RU2581920C2 - Перорально вводимая фармацевтическая композиция для лечения синдрома раздраженного кишечника, содержащая регулятор перистальтики кишечника, средство, которое предотвращает задержку газов, и пищеварительные ферменты, и способ ее получения - Google Patents

Перорально вводимая фармацевтическая композиция для лечения синдрома раздраженного кишечника, содержащая регулятор перистальтики кишечника, средство, которое предотвращает задержку газов, и пищеварительные ферменты, и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
RU2581920C2
RU2581920C2 RU2013127270/15A RU2013127270A RU2581920C2 RU 2581920 C2 RU2581920 C2 RU 2581920C2 RU 2013127270/15 A RU2013127270/15 A RU 2013127270/15A RU 2013127270 A RU2013127270 A RU 2013127270A RU 2581920 C2 RU2581920 C2 RU 2581920C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
pain
galactosidase
composition
bowel syndrome
Prior art date
Application number
RU2013127270/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013127270A (ru
Inventor
ЭСКУДЕРО Роберто БЕРНАРДО
ВИЛЬБЕФ Джон Клод САВУАР
Original Assignee
ПОУЗИ ВИЖНЭРИ СОЛЮШНЗ, ЭлЭлПи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46084557&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2581920(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ПОУЗИ ВИЖНЭРИ СОЛЮШНЗ, ЭлЭлПи filed Critical ПОУЗИ ВИЖНЭРИ СОЛЮШНЗ, ЭлЭлПи
Publication of RU2013127270A publication Critical patent/RU2013127270A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2581920C2 publication Critical patent/RU2581920C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/80—Polymers containing hetero atoms not provided for in groups A61K31/755 - A61K31/795
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/465—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1), e.g. lipases, ribonucleases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • A61K38/4826—Trypsin (3.4.21.4) Chymotrypsin (3.4.21.1)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/4873—Cysteine endopeptidases (3.4.22), e.g. stem bromelain, papain, ficin, cathepsin H
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/488—Aspartic endopeptidases (3.4.23), e.g. pepsin, chymosin, renin, cathepsin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y302/00—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2)
    • C12Y302/01—Glycosidases, i.e. enzymes hydrolysing O- and S-glycosyl compounds (3.2.1)
    • C12Y302/01022—Alpha-galactosidase (3.2.1.22)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к фармацевтике. Описана фармацевтическая композиция, адаптированная для перорального введения, в форме таблетки, покрытой оболочкой таблетки или капсулы. Указанная композиция используется для предотвращения или лечения синдрома раздраженного кишечника, включающего повторяющийся желудочно-кишечный дискомфорт или боль по меньшей мере в течение трех суток в месяц в течение последних трех месяцев, ассоциированный с двумя или более следующими состояниями: а) улучшение при дефекации, b) появление связано с изменением частоты испражнений, и с) появление связано с изменением внешнего вида стула, где дискомфорт относится к неприятному ощущению, не описываемому как боль. Указанная фармацевтическая композиция состоит из тримебутина или его фармацевтически приемлемой соли, симетикона, α-D-галактозидазы, связывающего средства, разбавителя, абсорбирующего средства, дезинтегрирующего средства, смазывающего средства и средства, способствующего скольжению. Также описан способ получения указанной композиции и применение указанной композиции. Изобретение обеспечивает реализацию указанного назначения. 3 н. и 20 з.п. ф-лы.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к фармацевтической композиции и ее препарату в форме таблетки, покрытой оболочкой таблетки или капсулы для применения при лечении синдрома раздраженного кишечника, также известного как синдром повышенной раздражимости толстой кишки, на основе регулятора перистальтики кишечника, средства, которое предотвращает задержку газов, пищеварительного фермента, связывающего средства, разбавителя, адсорбента, дезинтегранта, смазывающего средства и средства, способствующего скольжению.
Предшествующий уровень техники
Ферменты в качестве лекарственных препаратов имеют два важных свойства, которые отличают их от других типов лекарственных средств. Первое, ферменты обычно связываются и действуют на свои субстраты с высокой аффинностью и специфичностью, второе, ферменты представляют собой молекулы-катализаторы, что означает, что они снижают энергию активации определенной реакции, посредством которой они преобразуют многие реакционные молекулы (субстраты) в желаемые продукты. Два указанных выше свойства делают фармацевтические ферменты эффективными и специфичными таким образом, что они могут оказывать терапевтическое биохимическое действие в организме, которое низкомолекулярные соединения не могут оказывать, вследствие чего ученые занимались разработкой различных ферментов для применения в качестве терапевтических средств. Такая концепция терапевтической энзимологии уже существовала в качестве заместительной терапии для применения в случаях генетически обусловленной недостаточности в 1960-х годах. В 1987 г. