CH649079A5

CH649079A5 - Sulfonatabkoemmlinge und verfahren zur herstellung solcher sowie diese abkoemmlinge enthaltende antilipaemische praeparate.

Info

Publication number: CH649079A5
Application number: CH3165/82A
Authority: CH
Inventors: Setsuro Fujii; Toshihiro Hamakawa; Kazuo Ogawa; Yoshiyuki Muranaka; Sadao Hashimoto
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-05-22
Filing date: 1982-05-21
Publication date: 1985-04-30
Also published as: ES513184A0; NL187352C; ES522317A0; IT8267661A0; US4452813A; FR2509297B1; NL187352B; IT1157013B; GB2101124A; KR880002298B1; DE3219244A1; FR2509297A1; KR830010060A; AU536817B2; NL8202064A; CA1189082A; DE3219244C2; ES8406426A1; AU8367982A; ES8401754A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue Sulfonatabkömmlinge, auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Abkömmlinge und ein antilipämisches Präparat, das diese Abkömmlinge enthält.

25 Die Sulfonatabkömmlinge gemäss dieser Erfindung sind neue Verbindungen, welche bis jetzt in der Literatur noch nicht veröffentlicht wurden. Sie werden beschrieben durch die nachfolgende Formel (I)

^^-soßci^co -4a

(I)

(III)

(V)

35 worin Ri ein Alkyl von niederer Kettenlänge bzw. ein solcher Alkoxyrest oder ein Halogen ist, und t ein ganzzahliger Index zwischen 0 und 3, n entweder 0 oder 1 beträgt, A einen einfach-kettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffen darstellt und R2 ein Wasserstoff oder ein niederkettiges Alkyl 40 darstellt, jedoch wenn n 0 oder 1 ist und A ein einfachkettiges Alkylen mit 1 oder 3 Kohlenstoffatomen ist, dann ist R2 kein Wasserstoffrest.

Beispiele von niederkettigen Alkylgruppen, welche durch die Reste Ri und R2 gemäss der Formel (I) vertreten werden, sind 45 einfache oder verzweigte Ketten von niedermolekularen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, etc. Beispiele von niedermolekularen Alkoxygruppen, die durch den Rest Ri dargestellt werden, haben 1 bis 4 Kohlenstoffatome wie beispiels-50 weise Methoxy, Äthoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butoxy, etc. Beispiele der Halogenreste sind Fluor, Chlor, Brom und Jod. Substituenten, die durch Ri dargestellt sind, können in beliebiger Position in bezug auf den Benzolring angeordnet sein, wobei die Anzahl nicht beschränkt ist, welche 1, 2 oder 3 Substi-55 tuenten annehmen kann.

Beispiele von gestreckt- oder einfachkettigen bzw. verzweigten Alkylengruppen, die durch A dargestellt sind und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, sind Methylen, Äthylen, Tri-methylen, Tetramethylen, Äthylmethylen, a-Methylethylen, 60 /3-Methyläthylen, a-Äthylmethylen, Propylmethylen, etc. Die Substituenten, die in der Formel durch R2 dargestellt sind, können in irgendwelcher gewünschten Position zum Zyklohexylring auftreten. Die Erfindung beinhaltet beides, Cis- und Trans-Isomere, welche durch die Konfiguration Zyklohexylring und 65 die Substituentengruppe R2 bestimmt sind.

Die neuen Sulfonatabkömmlinge gemäss Erfindung enthalten verschiedene Verbindungen, wie sie beispielsweise in der folgenden Tabelle aufgeführt sind.

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Tabelle 1

l-Benzolsulfonyloxy-3-(4~isopropylzyklohexyl)-2-propanon, l-Benzolsulfonyloxy-4-methyI-4-zyklohexyl-2-pentanon, l-(4-Methylbenzolsulfonyloxy)-4-methyl-4-zyklohexyl-2--pentanon,

l-(2,4,6-Trimethylbenzolsulfonyloxy)-4-methyl-4-zyklohexyl--2-pentanon,

l-Benzolsulfonyloxy-3,3-dimethyl-4-zyklohexyl-2-butanon, l-(4-Methylbenzolsulfonyloxy)-3,3-dimethyl-4-zyklohexyI-2--butanon,

l-(2,4,6-Trimethylbenzolsulfonyloxy)-3,3-dimethyl-4-zyklo-

hexyl-2-butanon, l-Benzolsulfonyloxy-4-(4-methylzyklohexyl)-2-butanon, l-(4-Methylbenzolsulfonyloxy)-4-(4-methylzyklohexyl)-2--butanon,

l-Benzolsulfonyloxy-3-methyl-3-(4-methylzyklohexyl)-2--butanon,

l-(4-Methylbenzolsulfonyloxy)-3-methyl-3-(4-methylzyklo-

hexyl)-2-butanon, l-Benzolsulfonyloxy-3-methyl-3-zyklohexyl-2-butanon, l-(4-Methylbenzolsulfonyloxy)-3-methyl-3-zyklohexyl-2--butanon,

l-Benzolsulfonyloxy-4-(4-n-propylzyklohexyl)-2-butanon, I-BenzoIsulfonyIoxy-3-(4-äthylzykIohexyl)-2-propanon, l-Benzolsulfonyloxy-4-(4-methylzyklohexyl)-2-pentanon, l-(2,4,6-Trimethylbenzolsulfonyloxy)-2-(4-sec-butylzyklo-

hexyl)-2-äthanon, l-Benzolsulfonyloxy-3-zyklohexylmethyl-2-pentanon, 3-Zyklohexylmethyl-l-(äthoxybenzolsulfonyloxy)-2-pentanon, l-Benzolsulfonyloxy-4-zyklohexyl-2-pentanon, l-Benzolsulfonyloxy-3-(2-methylzyklohexyl)-2-propanon,

1-Benzolsulfonyloxy-3-(4-isopropylzyklohexyl)-2-propanon,

2-Benzolsulfonyloxy-l-(4-äthylzyklohexyl)-l-äthanon, 2-Benzolsulfonyloxy-l-(4-isopropylzyklohexyl)-l-äthanon,

1-(4-Isobutylzyklohexyl)-2-(2,4,6-trimethylbenzol-sulfonyloxy)--1-äthanon,

2-Benzolsulfonyloxy-l-(4-isobutylzyklohexyl)-l-äthanon, 2-BenzoIsuIfonyloxy-l-(4-sec-butylzyklohexyl)-l-äthanon und

2-(4-Methylbenzolsulfonyloxy)-1 -(4-sec-butylzyklohexyl)-1 --äthanon.

Die Verbindungen gemäss Formel (I) können nach den folgenden, als Beispiel angegebenen Verfahren hergestellt werden, nämlich nach den Verfahren A, Verfahren B oder, wenn in der Formel (I) n = 0 gilt, nach dem Verfahren C:

Verfahren A

Eine Verbindung, die durch folgende Formel (II) dargestellt ist n2chc0-fa^-

r.

worin n, A und R2 Substituenten sind, wie sie oben angegeben wurden, werden in Reaktionen mit der nachfolgenden Verbindung gemäss Formel (III) gebracht,

(rl> l

ì>°:

h ni^O

Die Reaktion des Prozesses A wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel nach Wahl durchgeführt, welches aber an der Reaktion nicht teilnehmen darf. Beispiele von solchen geeigneten Lösungsmitteln sind Äther wie die Methyläther, Diäthyl-5 äther, Tetrahydrofuran und Dioxan, nichtprotonenbildende Lösungsmittel wie Azetonitril, Chloroform und Dichlormethan, Petroläther, Ligroin, etc. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels beträgt dabei im allgemeinen mindestens zweimal, mit Vorzug aber zwanzigmal die Menge der verwendeten Verbin-10 dung (II). Gewöhnlich werden mindestens 1 Mol, bevorzugterweise aber 1 bis 1,5 Mol der Verbindung (III) zu einem Mol der Verbindung (II) gewählt. Die Reaktion wird beispielsweise zwischen—10°C und ungefähr 60°C durchgeführt, vorzugsweise aber zwischen 0°C und Raumtemperatur. 15 Die Verbindung (II) wird als Ausgangsmaterial verwendet und wird üblicherweise aus der bekannten Verbindung (VI) und Diazomethan gemäss nachfolgender Reaktion gewonnen.

r,

vw^coci ch2n2

(VI)

R'

30

(Ii)

worin n, R2 und A Substituenten gemäss obiger Angabe sind.

