DE2240226C2 - Phosphorsäureester oder deren funktionelle Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Erforschung der Prostaglandinwirkung - Google Patents

Description

bestehen, während R¹⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat

14. Phosphorsäureester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel I entsprechen, wobei wenigstens zwei der Substituenten R³, R⁴ und R⁵ aus einer niedermolekularen Alkoxygruppe, Hydroxygruppe bzw. einer Gruppe der Formel

-O-CO-R¹⁴

bestehen und der dritte Substituent, sofern er nicht dieser Stoffgruppe ausgewählt ist, ein Wasserstoffatom oder ehe niedermolekulare Alkylgruppe darstellt, und wobei die Substituentep R⁶, R⁷ und R¹³ mit Ausnahme des einen, der den Rest R darstellt, Wasserstoffatome, niedermolekulare Alkylgruppen bzw. niedermolekulare Alkoxygruppe sind und R und R¹⁴ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

15. Phosphorsäureester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel I entsprechen, wobei M ein Wasserstoff-, Calcium-, Kalium- jo oder Natrium-Atom bzw. eine Monoäthanolamin-, Diäthanolamin-, Dimethylaminoäthanol-, N-Methylglucamin-, Trishydroxymethylmethylamin bzw. Morpholingruppe darstellt

16. Phosphorsäureester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Ϊ jrmei I entsprechen, wobei R³, R⁴ und R⁵ Wasserstoff und/oder Hydroxygruppen oder Methoxygruppen sind, R⁶ und R⁷ Wasserstoffatome darstellen, X eine Gruppe

CO CH₂CH₂- oder COCH₂CH₂CH₂-

ist und M ein Natriumkation darstellt

17. Verfahren zur Herstellung eines Phorphorsäureesters der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in ein oder in mehreren Stufen eine Verbindung der Formel T-OH oder ein funktionelles Derivat derselben und eine Verbindung U-OH oder ein funktionelles Derivat derselben mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phosphorsäure oder phosphorigen Säure in bekann- in ter Weise umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel

T—O —P—O —U

(H)

in der T und U unabhängig voneinander für einen Rest der Formel

_Ri5

R"
stehen, in der R^lä, R¹⁶ und R¹⁷ die Reste R⁶, R" bzw. R⁷ gemäß Anspruch 1 darstellen oder gegebenenfalls unter Verwendung einer Schutzgruppe nach an sich bekannten Methoden in diese Reste übergeführt worden ist und E gleich OM gemäß Anspruch 1 ist oder nach bekannten Methoden in OM umgewandelt worden ist isoliert

18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel T-OH mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

E-P(O)(HaI)₂(HaI = Halogenatom)
umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel

Il τ—ο—ρ—ο—τ

in der E und T die in Anspruch 17 angegebenen Bedeutungen haben und E von OM verschieden ist. nach an sich bekannter Methoden in die Verbindung der Formel (I) überführt

19. Verwendung der Phosphorsäureester nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Erforschung der Prostaglandinwirkung.

Die Erfindung betrifft neue Phosphorsäureester der allgemeinen Formel

Il

Α —Ο —Ρ—Ο —Β

Il

OM

oder deren funktionell Derivate, wobei M ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch verträgliches anorganisches oder organisches Kation bedeutet und A und B unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel

R¹³ R⁶

R⁷

darstellen, in der einer der Substituenten R⁶, R⁷ und R¹³ einer in m- oder p-Stellung zur Phosphorsäureestergruppe gebundenen Gruppe R der Formel

R⁴ R¹

Y

R⁵

entspricht, in der X für eine Gruppe der Formel -CO-Y- oder -Y-CO- steht, wobei Y eine gerade Kohlenwasserstoffkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt und gesättigt ist oder eine Doppelbindung aufweist und durch höchstens eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine niedermolekulare Alkenylgruppe, eine gegebenenfalls in m- oder p-Stel-

lung durch einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkoxyrest oder ein Cl- oder Br-Atom bzw. eine CF₃-Gruppe substituierte Phenyl- bzw. Benzyl-Gruppe substituiert ist, wobei ferner die Substituenten R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R'³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatome, niedermolekulare Alkylgruppen, niedermolekulare Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Gruppen der Formeln

-0-CO-RH-O-P(O)(OM)₂.
F-, Cl- oder Rr-Atome oder Gruppen der Formeln

-CN, -CF₃, -NO₂, -COOR',

-CH₂COOR⁹, -OCH₂COOR⁹,

-CH₂CON(R⁸), -N(R<%

-NRf-CO-R'⁴ oder -CH₂N(R⁸J₂
stehen, wobei R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, R⁹ eine niedermolekulare Alkylgruppe ist oder die genannte Bedeutung von M hat, und wobei ferner R¹⁴ für eine niedermolekulare Alkylgruppe steht

Die Stellung der Substituenten am Benzolkern sollen folgender Formel entsprechen:

wobei die drei nicht-fixierten Substituenten alle möglichen Stellungen umfassen, d.h. in 23,4-, 234-, 23,6-, 2,4^-, 2,4,6-, und 3,4,5-StelIung stehen.

Die Bezeichnung »niedermolekular« soll eine Gruppe mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. Daher umfassen die Begriffe niedermolekulare Alkylgruppe, niedermolekulare Alkenylgruppe und niedermolekulare Alkoxygruppe z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, selc-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Vinyl-, Isopropenyl-, 1-Propenyl-, Allyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy- und tert-Butoxy-Gruppe.

Zu den pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Kationen M, gehören solche , die von Metallen, nämlich Calcium, Kalium, Natrium und Amine, nämlich insbesondere Monoäthanolamin, Diäthanoiamin, Dimethylaminoäthanol, N-Methy)glucamin, Trishydroxymethyl-methylamin, Morpholin abgeleitet sind.

Bevorzugte Verbindungen entsprechen der Formel (I), worin A gleich B isi, d. h. symmetrische Phosphorsäureester.

Bedeuten die Substituenten R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R¹³ mit Ausnahme des einen, der den Rest R darstellt, sämtlich Wasserstoff&iome, so ist es von Vorteil, wenn Y für eine substituierte Kohlenwasserstoffkette steht.

Vorzugsweise soll wenigstens einer der Substituenten R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R¹³ ein Wasserstoffatom darstellen.

Es ist weiter vorteilhaft, wenn wenigstens einer der genannten Substituenten zusätzlich zu dem einen, der den Rest R darstellt, von Wasserstoff verschieden ist.

Bevorzugt in Frage kommende Verbindungen liegen vor, wenn Y unsubstituiert ist oder durch eine niedermolekulare Alkylgruppe oder einer Phenylgruppe bzw. substituierte Phenylgruppe substituiert ist.

Eine weitere Gruppe von bevorzugt in Frage kommenden Verbindungen ist diejenige, bei der in Formel I die Ketogruppe von X an den Benzolkern von R gebunden ist.

Stellt mehr a's einer der Substituenten R³, R⁴ und R⁵ ein Wasserstoffatom dar, dann kommen jene Verbindungen bevorzugt in ^rrage, bei denen Y eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkeite mit 2 K.ohlenwasserstoffatomen bedeutet

Vorzugsweise ist höchstens einer der Substituanten R³, R⁴, K⁵, R⁶, R' und R'³ aus Gruppen der Formeln

-COOR⁹, -CH₂COOR⁹,

-OCH₂COOR⁹ -CH₂CON(RO)₂,

-NR⁸-CRO'⁴ und -CH₂N(RO)₂
ausgewählt, wobei R, R⁸, R⁹ und R¹⁴ in oben angegebene Bedeutung haben.

to Eine weitere Gruppe von bevorzugt in Frage kommenden Verbindungen ist diejenige, bei der die Substituenten R³, R⁴, R⁵, R*, R⁷ und R'³ mit Ausnahme des einen, der den Rest R darstellt, aus Wasaerstoffatomen, niedermolekularen Alkylgruppen, niedermolekularen Alkoxygruppen, der Hydroxygruppen oder Gruppen der Formeln

-0-CO-Ri⁴UHd-O-P(O)(OM)₂

oder aus F- oder Cl-Atomen bzw. der CF₃-Gruppe bestehen und R, R¹⁴ und M die oben angegebene Bedeutung haben.

Es ist empfehlenswert, daß nächstens einer der Substituenten R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R'³ aus der Gruppe - O - P(OXOM)₂ besteht und daß die genannte Gruppe,

:5 die den hierbei erhaltenen Verbindungen Wassorlöslichkeit verleiht, vorzugsweise im Rest R vorhanden ist und in m- oder p-Stellung zu X gebunden ist, wobei R und M die oben angegebene Bedeutung haben.

Es soll höchstens einer der Substituenten R³, R*, R⁵, R⁶, R⁷ und R¹³ einen Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor oder CF₃ darstellen.

Steht der Substituent R in m-Stellung zur sekundären Phosphorsäureestergruppe, so kommen jene Verbindungen bevorzugt in Frage, bei denen die Substituenten R⁶ und R⁷ Wasserstoffatome bedeuten oder höchstens einer von ihnen aus einer niedermolekularen Alkylgruppe bzw. niedermolekularen Alkoxygruppe besteht

Bevorzugte Verbindungen sind auch diejenigen, bei denen wenigstens zwei der Substituenten R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R'³ aus niedermolekularen Alkylgruppen, niedermolekularen Alkoxygruppen, der Hydroxygruppen bzw. der Gruppe der Formel

„O-CO-R¹⁴

bestehen.

Eine weitere Gruppe von bevorzugt in Frage kommenden Verbindungen ist diejenige, bei der wenigstens zwei der Substituenten R³, R⁴ und R⁵ aus einer niedermolekularen Alkoxygruppe, einer Hydroxygruppe bzw. einer Gruppe der Formel

-O-CO-R'⁴

bestehen, und der dritte Substituent, sofern er nicht gleichfalls aus den genannten Gruppen ausgewählt ist, ein Wasserstoffatom bzw. eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, und bei der die S-jbstituenten R⁶, R⁷ und R¹³ mit Ausnahme des einen, der den Rest R darstellt, aus Wasserstoffatomen, niedermolekularen Alkylgruppen bzw. niedermolekularen Alkoxygruppen bestehen.

Die Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel (I) können nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden, beispielsweise gemäß Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, IV.

Auflage, Band XII/2, Seite 226; den Abschnitt »Phosphorylatio :-<< von D. M. Brown, auf Seite 75 in »Advances in Organic Chemistry«, Band 3, Interscience Publishers, 1963, sowie gemäß der unten genannten

Bezugsliteratur.
Allgemeine Arbeitsweisen sind folgende:

Methode I

Man setzt in einer Stufe oder in mehreren Stufen, gegebenenfalls unter Einbeziehung einer Oxydationsstufe, eine Verbindung der Forme! T-OH oder ein funktionelles Derivat einer solchen und eine Verbindung der Formel U-OH oder ein funktionelles Derivat d;r Phosphorsäure oder phosphorigen Säure zu einer Verbindung der Formel

um. in der T und I' unahhiinuij! voneinander einen liest der Formel

K" R'·

bedeuten, in der die Symbole R^!\ R'^h und R'^; entweder die Symbole R*. R^!' bzw. R^: darstellen oder nach an sich bekannten Methoden in diese übergeführt werden können, und F. gleich OM ist oder nach an sich bekannten Methoden in OM übergeführt werden kann, wobei die Gruppen R". R\ R" und F. erforderlichenfalls nach konventionellen Methoden unter Verwendung einer Schutzgruppe in die Gruppen R". R". R^; bzw. OM umgewandelt worden sind.

Methode 2

Sie ist ein Verfahren gemäß Methode 1, welches dadurch gekennzeichnet ist. daß man die Verbindung der Forme! T-OH oder ein funktionelles Derivat derselben mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phosphorsäure zu einem primären Phosphorsäureester der Forme!

T-O-P(O)(OH);

oder einen reaktionsfähigen Derivat eines solchen Esters umsetzt und danach den genannten Phosphorsäureester oder ein reaktionsfähiges Derivat desselben mit der Verbindung der Formel L-OH oder einem funkiioneilen Derivat derselben umsetzt, um die Verbindung ill) zu bilder:, wöbe! T und U die genannte Bedeutung haben.

Methode 3

Sie stellt ein Verfahren gemäß Methode Ϊ dar. welches dadurch gekonnzeichnet ist. daß man die Verbindung der Forme! T-OH oder ein funktionelles Derivat einer solchen mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phosphorsäure zwecks Bildung einer Verbindung der Forme!

"— O-

-O— T

umsetzt, woe ei E und T die genannte
und E von OM verschieden ist.

Ulli

Bedeutung haben Methode 4

Sie stellt ein Verfahren gemäß Methode I dar, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R¹

O — P— O-

R¹

(IV)

in der R'\ R"¹ und R^r von R verschieden sind, mit einer Verbindung der nilgemeinen Formel

R" R"

umsetzt, in der R²¹. R'² und R²¹ entweder die Reste R¹, R⁴ bzw. R^s darstellen oder nach an sich bekannten Methoden in diese Reste übergeführt werden können, und R²⁴ für eine Gruppe steht, die bei der Umsetzung mit dem oben angeführten Rest R'⁶ eine Gruppe -R²⁵- L<det, die entweder die Gruppe -X- darstellt oder nach an sich bekannten Methoden in diese Gruppe X umgewandelt werden kann, und wobei R, R\ R⁴, R^ und X die im Zuge der Erläuterung der allgemeinen Formel (I) oben angegebenen Bedeutungen haben.

Methode 5

Sie stellt ein Verfahren gemäß der oben beschriebenen Methode 1 dar, welches dadurch gekennzeichnet ist. daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

O—P—O —U

(VIl

R¹

in der R¹⁵. R¹⁶ und R^:7 von R verschieden sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

^X^R^:4

(V)

umsetzt, in der R^2!. R« und R²³ entweder die Reste R³. R⁴ bzw. R⁵ darstellen oder nach an sich bekannten Methoden in diese Rest umgewandelt werden können, und R'⁴ für eine Gruppe steht, die bei der Umsetzung mit dem oben angeführten Rest R'⁶ eine Gruppe — R²⁵— bildet die entweder die Gruppe —X— darstellt oder nach an sich bekannten Methoden in diese Gruppe übergeführt werden kann, und wobei R. R³. R⁴. R⁵ und X die im Zuge der Erläuterang der allgemeinen Formel (I) oben angegebenen Bedeutungen haben.

Methode 6

Sie stellt ein Verfahren gemäß der oben beschriebenen Methode 1 dar. welches dadurch gekennzeichnet ist. daß man die Verbindung der Formel T-OH oder ein

funktionell Derivat derselben mit einem reaktionsfähigen Derivat der phosphorigen Säure zu einer Verbindung der Formel

T—O —P —O —T
E

(VII)

umsetzt, die danach in einer Stufe oder in mehreren Stti'-n einschließlich einer Oxidation in die Verbindung (III) übergeführt wird (Houben-Weyl, a. a. O. Seiten 20, 45.273,283 und 284).

Bei den vorstehend beschriebenen Methoden 2 bis 6 haben die Symbole T, U und E die bei der Methode I angegebenen Bedeutungen.

Der primäre Phosphorsäureester der Formel

T-O-P(O)(OH)₂

oder ein reaktionsfähiges Derivat desselben, die bei der oben beschriebenen Methode 2 zur Anwendung getan-

stellt, z.B. Houben-Weyl, a.a.O. Seiten 143 und 212 oder Advances in Organic Chemistry a. a. O.

Die vorstehend angeführten Methoden 1 bis 6 werden weiter durch die nachstehenden Arbeitsprozesse (Methoden 7 bis 9) erläutert, bei denen die Symbole T, U und E die in der oben beschriebenen Methode 1 angegebenen Bedeutungen haben.

Methode 7

Sie stellt ein Verfahren gemäß Methode 2 dar und ist dadurch gekennzeichnet, daß man einen primären Ph ~sphorsäureester der allgemeinen Formel

T-O-P(O)(OH)₂

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel U-OH in Gegenwart eines Aktivierungsmittels zu einem aktiven Derivat der Formel I umwandelt.

Aktivierungsmittel sind die folgenden: Carbodiimide, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid oder Di-4-tolylcarbodiimid; organische Sulfonylchloride, z. B. 4-Toluolsulfonylchlorid, 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid oder 2,4,5-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid; Ι,Γ-Carbonylbis-imidazol; Cyanurchlorid; N-Alkyl-5-phenylisoxyzoliumverbindungen-, Kohlensäure-bis-2-pyridylester; Derivate von Carbonsäuren, wie z. B. Anhydride und Säurechloride: Derivate von Diarylphosphorsäuren, z. B. PhosphorsäurediphenylesterchloridjTrichloracetonitril und Äthoxyacetylen.

