MX2012009774A - Agonista del receptor de ghrelina para el tratamiento de caquexia. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, o una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de caquexia. La invención también se refiere con un método para el tratamiento de caquexia, el cual comprende la administración del compuesto de la presente invención, o una composición farmacéutica que comprende el mismo a un ser humano o a un animal. La invención además se refiere al uso de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, o una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal, en combinación con uno o más segundos agentes activos. Más aún, la invención se refiere a una composición farmacéutica y a un kit que comprende el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, para el tratamiento de la caquexia.

Description

AGONISTA DEL RECEPTOR DE GHRELINA PARA EL TRATAMIENTO DE CAQUEXIA Campo Técnico La presente invención se relaciona con un agente terapéutico para caquexia que se desarrolla en enfermedades crónicas tales como tumor maligno, tuberculosis, diabetes, hemodiscrasia, enfermedad endocrina, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de riñon crónica, insuficiencia cardiaca, enfermedad infecciosa, y síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Particularmente, esta invención se refiere al uso de un compuesto que tiene actividad agonista contra el receptor de ghrelina, el cual promueve la secreción de la hormona del crecimiento, y que se representa por la siguiente fórmula general (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, o una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de caquexia. La invención también se refiere a un método para el tratamiento de caquexia, el cual comprende la administración del compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica que comprende el mismo, a un ser humano o a un animal. La invención además se refiere el uso de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, o una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal, en combinación con uno o más segundos agentes activos. Más aún, la invención se refiere a una composición farmacéutica o a un kit que comprende el compuesto de la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, para el tratamiento de dichas enfermedades.

Antecedentes de la Invención La caquexia es un síndrome sistémico que está asociado con la pérdida progresiva de peso corporal, anemia, edema y anorexia como síntomas cardinales y la cual se desarrolla en enfermedades crónicas tales como tumor maligno, tuberculosis, diabetes, hemodiscrasia, enfermedad endocrina, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de riñon crónica, insuficiencia cardiaca, enfermedad infecciosa, y síndrome de inmunodeficiencia adquirida [e.g. Kern et al., Cáncer Cachexia, J. Parenteral and Enteral Nutrition, 12, 286-298 (1988) y American Journal of Medicine, 85, 289-291 (1988)]. En la caquexia, se administra generalmente nutrición terapéutica y terapia endocrina pero aún tiene que establecerse una modalidad anticaquéxica satisfactoria. Particularmente en donde la caquexia es causada por un tumor maligno, la quimioterapia anti-cáncer disponible no puede ser administrada cuando la caquexia está avanzando, resultando que el tratamiento se encuentra con serios retrocesos. Más aún, cualquier nutrición terapéutica para el alivio de los síntomas caquéxicos puede más bien exacerbar el tumor maligno y reducir la expectativa de vida del paciente. Si bien la caquexia con frecuencia es causada por los tumores malignos, la administración de un agente anti-tumor en tales instancias puede resultar en el control de los tumores pero generalmente se desarrollan efectos laterales del fármaco durante la superposición, obteniéndose un resultado neto que no aporta una mejoría en la caquexia [Nelson et al., Journal of Clinical Oncology, 12, 213-225 (1994)].

Lista de Referencias Bibliografía no de patentes 1 Kern et al., "Cáncer Cachexia".

Bibliografía no de patentes 2 J. Parenteral and Enteral Nutrition, 12, 286-298 (1988).

Bibliografía no de patentes 3 American Journal of Medicine, 85, 289-291 (1988).

Bibliografía no de patentes 4 Nelson et al., Journal of Clinical Oncology, 12, 213-225 (1994).

Compendio de la Invención Problema Técnico Bajo las circunstancias mencionadas en los antecedentes de la invención, existe la necesidad de un agente terapéutico que pueda mejorar o inhibir el avance de los síntomas de la caquexia tales como la pérdida de peso corporal.

Solución al Problema La esencia de la presente invención es como se indica a continuación: [1] El uso de uno o más elementos seleccionados del grupo que consiste en un compuesto de fórmula (I), una mezcla racémica-diastereomérica y un isómero óptico de dicho compuesto, y una sal farmacéuticamente aceptable de éste y un profármaco de estos, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de caquexia en un ser humano o en un animal. en donde: e es 0 o 1 ; n y w son cada uno, de manera independiente, 0, 1 ó 2, con la condición de que w y n no pueden ser ambos 0 al mismo tiempo; Y es oxígeno o azufre; R1 es hidrógeno -CN, -(CH2)qN(X6)C(0)X6, -(CH2)qN(X6)C(0)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S02(CH2)rA', -(CH2)qN(X6)S02X6, -(CH2)qN(X6)C(0)N(X6)(CH2)t-A', -(CH2)qN(X6)C(0)N(X6)(X6), -(CH2)qC(0)N(X6)(X6), -(CH2)qC(0)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(0)OX6, -(CH2)qC(0)0(CH2)rA1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(0)X6, -(CH2)qOC(0)(CH2)rA', -(CH2)qOC(0)N(X6)(CH2)rA', -(CH2)qOC(0)N(X6)(X6), -(CH2)qC(0)X6, -(CH2)qC(0)(CH2)t-A', -(CH2)qN(X6)C(0)OX6, -(CH2)qN(X6)S02N(X6)(X6), -(CH2)qS(0)mX6, -(CH2)qS(0)m(CH2)t-A\ -alquilo(C,-C10), -(CH2)t-A', -(CH2)q-cicloalquilo(C3-C7), -(CH^q-Y'-alquiloCQ-Q,), -(CH^-Y'-CCH^-A1 O -(CH^q-Y'-CCHz cicloalquilo(C3-C ) (en donde los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de R1 son opcionalmente sustituidos con alquilo(Ci-C4), hidroxilo, alcoxi(Ci-C4), carboxilo, -CONH2, -S(0)malquilo(Ci-C6), -C02éster de alquilo(Ci-C4), lH-tetrazol-5-ilo o 1, 2 o 3 fluoro; Y1 es O, S(0)m, -C(0)NX6-, -CH=CH-, -C=C-, -N(X6)C(0)-, -C(0)NX6-, -C(0)0-, -OC(0)N(X6)- o -OC(O)-; q es 0, 1, 2, 3 o 4; t es 0, 1, 2 o 3; dicho grupo (CH2)q y grupo (CH2)t puede cada uno ser opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxi(CrC4), carboxilo, -CONH2, -S(0)malquilo(Ci-C6), -C02éster de alquilo (C1-C4), lH-tetrazol-5-ilo, 1, 2 o 3 fluoro, o 1 o 2 alquilo (C1-C4)); R2 es hidrógeno alquilo(Ci-C8), -alquilo(C0-C3)-cicloalquilo(C3-Cg), -alquilo(Ci-C4)- A o A (en donde los grupos alquilo y los grupos cicloalquilo en la definición de R son opcionalmente sustituidos con hidroxilo, -C(0)OX6, -C(0)N(X6)(X6), -NÍX6)^), -S(0)malquilo(Ci-C6), ^(?)?1, -C(0)(X6), CF3, CN o 1 , 2 o 3 halógenos); R3 es A1, alquilo(Ci-Cio), -alquilo(Ci-C6)-A', -alquilo(Ci-C6)-cicloalquilo(C3-C7), -alquilo(Ci-C5)-Xl-alquilo(Ci-C5), -alquilo(Ci-C5)-X1-alquilo(Co-C5)-A1 o -alquilo(Ci-C5)-X'-alquilo(C 1 -C5)-cicloalquilo(C3-C7) (en donde los grupos alquilo en la definición de R3 son opcionalmente sustituidos con -S(0)malquilo(C,-C6), -C(0)OX3, 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, o 1, 2 o 3 OX3; X1 es O, S(0)m, -N(X2)C(0)-, -C(0)N(X2)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(0)0-, - OC(0)N(X2)- o -C=C-); R4 es hidrógeno, alquilo(Ci-C6) o cicloalquilo(C3-C7), o R4 es tomado en forma conjunta con R y el átomo de carbono al cual están unidos y forman cicloalquilo (C5-G7), cicloalquenilo(C5-C7), un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado o totalmente saturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, o es un sistema de anillo bicíclico que consiste en un anillo de 5 o 6 miembros parcialmente saturado o totalmente saturado, fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que tiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno; X4 es hidrógeno o alquilo(Ci-C6) o X4 es tomado conjuntamente con R4 y el átomo de nitrógeno al cual está unido X4 y el átomo de carbono al cual está unido R4 y forman un anillo de cinco a siete miembros; R6 es un enlace o es (en donde a y b son de manera independiente 0, 1, 2 o 3; X5 y X5a son cada uno de manera independiente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, trifluorometilo, A1 y alquilo (C|-C6) opcionalmente sustituido; el alquilo(Ci-C6) opcionalmente sustituido en la definición de Xs y X5a es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en A1, OX2, -S(0)malquilo(Ci-C6), -C(0)OX2, cicloalquilo(C3-C7), -N(X2)(X2) y -C(0)N(X2)(X2); o el carbono que ostenta X5 o X5a forma uno o dos puentes alquileno con el átomo de nitrógeno que ostenta R y R en donde cada puente alquileno contiene de 1 a 5 átomos de carbono, con la condición de que cuando se forma un puente alquileno entonces X5 o X5a, 7 R pero no ambos, puede estar en el átomo de carbono y R o R , pero no ambos, puede estar en el átomo de nitrógeno y además con la condición de que cuando se forman dos puentes alquileno entonces X5 y X5a no pueden estar en el átomo de carbono y R7 y R8 no pueden estar en el átomo de nitrógeno; o X5 es tomado conjuntamente con X5a y el átomo de carbono al cual están unidos y forman un anillo de 3 a 7 miembros parcialmente saturado o totalmente saturado, o un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado o totalmente saturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, o X5 es tomado conjuntamente con X5a y el átomo de carbono al cual están unidos y forman un sistema de anillo bicíclico que consiste en un anillo de 5 o 6 miembros parcialmente saturado o totalmente saturado, que tiene de manera opcional 1 o 2 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene de manera opcional de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno; Z es un enlace, O u N-X , con la condición de que cuando a y b son ambos 0 entonces Z no es N-X2 u O); R7 y R8 son de manera independiente hidrógeno o alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido (en donde el alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido en la definición de R7 y R8 es sustituido de manera opcional e independiente con A1, -C(0)0-alquilo(Ci-C6), -S(0)malquilo(Ci-C6), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxi, 1 a 3 -0-C(0)alquilo(Ci-Cio) o 1 a 3 alcoxi(Ci-C6); o R y R pueden ser tomados conjuntamente para formar -(CH2)r-L-(CH2)r-; en donde L es C(X2)(X2), S(0)m o N(X2); A1 para cada ocurrencia es de manera independiente cicloalquenilo(C5-C7), fenilo o un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene de manera opcional de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, un sistema de anillo bicíclico que consiste en un anillo de 5 o 6 miembros parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado que tiene de manera opcional de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene de manera opcional de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno; A1 para cada ocurrencia es opcionalmente sustituido de manera independiente, en uno u opcionalmente ambos anillos sí A1 es un sistema de anillo bicíclico, con hasta tres sustituyentes, cada sustituyente seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(0)N(X6)(X6), -C(0)OX6, oxo, alquilo(Ci-C6), nitro, ciano, bencilo, -S(0)malquilo(Ci-C6), lH-tetrazol-5-ilo, fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilenodioxi, -N(X6)(X6), -N(X6)C(0)(X6), -S02N(X6)(X6), -N(X6)S02-fenilo, -N(X6)S02X6, -CONX"X12, -S02NXnX12, -NX6S02X12, -NX6CONXnX12, -NX6S02NXuX12, -NX6C(0)X12, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, con la condición de que sí A1 es sustituido de manera opcional con metilenodioxi entonces solo puede ser sustituido con un metilenodioxi (en donde X1 1 es hidrógeno o alquilo(Cj-C6) opcionalmente sustituido; el alquilo(Ci-C6) opcionalmente sustituido definido para X1 1 es opcionalmente sustituido de manera independiente con fenilo, fenoxi, alcoxicarbonilo(Ci-C6), -S(0)malquilo(C1-C6), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxi, 1 a 3 alcanoiloxi(Ci-Cio) o 1 a 3 alcoxi(Ci-C6); X12 es hidrógeno, alquilo(Ci-C6), fenilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo o tienilo, con la condición 1 · 19 · · · de que cuando X no es hidrógeno, X es sustituido de manera opcional con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 y CF3; o X" y X12 son tomados en forma conjunta para formar -(CH2)r-L'-(CH2)r-; en donde L1 es C(X2)(X2), O, S(0)m o N(X2)); r para cada ocurrencia es de manera independiente 1, 2 o 3; X para cada ocurrencia es de manera independiente hidrógeno, alquilo(Ci-C6) opcionalmente sustituido, o cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido, en donde el alquilo(Ci-C6) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido en la definición de X2 son opcionalmente sustituidos de manera independiente con -S(0)malquilo(Ci-C6), -C(0)OX3, 1 a 5 halógenos o 1 a 3 OX3; X3 para cada ocurrencia es de manera independiente hidrógeno o alquilo(Ci-C6); X6 es de manera independiente hidrógeno, alquilo(Ci-C6) opcionalmente sustituido, alquilo(C2-C6) halogenado, cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido, cicloalquilo(C3-C7) halogenado, en donde el alquilo(Ci-C6) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido en la definición de X6 es opcionalmente sustituido de manera independiente con 1 o 2 alquilo(Ci-C4), hidroxilo, alcoxi(Ci-C4), carboxilo, CONH2, -S(0)malquilo(C|-C6), carboxilato, éster de alquilo(C[-C4), o lH-tetrazol-5-ilo; o cuando existen dos grupos X6 en un átomo y ambos X6 son de manera independiente alquilo(C[-C6), los dos grupos alquilo(Ci-C6) pueden estar unidos opcionalmente y, en forma conjunta con el átomo al cual los dos grupos X6 están unidos forman un anillo de 4 a 9 miembros que tiene opcionalmente oxígeno, azufre o NX ; X7 es hidrógeno o alquilo(Ci-C6) sustituido de manera opcional con hidroxilo; y m para cada ocurrencia es de manera independiente 0, 1 o 2; con la condición de que: X y X no puedan ser hidrógeno cuando está unido a C(O) o S02 en la forma C(0)X , C(0)X12, S02X6 o S02X12; y cuando R6 es un enlace entonces L es N(X2) y cada r en la definición de -(CH2)r-L-(CH2)r- es de manera independiente 2 o 3; [2] El uso de uno o más elementos seleccionados del grupo que consiste en un compuesto de fórmula (II), una mezcla racémica-diastereomérica y un isómero óptico de dicho compuesto, y una sal farmacéuticamente aceptable de éste y un profármaco de estos, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de caquexia en un ser humano o en un animal. en donde R1 es -alquilo(Ci-C3)-fenilo, -alquilo(C]-C3)-piridilo, -alquilo(Ci-C3)-quinolinilo o -alquilo(Ci-C3)-tiazolilo, en donde el fenilo en R1 es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, CF3, CH3 y fenilo; R2 es -alquilo(Ci-C4) o -alquilo(Ci-C4)-CF3; R es -alquil(Ci-C4)indolilo, -alquil(C]-C4)fenilo, -alquilo(Ci-C4)-0-alquilo(Ci-C4)-Ar, -alquilo(Ci-C4)-S-alquilo(Ci-C4)-Ar, en donde Ar es fenilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo o bencisoxazolilo, dicho Ar es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de grupo que consiste en halo, OCF3, CF3 y C¾; y R6 es -C(X5)(X5), en donde X5 es -alquilo(Ci-C6); [3] El uso de acuerdo con [1] o [2], en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos: 2-amino-N-(l-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbonil)-4-fenil(R)-butil]-isobutiramida; 2-amino-N-(l-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbonil)-4-fenil(R)-butil]-isobutiramida; 2-amino-N-[l-(3a-(S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbonil)-4-fenil(R)-butil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il)- 1 -(R)-( 1 H-indol-3 -ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-i 1 -(R)-(l H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-i 1 -(R)-( 1 H-indol-3 -ilmetil)-2-oxo-etil] -isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexa idro-pirazolo[4,3-c]piridm^ 1 -(R)-( 1 H-indol-3 -ilmetil)-2-oxo-etil] -isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaWdro-pirazolo[4,3-c]piridm^ (R)-(l H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3 a-(S)-bencil-2-etil-3 -oxo-2,3 (R)-( 1 H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)- 1 -(R)-( 1 H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-(lH-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)- 1 -(R)-( 1 H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)- 1 -(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-i 1- (R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2- amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-etil-3-ox 1- (R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2- amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaWdro-pirazolo[4,3-c]piridm^ (R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaMdro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil] -isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[^ c]piridin-5-il)-l-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo^^ c]piridin-5-il)- 1 -(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[l-(R)-benciloximetil-2-(3a-(R,S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,^ hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[l-(¾)-benciloximetil-2-(3a-(^ hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[ 1 -(R)-benciloximetil-2-(3a-(S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3 ,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-tert-butil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-tert-butiW 5-il)- 1 -(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-tert-butil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piri il)- 1 -(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5^ benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-he^^ benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaMdro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N- [ 1 -(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3 -oxo-3 a-(R, S)-piridin-2-ilmetil-2 ,3 ,3 a,4,6,7-hexaWdro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamide; 2-amino-N-[ 1 -(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexaWdro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida; 2-amino-N-[l-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-3a-(S)-piridin-2-ilmetil-2,3,3a^^ hexahidro-pirazolo [4,3 -c]piridin-5 -il)-2-oxo-etil] -2-metil-propionamida; 2-amino-N-[l-(R)-(3-cloro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-metil-propi 2-amino-N-[l-(R)-(3-cloro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2 trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexaM(lro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-metil-propi 2-amino-N-[l-(R)-(3-cloro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexaWdro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-metil-propionam 2-amino-N-[l-(R)-(4-cloro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilm^ trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexaWdro-pirazolo^ 2-amino-N-[l-(R)-(4-cloro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexabjdro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-metil-pro 2-amino-N-[l-(R)-(4-cloro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexatódro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-metil-propionam 2-amino-N-[l-(R)-(2,4-dicloro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexaWdro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-metil-propionamida; 2-amino-N-[l-(R)-(2,4-dicloro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2- (2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexatódro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-meti propionamida; 2-amino-N-[l-(R)-(2,4-dicloro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexatódro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-meti propionamida; 2-amino-N-[l-(R)-(4-cloro-tiofen-2-ilmetoximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,5,7-hexaWdro-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-etil]-2-metil-propionamida; 2-amino-N-[l-(R)-(4-cloro-tiofen-2-ilmetoximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,5,7-hexaMdro-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-etil]-2-metil- propionamida; 2-amino-N-[ 1 -(R)-(4-cloro-tiofen-2-ilmetox (2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,5,7-hexatodro^ propionamida; 2-amino-N-[l-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexaWdro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-m propionamida; 2-amino-N-[l-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexaWdro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-eti propionamida; 2-amino-N-[l-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(S)-piridin-2-ilmetil-2- (2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexaMdro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-eti propionamida; 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c^ il)- 1 -(R)-(3 ,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-etil] -2-metil-propionamida; 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1 -(R)-(3 ,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-etil] -2-metil-propionamida; y 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridm^ 1- (R)-(3,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; [4] El uso de acuerdo con [1] o [2], en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos: 2- amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il^ 1 -(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; y 2-amino-N-[l-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexaMdro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-metil-propionamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; [5] El uso de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [4], en donde la caquexia es caquexia por cáncer, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia asociada a hemodiscrasia, caquexia asociada a enfermedad endocrina, caquexia asociada a enfermedad pulmonar obstructiva crónica, caquexia asociada a enfermedad de riñón crónica, caquexia asociada a insuficiencia cardiaca, caquexia asociada a enfermedad infecciosa, o caquexia asociada al síndrome de inmunodeficiencia adquirida; [6] El uso de un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [4], o una sal farmacéuticamente aceptable de éste en combinación con uno o más agentes activos secundario(s); [7] El uso de acuerdo con [6], en donde los agentes activos secundarios son uno cualquiera de un agente quimioterapéutico, un agente inmunoterapéutico, un fármaco que está documentado como que tiene un efecto mej orador en caquexia en un modelo animal o en la práctica clínica, y un agente diurético; [8] Un método para el tratamiento de caquexia, el cual comprende la administración, a un ser humano o a un animal, de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [4] o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; [9] Una composición farmacéutica para el tratamiento de caquexia, la cual comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [4] o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; [10] Un kit para el tratamiento de caquexia, el cual comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [4] o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; [1 1] El kit de acuerdo con [10], el cual comprende un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [4] o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, uno o más clases de agentes activos secundarios, y un recipiente; y [12] Un empaque comercial el cual comprende una composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [4] o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y material escrito asociado con dicha composición farmacéutica, el material escrito estableciendo que dicha composición farmacéutica puede o debe ser utilizada para el tratamiento de caquexia.

