JP2021502361A - 共有エピトープ−カルレティキュリン相互作用の小分子阻害薬及び使用方法 - Google Patents

共有エピトープ−カルレティキュリン相互作用の小分子阻害薬及び使用方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、医薬品化学の分野にある。特に、本発明は、共有エピトープ（ＳＥ）−カルレティキュリン（ＣＲＴ）結合及び／または相互作用のモジュレーターとして機能するトリアゾール−メチル−ピペリジニル−ピロリル−プロペノン構造を有する少分子の新しいクラス、ならびに、関節炎及び／または他の疾患もしくは状態の一般的な過活動または調節不全のＳＥ−ＣＲＴ相互作用及び／またはシグナル伝達経路を選択的に阻害することにより、免疫調節異常（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患（例えば、慢性炎症性疾患）、及び骨びらん性疾患）を処置するための治療薬としてのその使用に関する。

Description

発明の詳細な説明
〔技術分野〕
関連出願の相互参照
本出願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１７年１１月７日に出願された米国仮特許出願第６２／５８２，５８４号に対する優先権及び利益を主張する。
発明の分野
本発明は、医薬品化学の分野にある。特に、本発明は、共有エピトープ（ＳＥ）−カルレティキュリン（ＣＲＴ）結合及び／または相互作用のモジュレーターとして機能するトリアゾール−メチル−ピペリジニル−ピロリル−プロペノン構造を有する少分子の新しいクラス、ならびに、関節炎及び／または他の疾患もしくは状態において一般的な過活動または調節不全のＳＥ−ＣＲＴ相互作用及び／またはシグナル伝達経路を選択的に阻害することにより、免疫調節異常（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患（例えば、慢性炎症性疾患）、及び骨びらん性疾患）を処置するための治療薬としてのその使用に関する。
緒言
関節リウマチ（ＲＡ）及び歯周病はともに、慢性炎症及び骨びらんを特徴とする（例えば、Ｂｒｏｍｌｅｙ ａｎｄ Ｗｏｏｌｌｅｙ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．Ａｕｇ １９８４；２７：８５７−８６３，Ｆｕｊｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．Ｍａｒ １９９６；３５：２１３−２１７，Ｇｒａｖａｌｌｅｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．Ｆｅｂ ２０００；４３：２５０−２５８，Ｍａｒｏｔｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２００６ ６５：９０５−９０９を参照のこと）。両方の疾患は、ＤＲβ鎖の領域７０〜７４中の『共有エピトープ』（ＳＥ）と呼ばれる５つのアミノ酸配列モチーフをコードするＨＬＡ−ＤＲＢ１対立遺伝子と関連する（例えば、Ｇｒｅｇｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．１９８７；３０：１２０５−１２１３を参照のこと）。ＲＡでは、ＳＥは、高いリスクを与えるだけでなく、より重症の疾患を発症する可能性を増加させる。同様に、歯周病では、ＳＥは、より深刻な骨破壊に関連する（例えば、Ｍａｒｏｔｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．２００６ ６５：９０５−９０９を参照のこと）。
ＳＥが骨損傷の感受性及び重症度に影響を与える根本的な機序は未知である。有力な仮説は、ＳＥが推定上の自己または外来の関節炎抗原の提示を可能にすることを仮定する（例えば、Ｗｕｃｈｅｒｐｆｅｎｎｉｇ ａｎｄ Ｓｔｒｏｍｉｎｇｅｒ，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．Ｍａｙ １ １９９５；１８１：１５９７−１６０１を参照のこと）が、そのような標的抗原の同一性は理解しにくい。
ＲＡは、多くの組織及び器官に影響を与えるが、主に柔軟な（滑膜）関節を攻撃し得る慢性的な全身性炎症性疾患である。それは、適切に処置されない場合、機能及び運動性の実質的な喪失につながり得る、障害を伴う状態及び痛みを伴う状態であり得る。
このプロセスは、滑膜細胞の腫れ（過形成）、過剰な滑液、及び滑膜における線維組織（パンヌス）の発生に続発する関節（滑膜）周囲のカプセルの炎症性応答を含む。病気のプロセスの病理学は多くの場合、関節骨及び軟骨の破壊、ならびに関節の強直症（融合）につながる。関節リウマチはさらに、肺、心臓の周りの膜（心膜）、肺の膜（胸膜）、及び白目（強膜）のびまん性炎症、さらに、皮下組織の中で最も一般な結節性病変を生じ得る。
ＲＡの原因は、不明であるが、自己免疫は、その慢性及び進行の両方において重要な役割を果たし、ＲＡは、全身性自己免疫疾患と考えられている。それは、症状、身体検査、Ｘ線写真（Ｘ線）、及び検査室に基づいて行われる臨床診断である。
骨ＲＡにおける損傷、歯周病、及び他のびらん性骨疾患を予防することが依然として課題である。ほとんどの現在及び新興の薬は、一般的な「下流の」免疫経路または炎症性サイトカインを標的にする。その結果、薬物障害及び／または副作用が一般的である。それらの効力にもかかわらず、ペプチドミメティックは、比較的大きな分子量（約１０００Ｄａ）、それにより、バイオアベイラビリティを損なうこと、ならびに化学的最適化及び大規模合成を複雑にすることに起因する欠点を有することがある。
ＲＡ及びＲＡに関連する骨損傷、歯周病、ならびに他のびらん性骨疾患を処置及び／または予防するための改善された技術が必要である。
本発明は、この必要性を扱う。
〔発明の概要〕
本発明の実施形態の作成中に行われた実験は、ＲＡの前臨床モデルを用いてマウスに経口投与される時、強力な抗関節炎及び抗骨びらん効果をｉｎ ｖｉｖｏで示す中程度の経口が可能な強力な抗ＯＣ小分子として、
ＨＬ８４０（
Figure 2021502361
）（（Ｒ，Ｅ）−（１−（（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリロイル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタナミニウム）を同定した（例えば、実施例１〜３を参照のこと）。
さらなる実験は、ＨＬ８４０のエナンチオマーが、効力及び代謝安定性を含む異なる薬理学的特性を示すかどうかを確認するために実施された。ラセミ体及び両方の鏡像異性体を合成するための新規合成スキームが生成された。図３に示されるように、（Ｒ）−エナンチオマーは、ラセミＨＬ８４０の全ての活性（例えば、ＳＥ−ＣＲＴ相互作用及びシグナル伝達の阻害）に関与した。
さらなる実験により、トリアゾール−メチル−ピペリジニル−ピロリル−プロペノン構造を有し且つ構造的に類似した追加の小分子が同定され、これは、共有エピトープ（ＳＥ）−カルレティキュリン（ＣＲＴ）結合及び／または相互作用のモジュレーターとして機能する（例えば、実施例４及び図６を参照のこと）。
そのようなものであるから、本発明は、共有エピトープ（ＳＥ）−カルレティキュリン（ＣＲＴ）結合及び／または相互作用のモジュレーターとして、ならびに、関節炎及び／または他の疾患もしくは状態において一般に過活動または調節不全のＳＥ−ＣＲＴ相互作用及び／またはシグナル伝達経路を選択的に阻害することにより、免疫調節異常（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患（例えば、慢性炎症性疾患）、及び骨びらん性疾患）を処置するための治療薬として機能するトリアゾール−メチル−ピペリジニル−ピロリル−プロペノン構造を有する新しいクラスの小分子を提供する。
従って、本発明は、免疫調節異常（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患（例えば、慢性炎症性疾患）、及び骨びらん性疾患）に罹患する動物（例えば、ヒト）を、ＳＥ−ＣＲＴ相互作用を選択的に阻害するトリアゾール−メチル−ピペリジニル−ピロリル−プロペノン構造を有する治療的有効量の薬物（複数可）（例えば、小分子）に曝露することは、そのような免疫調節異常の影響を予防及び／または改善することを企図する。
本発明は、ＳＥ−ＣＲＴの阻害薬が、単独療法として投与される時、または追加の薬剤（複数可）と時間的な関連で投与される時、免疫調節異常（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患（例えば、慢性炎症性疾患）、及び骨びらん性疾患）の処置に対する満たされていない必要性を満たすことを企図し、追加の薬剤は、例えば、そのような状態、またはそのような状態に関連する症状の処置に有効であることが知られている他の医薬品である（併用療法）。
本出願人は、特定のトリアゾールメチル−ピペリジニル−ピロリル−プロペノン化合物が、結合ＳＥ−ＣＲＴモジュレーター及び／または相互作用として機能し、免疫調節異常（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患（例えば、慢性炎症性疾患）、及び骨びらん性疾患）ならびに他の疾患の処置のための治療薬として役立つことを見出している。従って、本発明は、ＳＥ−ＣＲＴの結合及び／または相互作用を阻害するのに有用なトリアゾール−メチル−ピペリジニル−ピロリル−プロペノン化合物に関する。本発明の特定のトリアゾールメチル−ピペリジニル−ピロリル−プロペノン化合物は、光学異性体を含む立体異性体として存在してもよい。本発明は、それぞれの純粋な個々の立体異性体の調製物と濃縮調製物の両方、ならびに、そのような立体異性体のラセミ混合物、と当業者らに周知の方法に従って分離され得る個々のジアステレオマー及び鏡像異性体の両方としての全ての立体異性体を含む。一例では、図４に示される配合スキームは、化合物を調製するために使用される。しかし、本発明は、そのように限定されない。実に、当業者は、本発明の化合物の調製に適する、図４のスキームの変形形態を認識する。
特定の実施形態では、トリアゾール−メチル−ピペリジニル−ピロリル−プロペノン化合物ならびに式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに包含される構造的に類似の化合物が提供される：
Figure 2021502361
それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／またはプロドラッグを含む。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶは、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の特定の化学部分に限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の特定の化学部分は独立して、得られる化合物がＳＥ−ＣＲＴ結合及び／または相互作用を調節することを可能にする任意の化学部分を含む。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2021502361
及び
Figure 2021502361
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３、
Figure 2021502361
及び
Figure 2021502361
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素またはフッ素である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに対する以下の化合物が考えられる：
Figure 2021502361
Figure 2021502361

Figure 2021502361

Figure 2021502361

及び
Figure 2021502361
