DE2240229A1 - Neue sekundaere phosphorsaeureester und ihre salze, verfahren zu deren herstellung und diese ester enthaltende arzneipraeparate sowie deren verwendung - Google Patents

Neue sekundaere phosphorsaeureester und ihre salze, verfahren zu deren herstellung und diese ester enthaltende arzneipraeparate sowie deren verwendung

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DE2240229A1 DE19722240229 DE2240229A DE2240229A1 DE 2240229 A1 DE2240229 A1 DE 2240229A1 DE 19722240229 DE19722240229 DE 19722240229 DE 2240229 A DE2240229 A DE 2240229A DE 2240229 A1 DE2240229 A1 DE 2240229A1
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Description

  • Neue sekundäre Phosphorsäureester und ihre Salze, Verfahrern zu deren Herstellung und diese Ester enthaltende Arzneipräparate sowie deren Verwendung Die vorliegende Erfindung betrifft neue sekundäre Phosphorsäureester und die Salze derselben, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, sowie Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Mittel, welche die genannten Substanzen als Wirkstoffe enthalten, sowie mit diesen Mitteln durchgeführte Behandlungsmethoden.
  • Die Verbindungen weisen sämtlich eine starke Wirksamkeit als selektive Inhibitoren von Prostaglandinen oder von Verbint1ngen auf, die bezüglich ihrer Konstitution eine Verwandtschaft zu den natürlich vorkommenden Prostaglandinen zeigen und dieselbe Art von Wirksamke:iten wie diese entfalten. Sie verhalten sich auch als selektive Antagonisten der "Slow Reacting"-Substanz (SRS), einer ungesättigten Hydroxysäure von Lipid-Natur, die den Prostaglandlnen nahesteht und die Bildung des Adenosin-3',5'-monophosphats (cycllsches AMP) inhibiert, einer Schlüsselkomponente des Ansprechens der Zelle auf extrazelluläre Vorgänge, die mit der Prostaglandin-Wirkung In Wechselbeziehung steht.
  • Wie viele andere Substanzen mit ß-receptorblockierenden Eigenschaften, z.B. gewisse adrenergische ß-Blooker, üben die Verbindungen der vorLiegenden Erfindung auch eine Ihnen innewohnende (intrinsic) Wirkung, in diesem Falle etne die glatte Muskulatur stimulierende Wirkung aus.
  • Die Prostaglandine (die im folgenden zuweilen auch abgekürzt als "PC's" bezeichnet werden sollen) stellen eine neue Gruppe von biologisch wirksamen Substanzen dar, die auf zahlreiche wichtige physiologische Prozesse einwirken, und zwar in der Hauptsache dadurch, daß sie den instrazellulären Stoffwechsel beeinflussen. Hierzu wird beispielsweise verwiesen auf E.W. Horton in "Prostaglandins" (Monographien, Endocrinologie, Band 7, 1972; Springer-Verlag).
  • Nähere Einzelheiten Uber die Chemie der Prostaglandine finden sich z.B. in der Uebersicht, die P.W. Ramwell und MItarbeiter In "Progress in the chemlstry of fats and other Lipids" Band IX, Selte 231, veröffentlicht haben.
  • Es lst auch bekannt, daß Verbindungen mit einer den natürlich vorkommenden Prostaglandinen verwandten Struktur ähnliche Wirkungen haben können. Hierzu sel verwiesen auf P.W. Ramwell und Mitarbeiter, Nature 221 (1969), 1251; W. Lippman, J. Pharm. Pharmacol. 22 (1970) 65; J. Fried und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc. 97 (1971) 7D19 und N.S. Crossleys Tetrahedron Letters (1971)> ))27.
  • Die Erkenntnis, daß die Prostaglandine an einer großen Zahl von physiologischen und pathologischen Prozessen beteiligt sind, nimmt schnell und ständig zu. Zwei der hauptsächlichen Gebiete, auf denen diese Verbindungen eine bedeutungsvolle physiologische Rolle spielen, sind die Steuerung der Fertilität und die Regulierung des Blutdruckes. Darüber hinaus üben die Prostaglandine starke pharmakologische Wirkungen auf die glatte Muskulatur in verschiedenen anderen Organen, z.B. dem Gastrointestinal-Trakt und den Atmungsorganen, aus. Sie sind auch an den Vorgängen beteiligt, die sich im Anschluß an die Nervenreizung abspielen, und zwar sowohl zentral als auch peripher, und ebenso beim Prozeß der Lipolyse. Schließlich gibt es auch Anzeichen dafür, daß die Prostaglandine eine wichtige Rolle bei verschiedenen ophthalmologischen Störungen spielen.
  • Auf dem Gebiet der-Fortpflanzung sind die Prostaglandine in mehrfacher Weise beteiligt. Es ist z.B. bekannt, daß zur Beeinflussung der glatten Muskulatur des weiblichen Genitaltrakts ausreichende Mengen von Prostaglandinen durch den Samen geliefert werden und hierdurch vermutlich die Konzeption gefördert wird. Nach vollständigem Ablauf der Zeit steigen die Prostaglandin-Gehalte im Plasma und im Fruchtwasser an, was nun wechselseitig das Einsetzen der Wehen initiiert. Dieser letztgenannte Effekt der Prostaglandine wird z.Z. therapeutisch genutzt.
  • Die Kreislaufwirkungen der Prostaglandine sind in der Regel vasodepressiver Art, wenngleich PGF in gewissen Fällen einen Anstieg des Blutdrucks hervorrufen kann.
  • Der Weg, auf dem die Prostgiandine normalerweise zur Blutdruck-Regulierung beitragen, ist derzeit noch nicht völlig aufgeklärt.
  • Im Gastrointestinal-Trakt bewirken die Prostaglandine im allgemeinen eine Kontraktion der glatten Muskulatur.
  • Es wird angenommen, daß gewisse Arten der Diarrhoe durch hohe Plasmaspiegel der Prostaglandine ausgelöst werden.
  • In den Lungen bewirkt das PGF eine Bronchokonstriktion, wohingegen PGE die entgegengesetzte Wirkung ausübt. Bei der Nervenreizung werden Prostaglandine in Freiheit gesetzt, und sie scheinen - zumindest in den peripheren Nerven - dem Ergebnis der Reizung entgegenzuwirken.
  • Die Wirkungen der Prostglandine werden im allgemeinen mit sehr kleinen Mengen der Verbindungen erzielt, und diese Beobachtung im Verein mit der Tatsache, daß die Prostaglandine im Organismus weit verbreitet sind, weist auf eine wichtige Rolle dieser Verbindungen in den homöostatischen Mechanismen hin. Wenn so auch zahlreiche bedeutungsvolle pharmakologische Wirkungen der Prostaglandine bekanntgeworden sind, so ist doch das Wissen über die genaue Art ihrer physiologischen Beteiligung recht gering. Dies liegt zum Teil an dem Umstand, daß bislang keine geeignete Inhibitor-Substanz der Fachwelt zur Verfügung gestellt worden ist.
  • Nachdem so die Prostaglandine recht ausgesprochene physiologische und pharmakologische Wirkungen ausüben, könnte man mit Bestimmtheit erwarten, daß sie auch eine wichtige Rolle bei pathologischen Zuständen spielen. Die Erkenntnis wächst schnell und ständig, daß dem so ist, eine Tatsache, welche die Notwendigkeit, Prostaglandin-Inhibitoren zu entwickeln, weiter unterstreicht. So sind die Prostaglandine beteiligt an entzündlichen Prozessen verschiedener Art, wie Verbrennungen, Kontakt-Dermatitis und anaphylaktischen Reaktionen. Man kann annehmen, daß in diesen Fällen die Prostaglandine als Stoffe, welche die Reaktion mildern, auftreten. Ein wichtiger Zustand, bei dem z.B. die Prostaglandine als Stoffe von ätfiologlscher Bedeutung angesehen werden, ist das Bronchialasthma. In diesem Zusammenhang ist es von Interesse darauf hinzuweisen, daß eine Substanz, die chemisch und pharmakologisch den Prostaglandinen nahe steht, nämlich die "Slow Reacting"- -Substanz (SRS,-siehe K. Strandberg und B. Uvnäs in Acta Physiol. Scand. 82 (1971) 5. 558), gleichfalls während der Anaphylaxie, z.B. beim Bronchialasthma, erzeugt wird.
  • Eine Möglichkeit, dem Effekt dieser Substanz entgegenzuwirken, ist daher gleichfalls äußerst erwünscht.
  • Bei zusammenfassender Betrachtung der vorstehend gegebenen Information ist es offensichtlich, daß durch die Möglichkeit der Verwendung von prostaglandin-inhibierenden Substanzen äußerst nützliche therapeutische Fortschritte erzielt werden können. Die Inhibierung von verschiedenen Entzündungsreaktionen, die Linderung des Brochialasthmas, die Regulierung des Blutdrucks, die Beseitigung der gastrointestinalen Hypermotilität, sind nur einige wenige Beispiele für die erwarteten therapeutischen Effekte solcher Verbindungen. Mit der Zunahme des Wissens bezüglich der Funktion der Prostaglandine wird die Nützlichkeit von Inhibitoren daher ohne jeden Zweifel noch stärker offenbar. Es werden nicht nur die Zustände, die durch eine verstärkte Bildung von Prostaglandinen gekennzeichnet sind, verbessert, sondern es ist auch möglich, bestimmte normale physiologische Prozesse gewnschtenfalls zu verbessern, wie z.B. die Konzeption.
  • Therapeutische Fortschritte können auch dadurch erzielt werden, daß man die Ester der vorliegenden Erfindung vor, gleichzeitig mit oder nach der Verabfolgung von Prostaglandinen appliziert, um Nebenwirkungen, die von den Prostaglandinen hervorgerufen werden, zu verhindern, wie z. B.
  • Diarrhoe, Nausea, Vomitus, örtliche Gewebereaktionen und Fieber.
  • Der Ausdruck "Prostaglandine" ("PGts") soll so, wie er in dieser Erfindungsbeschreibung gebraucht wird, Prostaglandine und Verbindungen verwandter Konstitution, wie sie oben angeführt sind, umfassen, und zwar sowohl solche natürlicher Herkunft als auch solche synthetischen Ursprungs.
  • Darüber hinaus üben die Ester der vorliegenden Erfindung eine Inhibitor-Wirkung auf die hormon-stimulierte Bildung des Adenosin-)l,5t-monophosphats (cyclisches AMP) aus. Das cyclische AMP wird aus Adenosin-5'-triphosphorsäure (ATP) durch die Wirkung der Adenylcyclase gebildet, d.h. eines Enzymsystems, das in der Plasmamembran enthalten ist. Die Hormone beeinflussen diesen Enzymkomplex und hierdurch die intrazelluläre Konzentration des cyclischen AMP. Die Zellen sprechen auf die änderungen der Gehalte an cyclischem AMP an, was für einen Mechanismus die verschiedenen Zellen auch immer zur Verfügung haben mögen. Es ist wahrscheinlich, daß Verbindungen', welche die Bildung des cyclischen AMP beeinflussen, von therapeutischem Wert sind, wenn erst einmal ein wachsendes Wissen über die zelluläre Dysfunktion bei verschiedenen pathologischen Zuständen zur Verfügung steht Hierzu wird z.B. verwiesen auf G.A. Robinson und Mitarbeiter in "Cyclic AMP, Academic Press, 1971 Einige Antagonisten der Prostaglandine sind bereits beschrieben worden. J.Fried und Mitarbeiter, Nature 223 (1969) 208, fanden, daß 7-oxa-prostaglandin-artige Verbindungen mit 6-gliedrigen Ringen Prostaglandin E1 (PGE1) inhibierten Wie weiter gefunden wurde, erwies sich ein Derivat des Dibenzoxazepins als Antagonist von PGE2 (vgl. J.H Sanner in Arch. int. Pharmacodyn 180 (1969) 46).
  • Ferner wurde beschrieben, daß ein hochmolekularer Polyester aus Phloretin und Phosphorsäure eine prostaglandinblockierende Wirkung ausübt (vgl K.E. Eakins und Mitarbeiter, Brit. J Pharmacol 39 (1970) 556), und daß er darüber hinaus ein Antagonist der "Slow Reacting" -Substanz (SRS) ist (vgl. A.A. Mathé und K Strandberg in Acta physiol scand. 82 (1971) 460).
  • Dieses Polymerisat, das Polyphloretinphosphat, wurde bereits von E. Diczfalusy und Mitarbeitern in Acta Chem.
  • Scand. 7 (1955) 913, als ein vernetzter, hochmolekularer Enzym-Inhibitor beschrieben. Es weist ein Durchschnittsmolekulargewicht von 15 000 auf, dialysierte nicht durch eine Cellophanmembran und hatte sich als ein starker Inhibitor von verschiedenen Enzymen, wie z.B. Hyaluronidase und alkalische Phosphatase, erwiesen.
  • Diese Materialien sind komplexe Gemische von zahlreichen verschiedenen polymeren Strukturen in wechselnden Mengen (dank der Unmöglichkeit, entweder den Polymerisationsgrad zu regeln oder eine solche Polymerisation an spezifischen Reaktionszentren selektiv zu induzieren im Hinblick auf das Zurverfügungstehen von zahlreichen möglichen Stellen, an denen die Polymerisation eintreten kann), und die Aktivität, die ihnen zugeschrieben worden ist, konnte nicht irgendeiner spezifischen polymeren Struktur zugeschrieben werden, noch weniger irgendeiner spezifischen Molekulargewichtsfraktion irgendwelcher bestimmten Strukturen oder Einheiten derselben, weder in der Theorie noch in der Praxis, und unter dem letztgenannten Aspekt ist eine positive Identifizierung von spezifischen aktiven Komponenten des komplexen polymeren Gemisches unmöglich.
  • Es ist nun üDerraschenderweise gefunden worden, daß bestimmte, einfache, synthetische, sekundäre Phosphorsäureester der nachstehend angegebenen Strukturformeln sehr gute selektive Inhibitoren der Prostaglandine und der Verbindungen mit Prostaglandin-Wirkung sind, und daß sie zugleich auch selektive Antagonisten der ??Slow Reacting'1 -Substanz (SRS) darstellen. Diese Effekte werden in den Beispielen 33 bis 38 veranschaulicht.
  • Die Inhibitor-Wirkung der erfindungsgemäßen Ester auf die Bildung des cyclischen AMP ist in Beispiel 39 erläutert.
  • Die Ester der vorliegenden Erfindung üben darüber hinaus eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur aus, wie es in den Beispielen 40 bis 42 veranschaulicht wird.
  • Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf synthetischem Wege hergestellt werden, weisen sie eine definierte Struktur auf, und sie sind natürlich im wesentlichen frei von inaktiven oder weniger aktiven Verunreinigungen und von Materialien von ähnlicher und bzw. oder unbestimmter Zusammensetzung und Struktur.
  • Bei den Typen von Untersuchungen, die Eakins und Mitarbeiter (a.a.O) und Perklev & Ahren (Life Sciences Teil I, 10 (1971) 1387) beschrieben haben, erweisen sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als weit stärkere Inhibitoren gegen Prostaglandine, z.B. E1(PGE1), E2(PGE2), F1«(PGF1«) und F2«(PGF2«)als das Polyphloretinphosphat, und sie sind auch überlegen als Antagonisten für die "Slow Reacting"-Substanz (SRS) in jenem Typ von Untersuchungen, die "Mathé und Strandberg" (a.a.O.) beschrieben haben. Darüberhinaus besitzen die sekundären Phosphorsäureester der vorliegenden Erfindung keine solchen anti-enzymatischen Eigenschaften, wie sie für dieses vernetzte, hochmolekulare Polymerisat beschrieben sind.
  • Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen, z.B. das Bis-(diäthylstilböstrol)-hydrogenphosphat, können eine gewisse östrogene Wirkung besitzen. Derartige Verbindungen können in erster Linie -in den Fällen verwendet werden, bei denen ein solch zusätzlicher Effekt erwünscht oder ohne Bedeutung ist.
  • Nach der Lehre der vorliegenden Erfindung werden neue Verbindungen, die der allgemeinen Formel entsprechen, oder die funktionellen Derivate derselben verfügbar gemacht, in welcher Formel M ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch verträgliches anorganisches oder organisches Kation bedeutet und A und B - unabhängig voneinander - eine Gruppe der Formel darstellen, in der einer, und nur einer der Substituenten R6, R7 und R15 stets für eine Gruppe R steht, die in o-, m- oder p-Stellung zur Phosphorsäureestergruppe gebunden ist, und wobei die Gruppe R selbst der Formel entspricht, in der das Symbol X des Restes R eine kovalente Bindung ist oder eine gerade Kohlenwasserstofrkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gesättigt sein oder eine Doppelbindung enthalten kann, und das Symbol X durch.höchstens zwei Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus der Stoffgruppe der niedermolekularen Alkylreste, niedermolekularen Alkenylreste, Oxo- oder'Hydroxy-Rest, der niedermolekularen Alkoxygruppen, der Gruppen der Formel -oCoR14, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Benzyl-Gruppen, der niedermolekularen Alkyliden- und Benzyliden-Gruppen mit der Maßgabe, daß nicht mehr als eine Oxogruppe in X vorhanden ist, daß ferner nicht mehr als einer der Substituenten Hydroxy-Rest, niedermolekularer Alkoxyrest und Rest der Formel -O-CO-R14 in X vorhanden ist, daß nicht mehr als einer der Substituenten Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Benzyl- und Benzyliden-Rest in X vorhanden ist und daß der Oxo-Substituent, sofern er vorhanden ist, stets an einem Ende von X vorhanden ist, fal-ls X mehr als 1 Kohlenstoffatom aufweist.
  • In den oben angeführten Resten, die für X eingesetzt werden können, können die Phenyl-, Benzyl- und Benzyliden-Reste in m- oder p-Stellung durch einen Substituenten substituiert sein, der aus einer niedermolekularen Alkylgruppe, einer niedermolekularen Alkoxygruppe, einem F-, Cl-oder Br-Atom oder einer CF-Gruppe bestehen kann.
  • Die Oxogruppe des Symbols X kann auch in Form eines Ketals eines niedermolekularen aliphatischen Alkohols vorliegen.
  • In der oben angeführten allgemeinen Formel (I) kann B auch stehen für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe, d.h.
  • eine Cyclopentyl- oder Cyclohexyl-Gruppe, eine 1- oder 2-Naphthylgruppe, wobei alle Gruppen, die unter diese Definition von B fallen, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sein können durch niedermolekulare Alkylgruppen, niedermolekulare Alkoxygruppen, F-, Cl- oder Br-Atome oder CF3-Cruppen; oderfür einen Rest der Formel in der die oben insgesamt angeführten Symbole R3, R4, R5 R6 R7, R10, R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sein können und bedeuten ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine niedermolekulare Alkenyl.
  • gruppe, eine niedermolekulare Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Gruppe der Formel -O-CO-R14 oder -O-P(O)(OM)2 oder ein F-, Cl- oder Br-Atom oder eine CF»-Gruppe oder eine CN-, NO2-, -COOR9-, -CH2COOR9-, -OCH2COOR9-, -CO-R14-, -CON(R8)2-, -CH2CON(R8)2-, -OCH2CON(R8)2-, -N(R8)2-, 8 14 8 8 14 -NR8-CO-R14-, -CH2N(R )2- oder -CH2NR8 -CO-R14-Gruppe mit der Maßgabe, daß stets einer - und nur einer - der Substituenten R6, R7 und R13 aus dem Rest R besteht, wobei ferner R8 ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, R9 eine niedermolekulare Alkylgruppe oder einen Rest M darstellt, wobei M die oben angegebene Bedeutung hat und R14 für eine niedermolekulare Alkylgruppe steht.
  • Ist B gleich A, was bedeutet, daß symmetrische sekundäre Phosphorsäureester vorliegen, und ist X eine kovalente Bindung, dann stellen wenigstens zwei der Symbole R5, Rk R5, R6, R7 und R13 andere Substituenten als Wasserstoffatome dar.
  • Trägt die Gruppe X des Restes R im Symbol A einen Oxo-Substituenten und weist sie mehr als zwei Kohlenstoffatome in der geraden Kohlenwasserstoffkette auf, dann stellt B dar einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe, d.h. eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, eine 1- oder 2-Naphthylgruppe, eine 2-, 5- oder 4-Biphenylylgruppe, wobei alle Reste, die unter diese Definition von B fallen gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sind durch niedermolekulare Alkylgruppen, niedermolekulare Alkoxygruppen, ein F-, Cl- oder Br-Atom oder eine CF5-Gruppe; oder B stellt einen Rest der Formel dar, in der R10, R11 und R12 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
  • In diester Erfindungsbeschreibung soll die strukturmäßige Darstellung eines substituierten Benzolkerns als solchem durch die Grund formel alle möglichen Varianten in Bezug auf die Stellungen der drei nicht fixierten Substituenten umfassen, d.h.
  • die 2,5,4-, 2,5,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- und 5,4,5-Substitution.
  • Der in dieser Erfindungsbeschreibung weiter gebrauchte Ausdruck niedermolekular bedeutet, daß die Gruppe, auf die er sich bezieht, 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatome enthält. Daher fallen unter die Ausdrücke niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkenyl und niedermolekulares Alkoxy z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Vinyl-, Isopropenyl-, 1-Propenyl-, Allyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy- und tert.-Butoxy-Gruppe.
  • Zu den pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Kationen, die unter die oben angeführte Definition des Symbols M fallen, gehören jene, die sich von den nachstehenden Metallen und Aminen ableiten: Metalle: Calcium, Kalium und Natrium; Amine: Monoäthanolamin, Diäthanolamin, Dimethylaminoäthanol, N-Methylglucamin, Tris-hydroxymethylmethylamin, Morpholin und dergleichen mehr.
  • Unter den Verbindungen, die von der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) umfaßt werden, kommen bevorzugt diejenigen in Frage, bei denen das Symbol B derselbe Rest ist wie das Symbol A oder bei denen das Symbol B einen substituierten oder nicht substituierten Arylrest, insbesondere einen substituiertenRinylrest bedeutet, entsprechend der oben angeführten Definition, oder einen unsubstituierten Phenylrest darstellt.
  • Stellt das Symbol B eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe dar, so sind jene Verbindungen besonders bevorzugt, bei denen diese Alkylgruppe wenigstens 4 Kohlenstoffatome enthält.
  • Was die Substituenten R3, R4, R5, R6, R7 und R13 anbelangt, so ist es von Vorteil, wenn wenigstens zwei der genannten Substituenten zusätzlich zu dem einen der den Rest R darstellt, Wasserstoffatome bedeuten.
  • Was die Substituenten R10, R11 und R12 anbelangt, so ist es vorteilhaft, wenn wenigstens einer der genannten Substituenten für ein Wasserstoffatom steht.
  • We-iter ist es bevorzugt, daß zusätzlich zu dem einen Substituenten, der R darstellt, wenigstens einer der Substituenten R3, R4, R5, R6, R7, R10 R11, R12 und R15 ein von Wasserstoff verschiedener Rest ist.
  • Was den Substituenten R anbelangt, so sind jene Verbindungen bevorzugt, bei denen der Rest R in einer der m- oder p-Stellungen zur sekundären Phosphorsäureestergruppe gebunden ist.
  • Stellen die Substituenten R3, R4, R5, R6, R7, R10, R11 12 13 R12 und R15 mit Ausnahme desjenigen, der für den Rest R steht, sämtlich Wasserstoffatome dar, dann ist es vorteilhaft, wenn X eine substituierte gerade Kohlenwasserstoffkette ist.
  • Steht, X für eine gerade Kohlenwasserstoffkette, dann wes den bevorzugt in Frage kommende Verbindungen dann erhalten, falls X unsubstituiert ist oder einen oder zwei Substituenten trägt, die aus niedermolekularen Alkylgruppen oder niedermolekularen Alkenylgruppen bestehen.
  • Zu bevorzugt in Frage kommenden Verbindungen gelangt man auch dann, wenn X eine gerade Kohlenwasserstoffkette darstellt, die einen Substituenten trägt, der aus einer Hydroxy- oder niedermolekularen Alkoxygruppe oder einer Gruppe der Formel -O-CO-R14 besteht und bzw. oder einen Substituenten aufweist, der aus einer Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, Benzyl-, substituierten Benzyl-, niedermolekularen Alkyliden-, Benzyliden-oder substituierten Benzyliden-Gruppe besteht.
  • Steht X für eine gerade Kohlenwasserstoffkette, die durch eine Oxogruppe substituiert ist, so werden bevorzugt in Frage kommende Verbindungen dann erhalten, wenn X keine anderen Substituenten trägt oder einen Substituenen aufweist, der aus einer niedermolekularen Alkyl-, niedermolekularen Alkenyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-; Benzyl-, substituierten Benzyl-, Benzyliden- oder substituierten Benzyliden-Gruppe besteht.
  • Steht X für eine gerade Kohlenwasserstoffkette, die wenigstens zwei Kohlenstoffatome aufweist und durch eine Oxogruppe substituiert ist, so werden bevorzugte Verbindungen dann erhalten, wenn die Carbonylgruppe von X an den Benzolkern von R gebunden ist.
  • Was nun das Symbol X anbelangt, so sind diejenigen Verbindungen, bei denen X eine gerade Kohlenwasserstoffkette darstellt, die höchstens drei Kohlenstoffatome aufweist, besonders bevorzugt.
  • Eine weitere Gruppe von bevorzugt in Frage kommenden Verbindungen ist diejenige, bei der die Symbole R3, R4, R5> R6, R7, 10, R11, R12 und R13 mit Ausnahme desjenigen, der den Rest R darstellt, für Wasserstoffatome, niedermolekulare Alkyl-, niedermolekulare Alkoxy- oder Hydroxygruppen oder Gruppen der Formeln -O-CO-R14, -O-P(O) (OM)2 oder-CF3 oder für ein F-, Cl-oder Br-Atom stehen.
  • Es ist vorteilhaft, wenn wenigstens einer der Substituenten R5, R4, R5 R6, R7, R10, R11, R12 und R15 aus der Gruppe -O-P(O) (OM)2 besteht und wenn die genannte Gruppe, die den hierbei erhaltenen Verbindungen Wasserlöslichkeit verleiht, vorzugsweise im Rest R oder im Rest B vorhanden ist, sofern B eine substituierte Phenylgruppe darstellt und in m- oder p-Stellung zu X oder zur sekundären Phosphorsäureestergruppe gebunden ist.
  • Falls der Substituent aus einer Gruppe der Formeln -COOR9, -CH2COOR9, -OCH2COOR9, -CON(R8)2, -CH2CON(R8)2, -N(R8)2, -NR8-CO-R14, -CH2N(R8)2 oder -CH2NR8-CO-R14 besteht, so soll vorzugsweise nur einer der SubstituentenR3, R4, R5, R6, R7 und R15 und nur einer der Substituenten R10, R11 und R12 einen Substituenten aus einer der genannten Gruppen darstellen.
  • Falls der Substituent aus einem F-, Cl- oder Br-Atom oder einer CF-Gruppe besteht, so sollen vorzugsweise höchstens zwei der Substituenten R3, R4, R5, R6, R7, R10, R11, R12 und R15 einen Substituenten aus dem genannten Substituenten-Typ darstellen.
  • Zu bevorzugten Verbindungen gelangt man auch, wenn wenigstens zwei der Substituenten R', R4, R5, R6, R7 und R15 mit Ausnahme des einen» der den Rest R darstellt, aus niedermolekularen Alkyl-, niedermolekularen Alkoxy- oder Hydroxy-Gruppen oder einer Gruppe der Formel -O-CO-R14 bestehen.
  • Stellt B eine substituierte Phenylgruppe dann werden die Substituenten R10, R11 und R12 vorzugsweise aus der Stoffgruppe der niedermolekularen Alkylgruppen, niedermolekularen Alkoxygruppen oder der -CF3-Gruppe bzw.
  • einem F- oder Cl-Atom ausgewählt.
  • Eine weitere Gruppe von bevorzugt in Frage kommenden Verbindungen ist diejenige, bei der wenigstens zwei der Substituenten R5, R4 und R5 aus der Substituentengruppe ausgewählt sind, die aus einer niedermolekularen Alkoxy- oder der Hydroxy-Gruppe und einer Gruppe der Formel -O-CO-R14 besteht, und der dritte Substituent, sofern er nicht aus der genannten Stoffgruppe ausgewählt ist, aus einem Wasserstoffatom oder einer niedermolekularen Alkylgruppe besteht; bei der weiter die Substituenten R6, R7 und R13 mit Ausnahme des einen, der für den Rest R steht, aus einem Wasserstoffatom, einer niedermolekularen Alkylgruppe oder einer niedermolekularen Alkoxygruppe bestehen;und bei der Gruppe B, sofern sie,uas gleiche wie die Gruppe A ist, aus einer Alkylgruppe mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen oder einer substituierten Phenylgruppe besteht, wobei die Substituenten R10, R11 und R12 Wasserstoffatome, niedermolekulare Alkylgruppen, niedermolekulare Alkoxygruppen oder eine -CF5-Gruppe oder ein F- oder Cl-Atom bedeuten.
  • Die Verbindungen, die der oben angegebenen allgemeinen Formel(I) entsprechen, können nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden, und hierzu wird verwiesen bespielsweise auf Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, IV. Auflage, Band XII/2, Seite 226; den Abschnitt "Phosphorylation" von D.M. Brown, auf Seite 75 in Advances in Organic Chemistry", Band 5, Interscience Publishers, 1965 sowie auf die unten genannte Bezugsliteratur.
