KR20140037798A - 장 운동성 조절제 및 α-D-갈락토시다아제를 포함하는, 과민성 장 증후군의 예방 및 치료를 위한, 경구 투여용 약제학적 조성물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

장 운동성 조절제 및 α-D-갈락토시다아제를 포함하는, 과민성 장 증후군의 예방 및 치료를 위한, 경구 투여용 약제학적 조성물 및 그의 제조 방법 Download PDF

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intestinal motility
galactosidase
pharmaceutically acceptable
intestinal
Prior art date
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KR1020137015555A
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English (en)
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로베르토 베르나르도 에스쿠데로
존 클로드 사브와 빌보프
Original Assignee
포시 비죠너리 쏠루션즈, 엘엘피
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Abstract

본 발명은, 장 운동성 조절제 및 효소 α-D-갈락토시다아제를 포함하는, 과민성 장 증후군에 사용하기 위한, 정제, 코팅 정제, 캡슐제, 또는 재구성용 분말 형태의 약제학적 제제 또는 조성물에 관한 것이다.

Description

장 운동성 조절제 및 α-D-갈락토시다아제를 포함하는, 과민성 장 증후군의 예방 및 치료를 위한, 경구 투여용 약제학적 조성물 및 그의 제조 방법 {ORALLLY ADMINISTERED PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND PREPARATION METHOD THEREOF, FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF IRRITABLE BOWEL SYNDROME, COMPRISING AN INTESTINAL MOTILITY MODIFIER AND α-D-GALACTOSIDASE}
본 발명은, 장 운동성 조절제(intestinal motility modifier) 및 효소 α-D-갈락토시다아제에 기초한, 과민성 대장 증후군(irritable colon syndrome)으로도 알려져 있는 과민성 장 증후군(irritable bowel syndrome)에 사용하기 위한, 정제, 코팅 정제, 캡슐제 또는 재구성가능한 분말(reconstitutable powder) 형태의 약제학적 조성물 또는 제제에 관한 것이다.
이전에는 과민성 대장 증후군으로 알려져 있는, 과민성 장 증후군 (IBS)은 배변 습관의 변화와 관련된 장의 불쾌감 또는 통증의 증상을 특징으로 하는, 장의 기능성 질환이다. 현재 IBS는, 특정 병인을 갖는 병으로서보다는, 일반적인 증상들의 발현에 기여하는 다수의 요인들의 상호작용의 결과인 것으로 이해된다. IBS의 병인을 설명할 수 있는 단일 생리병리학적 메커니즘은 없으나, 그럼에도, 환자들에서, 개인마다 다른 방식으로 작용하는 적어도 3가지의 서로 관련된 인자들이 있다.
3가지 인자는 다음과 같다:
● 변화된 장 반응성, 설사 또는 변비의 증상을 야기하는, 자극적인 관강(luminal) 자극 (음식, 팽만, 염증, 세균성 인자) 또는 환경적 자극 (사회심리적 스트레스)에 반응하는 그의 운동성 또는 분비.
● 증가된 내장 지각 및 통증을 갖는 과민성 장.
● "뇌-장(brain-intestine)" 축의 조절의 변화.
IBS의 진단은, 로마 III 진단 기준(Rome III Diagnostic Criteria)으로도 알려져 있는 양성 증상을 확인하고 (Longstreth, G.F. 2006. Functional bowel disorders. Gastroenterology. Vol. 130, No. 5:1480-91) 유사한 증상을 갖는 다른 위장관 질환을 배제하는 데에 기초한다. 이러한 기준은:
다음 증상: a) 배변에 의한 개선, b) 장 운동의 빈도에 있어서의 변화와 관련된 개시(onset) 및 c) 대변의 외관의 변화와 관련된 개시 중 둘 이상과 관련된, 최근 3개월 동안 1개월당 적어도 3일 동안 반복되는 복부 불쾌감 또는 통증이다.
이러한 불쾌감은 통증으로서는 설명되지 않는 유쾌하지 않은 감각을 의미한다.
해당 케이스에서, 적어도 진단 6개월 전에 증상이 개시됨과 함께 최근 3개월 내에 기준이 충족되는 경우에, IBS로 간주될 수 있다.
IBS는, 라틴 아메리카에서의 발병률이 9 내지 18%인, 30 내지 50세의 여성에서 더 빈번하게 나타나는, 세계에서 가장 흔한 건강 장애 중 하나이다 (문헌[Schmulson, Max J. 2008. Limited diagnostic screening can decrease the direct economic impact of irritable bowel syndrome (IBS). Rev Med Chile. Vol. 136: 1398 -1405]).