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
本発明はさらに、実施例に引用される技術の少なくとも一部に従うことにより、本発明の化合物のいずれかを調製するためのプロセスを提供する。例えば、いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式を有する化合物を調製するためのプロセスを提供し、プロセスは、
Figure 2021502361
（ａ）構造：
Figure 2021502361
を有する化合物を調製するための、ピペリジン−３−イルメタノールから始まり、Ｎ−ベンジル保護し、アルコールをメシレートに変換すること、
（ｂ）中間体：
Figure 2021502361
を調製するための、メシレートをアジドで置き換えること、
（ｃ）
Figure 2021502361
を調製するための置換アルキンによる環化、
（ｄ）
Figure 2021502361
を調製するための脱ベンジル化、
（ｅ）
Figure 2021502361
を調製するためのカルボン酸アナログをカップリングすること、ならびに
（ｆ）
Figure 2021502361
及び
Figure 2021502361
を調製するための、Ｂｏｃ保護基を除去すること、を含む。
別の態様では、本発明は、免疫調節異常の処置を必要とする対象（例えば、哺乳動物患者）の免疫調節異常を処置する方法を提供し、方法は、免疫調節異常を処置するのに有効な量の本発明の化合物を患者に投与することを含む。本発明は、特定の免疫調節異常に限定されない。一実施形態では、免疫調節異常は、自己免疫疾患である。別の実施形態では、免疫調節異常は、慢性炎症性疾患である。一実施形態では、自己免疫疾患または慢性炎症性疾患は、関節リウマチである。一実施形態では、処置は、対象の骨びらんを抑制及び／または低減する。限定されないが、臓器または組織の移植、移植により引き起こされる移植片対宿主病、関節リウマチを含む自己免疫症候群、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱及び感染後の糸球体腎炎を含む感染後の自己免疫疾患、炎症性及び過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、ざ瘡、円形脱毛症、角結膜炎、夏季結膜炎、Ｂｅｈｃｅｔ病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、円錐角膜、上皮性角膜ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、Ｍｏｏｒｅｎ潰瘍、強膜炎、Ｇｒａｖｅｓ眼症（ｏｐｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ）、Ｖｏｇｔ−Ｋｏｙａｎａｇｉ−Ｈａｒａｄａ症候群、サルコイドーシス、花粉症、治療可能な閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性または難治性喘息、遅発型喘息及び気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸病変、小児脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ症候群、Ｍｅｎｉｅｒｅ病、多発性神経炎、多発神経炎、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、Ｂａｓｅｄｏｗ病、赤芽球癆、無形成性貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白皮症、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎、心筋症、強皮症、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫、Ｓｊｏｇｒｅｎ症候群、脂肪過多、好酸球性筋膜炎；歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変；糸球体腎炎、脱毛の防止または発毛の提供及び／または発毛及び育毛の促進による男性型脱毛症または老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症及びＳｅｚａｒｙ症候群、Ａｄｄｉｓｏｎ病、保存時に発生する臓器の虚血再灌流障害、移植または虚血性疾患、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線による大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素または薬物による中毒症、肺がん、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕、角膜アルカリ熱傷、多形滲出性紅斑皮膚炎、線状ＩｇＡ水疱性皮膚炎及びセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染により引き起こされる疾患、老化、発がん、がん腫の転移及び高山病、ヒスタミンまたはロイコトリエン−Ｃ．ｓｕｂ．４放出により引き起こされる疾患、Ｂｅｈｃｅｔ病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、肝臓部分切除、急性肝壊死、毒素により引き起こされる壊死、ウイルス性肝炎、ショック、または無酸素症、Ｂ−ウイルス性肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、晩発性肝不全、「慢性的急性」肝不全、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、がん、老人性痴呆、外傷、及び慢性細菌感染を含む他の免疫調節異常が処置されてもよい。
さらに別の実施形態では、本発明は、免疫抑制有効量の本発明の化合物を患者に投与することを含む、免疫抑制を必要とする対象（例えば、哺乳動物患者）において免疫系を抑制する方法を提供する。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、（例えば、医薬組成物を生成するために）薬学的に許容される担体と組み合わされる。本発明の化合物及びそれを含む医薬組成物は、対象（例えば、哺乳動物の患者）の骨びらん及び／または骨量減少を特徴とする疾患または状態を処置する方法に使用を見出し、方法は、骨びらん及び／または骨量減少の疾患または状態を処置するのに有効な量の本発明の組成物（例えば、医薬組成物）を対象（例えば、患者）に投与することを含む。本発明は、処置される骨量減少の疾患または状態のタイプにより限定されない。実に、限定されないが、関節リウマチ、骨破壊性関節炎の状態、歯周病、骨粗鬆症、骨髄炎、骨転移、骨折治癒、または骨量減少及び／または骨びらんが存在する他の疾患もしくは状態を含む、様々な骨量減少疾患または状態が処置されてもよい。
さらに別の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、骨密度、骨量、及び／または骨構造を増強及び／または維持するために、対象（例えば、哺乳動物患者）の処置の方法で使用することができる。
別の実施形態では、本発明は、治療的有効量の本発明の化合物ならびにその生理学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、及び溶媒和物を提供し、これらは、そのような処置を必要とする対象（例えば、哺乳動物患者）の免疫調節異常を処置またはそれの進行を遅延させる際に使用される、全ての比率のそれらの混合物を含む。一実施形態では、化合物は、（例えば、経口送達のための）望ましい透過特性を示す。一実施形態では、免疫調節異常の処置またはこの進行の遅延に使用される組成物はさらに、１つ以上の抗炎症性及び／または抗リウマチ性組成物を含む。本発明は、抗炎症性及び／または抗リウマチ性組成物のタイプにより限定されない。実に、当業者らに既知の任意の抗炎症性及び／または抗リウマチ組成物は、本発明の化合物と組み合わせて使用されてもよい。一実施形態では、免疫調節異常は、骨破壊性の疾患または状態（例えば、関節リウマチ）である。一実施形態では、処置は、骨びらん及び／または骨量減少を低減または除去する。別の実施形態では、処置は、骨密度、骨量、及び／または骨構造を増強及び／または維持する。
本発明は、本発明の化合物を含む薬品（例えば、単独でまたは薬学的に許容される担体と組み合わせて）、ならびに哺乳動物患者の骨びらん及び／または骨量減少を処置するか、またはこれらの進行を遅延させるための薬品の投与のための使用説明書を含む添付文書を含むキットも提供する。キットは任意に、他の治療薬、例えば、抗炎症薬及び／または抗リウマチ薬を含有してもよい。
ＨＬ８４０の化学組成物を示す。 ＨＬ８４０の生物学的活性を表す種々のグラフを示す。 ＨＬ８４０（５００ｐＭ）を含む種々の化合物の存在下または不存在下で破骨細胞（ＯＣ）分化条件で培養されたＲＡＷ２６４．７細胞及びそこで測定されたＴＲＡＰ酵素活性を示す。 種々の濃度のＨＬ８４０を伴わずに、またはこれを伴ってＯＣ分化条件で培養されたＲＡＷ２６４．７細胞を示す。ＯＣ分化を５日目に決定した。 ＤＢＡ／１マウスへの経口強制飼養により投与されたＨＬ８４０及び種々の時点で決定された血清レベルを示す。 ＰＢＳ（黒線）またはＨＬ８４０（灰色線）１．２５ｇ／Ｋｇ体重のいずれかを週２回経口給餌させたＤＢＡ／１マウスにおいて、コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）が誘発されたことを示す。関節炎の発生率を記録した。 図２Ｄに示されたマウスにおける関節炎の重症度を示す。 図２Ｄに示されるマウスにおける放射線学的骨損傷を示す。両側スチューデントのｔ検定；＊＊，ｐ＜０．００５。 ＨＬ８４０のエナンチオマー特異性を示す。異なる濃度のＨＬ８４０のラセミ混合物（左）、Ｓ−エナンチオマー（中央）、またはＲ−エナンチオマー（右）の存在下または不存在下のＯＣ分化条件で、ＲＡＷ２６４．７細胞を培養し、ＯＣ分化への阻害効果を５日目に決定した。 本発明の一実施形態における（Ｒ）−ＨＬ８４０の合成スキームを示す。 （Ｒ）−ＨＬ８４０及び関連アナログを示す。 ＨＬ８４０及び構造的に類似した化合物の生物学的活性を表す種々のグラフを示す。具体的には、図６は、種々の及びＩＣ５０値の存在下または不存在下の破骨細胞（ＯＣ）分化条件で培養されたＲＡＷ２６４．７細胞を示す。
定義
本明細書を解釈する目的のために、以下の定義が適用され、適切な場合はいつでも、単数形で使用される用語は、複数形も含み、逆もまた同様であろう。以下に記載される任意の定義が、参照により本明細書に組み込まれる任意の文書と矛盾する場合、以下に記載される定義が優先するものとする。
本明細書で使用される場合、「疾患」及び「病的状態」という用語は、本明細書で別途指示のない限り、種またはグループ（例えば、ヒト）のメンバーの正常または平均とみなされる状態からの逸脱について記載するために互換的に使用され、これは、その種またはグループの個体の大部分に不都合でない条件下で、罹患した個体にとって有害である。そのような逸脱は、対象またはその器官もしくは組織のいずれかの正常な状態の任意の機能障害に関連する状態、徴候、及び／または症状として現れ得る。疾患または病的状態は、微生物（例えば、病原体または他の感染体（例えば、ウイルスまたは細菌））との接触により引き起こされるか、またはそれからもたらされ得、環境要因（例えば、栄養失調症、産業災害、及び／または気候）に反応し得、生物の固有のもしくは潜在的な欠陥（例えば、遺伝子異常）、または、これら及び他の要因の組み合わせに反応し得る。
「宿主」、「対象」、または「患者」という用語は、（例えば、投与される）本発明の組成物及び方法により処置されるべき個体を指すために、本明細書では互換的に使用される。対象は、哺乳動物（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）を含むが、これらに限定されず、最も好ましくは、ヒトを含む。本発明との関係で「対象」という用語は一般に、本発明の１つ以上の組成物が投与されるか、または投与されている個体を指す。