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств одобрило первое содержащее рекомбинантный фермент лекарственное средство Activase® (альтеплазу, рекомбинантный тканевой активатор плазминогена человека) для лечения инфарктов миокарда, вызванных закупоркой тромбом коронарной артерии. В 1990 г. Adagen®, форма бычьей аденозиндезаминазы (BAD), обработанная полиэтиленгликолем, был одобрен для применения у пациентов с типом тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID), который обусловлен хроническим дефицитом BAD. В 1994 г. был одобрен Ceredase®, первая ферментная заместительная терапия рекомбинантным ферментом, для лечения болезни Гоше, связанной с лизосомной болезнью накопления, обусловленной дефицитом глюкоцереброзидазы. Сакрозидазу, β-фруктофуранозид-фруктогидролазу, получаемые из дрожжей Saccharomyces cerevisiae, применяют при лечении врожденной недостаточности фермента сахаразы-изомальтазы (CSID), при котором пациенты не способны метаболизировать сахарозу. В случае фенилкетонурии, генетического заболевания, обусловленного сниженной или отсутствующей активностью фермента фенилаланингидроксилазы, который преобразует фенилаланин в тирозин, применяют пероральное лечение при пероральном лечении на основе фермента фенилаланинаммонийлиазы, который выделяют из дрожжей, которые разрушают фенилаланин в желудочно-кишечном тракте. Другой фермент, пептидазу, используют в пероральном составе в качестве вспомогательной терапии в случаях заболевания целиакия, нарушения тонкого кишечника, обусловленного аутоиммунной реакцией на белок глиадин, который обнаружен в продуктах, получаемых из пшеницы (Vellard Michael, The enzyme as a drug: application of enzymes as pharmaceuticals. Current Opinion in Biotechnology, 2003, Vol. 14:444-450). Гидролитический фермент α-D-галактозидаза, применяемый при лечении желудочно-кишечных нарушений, преобразует невсасывающиеся олигосахариды в кишечнике, препятствуя их ферментации бактериальной флорой кишечника (продуцирующий газы процесс), снижая продукцию кишечных газов, вздутие живота уменьшается и, таким образом, симптомы, такие как вздутие, боль в животе и метеоризм, также уменьшаются (http://www.beanogas.com доступная на 28 апреля 2009 года). α-D-галактозидаза гидролизует три группы углеводов: рафинозу, стахиозу и вербаскозу, преобразуя их в моносахариды: глюкозу, галактозу и фруктозу, и в дисахарид: сахарозу (гидролиз которой является мгновенным при нормальном пищеварении). Фермент α-D-галактозидаза обычно не продуцируется у человека, по причине чего рафиноза, стахиоза и вербаскоза попадают в толстую кишку в интактном виде, где они подвергаются ферментации бактериальной флорой в химической реакции, в результате которой образуется водород и метан (газ). Введение фермента совместно с пищей расщепляет эти три олигосахарида до того, как они попадают в прямую кишку, предотвращая ферментацию и продукцию газов. α-D-галактозидаза, которую используют в качестве лекарственного средства, происходит из нетоксического пищевого грибка Aspergillusniger (http://www.beanogas.com доступная на 28 апреля 2009 года). Существует ряд других ферментов, которые используют в лечебных целях для нарушений пищеварения, к числу которых относятся амилаза, p-D-галактозидаза, целлюлаза, гемицеллюлаза, липаза, папаин, пепсин, рутин, химотрипсин и трипсин.
Синдром раздраженного кишечника (IBS), ранее известный как синдром повышенной раздражимости толстой кишки, представляет собой функциональное заболевание кишечника, характеризующееся симптомами желудочно-кишечного дискомфорта или болью, которые ассоциированы с изменениями ритма дефекации. В настоящее время полагают, что IBS является результатом взаимодействия многих факторов, которые способствуют появлению симптомов, а не одного заболевания. Не существует отдельного физиопаталогического механизма, которым можно его объяснить, но существует по меньшей мере 3 взаимосвязанных фактора, которые действуют таким образом, который изменяется от одного индивидуума к другому.
Факторы являются следующими:
i) измененная реактивность желудочно-кишечного тракта, ii) моторика или выделение в ответ на раздражающие просвет стимулы (пища, вздутие, воспаление, бактериальные факторы) или стимулы окружающей среды (психосоциальный стресс), которые вызывают симптомы диареи или запора, и iii) гиперчувствительность кишечника с увеличенным висцеральным ощущением и болью.
Изменения нервной регуляции пищеварительной системы.
Диагноз IBS основан на выявляемых положительных симптомах, называемых римскими диагностическими показателями III (Longstreth G.F., 2006, Functional bowel disorders. Gastroenterology. Vol. 130, No. 5:1480-91), и на исключении других заболеваний желудочно-кишечного тракта со сходными проявлениями. Эти критерии являются следующими:
повторяющийся желудочно-кишечный дискомфорт или боль по меньшей мере в течение трех суток в месяц в течение последних трех месяцев, ассоциированная с двумя или более следующими состояниями: a) улучшение при дефекации, b) появление связано с изменением частоты испражнений, и c) появление связано с изменением внешнего вида стула.
В них дискомфорт относится к неприятному ощущению, не описываемому как боль.
Критерии должны быть удовлетворительными за последние три месяца с появлением симптомов по меньшей мере за шесть месяцев до постановки диагноза.
IBS представляет собой одно из наиболее распространенных заболеваний в мире, возникающее чаще у женщин в возрасте от 30 до 50 лет, с широкой распространенностью в Латинской Америке от 9 до 18% (Schmulson Max J., 2008, Limited diagnostic screening can decrease the direct economic impact of irritable bowel syndrome (IBS). Rev. Med. Chile. Vol. 136:1398-1405).
Клиническая картина симптомов в Мексике представляет собой IBS с запором, вздутие живота является общим симптомом клинической картины заболевания. Среди населения Мексики вздутие живота и газы описаны как симптомы с высокой частотой возникновения. Синдром раздраженного кишечника представляет собой настоящее патологическое состояние, которое оказывает значительное влияние на тех, кто им страдает (тяжесть симптомов, функциональное нарушение, сниженное качество жизни), в дополнение к тому, что представляет собой существенное экономическое бремя для общества и государства в отношении затрат на медицинское обслуживание и невыхода на работу (American Gastroenterological Association, 2002, American Gastroenterological Association position statement, "irritable bowel syndrome. Gastroenterology", Vol. 123, No. 6:2105-7).
Не существует идеального или стандартного лечения этого заболевания. Малеат тримебутина, общеизвестный как тримебутин, используют с 1969 г. в качестве лечения функциональных расстройств кишечника, включая синдром раздраженного кишечника. Его основные эффекты заключаются в регуляризации моторики кишечника и повышении порогового уровня боли, вызванной вздутием живота (Roman F.J. et al., 1999, Pharmacological properties of trimebutine and N-monodesmethyltrimebutine. J. Pharmacol. Exp. Ther. Vol. 289, No. 3:1391-1397).
