TW202227422A - 組織蛋白酶ｃ小分子抑制劑及其醫藥用途 - Google Patents

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Abstract

本揭露關於組織蛋白酶C小分子抑制劑及其醫藥用途。具體而言，本揭露提供了一種式VI所示的醯胺腈類化合物、含有該化合物的醫藥組成物以及其抑制組織蛋白酶C的用途。

Description

組織蛋白酶C小分子抑制劑及其醫藥用途
本揭露屬於醫藥領域，關於一種組織蛋白酶C小分子抑制劑結構及其製備方法。
組織蛋白酶是廣泛存在於多種組織細胞溶酶體內的一類蛋白水解酶，根據其結構和催化型，組織蛋白酶被分為絲胺酸蛋白酶(組織蛋白酶A和G)、天冬胺酸蛋白酶(組織蛋白酶D和E)和半胱胺酸蛋白酶3類。其中，半胱胺酸蛋白酶是最大的組織蛋白酶家族，包括11種蛋白酶：組織蛋白酶B、C、F、H、K、L、O、S、W、V和Z。
組織蛋白酶C(cathepsin C)也已知為二肽基肽酶I或“DPP1”，DPP1組成性地表達於許多組織中，其中在肺、腎、肝和脾中水平最高。最近公佈的一些研究已經開始描述組織蛋白酶C在某些炎症過程中起到的作用。例如：Adkison等發表的J Clin Invest.2002 Feb；109(3)：363-71；Tinh等發表的Archives of Biochemistry and Biophysics.2002 403：160-170；從這些研究看來，組織蛋白酶C與某些絲胺酸蛋白酶在顆粒中共表達，並起到將這些蛋白酶的前體形式加工成活性形式的作用，然後從募集到炎症部位的炎性細胞顆粒中釋放出來。一旦被激活，這些蛋白酶 具有許多功能，包括各種細胞外基質組分的降解，它們一起可以傳播組織損傷和慢性炎症。
WO 2004/110988關於某些腈衍生物及其作為DPP1抑制劑的用途。
WO 2009/074829關於肽基腈及其作為DPP1抑制劑的用途。
WO 2010/128324關於α-胺基醯胺腈及其作為DPP1抑制劑的用途。
WO 2012/119941關於肽基腈化合物及其作為DPP1抑制劑的用途。
WO 2013/041497關於N-[1-氰基-2-(苯基)乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲醯胺及其作為DPP1抑制劑的用途。
WO 2001/096285和WO 2003/048123關於對半胱胺酸蛋白酶具有抑制性活性的β-胺基醯胺腈。
WO 2015/110826關於α-胺基醯胺腈及其作為DPP1抑制劑的用途。
然而，本揭露式I所示的醯胺腈類化合物並沒有在任何文獻中公開。
第一方面，本揭露(The disclosure)提供了式I所示化合物或其可藥用的鹽
Figure 110145280-A0202-12-0003-244
其中，
環A選自雜環烷基、雜芳基和芳基，該雜環烷基、雜芳基和芳基各自獨立地視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、醯基、醯胺基、側氧、烷基和烷氧基的取代基所取代；該烷基和烷氧基各自獨立地視需要被一個或多個R3a所取代；
環B為環烷基或雜環烷基，該環烷基或雜環烷基視需要被一個或多個選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、醯基、醯胺基、側氧、烷氧基、烷基、烯氧基、炔氧基、3-20員環烷基、3-20員雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基和環烯氧基的取代基所取代，和/或者該環烷基或雜環烷基與芳基或雜芳基稠合，該烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、3-20員環烷基、3-20員雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、環烯氧基或稠合環視需要被一個或多個R3b所取代；
R1獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、烷基、環烷基、胺基、醯胺基、醯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基和環烷氧基；
R3a獨立地選自氫、鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、醯基、醯胺、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基或和3至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基和3至6員雜芳基各自獨立地視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基和氰基的取代基所取代；
R3b獨立地選自氫、鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、醯基、醯胺、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至 6員芳基或3至6員雜芳基、甲磺醯基和
Figure 110145280-A0202-12-0004-245
，該C1-6烷基、C1-6烷氧 基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基和3至6員雜芳基各自獨立地視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基和氰基的取代基所取代；較佳R3b獨立地選自氫、鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、醯基、醯胺、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基和3至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基和3至6員雜芳基各自獨立地視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基和氰基的取代基所取代；
n選自0-3的整數；較佳n選自1-3的整數。
在一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用的鹽中，環B為3-15員環烷基或包含1-3個雜原子的3-15員雜環烷基，該3-15員環烷基或包含1-3雜原子的3-15員雜環烷基視需要被一個或多個選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、醯基、醯胺基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、3-20員環烷基、3-20員雜環烷基、C6-8芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基和環烯氧基的取代基所取代，和/或者該3-15員環烷基或包含1-3雜原子的3-15員雜環烷基與芳基或雜芳 基稠合，該烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、3-20員環烷基、3-20員雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、環烯氧基或稠合環視需要被一個或多個R3b所取代，R3b如式I中所定義。
在另一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用的鹽中，環B為3-10員環烷基或包含1-3個雜原子的3-10員雜環烷基，該3-10員環烷基或包含1-3雜原子的3-10員雜環烷基視需要被一個或多個選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、醯基、醯胺基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、3-20員環烷基、3-20員雜環烷基、C6-8芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基和環烯氧基的取代基所取代，和/或者該3-10員環烷基或包含1-3雜原子的3-10員雜環烷基與C6-8芳基或雜芳基稠合，該烷基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、3-20員環烷基、3-20員雜環烷基、C6-8芳基、雜芳基、環烷氧基、環烯氧基或稠合環視需要被一個或多個R3b所取代，R3b如式I中所定義。
在另一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用的鹽中，環B為3-10員環烷基或包含1-3個雜原子的3-10員雜環烷基，該3-10員環烷基或包含1-3雜原子的3-10員雜環烷基視需要被一個或多個選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、醯基、醯胺基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10員環烷基、3-10員雜環烷基、C6-8芳基、1-3個雜原子的5-8員雜芳基和環烷氧基的取代基所取代，和/或者該3-10員環烷基或包含1-3雜原子的3-10員雜環烷基與C6-8芳基或1-3個雜原子的5-8員雜芳基稠合，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、33-10員環烷基、3-10員雜環烷基、C6-8芳基、1-3個雜原子的5-8員雜芳基或稠合環視需要被一個或多個R3b所取代，R3b如式I中所定義。
在另一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用的鹽中，環B為3-8員環烷基或包含1-3個雜原子的3-8員雜環烷基，該3-8員環烷基或包含1-3雜原子的3-8員雜環烷基視需要被一個或多個選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、醯基、醯胺基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10員環烷基、3-10員雜環烷基、C6-8芳基、1-3個雜原子的5-8員雜芳基和環烷氧基的取代基所取代，和/或者該3-8員環烷基或包含1-3雜原子的3-8員雜環烷基與C6-8芳基或1-3個雜原子的5-8員雜芳基稠合，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10員環烷基、3-10員雜環烷基、C6-8芳基、1-3個雜原子的5-8員雜芳基或稠合環視需要被1-3個R3b所取代，R3b如式I中所定義。
在另一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用的鹽中，環B為5-8員環烷基、包含1-3個雜原子的5-8員雜環烷基，該5-8員環烷基、包含1-3雜原子的5-8員雜環烷基視需要被一個或多個選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、醯基、醯胺基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10員環烷基、3-10員雜環烷基、C6-8芳基、1-3個雜原子的5-8員雜芳基和環烷氧基的取代基所取代，和/或者該5-8員環烷基或包含1-3雜原子的5-8員雜環烷基與C6-8芳基或1-3個雜原子的5-8員雜芳基稠合，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10員環烷基、3-10員雜環烷基、C6-8芳基、1-3個雜原子的5-8員雜芳基或稠合環視需要被1-3個R3b所取代，R3b如式I中所定義。
