KR20080020165A - 국소적으로 가용화 된 난용성 약물의 제어 방출형 제제조성물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 난용성 약물을 제제 내에서 국소적으로 가용화 시킴과 동시에 방출 속도를 조절하여 유효혈중농도를 장시간 유지시킬 수 있는 새로운 형태의 경구용 제어방출형 제제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
난용성약물, 폴록사머, 용출속도, 서방성기제, 가용화제

Description

국소적으로 가용화 된 난용성 약물의 제어 방출형 제제 조성물 및 그의 제조 방법 {Locally solubilized controlled release matrix tablet of poorly soluble drugs}
도 1은 실험예 1에 따르는 용출시험 결과를 나타내는 그래프이다.
(A; 실시예 2, B; 무노발®, C; 비교예 1, D; 비교예 2)
도 2는 실험예 2에 따르는 용출시험 결과를 나타내는 그래프이다.
(A; 실시예 1, B; 실시예 6, C; 실시예 10, D; 무노발®)
본 발명은 약물을 제제 내에서 국소적으로 가용화 시킨 후 용해된 약물이 제제에서 원하는 속도로 서서히 방출되어 지속적인 효과를 나타내는 경구용 의약 제제의 제조 방법과 그 조성물에 관한 것이다.
약물을 경구로 투여한 후 위장관에서 흡수되어 약효를 나타내기 위해서는 일단 약물이 위장관액에 용해되어야 하며 그 다음은 용해된 약물이 흡수되어야 한다. 대부분의 난용성 약물의 경우 지용성이 높기 때문에 용해만 되면 생체막을 잘 통과 할 수 있기 때문에 용해속도에 따라 흡수속도가 좌우될 수 있다. 이와 같은 약물은 생물약제학적분류체계(Biopharmaceutics Classification System)의 2군에 해당하는 물질로서 이들 약물의 용해속도를 개선시키기 위한 다양한 방법이 연구되고 있다. 이는 2군에 속하는 약물의 경우 용해속도가 약물흡수의 율속단계가 되기 때문이다. 수종의 난용성 약물의 경우에 고체분산물 제조법, 나노결정화법, 미분화법 또는 착화합물법과 같은 다양한 방법들이 약물의 용해도를 증진시키고 용출속도 증진을 위하여 사용되고 있다.
그러나 단순히 용해도 및 용출속도만 증진시키면 난용성 약물의 특성상 빠르게 흡수되어 작용 지속시간이 짧아지고 경우에 따라서는 부작용을 초래할 수도 있다. 따라서 일단 용해도를 증진시켜 용출속도가 개선되면 약물의 흡수가 적절한 속도로 이루어질 수 있도록 용출속도를 적절하게 개선시켜야 한다. 즉 난용성 약물을 가용화 시킴과 동시에 약물 방출 속도를 적절하게 조절하게 되면 환자의 편의성 증대는 물론이고 우수한 치료 효과와 부작용 경감이라는 장점을 얻을 수 있다.
좀더 구체적으로는 본 발명에 따른 조성물은 혈액 중에서 일정한 농도를 유지하는 것이 바람직하다. 본 발명에 의거 난용성인 약물의 용해도를 증가시킬 수 있었으며, 이와 동시에 서방화 방법으로 용출률을 조절하여 약물이 지속적으로 방출되어 유효혈중농도를 지속적으로 유지할 수 있도록 하였다.
현재 펠로디핀(felodipine)을 비롯한 난용성 약물을 보다 효과적으로 투여하기 위한 여러 방법의 선행 기술들이 문헌에 기재되어 있는데, 대한민국 특허 제 0315872호에서는 에탄올과 같은 유기용매에 펠로디핀과 폴리비닐피롤리돈을 녹여 결합액을 제조한 다음 여타 부형제들을 연합하고 조립, 건조하여 제조하는 고체분 산체를 이용하는 방법이 개시되어 있다.
대한민국 특허 공개 제 028693호에서는 친수성인 폴록사머(poloxamer)를 가열 용융시킨 후 여기에 시사프라이드, 니페디핀 등의 난용성 약물을 분산시켜서 고체분산체를 제조하고, 이 고체분산체를 코어로 하여 폴리머성 코팅에 의해 경구 투여시 활성 성분의 방출을 장기간 동안 조정하도록 하는 방법이 개시되어 있다.
