CN103393707B

CN103393707B - 一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN103393707B
Application number: CN201310345552.1A
Authority: CN
Inventors: 石万棋; 郎天琼; 邓聪
Original assignee: Sichuan Guokang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sichuan Guokang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-08-09
Filing date: 2013-08-09
Publication date: 2015-11-25
Anticipated expiration: 2033-08-09
Also published as: CN103393707A

Abstract

本发明提供了一种治疗糖尿病的药物组合物，它含有格列美脲和栀子苷为主要成分制备而成的药剂：格列美脲1~10份，栀子苷1~20份。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明药物格列美脲与栀子苷配伍使用，能发挥协同增效的药效，临床应用方便，为临床提供了一种新的选择。

Description

一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法。

背景技术

糖尿病是一种常见的内分泌疾病, 是因胰岛素绝对或相对不足或靶细胞对胰岛素敏感性减低引起以糖代谢紊乱为主, 继发脂肪、蛋白质、水、电解质代谢障碍。Ⅱ型糖尿病是糖尿病中最常见的类型，其发病率越来越高，主要是因为发达国家和发展中国家生活方式的改变，如不健康饮食习惯的养成以及缺乏锻炼，中国30岁以上的人群糖尿病发病率高达7~8％，随着年龄增长，发病率逐渐增高。

格列美脲为第三代磺酰脲类长效抗糖尿病药,其作用机制是通过与胰腺β2细胞表面的磺酰脲受体(相对分子质量为6.5×104 的蛋白质) 结合,此受体与ATP 敏感的K+ (KATP) 通道相耦连,促使KATP通道关闭,引起细胞膜的去极化,使电压依赖性钙通道开放, Ga2+ 内流而促使胰岛素的释放,并抑制肝葡萄糖的合成。近期的研究表明,不同的磺酰脲类药物与KATP的亲和力不同。

用于单纯饮食控制和锻炼未能控制血糖的Ⅱ型糖尿病患者。

存在的毒副作用：

低血糖，本品可引起低血糖症，尤其老年体弱患者在治疗初期，不规则进食，饮酒及肝肾功能损害患者，据报道，发生率为2%。消化系统症状：恶心呕吐，腹泻、腹痛少见。有报道血清肝脏转氨酶升高。皮肤过敏反应，瘙痒、红斑、荨麻疹少见。其他：头痛、乏力、头晕少见。

栀子苷作为栀子的主要药效成分, 有着广泛的药理活性。栀子苷可激活增加PPARγ受体活性，便增强了下游基因对胰岛素的响应程度，减轻胰岛细胞补偿性分泌胰岛素的负荷，减缓胰岛细胞的凋亡，从而阻止Ò型糖尿病向Ñ 型多器官衰竭糖尿病的发展。栀子苷作为糖尿病先导化合物，在体内外的降糖活性，首次发现栀子苷激活PPARγ受体的作用。栀子苷有保护肝脏的功效, 与其抑制细胞色素P450s活性,促进谷胱甘肽- S- 转移酶基因表达和清除自由基的作用有关。研究表明栀子苷有降血糖的作用，肝脏糖原磷酸化酶(GP)和葡萄糖6磷酸酶(G6Pase)是维持血糖平衡的重要因素,同时也是抗糖尿病药物研究的切入点。栀子苷(200和400mg/kg)可以以剂量依赖的方式显著的使糖尿病小鼠的血糖含量、胰岛素浓度及总胆固醇和甘油酸三酯下降。GP 和G6Pase在mRNA 和免疫反应蛋白水平上降低表达，GP和G6Pase的酶活力也得到了降低。因此，它可能是通过多水平抑制GP和G6Pase的活性来实现降血糖的效应。