Methode 8

Sie stellt ein Verfahren gemäß Methode 3 dar und ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel T-OH mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

E-P(O)(HaI)₂,

in der E von OM verschieden ist und Hai Halogen bedeutet, zwecks Bildung der Verbindung (III) umsetzt, in der E von OM verschieden ist, und man danach die genannte Verbindung in die Verbindung der Formel

Geeignete Verbindungen der allgemeinen Formel
E-P(O)(HaI)₂

sind die folgenden: Phosphoroxychlorid; Phosphorsäu- -, rebenzylesterdichlorid; Phosphorsäurealkylesterdichloride; Phosphorsäuredichloridamide, z. B. Phosphorsäuredichlorid-N-methylamid; Phosphorsäurealkylesterdichloride, bei denen die Alkylgruppe durch eine oder mehrere elektronenabziehende Gruppen substituiert ist,

in wie z. B. Phosphorsäuredichlorid-trichloräthylester; Phosphorsäuredichlorid-2-cyanäthylester und Phenacylphosphorsäuredichlorid: Phosphorsäurearylesterdichloride. bei denen der Benzolkern eine oder mehrere elektronenabziehende Gruppen aufweist, die in o- und

ι -, bzw. oder p-Stellung zum Phosphorsäurerest gebunden sind, wie z. B. Phosphorsäuredichlorid-4-nitrophenyl-, -2,4-dinitro-phenyl- oder ^-chlormethyl^-nitrophenylester.

Methode 9

Sie stellt ein Verfahren gemäß den Methoden 4 oder 5 dar, bei dem unter den in Frage kommenden Reaktionen zur Bildung der Gruppe X in den obengenannten Verbindungen (II) oder (III) oder zur Bildung einer

_n Gruppe R", die nach konventionellen Methoden in X umgewandelt werden kann, die folgenden Namen-Reaktionen anzuführen sind: Claisen-Schmidt-Kondensation, Friedel-Crafts-Reaktion; Fries'sche Verschiebung, Grignard-Reaktion, Houben-Hoesch-Reaktion, Knoe-

in venagel-Kondensation, Nencki-Reaktion und Wittig-Reaktion. Hinweise auf diese Reaktionstypen finden sich z. B. in The Merck Index, 8. Aufl., 1968, im Abschnitt «Organic name reactions« Seite 1137. Weiter finden sich Hinweise auf diese und andere geeignete Reaktionen

j-, auch in der Monographie C. A. Buehler, D. E. Pearson »Survey of Organic Syntheses«, (New York, 1970), Seite 623.

Die obigen Methoden 1 bis 9 werden eingehender durch die folgenden Methoden a bis η erläutert, bei denen die Symbole T, U und E die allgemeinen Bedeutungen haben, die oben in Methode 1 angegeben sind.

a) Man läßt eine Verbindung der Formel T-OH mit etwa 0,5 Mol Phosphoroxychlorid, zweckmäßig in Gegenwart eines tertiären Amins, z. B. Pyridin, reagieren. Nach der Veresterung werden nicht umgesetzte Chloratome mit Wasser hydrolysiert, und der erhaltene sekundäre Phosphorsäureester, der der oben angeführten Formel (III) entspricht, wird aus dem Reaktionsgemisch in Form einer freien Säure oder als ein geeignetes Salz derselben isoliert.

Werden nur 03 bis 0,4 Mol Phosphoroxychlorid verwendet, so kann auch eine große Zahl entsprechender tertiärer Phosphorsäureester gebildet werden. Solche Ester können — z. B. mit Alkali — hydrolisiert werden, um die Verbindung (III) zu bilden.

b) Man läßt eine Verbindung der Formel T-OH mit 04 MoI Phosphorsäuredichlorid-trichloräthylester der Formel

!I τ—ο—ρ—ο—τ

Il

OM
überführt.

(VIU)

CI₃CCH₂OP(O)Cl₂

in Gegenwart von wenigstens 1 MoI eines tertiären Amins, wie Pyridin, reagieren. Sind beide Chloratome des genannten Säurechlorids in Reaktion getreten, so wird der erhaltene tertiäre Phosphorsäureester mit z. B. Zink in Pyridin/Essigsäure oder Zink/Kupfer in Dimethylformamid behandelt, um die Trichloräthylestergruppe abzuspalten und die Bildung eines symme-

irischen sekundären Phosphorsäureesters der oben angegebenen Formel (III) herbeizuführen.

c) Man läßt eine Verbindung der Formel T-OH mit 0,5 Mol Phosphorsäuredichlorid-N-methylamid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, und in Gegenwart von wenigstens 1 Mol eines tertiären Amins, wie z. B.Triethylamin, reagieren. Die Umsetzung kann auch unter Verwendung eines geeigneten Amins als Lösungsmittel, z. B. von Pyridin, durchgeführt werden. Der erhaltene Phosphorsäure-N-methylamidbis-T-ester wird dann in einer sauren Lösung, die z. B. Ameisensäure oder Schwefelsäure enthält, hydrolysiert und ergibt einen symmetrischen sekundären Phosphorsäureester, welcher der oben angegebenen Formel (III) entspricht.

d) Man läßt einen primären Phosphorsäureester, welcher der Formel T-O-P(O)(OH)? entspricht, in einer aktivierten Form mit etwa 1 Mol einer Verbindung der Formel U-OH reagieren. Diese Reaktion kann z. B. in Gegenwart von etwa 2 Mol 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchiorid und etwa ? Mol eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, unt:-i Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, wie Pyridin, durchgeführt werden. Nachdem die Kondensation beendet ist, wird Wasser zugegeben, und hierdurch ist es möglich, den sekundären Phosphorsäureester, welcher der oben angeführten Formel (II) entspricht, zu isolieren.

e) Die Verbindungen, welche der oben angegebenen Formel (II) entsprechen, können auch nach der Methode, die von J. Reiss in Bull. Soc. Chim. France 1965, Seite 29 beschrieben worden ist, aus einem primären Phosphorsäureester der Formel

T-O-P(O)(OH)₂

gemäß den nachstehend beschriebenen Reaktionsstufen hergestellt werden.

T-O-P(OH)₂

Dioxan, (n-C^H^

+ U-OH

Pyridin

-♦ T·—O —P—O —U

M ⁺

(Π)

O-(n-C₄H₉)jNH^J

f) Die Verbindungen, welche der oben angegebenen chiormethyl-4-nitmphenylester in dem nachstehenden Formel (II) entsprechen, können auch dadurch herge- Reaktionsschema verwendet, stellt werden, daß man den Phosphorsäuredichlorid-2-

O₂N

CH₂Cl -/Ö>-Ο — P(O)CI₂ + T-OH _Oj|.

CH₂CI

OH

CH

2—"I

0 O₂N-/ O V-O-P-OA _(Π)

Bei Verwendung von wenigstens 2 Mol der Verbindung T-OH in der ersten Stufe und in Gegenwart von 2 Mol eines tertiären Amins wird ein tertiärer Phosphorsäureester in dieser Stufe erhalten, der dann über die quatemäre Pyridiniumverbindung in einen symmetrischen sekundären Phosphorsäureester, welcher der oben angeführten Formel (III) entspricht, übergeführt werden kann.

g) Die Verbindungen, die der oben angegebenen Formel (III) entsprechen, können auch durch Hydrolysieren von Diphosphorsäure-tetraestern, die in an sich bekannter Weise hergestellt worden sind (vgL hierzu beispielsweise die oben an erster Stelle genannte Bezugsliteratur, Seite 898), nach der folgenden Reaktionsgleichung erhalten werden.

(TO)₂P-O-P(OT)₂ + H₂O

—oh

h) Eine Verbindung der Formel T—011 wird mit mindestens I Mol eines Phosphorsiiureester-dichlorids der Formel

Cl O

ρ —ο —υ

(IX)

Cl

zweckmäßig in Gegenwart eines tertiären Amins, z. B. von trockenem Pyridin, behandelt. Nach der Kondensation werden nicht-umgesetzte Chloratome mit Wasser hydrolysiert, und der erhaltene sekundäre Phosphorsäureester, der der Formel (II) entspricht, wird aus dem Reaktionsgemisch in Form seiner freien Säure oder als ein geeignetes Salz derselben isoliert.

Arbeitsmethoden zur Herstellung der oben erwähnten l'hosohorsäureester-dichloride sind an sich bekannt, und hie^rzu wird auf Houben-Weyl p.a. O. Seite 212, verwiesen.

i) Die Verbindungen der oben angegebenen Formel (II) können auch dadurch gewonnen werden, daß man Derivate derselben, z. B. tertiäre Ester mit einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol, ein Phosphorsäurediesteramid oder ein Phosphorsäurediesterhalogenid in an sich bekannter Weise in sekundär Phosphorsäureester der Formel (II) umwandelt. Dies kann an Hand der folj,«:nden Reaktionsschematas veranschaulicht werden:

-O-

P—0 — U -

O — Alkyl

H⁺ oder Pyridinolyse oder neutrales Salz
(LiCI. CaJ-)

(II)

T-OH + C₆H₅CH₂-O-P-O-U

Cl

τ—ο —ρ—ο —υ

NH₂
O

Il τ—ο—ρ—ο—υ

ei

H ⁺

(Π)

Base

H₂O

(H)

j) Die Verbindungen, welche den oben angeführten Formein (III) und (II) entsprechen, können auch aus den oben erwähnten Verbindungen (I V) bzw. (VI) hergestellt werden, indem man diese mittels der Houben-Hoesch-Reaktion mit einer Verbindung der oben angegebenen Formel (V) umsetzt. Bei diesem Reaktionstyp besteht der Substituent R¹⁶ aus einer Gruppe der Formel

-(CH₂J_nCN

in der die Kohlenstoffkette substituiert sein kann und π den Wert 2 oder 3 hat und der Substituent R²⁴ ein Wasserstoffatom darstellt. Wenigstens zwei der Gruppen R²¹, R²² und R²³ der Verbindung (V) bestehen aus — OH— bzw. —OCHi-Gruppen und stehen in m-Stellung zueinander. Der gebildete Substituent R²⁵ besteht aus einer Gruppe der Formel

N¹II ■ HCl

Ii — c-

die zu einer Gruppe X hydrolysiert wird, welche der Formel -CO(CH₂),,- entspricht.

k) Die Verbindungen, die der oben angegebenen Formel (II) entsprechen, können auch nach dem unten stehenden Reaktionsschema hergestellt werden:

tert.
Am in

T—O —P—O —U

CJ^CH₂-O

Hi/Katalysator oder OH- oder Neutralsalz

1) Es ist auch möglich, eine Verbindung, die der oben angegebenen Formel (II) entspricht, herzustellen, in der eine oder mehrere der Gruppen R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R²', R²², R²³ und R²⁵ aus anderen Gruppen, als sie gewünscht werden, bestehen, und man dann solche Gruppen in an sich bekannter Weise in die Gruppen umwandelt, die der in der oben angeführten allgemeinen Formel (I) gegebenen Definition entsprechen.

Als Beispiele für solche Umwandlungen außer jener, die oben unter j) beschrieben ist, können die Entfernung von Schutzgruppen, z. B. von Benzyl-, Trityl-, Methoxymethyl-. Tetrahydropyranyl-, Trimethylsilyl-, Carbalkoxy-, Carbobenzoxy- und Benzoylgruppen, genannt werden.

m) Es ist auch möglich, nach an sich bekannten Verfahrensweisen Verbindungen, die der oben angege-

Il τ—ο—ρ—ο—υ

OM

benen allgemeinen Formel (I) entsprechen, aus anderen Verbindungen, die unter die Definition der obenerwähnten allgemeinen Formel (II) fallen, herzustellen, wobei die Substituenten R¹⁵, R" und R¹⁷ die Substituenten R⁶, R^l3bzw.R⁷darstellen.

Als Beispiele solcher Umwandlungen können die folgenden erwähnt werden: Freie Hydroxylgruppen werden z. B. erhalten durch Entfernung von Acyl- und Dihydroxyphosphinylgruppen aus Acylcstern bzw. primären Phosphorsäureestern, durch Entfernung von niedermolekularen Alkylgruppen aus niedermolekularen Alkoxygruppen und über Diazoniumsalze aus primären aromatischen Aminen. Freie Aminogruppen werden z. B. erhalten durch Entfernung von Acylgruppen in Acylamiden, durch Reduktion von Nitro-, Nitril- und Amidgruppen. Andererseits können frie Hydroxy-

gruppen verestert und veräthert werden, primäre und sekundäre Amine zu Amiden acyliert warden und Carbonsäuren verestert und auch in Amide umgewandelt werden. Mit Hilfe der Mannich-Reaktion ist es möglich, Aminomethylgruppen einzuführen, und mittels der Schiemann- und Sandmayer-Reaktionen können primäre aromatische Amine in Fluor-, Chlorid- oder Nitrilgruppen umgewandelt werden.

Soweit die Gruppe X betroffen ist, kann man Beispiele von Umwandlungen, die mit dieser Gruppe vorgenommen werden können, weiter unten finden, wenn die Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formeln T-OH und U-OH erörtert werden.

n) Wenn die sekundären Phosphorsäureester der oben angeführten Formel (I) in Form der freien Säuren isoliert werden, können solche Säuren in die Salze mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Kationen in an sich üblicher Weise übergeführt werden. Beispiele von geeigneten anorganischen und organischen Kationen finden sich weiter unten.

Wird ein sekundärer Phosphorsäureester d&T vorliegenden Erfindung in Form eines Salzes mit einem Kation isoliert, das nicht pharmazeutisch verträglich ist, so wird ein derartiges Salz in die freie Säure oder in Salze mit pharmazeutisch verträglichen Kationen nach an sich bekannten Verfahrensweisen übergeführt, beispielsweise durch Behandeln eines Salzes mit einer starken Säure, durch Anwendung eines geeigneten Ionenaustauschers oder vermittels Durchführung einer doppelten Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel.

Die Methoden, die zur Synthese der erfindungsgemäßen sekundären Phosphorsäureester angewendet werden, müssen in einer solchen Weise ausgewählt werden, daß alle Gruppen in den umfaßten Ausgangsmaterialien die angewendete Methode überstehen, oder erforderlichenfalls werden empfindliche Gruppen bei der Umsetzung und danach in die gewünschten Gruppen umgewandelt, so daß Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) erhalten werden.

Die Hydroxyverbindungen der Formeln T-OH und U-OH oder die funktionellen Derivate derselben, die als Ausgangsmaterialien bei der Herstellung der sekundären Phosphorsäureester der allgemeinen Formeln (II) und (III) zur Anwendung gelangen, werden nach an sich bekannten Arbeitsweisen gewonnen. Unter den Methoden, die zur Herstellung jener Verbindungen brauchbar sind, die 2 Benzolringe an i'ie Gruppe X oder eine Gruppe R²⁵, die von X verschieden aber in jeder geeigneten Verfahrensstufe im Zuge der Herstellung der sekundären Phosphorsäureester in die Gruppe X nach an sich bekannten Verfahrensweisen überführbar ist, gebunden enthalten, sind die folgenden anzuführen: Acetessigester-Synthese, Claisen-Schmidt-Kondensation, Friedel-Crafts-Reaktion, Fries'sche Verschiebung, Grignard-Reaktion, Houben-Hoesch-Reaktion, Knoevenagel-Kondensation, Malonester-Synthese, Nencki-Reaktion und Wittig-Reaktion.

Bei allen diesen Reaktionstypen werden geeignet substituierte Benzolverbindungen, verwendet, um die Verbindung T-OH, ein funktionelles Derivat derselben oder eine Verbindung zu bilden, die zwei zweckentsprechend substituierte Benzolringe aneinander über eine Gruppe R²- gebunden enthält, welch letztere nach konventionellen Arbeitsmethoden in einer oder mehreren Reaktionsstufen in die gewünschte Verbindung der Formel T-OH oder ein funktionelles Derivat derselben übergeführt werden kann.

Als Beispiele von Umwandlungen in der Gruppe X (oder R²⁵) können die folgenden genannt werden:
Doppelbindungen in X (oder R²⁵) können durch Eliminierungsreaktionen gebildet werden. Sie können ä katalytisch hydriert werden, auch in Gegenwart der Carbonylgruppe, oder es können neue Substituenter durch Additionsreaktionen eingeführt werden.

Trägt R²⁵ eine geeignete Hydroxylgruppe, so kann eine derartige Gruppe in eine Carbonylgruppe mil

ίο einem Oxydationsmittel, z. B. gemäß einer Oppenauer-Oxydation oder einer Sarett-Oxydation, umgewandelt werden.

Bezüglich der Einführung von Gruppen, wie niedermolekularen Alkylgnippen, Phenyl- und Benzylgrupper in X (oder R²⁵) wird auf Methoden zurückgegriffen, die den unten angeführten Literaturstellen bzw. der Herstellungsbeispielen zu entnehmen sind.

