DE2240229C2

DE2240229C2 - Phosphorsäureester oder deren funktionelle Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Erforschung der Prostaglandinwirkung

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Publication number: DE2240229C2
Application number: DE19722240229
Authority: DE
Inventors: Bo Fredholm Dr. Nyhamnsläge Bräcke; Hans Hälsingborg Fex; Bertil Dr. Högberg; Torsten Perklev; Sten Hälsingborg Veige
Original assignee: LEO HAELSOVAEGEN HAELSINGBORG SE AB
Current assignee: LEO HAELSOVAEGEN HAELSINGBORG SE AB
Priority date: 1972-08-16
Filing date: 1972-08-16
Publication date: 1982-06-24
Also published as: DE2240229A1

Description

Α—Ο—Ρ—Ο—Β

OM

(I)

oder deren funktioneile Derivate, wobei M ein Wasserstoffatom oder ein pharmakologisch verträgliches anorganisches oder organisches Kation bedeutet und A und B unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel

pe, Cyclohexylgruppe, Phenylgruppe, Benzylgruppe oder Benzylidengruppe ist und daß die Phenylgruppe, Benzylgruppe bzw. Benzylidengruppe gegebenenfalls in m· oder p-Stellung durch eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine niedermolekulare Alkoxygruppe ein F-, Cl- oder Br-Atom oder eine CFj-Gruppe substituiert sind und ferner, daß in der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) B auch stehen kann für eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffato-

Hi men, eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, eine 1- oder 2-Naphthylgruppe, die gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sind durch niedermolekulare Alkylgruppen, niedermolekulare Alkoxygruppen, F-, Cl- oder Br-Atome oder eine CFj-Gruppe oder eine Gruppe der

ι ί Formel R¹"

Die Erfindung betrifft neue Phosphorsäureester der allgemeinen Formel

30

darstellen, in der einer der Substituenten R⁶. R⁷ und R¹³ einer in o-, m- oder p-Stellung zur Phosphorsäureestergruppe gebundene Gruppe R der Formel

)5

entspricht, in der X eine kovalente Bindung oder eine unverzweigte, gesättigte oder eine Doppelbindung enthaltende Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und durch höchstens zwei Substituenten, nämlich niedermolekulare Alkylgruppen, niedermolekulare Alkenylgruppen, Oxogruppen, gegebenenfalls in Form eines Ketals eines niedermolekularen aliphatischen Alkohols, Hydroxy-Gruppen, niedermolekulare Alkoxygruppen. Gruppen der Formel -0-CO-R'⁴,Cyclopentyl-,Cyclohexyl-, Phenyl· oder Benzylgruppen, niedermolekulare Alkylidengruppen und Benzylidengruppen substituiert sein kann mit der Maßgabe, daß in Rest X nicht mehr als eine Oxogruppe, die bei mehreren Kohlenstoffatomen endständig vorliegt, vorhanden ist und nur ein Substituent als Hydroxygruppen, niedermolekulare Alkoxygruppe bzw. Gruppe der Form/ — O —CO —R¹⁴ vorliegt, und nicht mehr als einer der Substituenten eine Cyclopentylgrup-R¹'

wobei die oben angegebenen Symbole R³, R\ R*, R⁶, R', R'° R", R¹² und R'³ die gleiche oder eine unterschiedliche Bedeutung haben und stehen für Wasserstoffatome, niedermolekulare Alkylgruppen, niedermolekulare Alkenylgruppen, niedermolekulare Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Gruppen der Formeln — O—CO—R¹⁴, —0-P(OXOM)₂, F-, CI- oder Br-Atome, Gruppen der Formeln

-CF₃, -CN, -NO₂, -COOR",
CH^COOR". -OCH₂COOR⁹. - CO - R¹⁴,
-CON(R⁸J₂, -CH₂CON(R⁸J₂, -OCH₂CON(R⁸J₂.
- N(R⁸J₂, NRS-CO- R'⁴, - CH₂N(RS)₂

oder

-CH₂N(R⁸J-CO-R'⁴,

in welchen Formeln R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, R⁹ eine niedermolekulare Alkylgruppe oder M mit der genannten Bedeutung ist und R'⁴ eine niedermolekulare Alkylgruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß in dem Fall, in dem B gleich A ist und X eine kovalenu Bindung bedeutet, wenigstens zwei der Substiluenten R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und Ru andere Substituenten als Wasserstoffatome bedeuten, und daß in dem Fall, in dem X oder R in A einen Oxo-Substituenten tragen und mehr als zwei Kohlenstoffatome in der Kohlenwasserstoffkette aufweisen, B steht für eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylpnippe, eine 1 - oder 2-Naphthylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-Biphenylgruppe, und alle unter diese Definition von B fallenden Substituenten gegebenenfalls moiio- oder di-substituiert sind durch niedermolekulare Alkylgruppen, niedermolekulare Alkoxygruppen, F-, Cl- oder Br-Atome oder eine Gruppe der Formeln — CF₃ oder

in der R¹⁰. R" und R¹² die oben angegebene Bedeutung haben.

Die Stellung der Substituenten am Benzolkern sollen folgender Formel entsprechen:

wobei die drei nicht fixierten Subslituenten alle möglichen Stellungen umfassen, d. h. in 2,3.4-. 2,3,5-, 2.3.6-. 2,4.5-, 2.4,6- und 3,4,5-Slellung Stehen.

Die Bezeichnung »niedermolekular« soll eine Gruppe mit I bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. Daher umfassen die Begriffe niedermolekulare Alkylgruppe. niedermolekulare Alkenylgruppe und niedermolekulare Alkoxygruppe z. B. die Methyl-, Äthyl-. Propyl-. hopropyl . Butyl-, sek.Butyl-. Isobutyl-, tert.-Butyl-, Vinyl . Isopropenyl-, I-Propenyl-, Allyl·. Methoxy . Äthoxy . Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-. Isobutoxy-, sek Butoxy und tert.Butoxy-Gruppe.

Zu den pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Kationen M gehören solche von Metallen, nämlich Calcium. Kalium und Natrium und solche, die von Aminen, nämlich insbesondere Monoäthanolamin. Diäthanolamin. Dimethylaminoäthanol. N Methylglucamin. Trishydroxymethylmethylamin, Morpholin abgeleitet sind

Bevorzugte Verbindungen entsprechen der Formel (I). worin A gleich B ist. also symmetrische Phosphorsäureester, oder bei denen B einen substituierten oder nicht substituierten Arylrest. insbesondere einen substituierten oder unsubstituierten Phenylrest bedeutet.

Stellt B eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe dar. so sind jene Verbindungen besonders bevorzugt, bei denen diese Alkylgruppe wenigstens 4 Kohlenstoffatome enthält.

Es ist weiter bevorzugt, daß wenigstens zwei der Substituenten R¹. R*. R\ R". R⁷ und R" Wasserstoffatome bedeuten.

Vorteilhaft ist. wenn wenigstens einer der Substituenten R' °. R " und R' ² für ein Wasserstoffatom steht.

Weiter ist bevorzugt, daß wenigstens einer der Substituenten R'. R⁴. R⁵. R⁶. R'. R¹⁰. R". R^IJ und R¹³ ein von Wasserstoff verschiedener Rest ist Wenn diese Substituenten Wasserstoffatome darstellen, ist vorzugsweise X eine gegebenenfalls substituierte gerade Kohlenwasserstoffkette.

Jene Verbindungen sind bevorzugt, bei denen der Rest R in m- oder p-Stellung zur sekundären Phosphorsäureestergruppe gebunden ist

Wenn X für eine gerade Kohlenwasserstoffkette steht, sind bevorzugte Verbindungen solche, bei denen X unsubstituiert ist oder einen oder zwei Substituenten aus niedermolekularen Alkylgnippen oder niedermolekularen Alkenylgruppen trägt

Bevorzugt sind auch Verbindungen, in deren Formel (I) X eine gerade Kohienwasserstoffkette mit einer Hydroxy- oder niedermolekularen Alkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel — O—CO- R^M als Substituenten ist die außerdem oder statt dessen einen Substituenten aufweist der aus einer Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, Benzyl-, substituierten Benzyl-, niedermolekularen Alkyliden-, Benzyliden oder substituierten Benzyliden-Gruppe besteht

Steht X für eine gerade Kohlenwasserstoffkette, die durch eine Oxogruppe substituiert ist so sind Verbindungen bevorzugt, in deren Forme! (I) X keine anderen Substituenten trägt oder eine niedermolekulare Alkyl- oder Alkenylgruppe, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Benzyl-, substituierte Benzyl-, Benzyliden- oder substituierte Benzyliden-Gruppe darstellt

Steht X für eine gerade Kohlenwassersloffkette, die

■> wenigstens zwei Kohlenstoffatome aufweist und durch eine Oxogruppe substituiert ist, so sind Verbindungen bevorzugt, bei denen die Carbonylgruppe von X an den Benzolkern von R gebunden ist.

Verbindungen, bei denen X eine gerade Kohlenwas-

ίο serstoffkette mit höchstens drei Kohlenstoffatomen darstellt, sind besonders bevorzugt.

Bei einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen stehen R'. R⁴. R\ R\ R'. R¹⁰. R", R'¹ und R^1! für Wasserstoffatome, niedermolekulare Alkyl-, niedermolekulare Alkoxy- oder Hydroxygruppen oder Gruppen der Formeln -O-CO-R". -O-P(OXOM)₂ oder -CFi oder für ein F-. Cl- oder Br-Atom.

Vorteilhafterweise besteht wenigstens einer der Substituenten K'. K⁴, K\ K". K . k'^u. R". R'' und R·' aus der Gruppe — Ο — P(OXOM)₂. wobei diese Gruppe, die den hierbei erhaltenen Verbindungen Wasserlöslichkeit verleiht, vorzugsweise im Rest R oder im Rest B vorhanden ist. sofern B eine substituierte Phenylgruppe darstellt und in m- oder p-Stellung zu X oder zur sekundären Phosphorsäureestergruppe gebunden ist.

Falls der Substituent aus einer Gruppe der Formeln -COOR". -CH₂COOR¹¹. -OCHjCOOR".

-CON(R ·)?. -CH₂CON(R⁸)₇. -OCH₂CON(R⁸)₂. -N(Rs)₂. _NR⁸-CO-R'⁴. -CH₂N(R*)₂ oder — CH₂NR⁸-CO —R¹⁴ besteht, so soll vorzugsweise nur einer der Substituenten R¹. R⁴. R\ R", R^: und R^{1 J} und nur einer der Substituenten R¹⁰. R" und R^l? einen Substituenten aus einer der genannten Gruppen darstellen.

Falls der Substituent aus einem F-. Cl- oder Br-Atom oder einer CFj-Gruppe besteht, so sollen vorzugsweise höchstens zwei der Substituenten R^J. R⁴. R'. R⁶. R⁷, R¹⁰. R^t!. R¹² und R'^J einen Substituenten aus dem genannten Substituenten-Typ darstellen.

•to Zu bevorzugten Verbindungen gelangt man auch, wenn wenigstens zwei der Substituenten R^J. R⁴, R'. R⁶. R⁷ und R" aus niedermolekularen Alkyl-, niedermolekularen Alkoxy- oder Hydroxy-Gruppen oder einer Gruppe der Formel -O-CO - R¹⁴ bestehen.

Stellt B eine substituierte Phenylgruppe dar. dann stellen die Substituenten R¹⁰. R" und R¹² vorzugsweise niedermolekulare Alkylgnippen, niedermolekulare AIkoxygruppen, — CF3 oder ein F- oder Cl-Atom dar.

Weiter bevorzugte Verbindung sind solche, bei denen wenigstens zwei der Substituenten R³, R⁴ und R⁵ ausgewählt sind aus einer niedermolekularen Alkoxy- oder der Hydroxy-Gruppe und einer Gruppe der Formel — O—CO-R^u und der dritte Substituent sofern er nicht aus der genannten Stoffgruppe ausgewählt ist aus einem Wasserstoffatom oder einer niedermolekularen Alkylgruppe besteht und bei denen weiter die Substituenten R⁶, R⁷ und R¹³ ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe darstellen und bei der B, sofern sie nicht gleich A ist aus einer Alkylgruppe mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen oder einer substituierten Phenylgruppe besteht wobei die Substituenten R^t0, R" und R¹² Wasserstoffatome, niedermolekulare Alkylgnippen, niedermolekulare Alkoxygruppen oder eine — CFj-Gruppe oder ein F- oder Q-Atom bedeuten.

Die Verbindungen, die der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) entsprechen, können nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden.

ίο

beispielsweise gemäß Houben - Weyl, Methoden der organischen Chemie. IV. Auflage, Band XII/2, Seite 226; in »Advances in Organic Chemistry«, Band 3, Seite 75 der Abschnitt »Phosphorylation« von D. M. Brown, Interscience Pubiishers, 1963 sowie gemäß der unten genannten Bezugsliteratur.
Allgemeine Arbeitsweisen sind folgende:

Methode 1

Man setzt in einer Stufe oder in mehreren Stufen, gegebenenfalls unter Einbeziehung einer Oxydationsstufe, eine Verbindung der Formel T-OH oder ein funktionelles Derivat einer solchen und eine Verbindung der Formel U-OH oder ein funktionelles Derivat davon mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phosphorsäure oder phosphorigen Säure zu einer Verbindung der Formel

der Formel T-O-P(OXOH)₂ oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und das erhaltene Produkt mit der Verbindung der Formel U-OH oder einem funktionellen Derivat zur Verbindung (II) umsetzt.

Methode 3

Sie stellt ein Verfahren gemäß Methode 1 dar, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die

ίο Verbindung der Formel U-OH oder ein funktionelles Derivat davon mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phosphorsäure zu einem primären Phosphorsäureester der Formel U-O-P(OXOH)₂ oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und danach das Produkt mit der Verbindung der Formel T-OH oder einem reaktionsfähigen Derivat davon zur Verbindung (II) umsetzt.

T—O—P—O—U

(II)

20

Methode 4

I Sie stellt ein Verfahren gemäß Methode I dar,

E welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die

Verbindung der Formel T-OH oder deren funktionel-

Um, in der T und U unabhängig voneinander einen 25 les Derivat mit einem reaktionsfähigen Derivat der Rest der Formel Phosphorsäure zu einer Verbindung der Formel

30

T-O—P —O—T

(III)

bedeuten, in der die Symbole R¹⁵, R¹⁵ und R" entweder umsetzt die Symbole R⁶, R¹³ bzw. R⁷ darstellen oder nach bekannten Methoden in diese übergeführt werden können, und das Symbol U auch stehen kann für eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe. d. h. eine Cyclopentyl- oder

Cyclohexylgruppe, eine 1-oder 2-Naphthylgruppe und 40 Verbindung der allgemeinen Formel alle unter diese Definition fallenden Reste U gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sein können durch niedermolekulare Alkylgruppen, niedermolekulare AIkoxygruppen, eine —CF3-Gruppe oder ein F-, Cl- oder Br-Atom;oder für einen Rest der Formel

Methode 5

Sie stellt ein Verfahren gemäß Methode 1 dar, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine

45

P-O

(IV)

in der R¹*, R¹⁵ und R¹⁷ von R verschieden sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R'⁸. R"» und R²⁰ entweder die Symbole R¹⁰. R" bzw. R¹² darstellen oder nach bekannten Methoden in diese Symbole übergeführt werden können, und E gleich OM ist oder nach bekannten Methoden in diesen Rest übergeführt werden kann und die Gruppen R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷. R¹⁸, R¹⁹. R²⁰ und E erforderlichenfalls nach konventionellen Methoden unter Verwendung einer Schutzgruppe in die Gruppen R⁶. R". R^;. R'⁰. R". R¹² bzw. OM ω übergeführt worden sind.

Methode 2

Sie ist ein Verfahren gemäß Methode 1, welches dadurch gekennzeichnet ist. daß man die Verbindung der Formel T-OH oder ein funktionelles Derivat derselben mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phosphorsäure zu einem primären Phosphorsäureester

(V)

umsetzt, in der R²¹, R²² und R³³ entweder die Reste R³, R* bzw. R⁵ darstellen oder nach an sich bekannten Methoden in diese Reste übergeführt werden können, und R²⁴ für eine Gruppe steht, die bei der Umsetzung mit dem oben angeführten Rest R¹⁶ eine Gruppe —R²⁵— bildet die entweder die Gruppe —X— darstellt oder nach an sich bekannten Methoden in diese Gruppe X umgewandelt werde kann, und wobei R, R³, R\ R⁵ und X die im Zuge der Erläuterung der allgemeinen Formel (T) oben angegebenen Bedeutungen haben.

Methode 6

Sie stellt ein Verfahren gemäß Methode 1 dar, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

— O — P — O — U

(Vl)

in der R'\ R"" und R'' von R verschieden sind,
einer Verbindung der allgemeinen Formel

mit

-R'

(V)

τ—ο—ρ—ο—τ

(VIII)

■msetzt die danach in einer Stufe oder in mehreren Stufen einschließlich einer Oxydation in die Verbindung (III) übergeführt wird. (Houben-Weyl a.a.D„ Seiten 20, 45,273,283 und 284).

Bei den vorstehend beschriebenen Methoden 2 bis 7 haben die Symbole T, U und E die bei der Methode I angegebenen Bedeutungen.

Die primären Phosphorsäureester der Formeln T-O-P(OXOH)₂ und U-O-P(OXOH)₂ oder deren reaktionsfähige Derivate, die bei den Methoden 2 bzw. 3 zur Anwendung gelangen, werden nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt (vgL Houben-Weyl, aa.O, Seiten 143 und 212 oder Advances in Organic Chemistry, a^.0.).

Die vorstehend angeführten Methoden 1 bis 7 werden weiter durch die nachstehenden Methoden 8—10 erläutert, bei denen die Symbole T, U und E die in der oben beschriebenen Methode 1 angegebenen Bedeutungen haben.

Methode 8

Sie stellt ein Verfahren gemäß den Methoder, 2 oder 3 dar, welches dadurch gekennzeichnet ist daß tr,an einen primären Phosphorsäureester der allgemeinen Formel

15

20

Umsetzt, in der R²'. R²² und R²³ entweder die Reste R³, R⁴ kzw. R⁵ darstellen oder nach an sich bekannten Methoden in diese Reste umgewandelt werden können, und R²⁴ für eine Gruppe steht, die bei der Umsetzung mit dem oben angeführten Rest R¹⁶ eine Gruppe — R²⁵— bildet, die entweder die Gruppe —X- darstellt oder nach an sich bekannten Methoden in diese Gruppe •hergeführt werden kann, und wobei R, R³, R⁴, R⁵ und X die eingangs angegebenen Bedeutungen haben.

Methode 7

Sie stellt ein Verfahren gemäß Methode 1 dar. welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die j5 Verbindung der Formel T-OH oder deren funktioneltes Derivat mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phosphorigen Säure zu einer Verbindung der Formel

T-O-P(OXOH)₂ mit 2iner Verbindung der allgemeinen Formel U OH umsetzt oder einen primären Phosphorsäureester der allgemeinen Formel U-O-P(OXOFi)₂ mit einer Verbindung der allgemeinen Formel T-OH zur Umsetzung bringt und zwar in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, welches imstande ist, die genannten Ester in aktive Derivate derselben umzuwandeln, um so die Verbindung (II) zu bilden.

Aktivierungsmittel sind die folgenden: Carbodiimide, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid oder Di-4-tolylcarbodiimid; organische Sulfonylchloride, z. B.4-Toluolsulfonylchlorid, 2,4,6-TrimethylbenzolsulfonylchIorid oder 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid; l.l'-Carbofiyl-bis-imidazol; Cyanurchlorid; N-Alkyl-5-phenylisoxazolium verbindungen; Kohlensäure-bis-2-pyridylester; Derivate von Carbonsäuren, wie z. B. Anhydride und Säurechloride; Derivate von Diarylphosphorsäuren, z. B. PhosrjhorsäurediphenylesterchloridiTrichloracetonitril und Äthoxyacetylen.

Methode 9

Sie stellt ein Verfahren gemäß Methode 4 dar und ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel T-OH mit einer Verbindung der allgemeinen Formel E-P(OXHaI)₂, in der E von OM verschieden ist und Hai Halogen bedeutet, zur Verbindung (Ul) umsetzt, in der E von OM verschieden ist. und man danach die genannte Verbindung in die Verbindung der Formel

T _. O _. ρ _ O — Γ

OVi

(VIII)

überführt.

Geeignete Verbindungen der allgemeinen Formel E-P(OXHaI)₂ sind: Phosphoroxychlorid; Phosphor-

-10 säurebenzylesterdichlorid; Phosphorsäurealkylesterdichloride; Phosphorsäuredichloridamide, z. B. Phosphorsäuredichlorid-N-methylamid: Phosphotaäurealkylester-dichloride. bei denen die Alkylgruppe durch eine oder mehrere elektronenabziehende Gruppen substituiert ist, wie z. B. Phosphorsäuredichlorid-trichloräthylester; Phosphorsäuredichlorid-2-cyanäthylester und Phenacylphosphorsäuredichlorid; Phosphorsäurearylesterdichloride, bei denen der Benzolkern eine oder mehrere elektronenabziehende Gruppen aufweist, die in o- und bzw. oder p-Stellung zum Phosphorsäurerest gebunden sind, wie z. B. PhosphorsäuredichIorid-4-nitrophenyl-, -2,4-dinitrophenyI- oder ^-chlormethyl^nitrophenylester.

Methode 10

Sie stellt ein Verfahren gemäß den Methoden 5 oder 6 dar, bei dem unter den in Frage kommenden Reaktionen zur Bildung der Gruppe X in den obengenannten Verbindungen (II) oder (III) oder zur Bildung einer Gruppe R²⁵, die nach konventionellen Methoden in X umgewandelt werden kann, die folgenden Namen-Reaktionen anzuführen sind: Acetessigester-Synthese, Benzoin-Kondensation, Blaise-Ketonsynthese, Buchner-Curtius-Schlotterbeck-Reaktion, Claisen-Schmidt-Kondensation, Friedel-Crafts-Reaktion, Fries'sche Umlagerung, Grignard-Reaktion, Houben-Hossch-Reaktion, Knoevenagel-Kondensation, Malonester-Synthese, Nencki-Reaktion und Wittig-Reaktion. (vgL The Merck

Index. 5. Auflage, 1968 im Abschnitt »Organic n'.me reactions«, Seile 1137).

Die oben angeführten Methoden 1 bis 10 werden eingehender durch die nachstehenden Methoden a bis q erläutert, bei denen die Symbole T. U und E die allgemeinen Bedeutungen haben, die oben bei der Methode 1 angegeben sind, sofern nicht einschränkende Bedeutungen angegeben sind.

a. Man läßt eine Verbindung der Formel T-OH mit etwa 0,5 Mol Phosphoroxychlorid. zweckmäßig in Gegenwart eines tertiären Amins, ζ. B. Pyridin, reagieren. Nach der Veresterung werden nicht umgesetzte Chloratome mit Wasser hydrolysiert, und der erhaltene iymm«trische sekundäre Phosphorsäureester, welcher der oben angeführten Formel (III) entspricht, wird aus dem Reaktionsgemisch in Form einer freien Säure oder eines geeigneten Salzes derselben isoliert.

Werden nur 03 bis 0.4 Mol Phosphoroxychlorid verwendet, se ksnn such sine ^oroße Zsh! cntsⁿr^pc^cⁿder tertiärer Phosphorsäureester gebildet werden. Solche sster können — z. B. mit Alkari — hydrolysiert werden, um die Verbindung (III) zu bilden.

b. Man läßt eine Verbindung der Formel T-OH mit 0,5 Mol Phosphorsäuredichlorid-trichloräthylester der Formel CbCCH₂OP(O)Cb in Gegenwart von wenigstens 1 Mol eines tertiären Amins, wie Pyridin, reagieren. Sind beide Chloratome des genannten Säurechlorids in Reaktion getreten, so wird der erhaltene tertiäre Phosphorsäureester mit z. B. Zink in Pyridin/Essigsäure oder Zink/Kupfer in Dimethylformamid behandelt, um die Trichloräthylestergruppe abzuspalten und die Bildung eines symmetrischen sekundären Phosphorsäureesters der oben angegebenen Formel (III) herbeizuführen.

c. Man läßt eine Verbindung der Formel T-OH mit 0,5 Mol Phosphorsäuredichlorid-N-methylamid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, ι und in Gegenwart von wenigstens 1 MoI eines tertiären Amins, wie z. B. Triäthylamin, reagieren. Die Umsetzung kann auch unter Verwendung eines geeigneten Amins als Lösungsmittel, ζ. Β. von Pyridin, durchgeführt werden. Der erhaltene Phosphorsäure-N-mel''.;^rlamid-bis-T-ester wird dann in einer sauren Lösung, die z. B. Ameisensäure oder Schwefelsäure enthält, hydrolysiert und ergibt einen symmetrischen sekundären Phosphorsäureester, welcher der oben angegebenen Formel (III) entspricht.

d. Man läßt einen primären Phosphorsäureester, welcher der Formel T-O-P(OXOH)₂ entspricht, in einer aktivierten Form mit etwa 1 Mol einer Verbindung der Formel U-OH reagieren. Diese Reaktion kann z. B. in Gegenwart von etwa 2 Mol 2.4.6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid und etwa 2 Mol eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, wie Pyridin, durchgeführt werden. Nachdem die Kondensation beendet ist, wird Wasser zugegeben, und hierdurch ist es möglich, den sekundären Phosphorsäureester, welcher der oben angeführten Formel (II) entspricht, zu isolieren.

e. Die Verbindungen, welche der oben angegebenen Formel (II) entsprechen, können auch nach der Methode, die von J. Reiss in Bull. Soc. Chim. France 1965, Seite 29 beschrieben worden ist, aus einem primären Phosphorsäureester der Formel T-O-P(OXOH)₂ gemäß den nachstehend beschriebenen Reaktionsstufen hergestellt werden.

Il

T-O-P(OH)₂

(C₆H₅O)₂P(O)-Cl
Dioxan, (n-C₄H,)₃N

+ U-OH
Pyridin

O O

Il Il

(C₆H₅O)₂P-O- Ρ —Ο—Τ

0-(n-C₄H,)jNH ⁺

Il Μ' Τ—Ο—Ρ—Ο —U

0In-C₄HANH⁺

f. Die Verbindungen, welche der oben angegebenen Formel (II) entsprechen, können auch dadurch hergestellt werden, daß man den Phosphorsäuredichlorid^-chlöfmethyM-nitrophenyiester in dem nachstehenden Reaktionsschema verwendet.

CH₂Cl

O₂N

tertiäres Amin
H₂O

> O₂N-< O >— O- P — O— T

CH,-N

P\ndin

O₂N < O >—Ο—- P- OA O + U-OH

(II)

Bei Verwendung von wenigstens 2 Mol der Verbindung T-OH in der ersten Stufe und in Gegenwart von 2 Mol eines tertiären Amins wird ein tertiärer Phosphorsäureester in dieser Stufe erhalten, der dann über die quaternäre Pyridiniumverbindung in einen symmetrischen sekundären Phosphorsäureester, welcher der oben angeführten Formel (III) entspricht, übergeführt werden kann.

g. Die Verbindungen, die der oben angegebenen Formel (III) entsprechen, können auch durch Hydrolysieren von Diphosphorsäure-tetraestern, die in an sich bekannter Weise hergestellt worden sind (vgl. hierzu beispielsweise die oben an erster Stelle genannte Bezugsliteratur, Seite 898), nach der folgenden Reaktionsgleichung erhalten werden.

oo

i i Il

(TO);!' —O — I'(()T)_? + HjO > 2(TO)₂P-OH

h line Verbindung der Formel T-OH wird mit wenigstens 1 Mol eines Phosphorsäurearylesterdichlorids der ^.iluemeinen Formel

Cl O

P -O

c:

(IX)

behandelt, in der R'*. R¹" und R²" die weiter oben angegebenen Bedeutungen haben, zweckmäßig in Gegenwart eines tertiären Amins, wie z. B. trockenem Pyridin. Nach der Kondensation werden nicht umgesetzte Chloratome mit Wasser hydrolysiert, und der unsymmetrische sekundäre Phosphorsäureester, der gebildet worden ist und der Formel (II) entspricht, wird aus dem Reaktionsgemisch in Form seiner freien Säure oder als ein geeignetes Salz derselben isoliert.

An Stelle der Phosphorsäureesterdichloride der oben angegebenen Formel (IX) können auch Phosphorsäuredichloridester der Naphthole verwendet werden.

