TW202227093A

TW202227093A - 一種硼酸酯衍生物及其用途

Info

Publication number: TW202227093A
Application number: TW110148705A
Authority: TW
Inventors: 王中利; 郝欣; 劉桑
Original assignee: 大陸商瑞石生物醫藥有限公司
Priority date: 2020-12-25
Filing date: 2021-12-24
Publication date: 2022-07-16
Also published as: WO2022135550A1; EP4269418A1; JP2024500982A; AU2021408311A1; KR20230123517A; US20240083921A1; CN116133666A; CA3202251A1; MX2023007579A

Abstract

本揭露涉及一種硼酸酯衍生物及其用途。具體而言，本揭露提供一種如式I所示化合物或其可藥用鹽，其中環A、B、R¹~R⁷、Z、m和n如本文中所定義。

Description

一種硼酸酯衍生物及其用途

本揭露屬於醫藥領域，涉及一種硼酸酯衍生物及其用途。

磷酸二酯酶(PDEs)為一類裂解在第二信使分子3',5'-環腺苷單磷酸(cAMP)和3',5'-環鳥苷單磷酸(cGMP)上的磷酸二酯鍵的細胞內酶。環核苷酸cAMP和cGMP在各種細胞途徑中充當第二信使。其中，PDE4對cAMP具有高度特異性，有4種亞型：PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D。PDE4參與了促進單核細胞與巨噬細胞活化、中性粒細胞浸潤、血管平滑肌的增殖、血管擴張以及心肌收縮等相關生理病理過程，對中樞神經系統功能、心血管功能、炎症/免疫系統、細胞黏附等都有影響。PDE4在促炎介質和抗炎介質的表達中起主要調節作用，PDE4抑制劑能夠抑制炎症細胞釋放有害介質。

近年發現許多PDE4抑制劑。例如，羅氟司特獲准用於嚴重慢性阻塞性肺病(COPD)以減少突然發作的次數或防止COPD症狀惡化，阿普司特獲批用於治療患有活動性牛皮癬性關節炎的成人。雖然PDE4抑制劑顯示良好藥理活性，但這些PDE抑制劑會出現副作用，諸如誘發性胃腸症狀如嘔吐及腹瀉，仍需要開發選擇性PDE4抑制劑，尤其對PDE4B和PDE4D具有親和力的選擇性PDE4抑制劑。

含硼(B)藥物克立硼羅於2016年12月14日經FDA批准為一種輕度至中度特應性皮炎的局部治療藥物。該硼原子有助於皮膚滲透並與磷酸二酯酶4(PDE4)的雙金屬中心結合。另外，其他含硼的PDEs抑制劑小分子已有報導，諸如CN102014927A、WO2020070651。然而本揭露的化合物並沒有在任何文獻中公開，且該類化合物展現特異性PDE4抑制效果。

本揭露(The disclosure)提供了式I所示化合物或其可藥用鹽

其中，環A選自5員至6員芳環或雜芳環，該芳環或雜芳環視需要被一個或多個R^A1所取代；

R^A1選自鹵素、氘、羥基、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基，該C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷氧基所取代；

B為硼原子；

Z選自碳原子或氮原子；

R¹各自獨立地選自氫、鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基，該C_1-6烷基、C_3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基視需要被一個或多個R^A2所取代；

R^A2選自鹵素、氘、羥基、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基，該C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷氧基所取代；

R²選自氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視需要被一個或多個R^A3所取代；

R^A3選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基；

R³、R⁴或R⁵各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基、C_3-6環烷基、3至6員雜環烷基或3至6員雜環烷氧基，該烷基、烷氧基、環烷氧基、環烷基、雜環烷基或雜環烷氧基視需要被一個或多個R^A4所取代；

R^A4選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基；

R⁶、R⁷與相鄰的碳原子形成3至10員碳環或3至10員雜環，該碳環或雜環視需要被一個或多個R^A5所取代；

R^A5選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、苯基或5至6員雜芳基，該C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C_3-8環烯氧基、苯基或5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基所取代；

m選自0至5之間整數；

n選自1至3的整數，例如1或2；

且

與

在環A上處於間位；

“

”為單鍵或不存在。

在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R³或R⁴各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，該烷基、烷氧基視需要被一個或多個R^A4所取代，R^A4如前述定義。

在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R³或R⁴各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_3-6環烷氧基、C_3-6環烷基、3至6員雜環烷基或3至6員雜環烷氧基，該環烷氧基、環烷基、雜環烷基或雜環烷氧基視需要被一個或多個R^A4所取代，R^A4如前述定義。

在另一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R⁵選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，該烷基、烷氧基視需要被一個或多個R^A4所取代。

在另一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R⁵選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_3-6環烷氧基、C_3-6環烷基、3至6員雜環烷基或3至6員雜環烷氧基，該環烷氧基、環烷基、雜環烷基或雜環烷氧基視需要被一個或多個R^A4所取代。

進一步地，一些實施方案提供式I所示化合物或其可藥用鹽R³或R⁴各自獨立地選自氫；R⁵選自C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，該烷基、烷氧基視需要被1至3個R^A4所取代。

在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R^A4選自鹵素，例如氟。

在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R^A4選自羥基、硝基、氰基、胺基。

另一方面，一些實施方案提供式I所示化合物為

其中，X¹選自-O-、-N(R^16a)-或-CR^16aR^16b-；

X²選自-O-或-CR^17aR^17b-；

X³選自鍵或-CR^18aR^18b-、-CR^18aR^18bCR^18cR^18d-；

R^16a和R^16b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被鹵素、硝基、氰基或C_1-6烷氧基所取代；

R^17a和R^17b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被鹵素、硝基、氰基或C_1-6烷氧基所取代；

R^18a、R^18b、R^18c和R^18d各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被鹵素、硝基、氰基或C_1-6烷氧基所取代；

R⁸、R⁹各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基、C_3-6環烷基、3至6員雜環烷基或3至6員雜環烷氧基所取代，該烷基、烷氧基、環烷氧基、環烷基或雜環烷基視需要被一個或多個R^A6所取代；

或者R⁸、R⁹與相鄰的碳原子形成3至6員碳環或3至6員雜環，該碳環或雜環視需要被一個或多個R^A6所取代；

或者R⁸與R⁹一起形成側氧(=O)；

R^A6選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；

環A、R¹~R⁵、B、m、n和“

”如式I所示化合物中定義。

在一些實施方案中，式IA所示化合物或其可藥用鹽中X¹選自-O-。

在一些實施方案中，式IA所示化合物或其可藥用鹽中X¹選自-O-；X²選自-O-或-CR^17aR^17b-；R^17a和R^17b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基。

在一些實施方案中，式IA所示化合物或其可藥用鹽中X³選自鍵或-CR^18aR^18b-，R^18a、R^18b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基。

在一些實施方案中，式IA所示化合物或其可藥用鹽中X¹選自-O-；X²選自-O-或-CR^17aR^17b-；R^17a和R^17b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；X³選自鍵。

在一些實施方案中，式IA所示化合物或其可藥用鹽中X¹選自-O-；X²選自-O或-CR^17aR^17b-；R^17a和R^17b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；X³選自-CR^18aR^18b-，R^18a、R^18b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基。

另一方面，一些實施方案提供式IA所示化合物為

在一些實施方案中，式I或式IA所示化合物或其可藥用鹽中R⁸、R⁹各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被一個或多個R^A6所取代；R^A6選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基。

在一些實施方案中，式IA所示化合物或其可藥用鹽中R⁸、R⁹與相鄰的碳原子形成的3至6員碳環或4至6員雜環選自

，進一步地該碳環或雜環視需要被1至3個R^A6所取代；R^A6選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基。

在一些實施方案中，式IA所示化合物或其可藥用鹽中R^A6選自氘或側氧。在一些實施方案中，式IA所示化合物或其可藥用鹽中R^A6選自鹵素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。在一些實施方案中，式IA所示化合物或其可藥用鹽中R^A6選自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。

另一方面，一些實施方案中式I所示化合物為

其中，X⁴選自氮原子或碳原子；

R¹⁰、R¹¹各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基、C_3-6環烷基、3至6員雜環烷基或3至6員雜環烷氧基所取代，該烷基、烷氧基、環烷氧基、環烷基或雜環烷基視需要被一個或多個R^A7所取代；

R^A7選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；

環A、Z、R¹~R⁵、B、m、n和“

”如式I所示化合物中定義。

在一些實施方案中，式IB所示化合物或其可藥用鹽中R¹⁰、R¹¹各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被1至3個R^A7所取代。在一些實施方案中，式IB所示化合物或其可藥用鹽中R^A7選自鹵素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。在一些實施方案中，式IB所示化合物或其可藥用鹽中R^A7選自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。

另一方面，在一些實施方案中，式IB所示化合物或其可藥用鹽中X⁴選自氮原子；Z選自氮原子。

在一些實施方案中，式I所示化合物為

其中，X⁵選自氮原子或碳原子；

R¹²、R¹³和R¹⁴各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基、C_3-6環烷基、3至6員雜環烷基或3至6員雜環烷氧基所取代，該烷基、烷氧基、環烷氧基、環烷基或雜環烷基視需要被一個或多個R^A8所取代；