Die Reaktion der Verbindung (VI) mit Diazomethan wird normalerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele 35 von brauchbaren Lösungsmitteln sind Äther, wie beispielsweise Dimethyläther, Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, oder Lösungsmittel wie Azetonitril, Chloroform und Dichlormethan, Petroläther, Ligroin, etc. Es ist generell vorteilhaft, mindestens 2 Mol Diazomethan pro Mol der Verbindung (VI) 40 zu verwenden. Die Reaktion wird vorteilhafterweise zwischen —10°C und Raumtemperatur durchgeführt. Die Verbindung (II), die durch die obige Reaktion gewonnen wurde, kann gemäss bekannten Verfahren isoliert werden, wie beispielsweise mit Trennmethoden, Chromatografie oder Rekristallisierung, 45 doch kann das Reaktionsgemisch normalerweise gleich für die Reaktion gemäss dem Prozess A ohne Isolierung oder Reinigung eingesetzt werden.

Verfahren B Die Verbindung gemäss Formel (IV)

(II)

xch2ccma>^

r.

(IV)

worin X, n, A und R2 ebenfalls Substituenten gemäss obiger Angabe sind, wird mit einem Metallsalz in Reaktion gebracht, so und zwar mit einem Sulfonsäuremetallsalz gemäss folgender Formel

(III)

worin Ri und l Substituenten darstellen, wie sie oben angegeben wurden und m 0, 1 oder 2 beträgt.

(Rl)j,

xd -s03»

worin Ri und S Substituenten gemäss obiger Angabe sind.

(V)

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4

Die Reaktion gemäss Verfahren B wird vorteilhafterweise in Abwesenheit irgendeinen Lösungsmittels oder aber in Anwesenheit eines geeigneten, nicht an der Reaktion teilnehmenden Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele von solchen Lösungsmitteln sind niedermolekulare Alkohole wie Methanol und Äthanol sowie polare Lösungsmittel wie Azeton, Azetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethylformamid. Die Mengenverhältnisse der Verbindung (IV) und Verbindung (V) werden beispielsweise so ausgewählt, dass zumindest ein Mol, vorzugsweise aber 1 bis 1,5 Mol der Verbindung (V) gegenüber einem Mol der Verbindung (IV) gewählt werden. Die Reaktionstemperatur liegt beispielsweise zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Verschiedene Metalle können für das Metallsalz der Formel (V) verwendet werden. Beispielsweise sind die Metalle wie Silber, Kupfer, Alkalimetalle und Alkalierdmetalle.

Die Verbindung (IV), eine der Sulfonatabkömmlinge gemäss Erfindung, welche als Basismaterial im Verfahren B verwendet wird, ist eine neue Verbindung; sie kann nach folgender bekannter Reaktion hergestellt werden.

halten. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorteilhafterweise aber zwischen Raumtemperatur und ungefähr 60°C. Die Verbindung (IV) oder (IV") kann als Anwendung im 5 Verfahren B entweder isoliert oder aber auch als anfallendes Reaktionsgemisch weiterverwendet werden.

Verfahren C

Dieses Verfahren ist anwendbar, wenn in der Formel (I) io n = 0 gilt. Ein Hydroxyazetylzyklohexanabkömmling gemäss der Formel (IX)

R/

coch2oh

(IX)

worin R2 ein Substituent gemäss obiger Angabe ist, wird mit 20 Benzosulfonylchlorid gemäss der Formel (X) reagiert r,

r-

COCHN,

HX (VII)

(rx)

m

s02c1

(X)

A^COCI^X (IV)

worin R2, A, n und X Substituenten gemäss obiger Angabe sind.

Im weiteren kann die Formel (IV), in der X Jod ist, nämlich die Verbindung (IV"), auch gemäss nachfolgender Reaktion hergestellt werden.

R<

MI

(VIII) 1

(IV)

N^^A>îrC0CH2Cl

A>TTCGCH2I

(IV")

in der n, R2 und A Substituenten gemäss obiger Angabe sind und M Natrium, Kalium oder ein anderes Alkalimetall bedeutet.

Die Reaktion der Verbindung (II) mit der Verbindung (VII) wird üblicherweise einem inerten, an der Reaktion nicht teilnehmenden Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele von solch brauchbaren Lösungsmitteln sind Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran und ähnliche Äther. Üblicherweise wird zumindest ein Mol, vorzugsweise aber 1 bis 1,5 Mol der Verbindung (VII) mit einem Mol der Verbindung (II) zur Reaktion gebracht. Die Reaktionstemperatur ist üblicherweise zwischen —20° C bis 50°C, vorzugsweise aber zwischen 0°C und Raumtemperatur.

Die Reaktion der Verbindung (IV') mit der Verbindung (VIII) wird üblicherweise ohne Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt oder aber dann in einem inerten Lösungsmittel. Beispiele solcher inerter Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol und ähnliche Alkohole, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergl. sowie polare Lösungsmittel wie Azeton, etc. Die Mengenverhältnisse der Verbindung (IV') und der Verbindung (VIII) sind üblicherweise äquimolar, um brauchbare Resultate zu er-

worin Rj und l Substituenten gemäss obiger Angabe sind. 30 Die Reaktion im Prozess C wird beispielsweise in einem passenden Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base durchgeführt, wobei diese als dehydrochlorierendes Medium eingesetzt ist. Beispiele von passenden Lösungsmitteln sind inerte Lösungsmittel wie Dichlormethan, Dichloräthan, Chloroform und der-35 gleichen sowie Hydrocarbonhalide. Beispiele von Basen zur De-hydrochlorierung sind Pyridin, Triäthylamin, N,N-diisopropyl-äthylamin, l,8-diazabizyklo(5,4,0)-7-undezyl (D.B.U.), etc. Als Base wird üblicherweise eine Menge von 1 bis 1,5, bezogen auf die Menge der Verbindung (X) verwendet. Die Mengenverhält-40 nisse zwischen Hydroxyacetylzyklohexanabkömmlingen (IX) und Benzolsulfonylchlorid (X) sind nicht begrenzt. Die Verbindungen werden üblicherweise im Verhältnis von ungefähr 1:1 in Mol, also in äquimolarem Verhältnis, verwendet. Die Reaktion kann im allgemeinen befriedigend bei Temperaturen zwischen 45 —10°C und 50°C, vorzugsweise aber zwischen —5°C bis 5°C durchgeführt werden.

Der Hydroxyacetylzyklohexanabkömmling (IX) als Ausgangsmaterial für den Prozess C kann beispielsweise hergestellt werden durch Erhitzen der Verbindung, welche im Verfahren A 50 erhalten wurde und folgende Formel aufweist (II')

r,

^o-coch^

(II')

worin R2 ein Substituent gemäss obiger Angabe ist und in wässriger Schwefelsäure vorliegt. Die Verbindungen gemäss Er-60 findung enthalten Isomere der Cis- und Trans-Konfiguration, wobei die Trans-Konfiguration nur durch die Reaktion der Verbindung (XI) mit Natriumalkoxid in Alkohol hergestellt werden kann, indem die Cis-Form in die Trans-Form (XII) überführt wird durch Bromierung derselben in üblicher Weise und Hydro-65 lysierung der resultierenden Bromverbindung (XIII) in bekannter Weise, beispielsweise in Ameisensäure. Dabei erhält man einen Azetylzyklohexanabkömmling (IX') gemäss folgendem Reaktionsprozess

5

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x>

(XI)

coch,

Natriumalkoxid

Alkohol

2 »

"ö-

(XIII) )

C0CH-

Trans-Verbindung

Br.

2,

'-G-

(XII)

COCHoBr

Hydrolysierung

0-coch2oh

Die Verbindung gemäss Erfindung, hergestellt durch die Verfahren A, B oder C, wie sie oben beschrieben wurden, können durch bekannte Trennmethoden, wie Säulenchromatogra-fie, Rekristallisierung oder Vakuumdestillation, gereinigt werden.

Die Verbindungen gemäss Erfindung haben inhibierende Wirkung auf Esterasen und auch eine antilipämische Wirkung und sind anwendbar als antilipämische Agentien, entzündungshemmende Agentien und als Immunitätskontrollagentien. Die vorliegende Erfindung beinhaltet antilipämische Verbindungen, welche die neuen Sulfonatabkömmlinge enthalten.