在另一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用的鹽中，環B為5-8員環烷基或包含1-3雜原子的5-8員雜環烷基，該5-8員環烷基、包含1-3雜原子的5-8員雜環烷基視需要被一個或多個選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、醯基、醯胺基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷 氧基、3-8員環烷基、3-8員雜環烷基和C6-8芳基的取代基所取代，和/或者該5-8員環烷基或包含1-3個雜原子的5-8員雜環烷基與C6-8芳基稠合，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8員環烷基、3-8員雜環烷基、C6-8芳基或稠合環視需要被1-3個R3b所取代，R3b如式I中所定義。
在另一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用的鹽中，環B為5-8員環烷基或包含1-3個雜原子的5-8員雜環烷基，該5-8員環烷基或包含1-3雜原子的5-8員雜環烷基視需要被一個或多個選自氫、氘、鹵素、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8員環烷基、C6-8芳基的取代基所取代，和/或者該5-8員環烷基或包含1-3雜原子的5-8員雜環烷基與C6-8芳基稠合，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8員環烷基、C6-8芳基或稠合環視需要被1-3個R3b所取代，R3b如式I中所定義。
在另一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用的鹽中，環B選自5員環烷基、6員環烷基、包含1-3個雜原子的5員雜環烷基和包含1-3個雜原子的6員雜環烷基，該5員環烷基、6員環烷基、包含1-3個雜原子的5員雜環烷基和包含1-3個雜原子的6員雜環烷基各自獨立地視需要被一個或多個選自氫、氘、鹵素、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8員環烷基和C6-8芳基的取代基所取代，和/或者該5員環烷基、6員環烷基、包含1-3個雜原子的5員雜環烷基或包含1-3個雜原子的6員雜環烷基與C6-8芳基稠合，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8員環烷基、C6-8芳基或稠合環視需要被1-3個R3b所取代，R3b如式I中所定義。
在另一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用的鹽中，環B選自5員環烷基、6員環烷基、包含1個雜原子的5員雜環烷基和包含1個雜原子的6員雜環烷基，該5員環烷基、6員環烷基、包含1個雜原子的5員雜環烷基和包含1個雜原子的6員雜環烷基各自獨立地視需要 被一個或多個選自氫、氘、鹵素、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6員環烷基、C6-8芳基的取代基所取代，和/或者該5員環烷基、6員環烷基、包含1-3個雜原子的5員雜環烷基或包含1-3個雜原子的6員雜環烷基與C6-8芳基稠合，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8員環烷基、C6-8芳基或稠合環視需要被1-3個R3b所取代，R3b如式I中所定義。
在另一些實施方案中，式I所示化合物或其可藥用的鹽中，環B選自5員環烷基、6員環烷基、包含1個雜原子的5員雜環烷基和包含1個雜原子的6員雜環烷基，該5員環烷基、6員環烷基和包含1個雜原子的6員雜環烷基各自獨立地視需要被一個或多個選自氫、氘、鹵素、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代，和/或者該5員環烷基、6員環烷基或包含1-3個雜原子的6員雜環烷基與C6-8芳基稠合；
該包含1個雜原子的5員雜環烷基視需要被一個或多個選自氫、氘、鹵素、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6員環烷基、C6-8芳基的取代基所取代；
該C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8員環烷基、C6-8芳基或稠合環視需要被1-3個R3b所取代，R3b如式I中所定義。
第二方面，本揭露提供一種如式VII所示的化合物或其可藥用鹽，
Figure 110145280-A0202-12-0008-246
其中
環B為5-8員環烷基或包含1-3個雜原子的5-8員雜環烷基；
每個R4獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、醯基、醯胺基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10員環烷基、3-10員雜環烷基、C6-8芳基、1-3個雜原子的5-8員雜芳基和環烷氧基的取代基所取代，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10員環烷基、3-10員雜環烷基、C6-8芳基、1-3個雜原子的5-8員雜芳基視需要被1-3個R3b所取代；
r選自0-3的整數，較佳r選自0-2的整數，更佳r為0或1的整數；
R1、n、環A和R3b如式I定義。
在一些實施方案中，式VII所示的化合物或其可藥用鹽中，環B為5-8員環烷基；
每個R4獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、醯基、醯胺基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10員環烷基、3-10員雜環烷基、C6-8芳基、1-3個雜原子的5-8員雜芳基和環烷氧基的取代基所取代，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10員環烷基、3-10員雜環烷基、C6-8芳基、1-3個雜原子的5-8員雜芳基視需要被1-3個R3b所取代；
R1、n、環A和R3b如式I定義。
在一些實施方案中，式VII所示的化合物或其可藥用鹽中，環B為包含1-3個雜原子的5-8員雜環烷基；
每個R4獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、醯基、醯胺基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10員環烷基、3-10員雜環烷基、C6-8芳基、1-3個雜原子的5-8員雜芳基和環烷氧基的取代基所取代，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10員環烷基、3-10員雜環烷基、C6-8芳基、1-3個雜原子的5-8員雜芳基視需要被1-3個R3b所取代；
R1、n、環A和R3b如式I定義。
在一些實施方案中，式VII所示的化合物或其可藥用鹽中，每個R4獨立地選自氫、氘、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10員環烷基、3-10員雜環烷基、C6-8芳基、1-3個雜原子的5-8員雜芳基和3-10員環烷氧基的取代基所取代，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10員環烷基、3-10員雜環烷基、C6-8芳基、1-3個雜原子的5-8員雜芳基視需要被1-3個R3b所取代。
在一些實施方案中，式VII所示的化合物或其可藥用鹽中，每個R4獨立地選自氫、氘、側氧、C1-6烷基、苯基的取代基所取代，該C1-6烷基、苯基視需要被1-3個R3b所取代。
在一些實施方案中，式VII所示的化合物或其可藥用鹽中，每個R4獨立地選自氫、氘、側氧、甲基、苯基取代基所取代，該C1-6烷基、苯基視需要被1-3個R3b所取代；較佳R4為被1-3個R3b所取代的苯基。在一些實施方案中，式VII所示的化合物或其可藥用鹽，其中VII所示的化合物選自下式
Figure 110145280-A0202-12-0010-247
R1、n、環A、R4和R3b如式VII定義。
在另一些實施方案中，式VII所示的化合物或其可藥用鹽，其中VII所示的化合物選自下式
Figure 110145280-A0202-12-0011-248
R1、n、環A、R4和R3b如式VII定義。
第三方面，本揭露還提供式VI所示的化合物或其可藥用鹽
Figure 110145280-A0202-12-0011-249
X1和X2各自獨立地選自單鍵、-C(R3b)2-O-、-C(R3b)2-C(R3b)2-、-O-C(R3b)2-、-C(R3b)2-、氧原子和-NR3b-，其中X1和X2中至少一個為-C(R3b)2-；
環C選自苯基、萘基和包含1-3個雜原子的5-8員雜芳基，其中該苯基、萘基和包含1-3個雜原子的5-8員雜芳基各自獨立地視需要被1-3個R3b所取代；且
R1、n、環A和R3b如式I定義。
第四方面，本揭露還提供式VI-a、VI-b、VI-c、VI-d、VI-e、VI-f、VI-g、VI-h、VI-i所示的化合物或其可藥用鹽
Figure 110145280-A0202-12-0012-250
其中
環C選自苯基、萘基和包含1-3個雜原子的5-8員雜芳基，其中該苯基、萘基和包含1-3個雜原子的5-8員雜芳基各自獨立地視需要被1-3個R3b所取代；且
R1、n、環A和R3b如式I定義。
第五方面，本揭露還提供式II所示的化合物或其可藥用鹽
Figure 110145280-A0202-12-0012-251
其中
X1和X2各自獨立地選自-C(R3b)2-、氧原子和-NR3b-，其中X1和X2中至少一個為-C(R3b)2-；
環C選自苯基、萘基和包含1-3個雜原子的5-8員雜芳基，其中該苯基、萘基和包含1-3個雜原子的5-8員雜芳基視需要被1-3個R3b所取代；且
R1、n、環A和R3b如式I定義。在一些實施方案中，式I、式II、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VII所示化合物或其可藥用的鹽中，環A選自3-15員雜環烷基、3-10雜芳基和C6-8芳基，該3-15員雜環烷基、3-10雜芳基和C6-8芳基各自獨立地視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、醯基、醯胺基、側氧、烷基和烷氧基的取代基所取代；該烷基和烷氧基各自獨立地視需要被一個或多個R3a所取代，R3a如式I中所定義。
