KR20120131183A

KR20120131183A - 악액질 치료용 그렐린 수용체 작용제

Info

Publication number: KR20120131183A
Application number: KR1020127024117A
Authority: KR
Inventors: 가오루 시마다; 마사키 스도; 마사오미 다지미; 노부유키 다카하시; 가즈히코 노노무라
Original assignee: 라퀄리아 파마 인코포레이티드
Priority date: 2010-02-26
Filing date: 2011-02-28
Publication date: 2012-12-04
Also published as: CA2789750A1; US10975070B2; MX341660B; MX2012009774A; CA2789750C; HK1174615A1; US20120322821A1; EP2540721A1; BR112012020377A2; FR23C1048I1; CN102762564B; CN102762564A; EP2540721B1; JPWO2011105611A1; RU2012141061A; EP2540721A4; ES2615731T3; US20210179613A1; WO2011105611A1; BR112012020377A8

Abstract

본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 당해 화합물 또는 염을 포함하는 의약 조성물의, 악액질 치료용 약제의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 의약 조성물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 악액질의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은, 추가로, 하나 이상의 제2 활성 약제와 조합된, 상기 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 당해 화합물 또는 염을 포함하는 의약 조성물의 용도에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 상기 질환을 치료하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물 또는 키트에 관한 것이다.

Description

악액질 치료용 그렐린 수용체 작용제{GHRELIN RECEPTOR AGONIST FOR TREATMENT OF DYSCRASIA}

본 발명은 만성 질환, 예컨대 악성 종양, 결핵, 당뇨병, 혈액 질환 (hemodyscrasia), 내분비 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 신장 질환, 심부전, 감염성 질환, 및 후천성 면역결핍 증후군에서 발생하는 악액질(cachexia)의 치료제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 성장 호르몬 분비를 촉진하는 그렐린(ghrelin) 수용체에 대해 작용 활성(agonistic activity)을 갖고 하기 화학식 (I)로 나타내지는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 당해 화합물 또는 염을 포함하는 의약 조성물의, 악액질 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 의약 조성물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 악액질의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 하나 이상의 제2 활성 약제(active agent)와 조합된, 상기 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 당해 화합물 또는 염을 포함하는 의약 조성물의 용도에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 상기 질환을 치료하기 위한, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물 또는 키트에 관한 것이다.

(화학식 1)

악액질은 주요 증상으로서 진행성인 체중 감소, 빈혈, 부종, 및 식욕 부진과 관련되고 만성 질환, 예컨대 악성 종양, 결핵, 당뇨병, 혈액 질환, 내분비 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 신장 질환, 심부전, 감염성 질환, 및 후천성 면역결핍 증후군에서 발생하는 전신 증후군이다 [예를 들어 문헌 [Kern et al., Cancer Cathexia, J. Parenteral and Enteral Nutrition, 12, 286-298 (1988)] 및 [American Journal of Medicine, 85, 289-291 (1988)]]. 악액질에서, 치료적 영양 및 내분비 요법이 일반적으로 투여되지만 만족할만한 항악액질 방식(anticachectic modality)은 구축되어야 할 것으로 남아 있다. 특히 악액질이 악성 종양으로 인한 것일 경우, 사용가능한 항암 화학용법은 악액질이 진행될 경우는 투여될 수 없고, 그 결과 치료는 심각한 차질에 부딪히게 된다. 더욱이, 악액질 증상의 경감을 위한 임의의 치료적 영양이 오히려 악성 종양을 악화시키고 환자의 수명을 단축시킬 수 있다. 악액질은 빈번히 악성 종양으로 인한 것이지만, 그러한 설정으로 항종양제를 투여하면 종양을 제어할 수는 있을 것이지만 일반적으로 약물의 부작용이 중첩으로 발생하고, 최종 결과는 악액질이 전혀 개선되지 않는다 [문헌 [Nelson et al., Journal of Clinical Oncology, 12, 213-225 (1994)]].

Kern et al., "Cancer Cachexia". J. Parenteral and Enteral Nutrition, 12, 286-298 (1988). American Journal of Medicine, 85, 289-291 (1988). Nelson et al., Journal of Clinical Oncology, 12, 213-225 (1994).

배경 기술에서 언급된 상황하에, 체중 감소와 같은 악액질 증상의 진행을 개선시키거나 억제시킬 수 있는 치료제에 대한 필요성이 있다.

본 발명의 요지는 다음과 같다:

[1] 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 상기 화합물의 라세믹 혼합물 및 부분입체 이성질체 혼합물, 광학 이성질체, 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물의, 인간 또는 동물에 대한 악액질 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.

(화학식 2)

상기 식에서

e는 0 또는 1이고;

n 및 w는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이되, 단 w 및 n은 동시에 0일 수 없고;

Y는 산소 또는 황이고;

R¹은 수소, -CN, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)X⁶, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)SO₂(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)SO₂X⁶, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH₂)_qC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH₂)_qC(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qC(O)OX⁶, -(CH₂)_qC(O)O(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qOX⁶, -(CH₂)_qOC(O)X⁶, -(CH₂)_qOC(O)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH₂)_qC(O)X⁶, -(CH₂)_qC(O)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)OX⁶, -(CH₂)_qN(X⁶)SO₂N(X⁶)(X⁶), -(CH₂)_qS(O)_mX⁶, -(CH₂)_qS(O)_m(CH₂)_t-A¹, -(C₁-C₁₀)알킬, -(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_q-(C₃-C₇)시클로알킬, -(CH₂)_q-Y¹-(C₁-C₆)알킬, -(CH₂)_q-Y¹-(CH₂)_t-A¹ 또는 -(CH₂)_q-Y¹-(CH₂)_t-(C₃-C₇)시클로알킬이며

(여기서 R¹의 정의에서 알킬 및 시클로알킬기는 (C₁-C₄)알킬, 히드록실, (C₁-C₄)알콕시, 카르복실, -CONH₂, -S(O)_m(C₁-C₆)알킬, -CO₂(C₁-C₄)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로로 임의로 치환되고;

Y¹은 O, S(O)_m, -C(O)NX⁶-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X⁶)C(O)-, -C(O)NX⁶-, -C(O)O-, -OC(O)N(X⁶)- 또는 -OC(O)-이고;

q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

t는 0, 1, 2 또는 3이고;

상기 (CH₂)_q 기 및 (CH₂)_t 기는 각각 히드록실, (C₁-C₄)알콕시, 카르복실, -CONH₂, -S(O)_m(C₁-C₆)알킬, -CO₂(C₁-C₄)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일, 1, 2 또는 3개의 플루오로, 또는 1 또는 2개의 (C₁-C₄)알킬로 임의로 치환될 수 있음);

R²는 수소, (C₁-C₈)알킬, -(C₀-C₃)알킬-(C₃-C₈)시클로알킬, -(C₁-C₄)알킬-A¹ 또는 A¹이고 (여기서 R²의 정의에서 알킬기 및 시클로알킬기는 히드록실, -C(O)OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)(X⁶), -S(O)_m(C₁-C₆)알킬, -C(O)A¹, -C(O)(X⁶), CF₃, CN 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨);

R³는 A¹, (C₁-C₁₀)알킬, -(C₁-C₆)알킬-A¹, -(C₁-C₆)알킬-(C₃-C₇)시클로알킬, -(C₁-C₅)알킬-X¹-(C₁-C₅)알킬, -(C₁-C₅)알킬-X¹-(C₀-C₅)알킬-A¹ 또는 -(C₁-C₅)알킬-X¹-(C₁-C₅)알킬-(C₃-C₇)시클로알킬이고 (여기서 R³의 정의에서 알킬기는 -S(O)_m(C₁-C₆)알킬, -C(O)OX³, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐, 또는 1, 2 또는 3개의 OX³로 임의로 치환되고; X¹은 O, S(O)_m, -N(X²)C(O)-, -C(O)N(X²)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX²=CX²-, -N(X²)C(O)O-, -OC(O)N(X²)- 또는 -C≡C-임);

R⁴는 수소, (C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₇)시클로알킬이거나, 또는 R⁴ 및 R³는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 (C₅-C₇)시클로알킬, (C₅-C₇)시클로알케닐, 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 4- 내지 8-원 환을 형성하거나, 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 부분적으로 포화되거나, 완전 불포화되거나 완전 포화된 5- 또는 6-원 환과 축합된 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 5- 또는 6-원 환으로 이루어진 바이사이클릭 환계이고;

X⁴는 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이거나, 또는 X⁴는, R⁴ 및 X⁴가 결합되어 있는 질소 원자 및 R⁴가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 5 내지 7 원 환을 형성하고;

R⁶는 결합이거나, 또는 화학식 2의 화합물이며;

(화학식 3)

이고;

(상기 식에서, a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

X⁵ 및 X^5a는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, A¹ 및 임의로 치환되는 (C₁-C₆)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X⁵ 및 X^5a의 정의에서 임의로 치환되는 (C₁-C₆)알킬은 A¹, OX², -S(O)_m(C₁-C₆)알킬, -C(O)OX², (C₃-C₇)시클로알킬, -N(X²)(X²) 및 -C(O)N(X²)(X²)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되거나;

X⁵ 또는 X^5a를 가진 탄소는 R⁷ 및 R⁸을 가진 질소와, 각 알킬렌 브릿지가 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 1 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 형성하되, 단 1개의 알킬렌 브릿지가 형성되는 경우에는, 둘다가 아닌 X⁵ 또는 X^5a가 탄소 원자 상에 존재할 수 있으며, 둘다가 아닌 R⁷ 또는 R⁸이 질소 원자 상에 존재할 수 있으며, 추가적으로, 2개의 알킬렌 브릿지가 형성되는 경우에는, X⁵ 및 X^5a는 탄소 원자 상에 존재할 수 없고 R⁷ 및 R⁸은 질소 원자 상에 존재할 수 없거나;

X⁵ 및 X^5a는 이들과 결합된 탄소 원자와 함께 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 3- 내지 7-원 환, 또는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 4- 내지 8-원 환을 형성하거나,

X⁵ 및 X^5a는 이들과 결합된 탄소 원자와 함께, 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 부분적으로 포화되거나, 완전 포화되거나 완전 불포화된 5- 또는 6-원 환과 축합된, 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 5 또는 6-원 환으로 이루어진 바이사이클릭 환계를 형성하고;

Z¹ 은 결합, O 또는 N-X²이되, 단, a 및 b가 둘 다 0인 경우 Z¹은 N-X² 또는 O이 아님);

R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환되는 (C₁-C₆)알킬이거나 (여기서 R⁷ 및 R⁸의 정의에서 임의로 치환되는 (C₁-C₆)알킬은 A¹, -C(O)O-(C₁-C₆)알킬, -S(O)_m(C₁-C₆)알킬, 1 내지 5개의 할로겐, 1 내지 3개의 히드록시, 1 내지 3개의 -O-C(O)(C₁-C₁₀)알킬 또는 1 내지 3개의 (C₁-C₆)알콕시로 임의로 독립적으로 치환됨); 또는

R⁷ 및 R⁸은 함께 -(CH₂)_r-L-(CH₂)_r- (L은 C(X²)(X²), S(O)_m 또는 N(X²)임)을 형성할 수 있으며;

각 경우 A¹은 독립적으로 (C₅-C₇)시클로알케닐, 페닐 또는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 부분적으로 포화되거나, 완전 포화되거나 완전 불포화된 4- 내지 8-원 환, 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 부분적으로 포화되거나, 완전 포화되거나 완전 불포화된 5- 또는 6-원 환과 축합된, 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 부분적으로 포화되거나, 완전 불포화되거나 완전 포화된 5- 또는 6-원 환으로 이루어진 바이사이클릭 환계이고;

각 경우 A¹은, A¹이 바이사이클릭 환계인 경우, 하나 또는 임의로 양쪽 환에서, 3개 이하의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 F, Cl, Br, I, OCF₃, OCF₂H, CF₃, CH₃,OCH₃, -OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -C(O)OX⁶, 옥소, (C₁-C₆)알킬, 니트로, 시아노, 벤질, -S(O)_m(C₁-C₆)알킬, 1H-테트라졸-5-일, 페닐, 페녹시, 페닐알킬옥시, 할로페닐, 메틸렌디옥시, -N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)C(O)(X⁶), -SO₂N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)SO₂-페닐, -N(X⁶)SO₂X⁶, -CONX¹¹X¹², -SO₂NX¹¹X¹², -NX⁶SO₂X¹², -NX⁶CONX¹¹X¹², -NX⁶SO₂NX¹¹X¹², -NX⁶C(O)X¹², 이미다졸릴, 티아졸릴 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단 A¹이 임의로 메틸렌디옥시로 치환되는 경우, 이는 1개의 메틸렌디옥시로만 치환되며

(여기서 X¹¹ 은 수소 또는 임의로 치환되는 (C₁-C₆)알킬이고;

X¹¹에 대해 정의된 임의로 치환되는 (C₁-C₆)알킬은 페닐, 페녹시, (C₁-C₆)알콕시카르보닐, -S(O)_m(C₁-C₆)알킬, 1 내지 5개의 할로겐, 1 내지 3개의 히드록시, 1 내지 3개의 (C₁-C₁₀)알카노일옥시 또는 1 내지 3개의 (C₁-C₆)알콕시로 임의로 독립적으로 치환되고;

X¹²는 수소, (C₁-C₆)알킬, 페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴 또는 티에닐이되, 단, X¹²가 수소가 아닌 경우는, X¹²는 Cl, F, CH₃, OCH₃, OCF₃ 및 CF₃로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;

X¹¹ 및 X¹²는 함께 -(CH₂)_r-L¹-(CH₂)_r-을 형성하고;

L¹은 C(X²)(X²), O, S(O)_m 또는 N(X²)임);

각 경우 r은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;

각 경우 X²는 독립적으로 수소, 임의로 치환되는 (C₁-C₆)알킬, 또는 임의로 치환되는 (C₃-C₇)시클로알킬이고, 여기서 X²의 정의에서 임의로 치환되는 (C₁-C₆)알킬 및 임의로 치환되는 (C₃-C₇)시클로알킬은 -S(O)_m(C₁-C₆)알킬, -C(O)OX³, 1 내지 5개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 OX³로 임의로 독립적으로 치환되고;

각 경우 X³는 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이고;

X⁶는 독립적으로 수소, 임의로 치환되는 (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)할로겐화 알킬, 임의로 치환되는 (C₃-C₇)시클로알킬, (C₃-C₇)-할로겐화 시클로알킬이거나 (여기서 X⁶의 정의에서 임의로 치환되는 (C₁-C₆)알킬 및 임의로 치환되는 (C₃-C₇)시클로알킬은 1 또는 2개의 (C₁-C₄)알킬, 히드록실, (C₁-C₄)알콕시, 카르복실, CONH₂, -S(O)_m(C₁-C₆)알킬, 카르복실레이트, (C₁-C₄)알킬 에스테르, 또는 1H-테트라졸-5-일로 임의로 독립적으로 치환됨); 또는 하나의 원자 상에 2개의 X⁶ 기가 존재하고 X⁶ 둘 다가 독립적으로 (C₁-C₆)알킬인 경우, 2개의 (C₁-C₆)알킬기는, 2개의 X⁶ 기가 결합되어 있는 원자와 함께, 임의로 결합하여, 산소, 황 또는 NX⁷을 임의로 포함하는 4- 내지 9-원 환을 형성할 수 있으며;

X⁷은 수소이거나 히드록실로 임의로 치환되는 (C₁-C₆)알킬이고;

각 경우 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이되;

단,

X⁶ 및 X¹²는 이들이 C(O)X¹², SO₂X⁶ 또는 SO₂X¹²의 형태로 C(O) 또는 SO₂에 결합되어 있는 경우, 수소일 수 없으며;

R⁶가 결합인 경우, L은 N(X²)이고 정의 -(CH₂)_r-L-(CH₂)_r-에서 각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이다;

[2] 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 상기 화합물의 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체 혼합물, 광학 이성질체, 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물의, 인간 또는 동물에서의 악액질 치료용 약제의 제조를 위한 용도.