Абдоминальная боль, вздутие и метеоризм представляют собой широко распространенные симптомы функциональных расстройств кишечника, включая синдром раздраженного кишечника, но их физиопатология и лечение полностью не ясны. Пациенты часто ассоциируют эти симптомы с избыточной продукцией газов в кишечнике, и снижение последних может являться эффективной стратегией улучшения симптоматики синдрома раздраженного кишечника, в которой используют симетикон. Симетикон представляет собой инертный кремний, который действует непосредственно на поверхностное натяжение желудочно-кишечной слизистой оболочки, таким образом, влияя на образование пузырьков в желудочно-кишечном тракте, разрушая их и способствуя слиянию маленьких пузырьков в более крупные пузырьки, что приводит к предотвращению задержки газов и ассоциированного дискомфорта. Следует отметить, что эти симптомы могут возникать или ухудшаться у пациента с синдромом раздраженного кишечника не только при увеличении продукции газов, а также при "нормальном" содержании газа в пищеварительном тракте, связанном с увеличенной висцеральной чувствительностью. В настоящее время существуют стратегии лечения этой проблемы, такие как применение активированного угля, ограничения питания и употребление пробиотиков, однако ни одна из этих стратегий не является идеальной, и получаемые результаты являются противоречивыми в каждом случае. В этом контексте расщепление невсасываемых олигосахаридов, содержащихся в бобовых, фруктах и овощах, до того, как они попадают в прямую кишку (где они подвергнутся ферментации бактериальной флорой и продуцируют газ) может являться привлекательной альтернативой. Такой эффект можно получать введением α-D-галактозидазы (Di Stefano M. et al., 2007, The effect of oral alpha-galactosidase on intestinal gas production and gas-related symptoms. Dig. Dis. Sci. January. Vol. 52, No. 1:78-83).
Существуют фармацевтические препараты, которые изменяют моторику кишечника, для применения при кишечных нарушениях, такие как:
тримебутин и его соли,
феноверин,
мебеверин,
дицикловерин,
пинаверия бромид,
алосетрон,
тегасерод,
лоперамид,
флороглюцинол,
триметилфллолглюцинол,
бутилскополамин,
паргеверин.
Их все можно использовать в комбинации с симетиконом для получения фармацевтического состава для перорального введения для применения при кишечных нарушениях, как в конкретном случае синдрома раздраженного кишечника.
Также существуют различные ферменты с физиологической активностью, которые пригодны в лечении кишечных нарушений, такие как α-D-галактозидаза, амилаза, целлюлаза, гемицеллюлаза, липаза, папаин, рутин, химотрипсин и трипсин.
Все указанные выше ферменты можно использовать в комбинации с симетиконом и регуляторами перистальтики кишечника для получения фармацевтического состава для перорального введения для применения при кишечных нарушениях, как в конкретном случае синдрома раздраженного кишечника.
Комбинация тримебутина и его солей, регулирующего моторику кишечника средства с анальгетическими свойствами, симетикона, средства, которое предотвращает задержку газов, и фермента или комбинации ферментов приводит к эффективному лечению с уменьшением симптоматики у пациентов с синдромом раздраженного кишечника.
Принимая во внимание, что тримебутин действует специфически на нервное сплетение Ауэрбаха (мышечного) и нервное сплетение Мейснера (подслизистое), он действует на энкефалинергические рецепторы, ответственные за регулирующие перистальтические движения. Тримебутин действует как на гиперкинезию, так и на гипокинезию, подавляя или повышая перистальтику и приводя к нормализации прохождения содержимого через кишечник. Тримебутин также обладает свойствами анальгетического (изменение висцеральной чувствительности), спазмолитического и противорвотного средства (Delvaux M. & Wingate D., 1997, Trimebutine: Mechanism of action, effects on gastrointestinal function and clinical results. J. Int. Med. Res. Vol. 25, No. 5:225-46).
Среди растворов, которые были предложены для лечения симптоматики IBS, в документе WO2001/047515 описано использование одного тримебутина для получения пригодного лекарственного препарата для лечения соматической боли и внутрибрюшинного воспаления, однако оно сфокусировано на ослаблении симптомов этого заболевания.
Аналогично существует много документов, касающихся лечения воспаления, боли в животе и ассоциированных с IBS заболеваний, однако лечение IBS на уровне его причины не предложено в каком-либо из указанных документов, как показано следующими ниже ссылками:
Документ MXPA02006376 относится к применению одного тримебутина для предотвращения или лечения соматической боли и воспаления, ассоциированных с желудочными заболеваниями, однако при уменьшении симптомов боль не устраняется как следствие ее причины.
В документе US 2003/0119903 описано использование одного тримебутина для получения лекарственного препарата для лечения соматической воспалительной боли, а также хронической боли, ассоциированной с желудочными заболеваниями.
В документе US 2004/0009234 описана фармацевтическая композиция и связанное с ней лечение для предотвращения желудочно-кишечных нарушений, основанное на применении одного тримебутина, без получения желаемого конечного результата борьбы с причиной этих заболеваний.
В документе MX00PA05010821A описано применение тримебутина для лечения запора без получения желаемого конечного результата борьбы с причиной этих заболеваний.
В документе WO1995001803 описано применение тримебутина для лечения желудочно-кишечной боли и нарушений, таких как несварение, обусловленных избыточным потреблением пищи, гастроэзофагеальным рефлюксом, диспепсией и запором, без получения желаемого конечного результата борьбы с причиной этих заболеваний.