Efecto Ventajoso de la Invención El agente terapéutico de la presente invención se utiliza como un agente para el tratamiento de caquexia que se desarrolla en enfermedades crónicas tales como tumor maligno, tuberculosis, diabetes, hemodiscrasia, enfermedad endocrina, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de riñon crónica, insuficiencia cardiaca, enfermedad infecciosa, y síndrome de inmunodeficiencia adquirida. El agente terapéutico de la presente invención es propicio para el alivio del síndrome sistémico con síntomas cardinales tales como la pérdida progresiva de peso corporal (inclusive de la pérdida de peso debido a lipólisis y pérdida de peso debido a miolisis), anemia, edema, y anorexia, en dichas enfermedades crónicas.

Puesto que el trasplante de células de cáncer o tejido de cáncer en animales causa una disminución en el consumo de alimento y en el peso corporal, estos animales han sido utilizados como un modelo animal de caquexia ("Endocrinology", Volume 148, 3004-3012, 2007).

Los inventores de la presente invención investigaron para encontrar un grupo de compuestos efectivos para el modelo de enfermedad y finalmente descubrieron que un compuesto de la fórmula general (I) era efectivo para el tratamiento de los síntomas de la caquexia. Se describe un compuesto de la fórmula general (I) como una sustancia para incrementar la secreción de hormona del crecimiento en WO97/024369. Esta literatura de patente describe varias aplicaciones de uso que son útiles para la osteoporosis, insuficiencia cardiaca congestiva, debilidad asociada con el envejecimiento, obesidad, aceleración de la reparación de fracturas óseas, atenuación de la respuesta catabólica de proteína después de una operación mayor, reducción de caquexia y pérdida de proteína debida a enfermedad crónica, aceleración de la curación de heridas, o aceleración de la recuperación de pacientes con quemaduras o pacientes que habían experimentado una cirugía mayor; mejoría en la fuerza muscular, movilidad, mantenimiento del espesor de la piel, homeóstasis metabólica u homeóstasis renal; y crecimiento de niños con deficiencias en la hormona del crecimiento. Sin embargo, en los experimentos que allí se describen, la secreción de la hormona del crecimiento fue sencillamente medida en células cultivadas de pituitaria en ratas como el efecto de la promoción de la secreción de la hormona del crecimiento, y nunca han sido descritos datos experimentales, que muestran que el compuesto de la presente invención es efectivo para la caquexia. Además, en otra información de literatura conocida, no existe evidencia científica de que un compuesto de la fórmula general (I) sea efectivo en el tratamiento de la caquexia.

De esta manera, por primera vez, la presente invención ha descrito que un compuesto de la fórmula general (I) es efectivo para el tratamiento de los síntomas de la caquexia.

Descripción Detallada de Modalidades Preferidas de la Invención Los compuestos representados por la siguiente fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, en donde los compuestos se describen en el documento WO97/024369, incluyen solvatos, complejos, polimorfos, profármacos, y compuestos isotópicamente etiquetados de éstos.

Esto es, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la siguiente fórmula (I): en donde: e es 0 o 1 ; n y w son cada uno, de manera independiente, 0, 1 ó 2, con la condición de que w y n no pueden ser ambos 0 al mismo tiempo; Y es oxígeno o azufre; R1 es hidrógeno -CN, -(CH2)qN(X6)C(0)X6, -(CH2)qN(X6)C(0)(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S02(CH2)t-A', -(CH2)qN(X6)S02X6, -(CH2)qN(X6)C(0)N(X6)(CH2),-A1, -(CH2)qN(X6)C(0)N(X6)(X6), -(CH2)qC(0)N(X6)(X6), -(CH2)qC(0)N(X6)(CH2)rA1, -(CH2)qC(0)OX6, -(CH2)qC(0)0(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(0)X6, -(CH2)qOC(0)(CH2)rA1, -(CH2)qOC(0)N(X6)(CH2)rA1, -(CH2)qOC(0)N(X6)(X6), -(CH2)qC(0)X6, -(CH2)qC(0)(CH2)t-A', -(CH2)qN(X6)C(0)OX6, -(CH2)qN(X6)S02N(X6)(X6), -(CH2)qS(0)mX6, -(CH2)qS(0)m(CH2)t-A', -alquilo(C,-C10), -(CH2)t-A', -(CH2)q-cicloalquilo(C3-C7), -(CH^-Y'-alquiloCC-Ce), -(CH^-Y'-ÍCHzVA1 O -(CH^-Y^CH^-cicloalquilo(C3-C7) (en donde los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de R1 son opcionalmente sustituidos con alquilo(C]-C4), hidroxilo, alcoxi(Ci-C4), carboxilo, -CONH2, -S(0)malquilo(Ci-C6), -C02éster de alquilo(Ci-C4), lH-tetrazol-5-?? o 1, 2 o 3 fluoro; Y1 es O, S(0)m, -C(0)NX6-, -CH=CH-, -C=C-, -N(X6)C(0)-, -C(0)NX6-, -C(0)0-, -OC(0)N(X6)- o -OC(O)-; q es 0, 1, 2, 3 o 4; t es 0, 1, 2 o 3; dicho grupo (CH2)q y grupo (CH2)t puede cada uno ser opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxi(C,-C4), carboxilo, -CONH2, -S(0)malquilo(C C6), -C02éster de alquilo (C1 -C4), lH-tetrazol-5-ilo, 1, 2 o 3 fluoro, o 1 o 2 alquilo (Ci-C4)); R2 es hidrógeno alquilo(Ci-Cg), -alquilo(Co-C3)-cicloalquilo(C3-Cg), -alquilo(Ci-C4)- A o A (en donde los grupos alquilo y los grupos cicloalquilo en la definición de R son opcionalmente sustituidos con hidroxilo, -C(0)OX6, -C(0)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(0)malquilo(Ci-C6), -C(0)A*, -C(0)(X6), CF3, CN o 1, 2 o 3 halógenos); R3 es A1, alquilo(Ci-Cio), -alquilo(Ci-C6)-A', -alquilo(Ci-C6)-cicloalquilo(C3-C7), -alquilo(Ci-C5)-X'-alquilo(Ci-C5), -alquilo(Ci-C5)-X1-alquilo(Co-C5)-A1 o -alquilo(Ci-C5)-X'-alquilo(C 1 -C5)-cicloalquilo(C3-C7) (en donde los grupos alquilo en la definición de R3 son opcionalmente sustituidos con -S(0)malquilo(Ci-C6), -C(0)OX3, 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, o 1, 2 o 3 OX3; X1 es O, S(0)m, -N(X2)C(0 , -C(0)N(X2)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(0)0-, -OC(0)N(X2)- o -C=C-); R4 es hidrógeno, alquilo(Ci-C6) o cicloalquilo(C3-C ), o R4 es tomado en forma conjunta con R3 y el átomo de carbono al cual están unidos y forman cicloalquilo (C5-C7), cicloalquenilo(C5-C7), un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado o totalmente saturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, o es un sistema de anillo bicíclico que consiste en un anillo de 5 o 6 miembros parcialmente saturado o totalmente saturado, fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno; X4 es hidrógeno o alquilo(Ci-C6) o X4 es tomado conjuntamente con R4 y el átomo de nitrógeno al cual está unido X4 y el átomo de carbono al cual está unido R4 y forman un anillo de cinco a siete miembros; R6 es un enlace o es (en donde a y b son de manera independiente 0, 1, 2 o 3; X5 y X5a son cada uno de manera independiente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, trifluorometilo, A1 y alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido; el alquilo(Ci-C6) opcionalmente sustituido en la definición de X5 y X5a es opcionalmente I 2 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en A , OX , -S(0)malquilo(C,-C6), -C(0)OX2, cicloalquilo(C3-C7), -N(X2)(X2) y -C(0)N(X2)(X2); o el carbono que ostenta X5 o X5a forma uno o dos puentes alquileno con el átomo de nitrógeno que ostenta R7 y R8 en donde cada puente alquileno contiene de 1 a 5 átomos de carbono, con la condición de que cuando se forma un puente alquileno entonces X5 o X5a, pero no ambos, puede estar en el átomo de carbono y R o R , pero no ambos, puede estar en el átomo de nitrógeno y además con la condición de que cuando se forman dos puentes alquileno entonces X5 y X5a no pueden estar en el átomo de carbono y R7 y R8 no pueden estar en el átomo de nitrógeno; o X5 es tomado conjuntamente con X5a y el átomo de carbono al cual están unidos y forman un anillo de 3 a 7 miembros parcialmente saturado o totalmente saturado, o un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado o totalmente saturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, o X5 es tomado conjuntamente con X5a y el átomo de carbono al cual están unidos y forman un sistema de anillo bicíclico que consiste en un anillo de 5 o 6 miembros parcialmente saturado o totalmente saturado, que tiene de manera opcional 1 o 2 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene de manera opcional de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno; Z es un enlace sencillo, O u N-X , con la condición de que cuando a y b son ambos 0 entonces Z no es N-X u O); R7 y R8 son de manera independiente hidrógeno o alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido (en donde el alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido en la definición de R7 y R8 es sustituido de manera opcional e independiente con A1, -C(0)0-alquilo(Ci-C6), -S(0)malquilo(Ci-C6), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxi, 1 a 3 -O-C(O)alquilo(Ci-Ci0) o 1 a 3 alcoxi(Ci-C6); o R7 y R8 pueden ser tomados conjuntamente para formar -(CH2)r-L-(CH2)r-; en donde L es C(X2)(X2), S(0)m o N(X2); A1 para cada ocurrencia es de manera independiente cicloalquenilo(C5-C7), fenilo o un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene de manera opcional de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, un sistema de anillo bicíclico que consiste en un anillo de 5 o 6 miembros parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado que tiene de manera opcional de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene de manera opcional de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno; A1 para cada ocurrencia es opcionalmente sustituido de manera independiente, en uno u opcionalmente ambos anillos sí A1 es un sistema de anillo bicíclico, con hasta tres sustituyentes, cada sustituyente seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(0)N(X6)(X6), -C(0)OX6, oxo, alquilo(Ci-C6), nitro, ciano, bencilo, -S(0)malquilo(Ci-C6), lH-tetrazol-5-ilo, fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilenodioxi, -N(X6)(X6), -N(X6)C(0)(X6), -S02N(X6)(X6), -N(X6)S02-fenilo, -N(X6)S02X6, -CONXnX12, -S02NXHX12, -NX6S02X12, -NX6CONXnX12, -NX6S02NXHX12, -NX6C(0)X12, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, con la condición de que sí A1 es sustituido de manera opcional con metilenodioxi entonces solo puede ser sustituido con un metilenodioxi (en donde X1 1 es hidrógeno o alquilo(Ci-C6) opcionalmente sustituido; el alquilo(Ci-C6) opcionalmente sustituido definido para X11 es opcionalmente sustituido de manera independiente con fenilo, fenoxi, alcoxicarbonilo(Ci-C6), -S(0)malquilo(Ci-C6), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxi, 1 a 3 alcanoiloxi(Ci-Cio) o 1 a 3 alcoxi(Ci-C6); X12 es hidrógeno, alquilo(Ci-C6), fenilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo o tienilo, con la condición de que cuando X no es hidrógeno, X es sustituido de manera opcional con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 y CF3; o Xn y X12 son tomados en forma conjunta para formar -(CH2)r-L'-(CH2)r-; en donde L1 es C(X2)(X2), O, S(0)m o N(X2)); r para cada ocurrencia es de manera independiente 1 , 2 o 3; X para cada ocurrencia es de manera independiente hidrógeno, alquilo(C)-C ) opcionalmente sustituido, o cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido, en donde el alquilo(Ci-C ) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido en la definición de ' X son opcionalmente sustituidos de manera independiente con -S(0)malquilo(Ci-C6), -C(0)OX3, 1 a 5 halógenos o 1 a 3 OX3; X3 para cada ocurrencia es de manera independiente hidrógeno o alquilo(Ci-C6); X6 es de manera independiente hidrógeno, alquilo(Ci-C6) opcionalmente sustituido, alquilo(C2-C6) halogenado, cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido, cicloalquilo(C3-C7) halogenado, en donde alquilo(Ci-C6) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido en la definición de X6 es opcionalmente sustituido de manera independiente con 1 o 2 alquilo(Ci-C4), hidroxilo, alcoxi(Ci-C4), carboxilo, CONH2, -S(0)malquilo(C]-C6), carboxilato, éster de alquilo(Ci-C4), o lH-tetrazol-5-ilo; o cuando existen dos grupos X6 en un átomo y ambos X6 son de manera independiente alquilo(Ci-C6), los dos grupos alquilo(Ci-C6) pueden estar unidos opcionalmente y, en forma conjunta con el átomo al cual los dos grupos X6 están unidos, forman un anillo de 4 a 9 miembros que tiene opcionalmente oxígeno, azufre o NX7; X es hidrógeno o alquilo(Ci-C6) sustituido de manera opcional con hidroxilo; y m para cada ocurrencia es de manera independiente 0, 1 o 2; con la condición de que: X6 y X12 no pueden ser hidrógeno cuando está unido a C(O) o S02 en la forma C(0)X6, C(0)X12, S02X6 o S02X12; y cuando R6 es un enlace entonces L es N(X2) y cada r en la definición de -(CH2)r-L-(CH2)r- es de manera independiente 2 o 3.