「緩衝液」または「緩衝剤」という用語は、溶液に添加される時、溶液のｐＨの変化を阻む物質を指す。
「還元剤」及び「電子供与体」という用語は、第２の材料の原子のうちの１つ以上の酸化状態を低減させるために、第２の材料に供与する材料を指す。
「一価の塩」という用語は、金属（例えば、Ｎａ、Ｋ、またはＬｉ）が溶液中で正味の１＋電荷（すなわち、電子よりも陽子が１つ多い）を有する任意の塩を指す。
「二価の塩」という用語は、金属（例えば、Ｍｇ、Ｃａ、またはＳｒ）が溶液中で正味２＋電荷（すなわち、電子よりも陽子が２つ多い）を有する任意の塩を指す。
「キレート化剤」または「キレート剤」という用語は、金属イオンに結合するために利用可能な孤立電子対を有する複数の原子を有する任意の材料を指す。
「溶液」という用語は、水性または非水性混合物を指す。
「障害」は、本発明の組成物または方法を用いる処置から利益を受ける任意の状態または疾患である。これは、哺乳動物を問題の障害にかかりやすくする病的状態を含む慢性及び急性障害を含む。本明細書で処置されるべき障害の非限定例としては、免疫調節障害（例えば、関節リウマチ）及び／または骨びらん病などの状態を含む。
本明細書で使用される場合、「骨びらん病」、「骨びらん状態」、「骨リモデリング障害」、「骨量減少症」、及び「骨量減少状態」という用語は、骨リモデリングの症状もしくは徴候、障害、または脱制御を有する任意の疾患、障害、及び／または状態を指す。骨リモデリング（または骨代謝）は、成熟した骨組織が骨格から取り除かれ（骨吸収と呼ばれるプロセス）且つ新しい骨組織が形成される（骨化または新しい骨形成と呼ばれるプロセス）生涯にわたるプロセスである。骨リモデリングの２つのサブプロセスである骨吸収及び骨形成の調節の不均衡は、炎症性、代謝性、薬理学的内分泌学的、感染性、腫瘍性、機械的、及び特発性の性質の様々な障害をもたらすか、またはこれらの結果である。骨リモデリングに関連する疾患の具体例としては、関節炎（例えば、関節リウマチ）、歯周病、乾癬性関節炎、反応性関節炎、痛風、強直性脊椎炎、変形性関節症、骨粗鬆症、神経性食欲不振、ビタミンＤ欠乏症、クッシング症候群、副甲状腺機能亢進症、コルチコステロイド、他の薬物誘発性骨粗鬆症、骨髄炎、骨転移、原発性骨腫瘍、多発性骨髄腫、骨折治癒、術後、プロテーゼ関連骨損傷、廃用、麻痺、寝たきり状態、無重力、骨のＰａｇｅｔ病、及び骨壊死が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「関節リウマチの１つ以上の徴候または症状」（ＲＡ；関節リウマチ）は、通常対称的なパターンで影響を受ける、柔らかく、温かく、腫れた関節を含む。ＲＡの他の症状は、疲労、時折の発熱または倦怠感がある。午前中または長い休息後に３０分以上続く痛み及びこわばりも、ＲＡの一般的な症状である。
本明細書で使用される場合、「改善された」は、疾患（例えば、ＲＡ）の徴候または症状の重症度の軽減、及び通常の機能に戻ることを意味する。
本明細書で使用される場合、「処置」、「治療的使用」、または「医薬的使用」は、疾患状態もしくは症状を治療するか、または、別の方法で疾患もしくは他の望ましくない症状の進行を防ぐ、妨げる、抑制させる、もしくは後退させる本発明の組成物及び方法の任意の及び全ての使用を指す。症状は、症状の重大さ（例えば、強度）または頻度が減少する時、「低減」される。ＲＡの場合、症状は、例えば、対象が、罹患した関節の痛みの少なさ、朝の関節硬直の期間の短さ、及び腫れの少なさを経験する時に、低減する。骨びらん及び／または骨量減少を特徴とする疾患または障害の場合、症状は、例えば、骨量減少または骨びらんが低減する時（例えば、骨量、骨密度、及び／または骨構造が維持及び／または増強される時）、低減する。本開示は、症状がなくなる場合にのみ限定されることが意図されない。本開示は具体的に、完全に除去されるわけではないが、症状が低減する（それにより、対象の状態が「改善される」）ような処置を企図する。
本明細書で使用される場合、「保護基」は、保護されていない官能基に関与する望ましくない反応（例えば、分解）を予防する基である。保護基は、小分子及び／または化合物のＮ末端、Ｃ末端、または両方に付加することができる。一実施形態では、本開示は、保護基がアシルまたはアミドであることを企図する。一実施形態では、アシルは、アセテートである。別の実施形態では、保護基は、ベンジル基である。別の実施形態では、保護基は、ベンゾイル基である。本開示はまた、そのような保護基の組み合わせを企図する。
本明細書で使用される場合、小分子及び／または化合物の「生物活性」は、小分子及び／または化合物がシグナル伝達経路を調節するか、または共有エピトープ−カルレティキュリン結合、相互作用、及び／または活性を阻害する能力を指す。活性は、多数の技術で評価することができる。例えば、生物活性は、ＤＮＡ損傷の誘導後のＤＮＡ修復のためのｉｎ ｖｉｔｒｏ ｃＡＭＰ媒介性アッセイで、アッセイすることができる。生物活性はまた、細胞への小分子／化合物の適用後の細胞内のｃＡＭＰレベルまたはプロテインキナーゼＡ活性化を測定することにより決定することができる。生物活性は、破骨細胞分化及び／または活性を測定することにより評価されてもよい。生物活性は、一酸化窒素シグナル伝達を測定することにより評価されてもよい。生物活性はまた、Ｔヘルパー１７（Ｔｈ１７）細胞の活性及び／または活性化を測定することにより評価されてもよい。
本明細書で使用される場合、「単回投与」は、単一の適用または投与（例えば、１日１回、週１回、または他の間隔）でその意図される効果を達成することが可能な製剤の医薬組成物を指す。
本明細書で使用される場合、「投与」及び「投与する」という用語は、本開示の組成物を対象に与える行為を指す。人体への例示的な投与経路としては、眼（眼内）、口（経口）、皮膚（経皮）、鼻（経鼻）、肺（吸入）、口腔粘膜（頬側）、耳、経直腸、注射による（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、腫瘍内などに）、局所的などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「経口投与」または「経口で」は、（例えば、水性液体または固体形態で）口腔を介した、対象に化合物及び／またはそれを含有する医薬組成物の導入を指す。
本明細書で使用される場合、「舌下投与」または「舌下で」は、組成物が対象に吸収されるように、舌下（口腔内）の粘膜表面に適用することによる、化合物及び／またはそれを含有する医薬組成物の対象への導入を指す。
本明細書で使用される場合、「頬側投与」または「頬側で」は、組成物が対象に吸収されるように、頬を覆う粘膜表面（口腔内）に適用することによる、化合物及び／またはそれを含有する医薬組成物の対象への導入を指す。
本明細書で使用される場合、「鼻腔内投与」または「鼻腔内で」は、鼻腔内への化合物及び／またはそれを含有する医薬組成物の導入を指す。
本明細書で使用される場合、「呼吸吸入」は、気道内への化合物及び／またはそれを含有する医薬組成物の導入を指す。
本明細書で使用される場合、「肺内送達」は、肺への投与を含む。患者への薬理学的薬剤の肺内送達は、エアロゾル化により達成することができる。あるいは、薬剤は、気管支鏡により肺に投与されてもよい。
本明細書で使用される場合、「経皮投与」または「経皮的に」または「皮膚的に」は、組成物が対象に吸収されるように、皮膚の表面に適用することによる、対象への化合物及び／またはそれを含有する医薬組成物の導入を指す。
本明細書で使用される場合、「注射」または「標準注射」は、対象への化合物及び／またはそれを含有する医薬組成物の（例えば、皮下注射針を用いる）配置を指す。例えば、そのような注射は、皮下、静脈内、筋肉内、海綿体内などで行うことができる。
本明細書で使用される場合、「関節内」注射は、（例えば、ＲＡの処置の方法における）関節への化合物及び／またはそれを含有する医薬組成物の直接注射を指す。
「試験化合物」という用語は、疾患、病気、疾病、または身体機能の障害を処置または予防するために使用することができるか、または、そうでなければ、試料の生理学的または細胞的状態を変化させる任意の化学物質、医薬品、薬物などを指す。試験化合物は、既知の治療化合物及び潜在的な治療化合物の両方を含む。試験化合物は、本開示のスクリーニング方法を使用してスクリーニングすることにより、治療的であると判定することができる。「既知の治療化合物」は、そのような処置または予防に有効であることが（例えば、ヒトへの投与を用いる動物治験または事前実験を通して）示されている治療化合物を指す。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、有益なまたは所望の結果を生じるのに十分な化合物及び／またはそれを含有する医薬組成物（例えば、本開示の化合物）の量を指す。有効量は、１回以上の投与、適用、または投薬量で投与することができ、特定の製剤または投与経路に限定されることが意図されない。
本明細書で使用される「治療的有効量」という用語は、障害の１つ以上の症状の改善をもたらすか、または障害の進行を阻害するか、または障害の退行を引き起こすのに十分な治療薬の量を指す。例えば、免疫調節異常（例えば、自己免疫疾患または慢性炎症性疾患（例えば、関節リウマチ））の処置に関して、一実施形態では、治療的有効量は、対象の骨びらん、骨量の減少、骨密度の減少、及び／または骨構造の減少を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％阻害する、低減させる、減少させる、及び／または退行させる治療薬の量を指すであろう。
本明細書で使用される場合、「同時投与」という用語は、対象への少なくとも２つの薬剤（複数可）（例えば、本開示の化合物及び別の活性薬剤）または療法の投与を指す。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤／療法の同時投与は、同時である。他の実施形態では、第１の薬剤／療法は、第２の薬剤／療法の前に投与される。当業者らは、使用される種々の薬剤／治療の製剤化及び／または投与経路が異なり得ることを理解する。同時投与のための適切な投薬量は、当業者により容易に決定することができる。いくつかの実施形態では、薬剤／療法が同時投与される時、それぞれの薬剤／療法は、それらの単独での投与に適切であるよりも低い投薬量で投与される。従って、同時投与は特に、薬剤／療法の同時投与が既知の潜在的に有害な（例えば、毒性の）薬剤（複数可）の必要な投薬量を低下させる実施形態において望ましい。
本明細書で使用される「感作する」及び「感作すること」という用語は、第１の薬剤の投与を介して、動物または動物内の細胞を、第２の薬剤の生物学的効果（例えば、細胞機能の態様の促進もしくは遅延）に、より影響を受けやすくさせるか、またはより反応させることを指す。標的細胞に対する第１の薬剤の感作効果は、第１の薬剤の投与を伴う、及びこれを伴わない、第２の薬剤の投与時に観察される、意図される生物学的効果（例えば、骨びらんの阻害）の差として測定することができる。感作細胞の応答は、第１の薬剤の不存在下での応答に対して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、少なくとも３００％、少なくとも約３５０％、少なくとも約４００％、少なくとも約４５０％、または少なくとも約５００％増加させることができる。
本明細書で使用される場合、「有毒性の」という用語は、毒性物質の投与前の同じ細胞または組織と比較した、細胞または組織への任意の有害な影響または悪影響を指す。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、組成物をｉｎ ｖｉｖｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ、またはｅｘ ｖｉｖｏでの診断または治療的使用に特に適するようにする不活性または活性担体との活性薬の組み合わせを指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、湿潤剤標準的な薬学的担体、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、水、乳濁液（例えば、油／水または水／油乳濁液）、及び種々のタイプの湿潤剤、のいずれかを指す。組成物は、安定剤及び防腐剤も含み得る。担体、安定剤、及びアジュバントの例については。（例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ ［１９７５］を参照のこと）。
