JP2024500982A - ボレート誘導体及びその使用 - Google Patents

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Abstract

式Iにより表される化合物、又は医薬として許容できるその塩、並びにPDE関連障害を防止及び/又は処置するための医薬の調製における化合物の適用が提供される。JPEG2024500982000094.jpg32170

Description

本開示は、薬の分野に属し、ボレート誘導体及びその使用に関する。
ホスホジエステラーゼ(PDE)は、セカンドメッセンジャー分子3',5'-環状アデノシン一リン酸(cAMP)及び3',5'-環状グアノシン一リン酸(cGMP)上のホスホジエステル結合を切断する細胞内酵素のクラスである。環状ヌクレオチドcAMP及びcGMPは、様々な細胞経路においてセカンドメッセンジャーとして作用する。それらのうち、PDE4は、cAMPに高度に特異的であり、4つのサブタイプ:PDE4A、PDE4B、PDE4C及びPDE4Dを有する。PDE4は、単球及びマクロファージ活性化、好中球浸潤、血管平滑筋の増殖、血管拡張及び心筋収縮、並びに他の関連した生理学的及び病理学的プロセスの促進に関与し、中枢神経系機能、心血管機能、炎症/免疫系、細胞接着等に対する効果を有する。PDE4は、炎症誘発性及び抗炎症性伝達物質の発現において重要な制御の役割を果たし、PDE4阻害剤は、炎症細胞による有害な伝達物質の放出を阻害し得る。
CN102014927A WO2020070651
多くのPDE4阻害剤が、近年確認されている。例えば、ロフルミラストは、重度慢性閉塞性肺疾患(COPD)に対し、突発的発症の回数を減少させる、又はCOPD症状の悪化を防止すると承認され、また、アプレミラストは、活動性乾癬性関節炎を有する成人の処置のために承認された。PDE4阻害剤は、良好な薬理学的活性を示すが、これらのPDE阻害剤は、副作用、例えば誘導された胃腸症状、例として嘔吐及び下痢を有する。選択的PDE4阻害剤、とりわけPDE4B及びPDE4Dに対する親和性を有する選択的PDE4阻害剤を開発する必要が依然としてある。
ホウ素(B)含有薬物クリサボロールは、軽度から中等度アトピー性皮膚炎に対する局所処置として、2016年12月14日にFDAの承認を受けた。ホウ素原子は、皮膚浸透を促し、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)の二金属中心(bimetallic center)に結合する。更に、CN102014927A、WO2020070651のように、他のホウ素含有PDE阻害剤小分子が報告されている。しかし、本開示の化合物は、いかなる文献にも開示されておらず、そのような化合物は、特異的なPDE4阻害効果を呈する。
本開示は、式I
(式中、環Aは、5～6員環アリール環及びヘテロアリール環からなる群から選択され、アリール環又はヘテロアリール環は、任意選択で、1つ又は複数のRA1で更に置換されており、
RA1は、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、3～6員環ヘテロシクリル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル及び3～6員環ヘテロシクロアルコキシルからなる群から選択され、C1～6アルキル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル又は3～6員環ヘテロシクロアルコキシルは、任意選択で、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ及びC1～6アルコキシルからなる群から選択される1個又は複数の基で更に置換されており、
Bは、ホウ素原子であり、
Zは、炭素原子及び窒素原子から選択され、
R1は、それぞれ水素、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、3～6員環ヘテロシクリル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル及び3～6員環ヘテロシクロアルコキシルからなる群から独立して選択され、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、3～6員環ヘテロシクリル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル又は3～6員環ヘテロシクロアルコキシルは、任意選択で、1つ又は複数のRA2で更に置換されており、
RA2は、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、3～6員環ヘテロシクリル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル及び3～6員環ヘテロシクロアルコキシルからなる群から選択され、C1～6アルキル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル又は3～6員環ヘテロシクロアルコキシルは、任意選択で、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ及びC1～6アルコキシルからなる群から選択される1個又は複数の基で更に置換されており、
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、任意選択で、1つ又は複数のRA3で更に置換されており、
RA3は、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ及びアミノからなる群から選択され、
R3、R4及びR5は、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル、C3～6シクロアルキル、3～6員環ヘテロシクリル及び3～6員環ヘテロシクロアルコキシルからなる群から独立して選択され、アルキル、アルコキシル、シクロアルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルコキシルは、任意選択で、1つ又は複数のRA4で更に置換されており、
RA4は、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ及びアミノからなる群から選択され、
R6及びR7は、それらに付着している炭素原子と共に、3～10員環炭素環式環又は3～10員環ヘテロ環式環を形成し、炭素環式環又はヘテロ環式環は、任意選択で、1つ又は複数のRA5で更に置換されており、
RA5は、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル、3～6員環ヘテロシクロアルコキシル、フェニル及び5～6員環ヘテロアリールからなる群から選択され、C1～6アルキル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル、3～6員環ヘテロシクロアルコキシル、C3～8シクロアルケニルオキシル、フェニル又は5～6員環ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される1個又は複数の基で更に置換されており、
mは、0から5の整数であり、
nは、1から3の整数、例えば1又は2であり、
かつ
は、環A上のメタ位にあり、
「
」は、単結合である、又は存在しない)の化合物、又は医薬として許容できるその塩を提供する。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、R3及びR4は、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から独立して選択され、アルキル又はアルコキシルは、任意選択で、1つ又は複数のRA4で更に置換されており、RA4は、上で定義されている通りである。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、R3及びR4は、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C3～6シクロアルコキシル、C3～6シクロアルキル、3～6員環ヘテロシクリル及び3～6員環ヘテロシクロアルコキシルからなる群から独立して選択され、シクロアルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルコキシルは、任意選択で、1つ又は複数のRA4で更に置換されており、RA4は、上で定義されている通りである。
他の一部の実施形態では、式Iの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、R5は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から選択され、アルキル又はアルコキシルは、任意選択で、1つ又は複数のRA4で更に置換されている。
他の一部の実施形態では、式Iの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、R5は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C3～6シクロアルコキシル、C3～6シクロアルキル、3～6員環ヘテロシクリル及び3～6員環ヘテロシクロアルコキシルからなる群から選択され、シクロアルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルコキシルは、任意選択で、1つ又は複数のRA4で更に置換されている。
更に、いくつかの実施形態で示されている式Iの化合物、又は医薬として許容できるその塩では、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素から選択され、R5は、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から選択され、アルキル又はアルコキシルは、任意選択で、1から3つのRA4で置換されている。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、RA4は、ハロゲン、例えばフッ素から選択される。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、RA4は、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ及びアミノからなる群から選択される。
別の態様では、いくつかの実施形態で示されている式Iの化合物は、
(式中、X1は、-O-、-N(R16a)-及び-CR16aR16b-からなる群から選択され、
X2は、-O-及び-CR17aR17b-からなる群から選択され、
X3は、結合、-CR18aR18b-及び-CR18aR18bCR18cR18d-からなる群から選択され、
R16a及びR16bは、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から独立して選択され、アルキル又はアルコキシルは、任意選択で、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はC1～6アルコキシルで置換されており、
R17a及びR17bは、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から独立して選択され、アルキル又はアルコキシルは、任意選択で、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はC1～6アルコキシルで置換されており、
R18a、R18b、R18c及びR18dは、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から独立して選択され、アルキル又はアルコキシルは、任意選択で、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はC1～6アルコキシルで置換されており、
R8及びR9は、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル、C3～6シクロアルキル、3～6員環ヘテロシクリル及び3～6員環ヘテロシクロアルコキシルからなる群から独立して選択され、アルキル、アルコキシル、シクロアルコキシル、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルは、任意選択で、1つ若しくは複数のRA6で更に置換されており、
又はR8及びR9は、それらに付着している炭素原子と共に、3～6員環炭素環式環若しくは3～6員環ヘテロ環式環を形成し、炭素環式環若しくはヘテロ環式環は、任意選択で、1つ若しくは複数のRA6で更に置換されており、
又はR8及びR9は一緒に、オキソ(=O)を形成し、
RA6は、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から選択され、
環A、R1～R5、B、m、n及び「
」は、式Iの化合物で定義されている通りである)である。
いくつかの実施形態では、式IAの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、X1は、-O-から選択される。
いくつかの実施形態では、式IAの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、X1は、-O-から選択され、X2は、-O-及び-CR17aR17b-から選択され、R17a及びR17bは、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、式IAの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、X3は、結合及び-CR18aR18b-から選択され、R18a及びR18bは、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、式IAの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、X1は、-O-から選択され、X2は、-O-及び-CR17aR17b-から選択され、R17a及びR17bは、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から独立して選択され、X3は、結合から選択される。
いくつかの実施形態では、式IAの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、X1は、-O-から選択され、X2は、-O-及び-CR17aR17b-から選択され、R17a及びR17bは、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から独立して選択され、X3は、-CR18aR18b-から選択され、R18a及びR18bは、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から独立して選択される。
別の態様では、いくつかの実施形態で示されている式IAの化合物は、
である。
いくつかの実施形態では、式I若しくは式IAの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、R8及びR9は、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から独立して選択され、アルキル又はアルコキシルが、任意選択で、1つ又は複数のRA6で更に置換されており、RA6は、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式IAの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、R8及びR9と共にそれらに付着している炭素原子により形成される3～6員環炭素環式環又は4～6員環ヘテロ環式環は、