(화학식 4)

상기 식에서

R¹은 -(C₁-C₃)알킬-페닐, -(C₁-C₃)알킬-피리딜, -(C₁-C₃)알킬-퀴놀리닐 또는 -(C₁-C₃)알킬-티아졸릴이되, R¹에서 페닐은 할로, CF₃, CH₃ 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

R²는 수소, -(C₁-C₄)알킬 또는 -(C₁-C₄)알킬-CF₃이고;

R³는 -(C₁-C₄)알킬인돌릴, -(C₁-C₄)알킬페닐, -(C₁-C₄)알킬-O-(C₁-C₄)알킬-Ar, -(C₁-C₄)알킬-S-(C₁-C₄)알킬-Ar이고, 여기서 Ar은 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐 또는 벤즈이속사졸릴이고, 상기 Ar은 OCF₃, CF₃ 및 CH₃로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

R⁶는 -C(X⁵)(X⁵)이고, 여기서 X⁵는 -(C₁-C₆)알킬이다;

[3] [1] 또는 [2]에 있어서, 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도:

2-아미노-N-(1-(3a-(R,S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-4-페닐(R)-부틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-(1-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-4-페닐(R)-부틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[1-(3a-(S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-4-페닐(R)-부틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-에틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-에틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-2-에틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[2-(3a-(R)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[2-(3a-(S)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-에틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-에틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-2-에틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[1-(R)-벤질옥시메틸-2-(3a-(R,S)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[1-(R)-벤질옥시메틸-2-(3a-(R)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[1-(R)-벤질옥시메틸-2-(3a-(S)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-tert-부틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-tert-부틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-2-tert-부틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;

2-아미노-N-[1-(R)-벤질옥시메틸-2-(2-메틸-3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;

2-아미노-N-[1-(R)-벤질옥시메틸-2-(2-메틸-3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;

2-아미노-N-[1-(R)-벤질옥시메틸-2-(2-메틸-3-옥소-3a-(S)-피리딘-2-일메틸-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;

2-아미노-N-[1-(R)-(3-클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;

2-아미노-N-[1-(R)-(3-클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;

2-아미노-N-[1-(R)-(3-클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;

2-아미노-N-[1-(R)-(4-클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;

2-아미노-N-[1-(R)-(4-클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;

2-아미노-N-[1-(R)-(4-클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;

2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;

2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;

2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;

2-아미노-N-[1-(R)-(4-클로로-티오펜-2-일메톡시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,5,7-헥사히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;

2-아미노-N-[1-(R)-(4-클로로-티오펜-2-일메톡시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,5,7-헥사히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;

2-아미노-N-[1-(R)-(4-클로로-티오펜-2-일메톡시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,5,7-헥사히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;

2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;

2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;

2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;

2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(3,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;

2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(3,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로피온아미드; 및

2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(3,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;

또는 그의 약학적으로 허용되는 염;

[4] [1] 또는 [2]에 있어서, 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되거나 그의 약학적으로 허용되는 염인 용도:

2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드; 및

[5] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 악액질이 암 악액질, 결핵성 악액질, 당뇨병성 악액질, 혈액 질환-관련 악액질, 내분비 질환-관련 악액질, 만성 폐쇄성 폐질환-관련 악액질, 만성 신장 질환-관련 악액질, 심부전-관련 악액질, 감염성 질환-관련 악액질, 또는 후천성 면역결핍 증후군-관련 악액질인 용도;

[6] 하나 이상의 제2 활성 약제와 조합된 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도;

[7] [6]에 있어서, 제2 활성 약제가 화학요법제, 면역요법제, 동물 모델 또는 임상에서 악액질 개선 작용이 인정되는 약제, 또는 이뇨제 중 어느 하나인 용도;

[8] 인간 또는 동물에게 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 악액질의 치료 방법;

[9] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 악액질 치료용 의약 조성물;

[10] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 악액질 치료용 키트;

[11] [10]에 있어서, [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 1종 이상의 제2 활성 약제, 및 용기를 포함하는 키트; 및

[12] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물 및 상기 의약 조성물에 대한 기재물로서, 악액질 치료용으로 사용될 수 있거나 사용되어야 할 취지가 기록된 기재물을 포함하는 제품.

본 발명의 치료제는 만성 질환, 예컨대 악성 종양, 결핵, 당뇨병, 혈액 질환, 내분비 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 신장 질환, 심부전, 감염성 질환, 및 후천성 면역결핍 증후군에서 발생하는 악액질의 치료용 약제로서 사용된다. 본 발명의 치료제는 상기 만성 질환에서, 주요 증상, 예컨대 진행성인 체중 감소 (지방분해(lipolysis)로 인한 체중 감소 및 근용해(myolysis)로 인한 체중 감소 포함), 빈혈, 부종, 및 식욕 부진을 갖는 전신 증후군의 경감을 행한다.

동물에서 암 세포 또는 암 조직의 이식술(transplantation)은 식품 소비 및 체중의 감소를 유발시키기 때문에, 이들 동물은 악액질의 동물 모델로서 사용되어 왔다 (문헌 ["Endocrinology", Volume 148, 3004-3012, 2007]).

본 발명의 발명자들은 질환 모델에 효과적인 화합물을 밝혀내고자 연구하고 마침내 화학식 (I)의 화합물이 악액질의 증상의 치료에 효과적이라는 것을 발견하였다. 화학식 (I)의 화합물은 WO97/024369에서 성장 호르몬 분비를 증가시키는 물질로서 개시되어 있다. 당해 특허문헌은 골다공증, 울혈성 심부전, 노화 관련 쇠약, 비만; 골절 회복의 촉진, 대수술 후 단백질 대사 반응의 약화, 만성 질병으로 기인한 악액질 및 단백질 손실의 감소, 상처 치유 촉진, 또는 화상 환자 또는 대수술을 겪은 환자의 회복 촉진; 근력 개선, 운동성, 피부 두께, 대사 항상성 또는 신장 항상성의 유지; 및 성장 호르몬이 결핍된 아동의 성장에 유용한 다양한 용도 응용을 기재하고 있다. 그러나, 상기 문헌의 실험에서는, 성장 호르몬의 분비를 성장 호르몬 분비 촉진의 효과로서 래트에서 배양된 뇌하수체 세포에서 단지 측정하였고, 본 발명의 화합물이 악액질에 효과적이라는 것을 보여주는 실험 데이터는 전혀 기재된 적이 없다. 더욱이, 다른 공지된 문헌 정보에, 화학식 (I)의 화합물이 악액질의 치료에 효과적이라는 과학적인 증거가 전혀 없다.

따라서, 사상 최초로, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물이 악액질의 증상의 치료에 효과적이라는 것을 개시하였다.

하기 화학식 (I)로 나타낸 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 [여기서, 화합물은 WO97/024369에 개시되어 있다]은 그의 용매화물, 착체(complex), 다형체, 전구약물, 이성질체, 및 동위 원소-표지된 화합물을 포함한다.

즉, 본 발명은 화학식 (I)로 나타내지는 화합물에 관한 것이다

(화학식 5)

상기 식에서

e는 0 또는 1이고;

n 및 w는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이되, 단 w 및 n은 동시에 둘 다 0일 수는 없고;

Y는 산소 또는 황이고;

R¹은 수소, -CN, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)X⁶, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)SO₂(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)SO₂X⁶, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH₂)_qC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH₂)_qC(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qC(O)OX⁶, -(CH₂)_qC(O)O(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qOX⁶, -(CH₂)_qOC(O)X⁶, -(CH₂)_qOC(O)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH₂)_qC(O)X⁶, -(CH₂)_qC(O)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)OX⁶, -(CH₂)_qN(X⁶)SO₂N(X⁶)(X⁶), -(CH₂)_qS(O)_mX⁶, -(CH₂)_qS(O)_m(CH₂)_t-A¹, -(C₁-C₁₀)알킬, -(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_q-(C₃-C₇)시클로알킬, -(CH₂)_q-Y¹-(C₁-C₆)알킬, -(CH₂)_q-Y¹-(CH₂)_t-A¹ 또는 -(CH₂)_q-Y¹-(CH₂)_t-(C₃-C₇)시클로알킬

q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

t는 0, 1, 2 또는 3이고;

상기 (CH₂)_q 기 및 (CH₂)_t 기는 각각 히드록실, (C₁-C₄)알콕시, 카르복실, -CONH₂, -S(O)_m(C₁-C₆)알킬, -CO₂(C₁-C₄)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일, 1, 2 또는 3개의 플루오로, 또는 1 또는 2개의 (C₁-C₄)알킬로 임의로 치환될 수 있음)이고;

R²는 수소, (C₁-C₈)알킬, -(C₀-C₃)알킬-(C₃-C₈)시클로알킬, -(C₁-C₄)알킬-A¹ 또는 A¹ (여기서 R²의 정의에서 알킬기 및 시클로알킬기는 히드록실, -C(O)OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)(X⁶), -S(O)_m(C₁-C₆)알킬, -C(O)A¹, -C(O)(X⁶), CF₃, CN 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨)이고;

R³는 A¹, (C₁-C₁₀)알킬, -(C₁-C₆)알킬-A¹, -(C₁-C₆)알킬-(C₃-C₇)시클로알킬, -(C₁-C₅)알킬-X¹-(C₁-C₅)알킬, -(C₁-C₅)알킬-X¹-(C₀-C₅)알킬-A¹ 또는 -(C₁-C₅)알킬-X¹-(C₁-C₅)알킬-(C₃-C₇)시클로알킬

(여기서 R³의 정의에서 알킬기는 -S(O)_m(C₁-C₆)알킬, -C(O)OX³, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐, 또는 1, 2 또는 3개의 OX³로 임의로 치환되고;

X¹은 O, S(O)_m, -N(X²)C(O)-, -C(O)N(X²)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX²=CX²-, -N(X²)C(O)O-, -OC(O)N(X²)- 또는 -C≡C-임)이고;

R⁴는 수소, (C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₇)시클로알킬이거나, R⁴는 R³와 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C₅-C₇)시클로알킬, (C₅-C₇)시클로알케닐, 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 4- 내지 8-원 환을 형성하거나, 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 부분적으로 포화되거나, 완전 불포화되거나 완전 포화된 5- 또는 6-원 환과 축합된 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 5- 또는 6-원 환으로 이루어진 바이사이클릭 환계이고;

X⁴는 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이거나 X⁴는 R⁴와 X⁴가 부착된 질소 원자 및 R⁴가 부착된 탄소 원자와 함께 5 내지 7 원 환을 형성하고;

R⁶는 결합이거나

(화학식 6)

(여기서 a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;

탄소 보유 X⁵ 또는 X^5a는 질소 보유 R⁷ 및 R⁸과 1 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 형성하고 여기서 각각의 알킬렌 브릿지는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하되, 단, 1개의 알킬렌 브릿지가 형성될 경우는 X⁵ 또는 X^5a둘 다가 탄소 원자상에 있을 수는 없고 R⁷ 또는 R⁸ 둘 다가 질소 원자상에 있을 수는 없고 추가로 단, 2개의 알킬렌 브릿지가 형성될 경우는 X⁵ 및 X^5a는 탄소 원자상에 있을 수 없고 R⁷ 및 R⁸은 질소 원자상에 있을 수 없거나;

X⁵는 X^5a와 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 3- 내지 7-원 환, 또는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 4- 내지 8-원 환을 형성하거나,

X⁵는 X^5a와 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 부분적으로 포화되거나, 완전 포화되거나 완전 불포화된 5- 또는 6-원 환과 축합된, 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 5 또는 6-원 환으로 이루어진 바이사이클릭 환계를 형성하고;

Z¹ 은 결합, O 또는 N-X²이되, 단, a 및 b가 둘 다 0인 경우는 Z¹은 N-X² 또는 O이 아님)이고;

R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환되는 (C₁-C₆)알킬

(여기서 R⁷ 및 R⁸의 정의에서 임의로 치환되는 (C₁-C₆)알킬은 A¹, -C(O)O-(C₁-C₆)알킬, -S(O)_m(C₁-C₆)알킬, 1 내지 5개의 할로겐, 1 내지 3개의 히드록시, 1 내지 3개의 -O-C(O)(C₁-C₁₀)알킬 또는 1 내지 3개의 (C₁-C₆)알콕시로 임의로 독립적으로 치환됨)이거나;