本明細書で使用される場合、「精製された」または「精製する」という用語は、試料または組成物からの汚染物質または望ましくない化合物の除去を指す。本明細書で使用される場合、「実質的に精製された」という用語は、試料または組成物からの汚染物質または望ましくない化合物の約７０〜９０％、最大１００％の除去を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、標的対象において生理学的に許容される本開示の組成物の任意の塩（例えば、酸または塩基との反応により得られる）を指す。本開示の組成物の「塩」は、無機または有機の酸及び塩基に由来してもよい。酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は薬学的に許容されないが、本発明の組成物及びそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得るのに中間体として有用な塩の調製に用いられてもよい。塩基の例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）水酸化物、アンモニア、及び式ＮＷ４＋（式中、Ｗは、Ｃ１−４アルキルなどである）の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸エン、ヘキサン酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。塩の他の例としては、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、及びＮＷ４＋（式中、Ｗは、Ｃ１−４アルキル基である）などの好適なカチオンと配合される本開示の化合物のアニオンが挙げられる。治療的使用のために、本開示の化合物の塩は、薬学的に許容されると考えられる。しかし、薬学的に許容されない酸及び塩基の塩はまた、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製において使用を見出し得る。
治療的使用のために、本開示の組成物の塩は、薬学的に許容されると考えられる。しかし、薬学的に許容されない酸及び塩基の塩はまた、例えば、薬学的に許容される組成物の調製または精製において使用を見出してもよい。
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、活性薬物にプロドラッグを（例えば、酵素的に、生理学的に、機械的に、電磁気的に）放出または変換するために標的生理学的システム内で生体内変換（例えば、自発的または酵素的のいずれか）を必要とする親「薬物」分子の薬理学的に不活性な誘導体を指す。プロドラッグは、安定性、水溶性、毒性、特異性の欠如、またはバイオアベイラビリティの制限に関連する問題を克服するように設計される。例示的なプロドラッグは、活性薬物分子自体及び化学マスキング基（例えば、薬物の活性を可逆的に抑制する基）を含む。一部のプロドラッグは、代謝条件下で切断可能な基を有する化合物の変形物または誘導体である。プロドラッグは、Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄｓ．），Ｇｏｒｄｏｎ ＆ Ｂｒｅａｃｈ，１９９１，ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ Ｃｈａｐｔｅｒ ５：“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ；Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｄ Ｏｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｋ．Ｂ．Ｓｌｏａｎ（ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，１９９８；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｖｏｌ．４２，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５，ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ ｐｐ．３０９−３９６；Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｍ．Ｗｏｌｆｆ（ｅｄ．），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９５，ｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ Ｖｏｌ．１ ａｎｄ ｐｐ．１７２−１７８ ａｎｄ ｐｐ．９４９−９８２；Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．），Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７５；及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８７に記載されているような当該技術分野で既知の方法を使用して、親化合物から容易に調製することができる。
例示的なプロドラッグは、生理学的条件下で加溶媒分解を受けるか、または酵素分解もしくは他の生化学的変換（例えば、リン酸化、水素化、脱水素化、グリコシル化）を受ける時に、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで薬学的に活性になる。プロドラッグは多くの場合、哺乳動物生物における水溶性、組織適合性、または遅延放出の利点を提供する。（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８５）；及びＳｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，ｐｐ．３５２−４０１，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９２）参照のこと）。一般的なプロドラッグは、酸誘導体、例えば、好適なアルコール（例えば、低級アルカノール）との親酸の反応により調製されるエステルもしくは好適なカルボン酸（例えば、アミノ酸）との親アルコールの反応により調製されるエステル、アミンとの親酸化合物の反応により調製されるアミド、アシル化塩基誘導体を形成するように反応させた塩基性基（例えば、低級アルキルアミド）、またはリン含有誘導体、例えば、環状リン酸、ホスホン酸、及びホスホルアミダートを含むリン酸、ホスホン酸、及びホスホルアミダートエステル（例えば、本明細書に全体が参照により組み込まれる米国特許出願公開第ＵＳ２００７／０２４９５６４Ａ１号を参照のこと）を含む。
本明細書で使用される場合、「キット」という用語は、材料を送達するための任意の送達システムを指す。本発明の化合物との関連で、そのような送達システムは、１つの場所から別の場所への化合物及び／または支持材料（例えば、材料を使用するための取扱説明書など）の保存、輸送、及び／または送達を可能にするシステムを含む。例えば、キットは、関連する化合物を含有する１つ以上のエンクロージャー（例えば、箱）を含む。本明細書で使用される場合、「フラグメント化キット」という用語は、それぞれが全キット構成要素の一部を含有する２つ以上の別々の容器を含む送達システムを指す。容器は、一緒にまたは別々に意図されたレシピエントに送達されてもよい。例えば、第１の容器は、特定の使用のための化合物を含む組成物を含有してもよいが、第２の容器は第２の薬剤（例えば、抗炎症剤または抗リウマチ剤）を含有する。実に、それぞれがキットの構成要素全体の一部を含有する２つ以上の別々の容器を含む任意の送達システムは、「フラグメント化キット」という用語に含まれる。対照的に、「組み合わされたキット」は、単一の容器中に（例えば、所望の構成要素のそれぞれを収容する単一の箱中に）、特定の使用に必要な構成要素の全てを含有する送達システムを指す。「キット」という用語は、フラグメント化キット及び結合キットの両方を含む。
〔発明を実施するための形態〕
破骨細胞（ＯＣ）媒介性骨損傷は、関節リウマチ（ＲＡ）における一般的で効果的な結果である（Ｂｒｏｍｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，１９８４ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２７：８５７−８６３；Ｇｒａｖａｌｌｅｓｅ ｅｔ ａｌ．，２０００．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．４３：２５０−２５８）。生物学的薬剤の出現にもかかわらず、びらん性ＲＡの処置は、ＲＡ疾患の発症を具体的に引き起こし且つその重症度を決定する機序を十分に理解していないため、依然として困難な試みである。現在及び新興の薬物のほとんどは、一般的な免疫調節経路または炎症性サイトカインを標的とする。その結果、薬物障害及び／または副作用が一般的である。
ＲＡの病因が十分に理解されないが、ＲＡ患者の大多数は、ＤＲβ鎖の領域７０〜７４における「共有エピトープ」（ＳＥ）と呼ばれる５つのアミノ酸配列モチーフをコードするＨＬＡ−ＤＲＢ１対立遺伝子を有することが長い間観察されている（Ｇｒｅｇｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９８７．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．３０：１２０５−１２１３）。ＳＥは、ＲＡの高いリスクを与えるだけでなく、より重症の疾患を発症する可能性を増加させる。ＳＥをコードするＨＬＡ−ＤＲＢ１対立遺伝子は、早期の疾患発症及びより深刻な骨びらんに関連する（Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｇａｙ ｅｔ ａｌ．，２００２．Ｓｅｍｉｎ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．３１：３５５−３６０；Ｍａｔｔｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００１．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．４４：１５２９−１５３３；Ｐｌａｎｔ ｅｔ ａｌ．，１９９８ Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２５：４１７−４２６；Ｗｅｙａｎｄ ｅｔ ａｌ．，１９９４．Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２４：３３５−３３８）。さらに、遺伝子の用量効果の証拠があり、ＲＡの骨破壊の程度は、ＳＥをコードするＨＬＡ−ＤＲＢ１対立遺伝子の数と正の相関関係がある（上掲のＭａｔｔｅｙ ｅｔ ａｌ．；上掲のＰｌａｎｔ ｅｔ ａｌ．；上掲のＷｅｙａｎｄ ｅｔ ａｌ．）。