В документе WO95001784 описано применение фармацевтической композиции для лечения и облегчения несварения, изжоги и других желудочно-кишечных нарушений с использованием фамотидина, сукральфата, симетикона и α-D-галактозидазы, однако композиция указанной публикации не содержит средство, которое эффективно способствует быстрому опорожнению желудка, что делает его неэффективным при лечении IBS, т.к. пациент, который не способен к быстрой дефекации, не почувствует облегчения.
В документе US 2008/0038240 описано использование ферментов для улучшения всасывания углеводов у людей, предотвращающих образование кишечных газов.
В документе US 4447412 описана ферментная композиция для лечения расстройства пищеварения, состоящая из панкреатических и протеолитических ферментов.
В документе US 4079125 описана ферментная композиция с замедленным высвобождением, сохраняющая устойчивость в течение нескольких часов экспозиции жидкости желудка, защищающая биологическую активность ферментов и высвобождающая их после 5-30 мин экспозиции жидкостям кишечника.
В документах US 5460812 и US 324514 описано применение ферментов при лечении нарушений пищеварения.
Одной из задач изобретения является предоставление фармацевтической композиции для перорального введения для применения при кишечных нарушениях на основе регулятора перистальтики кишечника, средства, которое предотвращает задержку газов, пищеварительных ферментов, связывающего средства, разбавителя, адсорбента, дезинтегранта, смазывающего средства и средства, способствующего скольжению.
Другой задачей изобретения является предоставление фармацевтического состава для перорального введения для применения при кишечных нарушениях на основе регулятора перистальтики кишечника, средства, которое предотвращает задержку газов, пищеварительных ферментов, связывающего средства, разбавителя, адсорбента, дезинтегранта, смазывающего средства и средства, способствующего скольжению, который эффективен для нормализации прохождения содержимого через кишечник.
Другой задачей изобретения является предоставление фармацевтического состава для перорального введения для применения при кишечных нарушениях на основе регулятора перистальтики кишечника, средства, которое предотвращает задержку газов, пищеварительных ферментов, связывающего средства, разбавителя, адсорбента, дезинтегранта, смазывающего средства и средства, способствующего скольжению, который эффективен для получения анальгетического действия при лечении желудочно-кишечных заболеваний.
Другой задачей изобретения является предоставление фармацевтического состава для перорального введения для применения при кишечных нарушениях на основе регулятора перистальтики кишечника, средства, которое предотвращает задержку газов, пищеварительных ферментов, связывающего средства, разбавителя, адсорбента, дезинтегранта, смазывающего средства и средства, способствующего скольжению, который эффективен для получения спазмолитического действия.
Конечной задачей изобретения является предоставление фармацевтического состава для перорального введения для применения при кишечных нарушениях на основе регулятора перистальтики кишечника, средства, которое предотвращает задержку газов, пищеварительных ферментов, связывающего средства, разбавителя, адсорбента, дезинтегранта, смазывающего средства и средства, способствующего скольжению, который эффективен для уменьшения симптомов, связанных с кишечным газом, таких как вздутие, боль и метеоризм.
Подробное описание изобретения
Фармацевтический состав получают в форме таблетки, покрытой оболочкой таблетки или капсулы для применения при синдроме раздраженного кишечника, также известного как синдром повышенной раздражимости толстой кишки, на основе регулятора перистальтики кишечника, средства, которое предотвращает задержку газов, и пищеварительных ферментов.
Смешивают регулятор перистальтики кишечника, средство, которое предотвращает задержку газов, пищеварительный фермент, связывающее средство, разбавитель, дезинтегрант, смазывающее средство и средство, способствующее скольжению.
Получают связующий раствор.
Регулятор перистальтики кишечника, фермент α-D-галактозидазу, связывающее средство, разбавитель, дезинтегрант, смазывающее средство и средство, способствующее скольжению, просеивают для разбивания каких-либо комков.
Все указанные на предшествующем этапе вещества смешивают, а затем увлажняют связующим раствором.
Получаемый на предшествующем этапе продукт является размолотым, высушенным и просеянным.
Если конечная композиция является твердой, смесь прессуют в форме таблетки или покрытой оболочкой таблетки, в ином случае получают капсулы.
Таблетки или капсулы упаковывают в упаковочный материал.
При проведении указанного способа получения используют оборудование, которое обычно используют при получении фармацевтического состава с указанными характеристиками. Все используемые исходные вещества относятся к фармацевтической категории. Ниже для иллюстрации, а не для ограничения подробно описаны некоторые примеры практического осуществления того, как получали составы.
ПРИМЕРЫ
Пример состава таблетки из малеата тримебутина /α-D-галактозидазы/симетикона, получаемого влажным гранулированием.
Компонент Количество
Малеат тримебутина 200,000 мг
Симетикон 75,000 мг
α-D-галактозидаза 90,000 мг*
Пептизированный крахмал 75,000 мг
Водная лактоза 105,000 мг
Кроскармеллоза натрия 30,000 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 115,000 мг
Двухосновный фосфат кальция 300,000 мг
Стеарат магния 10,000 мг
*90 мг эквивалентно 450 ед./галактозы. Ед./галактозы считают исходное вещество α-D-галактозидазы с ферментативной активностью 5000 ед./галактозы на грамм.
Способ получения таблетки малеата тримебутина/α-D-галактозидазы/симетикона влажным гранулированием.
1. Получение связующего раствора диспергированием 20% пептизированного крахмала в достаточном количестве воды.
2. Пропускание указанных ниже исходных веществ через сито с размером ячеек от 420 до 2000 мкм:
- остатка пептизированного крахмала (80%)
- α-D-галактозидазы
- малеата тримебутина
- водной лактозы
- кроскармеллозы натрия
- двухосновного фосфата кальция.