  • Eine allgemeine Arbeitsweise (Methode 1) zur Herstellung der Verbindungen, die der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) entsprechen, ist folgende: Methode 1. Man setzt in einer Stufe oder in mehreren Stufen, gegebenenfalls unter Einbeziehung einer Oxydationsstufe, eine Verbindung der Formel T-OH oder ein funktionelles Derivat einer solchen und eine Verbindung der Formel U-OH oder ein funktionelles Derivat einer solchen mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phosphorsäure oder Phosphorigen Säure zwecks Bildung einer Verbindung der Formel um, in der T und U unabhängig voneinander einen Rest der Formel bedeuten, in der die Symbole R15, R16 und R17 entweder die Symbole R6, R13 bzw. R7 darstellen oder nach bekannten Methoden in diese übergeführt werden können, und das Symbol U auch stehen kann für eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe, d.h. eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, eine 1- oder 2-Naphthylgruppe und alle unter diese Definition fallenden Reste U gegebenenfalls mono-oder disubstituiert sein können durch niedermolekulare Alkylgruppen, niedermolekulare Alkoxygruppen, eine -CF-Gruppe oder ein F-, Cl- oder Br-Atom; oder für einen Rest der Formel in der R18, R19 und R20 entweder die Symbole R10, R11 bzw. R12 darstellen oder nach bekannten Methoden in diese Symbole übergeführt werden können, und das Symbol E gleich dem Rest OM ist oder nach bekannten Methoden in diesen Rest übergefUhrt werden kann und die Gruppen R15, R16, R17, R , R19, R20 und E erforderlichenfalls nach konventionellen Methoden in die Reste R6, R13, R7, R10, R11, R12 bzw. OM übergeführt werden können, wobei in solcher Weise gearbeitet wird, daß jede Gruppe der umfaßten Verbindungen dem in Rede stehenden Prozeß zugänglich ist und nötigenfalls geschützt ist, um die genannten Verbindungen zu bilden, die der allgemeinen Formel (I) entsprechen.
  • Die oben angeführte allgemeine Methode 1 wird durch die folgenden- Prozesse (Methoden 2 bis 7) erläutert.
  • Methode 2. Sie ist ein Verfahren gemäß der oben beschriebenen Methode 1, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel T-OH oder ein funktionelles Derivat derselben mit einem .reaktionsfähigen Derivat der Phosphorsäure zwecks Bildung eines primären Phosphorsäureesters der Formel T-O-P(O)(OH)2 oder eines reaktionsfähigen Derivates eines solchen Esters umsetzt und danach den genannten Phosphorsäureester oder ein reaktionsfähiges Derivat desselben mit der Verbindung der Formel U-OH oder einem funktionellen Derivat derselben umsetzt, um die Verbindung (II) zu bilden.
  • Methode 5. Sie stellt ein Verfahren gemäß der oben beschriebenen Methode 1 dar, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel U-OH oder ein funktionelles Derivat einer solchen mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phosphorsäure zwecks Bildung eines primären Phosphorsäureesters der Formel U-O-P(O)(OH)2 oder eines reaktionsfähigen Derivates eines solchen umsetzt und danach den genannten Phosphorsäureester oder ein reaktionsfähiges Derivat desselben mit der Verbindung der Formel T-OH oder einem reaktionsfähigen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt, um die Verbindung (II) zu bilden.
  • Methode 4. Sie stellt ein Verfahren gemäß der oben beschriebenen Methode 1 dar, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel T-OH oder ein funktionelles Derivat einer solchen mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phosphorsäure zwecks Bildung einer Verbindung der Formel umsetzt.
  • Methode 5. Sie stellt ein Verfahren gemäß der oben beschriebenen Methode 1 dar, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R15, R16 und R17 von R verschieden sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt, in der R21, R22 und R23 entweder die Reste R3, R4 bzw. R5 darstellen oder nach an sich bekannten Methoden in diese Reste übergeführt werden können, und R24 für eine Gruppe steht, die bei der Umsetzung mit dem oben angeführten Rest R16 eine Gruppe -R25- bildet, die entweder die Gruppe -X- darstellt oder nach an sich bekannten Methoden in diese Gruppe X umgewandet werden kann, und wobei R, R3, R4, R5 und X die im Zuge der Erläuterung der allgemeinen Formel (I) oben angegebenen Bedeutungen haben.
  • Methode 6. Sie stellt ein Verfahren gemäß der oben beschriebenen Methode 1 dar, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der-allgemeinen Formel in der R15, R16 und R17 von R verschieden sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt, in der R21, R22 und R25 entweder die Reste R5,.R4 bzw. R5 darstellen oder nach an sich bekannten Methoden in diese Reste umgewandelt werden können, und R24 für eine Gruppe stellt, die bei der Umsetzung mit dem oben angeführten Rest R16 eine Gruppe -R25- bildet, die entweder die Gruppe -X- darstellt oder nach an sich bekannten Methoden in diese Gruppe übergeführt werden kann, und wobei R, R3J R, R5 und X die im Zuge der Erläuterung der allgemeinen Formel (I) oben angegebenen Bedeutungen haben.
  • Methode 7. Sie stellt ein Verfahren gemäß der oben beschriebenen Methode 1 dar, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man dir Verbindung der Formel T-OH oder ein funktionelles Derivat derselben mit einem reaktions-Säure fähigen Derivat der Phosphorigen, zwecks Bildung einer Verbindung der Formel umsetzt, die danach in einer Stufe oder in mehreren Stufen einschließlich einer Oxydation in die Verbindung (III) übergeführt wird. Hierzu wird verwiesen auf die an erster Stelle oben angeführte Bezugsliteratur, Seiten 20, 45, 27), 28) und 284.
  • Bei den vorstehend beschriebenen Methoden 2 bis 7 haben die Symbole T, U und E die bei der Methode 1 angegebenen Bedeutungen.
  • Die primären Phosphorsäureester der Formeln T-O-P(O)(OH)2 und U-O-P(O)(OH)2 oder die reaktionsfähigen Derivate derselben, die bei den Methoden 2 bzw. 3 zur Anwendung gelangen, werden nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt, die z.B. der an erster Stelle oben genannten Bezugsliteratur auf den Seiten 143 und 212 oder der an zweiter Stelle genannten Bezugsliteratur entnommen werden können.
  • Die vorstehend angeführten Methoden 1 bis 7 werden gleiter durch die nachstehenden Arbeitsprozesse (Methoden 8 - LO) erläutert, bei denen die Symbole T, U und E die in der oben beschriebenen Methode 1 angegebenen Bedeutungen haben.
  • Methode 8. Sie stellt ein Verfahren gemäß den oben beschriebenen Methoden 2 oder 5 dar, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen primären Phosphorsäureester der allgemeinen Formel T-O-P(O)(OH)2 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel U-OH umsetzt oder einen primären Phosphorsäureester der allgemeinen Formel U-O-P(O)(OH)2 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel T-OH zur Umsetzung bringt, und zwar in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, welches imstande ist, die genannten Ester in aktive Derivate derselben umzuwandeln, um so die Verbindung (II) zu bilden.
  • Als in Frage kornmende Aktivierungsmittel können die folgenden angeführt werden: Carbodiimide, z.B. Dicyclohexylcarbodiilnid oder Di-4-tolylcarbodlimid; organische Sulfonylchloride, z.B. 4-Toluolsulfonylchlorid, 2,4,6-Trimethylbenzoisulfonylchiorid oder 2, 4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid; 1,1'-Carbonyl-bis-imidazol; Cyanurchlorid; N-Alkyl-5-phenylisoxazoliumverbindungen; Kohlensäure-bis-2-pyridylester; Derivate von Carbonsäuren, wie z.B. Anhydride und Säurechloride; Derivate von Diarylphosphorsäuren, z .B. Phosphorsäurediphenylesterchlorid; Trichloracetonitril und Äthoxyacetylen.
  • Methode 9. Sie stellt ein Verfahren gemäß der oben angeführten Methode 4 dar und ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel T-OH mit einer Verbindung der allgemeinen Formel E-P(O) (Hal)2, in der E von OM verschieden ist und fial analogen bedeutet, zwecks Bildung der Verbindung (III) umsetzt, in der E von OM verschieden ist, und man danach die genannte Verbirldung in die Verbindung der Formel überführt.
  • Als in Frage kommende Verbindungen der allgemeinen Formel E-P(O)(Hal)2 sind die folgenden anzuführen: Phosphoroxychlorid; Phosphorsäurebenzylesterdichlorid; Phosphorsäurealkylesterdichloride; Phosphorsäuredichloridamide, z.B.
  • Phosphorsäuredichlorid-N-methylamid; Phosphorsäurealkylester-dichloride, bei denen die Alkylgruppe durch eine oder mehrere elektronenabzienhende Gruppen substituiert ist, wie z.B. Phosphorsäuredichlorid-trichloräthylester; Phosphorsäuredichlorid-2-cyanäthylester und Phenacylphosphorsäuredichlorid; Phosphorsäurearylesterdichloride, bei deren der Benzolkern eine oder mehrere elektronenabziehende Gruppen aufweist, die in o- und bzw. oder p-Stellung zum Phosphorsäurerest gebunden sind, wie z.B.
  • Phosphorsäuredichlorid-4-nitrophenyl-, -2,4-dinitrophenyl- oder -2-chlormethyl-4-nitrophenylester.
  • Methode 10. Sie stellt ein Verfahren gemäß den oben beschriebenen Methoden 5 oder 6 dar, bei dem unter den in Frage kommenden Reaktionen zur-Bildung dei Gruppe X in den oben genannten Verbindungen (II) oder (III) oder zur Bildung einer Gruppe R25, die nach konventionellen Methoden in X umgewandelt werden kann, die folgenden Namen-Reaktionen anzuführen sind: Acetessigester-Synthese, Benzoin-Kondensation, Blaise-Ketonsynthese, Buchner-Curtius-Schlotterbeck-Reaktion, Claisen-Schmidt-Kondensation, Friedel-Crafts-Reaktion, Friesische Umlagerung, Grignard-Reaktion, Houben-Hoesch-Reaktion, Knoevenagel-Kondensation, Malonester-Synthese, Nencki-Reaktion und Wittig-Reaktion. Literaturhinweise auf diese Typen von Reaktionen finden sich z.B. in The Merck Index, 8. Aurlage, 1968 im Abschnitt "Organic name reactions", Seite 1137.
  • Die oben angeführten Methoden 1 bis 10 werden eingehender durch die nachstehenden Methoden a bis q erläutert, bei denen die Symbole T, U und E die allgemeinen Bedeutungen haben, die oben bei der Methode 1 angegeben sind, sofern nicht einschränkende Bedeutungen angegeben sind.
  • a. Man läßt eine Verbindung der Formel T-OH mit etwa 0,5 Mol Phosphoroxychlorid, zweckmäßig in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Pyridin, reagieren. Nach der Veresterung werden nicht umgesetzte Chloratome mit Wasser hydrolysiert, und der erhaltene symmetrische sekundäre Phosphorsäureester, welcher der oben angeführten Formel (III) entspricht, wird aus dem Reaktionsgemisch in Form einer freien Säure oder eines geeigneten Salzes derselben isoliert.
  • Werden rlllr 0,) bis 0,4 Mol Phosphoroxychlorid verwendet, so kann auch eine große Zahl entsprechender tertiärer Phosphorsäureester gebildet werden. Solche Ester können - z.B. mit Alkali - hydrolysiert werden, um die Verbindung (III) zu bilden.
  • b. Man läßt eine Verbindung der Formel T-OH mit 0,5 Mol Phosphorsäuredichlorid-trichloräthylester der Formel Cl 5CCH2OP(O)C12 in Gegenwart von wenigstens 1 Mol eines tertiären Amins, wie Pyridin, reagieren. Sind beide Chloratome des genannten Säurechlorids in Reaktion getreten, so wird der erhaltene tertiäre Phosphorsäureester mit z.B. Zink in Pyridin/Essigsäure oder Zink/Kupfer in Dimethylformamid behandelt, um die Trichloräthylestergruppe abzuspalten und die Bildung eines symmetrischen sekundären Phosphorsäureesters der oben angegebenen Formel (11) herbeizuführen.
  • c. Man läßt eine Verbindung der Formel T-OH mit 0,5 Mol Phosphorsäuredichlorid-N-methylamid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, und in Gegenwart von wenigstens 1 Mol eines tertiären Amins, wie z.B. Triäthylamin, reagieren. Die Umsetzung kann auch unter Verwendung eines geeigneten Amins als Lösungsmittel, z.B.
  • von Pyridin, durchgeführt werden. Der erhaltene Phosphorsäure-N-methylamid-bis-T-ester wird dann in einer sauren Lösung, die z.B. Ameisensäure oder Schwefelsäure enthält, hydrolysiert und ergibt einen symmetrischen sekundären Phosphorsäureester, welcher der oben angegebenen Formel (III) entspricht.
  • d. Man läßt einen primären Phosphorsäureester, welcher der Formel T-O-P(O)(OH)2 entspricht, in einer aktivierten Form mit etwa 1 Mol einer Verbindung der Formel U-OH reagieren. Diese Reaktion kann z.B. in Gegenwart von etwa 2 Mol 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid und etwa 2 Mol eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, wie Pyridin, durchgeführt werden. Nachdem die Kondensation beendet ist, wird Wasser zugegeben, und hierdurch ist es möglich, den sekundären Phosphorsäureester, welcher der oben angeführten Formel (II) entspricht, zu isolieren.
  • e. Die Verbindungen, welche der oben angegebenen Formel (II) entsprechen, können auch nach der Methode, die von J. Reiss in Bull. Soc. Chim. France 1965, Seite 29 beschrieben worden ist, aus.einem primären Phosphorsäureester der Formel T-O-P(O)(OH) gemäß den nachstehend beschriebenen Reaktiqnsstufen hergestellt werden.
    0
    T - 0 - P(OH)2 -
    P(OH)2
    Dioxan, (n-C 4H9 ) 3N
    0 0
    In 11 + U w OH
    (C H O) P - O - P - O - T YY
    I $yri8in
    O (n-C4H9)5NH+
    B M+
    T-O-P1-O-u U ----------- ~~ (11)
    O- (n-C4Hg)NH+
    f. Die Verbindungen, welche der oben angegebenen Formel (II) entsprechen, können auch dadurch hergestellt werden, daß man den PhosphorsSuredichlorid-2-chlormethyl-4-nitrophenylester in dem nachstehenden Reaktionsschema verwendet.
    xCH2C1
    tertiäres Amin
    02N-- zu --O-PtO)C12 + T-OH H O
    H,O
    CH2C1
    O,N-6 --0- A Pyridin
    < R Pyridin
    -P--O--T
    OH
    CH2---N>
    + 8 + U-OH
    02N-- + --O--P--OA x (11)
    0
    Bei Verwendung von wenigstens 2 Mol der Verbindung T-OH in der ersten Stufe und in Gegenwart von 2 Mol eines tertiären Amins wird ein tertiärer Phosphorsäureester in dieser Stufe erhalten, der dann über die quaternäre Pyridiniumverbindung in einen symmetrischen sekundären Phosphorsäureester, welcher der oben angeführten Formel (III) entspricht, übergeführt werden kann.
  • g. Die Verbindungen, die der oben angegebenen Formel (III) entsprechen, können auch durch Hydrolysieren von Diphosphorsäure-tetraestern, die in an sich bekannter Weise hergestellt worden sind (vgl. hierzu beispielsweise die oben an erster Stelle genannte Bezugsliteratur, Seite 898), nach der folgenden Reaktionsgleichung erhalten werden.
  • h. Eine Verbindung der Formel T-OH wird mit wenigstens 1 Mol eines Phosphorsäurearylesterdichlorids der allgemeinen Formel behandelt, in der R18 R19 und R20 die weiter oben angegebenen Bedeutungen haben, zweckmäßig in Gegenwart eines tertiären Amins, wie z.B. trockenem Pyridin. Nach der Kondensation werden nicht umgesetzte Chloratome mit Wasser hydrolysiert, und der unsymmetrische sekundäre Phosphorsäureester, der gebildet worden ist und der Formel (II) entspricht, wird aus dem Reaktionsgemisch in Form seiner freien Säure oder als ein geeignetes Salz derselben isoliert.
  • Anstelle der Phosphorsäureesterdichloride der oben angegebenen Formel (IX) können auch Phosphorsäuredichloridester der Naphthole verwendet werden.
  • Arbeitsweisen zur Herstellung der oben erwähnten Phosphorsäurearylesterdichloride sind an sich bekannt, und hierzu wird z.B. auf die oben an erster Stelle angeführte Bezugsliteratur (Seite 212) verwiesen.
  • i. Die Verbindungen der oben angeführten Formel (in), bei denen das Symbol U eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet, können auch aus einem primären Phosphorsäureester der Formel T-O-P(O)(OH)2 dadurch gewonnen werden, daß man einen solchen Ester aktiviert, z.B.
  • mittels eines Carbodiimids oder mittels Trichloracetonitril, und man den Ester unter den so aktivierten Bedingungen mit einem aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkohol umsetzt, um die entsprechenden unsymmetrischen sekundären Phosphorsäureester zu bilden.
  • t.Die Verbindungen der oben angeführten Formel (11), bei denen das Symbol U eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe darstellt, können auch aus Diphosphorsäure (Pyrophosphorsäure)-triestern durch Solvolyse mit einem zweckentsprechenden Alkohol nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden: Die Diphosphorsäuretriester werden nach an sich bekannten Arbeitsweisen hergestellt, wozu z.B. auf die oben an erster Stelle genannte Bezugsliteratur (Seite 895) verwiesen wird.
  • k. Die Verbindungen der oben angegebenen Formel (II) können auch dadurch gewonnen werden, daß man Derivate derselben, z.B. tertiäre Ester mit einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol, ein Phosphorsäurediesteramid oder ein Phosphorsäurediesterhalogenid in an sich bekannter Weise in sekundäre Phcsphorsäureester der Formel (II) umwandelt. Dies kann anhand der folgenden Reaktionsschematas veranschaulicht werden:
    g H+ oder Pyridinolyse
    - 0 - ~ O - U - + (11)
    oder neutrales Salz
    O-Alkyl (LiCl, CaJ2)
    T - O - ß - O - U Base (II)
    H20
    C1
    1. Die Verbindungen, die den oben angeführten Formeln (III) und (II) entsprechen, können auch aus den oben genannten Verbindungen (IV) bzw. (VI) hergestellt werden, indem man sie gemäß der Houben-Hoesch-Reaktion mit einer Verbindung umsetzt, welche die oben angegebene Form (V) aufweist. Bei diesem Reaktionstyp stellt das Symbol R16 eine Gruppe der Formel -(CH2)nCN dar, wobei die Kohlenstoffkette substituiert sein kann und n eine Zahl im Wert von 0 bis 5 ist und R24 ein Wasserstoffatom bedeutet. Wenigstens zwei der Gruppen R21, R22 und R23 der Verbindung (V) sind aus der aus -OH und -OCH5 bestehenden Stoffgruppe ausgewählt und in m-Stellung zueinander gebunden. Der gebildete Rest R25 besteht aus einer Gruppe der Formel die zu einer Gruppe X der Formel - CO(CH2)n -hydrolysiert wird.
  • Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen können dann durch Reduktion in andere Verbindungen der Formeln (III) und (II) umgewandelt werden, bei denen die Gruppe X aus den Resten der Formeln oder - CH2 - (CH2)n -besteht.
  • Dieser Typ von Reduktionsreaktionen wird stets mit Jenen Verbindungen durchgeführt, bei denen U gleich T und n gleich 2 oder 5 ist, um Verbindungen zu erhalten, die bezüglich ihrer Zusammensetzung unter die oben angeführt te allgemeine Formel (I) fallen.
  • m. Diejenigen Verbindungen der oben angeführten Formel (II), bei denen der Rest U eine Alkylgruppe darstellt, können auch aus einem primären Phosphorsäureester der Formel T-O-P(O)(OH)2 und einem Diazoalkan hergestellt werden.
  • n. Diejenigen Verbindungen der oben angegebenen Formel (in), bei denen U / T ist, können auch nach dem Reaktionsschema hergestellt werden, das nachstehend angerührt ist:
    Q tertiäres R H2/Katalysator
    T-OH + U-O- -O-U II-O-U -- -> T-O-P-O-U oder --
    Amin oder OM- oder
    1 OU neutrales Salz
    + T-O-r-O-U
    OM
    Dieselben Endprodukte werden auch erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel T-OH zunächst mit einer Verbindung der Formel umsetzt und die entstandenen tertiären Ester dann spaltet, wie es weiter oben beschrieben ist.
  • o. Es ist auch möglich, eine Verbindung der oben angegebenen Formel (II) herzustellen, bei der eine oder mehrere der Gruppen R15, R16, R17, R18, R19, R20 R21 R22 R23 und R25 aus anderen als den gewünschten Substituenten bestehen, und man kann dann solche Gruppen in an sich bekannter Weise in die Gruppen umwandeln, die unter die in Verbindung mit der oben angeführten allgemeinen Formel (I) gegebene Definition fallen.
  • Als Beispiele für derartige Umwandlungen können außer den in 1. oben angeführten Umwandlungen die Abspaltung von Schutzgruppen, z.B. von Benzyl-, Trityl-, Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-, Trimethylsilyl-, Carbalkoxy-, Carbobenzoxy- und Benzoylgruppen, genannt werden.
  • gL Es ist auch möglich, nach an sich bekannten Verfahrensweisen Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) aus anderen Verbindungen, die unter die Definition der oben angeführten allgemeinen Formel (II) fallen, herzustellen, bei denen die Reste R15, R16, R17, R18, R19 und R20 die Reste R6, R1), R7, R10, R11 bzw.
  • R 2 sind.
  • Als Beispiele solcher Umwandlungen können die folgenden erwähnt werden: Freie Hydroxylgruppen werden z.B. erhalten durch Entfernung von Acyl- und Dihydroxyphosphinylgruppen aus Acylestern bzw. primären Phosphorsäureestern, durch Entfernung von niedermolekularen Alkylgruppen aus niedermolekularen Alkoxygruppen und über Diazoniumsalze aus primären aromatischen Aminen. Freie Aminogruppen werden z.B. erhalten durch Entfernung von Acylgruppen in Acylamiden, durch Reduktion von Nitro-, Nitril- und Amidgruppen. Andererseits können freie Hydroxygruppen verestert und veräthert werden, primäre und sekundäre Amine zu Amiden acyliert werden und Carbonsäuren verestert und auch in Amide umgewandelt werden. Mit Hilfe der Mannich-Reaktion ist es möglich, Aminomethylgruppen einzuführen, und mittels der Schiemann- und Sandmayer-Reaktionen können primäre aromatische Amine in Fluor-, Chlorid- oder Nitrilgruppen umgewandelt werden.
  • Soweit die Gruppe X betroffen ist, kann man Beispiele von Umwandlungen, die mit dieser Gruppe vorgenommen werden können, weiter unten finden, wenn die Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formeln T-OH und U-OH erörtert werden.
  • q. Wenn die sekundären Phosphorsäureester der oben angeführten Formel (I) in Form der freien Säuren isoliert werden, können solche Säuren in die Salze mit pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Kationen in an sich üblicher Weise übergeführt werden.
  • Beispiele von geeigneten anorganischen und organischen Kationen finden sich weiter unten.
  • Wird ein sekundärer Phosphorsäureester der vorliegenden Erfindung in Form eines Salzes mit einem Kation isoliert, das nicht pharmazeutisch verträglich ist, so wird ein derartiges Salz in die freie Säure oder in Salze mit pharmazeutisch verträglichen Kationen nach an sich bekannten Verfahrensweisen übergeführt, beispielsweise durch Behandeln eines Salzes mit einer starken Säure, durch Anwendung eines geeigneten Ionenaustauschers oder vermittels Durchführung einer doppelten Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel.
  • Die Methoden, die zur Synthese der erfindungsgemäßen sekundären Phosphorsäureester angewendet werden, müssen in einer solchen Weise ausgewählt werden, daß alle Cruppen in den umfaßten Ausgangsmaterialien die angewendete Methode überstehen, oder erforderlichenfalls werden empfindliche Gruppen bei der Umsetzung geschützt und danach in die gewünschten Gruppen umgewandelt, so daß Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) erhalten werden.
  • Die Hydroxyverbindungen der Formeln T-OH und U-OH oder die funktionellen Derivate derselben, die als Ausgangsmaterialien bei der Herstellung der sekundären Phosphorsäureester der allgemeinen Formeln (II) und (III) zur Anwendung gelangen, werden nach an sich bekannten Arbeitsweisen gewonnen. Unter den Methoden, die zur Herstellung jener Verbindungen brauchbar sind, die 2 Benzolringe an die Gruppe X oder eine Gruppe R25, die von X verschieden aber in jeder geeigneten Verfahrensstufe im Zuge der Herstellung der sekundären Phosphorsäureester in die Gruppe X nach an sich bekannten Verfahrensweisen Uberführbar ist, gebunden enthalten, sind die folgenden zu erwähnen: Acetessigester-Synthese, Baeyer-Reaktion, Benzoin-Kondensation, Blaise-Keton-Synthese, Buchner-Curt ius-Schlotterbeck-Reaktion, Clai sen-Schmidt-Kondensation, Friedel-Crafts-Reaktion, Freies'suche Umlagerung, Grignard-Reaktion, Houben-Hoesch-Reaktion, Knoevenagel-Kondensation, Malonester-Synthese, Nencki-Reaktion, Ullman-Reaktion und Wittig-Reaktion.
  • Bei allen diesen Reaktionstypen werden geeignet substituierte Benzol verbindungen verwendet, um die Verbindung T-OH, ein funktionelles Derivat derselben oder eine Verzu bilden, bindung die zwei zweckentsprechend substituierte Benzolringe aneinander über eine Gruppe R25 gebunden enthält, welch letztere nach konventionellen Arbeitsmethoden in einer oder mehreren Reaktionsstufen in die gewünschte Verbindung der Formel T-OH oder ein funktionelles Derivat derselben übergeführt werden kann.
  • Als Beispiele von Umwandlungen in der Gruppe X (oder R25) können die folgenden genannt werden.
  • Trägt X (oder R25) eine Carbonylgruppe, so kann eine derartige Gruppe in eine Hydroxylgruppe beispielsweise durch katalytische Reduktion, durch eine Meerwein-Ponndorf-Verley-Reduktion oder durch Reduktion mit Metallhydriden, wie z.B. LiAlH4 umgewandelt werden; oder sie kann in eine Methylengruppe, z.B. durch katalytische Reduktion, eine Clemmensen-Reduktion, durch eine Wolff-Kishner-Reduktion oder durch Reduktion mit Metallhydriden in Gegenwart von AlCl5 umgewandelt werden.
  • Trägt X (oder R25) andererseits eine geeignete Hydroxylgruppe, so kann eine solche Gruppe mittels eines Oxydationsmittels, z.B. mittels einer Oppenauer-Oxydation oder einer Sarett-Oxydation,in eine Carbonylgruppe übergeführt werden.
  • Doppelbindungen in X (oder R25) können durch Eliminierungsreaktionen gebildet werden. Sie können katalytisch hydriert werden, auch in Gegenwart einer Carbonylgruppe, oder es können neue Substituenten durch Additionsreaktionen eingeführt werden.
  • Um Gruppen, wie niedermolekulare Alkylgruppen, niedermolekulare Alkylidengruppen, Phenyl-, Benzyl- und Benzylidengruppen in X (oder R25) einzuführen, wird auf Methoden zurückgegriffen, die den unten angeführten Literaturstellen oder den Herstellungsbeispielen entnommen werden können.
  • Weitere Einzelheiten über die oben erwähnten Namen-Reaktionen finden sich z.B. in The Merck Index, 8.Auflage, 1968, im Abschnitt "Organic name reactions , Seite 1137 und der dort angegebenen Bezugsliteratur.
  • Weitere Literaturhinweise auf diese und andere brauchbare Methoden finden sich in Ubersichten bzw. Zusammenstellungen, wie: Chem. Revs. 57 (1957) Seite 281; Ind.
  • Chim. Belg. (1961) Seite 545; Organic Reactions 18 (1970) Seite 1; und in Monographien, wie: T.A. Geismann "The Chemistry of Flavonoid Compounds" (New York, 1962), Seite 286; G.A. Olah 'tFriedel-Crafts and Related Reaction4', Band.II, Teil 1 und Band III, Teil I (New York, 1964); und C.A. Buchler, D.E. Pearson "Survey of Organic Synthesen (New York, 1970) Seite 623.
  • Die oben erwähnten Umsetzungen zur Herstellung der Verbindungen der Formeln T-OH und U-OH oder von deren funktionellen Derivaten werden in einer solchen Weise durchgeführt, daß jede Gruppe der betroffenen Verbindungen den in Rede stehenden Prozeß übersteht oder erforderlichenfalls geschützt ist.
