CN115947741B - 7-氮杂吲哚类化合物、含其的药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种式III‑2所示7‑氮杂吲哚类化合物、含其的药物组合物及其应用，其中R7，L和W如本文所定义。本发明公开的化合物可以用于治疗与JAK3激酶过度激活或者过度表达相关的疾病如自身免疫性疾病、肺损伤、器官移植排斥疾病。体外实验表明，该系列化合物具有良好的JAK3激酶和TEC激酶家族抑制活性，在医药领域具有良好的应用前景。

Description

7-氮杂吲哚类化合物、含其的药物组合物及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及具有一种或多种Janus激酶(JAK) 抑制活性的7-氮杂吲哚类化合物，本发明还涉及所述化合物作为活性成分 的药物组合物以及其应用。
背景技术
Janus激酶(JAK)是负责转导许多炎症相关细胞因子信号从细胞因子 膜受体到STAT转录因子的细胞质酪氨酸蛋白激酶。JAK/STAT信号转导 异常与许多疾病有关，参与免疫炎症相关的疾病如器官移植排斥反应、多 发性硬化、类风湿性关节炎、I型糖尿病、狼疮、银屑病、哮喘、食物过 敏、特应性皮炎和鼻炎、皮疹等；也有报道和实体和血液恶性肿瘤以及骨 髓增生障碍(包括肺癌、乳腺癌、慢性自发性骨髓纤维变性、红细胞增多 症、特发性血小板增多症等)的发生发展密切相关。
第一代JAK抑制剂对JAK激酶家族亚型展现出广泛的抑制活性，在 炎症性疾病、肿瘤、血液疾病中具有良好疗效。然而由于JAK激酶家族 广泛介导多种细胞因子的信号传导，其中很多功能与机体正常生理功能密 切相关，Pan-JAK抑制剂在临床应用中显现出的副作用包括贫血、中性粒 细胞减少症、感染、淋巴细胞减少症、高脂血症等，其中Tofacitinib存在 感染和血栓风险，被FDA发出黑框警告，Ruxolitinib也有血小板异常黑 框警告。
第二代选择性JAK抑制剂通常主要作用于JAK家族特定亚型，在控 制疾病发展的同时，能够降低不良反应事件的发生。目前已经上市的JAK 选择性抑制剂包括新基的JAK2抑制剂Fedratinib，艾伯维的JAK1选择性 抑制剂upadacitinib和Gilead的JAK1抑制剂Filgotinib。JAK1抑制剂治疗 免疫疾病的疗效突出，但仍属于广谱免疫抑制剂，选择性有限，安全性风 险较高，已上市的JAK1抑制剂Upadacitinib和Baricitinib均有黑框警告，已上市的JAK2抑制剂Fedratinib也有韦尼克脑病、眼眶炎症反应等严重 不良反应。
JAK3主要表达于各造血组织细胞中，包括骨髓细胞、胸腺细胞、NK 细胞及活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞等，其生理效应仅源于常见的γ 细胞因子受体家族的信号转导过程，因此高选择性作用于JAK3激酶可以 避免不必要的副作用。因此提高JAK3激酶抑制剂的活性和选择性，能够 进一步提高JAK3激酶抑制剂的临床使用效果，相较于目前临床应用的Pan-JAK抑制剂和选择性JAK1、JAK2抑制剂具有显著的临床优势。
目前高选择性JAK3抑制剂除了PF-06651600已经进入临床后期开发 阶段并获得FDA突破性疗法的认定用于治疗斑秃，其他的JAK3激酶抑 制剂仍处于学术研究和临床早期开发阶段。PF-06651600还不可逆地抑制 TEC激酶家族(BTK，BMX，ITK，TXK，TEC)，PF-06651600对于自身 免疫性疾病的治疗效果很大程度上还来源于其对TEC激酶家族的抑制。临床2a期数据表明PF-06651600的治疗期间出现的不良事件是感染、皮肤及皮下组织疾病。同时不少病人出现了血小板减少的症状。(Robinson M.F.,Damjanov N.,StamenkovicB.et al.Efficacy and Safety of PF-06651600(Ritlecitinib),a Novel JAK3/TECInhibitor,in Patients With Moderate-to-Severe Rheumatoid Arthritis and anInadequate Response to Methotrexate.Arthritis Rheumatol.2020,72(10),1621-1631.)