Hyperlipidismus ist bekannt als Risikofaktor, welcher eine Anzahl Erwachsenenkrankheiten anführt, wie Arteriosklerose, Kardio- und Nephro-vaskuläre Krankheiten, Diabetes, etc. Die Mittel zur Verhütung oder Verhinderung von Hyperlipidismus müssen eine grosse Sicherheit aufweisen, weil derartige Mittel für längere Zeitdauer in der Therapie angewendet werden entsprechend der Natur dieser Krankheiten. Es sind auch etliche Publikationen bezüglich der Nebenwirkungen von Nikotinsäureabkömmlingen davon, Dextransulfat, und Clofibratabkömm-linge bekanntgeworden, welche als antilipämische Mittel verwendet wurden. Nikotinsäure und ihre Abkömmlinge beispielsweise ergeben Nebenwirkungen wie Pruritus und Hautaffektionen, hervorgerufen durch die bei der Nikotinsäure bekannten Gefässerweiterungen, dann gastrointestinale Schwierigkeiten, abnormes Verhalten der Leberfunktion sowie Glukoseintoleranz. Diese Mittel haben noch weitere Nebenwirkungen, da sie in verhältnismässig grossen Dosen, beispielsweise 3 g/Tag und darüber, verabreicht werden.

Clofibrat, das eine weitere Verbreitung als antilipämisches Agens gefunden hat, wurde kürzlich bekannt, das es eine karzinogene Wirkung als ernsteste Nebenwirkung aufweist. Tierversuche oder Immunforschungen sind durchgeführt worden in Forschungsinstituten; die letzten Erkenntnisse sind dabei noch ausstehend, so dass Clofibrat in klinischer Anwendung noch limitiert ist. Zusätzliche, zur karzinogenen Wirkung bewirkt das Clofibrat zunehmende Sterolausscheidungen, also beispielsweise Cholesterol, was in einer Zunahme der Gallensteinproduktion sich auswirkt. Weitere, weniger gravierende Nebeneffekte haften diesem Produkt ebenfalls an.

Die antilipämische Verbindung gemäss Erfindung ist gekennzeichnet dadurch, dass sie eine höhere antilipämische Wirkung aufweist als die Nikotinsäure und ihre Abkömmlinge, Dextransulfat, und Clofibrat und deren Abkömmlinge; eine geringe toxische Wirkung als üblich aufweist und für eine weite Anwendung eine grössere Sicherheit aufweist als die konventionellen, vorbekannten antilipämischen Agentien.

Die Sulfonatverbindung gemäss Erfindung kann in verschiedenen pharmazeutischen Formen verwendet werden. Beispiele sind die Anwendung in Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver und Flüssigkeiten für die orale Anwendung sowie Suppositorien für die nichtorale Anwendung.

(IX)

Beispiele für günstige Vehikel zur Herstellung von Tabletten, Kapseln, Granulaten und Pulvern sind Laktose, Sukrose, Stärke, Talg, Magnesiumstearat, kristalline Zellulose, Methyl-20 Zellulose, Carboxymethylzellulose, Glyzerin, Natriumalginat und Gummi arabicum. Ebenso verwendbar sind für diese Herstellungen Bindemittel wie Polyvenylalkohol, Polyvenyläther, Äthylzellulose, Gummi arabicum, Schellack und Sukrose, Gleitmittel wie Magnesiumstearat und Talg und die üblichen 25 Färbemittel sowie Mittel zur Desintegration. Durch Herstellung in Flüssigform eignet sich die wässrige oder ölige Suspension, die normale Lösung als Elixier, Sirup, etc. Diese Präparationen werden nach bekannten Methoden durchgeführt.

Beispiele für brauchbare Basismaterialien zur Herstellung 30 von Suppositorien sind Kakaobutter, Polyäthylen, Glykol, Lanolin, Fettsäuretriglyzeride, Witepsol (Handelsmarke der Dynamit Nobel AG in der BRD), etc.

Die Dosierung der Wirksubstanz gemäss Erfindung kann nicht spezifisch angegeben werden, variiert aber gemäss den 35 Symptomen wie Körpergewicht, Alter, etc. des Patienten. Üblicherweise wird die Wirksubstanz von solchen Mitteln in einer Grössenordnung von 50 mg bis 1500 mg/Tag für Erwachsene, entweder als Einmaldosis oder verteilt in zwei bis vier Dosen. Die Dosis pro Tablette oder Kapsel beträgt vorzugsweise zwi-40 sehen 10 mg oder 1500 mg Wirksubstanz.

Die Tabelle 2 zeigt typische Diazo-Ketonverbindungen der Formel (II), welche sich eignen zur Herstellung von Verbindungen gemäss Erfindung. Die Tabelle 3 zeigt typische Chlor-methyl-Ketonverbindungen der Formel (IV'), welche gleicher-45 massen brauchbar sind. Die Tabelle 4 zeigt typische Hydroxy-azetylzykloabkömmlinge der Formel (IX). Die Tabellen 5-(l) und -(2) zeigen typische Beispiele von Sulfonatabkömmlingen gemäss Erfindung, dargestellt in der Formel (I). Die Tabellen «MS» zeigen Resultate aus massenspektrometrischen Messun-50 gen (M+), und «H-NMR» die Resultate von kernmagnetischen Messungen am Wasserstoffkern als ppm-Werte, gemessen in CDCI3.

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Tabelle 2

N2CHCO

Verbindg. Nr.

-(A)-

r2

physikal. Eigenschaften

MS (M+)

H-NMR (CDCI3) ( ô ppm-Wert)

A

- chchz -1

ch3

H

ölig

194

5.22 (s, 1H), 2.63 - 2.25 (m, 1H), 1.85 - 0.65 (m, 16H)

B

- chch2 -1

c2H5

H

ölig

208

5.20 (s, 1H),

2.50 - 2.10 (br., m, 1H),

2.00 - 0.65 (m, 18H)

c

-ch2ch -

1

ch3

H

ölig

194

5.18 (s, 1H), 2.50 - 0.75 (m, 17H)

D

- ch -

1

QHs

4-ch3

ölig

208

5.20 - 5.08 (t, 1H), 2.35 - 2.15 (m, 1H), 2.10 - 0.65 (m, 18H)

E

-ch2-

4-CH3

ölig

180

5.20 (s, 1H), 2.25 (t, 2H), 2.10 - 0.75 (m, 13H)

F

-ch2-

2-CHj

ölig

180

5.20 (s, 1H), 2.32 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 0.70 (m, 13H)

G

-ch2-

ch3

4-CH<

ch3

ölig

208

5.20 (s, 1H), 2.40 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 0.70 (m, 17H)

H

—

4-CH2CH3

ölig

180

5.28 - 5.21 (d, 1H), 2.43 - 2.20 (br., m, 1H), 2.20 - 0.70 (m, 14H)

I

—

ch3

4-CHC

CHj (eis form)

ölig

194

5.31 (s, 1H), 2.60 - 2.30 (b, 1H), 2.15 - 0.95 (m, 10H), 0.85 (d, 6H)

J

—

ch3

4-CHC

ch3

(trans form)

34 - 34.5

194

5.24 (s, 1H),

2.36 - 0.96 (m, 11H),

0.85 (d, 6H)

K

—

ch3

4-CH2CH<

ch3

(eis form)

ölig

208

5.32 (s, 1H), 2.56 - 2.20 (b, 1H), 2.04- 1.00 (m, 12H), 0,85 (d, 6H)

L

—

ch3

4-CH2CH<

ch3

(trans form)

36 - 37

208

5.27 (s, 1H),

2.38 - 0.70 (m, 13H),

0.89 (d, 6H)

M

—

4-CHCH2CH3

1

ch3

(eis form)

ölig

208

5.33 (s, 1H), 2.60 - 2.30 (b, 1H), 2.14-0.65 (m, 18H)

7

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Tabelle 2 (Fortsetzung)

Verbindg. Nr.