3. Добавление двухосновного фосфата кальция и пептизированного крахмала (80%) в смеситель/гранулятор и перемешивание в течение от 5 до 20 мин при от 50 до 200 об/мин.
4. В конце этого смешивания и без остановки перемешивания добавление вручную симетикона в форме "нити" в течение периода времени не более 15 мин.
5. Добавление в смеситель малеата тримебутина, α-D-галактозидазы, водной лактозы и кроскармеллозы натрия и смешивание в течение от 5 до 20 мин при от 50 до 200 об/мин.
6. Увлажнение связующим раствором этапа 1.
7. Пропускание получаемого в устройства для измельчения на этапе 6 продукта через сито с ячейками от 3000 до 5000 мкм.
8. Сушка продукта при температуре от 30 до 60°C до того, как его остаточная влажность составит 1,0-3,0%.
9. Измельчение продукта, получаемого на этапе 8, с использованием устройства для измельчения с ситом от 0,033 до 0,094 дюймов и при скорости от 500 до 1500 об/мин.
10. Пропускание микрокристаллической целлюлозы и стеарата магния через сито с размером ячеек от 420 до 2000 мкм.
11. Добавление в смеситель следующих продуктов:
гранул, получаемых на этапе 9,
микрокристаллической целлюлозы, получаемой на этапе 10, и смешивание в течение от 10 до 30 мин при от 15 до 30 об/мин.
12. Добавление в смеситель стеарата магния, получаемого на этапе 9, и смешивание в течение от 5 до 10 мин при от 15 до 30 об/мин.
13. Прессование продукта, получаемого на этапе 12.
Пример состава таблетки малеата тримебутина/α-D-галактозидазы/симетикона, получаемой прямым прессованием.
Компонент Количество
Малеат тримебутина 200,000 мг
Симетикон 75,000 мг
α-D-галактозидаза 90,000 мг*
Кроскармеллоза натрия 30,000 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 210,000 мг
Алюмометасиликат магния 310,000 мг
Стеарат магния 10,000 мг
*90 мг эквивалентно 450 ед./галактозы. Ед./галактозы считают исходное вещество α-D-галактозидазы с ферментативной активностью 5000 ед./галактозы на грамм.
Пример способа получения таблетки малеата тримебутина/α-D-галактозидазы/симетикона прямым прессованием.
1. Пропускание следующих исходных веществ через сито с размером ячеек от 420 до 2000 мкм:
- α-D-галактозидазы
- малеата тримебутина
- микрокристаллической целлюлозы
- кроскармеллозы натрия
- двухосновного фосфата кальция.
2. Добавление алюмометасиликата магния в смеситель и начало перемешивания при скорости от 40 до 100 об/мин. Не прекращая перемешивание в ручную постепенно добавляют симетикон в форме "нити" в течение периода времени не более 30 мин (смесь A).
3. Добавление в смеситель следующих продуктов:
половины смеси A этапа 2
половины микрокристаллической целлюлозы
половины малеата тримебутина
α-D-галактозидазы
кроскармеллозы натрия
остатка малеата тримебутина
остатка микрокристаллической целлюлозы
остатка смеси A
и смешивание в течение от 10 до 30 мин до 15 до 30 об/мин. (смесь B).
4. Пропускание стеарата магния через сито с размером ячеек от 420 до 2000 мкм.
5. Добавление стеарата магния, получаемого на этапе 4, в смесь B и смешивание в течение от 5 до 10 мин при от 15 до 30 об/мин.
6. Прессование продукта, получаемого на этапе 5.
Пример получения таблетки малеата тримебутина/α-D-галактозидазы/симетикона, получаемой сухим гранулированием.
Компонент Количество
Малеат тримебутина 200,000 мг
Симетикон 75,000 мг
α-D-галактозидаза 90,000 мг*
Гидроксипропилцеллюлоза 50,000 мг
Водная лактоза 110,000 мг
Кросповидон 30,000 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 125,000 мг
Двухосновный фосфат кальция 310,000 мг
Стеарат магния 10,000 мг
*90 мг эквивалентно 450 ед./галактозы. Ед./галактозы считают исходное вещество α-D-галактозидазы с ферментативной активностью 5000 ед./галактозы на грамм.
Пример способа получения таблетки малеата тримебутина/α-D-галактозидазы/симетикона таблетки сухим гранулированием.
1. Пропускание следующих исходных веществ через сито с размером ячеек от 420 до 2000 мкм:
- гидроксипропилцеллюлозы
- α-D-галактозидазы
- малеаты тримебутина
- водной лактозы
- 50% кросповидона
- двухосновного фосфата кальция.
2. Введение двухосновного фосфата кальция и гидроксипропилцеллюлозы в смесительное устройство для гранулирования и смешивание в течение от 5 и 20 мин при от 50 до 200 об/мин.
3. После смешивания и без остановки перемешивания добавление вручную симетикона в форме "нити" в течение не более 30 мин.
4. Добавление в смеситель малеата тримебутина, α-D-галактозидазы, микрокристаллической целлюлозы, 50% кросповидона и смешивание от 5 до 20 мин при 50 до 200 об/мин.
5. Прессование продукта, получаемого на этапе 4.
6. Измельчение продукта, получаемого на этапе 5, с использованием гранулирующего устройства с размером ячеек от 1180 до 2000 мкм.
7. Повторное прессование гранул, которые получали на этапе 6.
8. Измельчение продукта, получаемого на этапе 7, с использованием гранулирующего устройства с размером ячеек от 1400 до 1700 мкм.
9. Пропускание 50% кросповидона, микрокристаллической целлюлозы и стеарата магния через сито с размером ячеек от 420 до 2000 мкм.