  • Wenn die Verbindungen der Formeln T-OH und U-OH ferner andere reaktionsfähige Gruppen, wie -OH, primäre und sekundäre Amin- und Carbonsäuregruppen tragen, so werden diese Gruppen nötigenfalls während der Synthese der Phosphorsäureester geschützt. Geeignete Schutzgruppen für -OH und Amine findet man in den Monographien von S. Patai "The Chemistry of the Hydroxyl Group (London, 1971), Seite 1001 und S. Patai "The Chemistry of the Amino Group (London, 1968), Seite 669. Eine freie Carboxylgruppe kann z.B. dadurch geschützt werden, daß man sie in einen geeigneten Ester überführt. Eine derartige Schutzgruppe oder derartige Schutzgruppen können danach in jeder geeigneten Verfahrensstufe im Zuge der Herstellung der sekundären Phosphorsäureester entfernt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ganz allgemein durch die pharmakologische Wirksamkeit ausgezeichnet, die oben bereits erwähnt wurde, und diese Wirksamkeit macht sie zu einem brauchbaren Hilfsmittel, um gewissen physiologischen Abnormalitäten im lebendigen Körper eines Lebewesens entgegenzuwirken. Wirksame Mengen der pharmakologisch aktiven, erfindungsgemäßen Verbindungen könneddem lebendigen Körper eines Lebewesens auf jede beliebige Weise einverleibt werden, z.B. oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und durch Implantieren von Pellets. Zu den Möglichkeiten der parenteralen Verabfolgung gehört die intravenöse, subcutane, intramuskuläre, intraperitoneale, intraarticulare, intradermale und subconjunktivale Applikation. Noch andere Methoden der Verabfolgung sind die linguale, vaginale.oder rektale Applikation sowie die Verabfolgung durch Aerosole und die äußerliche Anwendung, beispielsweise in Form von Salben, Augentropfen und dergleichen mehr.
  • Zu den repräsentativen Vertretern der tierischen Lebewesen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und Mitteln und gemäß der erfindungsgemäßen Behandlungsmethode behandelt werden können, um eine Linderung der gleichen und bzw. oder ähnlichen Zustände, wie sie weiter oben beschrieben sind, herbeizuführen, gehören Haustiere, wie Hunde und Katzen, landwirtschaftliche Nutztiere, wie Pferde, Kühe, Schafe und Ziegen.
  • Es werden für gewöhnlich pharmazeutische Formulierungen verwendet, die aus einer vorbestimmten Menge einer oder mehrerer Verbindungen der vorliegenden Erfindung zubereitet werden. Solche Formulierungen können in Form von Pulvern, Sirupen, Suppositorien, Salben, Augentropfen, Elixieren, Lösungen, Aerosolen, Pillen, Kapseln, Pellets oder Tabletten, Suspensionen, Emulsionen, Ollöæungen und dergleichen vorliegen, und zwar mit oder ohne, Jedoch vorzugsweise mit irgendeinem der vielfältigen pharmazeutisch verträglichen Vehikel oder Trägersubstanzen. Liegt aktive Wirkstoff im Gemisch mit einem pharmazeutischen Vehikel oder Trägerstoff vor, so macht der Wirkstoff für gewöhnlich etwa 0,01 bis etwa 75 %, normalerweise etwa 0,05 bis etwa 15 %, bezogen auf das Gewicht des Mittels, aus.
  • In solchen Formulierungen können Trägerstoffe, wie Stärke, Zucker, Talkum, gemeinhin verwendete synthetische und natürliche Gummen, Wasser und dergleichen zur Anwendung gelangen. Zur Formung von Tabletten können Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, und Gleitmittel, wie Natriumstearat, verwendet werden. Den Zerfall fördernde Mittel, wie Natriumbicarbonat können in die Tabletten gleichfalls eingearbeitet werden.
  • Wenngleich bereits verhältnismäßig geringe Mengen der erfindungSgemäßen Wirkstoffe, sogar bis herunter zu 5,0 mg, be9 Lebewesen verabfolgt werden können, die ein verhältnismäßig geringes Körpergewicht haben, so betragen doch die Einheitsdosierungen vorzugsweise 5 mg und mehr und vorzugsweise 25, 50 oder 100 mg oder noch mehr, was natürlich im Einzelfall von den zu behandelnden Lebewesen und dem bestimmten angestrebten Ergebnis abhängt, was im übrigen dem Fachmann geläufig ist. Breitere Anwendungsbereiche scheinen jene von O,l-bis 5 000 mg pro Einheitsdosis zu sein. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können für die Applikation mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen, wie natürlich vorkommenden oder synthetischen Prostaglandinen oder analogen Stoffen, antiseptischen, spasmolytischen oder analgetischen Wirkstoffen, Tranquillizern, Steroiden oder Hormonen und dergleichen oder mit Puffersubstanzen, antaciden Mitteln und dergleichen kombiniert werden, und der Mengenanteil des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe in den Mitteln kann in weiten Grenzen variiert werden. Es ist lediglich erforderlich, daß der erfindungsgemäße Wirkstoff in einer wirksamen Menge vorhanden ist, d.h. in einer solchen Menge, daß eine geeignete, wirksame Dosierung erzielt wird, die auf die angewendete Dosierungsform abgestimmt ist. Offensichtlich können mehrere Einheitsdosierungsformen etwa gleichzeitig verabfolgt werden.
  • Die genauen Einzeldosen und ebenso die Tagesdosen in einem besonderen Fall werden natürlich von fachmedizinischen und bzw. oder veterinärmedizinischen Gesichts punkten bestimmt. Als Regel kann man jedoch sagen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei jeder therapeutischen Anwendung in einer Menge zwischen 1 und 1 000 mg pro Tag und Patient, und zwar aufgeteilt in eine oder mehrere Dosierungen über eine geeignete Zeitspanne hinweg verabfolgt werden können.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, deren Umfang aber in keiner Weise einschränken.
  • Beispiel 1 Eine Lösung von 5,12 g i-(5,5-Dimethyl-4-hydroxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-äthan (Beispiel 8) in 20 ml trockenem Pyridin wird langsam (20 Minuten) unter Rühren zu einer Lösung von 0,46 ml Phosphoroxychlorid in 10 ml trockenem Pyridin bei einer Temperatur von -15 0C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden auf OOC und danach 50 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten. Es wird dann Wasser zugegeben und die entstandene Lösung in einen Scheidetrichter gegeben, der 150 ml 5-molare Salzsäure und 150 ml Äthylacetat enthält. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser und gesättigter Natriumsulfatlösung gewaschen und schließlich mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Eindampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel (Athylacetat/Methanol) gereinigt. Das auf diese Weise erhaltene sekundäre Phosphat erweist sich als rein bei der Dünnschichtchromatographie (TLC), und nach Eindampfen zur Trockne im Vakuum wird die freie Säure in das Natriumsalz umgewandelt, indem man sie in einem Aceton/Wasser-Gemisch löst und Natriumhydroxyd bis zum pg-ert von etwa 5 zugibt. Die Hauptmenge des Acetons wird im Vakuum entfernt und der Rückstand gefriergetrocknet.
  • Der erhaltene Ester ist das Natrium-Bis-(4-(2-(4-methoxyphenyl)-äthyl)-2,6-dimethylphenyl)-phosphat, und seine Struktur konnte durch das NMR-Spektrum bestätigt werden.
  • In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: Natrium-Bis-(4-(2-(4-butoxyphenyl)-1-äthyl-1-butenyl)-phenyl)-phosphat aus 3-(4-n-Butoxyphenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-5-hexen (das nach den Angaben in Chemical Abstracts 40 1772 erhalten wird); Natrium-Bis-(4-(3-(2,4-dimethoxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat aus 1-(2,4-Dimethoxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-propan; Natrium-Bis-(4-(3-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-propyl)-phenyl)-phosphat aus 1-(4-Hydroxyphenyl)-3-(2,4,6-trimethoxyphenylpropan; (die beiden letztgenannten Phenole werden durch Hydrierung der entsprechenden Ketone hergestellt, die ihrerseits bei der Hoesch-Reaktion zwischen 3-(4-Hydroxyphenyl)-propionitril und 1,3-Dimethoxybenzol bzw 1,5,5-Trimethoxybenzol hergestellt werden); Natrium-Bis-(3,5-dimethoxy-4-(4-methoxyphenylacetyl)-phenyl)-phosphat aus 2,4@,6-Trimethoxy-4-hydroxydesoxybenzoin (welches durch eine Houben-Hoesch-Reaktion zwischen p-Methoxybenzonitril und 5,5-Dimethoxyphenol erhalten wird@ Natrium-Bis-(3-(2,4,6-trimethoxybenzoyl)-phenyl) - phosphat aus 3-Hydroxy-2',4',6'-trimethoxybenzophenon (welches durch eine Hoesch-Reaktion zwischen 1 5,5- Trime thoxybenz ol und m-ydroxybenz oni tril erhalten wird); Natrium-Bis-(4-(2,4,6-trimethoxybenzoylmethyl) - phenyl)-phosphat aus 4'-Hydroxy-2,4,6-trimethoxy-desoxybenzoin (welches durch eine Hoesch-Reaktion zwischen 1,3,5-Trimethoxybenzol und p-Hydroxybenzylcyanid erhalten wird); Bis-(äthylenketal) des Natrium-Bis-(4-(phenylacetyl)-phenyl)-phosphats aus 4-Hydroxybenzoin in Form seines Äthylenketals (welches aus 4-(Hydroxy) desoxybenzoin und Äthylenglykol in Benzol unter azeotroper Abdestillation des Wassers hergestellt wird); Natrium-Bis-(2-allyl-4-benzoylphenyl)-phosphat aus 3-Allyl-4-hydroxybenzophenon; Natrium-Bis-(2-aeetylaminomethyl-4-benzoyl-6-methylphenyl)-phosphat aus 3-Acetylaminomethyl-4-hydroxy-5-methylbezophenon; Natrium-Bis-(2-diäthylaminomethyl-4-benzoyl-6-methylphenyl)-phosphat aus 5-Diäthylaminomethyl-4-hydroxy-5-methylbenzophenon; Natrium-Bis-(4-(2,4-dimethylUenzoylp2,6-dimethoxyphenyl)-phosphat aus 4-Wydroxy-3,5-dimethoxy-21 4'-dimethylbenzophenon (welches unmittelbar durch Friedel-Crafts-Reaktion zwischen m-Xylol und 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid erhalten wird); Natrium-Bis-(4-(3,5-dimethoxybenzoyl)-phenyl)-phosphat aus 4-Hydroxy-3',5'-dimethoxybenzophenon (welches durch Frledel-Crafts-Reaktion zwischen Phenol und 3,5-Dimethoxybenzoylchlorid erhalten wLrd); Natrium-Bis-(4 benzoyl romphenyl)-phosphat aus )-Brom-4-hydroxybenzophenon; Natrium-Bis-(4-(4-methoxyphenylacetyl)-phenyl)-phosphat aus 4-Hydroxy-4t-methoxy-desoxybenzoin (welches durch partielle Entmethylierung von 4,4"-Dimethyldesoxybenzoin mittels Bromwasserstoffsäure erhalten wird).
  • In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden symmetrischen sekundären Phosphorsäureester hergestellt und als freie Säuren isoliert: Bis-(4-(2-Methoxyearbonylbenzoyl)-phenyl)-hydrogenphosphat aus 2- ( 4-Hydroxybenzoyl ) -benzoesäuremethylester; Bis-(4-benzoyl-3-methoxyearbonylmethylphenyl)-hydrogenphosphat aus 2-Benzoyl-5-hydroxyphenylessigsäuremethylester (welcher durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen )-Hydroxyphenylessigsäuremethylester und Benzoylchlorid erhalten wird); Bis-(4-benzoyl-3-methoxyearbonylmethoxyphenyl)-hydrogenphosphat aus 2-Benzoyl-5-hydroxyphenoxyessigsäuremethylester (welcher durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen )-Hydroxyphenoxyessigsäuremethylester und Benzoylchlorid erhalten wird); Bis-(4-(2-butoxyearbonylbenzoyl)-phenyl)-hydrogenphosphat aus 2@ -Butoxycarbonyl-4-hydroxybenzophenon, welches aus 21 -Carboxy-4-hydroxybenzophenon durch Veresterung mit n-Butylalkohol erhalten wird; Bis-(4-benzoyl-)-butoxyearbonylmethylphenyl) hydrogenphosphat aus 2-Butoxycarbonylmethyl-4-hydroxybenzo phenon (welches durch Verestern von 5-Hydroxyphenylessigsäure mit n-Butylalkohol und anschließende Friedel-Crafts-Reaktion des erhaltenen Esters mit Benzoylchlorid erhalten wird); Bis- ( 4-benzoyl -5-butoxycarbonylmethoxyphenyl) -hydrogenphosphat aus 2-Butoxyearbonylmethoxy-4-hydroxybenzophenon (welches durch Veresterung von )-Hydroxyphenoxyessigsäure mit n-Butanol und anschließende Friedel-Crafts-Reaktion des entstandenen Esters mit Benzoylchlorid erhalten wird).
  • Beispiel 2 Das Monobenzoat des Diäthylstilböstrols (25,5 g), das gemäß Beispiel 29 erhalten wird, wird in trockenem Pyridin (90 ml) gelöst. Bei einer Temperatur von etwa -100C wird diese Lösung unter Rühren innerhalb einer halben Stunde zu einer Lösung von Phosphoroxychlorid (3 ml; 0,033 Mol) in trockenem Pyridin (25 ml) gegeben. Das entstandene Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde auf -10°C gehalten, und dann läßt man seine Temperatur auf Zimmertemperatur ansteigen. Am nächsten Tag wird die klare Lösung auf zerstoßenes Eis (100 g) gegossen, und danach wird die Hauptmenge des Pyridins im Vakuum abgetrieben. Der Rückstand wird in Athanol auf dem Dampfbad gelöst und in ein Gemisch aus 2-molarer Salzsäure (250 ml) und Eis (100 g) gegossen. Der gebildete Niederschlag (27 g) wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dieses Produkt wird in Äther (500 ml) gelöst und bis zum folgenden Tag in einem Eisschrank stehen gelassen, und es wird dann eine geringe Menge eines Niederschlages durch Filtrieren entfernt und danach der Ather im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Äthanol (250 ml) gelöst, und es wird 5-molares Natriumhydroxyd (100 ml) zugegeben. Die entstandene Lösung wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen (hierbei tritt die Hydrolyse der Benzoatgruppen ein). Danach wird die Hauptmenge des Äthanols im Vakuum entfernt, Wasser (200 ml) zugegeben und das PH mit 5-n Salzsäure auf 5 eingestellt.
  • Nach Zugabe von Acetatpuffer (0,4-molar; PH 5; 100 ml) wird das entstandene Reaktionsgemisch 15 Stunden zum Sieden erhitzt (hierbei tritt die Hydrolyse der primären Phosphorsäureester des Diäthylstilböstrols ein).
  • Nach dem Abkühlen wird der entstandene Niederschlag (15 g) durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er wird danach in Äthylacetat (200 ml) gelöst, und es wird Cyclohexylamin (3 ml) zugesetzt. Das so erhaltene Cyclohexylammonium-Bis-(diäthylstilböstrol)-phosphat (9 g) wird aus einem Aceton/Äther-Gemisch (1 : 1; 400 ml) umkristallisiert. Diese Verbindung erweist sich bei der Dünnschichtchromatographie (TLC) unter Verwendung von mit Wasser gesättigtem Butanol als rein.
  • Das Cyclohexylaminsalz wird mit ethylacetat und 5-molarer Salzsäure versetzt und das Gemisch lebhaft geschüttelt. Wenn die Verbindung in Lösung gegangen ist, wird die Äthylacetatlösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in einem Aceton/Wasser-Gemisch gelöst und mit Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von etwa 5 eingestellt.
  • Die Hauptmenge des Acetons wird im Vakuum abgetrieben und die hinterbleibende wäßrige Lösung gefriergetrocknet.
  • Das so erhaltene Natrium-Bis-(diäthylstilböstrol)-phosphat erweist sich bei der Dünnschichtchromatographie als rein; seine Struktur wird durch das NMR-Spektrum bestätigt.
  • In im wesentlichen analoger Weise werden ausgehend von den entsprechenden Monobenzoaten (vgl. die Beispiele 29 und 30) die folgenden Verbindungen hergestellt: Natrium-Bis-dienöstrol-phosphat; Natrium-Bis-(4-(1-(4-hydroxy-),5-dimethylphenyl)-1-methyläthyl)-2,6-dimethylphenyl)-phosphat; Natrium-Bis-(4-(1-(4-hydroxyphenyl)-1-methyläthyl)-phenyl)-phosphat; Natrlum-Bis-( 4-( 1-äthyl-5-(4-hydroxyphenyl)-pentyl )-phenyl ) -phosphat; Natrium-Bis-(4-(1-(3-allyl-4-hydroxyphenyl)-1-methyläthyl)-phenylphosphat; Natrium-Bis-(4-(1-()-butyl-4-hydroxyphenyl)-1-methyläthyl)-phenylphosphat; Das Natrium-Bis-(4-(2-(4-hydroxyphenyl)-butyryl )-phenyl)-phosphat wird auch in analoger Weise aus 4'-Acetoxy - α -äthyl-4-hydroxy-desoxybenzoin (das aus α -thyl-4,4t-dihydroxy-desoxybenzoin durch Monoacetylierung mit Essigsäureanhydrid erhalten wird) gewonnen.
  • Natrium-Bis-(diäthylstilböstrol)-phosphat.
  • In im wesentlichen analoger Weise werden die nachstehenden symmetrischen sekundären Phosphorsäureester erhalten: Natrium-Bis-( 4-( 4-methoxyphenylacetyl )-5-hydroxyphenyl )-phosphat aus 2-Benzoyloxy-4-hydroxy-4'-methoxydesoxybenzoin, das seinerseits aus 2,4-Dihydroxy-4' -methoxy-desoxybenzoin über das 2-Hydroxy-4-methoxymethoxy-4'-methoxy-desoxybenzoin und das 2-Benzoyloxy-4-methoxymethoxy-desoxybenzoin hergestellt wird; Natrium-Bis-(4-(2-(4-hydroxyphenyl)-)-phenylpropionyl)-phenyl)-phosphat aus 4s-Acetoxy- c(-butyl-4-hydroxy-desoxybenzoin (das seinerseits durch Monoacetylierung von N -Butyl-4, 4 1-dihydroxydesoxybenzoin mit Essigsäureanhydrid hergestellt wird. Die letztgenannte Verbindung wird aus Dimethoxy-desexybenzoin durch Monoalkylierung mit n-Butylbromid und nachfolgende Entmethylierung mittels Pyridinhydrobromid erhalten); Natrium-Bis- ( 5-hydroxy-4- ( 4-methoxyphenylacetyl) -2-methylphenyl)-phosphat aus o(-Benzyl-42 -acetoxy-4 hydroxy-desoxybenzoin (das seinerseits durch Monoacetylierung von αBenzyl-4,4'-dihydroxydesoxybenzoin mit Essigsäureanhydrid erhalten wird. Die letztgenannte Verbindung wird aus Dimethoxy-desoxybenzoin durch Monobenzylierung mit Benzylbromid und nachfolgende Entmethylierung mittels Pyridinhydrobromid gewonnen.); Natrium-Bis-(4-benzoyl-)-hydroxypnenyl)-phosphat aus 2-Benzoyloxy-4-hydroxybenzophenon,(das seinerseits aus 2,4-Dihydroxybenzophenon über das 2-Hydroxy-4-methoxymethoxybenzophenon und das 2-Benzoyloxy-4-methoxymethoxybenzophenon erhalten wird); Natrium-Bis-(4-(2-(4-hydroxyphenyl)-1-oxo phenyl-2-propenyl)-phenyl)-phosphat aus 2-(4-Benzoyloxyphenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-3-phenyl-2-propen-1-on (das seiner:seits aus 1,2-Bis-(4-hydroxyphenyl)-5-phenyl-2-propen-1-on erhalten wird. Die letztgenannte Verbindung wird durch Kondensation von 4,4'-Dimethoxy-desoxybenzoin mit Benzaldehyd und Entmethylierung des Reaktionsproduktes mittels Pyridinhydrobromid gewonnen); Natrium-Bis-(4-(4-methoxyphenylacetyl)-5-hydroxy-2-methyl) phenyl)-phosphat aus 2-Benzoyloxy-4-hydroxy-42-methoxy-5-methyl-desoxybenzoin (das seinerseits aus 2,4-Dihydroxy-4'-methoxy-3-methyl-desoxybenzoin über das 2-Hydroxy-4-methoxymethoxy-4'-methoxy-3-methyl-desoxybenzoin und das 2-Benzoyloxy-4-methoxymethoxy-4'-methoxy-3-methyl-desoxybenzoin gewonnen wird); Natrium-Bis-(4-(2-hydroxy-1-oxo-2-phenyläthyl)-phenyl)-phosphat, das aus 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-acetoxy-2-phenyläthanon erhalten wird. Die letztgenannte Verbindung wird aus 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxy-2-phenyläthanon über das 1-(4-Methoxymethoxyphenyl)-2-hydroxy-2-phenyläthanon und das 1-(4-Methoxymethoxyphenyl )-2-acetoxy-2-phenyläthanon gewonnen.
  • Beispiel 3 Zu einer Lösung von 5,16 g 2',4'-Dimethoxy-4-hydroxybenzophenon (das seinerseits durch Friedel-Crafts-Reaktion von 1,)-Dimethoxybenzol mit p-Hydroxybenzoesäure in Polyphosphorsäure erhalten wird) in trockenem Pyridin (20 ml), werden 2,66 g frisch destilliertes Phosphorsäuretrichloräthylester-dichlorid unter Rühren bei einer Temperatur von etwa -15 0C zugegeben. Die Temperatur des entstandenen Reaktionsgemisches läßt man auf Zimmertemperatur ansteigen und beläßt das Gemisch weitere 70 Stunden auf dieser Temperatur.
  • Danach wird Wasser zugesetzt und das entstandene Gemisch in eine Mischung aus Ethylacetat und 1-molarer Salzsäure gegossen. Die Äthylacetatlösung wird dann mit 0,5-molarer Salzsäure, Wasser und 0,5-molarer Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Äthylacetat im Vakuum entfernt. Das entstandene Öl wird in 50 ml eines Gemisches aus Pyridin und Essigsäure (8 : 2) gelöst. Bei einer Temperatur von 00C wird aktiviertes Zink (J. Bio.
  • Chem. 250 (1958) Seite 447; J. Org. Chem. 29 (1964) Seite 2048) unter Rühren zugesetzt. Nach 1/2 Stunde bei OOC läßt man die Temperatur auf Zimmertemperatur ansteigen.
  • Am folgenden Tag wird das Reaktionsgemisch filtriert und die erhaltene klare Lösung in 2-molare Salzsäure gegossen. Es wird Äthylacetat zugesetzt und die wäßrige Lösung verworfen. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen. Nun wird Wasser zugesetzt und das PH durch Zugabe von Natriumhydroxyd auf 4 eingestellt. Durch Gefriertrocknung der erhaltenen wäßrigen Lösung wird das Natrium-Bis-( 4-(2, 4-dimethoxybenzoyl )-phenyl )-phosphat als hellgelbes Pulver erhalten.
  • Beispiel 4 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,5-dimethyl)-4-methoxyphenyl)-äthan (5,1 g) und Phosphorsäuredichlorid-N-methylamid (1,5 g) werden in trockenem Benzol (20 ml) gelöst. Die Lösung wird unter Rückfluß erhitzt, und es wird Triäthylamin (2 g), gelöst in trockenem Benzol (10 ml), tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden zum rückfließenden Sieden erhitzt.
  • Die Benzollösung wird gekühlt, mit 0,5-molarer Salzsäure, Wasser und 0,5-molarem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Benzol wird abgedampft. Der Rückstand wird in 200 ml eines Gemisches aus 1 Teil 1-molarer Schwefelsäure und 3 Teilen Aceton gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
  • Das Aceton wird im Vakuum abgedampft und der wäßrige Rückstand mit ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet und danach im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und das PH mit 2-molarem Natriumhydroxyd auf 7 eingestellt. Das Methanol wird im Vakuum abgedampft und die hinterbleibende Substanz in Aceton gelöst und mit Äther gefällt. Die Ausfällung (4 g) besteht aus dem Natrium-Bis-(4-(2-(4-methoxy-5,5-dimethylphenyl)-äthyl)-phenyl)-phosphat, das bei der Dünnschichtchromatographie (Silicagel; n-Butanol/Wasser) einen Fleck zeigt und dessen Struktur durch das NMR-Spektrum bestätigt wird.
  • Beispiel 5 2,64 g des nach Beispiel 31 erhaltenen 4-(2,4,6-Trimethoxybenzoyi ) -phenyl-dihydrogenphosphats werden in trockenem Pyridin (20 ml) gelöst, und das Pyridin wird danach im Vakuum abgedampft. Dieser Trocknungsprozeß wird zweimal wiederholt und der Rückstand danach in trockenem Pyridin (30 ml) gelöst und mit Triäthylamin (2,02 ml) und 1 ,5,5-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid (4,46 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten und nach Zugabe von Trimethoxy-4-hydroxybenzophenon ( 2,08 g) 70 Stunden auf der gleichen Temperatur belassen. Danach wird Wasser zugesetzt und die entstandene Lösung in überschüssige 2-molare Salzsäure gegossen. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann in einem Äthanol/Wasser-Gemisch gelöst und mit Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von etwa 5 eingestellt.
  • Nun wird 0,4-molarer Acetatpuffer (PH 5) in einer Menge, die der halben Volumenmenge des Reaktionsgemisches entspricht, zugegeben und das Gemisch 15 Stunden zum Sieden erhitzt, so daß der gesamte, nicht umgesetzte Monophosphorsäureester hydrolysiert wird. Das nicht phosphorylierte Produkt wird durch Extraktion mit Äther entfernt, und es wird ein (laut Dünnschichtchromatographie) reines Produkt durch Ausfällen mit Salzsäure und Auswaschen des Niederschlages mit Wasser erhalten. Die Substanz wird in einem Aceton/Wasser-Gemisch gelöst und mit Natriumhydroxyd auf einen pH-Wert von etwa 4 eingestellt. Die Hauptmenge des Acetons wird im Vakuum abgetrieben und die hinterbleibende wäßrige Lösung gefriergetrocknet.
  • Das so erhaltene Salz besteht aus dem Natrium-Bis-(4-(2,4,6-trimethoxybenzoyl) -phenyl ) -phosphat.
  • In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden Substanzen hergestellt: Natrium-0-4-(2,4,6-(Trimethoxybenzoyl)-phenyl-0-4-benzoyl-2, 6-dimethylphenylphosphat aus 4- (2,4, 6-Trimethoxybenzoyl)-phenyl-dihydrogenphesphat und 3,5-Dimethyl - 4-hydroxybenzophenon; Natrium-Bis-(4-(4-methoxybenzoyl)-3,5-dimethoxyphenyl)-phosphat aus 4-Hydroxy-2,4'6-trimethoxybenzo phenon (das seinerseits durch eine Houben-Hoesch-Reaktion zwischen p-MethoxybenzoniCril und 3,5-Dimethoxyphenol gewonnen wird); Natrium-O-4'-(2, 4,6-Trimethoxybenzoyl)-phenyl-O-propylphosphat aus 4-(2, 4,6-Trimethoxybenzoyl)-phenyldihydrogenphosphat und n-Propanol; Natrium-O-4- (2,4, 6-Trimethoxybenzoyl ) -phenyl-O-phenvlphosphat aus 4-(2,4,6-Trimethoxybenzoyl)-phenyl dihydrogenphosphat und Phenol.
  • Beispiel 6 Zu einer Lösung von 5,2 g des primären Phosphorsäureesters des Diäthylstilböstrol-monobenzoats (hergestellt gemäß Beispiel 52 und getrocknet durch mehrmaliges Eindampfen im Vakuum mit trockenem Pyridin) in 50 ml trockenem Pyridin werden Triäthylamin (2,02 g) und 1,3,5-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid (4,46 g) zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten, das Monobenzoat des Diäthylstilböstrols (2,7 g) zugesetzt und das Reaktionsgemisch 70 Stunden bei Zimmertemperatur belassen. Danach wird Wasser zugesetzt und die entstandene Lösung in einen Uberschuß von 2-molarer Salzsäure gegossen. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und danach in einem Athanol/Wasser-Gemisch mit einem Uberschuß an Natriumhydroxyd gelöst. Am folgenden Tag wird der pH-Wert mit Salzsäure auf etwa 5 eingestellt, ein 0,4-molarer Acetatpuffer (PH 5) in der halben Volumenmenge des Gemisches zugegeben und das entstandene Gemisch 15 Stunden zum Sieden erhitzt, so daß das gesamte, nicht umgesetzte Monophosphat'hydrolysiert wird. Das freie Diäthylstilböstrol wird danach durch Extraktion mit Äther entfernt. Durch Fällung mit Salzsäure wird ein Produkt erhalten, das in Äthanol gelöst und mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Si02) gereinigt wird. Das Bis-diäthylstilböstrol-phosphat wird mit einem Pyridin/ Wasser-Gemisch (1 : 1) extrahiert., Die Lösung wird mit Salzsäure behandelt und die ausgefällte freie Säure danach in einem Aceton/Wasser-Gemisch unter Zusatz von Natriumhydroxyd bis zum PH 5 gelöst. Die Hauptmenge des Acetons wird im Vakuum entfernt und die hinterbleibende Lösung gefriergetrocknet. Das nach dieser Methode erhaltene Natriumsalz des Bis-diäthylstilböstrol-phosphats erweist sich bei der Dünnschichtchromatographie als rein und entspricht in jeder Hinsicht jenem, das nach den Angaben des Beispiels 2 hergestellt wird.