TEC家族是非受体蛋白酪氨酸激酶，该家族各成员BTK、ITK、TEC、 TXK和BMX的结构具有高度同源性，它们所介导的信号转导在免疫细胞 的分化、发育、增殖和凋亡过程中起着重要的作用。比如BTK的正确表 达对于B细胞的分化和发育具有关键性作用，ITK在胸腺发育和成熟T细 胞的生长调节中起着重要作用，TEC主要在T细胞、B细胞、造血细胞及 肝脏中表达，对于B淋巴细胞和T淋巴细胞的生长和分化起了重要作用。 TXK特异表达T细胞，尤其高表达于TH1细胞，ITK和TXK在T淋巴 细胞发育和激活中具有互补作用。TXK通过TCR及其T细胞表面分子CD2 和CD28共刺激发挥其信号转导功能。BMX广泛表达于骨髓造血细胞、 淋巴细胞、上皮细胞及内皮血管细胞和某些恶性肿瘤细胞(前列腺癌、乳腺癌和肾细胞癌等)，并参与炎症反应和多种细胞内信号转导，在细胞免 疫、发育、增殖和凋亡过程中起着重要作用。(Miller A.T.,Berg L.J.New insights into the regulation and functions ofTec family tyrosine kinases in the immune system.Curr Opin Immunol.2002,14(3),331-340.)
综上所述，自身免疫性疾病致病机理复杂，往往伴随多条免疫信号通 路的激活、异常表达和多种类型免疫因子的释放。开发新型JAK3/TEC多 靶点激酶抑制剂，提高JAK3抑制剂对于JAK家族其他成员选择性，减少 脱靶标效应，对于解决目前JAK抑制剂使用过程中出现的疗效不佳和安 全性问题具有非常重要的意义。
发明内容
本发明提供了一种JAK3激酶的活性和选择性均较好的Janus激酶 (JAK)抑制活性的7-氮杂吲哚化合物。
本发明提供了一种包含上述7-氮杂吲哚化合物的组合物和制剂。
本发明同时提供了一种利用上述化合物、组合物或者制剂制备用于预 防或治疗JAK-STAT信号通路异常导致的疾病的药物中的应用。本发明的 化合物可作为JAK激酶抑制剂，用于治疗、预防与这些激酶活性异常相 关的临床应用，包括自身免疫性疾病、炎症疾病及其他疾病。
本发明采用如下的技术方案：
一种7-氮杂吲哚类化合物，为通式III-2所示结构的化合物、其光学 异构体、其氘代化合物或其药学上可接受的盐：
L选自其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、 Rf、Rg、Rh各自独立地选自氢、C1-C4烷基、单取代的C1-C4烷基，所述“单 取代的C1-C4烷基”中的取代基选自甲硫基、甲磺酰基、氰基；k为1-4的 整数，q为0-3的整数，r为0-2的整数，p为1，m为3或4；
W选自或腈基；其中R1为氢、 氘、卤素、氰基、甲基，R2为氢、氘、氰基或甲基，R3为氢、氘、卤素、 氰基、甲基、三氟甲基、n、t为2，Rj, Rk,Rm为甲基；R4选自氢或甲基；R5为卤代甲基；R6表示乙烯基；
X选自N或者CH；Y选自氢或乙酰基；
R7为C3-C5的环烷基。
一种7-氮杂吲哚类化合物，为通式I所示结构的化合物、其光学异构 体、其氘代化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
L选自其中Ra、Rb各自独立地选自氢、C1-C4烷基；k为1 或2；
W为共价靶头，所述共价靶头指的是能与亲核试剂形成共价键的化学 基团，W选自或腈基；其中R1为氢、 氘、卤素、氰基、甲基，R2为氢、氘、氰基或甲基，R3选自氢、氘、卤 素、氰基、甲基、三氟甲基或/>R4选自氢或甲基，Rj、Rk为甲基； R5为卤代甲基；R6为乙烯基；
R7为C3-C5的环烷基。
作为优选，所述W优选为：
(X为氟、氯、溴、碘)、/>
根据通式(I)化合物，本发明优选下列任一结构的化合物：
Ra、Rb各自独立地选自氢或者甲基；k为1或者2；
W选自或者/>
R7为
本发明进一步更优选为如下化合物：
其光学异构体、其氘代化合物或其药学上可接受的盐；
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述通式I所 示结构的化合物、其光学异构体、其氘代化合物或其药学上可接受的盐或 者上述具体化合物中的一种或多种或者任一技术方案所述的化合物、其光 学异构体、其氘代化合物或其药学上可接受的盐。
一种药物制剂，该药物制剂包含至少一种活性组分以及一种或多种药 学上可接受的载体或赋形剂，所述的活性组分选自通式I或者上述优选方 案或优选的具体化合物中的一种或多种、或其光学异构体、或其氘代化合 物或其药学上可接受的盐。
本发明提供了通式I所述的化合物、其光学异构体、其氘代化合物或 其药学上可接受的盐在制备预防或治疗JAK-STAT信号通路异常导致的疾 病药物中的应用。
更优选为JAK3激酶过度激活或者过度表达导致的疾病中的应用。所述疾病包括但不限于自身免疫性疾病、肺损伤。
所述自身免疫性疾病是指斑秃、狼疮、多发性硬化、肌肉缩性侧索硬 化、风湿性关节炎、1型糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、类风湿性关节 炎、银屑病、因器官移植导致的并发症、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺 病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、干燥综合征、全身性硬皮病、混合结缔组 织病、白癜风、自身免疫性肾损伤、自身免疫性肝损伤的一种或多种。