멕시코에서의 증상 패턴은 변비를 갖는 IBS이며; 복부 팽만이 이러한 패턴의 질환에서 일반적인 증상이다. 멕시코 인구에서는, 복수 팽만 및 가스가 높은 빈도의 증상으로서 보고된다. 과민성 장 증후군은 의료 지원 및 결근으로 인한 비용의 관점에서 사회 및 국가에 상당한 경제적 부담을 지우는 것에 더하여, 환자의 삶에 상당한 영향 (증상의 심각성, 기능 손상, 삶의 질 저하)을 미치는 실제 병리학적 상태이다. (문헌[American Gastroenterological Association; 2002; American Gastroenterological Association position statement; "irritable bowel syndrome. Gastroenterology". Vol. 123, No. 6:2105-7]).
이 질환에 대한 이상적인 치료제 또는 표준 치료제는 없으나, 보통 트라이메부틴(trimebutine)으로 알려져 있는 트라이메부틴 말레에이트가 과민성 장 증후군을 포함하는 기능성 장 장애의 치료제를 위해 1969년부터 사용되어 왔다. 그의 주된 효과는 장 운동성의 규칙화 및 내장 팽만에 의해 야기되는 통증의 증가된 역치이다 (문헌[Roman F. J., et al. 1999. Pharmacological properties of trimebutine and N-monodesmethyltrimebutine. J Pharmacol Exp Ther. Vol. 289, No. 3:1391- 1397]).
복통, 팽만 및 고창(flatulence)은 과민성 장 증후군을 포함하는 기능적 장 장애에서의 매우 흔한 증상들을 대표하나, 그들의 생리병리학 및 치료는 완전히 설명되어 있지 않다. 환자들은 흔히 이러한 증상을 장에서의 과도한 가스 생성과 관련시키며, 가스의 감소는 과민성 장 증후군의 증상 개선을 위한 효과적인 전략을 나타낼 수 있다. 이들 증상은 가스 생성의 증가 때문에 뿐만 아니라 증가된 내장 민감성과 조합된 소화관 내의 가스의 "정상적인" 존재에 때문에, 과민성 장 증후군을 갖는 환자에서 발생하거나 악화될 수 있음을 인식하는 것이 중요하다. 이러한 문제를 처리하기 위한 전략, 예를 들어, 활성탄, 식이 제한, 및 프로바이오틱스(probiotics)가 현재 존재하지만; 이들 중 어떤 것도 이상적이지는 않으며 이들 전략으로부터 얻어지는 결과들은 모순된다. 이러한 맥락에서, 콩류(legume), 과일류, 및 채소류에서 발견되는 비흡수성 올리고당이 (세균총에 의해 발효되어 가스를 생성하게 될) 대장에 도달하기 전에 이를 분해시키는 것은 매력적인 대안일 수 있다. α-D-갈락토시다아제의 투여는 이러한 효과를 달성할 수 있다 (문헌[Di Stefano M., et al. 2007; "The effect of oral alpha-galactosidase on intestinal gas production and gas-related symptoms". Dig Dis Sci. January. Vol. 52, No. 1:78-83]).
다음과 같은, 장질환에 사용하기 위한, 장 운동성을 조절하는 기존의 약제학적 제품들이 있다:
트라이메부틴 및 그 염, 페노베린(Fenoverine), 메베베린(Mebeverine), 다이사이클로베린(Dicycloverine), 피나베륨 브로마이드(Pinaverium Bromide), 알로세트론(Alosetron), 테가세로드(Tegaserod), 로페라미드(Loperamide), 플로로글루시놀(Phloroglucinol), 트라이메틸플루오로글루시놀(Trimetylphloroglucinol), 부틸스코폴라민(Butylscopolamine), 파르게베린(Pargeverine).
상기에 언급된 제품들 모두는, 과민성 장 증후군과 같은 장 질환을 치료, 경감 및 완화시키기 위한 경구 투여용 약제학적 제제를 제조하는 데에 α-D-갈락토시다아제와의 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에서, α-D-갈락토시다아제는 몇몇 미생물에 의해 생성되며, 의약품으로 사용되는 것은 비독성 식품 등급 균류인 아스퍼길러스니거(Aspergillusniger)로부터 유래한다 (http://www.beanogas.com accessed on April 28, 2009).