からなる群から選択される。更に、炭素環式環又はヘテロ環式環は、任意選択で、1から3つのRA6で置換されており、RA6は、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式IAの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、RA6は、重水素及びオキソから選択される。いくつかの実施形態では、式IAの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、RA6は、ハロゲン、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、式IAの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、RA6は、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシル及びエトキシルからなる群から選択される。
別の態様では、いくつかの実施形態における式Iの化合物は、
(式中、X4は、窒素原子及び炭素原子から選択され、
R10及びR11は、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル、C3～6シクロアルキル、3～6員環ヘテロシクリル及び3～6員環ヘテロシクロアルコキシルからなる群から独立して選択され、アルキル、アルコキシル、シクロアルコキシル、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、任意選択で、1つ又は複数のRA7で更に置換されており、
RA7は、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から選択され、
環A、Z、R1～R5、B、m、n及び「
」は、式Iの化合物で定義されている通りである)である。
いくつかの実施形態では、式IBの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、R10及びR11は、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から独立して選択され、アルキル又はアルコキシルは、任意選択で、1から3つのRA7で更に置換されている。いくつかの実施形態では、式IBの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、RA7は、ハロゲン、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、式IBの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、RA7は、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシル及びエトキシルからなる群から選択される。
別の態様では、いくつかの実施形態では、式IBの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、X4は、窒素原子から選択され、Zは、窒素原子から選択される。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、
(式中、X5は、窒素原子及び炭素原子から選択され、
R12、R13及びR14は、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル、C3～6シクロアルキル、3～6員環ヘテロシクリル及び3～6員環ヘテロシクロアルコキシルからなる群から独立して選択され、アルキル、アルコキシル、シクロアルコキシル、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、任意選択で、1つ又は複数のRA8で更に置換されており、
RA8は、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から選択され、
環A、Z、R1～R5、B、m、n及び「
」は、式Iの化合物で定義されている通りである)である。
いくつかの実施形態では、式ICの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、R12、R13及びR14は、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から独立して選択され、アルキル又はアルコキシルは、任意選択で、1から3つのRA8で更に置換されている。いくつかの実施形態では、式ICの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、RA8は、ハロゲン、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、式ICの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、RA8は、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシル及びエトキシルからなる群から選択される。
別の態様では、いくつかの実施形態では、式ICの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、X5は、窒素原子から選択され、Zは、炭素原子から選択される。
別の態様では、いくつかの実施形態では、式Iの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、環Aは、
(式中、R15a、R15b、R15c及びR15dは、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から独立して選択され、アルキル又はアルコキシルは、任意選択で、1つ又は複数のハロゲン、重水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ又はアミノで更に置換されている)からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、R15a、R15b、R15c及びR15dは、それぞれ水素、重水素、ハロゲン及びC1～6アルキルからなる群から独立して選択される。いくつかの実施形態では、式Iの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、R15a、R15b、R15c及びR15dは、それぞれフッ素、塩素、メチル及びエチルからなる群から独立して選択される。
他の一部の実施形態で示されている式Iの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、環Aは、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、nは、1及び2から選択される。
いくつかの実施形態では、式I若しくは式IAの化合物は、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式I若しくは式IAの化合物は、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式I又は式IBの化合物は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式I又は式ICの化合物は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、
から選択される。
別の態様では、いくつかの実施形態で示されている式I若しくは式IA若しくは式IB若しくは式ICの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、R2は、水素及びC1～6アルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、式I若しくは式IA若しくは式IB若しくは式ICの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、R2は、水素、メチル及びエチルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、式I若しくは式IA若しくは式IB若しくは式ICの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、R2は、水素から選択される。
別の態様では、いくつかの実施形態で示されている式I若しくは式IA若しくは式IB若しくは式ICの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、R1は、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から独立して選択され、アルキル又はアルコキシルは、任意選択で、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ及びアミノからなる1個又は複数の基で更に置換されている。いくつかの実施形態では、式I若しくは式IA若しくは式IB若しくは式ICの化合物、又は医薬として許容できるその塩において、R1は、それぞれ水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシル及びエトキシルからなる群から独立して選択される。
他の一部の実施形態で示されている式Iの化合物は、
である。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、
である。
他の一部の実施形態で示されている式Iの化合物は、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、
からなる群から選択される。
式Iの典型的な化合物、又は医薬として許容できるその塩は、
を含むが、それらに限定されない。
式Iの典型的な化合物、又は医薬として許容できるその塩は、
を含むが、それらに限定されない。
別の態様では、本開示は、式(1)
(式中、R19a及びR19bは、それぞれ水素及びC1～6アルキルからなる群から独立して選択され、アルキルは、任意選択で、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ及びC1～6アルコキシルからなる群から選択される1個若しくは複数の基で更に置換されており、又はR19a及びR19bは、それらに付着している原子と共に、5員環若しくは6員環ヘテロ環式環を形成し、ヘテロ環式環は、任意選択で、1つ若しくは複数のRA9で更に置換されており、RA9は、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から選択され、環A、R1～R7、B、n、Zは、式Iの化合物で定義されている通りである)の化合物、又は医薬として許容できるその塩も提供する。
いくつかの実施形態では、式(1)の化合物は、
(式中、環A、R1、R3～R5、B、nは、式Iの化合物で定義されている通りであり、R8～R9、X1、X2、X3は、式IAの化合物で定義されている通りである)である。
いくつかの実施形態では、式(1)の化合物、又は医薬として許容できるその塩は、
(式中、環A、R1、R3～R5、B、n、Zは、式Iの化合物で定義されている通りであり、R10～R11、X4は、式IBの化合物で定義されている通りである)である。
いくつかの実施形態では、式(1)の化合物は、
(式中、環A、R1、R3～R5、B、n、Zは、式Iの化合物で定義されている通りであり、R12～R14、X5は、式IBの化合物で定義されている通りである)である。
別の態様では、いくつかの実施形態では、式(1)の化合物は、
(式中、RA9は、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から選択され、oは、0から4の整数であり、環A、R1～R7、B、n、Zは、式Iの化合物で定義されている通りである)である。
別の態様では、いくつかの実施形態では、式(1)の化合物は、
(式中、RA9は、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から選択され、pは、0から6の整数であり、環A、R1～R7、B、n、Zは、式Iの化合物で定義されている通りである)である。
本開示は、式Iの化合物、又は医薬として許容できるその塩を調製するための方法であって、式(1)の化合物を、式Iの化合物、又は医薬として許容できるその塩に変換する工程
(式中、R19a及びR19bは、それぞれ水素及びC1～6アルキルからなる群から独立して選択され、アルキルは、任意選択で、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ及びC1～6アルコキシルからなる群から選択される1個若しくは複数の基で更に置換されており、又はR19a及びR19bは、それらに付着している原子と共に、5員環若しくは6員環ヘテロ環式環を形成し、ヘテロ環式環は、任意選択で、1つ若しくは複数のRA9で更に置換されており、RA9は、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から選択される)を含む方法も提供する。
別の態様では、本開示は、式(2)
(式中、R20a及びR20bは、それぞれ水素及びC1～6アルキルからなる群から独立して選択され、アルキルは、任意選択で、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ及びC1～6アルコキシルからなる群から選択される1個若しくは複数の基で更に置換されており、又はR20a及びR20bは、それらに付着している原子と共に、5員環若しくは6員環ヘテロ環式環を形成し、ヘテロ環式環は、任意選択で、1つ若しくは複数のRA10で更に置換されており、RA10は、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から選択される)の化合物、又は医薬として許容できるその塩も提供する。
いくつかの実施形態で示されている式(2)の化合物は、
である。
いくつかの実施形態で示されている式(2)の化合物は、
である。
いくつかの実施形態では、式(2)の化合物、又は医薬として許容できるその塩は、
からなる群から選択される。
本開示は、治療有効量の少なくとも1つの前述の式Iの化合物、又は医薬として許容できるその塩、並びに医薬として許容できる賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物の単位用量は、0.001mg～1000mgである。
ある実施形態では、組成物の合計質量に対して、医薬組成物は、0.01%～99.99%の前述の化合物、又は医薬として許容できるその塩を含有する。ある実施形態では、医薬組成物は、0.1%～99.9%の前述の化合物、又は医薬として許容できるその塩を含有する。ある実施形態では、医薬組成物は、0.5%～99.5%の前述の化合物、又は医薬として許容できるその塩を含有する。ある実施形態では、医薬組成物は、1%～99%の前述の化合物、又は医薬として許容できるその塩を含有する。ある実施形態では、医薬組成物は、2%～98%の前述の化合物、又は医薬として許容できるその塩を含有する。
ある実施形態では、組成物の合計質量に対して、医薬組成物は、0.01%～99.99%の医薬として許容できる賦形剤を含有する。ある実施形態では、医薬組成物は、0.1%～99.9%の医薬として許容できる賦形剤を含有する。ある実施形態では、医薬組成物は、0.5%～99.5%の医薬として許容できる賦形剤を含有する。ある実施形態では、医薬組成物は、1%～99%の医薬として許容できる賦形剤を含有する。ある実施形態では、医薬組成物は、2%～98%の医薬として許容できる賦形剤を含有する。