(a)tt-

r2

physikal. Eigenschaften

MS (M+)

H-NMR (CDC13) ( ö ppm-Wert)

N

—

4-CHCH2CH3

1

ch3

(trans form)

ölig

208

5.24 (s, 1H), 2.35 - 0.60 (m, 19H)

o

—

4-C(CH3)3 (eis form)

32.5 - 33

208

5.36 (s, 1H), 2.64 - 2.40 (b, 1H), 2.28 - 0.65 (m, 9H), 0.82 (s, 9H)

p

—

4-C(CH3)3 (trans form)

57.5 - 58.5

208

5.25 (s, 1H),

2.32 - 0.60 (m, 10H),

0.84 (s, 9H)

Tabelle 3

ClCH2C0-<A>îr^j)

Verbindg. Nr.

(a)jt-

r2

b.p.

(°C/mm Hg)

MS (M+)

H-NMR (CDC13) ( Ò ppm-Wert)

i

- CHCH2 -

1

c2h5

H

108/1

216

4.10 (s, 2H), 2.95 - 2.55 (m, 1H), 1.90 - 0.60 (m, 18H)

ii

- CHzCH -

1

ch3

H

118-119/1

202

4.04 (s, 2H), 2.82 - 2.35 (m, 2H), 2.20 - 0.75 (m, 15H)

iii

-ch2-

4-CH3

108 - 108.5/2

188

4.05 (s, 2H), 2.65 - 2.35 (q, 2H), 2.30 - 0.70 (m, 13H)

iv

—

ch3

4-CH<

ch3

105/1

202

4.13 (s,2H),

2.90 - 2.65 (br., 1H),

2.20 - 0.70 (m, 16H)

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Tabelle 4

HOCH2CO

a

Verbindg. Nr.

R2

M.P. (°C) or B.P. (°C/mm Hg)

Ausbeute (%)

Elementaranalyse oder NMR berechnet gemessen a

4-CH(CH3)2 (trans form)

43-44

80.2

C 71.70 71.51 H 10.94 10.92

b

4-CH2CH(CH3)z (trans form)

65.5 - 66.5

78.7

C 72.68 72.47 H 11.18 11.30

c

4-CHCH2CH3

1

CH3 (trans form)

117 - 123/2 - 3 mm Hg

55.0

4.30 (d, 2H), 3.16 (t, 1H), 2.66 - 2.30 (b, 1H), 2.10-0.70 (m, 18H)

d

4-C(CH3)3 (trans form)

64 - 65.5

72.6

C 72.68 72.54 H 11.18 11.45

(ri)

1 A

Tabelle 5 - (1)

■^>-SO3CH2co-(A^

Verbindg. (Ri)f Nr.

r2

B.P. (°Q od. physikal. Eigensch.

MS (M+)

Ausbeute (%)

1 h

2 4-CHs

3 4-OCH3

4 4-OC2H5

5 H

- CHCH2 -I .

CH3

- chch2 -I

ch3

- CHCHz -I

ch3

- CHCHz -I

ch3

- CHCHz -

I

C2H5

h h

h

51 - 52

50-51

ölig

32-33

ölig

324

338

354

368

338

74.8

71.0

78.5

67.8

73.5

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Tabelle 5 - (1) (Fortsetzung)

Verbindg. (Ri)f Nr.

r2

B.P. (°C) od. physikal. Eigensch.

MS (M+)

Ausbeute

W

6 4-OCH3

7 4-OC2H5

8 H

9 4-CHs

10 4-OCH3

11 4-OC2H

12 2,4,6-CH3

13 4-CHs

14 4-OC2H5

15 4-CH3

16 4-OC2H5

17 H

18 4-CH3

19 4-OC2H5

20 2,5-Cl

21 H

22 H

23 4-OC2H5

24 H

- CHCH2 -

I

C2H5

-chchz -

I

C2H5

- CH2CH -

I

ch3

- ch2ch -

I

ch3

- CH2CH -

I

ch3

- ch2ch -

I

ch3

- CH2CH -

ch3

- ch -

I

C2H5

- ch -

I

C2H5 -ch2-

- ch2--ch2-

- ch2-

h h h h h h h 4-ch3

4-CH3

4-CH3 4-CH3 2-CH3 2-ch3 2-CH3 2-CH3

ch3 ch3

4-C2H5 4-C2H5

ch3

4-ch<

ch3 (eis form)

4-ch

ölig 42-43 ölig ölig 52 - 53 25 ölig ölig

ölig

42 - 43.5 33 - 34 ölig ölig ölig ölig

45.5 - 46

ölig 53 - 53.5

42-43

368 382 324 338 354 368 366 352

382

324 354 310 324 354 378

338

310 354

324

73.0 69.5 71.3 79.5

76.7 70.5 78.5

68.8

67.3

74.2

79.3

77.4 72.3

69.5 65.3

79.5

74.7 71.3

83.8

649 079

10

Tabelle 5 - (1) (Fortsetzung)

Verbindg. (R0? Nr.

-(A)

R2

B.P. (°C) od. physikal. Eigenseh.

MS (M+)

Ausbeute (%)

25 h

26

27

28

30

31

33

34

36

37

38

4-OCzHs

4-OC2H5

2,4,6-CH3

29 2,4,6-CH3

h h

32 h h

h h

4-cha 4-CH3

4-CH3

CH3

4-CHs ch3 (trans form)

ch3

4-CHs ch3 (eis form)

ch3

4-CHs ch3 (trans form)

ch3

4-ch<

ch3 (eis form)

ch3

4-ch<

ch3 (trans form)

4-ch2ch< (eis form)

ch3

✓

ch3

4-ch2ch<

ch3

(trans form)

4-chch2ch3

I

ch3

(eis form)

4-CHCH2CH3

I

ch3 (trans form)

4-c(ch3)3 (eis form)

4-c(ch3)3 (trans form)

4-c(ch3)3 (eis form)

4-c(ch3)3 (trans form)

4-CHCH2CH3

I

ch3 (trans form)

48-49

71-72

80-81

44.5 - 45.5

66-67

36-37

49 - 49.5

29.5 - 30

ölig

78.5 - 79.5

73-74

115 - 116

89.5 - 90

42-43

324

368

366

338

352

77.8

73.0

69.5

75.5

78.0

74.0

77.5

68.5

72.0

75.0

78.5

67.5

78.0

73.0

rbii

Nr,

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

11

649 079

Tabelle 5 - (2)

Elementaranalyse (%)

H-NMR (CDCI3) ( 5 ppm-Wert) berechnet gemessen

8.00 - 7.40 (m, 5H), 4.61 (s, 2H), C 62.94 63.04

2.90 - 2.62 (m, 1H), 1.80 - 0.70 (m, 16H) H 7.46 7.55

7.78 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), C 63.88 63.94

4.59 (s, 2H), 2.95 - 2.60 (m, 1H), H 7.74 7.91 2.44 (s, 3H), 1.80 - 0.75 (m, 16H)

7.81 (d, 2H), 6.97 (d, 2H),

4.56 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), _

2.92 - 2.60 (m, 1H), 1.85 - 0.70 (m, 16H)

7.81 (d, 2H), 6.97 (d, 2H),

4.58 (s, 2H), 4.10 (q, 2H),

2.92 - 2.60 (m, 1H), 1.80 - 0.70 (m, 19H)

8.05 - 7.35 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 2.80 - 2.40 (m, 1H), 1.90 - 0.60 (m, 18H)

7.84 (d, 2H), 6.98 (d, 2H),

4.53 (s, 2H), 3.88 (s, 3H),

2.82 - 2.42 (m, 1H), 1.85 - 0.65 (m, 18H)

7.84 (d, 2H), 6.98 (d, 2H),

4.55 (s, 2H), 4.08 (q, 2H),

2.80 - 2.45 (m, 1H), 1.90 - 0.70 (m, 21H)

8.00 - 7.32 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 2.65 - 2.20 (m, 2H), 2.10 - 0.70 (m, 15H)

7.81 (d, 2H), 7.34 (d, 2H),

4.44 (s, 2H), 2.43 (s, 3H)

2.65 - 2.20 (m, 2H), 2.10 - 0.80 (m, 12H), 0.71 (d, 3H)

C 61.93 H 7.66

C 62.80 H 7.91

61.58 7.79

62.93 7.98

7.81 (d, 2H), 6.98 (d, 2H),

4.45 (s, 2H), 3.90 (s, 3H),

2.68 - 2.22 (m, 2H), 2.10 - 0.90 (m, 12H), 0.81 (d, 3H)