Un grupo preferido de compuestos, designado como el "Grupo A," contiene aquellos compuestos que tienen la fórmula (I) como se mostró anteriormente en donde X4 es hidrógeno; R es hidrógeno o metilo; R es hidrógeno o alquilo(C]-C3); R es hidrógeno o alquilo(Ci-C3) sustituido opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo; R6 es en donde Z es un enlace sencillo y a es 0 o 1 ; X5 y X5a son cada uno de manera independiente hidrógeno, trifluorometilo, fenilo, alquilo(Ci-C6) opcionalmente sustituido; en donde el alquilo(Ci-C6) opcionalmente sustituido es opcionalmente sustituido con OX , imidazolilo, fenilo, indolilo, p-hidroxifenilo, cicloalquilo(C5-C7), -S(0)malquilo(Ci-C6), -N(X2)(X2) o -C(0)N(X2)(X2); o X5 y R7 son tomados conjuntamente para formar un puente alquileno(Ci-C5), y los otros sustituyentes no definidos para los compuestos del "Grupo A" son como se definieron para la fórmula (I) anteriormente.

Un grupo de compuestos, que se prefiere entre los compuestos del "Grupo A," designados como el "Grupo B," contienen aquellos compuestos del "Grupo A," que tienen la fórmula (I) como se mostró aquí con anterioridad, en donde b es 0; X5 y X5a son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo(Ci-C3) o hidroxialquilo(Ci-C3); R se selecciona del grupo que consiste en l-indolilo-CI¾-, 2-indolilo-CH2-, 3-indolilo-CH2-, l-naftilo-CH2-, 2- naftilo-CH2-, l-bencimidazolilo-CH2-, 2-bencimidazolilo-CH2-, fenilo-alquilo(Ci-C4)-, 2-piridilo-alquilo(Ci-C4)-, 3-piridilo-alquilo(Ci-C4)-, 4-piridilo-alquilo(Ci-C4)-, fenilo-CH2-SCH2-, tienilo-alquilo(Ci-C4)-, fenilo-alquilo(C0-C3)-O-CH2-, fenilo-CH2-0-fenilo-CH2-, y 3-benzotienilo-CH2-; en donde la(s) porción(es) arilo de los grupos definidos para R son opcionalmente sustituidas con uno a tres sustituyentes, cada sustituyente siendo seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en metilenodioxi, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H y CF3.

Un grupo de compuestos, que se prefiere entre el "Grupo B" de compuestos, designado como el "Grupo C," contiene aquellos compuestos del "Grupo B," que tienen la formula (I) como se mostró aquí anteriormente, en donde R4 es hidrógeno; a es 0; n es 1 o 2; w es 0 o 1 ; Xs y X5a son cada uno de manera independiente, hidrógeno, metilo o hidroximetilo, con la condición de que cuando X5 es hidrógeno entonces X5a no es hidrógeno; R7 y R8 son cada uno hidrógeno; y R3 es fenilo-CH2-0-CH2-, fenilo-CH2-S-CH2-, l-naftilo-CH2-, 2-naftilo-CH2-, fenilo-(CH2)3- o 3-indolilo-CH2-; en donde la porción arilo de los grupos definidos para R3 es sustituido de manera opcional con uno a tres sustituyentes, cada sustituyente siendo seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en fluoro, cloro, metilo, OCH3, OCF2H, OCF3 y CF3.

Un grupo de compuestos, que se prefiere entre el "Grupo C" de compuestos, designado como el "Grupo D," contienen aquellos compuestos del "Grupo C," que tienen la fórmula (I) como se mostró aquí anteriormente, en donde R1 es -(CH2)t-A', -(CH2)q-cicloalquilo(C3-C7) o alquilo(Ci-Cio); en donde A1 en la definición de R1 es sustituido de manera opcional con uno a tres sustituyentes, cada sustituyente siendo seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en fluoro, cloro, metilo, OCH3, OCF2H, OCF3 y CF3; los grupos cicloalquilo y alquilo en la definición de R1 son opcionalmente sustituidos con alquilo(Ci-C4), hidroxilo, alcoxi(Ci-C4), carboxilo, CONH2, -S(0)malquilo(Ci-C6), éster de alquilo(Ci-C4) -C02, lH-tetrazol-5-ilo o 1 a 3 átomos de fluoro; Y es O; R es hidrógeno, -alquilo(C0-C3)-cicloalquilo(C3-C8), fenilo o alquilo(Ci-C8) en donde el grupo alquilo(Ci-Cg) es sustituido de manera opcional con hidroxilo, -CF3 o 1 a 3 halógenos.

Un grupo de compuestos, que es preferido entre el "Grupo D" de compuestos, designado como el "Grupo E," contiene aquellos compuestos del "Grupo D" en donde w es 0 y n es 1.

Otro grupo de compuestos, que se prefiere entre el "Grupo D" de compuestos, designado como el "Grupo F," son aquellos compuestos del "Grupo D," que tienen la fórmula (I) como se mostró anteriormente, en donde e es 0; n y w son cada uno 1; R1 es -(CH2)t-A'; en donde A1 en la definición de R1 es fenilo, tienilo, tiazolilo, piridilo o pirimidilo que es sustituido de manera opcional con uno a tres sustituyentes, cada sustituyente siendo seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 y OCF2H; t es 0, 1 o 2; y R3 es fenilo-CH2-0-CH2-, fenilo-(CH2)3- o 3-indolilo-CH2-, en donde la porción arilo es sustituida de manera opcional con uno a tres sustituyentes, cada sustituyente siendo seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 u OCF2H.

Un grupo de compuestos, que se prefiere entre el "Grupo F" de compuestos, designados como el "Grupo G," contiene aquellos compuestos del "Grupo F," que tienen la fórmula (I) como se mostró anteriormente, en donde X5 y X5a son cada uno metilo; R1 es -CH2-fenilo, -CH2-4-fluoro-fenilo, -CH2-piridilo o -CH^-tiazolilo y R2 es hidrógeno metilo, etilo, t-butilo o -CH2CF3.

Un grupo de compuestos, que se prefiere entre el "Grupo G" de compuestos, designado como el "Grupo G1," contiene aquellos compuestos del "Grupo G," y tienen la fórmula: las mezclas racémicas-diastereoméricas e isómeros ópticos de dichos compuestos en donde: R1 es -CH2-fenil, R2 es metilo y R3 es-(CH2)3-fenilo; R1 es -CH2-fenilo, R2 es metilo y R3 es 3-indolilo-CH2-; R1 es -CH2-fenilo, R2 es etilo y R3 es 3-indolilo-CH2-; R1 es -CH2-4-fluoro-fenilo, R2 es metilo y R3 es 3-indolilo-CH2-; R1 es -CH2-fenilo, R2 es metilo y R3 es -CH2-0-CH2-fenilo; R1 es -CH2-fenilo, R2 es etilo y R3 es -CH2-0-CH2-fenilo; R1 es -CH2-fenilo, R2 es -CH2-CF3 y R3 es -CH -0-CH2-fenilo; R1 es -CH2-4-fluoro-fenilo, R2 es metilo y R3 es -CH2-0-CH2-fenilo; R1 es -CH2-fenilo, R2 es t-butilo y R3 es -CH2-0-CH2-fenilo; o R1 es -CH2-fenilo, R2 es metilo y R3 es -CH2-0-CH2-3,4-di-fluoro-fenilo.

La mezcla diaestereomérica de 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexalúdro-pirazolo[4,3-c]piridin^^ oxo-etil]-2-metil-propionamida es preferida entre el "Grupo G1" de compuestos y los isómeros separados 3a-(R) y 3a-(S) son preferidos de la mezcla diaestereomérica.

Un grupo de compuestos, que se prefiere entre el "Grupo G" de compuestos, designado como el "Grupo H," contiene aquellos compuestos del "G Grupo," que tienen la fórmula (I) como fue mostrada anteriormente, en donde R es -CH2-fenilo y R es fenilo-(CH2)3-.

La mezcla diastereomérica de 2-amino-N-[l-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbonil)-4-fenil-(R)-butil]-isobutiram es preferida entre el "Grupo H" de compuestos y los isómeros separados 3a-(R) y 3a-(S) son preferidos de la mezcla diastereomérica.

Un grupo de compuestos, que se prefiere entre el "Grupo G" de compuestos, designado como el "Grupo I," contiene aquellos compuestos del "G Grupo" en donde R1 es -CH2-fenilo o -CH2-4-fluoro-fenilo y R3 es 3-indolilo-CH2-.

La mezcla diastereomérica de 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3 a,4,6,7-hexaMdro-pirazolo-[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-(lH-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]^ isobutiramida es preferida entre el "Grupo I" de compuestos y los isómeros separados 3a-(R) y 3a-(S) son preferidos de la mezcla diastereomérica.

La mezcla diastereomérica de 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3 a,4,6,7-hexatódro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-(lH-indol-3-ilmetil)-2-oxo-eti isobutiramida también es preferida entre el "Grupo I" de compuestos y los isómeros separados 3a-(R) and 3a-(S) son preferidos de la mezcla diastereomérica.

La mezcla diastereomérica de 2-amino-N-[2-[3a-(R,S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexa idro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-l-(R)-(lH-indol-3-ilmetil)-2-ox isobutiramida también es preferida entre el "Grupo I" de compuestos y los isómeros separados 3a-(R) y 3a-(S) son preferidos de la mezcla diastereomérica.

Un grupo de compuestos que se prefiere entre el "Grupo G" de compuestos, designado como el "Grupo J," contiene aquellos compuestos del "Grupo G" en donde R1 es -CH2-fenilo o -CH2-4-fluoro-fenilo y R3 es fenilo-CH2-0-CH2-.

La mezcla diastereomérica de 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2, 3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida es preferida entre el "Grupo J" de compuestos, los isómeros separados 3a-(R) y 3a-(S) son preferidos de la mezcla diastereomérica, el isómero 3a-(R) se prefiere sobre el isómero 3a-(S), y la sal de ácido L-tartárico del isómero 3a-(R) es una sal preferida.

La mezcla diastereomérica de 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaMdro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida también es preferida entre el "Grupo J" de compuestos y los isómeros separados 3a-(R) y 3a-(S) de la mezcla diastereomérica.

La mezcla diastereomérica de 2-amino-N-{2-[3a-(R,S)-bencil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3 ,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-iI]- 1 -(R)-benciloximetil-2-oxo-etil} -isobutiramida también es preferida entre el "Grupo J" de compuestos, los isómeros separados 3a-(R) y 3a-(S) son preferidos de la mezcla diastereomérica y el isómero 3a-(R) se prefiere sobre el isómero 3a-(S).