Weitere Einzelheiten über die erwähnten Namen-Re aktionen finden sich z. B. in The Merck Index, 8. Auflage

jo 1968, im Abschnitt »Organic name reactions«, Seite 1137 und in den dort angegebenen Literaturhinweisen Weitere Hinweise auf diese und andere brauchbar« Arbeitsmethoden sind in Übersichten enthalten, wi< z.B. Ind. Chim. BeIg. (1961), Seite 345, Organi« Reactions 18 (1970) Seite 1 und in Monographien, wi< T. A. Geismann, »The »Chemistry of Flavonoie Compounds« (New York, 1962) Seite 286, CA. Ola! »Friedel-Crafts and Related Reactions«, Band II, Teil : und Band III, Teil 1 (New York, 1964) und C. A. Buchler

D. E. Pearson »Survey of Organic Syntheses« (Nev York, 1970) Seite 623.

Die obenerwähnten Umsetzungen zur Herstellunj der Verbindungen der Formeln T-OH und U—Öl· oder von deren funktionellen Derivaten werden in einei solchen Weise durchgeführt, daß jede Gruppe de umfaßten Verbindungen den in Rede stehenden Prozel übersteht oder erforderlichenfalls geschützt ist

Wenn die Verbindungen der Formeln T-OH um U-OH ferner andere reaktionsfähige Gruppen, wii -OH, primäre und sekundäre Amin- und Carbonsäure gruppen tragen, so werden diese Gruppen nötigenfall während der Synthese der Phosphorsäureester ge schützt. Geeignete Schutzgruppen für —OH und Amini findet man in den Monographien von S. Patai »Thi Chemistry of the Hydroxyl Group« (London, 1971] Seite 1001 und S. Patai »The Chemistry of the Amini Group« (London, 1968), Seite 669. Eine freie Carboxyl gruppe kann z. B. dadurch geschützt werden, daß mai sie in einen geeigneten Ester überführt. Eine derartig!

Schutzgruppe oder derartige Schutzgruppen könnet danach in jeder geeigneten Verfahrensstufe im Zuge de Herstellung der sekundären Phosphorsäureester ent fernt werden.

Die Verbindungen weisen sämtlich eine starki

v, Wirksamkeit als selektive Inhibitoren von Prostaglandi nen oder von Verbindungen auf, die bezüglich ihre Konstitution eine Verwandtschaft zu den natürlicl vorkommenden Prostaglandinen zeigen und dieselb« Wirksamkeit wie diese entfalten. Sie verhalten sich aucl

Wi als selektive Antagonisten der »Slow Reacting«-Sub stanz (SRS), einer ungesättigten Hydroxysäure vor Lipid-Natur, die den Prostaglandinen nahesteht und du Bildung des Adenosin- 3', 5'-monophosphats (cyclische! AMP) inhibiert, einer Schlüsselkomponente des Anspre

hi chens der Zelle auf extrazelluläre Vorgänge, die mit dei Prostaglandin-Wirkung in Wechselbeziehung steht.

Wie viele andere Substanzen mit 0-receptorblockie rendcn Eigenschaften, z. B. gewisse adrenergischf

230 228/4:

^-Blocker, üben die erfindungsgemäßen Phosphorsäureester auch eine die glatte Muskulatur stimulierende Wirkung aus.

Die Prostaglandine (im folgenden auch abgekürzt als »PCs«) stellen eine neue Gruppe von biologisch wirksamen Substanzen dar, die auf zahlreiche wichtige physiologische Prozesse einwirken, und zwar in der Hauptsache dadurch, daß sie den intrazellulären Stoffwechsel beeinflussen. (vgL E. W. Horton in »Prostaglandins« Monographien, Endocrinologie, Band 7,1972; Springer-Verlag).

Nähere Einzelheiten über die Chemie der Prostaglandine finden sich z.B. in der Obersicht, von P. W. Ramwell und Mitarbeiter in »Progress in the chemistry of fats and other lipids« Bank IX, Seite 231.

Verbindungen mit einer den natürlich vorkommenden Prostaglandienen verwandten Struktur können ähnliche Wirkungen haben (P. W. Ramwell und Mitarbeiter, Natore 221 (1969), 1251; W. Lippman, J. Pharm. PharmacoL 22 (1970) 65; J. Fried und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc. 97 (1971) 7319 und N. S. Crossley, Tetrahedron Letters (1971), 3327).

Prostaglandine sind an vielen physiologischen und pathologischen Prozessen beteiligt, z.B. bei der Steuerung der Fertilität und der Regulierung des Blutdruckes. Darüber hinaus üben die Prostaglandine starke pharmakologische Wirkungen auf die glatte Muskulatur in verschiedenen anderen Organen, z. B. dem Gastrointestinal-Trakt und den Atmungsorganen, aus. Sie sind auch an den Vorgängen beteiligt, die sich im Anschluß an die Nervenreizung abspielen, und zwar sowohl zentral als auch peripher, und ebenso beim Prozeß der lipolyse. Schließlich gibt es auch Anzeichen dafür, daß die Prostaglandine eine wichtige Rolle bei verschiedenen ophthalmologischen Störungen spielen.

Auf dem Gebiet der Fortpflanzung sind die Prostaglandine in mehrfacher Weise beteiligt Es ist z. B. bekannt, daß zur Beeinflussung der glatten Muskulatur des weiblichen Genitaltrakts ausreichende Mengen von Prostaglandin durch den Samen geliefert werden und hierdurch vermutlich die Konzeption gefördert wird. Nach vollständigem Ablauf der Zeit steigen die Prostaglandin-Gehalte im Plasma und im Fruchtwasser an, was nun wechselseitig das Einsetzen der Wehen initiiert. Dieser letztgenannte Effekt der Prostaglandine wird z. Z. therapeutisch genutzt

Die Kreislaufwirkungen der Prostaglandine sind in der Regel vasodepressiver Art wenngleich PGF in gewissen Fällen einen Anstieg des Blutdrucks hervorrufen kann. Der Weg, auf dem die Prostaglandine normalerweise zur Blutdruck-Regulierung beitragen, ist derzeit noch nicht völlig aufgeklärt

Im Gastrointestinal-Trakt bewirken die Prostaglandine im allgemeinen eine Kontraktion der glatten Muskulatur. Es wird angenommen, daß gewisse Arten der Diarrhöe durch hohe Plasmaspiegel der Prostaglandine ausgelöst werden. In den Lungen bewirkt das PGF eine Bronchokonstriktion, wohingegen PGE die entgegengesetzte Wirkung ausübt Bei der Nervenreizung werden Prostaglandine in Freiheit gesetzt, und sie scheinen — zumindest in den peripheren Nerven — dem Ergebnis der Reizung entgegenzuwirken.

Die Wirkungen der Prostaglandine werden im allgemeinen mit sehr kleinen Mengen der Verbindungen erzielt, und diese Beobachtung im Verein mit der Tatsache, daß die Prostaglandine im Organismus weit verbreitet sind, weist auf eine wichtige Rolle dieser Verbindungen in den homöostatischen Mechanismen hin. Wenn so auch zahlreiche bedeutungsvolle pharmakologische Wirkungen der Prostaglandine bekanntgeworden sind, so ist doch das Wissen über die genaue Art ihrer physiologischen Beteiligung recht gering. Dies liegt zum Teil an dem Umstand, daß bislang keine geeignete Inhibitor-Substanz der Fachwelt zur Verfügung gestellt worden ist

Die Prostaglandine üben ausgesprochene physiologische und pharmakologische Wirkungen aus und spielen

ίο daher auch eine wichtige Rolle bei pathologischen Zuständen. Es ist daher wichtig, Prostaglandin-Inhibitoren zu entwickeln. So sind die Prostaglandine beteiligt an entzündlichen Prozessen verschiedener Art, wie Verbrennungen, Kontakt-Dermatitis und anaphylakti sehen Reaktionen. Man kann annehmen, daß in diesen Fällen die Prostaglandine als Stoffe, welche die Reaktion mildern, auftreten. Ein wichtiger Zustand, bei dem z. B. die Prostaglandine als Stoffe von ätiologischer Bedeutung angesehen werden, ist das Bronchialasthma.

In diesem Zusammenhang ist es von Interesse darauf hinzuweisen, daß eine Substanz, die chemisch und pharntakoicgisch den Prostaglandine« nahesteht, nämlich die »Slow Reacting«-Substanz (SRS, siehe K. Strandberg und B. Uvnäs in Acta PhysioL Scand. 82

(1971) S. 358), gleichfalls während der Anaphylaxie, z. B.

beim Bronchialasthma, erzeugt wird. Eine Möglichkeit, dem Effekt dieser Substanz entgegenzuwirken, ist daher gleichfalls äußerst erwünscht

Offensichtlich können durch Verwendung von prosta-

jo glandininhibierenden Substanzen äußerst nützliche therapeutische Fortschritte erzielt werden. Die Inhibierung von verschiedenen Entzündungsreaktionen, die Linderung des Bronchialasthmas, die Regulierung des Blutdrucks, die Beseitigung der gastrointestinalen Hypermotilität sind nur einige wenige Beispiele für die erwarteten therapeutischen Effekte solcher Verbindungen. Mit der Zunahme des Wissens bezüglich der Funktion der Prostaglandine wird die Nützlichkeit von Inhibitoren daher ohne jeden Zweifel noch stärker offenbar. Es werden nicht nur die Zustände, die durch eine verstärkte Bildung von Prostaglandinen gekennzeichnet sind, verbessert, sondern es ist auch möglich, bestimmte normale physiologische Prozesse gewünschtenfalls zu verbessern, wie z. B. die Konzeption.

Der Begriff »Prostaglandine« (»PG's«) soll Prostaglandine und Verbindungen verwandter Konstitution, sowohl natürlicher Herkunft als auch synthetischen Ursprungs umfassen. Therapeutische Fortschritte können auch dadurch

so erzielt werden, daß man die erfiidungsgemäßen Phosphorsäureester vor, gleichzeitig mit oder nach der Verabfolgung von Prostaglandinen appliziert, um Nebenwirkungen, die von den Prostaglandinen hervorgerufen werden, zu verhindern, wie z. B. Diarrhöe, Nausea, Vomitus, örtliche Gewebereaktionen und Fieber.

Darüber hinaus üben diese Ester eine Inhibitor-Wirkung auf die hormon-stirr.ulierte Bildung des Adenosin-3',5'-monophosphats (cyclisches AMP) aus. Das cycli- sehe AMP wird aus Adenosin-5'-triphosphorsäure (ATP) durch die Wirkung der Adenylcyclase gebildet, d. h. eines Enzymsystems, das in der Plasmamembran enthalten ist Die Hormone beeinflussen diesen Enzymkomplex und hierdurch die intrazelluläre Kon zentration des cyclischen AMP. Die Zellen sprechen auf die Änderungen der Gehalte an cyclischem AMP an, was für einen Mechanismus die verschiedenen Zellen auch immer zur Verfügung haben mögen. Es ist

wahrscheinlich, daß Verbindungen, welche die Bildung des cyclischen AMP beeinflussen, von therapeutischem Wert sind, wenn erst einmal ein wachsendes Wissen Ober die zelluläre Dysfunkücn bei verschiedenen pathologischen Zuständen zur Verfugung steht Hierzu wird z. B. verwiesen auf G. A. Robinson und Mitarbeiter in »Cyclic AMP«, Academic Press, 1971.

Einige Antagonisten der Prostaglandine sind bereits beschrieben worden. J. Fried und Mitarbeiter, Nature 223 (1969) 208, fanden, daß 7-oxa-prostaglandin-artige Verbindungen mit 6-gliedrigen Ringen Prostaglandin Ei (PGE₁) inhibierten.

Wie weiter gefunden wurde, erwies sich ein Derivat des Dibenzoxazepine als Antagonist von PGE₂ (vgL J. H. Sanner in Arch, int Pharmacodyn. 180 (1969) 46).

Ferner wurde beschrieben, daß ein hochmolekularer Polyester aus Phloretin und Phosphorsäure eine prostaglandinblockierende Wirkung ausübt (vgL K. E Eakins und Mitarbeiter, Brit J. Pharmac. 39 (1970) 556), und daß er darüber hinaus ein Antagonist der »Slow ReactingÄ-Substatu (SRS) ist (vgL A. A. Mathe und K. Strar.dberg in Acts physioL scand. 82 (1971) 460).

Dieses Polymerisat das Polyphloretinphosphat wurde bereits von E. Diczfalusy und Mitarbeitern in Acta Chem. Scand. 7 (1953) 913, als ein vernetzter, hochmolekularer Enzym-Inhibitor beschrieben. Es weist ein Durchschnittsmolekulargewicht von 15 000 auf, dialysierte nicht durch eine Cellophanmembran und hatte sich als ein starker Inhibitor von verschiedenen Enzymen, wie z. B. Hyaluronidase und alkalische Phosphatase, erwiesen.

Diese Materialien sind komplexe Gemische von zahlreichen verschiedenen polymeren Strukturen in wechselnden Mengen (dank der Unmöglichkeit entweder den Polymerisationsgrad zu regeln oder eine solche Polymerisation an spezifischen Reaktio.iszentren selektiv zu induzieren im Hinblick auf das Zurverfügungstehen von zahlreichen möglichen Stellen, an denen die Polymerisation eintreten kann), und die Aktivität die ihnen zugeschrieben worden ist konnte nicht irgendeiner spezifischen polymeren Struktur zugeschrieben werden, noch weniger irgendeiner spezifischen Molekulargewichtsfraktion irgendwelcher bestimmten Strukturen oder Einheiten derselben, weder in der Theorie noch in der Praxis, weshalb eine positive Identifizierung von spezifischen aktiven Komponenten des komplexen polymeren Gemisches unmöglich ist

Es ist nun überraschenderweise gefunden worden, daß die erfindungsgemäßen, sekundären Phosphorsäureester sehr gute selektive Inhibitoren der Prostaglandine und der Verbindungen mit Prostaglandin-Wirkung sind, und daß sie zugleich auch selektive Antagonisten der »Slow Reacting«-Substanz (SRS) darstellen. Diese Effekte werden in den Beispielen 22 bis 25 veranschaulicht.

Die Inhibitor-Wirkung der erfindungsgemäßen Phosphorsäureester aus der Bildung des cyclischen AMP ist in Beispiel 26 erläutert

Die erfindungsgemäße Phosphorsäureester üben darüber hinaus eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur aus, wie es in den Beispielen 27 bis 29 veranschaulicht wird.

Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf synthetischem Wege hergestellt werden, weisen sie eine definierte Struktur auf, und sie sind deshalb im wesentlichen frei von inaktiven oder weniger aktiven Verunreinigungen und von Materialien von ähnlicher und bzw. oder unbestimmter Zusammensetzung und Struktur.

Bei den Typen von Untersuchungen, die Eakins und Mitarbeiter (a. a. O.) und Perklev & Ahran (Life Sciences Teil 1,10 (1971) 1387) beschrieben haben, erweisen sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als weit stärkere Inhibitoren gegen Prostaglandine, z. B, E₁(PGE₁), E₂(PGE₃), F₁^PGF₁.) und F₂₁₁(PGF₂₁₁) als das Polyphloretinphosphat und sie sind auch überlegen als Antagonisten für die »Slow Reacting«- Substanz (SRS) in jedem Typ von Untersuchungen, die »Math6 und Strandberg« (a. a. O.) beschrieben haben. Darüber hinaus besitzen die sekundären Phosphorsäureester der vorliegenden Erfindung keine solchen anti-enzymatischen Eigenschaften, wie sie für dieses

is vernetzte, hochmolekulare Polymerisat beschrieben sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wegen der genannten Wirksamkeit brauchbare Hilfsmittel, um gewissen physiologischen Abnormalitäten im letendigen Körper eines Lebewesens entgegenzuwirken. Wirksame Mengen der pharmakologisch aktiven, erfindungsgemäßen Verbindungen können dem lebendigen Körper eines Lebewesens auf jede beliebige Weise einverleibt werden, z.B. oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und durch Implantieren von Pellets. Zu den Möglichkeiten der parenteralen Verabfolgung gehört dta intravenöse, subcutane, intramuskuläre, intraperitoneale, intraarticulare, intraderma-Ie und subconjunktivale Applikation. Noch andere Methoden der Verabfolgung sind die linguale, vaginale oder rektale Applikation sowie die Verabfolgung durch Aerosole und die äußerliche Anwendung, beispielsweise in Form von Salben, Augentropfen und dergleichen mehr.

Die erfindungsgemäße Verwendung der Phosphorsäureester gemäß der Erfindung zur Erforschung der Prostaglandinwirkung erstreckt sich z. B. auf tierische Lebewesen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, um ein * Linderung der gleichen und bzw. oder ähnlichen Zustände, wie sie weiter oben beschrieben sind, herbeizuführen, insbesondere Haustiere, wie Hunde und Katzen, landwirtschaftliche Nutztiere, wie Pferde, Kühe, Schafe und Ziegen.