本開示は、患者に、治療有効量の前述の式I若しくは式IAの化合物、又は医薬として許容できるその塩、或いは前述の方法により調製される化合物、又は医薬として許容できるその塩、或いは前述の医薬組成物を投与することによって、PDE関連障害を防止及び/又は処置する方法も提供する。
いくつかの実施形態では、PDE関連障害は、好ましくは喘息、閉塞性肺疾患、敗血症、腎炎、糖尿病、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、潰瘍性腸炎又はリウマチである。
本開示は、患者に、治療有効量の前述の式I若しくは式IAの化合物、又は医薬として許容できるその塩、或いは前述の方法により調製される化合物、又は医薬として許容できるその塩、或いは前述の医薬組成物を投与することによって、喘息、閉塞性肺疾患、敗血症、腎炎、糖尿病、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、潰瘍性腸炎又はリウマチを防止及び/又は処置する方法も提供する。
本開示は、前述の式I若しくは式IAの化合物、又は医薬として許容できるその塩、又は前述の医薬組成物の、PDE関連障害を防止及び/又は処置するための医薬の調製における使用も提供する。いくつかの実施形態では、PDE関連障害は、好ましくは喘息、閉塞性肺疾患、敗血症、腎炎、糖尿病、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、潰瘍性腸炎又はリウマチである。
本開示は、喘息、閉塞性肺疾患、敗血症、腎炎、糖尿病、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、潰瘍性腸炎又はリウマチを防止及び/又は処置するための医薬の調製における、前述の式I若しくは式IAの化合物、又は医薬として許容できるその塩、又は前述の医薬組成物の使用も提供する。
別の態様では、本開示に記載されている化合物の医薬として許容できる塩は、無機塩及び有機塩から選択される。
本開示の化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体形態で存在し得る。本開示は、cis-及びtrans-異性体、(-)-及び(+)-鏡像異性体、(R)-及び(S)-鏡像異性体、ジアステレオ異性体、(D)-異性体、(L)-異性体、並びにラセミ混合物及び他の混合物、例えば鏡像異性体-又はジアステレオ異性体-濃縮混合物を含むそのような化合物すべてを考慮し、これらのすべては、本開示の範囲内にある。追加の不斉炭素原子は、置換基、例えばアルキルに存在し得る。これらの異性体及びそれらの混合物のすべては、本開示の範囲内に含まれる。本開示の不斉炭素原子を含有する化合物は、光学的に純粋な形態又はラセミ体で単離され得る。光学的に純粋な形態は、ラセミ混合物から分離され得る、又はキラル原料若しくはキラル試薬を使用することにより合成され得る。
光学活性(R)-及び(S)-異性体、並びにD及びL異性体は、キラル合成若しくはキラル試薬、又は他の従来の技術により調製され得る。本開示のある化合物の鏡像異性体のあるタイプが望ましい場合、不斉合成又はキラル添加剤を用いた誘導体化により調製され得、生じた鏡像異性体混合物が分離され、補助基が切断されて、純粋な望ましい鏡像異性体が得られる。或いは、分子が塩基性官能基(例えばアミノ)又は酸性官能基(例えばカルボキシル)を含有する場合、ジアステレオ異性体塩は、適切な光学活性酸又は塩基と形成される。次いでジアステレオ異性体は、当業界で周知の従来の方法により分割され、次いで純粋鏡像異性体が回収される。更に、鏡像異性体及びジアステレオ異性体の分離は、典型的にはクロマトグラフィーを使用することにより実行され、これは、キラル固定相を用い、任意選択で化学誘導体化(例えば、アミンからのカルバメートの生成)と組み合わせられる。
本開示による化合物の化学構造では、結合「
」は、不特定の配置を意味し、すなわち、キラル異性体が化学構造に存在する場合、結合「
」は、「
」若しくは「
」であり得、又は2つの配置「
」及び「
」を同時に含む。結合「
」は、不特定の配置を意味し、cis-(E)及びtrans-(Z)配置を含む。
本開示の化合物及び中間体は、異なる互変異性体形態でも存在し得、そのような形態はすべて、本開示の範囲内に含まれる。「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換され得る、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピック互変異性体としても公知)は、プロトン移動を介した互変異性、例えばケトン-エノール及びイミン-エナミン、ラクタム-ラクチム互変異性を含む。ラクタム-ラクチム平衡の例は、以下に示されているようにAとBとの間である。
本開示におけるすべての化合物は、タイプA又はタイプBとして描くことができる。互変異性のすべての形態は、本開示の範囲内にある。化合物の命名法は、いかなる互変異性体も排除しない。
本開示は、本開示のある同位体-標識化合物も含み、これは、本明細書に記載されているものと同一であるが、1個又は複数の原子が、原子量又は質量数が自然に通例見出されるものと異なる原子で置き換えられている。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I及び36Clを含む。
特に指定がない限り、位置が重水素(D)と具体的に指定される場合、この位置は、天然重水素存在率(0.015%)より少なくとも1,000倍大きい重水素存在率を有する(すなわち、少なくとも10%の重水素取り込み)と理解されるべきである。例えば、天然重水素存在率より大きい重水素存在率の化合物は、天然重水素存在率より少なくとも1,000倍、少なくとも2,000倍、少なくとも3,000倍、少なくとも4,000倍、少なくとも5,000倍、少なくとも6,000倍大きい重水素存在率、又は、高い重水素存在率であり得る。本開示は、式(I)の化合物の様々な重水素化形態も含む。炭素原子に連結している、利用できる各水素原子は、独立して、重水素原子で置換されていてよい。当業者は、関連文献を参照して、式(I)の化合物の重水素化形態を合成できる。式(I)の化合物の重水素化形態は、市販の重水素化出発材料を使用して調製できる、又は、重水素化ボラン、三重水素化ボランのテトラヒドロフラン中溶液、リチウムアルミニウム重水素化物、重水素化ヨードエタン及び重水素化ヨードメタン等を含むが、それらに限定されない重水素化試薬を使用して従来の技術により合成できる。
「任意選択で」又は「任意選択の」は、記載されている事象又は環境が後に発生し得るが、発生する必要はなく、そのような記載は、事象又は環境が発生する、又は発生しない状況を含むことを意味する。例えば、「C1～6アルキルは、任意選択で、ハロゲン又はシアノで置換されている」は、ハロゲン又はシアノが存在し得るが、存在する必要はなく、そのような記載は、アルキルがハロゲン又はシアノで置換されている状況、及びアルキルがハロゲン又はシアノで置換されていない状況を含むことを意味する。
「医薬組成物」は、1つ又は複数の、本明細書に記載されている化合物、又は生理学的に医薬として許容できる塩、又はそれらのプロドラッグ、及び他の化学的成分、並びに他の成分、例えば生理学的に医薬として許容できる担体及び賦形剤を含有する混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物への薬物投与を促すこと、及び、生物学的活性を発揮するように活性成分の吸収に役立つことである。
「医薬として許容できる賦形剤」又は「許容できる賦形剤」は、ヒト又は家畜動物における使用に許容できると米国食品医薬品局による承認を受けた任意のアジュバント、担体、流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、色素/着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒又は乳化剤を含むが、それらに限定されない。
本開示による「有効量」又は「治療有効量」は、医学的疾患の症状又は状態を軽快させる、又は防止する十分な量を含む。有効量は、診断を可能にする、又は促す十分な量も指す。特定の患者又は獣医学的対象に対する有効量は、以下の要因:例えば処置される状態、患者の一般的健康状態、薬物投与の方法、経路及び用量、並びに副作用の重症度に応じて変動し得る。有効量は、著しい副作用又は毒性効果を避ける最大用量又は用法であり得る。
「アルキル」は、1から20個の炭素原子を含む直鎖又は分岐基である飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキルは、1から6個の炭素原子を含有する。非限定的な例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、それらの様々な分岐異性体等を含む。アルキルは、置換又は非置換であり得る。置換されている場合、置換基は、任意の利用できる接続点で置換されていてよい。置換基は、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、3～6員環ヘテロシクリル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル及び3～6員環ヘテロシクロアルコキシルからなる群から独立して選択される好ましくは1個又は複数の基であり、C1～6アルキル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル又は3～6員環ヘテロシクロアルコキシルは、任意選択で、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ及びC1～6アルコキシルからなる群から選択される1個又は複数の基で更に置換されている。
「シクロアルキル」又は「炭素環式環」という用語は、飽和又は部分的不飽和単環式又は多環式炭化水素置換基を指す。シクロアルキル環は、3から20個の炭素原子、好ましくは3から7個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル等を含む。多環式シクロアルキルは、スピロ環、縮合環又は架橋環を有するシクロアルキルを含む。シクロアルキルは、置換又は非置換であり得る。置換されている場合、置換基は、任意の利用できる接続点で置換されていてよい。置換基は、好ましくはハロゲン、重水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、3～6員環ヘテロシクリル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル及び3～6員環ヘテロシクロアルコキシルからなる群から独立して選択される1個又は複数の基であり、C1～6アルキル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル又は3～6員環ヘテロシクロアルコキシルは、任意選択で、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ及びC1～6アルコキシルからなる群から選択される1個又は複数の基で更に置換されている。シクロアルキル環は、アリール又はヘテロアリール環に縮合していてよく、親構造に付着している環は、シクロアルキルである。非限定的な例は、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチル等を含む。シクロアルキルは、任意選択で置換又は非置換であり得る。置換されている場合、置換基は、好ましくはハロゲン、重水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、3～6員環ヘテロシクロアルキル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル及び3～6員環ヘテロシクロアルコキシルからなる群から独立して選択される1個又は複数の基であり、C1～6アルキル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル又は3～6員環ヘテロシクロアルコキシルは、任意選択で、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ及びC1～6アルコキシルからなる群から選択される1個又は複数の基で更に置換されている。
「ヘテロシクリル」という用語は、3から6個の環原子を含む飽和又は部分的不飽和単環式又は多環式炭化水素置換基を指す。「ヘテロシクリル」の非限定的な例は、
等を含む。
ヘテロシクリルは、任意選択で置換又は非置換であり得る。置換されている場合、置換基は、好ましくはハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル、3～6員環ヘテロシクロアルコキシル、フェニル及び5～6員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個又は複数の基であり、C1～6アルキル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル、3～6員環ヘテロシクロアルコキシル、C3～8シクロアルケニルオキシル、フェニル又は5～6員環ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される1個又は複数の基で更に置換されている。
「ヘテロアリール」という用語は、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択される1から4個のヘテロ原子、並びに5から14個の環原子を有するヘテロ芳香族系を指す。ヘテロアリールは、好ましくは5員又は6員環である。例えば、その非限定的な例は、
等を含む。
ヘテロアリールは、任意選択で置換又は非置換であり得る。置換されている場合、置換基は、好ましくはハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル、3～6員環ヘテロシクロアルコキシル、フェニル及び5～6員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個又は複数の基であり、C1～6アルキル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル、3～6員環ヘテロシクロアルコキシル、C3～8シクロアルケニルオキシル、フェニル又は5～6員環ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される1個又は複数の基で更に置換されている。
「アルコキシル」という用語は、-O-(アルキル)を指し、アルキルは、上で定義されている通りである。アルコキシルの非限定的な例は、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、ブトキシルを含む。アルコキシルは、任意選択で置換又は非置換であり得る。置換されている場合、置換基は、好ましくはハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル、3～6員環ヘテロシクロアルコキシル、フェニル及び5～6員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個又は複数の基であり、C1～6アルキル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル、3～6員環ヘテロシクロアルコキシル、C3～8シクロアルケニルオキシル、フェニル又は5～6員環ヘテロアリールは、任意選択で、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される1個又は複数の基で更に置換されている。
「シクロアルコキシル」という用語は、-O-(シクロアルキル)を指し、シクロアルキルは、上で定義されている通りであり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル及びシクロヘキシルを含むが、それらに限定されない。