ＳＥは、厳密に対立遺伝子に特異的な方法で細胞表面カルレティキュリン（ＣＲＴ）に結合し且つ一酸化窒素（ＮＯ）媒介性酸化促進性シグナル伝達を活性化するシグナル伝達リガンドとして機能する（Ｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００６．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．５４：３４２３−３４３２；Ｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ ９：Ｒ５；Ｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７９：６３５９−６３６７；Ｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．；Ｄｅ Ａｌｍｅｉｄａ ｅｔ ａｌ．，２０１０．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １８５：１９２７−１９３４；Ｈｏｌｏｓｈｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，２０１０ Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１２０９：９１−９８；米国特許第７，２０８，１５４号；同第７，０７４，８９３号）。ＳＥリガンド活性化シグナル伝達の機能的影響の１つは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの両方で、ＩＬ−１７産生Ｔ（Ｔｈ１７）細胞の増殖である（上掲のＤｅ Ａｌｍｅｉｄａ ｅｔ ａｌ．）。
Ｔｈ１７細胞は、関節炎の病因の中心的なプレイヤーである（Ｓｈａｈｒａｒａ ｅｔ ａｌ．，２００８ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ １０：Ｒ９３）。これらの細胞は、高レベルの核因子κＢの受容体活性化因子（ＲＡＮＫ）リガンド（ＲＡＮＫＬ）を発現し、破骨細胞形成を活性化することが以前に示されている（Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００６ Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０３：２６７３−２６８２；Ｋｏｔａｋｅ ｅｔ ａｌ．，１９９９ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０３：１３４５−１３５２）。以前の研究では、ＳＥリガンドがｉｎ ｖｉｔｒｏでマウス及びヒト細胞における破骨細胞（ＯＣ）分化を促進し、ＲＡＮＫＬを発現するＴｈ１７細胞の分化を増強することが示された。コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）のマウスにｉｎ ｖｉｖｏで投与する時、ＳＥリガンドは、関節の腫れ、滑膜組織のＯＣ存在量、及びびらん性骨損傷を増加させた（Ｈｏｌｏｓｈｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ）。
ＳＥが関節炎の重症度に直接寄与するシグナル伝達リガンドとして作用することを考えると、実験は、この経路を阻害する方法を同定及び特性決定するために、本発明の実施形態の作成中に行われた。
ＳＥ−ＣＲＴ経路を標的とすると、ＲＡの病因の上流段階でこの経路が果たす独自の役割により、一般的な治療パラダイムに優るさらなる利点を提供する。ＳＥは、ＲＡの単一の最も重要な危険因子である。それは、一卵性双生児の感受性、重症度、さらには疾患の浸透度を決定する（Ｊａｗａｈｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９４ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．３７：６８１−６８６）。従って、リンパ球の活性化に関与するエフェクターサイトカインまたは酵素とは異なり、この経路は、疾患の病因及び初期発生に密接に関与する。
本発明の実施形態の作成中に行われた実験は、ＲＡの前臨床モデルを用いてマウスに経口投与される時、強力な抗関節炎及び抗骨びらん効果をｉｎ ｖｉｖｏで示す中程度の経口が可能な強力な抗ＯＣ小分子として、
ＨＬ８４０（
Figure 2021502361
）（（Ｒ，Ｅ）−（１−（（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリロイル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタナミニウム）を同定した（例えば、実施例１〜３を参照のこと）。
さらなる実験は、ＨＬ８４０のエナンチオマーが、効力及び代謝安定性を含む異なる薬理学的特性を示すかどうかを確認するために実施された。ラセミ体及び両方の鏡像異性体を合成するための新規合成スキームが生成された。図３に示されるように、（Ｒ）−エナンチオマーは、ラセミＨＬ８４０の全ての活性（例えば、ＳＥ−ＣＲＴ相互作用及びシグナル伝達の阻害）に関与している。
さらなる実験により、共有エピトープ（ＳＥ）−カルレティキュリン（ＣＲＴ）結合及び／または相互作用のモジュレーターとして機能するトリアゾール−メチル−ピペリジニル−ピロリル−プロペノン構造を有し且つ構造的に類似したさらなる小分子が同定された（例えば、実施例４及び図６を参照のこと）。
従って、本発明は、共有エピトープ（ＳＥ）−カルレティキュリン（ＣＲＴ）結合及び／または相互作用のモジュレーターとして機能するトリアゾール−メチル−ピペリジニル−ピロリル−プロペノン構造を有する少分子の新しいクラス、ならびに、関節炎及び／または他の疾患もしくは状態の一般的な過活動または調節不全のＳＥ−ＣＲＴ相互作用及び／またはシグナル伝達経路を選択的に阻害することにより、免疫調節異常（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患（例えば、慢性炎症性疾患）、及び骨びらん性疾患）を処置するための治療薬としてのその使用に関する。
特定の実施形態では、トリアゾール−メチル−ピペリジニル−ピロリル−プロペノン化合物ならびに式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに包含される構造的に類似の化合物が提供される：
Figure 2021502361
それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／またはプロドラッグを含む。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶは、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の特定の化学部分に限定されない。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の特定の化学部分は独立して、得られる化合物がＳＥ−ＣＲＴ結合及び／または相互作用を調節することを可能にする任意の化学部分を含む。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2021502361
及び
Figure 2021502361
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３、
Figure 2021502361
及び
Figure 2021502361
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素またはフッ素である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに対する以下の化合物が考えられる：
Figure 2021502361
Figure 2021502361

Figure 2021502361

Figure 2021502361

及び
Figure 2021502361
、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
それ故、本開示は、ＳＥ−ＣＲＴ相互作用及び破骨細胞活性化の非常に強力な阻害剤である化合物（（Ｒ）−ＨＬ８４０、図１及び４に示される）ならびに追加の化合物（実施例４及び図６）を提供する。従って、一実施形態では、本明細書で詳細に説明されるように、本発明は、免疫調節異常、（例えば、ＳＥ−ＣＲＴシグナル伝達及び／または破骨細胞の活性化（例えば、関節リウマチ及び／または他の骨破壊性疾患）により引き起こされる）の処置またはそれの進行の遅延に使用される、そのような化合物及びそれを含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。そのような化合物は、許容可能な透過特性を示し、ｉｎ ｖｉｖｏで経口的に利用可能であった（実施例１及び４を参照のこと）。
一実施形態では、本発明は、適切な塩基を含む水性溶媒もしくは水性アルコール溶媒または他の好適な溶媒中に、遊離酸またはラクトン、好ましくは、ラクトンを溶解させて、溶液を蒸発させることにより塩を単離することにより、または、塩が直接分離するか、もしくは溶液の濃縮により得ることができる有機溶媒中で、遊離酸もしくはラクトン、好ましくは、ラクトン、と塩基を反応させることにより、一般に誘導される（Ｒ）−ＨＬ８４０の薬学的に許容される塩（ならびに構造的に類似の化合物（実施例４及び図６を参照のこと））を提供する。実際には、塩形態の使用は、酸またはラクトン形態の使用に等しい。本発明の範囲内の適切な薬学的に許容される塩は、塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、１−デオキシ−２−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、水酸化第１鉄もしくは第２鉄、水酸化アンモニウム、またはＮ−メチルグルカミン、コリン、アルギニンなどの有機アミンから誘導されるものである。好ましくは、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、及び第１鉄または第２鉄塩は、ナトリウムまたはカリウム塩の溶液に適切な試薬を添加することにより、ナトリウムまたはカリウム塩から調製され、すなわち、（Ｒ）−ＨＬ８４０のナトリウムまたはカリウム塩の溶液に塩化カルシウムを添加すると、そのカルシウム塩が得られるであろう。
一般に、本開示の（Ｒ）−ＨＬ８４０及び関連アナログは、図４に示されるように、合成スキームにより調製することができる。当業者は、本発明の化合物の調製に適するスキームの変形形態を認識するであろう。従って、一実施形態では、本開示は、（Ｒ）−ＨＬ８４０または関連アナログ（例えば、それぞれ図４もしくは図５に示されるような）、またはその薬学的に許容される塩から調製される医薬組成物を提供する。