진통 특성을 갖는 장 운동성 조절제인 트라이메부틴 및 그 염과, 대장에서의 탄수화물 발효에 의한 가스의 생성 (즉, 내장 팽만)을 감소시키는 α-D-갈락토시다아제 효소의 조합은, 과민성 장 증후군을 갖는 환자에서 증상 감소를 위한 효과적인 치료로서 제안된다.
트라이메부틴은 아우어바흐(Auerbach) (근육) 신경총 및 마이스너(Meissner) (점막하) 신경총에 작용하고, 연동 운동을 조절하는 역할을 하는 엔케팔린성 수용체(enkephalinergic receptor)에 작용한다. 트라이메부틴은 저운동성에 대한 것만큼 고운동성에 대해 작용하여, 연동을 감소시키거나 증가시키고 장관의 정상화를 야기한다. 트라이메부틴은 또한 진통 (내장 민감성의 조절), 항경련(antispasmodic), 및 항구토 특성을 갖는다. (문헌[Delvaux M. & Wingate D. 1997. Trimebutine: "Mechanism of action, effects on gastrointestinal function and clinical results". J Int Med Res. Vol. 25, No. 5:225-46]).
α-D-갈락토시다아제 효소는 장관에서 비흡수성 올리고당을 가수분해하여 이것이 장내 세균총에 의해 발효되는 것 (가스가 생성되는 과정)을 방지하며; 장내 가스 발생을 감소시켜, 내장 팽만(visceral distention)을 감소시키고 따라서 팽만, 복통, 및 고창과 같은 증상을 또한 감소시킨다 (http://www.beanogas.com accessed on April 28, 2009). α-D-갈락토시다아제는 3가지 복합 탄수화물: 라피노스(raffinose), 스타키오스(stachyose) 및 베르바스코스(verbascose)를 가수분해하여 단당류: 글루코스, 갈락토스 및 프럭토스로, 그리고 이당류: 수크로스로 변화시킨다 (정상적인 소화에서는 가수분해가 즉각적임). α-D-갈락토시다아제 효소는 보통은 인간에 의해서는 생성되지 않으며, 그러한 이유로 라피노스, 스타키오스 및 베르바스코스는 그대로 대장에 도착하고, 대장에서 세균총에 의해 수소 및 메탄(가스)을 생성하는 화학 반응으로 발효된다. 음식과 함께 효소를 투여하면 대장에 도달하기 전에 이러한 세가지 올리고당을 분해하여 발효 및 가스 발생을 방지한다.
다음은 고함량의 라피노스, 스타키오스, 및 베르바스코스를 갖는 식품 품목이며, 그 중 몇몇은 멕시코인의 식단에서 매우 흔한 것이다 (문헌[Di Stefano, M., et al. 2007. The effect of oral alpha-galactosidase on intestinal gas production and gas-related symptoms. Dig Dis Sci. Jan, Vol. 52, No. 1:78-83]):
곡류: 쌀, 밀, 옥수수, 귀리, 보리, 뮤즐리(muesli; 건조 과일이 함께 들어있는 시리얼 믹스).
콩류: 콩(bean), 병아리콩(chickpea), 렌즈콩(lentil), 완두콩(pea), 대두(soy), 잠두(broad bean).
과일류: 오렌지, 바나나, 키위, 포도.
견과류: 땅콩, 아몬드, 헤이즐넛, 호두, 잣, 피스타치오.
채소류: 아스파라거스, 브로콜리, 당근, 양배추, 오이, 양파, 버섯, 감자, 후추, 리크(leek).
체성통(somatic pain) 및 복부 염증에 대한 몇몇 최신의 해결책이 밝혀졌으며, 예를 들어, 문헌 WO2001/047515는 트라이메부틴을 단독으로 사용하여 의약품을 제조하는 것을 보고한다; 그러나 이 문헌은 단지 이러한 병(ailment)의 증상 완화에 초점을 맞추며, 병 그 자체를 없애는 것은 아니다.
특허출원 MXPA02006376은 트라이메부틴을 단독으로 사용하여 위장병과 관련된 체성통 및 염증을 예방 또는 치료하는 것을 보고한다; 그러나, 이것은 증상의 치료에 제한되며, 병 또는 병을 유발하는 원인에 대한 것은 아니다.
문헌 US 2003/0119903은 트라이메부틴을 단독으로 사용하여, 위장병과 관련된 염증성 체성통 뿐만 아니라 만성 통증을 예방 또는 치료하는 의약품을 제조하는 것을 보고한다; 이것 역시, 위장병과 관련된 통증의 근원도 염증의 근원도 치료하지 못한다.