「ヘテロ環式環」という用語は、環を形成する原子が、炭素原子に加えて他の原子を含むことを意味し、用語は、ヘテロシクリル及びヘテロアリール環を含む。
「ヒドロキシル」という用語は、-OH基を指す。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「シアノ」という用語は、-CN基を指す。
「アミノ」という用語は、-NH2基を指す。
「ニトロ」という用語は、-NO2基を指す。
「オキソ」という用語は、置換基=O基を指す。
「置換されている」は、基における1個又は複数の水素原子、好ましくは5個まで、より好ましくは1から3個の水素原子が、それぞれ独立して対応する数の置換基により置換されていることを指す。置換基が、考えられる化学的位置にのみあることはいうまでもない。当業者は、過剰な努力を払わずに、考えられる、又は考えられない置換を(実験又は理論により)判定することが可能である。
疾患モデルに対する各群の化合物の臨床スコア比較である。 紅斑疾患モデルに対する各群の化合物の臨床スコア比較である。 乾癬疾患モデルに対する各群の化合物の臨床スコア比較である。 皮膚厚の増加に対する各群の化合物の阻害効果の比較である。 脾臓質量の体重に対する比に対する各群の化合物の効果の比較である。
実施例は、本開示の更なる説明のために以下に組み込まれるが、これらの実施例は、本開示の範囲を限定しない。
本開示の実施例における不特定条件を用いた実験方法は、一般的に従来の条件に従う、又は、原料又は商品製造者により推奨される条件による。特定の供給源を伴わない試薬は、市場で購入される従来の試薬である。
化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)及び/又は質量分析(MS)により同定される。NMRシフトは、10-6(ppm)で示される。NMRは、Bruker社AVANCE-400核磁気共鳴分光計により判定される。判定用溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重水素化クロロホルム(CDCl3)、重水素化メタノール(メタノール-d4)であり、内部標準は、テトラメチルシラン(TMS)である。
HPLCは、GAS15B DAD UV検出器及びWaters社Xbridge C18 150×4.6mm、5μmカラムを有するAgilent1100高圧液体クロマトグラフにより判定される。
MSは、G1315D DAD検出器及びWaters社Xbridge C18 4.6×50mm、5μmカラムを有するAgilent6120トリプル四重極質量分析計により判定され、80～1200の質量スキャン範囲で、ポジティブ/ネガティブイオンモードにてスキャンする。
分取HPLC条件:Waters社;カラム:Sunfire社(Prep C18 OBD 19×250mm、10μm);
キラルカラム分割条件:カラム:Chiralpak IG 5μm、30×250mm;移動相:Hex:EtOH=35:65、15mL/min;Temp:30℃;波長:254nm。
Yantai Huanghai社HSGF254シリカゲルプレートは、薄層クロマトグラフィー用のゲルプレートとして使用される。規格は、薄層クロマトグラフィー(TLC)で0.2mm±0.03mm、また、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離及び精製で0.4mm～0.5mmである。
Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO社)又はIsolera one(Biotage社)は、迅速なカラム精製系として使用される。
順相カラムクロマトグラフィーでは、200～300メッシュのYantai Huanghai社シリカゲル又は300～400メッシュシリカゲルは、一般的に担体として使用され、又はChangzhou Santai社事前充填超高純度順相シリカゲルカラム(40～63μm、60g、24g、40g、120g又は他の規格)が使用される。
本開示の公知の出発材料は、当業界で公知の方法により、若しくはそれに従って合成できる、又はShanghai Titan社、ABCR GmbH&Co. KG社、Acros Organics社、Aldrich Chemical Company社、Accela ChemBio Inc.社、Bide Pharm及び他の会社から購入できる。
実施例で特定されない限り、すべての反応は、窒素雰囲気下で実行され得る。
窒素雰囲気は、反応フラスコが、体積約1Lの窒素バルーンに接続していることを意味する。
水素雰囲気は、反応フラスコが、体積約1L水素バルーンに接続していることを意味する。
水素は、Shanghai Quan Pu Scientific Instruments社からのQPH-1L水素発生器により生成される。
窒素雰囲気又は水素雰囲気は、一般的に、真空化及び窒素又は水素の充填の3回反復により生成される。
実施例で特定されない限り、溶液は、水溶液を指す。
実施例で特定されない限り、反応温度は室温であり、これは20℃から30℃である。
実施例における反応プロセスのモニタリングは、薄層クロマトグラフィー(TLC)を採用する。反応に使用される展開剤、化合物の精製に使用されるカラムクロマトグラフィーの溶離液系及び薄層クロマトグラフィーの展開剤系、並びに溶媒の体積比は、化合物の極性に応じて調整される。少量の塩基性又は酸性試薬、例えばトリエチルアミン及び酢酸も、調整のために添加され得る。
ステップ1)化合物1a(2.0g、14.6mmol)及びトリエチルアミン(1.8g、17.8mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。tert-ブチルジフェニルクロロシラン(4.0g、14.6mmol)を反応系に窒素雰囲気下で滴下添加した。反応系を室温に温め、TLCにより検出される反応の完了まで絶えず撹拌した。反応溶液を水中に注ぎ、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、化合物1b(5.1g)を得、これを次の反応に直接使用した。
ステップ2)ジオキサン(100mL)中の化合物1b(5.1g、13.6mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.2g、16.3mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(512mg、0.7mmol)及び酢酸カリウム(2.0g、20.4mmol)の混合物を、80℃に温め、窒素雰囲気下で終夜撹拌した。反応溶液を水中に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機相を水(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、化合物1c(2.0g)を得た、LCMS:m/z 423.2(M+H)+。
ステップ3)トリメチルスルファーヨージド(20.93g、95.10mmol)及び無水テトラヒドロフラン(100mL)を250mL三口フラスコに連続して添加し、次いで溶解するまで撹拌した。溶液を-10℃に冷却し、テトラヒドロフラン中のn-ブチルリチウムの溶液(35.19mL、2.5M、87.97mmol)をゆっくり添加した。混合物を-10℃にて1時間撹拌した。次いでテトラヒドロフラン中の6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン(2.00g、23.78mmol)の溶液をゆっくり滴下添加した。添加した後で、反応溶液を室温に温め、TLCにより検出される反応の完了まで絶えず撹拌した。反応溶液をゆっくり水中に注いで、反応をクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、化合物1d(400mg濃縮物)を得、これを次のステップで直接使用した。
ステップ4)化合物5(100.00mg、1.02mmol)、5-ブロモ-2-メトキシフェノール(206.87mg、1.02mmol)及びトリフェニルホスフィン(801.12mg、3.06mmol)を、25mL一口フラスコ中の無水テトラヒドロフラン(10mL)に連続して添加した。反応溶液を十分に撹拌し、窒素で3回パージし、0℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(618.02mg、3.06mmol)をゆっくり滴下添加した。添加した後で、反応溶液を室温に温め、TLCにより検出される反応の完了まで撹拌した。50mLの水を反応溶液に添加して、反応をクエンチした。反応溶液を、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、化合物1e(60mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 5.01 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.35-2.21 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.86-1.59 (m, 3H).
ステップ5)化合物1e(60.00mg、1.02mmol)を25mL一口フラスコに添加した、180℃に温め、TLCにより検出される反応の完了まで撹拌した。10mLの水を反応溶液に添加して、反応をクエンチした。反応溶液を、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、化合物1f(45mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.33-2.28 (m, 4H), 1.9-1.79 (m, 2H).
ステップ6)化合物1f(45.00mg、0.16mmol)及びAmberlyst(登録商標)15イオン交換樹脂(41.80mg、0.64mmol)を、25mL一口フラスコ中のトルエン(5mL)に室温にて添加した。反応系を十分に撹拌した、窒素で3回パージした、90℃に温め、TLCにより検出される反応の完了まで撹拌した。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、化合物1g(30mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.86-1.66 (m, 6H).
ステップ7)化合物1g(100.00mg、0.35mmol)、化合物ビス(ピナコラト)ジボロン(179.36mg、0.71mmol)、酢酸カリウム(104.00mg、1.06mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(25.80mg、0.035mmol)を、25mL一口フラスコ中の1,4-ジオキサン(50mL)に室温にて連続して添加した。反応系を窒素で3回パージし、90℃に温め、TLCにより検出される反応の完了まで撹拌し、濾過した。水(30mL)を添加し、反応溶液を、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、化合物1h(45mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 4H), 1.30 (s, 12H).
ステップ8)化合物1h(45.00mg、0.14mmol)、化合物3-ブロモ-5-ヨードピリジン(38.69mg、0.14mmol)、酢酸カリウム(153.50mg、0.27mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(41.00mg、0.014mmol)を、25mL一口フラスコ中の1,4-ジオキサン及び水(3:1、8mL)に室温にて連続して添加した。反応系を窒素で3回パージし、90℃に温め、TLCにより検出される反応の完了まで撹拌し、濾過した。水(20mL)を添加し、反応溶液を、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、化合物1i(30mg)を得た、LCMS:m/z 360.0(M+H)+。
ステップ9)化合物1i(100mg、0.28mmol)、化合物1c(176.02mg、0.42mmol)、炭酸カリウム(76.75mg、0.56mmol)、酢酸カリウム(40.87mg、0.42mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(20.05mg、0.023mmol)を、25mL一口フラスコ中の1,4-ジオキサン及び水(3:1、8mL)に室温にて連続して添加した。反応系を窒素で3回パージし、90℃に温め、LCMSにより検出される反応が完了するまで撹拌した。反応溶液を水(20mL)中に注ぎ、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、化合物1k(60mg)を得た。
LCMS:m/z 576.2(M+H)+。
ステップ10)化合物1k(60mg、0.10mmol)、次いでテトラヒドロフラン中の塩酸(1:1、4mL)の溶液を、25mL一口フラスコに室温にて添加し、25℃にて撹拌した。TLC検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、化合物1l(40mg)を得た。
LCMS:m/z 338.0(M+H)+。
ステップ11)化合物1l(40mg、0.12mmol)、次いでテトラヒドロフラン(5mL)を25mL三口フラスコに室温にて添加し、0℃に冷却した。テトラヒドロフラン中のボランの溶液(0.47mL、1M、0.48mmol)を滴下添加した。添加した後で、反応溶液を自然に室温に温め、終夜撹拌した。水(0.5mL)を添加し、絶えず0.5時間撹拌した。LCMS検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を、分取液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物1(1.31mg)を得た。
LCMS: m/z 366.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.40 (d, J = 26.6 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 6.91 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.58 (s, 3H), 4.17-3.95 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 3H), 3.83-3.78 (m, 1H), 2.16-2.01 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.84-1.68 (m, 5H), 1.37-1.22 (m, 1H), 1.19-1.09 (m, 1H).
生成物に、キラル分割(カラム:Chiralpak IG 5μm、30×250mm;移動相:Hex:EtOH=35:65、15mL/min;Temp:30℃;波長:254nm)を施して、化合物1-1(短い保持時間)及び化合物1-2(長い保持時間)を得た。
化合物1-1
LCMS: m/z 366.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.96-6.89 (m, 2H), 4.27 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.55-3.43 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 6H), 1.31 (dd, J = 16.2, 8.2 Hz, 1H), 1.11 (dd, J = 16.2, 10.2 Hz, 1H).