La mezcla diastereomérica de 2-amino-N-{l-(R)-benciloximetil-2-[3a-(R,S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6J-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-oxo-etil^ isobutiramida también es preferida entre el "Grupo J" de compuestos y los isómeros separados 3a-(R) y 3a-(S) son preferidos de la mezcla diastereomérica.

La mezcla diastereomérica de 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-tert-butil-3-oxo- 2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida también es preferida entre el "Grupo J" de compuestos y los isómeros separados 3a-(R) y 3a-(S) son preferidos de la mezcla diastereomérica.

Un grupo de compuestos que se prefiere entre el "Grupo D" de compuestos, designado como el "Grupo K," contiene aquellos compuestos del "Grupo D" en donde e es 1 ; n es 1 ; w es 1 ; R1 es -(CH2)r A1 ; en donde A1 en la definición de R1 es fenilo, tienilo, tiazolilo, piridilo o pirimidilo que es sustituido de manera opcional con uno a tres sustituyentes, cada sustituyente siendo seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 y OCF2H; t es 0, 1 o 2; y R3 es fenilo-CH2-0-CH2-, fenilo-(CH2)3- o 3-indolilo-CH2-, en donde la porción arilo es sustituida de manera opcional con uno a tres sustituyentes, cada sustituyente siendo seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 o OCF2H.

Un grupo de compuestos que se prefiere entre el "Grupo K" de compuestos, designado como el "Grupo L," son aquellos compuestos del "Grupo K" en donde X5 y X5a son cada uno metilo; R1 es -CH^-fenilo, -CH2-4-fluoro-fenilo, -CHb-piridilo o -CH2-tiazolilo y R2 es hidrógeno, metilo, etilo, t-butilo o -CH2CF3.

Un grupo de compuestos que se prefiere entre el "Grupo L," designado como el "Grupo L ", son aquellos compuestos del "Grupo L" en donde R es -CH2-fenilo; R es hidrógeno o metilo y R3 es -CH2-0-CH2-fenilo.

La mezcla diastereomérica de 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-3-oxo-23,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)- 1 -(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida es preferida entre el "Grupo J," los isómeros separados 3a-(R) y 3a-(S) son preferidos de la mezcla diastereomérica y el isómero 3a-(R) es el que se prefiere sobre el isómero 3a-(S).

Otro grupo de compuestos, que se prefiere entre el "Grupo A" de compuestos, designado como el "Grupo M," contiene aquellos compuestos del "Grupo A", que tienen la fórmula (I) mostrada anteriormente, en donde b es 0; X5 y X5a son cada uno de manera independiente hidrógeno, alquilo(Ci-C3) o hidroxialquilo(Ci-C3); R3 se selecciona del grupo que consiste en l-indolilo-CH2-, 2-indolilo-CH2-, 3-indolilo-CH2-, l-naftilo-CH2-, 2-naftilo-CH2-, l-benzimidazolilo-CH2-, 2-benzimidazolilo-CH2-, fenilo-alquilo(Ci-C4)-, 2-piridil-alquilo(Ci-C4)-, 3-piridil-alquilo(Ci-C4)-, 4-piridil-alquilo(Ci-C4)-, fenilo-CH2-S-CH2-, tienilo-alquilo(Ci-C4)-, fenilo-alquilo(C0-C3)-O-CH2-, fenilo-CH2-0-fenilo-CH2-, 3-benzotienilo-CH2-, tienilo-CH2-0-CH2-, tiazolilo-CH2-0-CH2-, piridilo-CH2-0-CH2-, pirimidilo-CH2-0-CH2- y fenilo-0-CH2-CH2; en donde la(s) porción(es) arilo de los grupos definidos para R es(son) opcionalmente sustituida(s) con uno a tres sustituyentes, cada sustituyente siendo seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en metilenodioxi, F, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H y CF3.

Un grupo de compuestos, que se prefiere entre el "Grupo M" de compuestos, designado como el "Grupo M1," contiene aquellos compuestos del "Grupo M," que tienen la fórmula (I) mostrada anteriormente, en donde R4 es hidrógeno; a es 0; n es 1 ; w es 1 ; e es 0; X5 y X5a son cada uno de manera independiente, hidrógeno, metilo o hidroximetilo, con la condición de que cuando X5 es hidrógeno entonces X5a no es hidrógeno; R7 y R8 son cada uno hidrógeno; Y es oxígeno; R es hidrógeno metilo, etilo, propilo, i-propilo, t-butilo, -CH2CF3, CF3 o -CH2-ciclopropilo; R1 es CH2-A'; en donde A1 en la definición de R1 es fenilo, tienilo, tiazolilo, piridilo o pirimidilo que esta opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada sustituyente siendo seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 y OCF2H; y R3 es fenilo-CH2- 0-CH2-, fenilo-(CH2)3-, 3-indolilo-CH2-, tienilo-CH2-0-CH2-, tiazolilo-CH2-0-CH2-, piridilo-CH2-0-CH2-, pirimidilo-CH2-0-CH2- o fenilo-0-CH2-CH2, en donde la porción arilo es opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, cada sustituyente siendo seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 y OCF2H.

Un grupo de compuestos, que se prefiere entre el "Grupo M1" de compuestos, designado como el "Grupo N," contiene aquellos compuestos del "Grupo M1," que tienen la fórmula (I) mostrada anteriormente, en donde X5 y X5a son cada uno metilo; R2 es metilo, etilo, o -CH2CF3; A1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada sustituyente siendo seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 y OCF2H; R3 es fenilo-CH2-0-CH2-, fenilo-(CH2)3- o tienilo-CH2-0-CH2-; en donde la porción arilo es opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, cada sustituyente siendo seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 y OCF2H.

Otro grupo of compuestos, que se prefiere entre el "Grupo M1" de compuestos, designado como el "Grupo O," contiene aquellos compuestos del " Grupo M1,", que tienen la fórmula (I) mostrada anteriormente, en donde X5 y X5a son cada uno metilo; R2 es metilo, etilo, o CH2CF3; A1 es 2-piridilo o 3-piridilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes, cada sustituyente siendo seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 y OCF2H; R3 es fenilo-CH2-0-CH2-, fenilo-(CH2)3- o tienilo-CH2-0-CH2-; en donde la porción arilo es opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, cada sustituyente siendo seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en F, Cl, Me, OMe, CF3, 0CF3 y 0CF2H.

Otro grupo of compuestos, que se prefiere entre el "Grupo M1" de compuestos, designado como el "Grupo P," contiene aquellos compuestos del "Grupo M1," que tienen la fórmula (I) mostrada anteriormente, en donde X5 y X5a son cada uno metilo; R2 es metilo, etilo, o CH2CF3; A1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada sustituyente siendo seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 y OCF2H; R3 es 2-piridilo-CH2-0-CH2-, o 3-piridilo-CH2-0-CH2-; en donde la porción arilo es opcionalmente sustituida con uno a tres sustituyentes, cada sustituyente siendo seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 y OCF2H.

Un grupo of compuestos, que se prefiere entre el "Grupo O" de compuestos, designado como el "Grupo Q," contiene aquellos compuestos del "Grupo O," que tienen la fórmula: las mezclas racémicas-diastereoméricas e isómeros ópticos de dichos compuestos en donde: R es metilo; A es 2-piridilo; y R es -CH2-0-CH2-fenilo; R2 es CH2CF3; A1 es 2-piridilo; y R3 es -CH2-0-CH2-3-cloro-fenilo; R2 es CH2CF3; A1 es 2-piridilo; y R3 es -CH2-0-CH2-4-cloro-fenilo; R2 es CH2CF3; A1 es 2-piridilo; y R3 es -CH2-0-CH2-2,4-di-cloro-fenilo; R2 es CH2CF3; A1 es 2-piridilo; y R3 es -CH2-0-CH2-3-cloro-tiofeno; o R2 es CH2CF3; A1 es 2-piridilo; y R3 es -CH2-0-CH2-2,4-di-fluoro-fenilo.

La mezcla diastereomérica de 2-amino-N-[l-(R)-benziloximetil-2-(2-metil-3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2,3,3a,4,6,7-hexaMdro propionamida es preferida entre el "Grupo Q" de compuestos y los isómeros separados 3a-(R) y 3a-(S) son preferidos de la mezcla diastereomérica.

La mezcla diastereomérica de 2-amino-N-{l-(R)-(3-cloro-benciloxi-metil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-tá c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida es preferida entre "Grupo Q" de compuestos y los isómeros separados 3a-(R) y 3a-(S) son preferidos de la mezcla diastereomérica.

La mezcla diastereomérica de 2-amino-N-{l-(R)-(4-cloro-benciloxi-metil)-2-oxo-2- [3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-tri^ ]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida es preferida entre el "Grupo Q" de compuestos y los isómeros separados 3a-(R) y 3a-(S) son preferidos de la mezcla diastereomérica.

La mezcla diastereomérica de 2-amino-N-{ l-(R)-(2,4-dicloro-benciloximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-^ c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida es preferida entre el "Grupo Q" de compuestos y los isómeros separados 3a-(R) y 3a-(S) son preferidos de la mezcla diastereomérica.

La mezcla diastereomérica de 2-amino-N-{ l-(R)-(4-cloro-tiofen-2-ilmetoximetil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-tó^ pirazolo[3,4-c]piridin-6-il]-etil}-2-metil-propionamida es preferida entre el "Grupo Q" de compuestos y los isómeros separados 3a-(R) y 3a-(S) son preferidos de la mezcla diastereomérica.

La mezcla diastereomérica de 2-amino-N-{ l-(R)-(2,4-difluoro-benciloxi-metil)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamida es preferida entre el "Grupo Q" de compuestos y los isómeros separados 3a-(R) y 3a-(S) son preferidos de la mezcla diastereomérica.

Los siguientes compuestos son preferibles: 2-amino-N-(l-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3^ carbonil)-4-fenil(R)-butil]-isobutiramida; 2-amino-N-(l-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbonil)-4-fenil(R)-butil]-isobutiramida; 2-amino-N-[l-(3a-(S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbonil)-4-fenil(R)-butil]-isobutiramida; 2-amino-N 2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)- 1 -(R)-( 1 H-indol-3 -ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)- 1 -(R)-( 1 H-indol-3 -ilmetil)-2-oxo-etil] -isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridm^ 1- (R)-(lH-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2- amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6^ l-(T )-(lH-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexa idro-pirazolo[4,3-c]piridm^ (R)-(lH-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexatódro-pirazolo[4,3-c]piridin^ (R)-(lH-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaln(^o-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)- 1 -(R)-( 1 H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)- 1 -(R)-(l H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-(lH-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaWdro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)- 1 -(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexa idro-pirazolo[4,3-c]pm^ l-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-i 1- (R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2- amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)- 1- (R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2- amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-te (R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaMdro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-3-oxo-2-(2,2,2-triflu^ c]piridin-5-il)-l-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)- 1 -(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[l-(R)-benciloximetil-2-(3a-(R,S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3J3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[l-(R)-benciloximetil-2-(3a-(R)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[l-(R)-benciloximetil-2-(3a-(S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo [4,3 -c]piridin-5 -il)-2-oxo-etil] -isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-tert-butil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)- 1 -(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-tert-butil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin- 5-il)- 1 -(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-tert-butü^ il)- 1 -(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexabidro-pirazolo[4,3-c]piridin^ benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexatódro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il^ benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaM^ benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[l-(R)-benciloximetil-2-(2-m hexaMdro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-2-n etil-propionamida; 2-amino-N-[l-(R)-benciloximetil-2-(2-m hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida; 2-amino-N-[l-(R)-benciloximetil-2-(2-m hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida; 2-amino-N-[l-(R)-(3-cloro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-metil-propionam 2-amino-N-[l-(R)-(3-cloro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexaWdro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-metil-prop 2-amino-N-[l-(R)-(3-cloro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-metil-propi 2-amino-N-[l-(R)-(4-cloro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2 -(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,^^ 2-amino-N-[l-(R)-(4-cloro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-metil-propionamida 2-amino-N-[l-(R)-(4-cloro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-metil-propi 2-amino-N-[l-(R)-(2,4-dicloro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2- (2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-m propionamida; 2-amino-N-[l-(R)-(2,4-dicloro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexaWdro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-meti propionamida; 2-amino-N-[l-(¾)-(2,4-dicloro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(S)-piridin-2-ilmetil-2- (2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexaWdro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-metil^ propionamida; 2-amino-N-[l-(R)-(4-cloro-tiofen-2-ilmetoximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,5,7-hexaMdro-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-etil]-2-metil-propionamida; 2-amino-N-[l-(R)-(4-cloro-tiofen-2-ilmetoximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2- (2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,5,7-hexahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-etil]-2-metil-propionamida; 2-amino-N-[l-(R)-(4-cloro-tiofen-2-ilmetoximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,5,7-hexaWdro-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-etil]-2-metil-propionamida; 2-amino-N-[l-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2- (2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-metil-propionamida; 2-amino-N-[l-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-metil-propionamida; 2-amino-N-[l-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-metil-propionamida; 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin^ il)-l-(R)-(3,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida; 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-i l-(R)-(3,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida; y 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-metil-3-ox 1- (R)-(3,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.

Los siguientes compuestos son más preferibles: 2- amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1 -(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; y 2-amino-N-[l-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etíi^ propionamida.

En las fórmulas estructurales anteriores y a lo largo de la presente solicitud, los siguientes términos tienen los significados indicados a menos que se establezca de otro modo y de manera expresa: Se tiene la intención de que los grupos alquilo incluyan aquellos grupos alquilo de la longitud designada ya sea en una configuración recta o ramificada los cuales pueden contener opcionalmente enlaces dobles o triples. Ejemplos de tales grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, alilo, etinilo, propenilo, butadienilo, hexenilo, y similares.

Cuando la definición de alquilo-Co ocurre en la definición, significa un enlace covalente sencillo.

Se tiene la intención de que los grupos alcoxi especificados anteriormente incluyan aquellos grupos alcoxi de la longitud designada ya sea en una configuración recta o ramificada. Ejemplos de tales grupos alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi, aliloxi, 2-propiniloxi, isobuteniloxi, hexeniloxi, y similares.

Se tiene la intención de que el término "halógeno" o "halo" incluya los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo y yodo.

Se tiene la intención de que el término "alquilo halogenado" incluya un grupo alquilo como se definió anteriormente sustituido con uno o más átomos de halógeno como también se definió anteriormente.

Se tiene la intención de que el término "cicloalquilo halogenado" incluya un grupo cicloalquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno como se definió anteriormente.