  • In im wesentlichen analoger Weise wird ausgehend von 4- ( 2-Phenyläthyl ) -phenyl-dihydrogenphosphat und 2- (4-Hydroxyphenyl ) -2-phenylpropan das Natrium-O-4- ( 2-Phenyläthyl)-phenyl-0-4-(1-methyl 1-phenyläthyl)-phenylphosphat gewonnen.
  • Beispiel 7 4,9 g 4-(3-Oxo-3-(2,4,6-tribenzoyloxyphenyl)-propyl)-phenyl-dihydrogenphosphat, wie es nach Beispiel 31 erhalten wird, werden in 15 ml trockenem Pyridin gelöst.
  • Es werden Trichloracetonitril (14,4 g) und Äthanol (0,92 g) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden auf 90°C erhitzt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in Butanon gelöst und in ein Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Äthylacetat gegossen. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, bis zum PH 5 neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Methanol gelöst.
  • Nun werden 15 ml entlüftetes 2-molares Natriumhydroxyd zugegeben, und das Gemisch wird 10 Minuten unter Stickstoff auf 20 0C gehalten. Nachdem das PH der Lösung auf 4 eingestellt ist, wird das Lösungsmittel abgedampft. Es werden 150 ml Wasser zugesetzt, und das Ganze wird mit 300 plus 150 plus 100 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird gefriergetrocknet. Das Produkt wird in 100 ml Aceton gelöst, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Zur Äthylacetatlösung wird Wasser zugesetzt und das PH mit 1-molarer Natriumhydroxydlösung auf 5 eingestellt. Die Lösung wird gefriergetrocknet und liefert das Natrium-O-Athyl-0-4-(3-oxo-3-(2,4,6-trthydroxyphenyl)-propyl)-phenylphosphat, das sich bei der Dünnschichtchromatographie als rein erweist und dessen Struktur durch das NMR-Spektrum bestätigt wird.
  • Bei Ersatz von Äthanol durch andere Alkohole werden die folgenden Verbindungen in analoger Weise erhalten: Natrium-O-Cyclohexyl-0-4-(3-oxo-3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenylphosphat; Natrium-O-n-Hexyl-O-4-(5-oxo-3-(2,4,6-trihydroxyphenyl) propyl)-phenylphosphat.
  • In einer im wesentlichen analogen Weise, doch unter Fortlassen der Behandlung mit Methanol und Natriumhydroxyd, werden erhalten: Natrium-0-1-Hexyl-0-4-(3-oxo-3-phenylpropyl)-phenylphosphat aus 1-Hexanol und 4-(3-Oxo-3-phenylpropyl)-phenyldihydrogenphosphat; Natrlum-0-4-(2,4,6-Trimethoxybenzoyl)-phenyl-O-n-octylphosphat aus 4-(2, 4,6-Trimethoxybenzoyl )-phenyldihydrogenphosphat und n-Ootanol; Natrium-0-4-(2,4,6-Trimethoxybenzoyl)-phenyl-0-propylphosphat aus 4-(2,4,6-Trimethoxybenzoyl)-phenyldihydrogenphosphat und 1 -Propanol; Natrium-0-2-Methylpentyl-0-4-(2-(phenyl)-äthyl)-phenylphosphat (bei Verwendung von 2-Methylpentanol anstelle von Athanol); Natrium-0-Diäthylstilböstrol -0-äthylphosphat; Natrium-O-Diäthylstilböstrol-O-cyclohexylphosphat (bei Verwendung von Cyclohexanol anstelle von Äthanol); Natrium-0-n-Hexyl-0-4-(3-oxo-3-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-propyl)-phenylphosphat aus 4- ( 5-Oxo-5- (2,4,6-trimethoxyphenyl)-propyl)-phenyl-dihydrogenphosphat und n-Hexanol.
  • 8sS Eine Lösung von 2,6 g 1-(5,5-Dimethyl-4-hydroxyphenyl) 2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-äthan in 50 ml Pyridin wird allmählich (innerhalb von 45 Minuten) unter Rühren zu einer Lösung von 12,6 g Phosphorsäurephenylester-di chlorid in 50 ml trockenem Pyridin bei einer Temperatur von 10°C gegeben. Nach einer weiteren Stunde wird die Temperatur 1 Stunde lang auf 0°C gehalten und bis zum nächsten Tag auf Zimmertemperatur ansteigen gelassen.
  • Das Reaktionsgemisch wird auf zerstoßenes Eis (50 g) gegossen und die entstandene Lösung im Vakuum auf ein Volumen von etwa 50 ml eingedampft. Diese Lösung wird dann in ein Gemisch aus konzentrierter Salzsäure (50 ml) und zerstoßenem Eis (100 g) gegossen. Der Niederschlag wird gesammelt, in Äthanol gelöst und mit Wasser ausgefällt Die Ausfällung wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und in einem 1 : 4-Aceton/Wasser-Gemisch gelöst, wobei das PH durch Zusatz von Natriumhydroxyd auf etwa 5,0 eingestellt wird. Das Aceton wird im Vakuum abgedampft und die Lösung gefriergetrocknet. Das erhaltene Natrium-0-2,6-Dimethyl-4-(2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl )-äthyl )-phenyl-O-phenylphosphat erweist sich bei der Dünnschichtchromatographie als reirl. Seine Struktur wird durch das NMR-Spektrum bestätigt.
  • In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden sekundären Phosphorsäureester aus substituierten oder unsubstituierten Phosphorsäurearylester-dichloriden und einer Monophenolverbindung (die unten angeführt ist) hergestellt. Die verschiedenen substituierten oder unsubstituierten Phosphorsäurearylester-dichloride, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, lassen sich aus den angeführten Bezeichnungen der Endprodukte unmißverständlich entnehmen.
  • Natrium-0-3-(2-(D,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-äthyl)-phenyl-O-phenylphosphat aus 1-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-(3-hydroxyphenyl)-äthan; Natrium-0-2,6-Dimethyl-4-(2-(4-methoxyphenyl)-äthyl)-phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-0-4-(2-(4-Methoxyphenyl)-äthyl)-2,6-dimethylphenyl-0-4-tert,-butylphenylphosphat; Natrium-0-4-(2-(4-Methoxyphenyl)-äthyl)-2,6-dimethylphenyl-0-4-chlorphenylphosphat; Natrium-0-3,5-Dimethylphenyl-0-2,6-dimethyl-4-(2-(4-methoxyphenyl)-äthyl) - phenylphosphat.
  • Die vier letztgenannten Phosphate werden aus i-(5,5-Dimethyl-4-hydroxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-äthan hergestellt.
  • Natrium-0-2-Chlor-4-biphenylyl-0-phenylphosphat aus 2-Chlor-4-phenylphenol; Natrium-0-4-(4-(4-Athoxyearbonylmethoxyphenyl)-3-hexen-3-yl)-phenyl-O-phenyIphosphat aus 5-( 4-Hydroxyphenyl)-4-(4-äthoxycarbonylmethoxyphenyl)-3-hexen (erhalten aus dem Monobenzoat des Diäthylstilböstrols und dem methylester der Bromessigsäure); Natrium-0-2-Nitro-4-biphenyl-0-phenylphosphat aus 2-Nitro-4-phenylphenol; Natrium-0-4-(3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-propyl)-phenyl-O-phenylphosphat aus 1 - (2, 4-Dimethoxyphenyl ) -5-(4-hydroxyphenyl)-propan; Natrium-O-) 4,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-propyl)-phenyl-O-phenylphosphat aus 1-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-3-(3-hydroxyphenyl)-propan (erhalten durch Hydrierung des entsprechenden Chalkons, das durch alkalische Kondensation von m-Hydroxybenzaldehyd mit 3,5-Dimethyl-4-methoxyacetophenon hergestellt wird); Natrium-0-4-(2,2-Diphenyläthenyl)-phenyl-0-phenylphosphat aus 1,1-Diphenyl-2-(4-hydroxyphenyl)-äthen (erhalten durch Entmethylieren des entsprechenden Methyläthers mittels BBr5); Natrium-0-4-(2,2-Diphenyläthyl)-phenyl-0-phenylphosphat aus 1,1-Diphenyl-2-(4-hydroxyphenyl)-äthan (erhalten durch Hydrierung des entsprechenden Äthenderivates); Natrium-0-2-Brom-4-biphenylyl-0-phenylphosphat aus 2-Brom-4-phenylphenol; Natrium-0-2,6-Dimethoxy-3ß,4t,5t-trimethoxy-4-biphenylyl-0-phenylphosphat aus 2,6-Dimethoxy-4-(5,4,5-trimethoxyphenyl)-phenol; Natrium-O-4-( 1-Phenyl-1-methyläthyl)-phenyl-O-1-naphthylphosphat; Natrium-O-4-(1-Phenyl-I-methyläthyl)-pheilyl-O-2-isopropyl phenylphosphat; Natrium-0-4-(1-Phenyl-1-methyläthyl)-phenyl-0-2-biphenylylphosphat.
  • Die drei letztgenannten Phosphate werden aus 2-(4-Hydroxyphenyl)-2-phenylpropan hergestellt.
  • Natrium-O-4- ( 2-Cyanphenylmethyi) -phenyl-O-5-trifluormethylphenylphosphat aus 1-(2-Cyanphenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-methan; Natrium-0-4-(2-N,N-Dimethylcarbamylphenylmethyl)-phenyl-0-3-nitrophenylphosphat aus 1-(2-N,N-Dimethylcarbamylphenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-methan; Natrium-0-4-(2-Methoxy-1-oxo-2-phenyläthyl)-phenyl-0-3,5-dimethylphenylphosphat aus 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-methoxy-2-phenyläthanon (welches aus 4-Hydroxybenzoin durch Umsetzung mit Methanol erhalten wird); Natrium-0-3,5-Dimethoxy-4-(4-methoxybenzoyl)-0-3,5-dimethylphenylphosphat aus 4-Hydroxy-2,4',6-trimethoxybenzophenon (welches durch eine Iiouben-Hoesch-Reaktion zwischen p-Methoxybenzonitril und 5, 5-Dimethoxyphenol erhalten wird); Natrium-0-4-(2-(2,2S,6-Trlmethoxyphenyl)-2-oxoäthyl)-phenyl-0-3,5-dimethylphenylphosphat aus 4'-Hydroxy-2,4,6-trimethoxy-desoxybenzoin (welches durch eine Hoesch-Reaktion zwischen 1,3,5-Trime thoxybenzol und p-Hydroxybenzylcyanid erhalten wird); Natrium-0-4-(2-Cyan-1-oxo-2-phenyläthyl)-phenyl-0-n,5-dimethylphenylphosphat aus 2-Cyan-i - ( 4-hydroxyphenyi)-2-phenyläthanon (welches durch Kondensation von Benzylcyanid mit p-Methoxybenzoesäureäthylester erhalten wird); Natrium-0-4-Benzoyl-2,6-dimethylphenyl-0-1-naphthylphosphat aus 4-Hydroxy-5,5-dimethylbenzophenon und Phosphorsäure-1-naphthylester-dichlorid; Natrium-0-4-(2,4,6-Trimethoxybenzoyl 3 -phenyl-0-4-benzoyl-2,6-dimethylphenylphosphat aus 4-Hydroxy-2t,4t,6ttrimethoxybenzophenon und 4-Benzoyl-2,6-dimethylphenylester des Phosphorsäuredichlorids (welches aus Phosphoroxychlorid und dem entsprechenden Phenol erhalten wird); Natrium-0-4-(4-Methoxybenzoyl)-3,5-dimethoxyphenyl-0-phenylphosphat aus 4-Hydroxy-2,4',6-trimethoxybenzophenon (welches durch eine Houben-Hoesch-Reaktion zwischen p-Methoxybenzonitril und 5,5-Dimethoxyphenol erhalten wird); Natrium-O-4-(3,5-Dimethyibenzoyl)-phenyl-O-phenylphosphat aus 4-Hydroxy-3',5'-dimethylbenzophenon (welches durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen Anisol und 3,5-Dimethylbenzoylchlorid und anschließende Entmethylierung mittels Pyridinhydrobromid erhalten wird); Natrium-0-2,6-Dimethoxy-4-(2,4,6-trimethoxybenzoyl) O-phenylphosphat aus 4-Hydroxy-2s,d,4t,5,6s-pentamethoxybenzophenon (welches durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen 2, 6-Dimethoxyphenol und 2, 4,6-Trimethoxybenzoylchlorid erhalten wird); Natrium--0-)-(2,4,6-Trimethoxybenzoyl)-phenyl-O-phenylphosphat aus 3-Hydroxy-2't41,6'-trimethoxybenzophenon (welches durch eine Houben-Hoesch-Reaktion zwischen 1,3,5-Trimethoxybenzol und m-Hydroxybenzonitril erhalten wird); Natrium-O-2-Acetylaminomethyl-4-benzoyl-6-methylphenyl-O-phenylphosphat aus )-Acetylaminomethyl-4-hydroxy-5-methylbenzophenon; Natrium-O-2-Diäthylaminomethyl-4-benzoyl-6-methylphenyl-O-phenylphosphat aus 5-Diäthylaminomethyl-4-hydroxy-5-methylbenzophenon; Natrlum-0-4-(2-Cyclohexyl-1-oxo-2-phenyläthyl)-phenyl-O-phenylphosphat aus 2-Cyclohexyl-1 -( 4-hydroxyphenyl)-2-phenyläthanon (welches durch Behandeln von 4-Methoxy-desoxybenzoin mit Cyclohexylbromid in Gegenwart von Natriumäthylat und anschließende Entmethylierung mittels Pyridinhydrobromid erhalten wird); Natrium~0-4-(2,4-Dimethylbenzoyl)-2,6-dimethoxyphenyl-O-phenylphosphat aus 4-Hydroxy-5, 5-dimethoxy-2' ,4'-dimethylbenzophenon (welches unmittelbar durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen m-Xylol und 5,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid erhalten wird); Natrium-O-4-Benzoyl-2-propionylphenyl-O-phenylphosphat aus 4-Hydroxy-5-propionylbenzophenon (welches durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen o-Hydroxypropiophenon und Benzoylchlorid erhalten wird); Natrium-O-2-Benzoyl-4-nitrophenyl-O-phenylphosphat aus 2-Hydroxy-5-ni trobenzophenon; Natrium-0-4-(2-Cyanbenzoyl3-phenyl-O-phenylphosphat aus 22-Cyan-4-hydroxybenzophenon (welches aus 2'-Me thoxycarbonyl-4-hydroxybenzophenon über das 2'-Carbamyl-2-hydroxybenzophenon erhalten wird).
  • In im wesentlichen analoger Weise werden aus Phosphorsäurephenylester-dichlorid, das in der Phenylgruppe substituiert oder unsubstituiert sein kann, wie es jeweils zur Herstellung der unten angeführten Phosphate erforderlich ist, und aus hydroxy-substituierten 5-Phenylpropiophenonen und hydroxy-substituierten 5-Phenylacrylophenonen, welche die Substituenten aufweisen, deren Vorhandensein für die nachstehend angeführten Phosphate erforderlich ist, die folgenden Verbindungen her'gestellt: Natrium-0-Phenyl-0-4-(3-oxo-3-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-propyl ) -phenylphosphat; Natrium-0-D,5-Dimethoxy-4-(3-(4-methoxyphenyl)-propionyl)-phenyl-O-phenylphosphat.
  • Jedes der beiden Phenylpropiophenone, die zur Herstellung dieser beiden Phosphate verwendet werden, wird aus einem 3-Phenylpropionitril und einem Benzaldehyd hergestellt, die beide im Benzolkern in einer solchen We-ise substituiert sind, wie es das gewünschte Endprodukt erfordert, und zwar nach der im wesentlichen in J.Chem.Soc. 1930, Seite 21 beschriebenen Arbeitsweise.
  • Natrium-0-4-Fluorphenyl-0-4-(2,3-diphenyl)-acryloylS3-methoxyphenylphosphat; Natrium-0-4-(3-(4-Carboxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-acryloyl)-3-methoxyphenyl-0-phenylphosphat.
  • Die Ausgangsstoffe für die Synthesen werden durch Kondensation von Benzaldehyd mit 4'-Hydroxy-2'-methoxy-2-phenylacetophenon und durch Kondensation von 4-Formylbenzoesäure mit 4'-Hydroxy-2'-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-acetophenon in im wesentlichen der gleichen Weise erhalten, wie es in J. Pr. Chem. (2) 159 Seite 273 (1942) beschrieben ist.
  • Natrium-0-3-(2-Benzoyl-3-(4-chlorphenyl)-propyl)-phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-O-4-(2-Benzyl-n-hexenoyl )-phenyl-O-phenylphosphat.
  • Die vorstehenden-zwei Phosphate werden aus 3-(3-Methoxyphenyl ) -propiophenon und 4-Chlorbenzylchlorid bzw. aus 4'-Methoxy-5-phenylpropiophenon und Butylbromid nach Arbeitsweisen erhalten, die für jeden Satz von Verbindungen zunächst eine Alkylierung in Dimethylsulfoxyd mit Kaliumtert.-butylat als Halogenakzeptor umfassen, wie sie im wesentlichen in Fieser and Fieser, Reagents for Org.
  • Synth., Wiley, New York, 1967, Seite 915 beschrieben sind und danach eine Entmethylierung mittels Pyridinhydrochlorid vorsehen, die im wesentlichen in der Weise durchgeführt wird, wie sie in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 6/3, Seite 152 beschrieben ist.
  • Natrium-0-2-Naphthyl-0-4-(3-oxo-3-phenylpropyl)-phenylphosphat; Natrlum-O-Phenyl-0-3-(3-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenylphosphat; Natrium-0-3-(3-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl -O-phenylphosphat; Natrium-O-5,5-Dimethoxyphenyl-O-2-methoxy-4-(5-(5-trifluormethylphenyl)-3-oxopropyl)-phenylphosphat; Natrium-0-4-(3-()-Nitrophenyl)-)-oxopropenyl)-phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-0-4-(n-(4-n-Butoxyphenyl)-)-oxopropyl)-phenyl-O-phenylphosphat; Dinatrium-0-4-(3-(4-Carboxylatomethylphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-0-3,5-dimethylphenylphosphat; Natrium-0-4-(3-(4-Äthoxycarbonylmethylphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl -O-phenylpho sphat; Natrium-O-4 (3(4-Fluorphenyl) -7-oxopropyl) -phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-0-4-(3-(4-N,N-Dimethylcarbamylmethylphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-0-3,5-dimethylphenylphosphat; Natrium-0-3-Nitrophenyl-0-4-()-oxo-3-phenylpropyl)-phenylphosphat; Natrium-0-3,5-Dimethylphenyl-0-2-(3-phenylacryoyl)-phenylphosphat; Natrium-O-4- (5-Oxo-5-phenylpropyl ) -phenyl-O-4-biphenylyl phosphat; das Äthylenketal des Natrium-0-Phenyl-0-4-(3-oxo-3-phenylpropyl ) -phenylphosphats.' Die Ausgangs stoffe für die Herstellung dieser Gruppe von Phosphaten werden aus Paaren von Benzaldehyden und Acetons phenonen, die in geeigneter Weise substituiert sind, um die gewünschten Endprodukte zu liefern, durch Kondensation - und bezüglich der Bildung von )-Phenylpropiophenonen durch Hydrierung - unter Anwendung von Arbeitsmethoden erhalten, die in Ind. Chim. Belg. 1961, Seite 545 zusammengestellt sind.
  • In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden sekundären Phosphorsäureester hergestellt (und als freie Säuren isoliert, und zwar aus substituierten oder unsubstituierten Phosphorsäurearylester-dichloriden und einer Monophenolverbindung (die unten angeführt ist).
  • Die verschiedenen substituierten oder unsubstituierten Phosphorsäurearylester-dichloride, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, können aus den Bezeichnungen der Endprodukte, die unten angegeben sind, unmissverständlich entnommen werden.
  • O-4-(2-Methoxycarbonylbenzoyl )-phenyl-O-phenyl-hydrogen phosphat aus 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäuremethylester; O-4-Benzoyl-5-butoxycarbonyl'methoxyphenyl-O-5, 5-dimethylphenyl-hydrogenphosphat aus 2-Butoxycarbonylmethoxy-4-hydroxybenzophenon (welches einerseits durch Veresterung von 3-Hydroxyphenoxyessigsäure mit n-Butanol und anschließende Friedel-Crafts-Reaktion des erhaltenen Esters mit Benzoylchlorid erhalten wird); O-4-(2-Butoxycarbonylbenzoyl )-phenyl-O-phenyl-hydrogenphosphat aus 2t-Butoxyearbonyl-4-hydroxybenzophenon, welches aus 2ß-Carboxy-4-hydroxybenzophenon durch'Veresterung mit n-Butylalkohol erhalten wird; 0-4-Benzoyl-3-butoxycarbonylmethylphenyl-0-3,5-dimethylphenyl-hydrogenphosphat aus 2-Butoxycarbonylmethyl-4-hydroxybenzophenon, welches durch Veresterung von 3-Hydroxyphenylessigsäure mit n-Butylalkohol und anschließende Friedel-Crafts-Reaktion des erhaltenen Esters mit Benzoylchlorid erhalten wird; O-2-Benzoyl-4-methoxycarbonylmethylphenyl-O-5, 5-dimethylphenyl-hydrogenphosphat aus 3-Benzoyl-4-hydroxyphenylessigsäuremethylester (der durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen 4-Hydroxyphenylessigsäuremethylester und Benzoylchlorid erhalten wird); O-4-Benzoyl-5-methoxycarbonylmethoxyphenyl-O-5, 5-dimethylphenyl-hydrogenphosphat aus 2-Benzoyl -5-hydroxyphenoxyessigsäuremethylester (der durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen 3-Hydroxyphenoxyessigsäuremethylester und Benzoylchlorid erhalten wird); Natrium-0-3-(2,4,6-7rimethylbenzoyl)-phenyl-0-4-methoxycarbonylphenylphosphat aus 3-Hydroxy-2',4',6'-trimethylbenzophenon (welches durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen Mesitylen und m-Methoxybenzoylchlorid und anschließende Entmethylierung mittels Pyridinhydrobromid erhalten wird) und Phosphorsäure-4-methoxycarbonylphenylester-dI-chlorid (das aus 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und Phosphoroxychlorid erhalten wird).
  • Beispiel 9 5,9 g 3-(4-Diäthylaminophenyl)-42-hydroxypropiophenon werden in 70 ml trockenem Pyridin gelöst, und diese Lösung wird allmählich (innerhalb -1 Stunde) unter Rühren zu einer Lösung von 23,8 g Phosphorsäurephenylester-dichlorid in 100 ml trockenem Pyridin bei -10°C zugesetzt.
  • Nach einer weiteren Stunde bei -10°C und 1 Stunde bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch auf zerstoßenes Eis gegossen. Am nächsten Tag wird die erhaltene Lösung im Vakuum eingedampft, um Pyridin zu entfernen, es wird Wasser zugegeben und das abgeschiedene Öl wird mit Wasser vermischt, das PH dann mit 1-molarem Natriumhydroxyd auf 9 eingestellt und die Lösung gefriergetrocknet. Das gefriergetrocknete Produkt wird mit Aceton behandelt und das Ungelöste abfiltriert. Die klare Acetonlösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Die Ausbeute an Natrium-O-4-(3-(4-Diäthylaminophenyl)-propionyl)-phenyl-O-phenylphosphat beträgt 3,1 g.
  • In im wesentlichen analoger Weise wird Natrium-O-4-(3-(2-Dimethylaminomethylphenyl)-propionyl)-phenyl-O-phenylphosphat aus 5-(2-Dimethylaminomethylphenyl ) -41-hydroxypropiophenon hergestellt.
  • Beispiel 10 Eine Lösung von 2,42 g (0,01 Mol) 3-(4-Hydroxyphenyl)-2thydroxypropiophenon in 10 ml Pyridin wird allmählich unter Rühren zu einer Lösung von 3,15 g (0,015 Mol) Phosphorsäurephenylester-dichlorid in 40 ml Pyridin bei einer Temperatur von -400C zugegeben. Nach einer Stunde bei -200C wird die Temperatur 1 Stunde auf 0 0C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf zerstoßenes Eis gegossen und die entstandene Lösung im Vakuum eingedampft. Die Lösung des Rückstandes wird in ein Gemisch aus 5-molarer Salzsäure und zerstoßenem Eis gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Das hinterbleibende öl wird in Äthanol gelöst und mit Wasser ausgefällt. Das öl wird bis zum PH 5 neutralisiert, im Vakuum eingedampft und mit Benzol zum rückfließenden Sieden erhItzt. Der gebildete Niederschlag besteht aus Natrium-O-4-(5-(2-Hydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-0-phenylphosphat, das sich bei der Dünnschichtchromatographie als rein erweist.
  • In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden Verbindungen aus geeignet substituierten Phosphorsäurephenylester-dichloriden und den unten angegebenen Zwischenprodukten hergestellt; Natrium-0-3,5-Dimethylphenyl-0-3-()-(2-hydroxyphenyl)-5-oxopropyl ) -phenylphosphat.
  • Die dihydroxy-substituierten Phenylpropiophenone, die als Ausgangsmaterialien für diese beiden Phosphate benutzt werden, werden aus 22-Hydroxyacetophenon durch Reaktionen mit 4-Hydroxybenzaldehyd bzw. 5-Hydroxybenz aldehyd erhalten.
  • Natrium-0-3-Hydroxy-4-(4-phenylbutyryl)-phenyl-0-3,5-dimethoxyphenylphosphat aus 2',4'-Dihydroxy-4-phenylbutyrophenon, welches aus 3-Cyanpropylbenzol und Resorcin im wesentlichen gemäß einer Arbeitsweise erhalten wird, wie sie für ähnliche Verbindungen in "Friedel-Crafts and Related Reactions IIIti, Interscience, New York, 1964» Seite 38), beschrieben ist.
  • Beispiel 11 40 g 2',4',6'-Tribenzoyloxy-3-(4-hydroxyphenyl)-propiophenon (siehe Beispiel 28) gelöst in 400 ml Pyridin, werden allmählich (innerhalb von 90 Minuten) unter Rühren zu einer Lösung von 100 g Phosphorsäurephenylester-dichlorid in 400 ml trockenem Pyridin bei -100C zugesetzt. Nach 1 Stunde bei 0 0C wird das Reaktionsgemisch bis zum nächsten Tag auf Zimmertemperatur gehalten. Es wird dann auf zerstoßenes Eis (400 g) gegossen und im Vakuum auf ein Volumen-von etwa 500 ml eingedampft. Danach wird es in ein Gemisch aus 900 ml konzentrierter Salzsäure und 900 g Eis gegossen. Die Lösung wird dekantiert und der Niederschlag in 350 ml Äthanol gelöst und durch Zusatz von 700 ml Wasser erneut ausgefällt. Das Lösen in Äthanol und das Ausfällen mit Wasser wird nocheinmal wiederholt, Der RU¢kstand wird in 1000 ml ethylacetat gelöst. Die Lösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 670 ml Methanol gelöst, und bei einer Temperatur von +200C werden 200 ml 2,5-molare Natriumhydroxydlösung unter Stickstoff zugegeben. Nach 30 Minuten langem Stehen bei 20°C wird der pg-ert mit 5-molarer Salzsäure auf 5,0 eingestellt und das Gemisch im Vakuum auf ein Volumen von ,etwa 150 ml eingedampft. Es wird ein Öl erhalten, das gesammelt und mit 4 x 400 ml Äther behandelt wird, um Benzoesäure zu entfernen. Der Rückstand wird dann mit 800 plus 400 ml Äthylacetat behandelt.
  • Die erhaltene Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, bis eine klare Lösung erhalten wird. Durch Gefriertrocknung dieser Lösung wird das Natrium-O-4-(5-Oxo-5-(2, 4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenyl-0-phenylphosphat in Form eines gelben Pulvers erhalten. Die Verbindung erweist sich bei der Dünnschichtchromatographie als rein und ihre Struktur wird durch das NMR-Spektrum bestätigt.
  • In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden Derivate hergestellt: Natrium-0-4-(3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-0-4-(3-()-Hydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-2-methoxyphenyl-0-3,5-dimethylphenylphosphat; Natrium-0-),5-Dimethylphenyl-0-4-(3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenylphosphat; Natrium-0-4-()-(2,4-Dihydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-0-5, 5-dimethylphenylphosphat.
  • Die Herstellung dieser vier Phosphorsäureester erfolgt aus den zweckentsprechend substituierten Phosphorsäurephenylester-dichloriden und hydroxy-substituierten 5-Phenylpropiophenonen, welche die~Konstitutionen aufweisen, die sich aus der Zusammensetzung der angegebenen Endprodukte unmißverständlich entnehmen lassen und die sämtliche Hydroxygruppen'mit Ausnahme derjenigen, die phosphoryliert werden sollen, durch Benzoesäureestergruppen geschützt enthalten. Jedes dieser Propiophenone wird nach den Angaben des Beispiels 28 aus einem Acetophenon und einem Benzaldehyd hergestellt, die beide durch die Hydroxy- und Benzoyloxygruppen substituiert sind, die für die gewünschten Propiophenone erforderlich sind, und zwar mit Hilfe von Umsetzungen, die zunächst eine Kondensation und danach eine Reduktion der beider Kondensation gebildeten Doppelbindung betreffen.