Es werden für gewöhnlich pharmazeutische Formulierungen verwendet die aus einer vorbestimmten Menge einer oder mehrerer Verbindungen der vorliegenden Erfindung zubereitet werden. Solche Formulierungen können in Form von Pulvern, Sirupen,

so Suppositorien, Salben, Augentropfen, Elixieren, Lösungen, Aerosolen, Pillen, Kapseln, Pellets oder Tabletten, Suspensionen, Emulsionen, öllösungen und dergleichen vorliegen, und zwar mit oder ohne, jedoch vorzugsweise mit irgendeinem der vielfältigen pharmazeutisch verträglichen Vehikel oder Trägersubstanzen. Liegt der aktive Wirkstoff im Gemisch mit einem pharmazeutischen Vehikel oder Trägerstoff vor, so macht der Wirkstoff für gewöhnlich etwa 0,01 bis etwa 75%, normalerweise etwa 0,05 bis etwa 15%, bezogen auf das Gewicht des Mittels, aus. In solchen Formulierungen können Trägerstoffe, wie Stärke, Zucker, Talkum, gemeinhin verwendete synthetische und natürliche Gummen, Wasser und dergleichen zur Anwendung gelangen. Zur Formung von Tabletten können Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, und Gleitmittel, wie Natriumstearat, verwendet werden. Den Zerfall fördernde Mittel, wie Natriumbicarbonat können in die Tabletten gleichfalls eingearbeitet werden.

Wenngleich bereits verhältnismäßig geringe Mengen der erfindungsgemäßen Wirkstoffe, sogar bis herunter zu 5,0 mg, bei Lebewesen verabfolgt werden können, die ein verhältnismäßig geringes Körpergewicht haben, so betragen doch die Einheitsdosierungen vorzugsweise 5 mg und mehr und vorzugsweise 25, 50 oder 100 mg oder noch mehr, was naturlich im Einzelfall von den zu behandelnden Lebewesen und dem bestimmten angestrebten Ergebnis abhängt, was im übrigen dem Fachmann geläufig ist Breitere Anwendungsbereiche scheinen jene von 0,1 bis 3000 mg pro Einheitsdosis zu sein. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können für die Applikation mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen, wie natürlich vorkommenden oder synthetischen Prostaglandin oder analogen Stoffen, antiseptischen, spasmolytischen oder analgetischen Wirkstoffen, Tranquillizern, Steroiden oder Hormonen und dergleichen oder mit Puffersubstanzen, antaciden Mitteln und dergleichen kombiniert werden, und der Mengenanteil des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe in den Mitteln kann in weiten Grenzen variiert werden. Es ist lediglich erforderlich; daß der erfindungsgemäße Wirkstoff in einer wirksamen Menge vornanden ist, d. h. in einer solchen Menge, daß eine geeignete, wirksame

Kernresonanzspektren

Dosierung erzielt wird, die auf die angewendete Dosierungsform abgestimmt ist Offensichtlich können mehrere Einheitsdosierungsformen etwa gleichseitig verabfolgt werden. Die genauen Einzeldosen und

s ebenso die Tagesdosen in einem besonderen Fall werden natürlich von fachmedizinischen und bzw. oder veterinärmedizinischen Gesichtspunkten bestimmt Als Regel kann man jedoch sagen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei jeder therapeutischen Anwendung in einer Menge zwischen 1 und 1000 mg pro Tag und Patient, und zwar aufgeteilt in eine oder mehrere Dosierungen über eine geeignete Zeitspanne hinweg verabfolgt werden können.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, deren Umfang aber in keiner Weise einschränken.

Die in den Beispielen 1 bis 17 genannten neuen sekundären Phosphorsäureester sind aufgrund der nachgesetzten Verbindungs-Nr. in den Anwendungsbeispielen 20 bis 29 aufzufinden.

Die Strukturen wurden durch ^ernresonanzmessungen mittels eines Spektrometer nv-i 60 MHz Meßbereich bestimmt

Verbindung

Lösungsmittel«*)

(5-Werte der Protonen*)

2,7-3,4 (m, 8H) 3,85 (s, 6H) 6,6-7.1 (m, 6H) 7,45 (d, 4H) 7,9 (d, 4H) 3,9 (s, 6H) 6,9-7,5 (.n, 10H) 7,7 (t, 2H) 8,15 (m, 2H) 8,35 (m, 2H) 8,6 (t, 2H) 2,6-3,4 (m, 8H) 3,85 (s. 6H) 6,7-7,2 (m, 6H) 7,5-7,9 (m, 4H) 8,0-8,3 (m, 4H) 7,0-7.4 (m, 12H) 7,7 (d, 4H) 8,0 (d, 4H)

1.4 (t, 6H) 2,6-3,4 (m, 8H) 3,45 (q. 4H) 3,8 (s, 6H) 6,6-7,1 (m, 6H) 8,10 (q, 8H) 7,0-7,4 (m, 18H) 7,55 (m, 2H)

2,0(s, 6H) 2,6-3,4 (m, 8H) 4,35 (broad s,4H) 7,0-7,4 (m, 16H) g,l (broad s, 2H) 3,75 (s, 6H) 3,8 (s, 6H) 6,7 (d, 4H) 6,8-7,4 (m, 14H) 7,85 (d, 4H) 8,0 (d, 4H) 0,9 (t, 6H) 1,1-2,0 (m,8H) 2,7-3,1 (m,8H) 3,95 (t,4H) 7,15 (d, 4H) 8,05 (d,4H) 2,7-3,2 (m, 8H) 3,75 (s, 4H) 7.35 (s, 8H) 7,55 (d, 4 H) 7,8 (d, 4H) 1,45 (t, 6 H) 2,7-3,1 (m, 8 H) 3,5 (q, 4 H) 3,9 (s, 4H) 7,4 (s, 8 H) 7,7 (d, 4H) 8,1 (d, 4H) 2,7-3,2 (m,8H)2,95(s,6H)3,05(s.6H)3.9(s,4H) 7,4 (s,8H)7,65(d,4H)8,15(d,4H) 2,8-3,5 (m, 8H) 7,25 (s. 8H) 7,35 (d, 4H) 7,9 (d, 4H)

1.05 (t, 12H) 2,8-3.9 (m. 16H) 7.2-8.2 (m, 16H)

2,7(s, 12H) 2.7-3,3 (m, 8H) 4.25 (s, 4H) 7,2-7,6 (m, 12H) 8,1 (d, 4H)

2,65-3,6 (m, 8H) 5.85 (s, 4H) 7,! (s, 8H)

2,7-3.5 (m, 8H) 3.75 (s. 6H) 6.8-7,5 (m, löH)

2,8 (t, 4H) 3,1 (t, 4H) 6.2-6,5 (m, 4H) 7,05 (s, 8H) 7,65 (d, 2H)

2.6-3.3 (m, 8H) 6,45 (t. 2H) 6,1 (d, 4H) 6,95 (s, SH)

6.5-7.6 (m. 16H)

2.85 (t, 411) 3.25 (t. 4H) 6,25 (s. 4H) 6.6 (ü, 4H) 6,95 (d. 4H)

1,2 (t. 6H) 2,6 (t, 411) 2,9 (t, 4H) 3.25 (t, 4H) 6,8-7,7 (m, 14H)

2.7-3.4 (m. 811) 7,2-7.4 (m, 12H) 7.6-7,8 (m, 4M)

2,7-3.3 (m. 8H) 3,75 (s, 12H) 3,8 (s. 6H) 6,6 (s, 4H) 6,85 (d. 4H) 7,15 (d, 4H)

7.1-7.8 (m. 1411)8.15 (m. 2H)

2.85 (1. 411) 3.2 (t. 4H) 7,15 (s, 8 H) 7,5-7,75 (m, 6H) 8,1 (m, 4Ii)

1.25 (d. 12H) 2.7-3,3 (m, lOH) 7.2-7.4 (m. 12H) 7,6-7,8 (m. 4H)

2.7-3.0 (m. 811) 3.65 (s, 1211) 3.75 (s, 6H) <\1 (s, 4H) 6,9-7.3 (m, 8H)

2.8-3.3 (m. 811) 6.9 iq. 4H) 7.0 (s. 8H) 7.95 (q. 4H)

2.8-3.3 (m. 811) 7.0 (s. 811) 7.35 (d. 4H) 8.0 (d. 411)

1	C
2	C
3	C
4	A
5	A
6	C
7	C
8	E
9	C
10	E
11	C
12	C
13	C
14	C
15	C
16	C
17	C
18	D
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20	Q
21	G
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2.7-3.1 (m. 811) 3.7 (s. 1211) 3.8 is. (ill) 6.2 (s. 411) 6.9 7.3 (m. 811)

2.05 (m.4lll 2.2 (s. 1211) 2.4-3.0 Im. 811) 7.3 (s. 1011) 7.5 (s. 411)

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Beispiel 1

2.91 g <i-Chlor-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyi)-propiophenon. in 12 ml Pyridin gelöst, werden allmählich (innerhalb von !O Minuten unter Rühren zu einer Lösung von 0.^6 ml Phosphoroxychlorid in 5 ml Pyridin bei einer Temperatur von —20" C zugesetzt. Das -ϊ Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf —5'C gehalten und dann weitere 70 Stunden auf Zimmertemperatur. Es wird Wasser zugesetzt und die entstandene Lösung in

einen Scheidetrichter gegeben, der ein Gemisch au 2.5molarer Salzsäure (100 ml) und Äthylacetat (100 ml enthält. Die organische Phase wird mit Wasser uni gesättigter Natriumsulfatlösung gewaschen. Die Äthyl acetatlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet filtrier und im Vakuum eingedampft, und der Rückstand win an Silicagel chromatographiert. Die kleine Menge vo tertiärem Phosphorsäureester, die vorhanden ist, wir mit Äthylacetat eluiert Der sekundäre Ester wird dan mit einem (1 :9)-Äthylacetat/Methano!-Gemisc

eluiert, gesammelt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in einem (I :4)-Aceton/Wasser-Gemisch gelöst und mit Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von etwa 5 eingestellt. Die Hauptmenge des Acetone wird im Vakuum entfernt und die hinterbleibende wäßrige Lösung gefriergetrocknet. Das erhaltene Salz besteht aus dem Natrium-Bis-(4-(3-(4-chlorphenyl)-3-oxopropyl)-2-methoxyphenyl)-phosphat, das sich bei de^r Dünnschichtchromatographie als rein erweist und ein NMR-Spektrum aufweist, das seine Struktur bestätigt. (1)

In im wesentlichen analoger Weise werden die Natriumsalze der folgenden symmetrischen sekundären Phosphorsäureester erhalten:

Natrium- Bis-(2-methoxy-4-(3-(3-nitrophenyl)-

3-oxopropenyl)-phenyl)-phosphat; (2)
Natrium- Bis-(2-methoxy-4-(3-oxo-3-(3- trifluor-

methylphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat;(3)
Ndtrium-Bis-(-(3-(4-fluorphenyl)-3-oxopropenyl)-

phenyl)-phosphat;(4)
Natrium-Bis-(4-(3-(4-äthoxycarbonylphenyl)-

propionyl)-2-methoxyphenyl)-phosphat;(5)
Natrium-Bis-(3-(3-(4-cyanphenyl)-

acryloyl)phenyl)-phosphat; (6)
Natrium- Bis-(3-(3-(4-acetamidomethylphenyl)-

propionyl)-phenyl)-phosphat; (7)
Trinatrium-Bis-(4-(3-(4-carboxylatophenyl)-

2-(4-methoxyphenyl)-acryloyl)-3-methoxyphenyl)-

phosphat;(8)
Natrium-Bis-(4-(3-(4-n-butoxyphenyl)-

3-oxopropyl)-phenyl)-phosphat;(9)
■|'rinatrium-Bis-(4-(3-(4-carboxylatomethyl-

phenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)-phosphdt;(10!
N atrium-Bis-(4-(3-(4-äthoxycarbonylmethyl-

phenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)-phosphat;(ll)
Natrium-Bis-(4-(3-(4-N,N-dimethylcarbamylmethyl-

phenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)-phosphat;(12)
Natrium-Bis-(4-(3-(4-phenylpropionyl-phenyl)-

phosphat.(13)

Die für die Phosphorylierung verwendeten Zwischenprodukte sind 3-Phenylpropionphenone und 3-Phenylacrylophenone, die eine Hydroxygruppe und andere Substituenten in Stellungen aufweisen, die aus den Konstitutionen der Endprodukte erkennbar sind. Die Zwischenprodukte werden erhalten durch Kondensation von Benzaldehyden und Acetophenonen, welche die erforderlichen Substituenten aufweisen, und nötigenfalls durch Hydrierung der Doppelbindung, die während der Kondensation gebildet wird. Es können die Methoden für diese Reaktion verwendet werden, die in Ind. Chim. BeIg. 1961,345, beschrieben sind.

Beispiel 2

2,8 ml Triäthylamin in 10 ml trockenem Benzol werden tropfenweise innerhalb von 40 Minuten in eine rückfließend siedende Lösung von 63 g 3-(4-Diäthylaminophenyl)-4'-hydroxypropiophenon (aus 4-Diäthylaminobenzaldehyd und 4'-Hydroxyacetophenon erhalten) in 50 ml trockenem Benzol und 0315 ml POCl₃ gegeben. Das Erhitzen wird eine weitere Stunde lang fortgesetzt Die abgekühlte, filtrierte Lösung wird im Vakuum eingedampft es wird Wasser zugegeben und das pH mit 1 molarem Natriumhydroxyd auf 9 eingestellt Das Gemisch wird iir. Vakuum zur Trockne eingedampft, dann wird Aceton zugesetzt, und das

ungelöste Natriumchlorid und etwas Dinatriummonophosphat wird abfiltriert. Es wird etwas Leichtbenzin vorsichtig zugesetzt, um den Dinatriummonoester, den Mononatriumdiester und den Triester voneinander zu trennen. Die Diester-Fraktion wird in Aceton gelöst, und es wird eine erneute fraktionierte Ausfällung mit Leichtbenzin vorgenommen. Die Dünnschichtchromatographie (Propan-2-ol :0,5molares Triäthylamin, Bicarbonat, 8 : 2) des Niederschlages, des Natrium-Bis-(4-

(3-(4-diäthylaminophenyl)-propionyl)-phenyl)-phosphats, ergibt nur einen Flecken. Die Struktur der Verbindung wird durch das NMR-Spektrum bestätigt. (14)

In im wesentlichen analoger Weise wird erhalten:

Natrium-Bis(4-(3-(2-dimethylaminomethylphenyl)-propionylphenyl)-Phosphat aus 3-(2-Dimethylaminomethylphenyl)-4'-hydroxypropiophenon. (15) Die für diese zwei Phosphorsäureester benötigten Propiophenone werden aus zweckentsprechend si'bsiiiuier ieit
hergestellt.

B e i s ρ i e I 3

Eine Lösung von 3-(4-Hydroxyphenyl)-2',4',6'-tribenzoyloxypropiophenon (Beispiel 18) (60 g) in 120 ml wasserfreiem Pyridin wird innerhalb von zwei Stunden zu einer Lösung von Phosphoroxychlorid (4,6 ml) in 50 ml Pyridin bei -2O⁰C zugesetzt. Die Temperatur wird 2 Stunden auf -5°C, 60 Stunden auf Zimmertemperatur, 1 Stunde auf 70 bis 80° C gehalten, und sie wird dann auf Zimmertemperatur erniedrigt. Es wird Wasser zugesetzt, bis die Lösung opaleszierend wird. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und dann zu einem Gemisch aus 1000 ml 2,5molarer Salzsäure und etwa 400 ml Äthylacetat gegeben. Die organische Phase wird mit Wasser und einer gesättigten Natriumsulfatlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Die Fraktion, die das

Bis-(4-(3-oxo-3-(2,4,6-tribenzoyloxyphenyl)-propyi)-phenyl)-hydrogenphosphat enthält, was anhand der Dünnschichtchromatographie überprüft wird, wird gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, und es werden 80 ml 2molares Natriumhydroxyd in 210 ml Methanol zugegeben. Nach 10 Minuten wird das pH mit Salzsäure auf 3 eingestellt. Es wird Wasser zugegeben, bis die Lösung opaleszierend wird, und das Gemisch wird im Wasserdampfstrom destilliert Der Rückstand wird dekantiert, auf 0°C abgekühlt und filtriert. Der gesammelte Feststoff wird mit Äthylacetat und O^molarer Salzsäure vermischt Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumsulfatlösung gewaschen. Der nach dem Eindampfen verbleibende Rückstand wird in einem Aceton/Wasser-Gemisch gelöst und das pH der Lösung mit Natriumhydroxyd auf 4 eingestellt Das Aceton wird abgedampft und die hinterbleibende Lösung gefriergetrocknet, und sie liefert das Natrium-Bis-(4-(3-oxo-3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat Die Richtigkeit der Struktur wird durch das NMR-Spektrum bestätigt (16) In im wesentlichen analoger Weise werden erhalten:

Natrium-Bis-(4-{3-(3-hydroxyphenyl)-3-oxopropyi)-2-metnoxypnenyl)^phosphat; (17)

Natrium-Bis-(4-(3-(2,4-dihj droxy phenyl)-

3-oxopropyl)-phenyl)-phosphat;(18) Natrium-Bis-(4-(3-(3,5-dihydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)-phosphat. (19)

Die für die Herstellung dieser Phosphorsäureester verwendeten substituierten 3-Phenylpropiophenone werden gernäß Bespiel 15 aus geeignet substituierten Acetophenonen und Benzaldehyden erhalten, in welchen Verbindungen die Hydroxygruppen, die nicht phosphoryliert werden sollen, benzoyliert sind, und zwar im wesentlichen gemäß der Arbeitsweise, die in J. Chem. Soc. 1933,1381,1384 beschrieben ist.