Se tiene la intención de que el término "arilo" incluya fenilo y naftilo y anillos aromáticos de 5 y 6 miembros con 1 a 4 heteroátomos o anillos bicíclicos de 5 o 6 miembros fusionados con 1 a 4 heteroátomos de nitrógeno, azufre u oxígeno. Ejemplos de tales anillos aromáticos heterocíclicos son piridina, tiofeno (conocido también como tienilo), furano, benzotiofeno, tetrazol, indol, N-metilindol, dihidroindol, indazol, N-formilindol, benzimidazol, tiazol, pirimidina, y tiadiazol.

Aquellos capacitados en la técnica reconocerán que ciertas combinaciones de sustituyentes que contienen heteroátomos que se enlistan en esta invención definen compuestos que serán menos estables bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, aquellos que contienen enlaces de amina o acetal). En consecuencia, tales compuestos son menos preferidos.

La expresión "profármaco" se refiere a compuestos que son precursores de fármacos, los cuales en seguida a la administración, liberan el fármaco in vivo a través de algún proceso químico o fisiológico (por ejemplo, un profármaco al ser llevado al pH fisiológico se convierte a la forma del fármaco deseado). Ejemplos de profármacos que al escindirse liberan el correspondiente ácido libre, y residuos de los compuestos de esta invención tales que forman ésteres hidrolizables incluyen, pero no se limitan a, sustituyentes de ácido carboxílico (por ejemplo, R1 es -(CH2)qC(0)2X6 en donde X6 es hidrógeno o R2 o A1 contiene ácido carboxílico) en donde el hidrógeno libre es remplazado por alquilo(Q-C4), alcanoiloximetilo(C2-Ci2), l-(alcanoiloxi)etilo(C4-C9), l-metil-l-(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-l-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, l-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-(Ci-C2)alquilaminoalquilo(C2-C3) (tal como as ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo(Ci-C2), N,N-dialquilcarbamoil(Ci-C2)-alquilo(Ci-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo(C2- (¾)· Otros profármacos ejemplares liberan un alcohol de Fórmula (I) en donde el hidrógeno libre del sustituyente hidroxilo (por ejemplo, R1 contiene hidroxilo) es remplazado por alcanoiloximetilo(Ci-C6), l-(alcanoiloxi(Ci-C6))etilo, l-metil-l-(alcanoiloxi(Ci-C6))etilo, alcoxicarboniloximetilo(Ci-C6), N-alcoxicarbonilaminometilo(Ci-C6), succinoilo, alcanoilo(Ci-C6), a-aminoalcanoilo(C1-C4), arilacetilo y a-aminoacilo, o ct-aminoacilo-cc- aminoacilo en donde dichas fracciones de a-aminoacilo son de manera independiente cualquiera de los L-aminoácidos que ocurren de manera natural y que se encuentran en proteínas, P(0)(OH)2, -P(0)(Oalquilo(Ci-C6))2 o glicosil (el radical que resulta del desprendimiento del hidroxilo del hemiacetal de un carbohidrato).

Profármacos de esta invención incluyen sustituyentes en donde cuando R7 o R8 es hidrógeno el hidrógeno libre es remplazado por alcanoiloximetilo(C2-Ci2), (C4-C9)l-(alcanoiloxi)etilo, l-metil-l-(alcanoiloxi)-etilo que tiene desde 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, l-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, l-metil-l-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino(Ci-C2)alquilo(C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo(Ci-C2), N,N-dialquilcarbamoilo(Ci-C2)-alquilo-(Ci-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo(C2-C3).

Profármacos de esta invención en donde un grupo carboxilo en un ácido carboxílico de la fórmula (I) es remplazado por un éster pueden ser preparados mediante la combinación del ácido carboxílico con un haluro de alquilo apropiado en la presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente inerte tal como DMF a una temperatura de aproximadamente 0 °C a 100 °C durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas.

Alternativamente, el ácido se combina con un alcohol apropiado como disolvente en la presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido sulfúrico concentrado a una temperatura de aproximadamente 20 °C a 120 °C, preferiblemente en reflujo, durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Otro método consiste en la reacción del ácido en un disolvente inerte tal como THF, con remoción concomitante del agua que está siendo producida por medios físicos (por ejemplo, trampa Dean Stark) o químicos (por ejemplo, tamices moleculares).

Profármacos de esta invención en donde ha sido derivada una función alcohol como un éter pueden ser preparados mediante la combinación del alcohol con un bromuro o yoduro de alquilo apropiado en la presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente inerte tal como DMF a una temperatura de aproximadamente 0 °C a 100 °C durante aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. Los éteres de alcanoilaminometilo pueden obtenerse mediante reacción del alcohol con un bis-(alcanoilamino)metano en la presencia de una cantidad catalítica de un ácido en un disolvente inerte tal como THF, de acuerdo con un método descrito en la patente de los E. U. A número 4,997,984. Alternativamente, estos compuestos pueden ser preparados por los métodos descritos por Hoffman et al. en J. Org. Chem. 1994, 59, p. 3530.

Algunos de los términos definidos con anterioridad pueden ocurrir más de una vez en la fórmula indicada anteriormente y en cada ocurrencia cada término será definido de manera independiente uno del otro.

Los compuestos de la presente invención tendrán todos cuando menos un centro asimétrico como se puede notar por el asterisco en la fórmula estructural (I) anterior. Pueden estar presentes centros asimétricos adicionales en la molécula dependiendo de la naturaleza de los varios sustituyentes en la molécula. Cada uno de dichos centros asimétricos producirá dos isómeros ópticos y se tiene la intención de que la totalidad de tales isómeros ópticos, como sean separados, isómeros ópticos puros o parcialmente purificados, mezclas racémicas o méselas diastereoméricas de los mismos, estén incluidos dentro del alcance de la presente invención. En el caso del centro asimétrico representado por el asterisco, se ha encontrado que la estequiometría absoluta del más activo y de esta forma el isómero más preferido es mostrada en la fórmula (IA). Esta configuración absoluta preferida también aplica a la fórmula (I).

(IA) Con el sustituyente de R4 como hidrógeno, la configuración espacial del centro asimétrico corresponde a aquella en un aminoácido D. En la mayoría de los casos esta también se designa como una configuración R aunque esto variará de acuerdo con los valores de R3 y R4 utilizados al preparar asignaciones estereoquímicas R o S.

Los presentes compuestos son generalmente aislados en la forma de sus sales de adición de ácido, farmacéuticamente aceptables, tales como las sales derivadas a partir del uso de ácidos orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de tales ácidos son los ácidos clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, maléico, succínico, D-tartárico, L-tartárico, malónico, metano sulfónico, y similares. Además, ciertos compuestos que contienen una función acídica tales como un carboxi pueden ser aislados en la forma de su sal inorgánica en la cual el contra-ion puede seleccionarse de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, y similares, así como también a partir de bases orgánicas.

Las sales farmacéuticamente aceptables se forman tomando aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de fórmula (I) y poniéndolo en contacto con aproximadamente 1 equivalente del correspondiente ácido apropiado de la sal que se desea. La obtención y aislamiento de la sal resultante se conoce bien por aquellos capacitados en la técnica. Para una revisión de las sales adecuadas, ver "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).

Los compuestos de la invención pueden existir tanto en formas no solvatadas como en formas solvatadas. El término "solvato" se utiliza en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol.

Dentro del alcance de la invención se encuentran incluidos complejos tales como clatratos, complejos de inclusión de fármaco-hospedero en donde, en contraste a los solvatos antes mencionados, el fármaco y el hospedero están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También están incluidos complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométncas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden ser ionizados, parcialmente ionizados, o no ionizados. Para una revisión de tales complejos, ver, J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975).

Todas las referencias a compuestos de la presente invención incluyen referencias a sales, solvatos y complejos de ellos, así como a solvatos y complejos de sales de estos.

Los compuestos de la invención incluyen compuestos de la presente invención como se definieron aquí mismo con anterioridad, polimorfos, profármacos, e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) y compuestos isotópicamente etiquetados de la presente invención como se definió aquí mismo con anterioridad.

Como se estableció anteriormente, la invención incluye todos los polimorfos de los compuestos de la presente invención como se definieron con anterioridad.

Pueden existir compuestos de la presente invención que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos como dos o más estereoisómeros. En donde un compuesto de la presente invención contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros cis/trans (o Z/E). En donde los compuestos contienen, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o una fracción aromática, puede ocurrir isomerismo tautomérico (tauterismo). Sigue que un solo compuesto puede presentar más de un tipo de isomerismo.

Dentro del alcance de la presente invención se encuentran todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de la presente invención, incluyendo compuestos que presentan más de/igual a dos tipos de isomerismo, y mezclas de uno o más de estos. También están incluidas sales de adición de ácido o sales de base en donde el contra ion es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémicas, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.

Los isómeros cis/trans pueden ser separados mediante técnicas convencionales que se conocen bien por aquellos capacitados en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada.

Las técnicas convencionales para la preparación/ aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro y adecuado y la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral.

Alternativamente, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo y apropiado, por ejemplo un alcohol, o, en el caso en donde el compuesto de la presente invención contiene una fracción ácida o básica, un ácido o una base tal como el ácido tartárico o la 1-feniletilenamida. La mezcla diastereomérica resultante puede ser separada por cromatografía y/o cristalización funcional y uno o ambos de los diastereoisómeros puede(n) ser convenrtido(s) al(los) correspondiente(s) enantiómero(s) puro(s) por medios que se conocen bien por aquellos capacitados en la técnica.

Compuestos quirales de la presente invención (y precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil que consista en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, conteniendo desde 0 hasta 5 (p/p)% de isopropanol, típicamente 2 a 20 (p/p) %, y de 0 a 5 (p/p)% de una alquilamina, típicamente 0.1 (p/p)% de dietilamina. La concentración del eluato aporta la mezcla enriquecida.

Pueden separarse conglomerados estereoisoméricos mediante técnicas convencionales conocidas por aquellos capacitados en la técnica, ver, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds by E L Eliel (Wiley, New York, 1994).

La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente etiquetados y farmacéuticamente aceptables de la presente invención en donde uno o más átomos son remplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o numero de masa que usualmente se encuentra en la naturaleza.

Ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como H y H, carbono, tales como C, C y l4C, cloro, tales como 36C1, flúor, tal como l8F, yodo, tales como 123I y 125I, nitrógeno, tales como ,JN y 13N, oxígeno, tales como '?, "O y '?, fósforo, tales como P, y azufre, tal como 35S.

Ciertos compuestos etiquetados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en estudios de distribución de tejidos de sustrato y/o fármaco asociados con terapia de cáncer que incluye diagnóstico, alivio de los síntomas, mejoría de QOL, y profilaxis. Los isótopos radioactivos tritio, esto es, 3H y carbono-14, esto es, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios fáciles de detección.

La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, esto es, 2H, pueden aportar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una estabilidad metabólica mayor, por ejemplo, aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducidos y, por lo tanto, pueden ser preferidos en algunas circunstancias.

La sustitución con isótopos emisores de positrones tales como nC, 18F, 150 y 13N, puede ser útil en estudios de Topografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato.

Los compuestos etiquetados isotópicamente de la presente invención pueden generalmente ser preparados por medio de técnicas convencionales conocidas por aquellos capacitados en la técnica o por procesos análogos a aquellos descritos en los ejemplos y preparaciones que se acompañan usando reactivos etiquetados isotópicamente y apropiados en lugar de los reactivos no etiquetados empleados anteriormente.

Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en donde el disolvente para la cristalización puede ser sustituido isotópicamente, por ejemplo D20, d6-acetona, d6-DMSO.

Los compuestos de la presente invención que tienen la intención de uso farmacéutico pueden ser administrados como productos cristalinos o amorfos. Estos pueden ser obtenidos, por ejemplo, como pastillas sólidas, polvos, o películas por métodos tales como la precipitación, cristalización, secado por congelación, o secado por aspersión, y secado por evaporación. Puede usarse el secado por microondas o radio frecuencia para este propósito.

Los compuestos de esta invención pueden ser administrados mediante la ruta oral, parenteral (por ejemplo, inyección o trasplante intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea), nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y pueden formularse con portadores farmacéuticamente aceptables para proveer formas de dosificación apropiadas para cada ruta de administración.

Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En tales formas de dosificación de sólidos, el compuesto activo se mezcla con al menos un portador inerte y farmacéuticamente aceptable tal como la sacarosa, lactosa, y almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas a los diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes reguladores. Las tabletas y pildoras pueden adicionalmente ser preparadas con recubrimientos entéricos.

Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes farmacéuticamente aceptables, los elíxires conteniendo diluyentes inertes comúnmente empleados en la técnica, tal como agua. Además, tales diluyentes inertes y composiciones pueden incluir también adyuvantes, tales como agentes de humectación, agentes de emulsificación y de suspensión, y agentes edulcorantes, saborizantes y perfumes.

Las preparaciones de acuerdo con esta invención para administración parenteral incluyen soluciones acuosas y no acuosas estériles, suspensiones, o emulsiones. Ejemplos de disolventes no acuosos o vehículos son el propilen glicol, polietilen glicol, aceites vegetales tales como el aceite de olivo y el aceite de maíz, gelatina, y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Tales formas de dosificación también pueden contener adyuvantes tales como agentes de conservación, humectación, emulsificación, y dispersantes. Pueden ser esterilizadas mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro retenedor de bacterias, mediante incorporación de agentes de esterilización dentro de las composiciones, mediante irradiación de las composiciones, o mediante el calentamiento de las composiciones. También pueden ser fabricadas en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso.

Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden contener, además de la sustancia activa, excipientes tales como mantequilla de cacao o cera para supositorio.

Las composiciones para administración nasal o sublingual también se preparan con excipientes estándar que se conocen bien en la técnica.

Las formulaciones para administración tópica en la boca, por ejemplo, bucalmente o en forma sublingual, incluyen pastillas para chupar que comprenden el ingrediente activo en una base saborizada tal como sacarosa y acacia o tragacanto, y las pastillas comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia.

Los compuestos de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de éste también pueden ser formulados como preparaciones de acumulación. Tales formulaciones de acción prolongada pueden ser administradas mediante trasplante (por ejemplo de forma subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. De esta forma, por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o en resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal pobremente soluble.

Además de los ingredientes mencionados anteriormente en forma particular, las formulaciones pueden contener otros agentes convencionales en la técnica y a la luz del tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos que son adecuados para administración oral tal como agentes saborizantes.

La dosis del ingrediente activo en las composiciones de esta invención puede ser variada; sin embargo, es necesario que la cantidad del ingrediente activo sea tal que se obtenga una forma de dosis adecuada. La dosis seleccionada depende de la eficacia terapéutica deseada, de la ruta de administración, y de la duración del tratamiento. Generalmente, se administran niveles de dosis de entre 0.0001 a 100 mg/kg de peso corporal por día a seres humanos y otros animales, por ejemplo, mamíferos, para obtener liberación efectiva de hormona de crecimiento.

Un intervalo de dosificación preferido es de 0.01 a 5.0 mg/kg de peso corporal diario que puede ser administrada como una sola dosis o dividida en múltiples dosis.