R⁷ 및 R⁸은 함께 -(CH₂)_r-L-(CH₂)_r-을 형성할 수 있고; 여기서 L은 C(X²)(X²), S(O)_m 또는 N(X²)이고;

각 경우 A¹은 독립적으로, 1개 또는 A¹이 바이사이클릭 환계인 경우 임의로 2개의 환에서 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 F, Cl, Br, I, OCF₃, OCF₂H, CF₃, CH₃,OCH₃, -OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -C(O)OX⁶, 옥소, (C₁-C₆)알킬, 니트로, 시아노, 벤질, -S(O)_m(C₁-C₆)알킬, 1H-테트라졸-5-일, 페닐, 페녹시, 페닐알킬옥시, 할로페닐, 메틸렌디옥시, -N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)C(O)(X⁶), -SO₂N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)SO₂-페닐, -N(X⁶)SO₂X⁶, -CONX¹¹X¹², -SO₂NX¹¹X¹², -NX⁶SO₂X¹², -NX⁶CONX¹¹X¹², -NX⁶SO₂NX¹¹X¹², -NX⁶C(O)X¹², 이미다졸릴, 티아졸릴 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단 A¹이 메틸렌디옥시로 치환되는 경우는 이는 단지 1개의 메틸렌디옥시로 치환될 수 있고

X¹¹ 및 X¹²는 함께 -(CH₂)_r-L¹-(CH₂)_r-을 형성하고;

여기서 L¹은 C(X²)(X²), O, S(O)_m 또는 N(X²)임)이고;

각 경우 r은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;

각 경우 X³는 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이고;

X⁶는 독립적으로 수소, 임의로 치환되는 (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)할로겐화 알킬, 임의로 치환되는 (C₃-C₇)시클로알킬, (C₃-C₇)-할로겐화 시클로알킬이고, 여기서 X⁶의 정의에서 임의로 치환되는 (C₁-C₆)알킬 및 임의로 치환되는 (C₃-C₇)시클로알킬은 1 또는 2개의 (C₁-C₄)알킬, 히드록실, (C₁-C₄)알콕시, 카르복실, CONH₂, -S(O)_m(C₁-C₆)알킬, 카르복실레이트, (C₁-C₄)알킬 에스테르, 또는 1H-테트라졸-5-일로 임의로 독립적으로 치환되거나;

하나의 원자 상에 2개의 X⁶ 기가 있고 X⁶ 둘 다가 독립적으로 (C₁-C₆)알킬인 경우, 두 개의 (C₁-C₆)알킬기는 임의로 결합하여, 2개의 X⁶ 기가 부착된 원자와 함께 산소, 황 또는 NX⁷을 임의로 포함하는 4- 내지 9-원 환을 형성할 수 있고;

각 경우 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이되;

단,

X⁶ 및 X¹²는 그 것이 C(O)X¹², SO₂X⁶ 또는 SO₂X¹²의 형태로 C(O) 또는 SO₂에 부착되는 경우 수소일 수 없고;

R⁶가 결합인 경우, L은 N(X²)이고 정의 -(CH₂)_r-L-(CH₂)_r-에서 각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이다.

"A 군"으로 지정된, 화합물의 바람직한 군은, 상기 나타낸 바와 같은 화학식 (I)을 갖는 그러한 화합물을 함유하고 여기서 X⁴는 수소이고; R⁴는 수소 또는 메틸이고; R⁷은 수소 또는 (C₁-C₃)알킬이고; R⁸은 수소이거나 1 또는 2개의 히드록실기로 임의로 치환되는 (C₁-C₃)알킬이고;

R⁶는

(화학식 7)

이고;

여기서 Z¹은 단일 결합이고 a는 0 또는 1이고;

X⁵ 및 X^5a는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, 페닐, 임의로 치환되는 (C₁-C₆)알킬이고; 여기서 임의로 치환되는 (C₁-C₆)알킬은 OX², 이미다졸릴, 페닐, 인돌릴, p-히드록시페닐, (C₅-C₇)시클로알킬, -S(O)_m(C₁-C₆)알킬, -N(X²)(X²) 또는 -C(O)N(X²)(X²)로 임의로 치환되거나;

X⁵ 및 R⁷은 함께 (C₁-C₅)알킬렌 브릿지를 형성하고, "A 군" 화합물에 대해 정의되지 않은 다른 치환기는 상기 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.

화합물의 "A 군" 중에서 바람직한, "B 군"으로 지정된 화합물의 군은 상기 나타낸 바와 같은 화학식 (I)을 갖는 "A 군"의 그러한 화합물을 함유하고, 여기서 b는 0이고; X⁵ 및 X^5a는 각각 독립적으로 수소, (C₁-C₃)알킬 또는 히드록시(C₁-C₃)알킬이고; R³는 1-인돌릴-CH₂-, 2-인돌릴-CH₂-, 3-인돌릴-CH₂-, 1-나프틸-CH₂-, 2-나프틸-CH₂-, 1-벤즈이미다졸릴-CH₂-, 2-벤즈이미다졸릴-CH₂-, 페닐-(C₁-C₄)알킬-, 2-피리딜-(C₁-C₄)알킬-, 3-피리딜-(C₁-C₄)알킬-, 4-피리딜-(C₁-C₄)알킬-, 페닐-CH₂-SCH₂-, 티에닐-(C₁-C₄)알킬-, 페닐-(C₀-C₃)알킬-O-CH₂-, 페닐-CH₂-O-페닐-CH₂-, 및 3-벤조티에닐-CH₂-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R³에 대해 정의된 기의 아릴 부분(들)은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 메틸렌디옥시, F, Cl, CH₃, OCH₃, OCF₃, OCF₂H 및 CF₃로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화합물의 "B 군" 중에서 바람직한, "C 군"으로 지정된 화합물의 군은 상기 나타낸 바와 같은 화학식 (I)을 갖는 "B 군"의 그러한 화합물을 함유하고, 여기서 R⁴는 수소이고; a는 0이고; n은 1 또는 2이고; w는 0 또는 1이고: X⁵ 및 X^5a는 각각 독립적으로, 수소, 메틸 또는 히드록시메틸이되, 단, X⁵가 수소인 경우는 X^5a는 수소가 아니고; R⁷ 및 R⁸은 각각 수소이고; R³는 페닐-CH₂-O-CH₂-, 페닐-CH₂-S-CH₂-, 1-나프틸-CH₂-, 2-나프틸-CH₂-, 페닐-(CH₂)₃- 또는 3-인돌릴-CH₂-이고; 여기서 R³에 대해 정의된 기의 아릴 부분은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, OCH₃, OCF₂H, OCF₃ 및 CF₃로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화합물의 "C 군" 중에서 바람직한, "D 군"으로 지정된 화합물의 군은 상기 나타낸 바와 같은 화학식 (I)을 갖는 "C 군"의 그러한 화합물을 함유하고, 여기서 R¹은 -(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_q-(C₃-C₇)시클로알킬 또는 (C₁-C₁₀)알킬이고; 여기서 R¹의 정의에서 A¹은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 플루오로, 클로로, 메틸, OCH₃, OCF₂H, OCF₃ 및 CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되고; R¹의 정의에서 시클로알킬 및 알킬기는 (C₁-C₄)알킬, 히드록실, (C₁-C₄)알콕시, 카르복실, CONH₂, -S(O)_m(C₁-C₆)알킬,-CO₂(C₁-C₄)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일 또는 1 내지 3개의 플루오로로 임의로 치환되고; Y는 O이고; R²는 수소,-(C₀-C₃)알킬-(C₃-C₈)시클로알킬, 페닐 또는 (C₁-C₈)알킬이고 여기서 (C₁-C₈)알킬기는 히드록실, -CF₃ 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된다.

화합물의 "D 군" 중에서 바람직한, "E 군"으로 지정된 화합물의 군은 "D 군"의 그러한 화합물을 함유하고 여기서 w는 0이고 n은 1이다.

화합물의 "D 군" 중에서 바람직한, "F 군"으로 지정된 화합물의 또 다른 군은 상기 나타낸 바와 같은 화학식 (I)을 갖는 "D 군"의 그러한 화합물이고, 여기서 e는 0이고; n 및 w는 각각 1이고; R¹은 -(CH₂)_t-A¹이고; 여기서 R¹의 정의에서 A¹은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜 또는 피리미딜이고, 각각의 치환기는 독립적으로 F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ 및 OCF₂H로 이루어진 군으로부터 선택되고; t는 0, 1 또는 2이고; R³는 페닐-CH₂-O-CH₂-, 페닐-(CH₂)₃- 또는 3-인돌릴-CH₂-이고, 여기서 아릴 부분은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ 또는 OCF₂H로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화합물의 "F 군" 중에서 바람직한, "G 군"으로 지정된 화합물의 군은 상기 나타낸 바와 같은 화학식 (I)을 갖는 "F 군"의 그러한 화합물을 함유하고, 여기서 X⁵ 및 X^5a는 각각 메틸이고; R¹은 -CH₂-페닐, -CH₂-4-플루오로-페닐, -CH₂-피리딜 또는 -CH₂-티아졸릴이고 R²는 수소, 메틸, 에틸, t-부틸 또는 -CH₂CF₃이다.

화합물의 "G 군" 중에서 바람직한, "G¹ 군"으로 지정된 화합물의 군은 "G 군"의 그러한 화합물을 함유하고, 화학식

(화학식 8)

,

상기 화합물의 라세미-부분입체 이성질체 혼합물 및 광학 이성질체를 갖고 여기서

R¹은 -CH₂-페닐이고, R²는 메틸이고 R³는 -(CH₂)₃-페닐이거나;

R¹은 -CH₂-페닐이고, R²는 메틸이고 R³는 3-인돌릴-CH₂-이거나;

R¹은 -CH₂-페닐이고, R²는 에틸이고 R³는 3-인돌릴-CH₂-이거나;

R¹은 -CH₂-4-플루오로-페닐이고, R²는 메틸이고 R³는 3-인돌릴-CH₂-이거나;

R¹은 -CH₂-페닐이고, R²는 메틸이고 R³는 -CH₂-O-CH₂-페닐이거나;

R¹은 -CH₂-페닐이고, R²는 에틸이고 R³는 -CH₂-O-CH₂-페닐이거나;

R¹은 -CH₂-페닐이고, R²는 -CH₂-CF₃이고 R³는 -CH₂-O-CH₂-페닐이거나;

R¹은 -CH₂-4-플루오로-페닐이고, R²는 메틸이고 R³는 -CH₂-O-CH₂-페닐이거나;

R¹은 -CH₂-페닐이고, R²는 t-부틸이고 R³는 -CH₂-O-CH₂-페닐이거나;

R¹은 -CH₂-페닐이고, R²는 메틸이고 R³는 -CH₂-O-CH₂-3,4-디-플루오로-페닐이다.

2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(3,4-디플루오로-벤질-옥시메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로피온아미드의 부분입체 이성질체 혼합물이 화합물의 "G¹ 군" 중에서 바람직하고 분리된 3a-(R) 및 3a-(S) 이성질체가 부분입체 이성질체 혼합물 중 바람직하다.

화합물의 "G 군" 중에서 바람직한, "H 군"으로 지정된 화합물의 군은 상기 나타낸 바와 같은 화학식 (I)을 갖는 "G 군"의 그러한 화합물을 함유하고, 여기서 R¹은 -CH₂-페닐이고 R³는 페닐-(CH₂)₃-이다.

2-아미노-N-[1-(3a-(R,S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-4-페닐-(R)-부틸]-이소부틸아미드의 부분입체 이성질체 혼합물이 화합물의 "H 군" 중에서 바람직하고 분리된 3a-(R) 및 3a-(S) 이성질체가 부분입체 이성질체 혼합물 중 바람직하다.

화합물의 "G 군" 중에서 바람직한, "I 군"으로 지정된 화합물의 군은 "G 군"의 그러한 화합물을 함유하고 여기서 R¹은 -CH₂-페닐 또는 -CH₂-4-플루오로-페닐이고 R³는 3-인돌릴-CH₂-이다.

2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로-[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드의 부분입체 이성질체 혼합물이 화합물의 "I 군" 중에서 바람직하고 분리된 3a-(R) 및 3a-(S) 이성질체가 부분입체 이성질체 혼합물 중 바람직하다.

2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-에틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드의 부분입체 이성질체 혼합물이 또한 화합물의 "I 군" 중에서 바람직하고 분리된 3a-(R) 및 3a-(S) 이성질체가 부분입체 이성질체 혼합물 중 바람직하다.

2-아미노-N-[2-[3a-(R,S)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드의 부분입체 이성질체 혼합물이 또한 화합물의 "I 군" 중에서 바람직하고 분리된 3a-(R) 및 3a-(S) 이성질체가 부분입체 이성질체 혼합물 중 바람직하다.

화합물의 "G 군" 중에서 바람직한, "J 군"으로 지정된 화합물의 군은 "G 군"의 그러한 화합물을 함유하고 여기서 R¹은 -CH₂-페닐 또는 -CH₂-4-플루오로-페닐이고 R³는 페닐-CH₂-O-CH₂-이다.

2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드의 부분입체 이성질체 혼합물이 화합물의 "J 군" 중에서 바람직하고, 분리된 3a-(R) 및 3a-(S) 이성질체가 부분입체 이성질체 혼합물 중 바람직하고, 3a-(R) 이성질체가 3a-(S) 이성질체보다 더 바람직하고, 3a-(R) 이성질체의 L-타르타르산 염이 바람직한 염이다.

2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-에틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드의 부분입체 이성질체 혼합물이 또한 화합물의 "J 군" 중에서 바람직하고 분리된 3a-(R) 및 3a-(S) 이성질체가 부분입체 이성질체 혼합물 중 바람직하다.