7.82 (d, 2H), 6.98 (d, 2H),

4.43 (s, 2H), 4.04 (q, 2H),

2.65 - 2.20 (m, 2H), 2.10 - 0.65 (m, 18H)

6.91 (s, 2H), 4.39 (s, 2H),

2.63 (s, 6H), 2.29 (s, 3H),

2.55 - 2.15 (m, 2H), 2.10 - 0.90 (m, 12H),

0.71 (d, 3H)

7.90 - 7.60 (m, 2H), 7.42 - 7.19 (m, 2H),

4.51 - 4.40 (t, 2H), 2.42 (s, 3H),

2.70 - 2.28 (m, 1H), 1.90 - 0.65 (m, 18H)

7.95 - 7.65 (m, 2H), 7.10 - 6.80 (m, 2H),

4.55 - 4.40 (t, 2H), 4.06 (q, 2H),

2.61 - 2.20 (m, 1H), 1.90 - 0.65 (m, 21H)

7.80 (d, 2H), 7.33 (d, 2H),

4.44 (s, 2H), 2.44 (s, 3H),

2.40 - 2.20 (m, 2H), 2.15 - 0.75 (m, 13H)

C 60.99 H 7.39

C 62.94 H 7.46

61.36 7.40

63.25 7.45

bin

Nr.

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

12

Tabelle 5 - (2) (Fortsetzung)

H-NMR (CDC13) ( 8 ppm-Wert)

Elementaranalyse (%) berechnet gemessen

7.95 - 7.72 (q, 2H), 7.08 - 6.88 (q, 2H),

4.42 (s, 2H), 4.06 (q, 2H),

2.50 - 2.21 (q, 2H), 2.15 - 0.80 (m, 16H)

C H

60.99 7.39

61.06 7.35

7.98 - 7.35 (m, 5H), 4.51 (s, 2H),

2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.22 - 0.90 (m, 10H),

0.80 (d, 3H)

7.74 (d, 2H), 7.29 (d, 2H),

4.47 (s, 2H), 2.45 (s, 3H),

2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.20 - 1.00 (m, 10H),

0.80 (d, 3H)

7.88 - 7.68 (m, 2H), 7.02 - 6.85 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.08 (q, 2H),

2.42 - 2.22 (m, 2H), 2.22 - 1.00 (m, 13H), 0.80 (d, 3H)

8.00 (d, 1H), 7.50 (d, 2H),

4.68 (s, 2H), 2.50 - 2.30 (m, 2H), —

2.20 - 0.95 (m, 10H), 0.82 (d, 3H)

8.10 - 7.48 (m, 5H), C 63.88 63.57

4.50,4.52 (s, s, 1H), H 7.74 7.93

2.55 - 2.28 (q, 2H), 2.00 - 0.60 (m, 17H)

8.00 - 7.35 (m, 5H), 4.62 (s, 2H), 2.70 - 2.20 (br., m, 1H), 2.00 - 0.60 (m, 14H)

7.82 (d, 2H), 6.98 (d, 2H),

4.59 (s, 2H), 4.10 (q, 2H),

2.75 - 2.30 (br., 1H), 2.00 - 0.70 (m, 17H)

C H

60.99 7.39

61.01 7.32

8.10 - 7.50 (m, 5H), 4.65 (s, 2H), 2.82 - 2.58 (b, 1H), 2.10 - 0.94 (m, 10H), 0.82 (d, 6H)

C H

62.94 7.46

62.76 7.51

8.10 - 7.50 (m, 5H), 4.63 (s, 2H), 2.64 - 2.20 (b, 1H), 2.00 - 0.94 (m, 10H), 0.85 (d, 6H)

C H

62.94 7.46

62.78 7.39

7.86 (d, 2H), 6.99 (d, 2H),

4.59 (s, 1H), 4.11 (q, 2H),

2.86 - 2.58 (b, 1H), 2.10 - 0.94 (m, 10H),

1.45 (t, 3H), 0.82 (d, 6H)

7.85 (d, 2H), 6.99 (d, 2H),

4.58 (s, 1H), 4.1 l(q, 2H),

2.61 - 2.28 (b, 1H), 2.00 - 0.95 (m, 10H)

6.98 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.88 - 2.60 (b, 1H), 2.64 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.10 - 0.95 (m, 10H), 0.82 (d, 6H)

C H

61.93 7.66

61.92 7.77

C H

61.93 7.66

61.84 7.65

C H

65.54 8.25

65.20 8.20

6.99 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.64 - 2.30 (b, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.04 - 0.95 (m, 10H), 0.85 (d, 6H)

C 65.54 65.48

H 8.25 8.34

13

Tabelle 5 - (2) (Fortsetzung)

649 079

Verbindg. Nr.

H-NMR (CDC13) ( Ô ppm-Wert)

Elementaranalyse (%) berechnet gemessen

30

8.10 - 7.45 (m, 5H), 4.66 (s, 2H), 2.80 - 2.50 (b, 1H), 2.00 - 0.95 (m, 2H), 0.83 (d, 6H)

C H

63.88 7.74

63.89 7.98

31

8.10 - 7.42 (m, 5H), 4.64 (s, 2H), 2.66 - 2.28 (t, 1H), 2.00 - 0.64 (m, 12H), 0.84 (d, 6H)

C H

63.88 7.74

64.20 7.97

32

8.10 - 7.44 (m, 5H), 4.65 (s, 2H), 2.84 - 2.58 (b, 1H), 2.10 - 0.60 (m, 18H)

C H

63.88 7.74

63.68 8.05

33

8.10 - 7.45 (m, 5H), 4.63 (s, 2H), 2.68 - 2.20 (m, 1H), 2.10 - 0.70 (m, 18H)

—

34

8.08 - 7.48 (m, 5H), 4.66 (s, 2H), 2.86 - 2.64 (b, 1H), 2.30 - 0.78 (m, 9H), 0.79 (s, 9H)

C H

63.88 7.74

63.66 8.03

35

8.08 - 7.50 (m, 5H), 4.63 (s, 2H), 2.64 - 2.28 (b, 1H), 2.04 - 0.60 (m, 9H), 0.84 (s, 9H)

C H

63.88 7.74

63.64 8.85

36

7.82 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.62 (s, 2H), 2.84 - 2.60 (b, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.24 - 0.60 (m, 9H), 0.79 (s, 9H)

C H

64.74 8.01

64.96 8.09

37

7.82 (d, 2H), 7.36 (d, 2H),

4.59 (s, 2H), 2.46 (s, 3H),

2.68 - 2.28 (b, 1H), 2.10 - 0.60 (m, 9H),

0.84 (s, 9H)

C H

64.74 8.01

65.10 8.22

38

7.85 (d, 2H), 7.38 (d, 2H),

4.60 (s, 2H), 2.47 (s, 3H),

2.69 - 2.28 (b, 1H), 2.08 - 0.78 (m, 18H)

C

64.74

64.86

Nachfolgend sind einige Referenzbeispiele beschrieben, gemäss welchen die in den Tabellen angegebenen Verbindungen hergestellt werden.

Referenzbeispiel 1 100 ml ätherische Diazomethanlösung (2,8 g Diazomethan/-100 ml Äther) werden aus 10 g N-methyl-nitrosourea hergestellt. Eine Menge von 3,0 g a-Methyl-ß-zyklohexyl-propionyl-chlorid wird tropfenweise zur Ätherlösung unter Eiskühlung zugesetzt und die Mischung während 30 Min. gerührt, wobei der Überschuss von Diazomethan durch Einleiten von Stickstoffgas in die Reaktionslösung abgeführt wird. Das Ausspülen säure führt mit einem Siedepunkt zwischen 131°C und 134°C/1 mm Hg. Die Protonen-HMR-Messung zeigt, dass die Cis-Form 45 und die Trans-Form in einem Verhältnis von ungefähr 3:1 vorhanden ist.