R^A8選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；

環A、Z、R¹~R⁵、B、m、n和“

”如式I所示化合物中定義。

在一些實施方案中，式IC所示化合物或其可藥用鹽中R¹²、R¹³和R¹⁴各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被1至3個R^A8所取代。在一些實施方案中，式IC所示化合物或其可藥用鹽中R^A8選自鹵素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。在一些實施方案中，式IC所示化合物或其可藥用鹽中R^A8選自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。

另一方面，在一些實施方案中，式IC所示化合物或其可藥用鹽中X⁵選自氮原子；Z選自碳原子。

另一方面，一些實施方案中式I所示化合物或其可藥鹽中環A選自

、

、

、

、

或

，其中R^15a、R^15b、R^15c和R^15d各自獨立選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被一個或多個鹵素、氘、羥基、硝基、氰基、胺基取代。

在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R^15a、R^15b、R^15c和R^15d各自獨立選自氫、氘、鹵素、C_1-6烷基。在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中R^15a、R^15b、R^15c和R^15d各自獨立選自氟、氯、甲基或乙基。

另一些實施方案提供式I所示化合物或其可藥用鹽中環A選自：

在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用鹽中n選自1或2。

在一些實施方案中，式I或式IA所示化合物選自

在一些實施方案中，式I或式IA所示化合物選自

在一些實施方案中，式I或式IB所示化合物選自

在一些實施方案中，式I或式IC所示化合物選自

在一些實施方案中，式I所示化合物選自

另一方面，一些實施方案提供的式I或式IA或式IB或式IC所示化合物或其可藥用鹽中R²選自氫、C_1-6烷基。在一些實施方案中，式I或式IA或式IB或式IC所示化合物或其可藥用鹽中R²選自氫、甲基或乙基。在一些實施方案中，式I或式IA或式IB或式IC所示化合物或其可藥用鹽中R²選自氫。

另一方面，一些實施方案提供的式I或式IA或式IB或式IC所示化合物或其可藥用鹽中R¹各自獨立選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被一個或多個鹵素、氘、羥基、硝基、氰基、胺基取代。在一些實施方案中，式I或式IA或式IB或式IC所示化合物或其可藥用鹽中R¹各自獨立選自氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。

另一些實施方案提供式I所示化合物為

在一些實施方案中，式I所示化合物為

一些實施方案提供式I所示化合物選自

在一些實施方案中，式I所示化合物選自

式I所示典型化合物或其可藥用鹽，包括但不限於：

式I所示典型化合物或其可藥用鹽，包括但不限於：

另一方面，本揭露還提供式(1)所示化合物或其可藥用鹽，

其中，R^19a和R^19b各自獨立地選自氫、C_1-6烷基，該烷基視需要被一個或多個鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷氧基所取代，或者R^19a和R^19b與相鄰原子一起形成五員或六員雜環，該雜環視需要被一個或多個R^A9所取代，R^A9選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；環A、R¹~R⁷、B、n、Z如式I所示化合物中所定義。

在一些實施方案中，式(1)所示化合物為

，其中環A、R¹、R³~R⁵、B、n如式I所示化合物中所定義，R⁸~R⁹、X¹、X²、X³如式IA所示化合物中所定義。

在一些實施方案中，式(1)所示化合物或其可藥用鹽為

，其中環A、R¹、R³~R⁵、B、n、Z如式I所示化合物中所定義，R¹⁰~R¹¹、X⁴如式IB所示化合物中所定義。

在一些實施方案中，式(1)所示化合物為

，其中環A、R¹、R³~R⁵、B、n、Z如式I所示化合物中所定義，R¹²~R¹⁴、X⁵如式IB所示化合物中所定義。

另一方面，在一些實施方案中，式(1)所示化合物為

，其中R^A9選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，o選自0至4之間整數，環A、R¹~R⁷、B、n、Z如式I所示化合物中所定義。

另一方面，在一些實施方案中，式(1)所示化合物為

，其中R^A9選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，p選自0至6之間整數，環A、R¹~R⁷、B、n、Z如式I所示化合物中所定義。

本揭露還提供製備式I所示化合物或其可藥用鹽的方法，包括式(1)化合物轉化為式I所示化合物或其可藥用鹽的步驟，

其中，R^19a和R^19b各自獨立地選自氫、C_1-6烷基，該烷基視需要被一個或多個鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷氧基所取代，或者R^19a和R^19b與相鄰原子一起形成五員或六員雜環，該雜環視需要被一個或多個R^A9所取代，R^A9選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基。

另一方面，本揭露還提供了式(2)所示化合物或其可藥用鹽，

，其中R^20a和R^20b各自獨立地選自氫、C_1-6烷基，該烷基視需要被一個或多個鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷氧基所取代，或者R^20a和R^20b與相鄰原子一起形成五員或六員雜環，該雜環視需要被一個或多個R^A10所取代，R^A10選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基。

一些實施方案提供的式(2)所示化合物為

。

一些實施方案提供的式(2)所示化合物為

。

在一些實施方案中，式(2)所示化合物或其可藥用鹽選自：

本揭露中還提供了一種醫藥組成物，包括至少一種治療有效量的前述式I所示化合物或其可藥用鹽以及藥學上可接受的賦形劑。

在一些實施方案中，該醫藥組成物的單位劑量為0.001mg-1000mg。

在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01-99.99%的前述化合物或其可藥用鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1-99.9%的前述化合物或其可藥用鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的前述化合物或其可藥用鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%- 99%的前述化合物或其可藥用鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的前述化合物或其可藥用鹽。

在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01%-99.99%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1%-99.9%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的藥學上可接受的賦形劑。

本揭露還提供一種預防和/或治療患有與PDE相關病症患者的方法，其藉由向該患者施用治療有效量的如前述式I或式IA所示化合物或其可藥用的鹽、或由前述方法製備獲得化合物或其可藥用的鹽或前述醫藥組成物。

在一些實施方案中，該與PDE相關病症較佳氣喘、阻塞性肺病、敗血病、腎炎、糖尿病、變應性鼻炎、變應性結膜炎、潰瘍性腸炎或風濕病。

本揭露還提供一種預防和/或治療患有氣喘、阻塞性肺病、敗血病、腎炎、糖尿病、變應性鼻炎、變應性結膜炎、潰瘍性腸炎或風濕病患者的方法，其藉由向該患者施用治療有效量的如前述式I或式IA所示化合物或其可藥用的鹽、或由前述方法製備獲得化合物或其可藥用的鹽或前述醫藥組成物。

本揭露還提供了如前述式I或式IA所示化合物或其可藥用的鹽或前述醫藥組成物在製備用於預防和/或治療與PDE相關病症的藥物中的用途。在一些實施方案中，該與PDE相關病症較佳氣喘、阻塞性肺病、敗血病、腎炎、糖尿病、變應性鼻炎、變應性結膜炎、潰瘍性腸炎或風濕病。

本揭露還提供了如前述式I或式IA所示化合物或其可藥用的鹽或前述醫藥組成物在製備用於預防和/或治療氣喘、阻塞性肺病、敗血病、腎炎、糖尿病、變應性鼻炎、變應性結膜炎、潰瘍性腸炎或風濕病的藥物中的用途。

另一方面，本揭露中所述化合物可藥用鹽選自無機鹽或有機鹽。

本揭露化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本揭露設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本揭露的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍之內。本揭露的含有不對稱碳原子的化合物可以以光學活性純的形式或外消旋形式被分離出來。光學活性純的形式可以從外消旋混合物拆分，或藉由使用手性原料或手性試劑合成。

可以藉由的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本揭露某化合物的一種對映體，可以藉由不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由使用色譜法完成的，該色譜法採用手性固定相，並視需要地與化學衍生法相結合(例如由胺生成胺基甲酸鹽)。

本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“／”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“／”可以為“

”或“

”，或者同時包含“

”和“

”兩種構型。鍵“

”表示未指定構型，包括順式(E)或反式(Z)構型。

本揭露的化合物和中間體還可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含於本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺異構化。內醯胺-內醯亞胺平衡實例是在如下所示的A和B之間。

本揭露中的所有化合物可以被畫成A型或B型。所有的互變異構形式在本揭露的範圍內。化合物的命名不排除任何互變異構體。

本揭露還包括一些與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本揭露化合物。可結合到本揭露化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、¹²³I、¹²⁵I和³⁶Cl等。

除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少1000倍的豐度的氘(即，至少10%的氘摻入)。示例中化合物的具有大於氘的天然豐度可以是至少1000倍的豐度的氘、至少2000倍的豐度的氘、至少3000倍的豐度的氘、至少4000倍的豐度的氘、至少5000倍的豐度的氘、至少6000倍的豐度的氘或更高豐度的氘。本揭露還包括各種氘化形式的式(I)化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。所屬技術領域具有通常知識者能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)化合物。在製備氘代形式的式(I)化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。