化合物1-2
LCMS: m/z 366.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.97-6.81 (m, 2H), 4.25 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.55-3.40 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 6H), 1.29 (dd, J = 16.1, 8.1 Hz, 1H), 1.09 (dd, J = 16.2, 10.2 Hz, 1H).
化合物2は、実施例1の方法に従って合成した。
LCMS: m/z 326.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 5.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.01 (dd, J = 15.4, 8.2 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.36 (m, 2H).
化合物3は、実施例1の方法に従って合成した。
LCMS: m/z 365.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 7.37-7.26 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 19.4, 8.4 Hz, 2H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 4H), 3.51 -3.40 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.84-1.63 (m, 6H), 1.28 (dd, J = 16.2, 8.1 Hz, 1H), 1.05 (dd, J = 16.2, 9.8 Hz, 1H).
化合物4は、実施例1の方法に従って合成した。
LCMS: m/z 367 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77-3.65 (m, 1H), 3.53 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.78-1.75 (m, 6H), 1.32-1.30 (m, 1H), 1.22-1.12 (m, 1H).
化合物5は、実施例1の方法に従って合成した。
LCMS: m/z 367.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 3.89 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.57-3.46 (m, 3H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.84-1.68 (m, 6H), 1.34 (dd, J = 16.3, 8.3 Hz, 1H), 1.16 (dd, J = 16.4, 10.4 Hz, 1H).
化合物6は、実施例1の方法に従って合成した。
LCMS: m/z 340.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 4.37-4.21 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.57-3.42 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.34-1.28 (m, 1H), 1.14-1.08 (m, 1H).
ステップ1)化合物1a(15.00g、109.51mmol)及びイミダゾール(6.71g、98.555mmol)を、N,N-ジメチルスルホキシド(100mL)に溶解した。tert-ブチルジメチルクロロシラン(14.03g、93.08mmol)を、室温にて3時間の反応のために、30℃にて添加した。TLC検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を水(100mL)中に添加して、反応をクエンチし、これを次いでメチルtert-ブチルエーテル(100mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水して、化合物7a(25.00g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.98 (dd, J = 3.5, 1.7 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 3.1, 1.5 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 1.7 Hz, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
ステップ2)化合物7a(25.00g、99.51mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(27.80g、109.46mmol)、酢酸カリウム(19.53g、199.01mmol)及びビス(トリフェニルホスフィノパラジウムジクロリド(1.55g、1.99mmol)を、1,4-ジオキサン(90mL)に室温にて溶解した。反応系を窒素で3回パージし、次いで80℃にて16時間撹拌した。LCMS検出は、反応が完了したことを示した。水(200mL)及び酢酸エチル(100mL×3)を、抽出のために、反応溶液に添加した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、生成物7b(11.00g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.85-5.80 (m, 1H), 5.73-5.71 (m, 1H), 4.17 (t, J = 1.9 Hz, 2H), 1.20 (s, 12H), 0.87 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
ステップ3)化合物7c(10.0g、35.04mmol)を、1,4-ジオキサン(14mL)に溶解し、0℃に冷却した。過塩素酸(5.14mL、59.57mmol、70wt.%)を滴下添加し、0℃にて0.5時間撹拌した。氷水(140mL)を添加し、白色固体を沈殿させ、濾過した。白色固体をジクロロメタン(200mL)に溶解し、水性相を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液をジクロロメタン(100mL)中の化合物2-メトキシ-ピリジン(5.93g、54.32mmol)の溶液に0℃にて滴下添加した。添加した後で、反応を室温にて1時間実行した。TLC検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を無水エーテルに添加し、白色固体を沈殿させ、濾過して、標的化合物7d(9.5g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (dd, J = 6.5, 1.5 Hz, 1H), 8.28-8.24 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 6.6, 3.1 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 2.50 (dd, J = 4.0, 2.1 Hz, 6H), 2.17 (s, 3H).
ステップ4)化合物7d(9.0g、27.74mmol)及びエチル4,4,4-トリフルオロ-2-ブチノエート(4.61g、27.74mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解した。炭酸カリウム(7.7g、55.48mmol)を添加し、室温にて16時間撹拌した。LCMS検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、化合物7e(3.05g)を得た。
LCMS:m/z 289.0(M+H)+。
ステップ5)化合物7e(2.9g、10.06mmol)をアセトニトリル(20mL)に室温にて溶解した。N-ブロモスクシンイミド(2.7g、15.09mmol)を添加した。反応溶液を窒素で3回パージし、反応のために、70℃に5時間温めた。LCMS検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、化合物7f(1.5g)を得た。
LCMS:m/z 366.9(M+1)+。
ステップ6)化合物7f(1.5g、4.09mmol)をメタノール(10mL)に溶解した。水(5mL)中の水酸化カリウム(917mg、16.34mmol)の溶液を、反応のために、室温にて16時間滴下添加した。LCMS検出は、反応が完了したことを示した。1N塩酸を添加してpHを約7に調整した。反応溶液を減圧下で濃縮して、メタノールを除去し、次いで1N塩酸を添加して、pHを約2に調整した。溶液を、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、水(25mL×3)、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物7g(1.3g)を得た。
LCMS:m/z 339.9(M+H)+。
ステップ7)化合物7g(1.3g、3.83mmol)をエタノール(20mL)に溶解した。濃硫酸(1mL)を添加した。反応溶液を、反応のために、90℃に16時間温めた。LCMS検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加して、pHを約9に調整した。反応溶液を、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、水(25mL×3)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物7h(749mg)を得た。
LCMS:m/z 356.2(M+H)+。
ステップ8)化合物7h(300mg、1.02mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(387mg、1.53mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(75mg、0.102mmol)及び酢酸カリウム(19.53g、199.01mmol)を1,4-ジオキサン(5mL)中で混合した。反応溶液を窒素で3回パージし、反応のために、100℃に16時間温めた。LCMS検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、化合物7i(300mg)を得た。
LCMS:m/z 343.1(M+H)+。
ステップ9)化合物7i(0.9g、2.63mmol)、3,5-ジブロモピリジン(0.612mL、5.26mmol)、炭酸カリウム(0.55g、3.95mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(0.10g、0.13mmol)を1,4-ジオキサン/水(10mL/0.2mL)中で混合した。反応溶液を窒素で3回パージし、90℃にて16時間撹拌した。LCMS検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、化合物7j(850mg)を得た。
LCMS:m/z 374(M+H)+。
ステップ10)化合物7j(800mg、2.15mmol)、化合物6b(833.67mg、2.79mmol)、酢酸カリウム(316.46mg、3.23mmol)、炭酸カリウム(594.23mg、4.3mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(78.65mg、0.11mmol)を1,4-ジオキサン/水(10mL/0.02mL)中で室温にて混合した。反応溶液を窒素で3回パージし、90℃にて16時間撹拌した。LCMS検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、化合物7k(430mg)を得た。
LCMS:m/z 464(M+H)+。
ステップ11)1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(32.67mg、0.082mmol)及び(1,5-シクロオクタジエニル)メトキシイリジウム(I)二量体(27.17mg、0.041mmol)を、温度計を備え、徹底的に乾燥させた100mL三口フラスコ中の1,2-ジクロロエタン(3mL)に、窒素雰囲気下で室温にて添加し、室温にて15min撹拌した。化合物7k(190mg、0.410mmol)を添加し、室温にて15min撹拌した。混合溶液を撹拌し、油浴中で95℃にて加熱し、温度計の読取り値が70℃に達したら、ピナコールボラン(0.416mL、2.87mmol)を滴下添加した。反応溶液を、反応のために、0.5h撹拌した。LCMS検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を、室温に冷却するまで放置し、5mLのメタノールを添加して、反応をクエンチした。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、化合物7l(120mg)を得た。
LCMS:m/z 592(M+H)+。
ステップ12)化合物7l(100mg、0.17mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に室温にて溶解した。1N塩酸(1mL)を、反応のために、撹拌下で室温にて0.5時間ゆっくり滴下添加した。LCMS検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチル(5mL)で希釈した。飽和リン酸カリウム水溶液を添加して、pHをおよそ8に調整した。反応溶液を、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー(Pre-HPLC)により精製して、化合物7(5.54mg)を得た。
LCMS: m/z 378 (M+1) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.57 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.34-4.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.89 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.62-3.51 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.19-1.12 (m, 1H).
ステップ1)化合物8a(25.00g、178.39mmol)及びN-ブロモスクシンイミド(31.75g、178.39mmol)を、500mL一口フラスコ中のアセトニトリル(200mL)に室温にて添加し、溶解するまで撹拌した。反応系を窒素で3回パージし、室温にて16時間撹拌した。TLC検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、亜硫酸水素ナトリウム水溶液(500mL)中に注いだ。pHをおよそ3に調整した。反応溶液を、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、化合物8b(24.00g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H).
ステップ2)化合物8b(100.00mg、0.46mmol)、3-ブロモ-2-メチルプロペン(61.64mg、0.46mmol)及び炭酸カリウム(94.65mg、0.69mmol)を、100mL一口フラスコ中のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に室温にて添加した。反応系を窒素で3回パージし、室温にて16時間撹拌した。TLC検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)を添加した。反応溶液を、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、化合物8c(25.00mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
ステップ3)化合物8c(50.00mg、0.18mmol)及びヨウ素(9.29mg、0.037mmol)を、100mL一口フラスコ中のジクロロメタン(2mL)に室温にて添加し、溶解するまで撹拌した。反応系を窒素で3回パージし、室温にて16時間撹拌した。TLC検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液をチオ硫酸ナトリウム飽和溶液(25mL)に添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、化合物8d(20.0mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.53 (s, 3H), 2.08 (s, 6H).