Arbeitsweisen /ur Herstellung der obenerwähnten Phosphorsäurearylesterdichloride sind an sich bekannt (vgl. flouben-Weyl. a.a.O.. Seite 212).

i. Die Verbindungen der Formel (II), bei denen U eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet, können auch aus einem primären Phosphorsäureester der Formel T-O- P(0X0H)2 dadurch gewonnen werden, daß man einen den Ester mittels eines Carbodiimids oder mittels Trichloracetonitril, aktiviert und dann mit einem aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkohol zum entsprechenden unsymmetrischen sekundären Phosphorsäureester umsetzt.

j. Die Verbindungen der Formel (II), bei denen U eine Alkyl· oder Cycloalkylgruppe darstellt, können auch aus vt Diphosphorsäure (Pyrophosphorsäure)-triestern durch Solvolyse mit einem zweckentsprechenden Alkohol nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

() O

I O P O P(OC-Ih)₃
OH

U-OH

. (M) + Κ-,ΙΙ,ΟΙ,Ρ- OH

Die Dipliosphorsäurelnester werden nach an sich bekannten Arbeitsweisen hergestellt, (vgl. Houbcn-Weyl.a.a.O Seite 895)

k. Die Verbindungen der Formel (II) können auch dadurch gewemnen v/erden, daß man Derivate derselben, 7 B. tertiäre Ester mit einem niedermolekularen ,-, ahphaiischen Alkohol, ein Phosphorsäurediesteramid oder ein Phosphorsäurediesterhalogenid in an sich bekannter Weise in sekundäre Phosphorsäureester der Formel (H) umwandelt. Dies kann an Hand der

230 725/16

folgenden Reaktionsschematas veranschaulicht werden:

Il τ—ο—ρ—ο—υ

O —Alkyl
O

Il τ— ο— ρ — ο — υ

NH₃
O

Il τ— ο— ρ—ο — υ

Cl

H' oder Pyndinolyse

oder neutrales Salz
(LiCl, CaI₂)

(ID

Base

H,O

(II)

1. Die Verbindungen, die den Formeln (III) und (II) entsprechen, können auch aus den obengenannten Verbindungen (IV) bzw. (VI) hergestellt werden, indem man sie gemäß der Houben-Hoesch-Reaktion mit einer Verbindung umsetzt, welche die oben angegebene Formel (V) aufweist. Bei diesem Reaktionstyp stellt das Symbol R"> eine Gruppe der Formel -(CH₂J_nCN dar, wobei die Kohlenstoffkette substituiert sein kann und π eine Zah! im Wert von 0 bis 3 ist und R²⁴ ein Wasserstoffatom bedeutet. Wenigstens zwei der Gruppen R²¹, R" und R²' der Verbindung (V) sind aus der aus -OH und -OCH3 bestehenden Stoffgruppe ausgewählt und in m-Stellung zueinander gebunden. Der gebildete Rest R²⁵ besteht aus einer Gruppe der Formel

NH HCI

Il

-C-(CH₂),
die /u einer Gruppe X der Formel

-CO(CH:).-

hydrolysiert wird

Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen können dann durch Reduktion in andere Verbindungen der Formeln (III) und (II) umgewandelt werden, bei denen die Gruppe X aus den Resten der Formeln

OH

CH(CH₁I,-

55

besteht.

Dieser Typ von Reduktionsreaktionen wird stets mit jenen Verbindungen durchgeführt, bei denen U gleich T Und η gleich 2 oder 3 ist» um Verbindungen zu erhalten, die bezüglich ihrer Zusammensetzung unter die oben angeführte allgemeine Formel (I) fallen.

m. Diejenigen Verbindungen der oben angeführten Formel (11), bei denen der Rest U eine Alkylgruppe darstellt, können auch aus einem primären Phospnor-

IO säureester der Formel T-O-P(O)(OH)) und einem Diazoalkan hergestellt werden.

n. Diejenigen Verbindungen der oben angegebenen Formel (II), bei denen U^T ist, können auch nach dem Reaktionsschema hergestellt werden, das nachstehend angeführt ist:

il

T—OH + II —O—P—O —U

Cl

tertiäres Amin

20 Hj/Kiitalysator

oder OH
oder neutrales SaI/

Il τ—ο—ρ—ο—υ

OU O

Il

τ—ο—ρ—ο—υ !

OM

Dieselben Hndprodukte werden auch erhalten, wenn man eine Verbindung der formel T-OH zunächst mit einer Verbindung der Formel

30

C₆HsCH—Ο— Ρ— Ο-- U

I
Cl

umsetzt und die entstandenen tertiären Ester dann spaltet, wie es weiter oben beschrieben ist.

o. Es ist auch möglich, eine Verbindung der Formel (II) herzustellen, bei der eine oder mehrere der Gruppen R¹⁵, R'⁶. R¹⁷. R¹⁸. R'^.R²⁰. R²'. R", R" und R²⁵ aus anderen als den gewünschten Substituenten bestehen, und man kann dann solche Gruppen in an sich bekannter Weise in die Gruppen umwandeln, die unter die in Vet bindung mit der oben angeführten allgemeinen Formel (I) gegebene Definition fallen.

Als Beispiele für derartige Umwandlungen können außer den in I. oben angeführten Umwandlungen die Abspaltung von Schulzgruppen, ζ. Β. von Benzyl-, Trityl-.Methoxymethyl-,Tetrahydro pyranyl-.Trimethylsilyl-, Carbalkoxy-, Carbobenzoxy· und Benzoylgruppen. genannt werden.

p. Es ist auch möglich, nach an sich bekannten Verfahrensweisen Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) aus anderen Verbindungen, die unter die Definition der oben angeführten allgemeinen Formel (II) fallen, herzustellen, bei denen die Reste R¹⁵. R¹⁶, R¹⁷. R¹⁸. R" und R²⁰ die Reste R⁶, R^1J. R⁷, R'⁰. R" bzw. R¹² sind.

Als Beispiele solcher Umwandlungen können die folgenden erwähnt werden: Freie Hydroxylgruppen werden z. B. erhalten durch Entfernung von Acyl- und Dihydroxyphosphinylgruppen aus Acylestern bzw. primären Phosphorsäureeslern, durch Entfernung von niedermolekularen Alkylgruppen aus niedermolekularen Alkoxygruppen und über Diazoniumsalze aus primären aromatischen Aminen. Freie Aminogruppen werden z. B. erhalten durch Entfernung von Acylgrup-

pen in Acylamiden, durch Reduktion von Nitro-, Nuril- und Amidgruppen. Andererseits können freie Hydroxygruppen verestert und veräthert werden, primäre und sekundäre Amine zu Amiden acyliert werden und Carbonsäuren verestert und auch in Amide umgewan- ί delt werden. Mit Hilfe der Mannich-Reaktion ist es möglich, Aminomethylgruppen einzuführen, und mittels der Schiemann- und Sandmayer-Reaktionen können primäre aromatische Amine in Fluor-, Chlorid- oder Nitrilgruppen umgewandelt werden.

Soweit die Gruppe X betroffen ist, kann man Beispiele von Umwandlungen, die mit dieser Gruppe vorgenommen werden können, weiter unten finden, wenn die Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formeln T-OH und LJ-OH erörtert werden. η

q. Wenn die sekundären Phosphorsäureester der oben angeführten Formel (I) in Form der freien Säuren isoliert werden, können solche Säuren in die Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Kationen in an sich üblicher Weise M übergeführt werden. Beispiele von geeigneten anorgan-Stuben und organischen Kationen finden sich weiter unten.

Wird ein erfindungsgemäßer Phosphorsäureester in Form eines pharmakologisch unverträglichen Salzes mit einem Kation isoliert, so wird dieses Salz in die freie Säure oder in Salze mit pharmako! ->gisch verträglichen Kationen nach an sich bekannten Verfahrensweisen übergeführt, beispielsweise durch Behandeln eines Salzes mit einer starken Säure, durch Anwendung eines 3') geeigneten Ionenaustauschers oder vermittels Durchführung einer do, pelten Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel.

Die Methoden, die zur Synthese der erfindungsgemäßen sekundären Phosphorsäureester angewendet wer- J5 den, müssen in einer solchen Weise ausgewählt werden, daß alle Gruppen in den umfaßten Ausgangsmaterialien die angewendete Methode überstehen, oder erforderlichenfalls werden empfindliche Gruppen bei der Umsetzung geschützt und danach in die gewünschten w Gruppen umgewandelt, so daß Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) erhalten werden.

Die Hydroxyverbindungen der Formeln T-OH und U — OH oder die funktionellen Derivate derselben, die als Ausgangsmaterialien bei der Herstellung der sekundären Phosphorsäureester der allgemeinen Formeln (II) und (III) zur Anwendung gelangen, werden nach an sich bekannten Arbeitsweisen gewonnen. Unter den Methoden, die zur Herstellung jener Verbindungen brauchbar sind, die 2 Benzolringe an die Gruppe X oder eine Gruppe R²\ die von X verschieden aber in jeder geeigneten Verfahrensstufe im Zuge der Herstellung der sekundären Phosphorsäureester in die Gruppe X nach an sich bekannten Verfahrensweisen überführbar ist, gebunden enthalten, sind die folgenden zu erwähnen: AcetessigesterSynthese, Baeyer-Reaktion, Benzoin-Konclensation, Blaise-Keton-Synthese, Buchner-Curtius Schlotterbeck-Reaktion. Claisen-Schmidt-Kondensation. Friedel-Crafts-Reaktion, Fries'sche Umlagerung, Grignard-Reaktion, Houben-Hoesch-Reaktion. Knoevenagel-Kondensation, Malonester-Synthe.se, Nencki-Reaktion, Ullman-Reaktion und Wittig-Reaktion,

Bei allen diesen Reaktionstypen werden geeignet substituierte Benzolverbindungen verwendet, um die Verbindung T-OH, ein funktionelles Derivat derselben oder eine Verbindung zu bilden, die zwei zweckentsprechend substituierte Benzolringe aneinander über eine Gruppe R^M gebunden enthält, welch letztere nach konventionellen Arbeitsmethoden in einer oder mehreren Reaktionsstufen in die gewünschte Verbindung der Formel T-OH oder ein funktionelles Derivat derselben übergeführt werden kann.

Als Beispiele von Umwandlungen in der Gruppe X (oder R²ⁱ) können die folgenden genannt werden.

Trägt X (oder R²⁵) eine Carbonylgruppe, so kann eine derartige Gruppe in eine Hydroxylgruppe beispielsweise durch katalytische Reduktion, durch eine Meerwein-Ponndorf-Verley-Reduktion oder durch Reduktion mit Metallhydriden, wie z. B. L1AIH4, umgewandelt werden; oder sie kann in eine Methylengruppe, z. B. durch katalytische Reduktion, eine Clemmensen-Reduktion, durch eine Wolff-Kishner-Reduktion oder durch Reduktion mit Metallhydriden in Gegenwart von AICI3 umgewandelt werden.

Trägt X (oder R") andererseits eine geeignete Hydroxylgruppe, so kann eine solche Gruppe mittels eines Oxydationsmittels, z. B. mittels einer Oppenauer-Oxydation oder einer Sarett-Oxydation, in eine Carbonylgruppe übergeführt werden.

Doppelbindungen in X (oder R") können durch Eliminierungsreaktionen gebildet werden. Sie können katalytisch hydriert werden, auch in Gegenwart einer Carbonylgruppe, oder es können neue Substituenten durch Additionsreaktionen eingeführt werden.

Um Gruppen, wie niedermolekulare Alkylgruppen, niedermolekulare Alxylidengruppen, Phenyl-, Benzyl- und Benzylidengruppen in X (oder R²⁵) einzuführen, wird auf Methoden zurückgegriffen, die den unten angeführten Literau-rstellen oder den Herstellungsbeispielen entnommen werden können.

Weitere Einzelheiten über die obenerwähnten Namen-Reaktionen finden sich z. B. in The Merck Index. 8. Auflage. 1968, im Abschnitt »Organic name reactions«. Seite 1137, i:nd der dort angegebenen Bezugsliteratur. Weitere Liieraturhinweise auf diese und andere brauchbare Methoden finden sich in Obersichten bzw. Zusammenstellungen, wie: Chem Revs, 57 (1957), Seite 281; Ind. Chim. BeIg. (1961). St,t- 345; Organic Reactions. 18 (1970), Seite 1; und in Monographien, wie: T. A. Geismann, »The Chemistry of Flavonoid Compounds« (New York. 1962). Seite 286; G. A. Olah. »Friedel-Crafts and Related Reactions«. Band II, Teil 1, und Band III. Teil I (New York, 1964); und C. A. Buchler. D. E. Pearson. »Survey of Organic Syntheses« (New York. 1970), Seite 623.

Die obenerwähnten Umsetzungen zur Herstellung der Verbindungen der Formeln T-OH und U-OH oder von deren funktionellen Derivaten werden in einer solchen Weise durchgeführt, daß jede Gruppe der betroffenen Verbindungen den in Rede stehenden Pnzeß übersteht oder erforderlichenfalls geschützt ist.

Wenn die Verbindungen der Formeln T-OH und U-OH ferner andere reaktionsfähige Gruppen, wie -OH. primäre und sekundäre Amin- und Carbonsäuregruppen tragen, so werden diese Gruppen nötigenfalls während der Synthese der Phosphorsäureester geschützt. Geeignete Schutzgruppen für —OH und Amine findet man in den Monographien von S Patai, »The Chemistry of the Hydroxy! Group« (tendon. 1971), Seite 1001, und" S. Patai, »The Chemistry of the Amino Group« (London, 1968), Seite 669. Eine freie Carboxylgruppe kann z. B. dadurch geschützt weden, daß man sie in einen geeigneten Ester überführt Eine derartige Schutzgruppe oder derartige Schutzgruppen können danach in jeder geeigneten Verfahrensstufe im Zuge der Herstellung der sekundären Phosphorsäureester ent-

fernt werden.

Die Verbindungen weisen sämtlich eine starke Wirksamkeit als selektive Inhibitoren von Prostaglandinen oder von Verbindungen auf, die bezüglich ihrer Konstitution eine Verwandschaft zu den natürlich vorkommenden Prostaglandinen zeigen und dieselbe Art von Wirksamkeiten wie diese entfalten. Sie verhalten sich auch als selektive Antagonisten der »Slow Reacting«-Substanz (SRS), einer ungesättigten Hydroxysä-jre von Lipid-Natur, die den Prostaglandinen nahesteht und die Bildung des Adenosin-3',5'-monophosphats (cyclisches AMP) inhibiert, einer Schlüsselkomponente des Ansprechens der Zelle auf extrazelluläre Vorgänge, die mit der Prostaglandin-Wirkung in Wechselbeziehung steht.

Wie viele andere Substanzen mit /J-receptorblockierenden Eigenschaften, z. B. gewisse adrenergische /J-Blncker, üben die erfindungsgemäße Phosphorsäureester auch eine die glatte Muskulatur stimulierende Wirkung aus.

Die Prostaglandine (im folgenden auch abgekürzt als »PG's«) steilen eine neue Gruppe von biuiugisch wirksamen Substanzen dar. die auf zahlreiche wichtige physiologische Prozesse einwirken, und zwar in der Hauptsache dadurch, daß sie den intrazellulären Stoffwechsel beeinflussen (vgl. E. W. Horton in »Prostaglandins«, Monographien. Endocrinologie, Band 7,1972; Springer-Verlag).

Nähere Einzelheiten über die Chemie der Prostaglandine finden sich z. B. in der Übersicht von P. W. Ramwell und Mitarbeitern in »Progress in the chemistry of fats and other lipids«. Band IX. Seite 231.

Verbindungen mit einer den natürlich vorkommenden Prostaglandinen verwandten Struktur können ähnliche Wirkungen haben (P. W. Ramwell und Mitarbeiter, Nature. 221 [1969], 1251; W Lippman. J. Pharm. Pharmacol.. 22[197O]. 65;). Fried und Mitarbeiter. J. Am. Chem. Soc. 97 [1971]. 7319. und N. S. Crosslev Tetrahedron Letters [1971]. 3327).

Prostaglandine sind an vielen physiologischen und pathologischen Pro/essen beteiligt, z. B. bei der Steuerung der Fertiiitai und der Regulierung des Blutdrucks.

Darüber hinaus üben die Prostaglandine starke pharmakologische Wirkungen auf die glatte Muskulatur in verschiedenen anderen Organen. /.. B. dem Gastrointestinai-Trakt und den Atmungsorganen, aus. Sie sind auch an den Vorgängen beteiligt, die sich im Anschluß an die Nervenreizung abspielen, und zwar sowohl zentral als auch peripher, und ebenso bei der Lipolyse. Schließlich gibt es auch Anzeichen dafür, daß die Prostaglandine eine wichtige Rolle bei verschiedenen ophthalmologischen Störungen spielen.

Auf dem Gebiet der Fortpflanzung sind die Prostaglandine in mehrfacher Weise beteiligt Es ist z. B. bekannt, daß zur Beeinflussung der glatten Muskulatur des weiblichen Genitaltrakts ausreichende Mengen von Prostaglandinen durch den Samen geliefert werden und hierdurch vermutlich die Konzeption gefördert wird. Nach vollständigen Ablauf der Zeit steigen die Prostaglandin-Gehalte im Plasma und im Fruchtwasser an, was nun wechselseitig das Einsetzen der Wehen initiiert. Dieser letztgenannte Effekt der Prostaglandine wird z. Z. therapeutisch genutzt.

Die Kreislaufwirkungen der Prostaglandine sind in der Reget vaiodepressiver Art, wenngleich PGF in gewissen Fällen einen Anstieg des Blutdrucks hervor~ufen kann. Der Wvg, auf dem die Prostaglandine normalerweise zur Blutdruck-Regulierung beitragen, ist derzeit noch nicht völlig aufgeklärt.

Im Gastrointestinal-Trakt bewirken die Prostaglandine im allgemeinen eine Kontraktion der glatten ϊ Muskulatur. Es wird angenommen, daß gewisse Arten der Diarrhe durch hohe Plasmaspiegel der Prostaglandine ausgelöst werden. In den Lungen bewirkt das PGF eine Bronchokonstriktion, wohingegen PGE die entgegengesetzte Wirkung ausübt. Bei der Nervenreizung

κι werden Prostaglandine in Freiheit gesetzt, und sie scheinen — zumindest in den peripheren Nerven — dem Ergebnis der Reizung entgegenzuwirken.

Die Wirkungen der Prostaglandine werden im allgemeinen mit sehr kleinen Mengen der Verbindungen

ι i erzielt, und diese Beobachtungen im Verein mit der Tatsache, daß die Prostaglandine im Organismus weit verbreitet sind, weist auf eine wichtige Rolle dieser Verbindungen in den homöostatischen Mechanismen hin. Wenn so auch zahlreiche bedeutungsvolle pharmakologische Wirkungen der Prostaglandine bekanntgeworden sind, so ist doch das Wis' ι über die genaue Art ihrer physiologischen Deieiligun_b !-echt gering. Dies liegt zum Teil an dem Umstand, daß bislang keine geeignete Inhibitor-Substanz der Fachwelt zur Verfügung gestellt worden ist.

D'e Prostaglandine üben ausgesprochene physiologische und pharmakologische Wirkungen aus und spielen daher auch eine wichtige Rolle bei phathologischen Zuständen. Es ist daher wichtig, Prostaglandin-Inhibito-

jo ren zu entwickeln.

So sind die Prostaglandine beteilig! an entzündlichen Prozessen verschiedener Art. wie Verbrennungen. Kontakt-Dermatitis und anaphylaktischen Reaktionen. Man kann annehmen, daß in diesen Fällen die Prostaglandin" d!s Stoffe, welche die Reaktion mildern, auftreten. It wichtiger Zustand, bei dem z.B. die Prostaglandine als Stoffe von ätiologischer Bedeutung angesehen werden, ist das Bronchialasthma. In diesem Zusammenhang ist es von Interesse darauf h: -!zuweisen.

■«ι daß eine Substanz, die chemisch und pharmakologisch den Prostaglandinen nahesteht, nämlich die »Slow Reactingn-Substanz (SRS. siehe K. Strandberg und B. ¹ ' r.is :n Acta Physiol Scand. 82 [1971], S. 358). «!»■K-hfalK wahrend der Anaphylaxie. j.. B. beim Bron·

4i chialasthnia. cr/eugt wird. Eine Möglichkeit, dem Effekt dieser Substanz entgegenzuwirken, ist daher gleichfalls äußerst erwünscht.

Offensichtlich können durch Verwendung von prostaglandininhibierenden Substanzen äußerst nützliche

5n therapeutische Fortschritte erzielt werden.

Die Inhibierung von verschiedenen Entzündungsrc ak> onen. die Lmderung des Bronchialasthmas, die Regulierung des Blutdrucks, die Beseitigung der p^.s'rointestinalen Hypermotilität, sind nur einige wenige Beispiele für die erwarteten therapeutischen Effekte solche»· Verbindungen. Mit der Zunanme des Wissens bezüglich der Funktion der Prostaglandine wird die Nützlichkeit von Inhibitoren daher ohne jeden Zweifel noch stärker offenbar. Es weden nicht nur die Zustände, dii durch eine verstärkte Bildung von Prostaplandinen gekennzeichnet sind, verbessert, sondern es ist auch möglich, bestimmte normale physiologische Prozesse gewünschtenfalls zu verbessern, wie z. B. die Konzeption.

Der Begriff »Prostaglandine« (»PG«) soll Prostaglandine und Ve· Gindungen verwandter Konstitution sowohl natürlicher Herkunft als auch synthetischen Ursprungs umfassen.

Therapeutische Fortschritte können auch dadurch erzielt werden, daß man die erfindungsgemäßen Phosphorsäureester vor. gleichzeitig mit oder nach der Verabfolgung von Prostaglandinen appliziert. um Nebenwirkungen, die von den Prostaglandinen hervor gerufen werden, zu verhindern, wie z. B. Diarrhöe, Nausea, Vomitus, örtliche Gewebereaktionen und Fieber.

Darüber hinaus üben diese Ester eine Inhibitor-Wirkung auf die hormonstimulierte Bildung des Adenosin-3'.5'monophosphats (cyclisches AMP) aus. Das cyclische AMP wird aus Adenosin-5'-triphosphorsüure (ATP) durch die Wirkung der Adenylcyclase gebildet, d. h eines Enzymsystems, das in der Plasmamembran enthalten ist. Die Hormone beeinflussen diesen Enzymkomplex und hierdurch die intrazelluläre Konzentration des cyclischen AMP. Die Zellen sprechen auf die Änderungen der Gehalte an cyclischen! AMP an, u/3« für pinen Merhanismii«: die verschiedenen Zellen auch immer zur Verfügung haben mögen. Es ist wahrscheinlich, daß Verbindungen, welche die Bildung des cyclischen AMP beeinflussen, von therapeutischem Wert sind, wenn erst einmal ein wachsendes Wissen über die zelluläre Dysfunktion bei verschiedenen pathologischen Zustanden zur Verfügung steht. Hierzu wird z. B verwiesen auf G A. Robinson und Mitarbeiter in »Cyclic AMP«. Academic Press. 1971.

Einige Antagonisten der Prostaglandine sind bereits beschrieben worden | Fried und Mitarbeiter, Nature, 223 (1969). 208. fanden daß 7-oxa-prostaglandin-artige Verbindungen mit 6gliedngen Ringen Prostaglandin Et (PGEi) inhibierten.

Wie weiter gefunden wurde, erwies sich ein Derivat des Dibenzoxazepins als Antagonist von PGEj(VgI. J. H. Sanner in Arch. int. Pharmacodyn, 180[1969],46).

Ferner wurde beschrieben, daß ein hochmolekularer Polyester aus Phloretin und Phosphorsäure eine prostaglandinblockierende Wirkung ausübt (vgl. K. E. Eakins und Mitarbeiter. Brit. J. Pharmac 39 [1970], 556). und daß er darüber hinaus ein Antagonist der »Slow Reacting«-Substanz (SRS) ist (vgl. A. A. Mathe und K. Strandberg in Acta physiol. scand, 82[197I], 460).

Dieses Polymerisat, das Polyphloretinphosphat. wurde bereits von E. Diczfalusy und Mitarbeitern in Acta Chem. Scand, 7 (1953), 913. als ein vernetzter. hochmolekularer Enzym-Inhibitor beschrieben. Es weist ein Durchschnittsmolekulargewicht von 15 000 auf, dialysierte nicht durch eine Cellophanmembran und hatte sich als ein starker Inhibitor von verschiedenen Enzymen, wie z. B. Hyaluronidase und alkalische Phosphate, erwiesen

Diese Materialien sind komplexe Gemische von zahlreichen verschiedenen polymeren Strukturen in wechselnden Mengen (dank der Unmöglichkeiten, entweder den Polymerisationsgrad zu regeln oder eine solche Polymerisation an spezifischen Reaktionszentren selektiv zu induzieren im Hinblick auf das Zurverfügungstehen von zahlreichen möglichen Stellen, an denen die Polymerisation eintreten kann), und die Aktivität, die ihnen zugeschrieben worden ist, konnte nicht irgendeiner spezifischen polymeren Struktur zugeschrieben werden, noch weniger irgendeiner spezifischen Molekulargewichtsfraktion irgendwelcher bestimmten Strukturen oder Einheiten derselben, weder in der Theorie noch in der Praxis, weshalb eine positive Identifizierung von spezifischen aktiven Komponenten des komplexen polymeren Gemisches unmöglich ist

Es ist nun überraschenderweise gefunden worden.

daß die erfindungsgemäßen sekundären Phosphorsäureester sehr gute selektive Inhibitoren der Prostaglandine und der Verbindungen mit Proslaglandin-Wirkung sind, und daß sie zugleich auch selektive Anlagonisten % der »Slow Reacting«-Subslanz (SRS) darstellen. Diese Effekte werden in den Beispielen 33 bis 38 veranschaulicht.

Die Inhibitor-Wirkung der erfindungsgemäßen Ester auf die Bildung des cyclischen AMP ist in Beispiel 39

ίο erläutert.

Die Ester der vorliegenden Erfindung üben darüber hinaus eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur aus, wie es in den Beispileen 40 bis 42 veranschaulicht wird.

Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf synthetischem Wege hergestellt werden, weisen sie eine definierte Struktur auf. und sie sind deshalb im wesentlichen frei von inaktiven oder weniger aktiven Verunreinigungen und von Materialien von ähnlicher und bzw. oder unbestimmter Zusammensetzung und Struktur.

Bei den Typen von Untersuchungen, die Eakins und Mitarbeiter (a.a.O.) und Perklev & Ähren (Life Sciences, Teil I. 10 [1971], 1387) beschrieben haben, erweisen sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als weit stärkere Inhibitoren gegen Prostaglandine, z. B. E₁(PGE₁). E₂(PGE₂). Fu(PGFu)und F₁(PGF₂,) als das Polyphloretinphosphat. und sie sind auch überlegen als Antagonisten für die »Slow Reacting«· Substanz (SRS) in jedem Typ von Untersuchungen, die »Mathe und Standberg« (&.a.O.) beschrieben haben. Darüber hinaus besitzen die sekundären Phosphorsäureester der vorliegenden Erfindung keine solchen antienzymatischen Eigenschaften, wie sie für dieses vernetzte, hochmolekulare Polymerisat beschrieben sind.

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen, z. B. das Bis-(diäthylstilböstrol)-hydrogenphosphat, können eine gewisse östrogene Wirkung besitzen. Derartige Verbindungen können in erster Linie in den Fällen verwendet werden, bei denen ein solch zusätzlicher Effekt erwünscht oder ohne Bedeutung ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wegen dieser Wirksamkeit brauchbare Hilfsmittel, um gewissen physiologischen Abnormalitäten im lebendigen Körper eines Lebewesens entgegenzuwirken. Wirksame Mengen der pharmakologisch aktiven, erfindungsgemäßen Verbindungen können dem lebendigen Körper eines Lebewesens auf jede beliebige Weise einverleibt werden, z. B. oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und durch Implantieren von Pellets. Zu den Möglichkeiten der parenteralen Verabfolgung gehört die intravenöse, subcutane, intramuskuläre, intraperitoneale. intraarticulare, intradermale und subconjunktivale Applikation. Noch andere Methoden der Verabfolgung sind die Iinguale, vaginale oder rektale Applikation sowie die Verabfolgung durch Aerosole und die äußerliche Anwendung, beispielsweise in Form von Salben, Augentropfen und dergleichen mehr.

Die erfindungsgemäße Verwendung der Phosphorsäureester gemäß der Erfindung zur Erforschung der Prostaglandinwirkung erstreckt sich auch z. B. auf tierische Lebewesen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, um eine Linderung der gleichen und bzw. oder ähnlichen Zustände, wie sie weiter oben beschrieben sind, herbeizuführen, insbesondere Haustiere, wie Hunde und

2b

scheinen jene von 0.1 bis 3000 mg pro F.inheiisdmis /u sein. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können für die Applikationen mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen, wie natürlich vorkommenden oder synthetischen Prostaglandinen oder analogen Stoffen, antiseptischen, spasmolytischen oder analgetischen Wirkstoffen, Tranquillizern, Steroiden oder Hormonen und dergleichen oder mil Puffersubstanzen, antaciden Mitteln und dergleichen kombiniert werden, und der M

Katzen, landwirtschaftliche Nutztiere, wie Pferde. Kühe. Schafe und Ziegen.