本発明の重要な態様は、本発明の化合物が、単独療法として投与される時、または追加の薬剤（複数可）と時間的な関連で投与される時、免疫調節異常（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患（例えば、慢性炎症性疾患）、及び骨びらん性疾患）の処置に対する満たされていない必要性を満たすことであり、追加の薬剤は、例えば、ＳＥ−ＣＲＴの結合及び／または相互作用を阻害することにより、そのような状態、またはそのような状態に関連する症状の処置に有効であることが知られている他の医薬品である（併用療法）。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法は、動物（例えば、限定されないが、ヒト及び獣医学的動物を含む哺乳動物患者）における罹患した細胞、組織、器官、または病的状態及び／または疾患状態を処置するために使用される。この点に関しては、種々の疾患及び病状が、本方法及び組成物を使用した処置または予防に適する。実に、本発明は、免疫調節異常の処置を必要とする対象（例えば、哺乳動物患者）の免疫調節異常を処置する方法を提供し、方法は、免疫調節異常を処置するのに有効な量の本発明の化合物を患者に投与することを含む。本発明は、特定の免疫調節異常に限定されない。一実施形態では、免疫調節異常は、自己免疫疾患である。別の実施形態では、免疫調節異常は、慢性炎症性疾患である。一実施形態では、自己免疫疾患または慢性炎症性疾患は、関節リウマチである。一実施形態では、処置は、対象の骨びらんを抑制及び／または低減する。限定されないが、臓器または組織の移植、移植により引き起こされる移植片対宿主病、関節リウマチを含む自己免疫症候群、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱及び感染後の糸球体腎炎を含む感染後の自己免疫疾患、炎症性及び過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、ざ瘡、円形脱毛症、角結膜炎、夏季結膜炎、Ｂｅｈｃｅｔ病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、円錐角膜、上皮性角膜ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、Ｍｏｏｒｅｎ潰瘍、強膜炎、Ｇｒａｖｅｓ眼症（ｏｐｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ）、Ｖｏｇｔ−Ｋｏｙａｎａｇｉ−Ｈａｒａｄａ症候群、サルコイドーシス、花粉症、治療可能な閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性または難治性喘息、遅発型喘息及び気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸病変、小児脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ症候群、Ｍｅｎｉｅｒｅ病、多発性神経炎、多発神経炎、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、Ｂａｓｅｄｏｗ病、赤芽球癆、無形成性貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白皮症、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎、心筋症、強皮症、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫、Ｓｊｏｇｒｅｎ症候群、脂肪過多、好酸球性筋膜炎；歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変；糸球体腎炎、脱毛の防止または発毛の提供及び／または発毛及び育毛の促進による男性型脱毛症または老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症及びＳｅｚａｒｙ症候群、Ａｄｄｉｓｏｎ病、保存時に発生する臓器の虚血再灌流障害、移植または虚血性疾患、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線による大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素または薬物による中毒症、肺がん、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕、角膜アルカリ熱傷、多形滲出性紅斑皮膚炎、線状ＩｇＡ水疱性皮膚炎及びセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染により引き起こされる疾患、老化、発がん、がん腫の転移及び高山病、ヒスタミンまたはロイコトリエン−Ｃ．ｓｕｂ．４放出により引き起こされる疾患、Ｂｅｈｃｅｔ病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、肝臓部分切除、急性肝壊死、毒素により引き起こされる壊死、ウイルス性肝炎、ショック、または無酸素症、Ｂ−ウイルス性肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、晩発性肝不全、「慢性的急性」肝不全、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、がん、老人性痴呆、外傷、及び慢性細菌感染を含む他の免疫調節異常が処置されてもよい。
さらに別の実施形態では、本発明は、免疫抑制有効量の本発明の化合物を患者に投与することを含む、免疫抑制を必要とする対象（例えば、哺乳動物患者）において免疫系を抑制する方法を提供する。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、（例えば、医薬組成物を生成するために）薬学的に許容される担体と組み合わされる。本発明の化合物及びそれを含む医薬組成物は、対象（例えば、哺乳動物の患者）の骨びらん及び／または骨量減少を特徴とする疾患または状態を処置する方法に使用を見出し、方法は、骨びらん及び／または骨量減少の疾患または状態を処置するのに有効な量の本発明の組成物（例えば、医薬組成物）を対象（例えば、患者）に投与することを含む。本発明は、処置される骨量減少の疾患または状態のタイプにより限定されない。実に、限定されないが、関節リウマチ、骨破壊性関節炎の状態、歯周病、骨粗鬆症、骨髄炎、骨転移、骨折治癒、または骨量減少及び／または骨びらんが存在する他の疾患もしくは状態を含む、様々な骨量減少疾患または状態が処置されてもよい。
さらに別の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、骨密度、骨量、及び／または骨構造を増強及び／または維持するために、対象（例えば、哺乳動物患者）の処置の方法で使用することができる。
本発明のいくつかの実施形態は、有効量の本発明の化合物及び少なくとも１つの追加の治療薬（限定されないが、抗炎症薬及び／または抗リウマチ薬を含む）を投与するための方法を提供する。抗炎症薬及び／または抗リウマチ薬の例としては、メトトレキサート、デキサメタゾン、デキサメタゾンアルコール、デキサメタゾンナトリウムホスファート、フルロメタロンアセタート、フルロメタロンアルコール、ロトプレドノール（ｌｏｔｏｐｒｅｎｄｏｌ）エタボナート、メドリゾン、プレドニゾロンアセタート、プレドニゾロンナトリウムホスファート、ジフルプレドナート、リメキソロン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセタート、ロドキサミドトロメタミン、アスピリン、イブプロフェン、スプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、フルビプロフェン、ナプロキサン、ケトプロフェン、テノキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトチフェンフマラート、ジクロフェナクナトリウム、ネパフェナク、ブロムフェナク、フルルビプロフェンナトリウム、スプロフェン、セレコキシブ、ナプロキセン、ロフェコキシブ、グルココルチコイド、ジクロフェナク、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられる。一実施形態では、本明細書に記載の活性化合物もしくはその塩または組成物は、ナプロキセンナトリウム（Ａｎａｐｒｏｘ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ）、サルサレート（Ｄｉｓａｌｃｉｄ）、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、メロキシカム（Ｍｏｂｉｃ）、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）、ケトロラクトロメタミン（Ｔｏｒａｄｏｌ）、ナプロキセン／エソメプラゾール（Ｖｉｍｏｖｏ）、及びジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、ならびにそれらの組み合わせから選択される１つ以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と組み合わされる。
本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物及び１つ以上の治療薬（抗炎症薬及び／または抗リウマチ薬）は、以下の条件下：異なる周期で、異なる期間で、異なる濃度で、異なる投与経路によるなど、のうちの１つ以上で動物に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、治療薬の前に、例えば、治療薬の投与の０．５、１、２、３、４、５、１０、１２、もしくは１８時間、１、２、３、４、５、もしくは６日、または１、２、３、もしくは４週間前に投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、治療薬の後に、例えば、治療薬の投与の０．５、１、２、３、４、５、１０、１２、もしくは１８時間、１、２、３、４、５、もしくは６日、または１、２、３、もしくは４週間後に投与される。いくつかの実施形態では、化合物及び治療薬は、同時に、但し、異なるスケジュールで投与され、例えば、化合物は、１日１回投与されるが、治療薬は、週に１回、２週に１回、３週に１回、または４週に１回投与される。他の実施形態では、化合物は、週に１回投与されるが、治療薬は、１日１回、週に１回、２週に１回、３週に１回、または４週に１回投与される。
本開示の化合物（例えば、本明細書に記載の医薬組成物及びそれを使用する方法で利用される）は、１日当たり７０μｇ〜５００ｍｇの投薬量レベルで患者に投与することができ、これは、約７０ｋｇの正常の成人の場合、１日当たり１μｇ／ｋｇ〜７．１ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量である。投薬量は、好ましくは、１日当たり０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇであってよい。ＳＥ−ＣＲＴ相互作用の阻害及び／または破骨細胞活性化の阻害から利益を受けるいずれの患者も、本明細書に記載の化合物及び組成物の投与から利益を受け得る。実に、免疫調節異常（例えば、ＳＥ−ＣＲＴ相互作用及び／またはシグナル伝達により、または異常な破骨細胞活性化により引き起こされる）は、そのような化合物及び組成物で処置することができる。
投薬量は、好ましくは、単位剤形として投与される。経口または非経口使用のための単位剤形は、特定用途及び活性成分（複数可）の効力に応じて、変化または調整されてもよい（例えば、１０〜５００ｍｇ、好ましくは、２０〜１００ｍｇ）。本発明の組成物は、必要に応じて、他の活性な治療薬（例えば、抗炎症薬及び／または抗リウマチ薬（複数可））を含有してもよい。特定の状況に対する最適な投薬量（例えば、治療的有効量）の決定は、当業者の技術の範囲内である。
本開示の実施形態はさらに、研究、スクリーニング、及び治療用途に使用される本明細書に記載の化合物を提供する。
例えば、本開示は、望ましい特性（例えば、結合親和性、活性、溶解度など）を増加させるために、または望ましくない特性（例えば、非特異的反応性、毒性など）を最小限にするために、本開示の組成物を改変及び誘導体化する方法も提供する。化学的誘導体化の原理は、十分に理解されている。いくつかの実施形態では、反復設計及び化学合成アプローチは、親化合物から誘導体化された子化合物のライブラリーを生成するために使用される。いくつかの実施形態では、合理的な設計方法は、日常的な実験により結果を確認する前に、コンピュータでリガンド−受容体相互作用を予測及びモデル化するために使用される。
本開示は、化合物及び組成物（例えば、治療化合物及び組成物）を身体に導入する方法により限定されない。他の方法の中でも、本開示は、経口的、皮膚的、または標準的な注射（例えば、静脈内）による投与を企図する。