在另一些實施方案中，式I、式II、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VII所示化合物或其可藥用的鹽中，環A選自3-15員雜環烷基、3-10雜芳基和C6-8芳基，該3-15員雜環烷基、3-10雜芳基和C6-8芳基各自獨立地視需要被一個或多個選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、醯基、醯胺基、側氧、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；該C1-6烷基和C1-6烷氧基視需要被一個或多個R3a所取代，R3a如式I中所定義。
在另一些實施方案中，式I、式II、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VII所示化合物或其可藥用的鹽中，環A選自包含1-3雜原子3-15員雜環烷基、包含1-3雜原子3-10雜芳基和C6-8芳基，該1-3雜原子3-15員雜環烷基、包含1-3雜原子3-10雜芳基和C6-8芳基各自獨立地視需要被一個或多個選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、醯基、醯胺基、側氧、 C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代；該C1-6烷基和C1-6烷氧基各自獨立地視需要被一個或多個R3a所取代，R3a如式I中所定義。
在另一些實施方案中，式I、式II、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VII所示化合物或其可藥用的鹽中，環A為包含1-3雜原子3-15員雜環烷基，該1-3雜原子3-15員雜環烷基視需要被一個或多個選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、醯基、醯胺基、側氧、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代；該C1-6烷基和C1-6烷氧基各自獨立地視需要被1-3個R3a所取代，R3a如式I中所定義。
在另一些實施方案中，式I、式II、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VII所示化合物或其可藥用的鹽中，環A為包含1-3雜原子3-10員雜環烷基，該1-3雜原子3-10員雜環烷基視需要被一個或多個選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、醯基、醯胺基、側氧、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代；該C1-6烷基和C1-6烷氧基各自獨立地視需要被1-3個R3a所取代，R3a如式I中所定義。
在另一些實施方案中，式I、式II、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VII所示化合物或其可藥用的鹽中，環A為包含1-3雜原子3-10員雜環烷基，該1-3雜原子3-10員雜環烷基視需要被一個或多個選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、側氧、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代；該C1-6烷基和C1-6烷氧基各自獨立地視需要被1-3個R3a所取代，R3a如式I中所定義。
本揭露中前述雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子；較佳氮原子或氧原子。
在一些實施方案中，式I、式II、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VII所示化合物或其可藥用的鹽中，環A為視需要被一個或多個選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、側氧、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的
Figure 110145280-A0202-12-0015-253
該C1-6烷基和C1-6烷氧基各自獨立地視需要被1-3個R3a所取代，R3a如式I中所定義。
在另一些實施方案中，式I、式II、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VII所示化合物或其可藥用的鹽中，環A為視需要被一個或多個選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、側氧、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的
Figure 110145280-A0202-12-0015-252
該C1-6烷基和C1-6烷氧基各自獨立地視需要被1-3個R3a所取代，R3a如式I中所定義。
在另一些實施方案中，式I、式II、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VII所示化合物或其可藥用的鹽中，環A為視需要被一個或多個選自氫、氘、鹵 素、羥基、氰基、胺基、硝基、側氧、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取 代的
Figure 110145280-A0202-12-0016-350
；
該C1-6烷基和C1-6烷氧基各自獨立地視需要被1-3個R3a所取代，R3a如式I中所定義。
在另一些實施方案中，式I、式II、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VII所 示化合物或其可藥用的鹽中，A為
Figure 110145280-A0202-12-0016-257
。
在另一些實施方案中，式I、式II、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VII所示化合物或其可藥用的鹽中，環A為視需要被一個或多個選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、側氧、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取 代的
Figure 110145280-A0202-12-0016-255
；
該C1-6烷基和C1-6烷氧基各自獨立地視需要被1-3個R3a所取代，R3a如式I中所定義；
在另一些實施方案中，式I、式II、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VII所示化合物 或其可藥用的鹽中，環A為
Figure 110145280-A0202-12-0016-256
。
在一些實施方案中，式I、式II、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VII所示的化合物或其可藥用鹽中，環A為視需要被一個或多個選自氫、氘、鹵素、 羥基、氰基、胺基和硝基的取代基所取代的
Figure 110145280-A0202-12-0017-258
；較佳A為視需要被一 個或多個選自氫、氘和鹵素的取代基所取代的
Figure 110145280-A0202-12-0017-259
。
在一些實施方案中，式I、式II、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VII所示化合物或其可藥用鹽中，環A選自視需要被一個或多個鹵素所取代的
Figure 110145280-A0202-12-0017-260
第六方面，本揭露還提供了一種式VI-a’、式VI-b’、式VI-c’、式VI-d’、式VI-e’、式VI-f’、式VI-g’、式VI-h’、式VI-i’所示的化合物或其可藥用鹽
Figure 110145280-A0202-12-0017-261
其中
每個R2獨立地選自鹵素、硝基、氰基、胺基、側氧和羥基；
m選自0-3的整數，較佳m為0；且
R1、n、環C和R3b如式VI-a中定義。
第七方面，本揭露還提供了一種式VI-a”、式VI-b”、式VI-c”、式VI-d”、式VI-e”、式VI-f”、式VI-g”、式VI-h”、式VI-i”所示的化合物或其可藥用鹽
Figure 110145280-A0202-12-0018-262
其中
每個R2獨立地選自鹵素、硝基、氰基、胺基、側氧和羥基；
m選自0-3的整數，較佳m為0；且
R1、n、環C和R3b如VI-a中定義。
第八方面，本揭露還提供一種式III所示化合物或其可藥用鹽
Figure 110145280-A0202-12-0018-351
其中R1、n、X1、X2和環C如式I或式II中定義。
第九方面，本揭露還提供一種式IV所示化合物或其可藥用鹽
Figure 110145280-A0202-12-0019-264
其中R1、n、X1、X2和環C如式I或式II中定義。
第十方面，本揭露還提供一種式V所示化合物或其可藥用鹽
Figure 110145280-A0202-12-0019-265
其中R1、n、X1、X2和環C如式I或式II中定義。
在一些實施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VI-a’、式VI-b’、式VI-c’、式VI-d’、式VI-e’、式VI-f’、式VI-g’、VI-h’、VI-i’、式VI-a”、式VI-b”、式VI-c”、式VI-d”、式VI-e”、式VI-f”、式VI-g”、VI-h”、VI-i”、式VII所示化合物或其可藥用的鹽中，該R1選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、醯基、醯胺基、C1-6烷基、C3-6環烷基和C1-6烷氧基；R1還可以選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、C1-6烷基、C3-6環烷基和C1-6烷氧基；R1還可以選自氫、氘、鹵素、羥基、C1-6烷基和C3-6環烷基；R1還可以選自氫、氘、鹵素、羥基和C1-6烷基；R1還可以選自氫、氘和鹵素。
在一些實施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VI-a’、式VI-b’、式VI-c’、式VI-d’、式VI-e’、式VI-f’、式VI-g’、VI-h’、VI-i’、式VI-a”、式VI-b”、式VI-c”、式VI-d”、式VI-e”、式VI-f”、式VI-g”、VI-h”、VI-i”、式VII所示化合物或其可藥用的鹽中，該R1選自氫、鹵素、硝基和氰基；較佳R1為鹵素；更佳R1為氟。
在一些實施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VI-a’、式VI-b’、式VI-c’、式VI-d’、式VI-e’、式VI-f’、式VI-g’、VI-h’、VI-i’、式VI-a”、式VI-b”、式VI-c”、式VI-d”、式VI-e”、式VI-f”、式VI-g”、VI-h”、VI-i”、式VII所示化合物或其可藥用的鹽中，該n選自0-2的整數；較佳n選自1-2的整數。