Beispiel 4

12,6 g des 4',5-Dibenzoats des Naringenins (Schmelzpunkt 212 bis 214°, hergestellt durch partielle Entbenzoylierung des Naringenin-4',5,7tribenzoats gemäß einer Arbeitsmethode, die L Fark·¹« »nd Mitarbeiter in Chem. Ber. 102 (1969) 2583 beschrieben haben), werden in 75 ml trockenem Pyridin gelöst und allmählich (innerhalb von 60 Minuten) unter Rühren zu einer Lösung von 1,2 ml Phosphoroxychlorid in 85 ml trockenem Pyridin bei -10⁰C zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde bei - 10°C wird das Reaktionsgemisch bis zum nächsten Tag auf Zimmertemperatur gehalten. Es wird dann auf zerstoßenes Eis (85 g) gegossen, und die hinterbleibende Lösung wird im Vakuum bis auf ein Volumen von etwa 50 ml eingedampft. Diese Lösung wird in ein Gemisch aus 5molarer Salzsäure (250 ml) und zerstoßenem Eis (100 g) gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Der getrocknete Niederschlag besteht aus dem

Bis-(7-naringenin-4',5-dibenzoat)-hydrogenphosphat. Diese Verbindung wird nach der Entbenzoylierung mit Alkali in wäßrigem Methanol (gemäß Beispiel 12) mittels Alkali in das entsprechende Chalkonderivat, das

Natrium-Bis-(3,5-dihydroxy-4-(3-(4-hydroxyphenyl)-acryloyl)-phenyl)-phosphat umgewandelt. (20) Es wird isoliert als ein rötlich gelbes Pulver durch Gefriertrocknung einer wäßrigen Lösung seines Natriumsalzes, und es erweist sich bei der Dünnschichtchromatographie als rein.

Diese Chalkonderivat wird dann in Gegenwart eines lO°/oigen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators in wäßrigem Alkali zum entsprechenden Dihydrochalkonderivac, das ist das Natrium-Bis-(3,5-dihydroxy-4-(3-(4-hydroxyphenyl)-propionyl)-phenyl)-phosphat, hydriert. (21) Diese hydrierte Verbindung wird auch unmittelbar aus dem Bis-(7-naringenin-4',5-dibenzoat)-phosphat erhalten, und zwar durch Hydrieren dieser Verbindung (2^ g), gelöst in einem Gemisch aus Dioxan (50 ml), Äthanol (30 ml) und 0,65molarem Natriumhydroxyd (80 ml) in Gegenwart von 0,5 g eines 10%igen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators.

Unter Anwendung der letztgenannten Methode wird die nachstehende Verbindung erhalten durch Hydrierung des entsprechenden substituierten Bis-{flavanon- phosphat)-esters, der aus Phosphoroxychlorid und dementsprechend substituierten Hydroxyflavanon hergestellt worden ist Die in Rede stehenden Substituenten ergeben sich unmißverständlich aus dem unten angeführten Endprodukt Das Flavanon wird aus dem zweckentsprechend substituierten Acetophenon und Benzaldehyd in im wesentlichen der gleichen Weise

erhalten, wie es in Ind. Chim. BeIg. 1961, 345 angegeben ist.

Natrium-Bis-(3-ätlvl-4-(3-(2-liyonjxyphenyl)- ·, 3-oxopropyl)-2-methoxyphenyl)-phosphat. (22)

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 5,36 g 3-(4-Chlorphenyl)-3'-hydroxypropiophenon-4-phenyl-butyrophenon in trocke-

in nem Pyridin (20 ml) werden 2,66 g frisch destilliertes Phosphorsäuretrichloräthylester-dichlorid unter Rühren bei einer Temperatur von etwa - 15°C zugesetzt. Die Temperatur des so entstandenen Reaktionsgemisches läßt man dann auf Zimmertemperatur ansteigen

ι. und hält das Gemisch weitere 70 Stunden auf dieser Temperatur. Es wird dann Wasser zugesetzt und das erhaltene Gemisch in ein Gemisch aus Äthylacetat und I molarer Salzsäure gegossen. Die Äthylacetatlösung wird dann mit 0,5molarer Salzsäure, Wasser und

>'i 0,5molarer Natriumbicarbonatlösung gewaschen und schließlich wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Äthylacetat im Vakuum entfernt. Das entstandene Öl wird in 50 ml einss (8 : 2)-Gemisches aus Pyridin und

:~i Essigsäure gelöst. Bei einer Temperatur von 0°C wird aktiviertes Zink (vgl. J. Biol. Chem. 230 (1958) 447; J. Org. Chem. 29 (1964) 2048) unter Rühren zugegeben. Nach einer halben Stunde bei O'C läßt man die Temperatur auf Zimmertemperatur ansteigen. Am folgenden Tag

in wird das Reaktionsgemisch filtriert und die erhaltene klare Lösung in 2molare Salzsäure gegossen. Nun wird Äthylacetat zugegeben und die wäßrige Lösung verworfen. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das

r. Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird i;i Methanol gelöst. Es wird Wasser zugesetzt und d'jr gebildete Niederschlag gesammelt und in Methanol gelöst. Nun wird Wasser zugesetzt. Der dann gebildete Niederschlag besteht aus dem Bis-(2-(3-

JH (4-chlorphenyl)-propionyl)-phenyl)-hydrogenphosphat und ergibt bei der Dünnschichtchromatographie (Silicagel; n-Butanol/Wasser-Gemisch) einen Flecken. Die Struktur wird durch das NMR-Spektrum bestätigt. (23)

Beispiel 6

3-(4-Methoxyphenyl)2',6'-dimethoxy-4'-hydroxypropiophenon (6 g) und Phosphorsäure-N-methylamiddichlorid (1,41 g) werden in trockenem Benzol (20 ml) gelöst. Die Lösung wird unter Rückfluß erhitzt, und es

5Π wird Triäthylamin (1.92 g), gelöst in trockenem Benzol (10 ml), tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Die Benzollösung wird abgekühlt, mit 0,5molarer Salzsäure, Wasser und 0,5molarem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Benzol abgedampft Der Rückstand wird in 200 ml eines Gemisches aus 1 Teil 1 molarer Schwefelsäure und 3 Teilen Aceton gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt

Das Aceton wird im Vakuum abgedampft und der wäßrige Rückstand mi* Äthylacetat extrahiert Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und danach im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird in Methanol gelöst und das pH der Lösung mit 2molarem Natriumhydroxyd auf 5 eingestellt Das Methanol wird im Vakuum abgedampft und die hinterbleibende Substanz in Aceton

gelöst und mit Äther gefällt. Die Ausfällung (4 g) besteht aus dem Natrium-Bis-(3,5-dimeihoxy-4-(3-(4-methoxyphenyl)-^ropionyl)-phenyl)-phosphat, (24) das bei der Dünnschichtchromatographie (Silicagel; n-Butanol/ Wasser-Gemisch) einen Flecken ergibt.

In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden Verbindungen aus Phosphorsäure-N-methylamid-dichlorid und 0-Phenylpropiophenonen oder 3-Phenylacrylophenonen erhalten, die durch eine Hydroxygruppe und andere Gruppen, wie sie zur Bildung des Endproduktes erforderlich sind, substituiert sind:

N atrium-Bis-(3-(3-(2-nitrophenyl)·

3-oxopropenyl)-phenyl)-phosphat;(25) Natrium- Bis-(4-(3-phenyl)-3-oxopropy I)-

phenyl)-phosphat;(26)
Natrium-Bis-(3-(3-(4-isopropylpheny I)-

nrr>ninnyM-phenyl)-nhosnhat:(27) NaVium-Eis-('3-(3-ox'o-3-(2,4,6-

trimer! oxyphenyl)-propyl)-phenyl)-

phosphat;(28)
Natrium-Bis-(4-(3-(4-fluorphenyl)-

Voxopropyl)-phenyl)-phosphat;(29) Natrium-Bis-(4-(3-(4-bromphenyl)-3oxopropyl)-phenyl)-phosphat.(30)

Die Ausgangsmaterialien für diese Phosphorsäureester werden nach der in Ind. Chim. BeIg. 1961, 345 beschriebenen Methode aus Acetophenonen und Benzaldehyden hergestellt, welche die Substituenten aufweisen, die zur Bildung der Endprodukte erforderlich sind.

Darüber hinaus wird in im wesentlichen analoger Weise das

Natrium-Bis-(3-(3-(4-hydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)-phosphat (31)

aus einem Ausgangsmaterial hergestellt, bei dem die Hydroxygruppe, die nicht phosphoryliert werden soll, durch eine Methoxymethylgruppe geschützt ist. Die Schutzgruppe wird mittels einer Arbeitsmethode eingeführt, die derjenigen analog ist, die in Ann. Chim. (Rom) 48, 111, 1958, beschrieben ist, und zwar ehe die Umsetzung zwischen dem benötigten Benzaldehyd und dem Acetophonon durchgeführt wird.

Natrium-Bis-(4-(3-oxo-3-(2,4.6-

trimethoxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat(32).

Dieses Phosphat wird aus 3-Phenylpropiophenon hergestellt, das seinerseits aus einem entsprechend substituierten 3-Phenylpropionitril und 1,3,5-Trimethoxybenzol in im wesentlichen der gleichen Weise erhalten wird, wie sie in J. Chem. Soc. 1930, 21, beschrieben ist.

Natrium-Bis-(2,6-dimethyl-4-(4-phenyl)-butyryl)-phenyl-phosphat (33) wird aus 4'-Hydroxy-3',5'-dimethyl-4-phenylbutyrophenon hergestellt, welches seinerseits aus 4-Phenylbuttersäure, 2,6-Dimethylpheno! und Bortrifluorid durch Anwendung von Arbeitsmethoden gewonnen wird, wie sie in »Friedel-Crafts und Related Reactions«, Band 3, Seite 171, Interschience, New York, 1964, beschrieben sind.

Natrium-Bis-(4-(2-butyl-3-phenylpropionyl)-phenyl)-phosphat; (34) Natrium-Bis-(4-(2-äthyl-3-phenyl-

propionyl)-phenyl)-phosphat;(35) Natrium- Bis-(4-(2-(4-brombenzyl)-

3-phenyl-propionyl)-phenyl)-phosphat;(36) -, Natrium-Bis-(4-(2-(3-propy!benzyl)-

3-phenyl-propionyi)-phenyl)-phosphat, (37) Natrium-Bis-(4-(2-(4-trifluormeth)i-

benzyl)-3-phenylpropionyl)-phenyl)-phosphat;(38) Natrium-Bis-(3-(2,3-dipher.yl-3-oxopropyl)-IM phenyl)-phosphat;(39)

Natrium-Bis-(3-(2-benzoyl-3-(4-ehlorphenvl)-propyl)-phenyl)-phosphat(40).

Die Ausgangsmaterialien für diese sechs Phosphori, säureester werden hergestellt (1) durch Alkylierung der CHrGruppe, die in Nachbarstellung zur CO-Gruppe steht in methoxysubstituiertem 3-Phenylpropiophenon in Dimethylsulfoxyd und Kalim-tert -butylat (Fieser und Fieser, Reagents for Org. Synth., Wiley, New York, 1967, > Seite 915 und Band 2, Seite 159); und (2) Entmethylierung der Methoxygruppe mit Pyridinhydrochlorid (ebenda Seite 964).

Für die Alkylierung der folgenden Paare von Reaktionskomponenten werden verwendet: 4'-NIeIh-. oxy-3-phenylpropiophenon und (a) 1-Butylbromid, (b) Äthylbromid. (c) 4-Brombenzylbromid, (d) 3-Propylbenzylbromid. (e) 4-Trifluormethylbenzylbromid: 2-Phenylacetophenon und 3-Chlormethylphenylmethyläther; 3-(3-Methoxyphenyl)-propiophenon und 4-Chlorben-Ki zylchlorid.

Beispiel 7 2,4 g 4-(3-(2,4-Dimethylphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-

iv dihydrogenphosphat, erhalten gemäß Beispiel 19, \ werden in trockenem Pyridin (20 ml) gelöst, und das Pyridin wird dann im Vakuum abgedampft. Dieser Troi knungsprozeß wird zweimal wiederholt und der Rückstand danach in trockenem Pyridin (30 ml) gelöst,

μ, und dann werden Triäii.ylamin (2,02 ml) und 1,3,5-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid (4,46 g) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden auf Zimmertemperatur gehalten, und nach Zusatz von 2',4'-Dimethyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propiophenon (1,76 g) -ird es 70

j-, Stunden lang auf derselben Temperatur gehalten. Dann wird Wasser zugesetzt und die entstandene Lösung in überschüssige 2molare Salzsäure gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann in einem Äthanol/

in Wasser-Gemisch unter Zugabe von Natriumhydroxy" bis zu einem pH-Wert von etwa 5 in Lösung gebracht. Nun wird eine solche Menge eines 0,4molaren Acetatpuffers (pH 5), die etwa der halben Volumenmenge des Reaktionsgemisches entspricht, zugesetzt, und

das so entstandene Gemisch wird 15 Stunden lang zum Sieden erhitzt, so daß der gesamte nichtumgesetzte Monophosphorsäureester hydrolysiert wird. Das nichtphosphorylierte Produkt wird mit Äther extrahiert, und es wird reines (d. h. laut Dünnschichtchromatographie

reines) Bis-(4-(3-(2,4-dimethylphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)-hydrogenphosphat durch Fällung mit Salzsäure und Auswaschen des Niederschlages mit Wasser erhalten. (41)

Durch Einsatz von 2',4'-Dimethyl-3-(4-hydroxophenyl)-propiophenon für das 3-(4-Hydroxyphenyl)-propiophenon wird das Q-4-(3-(2,4-Dimethylphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-O-4-(3-oxo-3-phenylpropyl)-phenyl-hydrogenphosphat erhalten. (42)

Beispie!8

Eine Losung von 5,1 g 2',4'-Dimethyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propiophenon in 70 ml trockenem Pyridin wird allmählich (innerhalb von 20 Minuten) unter Rühren zu einer Lösung von 34,3 g Phosphorsäure-4-(3-oxo-3-phenylpropyl)-phenylester-dichlorid (das aus Phosphoroxychlorid und dem entsprechenden Phenol erhalten worden ist) in 50 ml trockenem Pyridin bei einer Temperatur von — 10"C gegeben. Nach einer weiteren Stunde wird die Temperatur 1 Stunde auf 0° C und dann bis zum folgenden Tag auf Zimmertemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf zerstoßenes Eis (95 ml) gegossen und die entstandene Lösung im Vakuum bis zu einem Volumen von etwa 75 ml eingedampft Der Rückstand wird in ein Gemisch aus 5molarer Salzsäure (5OmI) und Eis (100 g) gegossen. Der gebildete Niederschlag wird mit Äthylacetat extrahiert Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abgedampft Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser vermischt und durch Zugabe von 1 molarem Natriumhydroxyd bis zum pH 5 in Lösung gebracht Nach Extraktion mit Äther wird die wäßrige Phase gefriergetrocknet und liefert das Natrium-O-4-(3-(2,4-Dimethylphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-O-4-(3-oxo-3-phenylpropyl)-phenylphosphat. (43) (siehe Beispiel 7)