  • Natrium-0-4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-hexanoyl)-phenyl-O-phenylphosphat aus 4'-Acetoxy- N -butyl-4-hydroxy-desoxybenzoin, (das seinerseits durch Monoacetylierung von o( -Butyl-4, 4 ' -dihydrox-3rdesoxybenzon mittels Essigsäureanhydrid erhalten wird. Die letztgenannte Verbindung wird aus durch Monoalkylierung mit n-Butylbromid und anschließende Entmethylierung mit Pyridinhydrobromid erhalten); Natrium-0-4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-3-phenylpropionyl)-phenyl-O-phenylphosphat aus 4'-Acetoxy- oe -benzyl-4-hydroxy-desoxybenzoin (welches durch Monoacetylierung von α-Benzyl-4,4'-dihydroxy-desoxybenzoin mittels Essigsäureanhydrid erhalten wird. Die letztgenannte Verbindung wird aus 4,4'-Dimethoxydesoxybenzoin durch Monobenzylierung mit Benzylbromid und anschließende Entmethylierung mittels Pyridinhydrobromid hergestellt); Natrium-O-5-Hydroxy- 4-benzoylphenyl -O-phenylphosphat aus 2-Benzoyloxy-4-hydroxybenzophenon (das aus 2,4-Dihydroxybenzophenon über das 2-Hydroxy-4-methoxymethoxybenzophenon und das 2-Benzoyloxy-4-methoxymethoxybenzophenon erhalten wird); Natrium-0-4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-1-oxo-3-phenyl-2-propenyl)-phenyl-O-phenylphosphat aus 2-( 4-Benzoyloxyphenyl) 1-(4-hydroxyphenyl)-3-phenyl-2-propen-1-on (das aus 1,2-Bis-(4-hydroxyphenyl)-3-phenyl-2-propen-1-on erhalten wird. Die letztgenannte Verbindung wird hergestellt durch Kondensation von 4,4'-Dimethoxybenzoin mit Benzaldehyd und Entmethylierung des Reaktionsproduktes mittels Pyridinhydrobromid); Natrium-0-4-(2-Hydroxy-1-oxo-2-phenyläthyl)-phenyl-0-3,5-dimethylphenylphosphat (das aus 1 -( 4-Hydroxyphenyl )-2-acetoxy-2-phenyläthanon erhalten wird. Die letztgenannte Verbindung wird aus 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxy -2-phenyläthanon über das i-(4-Methoxymethoxyphenyl)-2-hydroxy-2-phenyläthanon und das 1-(4-Methoxymethoxyphenyl)-2-acetoxy-2-phenyläthanon erhalten); Natrium-0-4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-4-pentenoyl)-phenyl-0-phenylphosphat (das aus 4X-Acetoxy- o -allyl-4-hydroxy-desoxybenzoin erhalten wird. Die letztgenannte Verbindung wird durch Monoacetylierung von α-Allyl-4,4'-dihydroxy-desoxybenzoin mittels Essigsäureanhydrid hergestellt, welch letzteres durch Monoalkylierung von 4,41-Dimethoxy-desoxybenzoin und anschließende Entmethylierung mit Pyridinhydrobromid erhalten wird); Natrium-0-4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-butyryl)-phenyl-O-phenylphosphat aus 4'-Acetoxy- α -äthyl-4-hydroxy-desoxybenzoin (das aus o(-Äthyl-4,4'-dihydroxy-desoxybenzoin durch Monoacetylierung mit Essigsäureanhydrid erhalten wird); Natrium-0-4-Benzoyl-2,6-dimethylphenyl-0-4-(2-(4-hydroxyphenyl)-butyryl)-phenylphosphat aus 4'-Acetoxyc -äthyl-4-hydroxy-desoxybenzoin (welches nach der oben angegebenen Arbeitsweise erhalten wird) und 4-Benzoyl-2,6-dimethylphenylphosphat-dichlorid, Natrium-0-4-Benzoyl-2,6-dimethylphenyl-0-4-(2-(4-hydroxyphenyl ) -butyryl ) -phenylphosphat aus 4'-Acetoxy-α -äthyl-4-hydroxy-desoxybenzoin (welches nach der oben angegebenen Arbeitsweise erhalten wird) und Phosphorsäure-4-benzoyl-2,6-dimethylphenylesterdichlorid.
  • In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden sekundären Phosphorsäureester aus substituierten oder unsubstituierten Phosphorsäurearylester-diohloriden und Monobenzoaten (siehe die Beispiele 29 und 30) hergestellt. Die verschiedenen substituierten oder unsubstituierten Phosphorsäurearylester-dichloride, die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, ergeben sich unmißverständlich aus den Bezeichnungen der unten angeführten Endprodukte.
  • Natrium-0-4-(1-{thyliden-2-(4-hydroxyphenyl)-2-butenyl)-phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-0-4-(1-(4-Hydroxy-3,5-dimethylphenyl)-1-methyläthyl)-2,6-dimethylphenyl-0-phenylphosphat; Natrium-0-),5-Dimethoxyphenyl-0-4-(4-(4-hydroxyphenyl)-butyl)-phenylphosphat; Natrium-0-4-(4-(4-Hydroxyphenyl)-3-hexen-3-yl)-phenyl-0-5, 5-dimethylphenylphosphat.
  • Die folgenden drei Phosphorsäureester werden aus den unten angeführten Monoacetaten hergestellt, die ihrerseits durch partielle Entacetylierung (Methanol/Wasser; K2CO) der entsprechenden Diacetate erhalten werden. Die Dihydroxyverbindungen werden durch Reduktion der entsprechenden 4-Hydroxybenzophenone bzw. 4-Hydroxy-dihdrochyalkone hergestellt.
  • Natrium-0-4-(1-Hydroxy-1-phenylmethyl)-phenyl-0-3,5-dimethylphenylphosphat aus 1-Acetoxy-1 -( 4-hydroxyphenyl)-1-phenylmethan; Natrium-O-4-( 1-Butyl-1-hydroxy-1-phenylmethyl)-phenyl-O-3,5-dimethylphenylphosphat aus 1-Acetoxy-1-butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylmethan; Natrium-0-4-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)-phenyl-0-3,5-dimethylphenylphosphat aus 1-Acetoxy-1-phenyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propan; Natrium-O-Diäthylstilböstrol-O-phenylphosphat aus Diäthylstilböstrol-monobenzoat.
  • Beispiel 12 8 g des 4',5-Dibenzoats des Naringenins (hergestellt durch partielle Entbenzoylierung des Naringenin-42,5,7-tribenzoats gemäß einer Arbeitsmethode, wie sie von L. Farkas und Mitarbeitern in Chem. Ber. 102 (1969) Seite 2583 beschrieben ist) werden in 85 ml trockenem Pyridin gelöst und allmählich (innerhalb von 60 Minuten) unter Rühren zu einer Lösung von 21,2 g Phosphorsäurephenylester-dichlorid in 85 ml trockenem Pyridin bei -100C zugesetzt. Nach 1 Stunde bei 0° wird das Reaktionsgemisch bis zum nächsten Tag auf Zimmertemperatur gehalten. Es wird dann auf zerstoßenes Eis (85 g) gegossen und die hinterbleibende Lösung im Vakuum auf ein Volumen von etwa 40 ml eingedampft. Diese Lösung wird in ein Gemisch aus 5-molarer Salzsäure (250 ml) und zerstoßenem Eis (100 g) gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und danach in Äthanol (60 ml) gelöst und mit Wasser (150 ml) wieder ausgefällt. Der getrocknete Niederschlag besteht aus dem 7-(Phenyl-hydrogenphosphat) des Naringenin-4',5-dibenzoats. Diese Verbindung wird in 150 ml Methanol gelöst, und 2,8 g Natriumhydroxyd, in 50 ml Wasser gelöst, werden zugegeben. Nach 10 Minuten wird das PH der Lösung durch Zugabe von 5-molarer Salzsäure auf 2,5 herabgesetzt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft.
  • Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Lösung wird gesammelt und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und dann in 50 ml 1-molarem Natriumhydroxyd gelöst. Die Lösung wird in 50 ml 5-molare Salzsäure gegossen. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand mit loo ml Wasser vermischt und durch Zusatz von 1-molarem Natriumhydroxyd bis zum PH 6 in Lösung gebracht Durch Gefriertrocknung der Lösung erhält man das Natrium-0-n,5-Dihydroxy-4-(3-(4-hydroxyphenyl)-acryloyl)-phenyl-O-phenylphosphat, das bei der DUnnschichtchromatographie einen Fleck zeigt und ein NMR-Spektrum gibt, das seine Struktur bestätigt. Diese Verbindung wird dann mit einem 10-%igen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator in Äthanol zum Natrium-O-3, 5-Dihydroxy-4-(3-( 4-hydroxyphenyl)-propionyl )-phenyl-O-phenylphosphat hydriert.
  • Diese hydrierte Verbindung wird auch unmittelbar aus dem 7-(Phenyl-hydrogenphosphat) des Naringenin-4' ,5-dibenzoats durch Hydrierung dieser Verbindung (2,2 g) in Lösung in 0,5-molarem Natriumhydroxyd (80 ml) mit 0,5 g des l0-igen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators erhalten.
  • In im wesentlichen analoger Weise wird das Natrium-O-3,5-Dimethylphenyl-O-3,5-dihydroxy 4-(3-(4-hydroxypheny1)-propionyl)-phenylphosphat durch Verwendung von Phosphorsäure-3,5-dimethylphenylester-dichlorid anstelle des Phosphorsäurephenylester-dichlorids und das Natrium-O-4-(5-(4-Hydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-0-phenylphosphat aus 3t-HydroxySlavon und Phosphorsäurephenylester-dichlorid hergestellt.
  • Beispiel 13 4,75 g 2-(4-Benzoyloxy-3-dimethylaminomethyl-5-methylphenyl)-2-(3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-5-methylphenyl)-propan (siehe Beispiel 30) werden in 70 ml trockenem Pyridin gelöst, und diese Lösung wird allmählich (innerhalb einer Stunde) unter Rühren zu einer Lösung von 12 g Phosphorsäure-3,5-dimethylphenylester-dichlorid in 75 ml trockenem Pyridin bei -10°C gegeben. Nach einer weiteren Stunde bei -10°C und 1 Stunde bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch auf zerstoßenes Eis gegossen. Am nächsten Tag wird die erhaltene Lösung im Vakuum eingedampft, um das Pyridin zu entfernen, es wird Wasser zugegeben und das abgeschiedene Öl mit Wasser gewaschen. Das öl wird in Äthanol (200 ml) gelöst, und es werden 100 ml 1-molares Natriumhydroxyd zugesetzt.
  • Diese Lösung wird bis zum nächsten Tag stehengelassen (wobei die Hydrolyse der Benzoatgruppen eintritt). Der PH-Wert wird mit Salzsäure auf etwa 7 eingestellt und die Lösung im Vakuum eingedampft, um das Äthanol zu entfernen, und die hinterbleibende wäßrige Lösung wird gefriergetrocknet. Dieses Produkt wird mit trockenem Aceton behandelt und filtriert. Die klare Acetonlösung-wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung gefriergetrocknet, und sie liefert dann das Natrium-O-2-Dimethylaminomethyl-4- (1 - (5-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-5-methylphenyl)-1-methyläthyl)-6-methylphenyl-05, 5-dimethylphenylphosphat.
  • Beispiel 14 3,6 g 41-Hydroxy-7-methoxymethoxyflavanon, in 75 ml Pyridin gelöst, werden unter Rühren innerhalb von 50 Minuten zu einer Lösung von 15,2 g Phosphorsäurephenylester-dichlorid in 75 ml Pyridin, die auf. -10 0C gehalten werden, zugesetzt. Man läßt das Gemisch 1 Stunde bei O°C und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, und gießt es dann auf 75 g Eis. Nach dem Konzentrieren durch Eindampfen im Vakuum bis auf etwa 50 ml wird die Lösung in verdünnte Salzsäure gegeben. Das unlösliche Material wird gesammelt und mit Wasser gemischt. Nun wird 1-molare Natriumbicarbonatlösung zugegeben, bis ein PH 5 eingestellt ist.
  • Das Gemisch wird mit Äthylacetat und Äther extrahiert.
  • Die wäßrige Phase (125 ml) wird mit 16 ml 5-molarem Natriumhydroxyd und 500 mg eines 10gen Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators vermischt und bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird entfernt und die Lösung zu 2-molarer Salzsäure, die mit Natriumchlorid gesättigt ist, zugesetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird eingedampft, und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 100 ml Essigsäure, 20 ml Wasser und 1 ml 2-molarf Schwefelsäure zum rückfließenden Sieden erhitzt, und zwar 5 Minuten lang.
  • Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, in 2-molare Salzsäure, die mit Natriumchlorid gesättigt ist, gegeben und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und in Wasser gegeben. Das PH wird mit 1-molarem Natriumbicarbonat auf 4,5 eingestellt. Die wäßrige Phase wird eingedampft, um gelöstes Äthylacetat zu entfernen, und danach gefriergetrocknet. Das feste Material wird in Methanol gelöst. Die Lösung wird durch eine Säule geschickt, die Dowex 50Wx8 mit einer Maschensiebfeinheit von 100 bis 200 Maschen (H-Form) enthält, dann konzentriert und an Sephadex LH 20 mit Methanol als Eluiermittel chromatographiert. Die Fraktion, die das gewünschte Produkt enthält, wird mit 1-molarem Natriumhydroxyd auf PH 5 neutralisiert. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand ergibt nach Lösen in Wasser und Gefriertrocknen das Natrium-0-4-()-(2,4-Dihydroxyphenyl ) -5-oxopropyl ) -phenyl-O-phenylphosphat. Die Verbindung erweist sich bei der Dünnschichtchromatographie als rein und weist ein NMR-Spektrum auf, das seine Struktur bestätigt.
  • In analoger Weise wird ausgehend von 31-Hydroxy-7-methoxymethoxyflavanon das Natrium-0-3-(3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-)-oxopropyl)-phenyl-O-phenylphosphat erhalten. Die beiden Flavanone, die für die Phosphorylierungen verwendet werden, werden aus 2s,4t-Dihydroxyacetophenon erhalten, das in das 2'-Hydroxy-4'-methoxymethoxyacetophenon umgewandelt und dann mit 4-Hydroxybenzaldehyd bzw. 5-Hydroxybenzaldehyd kondensiert wird, und zwar im wesentlichen nach der Arbeitsweise, die in Ann. Chim. (Rom) 48, Seite 111 (1958) beschrieben ist.
  • Beispiel 15 4-Hydroxydiphenylmethan (1,21 g; 6,6 Millimol), Tetrahydrofuran (6 ml), Pyridin (0,54 ml; 6,7 Millimol) und Phosphorsäure-2-chlormethyl-4-nitrophenylester-dichlorid (0,91 g; 3 Millimol) werden 24 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten und danach 1 Stunde auf 600C. Nach dem Abkühlen wird das Pyridinhydrochlorid abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an einer Silicagel-Säule chromatographiert. Der tertiäre Phosphorsäureester wird mit Benzol eluiert und das Eluat eingedampft. Die Ausbeute beträgt 0,55 g.
  • 0,5 g des tertiären Phosphats werden in 10 ml Pyridin gelöst. Es wird Wasser zugesetzt, bis die Lösung opaleszierend wird. Die Lösung wird 2 Tage auf Zimmertemperatur gehalten und dann 8 Stunden auf 800C erwärmt. Der Reaktionsablauf wird mit der Dünnschichtchromatographie (Wasser/n-BuOH) überwacht. Das Reaktionsgemisch wird in 20 ml Äthylacetat und 0,2-molare Salzsäure gegossen. Die filtrierte Äthylacetatlösung wird im Vakuum eingedampft.
  • Es wird Methanol zugesetzt und ungelöste Substanzen abfiltriert. Das PH der Lösung wird mit 5-molarem Natriumhydroxyd auf 5 eingestellt, sie wird dann eingedampft, in Aceton gelöst und mit Äther gefällt. Die Ausbeute an Natrium-Bis-(4-phenylmethyl)-phenylphosphat beträgt 0,19 g.
  • In im wesentlichen analoger Weise wird das Natrium-Bis-(4-(2,4,6-Trimethoxybenzoyl)-phenyl)-phosphat aus 4-4',6'-trimethoxybenzophenon erhalten.
  • Beispiel 16 3,6 g 0-2-Chlormethyl-4-nitrophenyl-O-p-tolyl-hydrogenphosphat (Tetrahedron Letters Nr. 40, Seiten 3505 bis 5508, 1970), 4,6 g 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(5,5-dimethyl-4-methoxy phenyl)-äthan und 4 ml trockenes Pyridin werden 2 Tage auf Zimmertemperatur gehalten und dann über Nacht auf 90 0C erwärmt. Es werden 50 ml absolutes Äthanol zugesetzt, und das Gemisch wird mehrere Minuten bei Zimmertemperatur gerührt.
  • Ein gelber Niederschlag des 1-(2t-Hydroxy-5t-nitrobenzyl)-pyridiniumchlorids wird abfiltriert und mit zwei 20 ml-Portionen absoluten Äthanols gewaschen.
  • Die kombinierten alkoholischen Filtrate und Waschwässer werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
  • Der Rückstand wird in ein Gemisch aus 25 ml 2-molarer Salzsäure und Äthylacetat gegossen. Zur organischen Schicht wird Wasser zugesetzt und das PH mit 1-molarem Natriumhydroxyd auf 5 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird gefriergetrocknet und liefert das Natrium-0-4-(2-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl ) -äthyl) -phenyl-O-4-methylphenylphosphat.
  • In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten: Natrium-0-4-Methylphenyl-0-4-(2,4,6-trimethoxybenzoyl)-phenylphosphat aus 4-Hydroxy-21 ,4',6' -trimethoxybenzophenon; Natrium-0-4-Benzoyl-2,6-dimethylphenyl-0-4-(2,4,6-trimethoxybenzoyl)-phenylphosphat aus 4-Hydroxy-2', 4' 6' -trimethoxybenzophenon und O-4-Benzoyl-2,6-dimethylphenyl-O-2-chlormethyl-4-nitrophenyl-hydrogenphosphat (welches seinerseits in im wesentlichen der gleichen Weise wie das entsprechende p-Tolylderivat, das in Tetrahedron Letters Nr. 40, Seiten 3505 bis 3508, 1970 beschrieben ist, erhalten wird).
  • Beispiel 17 Chlorwasserstoff wird 6 Stunden lang unter Rühren durch eine Lösung des Bis-(4-(2-cyanomethyl)-phenyl)-phosphat-N-methylamids (43 g; 0,119 Mol) (das aus p-Hydroxybenzylcyanid und Phosphorsäuredichlorid-N-methylamid in im wewesentlichen der gleichen Weise hergestellt worden ist, wie es fürbdie Gewinnung von Phosphorsäurediphenylester-N-methylamid in J.Chem.Soc. (C) 1966, Seite 637 beschrieben ist), und des Phloroglucins (30 g; 0,238
    &py#4» 4'4ßt'» 39w t
    Mol , die auf 00C
    gehalten wird, hindurchgeleitet. Das Gemisch wird über Nacht auf etwa 5 0C gehalten, mit 150 ml Sulfolan verdünnt und unter Rühren in 2 Liter Benzol gegossen, wobei das Rühren noch 20 Minuten lang fortgesetzt wird.
  • Die Benzollösung wird dekantiert und der Rückstand zunächst mit 1 Liter Benzol und danach mit 2 Liter plus 1 Liter Diäthyläther behandelt. Der ölige Rückstand wird 7 Stunden lang mit 2 Liter 1-molarer H2S04 und 4 Liter Methanol unter Stickstoff zum rückfließenden Sieden erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit 5-molarem Natriumhydroxyd bis zum PH 5 neutralisiert. Das Methanol wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 2-molarer HC1 vermischt und mit Athylacetat extrahiert. Die Xthylacetat-Lösung wird mit Wasser vermischt und mit 1-molarem NaOH bis zum PH 5 titriert, wonach Äther zugegeben wird. Die wäßrige Phase wird gesammelt, und nachdem man ihre Trübung mit Cellit beseitigt hat, gefriergetrocknet.
  • Das Rohprodukt wird in Methanol gelöst und auf eine Dowex 50W x 8-Säule, Maschensiebfeinheit 100 bis 200 Maschen (H-Form) aufgegeben. Das rohe sekundäre Phosphat wird mit Methanol eluiert. Die Methanollösung wird auf 200 ml konzentriert und an einer 1 m-Sephadex LH 20-Säule, die mit Methanol eluiert wird, chromatographiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden bis zum PH 5 mit 1-molarem Natriumhydroxyd titriert. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung gefriergetrocknet. Der Rückstand besteht aus dem Natrium-Bis-(4-(2-(2J 4,6-Trthydroxyphenyl)-2-oxoäthyl)-phenyl)-phosphat, das bei der Dünnschichtchromatographie einen Fleck zeigt.
  • In im wesentlichen analoger Weise-werden die folgenden Substanzen hergestellt: Natrium-Bis-(4-(2ß4,6-Trthydroxybenzoyl)-phenyl)-phosphat aus p-Hydroxybenzonitril und Phloroglucin; Natrium-Bis-(4-(2-('S,4,6-Trimethoxyphenyl)-2-oxoäthyl)-phenyl)-phosphat aus 1,3,5-Trimethoxybenzol.
  • Beispiel 18 Chlorwasserstoff wird 6 Stunden lang unter Rühren durch eine Lösung von 0-)-(2-Cyanäthyl)-phenyl-0-),5-dimethylphenyl-hydrogenphosphat (72 g; 0,238 Mol) (das aus 5- ( 2-Cyanäthyl) -phenol und 3,5-Dimethylphenylphosphatdichlorid in im wesentlichen der gleichen Weise, wie es in Beispiel 8 beschrieben ist, hergestellt worden ist), Phloroglucin ()0 g; 0,238 Mol), Sulfolan (50 ml) und Zinkchlorid (51,4 g; 0,2D8 Mol), die auf O°C gehalten wird, hindurchgeleitet. Das Gemisch wird über Nachtauf etwa 5°C gehalten, mit 150 ml Sulfolan verdünnt und in 2 Liter Benzol gegossen unter Rühren, das 20 Minuten lang fortgesetzt wird. Die Benzollösung wird dekantiert und der ölige Rückstand zunächst mit 1 Liter Benzol und danach mit 2 Liter plus 1 Liter Diäthyläther behandelt.
  • Der ölige Rückstand wird 7 Stunden lang mit 5 Liter Wasser und 2 Liter Methanol unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung-wird mit 2-molarem Natriumhydroxyd bis zum PH 5 neutralisiert. Das Methanol wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 2-molarem HC1 vermischt und mit ethylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser vermischt und mit 1-molarem NaOH bis zum PH 5 titriert Es wird Diäthyläther zugegeben. Die wäßrige Phase wird gesammelt und sie wird nach Beseitigung ihrer Opaleszenz mit Cellit der Gefriertrocknung unterworfen. Das Rohprodukt wird in Methanol gelöst und auf eine Dowex 50Wx8-Säule (H-Form), Maschensiebfeinheit 100 bis 200 Maschen, aufgegeben. Das rohe sekundäre Phosphat wird mit Methanol eluiert. Die Methanollösung wird auf 200 ml konzentriert und an einer 1--m-Sephadex x LH 20-Säule chromatographiert, wobei Methanol als Eluiermittel dient. Die Fraktion, die das 0-3-(3-2,4,6-Trthydroxyphenyl)-)-oxopropyl)-phenyl-O-phenylhydrogenphosphat enthält, wird mit 1-molarem Natriumhydroxyd bis zum PH 5 titriert. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und gefriergetrocknet. Der Rückstand besteht aus dem Natrium-0-3-(3-(2,4,6-Trihydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-0-3,5-dimethylphenylphosphat, das bei der Dünnschichtchromatographie einen Fleck zeigt.
  • In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten: Natrium-0-4-(3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-0-3-(3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-0-4-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-4-oxobutyl)-phenyl-0-5, 5-dimethylphenylphosphat; Natrium-0-5, 5-Dimethylphenyl-0-4-( 4-oxo-4-( 2, 4,6-trihydroxyphenyl)-n-butyl)-phenyl)-phosphat; Natrium-0-4-(2,4,6-Trihydroxybenzoyl)-phenyl-0-phenylphosphat; Natrium-0-4-(2-Oxo-2-(2,4,6-trthydroxyphenyl)-äthyl)-phenyl-0-phenylphosphat.
  • Die Ausgangsverbindungen für die oben angeführten Phosphate sind substituierte oder unsubstituierte Phosphorsäurephenylester-dichloride, ein cyan-substituiertes Phenol und ein Polyhydroxy- oder Polymethoxybenzol, deren Konstitutionen sich aus den Bezeichnungen der Endprodukte, die oben angeführt sich,, unmißverständlich von selbst ergeben.
  • Beispiel 19 Essigsäureanhydrid (5,1 g; 50 Millimol) wird zu einer Lösung des Natrium-0-4-()-Oxo-3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-propyl )-ph'enyl-0-phenylphosphats (Beispiel 11) (4,5 g) in 20 ml Pyridin und Triäthylamin (1,02 g; 10 Millimol) zugesetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten und auf 200 g Eiswasser gegossen. Das PH des Gemisches wird mit 1-molarer Salzsäure bei OOC auf 1 eingestellt. Die wäßrige Phase wird verworfen.
  • Der Rückstand wird mit Eiswasser vermahlen und in einem 1 : 3-Aceton-Wasser-Gemisch gelöst. Das PH der Lösung wird auf 5 eingestellt. Das Aceton wird im Vakuum abgedampft und der hinterbleibende sirupöse Niederschlag, der sich beim Stehen verfestigt, besteht aus fast reinem Natrium-0-4-(3-Oxo-3-(2,4,6-triacetoxyphenyl)-propyl)-phenyl-0-phenylphosphat. Die Struktur wird durch das NMR-Spektrum bestätigt.
  • In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden Substanzen hergestellt: Natrium-0-(2-Oxo-2-(2,4,6-triacetoxyphenyläthyl)-phenyl-O-phenylphosphat aus Natrium-t-(2-Oxo-2-(2,4,6-trthydroxyphenyl)-äthyl)-phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-0-4-(2-Acetoxy-1 -oxo-2-phenyläthyl ) -phenyl-0-3,5-dimethylphenylphosphat aus Natrium-O-4-(2-Hydroxy-1-oxo-2-phenyläthyl)-phenyl-0-3,5-dimethylphenylphosphat; Natrium-Bis-(4-(2-(2,4,6-triacetoxyphenyl)-2-oxoNthyl)-phenyl)-phosphat aus Natrium-Bis-(4-(2-(2,4,6-trihydroxyphenyl ) -2-oxoäthyl ) -phenyl )-phosphat; Natrium-0-4-(3-(2,4,6-Tripropionyloxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-0-phenylphosphat; Natrium-0-4-()-(3-Acetamidophenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-0-3,5-Dimethylphenyl-0-4-(3-(2,4,6-triacetoxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenylphosphat; Natrium-O-Athyl-0-4-(3-oxo-3-(2,4,6-triacetoxyphenyl)-propyl)-phenylphosphat; Natrium-O-)-Acetamidophenyl-0-4-(3-oxo-3-phenylpropyl)-phenyl phosphat; Natrium-0-4-( 1 -Äthyl-2-(4-acetoxyphenyl)-1-butenyl)-phenyl-0-phenylphosphat; Natrium-0-4-(2-N,N-Dimethylcarbamylphenylmethyl)-phenyl-0-3-acetamidophenylphosphat; Natrium-0-4-(1-Phenyl-1-methylkthyl)-phenyl-0-4-trimethylacetyloxyphenylphosphat; Natrium-0-4-(1-Acetoxy-1-phenylmethyl)-phenyl-0-3,5-dimethylphenylphosphat.
  • Beispiel 20 Das Natrium-Bis-diäthylstilböstrolphosphat des Beispiels 2 (2 g; 0,03 Mol) wird in trockenem Pyridin (35 ml) gelöst.
  • Diese Lösung wird unter Rühren innerhalb von 15 Minuten zu einer Lösung von Phosphoroxychlorid (1,6 ml; 0,018 Mol) in trockenem Pyridin (50 ml), das auf etwa -100C gehalten wird, zugesetzt. Das entstandene Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde auf -100C gehalten und diese Temperatur dann auf Zimmertemperatur ansteigen gelassen.
  • Nach 1 Stunde wird die klare Lösung auf zerstoßenes Eis (50 g) gegossen, und die Hauptmenge des Pyridins wird im Vakuum entfernt. Die erhaltene Lösung wird- danach in kalte Srmolare Salzsäure (50 ml) gegossen und der entstandene Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und mit kaltem Wasser gewaschen. Der Rückstand wird in Wasser mit 2-molarem Natriumhydroxyd bis zu einem pg-Wert von etwa 5 in Lösung gebracht und die Lösung gefriergetrocknet. Das Trinatriumsalz des Bis-(O-(dihydroxy-phosphinyloxy)-diäthylstilböstrol)-hydrogenphosphats, das in dieser Weise erhalten worden ist, liefert das Natrium-Bis-diäthylstilböstrolphosphat (anhand der Dünnschichtchromatographie überprüft) und die berechnete Menge an freier Phosphorsäure, wenn die Lösung 20 Stunden lang auf 100°C bei einem pH von 5 (Acetat-Puffer) gehalten wird.