格列美脲与栀子苷组合物的优点

以肝脏糖原磷酸化酶(GP)和葡萄糖6磷酸酶(G6Pase)为切入点治疗糖尿病；

栀子苷具有保护肝脏的功效，能弥补格列美脲使血清肝脏转氨酶升高的缺陷；

能有效缓解由格列美脲引起的消化系统症状；

栀子苷(200和400mg/kg)可以以剂量依赖的方式显著的使糖尿病小鼠的血糖含量、胰岛素浓度及总胆固醇和甘油酸三酯下降，与格列美脲组合可以显著降低栀子苷剂量。

发明内容

本发明的技术方案是提供了一种治疗糖尿病的药物组合物。本发明的另一技术方案是提供了该药物组合物的制备方法。

本发明提供了一种治疗糖尿病的药物组合物，它含有格列美脲和栀子苷为主要成分制备而成的制剂：

格列美脲 1~10份、栀子苷1~20份。

进一步优选地、它含有格列美脲和栀子苷为主要成分制备而成的制剂：

格列美脲 2份、栀子苷2~15份。

其中，所述的药剂是片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂或口服液。

其中，所述的片剂还包括乳糖、微晶纤维素、聚维酮、羧甲基淀粉钠，其重量配比为：

格列美脲1~10份、栀子苷1~20份、乳糖50~70份、微晶纤维素10~30份、聚维酮1~10份、羧甲基淀粉钠1~10份。

进一步优选为，所述的片剂还包括乳糖、微晶纤维素、聚维酮、羧甲基淀粉钠，其重量配比为：

格列美脲2份、栀子苷2~15份、乳糖55~70份、微晶纤维素20份、聚维酮5份、羧甲基淀粉钠3份。

本发明还提供了一种制备所述的药物组合物的方法，它包括如下步骤：

a、称取重量配比的原料药及辅料：格列美脲1~10份、栀子苷1~20份、乳糖50~70份、微晶纤维素10~30份、聚维酮1~10份、羧甲基淀粉钠1~10份。

b、按处方量称取已粉碎、过筛80目的格列美脲、栀子苷、乳糖、微晶纤维素、用等量递增混合法充分混匀后，再粉碎过筛。取聚维酮K30，加蒸馏水加热制成5%聚维酮K30溶液后，加入混合粉中制成软材，用20目筛制粒，60℃干燥4小时，收粒，加入羧甲基淀粉钠，混匀，用18目筛整粒，压片，得片剂。

本发明药物质量稳定，格列美脲与栀子苷配伍使用，能发挥协同增效的药效，临床应用方便，为临床提供了一种新的选择。

具体实施方式

实施例1 本发明药物片剂的制备

处方：

格列美脲 2.0g

栀子苷 2.5 g

乳糖 67.5 g

微晶纤维素 20.0g

羧甲基淀粉钠 3.0g

聚维酮K30 5.0g

制成 1000片

操作：按处方量称取已粉碎、过筛80目的格列美脲、栀子苷、乳糖、微晶纤维素、用等量递增混合法充分混匀后，再粉碎过筛。取聚维酮K30，加蒸馏水加热制成5%聚维酮K30溶液后，加入混合粉中制成软材，用20目筛制粒，60℃干燥4小时，收粒，加入羧甲基淀粉钠，混匀，用18目筛整粒，压片，即得。

以下通过具体药效学试验证明本发明的有益效果。

试验例1 本发明药物抗糖尿病动物实验

1、材料、方法

1.1、药物：

取格列美脲原料10g，分别加入不同量的栀子苷和乳糖等辅料，混合，制粒，压片。

①复方格列美脲(格列美脲-栀子苷)(组方1)

②复方格列美脲(格列美脲-栀子苷)(组方2)

③复方格列美脲(格列美脲-栀子苷)(组方3)

④栀子苷（南京景竹生物科技有限公司）

格列美脲（重庆赛维制药有限公司）

注：①复方格列美脲(格列美脲-栀子苷) (1组)的配方：格列美脲2mg；栀子苷2.5mg；乳糖67.5mg；微晶纤维素20mg；聚维酮K₃₀ 5.0mg；羧甲基淀粉钠3.0mg。

②复方格列美脲(格列美脲-栀子苷) (2组)的配方：格列美脲2mg；栀子苷5mg；乳糖65mg；微晶纤维素20mg；聚维酮K₃₀ 5.0mg；羧甲基淀粉钠3.0mg。

③复方格列美脲(格列美脲-栀子苷) (3组)的配方：格列美脲2mg；栀子苷10mg；乳糖60mg；微晶纤维素20mg；聚维酮K₃₀5.0mg；羧甲基淀粉钠3.0mg。

1.2、动物、昆明种小白鼠，雌雄各半，体重18~22g，购自四川省医学科学院动物实验中心。

1.3、仪器

T6紫外可见分光光度计（北京普析公司）。

2、实验

2.1复方格列美脲对正常小鼠血糖水平的影响

取正常小鼠48只，随机分为6组，每组8只，即复方格列美脲不同配比剂量组，格列美脲组、栀子苷组及正常对照组。均按格列美脲0.2mg/10g灌胃给药，空白对照组在同样条件下灌胃生理盐水，每日1次，连续7d，末次给药前12h禁食，给药2h后眼眶静脉采血，采用血糖测定试剂盒，葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖，所得数据进行组间t检验，结果见表1。