대한민국 특허 제 0379299호는 펠로디핀과 장용성 폴리머를 극성 용매와 비극성 용매의 혼합 용매에 용해 시킨 후 믹서나 분무건조기를 사용하여 고체분산체를 제조하는 방법이 개시되어 있다.
대한민국 특허 공개 제0060730호에서는 서방화 기제인 아크릴 중합체를 유기용매에 용해 시킨 후 난용성 약물과 부형제들의 혼합 분말에 연합하여 습윤시켜 과립 물질을 얻고 폴리에틸렌 글리콜을 흡상 촉진제로 함유 시켜 서방화 제제를 제조할 수 있음을 공지하고 있다.
대한민국 특허 공개 0095600호에는 펠로디핀, 당류계 계면활성제 및 메타크릴산 공중합체를 유기 용매에 용해시킨 다음 부형제와 연합하고 용매를 건조 시켜 고체분산체를 제조하여 얻어지는 제어 방출형 조성물 및 그 제조 방법을 예시하고 있다.
상기한 방법들을 사용한 지속성 제제들은 함량 균일성이 낮거나 용출의 제어가 잘 안 되는 단점이 있다. 난용성 약물을 가용화 시키기 위하여 고체분산체를 제조하는 경우, 이용되는 폴리머의 특성에 따라 크게 용융법 또는 용매법이 사용된다. 이 중 용매법은 난용성 약물과 폴리머를 동시에 가용화 시킬 수 있는 용매에 용해시킨 후 용매를 건조시켜 고체분산체를 제조하는 방법으로 유기 용매의 완전한 제거가 어렵기 때문에 잔류 용매가 문제가 될 수 있으며 환경문제를 야기시킬 수도 있다. 또한 고체분산체가 형성되면서 고점성의 성질을 나타내어 교반의 어려움이 야기되고 약물이 폴리머 내에 고르게 퍼지지 못하는 난점으로 공업적인 대량 생산에 있어서 유리하지 못한 측면이 있다.
한편 용융법은 난용성 약물과 매트릭스 기제를 가열하여 용해시킨 다음 균질하게 혼합하고 냉각하여 제조하는 방법으로 고온으로 가열시 약물의 안정성에 문제가 생길 수 있으며 냉각속도에 따라 고체분산체의 용해도 등의 물성이 달라질 수 있다. 그리고 용매법과 마찬가지로 고체분산체가 형성되면서 고점성의 성질을 나타내므로 약물과 담체가 균일하게 혼합된 고체분산체를 제조하는 것이 쉽지 않다. 또한 이를 생산에 적용 시 안전에 대한 각별한 주의를 요하는 등의 단점이 있다.
특히 상기한 기술들을 이용하려면 제조에 별도의 설비가 필요하여 제조 과정이 복잡하고 고가의 장비를 사용해야만 했다.
이에 본 발명자들은 제조공정이 단순하며 치료효과가 우수한 난용성 약물의 제제화 방법에 대하여 집중 연구한 결과 상기 문제점들을 수반하는 고체분산체를 이용하지 않고 제조공정을 단순화해도 우수한 가용화 및 방출속도조절 효과를 얻을 수 있음을 알았다.
따라서 본 발명의 목적은 복잡한 공정, 고온에서의 약물의 안정성, 잔류 유기 용매, 고점성으로 인한 함량 균일성 등의 문제를 효과적으로 해결하고 단순히 부형제와 난용성 약물을 혼합하여 타정하는 간단한 공정을 이용한 제어 방출형 조성물과 그 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 유효 성분은 난용성 약물로서, 그 예로 펠로디핀, 니페디핀을 포함하는 디히드로피리딘 유도체를 들 수 있다. 본 발명에서 난용성 약물의 용해도를 증진시키기 위하여는 고분자성 계면활성제인 폴록사머를 사용한다. 폴록사머는 폴리에칠렌옥사이드와 폴리프로필렌옥사이드의 공중합체로서 이들의 비율에 따라 다양한 제품이 만들어지고 있으며 루트롤, 플루로닉, 모노란 등의 상품명으로 판매되고 있다. 폴록사머는 계면활성제로서 다수의 난용성 약물의 용해도를 증진시킬 수 있으나 통상 임계 미셀농도 이상의 높은 농도를 요구하기 때문에 과량의 폴록사머를 사용해야 효과가 있다. 그러나 과량의 폴록사머를 사용하면 정제나 캅셀이 너무 커져서 사용상 불편하게 된다. 따라서 본 발명에서는 제제 내에서 국소적으로 폴록사머의 농도를 일정시간 동안 높게 유지시키기 위하여 팽윤 되어 겔 상태를 유지하면서 서서히 용해 또는 침식(erosion)되는 서방성 기제를 사용하였다. 이 경우 폴록사머가 팽윤된 겔상의 서방성 기제 내에서 높은 농도를 유지함과 동시에 고농도의 폴록사머에 용해된 난용성 약물이 팽윤된 서방성 기제에서 서서히 방출되게 된다. 서방성 기제로는 일반적으로 서방성 기제로 시판되고 있는 모든 부형제를 사용할 수 있으나 특히 카보폴이라는 상품명으로 대표되는 폴리아크릴산 유도체를 사용하면 폴록사머와 수소결합을 하여 용해성이 감소하기 때문에 더욱 약물을 지속적으로 방출할 수 있다. 