ステップ4)化合物8d(400.00mg、1.46mmol)、二ホウ酸(Biboric acid)(557.84mg、2.2mmol)、酢酸カリウム(431.18mg、4.39mmol)及び1,1-ビス(ジフェニル)フェロセンパラジウムジクロリド(53.60mg、0.073mmol)を、50mL一口フラスコ中の1,4-ジオキサン(10mL)に室温にて添加し、溶解するまで撹拌した。反応系を窒素で3回パージし、110℃にて16時間撹拌した。LCMS検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を水(100mL)に添加し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、化合物8e(0.26g)を得た。
LCMS:m/z 321.1(M+H)+。
ステップ5)化合物8e(240.00mg、0.750mmol)、3,5-ジブロモピリジン(355.12mg、1.5mmol)、炭酸カリウム(207.18mg、1.5mmol)及び1,1-ビス(ジフェニル)フェロセンパラジウムジクロリド(54.87mg、0.075mmol)を、25mL一口フラスコ中の1,4-ジオキサン(6mL)及び水(2mL)の混合溶媒に室温にて添加し、溶解するまで撹拌した。反応系を窒素で3回パージし、90℃にて16時間撹拌した。LCMS検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を水(100mL)に添加し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を乾燥させ、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、化合物8f(150.00mg)を得た。
LCMS:m/z 351.9(M+H+2)+。
ステップ6)化合物8f(130.00mg、0.37mmol)、化合物7b(143.95mg、0.48mmol)、炭酸カリウム(102.60mg、0.74mmol)、酢酸カリウム(54.65mg、0.56mmol)及び1,1-ビス(ジフェニル)フェロセンパラジウムジクロリド(13.59mg、0.019mmol)を、100mL一口フラスコ中の1,4-ジオキサン(6mL)及び水(0.12mL)の混合溶媒に室温にて添加し、溶解するまで撹拌した。反応系を窒素で3回パージし、110℃にて16時間撹拌した。LCMS検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を100mLの水に添加し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機相を乾燥させ、次いで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)により精製して、化合物8g(150.00mg)を得た。
LCMS:m/z 442.1(M+H)+。
ステップ7)1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(23.46mg、0.059mmol)及び(1,5-シクロオクタジエニル)メトキシイリジウム(I)二量体(19.51mg、0.029mmol)を、50mL三口フラスコに室温にて添加した。次いで無水1,2-ジクロロエタン(15mL)を添加した。化合物8g(130.00mg、0.294mmol、5mLの1,2-ジクロロエタンに溶解した)をゆっくり添加し、室温にて15分撹拌した。次いで反応溶液を70℃に温め、ピナコールボラン(263.70mg、2.061mmol)を滴下添加した。添加した後で、反応溶液を70℃にて1時間撹拌した。LCMS検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を0℃に冷却した。20mLのメタノールを滴下添加して、反応をクエンチした。次いで反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)に施して、化合物8h(120.00mg)を得た。
LCMS:m/z 570.1(M+H)+。
ステップ8)反応物8h(100.00mg、0.17mmol)及び溶媒テトラヒドロフラン(2mL)を、25mLのナス型フラスコに室温にて添加し、0℃に冷却した。1N塩酸(2mL)を滴下添加した。添加した後で、反応溶液を室温にて1時間撹拌した。LCMS検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。リン酸カリウムの飽和水溶液を水性相に添加して、pH=8.0に調整した。反応溶液を、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相をプールし、水(100mL×3)及び飽和生理食塩水(100mL×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで残渣を分取液体クロマトグラフィー(Pre-HPLC)により精製して、化合物8(5.46mg)を得た。
LCMS: m/z 356.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.82 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.51-3.46 (m, 1H), 1.34-1.28 (m, 7H), 1.14-1.07(m, 1H).
化合物9は、実施例8の方法に従って合成した。
LCMS: m/z 354.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.55-3.42 (m, 1H), 2.54-2.50 (m, 2H), 1.66 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.38-1.23 (m, 7H), 1.17-0.97 (m, 1H).
化合物10は、実施例8の方法に従って合成した。
LCMS: m/z 389.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.88 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 1.34 (dd, J = 16.2, 8.1 Hz, 1H), 1.15 (dd, J = 16.2, 10.4 Hz, 1H).
化合物11は、実施例9の方法に従って合成し、キラル分割を施して、化合物11-1(短い保持時間)及び化合物11-2(長い保持時間)を得た。
化合物11-1
LCMS: m/z 357.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.34-4.26 (m, 1H), 4.07-3.97 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.73-3.62 (m, 1H), 1.36-1.27 (m, 7H), 1.25-1.14 (m, 1H).
化合物11-2
LCMS: m/z 357.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.39-4.23 (m, 1H), 4.06-3.93 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.73-3.62 (m, 1H), 1.33-1.23 (m, 7H), 1.21-1.15 (m, 1H).
ステップ1)化合物12a(100g、492mmol)、DMF(1000mL)、ヨウ化カリウム(92.6g、837mmol)、ヨウ化第一銅(3.13g、9.85mmol)及び炭酸カリウム(136g、985mmol)を、2000mL一口フラスコに室温にて連続して添加した。化合物3-クロロ-3-メチル-1-ブチン(100mL、886mmol)を窒素雰囲気下で滴下添加し、70℃にて16時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水(1000mL)に添加し、これを次いで石油エーテル(1000mL×3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、化合物12b(50g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.58 (s, 1H), 1.65 (s, 6H).
ステップ2)化合物12b(20.0g、74.4mmol)、n-ヘキサン(200mL)及びパラジウム炭酸カルシウム(1.95g、18.8mmol)を500mL一口フラスコに室温にて連続して添加した。反応溶液を水素雰囲気下で室温にて16時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物12c(19g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 17.6, 10.8 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 20.0, 9.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.46 (s, 6H).
ステップ3)化合物12c(10.0g、36.9mmol)及びジエチルアニリン(10mL、62.5mmol)を50mL一口フラスコに室温にて連続して添加した。反応溶液を210℃にて1時間撹拌し、室温に冷却した。1M HClを添加して、pHを中性に調整した。反応溶液を、酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、水(200mL×3)で洗浄し、減圧下で濃縮して、化合物12d(9.1g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.14-5.01 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.63 (s, 3H).
ステップ4)化合物12d(5.00g、18.5mmol)、トルエン(25mL)及びAmberlyst(登録商標)15(5.00g、15.9mmol)を100mL一口フラスコに室温にて連続して添加した。反応溶液を窒素雰囲気下で100℃にて2時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、化合物12e(3.89g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.26 (s, 6H).
ステップ5)化合物12e(28.4g、105mmol)、ジオキサン(300mL)、ビス(ピナコラト)ジボロン(31.9g、126mmol)、酢酸カリウム(20.6g、209mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(7.66g、10.5mmol)を、500mL一口フラスコに室温にて連続して添加した。反応溶液を窒素雰囲気下で105℃にて16時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、化合物12f(28.4g)を得た。
LCMS:m/z 319(M+H)+。
ステップ6)化合物12f(6.20g、19.5mmol)、1,4-ジオキサン(80mL)、水(16mL)、2,6-ジクロロピラジン(2.90g、39.0mmol)、炭酸カリウム(5.39g、39.0mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(1.43g、1.95mmol)を、250mL一口フラスコに室温にて連続して添加した。反応溶液を、窒素雰囲気下で、110℃にて16時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、化合物12g(5.7g)を得た。
LCMS:m/z 305(M+H)+。
ステップ7)化合物12g(35.0g、115mmol)、化合物1c(44.5g、149mmol)、炭酸カリウム(23.8g、172mmol)、酢酸カリウム(16.9g、172mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(8.41g、11.5mmol)を、500mL一口フラスコ中の1,4-ジオキサン(250mL)及び水(5mL)の混合溶媒に室温にて添加し、溶解するまで撹拌した。反応系を窒素で3回パージし、110℃にて16時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した。水(500mL)を添加し、反応溶液を、酢酸エチル(300mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、化合物12h(37g)を得た。
LCMS:m/z 441.1(M+H)+。
ステップ8)1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(1.81g、4.54mmol)、(1,5-シクロオクタジエニル)メトキシイリジウム(I)二量体(1.50g、2.27mmol)及び無水1,2-ジクロロエタン(100mL)を、250mL三口フラスコに室温にて添加し、室温にて10分撹拌した。化合物12h(10.0g、22.7mmol)を添加した。反応溶液を70℃に温め、ピナコールボラン(20.3g、159mmol)を滴下添加した。反応を95℃にて4時間実行した。反応溶液を0℃に冷却した。メタノール(50mL)を滴下添加して、反応をクエンチした。反応溶液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)により精製して、化合物12i(1.4g)を得た。
LCMS:m/z 569.3(M+H)+。
ステップ9)反応物12i(9.00g、15.8mmol)及びテトラヒドロフラン(30mL)を50mL一口フラスコに室温にて添加し、0℃に冷却した。2M塩酸(50mL)を添加し、50℃にて16時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(300mL×3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸)により精製して、化合物12(3.82g)を得た。
生成物に、キラル分割(カラム:Chiralpak IG 5μm、30×250mm;移動相:Hex:EtOH=35:65、15mL/min;Temp:30℃;波長:254nm)を施して、化合物12-1(短い保持時間)及び化合物12-2(長い保持時間)を得た。
化合物12-1
LCMS: m/z 355.0 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74-3.62 (m, 1H), 2.93-2.67 (m, 2H), 1.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.38-1.24 (m, 7H), 1.21-1.08 (m, 1H).
化合物12-2
LCMS: m/z 355.0 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74-3.60 (m, 1H), 2.89-2.67 (m, 2H), 1.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.36-1.25 (m, 7H), 1.21-1.07 (m, 1H).
化合物12h(400mg、0.91mmol)を無水THF(4mL)に室温にて溶解した。反応溶液をN2雰囲気下で-10℃に冷却した。1,5-シクロオクタジエンイリジウム塩化物二量体(21mg、0.041mmol、4.5%mol)及び(S)-1-(ジフェニルホスフィノ)-2-[(S)-4-イソプロピルオキサゾリン-2-イル]フェロセン(52mg、0.11mmol、12%mol)を添加した。反応溶液を室温にて15min撹拌した。THF中のカテコールボランの溶液(1M、7.2mL、7.2mmol)を添加し、反応を室温にて3時間続けた。濃塩酸(0.2mL)を添加し、反応を2時間続けた。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸)により精製して、化合物(105mg)を得、これをキラルHPLCにより同定して、分割により得られた化合物12-1と同一の化合物を得た。
LCMS: m/z 355.0 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74-3.62 (m, 1H), 2.93-2.67 (m, 2H), 1.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.38-1.24 (m, 7H), 1.21-1.08 (m, 1H).