“視需要地”或“視需要”是指意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如“視需要的被鹵素或者氰基取代的C_1-6烷基”是指鹵素或者氰基可以但不必須存在，該說明包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文該化合物或其生理學上可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

“可藥用賦形劑”或“可接受的賦形劑”包括但不限於任何已經被美國食品和藥物管理局批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。

本揭露中所述“有效量”或“有效治療量”包含足以改善或預防醫學病症的症狀或病症的量。有效量還意指足以允許或促進診斷的量。用於特定患者或獸醫學受試者的有效量可依據以下因素而變化：如待治療的病症、患者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量可以是避免顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。

“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、氘、羥基、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基，該C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷氧基所取代。

術語“環烷基”或“碳環”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至7個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。環烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、氘、羥基、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基，該C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷氧基所取代。該環烷基環可以稠合於芳基或雜芳基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、氘、羥基、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基，該C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷氧基所取代。

術語“雜環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至6個環原子，“雜環烷基”非限制性實例包括：

、

、

、

或

，等等。

雜環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、苯基或5至6員雜芳基，該C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C_3-8環烯氧基、苯基或5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基所取代。

術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5員或6員。例如。其非限制性實例包括：

或

，等等。

雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、苯基或5至6員雜芳基，該C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C_3-8環烯氧基、苯基或 5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基所取代。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、苯基或5至6員雜芳基，該C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C_3-8環烯氧基、苯基或5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基所取代。

術語“環烷氧基”指-O-(環烷基)，其中環烷基的定義如上所述。包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基。

術語“雜環”指構成環的原子除碳原子外還有其他原子，其包括雜環烷基和雜芳環。

術語“羥基”指-OH基團。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“胺基”指-CN。

術語“氰基”指-NH₂。

術語“硝基”指-NO₂。

術語“側氧”指=O取代基。

“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。

圖1為各組化合物在疾病模型的臨床評分比對圖。

圖2為各組化合物在紅斑疾病模型的臨床評分比對圖。

圖3為各組化合物在銀屑疾病模型的臨床評分比對圖。

圖4為各組化合物對皮膚厚度增加的抑制作用比對圖。

圖5為各組化合物對脾臟體重占比影響的比對圖。

以下結合實施例進一步描述本揭露中，但這些實施例並非限制本揭露中的範圍。

本揭露中實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆)，氘代氯仿(CDCl₃)，氘代甲醇(Methanol-d ₄)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

HPLC的測定使用Agilent1100高壓液相色譜儀，GAS15B DAD紫外檢測器，Water Vbridge C18 150*4.6mm 5um色譜管柱。

MS的測定用Agilent6120三重四級杆質譜儀，G1315D DAD檢測器， Waters Xbridge C18 4.6*50mm,5um色譜管柱，以正/負離子模式掃描，質量掃描範圍為80~1200。

製備HPLC條件：Waters；Column：Sunfire(Prep C18 OBD 19*250mm 10麱m)；

手性管柱拆分條件：Column：Chiralpak IG 5μm 30 * 250mm；Mobile Phase：Hex：EtOH=35：65 at 15mL/min；Temp：30℃；Wavelength：254nm)。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用矽膠板採用規格是0.2mm±0.03mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm-0.5mm。

快速管柱純化系統使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)或者Isolara one(Biotage)。

正向管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目或300~400目矽膠為載體，或者使用常州三泰預填預填超純正相矽膠管柱(40-63μm，60g，24g，40g，120g或其它規格)。

本揭露中的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自上海泰坦科技，ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)，畢得醫藥等公司。

實施例中無特殊說明，反應能夠均在氮氣氛下進行。

氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氮氣氣球。

氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。

氫氣是由上海全浦科學儀器公司QPH-1L型氫氣發生儀製得。

氮氣氛或氫化氛通常抽真空，充入氮氣或氫氣，重複操作3次。

實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

實施例1

步驟1)化合物1a(2.0g，14.6mmol)和三乙胺(1.8g，17.8mmol) 溶於N’N-二甲基甲醯胺(30mL)，溶液冷卻至0℃。氮氣保護下，將第三丁基二苯基氯矽烷(4.0g，14.6mmol)滴加至反應體系。升至室溫繼續攪拌至TLC檢測反應完成，將反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取(100mL×3)。有機相用水洗(50mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物經矽膠管柱純化(乙酸乙酯/石油醚)得到化合物1b(5.1g)，直接用於下一步反應。

步驟2)氮氣保護下，將化合物1b(5.1g，13.6mmol)，聯硼酸頻那醇酯(4.2g，16.3mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(512mg，0.7mmol)，乙酸鉀(2.0g，20.4mmol)和二噁烷(100mL)混合物升溫至80℃，並且攪拌過夜。將反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取(100mL×2)。用水洗滌(30mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘餘物經矽膠管柱純化(石油醚/乙酸乙酯)得到化合物1c(2.0g)，LCMS：m/z 423.2(M+H)⁺。

步驟3)向250mL三口瓶中依次加入三甲基碘化硫(20.93g，95.10mmol)，無水四氫呋喃(100mL)，攪拌至溶解，降溫至-10℃，緩慢滴加正丁基鋰的四氫呋喃溶液(35.19mL，2.5M，87.97mmol)，-10℃下攪拌1小時，再緩慢滴加6-氧雜雙環[3.1.0]己烷的四氫呋喃溶液(2.00g，23.78mmol)，滴畢，升溫至室溫繼續攪拌至TLC檢測反應完全。將反應液緩慢倒入水中淬滅，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得化合物1d(400mg濃縮液)，濃縮液直接用於下一步合成。

步驟4)向25mL單口瓶中依次加入化合物5(100.00mg，1.02mmol)，5-溴-2-甲氧基苯酚(206.87mg，1.02mmol)，三苯基膦(801.12mg，3.06mmol)於無水四氫呋喃(10mL)中，攪拌均勻，反應體系氮氣置換3次，降溫至0℃，緩慢滴加偶氮二甲酸二異丙酯(618.02mg，3.06mmol)，滴畢，升溫至室溫攪拌至TLC檢測反應完全。反應液中加入水50mL淬滅反應，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，經管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚)，得到化合物1e(60mg).

¹ HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.17(d,J=2.3Hz,1H),7.08(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),6.92(dd,J=8.6,4.2Hz,1H),5.05(d,J=1.5Hz,2H),5.01(t,J=4.3Hz,1H),3.74(s,3H),2.47-2.36(m,1H),2.35-2.21(m,1H),2.05-1.90(m,1H),1.86-1.59(m,3H).

步驟5)向25mL單口瓶中加入化合物1e(60.00mg，1.02mmol)，升溫至180℃，攪拌至TLC檢測反應完全，反應液中加入水10mL淬滅，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得化合物1f(45mg)。

¹ HNMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.06(d,J=8.7Hz,1H),6.63(d,J=8.7Hz,1H),5.19(s,1H),3.87(s,3H),3.55(s,2H),2.33-2.28(m,4H),1.9-1.79(m,2H).

步驟6)室溫下向25mL單口瓶中加入化合物1f(45.00mg，0.16mmol)，Amberlyst^® 15離子交換樹脂(41.80mg，0.64mmol)於甲苯(5mL)中，攪拌均勻，反應體系氮氣置換3次，升溫90℃攪拌至TLC檢測反應完全，過濾，減壓濃縮，經管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚)，得到化合物1g(30mg)。

¹ HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 6.93(d,J=8.7Hz,1H),6.79(d,J=8.7Hz,1H),3.74(s,3H),3.16(s,2H),2.04-1.90(m,2H),1.86-1.66(m,6H).

步驟7)室溫下向25mL單口瓶中依次加入化合物1g(100.00mg，0.35mmol)，化合物聯硼酸頻那醇酯(179.36mg，0.71mmol)，醋酸鉀(104.00mg，1.06mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(25.80mg，0.035mmol)，於1，4-二噁烷(50mL)中，反應體系氮氣置換3次，升溫90℃攪拌至TLC檢測反應完全。過濾，加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，經管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚)，得到化合物1h(45mg)。

¹ HNMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.24(d,J=2.9Hz,1H),6.72(d,J=8.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.34(s,2H),2.17-2.10(m,2H),1.97-1.85(m,2H),1.80-1.66(m,4H),1.30(s,12H).

步驟8)室溫下向25mL單口瓶中依次加入化合物1h(45.00mg，0.14mmol)，化合物3-溴-5-碘吡啶(38.69mg，0.14mmol)，碳酸鉀(153.50mg，0.27mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(41.00mg，0.014mmol)於1，4-二噁烷的水溶液中(3：1，8mL)，反應體系氮氣置換3次，升溫90℃攪拌至TLC檢測反應完全。過濾，加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，經管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚)，得到化合物1i(30mg)。LCMS：m/z 360.0(M+H)⁺。

步驟9)室溫下向25mL單口瓶中依次加入化合物1i(100mg，0.28mmol)，化合物1c(176.02mg，0.42mmol)，碳酸鉀(76.75mg，0.56mmol)，醋酸鉀(40.87mg，0.42mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(20.05mg，0.023mmol)於1，4-二噁烷的水溶液中(3：1，8mL)，反應體系氮氣置換3次，升溫90℃攪拌至LCMS檢測反應完全。反應液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，經管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚)，得到化合物1k(60mg)。

LCMS：m/z 576.2(M+H)⁺.