10. Добавление в смеситель следующих продуктов:
гранул, получаемых на этапе 8,
50% кроскармеллозы натрия этапа 9,
микрокристаллической целлюлозы, получаемой на этапе 9
и смешивание в течение от 10 до 30 мин при от 15 до 30 об/мин.
11. Добавление в смеситель стеарата магния, получаемого на этапе 9, и смешивание в течение от 5 до 10 мин при от 15 до 30 об/мин.
12. Прессование продукта, получаемого на этапе. Ниже приведены эксципиенты, которые могут должным образом выполнять указанные функции:
Функция Эксципиент
Связывающее средство Гидроксипропилцеллюлоза, кукурузный крахмал, пропилцеллюлоза, метилцеллюлоза
Разбавитель Лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, маннит, сахароза
Абсорбирующее средство Двухосновный фосфат кальция, силикат алюминия и магния, коллоидный диоксид кремния, микрокристаллическая целлюлоза
Дезинтегрирующее средство Кроскармеллоза натрия, кукурузный крахмал, кросповидон
Смазка Стеарат магния, тальк, стеариновая кислота
Средство, способствующее скольжению Коллоидный диоксид кремния
- Разбавитель выбран из эксципиентов, которые обладают функцией увеличивать видимый объем порошка, и по существу увеличивать массу пилюли или капсулы.
- Абсорбирующее средство выбрано из эксципиентов, которые способны абсорбировать определенные количества жидкости в практически сухом состоянии.
- Дезинтегрирующее средство выбрано из эксципиентов, которые способны разрушать (дезинтегрировать) пилюлю и гранулы, когда они приходят в контакт с жидкостью.
- Смазка выбрана из эксципиентов, которые способны уменьшать трение между гранулами и стенкой матрицы во время процесса прессования или наполнения капсул.
- Средство, способствующее скольжению, выбрано из эксципиентов, которые способны обеспечивать текучесть гранулам из загрузочной воронки в полость матрицы посредством уменьшения трения между частицами.
- Связывающее средство выбрано из эксципиентов, которые обеспечивают сцепление веществ в форме порошка, формируя гранулы.

Claims (23)

1. Фармацевтическая композиция или состав, адаптированный для перорального введения в форме таблетки, покрытой оболочкой таблетки или капсулы для предотвращения или лечения синдрома раздраженного кишечника, включающего повторяющийся желудочно-кишечный дискомфорт или боль по меньшей мере в течение трех суток в месяц в течение последних трех месяцев, ассоциированный с двумя или более следующими состояниями: а) улучшение при дефекации, b) появление связано с изменением частоты испражнений, и с) появление связано с изменением внешнего вида стула, где дискомфорт относится к неприятному ощущению, не описываемому как боль, где состав состоит из тримебутина или его фармацевтически приемлемой соли, симетикона, α-D-галактозидазы, связывающего средства, разбавителя, абсорбирующего средства, дезинтегрирующего средства, смазывающего средства и средства, способствующего скольжению.
2. Фармацевтический состав по п. 1, где связывающие средства могут представлять собой гидроксипропилцеллюлозу, кукурузный крахмал, пропилцеллюлозу, метилцеллюлозу.
3. Фармацевтический состав по п. 1, где разбавители выбраны из лактозы, микрокристаллической целлюлозы, двухосновного фосфата кальция и маннита.
4. Фармацевтический состав по п. 1, где абсорбирующие средства выбраны из группы, которая включает двухосновный фосфат кальция, силикат алюминия и магния, коллоидный диоксид кремния и микрокристаллическую целлюлозу.
5. Фармацевтический состав по п. 1, где дезинтегрирующие средства выбраны из кроскармеллозы натрия, кукурузного крахмала и кросповидона.
6. Фармацевтический состав по п. 1, где смазывающие средства выбраны из стеарата магния, талька и стеариновой кислоты.
7. Фармацевтический состав по п. 1, где пищеварительный фермент представляет собой α-D-галактозидазу с ферментативной активностью 450 ед. галактозы.
8. Способ получения фармацевтической композиции для перорального введения в форме таблетки, покрытой оболочкой таблетки или капсулы по п. 1, который включает смешивание и просеивание тримебутина или его фармацевтически приемлемой соли, симетикона, и α-D-галактозидазы, предварительно получаемых, связующего раствора для увлажнения регулятора перистальтики кишечника и пищеварительного фермента, смесь немедленно измельчают, сушат и просеивают, получая фармацевтический состав, адаптированный для перорального введения.
9. Способ по п. 8, где увлажнение проводят с использованием связывающего раствора.
10. Способ по п. 8, где связующий раствор получают на основе связывающего средства и воды.
11. Способ по п. 8, где компоненты смешивают.
12. Способ по п. 8, где компоненты состава смешивают в течение приблизительно от 5 до 30 мин при от 50 до 200 об/мин.
13. Способ по п. 8, где увлажнение регулятора перистальтики кишечника и пищеварительного фермента проводят связующим раствором.
14. Способ по п. 13, где компоненты сушат.
15. Способ по п. 14, где сушку компонентов проводят при температуре от 30 до 60°С.
16. Способ по п. 15, где остаточная влажность композиции составляет не более 5%.
17. Способ по п. 16, где продукт измельчают.
18. Способ по п. 17, где измельчение продукта проводят с размером ячеек от 420 до 2000 мкм при от 500 до 1500 об/мин.
19. Способ по п. 18, где композицию просеивают.
20. Способ по п. 19, где просеивание проводят при размере ячеек от 420 до 2000 мкм.
21. Способ по п. 8, где смазку смешивают с регулятором перистальтики кишечника и пищеварительным ферментом.
22. Способ по п. 21, где смазку смешивают с регулятором перистальтики кишечника и пищеварительным ферментом в течение от 5 до 10 мин при от 5 до 30 об/мин.