23,0 g 4-Isopropyl-zyklohexanon-l-carboxylsäure werden mit Thyonyl-Chlorid behandelt und ergeben 23,0 g 4-Isopropyl-zyklohexanon-l-carbonylchlorid mit einem Siedepunkt zwi-50 sehen 140°C und 142°C bei 45 mm Hg (Ausbeute: 90,1%). 6,0 g 4-Isopropylzyklohexanon-l-carbonylchlorid werden mit einem Überschuss von Diazomethan in Reaktion gebracht und ergeben l-Diazo-2-(4-isopropyl-zyklohexyl)-2-äthanon. l-Diazo-2-(4-isopropylzyklohexyl)-2-ethanon (eine Mischung mit Stickstoffgas geschieht bei Raumtemperatur. Dann wird die 55 der Cis- und Trans-Form im Verhältnis von 3:1) wird getrennt

Reaktionsmischung vakuumdestilliert und ergibt l-Diazo-3--methyl-4-zyklohexyl-2-butanon (Verbindung A) in Form einer blassgelben, öligen Flüssigkeit.

Referenzbeispiel 2 Die Verbindungen B bis H werden in gleicher Weise wie Beispiel 1 hergestellt.

Referenzbeispiel 3 25,0 g 4-Isopropylbenzosäure werden in Essigsäure mit Hilfe von 1,0 g Platinoxyd bzw. Adams-Katalysator bei Raumtemperatur und 100 atm. hydriert, was zu einer Ausbeute von rund 88,8% bzw. 23,0 g 4-Isopropylzyklohexanon-l-carboxyl-

und gereinigt mittels einer Silicagel-Säulenchromatografie (Eluierlösung: Chloroform) und ergibt 3,5 g Cis-l-diazo-2--(4-isopropylzyklohexyl)-2-äthanon (Verbindung I) in Form einer blassgelben, öligen Flüssigkeit als erste Fraktion und 60 darauffolgend 1,2 g Trans-l-diazo-2-(4-isopropylzyklohexyl)--2-äthanon (Verbindung J).

Referenzbeispiel 4 Die Verbindungen K bis P in der Tabelle 2 werden in der „ gleichen Weise wie im Beispiel 3 angegeben hergestellt.

65

Referenzbeispiel 5 15,0 g l-Diazo-3-äthyl-4-zyklohexyl-2-butanon (Verbindung B) werden in 200 ml Äther gelöst und darin ein Überschuss von

649 079

14

trockenem Salzsäuregas absorbiert, dies unter Eiskühlung und ständigem Rühren, bis die Bildung von Stickstoffgasen aufhört. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen und die Ätherschicht mit Natriumsulfat siccum getrocknet. Die getrocknete Ätherlösung wird im Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel abzutrennen. Der Rückstand wird anschliessend wieder vakuumdestüliert und ergibt 15,5 g l-Chloro-3-äthyl-4-zyklo-hexyl-2-butanon (Verbindung i) mit einem Siedepunkt bei 108°C/1 mm Hg, was eine Ausbeute von 92,8% entspricht.

Referenzbeispiel 6 Die Verbindungen ii bis iv gemäss Tabelle 3 werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 5 angegeben hergestellt.

Referenzbeispiel 7 12 g einer Cis-Trans-Mischung von l-Azetyl-4-isopropyl-zyklohexan und Natriummethoxyd in einer äquimolaren Menge werden in 150 ml Methylalkohol erhitzt und während sechs Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird vakuumdestilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, dann werden 50 ml Wasser zum Rückstand zugegeben und die resultierende Lösung einer dreimaligen Ätherextraktion unterzogen. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, über Natriumsulfat siccum und anschliessend im Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel abzutrennen. Der Destillationsrückstand ergibt 9 g Trans-l-azetyl-4-isopropylzyklohexan mit einem Siedepunkt von 109°C bis 113°C bei 18 bis 19 mm Hg.

8 g dieses Produktes werden in 130 ml Methanol gelöst. Brom (8 g) wird in einer Zugabe beigefügt und die Mischung für weitere vier Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und anschliessend im Vakuum zur Lösungsmittelentfernung destilliert. Nach Zugabe von 30 ml Wasser wird die so gewonnene Lösung dreimal mit 100 ml Äther extrahiert. Das Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Sodiumsulfat siccum getrocknet und anschliessend im Vakuum destilliert. Der Rückstand wird einer weiteren Vakuumdestillation unterzogen und ergibt nach dieser 8,5 g Trans- l-(bromazetyl)-4-isopropylzyklohexan mit einem Siedepunkt von 113°C bis 115°C bei 2 mm Hg.

In 60 ml Methanol werden 4,5 g Natriumhydroxyd aufgelöst und 6,6 g Äthylformiat unter Eiskühlung zugegeben, die Mischung erwärmt und während zwei Stunden gerührt und anschliessend wieder abgekühlt. Die Trans-l-(bromazetyl)-4-iso-propylzyklohexan, erhalten aus der obigen Reaktion, wird in der Grössenordnung von 10 g der Mischung beigefügt und während 10 Stunden unter Rühren erwärmt. Mittels Vakuumdestillation wird das Lösungsmittel von der Mischung entfernt, dem Rückstand Wasser zugegeben und die Lösung zweimal mit 100 ml Äther extrahiert. Der gewonnene Extrakt wird über Sodiumsulfat siccum getrocknet und anschliessend im Vakuum destilliert zur Abtrennung des Lösungsmittels, wobei der resultierende Rückstand dann noch in Petroläther umkristallisiert wird, ergibt 6 g Trans-l-(hydroxyazetyl)-4-isopropylzyklohexan (Verbindung a) mit einem Schmelzpunkt von 43°C bis 44°C.

Referenzbeispiel 8 Verbindungen b, ç und d, die in der Tabelle 4 aufgeführt sind, werden in der gleichen Weise wie im Beispiel 7 angegeben hergestellt.

Beispiel 1

2 g l-Diazo-3-methyl-4-zyklohexyl-2-butanon werden in 50 ml Äther gelöst und 2,1 g Benzosulfonsäuremonohydrat bei Raumtemperatur der Lösung langsam zugegeben und die Mischung gerührt, bis die Stickstoffgasbildung aufhört. Nach der Reaktion wird die ätherische Schicht mit Wasser gewaschen und mit getrocknetem Natriumsulfat entwässert und anschliessend zur Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum destilliert. Das resultierende ölige Produkt wird mittels Säulenchromatografie separiert und gereinigt; dabei wird eine Silicagelsäule verwendet und als Eluiermittel Chloroform. Die Ausbeute von 74,8% ergibt 2,5 g l-Benzolsulfonyloxy-4-zyklohexyl-3-methyl-2--butanon (Verbindung 1) mit einem Schmelzpunkt bei 51°C bis 52° C.

Beispiel 2

Die Verbindungen 2 bis 4 und 6 werden in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 angegeben hergestellt.

Beispiel 3

2 g l-Diazo-4-zyklohexyl-2-pentanon (Verbindung C) werden in 50 ml Dioxan gelöst und 2,3 g p-Methoxybenzosulfon-säure bei Raumtemperatur langsam zugesetzt und die Mischung bis zur Beendigung der Stickstoffgasentwicklung gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschliessend im Vakuum destilliert zur Abtrennung des Lösungsmittels und der Rückstand einer Extraktion mit 50 ml Äther unterzogen. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat siccum getrocknet und dann wieder im Vakuum destilliert. Das zurückbleibende ölige Produkt wird an einer Silicagelkolonne mit Chloroform separiert und gereinigt; die erhaltenen 2,8 g 4-Zyklohexyl--l-(4-methoxybenzyl-sulfonyloxy)-2-pentanon (Verbindung 10) entsprechen einer Ausbeute von 76,7% und haben einen Schmelzpunkt von 52° C bis 53 °C.

Beispiel 4

Die Verbindungen 11 bis 14 werden wie im Beispiel 3 angegeben hergestellt.

Beispiel 5

1,8 g l-Diazo-3-(2-methylzyklohexyl)-2-propanon (Verbindung F) werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und 2,1 g Benzolsulfonylsäuremonohydrat langsam zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur bis zum Aufhören der Stickstoffgasentwicklung gerührt. Das gleiche Vorgehen, wie es im Beispiel 3 angegeben wurde, wird nun angewandt, um letztlich 2,4 g l-Benzolsulfonyloxy-3-(2-methylzyklohexyl)-2-propanon (Verbindung 17) in Form einer farblosen, transparenten, ölige Flüssigkeit zu erhalten, was einer Ausbeute von 77,4% entspricht.