Beispiel 9

40 g 2\4',6'-Tribenzoyloxy-3-(4-hydroxyphenyl)-propiophenon (vgl. Beispiel 18), in 400 ml Pyridin gelöst, werden allmählich (innerhalb von 90 Minuten) unter Rühren zu einer Lösung von 114 g Phosphorsäure-4-(3-oxo-3-phenylpropyI)-phenylester-dichlorid (das aus Phosphoroxychlorid und dem entsprechenden Phenol erhalten worden ist) in 400 ml trockenem Pyridin bei -1O⁰C zugesetzt Nach 1 Stunde bei O⁰C wird das Reaktionsgemisch bis zum folgenden Tag auf Zimmertemperatur gehalten. Es wird dann auf zerstoßenes Eis (400 g) gegossen und im Vakuum bis auf ein Volumen von etwa 300 ml eingedampft. Danach wird es in ein Gemisch aus 900 ml konzentrierter Salzsäure und 900 g Eis gegossen. Die Lösung wird dekantiert und der Niederschlag in 350 ml Äthanol gelöst und durch Zusatz von 700 ml Wasser erneut gefällt Das Lösen in Äthanol und Ausfällen mit Wasser wird noch einmal wiederholt Der Rückstand wird in 1000 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 670 ml Äthanol gelöst, und bei einer Temperatur von +20°C werden 200 ml 2,5molare Natriumhydroxydlösung unter Stickstoff zugegeben. Nach 30 Minuten langem Stehen bei 20⁰C wird der pH-Wert mit 5molarer Salzsäure auf 5,0 eingestellt, und das Gemisch wird im Vakuum auf ein Volumen von etwa 150 ml eingedampft. Es wird ein öl erhalten, das gesammelt und 4mal mit je 400 ml Äther behandelt wird, um die Benzoesäure zu entfernen. Der Rückstand wird mit 800 ml plus 400 ml Äthylacetat behandelt. Die so erhaltene Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, so daß eine klare Lösung erhalten wird. Durch Gefriertrocknung ieser Lösung wird das

Natrium-O-4-(3-Oxo-3-phenylpropyl)-phenyl-O-4-(3-oxo-3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenylphosphat in Form eines gelben Pulvers erhalten. Die Verbindung erweist sich bei der Dünnschichtchromatographie als rein, und ihre Struktur wird durch das NMR-Spektrum bestätigt (43)

Beispiel 10

3-(4-HydroxyphenyI)-2',4',6'-trimethoxypropiophenon (2,08 g; 6,6 Millimol), Tetrahydrofuran (6 ml), Pyridin (0,54 ml, 6,7 Millimol) und Phosphorsäure-2-chlormethyl-4-nitrophenylester-dichlorid (0,91 g; 3 Millimol) werden 24 Stunden auf Zimmertemperatur und

ι ο danach 1 Stunde auf 60° C gehalten. Nach d<_m Abkühlen wird das Pyridinhydrochlorid abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an einer Silicagel-Säule chromatographiert Der tertiäre Phosphorsäureester wird mit Benzol eluiert und eingedampft Die Ausbeute beträgt 1,05 g.

0,864 g des tertiären Phosphorsäureesters werden in 10 ml Pyridin gelöst Es wird Wasser zugesetzt bis die Lösung opaleszierend wird. Die Lösung wird 2 Tage auf Zimmertemperatur gehalten und dann 8 Stunden auf 80⁰C erhitzt Der Reaktionsablauf wird anhand der Dünnschichtchromatographie (Wasser/n-BuOH) überwacht Das Reakiionsgcrnisch wird in 20 ml Äthylacetat und 0,2molare Salzsäure gegossen. Die filtrierte Äthylacetatlösung wird im Vakuum eingedampft Es

:5 wird Methanol zugegeben und ungelöste Anteile werden abfiltriert Das pH der Lösung wird mit 5molarem Natriumhydroxyd auf 5 eingestellt, dann wird eingedampft, in Aceton gelöst und mit Äther gefällt Man erhält 031 g des Natrium-Bis-(4-(3-oxo-3-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphats. (32) (siehe Beispiel 6).

Beispiel 11

5,ό g O-2-ChIormethyI-4-nitrophenyl-O-3-(3-oxo-3-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-propyl)-phenyl-hydrogenphos- phat (welches in im wesentlichen der gleichen Weise erhalten wird wie das entsprechende p-Tolylderivat in Tetrahedron Letters Nr. 40, Seiten 3505 bis 3508, 1970), 63 g 3-(4-Hydroxyphenyl)-2'.4',6'-trimethoxypropiophenon und 4 ml trockenes Pyridin werden 2 Tage lang auf Zimmertemperatur gehalten und dann über Nacht auf 90⁰C erwärmt. Dann werden 30 ml absoluten Äthanols zugegeben, und das Gemisch wird mehrere Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Ein gelber Niederschlag des l-(2'-Hydroxy-5'-nitrobenzyl)-pyridiniumchlorids wird abfiltriert und mit zwei 20 ml-Portionen absoluten Alkohols gewaschen.

Die vereinigten alkoholischen Filtrate und Waschalkohole werden unter vermindertem Druck zur Trockne

-,o eingedampft. Der Rückstand wird in ein Gemisch aus 25 ml 2molarer Salzsäure und Äthylacetat gegossen. Es wird Wasser zur organischen Schicht zugesetzt und das pH mit 1 molarem Natriumhydroxyd auf 5 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird gefriergetrocknet und liefert das Natrium-0-3-(3-oxo-3-(2,4,6-trimethoxyphenyl)~ propyl)-phenyl-0-4-(3-oxo-3-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-propyl)-phenylphosphat (44)

Beispiel 12

mi Chlorwasserstoff wird 6 Stunden lang unter Rühren in eine Lösung des Phosphorsäure-bis-(4-(2-cyanäthyl)-phenylester-N-methylamids (hergestellt aus 4-(2-Cyanäthyl)-phenol und Phosphorsäure-N-methylamid-dichlorid in im wesentlichen der gleichen Weise, wie es für das

h-, Phosphorsäure-diphenylester-N-methylamid in J.Chem. Soc. (C) 1966, 637 beschrieben worden ist) (43 g; 0.119 Mol), von Phloroglucin (30 g; 0,238 Mol) und Zinkchlorid (31,4 g; 0,238 Mol) in Sulfolan (50 ml), die auf 0°C

230 228/43

gehalten wird, eingeleitet Das Gemisch wird über Nacht auf etwa 5°C gehalten, mit 150 ml Sulfolan verdünnt und unter Rühren in 2 Liter Benzol gegossen, und das Rühren wird 20 Minuten lang fortgesetzt Die Benzollösung wird dekantiert und der Rückstand zunächst mit 1 Liter Benzol und danach mit 2 plus 1 Liter Diäthyläther behandelt Der ölige Rückstand wird unter Stickstoff mit 2 Liter lmolarer H₂SO₄ und 4 Liter Methanol 7 Stunden lang zum. rückfließenden Sieden erhitzt Die abgekühlte Lösung wü-d mit 5molarem Natriumhydroxyd bis zum pH 5 neutralisiert Das Methanol wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 2molarer HCl vermischt und mit Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen und mit 1 molarem NaOH bis zum pH 5 titriert und danach wird Diäthyläther zugesetzt Die wäßrige Phase wird gesammelt und nach Beseitigung ihrer Opaleszenz mit Cellit gefriergetrocknet Das Rohprodukt wird in Methanol gelöst und auf eine Dowex 50Wx8-Säule (Η-Form), Maschensiebfeinheit 100 bis 200 Maschen, aufgegeben. Das rohe sekundäre Phosphat wird mit Methanol eluiert. Die Methanollösung wird auf 200 ml eingedampft und an einer 1 m-Sephadex LH 20-Säule Chromatographien, die mit Methanol eluiert wird. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden mit 1 molarem Natriumhydroxyd bis zum pH 5 titriert. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abgedampft Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung gefriergetrocknet Der Rückstand besteht aus dem Natrium-Bis-(4-(3-oxo-3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat, das bei der Dünnschichtchromatographie einen Flecken ergibt (16) (siehe Beispiel 3).

Jn im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden Verbindungen aus Phosphorsäure^:N-methylamid-dichlorid und den in Klammern angegebenen Verbindungen in zwei Stufen hergestellt, wie es oben veschrieben ist:

Natrium-Bis-(3-(3-oxo-3-(2,4,6-

trihydroxyphenyl)-propyl)-

phenyl)-phosphat (aus 3-(2-Cyanäthyl)-

phenol und Phloroglucin); (45)
Natrium- Bis-(4-(4-oxo-4-(2,4,6-

trihydroxyphenyl)-n-butyl)-

phenyl)-phosphat (aus Phloroglucin

und 4-(4-Cyanbutyl)-phenol); (46)
Natrium-Bis-(4-(4-oxo-4-(2,4,6-

trimethoxyphenyl)-n-butyl)-phenyl)-phosphat

(aus 1,3,5-Trimethoxybenzolund

4-(4-Cyanbutyl)-phenol. (47)

Beispiel 13

Essigsäureanhydrid (5,1 g; 50 Millimol) wird zu einer Lösung von Bis-(4-(3-oxo-3-(2,4,6-trihydrophenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat (Beispiel 3) (3,16 g; 5 Millimol) in 20 ml Pyridin und Triäthylamin (1,02 g; 10 Millimol) zugegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten und dann auf 200 g Eis-Wasser gegossen. Das pH des Gemisches wird mit lmolarer Salzsäure bei O⁰C auf 1 eingestellt. Die wäßrige Phase wird verworfen. Der Rückstand wird mit Eis/Wasser vermählen und in einem I : 3-Aceton/Wasser-Gemisch gelöst.

Das pH der Lösung wird auf 5 eingestellt. Das Aceton wird im Vakuum abgedampft, und der hinterbleibende, sirupöse Niederschlag, der sich beim Stehen verfestigt, besteht aus reinem Natrium-Bis-(4-(3-oxo-3-(2,4,6-triacetoxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat Dessen Struktur wird durch das NMR-Spektrum bestätigt. (48)

In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:

Natrium-Bis-(4-(3-oxo-3-(2,4,6-tripropionyloxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat; (49)
Natrium-Bis-(2-methoxy-4-(3-oxo-3-(3-propionamidophenyl)-pro-

pyl)-pher.yl)-phosphat; (50)
Natrium-Bis-(3-(3-(2-acetamidophenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)-phosphat;(jl) Natrium-Bis-(4-(3-(4-acetoxypheny;)-propionyl)-3,5-diacetoxyphenyl)-phosphat; (52) Natrium-Bis-(3-(3-oxo-3-(4-trimethylacetyloxyphenyl)-propyl)- phenyl)-phosphat (53)

Als Ausgangsmaterialien für diese Verbindungen werden die Phosphorsäureester verwendet, die in den Beispielen 3,6 und ! 6 erwähnt sind.

Beispiel 14

Natrium-Bis-(3-(3-(4-hydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)-phosphat (2 g) (siehe Beispiel 6) wird in trockenem Pyridin (35 ml) gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren innerhalb von 15 Minuten zu einer Lösung von Phosphoroxychlorid (1,6 ml; 0,018 Mol) in trockenem Pyridin (50 ml) bei -10⁰C zugesetzt Das entstandene Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde auf -10⁰C gehalten. Dann läßt man die Temperatur auf Zimmertemperatur ansteigen.

j5 Am folgenden Tag wird die klare Lösung auf zerstoßenes Eis (50 g) gegossen, und die Hauptmenge des Pyridins wird im Vakuum entfernt Zu dem Rückstand wird 5molare Natriumhydroxydlösung (18 ml) gegeben, um ein pH von etwa 8,5 einzustellen,

.ίο und die erhaltene Lösung wird mehrere Male mit Äther extrahiert

Die wäßrige Lösung wird dann in kalte Smolare Salzsäure (50 ml) gegossen, und der erhaltene Niederschlag, der durch Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wird, besteht aus dem Bis-(dihydrogenphosphat) des Bis-(3-(3-(4-hydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl)-hydrogenphos- phats.(54)

Beispiel 15

Zu einem Gemisch aus 30,3 g Bis-(4-(3-(3-hydroxyphenyl)-3-oxopror >yl)-2-methoxyphenyl)-hydrogenphosphat (Beispiel 3) und 1000 ml O^molarem Natriumäthy-

5ϊ lat, das unter Stickstoff gehalten wird, werden 9,45 g Chloressigsäure in 50 ml wasserfreiem Äthanols tropfenweise unter Rühren zugegeben, und das Gemisch wird am Sieden gehalten. Nachdem die gesamte Säure zugesetzt worden ist, wird das rückfließende Sieden

_hM noch 1 Stunde fortgesetzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und das Natriumchlorid durch Filtrieren en'fernt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in Wasser gelöst, mit 2molarer Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat

h-, extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumsulfatlösung gewaschen. Es wird Wasser zugesetzt und das pH mit 2molarem Natriumhydroxyd auf 7 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird gefriergetrocknet

und liefert das Trinatrium-Bis-(4-(3-(3-curboxylatomethoxyphenyl)-3-oxopropyl)-2-methoxyphenyl)-phosphat (55)

Beispiel 16

6,3 g Natrium-Bis-(2-methoxy-4-(3-(3-[iitrophenyl)-3-oxopropenyl)-phenyl)-phosphat (Beispiel 1) in 500 ml eines (1 : lJ-Methanol/Wasser-Gemisches werden mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 0,3 g eines 10%igen Palladiumauf-Kohlenstoff-Katalysators hydriert. Die Reaktion hört nahezu auf, wenn die für die Reduktion der Nitrogruppe und für die Hydrierung der Doppelbindung erforderliche Wasserstoffmenge absorbiert worden ist Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel abgedampft Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung gefriergetrocknet Man erhält das Natrium-Bis-(4-(3-(3-aminophenyl)-3-oxopropyl)-2-methoxyphenyI)-phosphat in einer Ausbeute von 6,1 g. Die Struktur wird durch das NMR-Spektrum bestätigt (56)

!n im wesentlichen analoger Weise wird die folgende Verbindung aus dem nitro-substituierten Phosphorsäureester in Beispiel 6 erhalten:

Natrium-Bis-(3-(3-(2-aminopheny!)-3-oxopropyl)-phenyl)-phosphat

Beispiel 17

2 g Natrium-Bis{4-(3-oxo-3-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-propyl)-phenylphosphat werden in 150 ml Wasser gelöst und 5 ml einer 50%igen Lösung von Calciumchlorid in Wasser zugegeben. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit tVasser gewaschen und im Vakuum getrocknet Das erhaltene Produkt besteht aus dem Calciumsalz des Bis l-(3-oxo-3-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-propyl)-phenyl-hydrogenphosphats. (32) (siehe Beispiel 6).

Beispiel 18

2',4',6'-Tribenzoyloxyacetophenon (83,5 g) und 4-Hydroxybenzaldehyd werden in 850 ml Äthylacetat gelöst. Dann wird Chlorwasserstoff bei einer Temperatur von 0° 6 Stunden lang eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird danach 4 Tage lang auf etwa 5° gehalten und dann von der Hauptmenge des Chlorwasserstoffes vermittels Durchlesen von Stickstoff durch die Lösung befreit. Das Äthylacetat wird abgedampft und der Rückstand mit 300 ml Benzol vermischt und eingedampft, um den noch verbliebenen Chlorwasserstoff zu entfernen. Der Rückstand wird mit absolutem Äthanol (460 ml) vermischt

Ein kristalliner Feststoff, der sich gebildet hat, wird durch Filtrieren gesammelt und dann in Äther suspendiert und 2 Stunden lang unter Rühren zum rückfließenden Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen, Filtrieren und Waschen mit Äther werden 41 g 4-Hydroxy-2',4',6'-tribenzoyloxy-chalkon vom Schmelzpunkt 198 bis 200° erhalten. Diese Verbindung wird in 1400 ml Dioxan gelöst und bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 4 g eines 10%igen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators hydriert nachdem die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert worden ist, wird die Reaktion abgebrochen, der Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Dioxan im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird zweimal aus absolutem Äthanol umkristallisiert, und man erhält so 28 g 3-(4-Hydroxyphenyl)-2',4',6'-lribenzoyloxypropiophenon vom Schmelzpunkt 156 bis 158⁰C.

Beispiel 19

ϊ 10,8 g 2',4'-Dimethyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propiophenon (siehe Beispiel 13) werden in 215 ml trockenem Pyridin gelöst, und diese Lösung wird allmählich (innerhalb einer Stunde) unter Rühren zu einer Lösung von 27 ml Phosphoroxychlorid in 250 ml trockenem

lu Pyridin bei -10⁰C zugesetzt Nach einer wekeren Stunde bei - 10°C und einer Stunde bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch auf zerstoßenes Eis (500 g) gegossen. Am folgenden Tag wird die erhaltene Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand in

einem Gemisch aus 200 ml Äthylacetat und 200 ml 2pmolarer Salzsäure gelöst Die organische Phase wird gesammelt und die wäßrige Phase noch einmal mit Äthylacetat extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen und dann mit Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und es wird 4-(3-(2,4-Di-

methylphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-dihydrogenphosphat als eine gelbe glasartige Substanz erhalten.