이외에도 서방성 기제로 메타크릴산 공중합체, 구아 고무, 크 탄산 고무, 키토산, 셀룰로오스 유도체, 폴리아크릴산계 고분자 등을 사용할 수 있다. 이외에 약제학적으로널리 사용하고 있는 직타용 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제 등이 첨가될 수 있다. 또한 고분자 계면활성제 외에 소디움라우릴 설페이트, 담즙산 유도체, 트윈, 스판 등의 계면활성제를 첨가하여 용해도를 더욱 증진시킬 수 있다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 고분자성 계면활성제인 폴록사머와 카보폴 등의 서방성 기제의 조합으로 난용성 약물을 가용화 시킴과 동시에 지속적 용출을 유도하는데 그 특징이 있다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 난용성 약물, 폴록사머, 서방성 기제 및 통상의 부형제, 붕해제 및 활택제와 혼합하여 직접 분말 압축법 또는 과립법으로 정제를 제조하거나 분말 또는 과립의 형태로 캅셀에 충진할 수 있다. 따라서 고체분산체를 제조하는 경우와 달리 잔류 유기용매 및 함량 불균일성 문제를 효과적으로 해결할 수 있게 되었다. 또한 서방성 기제의 조성을 바꾸는 간단한 절차만으로도 원하는 수준의 약물 방출 제제를 얻을 수 있어 매우 간편한 장점이 있다.
본 발명의 유효 성분으로서 함유되는 난용성 약물로는 폴록사머의 임계 미셀농도 이상에서 용해도가 2배 이상 증가하는 약물로서, 보다 바람직하게는 폴록사머의 임계 미셀농도 이상에서 용해도가 4배 이상 증가하는 약물들을 사용할 수 있다. 그 예로서는 고혈압 치료제로 사용되는 펠로디핀(felodipine), 니페디핀(nifedipine)과 같은 디히드로피리딘 유도체 등이 포함될 수 있다.
본 발명에 사용되는 폴록사머는 난용성 약물의 물에 대한 용해도를 증가시키기 위하여 사용되는 성분으로서 조성물 전체 중량의 10 중량% 내지 95 중량%를 사용하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 30 내지 90 중량%를 사용한다. 10 중량% 이하에서는 용해도 증진 효과를 기대하기 어려우며 95중량% 이상을 사용해도 더 이상의 용해도 증가 효과를 기대하기 힘들며 정제의 경우 강도 등이 저하하여 품질이 저하될 수 있다.
서방성 기제로서 포함될 수 있는 것은 물에서 팽윤 되어 겔을 형성하는 약제학적으로 사용 가능한 고분자 물질을 사용할 수 있다. 그 예로서는 카보폴(Carbopol)'이라는 상품명으로 대표되는 폴리아크릴산계 고분자, '유드라짓 알엘'이라는 상품명으로 대표되는 메타크릴산계 고분자, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 등의 셀룰로오스 유도체, '콜리돈 에스알'이라는 상품명으로 대표되는 폴리비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈 혼합물, 키토산 등을 들 수 있다. 이외에도 에틸셀룰로스와 같이 약제학적적으로 서방성 기제로 사용되는 고분자들도 사용할 수 있다. 서방성 기제는 기제의 점도, 팽윤력, 용해속도 등의 물리화학적 성질에 따라 적정량이 다르나 조성물 전체 중량의 1 중량% 내지 70 중량%를 사용할 수 있다. 더욱 바람직하게는 3 중량% 내지 50 중량%를 사용할 수 있다. 1 중량% 이하에서는 제제의 붕해속도가 너무 빠르거나 겔화 되지 못하여 서방성을 나타내기 어려우며 70 중량% 이상을 사용해도 더 이상의 서방성을 기대하기 어려우며 약물의 방출속도가 지나치게 느려 흡수가 완전치 못할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 있어서 경구용 제제 제조 시 통상 약제학적으로 사용 되는 첨가제를 포함할 수 있는데 예를 들면 무수 유당, 미결정 셀룰로오스, 저 치환된 하이드록시프로필셀룰로오스(L-HPC) 등의 부형제, 스테아린산 마그네슘 등의 활택제를 가하여 제조할 수 있다. 또한 셀락토스, 미세결정셀룰로오스 등의 직타용 부형제도 포함 할 수 있으며, 용출속도를 조절하기 위하여 붕해제를 사용할 수도 있다.