步驟10)室溫下向25mL單口瓶中加入化合物1k(60mg，0.10mmol)，再加入鹽酸的四氫呋喃溶液(1：1，4mL)，25℃下攪拌至TLC檢測反應完全，減壓濃縮，經管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚)，得到化合物1l(40mg)。

LCMS：m/z 338.0(M+H)⁺。

步驟11)室溫下向25mL三口瓶中加入化合物1l(40mg，0.12mmol)，再加入四氫呋喃(5mL)，降溫至0℃，滴加硼烷四氫呋喃溶液(0.47mL，1M，0.48mmol)，滴畢，自然升溫到室溫攪拌過夜，加入水(0.5mL)，繼續攪拌0.5小時。LCMS檢測反應完全，經製備液相純化後得化合物1(1.31mg)。

LCMS：m/z 366.1(M+H)⁺。

¹ HNMR(400MHz,MeOD)δ 8.40(d,J=26.6Hz,2H),7.79(s,1H),6.91(q,J=8.4Hz,2H),4.58(s,3H),4.17-3.95(m,1H),3.89-3.85(m,3H),3.83-3.78(m,1H),2.16-2.01(m,2H),1.93-1.88(m,2H),1.84-1.68(m,5H),1.37-1.22(m,1H),1.19-1.09(m,1H).

利用手性分離(Column：Chiralpak IG 5μm 30 * 250mm；Mobile Phase：Hex：EtOH=35：65at 15mL/min；Temp：30℃；Wavelength：254nm)得到化合物1-1(保留時間較短)和化合物1-2(保留時間較長的)。

化合物1-1

LCMS：m/z 366.1(M+H)⁺。

¹ HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.70(s,1H),8.53(d,J=2.0Hz,1H),8.43(d,J=1.9Hz,1H),7.77(s,1H),6.96-6.89(m,2H),4.27(t,J=8.2Hz,1H),3.83(t,J=8.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.55-3.43(m,1H),3.30(s,2H),2.03-1.89(m,2H),1.76-1.69(m,6H),1.31(dd,J=16.2,8.2Hz,1H),1.11(dd,J=16.2,10.2Hz,1H).

化合物1-2

LCMS：m/z 366.1(M+H)⁺。

¹ HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.68(s,1H),8.51(d,J=1.9Hz,1H),8.41(d,J=1.7Hz,1H),7.75(s,1H),6.97-6.81(m,2H),4.25(t,J=8.2Hz,1H),3.81(t,J=8.9Hz,1H),3.77(s,3H),3.55-3.40(m,1H),3.29-3.23(m,2H),1.95-1.91(m,2H),1.74-1.67(m,6H),1.29(dd,J=16.1,8.1Hz,1H),1.09(dd,J=16.2,10.2Hz,1H).

實施例2

化合物2參照實施例1的方法合成。

LCMS：m/z 326.1(M+H)⁺。

¹ HNMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.77(s,1H),8.66(s,1H),8.56(s,1H),7.06-7.01(m,2H),5.02(d,J=6.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.88(s,2H),3.47(d,J=8.5Hz,1H),3.32(s,1H),3.01(dd,J=15.4,8.2Hz,1H),1.48(d,J=6.2Hz,3H),1.36(m,2H).

實施例3

化合物3參照實施例1的方法合成。

LCMS：m/z 365.1(M+H)⁺。

¹ HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.63(s,1H),7.37-7.26(m,3H),7.21(d,J=7.4Hz,1H),6.87(dd,J=19.4,8.4Hz,2H),4.28-4.20(m,1H),3.82-3.74(m,4H), 3.51-3.40(m,1H),3.28(s,2H),2.03-1.89(m,2H),1.84-1.63(m,6H),1.28(dd,J=16.2,8.1Hz,1H),1.05(dd,J=16.2,9.8Hz,1H).

實施例4

化合物4參照實施例1的方法合成。

LCMS：m/z 367(M+H)⁺。

¹ HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.86(s,1H),8.64(s,1H),8.44(s,1H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),6.97(d,J=7.2Hz,1H),4.31(t,J=10.8Hz,1H),4.03-3.94(m,1H),3.82(s,3H),3.77-3.65(m,1H),3.53(d,J=6.4Hz,2H),1.97(s,2H),1.78-1.75(m,6H),1.32-1.30(m,1H),1.22-1.12(m,1H).

實施例5

化合物5參照實施例1的方法合成。

LCMS：m/z 367.2(M+H)⁺。

¹ HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.10(d,J=2.0Hz,1H),8.77(s,1H),7.86(d,J=1.9Hz,1H),7.34(d,J=8.5Hz,1H),6.99(d,J=8.5Hz,1H),4.33-4.27(m, 1H),3.89(t,J=8.9Hz,1H),3.83(s,3H),3.57-3.46(m,3H),2.01-1.94(m,2H),1.84-1.68(m,6H),1.34(dd,J=16.3,8.3Hz,1H),1.16(dd,J=16.4,10.4Hz,1H).

實施例6

化合物6參照實施例1的方法合成。

LCMS：m/z 340.1(M+H)⁺。

¹ HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.70(s,1H),8.52(d,J=2.1Hz,1H),8.44(d,J=2.0Hz,1H),7.77(t,J=2.0Hz,1H),6.98-6.90(m,2H),4.37-4.21(m,1H),3.86-3.82(m,1H),3.80(s,3H),3.57-3.42(m,1H),3.15(s,2H),1.42(s,6H),1.34-1.28(m,1H),1.14-1.08(m,1H).

實施例7

步驟1)化合物1a(15.00g,109.51mmol)，咪唑(6.71g,98.555mmol)溶於N,N二甲基亞碸(100mL)，30℃下加入第三丁基二甲基氯矽烷(14.03g,93.08mmol)，室溫下反應3小時，TLC檢測反應完全。將反應液加入水中(100mL)淬滅，甲第三醚萃取(100mLX3)，無水硫酸鈉乾燥，得化合物7a(25.00g)。

¹ HNMR(400MHz,CDCl₃)δ 5.98(dd,J=3.5,1.7Hz,1H),5.55(dd,J=3.1,1.5Hz,1H),4.23(t,J=1.7Hz,2H),0.95(s,9H),0.12(s,6H).

步驟2)室溫下，化合物7a(25.00g,99.51mmol)，聯硼酸頻那醇酯(27.80g,109.46mmol)，醋酸鉀(19.53g,199.01mmol)，雙三苯基膦二氯化鈀(1.55g,1.99mmol)，溶於1,4-二噁烷(90mL)，反應體系氮氣置換3次後80℃下攪拌16小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入水(200mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經管柱層析(乙酸乙酯/石油醚) 純化得產物7b(11.00g)。

¹ HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 5.85-5.80(m,1H),5.73-5.71(m,1H),4.17(t,J=1.9Hz,2H),1.20(s,12H),0.87(s,9H),0.03(s,6H).

步驟3)化合物7c(10.0g,35.04mmol)，溶於1,4-二噁烷(14mL)，降溫至0℃，滴加高氯酸(5.14mL,59.57mmol,70%wt.)，0℃攪拌0.5小時，加入冰水(140mL)，析出白色固體，過濾。白色固體加入二氯甲烷(200mL)溶解，分離水相，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液在0℃滴加到化合物2-甲氧基-吡啶(5.93g,54.32mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。滴加畢，室溫下反應1小時。TLC檢測反應完全。減壓濃縮，剩餘物加入無水乙醚，析出白色固體，過濾，得到目標化合物7d(9.5g)。

¹ HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.55(dd,J=6.5,1.5Hz,1H),8.28-8.24(m,1H),7.72(dd,J=6.6,3.1Hz,1H),7.53-7.45(m,1H),6.74(s,2H),4.26(s,3H),2.50(dd,J=4.0,2.1Hz,6H),2.17(s,3H).