表1 复方格列美脲对正常小鼠血糖的影响（n=8）

注：^★P＜0.05，^★★P＜0.01

由表可见，给药7d后，格列美脲以及格列美脲与栀子苷的不同比例配方组对正常小鼠空腹血糖有显著降低作用。栀子苷与格列美脲配合使用，优于单独用格列美脲或栀子苷。

各组用药剂量（n=8）

序号	组别	总量（ml）	生理盐水（ml）	格列美脲（mg/10g）	栀子苷（mg/10g）
						1	空白组	0.5	0.5	—	—
2	组方1	0.5	0.5	0.2	0.25
						3	组方2	0.5	0.5	0.2	0.5
4	组方3	0.5	0.5	0.2	1
						5	栀子苷	0.5	0.5	0	1
6	格列美脲	0.5	0.5	0.2	0

2.2、复方格列美脲对四氧嘧啶糖尿病小鼠模型的降糖作用

将正常小鼠禁食12h（自由饮水）后，腹腔注射体积分数2%四氧嘧啶（200mg/kg）,注射后恢复正常饮食。72h后眼眶静脉采血测定空腹血糖（取血前禁食12h），血糖值大于11.1mmol/L者为实验性糖尿病动物模型。取造成糖尿病模型者48只，随机分为6组，即模型组（Model），复方格列美脲不同配比剂量组，格列美脲组，栀子苷组。另取8只同批正常小鼠作为正常对照组（Normal），模型组，正常对照组给予等体积蒸馏水，给药方案均同上，连续给药7d。末次给药前禁食12h，给药2h后眼眶静脉采血，离心分离血清，按试剂盒方法测定空腹血糖水平。

表2 复方格列美脲对四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖的影响（n=8）

组别	剂量（按格列美脲计）mg/10g	小鼠数/只	血清葡萄糖浓度/（mmol/L）
				Normal	—	8	6.62±1.21
Model	—	8	19.23±1.54
				1组	0.2	8	7.63±2.17^★★
2组	0.2	8	7.29±1.19^★★
				3组	0.2	8	7.06±1.61^★★
4组	按栀子苷计1.0mg/10g	8	17.58±2.01
				5组	0.2	8	9.57±1.47^★

注：^★P＜0.05，^★★P＜0.01

由表2可知，给药7d后，复方格列美脲组与模型组比较有极显著差异（P＜0.01），与栀子苷组和格列美脲组比较也有极显著差异，且复方组的栀子苷起效剂量远低于单独用栀子苷时的剂量。提示复方格列美脲对四氧嘧啶糖尿病小鼠有明显的降血糖作用。

2.3、复方格列美脲对小鼠荷糖后血糖浓度的影响

取正常小鼠，在16～25℃温度，相对湿度20%～40%，自然光照和自由饮水摄食条件下饲养。禁食16h后尾静脉取血，用Surestep Plus型血糖仪测定血糖浓度。舍去血糖浓度过高或过低的个体后，随机分为6组，每组8只，即灌喂复方格列美脲（组方1，组方2，组方3）不同配比剂量组，栀子苷，格列美脲对照组，空白组灌喂同体积1%羧甲基纤维素钠（CMC-Na）。处理后1h，全部6组都灌喂葡萄糖2g/kg，30min后尾静脉采血测定血糖浓度，结果见表3。

降糖率(%)=(空白对照组血糖浓度-用药组糖浓度)/ 空白对照组血糖浓度×100%。

表3 复方格列美脲对小鼠荷糖后血糖浓度的影响

注：^★P＜0.05，^★★P＜0.01

由表3可知复方格列美脲组与空白组有显著差异，栀子苷组与空白组对照差异不显著。

Claims

1.一种治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于：它含有格列美脲和栀子苷为主要成分制备而成的制剂：

格列美脲 1~10份、栀子苷1~20份。

2.根据权利要求1所述的治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于：它含有格列美脲和栀子苷为主要成分制备而成的制剂：

格列美脲 2份、栀子苷2~15份。

3.根据权利要求1或2所述的治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于：所述的制剂是片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂或口服液。

4.根据权利要求3所述的治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于：所用辅料包括乳糖、微晶纤维素、聚维酮、羧甲基淀粉钠，其重量配比为：

格列美脲2份、栀子苷2~15份、乳糖50~70份、微晶纤维素10~30份、聚维酮1~10份、羧甲基淀粉钠1~10份。

5.根据权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述制剂的制备包括如下步骤：

a、称取重量配比的原料药及辅料：格列美脲2份、栀子苷2~15份、乳糖50~70份、微晶纤维素10~30份、聚维酮1~10份、羧甲基淀粉钠1~10份;

b、按处方量称取已粉碎、过筛80目的格列美脲、栀子苷、乳糖、微晶纤维素、用等量递增混合法充分混匀后，再粉碎过筛,取聚维酮K30，加蒸馏水加热制成5%聚维酮K30溶液后，加入混合粉中制成软材，用20目筛制粒，60℃干燥4小时，收粒，加入羧甲基淀粉钠，混匀，用18目筛整粒，压片，得片剂。