  • In im wesentlichen analoger Weise werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt: Trinatriumsalz des Bis-(4-(2-(4-dihydroxyphosphinyloxyphenyl)-1-oxo-3-phenyl-2-propenyl)-phenyl)-hydrogenphosphats aus Natrium-Bis-( 4-( 2(4-hydroxyphenyl)-1-oxo-3-phenyl-2-propenyl)-phenylphosphat; Trinatriumsalz des Bis-(4-(2-(4-dihydroxyphosphinyloxyphenyl)-butyryl)-phenyl)-hydrogenphosphat aus Bis-(4-(2-(4-hydroxyphenyl)-butyryl)-phenyl)-phosphat; Dinatriumsalz des 0-4-Dihydroxyphosphinyloxyphenyl-O-4-(1-phenyl-1-methyläthyl)-phenyl-hydrogenphosphats aus Natrium-0-4-Hydroxyphenyl-0-4-( 1 -methyl-1-phenyläthyl)-phenylphosphat; Dinatriumsalz des o-4-( 2-(4-Dihydroxyphosphinyloxyphenyl)-1 -oxo-5-phenyl-2-propenyl) -phenyl-O-phenyl-hydrogenphosphat aus Natrium-0-4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-1-oXo-3-phenyl-2-propenyl)-phenyl-0-phenylphosphat.
  • Beispiel 21 Zu einem Gemisch aus 22,5 g Natrium-0-4-(3-(3-Hydroxyphenyl)-)-oxopropyl)-2-methoxyphenyl-0-3,5-dimethylphenylphosphat (siehe Beispiel 11) und 1000 ml 0,22-molarem Natriumäthylat, das unter Stickstoff gehalten wird, werden 5,7 g Chloressigsäure in 50 ml wasserfreiem Äthanol tropfenweise unter Rühren zugesetzt, und das Gemisch wird am Sieden gehalten. Nachdem azole Säure zugesetzt worden ist, wird das rückfließende Erhitzen eine weitere Stunde fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und das Natriumchlorid durch Filtrieren entfernt.
  • Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Wasser gelöst, mit 2-molarer Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumsulfatlösung gewaschen. Es wird Wasser zugesetzt und das PH mit 2-molarem Natriumhydroxyd auf 7 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird gefriergetrocknet und liefert das Dinatrium-0-4-(3-(3-Carboxylatomethoxyphenyl ) -5-oxopropyl ) -2-methoxyphenyl-0-3,5-dimethylphosphat.
  • In im wesentlichen analoger Weise wird das Dinatrium-O-4-(4-(4-Carboxylatomethoxyphenyl)-)-hexen-3-yl)-phenyl-0-phenylphosphat aus Natrium-0-Diäthylstilböstrol-0-phenylphosphat erhalten.
  • Beispiel 22 4,25 g Natrium-0-4-(3-(3-Nitrophenyl)-3-oxopropenyl)-phenyl-O-phenylphosphat (siehe Beispiel 8) in 500 ml 0,02-molarem Natriumhydroxyd 'in einem (1 : 1)-Methanol/ Wasser-Gemisch werden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck. in Gegenwart von 0,) g eines 10 zeigen Palladiumauf-Kohlenstoff-Katalysators mit Wasserstoff hydriert.
  • Die Reaktion hört nahezu auf, wenn die berechnete Menge Waserstoff absorbiert worden ist. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, und durch Gefriertrocknung der Lösung erhält man das Natrium-0-4-( -Aminophenyl)-D-oxopropyl)-phenyl-O-phenylphosphat.
  • In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: Natrium-0-4-(2-N,N-Dimethylcarbamylphenylmethyl)-phenyl-0-3-aminophenylphosphat aus Natrium-0-4-(2-N,N-Dimethylcarbamylphenylmethyl)-phenyl-0-3-nitrophenylphosphat; Natrium-O-)-Aminophenyl-0-4-()-oxo-3-phenylpropyl)-phenylphosphat.
  • Beispiel 25 5 g 0-4-(2-Methoxycarbonylbenzoyl)-phenyl-0-phenylhydrogehphosphat werden in 250 ml Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung werden allmählich 100 ml 1-molare Natriumhydroxydlösung zugegeben, und man läßt das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Das PH wird dann mit Salzsäure annähernd auf den Neutralpunkt eingestellt, worauf die Lösung auf ein so kleines Volumen wie möglich, ohne daß eine Ausfällung eintritt, eingedampft wird. Diese Lösung wird in 5-molare Salzsäure (150 ml) gegossen; Der Niederschlag wird gesammelt, in wäßrigem Natriumhydroxyd gelöst und mit Salzsäure wieder ausgefällt. Die so erhaltene Substanz erweist sich bei der Dünnschichtchromatographie als rein. Die Substanz wird in einem (1 : 4)-Aceton/Wasser-Gemisch mit Natriumhydroxyd bis zu einem pH-Wert von etwa 4 in Lösung gebracht. Die Hauptmenge des Acetons wird im Vakuum entfernt und die hinterbleibende wäßrige Lösung gefriergetrocknet.
  • Das erhaltene Salz besteht aus dem Natrium-0-4-(2-Carboxybenzoyl )-phenyl-0-phenylphosphat.
  • In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden symmetrischen sekundären Phosphorsäureester erhalten: Natrium-Bis-(4-benzoyl-3-carboxymethoxyphenyl)-phosphat aus Bis-(4-benzoyl-3-methoxycarbonylmethoxyphenyl)-hydrogenphosphat (Beispiel 1); Natrium-Bis-(4-(2-Carboxybenzoyl)-phenyl)-phosphat aus Bis-(4-(2-methoxycarbonylbenzoyl)-phenyl hydrogenphosphat (Beispiel 1); Natrium-O-2-Benzoyl-4-carboxymethylphenyl-0-5, 5-dimethylphosphat aus 0-2-Benzoyl-4-methoxycarbonylmethylphenyl-0-5, 5-dimethylphenylhydrogenphosphat.
  • Beispiel 24 Zu einer Lösung von 20 g 1,4-Phenylenyl-bis-phosphatdichlorid in 300 ml trockenem Pyridin wird eine Lösung von 3,7 g des Monobenzoats des Diäthylstilböstrols in 50 ml trockenem Pyridin allmählich unter Rühren bei OOC zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden bei OOC wird die Temperatur bis zum folgenden Tag auf Zimmertemperatur gehalten.
  • Das Reaktionsgemisch wird in zerstoßenes Eis gegossen und die entstandene Lösung im Vakuum eingedampft, um die Hauptmenge des Pyridins zu entfernen. Die so erhaltene Lösung (100 ml) wird in 5-molare Salzsäure (100 ml) gegossen. Der Niederschlag wird in Äthanol (200 ml) gelöst, und es werden 100 ml 1-molares Natriumhydroxyd zugesetzt.
  • Diese Lösung wird bis zum folgenden Tag stehengelassen (hierbei tritt die Hydrolyse der Benzoatgruppe ein). Der Wert wird mit Salzsäure auf etwa 7 eingestellt und die Lösung bis auf ein Volumen von etwa-75 ml im Vakuum eingedampft. Diese Lösung wird in 50 ml 5-molare Salzsäure gegossen und der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit einer geringen Menge kalten Wassers gewaschen, danach in Wasser unter Zusatz von Natriumhydroxyd bis zu einem pH-Wert von etwa 5 in Lösung gebracht und die Lösung gefriergetrocknet.
  • Die Konstitution des so erhaltenen Dinatriumsalzes des 0-4-Dihydroxyphosphinyloxyphenyl-O-diäthyl stilböstrol-' hydrogenphosphats wird durch das NMR-Spektrum bestätigt.
  • In im wesentlichen analoger Weise wird das Dinatrium-O-4-Dihydroxyphosphinyloxyphenyl-0-4- (1 -phenyl- 1 -methyläthyl, )-phenyl-hydrogenphosphat erhalten.
  • Beispiel 25 Zu einer Lösung von 34 g 1,4-Phenylenyl-bis-phosphatdichlorid in 500 ml trockenem Pyridin werden 4,2 g 2-Phenyl-2-(4-hydroxyphenyl)-propan in 50 ml trockenem Pyridin tropfenweise unter Rühren bei O°C zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden bei 0 0C wird die Temperatur bis zum folgenden Tag auf Zimmertemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird in zerstoßenes Eis gegossen. Die Lösung wird dann im Vakuum eingedampft, um die Hauptmenge des Pyridins zu entfernen, es wird Wasser zugesetzt und das PH mit 5-molarem Natriumhydroxyd auf 5 eingestellt, und dann werden 75 ml 0,4-molarer Acetatpuffer (PH 5) zugegeben.
  • Die Lösung (etwa 300 ml) wird 15 Stunden auf 100C gehalten. Am folgenden Tag wird Wasser zugesetzt und das Gemisch im Wasserdampfstrom destilliert. Das PH wird danach auf 1 eingestellt und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert.
  • Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Chloroform geschützt telt und die Chloroformlösung filtriert. Zu dieser Lösung wird Wasser zugesetzt und das PH mit 1-molarem Natriumhydroxyd auf 5 eingestellt, und die wäßrige Lösung wird gesammelt und gefriergetrocknet.
  • Das erhaltene Produkt besteht aus dem Natrium-O.4-Hydroxyphenyl-O-4-( I-methyl-1 -phenyläthyl)-phenylphosphat. Die Konstitution wird durch das NMR-Spektrum bestätigt.
  • In analoger Weise wird das Natrium-O-4-Hydroxyph.nyl-O-4-(3-oxo-3-phenylpropyl)-phenylphosphat erhalten.
  • Beispiel 26 5 g 0-3-(2,4,6-Trimethylbenzoyl)-phenyl-0-4-methoxycarbonylphenyl-hydrogenphosphat werden in 100 ml 10-molaren Ammoniaks suspendiert, und das Gemisch wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Essigsäure vorsichtig angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Substanz wird in einem Aceton/Wasser-Gemisch mit Natriumhydroxyd bis zu einem pH-Wert von etwa 4 in Lösung gebracht. Die Hauptmenge des Acetons wird im Vakuum entfernt und die hinterbleibende wäßrige Lösung gefriergetrocknet.
  • Das so erhaltene Salz besteht aus dem Natrium-0-5-(2,4,6-Trimethylbenzoyl ) -phenyl-0-4-carbamylphenylphosphat.
  • In im wesentlichen analoger Weise wird das Natrium-O-4-Benzoyl-)-carbamylmethoxyphenyl-0-),5-dimethylphenylphosphat aus O-4-Benzovl --methoxvcarbonvlmethoxvnhenvl- 0-5,5-dimethylphenyl-hydrogenpnosphat Und Ammoniak hergestellt.
  • Beispiel 27 2 g Natrium-Bis-4-(2,4,6-trimethoxybenzoyl)-phenylphosphat werden in 150 ml Wasser gelöst, und es werden 5 ml einer 50 %igen Lösung von Calciumchlorid in Wasser zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Das Produkt besteht aus dem Calciumsalz des-Bis-4-(2,4,6-trimethoxybenzoyl ) -phenyl-hydrogenphosphats.
  • Beispiel 28 2X,4t,6t-Tribenzoyloxyacetophenon (8),5 g) und 4-Hydroxybenzaldehyd werden in 850 ml ethylacetat gelöst. Dann wird 6 Stunden lang Chlorwasserstoff bei einer Temperatur von O° eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird dann 4 Tage auf etwa 5° gehalten und danach von der Hauptmenge des Chlorwasserstoffs vermittels Durchleiten von Stickstoff durch die Lösung befreit. Das ethylacetat wird abgedampft und der Rückstand mit 300 ml Benzol vermischt und eingedampft, um den noch enthaltenen Chlorwasserstoff zu entfernen. Der Rückstand wird mit absolutem Äthanol (460 ml) vermischt. Es wird ein kristalliner Feststoff gebildet, dieser wird durch Filtrieren gesammelt und dann in Äther suspendiert und 2 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen, Filtrieren und Waschen mit Äther werden 41 g 4-Hydroxy-2',4',6'-tribenzoyloxy-chalkon vom Schmelzpunkt 198 bis 2000 erhalten. Diese Verbindung wird in 1400 ml Dioxan gelöst und bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck mit Wasserstoff in Gegenwart. von 4 g eines 10 %igen Palladiumauf-Kohlenstoff-Katalysators hydriert. Wenn die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist, wird die Reaktion abgebrochen, der Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Dioxan im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird zweimal aus absolutem Äthanol umkristallisiert, und es werden 28 g 3-(4-Hydroxyphenyl)-2',4',6'-tribenzoyloxypropiophenon vom Schmelzpunkt 156 bis 1580 erhalten.
  • Beispiel 29 24 g Diäthylstilböstrol (3,4-Bis-(4-hydroxyphenyl)-)-hexen) werden in Äthanol (800 ml) gelöst, und es wird Wasser (500 ml) zugesetzt. Unter lebhaftem Rühren werden Benzoylchlorid (10 ml; 0,087 Mol) und 2,0-molares Natriumhydroxyd (44 ml; 0,088 Mol) gleichzeitig innerhalb 1 Stunde zugegeben, und zwar so, daß der pH-Wert auf 7,5 bis 8,5 gehalten wird. Das Rühren-wird 1/2 Stunde lang fortgesetzt und der pH-Wert durch weitere Zugabe einer geringen Menge von 2,0-molarem Natriumhydroxyd (5 ml) auf etwa 8,0 gehalten. Danach wird Wasser (100 ml) zugegeben, und das so entstandene Reaktionsgemisch wird über Nacht in einen Kühlschrank gestellt. Am folgenden Tag wird die ausgefällte Substanz durch Filtrieren gesammelt, mit einem (1 : 1)-Äthanol/Wasser-Gemisch (200 ml) gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt (29 g) wird in Äther (600 ml) gelöst und filtriert. Der Äther wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Äthanol (750 ml) zum Sieden erhitzt, nicht gelöste Produktanteile werden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird mit heissem Wasser (400 ml) vermischt. Aus dieser Lösung kristallisiert das Monobenzoat beim Abkühlen aus. Eine weitere Umkristallisation aus einem Athanol/Wasser-Gemisch liefert 17 g des Monobenzoats des Diäthylstilböstrols vom Schmelzpunkt 137 bis 138°C.
  • In im wesentlichen analoger Weise werden die Monobenzoate der folgenden Dihydroxyverbindungen hergestellt: 2,2-Bis-(4-hydroxyphenyl)-propan; Dienöstrol (3,4-Bis-(4-hydroxyphenyl)-2,4-hexadien); 3,5-Bis-(4-hydroxyphenyl)-heptan; 1,4-Bis-(4-hydroxyphenyl)-butan und 1,3-Bis-(4-hydroxyphenyl)-propan.
  • Beispiel 39 2,2-Bis-(3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl)-propan (22,8 g) wird in Pyridin (400 ml) gelöst. Bei einer Temperatur von O°C werden 9-,6 ml Benzoylchlorid allmählich unter Rühren (innerhalb von 10 Minuten) zugegeben. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch in Wasser (1000 ml) gegossen. Es scheidet sich ein öl ab, und dieses wird in heissem Äthanol (300 ml) gelöst. Diese Lösung wird bis zum folgenden Tag in einen Kühlschrank gestellt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und zu der klaren Lösung wird heisses Wasser (500 ml) während des rückfließenden Siedens zugegeben. Beim Abkühlen kristallisiert das Monobenzoat aus, und nach Umkristallisation aus einem Äthanol/Wasser-Gemisch werden 10 g des Monobenzoats des 2,2-Bis-(3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl)-propans vom Schmelzpunkt 153°C erhalten.
  • In im wesentlichen analoger Weise werden die Monobenzoate der folgenden Dihydroxyverbindungen hergestellt: 2,2-Bis-(3-allyl-4-hydroxyphenyl)-propan; 2,2-Bis-(3-butyl-4-hydroxyphenyl)-propan; 4,4'-Dihydroxy-3,3',5,5'-tetramethyl-biphenyl und 2,2-Bis-(3-dimethylaminomethyl-4 hydroxy-5-methylphenyl )-propan (hergestellt durch eine Mannich-Reaktion aus 2,2-Bis-(4-hydroxy-3-methylphenyl)-propan, Dimethylamin und Formaldehyd), Beispiel 31 25 g 2',4',6'-Tribenzoyloxy-3-(4-hydroxyphenyl)-propiophenon (hergestellt gemäß Beispiel 28) werden in 215 ml trockenem Pyridin gelöst» und diese Lösung wird allmählich (innerhalb einer Stunde) unter Rühren zu einer Lösung von 27 ml Phosphoroxychlorid in 250 ml trockenem Pyridin bei -100C zugegeben. Nach einer weiteren Stunde bei -10°C und einer Stunde bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch auf zerstoßenes Eis (500 g) gegossen.
  • Am folgenden Tag wird die erhaltene Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand in einem Gemisch aus 200 ml Äthylacetat und 200 ml 2,5-molarer Salzsäure gelöst. Die organische Phase wird gesammelt und die wäßrige Phase noch einmal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen und-dann mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und es wird 4-(3-oxo-)-(2,4,6-tribenzoyloxyphenyl)-propyl)-phenyl-dihydrogenphosphat als eine gelbe glasartige Substanz erhalten.
  • In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden primären Phosphorsäureester hergestellt: 4-(4-MethOxybenzoyl)-3,5-dimethoxyphenyl-dShydrogenphosphat aus 4-Hydroxy-2,4',6-trimethoxybenzophenon (welches seinerseits durch eine Houben-Hoesch-Reaktion zwischen p-Methoxybenzonitril und 3,5-Dimethoxyphenol erhalten wird); 4-Benzoyl-2,6-dimethylphenyl-dihydrogenphosphat aus 4-Hydroxy-3,5-dimethylbenzophenon; 4-(2,4,6-Trimethoxybenzoyl)-phenyl-dihydrogenphosphat aus 4-Hydroxy-2',4',6'-trimethoxybenzophenon; 4-()-Oxo-)-phenylpropyl)-phenyl-dShydrogenphosphat aus 3-(4-Hydroxyphenyl)-propiophenon.
  • Beispiel 32 Das'Monobenzoat des Dfäthy-lstilbostrols(27 g), das näch den Angaben des' Beispiels -1 erhalten wird wird in trockenem Pyridin (300 ml) gelöst. Diese Lösung wird dann allmählich (innerhalb einer Stunde) unter Rühren und bei -10 0C zu einer Lösung von 30 ml Phosphoroxychlorid in 300 ml trockenem Pyridin zugesetzt. Nach 1 Stunde bei -100C läßt man die Temperatur auf etwa +200C ansteigen und hält sie 2 Stunden auf dieser Höhe. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Eis (300 g) gegossen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol (300 ml) gelöst und in 2-molare Salzsäure (600 ml) gegossen. Der Niederschlag wird gesammelt und in Aceton gelöst (300 ml).
  • Durch Zusatz von Wasser wird das Monophosphat abgeschieden, und es wird dann aus einem (1:1)-Äthylacetat/Hexan-Gemisch (1000 ml) umkristallisiert, um den reinen primären Phosphorsäureester des Diäthylstilböstrolmonobenzoats zu liefern. Bei der Dünnschichtchromatographie (mit Wasser gesättigtes Butanol) wird nur 1 Fleck erhalten.
  • In im wesentlichen analoger Weise werden die folgenden primären Phosphorsäureester erhalten: 4-(2-Phenyläthyl)-phenyl-dihydrogenphosphat aus 1-Phenyl-2-(4-hydroxyphenyl)-äthan; 4-(2-(4-Methoxy-3,5-dimethylphenyl)-äthyl)-phenyl-dihydrogenphosphat aus 1-(),5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-äthan; 3-(2-(4-Methoxy-3s5-dimethylphenyl)-äthylkphenyladShydrogenphosphat aus 1-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-(3-hydroxyphenyl)-äthan; 4-(2-(4-Methoxy-3,5-dimethylphenyl)-äthyl)-2,6-dimethylphenyl)-dihydrogenphosphat aus 1-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-(3,5-dimethyl-4-hydroxyphenyl)-äthan; 4-(2-(4-Methoxyphenyl)-äthyl)-2,6-dimethylphenyldihydrogenphosphat aus 1-(3,5-Dimethyl-4-hydroxyphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-äthan.
  • Die vier letztgenannten Phenole werden im wesentlichen in der gleichen Weise hergestellt, wie es für das erste Phenol, das 1-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-äthan, weiter unten beschrieben ist.
  • Man läßt 3,5-Dimethyl-4-methoxybenzylbromid zunächst mit Triäthylphosphit und danach mit p-Benzyloxybenzaldehyd reagieren, und zwar gemäß der in Canad. J. of Chem. 48 (1970) Seite 1555 beschriebenen Arbeitsweise, um so zunächst das substituierte Stilben zu gewinnen, welches nach Hydrierung (Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator) das gewünschte Phenol liefert.
  • Beispiel 33 Die prostaglandin-inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Ester auf den Grimmdarm von Wüstenmäusen wird unter Anwendung der allgemeinen Methodik, wie sie Eakins, Miller und Karim (J. Pharm. Exp. Ther. 176:441, 1971) angegeben haben, bestimmt. Es werden Wüstenmäuse (Meriones unguiculatus) aus eigener Wucht, und zwar männliche und weibliche, mit einem Gewicht zwischen 50 und 8Q g verwendet. Das Tier wird betäubt, dasOhlon ascendens sofort herausgenommen, und ein 2 bis 5 cm langes Stück wird in ein 6 mm Band gehängt, das eine modi-Ilzierte de Jalon-Lösung von 280C enthält und ständig mit Sauerstoff begast wird. Die Kontraktionen des Organstückes werden entweder isotonisch oder isometrisch registriert. Zum Testen der Inhibitorwirkung einer Verbindung wird diese 2 Minuten vor dem Zusatz des Prostaglandins in das Bad gegeben. Der Antagonist (die erfindungsgemäßen Ester) wird für gewöhnlich in Kochsalzlösung gelöst, doch muß gelegentlich ein organisches Lösungsmittel, wie Äthanol, mitverwendet werden. Es werden mehrere Konzentrationen eines jeden Antagonisten verwendet. In diesem System erzeugen die Prostaglandine E1, E2, F1und F2« geeignete Kontraktionen im Organstück in Konzentrationen in der Größenordnung von 1 bis 50 ng/ml.
  • Die Ergebnisse dieser Versuche vermitteln eine ungefähre Ubersicht über die prostaglandin-inhibierende Stärke der Verbindungen. Um sich genauere Informationen hierüber zu verschaffen, wurde eine kompliziertere Methode angewendet, welche die Aufzeichnung von mehreren PR-Dosis-Empfindlichkeitskurven (PR dose-response curves) in Gegenwart von verschiedenen Inhibitor-Konzentrationen umfaßt. Die angewendete Methode ist im wesentlichen die gleiche, die Arunlakshana und Schild (Br. J. Pharm.
  • 14:48, 1959) beschrieben haben. Bei diesen Versuchen sind auch andere Antagonisten, Acetylcholin, 5-HT und Bradykinin, getestet worden, um die Selektivität des Antagonismus zu bestimmen.
  • Die erfindungsgemäßen Ester bewirken eine dosis-abhängige Inhibierung des Ansprechens des Darmpräparates auf jedes der getesteten Prostaglandine. Die Konzentration des Polyphloretinphosphats (PPP), die erforderlich ist, um eine 50 %ige Herabsetzung der prostaglandin-induzierten Kontraktion zu erzielen, beträgt 10 bis 75/ug/ml, das Antagonist : Agonist-Verhältnis liegt in der Größenordnung von 2000 bis 4000. Die entsprechende Konzentration des Natrium-0-3,5-Dimethyl-0-4-(3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenylphosphats beträgt nur etwa 1/10 derjenigen des PPP.
  • Das Natriumsalz des Diphenylphosphats ist ohne jede Wirkung in Konzentrationen, die zehnmal so groß sind wie die des PPP.
  • Darüber hinaus belegen die Ergebnisse mit anderen Agonisten als Prostaglandinen, daß der Antagonismus sehr selektiv ist; weit höhere Konzentrationen als diejenigen, die zur Auslösung des prostaglandin-inhibierenden Effektes benötigt werden, sind ohne jeden Einfluß auf die Kontraktionen, die durch Acetylcholin, 5-HT oder Bradykinin hervorgerufen werden.
  • Wie gefunden wurde, ist die, selektive inhibierende Wirkung der folgenden Verbindungen gleich oder deutlich besser als die des PPP.
  • Natrium-0-4-(3-(4-N,N-Dimethylcarbamylmethylphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-0-),5-dimethylphenylphosphat; Natrium-0-),5-Dimethylphenyl-0-4-(4-oxo-4-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-n-butyl)-phenyl)-phosphat; Natrium-O-n-Hexyl-0-4-(3-oxo-3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenylphosphat; Trinatriumsalz des Bis-(4-(2-(4-dihydroxyphosphinyloxyphenyl)-butyryl)-phenyl)-hydrogenphosphats, Natrium-Bis-(4-benzoyl-3-hydroxyphenyl)-phosphat; Natrium-Bis-(4-(2,4,6-trimethoxybenzoyl)-phenyl)-phosphat; Natrium-His-(3-(2,4,6-trimethoxybenzoyl)-phenyl)-phosphat; Natrium-Bis-(4-(2-(2,4,6-trthydroxyphenyl)-2-oxoEthyl)-phenyl)-phosphat; Natrium-Bis-(4-benzoyl-3-carboxymethoxyphenyl)-phosphat; Natrium-Bis-(4-(2,4,6-trthydroxybenzoyl)-phenyl)-phosphat; Natrium-0-2-Chlor-4-biphenylyl -0-phenylphosphat; Natrium-0-2-Nitro-4-biphenylyl-0-phenylphosphat; Natrium-0-2,6-Dimethyl-4-(2-(4-methoxyphenyl)-äthylS phenyl-0-phenylphosphat; Natrium-0-Diäthylstilböstrol-0-phenylphosphat; Natrium-0-4-(1-thyliden-2-(4-hydroxyphenyl)-2-butenyl)-phenyl -O-phenylphosphat; Natrium-0-4-(3-(2,4-Dimethoxyphenyl)-propyl)-phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-0-3,5-Dimethoxyphenyl-0-4-(4-(4-hydroxyphenyl)-butyl)-phenylphosphat; Natrium-0-4-( 2-Cyanphenylmethyl) -phenyl-O-5-trifluormethylphenylphosphat; N'atrium-0-4-( 2-N,N-Dimethylcarbamylphenylmethyl )-phenyl-O-)-acetamidophenylphosphat; Natrium-O-4-(l-Phenyl-l-methyläthyl )-phenyl-0-l-naphthylphosphat; Dinatriumsalz des 0-4-Dihydroxyphosphinyloxyphenyl-O-4- ( l-phenyl-l-methyläthyl ) -phenyl-hydrogenphosphats; Natrium-0-4-Hydroxyphenyl-0-4- ( l-methyl-l7phenyläthyl ) -phenylphosphat; Natrium-0-4-(l-Phenyl-l-methyläthyl)-phenyl-0-4-trimethylacetyloxyphenylphosphat; Natrium-0-4-(1-Phenyl-l-methyläthyl)-phenyl-0-2-isopropylphenylphosphat; Natrium-0-2-Dimethylaminomethyl-4-(1-(3-dimethylaminomethyl-4-hydroxy-4-methylphenyl ) -1-methyläthyl ) -6-methylphenyl)-0-3,5-dimethylphenylphosphat; Natrium-0-4-()-Hydroxy-3-phenylpropyl)-phenyl-0-D,5-dimethylphenylphosphat; Natrium-0-4-(1-Hydroxy-1-phenylmethyl)-phenyl-0-3,5-dimethylphenylphosphat; Natrium-0-4-(1-Acetoxy-1-phenylmethyl)-phenyl-0-3,5-dimethylphenylphosphat; Natrium-0-4-(1-Butyl-l-hydroxy-l-phenylmethyl)-phenyl-O-3,5-dimethylphenylphosphat; Natrium-0-2-Methyl-pentyl-0-4-(2-(phenyl)-äthyl)-phenylphosphat; Natrium-0-4-(2-Phenyläthyl)-phenyl-0-4-(1-methyl-1-phenyl-äthyl)-phenylphosphat; Natrium-0-4-(2,4,6-Trimethoxybenzoyl)-phenyl-O-propylphosphat; Natrium-0-4-(2-(2,4,6-Trimethoxyphenyl)-2-oxoäthyl)-phenyl-0-),5-dimethylphenylphosphats Natrium-0-4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-3-phenyl-propionyl)-phenyi-O-phenylphosphat; Natrium-0-4-(2-Methoxyearbonylbenzoyl)-phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-0-4- ( 2-Carboxybenzoyl ) -phenyl-0-phenylphosphat; Natrium-0-4-(2-Oxo-2-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-äthylphenyl-0-phenylphosphat; Natrium-0-4-Benzoyl-3-carbamylmethoxyphenyl-0-3,5-dimethylphenylphosphat; Natrium-0-4-(2-Cyclohexyl-l-oxo-2-phenyläthyl)-phenyl-O-phenylphosphat; Dinatriumsalz des 0-4-(2-(4-Dihydroxyphosphinyloxyphenyl)-1-oxo-3-phenyl-2-propenyl)-phenyl-0-phenyl-hydrogenphosphat; Natrium-0-4-Benzoyl -2-propionylphenyl -0-phenylphosphat; Natrium-0-4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-4-pentenoyl)-phenyl-0-phenyl phosphat; Natrium-0-4-(2,4,6-Trimethoxybenzoyl)-phenyl-0-n-octylphosphat; Natrium-0-4-(2,4,6-Trthydroxybenzoyl)-phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-0-Äthyl-0-4-(3-oxo-3-(2,4,6-trinhydroxyphenyl)-propyl)-phenylphosphat; Natrium-0-Äthyl-0-4-(3-oxo-3-(2,4,6-triacetoxyphenyl)-propyl)-phenylphosphat; Natrium-O-Cyclohexyl-0-4-(3-oxo-3-(2,4,6-trthydroxyphenyl)-propyl)-phenylphosphat; Natrium-O-Phenyl-0-4-(3-oxo-3-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-propyl)-phenylphosphat; Natrium-0-4-(5-Oxo-5-(2, 4,6-trihydroxyphenyl )-propyl)-phenyl-0-phenylphosphat; Natrium-0-3-Nitrophenyl-0-4-(3-oxo-3-phenylpropyl)-phenylphosphat; Natrium-0-3-Aminophenyl-0-4-(3-oxo-3-phenylpropyl)-phenylphosphat; Natrium-0-4-(3-Oxo-3-phenylpropyl)-phenyl-0-4-biphenylylphosphat; Natrlum-0-2-Naphthyl-0-4-(3-oxo-3-phenylpropyl)-phenylphosphat; Natrium-0-3,5-Dimethylphenyl-0-2-(3-phenyla¢ryloyl)-phenylphosphat; Natrium-0-3-(3-(2,4,6-Trthydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-0-5, 5-dimethylphenylphosphat; Natrium-0-),5-Dimethoxyphenyl-0-2-methoxy-4-(3-()-trifluormethylphenyl)-3-oxopropyl)-phenylphosphat; Natrium-0-4-(3-(3-Acetamidopheny1)-3-oxopropyl)-phenyl-0-phenylphosphat; Natrium-0-4-(2-Benzyl-n-hexanoyl)-phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-0-4-Fluorphenyl-0-4-(2,3-diphenyl)-acryloyl)-3-methoxyphenylphosphat; Natrium-0-4-(3-(4-Diäthylaminophenyl)-propionyl)-phenyl-0-phenylphosphat; Natrium-0-3,5-Dimethylphenyl-0-3,5-dihydroxy-4-(3-(4-hydroxyphenyl)-propionyl)-phenylphosphat; Natrium-0-4-(3-(4-Fluorphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-0-phenylphosphat; Natrium-0-4-(3-(4-Hydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-0-phenylphosphat; Natrium-0-4-(3-(4-n-ButoxyphenyA)-3-oxopropyl)-phenyl-0-phenylphosphat; Dinatrium-0-4-(3-(4-Garboxylatomethylphenyl)-)-oXopropyl)-phenyl-0-3,5-dimethylphenylphosphat; Natrium-0-4-()-(4-Athoxyearbonylmethylphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-0-phenylphosphat.