步驟4)化合物7d(9.0g,27.74mmol)和4,4,4-三氟-2-丁炔酸乙酯(4.61g,27.74mmol)溶於N,N二甲基甲醯胺(20mL)，加入碳酸鉀(7.7g,55.48mmol)。室溫攪拌16小時。LCMS檢測反應完全。減壓濃縮，剩餘物經管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚)，得到化合物7e(3.05g)。

LCMS：m/z 289.0(M+H)⁺。

步驟5)室溫下將化合物7e(2.9g,10.06mmol)溶於乙腈(20mL)，加入N-溴代丁二醯亞胺(2.7g,15.09mmol)。氮氣置換3次。升溫至70℃反應5小時。LCMS檢測反應完全。減壓濃縮，剩餘物經管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚)，得到化合物7f(1.5g)。

LCMS：m/z 366.9(M+1)⁺。

步驟6)化合物7f(1.5g,4.09mmol)溶於甲醇(10mL)，滴加氫氧化鉀(917mg,16.34mmol)的水(5mL)溶液。室溫反應16小時。LCMS檢測反應完全。加入1N鹽酸調節pH至~7，減壓濃縮除去甲醇，加入1N鹽酸調節pH至~2，加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，水洗(25mL×3)，飽和氯化鈉水洗(25mL×3)，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物7g(1.3g)。

LCMS：m/z 339.9(M+H)⁺。

步驟7)化合物7g(1.3g,3.83mmol)溶於乙醇(20mL)，加入濃硫酸(1mL)。升溫至90℃反應16小時。LCMS檢測反應完全。減壓濃縮，加入飽和碳酸氫鈉調節pH到~9，加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，水洗(25mL×3)，飽和氯化鈉水洗(25mL×3)，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物7h(749mg)。

LCMS：m/z 356.2(M+H)⁺。

步驟8)將化合物7h(300mg,1.02mmol)，聯硼酸頻那醇酯(387mg,1.53mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(75mg,0.102mmol)和醋酸鉀(299mg,3.05mmol)混合於1,4-二噁烷(5mL)，氮氣置換3次。升溫至100℃反應16小時。LCMS檢測反應完全。減壓濃縮，剩餘物經管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚)，得到化合物7i(300mg)。

LCMS：m/z 343.1(M+H)⁺。

步驟9)將化合物7i(0.9g,2.63mmol)3,5-二溴吡啶(0.612mL,5.26mmol)，碳酸鉀(0.55g,3.95mmol)，1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.10g,0.13mmol)混合於1,4-二噁烷/水(10mL/0.2mL)，反應體系氮氣置換3次90℃ 下攪拌16小時。LCMS檢測反應完全。反應液過濾，濃縮，經管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚)純化得化合物7j(850mg)。

LCMS：m/z 374(M+H)⁺。

步驟10)室溫下，化合物7j(800mg,2.15mmol)，化合物6b(833.67mg,2.79mmol)，醋酸鉀(316.46mg,3.23mmol)，碳酸鉀(594.23mg,4.3mmol)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(78.65mg,0.11mmol)混合於1,4-二噁烷/水(10mL/0.02mL)，反應體系氮氣置換3次90℃下攪拌16小時。LCMS檢測反應完全。反應液過濾，濃縮，矽膠管柱純化(乙酸乙酯/石油醚)得化合物7k(430mg)。

LCMS：m/z 464(M+H)⁺。

步驟11)室溫下，向充分乾燥且插有溫度計的100mL三口瓶，在氮氣保護下依次加入1,2-雙(二苯基膦)乙烷(32.67mg,0.082mmol)，(1,5-環辛二烯)甲氧基銥(I)二聚體(27.17mg,0.041mmol)於1,2-二氯乙烷(3mL)，室溫攪拌15min，加入化合物7k(190mg,0.410mmol)，室溫攪拌15min，將混合液置於95℃油浴中攪拌加熱，溫度計示數達到70℃時滴加頻那醇硼烷(0.416mL,2.87mmol)，攪拌反應0.5h小時。LCMS檢測反應完全。反應液放置至室溫，加入5mL甲醇淬滅反應，減壓濃縮，矽膠管柱純化(乙酸乙酯/石油醚)純化得化合物7l(120mg)。

LCMS：m/z 592(M+H)⁺。

步驟12)室溫下，化合物7l(100mg,0.17mmol)溶於四氫呋喃(1mL)，攪拌狀態下緩慢滴加1N鹽酸(1mL)，室溫反應0.5小時。LCMS檢測反應完全。反應液濃縮，加入乙酸乙酯(5mL)稀釋，磷酸鉀飽和水溶液調節pH至 8左右，乙酸乙酯(10mL X 3)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經製備型高效液(Pre-HPLC)純化得7(5.54mg)。

LCMS：m/z 378(M+1)⁺。

¹ HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.72(d,J=2.0Hz,1H),8.70(s,1H),8.57(m,1H),7.99(s,1H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.19(s,1H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),4.34-4.28(t,J=8.6Hz,1H),4.20(s,3H),3.89(t,J=8.8Hz,1H),3.62-3.51(m,1H),1.34(m,1H),1.19-1.12(m,1H).

實施例8

步驟1)室溫下，向100mL單口瓶中加入化合物8a(25.00g,178.39mmol)，N-溴代丁二醯亞胺(31.75g,178.39mmol)於乙腈(200mL)，攪拌至溶解，反應體系氮氣置換3次室溫下攪拌16小時。TLC檢測反應完全，反應液濃縮，乙酸乙酯(100mL)稀釋倒入亞硫酸氫鈉水溶液(500mL)中，調節pH至3左右，加入乙酸乙酯(200mL)萃取，有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經管柱層析(乙酸乙酯/石油醚)純化得化合物8b(24.00g)。

¹ HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.12(s,1H),8.94(s,1H),6.87(d,J=8.9Hz,1H),6.45(d,J=8.9Hz,1H),3.76(s,3H).

步驟2)室溫下，向100mL單口瓶中加入化合物8b(100.00mg,0.46mmol)，3-溴-2-甲基丙烯(61.64mg,0.46mmol)，碳酸鉀(94.65mg,0.69mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，反應體系氮氣置換3次室溫下攪拌16小時。TLC檢測反應完全，反應液過濾，減壓濃縮，加入飽和氯化鈉鈉水溶液(100mL)，加入乙酸乙酯(100mL)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，管柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚)得化合物8c(25.00mg)。

¹ HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.03(s,1H),6.94(d,J=8.8Hz,1H),6.67(d,J=8.9Hz,1H),5.07(s,1H),4.91(s,1H),4.36(s,2H),3.76(s,3H),1.82(s,3H).

步驟3)室溫下，向100mL單口瓶中加入化合物8c(50.00mg,0.18mmol)，碘(9.29mg,0.037mmol)，於二氯甲烷(2mL)，攪拌至溶解，反應體系氮氣置換3次室溫下攪拌16小時。TLC檢測反應完全。反應液加入到飽和硫代硫酸鈉溶液(25mL)中，乙酸乙酯(30mL X 3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，管柱層析(乙酸乙酯/石油醚)純化得到化合物8d(20.0mg)。

¹ HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.83(d,J=8.9Hz,1H),7.37(d,J=8.9Hz,1H),4.80(s,2H),4.53(s,3H),2.08(s,6H).

步驟4)室溫下，向50mL單口瓶中加入化合物8d(400.00mg,1.46 mmol)，聯硼酸(557.84mg,2.2mmol)，醋酸鉀(431.18mg,4.39mmol)，1,1-二(二苯基)二茂鐵二氯化鈀(53.60mg,0.073mmol)於1,4-二噁烷(10mL)，攪拌至溶解，反應體系氮氣置換3次110℃下攪拌16小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mL X3)萃取，有機相經過無水硫酸鈉乾燥，濃縮，經管柱層析(乙酸乙酯/石油醚)純化得化合物8e(0.26g)。

LCMS：m/z 321.1(M+H)⁺。

步驟5)室溫下，向25mL單口瓶中加入化合物8e(240.00mg,0.750mmol)，3,5-二溴吡啶(355.12mg,1.5mmol)，碳酸鉀(207.18mg,1.5mmol)，和1,1-二(二苯基)二茂鐵二氯化鈀(54.87mg,0.075mmol)於1,4-二噁烷(6mL)與水(2mL)混合溶劑中，攪拌至溶解，反應體系氮氣置換3次90℃下攪拌16小時。LCMS檢測反應完全，反應液加入100mL水中，乙酸乙酯(100mL X 3)萃取，有機相乾燥後濃縮，經過管柱層析(乙酸乙酯/石油醚)得到化合物8f(150.00mg)。

LCMS：m/z 351.9(M+H+2)⁺。

步驟6)室溫下，向100mL單口瓶中加入化合物8f(130.00mg,0.37mmol)，化合物7b(143.95mg,0.48mmol)，碳酸鉀(102.60mg,0.74mmol)，醋酸鉀(54.65mg,0.56mmol)和1,1-二(二苯基)二茂鐵二氯化鈀(13.59mg,0.019mmol)於1,4-二噁烷(6mL)與水(0.12mL)混合溶劑中，攪拌至溶解，反應體系氮氣置換3次110℃下攪拌16小時。LCMS檢測反應完全。反應液加入100mL水中，乙酸乙酯(200mL X3)萃取，有機相乾燥後濃縮，經過管柱層析(乙酸乙酯/石油醚)得到化合物8g(150.00mg)。

LCMS：m/z 442.1(M+H)⁺。

步驟7)室溫下，向50mL三口瓶中加入1,2-雙(二苯基膦)乙烷(23.46 mg,0.059mmol)，(1,5-環辛二烯)甲氧基銥(I)二聚體(19.51mg,0.029mmol)，再加入無水1,2-二氯乙烷(15mL)，再緩慢加入化合物8g(130.00mg,0.294mmol，溶於5毫升1,2-二氯乙烷中)，室溫攪拌15分鐘，再升溫到70℃以後開始滴加頻那醇硼烷(263.70mg,2.061mmol)，滴加完畢，70℃下攪拌1小時。LCMS檢測反應完全，反應液降溫到0℃，開始滴加20mL甲醇淬滅，再將反應液濃縮，經過管柱層析(乙酸乙酯/石油醚)得到化合物8h(120.00mg)。

LCMS：m/z 570.1(M+H)⁺。

步驟8)室溫下，在25mL茄形瓶中加入反應物8h(100.00mg,0.17mmol)，溶劑四氫呋喃(2mL)。降溫到0℃，滴加1N鹽酸(2mL)，滴加完畢，室溫攪拌1小時。LCMS檢測反應，反應液減壓濃縮，加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取。向水相中加入飽和磷酸鉀水溶液調節pH=8.0，加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合併有機相，水洗(100mL×3)，飽和食鹽水(100mL×3)，洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮後經製備型液相(Pre-HPLC)純化後得化合物8(5.46mg)。

LCMS：m/z 356.1(M+H)⁺。

¹ HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.69(s,1H),8.53(s,1H),8.39(s,1H),7.75(s,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.70(d,J=8.5Hz,1H),4.27(t,J=8.1Hz,1H),3.92(s,2H),3.82(t,J=8.9Hz,1H),3.78(s,3H),3.51-3.46(m,1H),1.34-1.28(m,7H),1.14-1.07(m,1H).