2-아미노-N-{2-[3a-(R,S)-벤질-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-yI]-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸}-이소부틸아미드의 부분입체 이성질체 혼합물이 또한 화합물의 "J 군" 중에서 바람직하고, 분리된 3a-(R) 및 3a-(S) 이성질체가 부분입체 이성질체 혼합물 중 바람직하고 3a-(R) 이성질체가 3a-(S) 이성질체보다 더 바람직하다.

2-아미노-N-{1-(R)-벤질옥시메틸-2-[3a-(R,S)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-2-옥소-에틸}-이소부틸아미드의 부분입체 이성질체 혼합물이 또한 화합물의 "J 군" 중에서 바람직하고 분리된 3a-(R) 및 3a-(S) 이성질체가 부분입체 이성질체 혼합물 중 바람직하다.

2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-tert-부틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드의 부분입체이성질체 혼합물이 또한 화합물의 "J 군" 중에서 바람직하고 분리된 3a-(R) 및 3a-(S) 이성질체가 부분입체 이성질체 혼합물 중 바람직하다.

화합물의 "D 군" 중에서 바람직한, "K 군"으로 지정된 화합물의 군은 "D 군"의 그러한 화합물을 함유하고 여기서 e는 1이고; n은 1이고; w는 1이고; R¹은 -(CH₂)_t-A¹이고; 여기서 R¹의 정의에서 A¹은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜 또는 피리미딜이고, 각각의 치환기는 독립적으로 F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ 및 OCF₂H로 이루어진 군으로부터 선택되고; t는 0, 1 또는 2이고; R³는 페닐-CH₂-O-CH₂-, 페닐-(CH₂)₃- 또는 3-인돌릴-CH₂-이고, 여기서 아릴 부분은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ 또는 OCF₂H로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화합물의 "K 군" 중에서 바람직한, "L 군"으로 지정된 화합물의 군은 "K 군"의 그러한 화합물을 함유하고 여기서 X⁵ 및 X^5a는 각각 메틸이고; R¹은 -CH₂-페닐, -CH₂-4-플루오로-페닐, -CH₂-피리딜 또는 -CH₂-티아졸릴이고 R²는 수소, 메틸, 에틸, t-부틸 또는 -CH₂CF₃이다.

화합물의 "L 군" 중에서 바람직한, "L¹ 군"으로 지정된 화합물의 군은 "L 군"의 그러한 화합물을 함유하고 여기서 R¹은 -CH₂-페닐이고; R²는 수소 또는 메틸이고 R³는 -CH₂-O-CH₂-페닐이다.

2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-3-옥소-2_,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드의 부분입체 이성질체 혼합물이 화합물의 "J 군" 중에서 바람직하고 분리된 3a-(R) 및 3a-(S) 이성질체가 부분입체 이성질체 혼합물 중 바람직하고 3a-(R) 이성질체가 3a-(S) 이성질체보다 더 바람직하다.

화합물의 "A 군" 중에서 바람직한, "M 군"으로 지정된 화합물의 또 다른 군은 상기 나타낸 바와 같은 화학식 (I)을 갖는 "A 군"의 그러한 화합물을 함유하고, 여기서 b는 0이고; X⁵ 및 X^5a는 각각 독립적으로 수소, (C₁-C₃)알킬 또는 히드록시(C₁-C₃)알킬이고;

R³는 1-인돌릴-CH₂-, 2-인돌릴-CH₂-, 3-인돌릴-CH₂-, 1-나프틸-CH₂-, 2-나프틸-CH₂-, 1-벤즈이미다졸릴-CH₂-, 2-벤즈이미다졸릴-CH₂-, 페닐-(C₁-C₄)알킬-, 2-피리딜-(C₁-C₄)알킬-, 3-피리딜-(C₁-C₄)알킬-, 4-피리딜-(C₁-C₄)알킬-, 페닐-CH₂-S-CH₂-, 티에닐-(C₁-C₄)알킬-, 페닐-(C₀-C₃)알킬-O-CH₂-, 페닐-CH₂-O-페닐-CH₂-, 3-벤조티에닐-CH₂-, 티에닐-CH₂-O-CH₂-, 티아졸릴-CH₂-O-CH₂-, 피리딜-CH₂-O-CH₂-, 피리미딜-CH₂-O-CH₂- 및 페닐-O-CH₂-CH₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

여기서 R³에 대해 정의된 기의 아릴 부분(들)은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 메틸렌디옥시, F, Cl, CH₃, OCH₃, OCF₃, OCF₂H 및 CF₃로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화합물의 "M 군" 중에서 바람직한, "M¹ 군"으로 지정된 화합물의 군은 상기 나타낸 바와 같은 화학식 (I)을 갖는 "M 군"의 그러한 화합물을 함유하고, 여기서 R⁴는 수소이고; a는 0이고; n은 1이고; w는 1이고; e는 0이고; X⁵ 및 X^5a는 각각 독립적으로, 수소, 메틸 또는 히드록시메틸이되, 단, X⁵가 수소인 경우는 X^5a는 수소가 아니고; R⁷ 및 R⁸은 각각 수소이고; Y는 산소이고; R²는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, t-부틸, -CH₂CF₃, CF₃ 또는-CH₂-시클로프로필이고; R¹은 CH₂-A¹이고; 여기서 R¹의 정의에서 A¹은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ 및 OCF₂H로 이루어진 군으로부터 선택되고; R³는 페닐-CH₂- O-CH₂-, 페닐-(CH₂)₃-, 3-인돌릴-CH₂-, 티에닐-CH₂-O-CH₂-, 티아졸릴-CH₂-O-CH₂- , 피리딜-CH₂-O-CH₂- , 피리미딜-CH₂-O-CH₂- 또는 페닐-O-CH₂-CH₂이고, 여기서 아릴 부분은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ 및 OCF₂H로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화합물의 "M¹ 군" 중에서 바람직한, "N 군"으로 지정된 화합물의 군은 상기 나타낸 바와 같은 화학식 (I)을 갖는 "M¹ 군"의 그러한 화합물을 함유하고, 여기서 X⁵ 및 X^5a는 각각 메틸이고; R²는 메틸, 에틸, 또는 -CH₂CF₃이고; A¹은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐이고, 각각의 치환기는 독립적으로 F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ 및 OCF₂H로 이루어진 군으로부터 선택되고; R³는 페닐-CH₂-O-CH₂-, 페닐-(CH₂)₃- 또는 티에닐-CH₂-O-CH₂-이고; 여기서 아릴 부분은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ 및 OCF₂H로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화합물의 "M¹ 군" 중에서 바람직한, "O 군"으로 지정된 화합물의 또 다른 군은 상기 나타낸 바와 같은 화학식 (I)을 갖는 "M¹ 군"의 그러한 화합물을 함유하고, 여기서 X⁵ 및 X^5a는 각각 메틸이고; R²는 메틸, 에틸, 또는 -CH₂CF₃이고; A¹은 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는 2-피리딜 또는 3-피리딜이고, 각각의 치환기는 독립적으로 F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ 및 OCF₂H로 이루어진 군으로부터 선택되고; R³는 페닐-CH₂-O-CH₂-, 페닐-(CH₂)₃- 또는 티에닐-CH₂-O-CH₂-이고; 여기서 아릴 부분은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ 및 OCF₂H로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화합물의 "M¹ 군" 중에서 바람직한, "P 군"으로 지정된 화합물의 또 다른 군은 상기 나타낸 바와 같은 화학식 (I)을 갖는 "M¹ 군"의 그러한 화합물을 함유하고, 여기서 X⁵ 및 X^5a는 각각 메틸이고; R²는 메틸, 에틸, 또는 -CH₂CF₃이고; A¹은 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐이고, 각각의 치환기는 독립적으로 F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ 및 OCF₂H로 이루어진 군으로부터 선택되고; R³는 2-피리딜-CH₂-O-CH₂-, 또는 3-피리딜-CH₂-O-CH₂-이고; 여기서 아릴 부분은 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 독립적으로 F, Cl, Me, OMe, CF₃, OCF₃ 및 OCF₂H로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화합물의 "O 군" 중에서 바람직한, "Q 군"으로 지정된 화합물의 군은 "O 군"의 그러한 화합물을 함유하고, 화학식

(화학식 9)

,

상기 화합물의 라세미 혼합물 및 부분입체 이성질체 혼합물 및 광학 이성질체를 갖고 여기서

R²는 메틸이고; A¹은 2-피리딜이고; R³는 -CH₂-O-CH₂-페닐이거나;

R²는 CH₂CF₃이고; A¹은 2-피리딜이고; R³는 -CH₂-O-CH₂-3-클로로-페닐이거나;

R²는 CH₂CF₃이고; A¹은 2-피리딜이고; R³는 -CH₂-O-CH₂-4-클로로-페닐이거나;

R²는 CH₂CF₃이고; A¹은 2-피리딜이고; R³는 -CH₂-O-CH₂-2,4-클로로-페닐이거나;

R²는 CH₂CF₃이고; A¹은 2-피리딜이고; R³는 -CH₂-O-CH₂-3-클로로-티오펜이거나;

R²는 CH₂CF₃이고; A¹은 2-피리딜이고; R³는 -CH₂-O-CH₂-2,4-디-플루오로-페닐이다.

2-아미노-N-[1-(R)-벤질옥시메틸-2-(2-메틸-3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로피온아미드의 부분입체 이성질체 혼합물이 화합물의 "Q 군" 중에서 바람직하고 분리된 3a-(R) 및 3a-(S) 이성질체가 부분입체 이성질체 혼합물 중 바람직하다.

2-아미노-N-{1-(R)-(3-클로로-벤질옥시-메틸)-2-옥소-2-[3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에틸}-2-메틸-프로피온아미드의 부분입체 이성질체 혼합물이 화합물의 "Q 군" 중에서 바람직하고 분리된 3a-(R) 및 3a-(S) 이성질체가 부분입체 이성질체 혼합물 중 바람직하다.

2-아미노-N-{1-(R)-(4-클로로-벤질옥시-메틸)-2-옥소-2-[3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에틸}-2-메틸-프로피온아미드의 부분입체 이성질체 혼합물이 화합물의 "Q 군" 중에서 바람직하고 분리된 3a-(R) 및 3a-(S) 이성질체가 부분입체 이성질체 혼합물 중 바람직하다.

2-아미노-N-{1-(R)-(2,4-디클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-[3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2_,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에틸}-2-메틸-프로피온아미드의 부분입체 이성질체 혼합물이 화합물의 "Q 군" 중에서 바람직하고 분리된 3a-(R) 및 3a-(S) 이성질체가 부분입체 이성질체 혼합물 중 바람직하다.

2-아미노-N-{1-(R)-(4-클로로-티오펜-2-일메톡시메틸)-2-옥소-2-[3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,5,7-헥사히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일]-에틸}-2-메틸-프로피온아미드의 부분입체 이성질체 혼합물이 화합물의 "Q 군" 중에서 바람직하고 분리된 3a-(R) 및 3a-(S) 이성질체가 부분입체 이성질체 혼합물 중 바람직하다.

2-아미노-N-{1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시-메틸)-2-옥소-2-[3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에틸}-2-메틸-프로피온아미드의 부분입체 이성질체 혼합물이 화합물의 "Q 군" 중에서 바람직하고 분리된 3a-(R) 및 3a-(S) 이성질체가 부분입체 이성질체 혼합물 중 바람직하다.

하기 화합물이 바람직하다:

2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(3,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로피온아미드.

하기 화합물이 더 바람직하다:

2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드.

상기 구조식 및 본원 전체를 통해서, 하기 용어는 달리 명시적으로 서술하지 않는 한 명시된 의미를 갖는다:

알킬기는 임의로 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 직선형 또는 분지형 배열로 지정된 길이의 그러한 알킬기를 포함하도록 의도된다. 이러한 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 알릴, 에티닐, 프로페닐, 부타디에닐, 헥세닐 등이다.

정의 C₀-알킬이 정의 중에 있을 경우, 이는 단일 공유 결합을 의미한다.

알콕시기는 직선형 또는 분지형 배열로 지정된 길이의 그러한 알콕시기를 포함하도록 의도된다. 이러한 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급 부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 알릴옥시, 2-프로피닐옥시, 이소부테닐옥시, 헥세닐옥시 등이다.

용어 "할로겐" 또는 "할로"은 할로겐 원자 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하도록 의도된다.

용어 "할로겐화 알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 포함하도록 의도된다.

용어 "할로겐화 시클로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 시클로알킬을 포함하도록 의도된다.

용어 "아릴"은 페닐 및 나프틸, 및 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5- 및 6-원 환 또는 질소, 황 또는 산소의 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 융합된 5- 또는 6-원 바이사이클릭 환을 포함하도록 의도된다. 이러한 헤테로사이클릭 방향족 환의 예는 피리딘, 티오펜 (티에닐로서도 공지됨), 푸란, 벤조티오펜, 테트라졸, 인돌, N-메틸인돌, 디히드로인돌, 인다졸, N-포르밀인돌, 벤즈이미다졸, 티아졸, 피리미딘, 및 티아디아졸이다.

당업자는 본원에 기재된 헤테로원자-함유 치환기의 특정 조합이 생리적 조건에 덜 안정하게 될 화합물 (예를 들어 아세탈 또는 아미날 결합을 함유하는 것)을 정의한다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 이러한 화합물은 덜 바람직하다.

표현 "전구약물"은 약물 전구체인 화합물을 지칭하고, 이는 투여 후, 일부 화학 또는 생리적 과정에 의해 생체 내에서 약물을 방출한다 (예를 들어, 생리적 pH에 이르자마자 전구약물은 목적하는 약물 형태로 전환된다). 분해시 예시적인 전구약물은 상응하는 자유(free) 산을 방출하고, 본 발명의 화합물의 이러한 가수분해성 에스테르-형성 잔기(residue)는 카르복실산 치환기 (예를 들어, R¹은 -(CH₂)_qC(O)₂X⁶이고 여기서 X⁶는 수소이거나, R² 또는 A¹은 카르복실산을 함유한다)를 포함하지만 이에 제한되지 않고 여기서 자유 수소는 (C₁-C₄)알킬, (C₂-C₁₂)알카노일옥시메틸, (C₄-C₉)1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N- (알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C₁-C₂)알킬아미노(C₂-C₃)알킬 (예컨대 b-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C₁-C₂)알킬, N,N-디(C₁-C₂)-알킬카르바모일-(C₁-C₂)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C₂-C₃)알킬에 의해 대체된다.