El compuesto de fórmula (I) o una sal de éste de la presente invención (referidos de aquí en adelante como un compuesto de la presente invención) tiene un efecto mej orador en caquexia, esto es, la actividad de mejorar el síndrome sistémico que está asociado con la pérdida progresiva de peso corporal (inclusive pérdida de peso debido a lipolisis y pérdida de peso debida a miolisis), anemia, edema, y anorexia como síntomas cardinales y que se desarrollan en enfermedades crónicas tales como tumor maligno, tuberculosis, diabetes, hemodiscrasia, enfermedad endocrina, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de riñon crónica, insuficiencia cardiaca, enfermedad infecciosa, y síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Además, es bajo el potencial tóxico del compuesto de la presente invención. El agente terapéutico de la presente invención puede ser utilizado como un agente para el tratamiento de caquexia o malnutrición en mamíferos (por ejemplo, seres humanos, ratones, ratas, conejos, perros, gatos, bovinos, caballos, cerdos, monos, etc.). la caquexia es, por ejemplo, caquexia por cáncer, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia asociada con hemodiscrasia, caquexia asociada a enfermedad endocrina, caquexia asociada a enfermedad pulmonar obstructiva crónica, caquexia asociada a enfermedad de riñon crónica, caquexia asociada a insuficiencia cardiaca, caquexia asociada a enfermedad infecciosa, o caquexia asociada al síndrome de inmunodeficiencia adquirida. El agente terapéutico de la presente invención puede ser utilizado preferiblemente en caquexia asociada con tumor maligno, especialmente carcinoma.

Como el agente terapéutico de la presente invención, el compuesto de la presente invención puede ser empleado como es, pero el compuesto es utilizado normalmente en la forma de una composición farmacéutica obtenida mezclando el compuesto con un portador farmacéuticamente aceptable o similares que se conocen per se. El portador farmacéuticamente aceptable aquí se trata de una variedad de portadores orgánicos o inorgánicos en uso común como materias primas para preparaciones farmacéuticas, y tales portadores se emplean como un excipiente, lubricante, aglutinante, desintegrante, etc. para una forma de dosis sólida; o un disolvente, agente solubilizador, de suspensión, agente de tonicidad, agente regulador, analgésico, etc., para una forma de dosis sólida. También pueden emplearse, en donde es necesario, aditivos farmacéuticos tales como conservadores, antioxidantes, agentes colorantes, edulcorantes, etc. Los excipientes preferidos incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, celulosa cristalina, anhídrido silícico ligero, etc. Los lubricantes preferidos incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal, etc. Los aglutinantes preferidos incluyen, por ejemplo, celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, trehalosa, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc. Los desintegrantes preferidos incluyen, por ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa calcica, croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón sódico, etc.

Los disolventes preferidos incluyen, por ejemplo, agua para inyección, alcohol, propilen glicol, macrogol, aceite de ajonjolí, aceite de maíz, tricaprilin, etc. Los solubilizadores preferidos incluyen, por ejemplo, polietilen glicol, propilen glicol, D-manitol, trehalosa, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, etc. Los agentes de suspensión preferidos incluyen, por ejemplo, surfactantes tales como esteariltrietanolamina, lauril sulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, y monoestearato de glicerilo; y polímeros hidrofílicos tales como alcohol de polivinilo, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa. Los agentes de tonicidad preferidos incluyen, por ejemplo, cloruro de sodio, glicerina, D-manitol, etc. Los agentes reguladores preferidos incluyen, por ejemplo, soluciones reguladoras tales como fosfato, acetato, carbonato, y citrato. Los analgésicos preferidos incluyen, por ejemplo, alcohol de bencilo. Los conservadores preferidos incluyen, por ejemplo, ésteres p-hidroxibenzoicos, clorobutanol, alcohol de bencilo, alcohol fenetilo, ácido dehidroacético, ácido sórbico, etc. Los antioxidantes preferidos incluyen, por ejemplo, sales de ácido sulfuroso, ácido ascórbico, etc.

Cuando el compuesto de la presente invención se utiliza para el tratamiento de caquexia que se desarrolla en enfermedades crónicas tales como tumor maligno, tuberculosis, diabetes, hemodiscrasia, enfermedad endocrina, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de riñon crónica, insuficiencia cardiaca, enfermedad infecciosa, y síndrome de inmunodeficiencia adquirida, uno o más diferentes compuestos que tienen actividades agonistas contra el receptor de ghrelina pueden ser combinados de manera ventajosa con otro compuesto farmacológicamente activo (un segundo agente activo).

El agente terapéutico de la presente invención puede ser administrado conjuntamente con otro fármaco tal como un agente quimioterapéutico y un agente inmunoterapéutico como el segundo agente activo a un único paciente, ya sea de manera concurrente o en tiempos escalonados. Las dosis de estos fármacos pueden ser seleccionadas de manera apropiada con referencia los intervalos de dosificación clínicos recomendados. La proporción de mezclado del agente terapéutico de la presente invención y del otro fármaco puede seleccionarse de manera apropiada y de acuerdo con el sujeto, edad y peso corporal del sujeto, estado clínico presente, tiempo de administración, forma de dosificación método de administración, y combinación de fármacos, entre otros factores. Los agentes quimioterapéuticos preferidos incluyen, por ejemplo, agentes de alquilación (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida), antimetabolitos (e.g. metotrexato, 5-fluorouracilo), antibióticos anti-tumor (e.g. mitomicina, adriamicina), fármacos anti-cáncer derivados de plantas (e.g. vincristina, vindesina, Taxol), cisplatina, carboplatina, y etopósido.

Se prefieren de manera particular al Furtulon y NeoFurtulon, los cuales son derivados del 5-fluorouracilo. Los agentes inmunoterapéuticos preferidos incluyen, por ejemplo, componentes fúngicos o bacterianos (por ejemplo, derivados del dipéptido muramilo, Picibanil), polisacáridos immunoestimulantes (e.g. lentinan, sizofiran, Krestin), citosinas recombinantes (por ejemplo, interferones, interleucinas (IL)), y factores estimulantes de colonia (por ejemplo, factor de estimulación de la colonia de granulocitos, eritropoyetina). Se prefieren de manera particular a las IL-1 , IL-2, e IL- 12.

Adicionalmente, también pueden utilizarse fármacos que están documentados como que poseen efecto mejorador en caquexia en un modelo animal o en la práctica clínica, conjuntamente con el agente terapéutico de la presente invención y tales fármacos se ejemplifican por los inhibidores de la ciclooxigenasa (por ejemplo, indometacina) [Cáncer Research, 49, 5935-5939, 1989], derivados de progesterona (por ejemplo, acetato de megestrol) [Journal of Clinical Oncology, 12, 213-225, 1994], glucocorticoides (por ejemplo, dexametasona), metoclopramidas, tetrahidrocanabinoles (la misma bibliografía que se indicó anteriormente), agentes mejoradores del metabolismo de los lípidos (por ejemplo, ácido eicosapentaenoico) [British Journal of Cáncer, 68, 314-318, 1993], hormona del crecimiento, IGF-1, y anticuerpos contra factores inductores de caquexia tales como TNF-a, LIF, IL-6, y oncostatina M, y similares.

Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en combinación con un diurético. En este caso, el tiempo de administración del compuesto de la presente invención y el diurético no están limitados, y pueden ser administrados a un único sujeto, ya sea de manera concurrente a en tiempos escalonados. La dosis del diurético puede seleccionarse de manera apropiada con referencia los intervalos de dosificación clínicos recomendados. La proporción de mezclado del agente terapéutico de la presente invención y del diurético pueden seleccionarse de manera apropiada y de acuerdo con el sujeto, edad y peso corporal del sujeto, estado clínico presente, tiempo de administración, forma de dosificación método de administración, y combinación, entre otros factores. Por ejemplo, cuando el sujeto es un ser humano, el diurético se utiliza en una proporción de usualmente aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 partes es peso, preferiblemente aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 partes en peso, con relación a una parte en peso del compuesto de la presente invención. El diurético incluye, por ejemplo, preparaciones de derivados de xantina (por ejemplo, salicilato de teobromuro sódico, salicilato de teobromuro de calcio), preparaciones de tiazida (por ejemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, penfiutizida, politiazida, meticlotiazida), preparaciones de antialdosterona (por ejemplo, espironolactona, triamtereno), inhibidores de la carbonato dehidratasa (por ejemplo, acetazolamida), preparaciones de clorobencenosulfonamida (por ejemplo, clortalidona, mefrusida, indapamida), azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, y furosemida.

Un kit para el tratamiento de caquexia, el cual comprende el compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, también es un aspecto de la invención. También es un aspecto de la invención un paquete comercial que comprende la composición farmacéutica que contiene el compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y un material escrito asociado con dicha composición farmacéutica, en donde el material escrito establece que dicha composición farmacéutica puede o debe ser usada para tratar caquexia que se desarrolla en enfermedades crónicas tales como tumor maligno, tuberculosis, diabetes, hemodiscrasia, enfermedad endocrina, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de riñon crónica, insuficiencia cardiaca, enfermedad infecciosa, y síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

El término "tratar" o "tratamiento," como se utiliza aquí, se refiere a la reversión, alivio, inhibición del avance de, o la prevención de desorden o condición a la cual se aplica el término, o uno o más síntomas de tal desorden o condición. El término "tratando" o "tratamiento," como se utiliza aquí, incluye no solo el tratamiento de caquexia sino también el alivio de los síntomas, mejoría de QOI, y la profilaxis. Por lo tanto, incluye "agente terapéutico" y "agente profiláctico." Otras características y ventajas de la invención pueden resultar claras a partir de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones. No obstante que se han descrito modalidades particulares de la presente invención, otras varias modificaciones y cambios usuales o conocidos en este campo caen dentro de la presente invención y se encuentran dentro de las reivindicaciones. La presente invención también incluye los equivalentes, cambios, usos o variantes, que caen dentro del espíritu de la presente invención.

El compuesto de la presente invención se administra en una cantidad suficiente para mejorar la eficacia terapéutica deseada en la caquexia que se desarrolla en enfermedades crónicas tales como tumor maligno, tuberculosis, diabetes, hemodiscrasia, enfermedad endocrina, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de riñon crónica, insuficiencia cardiaca, enfermedad infecciosa, y síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Dicha cantidad efectiva y terapéutica varía de acuerdo con la condición específica que va a ser tratada, la condición del paciente, la ruta de administración, la formulación, el criterio del médico que atiende, y otros factores. A la luz de esta descripción, dependiendo del conocimiento de las personas capacitadas en la técnica, la cantidad se decide por técnicas de optimización rutinarias.

Como se utiliza aquí, el medio de transporte farmacéuticamente aceptable incluye disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y anti fungí, agentes de tonicidad y de retraso de la absorción, y similares, que sean compatibles con la administración farmacéutica. El medio antes mencionado también puede incluir otros componentes activos o inactivos.

Una composición terapéutica puede comprender el compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste. Tales medicamentos son mezclados con un medio de transporte o portador farmacéuticamente aceptable.

Como se utiliza aquí, el medio de transporte farmacéuticamente aceptable incluye disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y anti-fúngicos, agentes de tonicidad y de retraso de la absorción, y similares, compatibles con la administración farmacéutica. Los medios anteriores también pueden contener otros ingredientes activos o inactivos.

El efecto terapéutico de los compuestos de la presente invención se puede determinar mediante procedimientos terapéuticos estándar en ensayos in vitro o en animales experimentales, por ejemplo, mediante la determinación del valor de la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población).

La información obtenida a partir de ensayos in vitro y estudios en animales puede utilizarse en la formulación de un intervalo de dosificación para seres humanos. La dosis puede variar dependiendo de la formulación y de la ruta de administración. Para cualquier compuesto utilizado en el método de la invención, puede estimarse la dosis terapéuticamente efectiva inicialmente a partir de ensayos in vitro o en ensayos con mamíferos. Puede formularse una dosis en modelos de animales para alcanzar un intervalo de concentración en plasma en circulación sobre la base de estos ensayos. Dicha información puede ser usada para determinar de manera más precisa las dosis útiles para seres humanos. La dosis terapéuticamente efectiva también puede determinarse a partir de información de seres humanos. Los niveles en plasma pueden ser determinados, por ejemplo, mediante cromatografía líquida de alta resolución o un espectrómetro de masa.

Se sabe bien por aquellos capacitados en la técnica que ciertos factores pueden influir en la dosificación y el tiempo requerido para tratar de manera efectiva un mamífero, los factores incluyendo, pero no limitándose a, la severidad de la enfermedad o desorden, tratamientos previos, el estado de salud general y/o la edad del mamífero, y otras enfermedades que pudieran estar presentes. Más aún, el tratamiento de un mamífero con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención puede incluir, pero no se limita a, un solo tratamiento, un tratamiento en días alternados, y una serie de tratamientos.

La cantidad precisa del compuesto administrado a un paciente humano estará particularmente dentro de la responsabilidad del médico que atiende. Sin embargo, la dosis empleada dependerá de una cantidad de factores que incluyen la edad y sexo del paciente, la condición precisa que va a ser tratada y su severidad, y la ruta de administración.

El compuesto es convenientemente administrado en la forma de una composición farmacéutica. Dicha composición puede ser presentada de manera conveniente para usarse en la forma convencional de una mezcla con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, la composición farmacéutica es utilizada para el tratamiento de cáncer. La composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer que comprende el compuesto de la presente invención es también un aspecto de la presente invención.

Si bien es posible que el compuesto sea administrado como un producto químico crudo, es preferible presentarlo como una formulación farmacéutica. La formulación comprende el compuesto conjuntamente con uno o más portadores o diluyentes aceptables para éste y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El(los) portador(es) debe(n) ser aceptable(s) en el sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes de la formulación y no sean perjudiciales para el receptor de éstos.

Una composición farmacéutica se formula para satisfacer la ruta deseada de administración. La ruta de administración es, por ejemplo, administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intracutánea, subcutánea), oral (por ejemplo, ingestión o inhalación), percutánea (local), mucosal, rectal, y local (incluyendo percutánea, bucal y sublingual). La solución o suspensión puede elaborarse por el método que se describe en Remington's Pharmace tical Sciences, (18th ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990)).

La invención también incluye la combinación de composiciones farmacéuticas separadas en una forma de kit. El kit comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas: el compuesto de la presente invención; y un segundo agente activo como se describió aquí mismo. El kit normalmente comprende un recipiente para contener las composiciones separadas tal como una botella dividida y un paquete de hoja dividido, sin embargo, las composiciones separadas también pueden estar contenidas dentro de un único, contenedor, no dividido. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados son preferiblemente administrados en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral), o son administradas a diferentes intervalos de dosificación, o cuando la titulación de los componentes individuales de la combinación se desea por parte del médico que atiende.