生物学的評価
本開示は、テスト例への言及により以下で更に記載及び説明されているが、これらのテスト例は、本開示の範囲を限定することを意図していない。
化合物Aの構造は、
であり、化合物Aは、特許出願WO2020070651Aの明細書の181頁の実施例4で開示されている方法により調製された。
テスト例1 In vitro PDE4B酵素活性検出テスト
1.実験材料
2.実験ステップ
最初に、化合物のストック溶液を10mMの濃度で、90%DMSO(10%水)を有する試験管中で調製し、これを使用して、希釈倍率1:5で、100μMからスタートして下は0.05nMに至る最終濃度の段階希釈物を調製した。
0.2μlの化合物溶液を384ウェル反応プレート中に移し、0.2μlの100%DMSOを陰性及び陽性対照両方の中に移した。次いで、10μlの2×PDE4B1酵素溶液(0.04nMの最終濃度とする)を各ウェルに添加し、10μlの1×反応緩衝液を、酵素溶液の代わりに酵素活性ゼロの対照ウェルに添加した。プレートを1,000rpmで1min遠心分離し、室温にて15minインキュベートした。次に、10μlの2×FAM-cAMP基質溶液(0.1μMの基質最終濃度とする)を384ウェル反応プレートの各ウェルに添加した。プレートを1,000rpmで1min遠心分離し、反応を25℃にて30min実行した。反応の完了後、60μlの反応停止溶液を384ウェル反応プレートの各ウェルに添加して、反応を終了し、プレートを、暗中において、振とう機で室温にて600rpmで60min振とうしながらインキュベートした。
インキュベートした後で、RLUデータを読み取り、阻害率を計算した。IC50値は、当てはめた濃度-阻害曲線から計算し、最大値は、DMSO対照の読取り値を指し、最小値は、酵素活性ゼロの対照の読取り値を指す。
本開示の実施例によるPDE4B1酵素活性のin vitro阻害は、上のテストにより判定し、測定したIC50値は、Table 1(表2)に示されている。
テスト例2 末梢血単核球細胞(PBMC)からの炎症誘発性サイトカインの放出に対する化合物の阻害効果
冷凍PBMCを解凍し、細胞生存能力及び数についてトリパンブルー染色により検出した。解凍したPBMCを、RPMI1640完全培地(RPMI1640+10%FBS+1%PS)で洗浄し、遠心分離し、上澄みを捨てた。PBMCをRPMI1640完全培地で再懸濁し、細胞密度を2×106細胞/mLに調整した。2×105PBMC細胞を96ウェル細胞培養プレートに播種し、テストされる化合物を、それぞれ2連の、100μMの最大化合物濃度からスタートする濃度9種の1:5段階希釈物として、異なる濃度で添加した。LPSを0.1ng/mLの最終濃度で添加し、200μLの合計体積とした。陰性及び陽性対照については、LPS及びDMSOのみを陰性対照ウェルに添加する一方、陽性対照ウェルには、細胞及びLPSに加えて1μg/mLのデキサメタゾンを添加した。細胞を、インキュベーターにおいて、37℃にて24時間インキュベートした。インキュベーションが完了した後で、100μLの細胞培養上澄みを収集し、TNF-αレベルについてELISAにより検出した。100μLのCellTiter-Gloを各ウェル中の残りの細胞に添加して、細胞生存能力レベルを検出した。TNF-α放出の、化合物による阻害のIC50値を計算した。
本開示の実施例による、PBMCの炎症誘発性サイトカイン放出のin vitro阻害は、上のテストにより判定し、判定されたIC50値は、Table 2(表3)に示されている。
テスト例3 ヒト単核細胞から分化したDC細胞のIL-23分泌の、化合物によるin vitro阻害の実験
0日目:単核細胞を新鮮ヒト末梢血液から単離し、精製し、次いでRPMI-1640完全培地(RPMI-1640+10%FBS+1%P.S.+55μM 2-メルカプトエタノール)中で再懸濁した。DC細胞へと分化する場合、IL-4を50ng/mlの濃度で、また、GM-CSFを100ng/mlで培地に添加した。細胞を、直径100mmの培養皿において、分化のため、37℃、二酸化炭素濃度5%のインキュベーター中で、1×106細胞/mLの密度で培養した。3日目:RPMI完全培地の体積の半分を、IL-4の50ng/ml、及びGM-CSFの100ng/mlの濃度を維持しつつ、新鮮なRPMI完全培地で置き換えた。6日目:培養皿における非接着細胞(DC細胞)を収集し、PBSで洗浄した。洗浄したDC細胞を、RPMI完全培地で、1×106細胞/mLの密度で再懸濁した。次いで、1×105DC細胞を96ウェル細胞培養プレートの各ウェルに添加し、テストされる化合物の様々な希釈物(又は当量濃度のDMSOブランク陰性対照)と1時間プレインキュベートし、続いて200μg/mlのTLR2アゴニストザイモサンを添加して、DC細胞を24時間刺激した。7日目:DC細胞のザイモサン刺激の24時間後、96ウェルプレートの各ウェルにおける上澄みを収集し、IL-23の濃度についてELISAにより検出した。
ヒト単核細胞から分化したDC細胞の、本開示の化合物によるIL-23分泌の阻害は、上のテストにより判定し、判定されたIC50値は、Table 3(表4)に示されている。
テスト例4 イミキモド誘導乾癬の抑制の実験
適切な量の化合物12-1を、以下の成分:0.1%の化合物12-1、9%のヘキサンジオール、78.8%の白色ワセリン、5%のパラフィン、7%のモノ-及びジステアリン酸グリセリル、並びに0.1%のジヒドロキシブチルトルエンの軟膏に配合し、これは、軟膏が形成されるまで機械的に撹拌された。
1)モデル樹立及び薬物投与
7週齢Balb/c雌マウスを使用し、背面の体毛を2cm×3cmの面積で実験前日に剃った。実験の1～7日目、テスト化合物を皮膚に6時間塗布し、次いで乾癬のマウスモデルを樹立するために、イミキモド(IMQ)軟膏(アルダラ(5%))を、マウスの背部皮膚に7日間継続的に塗布する一方、対照群に同一用量のワセリン軟膏を与えた。3、5及び7日目に、それぞれ5点尺度(0～4)でスコア付けされる皮膚厚、痂皮形成及び紅斑の測定を含む、皮膚炎の重症度を評価した。総合スコアは、皮膚炎の重症度を評価するために使用した。実験の7日目に、脾臓を収集し、秤量し、体重に対する脾臓の割合を計算して、薬物の免疫抑制効果を評価した。
正常対照群、モデル対照群、化合物12-1の低、中及び高用量群(0.01%、0.03%及び0.1%)、0.03%化合物1-1群、及び0.03%参照化合物A群を、この実験で用意した。
2)評価指標
皮膚炎の程度の総合スコアは、臨床スコアであり、その指標は比較的主観的であり、スコアが高いほど、より重篤な疾患を指し示した。皮膚厚の増加の程度は客観的評価指標であり、厚さが増加するほど、より重篤な疾患を指し示した。脾臓質量の体重に対する比は、客観的評価指標であり、脾臓質量の体重に対する比が小さいほど、薬物のより強い免疫抑制効果を指し示した。
3)実験結果
3.1)臨床スコア
化合物A、化合物1-1及び各用量の化合物12-1は、臨床スコアをエンドポイントにおいて著しく低下させる(図1～図4)。単一品目スコアから分かるように、化合物1-1及び各用量群の化合物12-1は、乾癬モデルにおいて、主にかさぶたを改善し、皮膚厚を減少させる。皮膚厚スコアのうち、低及び高用量群のいずれの化合物12-1も、皮膚厚の増加を著しく阻害する一方、化合物Aは、著しい効果を有さない。0.03%の化合物12-1は、同一用量の化合物Aより、皮膚厚の増加に対し、著しく高い阻害効果を有する(図4)。結果は、化合物12-1が、乾癬症状の改善に関して、参照化合物Aより著しく優れていることを示す。具体的なスコアデータは、Table 4(表5)に示されている。
3.2)脾臓質量の体重に対する比
IMQの影響下で、モデル群及び各処置群における動物の体重に著しい差はないが、モデル群における脾臓質量の合計体重に対する比は、著しく上昇し(図5)、これは脾腫を指し示す。化合物Aは、脾臓質量の体重に対する比に対し、著しい効果を有さないが、化合物1-1及び3種の用量群の化合物12-1は、脾臓質量の体重に対する比を著しく低下させ、これは、こうした化合物が免疫抑制効果を有すること、及び化合物12-1が用量反応関係を示すことを指し示す。同一用量(0.03%)で、化合物1-1及び化合物12-1の、脾臓質量の体重に対する比に対する効果は、化合物Aのものとは著しく異なり、これらの結果は、化合物1-1及び化合物12-1の、免疫に対する効果は、化合物Aのものより強いことを指し示す。具体的なデータは、Table 5(表6)に示されている。

Claims (32)

  1. 式I
    (式中、環Aは、5～6員環アリール環及びヘテロアリール環からなる群から選択され、アリール環又はヘテロアリール環が、任意選択で、1つ又は複数のRA1で更に置換されており、
    RA1が、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、3～6員環ヘテロシクリル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル及び3～6員環ヘテロシクロアルコキシルからなる群から選択され、C1～6アルキル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル又は3～6員環ヘテロシクロアルコキシルが、任意選択で、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ及びC1～6アルコキシルからなる群から選択される1個又は複数の基で更に置換されており、
    Bは、ホウ素原子であり、
    Zは、炭素原子及び窒素原子からなる群から選択され、
    R1は、それぞれ水素、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、3～6員環ヘテロシクリル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル及び3～6員環ヘテロシクロアルコキシルからなる群から独立して選択され、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、3～6員環ヘテロシクリル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル又は3～6員環ヘテロシクロアルコキシルが、任意選択で、1つ又は複数のRA2で更に置換されており、
    RA2が、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、3～6員環ヘテロシクリル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル及び3～6員環ヘテロシクロアルコキシルからなる群から選択され、C1～6アルキル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル又は3～6員環ヘテロシクロアルコキシルが、任意選択で、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ及びC1～6アルコキシルからなる群から選択される1個又は複数の基で更に置換されており、
    R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールが、任意選択で、1つ又は複数のRA3で更に置換されており、
    RA3が、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ及びアミノからなる群から選択され、
    R3、R4及びR5は、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル、C3～6シクロアルキル、3～6員環ヘテロシクリル及び3～6員環ヘテロシクロアルコキシルからなる群から独立して選択され、アルキル、アルコキシル、シクロアルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルコキシルが、任意選択で、1つ又は複数のRA4で更に置換されており、
    RA4が、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ及びアミノからなる群から選択され、
    R6及びR7は、それらに付着している炭素原子と共に、3～10員環炭素環式環又は3～10員環ヘテロ環式環を形成し、炭素環式環又はヘテロ環式環が、任意選択で、1つ又は複数のRA5で更に置換されており、
    RA5は、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル、3～6員環ヘテロシクロアルコキシル、フェニル及び5～6員環ヘテロアリールからなる群から選択され、C1～6アルキル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル、3～6員環ヘテロシクロアルコキシル、C3～8シクロアルケニルオキシル、フェニル又は5～6員環ヘテロアリールが、任意選択で、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ及びシアノからなる群から選択される1個又は複数の基で更に置換されており、
    mは、0から5の整数であり、
    nは、1から3の整数、例えば1又は2であり、
    かつ
    は、環Aのメタ位上にあり、
    「
    」は、単結合である、又は存在しない)の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
  2. R3及びR4が、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から独立して選択され、アルキル又はアルコキシルが、任意選択で、1つ又は複数のRA4で更に置換されており、RA4が、請求項1に規定の通りである、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
  3. R3及びR4が、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C3～6シクロアルコキシル、C3～6シクロアルキル、3～6員環ヘテロシクリル及び3～6員環ヘテロシクロアルコキシルからなる群から独立して選択され、シクロアルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルコキシルが、任意選択で、1つ又は複数のRA4で更に置換されており、RA4が、請求項1に規定の通りである、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
  4. R5が、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から選択され、アルキル又はアルコキシルが、任意選択で、1つ又は複数のRA4で更に置換されており、RA4が、請求項1に規定の通りである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
  5. R5が、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C3～6シクロアルコキシル、C3～6シクロアルキル、3～6員環ヘテロシクリル及び3～6員環ヘテロシクロアルコキシルからなる群から選択され、シクロアルコキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクロアルコキシルが、任意選択で、1つ又は複数のRA4で更に置換されており、RA4が、請求項1に規定の通りである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