다른 예시적인 전구약물은 화학식 (I)의 알콜을 방출하고 여기서 히드록실 치환기 (예를 들어, R¹은 히드록실을 함유한다) 의 자유 수소는 (C₁-C₆)알카노일옥시메틸, 1-((C₁-C₆)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C₁-C₆)알카노일옥시)에틸, (C₁-C₆)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C₁-C₆)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C₁-C₆)알카노일, a-아미노(C₁-C₄)알카노일, 아릴아세틸 및 a-아미노아실, 또는 a-아미노아실-a-아미노아실에 의해 대체되고 여기서 상기 a-아미노아실 잔기(moiety)는 독립적으로 단백질에서 발견되는 임의의 천연에 존재하는 L-아미노산, P(O)(OH)₂, -P(O)(O(C₁-C₆)알킬)₂ 또는 글리코실 (당해 라디칼은 탄수화물의 헤미아세탈의 히드록실의 이탈로부터 생성된다)이다.

본 발명의 전구약물은 아미노 치환기를 포함하고 여기서 R⁷ 또는 R⁸이 수소인 경우, 자유 수소는 (C₂-C₁₂)알카노일옥시메틸, (C₄-C₉)1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N- (알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C₁-C₂)알킬아미노(C₂-C₃)알킬 (예컨대 b-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C₁-C₂)알킬, N,N-디(C₁-C₂)-알킬카르바모일-(C₁-C₂)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C₂-C₃)알킬에 의해 대체된다.

화학식 (I)의 카르복실산 중의 카르복실기가 에스테르에 의해 대체되는 경우 본 발명의 전구약물은, 카르복실산을 DMF와 같은 불활성 용매 중 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 약 0℃ 내지 100℃의 온도에서 약 1 내지 약 24시간 동안 적절한 알킬 할라이드와 배합함으로써 제조할 수 있다. 대안으로, 당해 산을 약 20℃ 내지 120℃의 온도에서, 바람직하게는 환류에서, 약 1시간 내지 약 24시간 동안, 농축 황산과 같은 촉매량의 산의 존재하에 용매로서 적절한 알콜과 배합한다. 또 다른 방법은 당해 산을 THF와 같은 불활성 용매 중에서 반응시키고, 생성되는 물을 물리적 예를 들어, 딘 스타르크 트랩(Dean Stark trap)) 또는 화학적 (예를 들어, 분자체(molecular sieves)) 수단에 의해 동시에 제거한다.

알콜 관능기가 에테르로서 유도체화되어 있을 경우 본 발명의 전구약물은, 알콜을 DMF와 같은 불활성 용매 중 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 약 0℃ 내지 100℃의 온도에서 약 1 내지 약 24시간 동안 적절한 알킬 브로마이드 또는 요오다이드와 배합함으로써 제조할 수 있다. 알카노일아미노메틸 에테르는, US 4,997,984에 기재된 방법에 따라서 알콜을 THF와 같은 불활성 용매 중 촉매량의 산의 존재하에 비스-(알카노일아미노)메탄과 반응시켜 수득할 수 있다. 대안으로, 이들 화합물을 문헌 [Hoffman et al. in J. Org. Chem. 1994, 59, p. 3530]에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

상기 정의된 용어 중 일부는 상기 화학식에서 1회 이상 존재할 수 있고, 이러한 존재시 각각의 용어는 다른 것과 독립적으로 정의되어야 한다.

본 발명의 화합물은 모두 상기 화학식 (I)에서 별표에 의해 나타낸 바와 같이 적어도 하나의 비대칭 중심을 갖는다. 추가적인 비대칭 중심은 분자상의 다양한 치환기의 본질에 의존하여 분자상에 존재할 수 있다. 각각의 이러한 비대칭 중심은 2개의 광학 이성질체를 생성시킬 것이고 분리된 바와 같은 모든 이러한 광학 이성질체, 순수하거나 부분적으로 정제된 광학 이성질체, 그의 라세미 혼합물 또는 부분입체 이성질체 혼합물이 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 의도된다. 별표에 의해 나타낸 비대칭 중심의 경우, 더 활성이고 따라서 더 바람직한 이성질체의 절대 입체화학이 화학식 (IA)에서 나타난다는 것이 밝혀졌다. 이러한 바람직한 절대 배열은 또한 화학식 (I)에 적용된다.

(화학식 10)

R⁴ 치환기를 수소로서 가질 경우, 비대칭 중심의 공간 배열은 D-아미노산에 서의 것과 상응한다. 대부분의 경우, 이는 또한 R-배열로서 지정되지만 이는 R- 또는 S-입체화학 배치를 만드는데 사용된 R³ 및 R⁴의 값에 따라 달라질 것이다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염, 예컨대 무기 및 유기산을 사용하여 유도된 염의 형태로 단리된다. 이러한 산의 예는 염산, 질산, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 말레산, 숙신산, D-타르타르산, L-타르타르산, 말론산, 메탄 술폰산 등이다. 추가로, 카복시와 같은 산성 관능기를 함유하는 특정 화합물은 무기 염의 형태로 단리될 수 있고 여기서 반대-이온(counter-ion)은 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 등뿐만 아니라 유기 염기로부터 선택될 수 있다.

약학적으로 허용되는 염은 약 1 당량의 화학식 (I)의 화합물을 취하고 이를 목적하는 염의 적절한 상응하는 산 약 1 당량과 접촉함으로써 형성시킨다. 생성 염의 후처리 및 단리는 당업자에게 주지되어 있다. 적합한 염에 대한 검토용으로, 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참조한다.

본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 용어 "용매화물" 은 본원에서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자상 복합체(molecular complex)를 기재하고자 사용된다.

본 발명의 범주 내에 착체, 예컨대 클라스레이트(clathrate), 약물-호스트 포접 착체(drug-host inclusion complex)가 포함되고, 앞서 언급한 용매화물과 대조적으로, 약물 및 호스트는 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재한다. 화학량론적 또는 비-화학량론적 양일 수 있는 2개 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물의 착체를 또한 포함한다. 생성 착체는 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나 비-이온화될 수 있다. 이러한 착체의 검토용으로, 문헌 [J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]을 참조한다.

본 발명의 화합물에 대한 모든 언급은 그의 염, 용매화물 및 착체 및 그의 염의 용매화물 및 착체에 대한 언급을 포함한다.

본 발명의 화합물은 앞서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물, 이하 정의된 바와 같은 그의 다형체, 전구약물, 및 이성질체 (광학, 기하 및 호변이성질체 포함) 및 본 발명의 동위 원소-표지된 화합물을 포함한다.

전술한 바와 같이, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물의 모든 다형체를 포함한다.

하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 2개 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌기를 함유하는 경우, 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 화합물이 예를 들어, 케토 또는 옥심기 또는 방향족 잔기를 함유할 경우, 호변이성질형 이성질(isomerism)('호변이성질 (tautomerism)')이 일어날 수 있다. 그 결과 단일 화합물은 한 유형 이상의 이성질을 나타낼 수 있다.

본 발명의 범주 내에, 2개 초과/동등한 유형의 이성질을 나타내는 화합물을 포함하여, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체 및 호변이성질체 형태, 및 그의 하나 이상의 혼합물이 포함된다. 또한 반대 이온이 광학 활성인 산 부가염 또는 염기 염, 예를 들어 D-락테이트 또는 L-리신, 또는 라세미체, 예를 들어 DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌이 포함된다.

시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 주지되어 있는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정에 의해 분리될 수 있다.

개별 거울상 이성질체를 제조/단리하기 위한 통상적인 기술은 적합한 광학 순수 전구체로부터의 키랄 합성 및 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용한 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다

대안으로, 라세미체 (또는 라세미체 전구체)를 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어, 알콜과, 또는, 본 발명의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유한 경우, 산 또는 염기, 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응시킬 수 있다. 생성 부분입체 이성질체 혼합물을 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 분리할 수 있고 부분입체 이성질체 중 하나 또는 둘 다를 숙련가에게 주지된 수단에 의해 상응하는 순수 거울상이성질체(들)로 전환시킬 수 있다.

본 발명의 키랄 화합물 (및 그의 키랄 전구체)은 0 내지 50 (w/w) % 이소프로탄올, 전형적으로 2 내지 20 (w/w) %, 및 0 내지 5 (w/w) %의 알킬아민, 전형적으로 0.1 (w/w) % 디에틸아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 사용하여 비대칭 수지상에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 거울상 이성질체-풍부한(enriched) 형태로 수득될 수 있다. 용출액의 농축으로 풍부한 혼합물을 수득한다.

입체이성질체 집합체는 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 분리할 수 있다 - 예를 들어, 문헌 [Stereochemistry of Organic Compounds by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)]을 참조한다.

본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자수를 갖지만, 통상 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된 본 발명의 약학적으로 허용되는 동위 원소-표지된 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위 원소의 예는 수소의 동위 원소, 예컨대 ²H 및 ³H, 탄소의 동위 원소, 예컨대 ¹¹C, ¹³C 및 ¹⁴C, 염소의 동위 원소, 예컨대 ³⁶Cl, 불소의 동위 원소, 예컨대 ¹⁸F, 요오드의 동위 원소, 예컨대 ¹²³I 및 ¹²⁵I, 질소의 동위 원소, 예컨대 ¹³N 및 ¹⁵N, 산소의 동위 원소, 예컨대 ¹⁵O, ¹⁷O 및 ¹⁸O, 인의 동위 원소, 예컨대 ³²P, 및 황의 동위 원소, 예컨대 ³⁵S를 포함한다.

특정한 본 발명의 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위 원소를 혼입시킨 것은, 진단, 증상의 완화, QOL의 개선, 및 예방을 포함하는 암 요법과 관련된 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용한다. 방사성 동위 원소 삼중수소, 즉 ³H, 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C가 특히 그의 혼입의 용이성 및 검출의 용이한 수단의 관점에서 이러한 목적으로 유용하다.

중(heavier) 동위 원소, 예컨대 이중수소, 즉 ²H는 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 또는 감소된 투약 요건으로부터 기인한 특정 치료상의 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 환경에서 바람직할 수 있다.

양전자 방출 동위 원소, 예컨대 ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N로의 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 연구에 유용할 수 있다.

본 발명의 동위 원소-표지된 화합물은 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위 원소- 표지된 시약을 사용하는 수반되는 실시예 및 제조에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조할 수 있다.

본 발명에 따르는 약학적으로 허용되는 용매화물은 결정화용 용매가 동위 원소로 치환된, 예를 들어 D₂O, d₆-아세톤, d₆-DMSO일 수 있는 것들을 포함한다.

제약 용도로 의도된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 무정형 제품으로서 투여할 수 있다. 이들은, 예를 들어, 고형 플러그, 분말, 또는 필름으로서, 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조, 및 증발 건조와 같은 방법에 의해 수득할 수 있다. 마이크로파(microwave) 또는 무선(radio) 주파수 건조가 이러한 목적으로 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내 또는 피하 주사, 또는 이식(transplant)), 비강, 질내, 직장, 설하, 또는 국소 투여 경로에 의해 투여될 수 있고 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화되어 각각의 투여 경로에 적합한 투약 형태를 제공할 수 있다.

경구 투여용 고형 투약 형태는 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 및 입제를 포함한다. 이러한 고형 투약 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 약학적으로 허용되는 담체, 예컨대 수크로스, 락토스, 및 전분과 혼합된다. 이러한 투약 형태는 또한, 관행으로서, 이러한 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘을 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우에, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 추가로 장용성 코팅(enteric coating)으로 제조될 수 있다.

경구 투여용 액체 투약 형태는 약학적으로 허용되는 유액, 용액, 현탁액, 시럽, 당업계에서 통상 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물을 함유하는 엘릭시르제(elixir)를 포함한다. 이러한 불활성 희석제 이외에, 조성물은 또한 아쥬반트(adjuvant), 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 향료를 포함할 수 있다.

비경구 투여를 위한 본 발명에 따른 제제는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액, 또는 유액을 포함한다. 비-수성 용매 또는 비이클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성유, 예컨대 올리브유 및 옥수수유, 젤라틴, 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트이다. 이러한 투약 형태는 또한 아쥬반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제, 및 분산제를 함유할 수 있다. 이들은 예를 들어, 세균-보유 필터를 통한 여과에 의해, 멸균제를 조성물에 혼입함으로써, 조성물을 조사함으로써, 또는 조성물을 가열함으로써 멸균시킬 수 있다. 이들은 또한 사용 직전 멸균수, 또는 일부 다른 멸균 주사용 매질에 용해될 수 있는 멸균 고형 조성물의 형태로 제조될 수 있다.

직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 활성 물질 이외에, 부형제, 예컨대 코코아 버터 또는 좌약 왁스를 함유할 수 있는 좌약이다.

비강 또는 설하 투여용 조성물은 또한 당업계에 주지된 표준 부형제와 함께 제조할 수 있다.

구(mouth)내, 예를 들어, 구강(buccally) 또는 설하 국소 투여용 제형은, 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 풍미부여된(flavored) 기재(base) 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지(lozenge), 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 기재 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸(pastille)을 포함한다.

본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 또한 데포(depot) 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장시간 작용형 제형은 이식술에 의해 (예를 들어 피하 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어 허용되는 오일중의 유액으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.

상기 특히 언급된 성분 이외에, 제형은 문제의 제형의 형태를 감안하여 당분야에 통상적인 다른 성분, 예를 들어 향미제와 같은 구강 투여에 적합한 것을 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물 중의 활성 성분의 투여량은 달리할 수 있지만; 활성 성분의 양을 적합한 투약 형태가 수득되는 정도로 하는 것이 필수적이다. 선택된 투여량은 목적하는 치료 효능, 투여 경로, 및 치료 기간에 의존한다. 일반적으로, 1일 0.0001 내지 100 mg/체중 kg의 투여량 수준을 인간 및 다른 동물, 예를 들어 포유 동물에게 투여하여 성장 호르몬의 효과적인 방출을 수득한다.