在一些實施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VI-a’、式VI-b’、式VI-c’、式VI-d’、式VI-e’、式VI-f’、式VI-g’、VI-h’、VI-i’、式VI-a”、式VI-b”、式VI-c”、式VI-d”、式VI-e”、式VI-f”、式VI-g”、VI-h”、VI-i”、式VII所示化合物或其可藥用的鹽中，該環C選自苯基、噻唑基和吡啶基，該苯基、噻唑基和吡啶基各自獨立地視需要被1-3個R3b所取代。
在一些實施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VI-a’、式VI-b’、式VI-c’、式VI-d’、式VI-e’、式VI-f’、式VI-g’、VI-h’、VI-i’、式VI-a”、式VI-b”、式VI-c”、式VI-d”、 式VI-e”、式VI-f”、式VI-g”、VI-h”、VI-i”所示化合物或其可藥用的 鹽中，該環C選自苯基、
Figure 110145280-A0202-12-0021-266
和
Figure 110145280-A0202-12-0021-267
，該苯基、
Figure 110145280-A0202-12-0021-268
和
Figure 110145280-A0202-12-0021-269
各自獨 立地視需要被1-3個R3b所取代。
在一些實施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VI-a’、式VI-b’、式VI-c’、式VI-d’、式VI-e’、式VI-f’、式VI-g’、VI-h’、VI-i’、式VI-a”、式VI-b”、式VI-c”、式VI-d”、式VI-e”、式VI-f”、式VI-g”、VI-h”、VI-i”所示化合物或其可藥用的鹽中，該環C為苯基，該苯基視需要被1-3個R3b所取代。
在一些實施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VI-a’、式VI-b’、式VI-c’、式VI-d’、式VI-e’、式VI-f’、式VI-g’、VI-h’、VI-i’、式VI-a”、式VI-b”、式VI-c”、式VI-d”、式VI-e”、式VI-f”、式VI-g”、VI-h”、VI-i”所示化合物或其可藥用的 鹽中，該環C為
Figure 110145280-A0202-12-0021-271
，該
Figure 110145280-A0202-12-0021-270
視需要被1-3個R3b所取代。
在一些實施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VI-a’、式VI-b’、式VI-c’、式VI-d’、式VI-e’、式VI-f’、式VI-g’、VI-h’、VI-i’、式VI-a”、式VI-b”、式VI-c”、式VI-d”、式VI-e”、式VI-f”、式VI-g”、VI-h”、VI-i”所示化合物或其可藥用的 鹽中，該環C為
Figure 110145280-A0202-12-0021-272
，該
Figure 110145280-A0202-12-0021-273
視需要被1-3個R3b所取代。
在一些實施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VI-a’、式VI-b’、式VI-c’、式VI-d’、式VI-e’、式VI-f’、式VI-g’、VI-h’、VI-i’、式VI-a”、式VI-b”、式VI-c”、式VI-d”、式VI-e”、式VI-f”、式VI-g”、VI-h”、VI-i”、式VII所示化合物或其可藥用的鹽中，每個R3a獨立地選自氫、鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、醯基和醯胺。
在一些實施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VI-a’、式VI-b’、式VI-c’、式VI-d’、式VI-e’、式VI-f’、式VI-g’、VI-h’、VI-i’、式VI-a”、式VI-b”、式VI-c”、式VI-d”、式VI-e”、式VI-f”、式VI-g”、VI-h”、VI-i”、式VII所示化合物或其可藥用的鹽中，每個R3a獨立地選自氫、鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基。
在一些實施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VI-a’、式VI-b’、式VI-c’、式VI-d’、式VI-e’、式VI-f’、式VI-g’、VI-h’、VI-i’、式VI-a”、式VI-b”、式VI-c”、式VI-d”、式VI-e”、式VI-f”、式VI-g”、VI-h”、VI-i”、式VII所示化合物或其可藥用的鹽中，每個R3a獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基和雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基雜芳基 各自獨立地視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基和氰基的取代基所取代。
在一些實施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VI-a’、式VI-b’、式VI-c’、式VI-d’、式VI-e’、式VI-f’、式VI-g’、VI-h’、VI-i’、式VI-a”、式VI-b”、式VI-c”、式VI-d”、式VI-e”、式VI-f”、式VI-g”、VI-h”、VI-i”、式VII所示化合物或其可藥用的鹽中，每個R3a獨立地選自C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、5至6員芳基和雜芳基，該C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、5至6員芳基和雜芳基各自獨立地視需要被1至3個選自氟、氯、氘、羥基、側氧、硝基和氰基的取代基所取代。
在一些實施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VI-a’、式VI-b’、式VI-c’、式VI-d’、式VI-e’、式VI-f’、式VI-g’、VI-h’、VI-i’、式VI-a”、式VI-b”、式VI-c”、式VI-d”、式VI-e”、式VI-f”、式VI-g”、VI-h”、VI-i”、式VII所示化合物或其可藥用的鹽中，每個R3a獨立地選自氫、氟、氯、氘、側氧(=O)、羥基、胺基、甲氧基、環丙氧基、環丙基、環戊基、吡啶基、哌啶基和苯基，較佳R3a為氫或胺基。
在一些實施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VI-a’、式VI-b’、式VI-c’、式VI-d’、式VI-e’、式VI-f’、式VI-g’、VI-h’、VI-i’、式VI-a”、式VI-b”、式VI-c”、式VI-d”、式VI-e”、式VI-f”、式VI-g”、VI-h”、VI-i”、式VII所示化合物或其 可藥用的鹽中，每個R3b獨立地選自氫、鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基；較佳R3b為鹵素或氰基。
在一些實施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VI-a’、式VI-b’、式VI-c’、式VI-d’、式VI-e’、式VI-f’、式VI-g’、VI-h’、VI-i’、式VI-a”、式VI-b”、式VI-c”、式VI-d”、式VI-e”、式VI-f”、式VI-g”、VI-h”、VI-i”、式VII所示化合物或其可藥用的鹽中，R3b為3至6員雜環烷基；該3至6員雜環烷基可被1-3個選自鹵素、氰基和羥基的取代基所取代。
在一些實施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VI-a’、式VI-b’、式VI-c’、式VI-d’、式VI-e’、式VI-f’、式VI-g’、VI-h’、VI-i’、式VI-a”、式VI-b”、式VI-c”、式VI-d”、式VI-e”、式VI-f”、式VI-g”、VI-h”、VI-i”、式VII所示化合物或其可藥用的鹽中，每個R3b獨立地選自氫、鹵素、氘、氰基、3至6員雜環烷 基、甲磺醯基和
Figure 110145280-A0202-12-0024-274
；較佳3至6員雜環烷基選自
Figure 110145280-A0202-12-0024-275
、
Figure 110145280-A0202-12-0024-276
、
Figure 110145280-A0202-12-0024-277
Figure 110145280-A0202-12-0024-278
在一些實施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VI-a’、式VI-b’、式VI-c’、式VI-d’、式VI-e’、式VI-f’、式VI-g’、VI-h’、VI-i’、式VI-a”、式VI-b”、式VI-c”、式VI-d”、式VI-e”、式VI-f”、式VI-g”、VI-h”、VI-i”、式VII所示化合物或其 可藥用的鹽中，每個R3b獨立地選自氫、鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰 基、胺基、醯胺、甲磺醯基和
Figure 110145280-A0202-12-0025-279
。
在一些實施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VI-a’、式VI-b’、式VI-c’、式VI-d’、式VI-e’、式VI-f’、式VI-g’、VI-h’、VI-i’、式VI-a”、式VI-b”、式VI-c”、式VI-d”、式VI-e”、式VI-f”、式VI-g”、VI-h”、VI-i”、式VII所示化合物或其可藥用的鹽中，每個R3b獨立地選自氫、鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰 基、胺基、醯胺、乙醯基、甲磺醯基、
Figure 110145280-A0202-12-0025-280
和
Figure 110145280-A0202-12-0025-281
。
在一些實施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VI-a’、式VI-b’、式VI-c’、式VI-d’、式VI-e’、式VI-f’、式VI-g’、VI-h’、VI-i’、式VI-a”、式VI-b”、式VI-c”、式VI-d”、式VI-e”、式VI-f”、式VI-g”、VI-h”、VI-i”、式VII所示化合物或其 可藥用的鹽中，每個R3b獨立地選自氰基、甲磺醯基和
Figure 110145280-A0202-12-0025-282
；較佳R3b為 氰基。
在一些實施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VI-a’、式VI-b’、式VI-c’、式VI-d’、式VI-e’、式VI-f’、式VI-g’、VI-h’、VI-i’、式VI-a”、式VI-b”、式VI-c”、式VI-d”、式VI-e”、式VI-f”、式VI-g”、VI-h”、VI-i”、式VII中所示化合物或其可藥用的鹽中每個R3b獨立地選自氫、鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、醯基、醯胺。