Es werden für gewöhnlich pharmazeutische Formulierungen verwendet, die aus einer vorbestimmten Menge einer oder mehrerer Verbindungen der vorliegenden Erfindung zubereitet werden. Solche Formulierungen können in Form von Pulvern. Sirupen. Suppositorien. Salben, Augentropfen. Elixieren, Lösungfin, Aerosolen, Pillen, Kapseln, Pellets oder Tabletten,

Suspensionen, Emulsionen, öllösungen und dergleichen in Mengenanteil des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe in vorliegen, und zwar mit oder ohne, jedoch vorzugsweise den Mitteln kann in weiten Grenzen variiert werden. Es mit irgendeinem der vielfältigen pharmazeutisch ver- ist lediglich erforderlich, daß der erfindungsgemäße fraglichen Vehikel oder Trägersubstanzen. Liegt der Wirkstoff in einer wirksamen Menge vorhanden ist, d. h. aktive Wirkstoff im Gemisch mit einem pharmazeuti- in einer solchen Menge, daß eine geeignete, wirksame sehen Vehikel oder Trägerstoff vor, so macht der 15 Dosierung erzielt wird, die auf die angewendete Wirkstoff für gewöhnlich etwa 0,01 bis etwa 75%, Dosierungsform abgestimmt ist. Offensichtlich können

mehrere EinheitsdosierUrtgsformert etwa gleichzeitig verabfolgt werden. Die genauen Einzeldosen und ebenso die Tagesdosen in einem besonderen Fall werden natürlich von fschrncdizinischcn und bz%v oder veterinärmedizinischen Gesichtspunkten bestimmt. Als Regel kann man jedoch sagen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei jeder therapeutischen Anwendung in einer Menge zwischen 1 und 1000 mg pro Tag

normalerweise etwa 0,05 bis etwa 15%, bezogen auf das Gewicht des Mittels, aus. In solchen Formulierungen können Trägerstoffe, wie Stärke, Zucker, Talkum,

gUfffUfifiiiii rui ιτυπυυΐϋ ajniiiiiiitiit unu ircitui imk< Gummen, Wasser und dergleichen zur Anwendung gelangen. Zur Formung von Tabletten können Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, und Gleitmittel, wie

Natriumstearat, verwendet weden. Den Zerfall fördernde Mittel, wie Natriumbicarbonat können in die 25 und Patient, und zwar aufgeteilt in eine oder mehrere Tabletten gleichfalls eingearbeitet werden. Dosierungen über eine geeignete Zeitspanne hinweg

Wenngleich bereits verhältnismäßig geringe Mengen der erfindungsgemäßen Wirkstoffe, sogar bis herunter zu 5,0 mg, bei Lebewesen verabfolgt werden können, die ein verhältnismäßig geringes Körpergewicht haben, so betragen doch die Einheitsdosierungen vorzugsweise

u mg und mehr und vorzugsweise 25, 50 oder 100 mg
oder noch mehr, was natürlich im Einzelfall von den zu
behandelnden Lebewesen und dem bestimmten angestrebten Ergebnis abhängen, was im übrigen dem 35 reich bestimmt.
Fachmann geläufig ist Breitere Anwendungsbereiche

g g

verabfolgt werden können.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Die in den Beispielen 1 bis 32 genannten Phosphorsäureester sind aufgrund der nachgestellten Nummer in den Anwendungsbeispielen 33 bis 42 aufzufinden.

Die Strukturen wurden durch Kernresonanzmessungen mittels eines Spektrometers mit GOMHz Meßbe-

ih bi

Α —Ο—Ρ —Ο —Β (M = H. Kation)

Il

OM

Nr R in Λ

R'. R⁴. R'

Sub. in X-²I R". R

Beispiel	1	4-OCH,	— CH₂-( 1 I
1	P	4-OCH,	I I -C = C-
2	P	2,4,6-OCH₃	-CH₂CH
3	P	2.4,6-0 C Η,	— CO-
4	m	2.4.6-Ο CH₃	-COCH₂
5	P	—	— CO-
6	P		— CO —
7	P

-CO —

2,4-CH₅ —CO —

— 2.6-CH, = Λ

— C₂Hs — = A

— A

— — = A

— 2-CH₂CH=CH₂ = A

— 2-CH₂NHCOCHj
6-CH, = A

— 2-CH₂N(C₂H^
6-CH, = A

— 2,6-OCHj =A

_it„

	Km	TI	\	22	X '.	I	40 229	28	R*. R	B
						-CH = CH---
		R\ R'. R'		( O	I! Il			--
	I			- (O	I Q			2-Br
Fortsetzung	P	:.s-ocn,		CO		Sub in	—	- \
Nr	P		— CO-		X ')	3-CH₂COOCH₂	- A
	P	2-CÜÜCHj	— CO-		3-OCH₂COOCH,	- Λ
	P	—		—		= Λ
Beispiel	P	-		—	= Λ
U)	2			—
Il	P	4-0 H	—	2,6-CH₃	= A
12	P	4-0II	—		= Λ
13	P	4-0 H			= A
14		3,5-CH₃	-C₂H₅
Beispiel		= CH C Ii₃
15	— CH₃
16
17

4-0 H

— C- -CH₃

19	P	3-CH₂CH=CH₂ 4-0 H	c
20	P	3-(CH₂)JCH₃ 4 -H	I —c —
21	P	4-0 H	— CHCO
22	P	4-0 C Hj	-CH₂CO
23	P	—	— CO —
24	P	4-0 C H,	-CH₂CO

-CH₃

— -C₂H₅

2-CH₂CH=CH₂ =Λ

2-(CHJ₃CH₃	= A
—	= A
3-0 H	= A
3-OCH₃	= A
2-CHj	= A
3-0 H

25 ρ 4-0 H

— C —

= CHPh —

= A

Beispiel	30	3	2,4-OCH,	— CO —
26	P
Beispiel	4	3,5-CH,	-CH₂CH₂
27	P	4-OCH₃

Beispiel	5	2,4,6-OCH₃	— CO —
28	P	2,4,6-OCH₃	— CO —
29 A:	P	—	— CO —
B:	P	2,4,6-OCH₃	— CO —
P

2,6-CH₃

= A

29

30

RMset/ung

Nr R in Λ

R¹. R⁴.

\ I

Sub in X -■>

R'\ R'

Beispiel 6

15 — wie

31 Λ: Ρ —

B: ρ —

— CHjCII,-

— C-I

-C(I,

Beispiel 7 32 ρ

2,4,6-OH

η Λ C At I

— COCHjCHj— —

P P P P

2.4,6-ΟΗ —COCHjCHj —

— —COCHjCHj — 2,4,6-OCHj —CO — 2,4,6-0 C Η, — C HjC HjC Hj-

— —CHjCHj —

40 ρ

41 ρ

4-OH 4-0 H

P —

Beispiel	S	3,5-CH₃
43	P	4-OCH₃
		3,5-CHj
44	m	4-0 CH₃
		4-OCH₃
45	P	4-0 CH₃
46	P	4-OCH₃
47	P	4-OCH₃
48	P	—
49	P	—
50	P	2,4-0 C H₃
51	P	3,5-CHj
52	m	4-OCH₃

-CH = CH- -C₂H₅

I

-CH=CH- -C₂H₅

— COCHjCHj— —

-COCHjCH₂- —

-CH₂CH₂- —

-CH₂CH₂-- —

— CH₂CH₂- —

-CH₂CH₂CH₂- -CH₂CIi₂CH₂-

P —

P —

-CHCH₂- -C —

Ph

-CH₃ 2,6-CH₃

— CHjCHj

— (CH₂)_sCHj —(CH₁J₅CH, -(C H₂J₇C H₃ -CH₂CH(C₂Hj)₂

MCHj)₃CH(CHj)₂

-CH₂CH₃

Cyclohexyl

3,4-Dimethylcyclohexyl

-CH₂CH₂OCH₃

Ph

2,6-CH₃	Ph
2,6-CH₃	Ph, 4-t-Butyl
2,6-CH₃	Ph, 4-Cl
2,6-CH₃	Ph, 3,5-CH₃
2-Cl	Ph
2-NO₂	Ph
—	Ph
	Ph

Ph

1-NaphthyI

Bl

32

Nr Km Λ

R'. R' R'

- X Ί

Sub in - X -Ί

Rf. η ⁷

Beispiel X

.Ό ρ

-CH,

.ι 6	P	2-CN	— CH,-
5 '	P	2-CON(CH₁),	— CH,-
5«	P	2,4,6-0 C H-.	-COCH,
59	P	—	-CHCO-
61!	P	—	— CO —
29	—	As 29 above
61	P	3.5-CH,	— co —
62	P		— co —

-OC₄H,

2,6-CH₃

2-CHjNHCOCH₃
6-CH₃

78 ρ —

79 ρ 2-COOCH₃

80 ρ 2-COOC₄H,

81 ρ —

82 m 2.4.6-CH,

83 m 2.4.6-CH,

-V-CH₂C Hj- C H₂ — C H j —

O O

-CO- -CO- -CO- -CO- -CO-

3OCHjCOOH

Ph, 2-iso-Pr

Ph,3-CF; Ph, 3-NO: Ph, 3,5-CH,

Ph, 3,5-CH₃ 1-Naphthyl

Ph Ph

fi3	P	—	— CO— —	2-CH-N(C₂H₅)J	Ph
			i	6-CH₃	Ph
64	P	—	— CHCO — Cyclohexyl	—	Ph
65	P	2,4-CH,	— CO— —	2,6-OCH₃	Ph
66	P	—	— CO— —	-COC₂H₅	Ph
67	O	—	— CO— —	4-NOj	Ph
68	P	2.4.6-OCH,	— COCHjCHj— — I	—	Ph
69	P	—	I --CH₂CHCO- -C₄H,	—	2-Naphthyl
70	P	—	— COCHjCHj— —	—	Ph
71	m	3.5-CH,	— COCHjCHj— —	—
		4-OCH,			Ph
72	P	3-NO₂	-COCH=CH- —	—	Ph
73	P	4-0(CHj)₃CH₃	— COCHjCHj— —	—	Ph
74	P	4-F	— COCHjCHj— —	—	Ph. 3-NOj
75	P	—	— COCHjCHj— —	—	Ph. 3.5-CH,
76	O	—	-CH=CHCO- —	—	4-Biphenylyl
77	P	—	— COCHjCHj— —	—

Ph

Ph. 3.5-CH,

Ph, 4'COOCH,

Ph

230 225/7

33

34

Fortsetzung

Nr. R in A

R³. R⁴.

Sub in -Χ-") R". R

Beispiel 8

84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98

ρ P P P P

P P P

— -CHCO-

2,4,6-CH, —CO — rn

— — CO —

— —CO-

— -CH,-2-Br — CO-

— —CH..CO —

— — COCHjCHj-

— —COCHjCHj-

— —COCHjCH₂-

— —C H=C HCO-

— —COCHjCHj-

— —COCH.CHj-

— —COCHjCHj-

P —

Ph

4-F 3-(CHj)₂CH,

4-Br

P —

— CHjCHCO — -COCH₂CH:-

— COCHCH: — -COCH₂CHj-

— CHjCHCO —

— CIhCHCO-

— C₄H, -C₄H,

— CHjPh -CH.-Ph

-CH, 2.6-CH,
2.6-CH,
2.6-CH,
2.6-Br

3-OCH,

2.6-CH,

2,6-CI
2,6-Br

Ph

Ph. 4-COCH,

Ph

Ph, 2.b-CH,

Ph. 3,5-CH,

Ph

Ph, 4-CN

Ph

I'h.3.5-CH,

Ph, 3-CH,. 5-C₂H₅

Ph,4-N0j

Ph,4-Ci

Ph, 4-iso-Pr

Ph, 3.5-OCH,

2-NaphthyI. 6-Br

Ph.3.5-CH, Ph. 4-OC₄H,

Ph. 3,5-CH,

Ph. 4-CHr-N(CHO₂

Ph. 3.5-CH, Ph

ph

Ph Ph.4-sek-Bu

109	P	4-OCH,	— COCHCH,—	— Ph, 4OCH,
110	P	—	I -CH -	— OCH,
iii	P	4*CI	— CH₂CHCO-	-CH₃Ph
112	P	4-Br	I — CHjCHCO — I	-CH₂Ph
113	P	4^CF,	— CHjCHCO —	— C H₂Ph

Ph

Ph. 3.5-CH,

PIi

Pll

Ph

35

36

Forihiiuung

Nr. R in Λ

R¹. Κ⁴.

-X -¹I

Sub in

- χ --Ί

R".

Beispiel 8

114 ρ 4-CN

4-Cl

4-Br

-CH₂CHCO- -CH,Ph

— CHjCHCO — —CHjPh, 4-CI —

— CH₃CHCO— — CHjPh. 4-Br —

117	P	3-CN	— CHjCHCO	— CH;Ph —
118	P	—	I -COCHCH₂-	—CH₂Ph, 4-C! —
119	P	—	— COCHCH,—	-CH₂Ph, 4-Br —
120	P	4-CI	I -CH₂CHCH₂-	-CH₂Ph —
121	P	4-Br	I -CH₂CHCH	-CH₂Ph —
122	P	4-CN	— CH₂CHCH₂-	— CH₂Ph —
123	P	4-Cl	I -CH₂CHCH,-	-CH₂Ph, 4-CI —
124	P	4-Br	I — C H₂CHC H₂-	-CH₂Ph. 4-Br —
125	P	4-CF,	I -CH₂CHCH,- I	-CH₂Ph
126	P	—	I -CH₂CHCH,-	Ph —
Beispiel	9
127	P	4-N(C₂H₅)J	-CH₂CH₂CO-	— —
Beispiel	10
128	P	2-0 H	-COCH₂CH₂-	— —
Beispiel	U
129	P	2.4.6-OH	-COCH₂CH₂-	— —
130	P	2.4-OH	-COCH₂CH₂-	— —
131	P	3-0 H	-COCH₂CH₂-	— 2-(
132	P	2.4.6-OH	-COCH₂CH₂-	— —
133	P	3.5-OH	-COCH₂CH₂-	— —
134	P	—	— CHCO —	— OH —
135	P	4-0 H	— CHCO-	-CH₂CH=CH₂ —
136	P	4^OH	Il Il — c —c —	— CHCH, —

-OCH,

Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph

Ph

Ph. 3.5-CH₃

Ph. 3,5-CH₃

Ph₁S₁S-CM₃

Ph

FortsL'Uiiim	R in	A	-X-¹)	Sub in	R". R'	B
Nr.			I	- λ --)
		R³, R⁴. R'	I — c —		2,6-CH₃
	U			-CH,
Beispiel	P	3,5-CH,	-CH₃CH₃CH₃CH₃-		—	Ph
137		4-0 H	I I — c = c —	—	—
	P	4-0 H	I — CH-	-C₃H₄	—	Ph, 3,5-OCH₃
138	P	4-0 H	— C — I	— OH	—	Ph
139	P	—	! 1	— C4H9		Ph, 3,5-CH₃
140	P	—	I -CHCH₃CH₃-	— OH	—	Ph, 3,5-CH₃
141				— OH
	P	—	-CH=CHCO-		3,5-OH	Ph, 3,5-CH₃
142	12		—CH₃CHjCO-	—	3,5-OH
Beispiel	P	4-OH	—CH₂CH₂CO-	—	3,5-OH	Ph
143	P	4-0 H	-COCH₂CHj-	—	—	Ph
144	P	4-OH	I	—		Ph, 3,5-CH₃
145	m	2-OH	I — c —		2-CH₂N(CHj)₂	Ph
146	13		I	-CH₃	6-CH₃
Beispiel	P	3-CH₂N(CH₃)J				Ph, 3,5-CH₃
147		4-OH
		5-CH,
	14
Beispiel	P	wie 130	-CH₂-		—
130	15			—
Beispie!	P	—	-CH₂CH;-		—	= A
148	16			—
Beispiel	P	3,5-Cri,				Ph, 4-CH₃
149		4-OCH,	-COCH₂-		—
	17		— CO-	—	—
Beispiel	P	2.4.6-0 H		—		·-= A
150	P	2.4.6-OH				= A
151	—	As 5 above	-COCH₂CH₂-		—
	18		-COCH₂CHjCHj-	—	—
Beispiel	m	2,4,6-0 H	— COCHj —	—		Ph,3,5-CHj
152	P	2,4,6'OH				Ph. 3,5-CH₃
153	P	2,4/j'OH			Ph
154

40

Fdrlscl/iinj!

K in \

R¹. κ¹, ir

K Ί Suh in

R". R

Beispiel I¹)

155 ρ 2.4.6-OCOCH,

156 ρ —

157 ρ 2,4,6-OCOCHj

158 ρ 2,4.6OCOC₂Hj

159 ρ 3-NHCOClI₃

160 ρ 2.4.6-OCOCH₃

161 p. 4-OCOCH₃

162 ρ 2-CON(CHj)₂

P —

— COC HjC Η,—

-CHCO

— COCH,-

— COCHjCHj—

— COCHjCHj —

I I -C = C-

-CH₂-

Q

— CH-

Beispiel 20

4-OPCOM)₂ -C = C-4-OP(OXOM)₂ —CHCO —

P —

— C —

Beispiel 21

168 ρ 3-OCH₂COOM-COCHjCHj-

169	P	4-OCHjCOOM	I I —c=c—
Beispiel	22
170	P	3-NH₂	-COCHjCH₂-
171	P	2-CON(CH₃),	— CHj-
Π2	P	—	— COCHjCHj —
Beispiel	23
r3	P	2-COOM	— CO-
P4	P	—	— CO-
Π5	P	2-COOM	— CO-
Beispiel	24		¹ i
i ~6	Γ	4-OH	I -C = C-
'6"		-\s 167 above

-OCOCH₃ —

-C₂H₅

-CH₃

-OCOCH₃

-C₂H₅
-C₂H₅
-CH₃

-C₂H₅

-C₃H₅

2-OCH₃

Ph

Ph. 3.5-CH₃

= A

Ph

Ph. 3,5-CH₃

Ph

Ph, 3-NHCOCH₃

Ph, 4-OCO-C(CH₃);

Ph, 3,5-CH₃

= A = A

. Ph, 4-OP(OM)₂

Ph,	3,5-CH₃
Ph
Ph
Ph.	3-NH₂
Ph.	3-NH₂

— Ph 3-OCHjCOOM = A

— = A

Fh. 4-OP(OM)₂

230225/75

Fortsetzung

42

Nr. R in A

R\ R\

-X-¹) Sub in

R". R

»iiispiel 25

177 ρ —

— C —

-CH,- —

Ph, 4-0 H

Beispiel 26

178 m 2,4,6-CHj —-CO-

179 ρ — -CO-

— PM-CONH₂

3-OCH₂CONH₃ Ph,3,5-CH,

Beispiel Z7
28 — As 28 above

Anmerkungen:

') Freie Valenzen bedeuten Substitution; bei 2 gleichen Subslituenten erscheint einer in der folgenden Spalte (z.B. Nr. 2).

^JJ Wenn das erste C-Atom von X keine Ketogruppe ist und -X- mit einem Phenylrest substituiert ist, ist der Substiluent in der 3. Spalte (Niederalkyl, Niederalkoxy, F. Cl, Br, CF,) auch Beispiel für den Substituenten des Phenylrestes (z. B. 104, 105, 111-113, 116, 120-122, 125).

Kernresonanzspektren

Verbindung Nr.	Lösungsmittel
1	F
2	C
3	F
4	C
5	C
6	C
7	C
8	F
9	F
10	C
11	C
12	F
13	C
14	C
15	C
16	C
17	C
18	B
19	C
20	C
21	C

<5-\Verte der Protonen (ppm)

2,35 (s, 12H) 2,4-2,6 (m, 8H) 3,7 (s, 6H) 6,75-7,3 (m, 12H) 0,7 (t, 12H) 0,85 (t, 6H) 1,1-2,4 (m, 16H) 3,95 (t, 4H) 6,9 (d, 4H) 7,1 (s, 8H) 7,2 (d, 4H)

3,7-2,1 (m, 4H) 2,5-2,9 (m, 8H) 3,75 (s, 6H) 3,8 (s, 12H) 6,1 (s, 4H)

7.1 (s, 8H)

3,7 (s, 12H) 3,8 (s, 6H) 6,25 (s, 4H) 7,5-7,95 (m, 8H)

3.7 (s, 12H) 3,8 (s, 6H) 3,85 (s, 4H) 6,15 (s, 4H) 7,05 (s, 8H)

3,4 (d, 4H) 4,95 (broad s, 2H) 5,15 (droad s, 2H) 5,6-6,3 (m, 2H) 7,3-7,9 (m, 16H)

2,15 (s, 6H) 2,35 (s, 6H) 4,45 (s, 4H) 7,5-8,0 (m, 14H) 1,35 (t, 12H) 2,3 (s, 6H) 3,3 (q, 8H) 3,75 (s, 4H) 7,4-8,0 (m, 14H)

2.2 (s, 6H) 2,25 (s, 6H) 3,65 (s, 12H) 6,95-7,45 (m, 10H)

3.8 (s, 12H) 6,65 (t, 2H) 7,15 (d, 4H) 7,5-7,7 (m, 8H) 7,2-7,8 (m, 16H)

3,48 (s, 3H) 7,15-8,05 (m, 8H)

3,65 (s, 4H) 3,7 (s, 6H) 7,4-8,1 (m, 16H) 3,85 (s, 6H) 4,7 (s, 4H) 7,0-7,4 (m, 4H) 7,7-8,1 (m, 12H) 0,75 (t, I2H) 2,05 (q, 8H) 6,7-7,25 (m, 16H) 1,85 (m, 12H) 6,3 (m, 4H) 6,7 (d, 4H) 6,9-7,6 (m, 12H) 1,55 (s, 12H) 2.15 (s, 12H) 2,2 (s, 12H) 6,75 (s, 8H) 1,60 (s, 6H) 6,68 (d, 2H) 7,95-8,15 (m, 6H) 1,7 (s, 12H) 3,35 (m, 8H) 5,05 (m, 8H) 5,3-6,3 (m, 4H) 6,5-7,3 (m, 12H)

0,95 (t, 12H) 1,1-1,9 (m, 16H) 1,7 (s, 12H) 6,5-7,3 (m, 12H) 0,85 (t, 6H) 1,4-2,3 (m, 4H) 4,35 (t, 2H) 6,85 (d, 4H) 7,05 (d, 4H) 7,4 (d, 4H) 7,9 (d, 4H)

3,75 (s, 6H) 4,25 (s, 4H) 6,9 (d, 4H) 7,25 (d, 4H) 7,4 (d, 4H) 8,1 (d, 4H)

Fortsetzung

43

44

Verbindung Nr

Lösungsmittel

rf-Werte der Protonen (ppm)

36 37 38 39 40 41 42

F C

C F C G C C

r-

F F A F C C C C C C

C C C C

48	C
49	C
50	C
51	C

53	C
54	B+D
55	C
56	C
57	C
58	C

3,85 (s, 6H) 6,9-7,9 (m, 16Ü)

2.1 (s, 611) 3,8 (S, 6H) 4,15 (s, 4H) 6,8-7,1 (m, 6H) 7,25 (d, 4H) 7,6 (d, 2H) ll,0(s, 2H)

6.8 (d, 4M) 7,1 (d, 4H) 7,2 (s, 811) 7,25 (s, 2H) 7.4 (s, 10H)

3,7 (s, 6H) 3,85 (s, 6H) 6,5-6,7 (m, 4H) 7,2-7,45 (m, 6H) 7,7 (d, 4H)

2.2 (s. 12H) 2,5-2,9 (m, 8H) 3,7 (s, 6H) 6,85 (s, 4H) 7,1 (s, 8H) 3,75 (s. 12H) 3,85 (s. 6H) 6,3 (s, 4M) 7,35 (d, 4H) 7,8 (d, 4H) 2,35 (s, 6H) 3,8 (s, 6H) 3,9 (s, 3H) 6,3 (s, 2H) 7,3-7,9 (m, HH) 1,1-1,5 (m. 5H) 3,8 (s, 6H) 3,9 (s, 3H) 3,8-4,1 (m, 2H) 6,35 (s, 2H) 7,25 (d, 2H) 7,6 (d, 2H)

l,55(s, 6H) 2,5 (s, 4H) 7,1-7,4 (m, 18H)

! !8 {' 3H> 2 9 it 2H> 3 34 {! 2H) 3 96 {trs 2H) 5 98 's 2H) 7 16 's 4Η^λ 1,1-2,3 (m. 10H) 2,7-3,3 (m, 4H) 3,9-4,4 (m, IH) 5,9 (s, 2H) 7,1 (s, 4H)

0,5-2.0 (m. 11H) 2,6-3,5 (m, 4H) 3,7-4,1 (m, 2H) 5,95 (m, 2H) 7,03 (m, 4H)

0,72 (t, 3H) 1,0-2,0 (m, SH) 2,7-3,3 (m, 4H) 3,8 (d, 2H) 7,12 (s, 4H) 7,4-7,65 (m, 3H) 7,8-8,0 (m, 2H)

1,0-2,2 (m. 15H) 3,75 (s, 6H) 3,85 (s. 3H) 4,0 (t, 2H) 6,25 (s, 211) 7,35 (d, 2H) 7,85 (d, 2H)

0,7-1,5 (m, HH) 1,7-2,1 (m, 2H) 3,6-4,0 (m, 2H) 3,7 (s, 3H) 3,75 (s, 6H) 6,1 (s, 2H) 7,1 (s, 4H)

0.9 (d, 6H) 1,0-2,1 (m, 5H) 2,5 (broad s, 4H) 3,9 (m, 2H) 7,0 (s, 4H) 7,2(s. 5H)

0,7 (t, 6H) 1,25 (t. 3H) 2,1 (m. 4H) 3,05 (m, 2H) 6,75 (d, 2H) 6,95 (d, 2H) 7,1 (s, 4H)

0.75 (t, 6H) 1,1-2,5 (m, 14H) 3,9-4,1 (m, IH) 6,9 (d, 2H) 7,1 (s, 4H)

7.4 (d, 2H)

0,7-2.1 (m, 14H) 2,7-3.3 (m, 4H) 4,4 (m. Ul) 7,1 (s, 4H) 7,45-8,0 (m, 5H)

2,7-3,3 (m, 4H) 3,3-4,1 (m, 7H) 7,05 (s, 4H) 7,3-7,55 (m, 3H) 7,8 ■ 8,0 (m, 2H)

2.19 (s. 6H) 2,26 (s, 6H) 3,60 (s, 3H) 6,85 (s, 4H) 7,1-7,4 (m, 5H)

2.3 (s, 6H) 2,8 (s, 2H) 3,75 (s, 2H) 6,9-7,4 (m, HH) 2,25 (s, 6H) 2,75 (s, 4H) 3,71 (s, 3H) 6,7-7,3 (m, HH) 1,3 (s, 9H) 2,25 (s, 6H) 2,75 (s, 4H) 3,7 (s, 3H) 6,75 (d, 2H) 6,9-7,3 (m, 8H)

2,2 (s. 6H) 2,5-2,9 (m, 4H) 3,75 (s, 3H) 6,8 (d, 2H) 6,85 (s, 2H) 7,15 (d, 2H) 7,35 (s, 4H)

2,25 (5, 6H) 2,3 (s, 6H) 2,5 -2,9 (m, 4H) 3,7 (s, 3H) 6,6 -7,3 (m, 9H) 7,2-7,8 (m, 13 H) 9,45 (s, IH)

7,1-8,1 (m, 13H)

1,5-2,1 (m. 2H) 2,4-2,8 (t, 4H) 3,75 (s, 6H) 6,4-6,6 (m, 2H) 7,0-7,3 (m, 10H)

1,95 (m, 2H) 2,2 (s, 6H) 2.6 (m, 4H) 3,75 (s, 3H) 6,75 (s, 2H) 7,05 (s, 4H) 7,1 (s, 5H)

3,27 (d, 2H) 4,24 (t, IH) 6,95-7,25 (m, 19H) 1,55 (s, 6H) 6,9-7,9 (m, 16H)

1.05 (d, 6H) 1,55 (s, 6H) 3,3 (sept, IH) 6,9-7,4 (m, 13H)

4.0 (s, 2H) 7,1-7,4 (m, 12H)

2.9 (s, 3HV 2,95 (s, 3H) 3,95 (s, 2H) 7,1-8,1 (m, 12H)

2.1 (s 6H) 3,7 (s. 6H) 3,8 (s, 3H) 3.85 (s, 2H) 6,15 (s, 2H) 6.75 (broad s, IH) 6,85 (s, 2H) 7,05 (s, 4H)

Foflsclzuna

45

46

Verbindung Nr

Lösungsmittel i5-Werte der Proionen (ppm)

60 61 62 <3

14 15 «6 •7 fS •9 70 71 72 73

74 75 76 77 78 79 to

81 82

94

C B C P

C F F C Λ C C A D C

B C C C C C C

83	F
84	C
85	C
86	C
87	C
88	F
89	F
90	F
91	F
92	F
93	B

95	C
96	C
97	F
98	F
99	F

0,85 (t, 3H) 1,2-1,8 (m. 4H) 3,5 (t, 2H) 5,9 (s, IH) 6,6 (s, iH) 6,8 (s, 2H) 7,1-7,5 (m. 7H) 7,8 (d, 2H)
2,4(s, 6H) 7,3-7,9 (m, 14H)

2.1 (S, 6H) 6.95-7.7 (m, 12H)

2,15 (s. 311) 2.35 (s. 311) 4.45 (s. 211) 7,2 (s, 511) 7,5-8,0 (m. 7H) 1,35 (t, 6H) 2,3 (s, 3H) 3,3 (q, 4H) 3,75 (s, 4H) 7,25 (s, 5H) 7,5-8,0 (S, 7H)

1,3-2,2 (m. HH") 4,9 (d, IH) 7,0-7,5 (m, 12H) 7,85 (d, 2H)

2.2 (s, 3H) 2,25 (s. 3H) 3,63 (s, 6H) 6,9-7,3 (m, 10H) 1,15 (t, 3H) 2,75 (d, 2H) 7,2-8,1 (m, 13H) 7,2 (s, 5H) 7,5-7,85 (m. 4H) 7,95-8,25 (m, 3H) 8,55 (d, IH)