바람직한 투여량 범위는1회 용량으로서 또는 복수회 용량으로 나누어 투여될 수 있는 1일 0.01 내지 5.0 mg/체중 kg이다.

본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염 (이하 본 발명의 화합물로서 언급됨)은 악액질에 대해 개선 효과, 즉, 주요 증상으로서 진행성인 체중 감소 (지방분해로 인한 체중 감소 및 근용해로 인한 체중 감소 포함), 빈혈, 부종, 및 식욕 부진과 관련되고 만성 질환, 예컨대 악성 종양, 결핵, 당뇨병, 혈액 질환, 내분비 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 신장 질환, 심부전, 감염성 질환, 및 후천성 면역결핍 증후군에서 발생하는 전신 증후군을 개선하는 활성을 갖는다. 게다가, 본 발명의 화합물의 독성(toxic potential)은 낮다. 본 발명의 치료제는 포유 동물 (예를 들어, 인간, 마우스, 래트, 래빗, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이 등)에서 악액질 또는 영양실조의 치료제로서 사용될 수 있다. 악액질은, 예를 들어, 암 악액질, 결핵성 악액질, 당뇨병성 악액질, 혈액 질환-관련 악액질, 내분비 질환-관련 악액질, 만성 폐쇄성 폐질환-관련 악액질, 만성 신장 질환-관련 악액질, 심부전-관련 악액질, 감염성 질환-관련 악액질, 또는 후천성 면역결핍 증후군-관련 악액질이다. 본 발명의 치료제는 바람직하게는 악성 종양, 특히 암종과 관련된 악액질에 사용될 수 있다.

본 발명의 치료제로서, 본 발명의 화합물은 그대로 사용될 수 있지만, 화합물은 통상은 화합물을 그 자체가 공지된 약학적으로 허용되는 담체 등과 혼합하여 수득된 의약 조성물의 형태로 사용된다. 여기서 약학적으로 허용되는 담체는 약제 제조용 원료 물질로서 통상 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체이고, 이러한 담체는 고형 투약 형태용으로 부형제, 윤활제, 붕해제 등; 또는 액체 투약 형태용으로 용매, 가용화제, 현탁화제, 등장화제(tonicity agent), 완충제, 진통제 등으로서 사용된다. 필요한 경우, 의약품 첨가물, 예컨대 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제 등을 또한 사용할 수 있다. 바람직한 부형제는, 예를 들어, 락토스, 수크로스, D-만니톨, 전분, 결정질 셀룰로스, 경질 규산 무수물 등을 포함한다. 바람직한 윤활제는, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 탈크, 콜로이드상 실리카 등을 포함한다. 바람직한 결합제는, 예를 들어 결정질 셀룰로스, 수크로스, D-만니톨, 트레할로스, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함한다. 바람직한 붕해제는, 예를 들어 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 크로스카르멜로스 나트륨, 카르복시메틸전분 나트륨 등을 포함한다.

바람직한 용매는, 예를 들어 주사용수, 알콜, 프로필렌글리콜, 마크로골, 참깨유, 옥수수유, 트리카플린 등을 포함한다. 바람직한 가용화제는, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트레할로스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 포함한다. 바람직한 현탁화제는, 예를 들어 계면활성제, 예컨대 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드 및 글리세릴 모노스테아레이트; 및 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 및 히드록시프로필셀룰로스를 포함한다. 바람직한 등장화제는, 예를 들어 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 등을 포함한다. 바람직한 완충제는, 예를 들어 완충 용액, 예컨대 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 및 시트레이트를 포함한다. 바람직한 진통제는 예를 들어, 벤질 알콜을 포함한다. 바람직한 보존제는, 예를 들어 p-히드록시벤조산 에스테르, 클로로부타놀, 벤질 알콜, 펜에틸 알콜, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 포함한다. 바람직한 항산화제는 예를 들어, 황산염, 아스코르브산 등을 포함한다.

본 발명의 화합물을 만성 질환, 예컨대 악성 종양, 결핵, 당뇨병, 혈액 질환, 내분비 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 신장 질환, 심부전, 감염성 질환, 및 후천성 면역결핍 증후군에서 발생하는 악액질의 치료용으로 사용할 경우, 그렐린 수용체에 대하여 작용 활성을 갖는 하나 이상의 상이한 화합물을 유리하게는 또 다른 제약 활성 화합물 (제2 활성 약제)과 조합할 수 있다.

본 발명의 치료제는 또 다른 약물, 예컨대 제2 활성 약제로서 화학요법제 및 면역요법제와 함께 단일 대상체에게, 동시에 또는 시차를 두고 투여할 수 있다. 이들 약물의 투여량은 권장된 임상 용량범위를 참조하여 적절하게 선택할 수 있다. 본 발명의 치료제와 또 다른 약물의 혼합비는 다른 인자 중에서도, 대상체, 대상체의 연령 및 체중, 현재 임상 상태, 투여 시간, 투약 형태, 투여의 방법, 및 약물의 조합에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 바람직한 화학요법제는, 예를 들어 알킬화제 (예를 들어 시클로포스파미드, 이포스파미드), 대사길항물질 (예를 들어 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실), 항종양 항생물질 (예를 들어 미토마이신, 아드리아마이신), 식물-유도 항암제 (예를 들어 빈크리스틴, 빈데신, 탁솔(Taxol)), 시스플라틴, 카르보플라틴, 및 에토포시드를 포함한다.

특히 바람직한 것은 푸르툴론(Furtulon) 및 네오프루툴론(NeoFurtulon)이고, 이는 5-플루오로우라실 유도체이다.. 바람직한 면역요법제는, 예를 들어 진균 또는 세균 성분 (예를 들어 무라밀 디펩티드 유도체, 피시바닐(Picibanil)), 면역자극제 다당류 (예를 들어 렌티난, 시조피란, 크레스틴(Krestin)), 재조합 사이토카인 (예를 들어 인터페론, 인터루킨 (IL)), 및 콜로니 자극 인자 (예를 들어 과립구 콜로니 자극 인자, 에리트로포이에틴)를 포함한다. 특히 바람직한 것은 IL-1, IL-2, 및 IL-12이다.

더욱이, 동물 모델 또는 임상 실무에서 악액질에 대해 개선 효과를 갖는 것으로 문서화된 약물은 또한 본 발명의 치료제와 함께 사용할 수 있고 이러한 약물은 시클로옥시게나제 억제제 (예를 들어 인도메타신) [문헌 [Cancer Research, 49, 5935-5939, 1989]], 프로게스테론 유도체 (예를 들어 메게스트롤 아세테이트) [문헌 [Journal of Clinical Oncology, 12, 213-225, 1994]], 글루코르티코이드 (예를 들어 덱사메타손), 메토클로프라미드, 테트라히드로카나비놀 (상기한 바와 동일한 문헌), 지질 대사 개선제 (예를 들어 에이코사펜타에논산) [문헌 [British Journal of Cancer, 68, 314-318, 1993]], 성장 호르몬 IGF-1, 및 악액질-유도 인자에 대한 항체, 예컨대 TNF-a, LIF, IL-6, 및 온코스타틴 M 등에 의해 예시된다.

본 발명의 화합물은 이뇨제와 조합하여 사용할 수 있다. 이 경우, 본 발명의 화합물 및 이뇨제의 투여 시간은 제한되지 않고, 이들은 단일 대상체에게, 동시에 또는 시차를 두고 투여할 수 있다. 이뇨제의 투여량은 권장된 임상 용량 범위를 참조하여 적절하게 선택할 수 있다. 본 발명의 화합물과 이뇨제의 혼합비는 다른 인자 중에서도, 대상체, 대상체의 연령 및 체중, 현재 임상 상태, 투여 시간, 투약 형태, 투여의 방법, 및 조합에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 예를 들어, 대상체가 인간인 경우, 이뇨제는, 본 발명의 화합물 1 중량부에 대해, 통상 약 0.01 내지 약 100 중량부, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 중량부의 비율로 사용한다. 이뇨제는 예를 들어 크산틴 유도체 제제 (예를 들어 테오브롬 나트륨 살리실레이트, 테오브롬 칼슘 살리실레이트), 티아지드 제제 (예를 들어 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로르메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질 히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드), 항알데스테론 제제 (예를 들어 스피로놀락톤, 프리암테렌), 탄산 탈수효소 억제제 (예를 들어 아세타졸라미드), 클로로벤젠술폰아미드 제제 (예를 들어 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 및 푸로세미드를 포함한다.

본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약액질 치료용 키트는, 또한 본 발명의 한 측면이다. 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물 및 상기 의약 조성물에 대한 기재물로서, 만성 질환, 예컨대 악성 종양, 결핵, 당뇨병, 혈액 질환, 내분비 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 신장 질환, 심부전, 감염성 질환, 및 후천성 면역결핍 증후군에서 발생하는 악액질 치료용으로 사용될 수 있거나 사용되어야 하는 취지가 기록된 기재물을 포함하는 제품도, 또한 본 발명의 한 측면이다.

본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "치료하는" 또는 "치료"은, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 병태(condition), 또는 이러한 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 진행을 회복, 경감, 억제하거나, 예방하는 것을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "치료하는" 또는 "치료"은, 악액질의 치료뿐만 아니라 증상의 경감, QOL의 개선, 및 예방을 포함한다. 따라서, 이는 "치료제" 및 "예방제"를 포함한다.

본 발명의 다른 특질 및 이점은 하기 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명백할 것이다. 비록 본 발명의 특정한 실시양태가 기재되어 있지만, 당 분야에서 다양한 다른 공지된 또는 통상의 변화 및 수정은 본 발명에 해당되고 특허청구범위 내에 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 취지로부터의 등가물, 변화, 용도, 또는 변형을 포함한다.

본 발명의 화합물은 만성 질환, 예컨대 악성 종양, 결핵, 당뇨병, 혈액 질환, 내분비 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 신장 질환, 심부전, 감염성 질환, 및 후천성 면역결핍 증후군에서 발생하는 악액질에 대해 목적하는 치료 효능을 향상시키기에 충분한 양으로 투여된다. 이러한 치료학적 유효량은 치료될 구체적인 병태, 환자의 병태, 투여 경로, 제형, 의사의 판단, 및 다른 인자에 의해 달라진다. 개시 내용을 감안하여, 당업자에게 공지된 사항에 의존하여, 양은 통상적인 최적 기술에 의해 결정된다.

치료 조성물은 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 이러한 약제를 약학적으로 허용되는 수송 매질(transport medium) 또는 담체와 혼합할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 약학적으로 허용되는 수송 매질은 약제 투여에 적합한(compatible), 용매, 분산 매질, 코팅물, 항세균(antibacterial)제 및 항진균(antifungal)제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 상기 매질은 또한 다른 활성 또는 불활성 성분을 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물의 치료 효과는 시험관내 검정으로 또는 실험 동물로 표준 치료 절차에 의해, 예를 들어 ED₅₀ (개체군 50%에서 치료상 유효한 용량)을 결정함으로써, 결정할 수 있다.

시험관내 검정 및 동물 연구로부터 수득한 데이타는 인간에서 사용하기 위한 투여량의 범위를 제형화하는데 사용할 수 있다. 투여량은 제형 및 투여 경로에 의존하여 달리할 수 있다. 본 발명의 방법에 사용된 임의의 화합물 용으로, 치료상 유효 용량은 시험관내 검정 또는 포유동물 검정으로부터 초기에 추정할 수 있다. 용량은 동물 모델에서 제형화하여 이들 검정을 기반으로 목적하는 순환 혈장 농도 범위를 달성할 수 있다. 이러한 정보를 사용하여 인간에서의 용량을 더 정확하게 결정할 수 있다. 치료상 유효한 용량은 또한 인간 데이타로부터 결정할 수 있다. 혈장내 수준을, 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피 또는 질량 분석계에 의해 측정할 수 있다.

특정 인자가 포유동물을 효과적으로 치료하는데 필요한 투여량 및 시기에 영향을 미칠 수 있고, 당해 인자는 질환 또는 장애의 중증도, 전처치, 포유동물의 전체적인 건강 및/또는 연령, 및 존재하는 기타 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는다는 것은 당업자에게 주지되어 있다. 추가로, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물로 포유동물을 치료하는 것은 당일 치료, 격일 치료 및 일련의 치료를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

인간 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 특히 수반되는 의사(attendant physician)의 책임내에 있을 것이다. 그러나, 사용되는 용량은 환자의 연령 및 성별, 치료될 정확한 병태 및 그의 중증도, 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 의존할 것이다.

화합물은 편리하게는 의약 조성물의 형태로 투여된다. 이러한 조성물은 편리하게는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하여 통상적인 방식으로 사용하기 위해 존재할 수 있다. 바람직하게는, 의약 조성물은 암의 치료용으로 사용한다. 본 발명의 화합물을 포함하는 암 치료용 조성물은 또한 본 발명의 한 측면이다.

화합물을 원료 화학물질로서 투여하는 것이 가능하지만 이를 제약 제형으로서 존재시키는 것이 바람직하다. 제형은 화합물을 그에 대해 하나 이상의 허용되는 담체 또는 희석제 및 임의로 다른 치료제 성분과 함께 포함한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분에 적합하고 그의 수용자(recipient)에게 유해하지 않은 관점에서 허용가능하여야 한다.

의약 조성물은 바람직한 투여 경로에 부합하도록 제형화된다. 투여 경로는, 예를 들어 비경구 (예를 들어 정맥내, 피내, 피하), 경구 (예를 들어 섭취 또는 흡입), 경피 (국소), 점막, 직장, 및 국소 (경피, 구강, 및 설하) 투여이다. 용액 또는 현탁액은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (18^th ed., Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, (1990))]에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명은 또한 키트 형태로 별개의 의약 조성물을 조합하여 포함한다. 키트는 2개 이상의 별개의 의약 조성물을 포함한다: 본 발명의 화합물; 및 본원에 기재된 바와 같은 제2 활성 약제. 키트는 통상 별개의 조성물을 함유하는 용기, 예컨대 분할된 병 및 분할된 호일 패킷(foil packet)을 포함하지만, 별개의 조성물은 또한 단일의 분할되지 않은 용기내에 함유될 수 있다. 키트 형태는 특히, 별개의 성분이 상이한 투약 형태 (예를 들어 경구 및 비경구)로 투여되거나, 상이한 투약 간격으로 투여되는 경우, 또는 조합물의 개별 성분의 적정을 처방 의사가 원하는 경우 유리하다.