  • Beispiel 34 Die Inhibitorwirkung der erfindungsgemäßen Ester ist ferner an der prostaglandin-stimulierten Corticosteron-Produktion durch die Nebennieren von männlichen Ratten in vitro getestet worden. Die Versuche wurden mit ausgewachsenen männlichen Sprague-Dawley-Ratten mit Gewichten zwischen 200 und 250 g durchgeführt, die einzeln im Käfig bei geregelter Beleuchtung und Temperatur gehalten wurden. Die Tierställe wurden 18 Stunden vor dem Versuch nicht mehr betreten. Die Tiere wurden um 10 Uhr vormittags (at 10 AM) unter Bedingungen, die so gewählt waren, daß sie den Tieren ein Mindestmaß an Belästigungen gewährleisteten, durch Enthaupten getötet. Die Nebennieren wurden herausgeschält und 8 Nebennieren-Viertel von verschiedenen Tieren wurden auf 10 ml-Erlenmeyer-Kolben verteilt, die 0,5.ml 0,9-%ige Kochsalzlösung und 2,0 ml Krebs-Ringer-Bicarbonatpuffer vom PH 7,4 enthielten. Es wurde das Gewicht des Nebennierengewebes in Jedem Kolben bestimmt. Die Kolben wurden mit einem Gasgemisch aus 95 ffi 02 und 5 ffi CO2 begast und 1 Stunde bei 370C unter ständigem Schütteln vor-inkubiert. Im Anschluß an die Vorinkubation wurden die Medien dekantiert und verworfen. 1 ml des Krebs-Ringer-Puffers mit oder ohne Zusatz von Prostaglandin E2 (PGE2), Natrium-0.3,5-Dimethylphenyl-0-4-(3-(2,4,6-trinydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenylphosphat (= Leo 1258) (wegen der Einzelheiten siehe die unten stehenden Angaben) wurde in die Kolben gegeben, die dann mit dem Gasgemisch aus 95 % 02 und 5 % C02 begast wurden, und die Kolben wurden 1 Stunde unter ständigem RtDAeh auf 370C gehalten. Im Anschluß an die Inkubation wurden die Corticosteron-Gehalte nach der Schwefelsäure-Fluoreszenzmethode in aliquoten Teilen von 0,5 ml des Mediums bestimmt.
  • Im ersten Versuch (I) wurde Prostaglandin E2 (PGE2) in einer Konzentration von 1 ug/ml zum Inkubationsmedium, welches die Nebennieren-Viertel enthielt, zugesetzt.
  • Das Ergebnis ist in der Tabelle zusammengestellt, und es kann hieraus entnommen werden, daß ein hochsignirikanter Anstieg der Corticosteron-Konzentration durch PGE2 ausgelöst wird.
  • Im nächsten Versuch (II) wurden verschiedene Mengen der Verbindung "Leo 1258" zum Inkubationsmedium zugesetzt. Die Ergebnisse veranschaulichen, daß bei Zusatz von 0,25 und 1,0 mg der Verbindung "Leo 1258" zum Inkubationsbad eine dosis-abhängige Inhibierung der PGE2-stimulierten Corticosteron-Produktion eintrat.
  • Tabelle
    Ver- Grup- Zusätze zum Anzahl Corticosteron-
    such pe Inkubations- der Be- Produktion
    Nr. Nr. medium obachtungen/ug/100 mg x 1 h+) p
    Kontrolle 4 3,4 # 0,2 <0,001
    I
    PGE2 - 1/ug/ml 4 7,6 # 0,4
    A Leo 1258 - 250/ug/ml 4 3,9 # 0,5
    B PGE2 - 1/ug/ml 4 8,4 # 0,4 A/B
    <0,001
    PGE2 - 1/ug/ml B/C
    II C 4 6,5 # 0,5
    Leo 1258 - 250/ug/ml <0,05
    PGE2 - 1/ug/ml B/D
    D 4 2,9 # 0,2 <0,001
    Leo 1258 - 1 mg/ml
    bedeutet 1 mittlerer Standardfehler Eine prostaglandin-inhibierende Wirksamkeit in gleicher Größenordnung ist auch feststellbar, en die nachstehenden Verbindungen getestet werden: Ntrium-0-3,5-Dihydroxy-4-(3-(4-hydroxyphenyl)-propionyl) phenyl -O-phexiylphosphat; Natrium-0-Äthyl-0-4-(3-oxo-3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-propyl)-phenylphosphat; Natrium-0-3-(3-(2,4,6-Trihydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-0-3,5-dimethylphenylphosphat; Natium-0-4-(2-Oxo-2-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-äthylphenyl-O-phenylphosphat; Natrium-Bis-(4-(2-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-2-oxoäthyl)-phenylphosphat; Natrium-0-Diäthylstilböstrol-0-phenylphosphat; Natrium-Bis-dienöstrolphosphat.
  • Beispiel 55 Es wird die Einwirkung der erfindungsgemäßen Ester auf die prostaglandin-stimulierte Glykolyse der präpubertären Ovarien untersucht. Die angewendete Methode ist in detailiierter Forrn von Perklev und Ahren (Life Sciences, Teil I, 10:1387, 1971) beschrieben worden. Bei diesen Versuchen werden Ovarien von noch nicht geschlechtsrelfen Ratten herausgenommen und in Erienmeyer-Kolben gegeben, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen, in Krebs-Bicarbonatpuf't'er gelöst, enthalten. Nachdem die Ovarien 60 Minuten lang bei 37°C in diesem Medium inkubiert worden sind, Läßt man sie auf' Filtrierpapier abtropfen, und danach werden sie 2 Minuten latig in einem gewöhnlichen Puffer gewaschen. Die Ovarien werden dann in ein neues Inkubationsmedium gegeben, das Prostaglandine (PO),in Krebs-Bicarbonatpuffer gelöst, enthält, und sie werden 2 Stunden unter ständigem Schütteln bei 570C inkubiert.
  • Die Ovar-Glykolyse wird dann-durch Messe-n der Milchsäure-Konzentration im Inkubationsmedium bestimmt. Ist Polyphloretinphosphat (PPP) im Vor-Inkubationsmedium in einer Konzentration von 500/ug/ml anwesend, so wird die nachträgliche Milchsäureproduktion des Ovars, die durch Prostaglandin E1 hervorgerufen worden ist, auf ungefahr 50 ffi des Wertes herabgesetzt, den man erhält, wenn die Ovarien in einem gewöhnlichen Puffer vor-inkubiert worden sind.
  • Wird Natrium-0-5,5-Dimethylphenyl-0-4-(5-(2,4,6-tri hydroxyphenyl)t3-oxo-propyl)-phenylphosphat in der selben Versuchsanordnung untersucht, so wird eine 50 %ige Herabsetzung der Milchsäureproduktion bereits erreicht, wenn nur 50 bis 100/ueml der Verbindung im Vor-Inkubationsmedium vorhanden ist. Daraus folgt, daß diese Verbindung als Prostaglandin-Inhibitor 5 bis 10 mal wirksamer als PPP bei der verwendeten Versuchsanordnung ist.
  • Eine prostaglandin-inhibierende Wirksamkeit in gleicher Größenordnung stellt man auch fest, wenn die folgenden Verbindungen untersucht werden: Natrium-0-3,5-Dihydroxy-4-(3-(4-hydroxyphenyl)-propionyl)-phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-O-Athyl-0-4-(3-oxo-3-(2,4,6-trthydroxyphenyl)-propyl)-phenylphosplat; Natrium-0-) -(2,4,6-Trthydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-0-3,5-dimethylphenylphosphat; Natrium-0-4-(2-Oxo-2-(2,4,6-trthydroxyphenyl)-äthyl)-phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-Bis-(4-(2-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-2-oxoäthyl)-phenyl ) -phosphat; Natrium-O-Diäthylstilböstrol-O-phenylphosphat; Natrium-Bis-dienöstrolphosphat.
  • Beispiel 56 Die in vivo-Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Ester bezüglich der prostaglandin-stimulierten Glykolyse der präpubertären Ovarien wird in folgender Weise untersucht: Noch nicht geschlechtsreife (prepubertal) Ratten des Sprague-Daley-Stammes, die 24 bis 26 Tage alt sind, erhalten eine intraperitoneale (i.p.) Injektion von 1 ml einer Kochsalzlösung, die 500/ug Natrium-O-5,5-Dimethylphenyl-O-4-(5-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-5-oxopropyl)-phenylphosphat enthält. 1 Stunde später werden die Tiere durch Bruch des Halswirbels getötet und die Ovarien herausgenommen und von jeglichem Fremdgewebe befreit. Die Ovarien werden dann in ein Inkubationsbad gelegt, welches Prostaglandin E1 (PGE1; 0,4/ug/ml), gelöst in Krebs-Bicarbonatpuffer, enthält , und sie werden 2 Stunden unter ständigem Schütteln bei 370C inkubiert.
  • Die Glykolyse des Ovars wird dann bestimmt durch Messen der Milchsäure-Konzentration im Inkubationsmedium. Die Einzelheiten dieser Methode sind bereits beschrieben worden (Perklev, T. und Ahrn, K., Life Sciences Part I, 10:1387, 1971). In den Ovarien derjenigen Tiere, die mit dem oben angeführten Ester behandelt worden sind, ist die Glykolyse signifikant herabgesetzt, wenn man sie mit jener in Vergleich setzt, die man bei Ovarien mißt, die von Tieren stammen, denen nur Kochsalzlösung injiziert worden ist. Die gleiche Herabsetzung der Ovar-Glykolyse ist auch festzustellen, wenn die nachstehend angeführten Verbindungen intraperitoneal injiziert werden, ehe die Ovarien dem Prostaglandin E1 in der oben beschriebenen Weise ausgesetzt werden: Natrium-0-3,5-Dihydroxy-4-(3-(4-hydroxyphenyl)-propionyl)-phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-0-3-(3-(2,4,6-Trthydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-0-3,5-dimethylphenylphosphat; Natrium-O-4-(2-Oxo--(2,4,6-trihydroxyph phenyl -O-phenylphosphat; Natrium-Bis-(4-(2-(2,4,6-trthydroxyphenyl)-2-oxOäthyl)-phenyl) - phosphat; Natrium-O-Diäthylstilböstrol-O-phenylphosphat.
  • Beispiel 57 Der Antagonismus gegenüber der "Slow Reacting Substance (SRS) wird am isolierten Meerschweinchen-Krummdarm (ileum) bestimmt, wie es Mathe und Strandberg (Acta physiol. scand. 82:460, 1971) beschrieben haben.
  • Gereinigte 1,SRS" wird aus Katzenpfoten erhalten, die einer Perfusion mit der Verbindung "48/80" ausgesetzt worden sind (vgl. Strandberg und Uvnäs, Acta physiol.
  • scand. 82:358, 1971). In diesem System wurde Natrium-O-4-(3-Oxo-3-(2,4,6-trthydroxyphenyl)-propylphenyl-0-phenylphosphat in mehreren Konzentrationen getestet.
  • In Konzentrationen bis herunter zu 5/ug/ml inhibiert diese Verbindung Kontraktionen, die durch "SR',", aber nicht durch Histamin und Bradykinin, ausgelöst worden sind, in konkurrierender (competitive) Weise, d.h. es tritt eine Parallelverschiebung der Dosierungsempfindlichkeits-Kurven,aber keine Änderung der maximalen Kontraktion ein.
  • Das Natriumsalz des Diphenylphosphats erweist sich, wie festgestellt wurde, ohne jede Wirkung.
  • Die nachstehend angeführten Verbindungen inhibieren, wie gefunden wurde, gleichfalls die "Slow Reacting Substance": Natrium-0-3,5-Dimethylphenyl-0-3-(3-(2-hydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenylphosphat; Natrium-0-3-(3-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-3-oxopropyl ) -phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-0-4-(2-Benzyl-n-hexanol)-phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-Bis-(4-(2-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-2-oxoäthyl)-phenyl) - phosphat; Natrium-Bis-(4-2,4,6-trihydroxybenzoyl)-phenyl)-phosphat; Natrium-Bis-(4-benzoyl-3-hydroxyphenyl)-phosphat; Natrium-Bis-(4-(2-carboxybenzoyi)-phenyiphosphat; Natrium-O-Diäthylstilböstrol-O-phenylphosphat; Natrium-O-2,6-Dimethyl-4-( 2-(5,5-dimethyl-4-methoxyphenyl )-äthyl)-phenyl-O-phenylphosphat; Trinatriumsalz des Bis-(O'-(dihydroxy-phosphinyloxy)-diäthylstilböstrol )-hydrogenphosphaI;; Natrium-0-4-(2-Oxo-2-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-äthyl)-phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-0-4-(3,5-Dimethylbenzoyl)-phenyl-0-phenylphosphat.
  • Beispiel 58 Die Einwirkungen der erfindungsgemäßen Ester auf die anaphylaktische Reaktion bei Meerschweinchen ist unter Verwendung von isolierten, perfundierten Meerschweinchenlungen-Präparaten untersucht worden, wie es von Bhattacharya und Delaunois (Arch. Int. Pharmacodyn.
  • 101:495, 1955) beschrieben worden ist. Meerschweinchen mit einem Gewicht von etwa 300 g werden mit Eieralbumin nach Fredholm und Strandberg (1969) sensibilisiert. Nach Ablauf der geeigneten Sensibilisierungsperiode werden die Lungen herausgenommen und in eine feuchte, durch Thermostat geregelte Kammer gebracht. In die Trachea und die Arteria pulmonalis werden Kanülen eingeführt. Die Arterien-Kanüle wird mit einem Perfusionsflüssigkeits-Reservoir verbunden, welches Tyrole-Lösung, die mit lOXigem Sörensen-Phosphatpuffer gepuffert ist, enthält. Die Trachea-Kanüle wird mit einer Rohrleitung verbunden, die zu einer Carbogengasquelle führt, die eine bestimmte Menge pro Zeiteinheit liefert. Der Perfusionsdruck wird in einem Seitenarm des Leitungsröhrchens mit einem Quecksilber-Übertragungssystem gemessen, das mit einem Ultralette-UV-Recorder verbunden ist. Wird das Antigen (Eieralbumin) in einer Menge von 0,1 bis l,O/ug über die Arterien-Kanüle injiziert, so wird eine Bronchus-Kon r@ktion ausgelöst, die sich an einem Anstieg des Perfusionsdrucks zu erkennen gibt. Wird Natrium-O-5,5-Dimethylphenyl-O-4-(5-(2-, 4,6-trihydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenylphosphat in einer Menge von 4 bis 20/ug/ml der Tyrode-Lösung einverleibt, so kommt diese anaphylaktische Bronchus-Kon r. ktion entweder ganz in Fortfall oder sie wird merklich verringert.
  • Dem Natriumsalz des Diphenylphosphats fehlt eine derartige Wirkung völlig, selbst wenn es in einer Konzentration von 1001ug/ml getestet wird.
  • Analoge Effekte werden auch mit den nachstehend angeführten Verbindungen in Dosierungen von etwa 0,5 bis 2,0 mg erzielt: Natrium-Bis-(4-(1-(4-hydroxyphenyl)-1-methyläthyl)-phenylphosphat; Natrium-0-)-(3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-0-3-(3-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-3-oxopropyl ) -phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-O-l-Hexyl-0-4-(3-oxo-3-phenylpropyl)-phenylphosphat; Natrium-0-4-(2-Oxo-2-(2,4,6-trthydroxyphenyl)-Ethyl)-phenyl -0-phenyl phosphat; Natrium-0-3-Hydroxy-4-benzoylphenyl-0-phenylphosphat; Natrium-Bis-(4-(2-(2,4,6-trthydroxyphenyl)-2-oxoäthyl)-phenyl) - phosphat; Natrium-Bis-(4-t-carboxybenzoyl)-phenyl)-phosphat; NatriumODiäthylstilböstrol-O-phenylphosphat; Trinatriumsalz des Bis-(O' -(dihydroxy-phosphinyloky)-diäthylstilböstrol)-hydrogenphosphats Beispiel 39 Präpubertäre Rattenovarien werden mit Luteinisierungshormon (LH) im wesentlichen nach der Methode von Perklev und Ahren (Life Sciences Teil I 10 (1971) Seite 1387) inkubiert, wobei eine Modifikation darin besteht, daß man Theophyllin zum Krebs-Ringer-Medium gibt, um den Abbau des cyclischen AMP zu verhindern. Nach der Inkubation werden die Ovarien in Trichloressigsäure homogenisiert, und in diesem Extrakt wird das cyclische AMP nach Entrernung der Säure bestimmt. Das cyclische AMP wird auch im Inkubationsmedium bestimmt.
  • Die Bestimmungsmethode ist nach der von Gilman (PROC.
  • NATL. ACAD. SCI. U.S. 67 (1970) Seite 305) beschriebenen Methode entsprechend abgewandelt worden. Der Extrakt oder das Medium, welcher bzw. welches das cyclische AMP enthält, wird mit einer Protein-Kinase (aus Kaninchenskelettmuskel hergestellt) in Gegenwart einer bekannten Menge eines tritium-markierten cyclischen AMP inkubiert. Die Menge des markierten cyclischen AMP, die an die Protein-Kinase gebunden ist, ist proportional der Menge des nicht-markierten cyclischen AMP, die ermittelt werden soll, und sie wird bestimmt mittels eines Flüssigkeits-Szintillationszählers, der nach Isolierung des Komplexes aus Kinase und cyclischem AMP durch Milliporen-Filtration zählt.
  • War die Inkubation der präpubertären Ovarien in Gegenwart des Natrium-0-3,5 Dimethylphenyl-0-4-()42,4,6-trihydroxyphenyl)-3-oxopropyl) - phenylphosphats durchgeführt worden, so betrug die ID50 (das ist die Konzentration des Inhibitors, die eine 50 ziege Inhibierung der Bildung des cyclischen AMP in dem Ovar und ebenso in dem Inkubationsmedium bewirkt) 1,5 x 10 5 M.
  • Die nachstehend angeführten Phosphorsäureester üben, wie gefunden wurde, eine Inhibitorwirkung gleicher Größenordnung aus, wenn sie in demselben in vitro-System getestet werden: Natrium-0-3,5-Dimethylphenyl-0-3,5-dShydroxy-4-()-(4-hydroxyphenyl) -propionyl ) -phenylphosphat; Natrium-0-) -(2,4-Dihydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-0-4-(3-(4-Diäthylaminophenyl)-propionyl)-phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-O-l-Hexyl-0-4-(3-oxo-3-phenylpropyl)-phenylphosphat; Natrium-0-4-(2-Oxo-2-(2,4,6-trthydroxyphenyl)-äthyl)-phenyl-0-phenylphosphat; Natrium-0-3-Hydroxy-4-benzoylphenyl-0-phenylphosphat; Natrium-O-4- ( 2-Methoxycarbonylbenzoyl ) -phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-Bis-(4-2-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-2-oxoäthyl)-phenyl)-phosphat; Trinatriumsalz des Bis-(4-(2-(4-dihydroxyphosphinyloxyphenyl)-1-oxo-3-phenyl-2-propenyl)-phenyl)-hydrogenpho sphat s; Natrium-O-Diäthylstilböstrol-O-phenylphosphat; Natrium-O-4-(l-Phenyl-l-methylathyl)-phenyl-O-2-iso propylphenylphosphat; Natrium-0-4-(2-N,N-Dimethyloarbamylphenylmethyl)-phenyl O-5-aminophenylphosphat.
  • Beispiel 40 Dieses Beispiel veranschaulicht die Reizwirkung der erfindungsgemäßen Ester auf die glatte Muskulatur des Wüstenmaus-Grimmdarms in vivo.
  • Die Versuche werden mit mongolischen Wüstenmäusen durchgeführt, die mit 50 mg/kg Pentobarbital anästhetisiert worden sind. Der Colon ascendens wird freigelegt und vorsichtig zwischen Seidenfadenscnlingen und einem Spannungsmesser- Übertragungssystem ausgestreckt.
  • Nachdem eine stabile Basis-Linie festgelegt worden ist, wird ein erfindungsgemäßer Ester, das Natrium-o-3,5-Dimethylphenyl-0-4-(3-(2,4,6-trthydroxyphenyl)-3-oXopropyl)-phenylphosphat (Leo 1258) intravenös infundiert.
  • In Dosierungen von 40 mg/kg bewirkt diese Behandlung, daß der Darm mit einer Reihe von Kontraktionen reagiert. Natrium-Diphenylphosphat bewirkt in keiner Weise einen derartigen Effekt, selbst in Dosierungen bis zu 400 ml/kg.
  • Wird die Verbindung "Leo 1258" in einer Konzentration von 1 mg/ml der Pufferlösung einverleibt, die den Darm überströmt, so reagiert dieser mit einem Tonus-Anstieg, d.h. einer Kontraktion.
  • Ähnliche Wirkungen werden mit den nachstehend angeführten Verbindungen gleichfalls erzielt: Natrium-0-n,5-Dihydroxy-4-(3-(4-hydroxyphenyl)-acryloylS phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-O-l-Hexyl-O-4- (5-oxo-5-phenylpropyl ) -phenylphosphat; Natrium-0-4-(2-Oxo-2-(2,4,6-tirihydroxyphenyl)-äthyl)-phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-Ö-4- ( 2-Carboxybenzoyl ) -phenyl-O-phenylphosphat; Dinatriumsalz des 0-4-(2-(4-Dihydroxyphosphinyloxyphenyl)-l-oxo-3-phenyl-2-propenyl)-phenyl-0-phenyXhydrogenphosphats; Natrium-Bis-(4-(2-(2»4,6-trthydroxyphenyl)-2-oXoäthyl)-phenyl) -phosphat; Natrium-Bis-(4-benzoyl-3-hydroxyphenyl)-phosphat; Natrium-O-Diäthyl stilböstrol-O-phenylphosphat; Natrium-Bis-(lJ-(1-(4-hydroxyphenyl)-l-methyläthyl)-phenyl ) -phosphat; Natrium-0-4-(2-N,N-Dimethylcarbamylphenylmethyl)-phenyl-O-5-aminophenylphosphat.
  • Beispiel 41 Die Einwirkung der erfindungsgemäßen Ester auf die glatte Muskulatur der Bronchien ist unter Verwendung eines isolierten, perfundierten Meerschweinchen-Lungenpräparates nach der von Thattacharya und Delaunois (Arch. Int. Pharmacodyn.
  • 101:495, 1955) angegebenen Methode untersucht worden. Die Lungen von Mecrschweinchen, deren Gewichte zwischeii 500 und 400 g lagen, wurden herausgenommen und die Trachea und die Arteria pulmonalis mit Kanülen versehen. Die Arterien-Kanüle wird mit einem Perfusionsflüssigkeits-Reservoir verbunden, das eine Tyrode-Lösung enthält, die mit lOXigem Sörensen-Phosphatpuffer gepuffert ist. Die Trachea-Kanüle ist mit einem Röhrchen verbutiden, das zu einer Carbogengas-Quelle führt, die eine konstante Casmenge pro Zeiteinheit liefert. Der Perfusionsdruck wird in einem Seitenzweig des Röhrchens mit einem Quecksilber-Ubertragungssystem gemessen, das mit einem Ultralette-UV-Recorder verbunden ist. Die Verbindungen werden über die Arterien-Kanüle injiziert, und zwar dicht am Eintrittsort der Arteria pulmonalis in die Lunge. Bei diesem Typ von Experimenten zeigte das Natrium-O-3,5-Dimethylphenyl-0-4-(3-(2,4,6-trthydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl-phosphat eine broncho-konstriktorische Wirkung, wenn es in einer Dosierung von etwa 0,5 mg und darüber-verabfolgt wurde. Dem Natriumsalz des Diphenylphosphats fehlt eine derartige Wirkung vollständig, selbst wenn es in einer Dosierung von 12,8 mg getestet wird.
  • Analoge Wirkungen werden auch mit den nachstehenden Verbindungen bei Dosierungen von etwa 0,5 bis 2,0 mg erzielt: Natrium-0-),5-Dimethylphenyl-0-3,5-dShydroxy-4-()-(4-hydroxyphenyl ) -propionyl ) -phenylphosphat; Natrium-0-4-(3-(4-Diäthylaminophenyl)-propionyl)-phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-0-4-()-(4-Carboxyphenyl)-2-(4-methUxyphenyl)-acryloyl)-3-methoxyphenyl-0-phenylphosphat; Natrium-0-4-(2-Oxo-2-(2)4,6-trthydroxyphenyl)-åthyl)-phenyl-O--phenylphosphat; Natrium-0-4-(2-(4-Hydroxyphenyl)-butyryl)-phenyl-O-phenylphosphat; Trinatriumsalz des Bis- (4- (2- ( 4-dihydroxyphosphinyloxyphenyl)-l-oxo-3-phenyl-2-propenyl)-phenyl)-hydrogenpho sphat s ; Natrium-Bis-(4-(2-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-2-oxoäthyl)-phenyl) - phosphat; Natrium-O-Diäthylstilböstrol-O-phenylphosphat; Natrium-Bis-(4-(l-(4-hydroxypheny%)-l-methyläthyl)-phenyl) - phosphat.
  • Beispiel 42 Es wurden auch die Wirkungen der erfindungsgemäßen Ester auf ein Ratten-Uteruspräparat untersucht, wobei eine feststehende Arbeitstechnik angewendet wurde (Staff of the Department of Pharmacology, University of Edinburgh: Pharmacological Experiments on Isolated Preparations, E & S Livingstone Ltd., Edinburgh und London 1968).
  • Bei diesen Versuchen werden Gebärmutterhörner von diäthylstlböstrol-behandelten Ratten in einem 6 ml-Bad suspendiert, welches eine modifizierte de Jalon-Lösung enthält, die auf 280C gehalten und mit Luft begast wird.
  • Wird Natrium-0-4-(3-Oxo-3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-propyl ) -phenyl-O-phenylphosphat in einem Konzentrationsbereich von 2 bis 10/ug/ml zugesetzt, so wird eine Kontraktion erzielt, was eine die glatte Muskulatur stimulierende Wirkung dieser Verbindung veranschaulicht.