2.8 (m, 4H) 3,63 (S, 6H) J,76 (S, JH) 6,U5 (S, 2H) 6,5-7,3 (Hl, 9H) 0,67 (t, 3H) 0,85-1,90 (m, 6H) 7,1-7,35 (m, 12H) 7,6-7,8 (m, 2H) 2,7-3,4 (m. 4H) 7,1 (s, 4H) 7,2-8,1 (m, 12H) 2,18 (s, 6H) 2,6-3,1 (m, 4H) 3,66 (s, 3H) 6,6-7,3 (m, 9H) 7,48 (s, 2F) 7,2-7,5 (m, 6H) 7,7-8,05 (m, 5H) 8,1-8,9 (m, 4H) 0,9 (t, 3H) 1,1-2,0 (m, 4H) 2,7-3,1 (m, 4H) 3,95 (t, 2H) 7,0-7,3 (m, 11H) 8,05 (d, 2H)

2,75 (m, 2Ii) 3,09 (m, 2H) 6,7-7,3 (m, HH) 7,6-8,0 (m, 2H) 2,85 (t, 2H) 3,15 (t, 2H) 7,02 (s, 4H) 7,2-8,0 (m, 9H) 2,1 (s, 6H) 6,55 (s, IH) 6,75 (s, 2H) 7,0-7,9 (m, HH) 3,0 (t, 2H) 3,26 (t, 2H) 7,1-8,05 (m, 18H)

1.9 (t, 2H) 2,5 (t, 2H) 4,4-5,1 (m, 4H) 6,9-7,3 (m, 14H) 3,6 (s, 3H) 7,1-8,1 (m, 13H)

0,8-1,9 (m, 7H) 4,3 (t, 2H) 7,1 -8,1 (m, 13H) 7,0-7,5 (m, 9H) 7,75 (d, 2H)

2,15 (s, 6H) 3,7 (s, 3H) 5.15 (s, 2H) 6,6-7,4 (m, 6H) 7,45-7,7 (m, 3H) 7,8-8,0 (m, 2H)

2.0 (s, 6H) 2,25 (s, 3H) 3,95 (s, 3H) 6,8 (s, 2H) 7,3 (d, 2H) 7,4 (d, 2H) 7,85 (d, 2H) 8,05 (d, 2H)

2,05 (s, 6H) 2,3 (s. 3H) 6,7-7,7 (m, HH)

5.1 (s, IH) 7,1-7,5 (m, 17H) 7,9 (d, 2H)

1,95 (s, 3H) 2,05 (s, 6H) 2,25 (s, 3H) 6,8-7,6 (m, 8H) 7,9 (d, 2H) 2,35 (s, 6H) 7,2 (s, 4H) 7,4-7,9 (m, 7H) 2,27-2,32 (s, 12H) 6,95 (s, 3H) 7,45-7,9 (m, 7H)

2.2 (s, 6H) 2,37 (s, 6H) 6,66 (s, IH) 6,86 (s, 2H) 7,4-7,85 (m, 7H) 7,15-8,05 (m, 12H)

3,9 (s, 2H) 7,0-7,4 (m, 13H)

7,1-7,9 (m, 13H)

4,25 (s, 2H) 6,85-7,4 (m, 12H) 7,67 (d, IH) 2J22 (s, 6H) 2,7-3,6 (m, 4H) 6,64 (s, IH) 6,83 (s, 2H) 7,15 (s, 4H) 7,4-7,7 (m. 3H) 7,9-8,1 (m, 2H)

1,14 (t, 3H) 2,22 (s, 3H) 2,51 (s. 2H) 2,9 (t, 2H) 3,3 (t, 2H) 6,65 (s, IH) 6,85 (s, 2H) 7.13 (s, 4H) 7,35-7,70 (in, 3H) 7,9-8,1 (m, 2H) 2,9 (t, 2H) 3,35 (t, 2H) 7,07 (s, 4H) 7,3-7,7 (m, 5H) 7,8-8,2 (m, 4H) 7.0-7,4 (m. 12H) 7.55 (d, 2H) 7,9 (d, 2H) 0,8 (t, 3H) 1,15 <d, 2H) 1,4 (qu, 2H) 2,45 (sx, IH) 2,85 (t, 2H) 3.2 (t, 2H) 6,85-7.15 (m. 8H) 7.3-7,55 (m, 3H) 7.8-7,95 (m, 2H) 2.85 ft, 2H) 3,22 (c 2H) 3,6 fs, 6H) 6.1 (m. IH) 6,35 te. 2H) 7,35-7,6 (m, 3H) ".3-8.0 <m, 2H)

2.8-3,5 (m. 4H) 6,9-7,9 (m. 15H)

47 48

Fortset/une

Verbindung Nr LoMinpMiiillcl d-\\erie der Proionen (ppmI

100 C 0,8 (t. 3H) 1.0-1,8 (m, 611)2,12 (s, 6H) 2,4-3.9 (m, 3H) 6,6 (m, IH)

6,78 (m, 2H) 7.16 (s, 5H) 7,30 (d. 2H) 7,79 (d, 2H)

101 F 0.82 (t. 3H) 1.0-1,8 (m, 411)2,85 (t, 2H) 3,25 (t, 2H) 3,82 (t, 2H) 6,2

(d. 211) 7,04 (d. 2H) 7,08 (s, 4H) 7,3-7,6 (m, 3H) 7,8-8,05 im, 2H)

102 F 0.4-2,0 (m. 911)2,14 (s. 6H) 2,5-3,3 (m, 4H) 3.3-4,0 (m, IH) 6,65

(m, IH) 6,85 (m. 2H) 7.0-7,5 (m, 7H) 7,75-8,0 (m, 2H)

103 C 2,25 (s, 6H) 2.1-3.4 (m, 10H) 3,7-4,2 (m, 2H) 7,0-7,6 (m, 6H) 7,8-8,1

(m, 2H)

104 C 2,2 (s, 6H) 2.7-3.2 (m, 4H) 3.8-4,4 (m, IH) 6,65 (m, IH) 6,8 (m, 2H)

6,9-7,4 (m. HH) 7,75 (d, 2H)

105 F 0,9 (t, 3H) 1,6 (m, 2H) 2,4-3,2 (m, 6H) 4,1 (qu, IH) 6,9-7,2 (m, 14H)

7,35 (d, 211) 7.9 (d, 2H)

106 C 7,1-7,5 (m. 1211)
ΚΓ F 7.1-7.8 (m, HH)

108 C 0.76 (t. 3H) 1,15 (d, 3H) 1,2-1,7 (m. 2H) 1,60 (s, 6H) 3,4 (m, IH)

6,9-7,3 (m, 13H)

109 C 3,2-3,5 (m. 2H) 3,66 (s, 3H) 3,75 (s, 3H) 6,65-7,3 (m, 15H) 7,85-8,05

(m, 2H)

110 C 2.25 (s. 6H) 3.45 (s. 3H) 5,4 (s, IH) 6,7-6,85 (m, 3H) 7,1 (s, 4H) 7,35

(s, 5H)

IH A 2,6-3,3 (m. 4H) 3.7 4.2 (m. IH) 7,25 (d. 2H) 7,0-7,3 (m, 14H) 7,7

(d, 2H)

112 A 2.7-3.25 (m, 4H) 3,7-4.1 (m. IH) 7.0-7.7 (m, 18H)

113 A 2,7-3.4 (m, 411)3,75-4.2 (m, IH) 7,05-7,95 (m, 18H)

114 A 2,7-3.3 (m. 4H) 3.5-4,2 (m. IH) 6,9-7,8 (m, 18H)

115 A 2,65-3,25 (m, 4H) 3.65-4.0 (m, IH) 6,95-7,8 (m, 17H)

116 A 2,5-3.3 (m, 4H) 3.55-4.1 (m. IH) 6,9-7,75 (m,17H) 1Γ A 2,8-3.5 (m, 411)3,85-4.2 (m. IH) 7,4-8,0 (m, 18H)

118 A 2.55-3.1 Im, 4H) 3.75-4.15 (m. IH) 7,2-7.8 (m. 18H)

119 A 2,65-3,25 (m. 411)3,7-4,1 (m, IH) 6,9-7,8 (m, 18H) !20 A 1,8-2.5 (m. IH) 2,5 (broads. 6H) 7.0-7.2 (m. 18H)

121 A 1,7-2.4 (m. Hl) 2.5 (broad s. 6H) 6.6-7.5 (m, 18H)

122 A 1,8-2.4 (m. IH) 2.5 (broad s. 6H) 6.9-7.7 (m, 1811)

123 A 2.0-2.5 (m. 711)6.9-7.35 (m, 17H)

124 A 2,0-2.5 (m. 711)6.9-7.4 (m. 17H)

I2< A 1,7-2.4 (m. Ill) 2.45 (broad s. 611)6,8-7.3 (m. 18H)

126 A 2,4-2.9 (m. 5Hl 6.8-7.8 Im. 1911)

12" C 1.13 (1. 6H) 2.⁷-3.7 (m. 8H) 6.58 (d. 2H) 6.9-7.5 (m. 9H) 7,86 (d. 2H)

125 C 2.90 (t. 211) 3.13 (t. 211)6.81 (d. IH) 6.95-7.6 (m. I IH) 7.85 (q. IH) 124 C 2.7-3.5 (m. 4Hi 5.84 (s. 2H) 7.0-7.3 (m. 9H) 10.4 (s. IH) 13,3 (s. 2H) P" C 2.7-3.4 (m. 41h 6.30 (s. IHl 6.37 (d. IH) 6.9-7.3 (m.9H) 7.62 'd, IH) PI C 2.15 (s. 611)2.7 3.3 (m. 411)3.8 (s. 311)6.7-7.5 (m. 10H)

P.¹ C 2.19 (s. 6H) 2.6 3.5 (m. 411) 5.92 (s. 211) 6.63 (m. Ill) 6.80 (m. 2H)

7.11 (s. 4H)

P' C 2.2 (s. 611)2.7 1.2 (m. 4H) 6.5-6.9 (ni. 611) 7.1 (s. 4H)

P' C 2.2 (s. Mh S.8 is. 111)6.7 (s. IHi 6.8 (s. 211) ⁷.1 7.s (m. 7H) 7.75

(d, 2H)

135 C 2,0-2,4 (m. 211) 4,3-5.1 (m. 3H) 5.4-6.4 (m. IH) 6.7 (d. 2H)

136 B 1.45 (d. 611)5.25 (q. 211)6.5-7.4 (m. 13H)

137 c 1.52 (s. 611) 1.12 (s. 6H) 1.20 (s. 6H) 6.67 (s. 4H) 7.1-7.4 (m, 5H)

138 C 1.4-2.8 Im. 8H) 3.7 (s 611) 6.3 (1. IH) 6.45 (d. 211) 6.8 (d, 211) 7.1-7.2

(m. 6H)

¹³⁹ C 0.71 (t. 6H) 2.12 (q, 411)6.7 7.5 (m. 13H)

49

50

Fortsetzung

Verbindung Nr.

Lösungsmittel <5-Werte der Prulonen (ppmi

143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153

154 155 156 157 158 159 160

163 164 165 166 167 168 169 170 171

172 17' 174 175 176 177 178 179

C C

C C C C C C F F C C C

C A A B A C C

C C

C" B C

2.2 (s, 6H) 5,7 (s, 111) 6,6 (s, IH) 6.75 (s, 211) 7.1-7,25 (m, 9H)

0,85 (t, 311) 1,2-1,85 (m. 4H; 2,2 (s, 6H) 3,5 (q. 211)5,35 (s, IH) 6,7 (s, IH) 6,85 (s, 211» 7,05 (s, 411) 7,15 (s, 5H) 1,8-2,4 (m, 8H) 2,5-2,9 (m. 2H) 4.8 (t, IH) 6.65 (s, IH) 6,8 (s. 2H) 7,05 (s, 4H) 7,15 (s, 511)

6.5 (s, 2H) 6,65 (d. 2H) 7,0-7,5 (m, 9H)

2.7-3,5 (m, 411) 6,2 (s. 211) 6,63 (d, 211) 6,85-7.3 (m, 7H) 2.85 (t, 2H) 3,35 (l. 21l· 6,36 (s, 2H) 6,55-6,9 (m, 511)6,96 (s, 2H) 2,9 (t, 2H) 3.35 (t. 211)6.8 (d. IH) 6.95-7.6 (m. UH) 7,85 (q, IH)

1.6 (s. 6H) 2.2 (s. 611) 2,75 (s. 1211) 4,25 (s, 4H) 7.0-7,3 (m, 14H) 3.9 (s. 4H) 7,1-7.3 (m. 18Hi

2.15 (s. 3H) 2.2 (s. 611) 2.6 (m. 4H) 3.85 (s, 3H) 6.85-7.2 (ι.,, 10H) 4,25 (s, 4H) 5.85 (s, 4H) 7,1 (s, 8H) 5,89 (s, 211) 7,22 (d. 2H) 7.59 (d, 2H) 2;2 (s, 6H) 2,7-3,3 (m. 4H) 5,95 (s, 2H) 6,7-7,3 (m, 7H) 1,8-2,2 (m, 2H) 2,15 (s, 6H) 2,7-3,3 (m, 4H) 5.9 (s, 2H) 6,6 (broad s, IH) 6,8 (broad s. 211) 7,15 (s, 4H)

4.3 (s, 2H) 5,85 (s. 2H) 7,1 (s. 5H) 7.15 (s, 4H)

2.0 (s, 6H) 2,25 (s. 3H) 2,7-3,1 (m, 4H) 6,8-7,2 (m, HH)

2.05 (s. 311) 2,15 (s, 6H) 6.7-7,4 (m, 10H) 7,7 (d, 2H)

2.1 < (s, 1211)2.3 (s. 611)3.65 (s, 411) 7.1-7,2 (m, 12H) 1,15 (t. 9H) 2,45 (q, 6H) 2.7-3,1 (m, 4H) 6,8-7.2 (m,HH) 1.95 (s, 3H) 2,7-3.3 (m. 411 > '..9-7.5 (m, 13H) 2.0 (s. 6H) 2,15 (s. 61!) 2.25 (s, 3H) 2.7-3,1 (m, 4H) 6,55 (broad s, IH) 6,75 (broad s, 2H) 7,0 (s. 2H) 7,15 (s, 4H) 0.75 (t,6H) 2,1 (s. 3H) 2.15 (q, 4H) 7,1 (d. 2H) 7,15 (s, 4H) 7,2 (s, 5H)

7.4 (d. 2H)

2.2 (s. 3H) 2.9 (s. 311) 3.0 (s. 3H) 3.95 (s, 2H) 7.1-7,7 (m. IlH) 7,9 (m.IH)

1.3 (s. 9H) 1.5S ,'s. 6H) 7,0-7.3 (m. 13H) 2.0 (s. 3H) 2.2 (s. 6H) 6,5-7.2 (m. 14H) 0.75 (t. 1211) 2.1 (q. RH) 6.8-7.4 (m. 1611) 0.85 (t, 611) 2.0 (q. 411) 4.6 (t. 2H) 7.2 (s. 8H) 7.3 (d. 4H) 7,9 (d, 4H) 1.55 (s. 6H) 7.1-7.3 (m, 13H) 2.15 (S.6III3.8 (s. 311)4.75 (s. 2H) 6.4-7.5 (m. 10H) 0.7 (t, 6H) 2.1 (m. 41h 4.^ (s. 211) 6.9 (d. 2H) 7.1-7,3 (m, HH) 2.7-3.3 (m.4H)6.9--.4(m. 13H) 2.95 (s, 311) 3.0 (s. 311) 3.9 (s. 2H) 6.4-6,7 (m, 3H) 7,d (t. IH) 7,1 (s. 4H) 7.2 7.7 (m. 311) 7.9 (m. IH) 2.9 (t. 2H) 3.3 (t. 2H) 6.1 -7.3 (m. 8H) 7.4-7.65 (m, 3H) 7.9-8,1 (m, 2H) 7.1-7.9 (m. 1211)8,0-8.2 (m. IH)

4.7 (s. 4H) 7.0 7.4 (m. 411) 7.6-8.1 (m. 1211) 7.3 (d. 411)7.5 8.1 (m. 1211) 0.75 (t. 6Hl 2.1 (q. 411)6.7-7.5 Im. 12H)

1.6 (s. 6H) 6.6 (d. 211) 6.95 (d. 2H) 7.05 (s. 4H) 7,2 (s. 5H) 1.95 (s. 6H) 2.2 (s. 3H) 6.75 (s. 2FD 6.9-7.6 (m. 10H) 2,2 (S, 6H) 5,1 (s, 2H) 6,7-7,7 (m, 9M) 7,75-7,95 (m, 2H)

Abkürzungen

Λ = CDCl₃.

B = aVDimelhylsulfbxid.

C = ds-Dimethylsulfoxid + CDCI₃.

D = üVAcclon. Messung mit Perkirt-Elmer R 12. 60 MKz. ß = D₂O.

F = d₆-Acelon + D₂O.

O = Trifluoressigsäure.

s = Singlett.

d = Dublett.

t = Triplett,

q = Quartett.

qu sx m sym

Quintett. Sextett. Multiplen, symmetrisch.

Beispiel 1

Eine Lösung von 5,12 g !-(3,5-DimethyI-4-hydroxyphenyl)-2-{4-methoxyphenyl)-äthan (Beispiel 8) in 20 ml trockenem Pyridin wird langsam (20 Minuten) unter Rühren zu einer Lösung von 0,46 ml Phosphoroxychlorid in 10 ml trockenem Pyridin bei einer Temperatur von —15° C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden auf 0⁰C und danach 50 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten. Es wird dann Wasser zugegeben und die entstandene Lösung in einen Scheidetrichter gegeben, der 150 ml 5molare Salzsäure und 150 ml Äthylacetat enthält Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser und gesättigter Natriumsulfatlösung gewaschen und schließlich mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird durch Eindampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel (Äthylacetat/Methanol) gereinigt. Das auf diese Weise erhaltene sekundäre Phosphat erweist sich als rein bei der Dünnschichtchromatographie (TLC), und nach Eindampfen zur Trockne im Vakuum wird die freie Säure in das Natriumsalz umgewandelt, indem man sie in einem Aceton/Wasser-Gemisch löst und Natriumhydroxyd bis zum pH-Wert von etwa 5 zugibt. Die Hauptmegne des Acetons wird im Vakuum entfernt und der Rückstand gefriergetrocknet.

Der erhaltene Ester ist das Natrium-Bis-(4-(2-(4 methoxyphenyl)-äthyl-2,6-dimetliylphenyI)-phosphat-(1) und seine Struktur konnte durch das NMR-Spektrum bestätigt werde'

In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergesttilt:

Natrium- Bis-(4-(2-(4-butoxyph»»nyl)-1 -äthyl-

1-butenyl)-phenyl)-phosphat (2) aus 3-(4-n-Butoxyphenyl)-1 -(4-hydroxyphenyl)-3-hexen (das nach den Angaben in Chemical Abstracts, 40, 177², erhalten wird);

Natrium- Bis-(4-(3-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat (3) aus l-(4-Hydroxyphenyl)-3-(2.4,6-tnmethoxyphenylpropan;

Natrium-Bis-(3-(2,4,6-trimethoxybenzoyl)-phenyl)-phosphat (4) aus 3-Hydroxy-2',4',6'-trimethoxybenzophenon (welches durch eine Hoesch-Reaktion zwischen 1,3,5-Trimethoxybenzol und m-Hydroxybenzonitril erhalten wird);

Natrium- Bis-(4-(2.4,6trimethoxybenzoylmethyl)-phenyl)-phosphat (5) aus 4'-Hydroxy-2,4,6-trimethoxy-desoxybenzoin (welches durch eine Hoesch-Reaktion zwischen 1,3,5-Trimethoxybenzol und p-Hydroxybenzylcyanid erhalten wird);

Natrium-Bis-(2-allyl-4 benzoylphenyl)-phosphat(6)aus3Allyl-4-hydroxybenzophenon;

Natrium-Bis-(2-acetylaminomethyl-4-benzoyI-6methylphenyl)-phosphat (7) aus 3-Acetylaminomethyl 4 hydroxy-5-methylbenzophenon;

Natrium-Bis(2 diäthylaminomethyl-4-benzoyl·
6-methylphenyl)-phosphat (8) aus 3-DiäthylaminomethyI-4-hydroxy-5-methylbenzophenon;

Natrium-Bis-(4-(2,4-dimethylbenzOyl)-2,6-dimethoxyphenyl)*phosphat (9) aus 4-Hydroxy-3,5-dimethoxy-2',4'-dimethylbenzophenon (welches unmittelbar durch Friedel-Crafts-Reaktion zwischen m-XyloI und 3,4,5-TrimethoxybenzoyIchlo· rid erhalten wird);

Natrium-Bis^-fJ.'i-dimethoxybenzoylJ-phenyl)-phosphat (10) aus 4-Hydroxy-3\5'-dimethoxybenzophenon (welches durch Friedel-Crafts-Reaktion zwischen Phenol und 3,5-Dimethoxybenzoylchlorid erhalten wird);

Natrium-Bis-(4-benzoyl-2-bromphenyl)-phosphat
(11) aus S-Brom^-hydroxybenzophenon.

In im wesentlichen analoger Weise werden die κι folgenden symmetrischen sekundären Phosphorsäureester hergestellt und als freie Säuren isoliert:

Bis-(4(2-Methoxycarbonylbenzoyl)-phenyl)-hy-

drogenphosphat (12) aus 2-(4-Hydroxybenzoyl)- > benzoesäuremethylester;

Bis-(4-benzoyl-3-methoxycarbonylmethylphenyl)-hydrogenphosphat (13) aus 2-BenzoyI-5-hydroxyphenylessigsäuremethylester (welcher durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen 3-Hydroxyphenylessigsäuremethylester und Benzoylchloiid erhalten wird);

Ric .1 Δ. -Κο?**·7/\\/Ι_ i.mothnvuPorKnnt/lniPfhnvu.
·.«■»> ^ . ΰνίιίϋj I J ί JJCϋίV^jr W«! UXJiI j IIIlu li.uAj

phenylj-hydrogenphosphat (14) aus Benzoyl-5-hydroxyphenoxyessigsäuremethylester (welcher 2¹) durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen

3- Hydroxyphenoxyessigsäuremethy lester und Benzoylchlorid erhalten wird).

jo B e i s ρ i e 1 2

Das Monobenzoat des Diäthylstilböstrols (253 g), das gemäß Beispiel 29 erhalten wird, wird in trockenem Pyridin (90 ml) gelöst. Bei einer Temperatur von etwa

j-, - 10° C wird diese Lösung unter Rühren innerhalb einer halben Stunde zu einer Lösung von Phosphoroxychlond (3 ml; 0,033 Mol) in trockenem Pyridin (25 ml) gegeben. Das entstanden·.· Reaktionsgemisch wird eine wpitere Stunde auf -!0⁰C gehalten, und dann läßt man seine Temperatur auf Zimmertempera; <r ansteigen. Am nächsten Tag wird die klare l-ösur.g auf zerstoßenes Eis (100 g) gegossen, und danach wird üie Hauptmenge des Pyridins im Vakuum abgetrieben. Der Rückstand wird in Äthanol auf dem Dampfbad gelöst und in ein Gemisch aus 2molarer Salzsäure (250 ml) und Eis (100 g) gegossen. Der gebildete Niederschlag (27 g) wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dieses Produkt wird in Äther (300 ml) gelöst und bis zum folgenden Tag in einem Eisschrank stehengelassen, und es wird dann eine geringe Menge eines Niederschlages durch Filtrieren entfernt und danach der Äther im Vakuum abgedampft Der Rückstand wird in Äthanol (250 ml) gelöst, und es wird 5molares Natriumhydroxyd (100 ml) zugegeben.

Die entstandene Lösung wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen (hierbei tritt die Hydrolyse der Benzoatgruppen ein). Danach wird die Hauptmenge des Äthanols im Vakuum entfernt. Wasser (200 ml) zugegeben und das pH mit 5 η-Salzsäure auf 5 eingestellt. Nach Zugabe von Acetatpuffer (0,4molar; pH 5; 100 ml) wird das entstandene Reaktionsgemisch 15 Stunden zum Sieden erhitzt hierbei tritt die Hydrolyse der primären Phosphorsäureester des Diäthylstilböstrols ein). Nach dem Abkühlen wird der entstandene Niederschlag (15 g) durch Filtrier en gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet Er wird danach in Äthylacetat (200 ml) gelöst, und es wird Cyclohexylamin (3 ml) zugesetzt Das so erhaltene

Cyclohexylammonium-Bis-JdiäthylstilböstrolJ-phosphat (9 g) wird aus einem Aceton/Äther-Gemisch (1:1; 400 ml) umkristallisiert. Diese Verbindung erweist sich bei der Dünnschichtchromatographie (TLC) unter Verwendung von mit Wasser gesättigtem Butanol als rein.

Das Cyclohexylaminsalz wird mit Äthylacetat und 5molarer Salzsäure versetzt und das Gemisch lebhaft geschüttelt. Wenn die Verbindung in Lösung gegangen ist, wird db Äthylacetatlösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in einem Aceton/Wasser-Gemisch gelöst und mit Nairiumhydroxyd auf einen pH-Wert von etwa 5 eingestellt Die Hauptmenge des Acetons wird im Vakuum abgetrieben und die hinterbleibende wäßrige Lösung gefriergetrocknet

Das so erhaltene Natriam-Bis-(diäthylstilböstroI)-phosphat (15) erweist sich bei der Dünnschichtchromatographie als rein; seine Struktur wird durch das NMR-Spektrum bestätigt

In im wesentlichen analoger Weise werden ausgehend von den entsprechenden Monobcnzoatcn (vgl. die Beispiele 29 und 30) die folgenden Verbindungen hergestellt:

Natrium-Bis-dienöstroI-phosphat(16); Natrium-Bis-(4-(l-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1 -methyläthyl)-2,6-dimethylphenyl-

phosphat(17);
Natrium-Bis-(4-(l-^-hydroxyphenyl)-J-methyl-

äthyl)-phenyl)-phosphat(18); Natrium-Bis-(4-( 1 -(3-allyl-4-hydroxyphenyl)-

1-methyläthyl)-phenylphosphat(19); Natrium-Bis-(4-(1-(3-butyl-4-hydroxyphenyl)-1 -methyläthylj-phenylphosphat (20).

Das Natrium-Bis-(4-(2-(4-hydroxyphenyl)-butyryl)-phenyl)-phosphat (21) wird auch in analoger Weise aus 4'-Acetoxy-Ä-äthyl-4-hydroxy-desoxybenzoin (das aus £X-Äthyi-4,4'-dihydroxy-desoxybenzoin durch Monoacetylierunt mit Essigsäureanhydrid erhalten wird) gewonnen.

In im wesentlichen analoger Weise werden die nachstehenden symmetrischen sekundären Phosphorsäureestererhalten:

Natrium-Bis-(4-(4-methoxyphenylacetyl)-3-hydroxyphenylj-phosphat (<.2) aus 2-Benzoyloxy-4-hydroxy-4'-methoxydesoxybenzoin, das seinerseits aus 2.4Dihydroxy-4'-methoxy-desoxybenzoin über das 2-Hydroxy-4-methoxymethoxy-4'-methoxy-deso.tybenzoin und das 2-BenzoyIoxy-4-methoxymethoxy-desoxybenzoin hergestellt

Natrium-Bis-(4benzoyl3-hydroxyphenyl)-phosphat (23) aus 2-Benzoyloxy-4-hydΓoxybenzophenon (das seinerseits aus 2,4-Dihydroxybenzophenon über das 2-Hydroxy-4methoxymethoxybenzophenonunddas2 Ben/oyloxy-4-methoxymethoxybenzophenon erhalten wird);

Natrium Bis (4 (4-methoxyphenvlacetyl)-3 hy droxv 2 methyl) phenyl) phosphat (24) aus 2-Benzoyloxy-4-hydroxy-4'-methoxy-3-methyl-

desoxybenzoin (das seinerseits aus 2,4-Dihydroxy-4'-methoxy-3-methyI-desoxybenzoin über das

2-HydΓoxy-4-methoxymethoxy-4'-methoxy-3-methyMesoxybenzoin und das 2-Benzoyloxy-4-methoxymethoxy-4'-methoxy-3-methyl-desoxvbenzoin gewn-inen wird);

Natrium-Bis-(4-(l-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyläthenyl)-phenyl)-phosphat (25).

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 5,16 g 2',4'-Dimethoxy-4-hydroxybenzophenon (das seinerseits durch Friedel-Crafts-Reaktion von 1,3-Dimethoxybenzol mit p-Hydroxybenzoesäure in Polyphosphorsäure erhalten wird) in

ίο trockenem Pyridin (20 ml), werden 2,66 g frisch destilliertes Phosphorsäuretrichloräthylester-dichlorid unter Rühren bei einer Temperatur von etwa -15° C zugegeben. Die Temperatur des entstandenen Reaktionsgemisches läßt man auf Zimmertemperatur ansteigen und beläßt das Gemisch weitere 70 Stunden auf dieser Temperatur. Danach wird Wasser zugesetzt und das entstandene Gemisch in eine Mischung aus Äthylacetat und 1 molarer Salzsäure gegossen. Die Äthylacetatlösung wird dann mit 0,5molarer Salzsäure, Wasser und 0,5molarer Natruimbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewasche· Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat /ird das Äthylacetat im Vakuum entfernt Das entstandene öl wird in 50 ml eines Gemisches aus Pyridin und Essigsäure (8 :2) gelöst. Bei einer Temperatur von 0°C wird aktiviertes Zink (J. Bio. Chem, 230 [1958], Seite 447-, J. Org. Chem., 29 [19641 Seite 2048) unter Rühren zugesetzt. Nach '/2 Stunde be bei 0°C läßt man die Temperatur auf Zimmertemperatur ansteigen. Am folgenden Tag wird das Reaktionsgemisch filtriert und die erhaltene klare Lösung in 2molare Salzsäure gegossen. Es wird Äthylacetat zugesetzt und die wäßrige Lösung verworfen. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen. Nun wird Wasser zugesetzt und das pH durch Zugabe von Natriumhydroxyd auf 4 eingestellt. Durch Gefriertrocknung der erhaltenen wäßrigen Lösung wird das Natrium-Bis-(4-(2,4-dimethoxybenzoyl)-phenyl)-phosphat als hellgelbes Pulver erhalten (26).