Beispiel 6

Die Verbindungen 18 bis 23 werden gleichermassen hergestellt wie dies in Beispiel 5 angegeben ist.

Beispiel 7

2 g l-Chlor-3-äthyl-4-zyklohexyl-2-butanon (Verbindung k) werden in 50 ml Azeton gelöst und 1,7 g Natriumjodid zugesetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur während fünf Stunden gerührt und anschliessend die unlöslichen Anteile ausgefiltert und das gewonnene ölige Produkt in 50 ml Äther wieder gelöst. Die Lösung wird mit wässriger Hyposulfitlösung gewaschen, über Natriumsulfat siccum getrocknet und anschliessend im Vakuum destilliert zur Abtrennung des Lösungsmittels. Der resultierende ölige Rückstand wird in 50 ml Azetonitril gelöst und 2,8 g Ag Benzolsulfonat zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur während 12 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, um die unlöslichen Anteile darin abzutrennen und das Filtrat anschliessend im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wird mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat siccum getrocknet und zur Abtrennung des Lösungsmittels wieder im Vakuum destilliert. Das resultierende ölige Produkt wird mit Chloroform auf einer Silicagel-Kolonne separiert und gereinigt und ergibt schliesslich 2,3 g l-Benzolsulfonyloxy-4-zyklohexyl-3-äthyl-2-butanon

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

649 079

(Verbindung 5) in Form einer farblosen, transparenten öligen Flüssigkeit und entspricht einer Ausbeute von 73,5%.

Beispiel 8

Die Verbindungen 7 bis 9 werden in der gleichen Weise hergestellt, wie dies im Beispiel 7 angegeben ist.

Beispiel 9

1,8 g l-Chlor-3-(4-methylzyklohexyl)-2-propanon (Verbindung iii) werden in 50 ml Azeton gelöst und 1,45 g Natrium-jodid bei Raumtemperatur hinzugefügt und anschliessend bei gleicher Temperatur sechs Stunden gerührt. Dann werden 2,9 g Silber p-Toluolsulfonat der Mischung zugesetzt und wiederum bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedickt; das resultierende ölige Produkt wird über einer Silicagel--Kolonne mit Chloroform gereinigt und ergibt bei einer Ausbeute von 74,2% 2,3 g l-(4-Methylzyklohexyl)-3-(p-Toluolsul-fonyloxy)-2-propanon (Verbindung 15) mit einem Schmelzpunkt von 42°C bis 43,5°C.

Beispiel 10

Die Verbindung 16 wird gleichermassen hergestellt wie in Beispiel 9 angegeben.

Beispiel 11

0,5 g Trans-diazo-2-(4-isopropyl-zyklohexyl)-2-äthanon (Verbindung J) wird in 30 ml Äther gelöst und ein Überschuss von Benzolsulfonsäure zugegeben. Die Mischung wird bis zum Abebben der Stickstoffgasentwicklung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, mit deshydriertem Natriumsulfat getrocknet und zur Abtrennung des Lösungsmittels im Vakuum destilliert. Der Rückstand wird über eine Säule mit Chloroform chromatografiert und ergibt 0,65 g Trans-2-(ben-zolsulfonyloxy)-l-(4-isopropylzyklohexyl)-l-äthanon (Verbindung 25) mit einem Schmelzpunkt von 48°C bis 49°C, was einer Ausbeute von 77,8% entspricht.

Beispiel 12

Die Verbindungen 24 und 26 bis 38 werden in der gleichen Weise hergestellt wie im vorigen Beispiel 11 angegeben.

Beispiel 13

1,1 g Trans-l-(hydroxyazetyl)-4-isopropylzyklohexan (Verbindung a) und 1,1g Benzolsulfonylchlorid werden in 1,5 ml getrocknetem Dichloräthan gelöst und tropfenweise 1 ml Tri-äthylamin unter Eiskühlung und bei nicht mehr als 5°C der Lösung zugesetzt und die Mischung bei nicht mehr als 5°C während zwei Stunden gerührt. Diese Mischung wird dann in eine Eissalzsäuremischung gegeben und das Reaktionsgemisch mit 50 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser nachgewaschen und mit getrocknetem Natriumsulfat getrocknet und zur Abtrennung des Lösungsmittels im Vakuum destilliert. Der Rückstand, ein öliges Produkt, wird in Petroläther auskristallisiert und die Kristalle in Äthanol umkristallisiert. Daraus entstehen 1,5 g Trans-2-(benzolsul-fonyloxy)-l-(4-isopropylzyklohexyl)-l-äthanon (Verbindung 25) mit einem Schmelzpunkt zwischen 48°C und 49°C unter einer Ausbeute von 81%.

Beispiel 14

Die Verbindungen 27, 29, 31, 33, 35, 37 und 38 werden in der gleichen Weise hergestellt, wie dies im Beispiel 13 angegeben ist.

Die Verbindungen gemäss dieser Erfindung wurden nach folgenden Methoden auf ihre pharmakologische Wirkung hin getestet.

1. Esterase-Inhibierwirkung

10 Mikromol Methylbutyrat in 50%-iger Äthanollösung werden zur einer spezifischen Menge von Pufferlösung pH 8,0, 5 enthaltend 0,1 Mol Tris-Chlorsäure, zugegeben. Der Mischung werden ferner eine 50%-ige Äthanollösung der Verbindung gemäss Erfindung zugegeben und unmittelbar darauf mit einer Esterase-Lösung versetzt, welche aus einem gereinigten Leberextrakt einer Ratte gewonnen wurde (eingestellt für die Hydro-10 lysierung von 9 Mikromol Methylbutyrat bei 37° C in einer Stunde). Diese Mischung lässt man 37°C während 60 Minuten reagieren.

Nach der Reaktion wird alkalisches Hydroxylamin zugesetzt, um einen Hydroxansäureabkömmling des Methylbutyrats 15 herzustellen, zu welchem anschliessend ein Eisensalz als Indikator zugesetzt wird. Die sich bildende Rotfärbung wird kolori-metrisch bei einer Wellenlänge von 540 nm gemessen und die Menge des restlichen Methylbutyrats bestimmt. Das Esterase--Inhibierverhältnis der vorliegenden Verbindung von min-20 destens drei verschiedenen Konzentrationen wird in Abhängigkeit des Logarithmus der Konzentration in einem Diagramm aufgezeichnet, um eine lineare Funktion zu erhalten, welche die Konzentration der 50% Inhibierwirkung anzeigt.

2. Chymotripsin-Inhibiermrkung

25

Chymotripsin in der Menge von 0,1-Einheiten in Form einer Enzym-Lösung wird einer spezifischen Quantität von Pufferlösung zugesetzt (pH 8,0), welche 0,1 Mol Tris-Chlorsäure enthält. Zur Mischung wird ferner eine 50% äthanolische Lösung 30 der Verbindung gemäss Erfindung zugesetzt. Die Mischung wird während 20 Minuten bei 37°C in Reaktion gehalten.

Nach Ablauf dieser Reaktion werden 10 Mikromol N-azetyl--L-thyrosin (ATEE) der Mischung zugesetzt und anschliessend während 30 Minuten bei 37°C gehalten.

35 Nach Ablauf der Reaktion wird die Restmenge ATEE nach der gleichen Hydroxansäuremethode gemessen, wie dies oben schon beschrieben wurde. Der Prozentgehalt an Chymotripsin--Inhibierwirkung ist gegeben bei folgender Formel

A - B

40 Inhibier Wirkung % = —— x 100

worin A die Menge des hydrolysierten Esters als Blindversuch und B die Menge des hydrolysierten Esters der Messlösung darstellt.

45 3. Antilipemischer Effekt

Zu diesem Test werden sieben Wochen alte, männliche Wister-Ratten von einem Gewicht zwischen 200 g bis 220 g eingesetzt, fünf Ratten in jeder Gruppe.