Beispiel 20

Die prostaglandin-inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Ester auf den Grimmdarm von Wüstenmäusen wird unter Anwendung der allgemeinen Methodik, wie sie Eakins, Miller und Karim (J. Pharm.

jo Exp. Ther. 176 :441, 1971) angegeben haben, bestimmt. Es werden Wüstenmäuse (Meriones unguiculatus) aus eigener Zucht, und zwar männliche und weibliche, mit einem Gewicht zwischen 50 und 80 g verwendet. Das Tier wird betäubt, das Colon ascendens sofort herausgenommen, und ein 2 bis 3 cm langes Stück wird in ein 6 ml-Bad gehängt, das eine modifizierte de Jalon-Lösung von 28°C enthält und ständig mit Sauerstoff begast wird. Die Konstruktionen des Organstückes werden entweder isotonisch oder isometrisch registriert. Zum Testen der 'nhibitorwirkung einer Verbindung wird diese 2 Minuten vor dem Zusatz des Prostaglandins in das Bad gegeben. Der Antagonist (die erfindungsgemäßen Ester) wird für gewöhnlich in Kochsalzlösung gelöst, doch muß gelegentlich ein

organisches Lösungsmittel, wie Äthanol, mitverwendet werden. Es werden mehrere Konzentrationen eines jeden Antagonisten verwendet In diesem System erzeugen die Prostaglandine Ei, E2, Fu und F2, geeignete Kontraktionen im Organstück in Konzentrationen in der Größenordnung von 1 bis 50 ng/ml.

Die Ergebnisse dieser Versuche vermitteln eine ungefähre Übersicht über die prostaglandin-inhibierende Stärke der Verbindungen. Um sich genauere Informationen hierüber zu verschaffen, wurde eine kompliziertere Methode angewendet, welche die Aufzeichnung von mehreren PR-Dosis-Empfindlichkeitskurven (PR dose-response curves) in Gegenwart von verschiedenen Inhibitor-Konzentrationen umfaßt. Die angewendete Methode ist im wesentlichen die

Mi gleiche, die Arunlakshana und Schild (Br. J. Pharm. 14 :48, 1959) beschrieben haben. Bei diesen Versuchen sind auch andere Antagonisien. Acetylcholin, 5-HT und Bradykinin, getestet worden, um die Selektivität des Antagonismus zu bestimmen.

Die erfindungsgemäßen Ester bewirken eine dosisabhängige Inhibierung des Ansprechens des Darmpräparates auf jedes der getesteten Prostaglandine. Die Konzentration des Polyphloretinphosphats (PPP), die

22 40	37	DOSIS FPP ._ -no/ Inhihitnnvirkuncl	5	226	Heispiel	2	=-· 0,1)	38	I1G	Ιί, Ι·-\,
erforderlich ist, um eine 50%ige Herabsetzung der	Dosis Testverbindung							Hi Mi
prostaglandin-induzierten Kontraktion zu erzielen,				9	Inhibitorwirkung			8-16
beträgt 10 bis 75 μg/ml, das Antagonist zu Agonist-Ver	wiedergegeben.			12	(Nr 21	Verbindung	8 8-16	8 32
hältnis lieet in der Größenordnung von 2000 bis 4000	Weiter sind Versuche in Tabelle 2 unter Verwendung			12		Nr.	32	8 16-32
Die entsprechende Konzentration von Sodium-Bis-(4-	von PGFi als Antagonist und Natrium-bis(3,5-dihydro-	10		13			- —	4 8
(3-oxo-3-(2,4,6-trihydroxyphenyI)propyl)phenyI)phos-	xy-4-(3-(4-hydroxyphenyl)-propionyl)-phenyI)phosphat		Verbindung			_ —
phat (Leo 1235, Nr. 9 Beispiel 3) ist nur ungefähr ein	(Beispiel 4, Nr. 21) als Standard wiedergegeben, wobei		Nr.		1
Zehntel und diejenige von Sodium-Bis-(3,5-dihydroxy-4-	die Ergebnisse als Quotient			3
(3-hydroxyphenyl)propionyl)phenyl)phosphat (Leo			43	4
1292, Nr. 21 Beispiel 4) ein Viertel von der des PPP wenn	Dosis Standard , „„, lnhibitonviltunc)	15	45	5
der Agonist PGFu ist und viel niedriger in den meisten	Dosis Testverbindung		46	6	gegen PGF2,,
Fällen wo die drei anderen Agonisten PGE1, PGE2 und			48	7
PGF2a verendet werden (siehe Tabelle 1 unten).	wiedergegeben ist. Da die Verbindung Nr. 21 viel			8
Das Natriumsalz des Diphenylphosphates ist ohne	stärker als PPP wirkt, bedeutet der Wert 1 eine			9 10		PG
jede Wirkung in Konzentrationen, die zehnmal so groß	wenigstens 8fach stärkere Wirkung als PPP.	20	Tabelle	11
sind wie des PPP.				12	Büisnicl	2 ij
Darüber hinaus belegen die Ergebnisse mit anderen			13
Agonisten als Prostagiandinen, daß der Antagonismus	Tabelle 1		14		0,5
sehr selektiv ist; weit höhere Konzentrationen als	Inhibitorwirkung gegen PGE1, PGE2, PGFi(,.		15	1	0,5
diejenigen, die zur Auslösung des prostaglandin-inhibie-	und PCF2 (PPP = 0,1)	25	16	1	0,2
renden Effektes benötigt werden, sind ohne jeden			17	1	Ü,5
Einfluß auf die Kontraktionen, die durch Acetylcholin,	Verbindung PG		18	I	0,3
5-HToder Bradykinin hervorgerufen werden.	Nr. Beispiel I:.| K2 l;,„ V2„		19	1	0,2
Wie gefunden wurde, ist die selektive inhibierende		30	20	1	1
Wirkung der folgenden Verbindungen gleich oder	8 1 4 4-6 6-8		21	1	0.2 0,5
deutlich besser als die des PPP.	16 3 40 52 10 46		22	1 1	0,2
Versuchsbericht	18 3 - - 8 24		23	I	0,5
In der folgenden Tabelle 1 ist die prostaglandin-inhi-	20 4 4 8		24	1	0,3
bierende Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindun	21 4 4 H) 4 8	35	25	1	0,2
gen gegenüber Polyphloretinphosphat (PPP = O1I) in der	24 6 12 8		26 27	2	0,3
Form	32 6 12 8 32		28	2	16
	u h 4 8		29	3	1
		30	3	2-4
	40	31	3	4
		32	3	1
		34	4	1,0
		35 36	4	0,5
45	37	4	0,5
	Yi	5	1
	Jfi	6	0,2
	42	6	0,3 0,3
	43 44	6 6	4
50	45	6	0,3
	46	6	0,3
	47	6	0,5
	48	6	4
e 5	51	6	1
	52	6	0.5-1 8
	54	6 6	2
	55	6	4
60	5i,	6	Λ
		f.	0,5
		7	1-2 4
		9 11	8
		12	2-4
h5		12	1-2
		12	I
		13	0.3
		13	0.2
	13	0.2
	14	0,5
	15	0.5

Beispiel 21

Die Inhibitorwirkung der erfindungsgemäßen Ester ist ferner an der prostaglandin-stimulierten Corticosteron-Produktion durch die Nebennieren von männlichen Ratten in vitro getestet worden. Die Versuche wurden mit ausgewachsenen männlichen Sprague-Dawley-Ratten mit Gewichten zwischen 200 und 250 g durchgeführt, die einzeln im Käfig bei geregelter Beleuchtung und Temperatur gehalten wurden. Die Tierställe wurden 18 Stunden vor dem Versuch nicht mehr betreten. Die Tiere wurden um 10 Uhr vormittags (al 10 AM) unter Bedingungen, die so gewählt waren, daß sie den Tieren ein Mindestmaß an Belästigungen gewährleisteten, durch Enthaupten getötet. Die Nebennieren wurde herausgeschält und 8 Nebennieren-Viertel von verschiedenen Tieren wurden auf 10 ml-Erlenmeyer-Kolben verteilt, die 0.5 ml 0,9%ige Kochsalzlösung und 2.01 Krebs-Ringer-Bicarbonatpuffer vom pH 7,4 enthielten. Es wurde das Gewicht des Nebennierengewebes in jedem Kolben bestimmt. Die Kolben wurden mit einem Gasgemisch aus 95% O₂ und 5% CO: begast und 1 Stunde bei 37"C unter ständigem Schütteln vorinkubiert. Im Anschluß an die Vorinkubation wurden

f.ihdle

die Medien dekantiert und verworfen. I ml des Krebs-Ringer-Puffers mit oder ohne Zusatz von Prostaglandin ε₂ (PGE₂), Natrium-Bis-(4-(3-oxo-3-

(2,4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat
(Nr. 16, Beispiel 3) wurde in die Kolben gegeben, die dann mit dem Gasgemisch aus 95% O₂ und 5% CO₂ begast wurden, und die Kolben wurden 1 Stunde unter ständigem Schütteln auf 37°C gehalten. Im Anschluß an die Inkubation wurden die Corticosteron-Gehalte nach der Schwefelsäure-Fluoreszenzmethode in aliquoten Teilen von 0,5 ml des Mediums bestimmt.

Im ersten Versuch (I) wurde Prostaglandin E₂ (PGE₂) in einer Konzentration von I ng/ml zum Inkubationsmedium, welches die Nebennieren-Viertel enthielt, zugesetzt. Das Ergebnis ist in der Tabelle zusammengestellt, und es kann hieraus entnommen werden, daß ein hochsignifikanter Anstieg der Corticosteron-Konzentration durch PGE₂ ausgelöst wird.

Im nächsten Versuch (II) wurden verschiedene Mengen der Substanz zum inkubationsmedium zugesetzt. Die Ergebnisse veranschaulichen, daß bei Zusatz von 0,25 und 1,0 mg zum Inkubationsbad eine dosis-abhängige Inhibierung der PGE₂-stimulierten Corticosteron-Produktion eintrat.

\ ■ Γν .L h N Γ < r rUppC	i Λ	11 ;	i I)	Sr /„	.ι /e /um	/.lhl .IlT	Ccirti	■i)\icriin-	^0.2	P
	B	Il		Ink	lih.it'cin·.-	lieoh......	Produktion	±0.4
		ι hedeuiei ~ mittlerer St	''	i.- I um	tungen	■li/ldHmc ' I ΙΓι	±0.2
I	Kontnil		4	2.2	± 0.3	<.).05
	PGI -		4	5.8
Nr Io	jg/ rn I	4	2.0	±0.1
PGI -	- 25(1 ,g/ml	4	6.0		A/B
				±(1.3	<0.05
PGI -	■-•u/ml	4	4.2		B/C
Nr. if-
PGI	i v.g/ml	4	1.9	B/D
Nr. 16	2511 -;g/m!			<0.05
.nd.irdfchicr.	I v.g/ml
1 mg/nil

Eine prostaglandin-inhibierende Wirksamkeit in gleicher Größenordnung ist auch feststeilbar, wenn die nahstehenden Verbindungen getestet werden in Dosierungen von 250-2000 μg/ml:

Nr. 8 und 10(Beispiel 1). Nr. 18 und i9 (Beispiel 3). Nr. 20 und 21 (Beispiel 4). Nr. 24. 31 und 32 (Beispiel 6). Nr. 43 (Beispiel 9). Nr. 44 (Beispiel 10). Nr. 45 und 46 (Beispiel 12). Nr. 48 und 52 (Beispiel 13). Nr. 54 (Beispiel H). Nr. 55 (Beispiel 15). Nr. 56 (Beispiel 16).

Das Natriumsalz des Diphenylphosphates ist ohne Wirkung in diesem Test.

Beispiel 22

Fs wird die Einwirkung der erfindungsgemäßen Ester auf die prostaglandin-stimulierte Glykolyse der präpubertären Ovarien untersucht. Die angewendete Methode ist in detaillierter Form von Perklev und Ähren (Life Sciences. Teil 1.10 :1387.1971) beschrieben worder.. Bei diesen Versuchen werden Ovarien von noch nicht geschlechtsreifen Ratten herausgenommen und in Erlenmeyer-Kolben gegeben, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen, in Krebs-Bicarbonatpuffer gelösL enthalten. Nachdem die Ovarien 60 Minuten lang bei 37"C in diesem Medium inkubiert worden sind, läßt man sie auf Filtrierpapier abtropfen, und danach werden sie 2 Minuten lang in einem gewöhnlichen Puffer gewaschen. Die Ovarien werden dann in ein neues Inkubationsmedium gegeben, das Prostaglandine (PG), in Krebs-Bicarbonatpuffer gelöst, enthält, und sie werden 2 Stunden unter ständigem Schütteln bei 37⁰C inkubiert. Die Ovar-Glykolyse wird dann durch Messen der Milchsäure-Konzentration im Inkubationsmedium bestimmt. Ist Polyphloretinphosphat (PPP) im Vor-Inkubationsmedium in einer Konzentration von 500 μg/ml anwesend, so wird die nachträgliche Müchsäureproduktion des Ovars. die durch Prostaglandin Ei hervorgerufen worden ist, auf ungefähr 50% des Wertes herabgesetzt, den man erhält, wenn die Ovarien in einem gewöhnlichen Puffer vorinkubiert worden sind.

Wird Natrium-Bis-(4-(3-oxo-3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat in der selben Versuchsanordnung untersucht, so wird eine 50%ige Herabsetzung der Milchsäureproduktion bereits erreicht wenn nur 50 bis 100μκ/ηι1 der Verbindung im Vor-Inkubationsmedium vorhanden sind. Daraus folgt, daß diese Verbindung als Prostaglandin-Inhibitor 5 bis lOmal

wirksamer als PPP bei der verwendeten Versuchsanordnung ist.

Eine prostaglandin-inhibierende Wirksamkeit in gleicher Größenordnung ist auch festzustellen, wenn die folgenden Ve^rbindungen untersucht werden in Dosierungen von 50-500 μg/ml:

Nr. 8 (Beispiel 1), Nr. 18 und 19 (Beispiel 3), Nr. 20 und 21 (Beispiel 4), Nr. 32 (Beispiel 6), Nr. 43 (Beispiel 9), Nr. 45 unH 46 (Beispiel 12), Nr. 54 (Beispiel 14), Nr. 55 (Beispiel IS;.

Das Natriumsalz des Diphenylphosphates ist ohne Wirkung in diesem Test.

Beispiel 23

Die in vivoWirksamkeit der erfindungsgemäßen Ester bezüglich der prostaglandin-stimulierten Glykose der präpubertären Ovarien wird in folgender Weise untersucht:

Noch nicht geschlechtsreife Ratten des Sprague-Uawley-Stammes, die 24 bis 26 Tage alt sind, erhalten eine intraperitoneale (i.p.) Injektion von 1 ml einer Kochsalzlösung, die 500 μg Natrium-Bis-(4-(3-oxo-3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat enthält. 1 Stunde später werden die Tiere durch Bruch des Halswirbels getötet und die Ovarien herausgenommen und von jeglichem Fremdgewebe befreit. Die Ovarien werden dann in ein Inkubationsbad gelegt, welches Prostaglandin Ei (PGEi; 0,4 ^g/ml), gelöst in Krebs-Bicarbonatpuffer, enthält, und sie werden 2 Stunden unter ständigem Schütteln bei 37°C inkubiert. Die Glykolyse des Ovars wird dann bestimmt durch Messen der Milchsäure-Konzentration im Inkubationsmedium. Die Einzelheiten dieser Methode sind bereits beschrieben worden (Perklev, T. und Ähren, K., Life Sciences Part I, 10:1387,1971). In den Ovarien derjenigen Tiere, die mit dem oben angeführten Ester behandelt worden sind, ist die Glykolyse signifikant herabgesetzt, wenn man sie mit jener in Vergleich setzt, die man bei Ovarien mißt, die von Tieren stammen, denen nur Kochsalzlösung injiziert worden ist. Die gleiche Herabsetzung der Ovar-Glykolyse ist auch festzustellen, wenn die nachstehend angeführten Verbindungen intraperitoneal injiziert werden, ehe die Ovarien dem Prostaglandin Ei in der oben beschriebenen Weise ausgesetzt werden:
Nr. 8 (Beispiel 1), Nr. 19 (Beispiel 3), Nr. 20 und 21 (Beispiel 4), Nr. 32 (Beispiel 6), Nr. 45 und 46 (Beispiel 12).

Das Natriumsalz des Diphenylphosphates ist ohne Wirkung in diesem Test.