따라서, 이와 같은 본 발명에서는 상기 언급한 선행 기술들과 달리 난용성 약물을 가용화 시키기 위해서 고체분산체를 제조하지 않고 약물과 서방성 기제, 그리고 부형제를 단순히 혼합하는 방식으로 제조하는 단순한 방법으로 약물의 용출률이 현저히 개선됨은 물론 용출속도를 조절할 수 있는 새로운 제조 방법을 제공 한다. 즉 본 발명의 제조 공정에서는 고온에서 용융 시키는 작업이 필요 없을 뿐만 아니라 유기 용매가 전혀 사용되지 않으므로 선행 기술들의 문제점을 해결했을 뿐만 아니라 매우 간단하고 경제적인 방법을 제시하였다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해할 수 있도록 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 본 실시예에 한정되는 것은 아니다.
성분명 중량 (g)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 1 비교예 2
펠로디핀 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
카보폴 3.5 4.5 5.5 20.0 -
폴록사머 16.5 15.5 14.5 - 20.0
실시예 1~3과 비교예 1, 2의 경우 상기 성분들을 혼합한 다음 타정기로 1정당 펠로디핀 5mg을 함유하는 정제를 제조하였다.
성분명 중량 (g)
실시예 4 실시예 5
펠로디핀 0.5 0.5
카보폴 3.5 3.5
폴록사머 10.5 10.5
L-HPC 6.0 -
미결정셀룰로오스 - 6.0
실시예 4, 5는 L-HPC를 직타용 부형제로 첨가한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 조성을 지닌 정제를 제조하였다.
실시예 6.
펠로디핀 0.5g
카보폴 2.0g
폴록사머 13.0g
미결정셀룰로오스 1.0g
락토오스 4.0g
상기 성분 중 펠로디핀, 카보폴 그리고 폴록사머를 볼밀을 사용하여 혼합 분쇄한 다음 얻어진 분말에 미결정셀룰로오스, 락토오스를 상기 조성으로 첨가하여 정제화 하였다.
실시예 7.
카보폴을 볼밀에 넣고 혼합 분쇄하지 않고, 미결정셀룰로오스, 락토오스와 함께 나중에 첨가해 준다는 것을 제외하고는 실시예 6과 동일한 방법과 조성으로 정제를 제조하였다.
실시예 8.
실시예 6의 정제 성분들을 동일 조성으로 하여 300rpm, 30분 동안 혼합한 다음 타정기로 1정당 펠로디핀 5mg을 함유하는 정제를 제조하였다.
성분명 중량 (g)
실시예 9 실시예 10
펠로디핀 0.5 0.5
카보폴 1.0 1.0
폴록사머 14.0 14.0
미결정셀룰로오스 1.0 -
락토오스 4.0 -
Cellactose® - 5.0
실시예 9, 10의 경우 실시예 8과 동일한 방법으로 상기 조성을 갖는 정제를 각각 제조하였다.
실험예 1
상기 실시예 2에서 제조한 정제에 대해서 대한약전 용출시험법 제2법을 사용하여 용출시험을 시행하였고 현재 시판중인 아벤티스의 무노발에 대한 같은 실험의 결과와 비교하였다. 용출액은 증류수를 사용하였으며 펠로디핀의 함량은 고속액체크로마토그래피법으로 정량하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다. A; 실시예 2, B; 무노발®, C; 비교예 1, D; 비교예 2
비교예 1의 경우는 가용화가 미흡하여 24시간 후 용출율이 40% 이하임을 알 수 있다. 비교예 2의 경우에는 폴록사머로 인하여 가용화는 잘되나 초기에 거의 대부분의 약물이 방출되어 지속성 효과를 기대할 수 없다. 실시예 2와 시판품인 무노발의 경우는 60% 이상의 약물을 지속적으로 방출하고 있음을 알 수 있다. 다만 실시예 2의 경우 12시간 이후에도 약물의 방출양이 서서히 증가하나 무노발의 경우 가용화가 미흡하여 용해된 약물의 침전으로 인하여 용출액에서 농도가 다소 감소하는 것을 볼 수 있다.