문헌 US 2004/0009234는 트라이메부틴을 단독으로 사용하는, 위장 질환을 예방하기 위한 약제학적 조성물 및 관련 치료를 보고하지만, 이러한 병의 근원과 싸우지는 않기 때문에 위장 질환의 예방을 달성하지는 못한다.
문헌 MX00PA05010821A는 트라이메부틴을 사용하여 변비를 치료하는 것을 보고하지만, 이러한 병의 근원과 싸우지는 않기 때문에 원하는 최종 결과를 달성하지는 못한다.
문헌 WO001995001803은 트라이메부틴을 사용하여, 과도한 음식 섭취로 인한 소화불량증(indigestion), 위식도 역류, 소화불량(dyspepsia) 및 변비와 같은, 위장 통증 및 장애를 예방 또는 치료하는 것을 보고하지만, 이러한 병의 근원을 해결하지는 않기 때문에 위장통을 예방하지는 못한다.
본 발명의 한 가지 목적은 장 운동성 조절제 및 α-D-갈락토시다아제에 기초한, 장 질환에 적용되는 경구 투여용 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 장 통과를 정상화시키기 위한, 장 운동성 조절제 및 α-D-갈락토시다아제에 기초한, 장 질환에 적용되는 경구 투여용 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 위장병의 치료에서 진통 활성을 달성하는 데 효과적인, 장 운동성 조절제 및 α-D-갈락토시다아제에 기초한, 장 질환에 적용되는 경구 투여용 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 항경련 활성을 달성하는 데 효과적인, 장 운동성 조절제 및 α-D-갈락토시다아제에 기초한, 장 질환에 적용되는 경구 투여용 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은, 팽만, 통증, 및 고창과 같은 장 가스와 관련된 증상을 감소시키는 데 효과적인, 장 운동성 조절제 및 α-D-갈락토시다아제에 기초한, 장 질환에 적용되는 경구 투여용 약제학적 제제를 제공하는 것이다.
장 운동성 조절제 및 효소 α-D-갈락토시다아제에 기초한, 과민성 대장 증후군으로도 알려져 있는 과민성 장 증후군을 치료하기 위한, 정제, 코팅 정제, 캡슐제, 또는 재구성가능한 분말 형태의 약제학적 제제는 하기 절차에 따라 제조된다.
1. 장 운동성 조절제(100 내지 200 mg)를α-D-갈락토시다아제 효소, 결합제 (2 내지 10%), 희석제(20 내지 50%), 붕해제(1 내지 10%), 윤활제(0.25 내지 5%), 및 활택제(glidant )(0.2 내지 5%)와 혼합한다.
2. 결합제 용액을 제조한다.
3. 덩어리를 풀기 위해서, 450 내지 2,000 미크론 메시를 갖는 체를 통해, 장 운동성 조절제, α-D-갈락토시다아제 효소, 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 및 활택제를 체질한다.
4. 이전 단계에서 언급된 모든 물질들을 혼합하고 이어서 결합제 용액으로 가습한다.
5. 이전 단계로부터 얻어진 생성물을 분쇄하고, 건조하고, 이어서 체질한다.
6. 최종 조성물이 고체인 경우, 혼합물을 압축하여 정제 또는 코팅 정제를 형성하고, 그렇지 않으면(과립화된 경우) 캡슐제를 제조한다.
7. 정제/캡슐제를 포장재로 포장한다.
명시된 제조 공정을 수행하기 위해서, 표시된 특징을 갖는 약제학적 제제의 생성에 통상적으로 사용되는 장치를 사용할 것이다. 사용된 모든 원료는 약제학적 등급의 것이다. 제제를 제조하는 방법의 일부 실시예가 하기에 기재되어 있다.
실시예
실시예 1
성분 양
트라이메부틴 말레에이트 200,000 mg
α-D-갈락토시다아제 450,000 GalU*
하이드록시프로필 셀룰로오스 29,000 mg
락토스 하이드러스(Lactose hydrous) 18,000 mg
소듐 전분 글리콜레이트(Sodium starch glycolate) 19,500 mg
미정질 셀룰로오스(Microcrystalline cellulose) 100,000 mg
락토스-셀룰로오스(Lactose-cellulose) 75:25 121,300 mg
활석(Talc) 12,000 mg
콜로이드성 이산화규소 2,400 mg
마그네슘 스테아레이트 7,800 mg
* 450 mg의α-D-갈락토시다아제는 450 GalU와 동등하다. GalU는 그램당 10,000 GalU인 원료로부터의 α-D-갈락토시다아제의 효소 활성을 말한다.