作为一种优选方案，所述JAK-STAT信号通路异常导致的疾病为肺损 伤，所述肺损伤是指放射性肺损伤和急性肺损伤。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个 特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或 不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在 指代其对应的商品或其活性成分。
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型 而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接 触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症， 与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的 具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物 中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用 足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可 接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的 惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加 成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括 例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸－氢根、磷酸二 氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸 包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、 酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如 葡萄糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性 的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过 常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机 溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的 适当的碱或酸反应来制备。
术语“异构体”是指本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构 体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)- 和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、 (L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对 映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合 物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关 系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者 成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性 中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)” 表示左旋，“(DL)”或者“(士)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键/>表示一个立 体中心的绝对构型。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现 的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况 不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基 取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代 后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝0)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代， 也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实 现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其 在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地最多被两个R所取代，并且每种情况 下的多个R都有相互独立，可以相同，可以不同。此外，取代基和/或其 变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当其中一个变量选自键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如 A-L-Z中L代表键时表示该结构实际上是A-Z。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基 团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，苯基作为取代基 可以通过苯环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
术语“共价靶头”是指是能与亲核试剂形成共价键的化学基团，如包括 但不限于：(X为 氟、氯、溴、碘)，等。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基，可以是 单取代(如－CH2F)或多取代的(如-CF3)，可以是一价(如甲基)、二 价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙 基(Et)，丙基(如，n－丙基和异丙基)，丁基(如，n－丁基，异丁基， s－丁基，t－丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。
除非另有规定，环烷基包括任何稳定的环状或多环烃基，任何碳原子 都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。 这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛 烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定，术语“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟 (F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子。
除非另有规定，术语“芳环”表示多不饱和的芳香族烷烃单环，可以 是单取代或多取代的。
体外实验表明，本发明提供的化合物具有良好的JAK3激酶抑制活性 作用和选择性，同时对于TEC激酶家族成员具有良好的抑制效果，在医 药领域具有良好的应用前景。
附图说明
图1.YZ-JT-001改善辐照引起的小鼠肺部炎性细胞浸润。
图2.YZ-JT-001减轻辐照引起的小鼠肺部炎症因子含量。
图3.YZ-JT-001缓解类风湿性关节炎小鼠的关节肿胀及临床评分。
图4.YZ-JT-001改善DSS诱导的小鼠溃疡性肠炎的临床评分。
具体实施方式
下面通过实施例来说明本发明的可实施性，本领域的技术人员应当理 解，根据现有技术的教导，对相应的技术特征进行修改或替换，仍然属于 本发明要求保护的范围。
实施例1中间体8d-IM3的合成
步骤一：将中间体8d-IM1(20g,89.1mmol)、水合肼(4.2g,133.7mmol) 依次加入装有200mL甲醇的500mL三颈瓶中，反应体系置于70℃充分 搅拌反应4小时。反应完毕冷却至室温，减压浓缩，所得粗产品用硅胶柱 层析纯化得白色固体18g中间体8d-IM2，收率85％。ESI(M+H)+＝239。
步骤二：将中间体8d-IM2(15g,62.9mmol)、溴化铜(14.1g,62.9mmol)、 亚硝酸异戊酯(8.8g,75.5mmol)依次加入装有200mL乙腈的500mL三颈 瓶中，反应体系置于60℃充分搅拌反应4小时。反应完毕冷却至室温， 将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠洗 两次后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗产品用硅胶柱层析纯化得黄 色固体10g中间体8d-IM3，收率52％。ESI(M+H)+＝302。
实施例1a中间体SM3的合成
步骤：在氮气保护下，将中间体SM1-1(25g,126.8mmol)、[1,1'-双(二 苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(9.3g,12.6mmol)、联硼酸频那醇酯(64.4g,253.7mmol)和乙酸钾(37.3g,380.6mmol)依次加入装有300mL DMSO的3L三颈 瓶中，反应体系置于95℃充分搅拌反应过夜。反应完毕冷却至室温，将 反应液倒入1L水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠 洗两次后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗产品用硅胶柱层析纯化得 白色固体20g中间体SM1，收率64％。ESI(M+H)+＝245。