  • Analoge Wirkungen werden mit den folgenden Verbindungen erzielt: Natrium-0-3,5-Dimethylphenyl-0-3,5-dihydroxy-4-(3-(4-hydroxyphenyl)-propionyl)-phenylphosphat; Natrium-O-Phenyl-0-4-(3-oxo-3-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-propyl)-phenylphosphat; Natrium-0-3-Hydroxy-4-(4-phenylbutyryl)-phenyl-0-3,5-dimethoxyphenylphosphat; Natrium-0-4-(2-Oxo-2-(2,4,6-trthydroxyphenyl)-äthyl)-phenyl-O-phenylphosphat; Natrium-0-3-Hydroxy-4-benzoylphenyl-0-phenylphosphat; Natrium-Bis-(4-(2-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-2-oxoäthyl)-phenyl) - pnosphat; Natrium-Bis-(4-benzoyl-3-carboxymethoxyphenyl)-phosphat; Natrium-0-4-(4-(4-Hydroxyphenyl)-3-hexen-3-yl)-phenyl-0-3,5-dimethylphenylphosphat; Natrium-0-2,6-Dimethyl-4-(2-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-äthyl)-phenyl-0-phenylphosphat; Dinatrium-O-4- (4- ( 4-Carboxylatomethoxyphenyl ) -5-hexen-3-yl)-phenyl-0-phenylphosphat.
  • Beispiel 43 Herstellungsprozeß für Tabletten à 25 mg Musteransatz für 1000 Tabletten
    Natrium-Bis-(4-(2,4,6-trimethoxybenzoyl)-
    phenyl)-phosphat, Maschensiebfeinheit 70
    1 Maschen 25,0 g
    Lactose, Ph. Nord. 210 g
    Maisstärke, Ph.Nord. 75 g
    II # Kollidon 25, BASF 3,5 g
    Aqua purificata nach Bedarf
    III @ Talkum, Ph.Nord 15 g
    Magnseiumstearat, Ph.Nord 1,5 g
    Gewicht von 1000 Tabletten: 330 g Gewicht einer Tablette: 330 mg Patrize: 10,5 mm, rund, flach, gekerbt, facettiert.
  • Die gesiebten Substanzen I werden gründlich durchgemischt und dann mit II angemacht, und danach wird das Ganze durch ein rostfreies Stahl sieb Nr. 10 (25 Maschen) granuliert.
  • Das Granulat wird in einem Trockenschrank bei einer Höchsttemperatur von 40°C getrocknet, und danach wird das Sieben durch das Sieb Nr. 10 wiederholt. Nun werden die unter III angeführten Substanzen zugegeben und alles wird gründlich durchgemischt. Die Tabletten werden mit einem Bruttogewicht von etwa 330 m gepreßt.
  • Beispiel 44 Herstellungsprozeß für Tabletten à 25 mg Musteransatz für 1000 Tabletten
    Natrium-0-3,5-Dimethylphenyl-0-4-(3-(2,4,6-
    I q trihydroxyphenyl) -3-oxopropyl) -phenylphos-
    phat, Maschensiebfeinheit 70 Maschen 25,0 g
    Avicel, FMC Corporation, V.St.A. 76 g
    II i Maisstärke, Ph.Nord. 76 g
    Calciumphosphat, Ph.Nord. 76 g
    Talkum, Ph. Nord. 15 g
    III
    Magnesiumstearat, Ph.Nord. 2 g
    Gewicht von 1000 Tabletten: 270 g Gewicht einer Tablette: 270 mg Patrize: 9,0 mm, rund, normal, konkav.
  • Die Komponente I wird nach und nach mit II vermischt.
  • Die unter III angeführten Substanzen werden dann zugesetzt und gründlich eingemischt. Die Tabletten werden mit einem Bruttogewicht von etwa 270 mg gepreßt.
  • Beispiel 45 Orale Suspension 5 mg/ml Natrium-O-Phenyl-O-4-(3-oxo-3-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-propyl)-phenylphosphat 5 mg Sorbit 600 mg Ascorbinsäure 100 mg geschmackgebende Stoffe nach Bedarf Farbstoffe nach Bedarf Wasser zum Auffüllen auf 1 ml Beispiel 46 Vagitoria 25 mg Natrium-O-3,5-Dimethylphenyl-0-4-(3-(2,4,6-triacetoxyphenyl)-D-oxopropyl)-phenylpho sphat 25 mg Kakaobutter nach Bedarf Beispiel 47 Salbe 2 %ig Natrium-O-7,5-Dimethylphenyl-0-4-(3-(2,4,6-triacetoxyphenyl)-)-oxo-propyl)-phenylphosphat Triäthanolamin 1 g Glycerin 7g Cetanol 2,5 g Lanolin 2,5 g Stearinsäure 20 g Sorbitan-monooleat 0,5 g Natriumhydroxyd 0,2 g 4-Hydroxybenzoesäuremethylester (Methyl paraben) 0,5 g 4-Hydroxybenzoesäurepropylester (Propyl paraben) 0,1 g Äthanol Os9 g Wasser zum Auffüllen auf 100 g Beispiel 48 Auaentropfen 2ig Natriu-O-3,5-Dimehylphenyl-0-3-(3-(2-hydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenylphosphat 20 mg Borsäure 10 mg Cetylpyridiniumchlorid 25/ug destilliertes Wasser zum Auffüllen auf 1 ml Beispiel 49 Aerosol zum Inhalieren Natrium-O-3,5-Dimethylphenyl-0-4-(3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl phosphat 1% Isopropylmyristat 1 « Dichlordifluormethan 39 % Dichlortetrafluoräthan 59 % abgefüllt in einen Behälter mit Dosierventil Beispiel 50 Suspension für Injektionszwecke 20 mg/ml Natrium-0-Phenyl-0-4-(3-oxo-3-(2,4,6-trimethoxyphenyl )-propyl )-phenyiphosphat 20 mg Natriumchlorid 8 mg Carboxymethylcellulose 1 mg Benzylalkohol 1 mg destilliertes Wasser zum Auffüllen auf 1 ml Beispiel 51 injizierbare Lösung 20 mg/ml Natrium-Bis-(4-(2-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-2-oxoäthyl ) -phenyl ) -phosphat 20 mg Ascorbinsäure -1 mg Natriumbisulfit 1 mg Natriumchlorid- 6 mg 4-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,7 mg 4-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,3 mg destilliertes Wasser zum Auffüllen auf 1 ml Beispiel 52 injizierbare Lösung 25 mg/ml Natrium-O-3,5-Dimethylphenyl-0-4-(3-(2,4,6-triacetoxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl phosphat 25 mg Benzylalkohol SO mg Erdnußöl zum Auffüllen auf 1 ml Beispiel 53 40 mg steriles Pulver zum Lösen in Wasser für Iniektionszwecke Natrium-0-3,5-Dimethylphenyl-0-4-(3-(2,4,6-trihydroxyphenyl)-3-oxopropyl)-phenyl phosphat 40 mg Natriumchlorid 4 mg 4-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,7 mg 4-HXdroxybenzoesäurepropylester 0,3 mg Die Substanzen werden in destilliertem Wasser gelöst.
  • Die Lösung wird in Flaschen verteilt und gefriergetrocknet.
  • Die vorstehend angeführten und bestimmte Mittel beschreibenden Beispiele 43 bis 55 sind lediglich bezüglich der Wirkstoffe repräsentativ. Selbstverständlich kann eine jede der anderen Verbindungen, die in den vorangehenden Beispielen 1 bis 28 beschrieben sind, ebensogut anstelle der in den vorerwähnten Mittel-Beispielen verwendeten Wirkstoffe eingesetzt werden. Es ist auch darauf hinzuweisen, daß 2 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination miteinander und ebenso - gewünschtenfalls - in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen in den veranschaulichten Mitteln verwendet werden können.

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Neue sekundäre Phosphorsäureester der allgemeinen Formel oder funktionelle Derivate derselben, in der M ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch verträgliches anorganisches oder organisches Kation bedeutet und A und B unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel darstellen, in der einer und nur einer der Substituenten R6, R7 und R15 stets eine Gruppe R bedeutet, die in o-, m- oder p-Stellung zur Phosphorsäureestergruppe gebunden ist, wobei die genannte Gruppe R der Formel entspricht, in der X eine kovalente Bindung oder eine gerade Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gesättigt sein oder eine Doppelbindung enthalten kann, bedeutet, und X durch höchstens zwei Substituenten substituiert sein kann, als welche in Frage kommen niedermolekulare Alkylgruppen, niedermolekulare Alkenylgruppen, Oxogruppen, gegebenenfalls in Form eines Ketals eines niedermolekularen aliphatischen Alkohols, Hydroxy-Gruppen, niedermolekulare Alkoxygruppen, Gruppen der Formel i4 -o-Co-R14, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- oder Benzylgruppen, niedermolekulare Alkylidengruppén und Benzylidengruppen mit der Maßgabe, daß nicht mehr als eine Oxogruppe im Rest X vorhanden ist, daß ferner nicht mehr als einer der Substituenten Hydroxygruppe, niedermolekulare Alkoxygruppe bzw.
    Gruppe der Formel -O-CO-R14 im Rest X vorhanden ist, daß weiter nicht mehr als einer der Substituenten Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe, Phenylgruppe, Benzylgruppe und Benzylidengruppe im Rest X vorhanden ist und daß der Oxo-Substituent, sofern er im Rest X vorhanden ist, stets endständig an X, sofern der Rest X mehr als ein Kohlenstoffatom enthält, gebunden ist, wobei ferner die unter den Substituenten des Restes X oben angeführten Vertreter Phenylgruppe, Benzylgruppe bzw. Benzylidengruppe gegebenenfalls in m- oder p-Stellung durch einen Substituenten substituiert sind, als welcher eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine niedermolekulare Alkoxygruppe, ein F-, Cl-oder Br-Atom oder eine CF3-Gruppe- in Frage kommt, wobei in der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) B auch stehen kann für eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, eine Cyoloalkylgruppe, d.h. eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, eine 1- oder 2-Naphthylgruppe, und alle unter diese Definition von B fallenden Substituenten gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sind durch niedermolekulare Alkylgruppen, niedermolekulare Alkoxygruppen, F-, Cl- oder Br-Atome oder eine CF3-Gruppe oder eine Gruppe der Formel wobei die oben angegebenen Symbole R3, R4, R5, R6, R7, R10, R11, R12 und R15 die gleiche oder eine unterschiedliche Bedeutung haben und stehen für Wasserstoffatome; niedermolekulare Alkylgruppen, niedermolekulare Alkenylgruppen, niedermolekulare Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Gruppen der Formeln -0-CO-R14, -O-P(O)(OM)2, F-, Cl- oder Br-Atome, Gruppen der Formeln-CF3, -CN, -NO2, -COOR9, -CH2COOR9, -OCH2COOR9, -CO-R14, -CON(R8)2, -CH2CON(R8)2, -OCH2CON(R8)2, -N(R8)2, -NR8-CO-R14, -CH2N(R8)2 oder -CH2N(R8)-CO-R14, in welchen Formeln R8 ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet, R9 eine níedermolee kulare Alkylgruppe oder M darstellt, wobei M die oben angegebene Bedeutung hat und wobei R14 eine niedermolekulare Alkylgruppe darstellt, mit der Maßgabe, daß in dem Fall, in dem B gleich A ist und X eine kovalente Bindung bedeutet, wenigstens zwei der Substituenten R3, R4, R5, R6, R7 und R15 andere Substituenten als Wasserstoffatome bedeuten, und- daß in in dem Fall, in dem X oder R in A einen Oxo-Substituenten tragen und mehr als zwei Kohlenstoffatome in der geraden Kohlenwasserstoffkette aufweisen, B steht für eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe, d.h. eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, eine 1- oder 2-Naphthylgruppe, eine 2-, )- oder 4-Biphenylylgruppe, und alle unter diese Definition von B fallenden Substituenten gegebenenfalls mono- oder di-substituiert sind durch niedermolekulare Alkylgruppen, niedermolekulare Alkoxygruppen, F-, Cl- oder Br-Atome oder eine Gruppe der Formeln-CF5 oder in der R10> R11 und 512 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
    2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) entsprechen mit der Maßgabe daß B gleich A ist oder daß B steht für einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest, insbesondere einen Phenylrest, der entsprechend der oben gegebenen Definition substituiert ist, oder für einen unsubstituierten Phenylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest mit wenigstens 4 Kohlenstoffatomen, während A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
    3. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln wenigstens zwei der Substituenten R5, R4, R5J R6, R7 und R13 mit Ausnahme des einen, der den Rest X darstellt, Wasserstoffatome bedeuten und wenigstens einer der Substituenten R10, R11 und R12 gleichfalls ein Wasserstoffatom darstellt, während R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
    4. Verbindungen gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß. in den angegebenen Formeln wenigstens einer der Substituenten R3, R4,- R5, R6 R7 R10 R11 R12 und R1) zusätzlich zu dem einen, der den Rest R darstellt, von Wasserstoff verschieden ist, während die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
    5. Verbindungen gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln der Substituent R, der die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in m- oder stellung zur sekundären Phosphorsäureestergruppe gebunden ist.
    6. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1, 2, 5 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln der Rest X einen Substituenten trägt, sofern die Substituenten R3, R4, R5, R6, R7, R10J R1 1 R12 und R15 mit Ausnahme des einen, der den Rest R darstellt, sämtlich Wasserstoffatome bedeuten, während R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
    7. Verbindungen gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln der Rest X eine unsubstituierte gerade Kohlenwasserstoffkette bedeutet oder einen oder zwei Substituenten trägt, die aus niedermolekularen Alkylgruppen oder niedermolekularen Alkenylgruppen ausgewählt sind.
    8. Verbindungengemäß jedem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln der Rest X eine gerade Kohlenwasserstoffkette darstellt, die einen Substituenten, und zwar eine Hydroxygruppe, eine niedermolekulare Alkoxygruppe bzw. eine Gruppe der Formel 0-CO-R14, trägt und bzw. oder einen Substituenten enthält, der aus der Stoffgruppe Cyclopentylgruppe» Cyclohexylgruppe, Phenylgruppe, substituierte Phenylgruppe, Benzylgruppe, substituierte Benzylgruppe, niedermolekulare Alkyl idengruppe, Benzylidengruppe bzw. substituierte Benzylidengruppe ausgewählt ist, während R14 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
    9. Verbindungen gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln der Rest X eine gerade Kohlenwasserstoffkette bedeutet, die durch eine Oxogruppe substituiert ist und entweder keine weiteren Substituenten aufweist oder einen Substituenten enthält, als welcher in Frage kommt eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine niedermolekulare Alkenylgruppe, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, eine Benzylgruppe, eine substituierte Benzylgruppe, eine Benzylidengruppe bzw. eine substituierte Benzylidengruppe.
    10. Verbindungen gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 6 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln der Rest X eine gerade Kohlenwasserstoffkette bedeutet, die wenigstens zwei Kohlenstoffatome enthält und durch eine Oxogruppe an dem Kohlenstoffatom substituiert ist, das an den Benzolkern des Restes R gebunden ist, während R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
    ll. Verbindungen gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln der Rest X eine substituierte oder unsubstituierte gerade Kohlenwasserstoffkette mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen darstellt.
    12. Verbindungen gemäß jedem der Ansprüche 1 bis II, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln wenigstens einer der Substituenten R3 , R4, R5, R6, R7 und R13 zusätzlich zu dem einen, der den Rest R darstellt, und höchstens. einer der-Substituenten R10, R11 und R12 aus einem Rest der Formeln -COOR9, -CH2COOR9, -OCH2COOR9, -CON(R8)2, -CH2CON(R8)2, -OCH2CON(R8)2, -N(R8)2, -NR8-CO-R14, -CH2N(R8)2 bzw -CH2NR8-CO-R14 besteht, während die Symbole R, R8, R9 und R14 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
    13. Verbindungen gemäß jedem der Ansprüche 1 bis-ll, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln die Substituenten R3, R4,R5S R6, R7, R10, R1a, R12 und R15 mit Ausnahme desjenigen, der den Rest R darstellt, aus Wasserstoffatomen, niedermolekularen Alkylgruppen, niedermolekularen Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Gruppen der Formeln -O-CO-R14, -O-P(O) (OM)2, F-, Cl- oder Br-Atomen bzw. CF3-Gruppen bestehen, während die Symbole R, R14 und M die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
    14. Verbindungen gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln höchstens einer der Substituenten R5, R4,R5» R6, R7, R10 R11, R12 und R13 aus der Gruppe der Formel -O-P(O)(OM)2 besteht, die in R oder in B vorhanden ist, wenn B eine substituierte Phenylgruppe darstellt, und in m- oder p-Stellung zu X bzw. zur sekundären Phosphorsäureestergruppe steht, während R und M die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
    15. Verbindungen gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln höchstens zwei der Substituenten R), R4, R5, 86, R7, R10, R11, R12 und R13 mit Ausnahme des einen, der den Rest R darstellt, aus F-, Cl- oder Br-Atomen oder der CF5-Gruppe bestehen, während R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
    16. Verbindungen gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 5 und 7 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln wenigstens zwei der Substituenten R5, R4, R5, R6, R7 und R13 mit Ausnahme des einen, der den Rest R darstellt, aus niedermolekularen Alkylgruppen, niedermolekularen Alkoxygruppen, Hydroxygruppen oder Gruppen der Formeln -O-CO-R14 bestehen, während R und R14 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
    17. Verbindungen gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 5 und 7 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln der Rest B eine substituierte Phenylgruppe mit den Substituenten R10, R11 und R12 darstellt, die aus niedermolekularen Alkylgruppen, niedermolekularen Alkoxygruppen, F oder Cl-Atomen oder der CF-Gruppe bestehen.
    18. Verbindungen gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 5 und 7 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln wenigstens zwei der Substituenten R), R4 und R5 aus der Stoffgruppe ausgewählt sind, die aus niedermolekularen Alkoxygruppen, der Hydroxygruppe sowie der Gruppe der Formel -0-CO-R14 besteht, und der dritte Substituent, sofern er nicht aus der genannten Stoffgruppe ausgewählt ist, aus einem Wasserstoffatom oder einer niedermolekularen Alkylgruppe besteht, während die Substituenten R6, R7 und R13 mit Ausnahme des einen, der den Rest R darstellen, aus Wasserstoffatomen, niedermolekularen Alkylgruppen bzw.
    niedermolekularen Alkoxygruppen bestehen, und die Gruppe B, sofern sie von A verschieden ist, einen Alkylrest mit wenigstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen sub stituierten Phenylrest darstellen, wobei die Substituenten R10, R11 und R12 aus niedermolekularen Alkylgruppen, niedermolekularen Alkoxygruppen, F- oder Cl-Atomen bzw. der CF3-Gruppe bestehen, während die Symbole A, R und R14 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
    19. Verbindungen gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenan Formeln das Symbol M Wasserstoff-, Calcium Kalium- oder Natriumatome bzw. einen Monoäthanolamin-, Diäthanolamin-, DimethylaminoäthanolI, N-Methylgluoamin-, Tris-hydroxymethylmethylamin- bzw. Morpholinrest darstellt.
    20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer oder mehreren Stufen, gegebenenfalls unter Einbeziehung einer Oxydationsstufe, eine Verbindung der Formel T-OH oder ein funktionelles Derivat einer solchen und eine Verbindung der Formel U-OH oder ein funktionelles Derivat einer solchen mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phosphorsäure oder Phosphorigen Säure zwecks Bildung einer Verbindung der Formel umsetzt, in der T und U unabhängig voneinander einen Rest der Formel bedeuten, in der R15, R16 und R17 die Substituenten R6, R15 bzw. R7 darstellen oder nach an sich bekannten Arbeitsmethoden in diese Substituenten umgewandelt werden können, und worin U auch stehen kann für eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe, d.h. eine Cyclopentyl~ oder Cyclohexylgruppe, eine @ oder 2-Naphthylgruppe und alle Substituenten, die unter diese Definition von U fallen, gegebenenfalls mono- oder di-substituiert sind, und zwar durch niedermolekulare Alkylgruppen, niedermolekulare Alkoxygruppen, F-, Cl- oder Br-Atome bzw. eine CF3-Gruppe oder eine Gruppe der Formel in der R18, R19 und R20 die Substituenten R10, R11 bzw. R12 darstellen bzw. nach an sich bekannten Arbeitsmethoden in diese Substituenten übergeführt werden können, und E gleich OM ist oder nach an sich bein OM kannten Arbeitsmethoden,umgewandelt werden kann, ferner die Gruppen R15, R16 R17 R18 R19 R20 und E nach an sich bekannten Methoden erforderlichenfalls in die Gruppen R6, R13 R7, R10 R11 R12 bzw. OM in einer solchen Weise übergeführt werden können, daß jede Gruppe der umfaßten Verbindungen den in Rede stehenden Prozeß übersteht und, sofern erforderlich, geschützt wird, so daß in jedem Fall eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) gebildet wird, und schließlich die Substituenten R6, R7, R10, R11, R12 R13 und M die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
    21. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel T-OH oder ein funktionelles Derivat derselben mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phosphorsäure zwecks Bildung eines primären Phosphorsäureesters der Formel T-O-P(O)(OH)2 oder eines reaktionsfähigen Derivates eines solchen Esters umsetzt und danach den genannten Phosphorsäureester oder ein r,aktionsfähiges Derivat desselben mit einer Verbindung der, Formel U-OH oder einem funktionellen Derivat derselben zwecks Bildung einer Verbindung der Formel (II) umsetzt» oder daß man eine Verbindung der Formel U-OH oder ein funktionelles Derivat derselben mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phosphorsäure zwecks Bildung eines primären Phosphorsäureesters der Formel U-O-P(O)(OH)2 oder eines reaktionsfähigen Derivates desselben umsetzt und danach den genannten Phosphorsäureester oder ein reaktionsfähiges Derivat desselben mit der Verbindung der Formel T-OH oder einem funktionellen Derivat derselben zwecks Bildung einer Verbindung der Formel (II) umsetzt, oder daß man eine Verbindung der Formel T-OH oder ein funktionelles Derivat derselben mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phosphorsäure zwecks Bildung einer Verbindung der Formel umsetzt, in der T, U und E die in Anspruch 20 angegebenen Bedeutungen haben. 22. Verfahren gemäß den Ansprüchen-20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß man einen primären Phosphorsäure ester der allgemeinen Formel T-O-P(O)(OH)2 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel U-OH in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, das imstande ist, den genannten Ester in ein aktives Derivat desselben umzuwandeln, zwecks Bildung einer Verbindung der Formel (II) umsetzt, wobei T und U die in Anspruch 20 angegebenen Bedeutungen haben.
    25. Verfahren gemäß den Ansprüchen 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß man einen primären Phosphorsäureester der allgemeinen Formel U-O-P(O)(OH)2 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel T-OH in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, das imstande ist, den genannten Ester in ein aktives Derivat desselben umzuwandeln, zwecks Bildung einer Verbindung der Formel (II) umsetzt, wobei T und U die in Anspruch 20 angegebenen Bedeutungen haben.
    24. Verfahren gemäß den Ansprüchen 22 oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte Aktivierungsmittel aus einem Vertreter der Stoffgruppe Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Di-4-tolylcarbodiimid, organische Sulfonylchloride, wie 4-Toluolsulfenylchlorid, 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid, 1, 1 ? -Carbonyl-bisimidazol, Cyanurchlorid, N-Alkyl-5¢phenyl-isoxazolium-Verbindungen, Kohlensäure-bis-2-pyridylester, Derivate von Carbonsäuren, wie Anhydride und Säurechloride, Derivate von Diarylphosphorsäuren, wie Phosphorsäurediphenylesterchlorid, Trichloraoetonitril bzw. Äthoxyacetylen ausgewählt isto 25. Verfahren gemäß den Ansprüchen 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel T-OH mit einer Verbindung der allgemeinen Formel E-P(O)(Hal)? zwecks Bildung einer Verbindung der Formel umsetzt, in der E von OM verschieden ist, welche Verbindung dann mittels an sich bekannter Methoden in die Verbindung der Formel (III) umgewandelt wird, wobei T und M die in Anspruch 20 angegebenen Bedeutungen haben und Hal ein Halogenatom darstellt.
    26. Verfahren gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel E-P(O)(Hal)2 aus einem Vertreter der Stoffgruppe Phosphoroxyohlorid, Phosphorsäurebenzylester-dichlorid, Phosphorsäurealkyl ester-dichloride, Phosphorsäureamid-dichloride, wie Phosphorsäure-N-methylamid-dichlorid, Phosphorsäurealkylester-dichloride, bei denen die Alkylgruppe durch eine oder mehrere elektronenabziehende Gruppen substituiert ist, wie z.B. PhosphorsSure-trichloräthylester-dichlorid, Phosphorsäure-2-cyanäthylester-didichlorid und Phosphorsäurephenacylester-dichlorid, Phosphorsäurearylester-diehloride, bei denen der Benzolkern eine oder mehrere elektronenabziehende Gruppen aufweist, die in o- und bzw. oder p-Stellung zum Phosphorsäurerest gebunden sind, wie Phosphorsäure-4-nitrophenyl-, -2, 4-dinitrophenyl- und -2-chlormethyl-4-nitrophenyl-ester-dichlorid besteht.
    27. Verfahren gemäß jedem der Ansprüche 20 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R15, R16 und R17 von R verschieden sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt, in der R21, R22 und R23 die Reste R3, R4 bzw. R5 darstellen oder nach an sich bekannten Methoden in diese Reste umgewandelt werden können, und R24 eine Gruppe bedeutet, die, wenn sie mit R16 in Reaktion tritt, eine Gruppe -R25- bildet, welche die Gruppe -X- darstellt oder nach an sich bekannten Methoden in eine solche Gruppe umgewandelt werden kann, während die Symbole R5, R4, R5, R15, R1 6,, R17, X und E die in den Ansprüchen 1 und 20 angegebenen Bedeutungen haben.
    28. Verfahren gemäß jedem der Ansprüche 20 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R15, R16 und R17 von R verschieden sind, mit einer Verbindung der, allgemeinen Formel umsetzt, in der R 1, R22 und R23 die Reste R3, R4 bzw.
    R5 darstellen oder nach an sich bekannten Methoden in diese Reste umgewandelt werden können, und R24 eine Gruppe bedeutet, die» wenn sie mit dem oben genannten Rest R16 in Reaktion tritt, eine Gruppe -R25- bildet, welche die Gruppe -X- darstellt oder nach an sich bekannten Methoden in diese Gruppe umgewandelt werden kann, während die Symbole R5, R4 5 R15, R16, R17, X, E und U die in den Ansprüchen 1 und 20 angegebenen Bedeutungen haben.
    29. Verrahren gemäß den Ansprüchen 27 oder 28, dadurch gekennzeichnet, daß als Reaktion» deren man sich zur Bildung der Gruppe X in den oben angeführten Verbindungen (II) oder (III) oder zur Bildung einer Gruppe R25, die nach an sich bekannten Methoden in die Gruppe X umgewandelt werden kann, bedient, eine der folgenden Namens- Reaktionen verwendet wird: Acetessigester-Synthese, Benzoin-Kondensation, Blaise-Keton-Synthese, Buchner-Curtius-Schlotterbeck-Reaktion, Claisen-Schmidt-Kondensation, Friedel-Crafts-Reaktion, Fries2sche Verschiebung, Grignard-Reaktion, Houben-Hoesch-Reaktion, Knoevenagel-Kondensation, Malonester-Synthese, Nencki-Reaktion oder Wittig-Reaktion.
    50. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel T-OH oder ein funktionelles Derivat derselben, mit einem reaktionsfähigen Derivat der Phosphorigen Säure zwecks Bildung einer Verbindung der Formel umsetzt, die dann in einer Stufe oder in mehreren Stufen unter Einbeziehung einer Oxydation in- eine Verbindung der Formel (III) umgewandelt -wird, -wabei- T und E die in Anspruch 20 angegebenen Bedeutungen haben.
    31. Verfahren gemäß jedem der Ansprüche 20 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln der Substituent R16 aus einer Gruppe der Formel -(CH2)nCN besteht, in der n eine ganze Zahl im Wert von 0 bis einschließlich 3 ist, während R24 ein Wasserstoffatom bedeutet.
    32. Verfahren gemäß jedem der Ansprüche 20 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln der Substituent R 6 eine R26-CH2CO-Gruppe darstellt, in der R26 ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeutet und R für die Gruppe -CHO steht.
    55. Verfahren gemäß jedem der Ansprüche 20 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln der Substituent R16 die -CHO-Gruppe bedeutet und R24 eine R26-CH2CO-Gruppe darstellt, in der R26 für ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe steht.
    34. Verfahren gemäß jedem der Ansprüche 20 bis 29 und 51, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln die Substituenten R21, R22 und R25 aus Wasserstoffatomen, Hydroxy- bzw. Methoxygruppen bestehen mit der Maßgabe, daß nicht mehr als einer der Substituenten R21, R22 und R25 ein Wasserstoffatom bedeutet, und wenigstens zwei der Substituenten R21 R22 und R23, sofern sie aus Hydroxy-bzw. Methoxygruppen bestehen, in m-Stellung zueinander gebunden sind.
    35. Verfahren gemäß den Ansprüchen 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß das reaktionsfähige Derivat der Formel U-O-P(O)(OH)2 aus einer Verbindung der Formel besteht, in der R18, R19 und R20 die in Anspruch 20 angegebenen Bedeutungen haben.
    36. Sekundäre Phosphorsäureester, dadurch gekennzeichnet, daß sie nach einem der in den Ansprüchen 20 bis 35 beanspruchten Verfahren hergestellt worden sind.
    37. Therapeutische Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in Kom- bination mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthalten.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Kuschinsky - Lüllmann: Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie, 6. Aufl., S. 243-245 *
Schröder, Rufer, Schmiechen: Arzneimittel- chemie I, Stuttgart 1976, S. 229 u. 316 *

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