Un ejemplo de tal kit es el así denominado empaque de burbuja. Los empaques de burbuja son bien conocidos en la industria del empaque y son ampliamente usados para el empaque de formas de dosis unitarias farmacéuticas (tabletas, cápsulas, y similares). Los paquetes de burbuja consisten generalmente en una hoja de material relativamente duro cubierta con una lámina de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el proceso de empacado, se forman huecos en la lámina de plástico. Los huecos tienen el tamaño y forma de las tabletas o cápsulas que serán empacadas. A continuación, las tabletas o cápsulas son colocadas en los huecos y la hoja de material relativamente duro es sellada en contra de la lámina de plástico en la cara de la lámina que está opuesta a la dirección en la cual los huecos fueron formados. Como resultado, las tabletas o cápsulas son selladas en los huecos entre la lámina plástica y la hoja. Preferiblemente, la fuerza de la hoja es tal que las tabletas o cápsulas pueden ser removidas del paquete de burbujas por la aplicación de presión manual sobre los huecos por medio de lo cual se forma una abertura en la hoja en el lugar del hueco. La tableta o cápsula puede entonces ser removida a través de dicha abertura.

Métodos Ejemplares de Terapia de Combinación En ciertas modalidades, los métodos provistos aquí comprenden la administración del compuesto de la presente invención en combinación con uno o más segundos agentes activos, y/o en combinación con cirugía. La administración del compuesto de la presente invención y los segundos agentes activos a un paciente puede ocurrir de manera simultánea o secuencialmente por medio de las mismas o diferentes rutas de administración. La idoneidad de una ruta particular de administración empleada para un agente activo particular dependerá del agente activo mismo (por ejemplo, sí este puede ser administrado oralmente sin una descomposición previa al ingreso al torrente sanguíneo) y la enfermedad que está siendo tratada. Las rutas de administración recomendadas para los segundos agentes activos son conocidas por aquellos con conocimientos normales en la técnica. Ver, por ejemplo, Physician's Desk Reference.

En una modalidad, el compuesto de la presente invención o el segundo agente activo es administrado intravenosamente o subcutáneamente y una o dos veces diarias en una cantidad de desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 3,000 mg, preferiblemente de desde aproximadamente 1 a aproximadamente 1,000 mg, más preferiblemente de desde aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, o todavía más preferiblemente de desde aproximadamente 10 a aproximadamente 375 mg, o lo más preferible de desde aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg.

En otra modalidad, se proveen aquí métodos de tratamiento, prevención y/o manejo de caquexia, los cuales comprenden la administración del compuesto de la presente invención en combinación con (por ejemplo, antes, durante o después de) terapia convencional que incluye, pero no se limita a, otras terapias no basadas en medicamentos y que se utilizan en la actualidad para tratar, prevenir o manejar la caquexia que se desarrolla en enfermedades crónicas tales como tumor maligno, tuberculosis, diabetes, hemodiscrasia, enfermedad endocrina, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de riñon crónica, insuficiencia cardiaca, enfermedad infecciosa, y síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Sin estar limitados por la teoría, se cree que el compuesto de la presente invención puede proveer efectos aditivos o sinérgicos cuando se proporciona simultáneamente con tal terapia convencional.

En ciertas modalidades, el segundo agente activo es co-administrado con el compuesto de la presente invención o administrado con, en general, un retraso de aproximadamente 1 a 50 horas. En ciertas modalidades, el compuesto de la presente invención es administrado primero seguido por la administración del segundo agente activo con, en general, un retraso de aproximadamente 1 a 50 horas. En otras modalidades, el segundo agente activo es administrado primero seguido de la administración del compuesto de la presente invención con, en general, un retraso de aproximadamente 1 a 50 horas. En algunas modalidades, el retraso es preferiblemente de 24 horas.

En una modalidad, el compuesto de la presente invención puede ser administrado usualmente en una cantidad diaria de desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 3,000 mg solo o en combinación con un segundo agente activo descrito aquí, previo a, durante, o después del uso de terapia convencional.

En otra modalidad, los métodos provistos aquí comprenden: a) administrar a un paciente que lo requiere, una dosis diaria de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 3,000 mg del compuesto de la presente invención y b) administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un segundo agente activo tal como un agente de cuidado de apoyo.

El modo de administración del compuesto de la presente invención y un medicamento concomitante no está limitada de manera particular, siempre que el compuesto de la presente invención y el médicamente concomitante sean combinados a la administración. Los ejemplos de tal modo de administración pueden ser, por ejemplo, los siguientes: (1) una administración de una preparación sencilla obtenida la formulación de manera simultánea del compuesto de la presente invención y un medicamento concomitante, (2) una administración simultánea, a través de una ruta idéntica, de dos preparaciones obtenidas mediante la formulación por separado del compuesto de la presente invención y un médicamente concomitante, (3) una administración demorada en el tiempo, a través de una ruta idéntica, de dos preparaciones obtenidas mediante la formulación por separado del compuesto de la presente invención y un medicamento concomitante, (4) una administración simultánea, a través de rutas diferentes, de dos preparaciones obtenidas mediante la formulación por separado del compuesto de la presente invención y un medicamento concomitante, (5) la administración retrasada en el tiempo, por rutas diferentes, de dos preparaciones obtenidas por la formulación separada del compuesto de la presente invención y un medicamento concomitante (por ejemplo, la administración del compuesto de la presente invención seguida de la administración de un medicamento concomitante, o en orden inverso) y similares.

Cuando el compuesto de la presente invención es usado en combinación con uno o más agentes terapéuticos secundarios (los segundos agentes activos), el compuesto de la presente invención puede ser administrado ya sea secuencialmente o de manera simultánea por cualquier ruta conveniente.

Las combinaciones a las cuales se hizo referencia anteriormente pueden ser presentadas de manera conveniente para su uso en la forma de una formulación farmacéutica y de este modo el uso de una formulación farmacéutica que comprende una combinación tal como se definió anteriormente conjuntamente con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable es un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones pueden ser administrados ya sea de manera secuencial o simultánea en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.

Cuando el compuesto de la presente invención es usado en combinación con un segundo agente terapéutico activo en contra de la misma enfermedad, la dosis de cada compuesto puede diferir de aquella cuando el compuesto es usado solo. Las dosis apropiadas serán apreciadas fácilmente por aquellos capacitados en la técnica.

De manera similar, es claro para aquellos capacitados en la técnica que cuando el compuesto de la presente invención es usado en combinación con un segundo agente activo terapéutico en contra de la misma enfermedad, la dosis de cada compuesto puede diferir de cuando el compuesto es usado solo y las dosis apropiadas pueden ser determinadas fácilmente por aquellos capacitados en la técnica.

Las formulaciones de dosis unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis efectiva diaria, o una fracción apropiada de esta, del ingrediente activo. Por ejemplo, una dosis diaria propuesta de un compuesto de la presente invención puede ser preferiblemente desde aproximadamente 0.1 mg a 3,000 mg, y más preferiblemente aproximadamente 1 mg a 1,000 mg por día. Tal como se mencionó anteriormente, la dosis puede ser cambiada para el paciente individual y, de esta forma, no se limita a estas.

Los sujetos a los cuales se les va a administrar el compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto es preferiblemente un sujeto mamífero, incluyendo seres humanos. Entre ellos el que se prefiere es un mamífero al cual se le ha diagnosticado caquexia que se desarrolla en enfermedades crónicas tales como tumor maligno, tuberculosis, diabetes, hemodiscrasia, enfermedad endocrina, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de riñon crónica, insuficiencia cardiaca, enfermedad infecciosa, y síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

Ejemplos Compuesto A: 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazol[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida.

Compuesto B: 2-amino-N-[l-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a- (R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexaliidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil] -2-metil-propionamida Ejemplo 1: Efecto inhibidor en la pérdida de peso de ratones con tumor Se sabe que ratones que tienen un tumor, preparados usando una línea celular de cáncer de murino, colon 26, reproducen de manera muy cercana los síntomas de la caquexia asociada a cáncer (Cáncer Research, 50, 4528-4532 (1990)). En este experimento, usando ratones con tumor, preparados usando una línea celular de cáncer de murino de colon, CT26, que se estableció en el mismo método que aquél para producir la línea celular de cáncer de colon de murino, colon 26, (The Journal of Immunology, 154, 4685-4692 (1995)), el Compuesto A de la presente invención se evaluó en cuanto a sus efectos sobre los pesos corporales de dichos ratones. Esto es, se trasplantaron de manera subcutánea células de cáncer de colon CT26 (5 x 106) en el flanco de ratones BALB/c a las 7 semanas de edad. Los ratones trasplantados se dividieron en dos grupos, y una vez diariamente a partir del siguiente día del trasplante se les administró agua para inyección en forma oral al grupo de control, en tanto que el Compuesto A se administró en forma oral a una dosis de 75 mg/kg al grupo de administración del compuesto. El volumen administrado fue de 10 mL/kg. De cinco a diez días después del trasplante, se midió el tamaño del tumor (eje mayo y eje menor) en cada ratón, y se calculó el volumen del tumor a partir de la siguiente fórmula: (eje mayor) x (eje menor)2/2. Además, se midió el peso corporal de cada ratón diariamente después del trasplante. En la tabla 1 se muestran el volumen del tumor a los 5 y 10 días después del trasplante de las células de cáncer de colon de murino CT26, así como el peso corporal a los 10 días después del trasplante. Los datos son expresados como la media ± error estándar.

Tabla 1 Resultados En el grupo de control, el tumor creció gradualmente, y el volumen del tumor 10 días después del trasplante fue 285 ± 26 mm . El volumen del tumor del grupo de administración del compuesto fue de 291 ± 25 mm3, y no se observó diferencia importante en el cambio del volumen del tumor en comparación con el grupo de control. Por lo tanto, estos resultados de la comparación entre el grupo con administración del compuesto y el grupo de control mostraron que el Compuesto A no es capaz de reducir el volumen del tumor.

Antes del trasplante, no se observó diferencia importante en el peso corporal entre el grupo de administración del compuesto. Sin embargo, se reveló que la administración del Compuesto A a los ratones con tumor preparados mediante el trasplante de células de cáncer de colon de murino CT26 aumentó de manera importante el peso corporal de los ratones 10 días después del trasplante, en comparación con el grupo de control. Este hecho es soportado por la relación crítica de 0.1% o más baja, que muestra diferencias estadísticamente importantes entre el grupo de control y el grupo con la administración de la composición.

Estos resultados indican que el Compuesto A es útil como un agente terapéutico o como un agente mej orador en casos de caquexia.

Ejemplo 2: Efecto inhibidor en la pérdida de peso de ratas con cáncer trasplantado Animales con células de cáncer o tejido de cáncer trasplantado presentaron pérdida de peso y disminución en el consumo de alimento y, de esta forma, se utilizaron como un modelo animal de caquexia asociada a cáncer ("Endocrinology", 148, 3004-3012, 2007). Se examinó el efecto del Compuesto A utilizando este modelo. Se inyectaron de manera subcutánea células de sarcoma inducidas mediante metilcorantreno en el abdomen de las ratas. Las ratas fueron criadas en un medio ambiente normal durante aproximadamente ocho días y de esta forma se produjeron animales utilizados para proveer cáncer. Se trasplantó de manera subcutánea dentro del abdomen de ratas bajo anestesia una cantidad de 0.2 a 0.3 g de tejido fresco de cáncer obtenido a partir de los animales usados para proveer cáncer. De 6 a 7 días después del trasplante del cáncer, se administró el Compuesto A una vez al día durante 5 días a 14 días, y se midió el peso corporal diariamente. El Compuesto A inhibió de manera importante al avance de la pérdida de peso, lo cual es un indicador del desarrollo de caquexia, en los animales que tenían un tumor, en una forma que dependía de la dosis.

Se llevó a cabo un experimento con el Compuesto B en la misma forma que como se describió anteriormente. Como en el caso del Compuesto A, el Compuesto B inhibió de manera importante el avance de la pérdida de peso, lo cual es un indicador del desarrollo de caquexia, en los animales que tenían un tumor, en una forma que dependía de la dosis.

Aplicación Industrial Los compuestos de la presente invención pueden ser usados para mejorar o en el tratamiento de la caquexia.

Claims (12)