이러한 키트의 예는 또한 소위 블리스터 팩(blister pack)이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 주지되어 있고 약제 단위 투약 형태 (정제, 캡슐제 등)의 포장에 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로, 바람직하게는 투명 플라스틱 물질의 호일로 커버된 비교적 강성(stiff) 물질의 시트로 이루어진다. 포장 과정에서, 오목부(recess)가 플라스틱 호일에 형성된다. 오목부는 패킹될 정제 또는 캡슐제의 크기 및 형상을 갖는다. 그 다음, 정제 또는 캡슐제를 오목부에 위치시키고 비교적 강성 물질의 시트를 오목부가 형성된 방향과 반대인 호일의 면에서 플라스틱 호일에 대해 밀봉한다. 그 결과, 정제 또는 캡슐제는 플라스틱 호일과 시트 사이에 오목부에 밀봉된다. 바람직하게는, 시트의 강도는 오목부상에 손으로 압력을 가하고 그에 의해 오목부의 위치에서 시트에서 개구부(opening)가 형성됨으로써 정제 또는 캡슐제를 블리스터 팩으로부터 제거할 수 있는 정도이다. 그 다음 정제 또는 캡슐제를 상기 개구부에 의해 제거할 수 있다.

병용 요법(Combination Therapy) 의 예시적인 방법

특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제2 활성 약제와 조합하고/하거나 수술과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 제2 활성 약제의 환자로의 투여는 동시에 또는 순차적으로 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 일어날 수 있다. 사용되는 특별한 투여 경로의 특별한 활성 약제에 대한 적합성은 활성 약제 그 자체 (예를 들어, 이를 혈류 중에 들어가기 이전에 분해 없이 경구로 투여할 수 있는지의 여부) 및 치료될 질환에 의존할 것이다. 제2 활성 약제에 대해 권장되는 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference]을 참조한다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 제2 활성 약제는 정맥내 또는 피하로 1일 1회 또는 2회 약 0.1 내지 약 3,000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 1,000 mg, 더 바람직하게는 약 5 내지 약 500 mg, 추가로 바람직하게는 약 10 내지 약 375 mg, 가장 바람직하게는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 투여한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 만성 질환, 예컨대 악성 종양, 결핵, 당뇨병, 혈액 질환, 내분비 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 신장 질환, 심부전, 감염성 질환, 및 후천성 면역결핍 증후군에서 발생하는 악액질을 치료, 예방 또는 관리하는데 현재 사용되는 다른 비-약물 기본 요법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 통상의 요법 (예를 들어 전, 동안, 또는 후)과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 악액질을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 이론에 국한됨이 없이, 본 발명의 화합물은 이러한 통상의 요법과 동시에 제공될 경우 부가 또는 상승 효과를 제공할 수 있는 것으로 여겨진다.

특정 실시양태에서, 제2 활성 약제는 본 발명의 화합물과 병용 투여(co-administered) 하거나 일반적으로 대략 1 내지 50 시간 지체하여 투여한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 먼저 투여한 후 제2 활성 약제를 일반적으로 대략 1 내지 50 시간 지체하여 투여한다. 다른 실시양태에서, 제2 활성 약제를 먼저 투여한 후 본 발명의 화합물을 일반적으로 대략 1 내지 50 시간 지체하여 투여한다. 일부 실시양태에서, 지체는 바람직하게는 24시간이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 통상 1일 양 약 0.1 내지 약 3000 mg으로 단독으로 또는 본원에 개시된 제2 활성 약제와 조합하여, 통상의 요법의 사용 전, 동안 또는 후 투여할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 a) 이를 필요로 하는 환자에게 1일 용량 약 0.1 mg 내지 3000 mg의 본 발명의 화합물을 투여하고 b) 치료학적 유효량의 제2 활성 약제, 예컨대 지지요법제(supportive care agent)를 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 화합물 및 병용 약제(concomitant medicament)의 투여 방식은 특히 한정되지는 않되, 단 본 발명의 화합물 및 병용 약제를 투여시 조합한다. 이러한 투여 방식은, 예를 들어, (1) 본 발명의 화합물 및 병용 약제를 동시에 제형화하여 수득된 단일 제형의 투여, (2) 본 발명의 화합물 및 병용 약제를 별도로 제형화하여 수득된 2개의 제형의, 동일한 경로를 통한 동시 투여, (3) 본 발명의 화합물 및 병용 약제를 별도로 제형화하여 수득된 2개의 제형의, 동일한 경로를 통한 시간-지체된 투여, (4) 본 발명의 화합물 및 병용 약제를 별도로 제형화하여 수득된 2개의 제형의, 상이한 경로를 통한 동시 투여, (5) 본 발명의 화합물 및 병용 약제를 별도로 제형화하여 수득된 2개의 제형의, 상이한 경로를 통한 시간-지체된 투여 (예를 들어, 본 발명의 화합물의 투여 후 병용 약제를 투여하거나, 그 역순) 등일 수 있다.

본 발명의 화합물을 하나 이상의 제2 치료제 (제2 활성 약제)와 병용할 경우, 화합물을 임의의 편리한 경로에 의해 순차적으로 또는 동시에 투여할 수 있다.

상기 언급된 조합물은 편리하게는 제약 제형의 형태로 사용하기 위해 존재시킬 수 있고 따라서 상기 정의된 바와 같은 이러한 조합물을 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제형의 사용은 본 발명의 추가의 측면이다. 이러한 조합물의 개별 성분을 순차적으로 또는 동시에 별개의 또는 조합된 제약 제형으로 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물을 동일 질환에 대해 활성인 제2 치료제와 병용할 경우, 각 화합물의 용량은 화합물을 단독 사용하는 경우의 것과 상이할 수 있다. 적절한 용량은 당업자에게 용이하게 인식될 것이다.

유사하게, 본 발명의 화합물을 동일 질환에 대해 활성인 제2 치료제와 병용할 경우, 각 화합물의 용량은 화합물을 단독 사용하는 경우의 것과 상이할 수 있고 적절한 용량은 당업자에 의해 결정될 수 있다는 것은 당업자에게 명백하다,

바람직한 단위 투약 제형은 활성 성분의 유효한 1일 용량, 또는 그의 적절한 분획(fraction)을 함유하는 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 제시된 1일 투여량은 바람직하게는 하루에 약 0.1 mg 내지 3000 mg, 더 바람직하게는 약 1 mg 내지 1000 mg일 수 있다. 앞서 기재된 바와 같이, 투여량은 개개의 환자에 의해 변화할 수 있고, 따라서 이들에 제한되지 않는다.

본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 의약 조성물이 투여되는 대상체는 바람직하게는 인간을 포함하는 포유동물 대상체이다. 이들 중 바람직한 것은 만성 질환, 예컨대 악성 종양, 결핵, 당뇨병, 혈액 질환, 내분비 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 신장 질환, 심부전, 감염성 질환, 및 후천성 면역결핍 증후군에서 발생하는 악액질로 진단된 포유동물이다.

{실시예}

화합물 A: 2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드

화합물 B: 2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드

실시예 1

종양-보유 마우스의 체중 감소에 대한 억제 효과

뮤린 결장암(colon cancer) 세포주, 콜론26을 사용하여 준비한 종양-보유 마우스는 암 악액질의 증상을 밀접하게 재현시키는 것으로 공지되어 있다 (문헌 [Cancer Research, 50, 4528-4532 (1990)]). 이 실험에서, 뮤린 결장암 세포주, 콜론 26을 생성시키는 방법과 동일한 방법으로 구축된 뮤린 결장암 세포주, CT26을 사용하여 준비한 종양-보유 마우스를 사용하여 (문헌 [The Journal of Immunology, 154, 4685-4692 (1995)]), 본 발명의 화합물 A를 상기 마우스의 체중에 미치는 영향에 대해 평가하였다. 즉, CT26 결장암 세포 (5 x 10⁶)를 7주 연령의 BALB/c 마우스의 옆구리에 피하 이식하였다. 이식된 마우스를 2개의 군으로 나누고, 이식술의 다음 날부터 매일 1회, 주사용수를 대조군에 경구 투여한 반면, 화합물 A를 화합물 투여군에게 75 mg/kg의 용량으로 경구 투여하였다. 투여된 용적은 10 mL/kg이었다. 이식술 5일 및 10일 후, 각각의 마우스에서 종양 크기 (장경(major axis) 및 단경(minor axis))을 측정하고, 종양 체적을 하기 식으로부터 산출하였다: (장경) x (단경)²/2. 게다가, 각각의 마우스의 체중을 이식술 후 매일 측정하였다. CT26 뮤린 결장암 세포의 이식술 5일 및 10일 후 종양 체적, 및 이식술 10일 후 체중을 표 1에 나타내었다. 데이타는 평균 ± 표준 오차로 표기하였다.

	이식술 5일 후 종양 체적 (mm³)	이식술 10일 후 종양 체적 (mm³)	이식술 10일 후 체중 (g)
대조군	130 ± 6	285 ± 26	20.0 ± 0.4
화합물 투여군	137 ± 8	291 ± 25	22.3 ± 0.2

결과

대조군에서, 종양은 점차 성장하였고, 이식술 10일 후 종양 체적은 285 ± 26 mm³이었다. 화합물 투여군의 종양 체적은 291 ± 25 mm³이었고, 대조군과 비교시 종양 체적 변화에서 어떠한 유의적인 차이도 관찰되지 않았다. 따라서, 화합물 투여군과 대조군 사이의 비교의 이러한 결과는 화합물 A가 종양 체적을 감소시킬 수 없음을 나타내는 것이다.

이식술 이전에, 화합물 투여군 사이에 체중에서 어떠한 유의적인 차이도 관찰되지 않았다. 그러나, 화합물 A를 CT26 뮤린 결장암 세포를 이식하여 준비한 종양-보유 마우스에게 투여시 대조군과 비교하여, 이식술 10일 후 마우스의 체중이 상당히 증가한 것으로 밝혀졌다. 이러한 사실은 0.1% 이하의 임계 비율로 지지되고, 이는 대조군과 조성물 투여군 사이의 통계상 유의적인 차이를 나타내는 것이다.

이들 결과는 화합물 A가 악액질의 치료제 또는 개선제로서 유용함을 나타내는 것이다.

실시예 2

이식된 암을 갖는 래트의 체중 감소에 대한 억제 효과

이식된 암세포 또는 암 조직을 갖는 동물은 체중 감소 및 식품 소비에서의 감소를 나타내고, 따라서 암 악액질의 동물 모델로서 사용된다 (문헌 ["Endocrinology", 148, 3004-3012, 2007]). 화합물 A의 효과를 이러한 모델을 사용하여 조사하였다. 메틸콜란트렌에 의해 유도된 육종 세포를 래트의 복부 내에 피하 주사하였다. 래트를 정상 환경에서 약 8일 동안 사육하였고, 이러한 방법으로 암을 제공하기 위해 사용된 동물을 생성시켰다. 암을 제공하기 위해 사용된 동물로부터 수득된 0.2 내지 0.3 g의 양의 갓 생긴(fresh) 암 조직을 래트의 복부 내로 마취하에 피하 이식하였다. 암의 이식술 6 내지 7일 후, 화합물 A를 5일 내지 14일 동안 하루 1회 투여하였고, 체중을 매일 측정하였다. 화합물 A는, 용량-의존적 방식으로 종양-보유 동물에서, 악액질의 발생에 대한 지표인 체중 감소의 진행을 상당히 억제하였다.

실험을 화합물 B에 대해 상기 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하였다. 화합물 A의 경우와 같이, 화합물 B는 용량-의존적 방식으로 종양-보유 동물에서, 악액질의 발생에 대한 지표인 체중 감소의 진행을 상당히 억제하였다.

본 발명의 화합물은 악액질의 개선 또는 치료에 사용될 수 있다.