Beispiel 4

l-(4-Hydroxyphenyi)-2-(3,5-dimethyl)-4-methoxyphenyl)-äthan(5,l gund Phosphorsäuredichlorid-N-methylamid (Ii g) werden in trockenem Benzol (20 ml) gelöst. Die Lösung wird unter Rückfluß erhitzt, und es wird Triäthylamin (2 g), gelöst in trockenem Benzol (10 ml), tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden zum riickfließenden Sieden erhitzt.

Die Benzollösung wird gekühlt, mit 0,5molarer

ίο Salzsäure, Wasser und 0,5molarem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulf κ getrocknet und filtriert, und das Benzol wird abgedampft. Der Rückstand wird in 200 ml eines Gemisches aus I Teil !molarer Schwefelsäure und 3

Si Teilen Aceton gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Das Aceton wird im Vakuum abgedampft und der wäßrige Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und mit

M) Magnesiuinsul'it getrocknet und danach im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und das pH mit 2molarem Natriumhydroxyd auf 7 eingestellt Das Methanol wird im Vakuum abgedampft und die hinterbleibende Substanz in Aceton gelöst und

f>5 mit Äther gefällt. Die Ausfällung (4 g) besteht aus dem

Natrium-Bis-(-r-{2-(4-rnethoxy-3i-dimethyIpheny!)-äthyl)-phenyl)-phosphat, das bei der Dünnschichtchromatographie (Silicagel; n-Butanol/Wasser) einen Fleck

zeigt und dessen Struktur durch das NMR-Spektrum bestätigt wird (27).

Beispiel 5

2.64 g des nach Beispiel 31 erhaltenen 4-(2,4,6-Tri- > methoxybenzoyl)-pheny!-dihydrogenphosphats werden in trockenem Pyridin (20 ml) gelöst, und das Pyridin wird danach im Vakuum abgedampft. Dieser Trocknungsprozeß wird zweimal wiederholt und der Rückstand danach in trockenem Pyridin (30 ml) gelöst und in mit Triäthylamin (2,02 ml) und 1,3,5-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid (4.46 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten und nach Zugabe von 2',4',6'Trimethoxy-4-hydroxybenzophenon (2,08 g) 70 Stunden auf der gleichen Temperatur is belassen. Danach wird Wasser zugesetzt und die entstandene Lösung in überschüssige 2mo!are Salzsäure gegossen. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann in einem Äthanol/Wasser-Gemisch gelöst und mit Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von etwa 5 eingestellt.

Nun wird 0.4molarer Acetatpuffer (pH 5) in einer Menge, die der halben Volumenmenge des Reaktionsgemisches entspricht, zugegeben und das Gemisch 15 Stunden zum Sieden erhitzt, so daß der gesamte, nicht umgesetzte Monophosphorsäureester hydrolysiert wird. Das nicht phosphorylierte Produkt wird durch Extraktion mit Äther entfernt, und es wird ein (laut Dünnschichtchromatographie) reines Produkt durch Ausfällen mit Salzsäure und Auswaschen des Niederschlages mit Wasser erhalten. Die Substanz wird in einem Aceton/Wasser-Gemisch gelöst und mit Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von etwa 4 eingestellt. Die Hauptmenge des Acetons wird im Vakuum abgetrieben und die hinterbleibende wäßrige Lösung gefriergetrocknet.

Das so erhaltene Salz besteht aus dem Natrium-Bis-(4-{ 2.4.6- trimethoxybenzoyi)-phenyl)-phosphat. (28)

In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden Substanzen hergestellt:

Natnum-O-4-(2.4,6-(Trimethoxybenzoyl)-phenyI-O 4-benzoyl-2.6-dimethylphenyIphosphat (29) aus 4-(2.4.6-Trimethoxybenzoyl)-phenyl-dihydrogenphosphat und SJ-Dimethyl^-hydroxybenzophenon;

Natnum-O-4-(2.4.6-Trimethoxybenzoyl)-phenyl-Opropylphosphat (30) aus 4-(Z4,6-Trimethoxybenzoyl)-phenyl-dihydrogenphosphat und n-Propano'.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 32 g des primären Phosphorsäureesters des Diäthylstilböstrol-monobenzoats (hergestellt gemäß Beispiel 32 und getrocknet durch mehrmaliges Eindampfen im Vakuum mit trockenem Pyridin) in 30 ml trockenem Pyridin werden Triäthylamm (2 02 g) und UJi-Triisopropylbenzolsuifonylchlorid (4.46 g) zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten, das Monobenzoat des Diäthylstilböstrols (2.7 g) zugesetzt und das Reaktionsgemisch 70 Stunden bei Zimmertemperatur belassen. Danach wird Wasser zugesetzt und die entstandene Lösung :f! emeri Überschuß vor. 2mo!arer Salzsäure gegossen. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt mit Wasser gewaschen und danach in einem Athanol/Wasser-Gemisch mit einem Überschuß an Natriumhydroxyd gelöst. Am folgender Tag wird der pH-Wert mit Salzsäure auf etwa 5 eingestellt, ein 0,4molarer Acetatpuffer (pH 5) in der halben Volumenmenge des Gemisches zugegeben und das entstandene Gemisch 15 Stunden zum Sieden erhitzt, so daß das gesamte, nicht umgesetzte Monophosphat hydrolysiert wird. Das freie Diäihylstilböstrol wird danach durch Extraktion mit Äther entfernt. Durch Fällung mit Salzsäure wird ein Produkt erhalten, das ir Äthanol gelöst und mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (SiOj) gereinigt wird. Das Bis-diäthyl· stilböstrol-phosphat wird mit einem Pyridin/Wasser Gemisch (1 : I) extrahiert. Die Lösung wird mil Salzsäure behandelt und die ausgefällte freie Säure danach in einem Aceton/Wasser-Gemisch unter Zusat? von Natriumhydroxyd bis zum pH 5 gelöst. Die Hauptmenge des Acetons wird im Vakuum entfernt und die hinterbleibende Lösung gefriergetrocknet Das nacr dieser Methode erhaltene Natriumsalz des Bis-diäthyl· stilböstrol-phosphats (15) erweist sich bei der Dünnschichtchromatographie als rein und entspricht in jedei Hinsicht jenem, das nach den Angaben des Beispiels Ί hergestellt wird.

In im wesentlichen analoger Weise wird ausgehend von 4-(2-Phenyläthyl)-phenyl-dihydrogenphosphat und 2-(4HydtOxyphenyl)-2-phenylpropan das Natrium-O-4-(2-Phenyi*thyl)-phenyl-O-4-(l-methyl-1-phenyläthyl)-phenylphosphat gewonnen. (31)

Beispiel 7

4.9 g 4-(3-Oxo-3-(2.4,6-tribenzoylf>xyphenyl)-propyl)-phenyl-dihydrogenphosphat, wie es nach Beispiel 31 erhalten wird, werden in 15 ml trockenem Pyridir gelöst Es werden Trichloracetonitril (14.4 g\ und Äthanol (0,92 g) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden auf 90'C erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in Butanon gejöst und ir ein Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Äthylaceta¹ gegossen. Die organische Schicht wird mit Wassei gewaschen, bis zum pH 5 neutralisiert und eingedampft Der Rückstand wird in 300 ml Methanol gelöst Nut werden 15 ml entlüftetes 2molares Natriumhydroxyc zugegeben, und das Gemisch wird 10 Minuten untei Stickstoff auf 20°C gehalten. Nachdem das pH dei Lösung auf 4 eingestellt ist wird das Lösungsmitte abgedampft Es werden 150 ml Wasser zugesetzt, unc das Ganze wird mit 300 plus 150 plus 100 ml Äthei extrahiert Die wäßrige Phase wird gefriergetrocknet Das Produkt wird in 100 ml Aceton gelöst filtriert unc eingedampft Der Rückstand wird mit verdün^'ei Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert Zur Äthylacetatlösung wird Wasser zugesetzt und da: pH mit lmolarer Natriumhydroxydlösung auf ί eingestellt Die Lösung wird gefriergetrocknet unc liefert das Natrium-O-Äthyl-O-4-(3-oxo-3-(2,4,6-trihy droxyphenyl)-propyl)-phenylphosphat das sich bei dei Dünnschichtchromatographie als rein erweist unc dessen Struktur durch das NMR-Spektrum bestätigi wird. (32)

Bei Ersatz von Äthanol durch andere Alkohol« werden die folgenden Verbindungen in analoger Weise erhalten:

Natrium-O-n-Hexyl-O-4-(3-oxo-3-(Z4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenyIphosphaL(34)

230 225/75

In einer im wesentlichen analogen Weise, doch unter Fortlassen der Behandlung mit Methanol und Natriumhydroxyd, werden erhalten:

Natrium-O-1 -Hexyl-0-4-(3-oxo-3-phenylpropyl)·
phenylphosphat (35) aus 1-Hexanol und 4-(3-

Oxo-3-pheny!propyl)-phenyIdihydrogenphosphat,-

Natrium-O-4-(2,4,6-Trimethoxybenzoyl)-phenyl·
O-n-octylphosphat (36) aus 4-(2,4₁6-Trimethoxybenzolj-pnenyldihydrogetiphosphat und n-Octariol:

Natrium-0-4-(3-(2.4.6-Trimelhoxyphenyl)-propylphenyl)-O-2-äthylbutylphosphat(37);

NatriumO-2-MethyIpentyl-O-4-(2-(phenyl)-äthyl)-phenylphosphat (38) (bei Verwendung von 2-Methylpenianol anstelle von Äthanol);

NatriumODiäthylstilböstrol-O-äthylphosphat
(39);

in

15 Nalrium-O-2,6-Dimetliyl-4-(2-(4-methoxyphenyl)-

äthyl)-phenyl-O-phenylphosphat;(45) Natrium-O-4-(2-(4-Methoxyphenyl)-äthyl)-2,6-dimethylphenyl-O-4-tert.-bulyIphenylphosphal;

(46)
Natrium-O-4-(2-(4-Methoxyphenyl)-äthyl)-2,6-di-

methylphenyl-O-4-chlorphenylphosphat;(47) Natrium-O-3,5-Dimethylphenyl-O-2,6-dimelhyl-

4-(2-(4-methoxyphenyl)-äthyI)-phenylphosphat.

(48)

Die vier letztgenannten Phosphate werden aus l-(3,5-Dimethyl-4-hydroxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-äthan hergestellt.

Natrium-O^-ChloM-biphenylyl-O-phenylphosphat aus 2-ChIor-4-phenylphenol:(49)

Natrium-O· 2-Nitro-4-biphenylyl-O-phenylphosphat (50) aus 2 Nitro-4-phenyIphenol;

phat (40) (bei Verwendung von Cyclohexanol

anstelle von Äthanol):
Natrium-O-3.4-DimethylcycIohexyl-O-(4-(3phe-

nyl-3-oxopropyl)-phenyl)· phosphat (41):
Natrium-O-2-Methoxyäthyl O-(4-(3-phenyl-oxopropyl)-phenyl)-phosphat (42).

Beispiel 8

Eine Lösung von 2,6 g l-(3.5-Dimethyl-4-hydroxyphenyl)-2-(3.5-dimethy!-4-methoxyphenyl)-äthan in 50 ml Pyridin wird allmählich (innerhalb von 45 Minuten) unter Rühren zu einer Lösung von 12,6 g Phosphorsäurephenylester-dichiorid in 50 ml trockenem Pyridin bei einer Temperatur von -10⁰C gegeben. Nach einer weiteren Stunde wird die Temperatur 1 Stunde lang auf 0° C gehalten und bis zum nächsten Tag auf Zimmertemperatur ansteigen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf zerstoßenes Eis (50 g) gegossen und die entstandene Lösung im Vakuum auf ein Volumen von etwa 50 ml -to eingedampft Diese Lösung wird dann in ein Gemisch aus konzentrierter Salzsäure (50 ml) und zerstoßenem Eis(100 g) gegossen. Der Niederschlag wird gesammelt, in Äthanol gelöst und mit Wasser ausgefällt. Die Ausfällung wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einem 1 :4-Aceton/Wasser-Gemisch gelöst, wobei das pH durch Zusatz von Natriumhydroxyd auf etwa 5.0 eingestellt wird. Das Aceton wird im Vakuum abgedampft und die Lösung gefriergetrocknet. Das erhaltene Natrium-O-2,6-DimethyI-4-(2-(3,5-dimethyI-4-methoxyphenyl)-äthyl)-phenyl-O-phenyiphosphat erweist sich bei der Dünnschichtchromatographie als rein. Seine Struktur wird durch das NMR-Spektrum bestätigt. (43)

In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden sekundären Phosphorsäureester aus substituierten oder unsubstituierten Phosphorsäurearylesterdichloriden und einer Monophenolverbindung (die unten angeführt ist) hergestellt Die verschiedenen substituierten oder unsubstituierten Phosphorsäurearylester-dichloride, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, lassen sich aus den angeführten Bezeichnungen der Endprodukte unmißverständlich entnehmen.

Natrium-O-3-(2-(3,5-Diinethyl-4-inethoxyphenyl)-äthyl)-phenyl-0-phenylphosphat (44) aus l-(3,5-DimethyI-4-methoxyphenyi)-2-(3-hydroxyphenyl)-äthan;

phenyl-O-phenylphosphat (51) aus 1-(2,4-Dimethoxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-propan;

Natrium-O-3-(3-(3,5-Dimethy!-4-methoxyphenyl)-propyl)-phenyI-O-pheny!phosphat (52) aus l-(3.5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-3-(3-hydroxyphenyl)-propan (erhalten durch Hydrierung des entsprechenden Chalkons, das durch alkalische Kondensation von m-Hydroxybenzaldehyd mit S^-Dirnethyl^-methoxyacetophenon hergestellt wird);

Natrium-O-4-(2,2-Diphenyläthyl)-phenyl-O-phenylphosphat (53) aus l.l-Diphenyl-2-(4hydroxyphenyl)-äthan (erhalten durch Hydrierung des entsprechenden Äthenderivates);

Natrium-O-4-( 1 -Phenyl-1 -methyläthyl)-phenyl-O-lnaphthylphosphat;(54)

Natrium-O-4-(l -Phenyl-1 -methyläthyl)-phenyl-O-2-isopropylphenyIphosphat.(55)

Die zwei letztgenannten Phosphate werden aus 2-(4-Hydroxypheny|)-2-phenylpropan hergestellt

Natrium-O-4-(2-Cyanphenylmethyl)-phenyl-O-3-trifluormethylphenylphosphat (56) aus l-(2-Cyanphenyl)-1 -(4-hydroxyphenyl)-methan;

Natrium-O-4-(2-N,N-Dimethylcarbamylphenylmethyl)-phenyl-O-3-nitrophenyIphosphat (57) aus 1-(2-N.N-DimethylcarbamylphenyI)-l-(4-hydroxyphenyl)-methan;

Natrium-O-4-(2-(2,4.6-Trimethoxyphenyl)-2-oxoäthyl)-phenyl-O-3^-dimethylpheny!phosphat (58) aus 4'-Hydroxy-2,4,6-trimethoxy-desoxybenzoin (welches durch eine Hoesch-Reaktion zwischen 1,3.5-Trimethoxybenzol und p-Hydroxybenzylcyanid erhalten wird);

Natrium-0-4-(2-n-Butoxy-l-oxo-2-phenyläthyl)-phenyl-O-33-dimethyl-phenylphosphat(59);

Natrium-O-4-BenzoyI-Z6-dimethylphenyI-O-lnaphthylphosphat (60) aus 4-Hydroxy-33-dimethylbenzophenon und Phosphorsäure-1-naphthylester-dichlorid;

Natrium-O-4-(2,4,6-Trimethoxybenzoyl)-phenyI-O-4-benzoyl-Z6-dimethyIphenyIphosphat (29) aus 4-Hydroxy-2',4\6'-trimethoxybenzophenon und 4-Benzoyl-2,6-dimethy!phenyIester des Phosphorsäuredichlorids (welches aus Phosphoroxychiorid und dem entsprechenden Phenol erhalten wird);

Natrium-O-4(3.5-Dimethylbenzoyl)-phenyl-O phenylphosphat (61) aus 4-Hydroxy-3',5'dime thylbenzophenon (welches durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen Anisol und 3,5-Dimethylbenzoylchlorid und anschließende Entmethylierung mittels Pyridinhydrobromid erhalten wird);

Natrium-0-2-Acetylaminomethyl-4-benzoyl-6-me· thylphc .yl-O-phenylphosphat (62) aus 3-AcetylaminomethyM-hydroxy-S-metnylbenzophenon;

Natrium-O^-Diäthylaminomethyl^-benzoyl-6-methylphenyl-O-phen >lphosphat(63) aus 3-Diäthylaminomethyl^-hydroxy-S-methylbenzophenon;

Natrium-0-4-(2-Cyclohexyl-1-oxo-2-phenyläthyl)-phenyl-O-phenylphosphat (64) aus 2-Cyclohexyl-1 -(4-hydroxyphenyl)-2-phenyläthanon (welches durch Behandeln von 4-Methoxy-desoxybenzoin mit Cyclohexylbromid in Gegenwart von Natriumäthvlat und anschließende Entmethylierung mittels Pyridinhydrobromid erhalten wird);

Natrium-O-4-(2,4-Dimethylbenzoyl)-2.6-dimethoxyphenyl-O-phenylphosphal (65) aus 4-Hydroxy-3,5-dimethoxy-2',4'-dimethylbenzophenon (welches unmittelbar durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen m-Xylol und 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid ko50,1.52,2erhalten wird):

Natrium-GM-Benzoyl^-propionylphenyl-O-phenylphosphat (66) aus 4-Hydroxy-3-propionylbenzophenon (welches durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen o-Hydroxypropiophenon und Benzoylchlorid erhalten wird);

Natrium-O^-BenzoyM-nitrophenyl-O-phenylphosphat (67) aus 2-Hydroxy-5-nitrobenzophenon.

In im wesentlichen analoger Weise werden aus Phosphorsäurephenylester-dichlorid, das in der Phenylgruppe substituiert oder unsubstituiert sein kann, wie es jeweils zur Herstellung der unten angeführten Phosphate erforderlich ist, und aus hydroxy-substituierten 3-PhenyIpropiophenonen und hydroxy-substituierten 3-Phenylacrylophenonen. welche die Substituenten aufweisen, deren Vorhandensein für die nachstehend angeführten Phosphate erforderlich ist. die folgenden Verbindungen hergestellt:

Natrium-O-Phenyl-O-4-(3-oxo-3-(2.4,6-trimethoxyphenyl)-propyl)-phenylphosphat;(68)

Natrium-O-4-(2-BenzyI-n-hexenoyI)-phenyl-O-phenylphosphaL (69)

Das letztgenannte Phosphat wird aus 4'-Methoxy-3-phenylpropiophenon und Butylbromid nach Arbeitsweisen erhalten, die zunächst eine Alkylierung in Dimethylsulfoxyd mit Kalium-terL-butylat als Halogenakzeplor umfassen, wie sie im wesentlichen in Fieser and Fieser, Reagents for Org. Synth, Wiley. New York, 1967, Seite 915, beschrieben sind und danach eine Entmethylierung mittels Pyridinhydrochlorid vorsehen, die im wesentlichen in der Weise durchgeführt wird, wie sie in Houben—Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 6/3, Seite 152, beschrieben ist

Natrium-0-2-Naphthyl-0-4-{3-oxo-3-phenyIpro-

pyl)-phenylphosphat; (70)
Natrium-O-3-{3-{3,5-Dimethyl-4-methoxypheriyi)-3-oxöpröpyi)-phenyi-0-phenylphöSphai;

συ

Natrium-0-4-(3-(3-Nitrophenyl)-3-oxoprope-

nyl)-phenyl-O-phenylphosphat;(72)
Natnum-0-f'-(3-(4-n-Butoxyphenyl)-3-oxopro-

pyl)-phenyl-O-phenylphosphat;(73)
Natrium-0 4-(3-(4-Fluorphenyl)-3-oxopropyl)-

phenyl-O-phenylphosphat; (74)
Natrium-0-3-Nitrophenyl-0-4-(3-oxo-3-phenyI-

propyl)-phenylphosphat;(75)
Natrium-O-3,5-Dimethylphenyl-O-2-(3-phenyl-

acryloyl)-phenylphosphat; (76)
Natrium-0-4-(3-Oxo-3-phenyIpropyl)-phenyl-0-

4-biphenylylphosphat;(77)
das Äthylenketal des Natrium-O-PhenylO-4-

3-oxo-3-phenylpropyl)-phenylphosphats.(78)

Die Ausgangsstoffe für die Herstellung dieser Gruppe von Phosphaten werden aus Paaren von Benzaldehydeo und Acetophenonen. die in geeigneter Weise substituiert sind, um die gewünschten Endprodukte zu liefern, durch Kondensation — und bezüglich der Bildung von 3-Phenylpropiophenonen durch Hydrierung — unter Anwendung vun Arbeitsmethoden erhalten, die in Ind. Chim. BeIg. 1961. Seite 345. zusammengestellt sind.

In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden sekundären Phosphorsäureester hergeste'lt (und als freie Säuren isoliert, und zwar aus substituierten oder unsubstituierten Phosphorsäurearylester-dichloriden und einer Moiiophenolverbindung (die unten angeführt ist). Die verschiedenen substituierten oder unsubstituierten Phosphorsäurearylester-dichloride, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, können aus den Bezeichnungen der Endprodukte, die unten angegeben sind, unmißverständlich entnommen werden.

0-4-(2-Methoxycarbonylbenzoyl)-phenyl-0-phenyl-hydrogenphosphat (79) aus 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäuremethylester;

0-4-(2-Butoxycarbonylbenzoyl)-phenyl-0-phenyl-hyd^rogenphosphat (80) aus 2'-Butoxycarbonyl-4-hydroxybenzophenon. welches aus 2'-Carboxy-4-hydroxybenzophenon durch Veresterung mit n-Butylalkohol erhalten wird:

0-4-Benzoyl-3-methoxycarbonylmethoxyphenyl-0-3,5-dimethylphenyI-hydrogenphosphat (81) aus 2- Benzoyl-5-hydroxyphenoxyessigsäuremethylester (der durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen 3-Hydroxyphenoxyessigsäuremethylester und Benzoylchlorid erhalten wird);

Natrium-O-3-(2.4,6-Trimethylbenzoyl)-phenyl-O-4-methoxycarbonylphenylphosphat (82) aus 3-Hydroxy-2',4',6'-trimethylbenzophenon (welches durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen Mesitylen und m-Methoxybenzoylchlorid und anschließende Entmethylierung mittels Pyridinhydrobromid erhalten wird) und Phosphorsäure-4-methoxycarbonylphenylester-dichlorid (das aus 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und Phosphoroxychlorid erhalten wird).

eo In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden sekundären Phosphorsäureester hergestellt und als Natriumsalze isoliert, und zwar aus substituierten oder unsubstituierten Phosphorsäurearylester-dichloriden und einer Monophenolverbindung. Die verschiedenen substituierten oder unsubstituierten Phosphorsäurearylester-dichloride und Monophenolverbindungen, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, können aus den Bezeichnungen der Endpro-

di«Kte< die unten angegeben sind, unmißverständlich entnommen werden.

N?tnum-0-(3-(2.4,6-Trimethylbenzoyl)-phenyl)-

O-phenylphosphat (83);
Natrium-O-{4-( 1-Oxo-2,2-diphcnyläthyi)»phenyl-

O-phenylphosphat (84);
Näirium-O-(3-(2,4,6-Trimelhylbenzoyl)-phenyl)-

O-4-acetylphenylphosphat (85); Natrium-O-(4-Benzoyl-2,6-dimethylphenyl)-

O-phenylphosphat (86);
Natrium-O-(4-Benzoyl-2.6-dimethylphenyl)-

O-2.6-dimeihylphenylphosphat(87); Natrium-O-(4-Benzoyl-2.6-dimethylphenyl)-

O-3.5-dimethylphenylphosphat(88); Natrium-0-(4-Ben?oyl-2.6-dibromphenyl)-0-phe-

nylphosphat (89):
Natrium-O-S-Phenylmethyl-phenyl-CM-cyanphenylphosphat (90);

nOhl

phosphat (91);
Nat.ium-O-5-Methoxy-(2-phenylacetyl)phenyl-

O-phenylphosphat (92):
Natrium-O-3,5-Dimethylphenyl-O-(4-(3-oxo-3-

phenylpropyl)phenylphosphat(93); Natrium-O-3-Äthyl-5-methylphenyl-O-(4-(3-oxo-

3-phenylpropyl)phenylphosphat(94); Natrium-0-4-Nitrophenyl-0-(4-(3-oxo-3-phenyl-

propyl)phenylphosphat (05):
Natrium-O-(4-(3-Phenyl-1-oxo-2-propenyl)-

phenyl)-O-4-chlorphenylphosphat(96): Natrium-O-{4-(3-Phenyl-3-oxopropyl)pnenyl)-O-

4-isopropylphenylphosphat (97): Natrium-O-(4-(3 Phenyl-3-oxopropyl)phenyl)-0-

3,5-dimethoxyphenylphosphat(98); Natrium-O-(4-(3Phenyl-3-oxopropyl)phenyl)-O-

6-brom-2-naphthylphosphat (99); Natrium-O-(4-(2Benzyl-n-hexanoyl)phenyl)-O-

3.5-dimethyIphenylphosphat(100); Natrium-O-(4-(3-PhenyI-3-oxopropyl)phenyl)-O-

4-butoxyphenylphosphat(101); Natrium-O-(4-(2-Benzoyl-n-hexyl)phenyI)-O-

3,5-dimetnyIphenylphosphat(102); Natrium-0-(4-(3-Phenyl-3-oxo-propyl)-2,6-dimethylphenyl)-O-4-(dimethylaminomethyl)-

phenylphosphat (103);
Natrium-O-(4-(2-BenzyI-3-(4-fiuorphenyl)-■ 1 -oxopropyljphenylii-O-S^-dimethylphenyl-

phosphat(104);
Nairium-O-(4-(2-Benzyl-3-(4-butylphenyl)-

1 -oxopropyl)-phenyl)-0-phenylphosphat (105); Natrium-O-Zö-Dichlor^-biphenylyl-O-phenyl-

phosphat(106);
Natriurn-O-(2,6-Dibrorn-4-(4-brornphenyl)phenyl)-

O-phenylphosphat (107);
Natrium-O-(4-(l-Phenyl-l-methyl-äthyl)phenyl)-

O-4-s-butylphenylphosphat (108); Natrium-O-(4-(Z3-Di(4-methoxyphenyl)-3-oxo-

propyI)phenyi)-O-phenyIphosphat(109); Natrium-O-4-( 1 -Methoxy-1 -phenylmethyl}-

phenyI-O-3,5-dimethylphenylphosphat (110); Natrium-O-(4-{2-(4-Chlorbenzyl)-3-phenyl-

1 -oxopropyl)phenyl)-0-phenylphosphat (ill); Natrium-O-(4-(2-(4-BrombenzyI)-3-phenj'l-

i-oxopropyI)phenyJ)-O-phenylphosphat{112): Natrium-O-(4-(2-(4-TrifluorniethyIbenzyI)-

Nalrium-O-(4-(2-(4-Cyanbenzyl)-3-pheny'i-1 -oro-

propyl)phenyl)-0-phenylphosphat (114);
Natrium-O-(4-(2-(4-Chlorbenzyl)-3-(4-chlor-

phenyl)-1 -oxopropyl)phenyl)-0-phenyl-

phosphat (115):
Natrium-O-(4-(2-(4-Brombenzyl)-3-(4-brom-

benzyl)-1 -oxopropyl)phenyl-O-phenyl-

phosphat(116);
Natrium-0-(4-(2-Benzyl-3-(3-cyanphenyl)-l-oxo-

propyl)phenyl)-O-phenyIphosphat (117);
Natrium-O-(4-(2-(4-ChIorbenzyl)-3-phenyl-

3-oxopropyl)phenyl)-0-phenylphosphat (118);
Natrium-O-(4-(2-(4-Brombenzyl)-3-phenyl-3-oxo-

propyl)phenyl)-O-phenylphosphat (119);
Natrium-O-(4-(2-Benzyl-3-(4-chlorphenyl)-

propyl)phenyl)-0-phenylphosphat (120);
Natrium-O-(4-(2-Benzyl-3-(4-bromphenyl)-

propyl)phenyl)-O-phenylphosphat(121):
Natrium-O-(4-(2-Bcnzyl)-3-(4-i:yanpheny!)-

propyl)pheny!)-O-phenylphosphat (122):
u'OYO

^^yO^

pJienyl)-propyl)phenyl)-O-phenylphosphat(123); Natrium-O-(4-(2-(4-Brombenzyl)-3-(4-brom-

phenyl)-propyl)phenyl)-O-phenylphosphat (124); Natrium-O-(4-(2-Benzyl-3-(4-trifluormethyl-

phenyl)-propyl)pheny])-O-phenylphosphat (125); Natrium-O-(4-(2-Phenyl-3-phenyl-propyl)-

phenyl)-O-phenylphosphat (126).