실험예 2
실시예 1, 6 및 10에서 제조한 정제와 아벤티스의 무노발을 소디움라우릴설페이트를 1% 함유하는 pH6.5 인산염 완충용액 500ml에서 약전 용출시험 제2법, 50rpm의 조건에서 시간에 따른 용출률을 측정하였다. 그 결과를 도 2에 나타내었다. A; 실시예 1, B; 실시예 6, C; 실시예 10, D; 무노발®
상기 실시예의 용출시험 결과에서 알 수 있듯이 계면활성제인 소디움라우릴설페이트를 함유하는 용출액에서는 본 발명의 서방형 제제와 시판품인 무노발이 매우 유사한 용출양상을 나타내었으며 그 방출량이 24 시간 동안 거의 일정하게 유지되는 특성을 나타내고 있음을 확인할 수 있다.
본 발명은 난용성 약물을 제제 내에서 국소적으로 가용화 시킴과 동시에 방출 속도를 조절하여 유효혈중농도를 장시간 유지시킬 수 있는 새로운 형태의 경구용 제어방출형 제제 및 그의 제조 방법에 관한 것으로 유기용매를 사용하지 않으며 고온에서 용융시키지도 않는 매우 간단한 공정으로 우수한 지속성 효과를 나타낼 수 있으며, 단순히 혼합과 타정과정만으로 난용성 약물의 제어 방출효과를 얻을 수 있었다.

Claims (8)

  1. 난용성약물; 가용화제로 폴리에칠렌옥사이드와 폴리프로필렌옥사이드의 공중합체(상품명:폴록사머); 폴리아크릴산유도체(상품명:카보폴), 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 셀룰로스유도체, 메타크릴산계고분자(상품명:유드라짓 알엘), 폴리비닐아세테이트(상품명:콜리돈 에스알)와 폴리비닐피롤리돈의 혼합물, 키토산, 에텔셀룰로스유도체(상품명: 에토셀)중에서 선택되는 1종 이상의 서방성 기제; 및 약제학적으로 허용되는 부형제로 이루어진 난용성 약물의 제어 방출형 제제 조성물.
  2. 제1항에 있어서 난용성 약물은 물에 대한 용해도가 1 mg/ml 이하이며, 폴록사머의 임계 미셀농도 이상에서 용해도가 4배 이상 증가하는 약물인 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 제어 방출형 제제 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 난용성 약물은 펠로디핀, 니페디핀, 암로디핀의 디히드로피리딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 사용가능한 그 염인 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 제어 방출형 제제 조성물.
  4. 제1항 에 있어서, 상기 폴리아크릴산 유도체는 카보폴 980, 934, 940, 941, 934P, 971P, 974P, 981, 71G중에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 난용 성 약물의 제어 방출형 제제 조성물.
  5. 난용성 약물, 난용성 약물의 가용화와 동시에 약물의 용출속도를 조절하기 위한 가용화제인 폴리에칠렌옥사이드와 폴리프로필렌옥사이드의 공중합체(상품명:폴록사머)및 1종 이상의 서방성 기제와 부형제를 혼합하여 타정하여 정제로 만들거나 캅셀에 충전하여 난용성 약물의 제어 방출형 제제를 제조하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 난용성 약물은 펠로디핀, 니페디핀, 암로디핀의 디히드로피리딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 사용가능한 그 염인 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 제어 방출형 제제를 제조하는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 서방성 기제는 물에서 팽창되면서 서서히 용해 또는 침식(erosion)되는 고분자인 것을 특징으로 하는 난용성 약물의 제어 방출형 제제의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 서방성 기제는 폴리아크릴산 유도체(상품명:카보폴), 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 셀룰로스유도체, 메타크릴산계 고분자(상품명:유드라짓 알엘), 폴리비닐아세테이트(상품명:콜리돈 에스알)와 폴리비닐피롤리돈의 혼합물, 키토산, 에텔셀룰로스유도체(상품명: 에토셀)중에서 선택되는 1종 이상임을 특징으로 하는 난용성 약물의 제어 방출형 제제의 제조방 법.
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