Beispiel 24

Der Antagonismus gegenüber der »Slow Reacting Substance« (SRS) wird am isolierten Meerschweinchen-Krummdarm (ileum) bestimmt, wie es Matha und Strandberg (Acta physiol. scand 82 :460,1971) beschrieben haben. Gereinigte »SRS« wird aus Katzenpfoten erhalten, die einer Perfusion mit der Verbindung »48/80« ausgesetzt worden sind (vgl. Strandberg und Uvnäs, Acta physioL scand. 82 :358, 1971). In diesem System wurde Natrium-Bis-(4-(3-oxo-3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat in mehreren Konzentrationen getestet

In Konzentrationen bis herunter zu * ugA-J inhibiert diese Verbindung Kontraktionen, die durch »SRS«, aber nicht durch Histamin und Bradykinin, ausgelöst worden sind, in konkurrierender (competitive) Weise, d.h. es tritt eine Parallelverschiebung der Dosierungsempfindlichkeits-Kurven, aber keine Änderung der maximalen Kontraktion ein.

Das Natriumsalz des Diphenylphosphats erweist sich, wie festgestellt wurde, ohne jede Wirkung.
- Die nachstehend angeführten Verbindungen inhibieren, wie gefunden wurde, gleichfalls die »Slow Reacting Substance«:

Nr.8 und 10 (Beispiel I), Nr. 19 (Beispiel 3), Nr. 21 (Beispiel 4), Nr. 32 (Beispiel 6), Nr. 45 (Beispiel 12).

Beispiel 25

Die Einwirkungen der erfindungsgemäßen Ester auf die anaphylaktische Reaktion bei Meerschweinchen ist unter Verwendung von isolierten, perfundierten Meer-

n schweinchenlungen-Präparaten untersucht worden, wie es von Bhattacharya und Delaunois (Arch. Int. Pharmacodyn. 101 :495, 1955) beschrieben worden ist. Meerschweinchen mit einem Gewicht von etwa 300 g werden mit Eieralbumin nach Fredholm und Strandberg

jo (1969) sensibilisiert. Nach Ablauf der geeigneten Sensibilisierungsperiode werden die Lungen herausgenommen und in eine feuche, durch Thermostat geregelte Kammer gebracht. In die Trachea und die Arteria pulmonaüs werden Kanülen eingeführt. Die Arterien-

j-, Kanüle wird mit einem Perfusionsflüssigkeits-Reservoir verbunden, welches Tyrode-Lösung, die mit IO%igem Sörensen-Phosphatpuffer gepuffert ist, enthält. Die Trachea-Kanüle wird mit einer Rohrleitung verbunden, die zu einer Carbogengasquelle führt, die eine

in bestimmte Menge pro Zeiteinheit liefert. Der Perfusionsdruck wird in einem Seitenarm des Leitungsröhrchens mit einem Quecksilber-Übertragungssystem gemessen, das mit einem Ultralette-UV-Recorder verbunden ist. Wird das Antigen (Eieralbumin) in einer Menge

ii von 0,1 bis 1,0 μg über die Arterien-Kanüle injiziert, so wird eine Bronchus-Konstruktion ausgelöst, die sich an einem Anstieg des Perfusionsdrucks zu erkennen gibt. Wird Natrium-Bis-(4-(3-oxo-3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat in einer Menge von 4 bis

jo 20μg/ml der Tyrode-Lösung einverleibt, so kommt diese anaphylaktische Bronchus-Konstriktion entweder ganz in Fortfall oder sie wird merklich verringert D„m Natriumsalz des Diphenylphosphats fehlt eine derartige Wirkung völlig, selbst wenn es in einer Konzentration 5 von 100 μg/ml getestet wird.

Analoge Effekte v/erden auch mit den nachstehendangeführten Verbindungen in Dosierungen von etwa 0,5 bis 2,0 mg erzielt:
Nr. 8 und 10 (Beispiel 1), Nr. 19 (Beispiel 3), Nr. 21

so (Beispiel 4). Nr. 32 (Beispiel 6), Nr. 45 (Beispiel 12), Nr. 55 (Beispiel 15).

Das Natriumsalz des Diphenylphosphates ist ohne Wirkung in diesem Test.

B e i s ρ i e 1 26

Präpubertäre Rattenovarien werden mit Luteinisierungshormon (LH) im wesentlichen nach der Methode von Perklev und Ähren (Life Sciences Teil I 10 (1971) Seite 1387) inkubiert, wobei eine Modifikation darin besteht, daß man Theophyllin zum Krebs-Rmger-Medium gibt, um den Abbau des cyclischen AMP zu verhindern. Nach der Inkubation werden die Ovarien in Trichloressigsäure homogenisiert, und in diesem Ex trakt wird das cyclische AMP nach Entfernung der Säure bestimmt Das cyclische AMP wird auch im Inkübäuonsinediuni bestimmt Die Bestimmungsmethode ist nach der von Gilman

(PROC. NATL. ACAD. SCI, U.S. 67 (1970) Seite 305) beschriebenen Methode entsprechend abgewandelt werden. Der Extrakt oder das Medium, welcher bzw. welches das cyclische AMP enthält, wird mit einer Protein-Kinase (aus Kaninchenskelettmuskel hergestellt) in Gegenwart einer bekannten Menge eines tritiuin-markierten cyclischen AMP inkubiert. Die Menge des markierten cyclischen AMP, die an die Protein-Kinase gebunden ist, ist proportional der Menge des nicht-markierten cyclischen AMP, die ermittelt werden soll, und sie wird bestimmt mittels eines Flüssigkeits-Szintillationszählers, der nach Isolierung des Komplexes aus Kinase und cyclischem AMP durch Milliporen-Filtration zählt.

War die Inkubation der präpubertären Ovaricn in Gegenwart des Natrium-Bis-(4-(3-oxo-3-(2.4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenyl)- phosphate durchgeführt worden, so betrug die IDso(das ist die Konzentration des Inhibitors, die eine 5O°/oige Inhibierung der Bildung des cyclischen AMP in dem Ovar und ebenso in dem Inkubationsmedium bewirkt) 1,5 χ ΙΟ⁵ Μ.

Die nachstehend angeführten Phosphorsäureester üben, wie gefunden wurde, eine Inhibitorwirkung gleicher Größenordnung aus, wenn sie in demselben in vitro-System getestet werden:

Nr. 8 und 10 (Beispiel 1), Nr. 19 (Beispiel 3), Nr. 21 (Beispiel 4), Nr. 32 (Beispiel 6), Nr. 45 (Beispiel 12). Nr. 55 (Beispiel 15).

Das Natriumsalz des Diphenylphosphates ist ohne Wirkung in diesem Test.

Beispiel 27

Dieses Beispiel veranschaulicht die Reizwirkung der erfindungsgemäßen Ester auf die glatte Muskulatur des Wüstenmaus-Grimmdarms in vivo.

Die Versuche werden mit monoglischen Wüstenmäusen durchgeführt, die mit 50 mg/kg Pentobarbital anästhesiert worden sind. Der Colon ascendens wird freigelegt und vorsichtig zwischen Seidenfadenschlingen und einem Spannungsmesser-Übertragungssystem ausgestreckt.

Nachdem eine stabile Basis-Linie festgelegt worden ist, wird ein erfindungsgemäßer Ester, das natrium-Bis-

(4-(3-oxo-3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenyI)-phosphat (Nr. 16) intravenös infundiert.

In Dosierungen von 40 mg/kg bewirkt diese Behandlung, daß der Darm mit einer Reihe von Kontraktionen reagiert. Natrium-Diphenylphosphat bewirkt in keiner Weise einen derartigen Effekt, selbst in Dosierungen bis zu 400 mg/kg.

Wird die Verbindung Nr. 16 in einer Konzentration von 1 mg/ml der Pufferlösung einverleibt, die den Darm überströmt, so reagiert dieser mit einem Tonus-Anstieg, d. h. einer Kontraktion.

Ähnliche Wirkungen werden mit den nachstehend angerührten Verbindungen gleichfalls erzielt: Nr. 8 und 10(Beispiel I)₁Nr. 18 und 19(Beispiel 3), Nr. 20 und 21 (Beispiel 4), Nr. 31 und 32 (Beispiel 6), Nr. 45 und 46 (Beispiel 12), Nr. 54 (Beispiel 14), Nr. 55 (Beispiel 15).

Beispiel 28

Die Einwirkung der erfindungsgemäßen Ester auf die glatte Muskulatur der Bronchie¹; st unter Verwendung , eines isolierten, nerfundierten Meerschweinchen-Lungenpräparates nach der von Thattacharya und Delaunois(Arch. Int. Pharmacodyn. 101 : 495,1955) angegebenen Methode untersucht worden. Die Lungen von Meerschweinchen, deren Gewichte zwischen 300 und

in 400 g lagen, wurden herausgenommen und die Trachea und die Arteria pulmonalis mit Kanülen versehen. Die Arterien-Kanüle wird mit einem Perfusionsflüssigkeits-Reservoir verbunden, das eine Tyrode-Lösung enthält, die mit 10%igem Sörensen-Phosphatpuffer gepuffert

ι. ist. Die Trachea-Kanüle ist mit einem Röhrchen verbunden, das zu einer Carbogengas-Quelle führt, die eine konstante Gasmenge pro Zeiteinheit liefert. Der PerfiiMonsdruck wird in einem Seitenzweig des Röhrchens mit einem Quecksilber Übertragungssystem

:<i gemessen, das mit einem Ultralette-UV-Recorder verbunden ist. Die Verbindungen werden über die Arterien-Kanüle injiziert, und zwar dicht am Eintrittsort der Arteria pulmonalis in die Lunge. Bei diesem Typ von Experimenten zeigte das Natrium-Bis-(4-(3-oxo-3-(2,4,6-

;■> trihydroxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat eine broncho-konstriktorische Wirkung, wenn es in einer Dosierung von etwa 0,5 mg und darüber verabfolgt wurde. Dem Natriurr.salz des Diphenylphosphats fehlt eine derartige Wirkung vollständig, selbst wenn in einer

im Dosierung von 12,8 mg getestet wird.

Analoge Wirkungen werden auch mit den nachstehenden Verbindungen bei Dosierungen von etwa 0,5 bis 2,0 mg erzielt:
Nr. 8 (Beispiel 1). Nr. 19 (Beispiel 3), Nr. 21 (Beispiel 4),

ι-. Nr. 32 (Beispiel 6). Nr. 45 (Beispiel 12).

Beispiel 29

Es wurden auch die Wirkungen der erfindungsgemäßen Ester auf ein Ratten-Uteruspräparat untersucht,

jo wobei eine reststehende Arbeitstechnik angewendet wurde (Staff of the Departement of Pharmacology, University of Edinburgh: Pharmacological Experiments on Isolated Preparations, E & S Livings.one Ltd.. Edinburgh und London 1968). Bei diesen Versuchen

4-, werden Gebärmutterhörner von diäthylstilböstrol-behandelten Ratten in einem 6 ml-Bad suspendiert, welches eine modifizierte de Jalon-Lösung enthält, die auf 28⁰C gehalten und mit Luft begast wird. Wird Natrium- Bis-(4-(3-oxo-3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-pro-

V) pyl)-phenyl)-phosphat in einem Konzentrationsbereich von 2 bis 10μg/ml zugesetzt, so wird eine Kontraktion erzielt, was eine die glatte Muskulatur stimulierende Wirkung dieser Verbindung veranschaulicht.

Analoge Wirkungen werden mit den folgenden Verbindungen erzielt:

Nr. 8 (Beispiel 1), Nr. 18 und 19 (Beispiel 3), Nr. 20 und 21 (Beispiel 4). Nr. 31 und 32 (Beispiel 6), Nr. 45 und 46 (Beispiel 12), Nr. 55 (Beispiel 15).
Das Natriumsalz des Diphenylphosphates ist ohne Wirkung in diesem Test.

Claims (13)

Patentansprüche:

1. Phosphorsäureester der allgemeinen Formel O

A —O—P—G—B

OM

(I)

10

oder deren funktionelle Derivate, wobei M ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch verträgliches anorganisches oder organisches Kation bedeutet und A und B unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel

R^u R⁶

20

R'

darstellen, in der einer der Substituenten R⁶, R⁷ und R¹³ einer in m- oder p-Stellung zur Phosphorsäureestergruppe gebundenen Gruppe R der Formel

-X —

30

entspricht, in der X für eine Gruppe der Formel -CO-Y— oder -Y—CO- steht, wobei Y eine gerade Kohlenwasserstoffkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen darstellt und gesättigt ist oder eine Doppelbindung aufweist und durch höchstens eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine niedermolekulare Alkenylgruppe, eine gegebenenfalls in m- oder p-Steliung durch einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkoxyrest oder ein Cl- oder Br-Atom bzw. eine CF3-Gruppe substituierte Phenyl- bzw. Benzyl-Gruppe substituiert ist, wobei ferner die Substituenten R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R¹³ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatome, niedermolekulare Alkylgruppen, niedermolekulare Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Gruppen der Formeln

-O-CO-R'⁴, -0-P(O)(OM)₂, F-, Cl- oder Br-Atome oder Gruppen der Formeln -CN, -CF₃, -NO₂, -COORo, -CH₂COOR*, -OCH₂COOR', -CH₂CON(R⁸)₂, -N(RO)₂,

-NRo-CO-R¹⁴OdCr-CH₂N(RO)₂ stehen, wobei R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, R⁹ eine niedermolekulare Alkylgruppe ist oder die genannte Bedeutung von M hat, und wobei ferner R^H für eine niedermolekulare Alkylgruppe steht.

2. Phosphorsäureester gemäß Anspruch 1, da- to durch gekennzeichnet, daß sie der Formel I entsprechen, worin B gleich A und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

3. Phosphorsäureester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel I entspre- t,-, chen, wobei wenigstens einer der Substituenten R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R¹³ mit Ausnahme desjenigen, der den Rest R darstellt, ein Wasserstoffatom bedeutet.

4. Phosphorsäureester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel I entsprechen, wobei Y einen Substituenten trägt, falls die Substituenten R³, R⁴, R⁶, R⁷ und R¹³ mit Ausnahme desjenigen der den Rest R darstellt, sämtlich Wasserstoff bedeuten.

5. Phosphorsäureester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel I entsprechen, wobei Y entweder unsubstituiert ist oder entweder durch eine niedermolekulare Alkylgruppe oder durch eine Phenylgruppe bzw. substituierte Phenylgruppe substituiert ist

6. Phosphorsäureester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel I entsprechen, wobei die Ketogruppe von X an den Benzolkern von R gebunden ist

7. Phosphorsäureester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel I entsprechen, wobei Y eine gesättigte oder ungesättigte KoWenwasserstoffkette mit 2 Kohlenstoffatomen darstellt falls mehr als einer der Substituenten R³, R⁴ und R⁵ aus Wasserstoffatomen darstellen.

8. Phosphorsäureester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel I entsprechen, wobei höchstens einer der Substituenten R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R¹³ zusätzlich zu dem einen, der den Rest R darstellt aus Gruppen der Formeln

-COOR⁹,CH₂COOR⁹,
-OCH₂COOR⁹, -CH₂CON(RO),
-NRO-CO-R'⁴und -CH₂N(R⁸)₂

ausgewählt ist und R, R⁸, R⁹ und R¹⁴ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

9. Phosphorsäureester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel I entsprechen, wobei die Substituenten R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R¹³ mit Ausnahme des einen, der den Rest R darstellt, aus Wasserstoffatomen, niedermolekularen Alkylgruppen, niedermolekularen Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Gruppen der Formeln

-O-CO-R¹⁴, -0-P(O)(OM)₂

oder -CF₃ oder F- oder Cl-Atomen ausgewählt sind und R, R¹⁴ und M die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

10. Phosphorsäureester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel I entsprechen, wobei höchstens einer der Substituenten R', R'. R⁵, R⁶, R⁷ und R'³ aus einer Gruppe der Formel

-0-P(O)(OM)₃

besteht, die im Rest R vorhanden ist und in m- oder p-Stellung zu X steht und R und M die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben.

11. Phosphorsäureester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel I entsprechen, wobei höchstens einer der Substituenten R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R¹³ mit Ausnahme des einen, der den Rest R darstellt, aus einem F- oder Cl-Atom oder einer CF₃-Gruppe besteht und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

12. Phosphorsäureester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel I entsprechen, wobei der Substituent R in m-Stellung zur sekundären Phosphorsäureestergruppe steht und die Substituenten R⁶ und R⁷ Wasserstoffatome bedeuten oder höchstens einer von ihnen aus einer niedermolekularen Alkylgruppe bzw. einer niedermolekularen Alkoxygruppe besteht und R die in

Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat

13. Phosphorsäureester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel I entsprechen, wobei wenigstens zwei der Substituenten R³, R⁴, R⁵, R⁶, R? und R¹³ aus niedermolekularen ϊ Alkylgruppen, niedermolekularen A'.koxygruppen, Hydroxygruppen bzw. Gruppen der Formel

-O-CO-R'⁴