本開示は、本明細書に記載の化合物を鼻腔内にまたは呼吸吸入を介して患者に投与することも企図する。鼻腔内投与に適する製剤は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾル、オイル、及び本開示の化合物または本開示の化合物を含む医薬組成物と鼻腔との間の直接接触を達成する他の医薬担体を含む。鼻腔内投与される医薬組成物の例は、Ｃｒａｉｇ ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，３９３，７７３号及び同第５，５５４，６３９号、ならびにＭｅｒｋｕｓの同第５，８０１，１６１号に記載され、全ては、参照により本明細書に組み込まれる。呼吸吸入に適する製剤は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾル、オイル、及び本開示の化合物または本開示の化合物を含む医薬組成物と気道との間の直接接触を達成する他の医薬担体を含む。呼吸吸入により投与される医薬組成物の例は、Ｈｕ ｅｔ ａｌ．の米国特許第４，５５２，８９１号；Ｋｒｅｕｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．の同第５，８６９，４７９号、及びＣｈａｓｉｓ ｅｔ ａｌ．の同第５，８６４，０３７号に記載され、全ては、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、鼻腔内投与及び呼吸吸入は、投与の容易さ及び治療活性のより速い発生のために使用される。鼻腔内投与及び呼吸吸入は、経口の投与経路で可能であるよりも小さい有効投薬量が投与されることが可能であり得るので、有利であり得ると考えられる。別の投与様式は、肺への投与を含む。患者への薬理学的薬剤の肺内送達は、エアロゾル化により達成することができる。あるいは、薬剤は、気管支鏡により肺に投与されてもよい。
本開示は、本明細書に記載の化合物の水溶液及び／または有機溶液の経口投与の形態により限定されない。同様に、本開示の化合物は、固形経口投与（例えば、丸剤形態で）のための固形医薬担体と組み合わせることができる。当業者は、そのような固形製剤を調製することができ、非限定的な一実施形態では、不活性成分は、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、メトセルＥ５、微結晶セルロース、ポビジン（ｐｏｖｉｄｉｎｅ）、プロピレングリコール、及び／または二酸化チタンを含む。
本明細書に記載の化合物はまた、局所投与に適合した担体中で皮膚に投与されてもよい。そのような担体は、クリーム、軟膏、ローション、ペースト、ゼリー、スプレー、エアロゾル、バスオイル、または本開示の化合物及び皮膚の毛穴の間の直接接触を達成する他の医薬担体を含む。一般に、医薬調製物は、活性化合物の約０．００１％〜約１０％、好ましくは、約０．０１〜５％ｗ／ｗを含んでもよい。一部の場合では、それは、医薬調製物への組み込みを容易にするために、活性化合物をエタノールまたはＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）などの適切な溶媒に溶解させることに有用なことがある。
本開示は、注射により本開示の化合物を導入する特定の方法により限定されないが、本開示の化合物の注射は、任意の従来の注射手段（例えば、皮下注射器及び針または同様のデバイス、例えば、Ｓｑｕｉｂｂ−Ｎｏｖｏ，Ｉｎｃ．、米国ニュージャージー州プリンストンで販売されるＮｏｖｏｌｉｎＰｅｎを用いる）により実施することができる。注射は、自身に注射する対象によるか、または患者に注射する別の人によるものであってよい。
本明細書に記載の化合物は、生理学的に許容される組成物への注射により導入することができる。そのような組成物は、注射による投与のための生理学的に許容される水溶液である。注射時に痛みを伴わないか、または刺激のないような生理学的に許容される担体が選択される。生理学的に許容される組成物は、注射による投与時に無菌であることが好ましいであろう。
本発明の組成物及び方法で使用される生理学的に許容される組成物は、生理的食塩水またはリン酸緩衝食塩水であり、得られる組成物が注射に適するように、本開示の実施形態の化合物が溶解または懸濁させる。そのような生理学的に許容される組成物は、非刺激性保存剤、例えば、０．０５％（ｗ／ｖ）〜０．２％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウム、も含み得る。
本開示は、化合物を注射する方法に限定されないが、いくつかの実施形態では、標準的な注射器で注射される。当業者は、本開示の化合物を上記のような担体と共に注射することができる。
いくつかの実施形態では（例えば、ＲＡの症状を有する対象を処置する方法において）、本開示の組成物が罹患した関節に到達することが望ましい。いくつかの実施形態では、これは、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を、罹患した関節の皮膚に直接、皮膚または経皮適用することにより達成されてもよい。他の実施形態では、罹患した関節への化合物の送達は、関節への直接注射によるものであってよい。本開示は具体的に、関節内注射（例えば、処置されるべき特定の関節（例えば、膝関節、肩関節、肩峰鎖骨関節、胸鎖関節、足首関節、距骨下足首関節、手関節、最初の手根中手骨関節、中手指節（ｍｅｔａｔａｒｓｏｐｈａｌａｎｇｅａｌ）関節、指指節間関節、中足指節関節、及びつま先指節間関節、肘間接、股関節、顎関節、及び／または処置の利益を受ける他の関節）に）を企図する。
本明細書に記載されるように、本開示の実施形態は、限定されないが、関節リウマチ（ＲＡ）を含む様々な自己免疫疾患を処置するための組成物及び方法を提供する。いくつかの実施形態では、化合物（例えば、本明細書に記載の化合物及び／またはそれを含む医薬組成物）は、ＲＡと診断された対象に投与される。いくつかの実施形態では、投与は、ＲＡの１つ以上の症状を低減または除去する。いくつかの実施形態では、投与は、ＲＡにより引き起こされる骨損傷を予防または後退させる。
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、本明細書に記載の化合物及び／またはそれを含む医薬組成物）は、それを必要とする対象に１回投与される。他の実施形態では、組成物は、一定期間（例えば、数日、数週間、数ヶ月、または数年）、継続的、再発的、または反復的に（例えば、１日に複数回、１日１回、２、３、４、５、または６日毎に１回、週に１回など）投与される。好適な投薬量及び投与スケジュールは、好適な方法（例えば、以下の実験セクションに記載されているか、または当業者に既知のもの）を使用して、当業者により決定される。
いくつかの実施形態では、本開示は、骨びらん、骨量減少、及び／または無秩序な骨リモデリングを含むものとして特徴付けられる疾患及び／または障害を処置する方法を提供する。例としては、炎症性疾患または障害（例えば、関節炎（例えば、関節リウマチ）、歯周病、乾癬性関節炎、反応性関節炎、痛風、ＳＬＥ、強直性脊椎炎、変形性関節症）、代謝性疾患または障害（例えば、骨粗鬆症、神経性食欲不振症）、薬理学的疾患または障害（例えば、コルチコステロイド、他の薬物誘発性骨粗鬆症）、内分泌疾患または障害（例えば、ビタミンＤ欠乏症、クッシング症候群、副甲状腺機能亢進症）、感染症（例えば、骨髄炎）、腫瘍性疾患または障害（例えば、骨転移、原発性骨腫瘍、多発性骨髄腫）、機械的障害（例えば、骨折治癒、術後、プロテーゼ関連骨損傷、廃用、麻痺、寝たきり状態）、及び特発性疾患または障害（例えば、骨のパジェット病、骨壊死）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、本発明の化合物を含む薬品（例えば、単独でまたは薬学的に許容される担体と組み合わせて）、ならびに哺乳動物患者の骨びらん及び／または骨量減少を処置するか、またはこれらの進行を遅延させるための薬品の投与のための使用説明書を含む添付文書を含むキットも提供する。キットは任意に、他の治療薬、例えば、抗炎症薬及び／または抗リウマチ薬を含有してもよい。
当業者は、上述のことが本発明の特定の好ましい実施形態の単なる詳細な説明を表すことを容易に認識するであろう。上記の組成物及び方法の種々の修正及び変更は、当該分野で利用可能な専門知識を使用して、容易に達成することができ、本発明の範囲内である。
〔実施例〕
以下の実施例は、本発明の化合物、組成物、及び方法を例示するものであり、限定するものではない。様々な条件及びパラメーターの他の好適な修正及び適応は、臨床治療に通常見られ、これは、当業者らに明らかであり、本発明の趣旨及び範囲内にある。
実施例１
ＨＬ８４０は、ＳＥ−ＣＲＴの相互作用及びシグナル伝達を阻害する。
本明細書で詳細に説明されるように、共有エピトープ（ＳＥ）リガンドは、カルレティキュリン（ＣＲＴ）に結合し、異常な免疫系のシグナル伝達／調節を活性化する。
ＳＥ−ＣＲＴ結合及び／または免疫シグナル伝達活性化を阻害することができる化合物を同定及び特性決定するために、本発明の実施形態の作成中に、実験を行った。ＨＬ８４０（図１を参照のこと）を同定し、ＳＥ−ＣＲＴ相互作用の強力な拮抗阻害を示した。図２に示されるように、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＯＣ分化アッセイを使用して、ＨＬ８４０を抗破骨細胞（ＯＣ）活性についてｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した。ＨＬ８４０は、強力（ＩＣ５０＝１．９９ｘ１０−１１Ｍ）な抗破骨細胞（ＯＣ）活性を示し、望ましい透過特性（Ｃａｃｏ−２細胞層の透過性（ＰａｐｐＡ−Ｂ＝５．６ｘ１０−６ｃｍ／ｓ））も示した。追加の実験は、ＨＬ８４０が、ｉｎ ｖｉｖｏで、経口で利用可能であることを示した。
具体的には、実験を、コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）の動物モデルで行った。ＣＩＡマウスに（週２回の１．２５μｇ／Ｋｇ体重の低用量で）経口投与された時、ＨＬ８４０は、疾患の発症を強く抑制し、関節炎の重症度を減少させ、骨破壊を予防した（図２を参照のこと）。ＳＫＧマウスのＲＡの別の前臨床モデルにおいて、有意な治療効果も観察された。
実施例２
ＨＬ８４０エナンチオマー固有の効果、
ＨＬ８４０は、ラセミ体として市販されている。ＨＬ８４０のエナンチオマーが効力及び代謝安定性を含む異なる薬理学的特性を示すかどうかを確認するために、実験を実施した。従って、新規合成経路を介して、ラセミ体及び両方の鏡像異性体を合成した（以下の実施例３及び図４を参照のこと）。図３に示されるように、（Ｒ）−エナンチオマーは、ラセミＨＬ８４０の全ての活性（例えば、ＳＥ−ＣＲＴ相互作用及びシグナル伝達の阻害）に関与している。
実施例３
（Ｒ）−ＨＬ８４０及び関連アナログのキラル合成
（Ｒ）−ＨＬ８４０（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ）の合成が図４に示される。このルートは、アナログ合成に非常に適する。市販のキラルピペリジン−３−イルメタノール２をピラゾールアクリル酸１とカップリングして、アミド３を得た。ピラゾールのための多くの複素環式等価体（例えば、イオキサゾール、オキサゾール）は、適切なアクリル酸位置異性体（例えば、図４の１ａ）として市販されている。種々の置換アクリル酸を、市販のアルデヒドＲ１ＨＥＴＣＨＯから合成することもできる。アルコール３をメシル化して４を得、アジドと置換して、粗５を得た。次に、アジド５は、市販のＢｏｃで保護された置換アルキンと共に３＋２環化を受け、１，２，３トリアゾール６を得ることができる。標準条件下でのＢｏｃの除去により、アナログ７が得られる。アルデヒドを用いる後続の逐次還元的アミノ化により、それぞれアナログ８及び９が得られる。
さらなるアナログは、同じまたは類似のスキームを利用して合成されてもよい。例えば、図４に示される（Ｒ）−ＨＬ８４０に加えて、さらなるＲ１基及び左側の複素環式等価体（例えば、多くは市販されているような）は、関連アナログを生成するために使用されてもよい（例えば、図５に示されるアナログを参照のこと）。
実施例４
トリアゾール−メチル−ピペリジニル−ピロリル−プロペノン構造を有し、構造的に類似した小分子は、破骨細胞の形成を阻害する。
実験により、共有エピトープ（ＳＥ）−カルレティキュリン（ＣＲＴ）結合及び／または相互作用のモジュレーターとして機能するトリアゾール−メチル−ピペリジニル−ピロリル−プロペノン構造を有し且つ構造的に類似したさらなる小分子が同定された。