실시예 1의 절차: 습식 과립화(wet granulation)에 의한, α-D-갈락토시다아제와 조합한 트라이메부틴 말레에이트의 제조. 효소의 과립내 첨가(intragranular addition)
1. 하이드록시프로필 셀룰로오스의 50%를 충분한 양의 물에 분산시켜 결합제 용액을 제조한다.
2. 420 내지 2,000 미크론의 메시 크기를 갖는 체를 통해 하기 원료들을 통과시킨다:
- 나머지 하이드록시프로필 셀룰로오스 (50%)
- α-D-갈락토시다아제
- 트라이메부틴 말레에이트
- 락토스 하이드러스
- 소듐 전분 글리콜레이트
- 미정질 셀룰로오스
3. 이전 단계로부터의 생성물을 혼합기/과립화기에 부가하고 50 내지 200 rpm에서 5 내지 30분 동안 혼합한다.
4. 단계 1로부터의 결합제 용액을 사용하여 가습하기 시작한다.
5. 단계 4에서 얻어진 생성물을 3,000 내지 5,000 미크론의 메시 크기를 갖는 체를 통해 분쇄기에 넣는다.
6. 1.0 내지 3.0%의 잔류 습도에 도달할 때까지, 생성물을 30 내지 60 ℃의 온도에서 건조한다.
7. 단계 6에서 얻어진 생성물을, 0.033 내지 0.094 인치의 체를 갖는 분쇄기를 사용하여 500 내지 1,500 rpm의 속도로 분쇄한다.
8. 콜로이드성 이산화규소와 대략 동일한 양의 락토스-셀룰로오스 75:25를 혼합하고, 균질한 분포가 얻어질 때까지 혼합한다.
9. 단계 8에서 얻어진 콜로이드성 이산화규소/락토스-셀룰로오스 75:25 혼합물, 활석, 나머지 락토스-셀룰로오스 75:25, 및 마그네슘 스테아레이트를, 420 내지 2,000 미크론의 메시 크기를 갖는 체를 통해 통과시킨다.
10. 하기 생성물들을 혼합기에 첨가한다:
단계 7에서 얻어진 과립;
단계 9에서 얻어진 락토스-셀룰로오스 75:25.
단계 9에서 얻어진 콜로이드성 이산화규소/락토스-셀룰로오스 75:25 혼합물.
단계 9에서 얻어진 활석.
15 내지 30 rpm에서 10 내지 30분 동안 혼합한다.
11. 단계 9에서 얻어진 마그네슘 스테아레이트를 혼합기에 첨가하고 생성물과 함께 15 내지 30 rpm에서 5 내지 10분 동안 혼합한다.
12. 생성물을 압축한다.
실시예 2
성분 양
트라이메부틴 말레에이트 200,000 mg
α-D-갈락토시다아제 450,000 GalU*
하이드록시프로필 셀룰로오스 29,000 mg
락토스 하이드러스 108,000 mg
소듐 전분 글리콜레이트 19,500 mg
미정질 셀룰로오스 100,000 mg
락토스-셀룰로오스 75:25 121,300 mg
활석 12,000 mg
콜로이드성 이산화규소 2,400 mg
마그네슘 스테아레이트 7,800 mg
* 450 mg의 α-D-갈락토시다아제는 450 GalU와 동등하다. GalU는 그램당 1,000 GalU인 원료로부터의 α-D-갈락토시다아제의 효소 활성을 말한다.
실시예 2의 절차: 습식 과립화에 의한, α-D-갈락토시다아제와 조합한 트라이메부틴 말레에이트의 제조. 효소의 과립외 첨가(extragranular addition).
1. 하이드록시프로필 셀룰로오스의 50%를 충분한 양의 물에 분산시켜 결합제 용액을 제조한다.
2. 420 내지 2,000 미크론의 메시 크기를 갖는 체를 통해 하기 원료들을 통과시킨다:
- 나머지 하이드록시프로필 셀룰로오스 (50%)
- 트라이메부틴 말레에이트
- 락토스 하이드러스
- 소듐 전분 글리콜레이트
- 미정질 셀룰로오스
3. 이전 단계로부터의 생성물을 과립화기에 부가하고 50 내지 200 rpm에서 5 내지 20분 동안 혼합한다.
4. 단계 1로부터의 결합제 용액을 사용하여 가습하기 시작한다.
5. 단계 4로부터 얻은 생성물을 3,000 내지 5,000 미크론의 메시 크기를 갖는 체를 통해 분쇄기에 넣는다.