在一些實施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VI-a’、式VI-b’、式VI-c’、式VI-d’、式VI-e’、式VI-f’、式VI-g’、VI-h’、VI-i’、式VI-a”、式VI-b”、式VI-c”、式VI-d”、式VI-e”、式VI-f”、式VI-g”、VI-h”、VI-i”、式VII所示化合物或其可藥用的鹽中，每個R3b獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、苯基和5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、苯基和5至6員雜芳基各自獨立地視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基的取代基所取代。
在一些實施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VI-a’、式VI-b’、式VI-c’、式VI-d’、式VI-e’、式VI-f’、式VI-g’、VI-h’、VI-i’、式VI-a”、式VI-b”、式VI-c”、式VI-d”、式VI-e”、式VI-f”、式VI-g”、VI-h”、VI-i”、式VII所示化合物或其可藥用的鹽中，每個R3b獨立地選自C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、5至6員芳基和雜芳基，該C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、5至6員芳基和雜芳基各自獨立地視需要被1至3個選自氟、氯、氘、羥基、側氧、硝基、氰基的取代基所取代。
在一些實施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VI-a’、式VI-b’、式VI-c’、式VI-d’、式VI-e’、式VI-f’、式VI-g’、VI-h’、VI-i’、式VI-a”、式VI-b”、式VI-c”、式VI-d”、 式VI-e”、式VI-f”、式VI-g”、VI-h”、VI-i”、式VII所示化合物或其 可藥用的鹽中，每個R3b獨立地選自鹵素、氰基、甲醯胺、
Figure 110145280-A0202-12-0027-283
、3至6 員雜環烷基和氘。
在一些實施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VI-a’、式VI-b’、式VI-c’、式VI-d’、式VI-e’、式VI-f’、式VI-g’、VI-h’、VI-i’、式VI-a”、式VI-b”、式VI-c”、式VI-d”、式VI-e”、式VI-f”、式VI-g”、VI-h”、VI-i”、式VII所示化合物或其可藥用的鹽中，每個R3b獨立地選自氫、氟、氯、氘、側氧(=O)、羥基、胺基、甲氧基、環丙氧基、環丙基、環戊基、吡啶基、哌啶基和苯基，較佳R3b選自氫、甲基、側氧、氟和氯。
在一些實施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VI-a、式VI-b、式VI-c、式VI-d、式VI-e、式VI-f、式VI-g、VI-h、VI-i、式VI-a’、式VI-b’、式VI-c’、式VI-d’、式VI-e’、式VI-f’、式VI-g’、VI-h’、VI-i’、式VI-a”、式VI-b”、式VI-c”、式VI-d”、式VI-e”、式VI-f”、式VI-g”、VI-h”、VI-i”、式VII所示化合物或其可藥用的鹽中，R3b為C1-6烷基或C1-6烷氧基，該C1-6烷基或C1-6烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基和氰基的取代基所取代。
在一些實施方案中，式VII所示化合物或其可藥用的鹽中，R3b為苯基，該苯基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基和氰基的取代基所取代。
第十一方面，本揭露還提供式I所示典型化合物或其可藥用的鹽，式I所示的化合物包括但不限於：
Figure 110145280-A0202-12-0028-284
Figure 110145280-A0202-12-0029-285
Figure 110145280-A0202-12-0030-286
第十二方面，本揭露還提供式I所示典型化合物或其可藥用的鹽，式I所示的化合物包括但不限於：
Figure 110145280-A0202-12-0031-287
Figure 110145280-A0202-12-0032-352
Figure 110145280-A0202-12-0033-289
第十三方面，本揭露還提供式I所示典型化合物或其可藥用的鹽，式I所示的化合物包括但不限於：
Figure 110145280-A0202-12-0033-290
Figure 110145280-A0202-12-0034-291
Figure 110145280-A0202-12-0035-292
Figure 110145280-A0202-12-0036-293
第十四方面，本揭露還提供第一方面至第十二方面所示的化合物或其可藥用鹽的同位素取代物，較佳地，該同位素取代為為氘原子取代物。
第十五方面，本揭露還提供一種醫藥組成物，包括至少一種治療有效量的如第一方面至第十三方面所示的所示的化合物或其可藥用鹽、或如第十四方面所示的同位素取代物，以及以及藥學上可接受的賦形劑。
在一些實施方案中，該醫藥組成物的單位劑量為0.001mg-1000mg。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01-99.99%的前述化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1-99.9%的前述化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的前述化合物或其可藥用的鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的前述化合物或其可藥用的鹽。 在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的前述化合物或其可藥用的鹽。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01%-99.99%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1%-99.9%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的藥學上可接受的賦形劑。
本揭露還提供一種預防和/或治療與組織蛋白酶C相關病症患者的方法，其包括向該患者施用治療有效量的如第一方面至第十三方面所述的化合物或其可藥用鹽、或第十四方面所述的同位素取代物、或前述醫藥組成物。
在一些實施方案中，該與組織蛋白酶C相關病症包括但不限於呼吸道類疾病例如氣喘、阻塞性肺病、支氣管擴張等，以及自身免疫類疾病例如ANCA相關性血管炎、銀屑病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、狼瘡性腎炎、糖尿病、炎症性腸病或風濕性關節炎。
本揭露還提供一種預防和/或治療氣喘、阻塞性肺病、支氣管擴張、ANCA相關性血管炎、銀屑病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、狼瘡性腎炎、糖尿病、炎症性腸病或風濕性關節炎患者的方法，其包括向該患者施用治療有效量的如第一方面至第十三方面所述的化合物或其可藥用鹽、或第十四方面所述的同位素取代物、或前述醫藥組成物。
本揭露還提供如如第一方面至第十三方面所述的化合物或其可藥用鹽、或第十四方面所述的同位素取代物、或前述醫藥組成物在製備用於預防和/或治療與組織蛋白酶C相關病症的藥物中的用途。
本揭露還提供如第一方面至第十三方面所述的化合物或其可藥用鹽、或第十四方面所述的同位素取代物、或前述醫藥組成物在製備用於預防和/或治療氣喘、阻塞性肺病、支氣管擴張、ANCA相關性血管炎、銀屑病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、狼瘡性腎炎、糖尿病、炎症性腸病或風濕性關節炎的藥物中的用途。
本揭露還提供一種如第一方面至第十三方面所述的化合物或其可藥用鹽、或第十四方面所述的同位素取代物、或前述醫藥組成物，用作藥物。
本揭露還提供一種如第一方面至第十三方面所述的化合物或其可藥用鹽、或第十四方面所述的同位素取代物、或前述醫藥組成物，用於預防和/或治療與組織蛋白酶C相關病症患者的用途。
本揭露還提供一種如第一方面至第十三方面所述的化合物或其可藥用鹽、或第十四方面所述的同位素取代物、或前述醫藥組成物，用於預防和/或治療氣喘、阻塞性肺病、支氣管擴張、ANCA相關性血管炎、銀屑病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、狼瘡性腎炎、糖尿病、炎症性腸病或風濕性關節炎的用途。
本揭露還提供一種下式化合物或中間體
Figure 110145280-A0202-12-0038-294
其中R1、n、環C和R3b如式IV中定義。
本揭露還提供一種下式化合物或中間體
Figure 110145280-A0202-12-0039-295
其中R1、n、環C和R3b如式IV中定義。
本揭露中所述化合物可藥用鹽可選自無機鹽或有機鹽。
本揭露化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本揭露設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本揭露的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍之內。本揭露的含有不對稱碳原子的化合物可以以光學活性純的形式或外消旋形式被分離出來。光學活性純的形式可以從外消旋混合物拆分，或藉由使用手性原料或手性試劑合成。
可以藉由的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本揭露某化合物的一種對映體，可以藉由不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由使用色譜法完成的，該色譜法採用手性固定相，並視需要地與化學衍生法相結合(例如由胺生成胺基甲酸鹽)。
本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“/”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“/”可以為“
Figure 110145280-A0202-12-0040-134
”或“
Figure 110145280-A0202-12-0040-135
”，或者同時包含“
Figure 110145280-A0202-12-0040-136
”和“
Figure 110145280-A0202-12-0040-137
”兩種構型。