实施例2化合物YZ-JT-001的合成
步骤一：将中间体8d-IM3(3g,9.9mmol)、环丙基硼酸(1.7g,19.8mmol)、 醋酸铜(1.8g,9.9mmol)、DMAP(4.8g,39.8mmol)、吡啶(1.9g,24.8mmol) 依次加入装有100mL 1,4-二氧六环的500mL三颈瓶中，反应体系置于105℃ 充分搅拌反应24小时。反应完毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取3 次，合并有机层，用饱和氯化钠洗两次后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩， 所得粗产品用硅胶柱层析纯化得黄色固体1g中间体M，收率29％。 ESI(M+H)+＝342。
步骤二：在氮气保护下，将中间体M(1g,2.9mmol)、四(三苯基磷)钯 (0.3g,0.29mmol)、中间体SM3(1.1g,4.3mmol)和碳酸钾(1.2g,8.7mmol) 依次加入装有100mL 1,4-二氧六环的200ml三颈瓶中，反应体系置于95℃ 充分搅拌反应过夜。反应完毕冷却至室温，将反应液倒入100mL水中， 用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和氯化钠洗两次后，无水硫酸钠 干燥，减压浓缩，所得粗产品用硅胶柱层析纯化得浅黄色固体0.8g中间体 N，收率72％，ESI(M+H)+＝380。
步骤三：将中间体N(0.8g,2.1mmol)溶于二氯甲烷中，加入等体积三 氟乙酸，室温反应过夜、反应完毕后，调节pH为8-9，用二氯甲烷萃取3 次，合并有机层，用饱和氯化钠洗两次后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩， 所得粗产品用硅胶柱层析纯化得白色固体0.4g中间体O，收率68％。 ESI(M+H)+＝280。
步骤四：将中间体O(200mg，0.7mmol)溶于20ml二氯甲烷中，再 加入三乙胺(217mg，2.15mmol)，冰浴下缓慢加入丙烯酰氯(64mg,0.7 mmol),室温下反应1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷洗萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗产品用硅胶 柱层析纯化得白色固体120mg化合物YZ-JT-001，收率50％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.23(d,J＝5.4Hz,1H),7.43(d,J＝3.0Hz, 1H),6.91(d,J＝4.9Hz,3H),6.11(d,J＝15.0Hz,1H),5.70(d,J＝10.5Hz, 1H),4.77(d,J＝16.1Hz,2H),4.04–3.80(m,2H),3.67–3.53(m,1H),2.88 (d,J＝5.6Hz,2H),1.13(d,J＝3.6Hz,2H),1.08–0.89(m,2H). ESI(M+H)+＝334。
实施例3本发明公开的化合物的JAK3激酶抑制活性(实验委托桑 迪亚医药技术(上海)有限责任公司开展)
实验目的：
采用Mobility shift assay方法，检测受试化合物(列表见下)对JAK3 激酶酶活的体外抑制活性。以Cerdulatinib(供应商：selleckchem；货号： S7634)作为阳性对照化合物。。
实验方法：
1.化合物配制
将化合物溶解在100％DMSO中，配制成10mM储存液，-20℃冰箱 避光保存。
2.激酶反应过程
(1)配制1×Kinase buffer。
(2)化合物浓度梯度的配制：受试化合物(包括YZ-JT-001、 PF-06651600)测试浓度为10000nM，10倍稀释，10个浓度，单孔检测。 在384孔板中梯度稀释成100倍终浓度的溶液。然后用Echo550转移 250nL到384反应板中备用。阴性对照孔和阳性对照孔中分别加250nl 的100％DMSO。
(3)用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液。
(4)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶 溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×Kinase buffer。
(5)1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育10分钟。
(6)用1×Kinase buffer配制25/15倍终浓度的ATP和Kinase substrate 22的混合溶液。
(7)向384反应板化合物孔、阳性对照孔和阴性对照孔分别加入15 μL的25/15倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。