Reivindicaciones

1. El uso de uno o más elementos seleccionados del grupo que consiste en un compuesto de fórmula (I), una mezcla racémica-diaestereoménca y un isómero óptico de dicho compuesto, y una sal farmacéuticamente aceptable de éste y un profármaco de estos, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de caquexia en un ser humano o en un animal. en donde: e es 0 o 1 ; n y w son cada uno, de manera independiente, 0, 1 ó 2, con la condición de que w y n no pueden ser ambas 0 al mismo tiempo; Y es oxígeno o azufre; R1 es hidrógeno -CN, -(CH2)qN(X6)C(0)X6, -(CH2)qNp 6)C(0)(CH2),-A1, -(CH2)qN(X6)S02(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)S02X6, -(??2)??(?6)€(0)?(?6)(€?2)G?', -(CH2)qN(X6)C(0)N(X6)(X6), -(CH2)qC(0)N(X6)(X6), -(CH2)qC(0)N(X6)(CH2)t-A', -(CH2)qC(0)OX6, -(CH2)qC(0)0(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(0)X6, -(CH2)qOC(0)(CH2)t-Al, -(CH2)qOC(0)N(X6)(CH2)t-A', -(CH2)qOC(0)N(X6)(X6), -(CH2)qC(0)X6, -(CH2)qC(0)(CH2)rA1, -(CH2)qN(X6)C(0)OX6, -(CH2)qN(X6)S02N(X6)(X6), -(CH2)qS(0)mX6, -(CH^SÍO ÍCH^-A1, -alquiloCC-Co), -(CH2)rA\ -(CH2)q-cicloalquiloCCa-Cy), -(CH2)q-Y'-alquilo(C,-C6), -(CH^-Y^CH^-A1 O -(CH^-Y^CH^,-cicloalquilo(C3-C7) (en donde los grupos alquilo y cicloalquilo en la definición de R1 son opcionalmente sustituidos con alquilo(Ci-C4), hidroxilo, alcoxi(Ci-C4), carboxilo, -CONH2, -S(0)malquilo(Ci-C6), -C02éster de alquilo(Ci-C ), lH-tetrazol-5-ilo o 1, 2 o 3 fluoro; Y1 es O, S(0)m, -C(0)NX6-, -CH=CH-, -C=C-, -N(X6)C(0)-, -C(0)NX6-, -C(0)0-, -OC(0)N(X6)- o -OC(0)-; q es 0, 1 , 2, 3 o 4; t es O, 1, 2 o 3; dicho grupo (CH2)q y grupo (CH2)t puede cada uno ser opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxi(Ci-C4), carboxilo, -CONH2, -S(0)malquilo(CrC6), -C02éster de alquilo (Ci-C4), lH-tetrazol-5-ilo, 1, 2 o 3 fluoro, o 1 o 2 alquilo (Ci-C4)); R2 es hidrógeno alquilo(Ci-C8), -alquilo(C0-C3)-cicloalquilo(C3-Cg), -alquilo(Ci-C4)- A1 o A1 (en donde los grupos alquilo y los grupos cicloalquilo en la definición de R2 son opcionalmente sustituidos con hidroxilo, -C(0)OX6, -C(0)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(0)malquilo(Ci-C6), -C(0)A', -C(0)(X6), CF3, CN o 1, 2 o 3 halógenos); R3 es A1, alquilo(Ci-Cio), -alquilo(Ci-C6)-A', -alquilo(Ci-C6)-cicloalquilo(C3-C7), -alquilo(Ci-C5)-X'-alquilo(Ci-C5), -alquilo(Ci-C5)-X1-alquilo(C0-C5)-A1 o -alquilo(Ci-C5)-X'-alquilo(C i -C5)-cicloalquilo(C3-C7) (en donde los grupos alquilo en la definición de R3 son opcionalmente sustituidos con -S(0)malquilo(Ci-C6), -C(0)OX3, 1, 2, 3, 4 o 5 halógenos, o 1, 2 o 3 OX3; X1 es O, S(0)m, -N(X2)C(0)-, -C(0)N(X2)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -CX2=CX2-, -N(X2)C(0)0-, - OC(0)N(X2)- o -C=C-); R4 es hidrógeno, alquilo(Ci-C6) o cicloalquilo(C3-C7), o R4 es tomado en forma conjunta con R y el átomo de carbono al cual están unidos y forman cicloalquilo (C5-C7), cicloalquenilo(C5-C7), un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado o totalmente saturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, o es un sistema de anillo bicíclico que consiste en un anillo de 5 o 6 miembros parcialmente saturado o totalmente saturado, fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno; X4 es hidrógeno o alquilo(Ci-C6) o X4 es tomado conjuntamente con R4 y el átomo de nitrógeno al cual está unido X4 y el átomo de carbono al cual está unido R4 y forma un anillo de cinco a siete miembros; R6 es un enlace o es (en donde a y b son de manera independiente 0, 1, 2 o 3; X5 y X5a son cada uno de manera independiente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, trifluorometilo, A1 y alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido; el alquilo(Ci-C6) opcionalmente sustituido en la definición de X5 y X5a es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en A , OX , -S(0)malquilo(CrC6), -C(0)OX2, cicloalquilo(C3-C7), -N(X2)(X2) y -C(0)N(X2)(X2); o el carbono que ostenta X5 o X5a forma uno o dos puentes alquileno con el átomo de 7 R nitrógeno que ostenta R y R en donde cada puente alquileno contiene de 1 a 5 átomos de carbono, con la condición de que cuando se forma un puente alquileno entonces X5 o X5a, 7 R pero no ambos, puede estar en el átomo de carbono y R o R , pero no ambos, puede estar en el átomo de nitrógeno y además con la condición de que cuando se forman dos puentes alquileno entonces X5 y X5a no pueden estar en el átomo de carbono y R7 y R8 no pueden estar en el átomo de nitrógeno; o X5 es tomado conjuntamente con X5a y el átomo de carbono al cual están unidos y forman un anillo de 3 a 7 miembros parcialmente saturado o totalmente saturado, o un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado o totalmente saturado que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, o X5 es tomado conjuntamente con X5a y el átomo de carbono al cual están unidos y forman un sistema de anillo bicíclico que consiste en un anillo de 5 o 6 miembros parcialmente saturado o totalmente saturado, que tiene de manera opcional 1 o 2 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene de manera opcional de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno; Z1 es un enlace, O u N-X2, con la condición de que cuando a y b son ambos 0 entonces Z1 no es N-X2 u O); 7 R R y R son de manera independiente hidrógeno o alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido (en donde el alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido en la definición de R7 y R8 es sustituido de manera opcional e independiente con A1, -C(0)0-alquilo(C,-C6), -S(0)malquilo(C C6), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxi, 1 a 3 -O-C(O)alquilo(Ci-Ci0) o 1 a 3 alcoxi(Ci-C6); o 7 R R y R pueden ser tomados conjuntamente para formar -(CH2)r-L-(CH2)r-; en donde L es C(X2)(X2), S(0)m o N(X2); A1 para cada ocurrencia es de manera independiente cicloalquenilo(C5-C7), fenilo o un anillo de 4 a 8 miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado que tiene de manera opcional de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, un sistema de anillo bicíclico que consiste en un anillo de 5 o 6 miembros parcialmente saturado, totalmente insaturado o totalmente saturado que tiene de manera opcional de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros parcialmente saturado, totalmente saturado o totalmente insaturado, que tiene de manera opcional de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno; A1 para cada ocurrencia es opcionalmente sustituido de manera independiente, en uno u opcionalmente ambos anillos sí A1 es un sistema de anillo bicíclico, con hasta tres sustituyentes, cada sustituyente seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, CH3, OCH3, -OX6, -C(0)N(X6)(X6), -C(0)OX6, oxo, alquilo(Ci-C6), nitro, ciano, bencilo, -S(0)malquilo(Ci-C6), lH-tetrazol-5-ilo, fenilo, fenoxi, fenilalquiloxi, halofenilo, metilenodioxi, -N(X6)(X6), -N(X6)C(0)(X6), -S02N(X6)(X6), -N(X6)S02-fenilo, -N(X6)S02X6, -CO XnX12, -S02NXuX12, -NX6S02X12, -NX6CONX"X12, -NX6S02NXuX12, -NX6C(0)X12, imidazolilo, tiazolilo y tetrazolilo, con la condición de que sí A1 es sustituido de manera opcional con metilenodioxi entonces solo puede ser sustituido con un metilenodioxi (en donde X1 1 es hidrógeno o alquilo(Ci-C6) opcionalmente sustituido; el alquilo(Ci-Ce) opcionalmente sustituido definido para X11 es opcionalmente sustituido de manera independiente con fenilo, fenoxi, alcoxicarbonilo(Ci-C6), -S(0)malquilo(Ci-C6), 1 a 5 halógenos, 1 a 3 hidroxi, 1 a 3 alcanoiloxi(Ci-Cio) o 1 a 3 alcoxi(Ci-Ce); X12 es hidrógeno, alquilo(Ci-C6), fenilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo o tienilo, con la condición de que cuando X no es hidrógeno, X es sustituido de manera opcional con de uno a tres sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste en Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 y CF3; o X" y X12 son tomados en forma conjunta para formar -(CH2)r-L'-(CH2)r-; en donde L1 es C(X2)(X2), O, S(0)m o N(X2)); r para cada ocurrencia es de manera independiente 1 , 2 o 3; X2 para cada ocurrencia es de manera independiente hidrógeno, alquilo(Ci-C6) opcionalmente sustituido, o cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido en donde el alquilo(Ci-C6) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido en la definición de X son opcionalmente sustituidos de manera independiente con -S(0)malquilo(Ci-C6), -C(0)OX3, 1 a 5 halógenos o 1 a 3 OX3; X para cada ocurrencia es de manera independiente hidrógeno o alquilo(Ci-C6); X6 es de manera independiente hidrógeno, alquilo(Ci-C6) opcionalmente sustituido, alquilo(C2-C6) halogenado, cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido, cicloalquilo(C3-C7) halogenado, en donde alquilo(Ci-C6) opcionalmente sustituido y el cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido en la definición de X6 es opcionalmente sustituido de manera independiente con 1 o 2 alquilo(Ci-C4), hidroxilo, alcoxi(Ci-C4), carboxilo, CONH2, -S(0)malquilo(Ci-C6), carboxilato, éster de alquilo(Ci-C4), o lH-tetrazol-5-ilo; o cuando existen dos grupos X6 en un átomo y ambos X6 son de manera independiente alquilo(Ci-C6), los dos grupos alquilo(Ci-C6) pueden estar unidos opcionalmente y, en forma conjunta con el átomo al cual los dos grupos X6 están unidos forman un anillo de 4 a 9 miembros que tiene opcionalmente oxígeno, azufre o NX ; X7 es hidrógeno o alquilo(Ci-C6) sustituido de manera opcional con hidroxilo; y m para cada ocurrencia es de manera independiente 0, 1 o 2; con la condición de que: X6 y X12 no puedan ser hidrógeno cuando está unido a C(O) o S02 en la forma C(0)X6, C(0)X12, S02X6 o S02X12; y cuando R es un enlace entonces L es N(X ) y cada r en la definición de -(CH2)r-L-(CH2)r- es de manera independiente 2 o 3.

2. El uso de uno o más elementos seleccionados del grupo que consiste en un compuesto de fórmula (II), una mezcla racémica-diaestereomérica y un isómero óptico de dicho compuesto, y una sal farmacéuticamente aceptable de éste y un profármaco de estos, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de caquexia en un ser humano o en un animal. en donde R1 es -alquilo(Ci-C3)-fenilo, -alquilo(Ci-C3)-piridilo, -alquilo(Ci-C3)-quinolinilo o -alquilo(Ci-C3)-tiazolilo, en donde el fenilo en R1 es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, CF3, CH3 y fenilo; R2 es -alquilo(C C4) o -alquilo(Ci-C4)-CF3; R3 es -alquil(Ci-C4)indolilo, -alquil(Ci-C4)fenilo, -alquilo(Ci-C4)-0-alquilo(Ci-C4)- Ar, -alquilo(Ci-C4)-S-alquilo(Ci-C4)-Ar, en donde Ar es fenilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo o bencisoxazolilo, dicho Ar es opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de grupo que consiste en halo, OCF3, CF3 y CH3; y R6 es -C(X5)(X5), en donde X5 es -alquilo(CrC6).

3. El uso de acuerdo con [1] o [2], en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos: 2-amino-N-(l-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridma-5-carbonil)-4-fenil(R)-butil]-isobutiramida; 2-amino-N-(l-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbonil)-4-fenil(R)-butil]-isobutiramida; 2-amino-N-[l-(3a-(S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbonil)-4-fenil(R)-butil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il)- 1 -(R)-(l H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-i 1 -(R)-(l H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1 -(R)-( 1 H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-i 1 -(R)-(lH-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexatídro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-i (R)-(lH-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3 a-(S)-bencil-2-etil-3 -oxo-2,3 ,3 a,4,^ (R)-(lH-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-(lH-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexa idro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)- 1 -(R)-( 1 H-indol-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)- 1 -(R)-( 1 H-indol-3 -ilmetil)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l -(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)- 1- (R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2- amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4^ 1- (R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2- amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaWdro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-i (R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-etil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3 c]piridin-5 -il)- 1 -(R)-benciloximetil-2-oxo-etil] -isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[l-(R)-benciloximetil-2-(3a-(R,S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4 hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[l-(R)-benciloximetil-2-(3a-(R)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[l-(R)-benciloximetil-2-(3a-(S)-(4-fluoro-bencil)-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-tert-butil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-tert-butil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin- 5-il)- 1 -(R)-benciloximetil-2-oxo-etil] -isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-tert-butü il)- 1 -(R)-benciloximetil-2-oxo-etil] -isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaM^ benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-3-oxo-2,3,3aA6,7-hexa^ benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaWdro^^ benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; 2-amino-N-[l-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3^ hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamide; 2-amino-N-[l-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilm^ hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida; 2-amino-N-[l-(R)-benciloximetil-2-(2-metil-3-oxo-3a-(S)-piridin-2-ilmetil-^ hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida; 2-amino-N-[l-(R)-(3-cloro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexaMdro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-metil-propiona^ 2-amino-N-[l-(¾)-(3-cloro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexaWdro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-metil-propionamid 2-amino-N-[l-(R)-(3-cloro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(S)-piridin-2-ilmetil-^ trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexaWdro-pirazoto^ 2-amino-N-[l-(R)-(4-cloro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(^ trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexaMdro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-metil-propionami 2-amino-N-[l-(R)-(4-cloro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexatódro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-metil-propiona^ 2-amino-N-[l-(R)-(4-cloro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexaMdro-pirazolo[4,3-c]pmdin-5-il)-etil]-2-metil-propion 2-amino-N-[l-(R)-(2,4-dicloro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexaMdro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-metil^ propionamida; 2-amino-N-[l-(R)-(2,4-dicloro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2- (2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-metil-propionamida; 2-amino-N-[l-(R)-(2,4-dicloro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexaWdro-ptf^ propionamida; 2-amino-N-[l-(R)-(4-cloro-tiofen-2-ilmetoximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,5,7-hexatódro-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-etil]-2-metil-propionamida; 2-amino-N-[l-(R)-(4-cloro-tiofen-2-ilmetoximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2- (2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,5,7-hexaMdro-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-eti^ propionamida; 2-amino-N-[l-(R)-(4-cloro-tiofen-2-ilmetoximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(S)-piridin-2-ilmetil^ (2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,5,7-hexatódro-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-etil]-2-metil-propionamida; 2-amino-N-[l-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R,S)-piridin-2-ilmetil-2- (2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-metil-propionamida; 2-amino-N-[l-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexatódro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-^ propionamida; 2-arnino-N-[l-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(S)-piridin-2-ilmetil-2- (2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexarddro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2 propionamida; 2-amino-N-[2-(3a-(R,S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(R)-(3,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida; 2-amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3aA 1- (R)-(3,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida; y 2- amino-N-[2-(3a-(S)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)- 1- (R)-(3,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-etil]-2-metil-propionamida.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos: 2- amino-N-[2-(3a-(R)-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1 -(R)-benciloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramida; y 2-amino-N-[l-(R)-(2,4-difluoro-benciloximetil)-2-oxo-2-(3-oxo-3a-(R)-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hexahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-2-metil-propionamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la caquexia es caquexia por cáncer, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia relacionada asociada con hemodiscrasia, caquexia asociada a enfermedad endocrina, caquexia asociada a enfermedad pulmonar obstructiva crónica, caquexia asociada a enfermedad de riñon crónica, caquexia asociada a insuficiencia cardiaca, caquexia asociada a enfermedad infecciosa, o caquexia asociada al síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

6. El uso de un compuesto acuerdo cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste en combinación con uno o más agentes activos secundario(s).

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde los agentes activos secundarios son uno cualquiera de un agente quimioterapéutico, un agente inmunoterapéutico, un fármaco que está documentado como que tiene un efecto mejorador en caquexia en un modelo animal o en la práctica clínica, y un agente diurético.

8. Un método para el tratamiento de caquexia, el cual comprende la administración, a un ser humano o a un animal, de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

9. Una composición farmacéutica para el tratamiento de caquexia, la cual comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

10. Un kit para el tratamiento de caquexia, el cual comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

11. El kit de acuerdo con la reivindicación 10, el cual comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, uno o más clases de agentes activos secundarios, y un recipiente.

12. Un empaque comercial el cual comprende una composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a [4 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y material escrito asociado con dicha composición farmacéutica, el material escrito estableciendo que dicha composición farmacéutica puede o debe ser utilizada para el tratamiento de caquexia.