本揭露的化合物和中間體還可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含於本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺異構化。內醯胺-內醯亞胺平衡實例是在如下所示的A和B之間。
Figure 110145280-A0202-12-0040-296
本揭露中的所有化合物可以被畫成A型或B型。所有的互變異構形式在本揭露的範圍內。化合物的命名不排除任何互變異構體。
本揭露還包括一些與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本揭露化合物。可結合到本揭露化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少1000倍的豐度的氘(即，至少10%的氘摻入)。示例中化合物的具有大於氘的天然豐度可以是至少1000倍的豐度的氘、至少2000倍的豐度的氘、至少3000倍的 豐度的氘、至少4000倍的豐度的氘、至少5000倍的豐度的氘、至少6000倍的豐度的氘或更高豐度的氘。本揭露還包括各種氘化形式的式(I)化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。所屬技術領域具有通常知識者能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)化合物。在製備氘代形式的式(I)化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
“視需要地”或“視需要”是指意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如“視需要的被鹵素或者氰基取代的C1-6烷基”是指鹵素或者氰基可以但不必須存在，該說明包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。
術語解釋：
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文該化合物或其生理學上可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用賦形劑”包括但不限於任何已經被美國食品和藥物管理局批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
本揭露中所述“有效量”或“有效治療量”包含足以改善或預防醫學病症的症狀或病症的量。有效量還意指足以允許或促進診斷的量。用於特定患者或獸醫學受試者的有效量可依據以下因素而變化：如待治療 的病症、患者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量可以是避免顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。
“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、苯基和5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、苯基和5至6員雜芳基各自獨立地視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基和氰基的取代基所取代。
“烯基”包括具有2至12個碳原子的支鏈和直鏈烯烴或含有脂族烴基團的烯烴。例如“C2-6烯基”表示具有2、3、4、5或6個碳原子的烯基。烯基的實例包括但不限於，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基及4-己烯基。烯基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、苯基和5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、苯基和5至6員 雜芳基各自獨立地視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基和氰基的取代基所取代。
“炔基”包括具有2至12個碳原子的支鏈和直鏈炔基或含有脂族烴基的烯烴，或若規定指定碳原子數，則意指該特定數目。例如乙炔基、丙炔基(例如1-丙炔基、2-丙炔基)、3-丁炔基、戊炔基、己炔基及1-甲基戊-2-炔基。炔基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、苯基和5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、苯基和5至6員雜芳基各自獨立地視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基和氰基的取代基所取代。
術語“環烷基”或“碳環”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。環烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、苯基和5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、苯基和5至6員雜芳基各自 獨立地視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基和氰基的取代基所取代。
該環烷基環可以稠合於芳基或雜芳基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、苯基和5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、苯基和5至6員雜芳基各自獨立地視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基和氰基的取代基所取代。
術語“環烯基”指部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烯基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至8個碳原子。實例包括但不限於環戊烯基、環己烯基或環己二烯基。環烯基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、苯基和5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、苯基和5至6員雜芳基各自獨立地視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基和氰基的取代基所取代。
術語“雜環烷基”或“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S- 或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至15個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至10個環原子，甚至更佳包含3至6個環原子。單環雜環烷基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環烷基包括螺環、稠環和橋環的雜環烷基。“雜環烷基”非限制性實例包括：
Figure 110145280-A0202-12-0045-297
Figure 110145280-A0202-12-0045-373
和
Figure 110145280-A0202-12-0045-372
，等等。
該雜環烷基環可以稠合於芳基或雜芳基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環烷基，其非限制性實例包括：
Figure 110145280-A0202-12-0045-353
和
Figure 110145280-A0202-12-0045-301
等。
雜環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、苯基和5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員 雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、苯基和5至6員雜芳基各自獨立地視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基和氰基的取代基所取代。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至12員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環烷基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 110145280-A0202-12-0046-302
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、苯基和5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、苯基和5至6員雜芳基各自獨立地視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基和氰基的取代基所取代。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為3至10員，更佳為5至8員或3至6員，甚至更佳5員或6員。例如。其非限制性實例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡 啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪，
Figure 110145280-A0202-12-0046-303
，
Figure 110145280-A0202-12-0046-304
，
Figure 110145280-A0202-12-0046-305
，等等。
該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環烷基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 110145280-A0202-12-0047-306
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、苯基和5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、苯基和5至6員雜芳基各自獨立地視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基和氰基的取代基所取代。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、苯基和5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、苯基和5至6員雜芳基各自獨立地視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基和氰基的取代基所取代。同理，“炔氧基”、“烯氧基”、“環烷氧基”、“雜環烷氧基”、“環烯氧基”的定義如上述“烷氧基”定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧”指=O取代基。