(8)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育30分 钟。
(9)加入30μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒， 振荡混匀。
(10)用Caliper EZ Reader读取转化率。
3.数据分析
(1)计算公式
％Inhibition＝(Conversion％_max-Conversion％_sample)/ (Conversion％_max-Conversion％_min)×100
其中：Conversion％_sample是样品的转化率读数；Conversion％_min： 阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；Conversion％_max：阳 性对照孔均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数；％Inhibition表示百 分比抑制率。
(2)拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件 GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。计算公式是Y＝Bottom+ (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
实验结果：
与阳性对照PF-06651600相比，本发明申请的化合物母核结构不同， 结构上的区别特征十分显著。上表数据表明，本发明申请的YZ-JT-001相 对于PF-06651600具有更优的JAK3体外激酶抑制活性，对于JAK3激酶 的抑制活性是PF-06651600的40倍以上，在激酶抑制活性上具有显著的 技术效果。
实施例4YZ-JT-001激酶选择性实验
实验目的：
采用Mobility shift assay方法，检测受试化合物(列表见下)对JAK 激酶家族其他亚型(JAK1、JAK2、TYK2)酶活的体外抑制活性，考察化合物的激酶选择性。以PF-06651600作为阳性对照化合物。
实验方法：
与上述JAK3激酶抑制活性实验方法相同。
实验结果：
上表数据表明，我们的化合物具有良好的JAK同家族其他亚型的选 择性。
实施例5YZ-JT-001对于TEC激酶家族的抑制作用(实验委托康龙 化成(北京)新药技术股份有限公司开展)
实验目的：
TEC激酶家族与JAK3激酶氨基酸序列具有较高的同源性，测试化合 物对于TEC激酶的作用有利于进一步发掘化合物作用机制。
实验方法：
1.化合物配制
与实施例3的化合物配制方法相同。
2.激酶反应过程
(1)配制1×Kinase buffer。
(2)化合物浓度梯度的配制：受试化合物起始测试浓度为1000n M， 4倍稀释，10个浓度，双孔检测。
(3)向反应板中每孔加入0.1μL在缓冲液中稀释好的化合物。
(4)向反应板中加入5μL酶工作液，1000rpm/min，离心1min，25℃ 孵育15min。
(5)向反应板中加入5μL底物工作液，25℃孵育60min。
(6)转移5μL ADP-Glo到384反应板中，1000rpm/min，离心1min， 25℃孵育60min。
(7)转移10μL Detection溶液到384反应板中，1000rpm/min，离心1 min，25℃孵育60min。
(8)使用BMG多功能读板机读取RLU(Re lative luminescence unit)信 号。信号强度用于表征激酶的活性程度。
3.数据分析
与实施例3的数据分析方法相同。
实验结果：
结果表明YZ-JT-001对于TEC激酶家族也有良好的抑制活性，对于 BTK的抑制活性是PF-06651600的2倍以上，对于ITK的抑制活性是 PF-06651600的3倍以上。TEC激酶家族各成员广泛参与到免疫的发生发 展中，表明YZ-JT-001对于自身免疫疾病的治疗具有良好的应用前景。
实施例6化合物对放射性肺损伤小鼠模型的免疫抑制作用
1、急性放射性肺损伤小鼠模型的构建
(1)动物的分组及给药
18只雌性C57BL/6小鼠，随机分成3组，分别为空白对照组、单纯 辐照组、辐照+药物YZ-JT-001(30mg/kg b.i.d)干预组，每组6只。
(2)造模方法
用1％戊巴比妥钠以腹腔注射的方式麻醉小鼠，利用小动物精准放疗 研究平台(SARRP)，采用220KV X射线，单次全肺照射22.5Gy。照射 完毕后小鼠常规饲养。
2、取材及标本处理
造模3周后，麻醉小鼠，解剖并暴露肺组织，结扎左肺，进行开放性 气管切开术，冷PBS灌洗肺部，收集肺泡灌洗液(BALF)，4℃冷冻离心， 收集上清后，用于TNF-α等炎症因子含量检测。用200μL PBS重悬肺泡 灌洗液细胞沉淀，用于白细胞计数。
3、实验结果
在由辐照引起的肺损伤小鼠肺泡灌洗液中，辐照组小鼠的白细胞 (WBC)总数显著高于正常组，给予药物YZ-JT-001后，可显著减少肺泡 灌洗液中的白细胞数，表明YZ-JT-001给药后可显著改善辐照引起的小鼠 肺部炎症细胞浸润。结果参见图1。