實施例9

化合物9參照實施例8的方法合成。

LCMS：m/z 354.2(M+H)⁺。

¹ HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.70(s,1H),8.44(d,J=1.8Hz,1H),8.38(d,J=1.8Hz,1H),7.69(s,1H),6.87(d,J=8.3Hz,1H),6.71(d,J=8.3Hz,1H),4.27(t,J=8.2Hz,1H),3.82(t,J=8.9Hz,1H),3.75(s,3H),3.55-3.42(m,1H),2.54-2.50(m,2H),1.66(t,J=6.5Hz,2H),1.38-1.23(m,7H),1.17-0.97(m,1H).

實施例10

化合物10參照實施例8的方法合成。

LCMS：m/z 389.1(M+H)⁺。

¹ HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.71(s,1H),8.61(d,J=1.5Hz,1H),8.55(d,J=1.6Hz,1H),8.42(d,J=8.8Hz,1H),7.99(d,J=8.9Hz,1H),7.87-7.84(m,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),4.31(t,J=8.3Hz,1H),4.08(s,3H),3.88(t,J=8.9Hz,1H),3.58-3.55(m,1H),1.34(dd,J=16.2,8.1Hz,1H),1.15(dd,J=16.2,10.4Hz,1H).

實施例11

化合物11參照實施例9的方法合成並手性分離得化合物11-1(保留時間較短的)和化合物11-2(保留時間較長的)。

化合物11-1

LCMS：m/z 357.2(M+H)⁺。

¹ HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.93(s,1H),8.64(s,1H),8.42(s,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),6.76(d,J=8.8Hz,1H),4.34-4.26(m,1H),4.07-3.97(m,3H),3.80(s,3H),3.73-3.62(m,1H),1.36-1.27(m,7H),1.25-1.14(m,1H).

化合物11-2

LCMS：m/z 357.2(M+H)⁺。

¹ HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.93(s,1H),8.64(s,1H),8.42(s,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),6.76(d,J=8.8Hz,1H),4.39-4.23(m,1H),4.06-3.93(m,3H),3.80(s,3H),3.73-3.62(m,1H),1.33-1.23(m,7H),1.21-1.15(m,1H).

實施例12

步驟1)室溫下，向2000mL單口瓶中依次加入化合物12a(100g,492mmol)，DMF(1000mL)，碘化鉀(92.6g,837mmol)，碘化亞銅(3.13g,9.85mmol)，碳酸鉀(136g,985mmol)。氮氣保護下，滴加化合物3-氯-3-甲基-1-丁炔(100mL,886mmol)。70℃攪拌16小時。冷卻至室溫，加入水(1000mL)，石油醚(1000mL X 3)萃取。無水硫酸鈉乾燥，過濾。減壓濃縮，剩餘物經管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)純化得到化合物12b(50g)。

¹ HNMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.57(d,J=2.4Hz,1H),7.15(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.76(d,J=8.8Hz,1H),3.79(s,3H),2.58(s,1H),1.65(s,6H).

步驟2)室溫下，向500mL單口瓶中依次加入化合物12b(20.0g,74.4 mmol)，正己烷(200mL)，鈀碳酸鈣(1.95g 18.8mmol)。氫氣環境下，室溫下攪拌16小時。過濾，減壓濃縮，得到化合物12c(19g)。

¹ HNMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.15(d,J=2.4Hz,1H),7.09(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.73(d,J=8.8Hz,1H),6.12(dd,J=17.6,10.8Hz,1H),5.14(dd,J=20.0,9.2Hz,2H),3.79(s,3H),1.46(s,6H).

步驟3)室溫下，向50mL單口瓶中依次加入化合物12c(10.0g,36.9mmol)，二乙基苯胺(10mL，62.5mmol)。210℃攪拌1小時。冷卻至室溫，用1M HCl溶液調節pH調至中性，乙酸乙酯萃取(200mL X 3)，水洗(200mL X 3)。減壓濃縮，得到化合物12d(9.1g)。

¹ HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.97(s,1H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),6.77(d,J=8.8Hz,1H),5.14-5.01(m,1H),3.78(s,3H),3.40(d,J=6.8Hz,2H),1.74(s,3H),1.63(s,3H).

步驟4)室溫下，向100mL單口瓶中依次加入化合物12d(5.00g,18.5mmol)，甲苯(25mL)，Amberlyst^® 15(5.00g,15.9mmol)。氮氣保護下，100℃攪拌2小時。冷卻至室溫，過濾。減壓濃縮，得到化合物12e(3.89g)。

¹ HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.04(d,J=8.8Hz,1H),6.75(d,J=8.8Hz,1H),3.71(s,3H),2.63(t,J=6.8Hz,2H),1.78(t,J=6.8Hz,2H),1.26(s,6H).

步驟5)室溫下，向500mL單口瓶中依次加入化合物12e(28.4g,105mmol)，二噁烷(300mL)，聯硼酸頻那醇酯(31.9g,126mmol)，醋酸鉀(20.6g,209mmol)，[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(7.66g,10.5mmol)。氮氣保護下，105℃攪拌16時。冷卻至室溫，過濾。減壓濃縮，剩餘物經管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)純化得到化合物12f(28.4g)。

LCMS：m/z 319(M+H)⁺。

步驟6)室溫下，向250mL單口瓶中依次加入化合物12f(6.20g，19.5mmol)，1,4-二噁烷(80mL)，水(16mL)，2,6-二氯吡嗪(2.90g,39.0mmol)，碳酸鉀(5.39g,39.0mmol)，[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(1.43g,1.95mmol)。氮氣保護下，110℃攪拌16小時。冷卻至室溫，過濾。減壓濃縮，剩餘物經管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)純化得到化合物12g(5.7g)。

LCMS：m/z 305(M+H)⁺。

步驟7)室溫下，向100mL單口瓶中加入化合物12g(35.0g,115mmol)，化合物1c(44.5g,149mmol)，碳酸鉀(23.8g,172mmol)，醋酸鉀(16.9g,172mmol)和[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(8.41g,11.5mmol)於1,4-二噁烷(250mL)與水(5mL)混合溶劑中。攪拌至溶解，氮氣置換3次，110℃下攪拌16小時。冷卻至室溫，加水(500mL)，乙酸乙酯(300mL X 3)萃取，無水硫酸鈉乾燥。濃縮，剩餘物經管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)純化得到化合物12h(37g)。

LCMS：m/z 441.1(M+H)⁺。

步驟8)室溫下，向250mL三口瓶中加入1,2-雙(二苯基膦)乙烷(1.81g,4.54mmol)，(1,5-環辛二烯)甲氧基銥(I)二聚體(1.50g,2.27mmol)和無水1,2-二氯乙烷(100mL)。室溫攪拌10分鐘，加入化合物12h(10.0g,22.7mmol)。升溫至70℃，滴加頻那醇硼烷(20.3g,159mmol)。95℃下反應4小時。降溫到0℃，滴加甲醇(50mL)淬滅。濃縮，剩餘物經管柱層析(石油醚/乙酸乙酯)純化得到化合物12i(1.4g)。

LCMS：m/z 569.3(M+H)⁺。

步驟9)室溫下，在50毫升單口瓶中加入反應物12i(9.00g,15.8 mmol)和四氫呋喃(30mL)。冷卻至0℃，加入2M鹽酸(50mL)。50℃攪拌16小時。減壓濃縮，加入乙酸乙酯(300mL X 3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾。減壓濃縮，剩餘物經反相管柱層析(乙腈/水/三氟乙酸)純化得化合物12(3.82g)。

利用手性分離((Column：Chiralpak IG 5μm 30 * 250mm；Mobile Phase：Hex：EtOH=35：65 at 15mL/min；Temp：30℃；Wavelength：254nm)得到化合物12-1(保留時間較短的)和化合物12-2(保留時間較長的)。

化合物12-1

LCMS：m/z 355.0(M+H)⁺。

¹ HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.62(s,1H),8.48(s,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),4.29(dd,J=8.8,7.6Hz,1H),3.96(dd,J=8.8,6.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.74-3.62(m,1H),2.93-2.67(m,2H),1.68(t,J=6.8Hz,2H),1.38-1.24(m,7H),1.21-1.08(m,1H).