術語“醯胺”指
Figure 110145280-A0202-12-0048-307
選自C1-6烷基，包括但不限於甲基、 乙基、丙基等。
“一價基團”是指一個化合物從“形式上”消除一個單價的原子或基團。“亞(伸)基”則是指化合物從“形式上”消除兩個單價或一個雙價形成的原子或原子團。示例“烷基”是指由烷烴分子中去除1個氫原子後餘下的部分，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈一價基團。“亞(伸)烷基(-CH2-)”則表示烷烴分子中去除2個氫原子後餘下的部分，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈亞基團。含有1至6個碳原子的亞(伸)烷基，非限制性實施例包括亞甲基(-CH2-)、亞(伸)乙基(如-CH2CH2-或-CH(CH3)-)、亞(伸)丙基(如-CH2CH2CH2-或-CH(CH2CH3)-)、亞(伸)丁基(如-CH2CH2CH2CH2-)。亞(伸)烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、苯基和5至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、苯基和5至6員雜芳基各自獨立地視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基和氰基的取代基所取代。
同理，“亞烷氧基”、“亞烯基”、“亞烯氧基”、“亞環烷基”、“亞雜環烷基”的定義如“亞烷基”。
圖1為化合物32、AZD7986、溶媒對照對中性粒細胞中CatC下游中性粒細胞彈性蛋白酶的百分比抑制率(***P<0.0001；*P<0.05；t檢驗；vs溶媒對照；N=3酶活性重複測量；抑制百分比顯示在每列上方)。
圖2為化合物14、AZD7986、溶媒對照對中性粒細胞中CatC下游中性粒細胞彈性蛋白酶的百分比抑制率(***P<0.0001；*P<0.05；t檢驗；vs溶媒對照；N=5酶活性重複測量；抑制百分比顯示在每列上方)。
以下結合實施例進一步描述本揭露中，但這些實施例並非限制本揭露中的範圍。
本揭露中實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(Methanol-d 4 )，內標為四甲基矽烷(TMS)。
HPLC的測定使用Agilent1100高壓液相色譜儀，GAS15B DAD紫外檢測器，Water Vbridge C18 150*4.6mm 5um色譜管柱。
MS的測定用Agilent6120三重四級杆質譜儀，G1315D DAD檢測器，Waters Xbridge C18 4.6*50mm,5um色譜管柱，以正/負離子模式掃描，質量掃描範圍為80~1200。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用矽膠板採用規格是0.2mm±0.03mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm-0.5mm。
快速管柱純化系統使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)或者Isolara one(Biotage)。
正向管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目或300~400目矽膠為載體，或者使用常州三泰預填預填超純正相矽膠管柱(40-63μm，60g、24g、40g、120g或其它規格)。
本揭露中的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自上海泰坦科技，ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)，畢得醫藥等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氮氣氛下進行。
氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
氫氣是由上海全浦科學儀器公司QPH-1L型氫氣發生儀製得。
氮氣氛或氫化氛通常抽真空，充入氮氣或氫氣，重複操作3次。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)。
實施例1
(S)-4-胺基-N-(1-氰基-2-(1-氧基-2-苯基異吲哚-5-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0051-308
化合物1-2的合成
室溫下，將化合物1-1(5g，23.70mmol)，苯硼酸(5.80g，47.52mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中，隨後加入三乙胺(7.20g，71.15mmol)和醋酸銅(8.60g，47.35mmol)，反應混合物加熱回流攪拌16小時。反應混合物冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，二氯甲烷/甲醇=9/1)分離得到化合物1-2。MS-ESI：m/z 290.1[M+1]+。
化合物1-3的合成
室溫及氮氣保護下，將活化鋅粉(900mg，137.76mmol)加入到無水N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，隨後加入碘(350mg，1.38mmol)，反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，加入(R)-2-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基-3-碘丙酸甲酯(1.50g，4.55mmol)的無水N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液，繼續室溫攪拌1小時，加入化合物1-2(1.70g，5.92mmol)，三-(二亞苄基丙酮)二鈀(105mg，0.11mmol)和2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯(94mg，0.23mmol)，反應混合物加熱至60℃攪拌3小時。反應完畢後，向反應混合物中加入水(10mL)和乙酸乙酯(50mL)。過濾後分液，有機相用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/1)分離得到化合物1-3。MS-ESI：m/z 411.2[M+1]+。
化合物1-4的合成
室溫下，將化合物1-3(1.50g，3.66mmol)溶於7M氨氣甲醇溶液(15mL)中，反應混合物在室溫下攪拌12小時。反應混合物減壓濃縮得到化合物1-4的粗品，直接用於下一步反應。MS-ESI：m/z 396.3[M+1]+。
化合物1-5的合成
室溫下，將化合物1-4的粗品(1.00g，2.53mmol)溶於二氯甲烷(30ml)，隨後加入伯吉斯試劑(970mg，4.06mmol)，反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(250mL×2)萃取，飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，二氯甲烷/甲醇=9/1)分離得到化合物1-5的粗品，直接用於下一步反應。MS-ESI：m/z 378.2[M+1]+。
化合物1-6的合成
室溫下，將化合物1-5的粗品(300mg，0.80mmol)溶於乙腈(5mL)中，依次加入三甲基氯矽烷(358mg，3.29mmol)和碘化鈉(262mg，1.75mmol)，反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應完畢後，向反應混合物中加入甲醇(5mL)，過濾。濾液減壓濃縮得到化合物1-6的粗品，直接用於下一步反應。MS-ESI：m/z 278.2[M+1]+。
化合物1-7的合成
室溫下，將化合物1-6的粗品(180mg，0.65mmol)和4-((第三丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸(175mg，0.71mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，隨後加入苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(370mg，0.98mmol)和N,N-二異丙基乙胺(168mg，1.35mmol)，反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，二氯甲烷/甲醇=9/1)分離得到化合物1-7。MS-ESI：m/z 449.2[M-56+1]+。
化合物1的合成
室溫下，將化合物1-7(150mg，0.30mmol)溶於乙腈(10mL)中，依次加入三甲基氯矽烷(447mg，4.11mmol)和碘化鈉(324mg，2.16mmol)，反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應完畢後，向反應混合物中加入甲醇(5mL)，減壓濃縮，向所得殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經製備級高效液相色譜(色譜管柱：Waters Xbridge C18,250*19mm,10μm；流動相：水(0.1%碳酸氫銨)，乙腈；梯度配比：乙腈相35-95%；流速：20mL/min；管柱溫：室溫) 分離得到化合物1。MS-ESI：m/z 405.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(d,1H),7.91(d,1H),7.86(d,2H),7.50(s,1H),7..47-7.43(m,2H),7.37(d,1H),7.20(t,1H),5.18-5.13(m,1H),4.88(s,2H),3.94-3.87(m,2H),3.64-3.56(m,2H),3.24(d,2H),2.34-2.26(m,1H),2.24-2.16(m,1H),1.44(s,2H),1.30-1.26(m,1H),1.21-1.16(m,1H)。
中間體2-6
Figure 110145280-A0202-12-0054-309
化合物2-2的合成
室溫下，將(S)-2-((苄氧基)甲基)環氧乙烷(化合物2-1)(49.70g，302.90mmol)和3-(苄胺基)丙-1-醇(50g，302.81mmol)溶於乙醇(500mL)中，反應混合物加熱至40℃攪拌12小時。反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，二氯甲烷/甲醇=19/1)分離得到化合物2-2。MS-ESI：m/z 330.2[M+1]+。
化合物2-3的合成