6. 1.0 내지 3.0%의 잔류 습도에 도달할 때까지, 생성물을 30 내지 60 ℃의 온도에서 건조한다.
7. 단계 6에서 얻어진 생성물을, 0.033 내지 0.094 인치의 체를 갖는 분쇄기를 사용하여 500 내지 1,500 rpm의 속도로 분쇄한다.
8. 콜로이드성 이산화규소와 대략 동일한 양의 락토스-셀룰로오스 75:25를 혼합하고, 균질한 분포가 얻어질 때까지 혼합한다.
9. 단계 8에서 얻은 콜로이드성 이산화규소/락토스-셀룰로오스 75:25 혼합물, 활석, 나머지 락토스-셀룰로오스 75:25, 및 마그네슘 스테아레이트를, 420 내지 2,000 미크론의 메시 크기를 갖는 체를 통해 통과시킨다.
10. 하기 생성물들을 혼합기에 첨가한다:
단계 7에서 얻어진 과립;
단계 9에서 얻어진 락토스-셀룰로오스 75:25.
α-D-갈락토시다아제
단계 9에서 얻어진 콜로이드성 이산화규소/락토스-셀룰로오스 75:25 혼합물.
단계 9에서 얻어진 활석.
이들 모두를 15 내지 30 rpm에서 10 내지 30분 동안 혼합한다.
11. 단계 9에서 얻어진 마그네슘 스테아레이트를 혼합기에 첨가하고 생성물과 함께 15 내지 30 rpm에서 5 내지 10분 동안 혼합한다.
12. 생성물을 압축한다.
실시예 3
성분 양
트라이메부틴 말레에이트 200,000 mg
α-D-갈락토시다아제 450,000 GalU*
미정질 셀룰로오스 277,000 mg
크로스카멜로스 소듐(Croscarmellose sodium) 18,000 mg
활석 5,400 mg
콜로이드성 이산화규소 1,800 mg
마그네슘 스테아레이트 7,800 mg
* 90 mg은 450 GalU와 동등하다. GalU는 그램당 5,000 GalU인 원료로부터의 α-D-갈락토시다아제의 효소 활성을 말한다.
실시예 3의 절차: 직접 압축(direct compression)에 의한, α-D-갈락토시다아제와 조합한 트라이메부틴 말레에이트의 제조.
1. 콜로이드성 이산화규소와 대략 동일한 양의 미정질 셀룰로오스를 혼합하고 균질한 분포가 얻어질 때까지 혼합한다.
2. 단계 1에서 얻어진 콜로이드성 이산화규소/미정질 셀룰로오스의 혼합물을, 420 내지 2,000 미크론의 메시 크기를 갖는 체를 통해 통과시킨다.
3. 420 내지 2,000 미크론의 메시 크기를 갖는 체를 통해 하기 원료들을 통과시킨다:
- 트라이메부틴 말레에이트
- α-D-갈락토시다아제
- 미정질 셀룰로오스
- 크로스카멜로스 소듐
- 활석
- 마그네슘 스테아레이트
4. 생성물의 우수한 혼합 및 그에 따른 우수한 균질성을 보장하기 위해서 하기 순서로 혼합기에 첨가한다:
- 미정질 셀룰로오스의 1/3
- α-D-갈락토시다아제의 반
- 트라이메부틴 말레에이트의 반
- α-D-갈락토시다아제의 반
- 트라이메부틴 말레에이트의 반
- 미정질 셀룰로오스의 1/3
- 활석
- 크로스카멜로스 소듐
- 콜로이드성 이산화규소/미정질 셀룰로오스 혼합물
- 나머지 미정질 셀룰로오스
15 내지 30 rpm에서 10 내지 30분 동안 혼합한다.
5. 단계 3에서 얻어진 마그네슘 스테아레이트를 혼합기에 첨가하고 생성물과 함께 15 내지 30 rpm에서 5 내지 10분 동안 혼합한다.
6. 생성물을 압축한다.
실시예 4
성분 양
트라이메부틴 말레에이트 200,000 mg
α-D-갈락토시다아제 450,000 GalU*
미정질 셀룰로오스 및
소듐 카르복시메틸 셀룰로오스		 6,78 mg
수크로스 400,000 mg
콜로이드성 이산화규소 1,800 mg
마그네슘 스테아레이트 7,800 mg
* 90 mg은 450 GalU와 동등하다. GalU는 그램당 10,000 GalU인 원료로부터의 α-D-갈락토시다아제의 효소 활성을 말한다.