23. Применение композиции или фармацевтического состава, адаптированного для перорального введения, в форме таблетки, покрытой оболочкой таблетки или капсулы по п. 1 для предотвращения или лечения синдрома раздраженного кишечника, включающего повторяющийся желудочно-кишечный дискомфорт или боль по меньшей мере в течение трех суток в месяц в течение последних трех месяцев, ассоциированный с двумя или более следующими состояниями: а) улучшение при дефекации, b) появление связано с изменением частоты испражнений, и с) появление связано с изменением внешнего вида стула, где дискомфорт относится к неприятному ощущению, не описываемому как боль.
RU2013127270/15A 2010-11-16 2011-11-15 Перорально вводимая фармацевтическая композиция для лечения синдрома раздраженного кишечника, содержащая регулятор перистальтики кишечника, средство, которое предотвращает задержку газов, и пищеварительные ферменты, и способ ее получения RU2581920C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MX2010012479A MX2010012479A (es) 2010-11-16 2010-11-16 Composicion farmaceutica de administracion oral para el tratamiento del sindrome de intestino irritable, a base de un modificador de la motilidad intestinal, un agente que previene la retencion de gases y enzimas digestivas y proceso para su preparacion.
MXMX/A/2010/012479 2010-11-16
PCT/MX2011/000138 WO2012067481A2 (es) 2010-11-16 2011-11-15 Composición farmacéutica de administración oral para el tratamiento del síndrome de intestino irritable, a base de un modificador de la motilidad intestinal, un agente que previene la retención de gases y enzimas digestivas y proceso para su preparación

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013127270A RU2013127270A (ru) 2014-12-27
RU2581920C2 true RU2581920C2 (ru) 2016-04-20

Family

ID=46084557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013127270/15A RU2581920C2 (ru) 2010-11-16 2011-11-15 Перорально вводимая фармацевтическая композиция для лечения синдрома раздраженного кишечника, содержащая регулятор перистальтики кишечника, средство, которое предотвращает задержку газов, и пищеварительные ферменты, и способ ее получения

Country Status (28)

Country Link
US (2) US20130344145A1 (ru)
EP (1) EP2641598B1 (ru)
JP (2) JP6166179B2 (ru)
KR (1) KR101958031B1 (ru)
CN (1) CN103429237A (ru)
AR (1) AR083888A1 (ru)
AU (1) AU2011329916B2 (ru)
BR (1) BR112013012100B8 (ru)
CA (1) CA2818129C (ru)
CL (1) CL2013001331A1 (ru)
CO (1) CO6731095A2 (ru)
CR (1) CR20130219A (ru)
DO (1) DOP2013000107A (ru)
EC (1) ECSP13012642A (ru)
ES (1) ES2685784T3 (ru)
GT (1) GT201300119A (ru)
MA (1) MA34729B1 (ru)
MX (1) MX2010012479A (ru)
PE (2) PE20171321A1 (ru)
PL (1) PL2641598T3 (ru)
PT (1) PT2641598T (ru)
RS (1) RS57857B1 (ru)
RU (1) RU2581920C2 (ru)
TR (1) TR201812643T4 (ru)
UA (1) UA111480C2 (ru)
UY (1) UY33733A (ru)
WO (1) WO2012067481A2 (ru)
ZA (1) ZA201303518B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6385642B2 (ja) * 2013-02-28 2018-09-05 小林製薬株式会社 内服用組成物
US9402885B2 (en) * 2013-07-15 2016-08-02 Alfa Wassermann S.P.A. Method of treating GERD with alpha and beta galactosidases
CN106163544A (zh) * 2013-08-09 2016-11-23 阿勒根制药国际有限公司 适于经肠施用的消化酶组合物
WO2016114734A1 (en) * 2015-01-16 2016-07-21 Biofarma Ilaç Sanayi Ve Ticaret A. Ş. Pharmaceutical formulation of trimebutine maleate and simethicone comprising acidifying agent
IT201700006355A1 (it) * 2017-01-20 2018-07-20 Neilos S R L Composizione per il trattamento dei disturbi gastrointestinali
CN109200278A (zh) * 2018-10-08 2019-01-15 毛玉坤 腔镜去粘液消泡剂及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2373936C2 (ru) * 2003-04-08 2009-11-27 Проджиникс Фармасьютикалз, Инк. Применение метилналтрексона для лечения синдрома раздраженного кишечника

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ233582A (en) * 1989-05-16 1992-05-26 Akpharma Inc Formerly Aek Dev Oral composition comprising alpha-galactosidase
JPH03275622A (ja) * 1990-03-26 1991-12-06 Teisan Seiyaku Kk マレイン酸トリメブチンを含有する経口固形製剤
KR920002149A (ko) * 1990-07-03 1992-02-28 안드레아 엘. 콜비 비스테로이드계 소염제에 의해 유발된 위장 장애 증상을 완화시키기 위한 약제 조성물 및 이를 완화시키는 방법
JPH08512322A (ja) * 1993-07-06 1996-12-24 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド Ｈ▲下２▼拮抗剤−胃腸運動性の薬剤組合せ物
US6103260A (en) * 1997-07-17 2000-08-15 Mcneil-Ppc, Inc. Simethicone/anhydrous calcium phosphate compositions
US20040092511A1 (en) * 1999-12-10 2004-05-13 Billstein Stephan Anthony Pharmaceutical combinations and their use in treating gastrointestinal and abdominal viscera disorders
US6676933B2 (en) * 2001-05-23 2004-01-13 Osmotica Corp. Pharmaceutical composition containing mosapride and pancreatin
KR100467147B1 (ko) * 2002-06-25 2005-01-24 주식회사 서울제약 이중코팅층을 갖는 제피정의 제조방법