破骨細胞（ＯＣ）をＲＡＷ２６４．７マウスマクロファージと区別するために、異なる濃度の種々の化合物の存在下または不存在下で、ＲＡＮＫＬを２０ｎｇ／ｍｌの濃度で５〜６日間添加したことを除いて同じ方法（ウェル当たり２ｘ１０４）で、細胞を培養した。ＯＣの数を定量するために、培養物を固定し、製造者の使用説明書に従い、酸性ホスファターゼキット（Ｋａｍｉｙａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、ワシントン州シアトル）を使用して、酒石酸耐性酸性ホスファターゼ（ＴＲＡＰ）活性について染色した。組織培養倒立顕微鏡を使用して、ＴＲＡＰ陽性多核ＯＣ（＞３核）を計数した。全ての実験を３回実施し、４回（Ｃ＆Ｄ、Ｎ＝１２）または３回（Ｅ−Ｌ；Ｎ＝９）繰り返した。ＰＢＳを含む培養物と比較して、ＯＣ形成のパーセント阻害を計算し、用量反応曲線として提供した。ＧｒａｐｈＰａｄ−Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、ＩＣ５０値を計算した。
ＨＬ８４０及び構造的に類似した化合物の生物学的活性を表す種々のグラフを示す。具体的には、図６は、種々の及びＩＣ５０値の存在下または不存在下の破骨細胞（ＯＣ）分化条件で培養されたＲＡＷ２６４．７細胞を示す。
ここで、本発明を十分に説明しているが、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響を与えることなく、条件、製剤、及び他のパラメーターの広範囲且つ同等の範囲内で、同じものを実施することができることが、当業者らには理解されるであろう。本明細書に引用された全ての特許、特許出願、及び出版物は、参照により全体が本明細書に完全に組み込まれる。
参照による組み込み
本明細書で言及される特許文書及び科学論文のそれぞれの開示全体が、あらゆる目的で参照により組み込まれる。
等価物
本発明は、趣旨またはその本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で実行されてもよい。従って、上述の実施形態は、本明細書に記載の本発明を限定するのではなく、あらゆる点で例示とみなされるべきである。従って、本発明の範囲は、上述の説明よりもむしろ、添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の等価の意味及び範囲内にある全ての変更が、そこに包含されることが意図される。

Claims (20)

  1. 式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶに包含される化合物：
    Figure 2021502361
    であって、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び／またはプロドラッグを含み、
    Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が独立して、前記得られる化合物がＳＥ−ＣＲＴ結合及び／または相互作用を調節することを可能にする任意の化学部分を含む、前記化合物。
  2. Ｒ１が、
    Figure 2021502361
    及び
    Figure 2021502361
    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２が、ＣＨ３、
    Figure 2021502361
    及び
    Figure 2021502361
    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ３が、水素またはフッ素からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. 前記化合物が、
    Figure 2021502361
    Figure 2021502361

    Figure 2021502361

    Figure 2021502361

    及び
    Figure 2021502361
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  6. 請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  7. 患者の免疫調節異常を処置、改善、または予防する方法であって。請求項６に記載の医薬組成物を治療有効量、前記患者に投与することを含む、前記方法。
  8. 前記免疫調節異常が、自己免疫疾患または慢性炎症性疾患である、請求項７に記載の方法。
  9. 前記自己免疫疾患または慢性炎症性疾患が、関節リウマチである、請求項８に記載の方法。
  10. 前記処置、改善、または予防が、前記患者の骨びらんを阻害及び／または低減する、請求項９に記載の方法。
  11. 前記免疫調節異常が、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫症、魚鱗癬、Ｇｒａｖｅｓ眼症、喘息、臓器または組織の移植、移植により引き起こされる移植片対宿主病、関節リウマチを含む自己免疫症候群、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱及び感染後の糸球体腎炎を含む感染後の自己免疫疾患、炎症性及び過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、ざ瘡、円形脱毛症、角結膜炎、夏季結膜炎、Ｂｅｈｃｅｔ病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、円錐角膜、上皮性角膜ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、Ｍｏｏｒｅｎ潰瘍、強膜炎、Ｇｒａｖｅｓ眼症（ｏｐｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ）、Ｖｏｇｔ−Ｋｏｙａｎａｇｉ−Ｈａｒａｄａ症候群、サルコイドーシス、花粉症、治療可能な閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性または難治性喘息、遅発型喘息及び気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸病変、小児脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ症候群、Ｍｅｎｉｅｒｅ病、多発性神経炎、多発神経炎、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、Ｂａｓｅｄｏｗ病、赤芽球癆、無形成性貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白皮症、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎、心筋症、強皮症、Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫、Ｓｊｏｇｒｅｎ症候群、脂肪過多、好酸球性筋膜炎；歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変；糸球体腎炎、脱毛の防止または発毛の提供及び／または発毛及び育毛の促進による男性型脱毛症または老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症及びＳｅｚａｒｙ症候群、Ａｄｄｉｓｏｎ病、保存時に発生する臓器の虚血再灌流障害、移植または虚血性疾患、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線による大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素または薬物による中毒症、肺がん、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕、角膜アルカリ熱傷、多形滲出性紅斑皮膚炎、線状ＩｇＡ水疱性皮膚炎及びセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染により引き起こされる疾患、老化、発がん、がん腫の転移及び高山病、ヒスタミンまたはロイコトリエン−Ｃ．ｓｕｂ．４放出により引き起こされる疾患、Ｂｅｈｃｅｔ病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、肝臓部分切除、急性肝壊死、毒素により引き起こされる壊死、ウイルス性肝炎、ショック、または無酸素症、Ｂ−ウイルス性肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、晩発性肝不全、「慢性的急性」肝不全、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染症、ＨＣＭＶ感染症、ＡＩＤＳ、がん、老年性認知症、外傷、及び慢性細菌感染症からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
  12. さらに、１つ以上の抗炎症性及び／または抗リウマチ組成物を前記患者に投与することを含む、請求項７に記載の方法。
  13. 前記免疫調節異常が、１）関節リウマチ、２）多発性硬化症、３）全身性エリテマトーデス、４）乾癬、５）移植臓器または組織の拒絶反応、６）炎症性腸疾患、ならびに、７）インスリン及び非インスリン依存性糖尿病、からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
  14. 請求項６に記載の医薬組成物を免疫抑制有効量、前記患者に投与することを含む、免疫抑制剤を必要とする哺乳動物患者の免疫系を抑制する方法。
  15. 患者の骨びらん及び／または骨量減少を特徴とする疾患または状態を処置、改善、または予防する方法であって、前記骨びらん及び／または骨量減少の疾患または状態を処置、改善、または予防するために有効な量の請求項６に記載の医薬組成物を、前記患者に投与することを含む、前記方法。
  16. 前記疾患または状態が、関節リウマチ、骨破壊関節炎状態、歯周病、骨粗鬆症、骨髄炎、骨転移、骨折治癒のうちの１つ以上である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記処置、改善、または予防が、前記患者の骨密度、骨量、及び／または骨構造を増強及び／または維持する、請求項１５に記載の方法。
  18. さらに、１つ以上の抗炎症性及び／または抗リウマチ組成物を前記患者に投与することを含む、請求項１５に記載の方法。
  19. 請求項１に記載の化合物及び任意の薬学的に許容される担体を含む薬品、ならびに哺乳動物患者の骨びらん及び／または骨量減少を処置するか、またはこれらの進行を遅延させるための前記薬品の投与のための使用説明書を含む添付文書、を含むキット。
  20. 式：
    Figure 2021502361
    を有する化合物を調製するためのプロセスであって、
    （ａ）構造：
    Figure 2021502361
    を有する化合物を調製するために、ピペリジン−３−イルメタノールから始まり、Ｎ−ベンジル保護し、アルコールをメシレートに変換すること、
    （ｂ）中間体：
    Figure 2021502361
    を調製するために、前記メシレートをアジドで置換させること、
    （ｃ）
    Figure 2021502361
    を調製する置換アルキンを用いる環化、
    （ｄ）
    Figure 2021502361
    を調製する脱ベンジル化、
    （ｅ）
    Figure 2021502361
    を調製するカルボン酸アナログのカップリング、ならびに
    （ｆ）
    Figure 2021502361
    及び
    Figure 2021502361
    を調製するために、前記Ｂｏｃ保護基を除去することを含む、前記プロセス。
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