실시예 4의 절차: 분말 혼합에 의한, α-D-갈락토시다아제와 조합한 트라이메부틴 말레에이트의 제조. 재구성가능한 분말.
1. 콜로이드성 이산화규소와 대략 동일한 양의 미정질 셀룰로오스를 혼합하고 균질한 분포가 얻어질 때까지 혼합한다.
2. 단계 1에서 얻어진 콜로이드성 이산화규소/미정질 셀룰로오스의 혼합물을, 420 내지 2,000 미크론의 메시 크기를 갖는 체를 통해 통과시킨다.
3. 420 내지 2,000 미크론의 메시 크기를 갖는 체를 통해 하기 원료들을 통과시킨다:
- 트라이메부틴 말레에이트
- α-D-갈락토시다아제
- 미정질 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스
- 수크로스
- 마그네슘 스테아레이트
4. 균질한 분포가 얻어질 때까지 혼합한다.
5. 생성물을 충전한다.
표시된 기능을 적절히 수행할 수 있는 부형제가 하기에 열거되어 있다:
기능 부형제
결합제
 하이드록시프로필 셀룰로오스, 옥수수 전분(corn starch), 프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스.
희석제 락토스, 미정질 셀룰로오스, 이염기성 칼슘 포스페이트, 만니톨, 수크로스
붕해제 크로스카멜로스 소듐, 옥수수 전분, 크로스포비돈
윤활제 마그네슘 스테아레이트, 활석, 스테아르산
활택제 콜로이드성 이산화규소
현탁제 미정질 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스
- 결합제는 분말 형태의 물질들에 응집성을 제공하여 과립을 형성하는 부형제로부터 선택된다.
- 희석제는 분말의 겉보기 부피를 증가시키는 기능, 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 중량을 증가시키는 기능을 갖는 부형제로부터 선택된다.
- 붕해제는 액체와 접촉될 때에 정제 및 과립을 파괴시킬 수 있는 (붕해시킬 수 있는) 부형제로부터 선택된다.
- 윤활제는 압축 또는 캡슐 충전 공정 동안 과립과 다이 벽 사이의 마찰을 감소시킬 수 있는 부형제로부터 선택된다.
- 활택제는 입자간 마찰을 감소시켜, 호퍼(hopper)로부터 다이 챔버로의 과립의 유동을 생성할 수 있는 부형제로부터 선택된다.
- 현탁제는 점도 및 완속 침전(slow sedimentation)을 증가시키는 부형제로부터 선택된다.

Claims (46)

  1. 주로 장 운동성 조절제(intestinal motility modifier)와 α-D-갈락토시다아제 효소, 결합제, 희석제, 윤활제, 활택제, 및 붕해제 또는 현탁제로 이루어지는, 장 운동성 조절제 및 α-D-갈락토시다아제에 기초한, 장 질환에 적용되는, 정제, 코팅 정제, 캡슐제, 또는 재구성가능한 분말(reconstitutable powder) 형태인, 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 장 운동성 조절제는 트라이메부틴(trimebutine), 페노베린(fenoverine), 메베베린(mebeverine), 다이사이클로베린(dicycloverine), 피나베륨 브로마이드(pinaverium bromide), 알로세트론(alosetron), 테가세로드(tegaserod), 로페라미드(loperamide), 플로로글루시놀(phloroglucinol), 트라이메틸플로로글루시놀(trimethylphloroglucinol), 부틸스코폴라민(butylscopolamine), 및 파르게베린(pargeverine)으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 장 운동성 조절제는 트라이메부틴 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있는 약제학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 장 운동성 조절제는 페노베린 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있는 약제학적 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 장 운동성 조절제는 메베베린 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있는 약제학적 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 장 운동성 조절제는 다이사이클로베린 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있는 약제학적 조성물.
  7. 제2항에 있어서, 장 운동성 조절제는 피나베륨 브로마이드 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있는 약제학적 조성물.
  8. 제2항에 있어서, 장 운동성 조절제는 알로세트론 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있는 약제학적 조성물.
  9. 제2항에 있어서, 장 운동성 조절제는 테가세로드 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있는 약제학적 조성물.
  10. 제2항에 있어서, 장 운동성 조절제는 로페라미드 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있는 약제학적 조성물.
  11. 제2항에 있어서, 장 운동성 조절제는 플로로글루시놀 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있는 약제학적 조성물.
  12. 제2항에 있어서, 장 운동성 조절제는 트라이메틸플로로글루시놀 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있는 약제학적 조성물.