  6. R3及びR4が、それぞれ独立して、水素から選択され、R5が、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から選択され、アルキル又はアルコキシルが、任意選択で、1から3つのRA4で置換されており、RA4が、請求項1に規定の通りである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
  7. 式Iの化合物が、
    (式中、
    X1は、-O-、-N(R16a)-及び-CR16aR16b-からなる群から選択され、
    X2は、-O-及び-CR17aR17b-からなる群から選択され、
    X3は、結合、-CR18aR18b-及び-CR18aR18bCR18cR18d-からなる群から選択され、
    R16a及びR16bが、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から独立して選択され、アルキル又はアルコキシルが、任意選択で、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はC1～6アルコキシルで置換されており、
    R17a及びR17bが、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から独立して選択され、アルキル又はアルコキシルは、任意選択で、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はC1～6アルコキシルで置換されており、
    R18a、R18b、R18c及びR18dが、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から独立して選択され、アルキル又はアルコキシルが、任意選択で、ハロゲン、ニトロ、シアノ又はC1～6アルコキシルで置換されており、
    R8及びR9は、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル、C3～6シクロアルキル、3～6員環ヘテロシクリル及び3～6員環ヘテロシクロアルコキシルからなる群から独立して選択され、アルキル、アルコキシル、シクロアルコキシル、シクロアルキル若しくはヘテロシクリルが、任意選択で、1つ若しくは複数のRA6で更に置換されており、
    又はR8及びR9が、それらに付着している炭素原子と共に、3～6員環炭素環式環若しくは3～6員環ヘテロ環式環を形成し、炭素環式環若しくはヘテロ環式環が、任意選択で、1つ若しくは複数のRA6で更に置換されており、
    又はR8及びR9が、オキソ(=O)を形成し、
    RA6が、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から選択され、
    環A、R1～R5、B、m、n及び「
    」が、請求項1に規定の通りである)である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
  8. X1が、-O-から選択され、X2が、-O-及び-CR17aR17b-からなる群から選択され、R17a及びR17bが、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から独立して選択される、請求項7に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
  9. 式Iの化合物が、
    である、請求項7又は8に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
  10. R8及びR9が、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から独立して選択され、アルキル又はアルコキシルが、任意選択で、1つ又は複数のRA6で更に置換されており、RA6が、請求項7に規定の通りである、請求項7から9のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
  11. R8及びR9と、それらに付着している炭素原子により形成される3～6員環炭素環式環又は4～6員環ヘテロ環式環が、
    からなる群から選択され、更に、炭素環式環又はヘテロ環式環が、任意選択で、1から3つのRA6で置換されており、RA6が、請求項7に規定の通りである、請求項7から9のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
  12. 式Iの化合物が、
    (式中、X4は、窒素原子及び炭素原子からなる群から選択され、
    R10及びR11は、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル、C3～6シクロアルキル、3～6員環ヘテロシクリル及び3～6員環ヘテロシクロアルコキシルからなる群から独立して選択され、アルキル、アルコキシル、シクロアルコキシル、シクロアルキル又はヘテロシクリルが、任意選択で、1つ又は複数のRA7で更に置換されており、
    RA7が、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から選択され、
    環A、Z、R1～R5、B、m、n及び「
    」が、請求項1に規定の通りである)である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
  13. R10及びR11が、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から独立して選択され、アルキル又はアルコキシルが、任意選択で、1から3つのRA7で置換されており、RA7が、請求項12に規定の通りである、請求項12に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
  14. RA7が、ハロゲン、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシル、好ましくはフッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシル又はエトキシルからなる群から選択される、請求項12又は13に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
  15. X4が、窒素原子から選択され、Zが、窒素原子から選択される、請求項12から14のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
  16. 式Iの化合物が、
    (式中、X5は、窒素原子及び炭素原子からなる群から選択され、
    R12、R13及びR14は、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル、C1～6アルコキシル、C3～6シクロアルコキシル、C3～6シクロアルキル、3～6員環ヘテロシクリル及び3～6員環ヘテロシクロアルコキシルからなる群から独立して選択され、アルキル、アルコキシル、シクロアルコキシル、シクロアルキル又はヘテロシクリルが、任意選択で、1つ又は複数のRA8で更に置換されており、
    RA8が、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から選択され、
    環A、Z、R1～R5、B、m、n及び「
    」が、請求項1に規定の通りである)である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
  17. R12、R13及びR14が、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から独立して選択され、アルキル又はアルコキシルが、任意選択で、1から3つのRA8で置換されており、RA8が、請求項16に規定の通りである、請求項16に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
  18. RA8が、ハロゲン、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシル、好ましくはフッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシル又はエトキシルからなる群から選択される、請求項16又は17に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
  19. X5が、窒素原子から選択され、Zが、炭素原子から選択される、請求項16から18のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
  20. 環Aが、
    (式中、R15a、R15b、R15c及びR15dは、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から独立して選択され、アルキル又はアルコキシルが、任意選択で、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ及びアミノからなる群から選択される1個又は複数の基で更に置換されており、更に、環Aが、好ましくは
    である)からなる群から選択される、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
  21. R15a、R15b、R15c及びR15dが、それぞれ水素、重水素、ハロゲン及びC1～6アルキル、好ましくは水素、フッ素、塩素、メチル又はエチルからなる群から独立して選択される、請求項20に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
  22. nが、1及び2から選択される、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
  23. R2が、水素及びC1～6アルキル、好ましくは水素、メチル又はエチル、より好ましくは水素からなる群から選択される、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
  24. R1が、それぞれ水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から独立して選択され、アルキル又はアルコキシルが、任意選択で、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ及びアミノからなる群から選択される1個又は複数の基で更に置換されており、好ましくはR1が、それぞれ水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、メトキシル又はエトキシルからなる群から独立して選択される、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
  25. 式Iの化合物が、
    (式中、R1～R5、B及びmが、請求項1に規定の通りであり、R8及びR9が、請求項7に規定の通りであり、R15a、R15b及びR15dが、請求項20に規定の通りであり、更に、式Iの化合物が、好ましくは
    である)からなる群から選択される、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
  26. 式Iの化合物が、
    からなる群から選択され、更に、式Iの化合物が、好ましくは
    からなる群から選択される、式Iの化合物、又は医薬として許容できるその塩。
  27. 請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩の同位体置換化合物であって、好ましくは、重水素化化合物である同位体置換化合物。
  28. 式Iの化合物、又は医薬として許容できるその塩を調製するための方法であって、式(1)の化合物を、式Iの化合物、又は医薬として許容できるその塩に変換する工程
    (式中、R19a及びR19bは、それぞれ水素及びC1～6アルキルからなる群から独立して選択され、アルキルが、任意選択で、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ及びC1～6アルコキシルからなる群から選択される1個又は複数の基で更に置換されており、又はR19a及びR19bが、それらに付着している原子と共に、5員環若しくは6員環ヘテロ環式環を形成し、ヘテロ環式環が、任意選択で、1つ又は複数のRA9で更に置換されており、RA9が、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から選択され、環A、R1～R7、B、n及びZが、請求項1に規定の通りである)を含む方法。
  29. 式(1)
    (式中、R19a及びR19bは、それぞれ水素及びC1～6アルキルからなる群から独立して選択され、アルキルが、任意選択で、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ及びC1～6アルコキシルからなる群から選択される1個又は複数の基で更に置換されており、又はR19a及びR19bが、それらに付着している原子と共に、5員環若しくは6員環ヘテロ環式環を形成し、ヘテロ環式環が、任意選択で、1つ又は複数のRA9で更に置換されており、RA9が、ハロゲン、重水素、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、C1～6アルキル及びC1～6アルコキシルからなる群から選択され、環A、R1～R7、B、n及びZが、請求項1に規定の通りである)の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
  30. 治療有効量の少なくとも1つの請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物、若しくは医薬として許容できるその塩、又は請求項27に記載の同位体置換化合物、並びに医薬として許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
  31. 請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物、若しくは請求項27に記載の同位体置換化合物、請求項28に記載の方法により、又は請求項29に記載の化合物、若しくは医薬として許容できるその塩から調製される式Iの化合物、若しくは医薬として許容できるその塩、或いは請求項30に記載の医薬組成物の、PDE関連障害を防止及び/又は処置するための医薬の調製における使用。
  32. 請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物、若しくは請求項27に記載の同位体置換化合物、請求項28に記載の方法により、又は請求項29に記載の化合物、若しくは医薬として許容できるその塩から調製される式Iの化合物、若しくは医薬として許容できるその塩、或いは請求項30に記載の医薬組成物の、喘息、閉塞性肺疾患、敗血症、腎炎、糖尿病、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、潰瘍性腸炎又はリウマチを防止及び/又は処置するための医薬の調製における使用。
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