B e i s ρ i e 1 9

phosphat (113);

5,9 g 3-(4-Diäthylaminophenyl)-4'-hydroxypropiophenon werden in 70 ml trockenem Pyridin gelöst, und diese Lösung wird allmählich (innerhalb 1 Stunde) unter Rühren zu einer Lösung von 23.8 g Phosphorsäurephenylester-dichlorid in 100 ml trockenem Pyridin bei -10⁰C zugesetzt Nach einer weiteren Stunde bei — 1O°C und 1 Stunde bei Zimmertemperatur wird das Reafctionsgemisch auf zerstoßenes Eis gegossen. Am nächsten Tag wird die erhaltene Lösung im Vakuum eingedampft um Pyriam zu entfernen, es wird Wasser zugegeben, und das abgeschiedene Öl wird mit Wasser vermischt das pH dann mit 1 molarem Natriumhydroxyd auf 9 eingestellt und die Lösung gefriergetrocknet Das gefriergetrocknete Produkt wird .r.it Aceton behandelt und das Ungelöste abfiltrien. Die klare Acetonlösung wird im Vakuum eingedampft der Rückstand in Wasser gelöst und gefriergetrocknet Die Ausbeute an Natrium-O-4-(3-(4-DiäthyIaminophenyl)-propionyl)-phenyI-O-phenylphosphat beträgt 3,1 g. (127)

Beispiel 10

Eine Lösung von 2,42 g (0,01 Mol) 3-(4-Hydroxyphenyl)-2'-hydroxypropiophenon in 10 ml Pyridin wird allmählich unter Rühren zu einer Lösung von 3,15 g (0,015 Mol) Phosphorsäurephenylester-dichlorid in 4OmI Pyridin bei einer Temperatur von —40° C zugegeben. Nach einer Stunde bei -20⁰C wird die Temperatur 1 Stunde auf 0°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf zerstoßenes Eis gegossen und die entstandene Lösung im Vakuum eingedampft Die Lösung des Rückstandes wird in ein Gemisch aus 5molarer Salzsäure und zerstoßenem Eis gegossen und mit Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatphase wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft Das hinterbleibende ö! wird in Äthanol gelöst und mit Wasser ausgefällt Das Öl wird bis zum pH 5

neutralisiert, im Vakuum eingedampft und mit Benzol zum rückfließenden Sieden erhitzt. Der gebildete Niederschlag besteht aus Natrium-O-4-(3-(2-HydroxyphenyI)-3-oxopropy!)-phenyl-0-phenylphosphat, das sich bei der Dünnschichtchromatographie als rein erweist. (128)

Beispiel Il

40 g 2',4',6'-Tribenzoyloxy-3-(4-h>droxyphenyI)-propiophenon (siehe Beispiel 28). gelöst in 400 ml Pyridin, werden allmählich (innerhalb von 90 Minuten) unter Rühren zu einer Lösung von 100 g Phosphorsäurephenylester-dichlcrid in 400 ml trockenem Pyridin bei -10°C zugesetzt. Nach 1 Stunde bei 0⁰C wird das Reaktionsgemisch bis zum nächsten Tag auf Zimmertemperatur geltalten. Es wird dann auf zerstoßenes Eis (400 g) gegossen und im Vakuum auf ein Volumen von etwa 300 ml eingedampft. Danach wird es in ein Gemisch aus 900 ml konzentrierter Salzsäure und 900 g Eis gegessen. Die Lösung wird dekantiert und der Niederschlag in 350 ml Äthanol gelöst und durch Zusatz von 700 ml Wasser erneut ausgefällt. Das Lösen in Äthanol und das Ausfällen mit Wasser wird noch einmal wiederholt. Der Ruckstand wird in 1000 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird in b70 ml Methanol gelöst, und bei einei Temperatur von +20 C werden 200 ml 2,5mo!are Natriumhydroxydlösung unter Stickstoff zugegeben. Nach 30 Minuten langem Stehen bei 20"C wird der pH Wert mit 5molarer Salzsäure auf 5,0 eingestellt und das Gemisch im Vakuum auf ein Volumen von etwa 150 ml eingedampft Es wird ein Öl erhalten, das gesammelt und mit 4 χ 400 ml Äther behandelt wird, um Benzoesäure zu entfernen. Der Rückstand wird dann mit 800 plus 400 ml Allylacetat behandelt Die erhaltene Losung wird mn Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelost, bis eine klare Lösung erhalten wird. Durch Gefriertrocknung dieser Lösung wird das

Natrium O 4 (3-Oxo 3 (2.4.b-trihydroxyphenyl)-propyl) phenyl O pheny !phosphat in Form eines gelben Pulvers erhalten. Die Verbindung erweist sich bei der Dunnschichichromaiographie als rein, und ihre Struktur wird durch das NMR Spektrum bestätigt.(129)

In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden Derivate hergestellt:

Natrium ·() 4 (i(2.4 Dihydroxyphenyl)-3-oxo-

pn>p\I) phenvIO phepyIphosphat;(130)
Natrium O-4(3(3-Hydroxyphenyl)-3-oxopro-

pv!) 2 methoxyphenyl-O- 3.5-dimethylphenyl ·

phosphat; (1 31)
Ν,ιίπιιιηΟ 3.5 Di met hy !phenyl ( 4 (3(2.4.6

trihvilroxvphenvi)- i oxopropvUphenvl

Phosphat.(I 52)
Matriinv O 4 ( ) ( 5¹J [lihydtoxvphenyI)-3 oxo

p-'ip· ')-phful () )") dimelhvl phtnvlphos pen mit Ausnahme derjenigen, die phosphoryliert werden sollen, durch Benzoesäureestergruppen geschützt enthalten. Jedes dieser Propiophenone wird nach den Angaben des Beispiels 28 aus einem Acetophenon und einem Benzaldehyd hergestellt, die beide durch die Hydroxy- und Benzoyloxygruppen substituiert sind, die für die gewünschten Propiophenone erforderlich sind, und zwar mit Hilfe von Umsetzungen, die zunächst eine Kondensation und

in danach eine Reduktion der bei der Kondensation gebildeten Doppelbindung betreffen.

Natrium-O-4-(2-Hydroxy-1 -oxo-2-phenyläthyi)-phenyl-O-3,5-dimethylphenylphosphat (134) (das

ü aus l-(4-Hydroxyphenyl)-2-acetoxy-2-phenyl-

äthanon erhalten wird. Die letztgenannte Verbindung wird aus l-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxy-2-phenyläthanon über das 1 -(4-MethoxymethoxyphenyI)-2-hydroxy-2-pheny!äthanon und das 1 -(4-Methoxymethoxyphenyl)-2-acetoxy-2-phe-

y ^

Natrium-O-4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-4-pentenoyl)-phenyl-O-phenylphosphat (135) (das aus 4'-Acetoxy-«-allyl-4-hydroxy-desoxybenzoin erhalten wird. Die letztgenannte Verbindung wird durch Monoacetylierung von Ä-AIIyl-4,4'-dihydroxydesoxybenzoin mittels Essigsäureanhydrid hergestellt, welch letzteres durch Monoalkylierung von 4,4'-Dimethoxy-desoxybenzoin und anschließende Entmethylierung mit Pyridinhydrobromid erhalten wird).

-Iu im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden sekundären Phosphorsäureester aus substituierten oder unsubstituierten Phosphorsäurearylesterdichloriden und Monobenzoaten (siehe die Beispiele 29 und 30) hergestellt. Die verschiedenen substituierten oder unsubstituierten Phosphorsäurearylester-dichloride, die als Ausgangsmateriahen verwendet werden, ergeben sich unmißverständlich aus den Bezeichnungen der unten angeführten Endprodukte.

Natrium-O-4-(l-Äthyliden-2-(4-hydroxyphenyi)-2butenyl)-phenyl-O-phenylphosphat;(136) NatriumO-4-( 1 -(4- Hydroxy· 3.5-dimethylphenyl)-

1 -methyläthyl) 2.6-dimethvlphenyl-O-phenyI-phosphat(l37)
Natrium-O-3.5-Dimethoxyphenyl-O-4-(4-(4-hv

droxyphenyl)-butyl)-phenylphosphat:(l38) ίο Natrium O-4(4(4 Hydroxyphenyl)-3-hexen- 3-yl)-

phenylO 3.5 dimethylpheny!phosphat (134)

Die Herstellung dieser vier Phosphorsäureester erfolgt aus den zweckentsprechend substituierten Phosphorsaiirephenylester-dichloriden und hydroxysubstitiiierten 3-Phenylpropiophenonen. welche die Konstitutionen aufweisen, die sich aus der Zusammensetzung der angegebenen Endprodukte unmißverständlich entnehmen lassen und die sämtliche HydroxygrupDie folgenden drei Phosphorsäureester werden aus den unten angeführten Monoacctaten hergestellt, die ">> ihrerseits durch partielle Kntacctylierung (Methanol/ Wasser: K ■( O) der entsprechenden Diaietate erhalten werden. Du· Dihvdroxwerbindungen werden durch Reduktion der entspre» henden 4 Hvdroxvben/ophcio ne bzw λ Hvdroxv dihvilrochalkone hergestellt

hl I Natnum-04-(l-Hydroxy-l-phenylmethyl)-phenyl-O-3,5-dimethylphenylphosphat (140) aus 1 ■ Acetoxy-1 •(4-hydroxyphenyI)-1 -phenylmethan;

Natrium-O-4-( 1 -Butyl-1 -hydroxy· I -pheiiylmethyD· phenvl-OO.S-dimethylphenylphosphat (141) aus I Acetoxy-1 -butyl-1 -^-hydroxyphenyl)· 1 -phenylmethan;

230 225/76

Natrium-0-4-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)-phenyl-O-3,5-dimethyIphenylphosphat (142) aus 1-Acetoxy-l-phenyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propan.

Beispiel 12

8 g des 4',5-Dibenzoats des Naringenins (hergestellt durch partielle Entbenzoylierung des Naringenin-4',5.7-tribenzoats gemäß einer Arbeitsmethode, wie sie von L- in Farkas und Mitarbeitern in Chem. Ber. 102 (1969), Seite 2583, beschrieben ist) werden in 85 ml trockenem Pyridin gelöst und allmählich (innerhalb von 60 Minuten) unter Rühren zu einer Lösung von 21,2 g Phosphorsäurephenylester-dichlond in 85 ml trocke- ι > nem Pyridin bei -10⁰C zugesetzt. Nach 1 Stunde bei 0°C wird das Reaktionsgemisch bis zum nächsten Tag auf Zimmertemperatur gehalten. Es wird dann auf zerstoßenes Eis (85 g) gegossen und die hinterbleibende Lösung im Vakuum auf ein Volumen von etwa 40 ml .'(> eingedampft. Diese Lösung wird in ein Gemisch aus 5molarer Salzsäure (250 ml) und zerstoßenem Eis (100 g) gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und danach in Äthanol (60 ml) gelöst und mit Wasser 2ϊ (150 ml) wieder ausgefällt. Der getrocknete Niederschlag besteht aus dem 7-(Phenyl-hydrogenphosphat) des Naringenin-4' j-dibenzoats. Diese Verbindung wird in 150 ml Methanol gelöst, und 2,8 g Natnumh>droxyd. in 30 ml Wasser gelöst, werden zugegeben. Nach 10 so Minuten wird das pH der Lösung durch Zugabe von 5molarer Salzsäure auf 2,5 herabgesetzt Die Lösungs mittel werden unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat exrrahiert. Die Lösung wird gesammelt und das Lösungsmittel im s> Vakuum abgedampft. Der Rückstand wrd mit Äther gewaschen und dann in 50 ml !molarem Natnumhydro xyd gelöst. Die Lösung wird in 50 ml 5molare Salzsäure gegossen. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und au mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit 100 ml Wasser vermischt und durch Zusatz von 1 molarem Natriumhydroxyd bis /um pH 6 in Lösung gebracht. Durch Gefriertrocknung der Lösung erhält man das Natrium 4> O 3,5-Dihydroxy-4-(3 ^hydroxyphenyl) acryloyI)-phenol O phenylphosphat. das bei der Dünnschichtchroma tographie einen Fleck zeigt und ein NMR-Spektrum gibt, das seine Struktur bestätigt (14 3). Diese Verbin dung wird dann mit einem 10%igen Palladiutn-auf-Koh >n lenstoff-Katalysator in Äthanol zum Natnum-O-3.5-Di hydroxy 4 (3 (4hydroxyphenyl)-propionyl)-phenyl O phenvlphosph.it hydriert (144).

Diese hydrierte Verbindung wird auch unmittelbar aus dem 7 (Phenyl-hydrogenpnosphat) des Naringenin si 4',5-dibenzoats durch Hydrierung dieser Verbindung (2.2 g) in Losung in 0.5molarem Natnumhydroxyd (80 ml) mit 0.5 g des IO%igen Palladium-auf-Kohlen stoff Katalysators erhalten.

In im wesentlichen analoger Weise wird das

65

ρ^(
(4-hydroxyphenyl)-propionyl)-phenylphosphat (145) durch Verwendung von Phosphorsäure-3,5'dimethyl· phenylester-dichloridanstelledesPhosphorsäurephenylester-dichlorids und das Natrium-O-3-(3-(3-Hydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-0-phenyIphosphat (146) aus 3'-Hydroxyflavanon und Phosphorsäurephenylester-dichlorid hergestellt.

Beispiel 13

4,75 g 2-(4-Benzoyloxy-3-dimethylaminomethyl-5-methyIphenyl)-2-(3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-5-methylphtnyl)-propan (siehe Beispiel 30) werden in 70 ml trockenem Pyridin gelöst, und diese Lösung wird allmählich (innerhalb einer Stunde) unter Rühren zu einer Lösung von 12 g Phosphorsäure-3,5-dimethyIphe· nylester-dichlorid in 75 ml trockenem Pyridin bei -10°C gegeben. Nach einer weiteren Stunde bei -10'C und 1 Stunde bei Zimmertemperatur wird das Reukiionsgemisch auf zerstoßenes Eis gegossen. Am nächsten Tag wird die erhaltene Lösung im Vakuum eingedampft, um das Pyridin /u tntfernen, es wird Wasser zugegeben und das abgeschiedene öl mit Wasser gewaschen. Das Öl wird in Äthanol (200 ml) gelöst, und es werden 100 ml 1 molares N-u.iiumhydroxid zugeset/t. Diese Lösung wird bis zum nächsten Tag stehengelassen (wobei die Hydrolyse der Benzoatgruppen eintritt). Der pH-Wert wird mit Salzsäure auf etwa 7 eingestellt und die Lösung im Vakuum eingedampft, um das Äthanol zu entfernen, und die hinterbleibende wäßrige Lösung wird gefnergetrccknet. Dieses Produkt wird mit trockenem Aceton behandelt und filtriert. Die klare Acetonlösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung gefriergetrocknet, und sie liefert dann das Natrium-O-2-Dimethyl aminomethyl-4-(l-(3-dirnethylaminornethyl-4-hydroxy 5-methylphenyl)-1 -methyläthyl)-6-niethylphenyl-O-3,5-dimethylphenylphosphat(147)

Beispiel 14

3,6 g 4'-Hydroxy-7-methoxymelhoxyflavanon, in 75 ml Pyridin gelöst, werden unter Rühren innerhalb von JO Minuten zu einer Lösung von 15,2 g Phosphorsaurephenylester-dichlorid in 75 ml Pyridin, die auf -10⁰C gehalten werden, zugesetzt. Man läßt das Gemisch 1 Stunde bei 0"C und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, und gießt es dann auf 75 g Eis. Nach dem Konzentrieren durch Eindampfen im Vakuum bis auf etwa 50 ml wird die Lösung in verdünnte Salzsäure gegeben. Das unlösliche Material wird gesammeh und mit Wasser gemischt. Nun wird 1 molare Natnumbii_arbonatlösung zugegeben, bis ein pH 5 eingestellt ist. Das Gemisch wird mit Äthylacetat und Äther extrahiert Die wäßrige Phase (125 ml) wird niit 16 ml 5molarem Natriumhydroxyd und 300 mg eines 10%igen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators vermischt und bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird entfernt und die Lösung zu 2molarcr Salzsäure, die mit Natriumchlorid gesättigt ist. zugesetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft, und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 100 ml Essigsäure. 20 ml Wasser und I ml 2molarer Schwefelsäure zum rückfließenden Sieden erhitzt, und zwar 5 Minuten lang. Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, in 2molare Salzsäure, die mit Natriumchlorid gesättigt ist, gegeben und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und in Wasser gegeben. Das pH wird mit 1 molarem Natriumbicarbonät auf 4,5 eingestellt. Die wäßrige Phase wird eingedampft, um gelöstes Äthylacetat zu entfernen, und danach gefriergetrocknet. Das feste Material wird in Methanol gelöst. Die Lösung wird durch eine Säule geschickt, die Dowex 5OW χ 8 mit einer Maschensieb-

feinheit von 100 bis 200 Maschen (Η-Form) enthält, dann konzentriert und an Sephadex LH 20 mit Methanol als Eluiermittel Chromatographien. Die Fraktion, die das gewünschte Produkt enthält, wird mit Imoiarem Natriumhydroxyd auf pH 5 neutralisiert. Das > Methanol wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand ergibt nach Lösen in Wasser und Gefriertrocknen das Natrium-O-4-(3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-O-phenylphosphat. Die Verbindung erweist sich bei der Dünnschichtchromato- h> graphie als rein und weist ein NMR-Spektrum auf, das seine Struktur bestätigt. (130)

Beispiel 15

4 Hydroxydiphenylmethan (1,21 g; 6,6 Millimol), Te- r> trahydrofuran (6 ml), Pyridin (0,54 ml; 6,7 Millimol) und

Phosphorsäure^-chlormethyM-nitrophenylester-dichlorid (0,91 g; 3 Millimol) werden 24 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten und danach 1 Stunde auf 60⁰C. Nach dem Abkühlen wird das Pyndinhydrochlorid abfiltrien und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an einer Silicagel-Säule Chromatographien. Der tertiäre Phosphorsäureester wird mit Benzol eluiert und das Eluat eingedampft. Die Ausbeute beträgt 0,55 g. 2i

0,5 g des tertiären Phosphats wurden in 10 ml Pyridin gelöst. Es wird Wasser zugesetzt, bis die Lösung opaleszierend wird. Die Lösung wird 2 Tage auf Zimmertemperatur gehalten und dann 8 Stunden auf 80°C erwärmt. Der Reaktionsablauf wird mit der jo Dünnschichtchrw.natographie (Wasser/n-BuOH) überwacht. Das Reaktionsgenrsch wir ^J in 20 ml Äthylacetat und 0,2molare Salzsäure gegossen. Die filtrierte Äthylacetatlösung wird im Vaku·: η eingedampft. Fs wird Methanol zugesetzt und ungelöste Substanzen r< abfiltriert. Das pH der Lösung wird mit 5molarem Natriumhydroxyd auf 5 eingestellt, sie wird dann eingedampft, in Aceton gelöst und mit Äther gefällt. Die Ausbeute an Natrium-Bis-(4-phenylmethyl)-phenylphosphat beträgt 0,19 g. (148)

Beispiel 16

3,6 g O-2-Chlormethyl-4niirophenyl-O-p-tolyl-hy· drogenphosphat (Tetrahedron Letters Nr. 40. Seiten 3505 bis 3508,1970),4.6g 1-(4-Hydroxyphenyl) 2(3.5-di- 4, methyl-4-methoxyphenyl)-äthan und 4 ml trockenes Pyridin werden 2 Tage auf Zimmertemperatur gehalten und dann über Nacht auf 90⁰C erwärmt. Es werden 30 ml absolutes Äthanol zugesetzt, und das Gemisch wird mehrere Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. v>

Ein gelber Niede-sxhlag des 1-(2'-Hydroxy-5-nitro benzy!)-pyndiniumchlorids wird abfiltrien und mit zwei 20 ml-Portionen absoluten Äthanols gewaschen.

Die kombinierten alkoholischen Filtrate und Waschwäs^e > werden unter vermidertem Druck zur Trockne r> eingedampft. Der Rückstand wird in ein Gemisch aus 25 ml 2molarer Salzsäure und Äthylacetat gegossen. Zur organischen Schicht wird Wasser zugesetzt und das pH mit !molarem Natnumhydroxyd auf 5 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird gefriergetrocknet und liefert das eo

Natrium-O-4-(2-(3,5-DimethyI-4-melhoxyphenyl)*
äthyl)-phenyl-O-4-methylphenylphosphat (149)

Beispiel 17

Chlorwasserstoff wird 6 Stunden lang unter Rühren durch eine Lösung des Bis-(4-(2-cyanomethyl)-phenyl)-phosphat-N-methylamids (43 g; 0,119 Mol) (das aus p-Hydroxyberizylcyanid und Phosphorsäuredichlorid-N-methylarnid in im wesentlichen der gleichen Weise hergestellt worden ist, wie es für die Gewinnung von Phosphorsäurediphenylester-N-methylamid in ]. Chem. Soc. (C) 1966, Seite 637, beschrieben ist), und des phloroglucin (30 g; 0,238 Mol), die auf 0⁰C gehalten wird, hindurchgeleitet. Das Gemisch wird über Nacht auf etwa 5° C gehalten, mit 150 ml Sulfolan verdünnt und unter Rühren in 2 Liter Benzol gegossen, wobei das Rühren noch 20 Minuten lang forgesetzt wird. Die Benzollösung wird dekantiert und der Rückstand zunächst mit 1 Liter Benzol und danach mit 2 Liter plus 1 Liter Diäthyläther behandelt. Der ölige Rückstand wird 7 Stunden lang mit 2 Liier lmolarer H2SO4 und 4 Liter Methanol unter Stickstoff zum rückfließenden bieden erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit 5molarem Natriumhydroxyd bis zum pH 5 neutralisiert. Das Methanol wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 2molarer HCI vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Lösung wird mit Wasse^r vermischt und mit 1 molarem NaOH bis zum pH D titriert, wonach Äther zugegeben wird. Die wäßrige Phase wird gesammelt, und nachdem man ihre Trübung mit Cellit beseitigt hat, gefriergetrocknet. Das Rohprodukt wird in Methanol gelöst und auf eine Dowex 5OW χ 8-Säule, Maschensiebfeinheit 100 bis 200 Maschen (Η-Form) aufgegeben. Das iohe sekundäre Phosphat wird mit Methanol eluiert. Die Methanollösung wird auf 200 ml konzentriert und an einer 1 m-Sephadex LH 20-Säule, die mit Methanol eluiert wird, Chromatographien. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden bis zum pH 5 mit !molarem Natriumhydroxyd titriert. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung gefriergetrocknet. Der Rückstand besieht aus dem

Natrium-Bis-(4(2(2,4,6 Tnhydroxyphenyl)-2 0x0-äthyl)-phenyl)-pbosphat, das bei der Dünnschichtchromatographie einen Fleck zeigt. (; 50)

In im wesentlichen analnger vV.-ise werden die folgenden Substanzen hergestellt:

Natrium-Bis-(4-(2.4.fc Tnhydroxyben7ol)-phenyi)-phosphat (151) aus pHydrox>ben/onitril und
Phloroglucin;

Natrium Bis (4(2 (2.4,6-Trimethox)phenyl)

2-oxoäthyl)phenyl)-phosphat (5) aus p-Hydroxy benzylcyanid und 1.3.5-Trimethoxyben/ol.

Beispiel 18

C hlorwasserstoff wird h Stunden lang unter Rühren d^rch eine Lösung von <) 3(2Cyanäthyl)-phenyl-O- 3.5 dimethylphenyl-hydrogenphosphat (72 g; 0.238 Mol) (das aus 3(2 C'yanäthyl)phenol und 3.5 Dimethylphe nylphosphatdichiorid in im wesentlichen der gleichen Weise, wie es in Beispiel 8 beschrieben ist. hergestellt worden ist). Phloroglucin (30 g; 0.238 Mol). Sulfolan (50 ml) und Zinkchlond (31.4 g; 0,238 Mol), die auf 0"C gehalten wird, hindurchgeleitct. Das Gemisch wird über Nacht auf etwa 5°c gehalten, mit 150 m! Sulfolan verdünnt und in 2 Liter Benzol gegossen unter Rühren, das 20 Minuten läng fortgesetzt wird. Die Benzollösung wird dekantiert und der ölige Rückstand zunächst mit 1 Liter Benzol und danach mit 2 Liter plus 1 Liter Diäthyläther behandelt Der ölige Rückstand wird 7 Stunden lang mit 3 Liter Wasser und 2 Liter Methanol unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt Die abgekühlte Lösung wird mit 2mo!arem Natriumhydroxyd bis zum

pH 5 neutralisiert. Das Methanol wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 2molarem HCI vermischt und mit Athylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser vermischt und mit 1 -molarem NaOH bis zum pH 5 titriert. Es wird Diäthyläther ι zugegeben. Die wäßrige Phase wird gesammelt, und sie wird nach Beseitigung ihrer Opaleszenz mit Cellit tier Gefriertrocknung unterworfen. Das Rohprodukt wird in Methanol gelöst und auf eine Dowex 5OW χ 8-Saule (Η-Form), ivlaschensiebfeinheit 100 bis 200 Maschen, n· aufgegeben. Das rohe sekundäre Phosphat wird mit Methanoi eluiert. Die Methanollösung wird auf 200 ml konzentriert und an einer 1 m-Sephadex χ LH 20-Säule Chromatographien, wobei Methanol als Eluiermittel dient. Die Fraktion, die das O-3-(3-(2,4,6-Trihydroxyphe- ιϊ nyI)-3-oxopropyl)-phenyl-O-phenylhyc!iOgenphosphat enthält, wird mit 1-molarem Natriumhydroxyd bis zum pH 5 titriert. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Der Rückstand besteht aus dem Natrium-O-3-(3-(2,4,6 Trihydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-0-3,5-dimethylphenyIphosphit das bei der Dünnschichtchromatographie einen Fleck zeigt (152)

In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

Natrium-0-3,5-Dimethylphenyl-0-4-(4-oxo-4-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-n-butyl)-phenyl)-phos- phat(153)

Natrium-O-4-(2-Oxo-2-(2,4.6-trihydroxyphenyl)-äthyl)-phenyl-0-phenylphosphat. (154)

Beispiel 19 η

Essigsäureanhydrid (5.1 g; 50 Millimol) wird zu einer Lösung des Natrium-0-4-(3-Oxo-3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenyl-O-phenylphosphats (Beispiel 11) (4,5 p) in 20 ml Pyridin und Triäthylamin (1.02 g; 10 w Millimol; zugesetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten und auf 200 g Eiswasser gegossen. Das pH des Gemisches wird mit 1-molarer Salzsäure bei 0⁰C auf 1 eingestellt. Die wäßrige Phase wird verworfen. -r,

Der Rückstand wird mit Eisw^sser vermählen und in einem 1 : S-Aceton-Wasser-Gemisch gelöst. Das pH der Lösung wird auf 5 eingestellt. Das Aceton wird im Vakuum abgedampft und der !unterbleibende sirupöse Niederschlag, der sich beim Stehen verfestigt, besteht -,n aus fast reinem Natrium-O-4-(3-Oxo-3-(2.4,6-triacetoxyphenyl)-propyl)phenyl-O-phenylphosphat. Die Struktur wird durch das NMR-Spektrum bestätigt. (1 ^ς5)

In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden Substanzen hergestellt: ^

Natrium-O 4 (2 Acetoxv 1 oxo 2 phenylethyl) phenyl <> 3 5 dimethylphenvlphosphat (156) aus Natrium O 4(2 Hydroxv-1 oxo ι phenyläthyl)-phenvl-')-3.5-dimethylphenvlphosphat:

Natrium Bl3 (⁴ (2 (2.4> -tnacrtoxv phenyl) 2-oxoäthyl)-phenyl)*phosphat (157) aus Natrium-Bis-(4-(2-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-2-oxoäthyl)-phenylj-phosphat;

Natrium-O-4-(3-(2,4,6-TripropionyIoxyphenyl)-3-oxo-prppyl)-phenyl-O-phenylphosphat;(158)

Natrium-0-4-f3'(3-Acetamidophenyl)-3-oxopropyi)-phenyl-0 phenylphosphat; (159) Natrium-O-3,5-Dimethylphenyl-O-4 (3(2,4,6-triacetoxy-phenyl)-3-oxopropyl) phenylphosphat: (160)

Natrium-O-4-( 1 -Äthyl-2-(4-acetoxyphenyl)-1 -butenyl)-phenyl-O-phenyIphosphat; (161)

Natrium-O-4-(2-N,N-DimethylcarbamylphenylmethyI)-phenyl-O-3-acetamidophenylphospnat; (162)

Natrium-O-4-(l -Phenyl-1 -methyläthyl)-phenyl-O-4-trimethylacetyIoxyphenylphosphat;(163)

Natrium-O-4-( 1 - Acetoxy-1 -phenylmethyl)-phenyl-O-3,5-dimethylphenyIphosphat. (164)

Beispiel 20

Das Natrium-Bis-diäthylstilböstrolphosphat des Beispiels 2 (2 g; 0,03 Mol) wird in trockenem Pyridin (35 ml) gelöst Diese Lösung wird unter Rühren innerhalb von 15 Minuten zu einer Lösung von Phosphoroxychlorid (1,6 ml; 0,018 Mol) in trockenem Pyridin (50 ml), das auf etwa - 10°C gehalten wird, zugf itzt Das entstandene Reaktionsgemisch wird eine weiteie Stunde auf - i0"C gehalten und diese Temperatur dann auf Zimmertemperatur ansteigen gelassen. Nach 1 Stunde wird die klare Lösung auf zerstoßenes Eis (50 g) gegossen, und die Haintmenge des Pyridins wird im Vakuum entfernt. Die erhaltene Lösung wird danach in kalte 5-mo!are Salzsäure (50 ml) gegossen und der entstandene Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und mit kaliem Wasser Wasser gewaschen. Der Rückstand wird in Wasser mit 2-molarem Natriumhydroxyd bis zu einem pH-Wert von etwa 5 in Lösung gebracht und die Lösung gefriergetrocknet Das Trinatriumsalz des Bis-(0'-(dihydroxy-phosphinyloxy)-diäthylstilböstrol)-hydrogenphosphats (165), das in dieser Weise erhalten worden ist liefert das Natrium-Bis-diäthylstilböstrolphosphat (15) (anhand der Dünnschichtchromatographie überprüft) und die berechnete Menge an freier Phosphorsäure, wenn die Lösung 20 S.unde.·· lang auf 100⁰C bei einem pH von 5 (Acetat-Puffer) gehalten wird.