Claims

인간 또는 동물에 대한 악액질 치료용 약제를 제조하기 위한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 상기 화합물의 라세믹 혼합물 및 부분입체 이성질체 혼합물, 광학 이성질체, 그의 약학적으로 허용되는 염 및 그의 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물의 용도:
(화학식 1)

상기 식에서
e는 0 또는 1이고;
n 및 w는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이되, 단 w 및 n은 동시에 모두 0은 아니며;
Y는 산소 또는 황이고;
R¹은 수소, -CN, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)X⁶, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)SO₂(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)SO₂X⁶, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH₂)_qC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH₂)_qC(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qC(O)OX⁶, -(CH₂)_qC(O)O(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qOX⁶, -(CH₂)_qOC(O)X⁶, -(CH₂)_qOC(O)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH₂)_qC(O)X⁶, -(CH₂)_qC(O)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)OX⁶, -(CH₂)_qN(X⁶)SO₂N(X⁶)(X⁶), -(CH₂)_qS(O)_mX⁶, -(CH₂)_qS(O)_m(CH₂)_t-A¹, -(C₁-C₁₀)알킬, -(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_q-(C₃-C₇)시클로알킬, -(CH₂)_q-Y¹-(C₁-C₆)알킬, -(CH₂)_q-Y¹-(CH₂)_t-A¹ 또는 -(CH₂)_q-Y¹-(CH₂)_t-(C₃-C₇)시클로알킬이며
(여기서 R¹의 정의에서 알킬 및 시클로알킬기는 (C₁-C₄)알킬, 히드록실, (C₁-C₄)알콕시, 카르복실, -CONH₂, -S(O)_m(C₁-C₆)알킬, -CO₂(C₁-C₄)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일 또는 1, 2 또는 3개의 플루오로로 임의로 치환되고;
Y¹은 O, S(O)_m, -C(O)NX⁶-, -CH=CH-, -C≡C-, -N(X⁶)C(O)-, -C(O)NX⁶-, -C(O)O-, -OC(O)N(X⁶)- 또는 -OC(O)-이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
t는 0, 1, 2 또는 3이고;
상기 (CH₂)_q 기 및 (CH₂)_t 기는 각각 히드록실, (C₁-C₄)알콕시, 카르복실, -CONH₂, -S(O)_m(C₁-C₆)알킬, -CO₂(C₁-C₄)알킬 에스테르, 1H-테트라졸-5-일, 1, 2 또는 3개의 플루오로, 또는 1 또는 2개의 (C₁-C₄)알킬로 임의로 치환될 수 있음);
R²는 수소, (C₁-C₈)알킬, -(C₀-C₃)알킬-(C₃-C₈)시클로알킬, -(C₁-C₄)알킬-A¹ 또는 A¹이고 (여기서 R²의 정의에서 알킬기 및 시클로알킬기는 히드록실, -C(O)OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)(X⁶), -S(O)_m(C₁-C₆)알킬, -C(O)A¹, -C(O)(X⁶), CF₃, CN 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨);
R³는 A¹, (C₁-C₁₀)알킬, -(C₁-C₆)알킬-A¹, -(C₁-C₆)알킬-(C₃-C₇)시클로알킬, -(C₁-C₅)알킬-X¹-(C₁-C₅)알킬, -(C₁-C₅)알킬-X¹-(C₀-C₅)알킬-A¹ 또는 -(C₁-C₅)알킬-X¹-(C₁-C₅)알킬-(C₃-C₇)시클로알킬이고 (여기서 R³의 정의에서 알킬기는 -S(O)_m(C₁-C₆)알킬, -C(O)OX³, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐, 또는 1, 2 또는 3개의 OX³로 임의로 치환되고; X¹은 O, S(O)_m, -N(X²)C(O)-, -C(O)N(X²)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CX²=CX²-, -N(X²)C(O)O-, -OC(O)N(X²)- 또는 -C≡C-임);
R⁴는 수소, (C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₇)시클로알킬이거나, 또는 R⁴ 및 R³는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, (C₅-C₇)시클로알킬; (C₅-C₇)시클로알케닐; 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 4- 내지 8-원 환을 형성하거나, 또는 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 부분적으로 포화되거나, 완전 불포화되거나, 완전 포화된 5- 또는 6-원 환과 축합된, 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 5- 또는 6-원 환으로 이루어진 바이사이클릭 환계이고;
X⁴는 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이거나, 또는 X⁴는, R⁴ 및 X⁴가 결합되어 있는 질소 원자 및 R⁴가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 5 내지 7 원 환을 형성하고;
R⁶는 결합이거나, 또는 화학식 2의 화합물이며;
(화학식 2)

(상기 식에서, a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
X⁵ 및 X^5a는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, A¹ 및 임의로 치환되는 (C₁-C₆)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X⁵ 및 X^5a의 정의에서 임의로 치환되는 (C₁-C₆)알킬은 A¹, OX², -S(O)_m(C₁-C₆)알킬, -C(O)OX², (C₃-C₇)시클로알킬, -N(X²)(X²) 및 -C(O)N(X²)(X²)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되거나;
X⁵ 또는 X^5a를 가진 탄소는 R⁷ 및 R⁸을 가진 질소와, 각 알킬렌 브릿지가 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 1 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 형성하되, 단 1개의 알킬렌 브릿지가 형성되는 경우에는, 둘다가 아닌 X⁵ 또는 X^5a가 탄소 원자 상에 존재할 수 있으며, 둘다가 아닌 R⁷ 또는 R⁸이 질소 원자 상에 존재할 수 있으며, 추가적으로, 2개의 알킬렌 브릿지가 형성되는 경우에는, X⁵ 및 X^5a는 탄소 원자 상에 존재할 수 없고 R⁷ 및 R⁸은 질소 원자 상에 존재할 수 없거나;
X⁵ 및 X^5a는 이들과 결합된 탄소 원자와 함께, 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 3- 내지 7-원 환, 또는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 4- 내지 8-원 환을 형성하거나,
X⁵ 및 X^5a는 이들과 결합된 탄소 원자와 함께, 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 부분적으로 포화되거나, 완전 포화되거나, 완전 불포화된, 5- 또는 6-원 환과 축합된, 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 부분적으로 포화되거나 완전 포화된 5 또는 6-원 환으로 이루어진 바이사이클릭 환계를 형성하고;
Z¹은 결합, O 또는 N-X²이되, 단, a 및 b가 둘 다 0인 경우에 Z¹은 N-X² 또는 O이 아님);
R⁷ 및 R⁸은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환되는 (C₁-C₆)알킬이거나 (여기서 R⁷ 및 R⁸의 정의에서 임의로 치환되는 (C₁-C₆)알킬은 A¹, -C(O)O-(C₁-C₆)알킬, -S(O)_m(C₁-C₆)알킬, 1 내지 5개의 할로겐, 1 내지 3개의 히드록시, 1 내지 3개의 -O-C(O)(C₁-C₁₀)알킬 또는 1 내지 3개의 (C₁-C₆)알콕시로 임의로 독립적으로 치환됨); 또는
R⁷ 및 R⁸은 함께 -(CH₂)_r-L-(CH₂)_r- (L은 C(X²)(X²), S(O)_m 또는 N(X²)임)을 형성할 수 있으며;
각 경우 A¹은 독립적으로 (C₅-C₇)시클로알케닐, 페닐 또는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 부분적으로 포화되거나, 완전 포화되거나, 완전 불포화된, 4- 내지 8-원 환, 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 부분적으로 포화되거나, 완전 포화되거나, 완전 불포화된, 5- 또는 6-원 환과 축합된, 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 포함하는, 부분적으로 포화되거나, 완전 불포화되거나 완전 포화된, 5- 또는 6-원 환으로 이루어진 바이사이클릭 환계이고;
각 경우 A¹은, A¹이 바이사이클릭 환계인 경우, 하나 또는 임의로 양쪽 환에서, 3개 이하의 치환기로 독립적으로 임의로 치환되고, 각각의 치환기는 F, Cl, Br, I, OCF₃, OCF₂H, CF₃, CH₃,OCH₃, -OX⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -C(O)OX⁶, 옥소, (C₁-C₆)알킬, 니트로, 시아노, 벤질, -S(O)_m(C₁-C₆)알킬, 1H-테트라졸-5-일, 페닐, 페녹시, 페닐알킬옥시, 할로페닐, 메틸렌디옥시, -N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)C(O)(X⁶), -SO₂N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)SO₂-페닐, -N(X⁶)SO₂X⁶, -CONX¹¹X¹², -SO₂NX¹¹X¹², -NX⁶SO₂X¹², -NX⁶CONX¹¹X¹², -NX⁶SO₂NX¹¹X¹², -NX⁶C(O)X¹², 이미다졸릴, 티아졸릴 및 테트라졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단 A¹이 임의로 메틸렌디옥시로 치환되는 경우, 이는 1개의 메틸렌디옥시로만 치환되며
(여기서 X¹¹ 은 수소 또는 임의로 치환되는 (C₁-C₆)알킬이고;
X¹¹에 대해 정의된 임의로 치환되는 (C₁-C₆)알킬은 페닐, 페녹시, (C₁-C₆)알콕시카르보닐, -S(O)_m(C₁-C₆)알킬, 1 내지 5개의 할로겐, 1 내지 3개의 히드록시, 1 내지 3개의 (C₁-C₁₀)알카노일옥시 또는 1 내지 3개의 (C₁-C₆)알콕시로 임의로 독립적으로 치환되고;
X¹²는 수소, (C₁-C₆)알킬, 페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴 또는 티에닐이되, 단, X¹²가 수소가 아닌 경우, X¹²는 Cl, F, CH₃, OCH₃, OCF₃ 및 CF₃로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
X¹¹ 및 X¹²는 함께 -(CH₂)_r-L¹-(CH₂)_r-을 형성하고;
L¹은 C(X²)(X²), O, S(O)_m 또는 N(X²)임);
각 경우 r은 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
각 경우 X²는 독립적으로 수소, 임의로 치환되는 (C₁-C₆)알킬, 또는 임의로 치환되는 (C₃-C₇)시클로알킬이고 (여기서 X²의 정의에서 임의로 치환되는 (C₁-C₆)알킬 및 임의로 치환되는 (C₃-C₇)시클로알킬은 -S(O)_m(C₁-C₆)알킬, -C(O)OX³, 1 내지 5개의 할로겐 또는 1 내지 3개의 OX³로 임의로 독립적으로 치환됨);
각 경우 X³는 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이고;
X⁶는 독립적으로 수소, 임의로 치환되는 (C₁-C₆)알킬, (C₂-C₆)할로겐화 알킬, 임의로 치환되는 (C₃-C₇)시클로알킬, (C₃-C₇)-할로겐화 시클로알킬이거나 (여기서 X⁶의 정의에서 임의로 치환되는 (C₁-C₆)알킬 및 임의로 치환되는 (C₃-C₇)시클로알킬은 1 또는 2개의 (C₁-C₄)알킬, 히드록실, (C₁-C₄)알콕시, 카르복실, CONH₂, -S(O)_m(C₁-C₆)알킬, 카르복실레이트, (C₁-C₄)알킬 에스테르, 또는 1H-테트라졸-5-일로 임의로 독립적으로 치환됨); 또는 하나의 원자 상에 2개의 X⁶ 기가 존재하고 X⁶ 둘 다 독립적으로 (C₁-C₆)알킬인 경우, 2개의 (C₁-C₆)알킬기는, 2개의 X⁶ 기가 결합되어 있는 원자와 함께, 임의로 결합하여, 산소, 황 또는 NX⁷을 임의로 포함하는 4- 내지 9-원 환을 형성할 수 있으며;
X⁷은 수소이거나 히드록실로 임의로 치환되는 (C₁-C₆)알킬이고;
각 경우 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이되;
단,
X⁶ 및 X¹²는 이들이 C(O)X¹², SO₂X⁶ 또는 SO₂X¹²의 형태로 C(O) 또는 SO₂에 결합되어 있는 경우, 수소일 수 없으며;
R⁶가 결합인 경우, L은 N(X²)이고 정의 -(CH₂)_r-L-(CH₂)_r-에서의 각각의 r은 독립적으로 2 또는 3이다.
인간 또는 동물에 대한 악액질 치료용 약제의 제조에 있어서의, 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 상기 화합물의 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체 혼합물, 광학 이성질체, 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 용도:
(화학식 3)

상기 식에서
R¹은 -(C₁-C₃)알킬-페닐, -(C₁-C₃)알킬-피리딜, -(C₁-C₃)알킬-퀴놀리닐 또는 -(C₁-C₃)알킬-티아졸릴이되, R¹에서 페닐은 할로, CF₃, CH₃ 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R²는 수소, -(C₁-C₄)알킬 또는 -(C₁-C₄)알킬-CF₃이고;
R³는 -(C₁-C₄)알킬인돌릴, -(C₁-C₄)알킬페닐, -(C₁-C₄)알킬-O-(C₁-C₄)알킬-Ar, -(C₁-C₄)알킬-S-(C₁-C₄)알킬-Ar이되, 상기 Ar은 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐 또는 벤즈이속사졸릴이고, 상기 Ar은 OCF₃, CF₃ 및 CH₃로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R⁶는 -C(X⁵)(X⁵)이고, 상기 X⁵는 -(C₁-C₆)알킬이다.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도:
2-아미노-N-(1-(3a-(R,S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-4-페닐(R)-부틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-(1-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-4-페닐(R)-부틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[1-(3a-(S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르보닐)-4-페닐(R)-부틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-에틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-에틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-2-에틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(S)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(1H-인돌-3-일메틸)-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-에틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-에틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-2-에틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-벤질옥시메틸-2-(3a-(R,S)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-벤질옥시메틸-2-(3a-(R)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-벤질옥시메틸-2-(3a-(S)-(4-플루오로-벤질)-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-tert-부틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-tert-부틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-2-tert-부틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-벤질옥시메틸-2-(2-메틸-3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-벤질옥시메틸-2-(2-메틸-3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-벤질옥시메틸-2-(2-메틸-3-옥소-3a-(S)-피리딘-2-일메틸-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(3-클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(3-클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(3-클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(4-클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(4-클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(4-클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디클로로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(4-클로로-티오펜-2-일메톡시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,5,7-헥사히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(4-클로로-티오펜-2-일메톡시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,5,7-헥사히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(4-클로로-티오펜-2-일메톡시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,5,7-헥사히드로-피라졸로[3,4-c]피리딘-6-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R,S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(S)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R,S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(3,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로피온아미드;
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(3,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로피온아미드; 및
2-아미노-N-[2-(3a-(S)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-(3,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-에틸]-2-메틸-프로피온아미드.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 용도:
2-아미노-N-[2-(3a-(R)-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(R)-벤질옥시메틸-2-옥소-에틸]-이소부틸아미드; 및
2-아미노-N-[1-(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a-(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸]-2-메틸-프로피온아미드.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 악액질이 암성 악액질, 결핵성 악액질, 당뇨병성 악액질, 혈액 질환-관련 악액질, 내분비 질환-관련 악액질, 만성 폐쇄성 폐질환-관련 악액질, 만성 신장 질환-관련 악액질, 심부전-관련 악액질, 감염성 질환-관련 악액질, 또는 후천성 면역결핍 증후군-관련 악액질인 것을 특징으로 하는 용도.
하나 이상의 제2 활성 약제와 조합되는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
제6항에 있어서, 상기 제2 활성 약제가 화학요법제, 면역요법제, 동물 모델 또는 임상에서 악액질 개선 작용이 인정되는 약제, 또는 이뇨제 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 용도.
인간 또는 동물에게 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 악액질의 치료 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 악액질 치료용 의약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 악액질 치료용 키트.
제10항에 있어서, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 1종 이상의 제2 활성 약제, 및 용기를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물; 및
상기 의약 조성물에 대한 기재물로서, 악액질 치료용으로 사용될 수 있거나 사용되어야 할 취지가 기록된 기재물을 포함하는 제품.