50 Die Verbindung gemäss Erfindung in der Menge von 100 mg wird in 5 ml Olivenöl gelöst. Die ölige Lösung wird den Ratten oral verabreicht in einer Dosis von 5 ml/kg Rattengewicht. Zwei Stunden nachher werden 6 ml Vollblut aus der absteigenden Aorta der anästhesierten Ratte entnommen und 55 Heparin-stabilisiert. Das Blut wird bei 5°C und 3000 U/Min zentrifugiert, um das Plasma abzutrennen. Das Plasma wird gesammelt, um den Gehalt an Triglyzeriden zu bestimmen mit Hilfe einer Triglyzerid-Messeinrichtung der Marke «Trigly-cerides-B Test Wako», ein Produkt der Wako Junyaku Co., 60 Ltd., Japan. Als Blindversuch wird das verwendete Olivenöl ohne Wirksubstanz einer Kontrollgruppe von Ratten verabreicht und der Triglyzeridgehalt im Plasma dieser Gruppe auf die gleiche Weise wie bei der Testgruppe gemessen.

Die Prozentigkeit der Hyperlipid-Inhibierwirkung wird 65 durch die nachfolgende Formel errechnet:

A - C

Inhibierwirkung % = —g- x 100

649 079

16

worin A den Triglyzeridgehalt der Kontrollgruppe, B den Tri-glyzeridgehalt der Normalgruppe und C den Triglyzeridgehalt der Gruppe angibt, der der Wirkstoff gemäss der Erfindung verabreicht wurde.

4. Toxische Schockwirkung

Sechs Wochen alte, männliche Wister-Ratten von einem Gewicht von 180 g bis 200 g werden für diesen Zweck verwendet, und zwar wiederum fünf Ratten in jeder Gruppe. Der Wirkstoff gemäss der Erfindung wird in einer 5%-igen wässrigen Gummi-arabicum-Lösung suspendiert und die Suspension oral den Ratten verabreicht. Während einer Woche nach Anfang des Tests werden die Ratten täglich auf toxische Symptome kontrolliert, Körpergewicht und Todesrate um den LD50-Wert zubestimmen.

Die Testresultate sind in der folgenden Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6

Ver

Esterase IC50

Chymo-

anti-

akut-toxische bindg.

tripsin lipem.

Wirkung

Nr.

(X 10'6 mol)

Inhibi

Effekt

(mg/kg)

tion (%)

IGI

(1X 10"4

(%)

mol)

1

0.35

100

60

> 2000

2

7.8

90

50

> 2000

3

4.0

93

63

> 3000

4

23

78

52

> 3000

5

4.7

12

80

> 2000

6

—

52

> 3000

7

200

13

71

> 3000

8

0.8

31

73

> 3000

9

4.2

31

70

> 2000

10

3.5

22

46

> 3000

11

7.2

19

60

> 3000

12

1.0

24

39

> 3000

13

20

50

—

> 2000

14

40

81

> 3000

15

1.4

94

85

> 2000

16

5.0

81

11

> 3000

17

0.032

97

72

> 2000

18

8.4

72

—

> 2000

19

5.4

57

74

> 3000

21

6.0

94

70

> 3000

22

0.2

58

59

> 2000

23

1.4

24

67

> 3000

24

0.7

16

60

> 3000

25

0.065

62

90

> 3000

26

11.0

14

50

> 3000

27

2.0

35

76

> 3000

28

1.2

—

> 3000

29

0.13

—

> 3000

30

4.0

30

57

> 3000

31

1.6

43

79

> 3000

32

0.56

13

61

> 3000

33

0.17

19

76

> 3000

34

4.6

—

52

> 3000

35

4.6

—

72

> 3000

36

86.0

44

52

> 3000

37

5.4

22

66

> 3000

Herstellung gemäss Beispiel 1 Die folgende Zusammensetzung wird in Weichkapseln in einer Menge von 500 mg/Kapsel verwendet.

Verbindung 25 250 mg

5 Olivenöl 250 mg

Herstellung gemäss Beispiel 2 Die folgende Fertigung entspricht dem gleichen Vorgehen, wie es oben für die Weichkapseln in einer Konzentration von 10 500 mg/Kapsel angegeben wurde.

Verbindung 8 250 mg

Olivenöl 250 mg

Herstellung gemäss Beispiel 3 15 Tabletten mit einem Einzelgewicht von 406 mg werden gemäss nachfolgender Fertigung hergestellt.

Verbindung 7 100 mg

Siliziumanhydrid 80 mg kristalline Zellulose 140 mg

20 Laktose 80 mg

Talk 2 mg

Magnesiumstearat 4 mg

Herstellung gemäss Beispiel 4 25 Tabletten mit einem Einzelgewicht von 406 mg werden glei-chermassen wie in Beispiel 3 hergestellt.

Verbindung 37 100 mg

Siliziumanhydrid 80 mg kristalline Zellulose 140 mg

30 Laktose 80 mg

Talk 2 mg

Magnesiumstearat 4 mg

Herstellung gemäss Beispiel 5 35 Suppositorien mit einem Einzelgewicht von 2000 mg werden folgendermassen hergestellt.

Verbindung 33 1000 mg

Witepsol W-35 (Handelsmarke) 1000 mg

40 Herstellung gemäss Beispiel 6

Suppositorien mit einem Einzelgewicht von 2000 mg werden so wie in Beispiel 5 hergestellt.

Verbindung 31 1000 mg

Witepsol W-35 1000 mg

45

Herstellung gemäss Beispiel 7 Granulat, das in Briefchen von 1000 mg Inhalt abgegeben wird, wird folgendermassen hergestellt.

Verbindung 27 200 mg so Siliziumanhydrid 170 mg kristalline Zellulose 350 mg

Laktose 270 mg

Magnesiumstearat 10 mg

Beispiele der präparativen Herstellung gemäss Erfindung sind nachfolgend angegeben.

17

649 079

Herstellung gemäss Beispiel 8 Das Granulat, das in Briefchen von 1000 mg Inhalt abgegeben wird, wird gemäss vorerwähnten Beispiel 7 hergestellt.

Verbindung 36

200

mg

Siliziumanhydrid

170

mg kristalline Zellulose

350

mg

Laktose

270

mg

Magnesiustearat

10

mg

Herstellung gemäss Beispiel 9 Das Mittel als Elixier, in Fläschchen von 20 ml Inhalt abgegeben, wird folgendermassen hergestellt.

Verbindung 300 mg s Äthanol 0,5 mg granulierter Zucker HCO-60 2000 mg

Geschmacksstoff 0,01 ml gereinigtes Wasser ad. 20 ml v

Claims

649 079 PATENTANSPRÜCHE 1. Sulfonatabkömmling, gekennzeichnet durch folgende Formel: (Rj) n2chc0-<a; r, n di) in der n, A und R2 wie oben beschrieben mit einer Verbindung der nachfolgenden Formel in Reaktion gebracht wird (Ri) Vi worin Ri und £ wie oben definiert und m 0, 1 oder 2 beträgt.

1 >%

x>

so3ch2co- f

worin Ri ein niederer Alkylrest, ein niederer Alkoxyrest oder ein Halogen sein kann, R2 ein niederer Alkylrest ist und l ein Ganzzahliges von 0 bis 3, gekennzeichnet durch die Reaktion einer Verbindung gemäss folgender Formel:

r'

tv

©

worin Ri ein niederer Alkylrest, ein niederer Alkoxyrest oder ein Halogen sein kann, l ganzzahlig von 0 bis 3 ist, n 0 oder 1 beträgt, A ein geradekettiger oder ein verzweigtkettiger Alky-lenteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein kann, R2 ein niederer Alkylrest sein kann oder ein Wasserstoff mit der Ausnahme dann, wenn n 0, oder 1 und A ein geradkettiger Alkylenteil mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.

2. Verfahren zur Herstellung eines Sulfonatabkömmlings nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung

: gemä: gender

<*!>*

c0ch20h

(IX)

worin R2 gemäss obiger Definition mit einer Verbindung gemäss folgender Formel:

u ^so2ci

(X)

worin Ri und t gemäss obiger Definition sind.

3. Verfahren zur Herstellung eines Sulfonatabkömmlings nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Reaktion einer Verbindung gemäss folgender Formel:

ro

(IV)

xch2c0-(at^

worin X ein Halogen und n, A und R2 gemäss obiger Angabe mit einer Verbindung gemäss folgender Formel:

(Ri)

worin Ri und l gemäss obiger Definition sind.

4. Verfahren zur Herstellung eines Sulfonatabkömmlings gemäss folgender Formel:

(Ri)

5. Antilipämisches Präparat, enthaltend einen Sulfonatabkömmling nach Anspruch 1.