US20070020249A1 (en) * 2005-04-29 2007-01-25 Downs Bernard W Compositions for prevention and treatement of symptoms of gastrointestinal distress
US20070105878A1 (en) * 2005-10-03 2007-05-10 Andrew Reaume Purine formulations and methods for managing disorders
DE102005049649A1 (de) * 2005-10-18 2007-04-19 Pro Natura Gesellschaft für gesunde Ernährung mbH Zusammensetzung zur Linderung von Beschwerden des Magen-Darm-Trakts
CO5790164A1 (es) * 2006-08-10 2007-08-31 Procaps S A Composicion farmaceutica solida que incluye en combinacion un agente regulador de la motilidad intestinal y un agente antiflatulento
JP2008056567A (ja) * 2006-08-29 2008-03-13 Kowa Co 胃腸疾患の治療又は予防のための医薬

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2373936C2 (ru) * 2003-04-08 2009-11-27 Проджиникс Фармасьютикалз, Инк. Применение метилналтрексона для лечения синдрома раздраженного кишечника

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ЧУЕШОВ В.И. Промышленная технология лекарств, Т.2, Харьков: Издательство НФАУ МТК-книга, 2002 г., стр.339-348. КОНДРАТЬЕВА Т.С. и др. Технология лекарственных форм, Т.1, Москва "Медицина", 1991 г., стр.136-145. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103429237A (zh) 2013-12-04
DOP2013000107A (es) 2013-06-30
BR112013012100B1 (pt) 2021-11-09
UA111480C2 (ru) 2016-05-10
PE20171321A1 (es) 2017-09-07
US20170087227A1 (en) 2017-03-30
CR20130219A (es) 2013-09-20
ZA201303518B (en) 2018-12-19
CA2818129A1 (en) 2012-05-24
JP6250100B2 (ja) 2017-12-20
BR112013012100B8 (pt) 2022-01-11
JP6166179B2 (ja) 2017-07-19
TR201812643T4 (tr) 2018-09-21
PL2641598T3 (pl) 2019-02-28
KR101958031B1 (ko) 2019-07-04
UY33733A (es) 2012-06-29
JP2016179995A (ja) 2016-10-13
EP2641598A2 (en) 2013-09-25
PE20140380A1 (es) 2014-03-22
JP2013542985A (ja) 2013-11-28
EP2641598A4 (en) 2014-04-09
PT2641598T (pt) 2018-10-09
US20130344145A1 (en) 2013-12-26
RU2013127270A (ru) 2014-12-27
ES2685784T3 (es) 2018-10-11
ECSP13012642A (es) 2013-10-31
KR20140037796A (ko) 2014-03-27
EP2641598B1 (en) 2018-06-06
WO2012067481A2 (es) 2012-05-24
RS57857B1 (sr) 2018-12-31
AU2011329916B2 (en) 2016-05-19
WO2012067481A3 (es) 2012-08-02
CA2818129C (en) 2019-02-26
CO6731095A2 (es) 2013-08-15
CL2013001331A1 (es) 2014-05-23
MX2010012479A (es) 2012-05-16
AR083888A1 (es) 2013-03-27
GT201300119A (es) 2015-01-22
MA34729B1 (fr) 2013-12-03
AU2011329916A1 (en) 2013-06-13
BR112013012100A2 (pt) 2016-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6250100B2 (ja) 腸運動調節剤、ガス滞留防止剤及び消化酵素を含む過敏性腸症候群の治療のための経口投与用医薬組成物及びその調製方法
US5023245A (en) Improved niacin formulation
US5750104A (en) High buffer-containing enteric coating digestive enzyme bile acid compositions and method of treating digestive disorders therewith
US8329744B2 (en) Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
JP5502807B2 (ja) 可溶性結合剤を含む結腸下剤組成物
WO1997019699A1 (fr) Composition de medicament
WO2008032767A1 (fr) Comprimé se désintegrant oralement et procédé de fabrication de celui-ci
JPH10182436A (ja) 固形医薬製剤
CN1638804A (zh) 在生物体内相转移的液态基质以及液态口服制剂
US20020119192A1 (en) Controlled release formulations for oral administration
CN1323200A (zh) 5ht4激动剂或拮抗剂的新型口服制剂
US20020147159A1 (en) Method and composition for controlled release acarbose formulations
KR20140037798A (ko) 장 운동성 조절제 및 α-D-갈락토시다아제를 포함하는, 과민성 장 증후군의 예방 및 치료를 위한, 경구 투여용 약제학적 조성물 및 그의 제조 방법
CN1255335A (zh) 泻药
OA16412A (en) Orally administered pharmaceutical composition for the treatment of irritable bowel syndrome, comprising an intestinal motility modifier, an agent that prevents gas retention, and digestive enzymes, and preparation method thereof.
CN108703956A (zh) 一种含有波生坦的固体药物组合物
WO2002102415A1 (en) Gastric floating system
RU2571067C2 (ru) Хронотерапевтическая фармацевтическая композиция
MXPA04004035A (es) Metodos y formas de dosis para mejorar la biodisponibilidad de agentes terapeuticos.
RU2276985C1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний поджелудочной железы и расстройств пищеварения, связанных с заболеванием печени
RU2057538C1 (ru) Препарат для лечения желудочно-кишечных энзимопатий
TWI229609B (en) Pharmaceutical composition of orally administered controlled drug delivery system providing temporal and spatial control
RU2068698C1 (ru) Лекарственное средство для лечения больных со сниженной внешнесекреторной функцией поджелудочной железы
OA16415A (en) Orally administred pharmaceutical composition and preparation method thereof, for the prevention and treatment of irritable bowel syndrome, comprising an intestinal motility modifier and a-D-galactosidase.
JPH09124689A (ja) ウルソデオキシコール酸を有効成分とする乳糖不耐症治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20161116

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20180129