化合物12-2

LCMS：m/z 355.0(M+H)⁺。

¹ HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.62(s,1H),8.48(s,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),4.29(dd,J=8.8,7.6Hz,1H),3.96(dd,J=8.8,6.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.74-3.60(m,1H),2.89-2.67(m,2H),1.68(t,J=6.8Hz,2H),1.36-1.25(m,7H),1.21-1.07(m,1H).

實施例13

室溫下，化合物12h(400mg,0.91mmol)溶於無水THF(4mL)，N₂保護下降低至-10℃，加入1,5-環辛二烯氯化銥二聚體(21mg,0.041mmol,4.5%mol)和(S)-1-(二苯基膦基)-2-[(S)-4-異丙基噁唑啉-2-基]二茂鐵(52mg,0.11mmol,12%mol)。室溫攪拌15min，加入兒茶酚硼烷THF溶液(1M,7.2mL,7.2mmol)，室溫下繼續反應3小時。加入濃鹽酸(0.2mL)繼續反應2小時後，過濾，減壓濃縮，剩餘物經反相管柱層析(乙腈/水/三氟乙酸)純化得化合物(105mg)。利用手性HPLC確定與拆分得到的12-1為同一化合物。

LCMS：m/z 355.0(M+H)⁺。

生物學評價

以下結合測試例進一步描述解釋本揭露中，但這些測試例並非意味著限制本揭露中的範圍。

化合物A的結構為

化合物A是採用專利申請“WO2020070651A中說明書第181頁的實施例4”公開的方法製備而得的。

測試例1 體外PDE4B酶活性檢測實驗

1.實驗材料

2.實驗步驟

先在試管中以90%的DMSO(10%的水)配置濃度為10mM的化合物儲備溶液，並用其製備稀釋梯度為1：5的系列稀釋液，終濃度從100uM開始，低至0.05nM。

將0.2ul化合物溶液轉入384孔反應板中，陰性對照和陽性對照均轉入0.2ul的100%DMSO。然後向孔中加入10ul的2倍濃度PDE4B1酶溶液(終濃度為 0.04nM)，對於無酶活對照孔，用10ul的1倍反應緩衝液替代酶溶液。1000rpm離心1min，室溫下孵育15分鐘。接著向384孔反應板每孔中加入10ul的2倍FAM-cAMP受質溶液(受質終濃度為0.1uM)，1000rpm離心1min，25ºC反應30分鐘。反應結束後向384孔反應板每孔中加入60ul的反應終止液終止反應，室溫下搖床600rpm振盪避光孵育60分鐘。

孵育結束後讀取RLU數據並計算抑制率，根據濃度和抑制率擬合曲線計算出IC₅₀值，其中最大值是指DMSO對照的讀值，最小值是指無酶活對照的讀值。

本揭露的實施例在體外對PDE4B1酶活性抑制藉由以上的試驗進行測定，測得的IC₅₀值見表1。

表1

註：N/A未檢測

測試例2 化合物對外周血單核細胞(PBMC)促炎細胞因子的釋放的抑制作用

解凍凍存的PBMC，台盼藍染色檢測細胞活率和數目。用RPMI1640完全培養基(RPMI1640+10%FBS+1%PS)清洗解凍後的PBMC，離心後棄去上清。用RPMI1640完全培養基重新懸浮PBMC，將細胞密度調至2×10⁶cells/mL。鋪2×10⁵ PBMC細胞於96孔細胞培養板中，加入不同濃度的待測化合物，從化合物最大濃度100麱M開始，按照1：5的比例做9個濃度的梯度稀釋，雙複孔檢測。加入終濃度為0.1ng/mL的LPS，總體積為200麱L。設置陰性和陽性對照，陰性對照孔內只加LPS和終濃度為DMSO，陽性對照孔內除細胞和LPS之外，還加入1麱g/mL的地塞米松作為陽性對照。將細胞於37度培養箱孵育24小時。孵育完成後，收集100麱L細胞培養上清，用ELISA檢測TNF-α的水平。向每孔剩餘的細胞中加入100麱L CellTiter-Glo，檢測細胞活力水平。計算化合物抑制TNF-α釋放的IC₅₀值。

本揭露的實施例在體外對PBMC促炎細胞因子釋放的抑制藉由以上的試驗進行測定，測得的IC₅₀值見表2。

表2

註：N/A未檢測

測試例3 化合物體外抑制人單核細胞分化的DC細胞分泌IL-23實驗

第0天：從新鮮人外周血中分離純化單核細胞並重新懸浮於完全的RPMI-1640培養液內(RPMI-1640+10% FBS+1%P.S.+55μM 2-Mercaptoethanol)，分化DC細胞時，在培養液內加入濃度為50ng/ml的IL-4和100ng/ml的GM-CSF，以1×106細胞/mL的密度在直徑為100mm的培養皿中進行分化培養，培養箱溫度37℃，二氧化碳濃度為5%。第3天：將一半體積的完全RPMI培養液替換為新鮮的完全RPMI培養液，保持IL-4的濃度為50ng/ml，GM-CSF的濃度為100ng/ml。第6天：收集培養皿內未貼壁的細胞(為DC細胞)並用PBS清洗，清洗後的DC細胞用完全RPMI培養液進行重新懸浮，重新懸浮細胞密為1×106細胞/mL。然後向96孔細胞培養板中每孔加入1×105 DC細胞，並加入不同濃度梯度的待測化合物(或同等濃度的DMSO空白陰性對照)預處理孵育1小時，而後加入200ug/ml TLR2激動劑Zymosan刺激DC細胞24小時。第7天：Zymosan刺激DC細胞24小時後，收集96孔板中各孔的上清，用ELISA檢測IL-23的濃度。

本揭露的化合物在體外對人單核細胞分化的DC細胞分泌IL-23的抑制藉由以上的試驗進行測定，測得的IC₅₀值見表3。

表3

測試例4 咪喹莫特誘導的銀屑病抑制實驗

取適量化合物12-1配製成下述成分的軟膏：0.1%的化合物12-1，9%的己二醇，78.8%的白凡士林，5%的石蠟，7%的單雙硬脂酸甘油酯，0.1%的二羥基丁基甲苯，機械攪拌至軟膏

1)造模和給藥

選用7週齡Balb/c雌性小鼠，實驗前一天進行背部剃毛，剃毛面積為2cm×3cm；實驗第1-7天在皮膚塗抹受試物6小時後，將咪喹莫特(IMQ)軟膏(Aldara(5%))連續塗抹於小鼠背部皮膚7d，構建銀屑病小鼠模型，對照組給予同等劑量的凡士林軟膏；第3，5，7天評估皮膚炎症的嚴重程度，包括測量皮膚厚度，結痂，紅斑情況採用5分制(0-4)分別進行打分。總評分用於評估皮膚炎症嚴重程度。實驗第7天取脾臟稱重，計算脾臟占體重百分比用於評估藥物免疫抑制作用程度。

本實驗設正常對照組，模型對照組，化合物12-1的低，中，高劑量組(0.01%，0.03%和0.1%)，0.03%化合物1-1組以及0.03%參比化合物A組。

2)評價指標

皮膚炎症程度的總評分為臨床評分，指標相對主觀，評分越高代表疾病越嚴重。皮膚厚度增加程度為客觀評價指標，厚度增加越大代表疾病越嚴重。脾臟占體重比重問客觀評價指標，脾臟體重占比越小代表藥物免疫抑制作用越強。

3)實驗結果

3.1)臨床評分

化合物A，化合物1-1以及化合物12-1各劑量在實驗終點顯著降低了臨床評分。(圖1-圖4)。從單項評分看，化合物1-1以及化合物12-1各劑量組主要改善模型銀屑結痂情況以及減少皮膚厚度。在皮膚厚度評分中，化合物12-1低高劑量組均顯著抑制皮膚厚度增加，化合物A無顯著作用。0.03%的化合物12-1對皮膚厚度增加的抑制作用顯著高於相同劑量的化合物A(圖4)。結果顯示化合物12-1在改善銀屑病表徵上顯著優於參比化合物A。各具體評分數據見表4。

表4

3.2)脾臟體重占比

在IMQ作用下，模型組及各給藥組動物體重無顯著區別，而模型組脾臟占總體積比顯著增加(圖5)，提示脾腫大。化合物A對脾臟體重占比無顯著影響，化合物1-1及化合物12-1三個劑量組顯著降低脾臟體重占比。提示各化合物有免疫抑制作用，且化合物12-1作用呈量效關係。同劑量下(0.03%)，化合物1-1及化合物12-1對脾臟占體重比作用與化合物A有顯著差異，結果提示化合物1- 1及化合物12-1免疫作用強於化合物A。具體數據見表5