采用ELISA检测空白对照组、单纯辐照组、药物YZ-JT-001干预组的肺泡灌洗液上清中TNF-α水平，结果分别为3.05±0.70、5.88±0.63、3.53 ±1.17pg/mL，表明YZ-JT-001给药后由辐照引起的小鼠肺部炎症因子 TNF-α显著降低。结果参见图2。
实施例7化合物对类风湿性关节炎CIA小鼠模型的免疫抑制作用
1、动物的分组及给药
32只雌性DBA/1J小鼠，随机分为4组，分别为空白对照组、模型组、 模型+YZ-JT-001干预组、模型+PF06651600干预组，每组8只。在关节炎 发生后，给予YZ-JT-001或PF06651600药物干预，50mg/kg，一天一次。
2、造模方法
分别将完全和不完全弗氏佐剂与鸡II型胶原液等比例混合形成乳化 剂。除空白对照组外，Day 0时将完全弗氏佐剂和鸡II型胶原液的混合物皮下注射到小鼠尾根部和大腿根部，每只小鼠尾根部皮下注射100μL； 两大腿根部皮下各注射50μL(初次免疫)。第21天时小鼠皮下注射200 μL不完全弗氏佐剂和鸡II型胶原液的混合物作为加强注射(第二次免疫)。 以至少有1只肢体临床积分≥2分以上，判断为关节炎发生。
2、指标检测
(1)小鼠关节炎分数：根据类风湿关节炎标准，对小鼠足爪关节炎 严重程度进行评分，检测频率为每3天一次。小鼠关节炎评分标准如下： 无红斑和肿胀的证据，记0分；红斑和轻度肿胀局限于足中段或踝关节， 记1分；红斑和轻度肿胀从踝关节蔓延至足中段，记2分；红斑和轻度肿 胀从踝关节蔓延至关节，记3分；红斑和重度肿胀包括了踝、足和趾，记4分。
(2)足爪厚度测量：采用游标卡尺测量小鼠左右后足的厚度即为足 爪肿胀度并记录，检测频率为每3天一次。
3、实验结果
在由CIA引起的小鼠类风湿性关节炎模型中，通过考察小鼠关节炎严 重程度的临床评分，发现造模组中，小鼠的临床评分显著增加，表明CIA 模型建立成功。在给予药物YZ-JT-001后，小鼠的平均临床评分显著低于 造模组，小鼠的关节肿胀显著改善，其效果非劣于PF06651600。
实施例8化合物对葡聚糖硫酸钠DSS诱导的小鼠溃疡性肠炎的免疫 抑制作用。
1、DSS诱导的小鼠炎症性肠病模型的构建
(1)动物的分组及给药
32只雌性C57BL/6小鼠，随机分为4组，分别为空白对照组、模型 组、模型+YZ-JT-001干预组、模型+PF06651600干预组，每组8只。在造 模开始时同时给药，YZ-JT-001的给药剂量为30mg/kg q.d，PF06651600 的给药剂量为50mg/kg q.d。
(2)造模方法
称量50g DSS，加入1000mL无菌水，配制成5％DSS溶液，用0.22 μm滤膜过滤。于第0天起，空白组给予不含DSS的饮用水，其余实验组 给予含5％DSS的饮用水。在第8天处死所有小鼠。
2、指标检测
自第0天起，每日记录小鼠体重变化，并收集粪便，评价粪便粘稠度 和隐血情况，计算疾病活动指数。疾病活动指数的评价标准如下表。在实 验结束后，收集结直肠，进行拍照并测量其长度，进行统计学分析。
表DAI评分标准
3、实验结果与分析
经DSS诱导的各组小鼠体重呈现下降趋势，同时出现粪便变软，稀 便甚至便血现象。如图4所示，与模型组相比，YZ-JT-001治疗组小鼠的体重下降趋势得到明显抑制，稀便和便血现象得到明显改善。

Claims (8)

1.一种7-氮杂吲哚类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物结构式为：
2.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的化合物。
3.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包含至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，所述的活性组分选自权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
4.一种权利要求1所述的化合物在制备预防或治疗JAK-STAT信号通路异常导致的疾病的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述JAK-STAT信号通路异常是指JAK3激酶异常表达或其异常表达所致的JAK-STAT信号通路改变。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述疾病选自自身免疫性疾病的一种或多种。
7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述疾病选自斑秃、狼疮、多发性硬化、肌肉缩性侧索硬化、风湿性关节炎、类风湿性关节炎、银屑病、因器官移植导致的并发症、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、干燥综合征、白癜风、自身免疫性肾损伤、自身免疫性肝损伤的一种或多种。
8.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述JAK-STAT信号通路异常导致的疾病为肺损伤，所述肺损伤是指放射性肺损伤和急性肺损伤。
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