In im wesentlichen analoger Weise werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:

Trinatriumsalz des Bis-(4-(2-(4-dihydroxyphosphinyloxyphenyi)-butyrylj-phenyl)-hydrogenphosphat (166) aus Bis-(4-(2-(4-hydroxyphenyl)-butyryl)-phenyl)-phosphat;

Dinatriumsalz des O-4-Dihydroxyphosphinyloxyphenyl-O-4-(1-phenyl-1-methy!äthyl)-phenylhydrogenphosphats (167) aus Natrium-O-4-Hy droxypheryl-O-4-(1 -methyl-1 -phenyläthyl)-phenylphosphat.

Beispiel 21

Zu einem Gemisch aus 22,5 g Nat."ium-O-4-(J (3-Mv droxyphenyh λ nxopropyl)-2 methoxyphenyl-() 5.5 di rnethylphenylphosphat (siehe Beispiel 11) und 1000 ml 0.22-molarem Natruimäthylat. das unter Stickstoff gehalte 1 uird. werden ^r>.7 g < hloressigsäure in SOmI wasserfreiem Äthanol tropfenweise unter Rühren zugesetzt, und das Gemisch wird am Sieden gehalten. Nachdem alle Säure zugesetzt worden ist, wird das

bi rückfließende Erhitzen eine weitere Stunde fortgesetzt. Das Reakttonsgöinisch wird gekühlt und das Natriumchlorid durch Filtrieren entfernt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in

Wasser gelöst, mit 2-molarer Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumsulfatlösung gewaschen. Es wird Wasser zugesetzt und das pH mit 2-molarem Natriumhydroxyd auf 7 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird "> gefriergetrocknet und liefert das Dinalrium-O-4-(3-(3-Carboxylatomethoxyphenyty-S-oxopropylJ^-methoxyphenyl-O 3,5-dimethyIphosphat. (168)

In im wesentlichen analoger Weise wird das Dinatrium-O-4-(4-(4-Carboxylatomethoxyphenyl)-3-he- in xen-3-yl)-phenyl-O-phenylphosphat (169) aus Natrium-O-Diäthylstilböstrol-O-phenylphosphat erhalten.

Beispiel 22

15

4,25 g Natrium-O-4-(3-(3-NitrophenyI)-3-oxoprophenyl)-phenyl-O-phenylphosphat (siehe Beispiel 8) in 500 ml 0.02-molarem NiMriumhydroxyd in einem (1 : I)-Methanol/Wasser-Gemisch werden bei Raumtemperatür und Atmosphärendruck in Gegenwart von 0.3 g eines 10%igen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysalors mit Wasserstoff hydriert. Die Reaktion hört nahezu auf, wenn die berechnete Menge Wasserstoff absorbiert worden ist. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, und durch Gefriertrocknung der Lösung erhält man das Natrium-O-(3-(3-Aminophenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-0-phenylphosphat.(170)

In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Natrium-O-4-(2-N.N-DimethylcarbamyIphenylmethyl)-pheRyl-O-3-aminophenyIphosphat(171)aus Natrium-O-4-(2-N.N-Dimethylcarbamylphenylmethyl)-phenyl-O-3-nitrophenyIphosphat;

Natrium-O- V Aminophenyl-0-4-(3-oxo-3-phenylpropyl)-phenylphosphat (172)

40

Beispiel 23

5 g 0-4-(2-MethoxycarbonylbenzoyI)-phenyl-0-phenylhydrogenphosphat werden in 250 ml Äthanol gelöst Zu dieser Lösung werden allmählich 100 ml 1-molare Natriumhydroxydlösung zugegeben, und man läßt das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Das pH wird dann mit Salzsäure annähernd auf den Neutralpunkt eingestellt, worauf die Lösung auf ein so Weines Volumen wie möglich, ohne daß eine Ausfällung eintritt eingedampft wird. Diese Lösung wird in 5-molare Salzsäure (150 ml) gegossen. Der Niederschlag wird gesammelt in wäßrigem Natriumhydroxyd gelöst und mit Salzsäure wieder ausgefällt Die so erhaltene Substanz erweist sich bei der Dünnschichtchromatographie als rein. Die Substanz wird in einem (1 ■*} Aceton/Wasser-Gemisch mit Natriurnhydroxyd bis nj einem pH-Wert von etwa 4 in Lösung gebracht &o Die Hauptmenge des Acetons wird im Vakuum entfernt und die hinterbleibende wäßrige Lösung gefriergetrocknet.

Das erhaltene Salz besteht aus dem Natrimn-O-4-{2-Carboxybenzoy!}-pheny!-0-pheny!phosphat{173}

In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden symmetrischen sekundären Phosphorsäureester erhalten:

Natrium-Bis-(4-benzoyl-3-carboxymethoxyphenyl)-phosphat(174ausNr. 13 (Beispie! 1);

Natrium-Bis-(4-(2-Carboxybenzoyl(-phenyl)-phosphat(175)ausNr. 12(Boispicl 1).

Beispiel 24

Zu einer Lösung von 20 g 1,4-Phenylenyl-bis-phosphatdichlorid in 300 ml trockenem Pyridin wird eine Lösung von 3,7 g des Monobenzoats des Diäthylstilböstrols in 50 ml trockenem Pyridin allmählich unter Rühren bei 0°C zugegeben. Nach weiteren 2 Stunder bei 0°C wird die Temperatur bis zum folgenden Tag aul Zimmertemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird in zerstoßenes Eis gegossen und die entstandene Lösung im Vakuum eingedampft, um die Hauptmenge des Pyridins zu entfernen. Die so erhaltene Lösung (100 ml) wird in 5-molare Salzsäure (100 ml) gegossen Der Niederschlag wird in Äthanol (200 ml) gelöst, und es werden 100 ml 1-molares Natriumhydroxyd zugesetzt Diese Lösung wird bis zum folgenden Tag stehengelassen (hierbei tritt die Hydrolyse der Benzoatgruppe ein) Der pH-Wert wird mit Salzsäure auf etwa 7 eingestellt und die Lösung bis auf ein Volumen von etwa 75 ml im Vakuum eingedampft. Diese Lösung wird in 50 ml 5-molare Salzsäure gegossen und der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit einer geringen Meng« kalten Wassers gewaschen, danach in Wasser untei Zusatz von Natriumhydroxyd bis 70 einem pH-Weri von etwa 5 in Lösung gebrach,' und die Lösung gefriergetrocknet.

Die Konstitution des so erhaltenen Dinatriumsalze; des O-4- Dihydroxyphosphinyloxyphenyl-O-diäthylstil· böstrol-hydrogenphosphats wird durch das NMR-Spek trum bestätigt. (176)

In im wesentlichen analoger Weise wird da? Dinatrium-0-4-Dihydroxyphosphinyloxyphenyl-0-4-(l phenyl-1 -methyläthyl)-phenyl-hydrogenphosphat erhalten. (167)

Beispiel 25

Zu einer Lösung von 34 g 1,4-Phenylenyl-bis-phos phatdichlorid in 500 ml trockenem Pyridin werden 4.2 j 2-Phenyl-2-(4-hydroxyphenyl)-propan in 50 ml trockenem Pyridin tropfenweise unter Rühren bei 0°C zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden bei 0°C wird die Temperatur bis zum folgenden Tag auf Zimmertemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird in zerstoßenes Eis gegossen. Die Lösung wird dann im Vakir m eingedampft um die Hauptmenge des Pyridins zi entfernen, es wird Wasser zugesetzt und das pH mil 5-moIarem Natriumhydroxyd auf 5 eingestellt, und danr werden 75 ml 0,4-moIarer Acetatpuffer (pH 5) zugegeben. Die Lösung (etwa 300 ml) wird 15 Stunden aul 100° C gehalten. Am folgenden Tag wird Wassei zugesetzt und das Gemisch im Wasserdampfstrom destilliert Das pH wird danach auf 1 eingestellt und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert

Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen mit Natriumsulfat getrocknet filtriert und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird mit 50 ml Chloroform geschüttelt und die Chloroformlösung filtriert Zu dieser Lösung wird Wasser zugesetzt und das pH mit !-!P-elarem Natriumhydroxyd auf 5 eingestellt, and die wäßrige Lösung wird gesammelt und gefriergetrocknet

Das erhaltene Produkt besteht aus dem Natrium-O-4-Hydroxyphenyl-O-4-(1 methyl- l-phenyläthyl)-phenyl-

phosphat. Die Konstitution wird durch das NMR Spek trum bestätigt. (177)

Beispiel 26

5 ff O-3-(2.4.6-Trimethylbenzoyl)-phenyl-O-4-meih · oxy-carbonylphenyl-hydrogenphosphat werden in 100 ml 10-moIaren Ammoniaks suspendiert, und das Gemisch wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Essigsäure vorsichtig angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und mit in Wasser gewaschen. Die Substanz wird in einem Aceton/Wasser-Gemisch mit Natriumhydroxyd bis zu einem pH-Wert von etwa 4 in Lösung gebracht. Die Hauptmenge des Acetons wird im Vakuum entfernt und die hinterbleibende wäßrige Lösung gefriergetrocknet.

Das so erhaltene Salz besteht aus dem Natrium-O 3· (2.4.6-Trimethylbenzoyl)-phenyl-0-4-carbamylphenylphosphat.(178)

In im wesentlichen analoger Weise wird das Natrium-CM-Benzoyl^-carbamylmeihoxyphenyl-O-3,5-dimethylphenylphosphat (179) aus O-4-Benzoyl-3-

methoxycarbonylmethoxyphenyl-O-S.S-dimethylphenyl-hydrogenphosphat und Ammoniak hergestellt.

Beispiel 27

25

2 g Natrium-Bis-4-(2,4 6-trimethoxybenzoyl)-phenylphosphat werden in 15OmI Wasser gelöst, und es werden 5 ml einer 50%igen Lösung von Calciumchlorid in Wasser zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und jo im Vakuum getrocknet Das Produkt besteht aus dem Calciumsalz des Bis-4-(2,4,6-trimethoxybenzoyl)-phenyl-hydrogenphosphats. (28)

B e i s ρ i e I 28

2\4'.6'-Tribenzoyloxyacetophenon (83,5 g) und 4-Hydroxybenzaldehyd werden in 850 ml Äthylacetat gelöst. Dann wird 6 Stunden lang Chlorwasserstoff bei einer Temperatur von 0°C eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird dann 4 Tage auf etwa 5° gehalten und danach von to der Hauptmenge des Chlorwasserstoffes vermittels Durchlesen von Stickstoff durch die Lösung befreit Das Äthylacetat wird abgedampft und der Rückstand mit 300 ml Benzol vermischt und eingedampft, um den noch enthaltenen Chlorwasserstoff zu entfernen. Der Rückstand wird mit absolutem Äthanol (460 ml) vermischt Es wird ein kristalliner Feststoff gebildet dieser wird durch Filtrieren gesammelt und dann in Äther suspendiert und 2 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt Nach dem Abkühlen. Filtrieren und Waschen mit Äther werden 41 g 4-Hydroxy-2',4',6'-tribenzoyIoxy-chalkon vom Schmelzpunkt 198 bis 200° eimalten. Diese Verbindung wird in 1400 ml Dioxan gelöst und bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck mit Wasserstoffin Gegenwart von 4 g eines 10%igen Palladiumauf-Kohlenstoff-Katalysators hydriert Wenn die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist wird die Reaktion abgebrochen, der Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Dioxan im Vakuum abgedampft Der Rückstand wird zweimal aus absolutem Äthanol eo umkristallisiert, und es werden 28 g 3-(4-Hydroxyphenyl)-2',4',6'-tribenzoyIoxypropiophenon vom Schmelzpunkt 156 bis 158° erhalten.

Beispiel 29

24 g Diäihylstiibcsirc! (3,4-B:s-(4-hydroxypheny!)-3-hexen) werden in Äthanol (800 ml) gelöst, und es wird Wasser (500 ml) zugesetzt Unter lebhaftem Rühren werden Benzoylchlorid(IO ml; 0.087 Mol) und 2.0-molares Natriumhydroxyd (44 ml; 0.088 Mol) gleichzeitig innerhalb 1 Stunde zugegeben, und zwar so. daß der pH-Wert auf 7,5 bis 8,5 gehalten wird. Das Rühren wird '/2 Stunde lang fortgesetzt und der pH-Wert durch weitere Zugabe einer geringen Menge von 2,0-molarem Natriumhydroxyd (5 ml) auf etwa 8,0 gehalten. Danach wird Wasser (100 ml) zugegeben, und das so entstandene Reaktionsgemisch wird über Nacht in einen Kühlschrank gestellt. Am folgenden Tag wird die ausgefällte Substanz durch Filtrieren gesammelt, mit einem (1 :1)-Äthanol/Wasser-Gemisch (200 ml) gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt (29 g) wird in Äther (600 ml) gelöst und filtriert. Der Äther wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Äthanol (75OmI) zum Sieden erhitzt, nicht gelöste Produktanteile werden durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird mit heißem Wasser (400 ml) vermischt. Aus dieser Lösung kristallisiert das Monobenzoat beim Abkühlen aus. Eine weitere Umkristallisation aus einem Äthanol/Wasser-Gemisch liefert 17 g des Monobenzoats des Diäthylsilböstrols vom Schmelzpunkt 137 bis 138°C.

In im wesentlichen analoger Weise werden die Monobenzoate der folgenden Dihydroxyverbindungen hergestellt:

2,2- Bis-(4-hydroxyphenyl)-propan;
Dienöstrol(3,4-Bis-(4-hydroxyphenyl)-

2.4-hexadien);und
l,4-Bis-(4-hydroxyphenyl)-butan-propan.

Beispiel 30

2,2-Bis-(3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl)-propan
(22,8 g) wird in Pyridin (400 ml) gelöst. Bei einer Temperatur von 0⁰C werden 9,6 ml Benzoylchlorid allmählich unter Rühren (innerhalb von 10 Minuten) zugegeben. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch in Wasser (1000 ml) gegossen. Es scheidet sich ein Öl ab, und dieses wird in heißem Äthanol (300 ml) gelöst Diese Lösung wird bis zum folgenden Tag in jinen Kühlschrank gestellt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und zu der klaren Lösung wird heißes Wasser (500 ml) während des rückfließenden Siedens zugegeben. Beim Abkühlen kristallisert das Monobenzoat aus, und nach Umkristallisation aus einem Äthanol/Wasser-Gemisch werden 10 g des Monobenzoats des 2,2-Bis-(3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl)-propans vom Schmelzpunkt 153° C erhalten.

^-Bis-p-allyM-hydroxyphenylJ-propan;
2,2-Bis-(3-butyl-4-hydroxyphenyl)-propan;und
2,2-Bis-(3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-5-methylphenyI)-propan (hergestellt durch eine Mannich-Reaktion aus 2,2-Bis-(4-hydroxy-3-methylphenyl)-propan, Dimethylamin und Formaldehyd).

Beispiel 31

25 g 2',4',6'-TribenzoyIoxy-3-(4-hydroxyphenyl)-propiophenon (hergestellt gemäß Beispiel 28) werden in 215 nil trockenen? ΡντϊΗϊη σρίηςί iiriH diese Lösung wird allmählich (innerhalb einer Stunde) unter Rühren zu einer Lösung von 27 ml Phosphoroxychlorid in 250 ml

trockenem Pyridin bei -10⁰C zugegeben. Nach einer weiteren Stunde bei -10⁰C und einer Stunde bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch auf zerstoßenes Eis (500 g) gegossen. Am folgenden Tag wird die erhaltene Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand in einem Gemisch aus 200 ml Äthylacetat und 200 ml 2,5-molarer Salzsäure gelöst. Die organische Phase wird gesammelt und die wäßrige Phase noch einmal mit Allylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen und dann mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und es wird 4-(3-Oxo-3-(2,4.6-tribenzoyloxyphenyl)-propyl)-phenyl-dihydrogenphosphat als eine gelbe glasartige Substanz erhalten.

In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden primären Phosphorsäureester hergestellt:

't-Benzoyl^.ö-dimethylphenyl-dihydrogenphos-

phat aus 4-Hydroxy- 3.5-dimelhyIbenzophenon;
4-(2.4,6-Trimethoxybenzoyl)-phenyl-dihydro-

genphosphat aus 4-Hydroxy-2',4',6'-trimethoxy-

benzophenon:
4-(3-Oxo-3-phenylpropyl)-phenyl-dihydrogen-

phosphat aus 3-(4-Hydroxyphenyl)-propiophenon.

Beispiel 32

Das Monobenzoat des Diäthylstilböstrols (27 g), das nach den Angaben des Beispiels I erhalten wird, wird in trockenem Pyridin (300 ml) gelöst. Diese Lösung wird dann allmählich (innerhalb einer Stunde) unter Rühren und bei - 1O⁰C zu einer Lösung von 30 ml Phosphoroxychlorid in 300 ml trockenem Pyridin zugesetzt. Nach I Stunde bei - 1O⁰C läßt man die Temperatur auf etwa + 20⁰C ansteigen und hält sie 2 Stunden auf dieser Höhe. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eis (300 g) gegossen und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird in Äthanol (300 ml) gelöst und in 2-moIare Salzsäure (600 ml) gegossen. Der Niederschlag wird gesammelt und in Aceton gelöst (300 ml). Durch Zusatz von Wasser wird das Monophosphat abgeschieden, und es wird dann aus einem (1 :1)-Äthylacetat/Hexan-Gemisch (1000 ml) umkristallisiert, um den reinen primären Phosphorsäureester des Diäthylstilböslrolmonobenzoits zu liefern. Bei der Dünnschichtchromatographie (mit Wasser gesättigtes Butanol) wird nur I Fleck erhalten.

In im wesentlichen analoger Weise wird

4-(2Phenyläthyl)-phenyI-dihydrogenphosphat
aus 1-Phenyl-2-(4-hydroxyphenyl)-äthan erhalten.

Beispiel 33

Die prostaglandin-inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Ester auf den Grimmdarm von Wüstenmäusen wird unter Anwendung der allgemeinen Methodik, wie sie Eakins, Miller und Karim (J. Pharm. Exp. Ther. 176: 441,1971) angegeben haben, bestimmt Es werden Wüstenmäuse (Meriones unguiculatus) aus eigener Zucht, und zwar männliche und weibliche, mit einem Gewicht zwischen 50 und 80 g verwendet Das Tier wird betäubt das Colon ascendens sofort herausgenommen, und ein 2 bis 3 cm langes Stück wird in ein 6-ml-Bad gehängt, das eine modifHerte de Jalon-Lösung von 28° C enthält und ständig mit Sauerstoff begast wird. Die Kontraktionen des Organstückes werden »ntweder isotonisch oder isometrisch registriert. Zum Testen der Inhibitorwirkung einer Verbindung wird diese 2 Minuten vor dem Zusatz des , Prostaglandins in das Bad gegeben. Der Antagonist (die erfindungsgemäßen Ester) wird für gewöhnlich in Kochsalzlösung gelöst, doch muß gelegentlich ein organisches Lösungsmittel, wie Äthanol, mitverwendet werden. Es werden mehrere Konzentrationen eines

in jeden Antagonisten verwendet. In diesem System erzeugen die Prostaglandine Ei. E₂, F_u und F₂, geeignete Kontraktionen im Organstück in Konzentrationen in der Größenordnung von 1 bis 50 ng/ml.
Die Ergebnisse dieser Versuche vermitteln eine

ungefähre Übersicht über die prostaglandin-inhibierende Stärke der Verbindungen. Um sich genauere Informationen hierüber zu verschaffen, wurde eine kompliziertere Methode angewendet, welche die Aufzeichnung von mehreren PR-Dosis-Empfindlich· keitskurven (PR dose-response curves) in Gegenwart von verschiedenen Inhibitor-Konzentrationen umfaßt. Die angewendete Methode ist im wesentlichen die gleiche, die Arunlakshana und Schild (Br. J. Pharm. 14: 48, 1959) beschrieben haben. Bei diesen Versuchen sind auch andere Antagonisten. Acetylcholin, 5-HT und Bradykinin, getestet worden, um die Selektivität des Antagonismus zu bestimmen.

Die erfindungsgemäßen Ester bewirken eine dosisabhängige Inhibierung· des Ansprechens des Darmpräparates auf jedes der getesteten Prostaglandine. Die Konzentration des Polyphloretinphosphats (PPP), die erforderlich ist. um eine 50%ige Herabsetzung der prostaglandin-induzierten Kontraktion zu erzielen, beträgt 10 bis 75μg/ml. das Antagonist: Antagonist-

}5 Verhältnis liegt in der Größenordnung von 2000 bis 4000. Die entsprechende Konzentration des Natrium· O-3,5- Dimethyl-O-"* -(3·(2.4.6- trihydroxypheny])-3-oxopropyl)-phenylphosphats (Leo 1258. Nr. 132. Beispiel 11) beträgt nur e'.wa 'Λο derjenigen des PPP. wenn der Agonist PGFi * ist (siehe Tabelle 1 unten).

Das Natriumsalz des Diphenylphosphats ist ohne jede Wirkung in Konzentrationen, die zehnmal so groß sind wie die des PPP.

Darüber hinaus belegen die Ergebnisse mit anderen Agonisten als Prostaglandinen. daß der Antagonismus sehr selektiv ist: weit höhere Konzentrationen als diejenigen, die zur Auslösung des prostaglandin-inhibierenden Effektes benötigt werden, sind ohne jeden Einfluß auf die Kontraktionen, die durch Acetylcholin.

5-HT oder Bradykinin hervorgerufen werden.

Wie gefunden wurde, ist die selektive inhibierende Wirkung der folgenden Verbindungen gleich oder deutlich besser als die des PPP.

" Versuchsbericht

In der folgenden Tabelle 1 ist die prostaglandin-inhibierende Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Polyphloretinphosphat (PPP=O,!) in der Form

Dosis PPP

Dosis Testverbindung

(= 50% Inhibitorwirkung)

wiedergegeben.

Weiter sind Versuche in Tabelle 2 unter Verwendung von PGFi als Antagonist and Natrium-3,5-dihydroxy-4-(3-oxo-3-phenyIpropyI)-phenyiphosphat (Beispiel 8,

77

78

Nr. 93) als Standard wiedefgegeben. wobei die Ergsbnisse als Quotient Dosis Standard

Dosis Testverbindung

(= 50% Inhibitorwirkung)

wiedergegeben ist. Da die Verbindung Nr. 93 4- bis Sfach stärker als PPP wirkt, bedeutet der Wert 1 eine etwa 6fäch stärkere Wirkung als PPP.

Tabelle Inhibitorwirkung gegen PGE₁, POE,, PGF₁₄ und PGF;,, (PPP = 1,0)

Verbindung Nr.

Beispiel

1 1

2 2 2 2 5 7 7 7

8 9 10 Il 11 U 11 11 II 12 17 18 19

PG Ei

12

12 15 20 12 15

2 2 3 4 1

25

12 2 2 3 2 8 4 2 5 4 6

10 1 6

12 8

20

35

16

16 15 10

20

4 4 2 10 4

IO

20

25

79

80

verbindung	Bc
Nr	19
164	20
165	22
17(1	22
172	23
175	25
177

16

2 3 3 8

Tabelle

Inhibitonvirkung gegen PGF₂₀ (Standard = 0.1)

Verbindung Nr

PG

20

Beispiel

Kl 12 14 IS 18 2(1 21 25 28

31 32 33 34 35 37 41 42

5? 6(1 63 64 (^ 71 7¹ 7X ""J 82 84 85 87 88 90 97 98 100 101

Beispiel

	25	102
		103
3		104
4		105
0.5		107
2	30	110
4		111
2		112
1		113
3		114
3	35	116
3		118
3		119
0.5		120
1		121
1	40	122
t		124
1		125
2-4		133
4		135
1-2	45	137
1-2		139
1-2		140
0.5		141
1		142
0.5	50	143
1		144
0.5		145
1		147
4		149
0.5	55	150
2		151
4		152
1		153
4		154
1	60	155
0.5		156
1		159
1		162
1-2		166
2	65	168
3		171
0,5		174
1		176
0,5	177
12	178
2	179

8 8 8 8 8 8 8 11 11 11 Π 17 11 11 12 12 12 13 16 17 17 18 18 18 19 19 19 19 20 21 22 23 24 25 26 26

0,5

1-2

0,5

1-2

0.5

0,5

0.5

230225/78

Beispiel 34

Die Inhibitorwirkung der erfindungsgemäßen Ester ist ferner an der prostaglandin-stimulierten Corticosteron- Produktion durch die Nebennieren von männlichen Ratten in vitro getestet worden. Die Versuche wurden mit ausgewachsenen männlichen Sprague-Dawley-Ratten mit Gewichten zwischen 200 und 250 g durchgeführt, die einzeln im Käfig bei geregelter Beleuchtung und Temperatur gehalten wurden. Die Tierställe wurden 18 Stunden vor dem Versuch nicht mehr betreten. Die Tiere wurden um 10 Uhr vormittags (at IO AM) unter Bedingungen, die so gewählt waren, daß sie den Tieren ein Mindestmaß an Belästigungen gewährleisteten, durch Enthaupten getötet. Die Nebennieren i> wurden herausgeschält und 8 Nebennieren-Viertel von verschiedenen Tieren wurden auf 10 ml-Erlenmeyer-Kolben verteilt, die 0,5 ml 0,9%ige Kochsalzlösung und 2,0 ml Krebs-Ringer-Bicarbonatpuffer vom pH 7,4 enthielten. Es wurde das Gewicht des Nebennierengewebes in jedem Kolben bestimmt Die Kolben wurden mit einem Gasgemisch aus 95% O₂ und 5% CO₂ begast und 1 Stunde bei 37°C unter ständigem Schütteln vor-inkubierL Im Anschluß an die Vorinkubation wurden die Medien dekantiert und verworfen. 1 rrl des 2'.

Tabelle

Krebs-Ringer-Puffers mit oder ohne Zusatz von Prostaglandin E.. (PGEj), Natrium-O-3.5-Dimethy!phenyl-O-4-(3-( 2,4,6- trihydroxyphenyI)-3-oxo-propyl)-phenylphosphat (93) (wegen der Einzelheiten siehe die unten stehenden Angaben) wurde in die Kolben gegeben, die dann mit dem Gasgemisch aus 95% O> und 5% CO; begast wurden, und die Kolben wurden 1 Stunde unter ständigem Schütteln auf 37°C gehalten. Im Anschluß an die Inkubation wurden die Corticosteron-Gehalte nach der Schwefelsäure-Fluoreszenzmethode in aliquoten Teilen von 03 ml des Mediums bestimmt.

Im ersten Versuch (I) wurde Prostaglandin Ej (PG E>) in en.er Konzentration von 1 μg/ml zum Inkubationsmedium, welches die Nebennieren-Viertel enthielt, zugesetzt. Das Ergebnis ist in der Tabelle zusammengestellt, und es kann hieraus entnommen werden, daß ein hochsignifikanter Anstieg der Corticost: on-Kon/entration durch PGE₂ ausgelöst wird.

Im nächsten Versuch (II) wurden verschiedene Mengen der Verbindung 93 zum Indikationsmedium

ZUgcSctZi. L/ic iirgcuFiiSSc VcränSCuäüiiCucH, uau uci

Zusatz von 0,25 und 1,0 mg der Verbindung 93 zum Inkubationsbad eine dosis-abhängige Inhibierung der PGE₂-stimulierten Corticosteron-Produktion eintrat.