表5

Claims

一種式I所示化合物或其可藥用鹽，

其中，環A選自5員至6員芳環或雜芳環，該芳環或雜芳環視需要被一個或多個R^A1所取代；

R^A1選自鹵素、氘、羥基、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基，該C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷氧基所取代；

B為硼原子；

Z選自碳原子或氮原子；

R¹各自獨立地選自氫、鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基，該C_1-6烷基、C_3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基視需要被一個或多個R^A2所取代；

R^A2選自鹵素、氘、羥基、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基，該C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基或3至6員雜環烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷氧基所取代；

R²選自氫、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，該烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基視需要被一個或多個R^A3所取代；

R^A3選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基；

R³、R⁴或R⁵各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基、C_3-6環烷基、3至6員雜環烷基或3至6員雜環烷氧基，該烷基、烷氧基、環烷氧基、環烷基、雜環烷基或雜環烷氧基視需要被一個或多個R^A4所取代；

R^A4選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基；

R⁶、R⁷與相鄰的碳原子形成3至10員碳環或3至10員雜環，該碳環或雜環視需要被一個或多個R^A5所取代；

R^A5選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、苯基或5至6員雜芳基，該C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C_3-8環烯氧基、苯基或5至6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基所取代；

m選自0至5之間整數；

n選自1至3的整數，例如1或2；

且
與
在環A上處於間位；

“
”為單鍵或不存在。
如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其中R³或R⁴各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，該烷基、烷氧基視需要被一個或多個R^A4所取代，R^A4如請求項1中所定義。
如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其中R³或R⁴各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_3-6環烷氧基、C_3-6環烷基、3至6員雜環烷基或3至6員雜環烷氧基，該環烷氧基、環烷基、雜環烷基或雜環烷氧基視需要被一個或多個R^A4所取代，R^A4如請求項1中所定義。
如請求項1至3中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R⁵選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，該烷基、烷氧基視需要被一個或多個R^A4所取代，R^A4如請求項1中所定義。
如請求項1至3中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R⁵選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_3-6環烷氧基、C_3-6環烷基、3至6員雜環烷基或3至6員雜環烷氧基，該環烷氧基、環烷基、雜環烷基或雜環烷氧基視需要被一個或多個R^A4所取代，R^A4如請求項1中所定義。
如請求項1至5中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R³或R⁴各自獨立地選自氫；R⁵選自C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，該烷基、烷氧基視需要被1至3個R^A4所取代，R^A4如請求項1中所定義。
如請求項1至6中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中式I所示化合物為

其中，X¹選自-O-、-N(R^16a)-或-CR^16aR^16b-；

X²選自-O-或-CR^17aR^17b-：

X³選自鍵或-CR^18aR^18b-、-CR^18aR^18bCR^18cR^18d-；

R^16a和R^16b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被鹵素、硝基、氰基或C_1-6烷氧基所取代；

R^17a和R^17b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被鹵素、硝基、氰基或C_1-6烷氧基所取代；

R^18a、R^18b、R^18c和R^18d各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被鹵素、硝基、氰基或C_1-6烷氧基所取代；

R⁸、R⁹各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基、C_3-6環烷基、3至6員雜環烷基或3至6員雜環烷氧基所取代，該烷基、烷氧基、環烷氧基、環烷基或雜環烷基視需要被一個或多個R^A6所取代；

或者R⁸、R⁹與相鄰的碳原子形成3至6員碳環或3至6員雜環，該碳環或雜環視需要被一個或多個R^A6所取代；

或者R⁸與R⁹一起形成側氧(=O)；

R^A6選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；

環A、R¹~R⁵、B、m、n和“
”如請求項1中所定義。
如請求項7所述的化合物或其可藥用鹽，其中X¹選自-O-；X²選自-O-或-CR^17aR^17b-；R^17a和R^17b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基。
如請求項7或8所述的化合物或其可藥用鹽，其中式I所示化合物為
如請求項7至9中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R⁸、R⁹各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被一個或多個R^A6所取代；R^A6如請求項7中所定義。
如請求項7至9中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R⁸、R⁹與相鄰的碳原子形成的3至6員碳環或4至6員雜環選自

或
，進一步地該碳環或雜環視需要被1至3個R^A6所取代；R^A6如請求項 7中所定義。
如請求項1至6中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中式I所示化合物為

其中，X⁴選自氮原子或碳原子；

R¹⁰、R¹¹各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基、C_3-6環烷基、3至6員雜環烷基或3至6員雜環烷氧基所取代，該烷基、烷氧基、環烷氧基、環烷基或雜環烷基視需要被一個或多個R^A7所取代；

R^A7選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；

環A、Z、R¹~R⁵、B、m、n和“
”如請求項1中所定義。
如請求項12所述的化合物或其可藥用鹽，其中R¹⁰、R¹¹各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被1至3個R^A7所取代，R^A7如請求項12中所定義。
如請求項12或13所述的化合物或其可藥用鹽，其中R^A7選自鹵素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，較佳氟、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
如請求項12至14中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中X⁴選自氮原子；Z選自氮原子。
如請求項1至6中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中式I所示化合物為

其中，X⁵選自氮原子或碳原子；

R¹²、R¹³和R¹⁴各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6環烷氧基、C_3-6環烷基、3至6員雜環烷基或3至6員雜環烷氧基所取代，該烷基、烷氧基、環烷氧基、環烷基或雜環烷基視需要被一個或多個R^A8所取代；

R^A8選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；

環A、Z、R¹~R⁵、B、m、n和“
”如請求項1中所定義。
如請求項16所述的化合物或其可藥用鹽，其中R¹²、R¹³和R¹⁴各自獨立地選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被1至3個R^A8所取代；R^A8如請求項16中所定義。
如請求項16或17所述的化合物或其可藥用鹽，其中R^A8選自鹵素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，較佳氟、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
如請求項16至18中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中X⁵選自氮原子；Z選自碳原子。
如請求項1至19中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中環A選自

、
、
、
、
或
，其中R^15a、R^15b、R^15c和R^15d各自獨立選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被一個或多個鹵素、氘、羥基、硝基、氰基、胺基取代，進一步地，環A較佳
、
、
、
如請求項20所述的化合物或其可藥用鹽，其中R^15a、R^15b、R^15c和R^15d各自獨立選自氫、氘、鹵素、C_1-6烷基，較佳氫、氟、氯、甲基或乙基。
如請求項1至21中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中n選自1或2。
如請求項1至22中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R²選自氫、C_1-6烷基，較佳氫、甲基或乙基，更佳氫。
如請求項1至23中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中R¹各自獨立選自氫、氘、鹵素、胺基、羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基，該烷基或烷氧基視需要被一個或多個鹵素、氘、羥基、硝基、氰基、胺基取代，較佳R¹各自獨立選自氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
如請求項1至24中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中式I所示化合物選自

，其中，R¹~R⁵、B、m、如請求項1中所定義，R⁸和R⁹如請求項7中所定義，R^15a、R^15b和R^15d如請求項20中所定義，進一步地，式I所示化合物較佳
一種式I所示化合物或其可藥用鹽，其式I所示化合物選自：

進一步地，式I所示化合物較佳：
一種如請求項1至26中任一項所述的化合物或其可藥用鹽的同位素取代物，較佳的，該同位素取代物為氘代物。
一種製備式I所示化合物或其可藥用鹽的方法，包括式(1)化合物轉化為式I所示化合物或其可藥用鹽的步驟，

其中，R^19a和R^19b各自獨立地選自氫、C_1-6烷基，該烷基視需要被一個或多個鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷氧基所取代，或者R^19a和R^19b與相鄰原子一起形成五員或六員雜環，該雜環視需要被一個或多個R^A9所取代，R^A9選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；環A、R¹~R⁷、B、n、Z如請求項1中所定義。
一種式(1)所示化合物或其可藥用鹽，

其中，R^19a和R^19b各自獨立地選自氫、C_1-6烷基，該烷基視需要被一個或多個鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷氧基所取代，或者R^19a和R^19b與相鄰原子一起形成五員或六員雜環，該雜環視需要被一個或多個R^A9所取代，R^A9選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；環A、R¹~R⁷、B、n、Z如請求項1中所定義。
一種醫藥組成物，包括至少一種治療有效量的如請求項1至26中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、或如請求項27所述的同位素取代物，以及藥學上可接受的賦形劑。
一種如請求項1至26中任一項所述的化合物、或如請求項27所述的同位素取代物、由如請求項28所述的方法或由如請求項29所述的化合物或其可藥用鹽製備獲得式I所示化合物或其可藥用鹽、或者如請求項30所述的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療與PDE相關病症的藥物中的用途。
一種如請求項1至26中任一項所述的化合物、或如請求項27所述的同位素取代物、由如請求項28所述的方法或由如請求項29所述的化合物或其可藥用鹽製備獲得式I所示化合物或其可藥用鹽、或者如請求項30所述的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療氣喘、阻塞性肺病、敗血病、腎炎、糖尿病、變應性鼻炎、變應性結膜炎、潰瘍性腸炎或風濕病的藥物中的用途。