  13. 제2항에 있어서, 장 운동성 조절제는 부틸스코폴라민 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있는 약제학적 조성물.
  14. 제2항에 있어서, 장 운동성 조절제는 파르게베린 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있는 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, α-D-갈락토시다아제의 효소 활성은 450 GalU인 약제학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로오스, 옥수수 전분(corn starch), 프로필 셀룰로오스, 및 메틸 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 희석제는 락토스, 미정질 셀룰로오스, 이염기성 칼슘 포스페이트(dibasic calcium phosphate) 및 만니톨로 이루어진 군으부터 선택되는 약제학적 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 붕해제는 크로스카멜로스 소듐(croscarmellose sodium), 옥수수 전분 및 크로스포비돈(crospovidone)으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 활석(talc) 및 스테아르산으로 이루어진 군으부터 선택되는 약제학적 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소인 약제학적 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 현탁제는 미정질 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸셀룰로오스인 약제학적 조성물.
  22. 장 운동성 조절제, α-D-갈락토시다아제 효소, 희석제, 윤활제, 활택제, 및 현탁제를 체질하는 단계를 포함하는, 재구성가능한 분말 형태의 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 체질은 420 내지 2,000 미크론의 메시 크기를 갖는 체를 사용하여 수행되는 방법.
  24. 제22항에 있어서, 성분들은 균질한 분포가 얻어질 때까지 혼합되는 방법.
  25. 장 운동성 조절제, α-D-갈락토시다아제 효소, 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 및 활택제를 혼합하고 이어서 체질하는 단계를 포함하는, 정제, 코팅 정제, 재구성가능한 분말 또는 캡슐제 형태의 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 체질은 420 내지 2,000 미크론의 메시 크기를 갖는 체를 사용하여 수행되는 방법.
  27. 제25항에 있어서, 성분들은 균질한 분포가 얻어질 때까지 혼합되는 방법.
  28. 장 운동성 조절제, α-D-갈락토시다아제 효소, 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 및 활택제를 혼합하고 이어서 체질하는 단계, 미리 제조된 결합제 용액을 사용하여 장 운동성 조절제와 α-D-갈락토시다아제를 가습하는 단계; 이어서 혼합물을 분쇄하고, 건조하고, 체질하는 단계를 포함하는, 정제, 코팅 정제, 또는 캡슐제 형태의 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 장 운동성 조절제는 트라이메부틴 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있는 방법.
  30. 제28항에 있어서, 가습(moistening)은 결합제 용액을 사용하여 수행되는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 결합제 용액은 결합제와 물로부터 제조되는 방법.
  32. 제28에 있어서, 조성물의 성분들은 균질한 분포가 얻어질 때까지 혼합되는 방법.
  33. 제28에 있어서, 장 운동성 조절제와 α-D-갈락토시다아제는 결합제 용액을 사용하여 가습되는 방법.
  34. 제28에 있어서, 성분들이 이전에 가습되어 있는 경우에 성분들이 건조되는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 성분들은 30 내지 60 ℃의 온도에서 건조되는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 최종 조성물은 5% 이하의 최종 잔류 습도를 보유하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 생성물이 이전에 과립화되어 있는 경우에 생성물이 분쇄되는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 생성물은 420 내지 2,000 미크론의 메시 크기로 분쇄되는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 조성물은 체질되는(sieved) 방법.
  40. 제39항에 있어서, 체질은 420 내지 2,000 미크론의 메시 크기를 갖는 체를 사용하여 수행되는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 윤활제는 장 운동성 조절제 및 α-D-갈락토시다아제와 혼합되는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 윤활제는 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 장 운동성 조절제 및 α-D-갈락토시다아제와 혼합되는 방법.
  43. 장 질환의 예방 또는 치료에서, 경구 투여에 적합한, 상기에 전술한 항들 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 약제학적 조성물의 용도.
  44. 과민성 장 증후군의 예방 또는 치료에서, 경구 투여에 적합한, 상기에 전술한 항들 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 약제학적 조성물의 용도.
  45. 항경련(antispasmodic) 및 항구토(antiemetic) 활성을 달성하기 위한 장 질환의 예방 또는 치료에서, 경구 투여에 적합한, 상기에 전술한 항들 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 약제학적 조성물의 용도.
  46. 장 운동성 조절제, 결합제, 희석제, 윤활제, 활택제 및 붕해제 또는 현탁제에 기초한, 장 질환에 적용되는 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물의 용도.
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