Versuch Nr

Gruppe Nr

zum Inkubationsmedium Λη/ahl der Beobachtungen

CortiiiMcrop.-Produktion

.g/100 mg * I h*>

	Kontrolle	•ig/ml	4	3.4 ± 0.2	< 0,001
	PGE, - ι	■ 2SO igZml	4	7.6 ± 0.4
Λ	Verb. 93	ig/ml	4	3.9 ± 0.5
B	PCiE₂ - 1		4	8.4 ± 0.4	Λ/B
		■ig/ml			< 0.001
C	PCiE, - 1	- 250 ig/ml	4	6.5 ± 0.5	B/C
	Verb. 93	ig/ml			< 0.05
I)	I'üi:. 1	- 1 mg/ml	4	2.9 ± 0.2	B/D
	Verb 93			< 0.001

*l Bedeutet <■ mittlerer Standardisier

Eine prostaglandin-inhibierende Wirksamkeit in gleicher Größenordnung ist auch feststellbar, wenn die nachstehenden Verbindungen getestet werden in Dosierungen von 250 - 2000 μg/ml:

Nr. 4 und 5 (Beispiel I). Nr. 16 (Beispiel 2), Nr. 28 und 30(Beispiel 5). Nr. 32 und 33 (Beispiel 7), Nr. 91.100.104.109 und 111 (Beispiel 8).

Nr. 128 (Beispiel 1O)₁Nr. 133 und 139 (Beispiel (11).

Nr. 144 und 145 (Beispiel 12).

Nr. 150 und 151 (Beispiel^).

Nr. 152. 153 und 154 (Beispiel 18). Nr. 165 (Beispiel 20).

Nr. 168 (Beispiel 21), Nr. 176 (Beispiel 24).

Das Natriumsalz des Diphenylphosphats ist ohne Wirkung in diesem Test.

B e i s ρ i e I 35

Es wird die Einwirkung der erfindungsgemäßen Ester auf die prostaglandin-stimulierte Glykolyse der präpu· bertären Ovarien untersucht. Die angewendete Methode ist in detaillierter Form von Perk^lov und Ähren (Life in Sciences, Teil 1,10 :1387,1971) beschrieben worden. Bei rliesen Versuchen werden Ovarien von noch nicht geschlechtsreifen Ratten herausgenommen und in Erlenmeyer-Kolben gegeben, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen, in Krebs-Bicarbonatpuffer gelöst, π enthalten. Nachdem die Ovarien 60 Minuten lang bei 37⁰C in diesem Medium inkubiert worden sind, läßt man sie auf Filtrierpapier abtropfen, und danach werden sie 2 Minuten lang in einem gewöhnlichen Puffer gewaschen. Die Ovarien werden dann in ein neues Inkubationsmedien um gegeben, das Prostaglandine (PG), in Krebs-Bicar· feonalpuffer gelöst, enthält, und sie werden 2 Stunden unter ständigem Schütteln bei 37°C inkubiert. Die Ovar-Glykolyse wird dann durch Messen der Milchsäure-Konzentration im Inkubationsmedium bestimmt. Ist Polyphloretinphosphat (PPP) im Vor-Inkubationsmedium in einer Konzentration von 500 μg/ml anwesend, so wird die nachträgliche Milchsäureproduktion des Ovars, die durch Prostaglandin Ei hervorgerufen worden ist,

auf ungefähr 50% des Wertes herabgesetzt, den man erhält, wenn die Ovarien in einem gewöhnlichen Puffer vor-inkubiert worden sind.

Wird Natrium-O-3,5-Dimethylphenyl-O-4-(3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-3-oxo-propyl)-phenv!phosphat in der > selben Versuchsanordnung untersucht, so wird eine 50%ige Herabsetzung der Milchsäureproduktion bereits erreicht, wenn nur 50 bis 100 μg/ml der Verbindung im Vor-Inkubationsmedium vorhanden ist. Daraus folgt, daß diese Verbindung als Prostaglandin-Inhibitor 5 bis m 10 mal wirksamer als PPP bei der verwendeten Versuchsanordnung ist.

Eine prostaglandin-inhibierte Wirksamkeit in gleicher Größenordnung stellt man auch fest, wenn die folgenden Verbindungen untersucht werden in Dosie- ι -> rangen von 50 - 500 μg/ml:

Nr.4 und 5(Beispiel l),Nr. 16(Beispiel2).

Nr. 28 und 30(Beispiel 5), Nr. 32 und 33 (Beispiel 7),

Nr. 91,100. .04,109 und 111 (Beispiele), :o

Nr. 128(Be!spie! 10),Nr. !33und 139(Beispie! U), Nr. 144 und 145 (Beispiel 12),

Nr. ISOund 151 (Beispiel 17).

Nr. 152.153 und 154 (Beispiel 18).

Nr. 165 (Beispiel 20), Nr. 168(Beispiel 21), r>

Nr. 176(Beispiel 24).

Das Natriumsalz des Diphenylphosphats ist ohne Wirkung in diesem Test.

B e i s ρ i e I 36 j»

Die in vivo-Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Ester bezüglich der prostaglandin-'.,iimulierten Glykolyse der präpubertären Ovaneii v/ird in folgender Weise untersucht: π

Noch nicht geschlechtsreife (prepiibertal) Ratten des Sprague-Dawley-Stammes. die 24 bis 26 Tage alt sind, erhalten eine intraperitonele (i.p.) Injektion von 1 ml einer Kochsalzlösung, die 500 μg Natrium-O-3,5-Dimethylphenyl-0-4-(3-(2,4,6trihydroxyphenyl)-3-oxo-pro- pyl)-phenylphosphat enthält. 1 Stunde später werden die Tiere durch Bruch des Halswirbels getötet und die Ovarien herausgenommen und von jeglichem Fremdgewebe befreit. Die Ovanen werden dann in ein Inkubationsbad geigt, welches Prostaglandin Ei (PGEi; ν, 0,4 μg/ml), gelöst in Krebs-Bicarbonatpuffer. enthält, und sie werden 2 Stunden unter ständigem Schütteln bei 37°C inkubiert. Die Glykolyse des Ovars wird dann bestimmt durch Messen der Milchsäure-Konzentration im Inkubationsmedium. Die Einzelheiten dieser Metho- -,n de sind bereits beschrieben worden (Perklev, T. und Ähren, K- Life Sciences Part I. 10: 1387. 1971). In den Ovarien derjenigen Tiere, die mit dem oben angeführten Ester behandelt worden sind, ist die Glykolyse signifikant herabgesetzt, wenn man sie mit jeder in v> Vergleich setzt, die man bei Ovarien mißt, die von Tieren stammen, denen nur Kochsalzlösung injiziert worden ist. Die gleiche Herabsetzung der Ovar-Glykolyse ist auch festzustellen, wenn die nachstehend «ngeführten Verbindungen intraperitoneal injiziert werden, ehe die Ovarien dem Prostaglandin Ei in der oben beschriebenen Weise ausgesetzt werden:

Nr. 5 (Beispiel 1), Nr. 16 (Beispiel 2),

Nr. 32 (Beispiel 7), Nr. 100 und 111 (Beispiel 8),

Nr. 133 und 139 (Beispiel 11), Nr. 144 (Beispiel 12), Nr. 150 und 151 (Beispiel 17),

Nr. 152,153 und 154 (Beispiel 18),

65 Nr. 168 (Beispiel 211, Nr. 176 (Beispiel 24).

Das Natriumsah! des Diphenylphosphats ist ohne Wirkung in diesem Test.

Beispiel 37

Der Antagonismus gegenüber der »Slow Reacting Substance« ^SRS) wird am isolierten Meerschweinchen-Krummdarm (ileum) bestimmt, wie es Mathe und Strandberg (Acta physiol. scand. 82: 460, 1971) beschrieben haben. Gereinigte »SRS« wird aus Katzenpfoten erhalten, die einer Perfusion mit der Verbindung »48/80« ausgesetzt worden sind (vgl. Strandberg und Uvnäs, Acta physiol. scand. 82:358, 1971). In diesem S stern wurde Natrium-O-4-(3-Oxo-3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-propylphenyl-O-phenylphosphat in mehreren Konzentrationen getestet.

In Konzentrationen bis herunter zu 5 μg/ml inhibiert diese Verbindung Kontraktionen, die durch »SRS«, aber nicht durch Histamin und Bradykinin, ausgelöst worden sind, in konkurrierender (competitive) Weise, d h es tritt eine Paraiielverschiebung der Dosierungsempfind-Iichkeits-Kurven. aber keine Änderung der maximalen Kontraktion ein.

Das Natriumsalz des Diphenylphosphats erweist sich, wie festgestellt wurde, ohne jede Wirkung

Die nachstehend an geführten Verbindungen inhibieren, wie gefunden wurde, gleichfalls die »Slow Reacting Substance«:

Nr.5(Beispiel l),Nr. 16 und 23 (Beispiel 2),

Nr. 32 (Beispiel 7).

Nr. 43,61.69. 71,¹OO. 104.109 und 111 (Beispiel 8),

Nr. 132,133 und ! 39(Beispiel 11),

Nr. 150 und 151 (Beispiel 17). Nr. 154 (Beispiel 18),

Nr. 165 (Beispiel 20). Nr. 173 und 175 (Beispiel 23).

Beispiel 38

Die Einwirkungen der erfindungsgemäßen Ester auf die anaphylaktische Reaktion bei Meerschweinchen ist unter Verwendung von isolierten, perfundierten Meerschweinchenlungen-Präparaten untersucht worden, wie es von Bhattacharya und Delaunois (Arch. Int. Pharmacodyn. 101:495. 1955) beschrieben worden ist. Meerschweinchen mil einem Gewicht von etwa 300 g werden mit Eieralbumin nach Fredholm und Strandberg (1969) sensibilisiert. Nach Ablauf der geeigneten Sensibilisierungsperiode werden die Lungen herausgenommen und in eine feuchte, durch Thermostat geregelte Kammer gebracht. In die Trachea und die Arteria pulmonalis werden Kanülen eingeführt. Die Arterien-Kanüle wird mit einem Perfusionsflüssigkeits-Reservoir verbunden, welches Tyrode-Lösung, die mit 10%igem Sörensen-P'hosphatpuffer gepuffert ist. enthält. Die Trachea-Kanüle wird mit einer Rohrleitung verbunden, die zu einer Carbogengasquelle führt, die eine bestimmte Merge pro Zeiteinheit liefert. Der Perfusionsdruck wird in einem Seitenarm des Leitungsröhrchens mit einem Quecksilber Übertragungssystem gemessen, das mit einem UItralet(e-UV*Recorder verbunden ist. Wird das Antigen (Eieralburriin) in einer Menge von 01 bis 1,0 μg über die Arterien-Kanüle injiziert, so wird eine Bronchus-Konstruktion ausgelöst, die sich an einem Anstieg des Perfusionsdrucks zu erkennen gibt. Wird Natrium-O-33-Dimethylphenyl-O-4-(3-(2,4,6-trihydrpxyphenyl)'3-oxopropyl)-phenylphosphat in einer Menge von 4 bis 2Öμg/m! der

8ft

Tyrode-Lösung einverleibt, so kommt diese anaphylaktische Bronchus-Konstruktion entweder ganz in Fortfall oder sie wird merklich verringert Dem Natriumsalz des Diphenylphosphats fehlt eine derartige Wirkung völlig, selbst wenn es in einer Konzentration von 100 μg/m! getestet wird.

Analoge Effekte werden auch mit den nachstehend angeführten Verbindungen in Dosierungen von etwa 0,5 bis2,0mgprzielt:

Nr. 5 (Beispiel 1), Nr. 16 und 18 (Beispiel 2),

Nr. 32 und 35 (Beispiel 7),

Nr. 71,100,104,109 und 111 (Beispiel 8),

Nr. 133 und 139 (Beispie! 11),

Nr. 150 und 15! (Beispiel 17),

Nr. 152,153 und 1 51 (Beispiel 18),

Nr. 165 (Beispiel 20), Nr. 173 und 175 (Beispiel 23).

Das Natriumsalz des Diphenylphosphats ist ohne Wirkung in diesem Test.

Beispiel j>9

Präpubertäre Rattenovarien werden mit Luteinisierungshormon (LH) im wesentlichen nach der Methode von Perklev und Ähren (Life Sciences Teil 1 10 (1971) Seite 1387) inkubiert, wobei eine Modifikation darin besteht, daß man Theophyllin zum Krebs-Ringer-Medium gibt, um den Abbau des cyclischen AMP zu verhindern. Nach der Inkubation werden die Ovarien in Trichloressigsäure homogenisiert und in diesem Extrakt wird das cyclische AMP nach Entfernung der Säure bestimmt Das cyclische AMP wird auch im Inkubatic nsmedium bestimmt.

Die Bestimmungsmethode ist nach der von Gilman (PROC. NATL ACAD. SCI. U.S. 67 (1970) Seite 305) beschriebenen Methode entsprechend abgewandelt worden. Der Extrakt oder das Medium, welcher bzw. welches das cyclische AMP enthält, wird mit einer Protein-Kinase (aus Kaninchenskelettmuskel hergestellt) i" Gegenwart einer bekannten Menge eines tritium-markierten cyclischen AMP inkubiert. Die Menge des markierten cyclischen AMP, die an die Protein-Kinase gebunden ist, ist proportional der Menge des nicht-markierten cyclischen AMP, die ermittelt werden soll, und sie wird bestimmt mittels eines Plüssigkeits-Szintillations^ählers, der nach Isolierung des Komplexes aus Kinase und cyclischem AMP durch Milliporen-Filtration zählt.

War die Inkubation der präpubertären Ovarien in Gegenwart des Naf"um-O-3,5-Dimethylpheny!-O-4-(3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenylphosphats durchgeführt worden so betrug die ID» (das ist die Konzentration des Inhibitors, die eine 50%ige Inhibierung der Bildung des cyclischen AMP in dem Ovar und ebenso in dem Inkubationsmedium bewirkt) 1.5x 10 ⁵M.

Die nachstehend angeführten Phosphorsäureester üben, wie gefunden wurde, eine Inhibitorwirkung gleicher Größenordnung aus. wenn sie in demselben in vitroSystem getestet werden:

Nr.5 (Beispiel 1), Nr. 16 (Beispiel 2),

Nr. 32 und 35 (Beispiel 7),

Nr. 55,79,100,104,109 und 111 (Beispiel 8),

Nr. 127 (Beispiel 9), Nr. 133 und 139 (Beispiel 11),

Nr. 145 (Beispiel 12), Nr. 150 und 151 (Beispiel 1/),

Nr. 152, 153 und 154 (Beispiel 18), Nr. 165 (Beispiel 20),

Nr. 171 (Beispiel 22), Nr. 173 und 175 (Beispiel 23). Das Natriumsalz des Diphenylphosphats ist ohne Wirkung in diesem Test.

Beispiel 40

Dieses Beispiel veranschaulicht die Reizwirkung dcr erfindungsgemäßen Ester auf die glatte Muskulator des Wüstenmaus-Grimmdarms in vivo.

Die Versuche werden mit mongolischen Wüstenmäusen durchgeführt, die mit 50 mg/kg Pentobarbital anästhetisiert worden sind. Der Colon ascßndens wird freigelegt und vorsichtig zwischen Seidenfadenschlingen und einem Spannungsmesser-Übertragungssystem ausgestreckt.

Nachdem eine stabile Basis-Linie festgelegt worden ist, wird ein erfindungsgemäßer Ester, das Natrium-O-3,5-Dimethylphenyl-O-4-(3-(2,4,6-trihydroxyphenyI)-3-oxopropyl)-phenylphosphat (93) intravenös infudiert
jo In Dosierungen von 40 mg/kg bewirkt diese Behandlung, daß der Darm mit einer Rtme von Kontraktionen reagiert. Natrium-Diphenylphosphai bewirkt in keiner Weise einen derartigen Effekt, selbst in Dosierungen bis zu 400 ml/kg.

r> Wird die Verbindung 93 in einer Konzentration von 1 mg/ml der Pufferlösung einverleibt, die den Darm überströmt, so reagiert dieser mit einem Tonus-Anstieg, d. h. einer Kontraktion.

Ähnliche Wirkungen werden mit den nachstehend so angeführten Verbindungen gleichfalls erzielt:

Nr. 5 (Beispiel 1), Nr. 16.18 und 23 (Beispiel 2),

Nr. 32 und 35 (Beispiel 7),

Nr. 100,109 und 111 (Beispiel 8),
3-, Nr. 133 und 139 (Beispiel 11),

Nr. 143 und 144 (Beispiel 12),

Nr. 150 und 151 (Beispiel 17),

Nr. 152,153 und 154 (Beispiel 18),

Nr. 169 (Beispiel 21). Nr. 173 (Beispiel 23).
Nr. 176(Beispiel 24).

Beispiel 41

Die Einwirkung der erfindungsgemäßen Ester auf die

4-, glatte Muskulatur der Bronchien ist unter Verwendung eines isolierten, perfundierten Meerschweinchen-Lungenpräparates nach der von Thattacharya und Delaunois (Arch. Int. Pharmacodyn. 101:495,1955) angegebenen Methode untersucht worden. Die Lungen von

,0 Meerschweinchen, deren Gewichte zwischen 300 und 400 g lagen, wurden herausgenommen und die Trachea und die Arteria pulmonalis mit Kanülen versehen Die Arterien-Kanüle wild mit einem Perfusionsflüssigkeits-Ceservoir verbunden, das eine Tyrode-Lösung enthält die mit 10⁰/oigem Sörensen-Phosphatpuffer gepuffert ist. Die Traciiea-Kanüle ist mit einem Röhrchen verbunden, das zu einer Carbogengas-Quelle führt, die eine konstante Gasmenge pro Zeiteinheit liefert. Der Perfusionsdruck wird in einem Seitenzweig des

Röhrchens mit einem Quecksilber-Übertragungssystem gemessen, das mit einem Ultralette-UV^Recorder verbunden ist. Die Verbindungen werden über die Arterien-Kanüle injiziert, und zwar dicht am Eintrittsort der Arteria pulmonalis in die Lunge. Bei diesem Typ von Experimenten 7«;igte das Natrium-O-3,5-Dimethy]phenyl-O-4-(3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-phosphat eine broncho-konstriktorische Wirkung, wenn es in einer Dosierung von etwa 0,5 mg und

darüber verabfolgt wurde. Dem Natriumsalz des Diphenylphosphats fehlt eine derartige Wirkung vollständig, selbst wenn es in einer Dosierung von 12,8 mg getestet wird.

Analoge Wirkunjen werden auch mit den nachstehenden Verbindungen bei Dosierungen von etwa 0.5 bis 2,0 mg erzielt:

Nr. 5 (Beispiel I)₁Nr. 16 und 18 (Beispiel 2),

Nr. 32 und 35 (Beispiel 7),

Nr. 100.104.109 und 111 (Beispiel 8),

Nr. 127 (Beispiel 9), Nr. 133 und 139 (Beispiel 11),

Nr. l45(Beispiel 12),Nr. 150und 151 (Beispiel 17),

Nr. 152,153 und 154 (Beispiel 18),

Nr. 169 (Beispiel 21), Nr. 176 (Beispiel 24). |₅

Beispiel 42

Es wurden auch die WirUuntren tier erfindiinosDgrnnßen Ester auf ein Ratten-Uteruspräparat untersucht, wobei eine feststehende Arbeitstechnik angewendet wurde (Staff of the Department of Pharmacology, University of Edinburgh: Pharmacological Experiments on Isolated Preparations, E&S Livingstone Ltd., Edinburgh und London 196!I). Bei diesen Versuchen werden Gebärmutterhörner von diälhylstilböslrol-behandelten Ratten in einem 6 ml-Bad suspendiert, welches eine modifizierte de Jalon-Lösung enthält, die auf 28°C gehalten und mit Luft begast wird. Wird

Natrium-O-4-(3-Oxo-3*(2,4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenyl-O-phenyIphosphat in einem Konzentrationsbereich von 2 bis 10 μg/ml zugesetzt, so wird eine Kontraktion erzielt, was eine die glatte Muskulatur stimulierende Wirkung dieser Verbindung veranschaulicht.

Analoge Wirkungen werden mit den folgenden Verbindungen erzielt:

Nr. 5 (Beispiel I)₁Nr. 16 und 18 (Beispiel 2),

Nr. 32 (Beispiel 7),

Nr.43,68,100,104,109 und 111 (Beispiel 8),

Nr. 132,133 und 139 (Beispiel Jt),

Nr 14-5 (Beispie! 12);Nr. i-5Q (Beispiel ·?),

Nr. 154 (Beispiel 18)· Nr. 169 (Beispiel 21),

Nr. 174 (Beispiel 23). Nr. 176 (Beispiel 24).

Das Natriumsalz des Diphenylphosphats ist ohne Wirkung in diesem Test.

130225/76

Claims

Patentansprüche:

1. Phosphorsäureester der allgemeinen Forme!
O

Α—Ο—Ρ—Ο—Β

Il

OM

(I)

oder deren funktioneile Derivate, wobei M ein Wasserstoffatom oder ein pharmakologisch verträgliches anorganisches oder organisches Kation ι > bedeutet und A und B unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel

R"

20

R⁷

darstellen, in der einer der Substituenten R⁶, R⁷ und R" einer in o-, m- oder p-Stellung zur Phosphorsäureestergruppe gebundene Gruppe R der Formel

R⁴

R¹

entspricht, in der X eine kovalente Bindung oder eine unverzweigte, gesättigte oder eine Doppelbindung enthaltende Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und durch höchstens zwei Substituenten, nämlich niedermolekulare Al- jo kylgruppen, niedermolekulare Alkenylgruppen, Oxogruppen. gegebenenfalls in Form eines Ketals eines niedermolekularen aliphatischen Alkohols, Hydroxy-Gruppen, niedermolekulare Alkoxygruppen. Gruppen der Formel —O —CO —R¹⁴, Cyclo- 4i pentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- oder Benzylgruppen. niedermolekulare Alkylidengruppen und Benzylidengruppen substituiert sein kann mit der Maßgabe, daß in Rest X nicht mehr als eine Oxogruppe. die bei mehreren Kohlenstoffatomen endständig vorliegt, in vorhanden ist und nur ein Substituent als Hydroxygruppen, niedermolekulare Alkoxygruppe bzw. Gruppe der Formel —O —CO—R¹⁴ vorliegt, und nicht mehr als einer der Substituenten eine Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe, Phenylgrup- <,■* pe. Benzylgruppe oder Benzylidengruppe ist und daß die Phenylgruppe, Benzylgruppe bzw. Benzyhdengruppe gegebenenfalls in m- oder p-Stellung durch eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine niedermolekulare Alkoxygruppe ein F-. Cl- oder en Br-Alom oder eine CFa-Gruppe substituiert sind und ferner, daß in der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) B auch stehen kann für eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, eine Cyclopenlyl- oder Cyclohexylgruppe, eine 1- oder es 2-Naphthylgruppe, die gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sind durch niedermolekulare Alkylgruppen, niedermolekulare Alkoxygruppen, F-, Cl- oder Br-Atome oder eine CFj-Gruppe oder eine Gruppe der Formel

R¹ ..,,

IV-

wobei die oben angegebenen Symbole R¹, R-¹, R\ R⁶, R⁷, R¹⁰, R". R¹- und R" die gleiche oder eine unterschiedliche Bedeutung haben und stehen für Wasserstoffatome, niedermolekulare Alkylgruppen, niedermolekulare Alkenylgruppen, niedermolekulare Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Gruppen der Formeln -O-CO-R¹⁴. -0-P(OXOM)₂. F-, Cl- oder Br-Atome. Gruppen der Formel/¹ -CF₃, —CN, -NO₂. -COOR-. CH₂COOR", -OCH₂COOR". -CO-R¹⁴. -CON(R⁸J₂, -CH₂CON(R⁸J₂,

-OCH₂CON(R⁸J₂, -N(R⁸J₂, NR⁸-CO-R¹⁴, -CH₂N(R⁵J₂ oder -CfJ₂N(R⁸J-CO-R'⁴, in welchen Formeln R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, R^q eine niedermolekulare Alkylgruppe oder M mit der genannten Bedeutung ist und R¹⁴ eine niedermolekulare Alkylgruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß in dem Fall, in dem B gleich A ist und X eine kovalente Bindung bedeutet, wenigstens zwei der Substituenten R\ R⁴. R\ R", R⁷ und R¹' andere Substituenten als Wasserstoffatome bedeuten, und daß in dem Fall, in dem X oder R in A einen Oxo-Substituenten tragen und mehr als zwei Kohlenstoffatome in der Kohlenwasserstoffkette aufweisen, B steht für eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe. eine 1- oder 2-Naphthylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-Biphenvlgruppe. und alle unter diese Definition von B fallenden Substituenten gegebenenfalls mono- oder di-substituiert sind durch niedermolekulare Alkylgruppen. niedermolekulare Alkoxygruppen, F-. Cl- oder Br-Atome oder eine Gruppe der Formeln -CF ι oder

in der R . R und R- die oben angegebene Bedeulun·? haben.

2. Phosphorsäureester gemäß Anspruch I, da durch gekennzeichnet, daß sie der Formel I entsprechen, wobei B gleich A ist oder daß B steht für einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest. insbesondere einen Phenylrest, der definitionsgemäß substituiert ist. oder für einen unsubstituier ten Pheny'rest oder einen substituierten oder unsubstituifrten Alkylrest mit wenigstens 4 Kohlen Stoffatomen, während A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

3. Phosphorsäureester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel I entsprechen, wobei R mit der in Anspruch t angegebenen Bedeutung in m- oder p-Stellung zur sekundären Phosphorsäureestergruppe gebunden ist.

4. Phosphorsäureester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel I entsprechen, wobei der Rest B eine substituierte Phenylgruppe ist, deren Substituenten R¹⁰, R" und R¹² niedermolekulare Alkylgruppe.i, niedermoleku- -, !are Alkoxygruppen, F- oder Cl-Atome oder CFj-Gruppe sind.

5. Phosphorsäureester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel I entsprechen, wobei M Wasserstoff-, Calcium-, i<> Kalium- oder Natriumatome bzw, einen Monoäthanolamin-, Diäthanolamin-, Dimethylaminoäthanol-, N-Methylglucamin-, Tris-hydroxymethylmethylamin- bzw. Morpholinrest darstellt.

6. Phosphorsäureester gemäß Anspruch 1, da- r, durch gekennzeichnet, daß sie der Formel I entsprechen, wobei R in p-Stellung zur sekundären Phosphorsäuregruppe steht, und wobei R\ R⁴ und R"" Hydroxy-, Methoxygruppen oder — OCOCHj uder eine Gruppe -OP(OXOM)₂ in den Stellungen 2, 4 und/oder 6 bedeuten. X eine Gruppe

-CH = CH-

die gegebenenfalls mit einer Äthylgruppe substituiert ist, eine Gruppe —COCH2— oder —COCH2CH2— oder eine gegebenenfalls durch eine Äthylgruppe oder Butylgruppe substituierte Gruppe

j j

-CHCO — oder —CH,-CH-CO

ist und B = A ist oder einen Phenylrest, 3,5-Methylphenylrest oder den Rest —(CHiJsCHjdarstellL

7. Verfahren zur Herstellung eines Phosphorsäureesters der Formel I des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer oder mehreren ji> Stufen eine Verbindung der Formel T-OH oder ein funktionelles Derivat derselben und eine Verbindung der Formel U-OH oder ein funktionelles Derivat derselben mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phosphorsäure oder phosphorigen -r, Säure in bekannter Weise umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel

bekannter Weise in OM überführt worden ist und worin U auch die Bedeutung von B gemäß Anspruch 1 hat oder eine Gruppe der Formel

R"

R-"

ist in der R¹⁸. R" und R-'⁰ die Substituenten R¹⁰, R" bzw. R¹-' darstellen bzw. nach an sich bekannten Methoden in diese Substituenten übergeführt worden sind, isoliert.

8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel T-OH oder ein funktionelles Derivat derse'ben mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phosphorsäure umsetzt und den erhaltenen primären Phosphorsäureester der Formel T-O-P(OVOH)₇ oder dessen reaktionsfähiges Derivat mit der Verbindung der Formel U-OH oder ein funktionelles Derivat derselben mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phosphorsäure umsetzt und den erhaltenen primären Phosphorsäureester der Formel U-O-P(OXOHS oder dessen reaktionsfähiges Derivat mit der Verbindung der Formel T-OH oder einem funkticnellen Derivat derselben zu der Verbindung der Formel (II) umsetzt, oder daß man eine Verbindung der Formel T-OH oder ein funktionelles Derivat derselben mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phosphorsäure umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel

T-O- P — O -

(II!)

T-O - P-O-U

(II)

in der T, U und E die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben, isoliert.

9. Verfahren gemäß den Ansprüchen 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel T-OH mit einer Verbindung der allgemeinen Formel E-P(OXHaIJj umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel

in der T und V unabhängig voneinander einen Rest der Formel

R¹

R"

bedeuten, in der R¹⁵, R¹⁶ und R" die Substituenten R⁶. R¹³ bzw. R' gemäß Anspruch 1 darstellen oder nach an sich bekannten Methoden in diese Substituenten Übergeführt worden ist und E gleich OM ist oder in

;l

T — O — P- O - T

in der T und M die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben und Hai ein Halogenatom darstellt, und in der E von OM verschieden ist in an sich bekannter Weise in die Verbindung der Formel (III) überführt.

10. Verfahren gemäß den Ansprüchen 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man ein reaktionsfähi-

ges Derivat der Formel U-O-P(OXOH)₃ einsetzt, das eine Verbindung der Formel

O Cl

I!/

Cl

darstellt, in der R¹⁸, R¹⁹ und R²⁰ die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutungen haben.

11. Verwendung der Phosphorsäureester nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Erforschung der Prostaglandinwirkung.