0℃下，將化合物2-2(52g，157.96mmol)和N,N-二異丙基乙胺(30.60g，236.77mmol)溶於二氯甲烷(1000mL)中，隨後滴加甲 磺醯氯(18.10g，158.01mmol)，反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。反應完畢後，將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(1000mL)中，用二氯甲烷(500mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮得到化合物2-3的粗品，直接進行下一步反應。MS-ESI：m/z 408.2[M+1]+。
化合物2-4的合成
0℃下，將化合物2-3的粗品(32g，78.59mmol)溶於四氫呋喃(500mL)中，分批加入氫化鈉(9.40g，235.90mmol，60%)，反應混合物在室溫下攪拌16個小時。向反應混合物中加入十水硫酸鈉，過濾。濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/1)分離得到化合物2-4。MS-ESI：m/z 312.1[M+1]+。
化合物2-5的合成
室溫下，將化合物2-4(28g，89.98mmol)溶於甲醇(200mL)中，隨後加入氫氧化鈀碳(2.80g，10%)，反應混合物在氫氣氛圍和室溫下攪拌48小時。過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物用甲醇(200mL)溶解，加入二碳酸二第三丁酯(27.90g，127.84mmol)，反應混合物在室溫下攪拌16小時。減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/1)分離得到化合物2-5。MS-ESI：m/z 176.1[M-56+1]+。
化合物2-6的合成
0℃下，將化合物2-5(17g，73.6mmol)溶於丙酮(1000mL)中，隨後加入溴化鈉(2.30g，22.35mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(1.20g，7.68mmol)和飽和碳酸氫鈉水溶液(280mL)，室溫攪拌30分鐘，加入三氯異氰酸脲(37.60g，161.78mmol)，反應混合繼續在室溫下攪拌16小時。向反應混合中加入異丙醇(50mL)，攪拌30分鐘。過濾，濾液減 壓濃縮，向所得殘餘物中加入水(300mL)，用二氯甲烷(500mL×2)萃取。合併有機相，飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮得到化合物2-6的粗品，直接用於下一步反應。MS-ESI：m/z 190.1[M-56+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 12.71(s,1H),4.20-4.17(m,1H),3.96-3.79(m,2H),3.65-3.54(m,2H),3.48-3.42(m,1H),3.18-3.07(m,1H),1.71(s,2H),1.40(s,9H)。
實施例2
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(1-氧-2-苯基異吲哚-5-基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0056-310
化合物2-7的合成
室溫下，將(S)-2-胺基-3-(1-側氧-2-苯基異吲哚-5-基)丙腈(化合物1-6)(320mg，1.16mmol)，化合物2-6(311mg，1.27mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，隨後加入苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(659mg，1.74mmol)和N,N-二異丙基乙胺(299mg，2.32mmol)，反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/1)分離得到化合物2-7。MS-ESI：m/z 449.2[M-56+1]+。
化合物2的合成
室溫下，將化合物2-7(200mg，0.39mmol)溶於乙腈(5mL)中，依次加入三甲基氯矽烷(179mg，1.65mmol)和碘化鈉(130mg，0.87mmol)，反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應完畢後，向反應液中加入甲醇(5mL)，減壓濃縮，向所得殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經製備級高效液相色譜(色譜管柱：Waters sunfire C18，250*19mm，10μm；流動相：水(0.1%甲酸)，乙腈；梯度配比：乙腈相25-95%；流速：20mL/min；管柱溫：室溫)分離得到化合物2。MS-ESI：m/z 405.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.87(d,1H),7.92(d,2H),7.74(d,1H),7.58(s,1H),7.47-7.43(m,3H),7.18(t,1H),5.13-5.05(m,1H),5.05-4.96(m,2H),4.20(dd,1H),3.92-3.82(m,1H),3.80-3.71(m,1H),3.30-3.26(m,2H),3.21-3.17(m,1H),3.04-2.98(m,1H),2.87-2.80(m,1H),2.66(dd,1H),1.86-1.85(m,2H)。
實施例3
(2S)-N-(1-氰基-2-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺三氟醋酸鹽
Figure 110145280-A0202-12-0057-311
Figure 110145280-A0202-12-0058-312
化合物3-2的合成
室溫下，將5,6,7,8-四氫萘-2-醇(化合物3-1)(10g，67.53mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中，0℃下依次加入N,N-二異丙基乙胺(21.80g，168.68mmol)和三氟甲磺酸酐(22.85g，80.99mmol)，反應混合物在室溫下攪拌4小時。反應完畢後，向反應混合物中加入水(50mL)，用二氯甲烷(200mL×2)萃取。合併有機相，飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物3-2的粗品。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.26-7.19(m,1H),7.16-7.14(m,2H),2.76-2.74(m,4H),1.74-1.71(m,4H)。
化合物3-3的合成
室溫下，將化合物3-2(10g，35.59mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)和甲醇(150mL)的混合溶劑中，隨後加入N,N-二異丙基乙胺(9.23g，71.42mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(3.00g，4.10mmol)，反應混合物在一氧化碳氛圍下回流攪拌12小時。反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物中加水(100mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/ 乙酸乙酯=8/1)分離得到化合物3-3。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.69-7.60(m,2H),7.17(d,1H),3.83(s,3H),2.87-2.75(m,4H),1.75-1.72(m,4H)。
化合物3-4的合成
0℃及氮氣保護下，將化合物3-3(3.10g，16.31mmol)溶於四氫呋喃(50mL)中，分批加入氫化鋰鋁(928mg，24.45mmol)，反應混合物在0℃下攪拌3小時。反應完畢後，向反應混合物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=5/1)分離得到化合物3-4。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.03-6.97(m,3H),5.03(s,1H),4.49(s,2H),2.68-2.67(m,4H),1.73-1.70(m,4H)。
化合物3-5的合成
0℃下，將化合物3-4(1.60g，9.87mmol)溶於甲苯(20mL)中，隨後滴加三溴化磷(4g，14.78mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12小時。向反應混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=49/1)分離得到化合物3-5。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.15-7.10(m,2H),7.02(d,1H),4.63(s,2H),2.72-2.62(m,4H),1.77-1.66(m,4H)。
化合物3-6的合成
0℃及氮氣保護下，將2-((二苯基亞甲基)胺基)乙腈(1.40g，6.26mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，加入鈉氫(500mg，12.50mmol，60%)，反應混合物在0℃下攪拌0.5小時，隨後加入化合物3-5(1.70 g，7.58mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液，反應混合物繼續在0℃下攪拌2小時。反應完畢後，向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯)分離得到化合物3-6。MS-ESI：m/z 365.2[M+1]+。
化合物3-7的合成
0℃下，將化合物3-6(1.80g，4.94mmol)溶於二噁烷(10mL)中，隨後加入1M鹽酸(10mL)，反應混合物在0℃下攪拌4小時。反應完畢後，向反應混合物中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH=8，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物3-7的粗品，直接用於下一步反應。MS-ESI：m/z 184.1[M-17+1]+。
化合物3-8的合成
室溫下，將化合物3-7的粗品(156mg，0.78mmol)和化合物2-6(160mg，0.65mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，隨後加入苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(370mg，0.98mmol)和N,N-二異丙基乙胺(170mg，1.32mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物3-8的粗品，直接用於下一步反應。MS-ESI：m/z 372.1[M-56+1]+。
化合物3的合成
室溫下，將化合物3-8的粗品(230mg，0.54mmol)溶於甲酸(5ml)中，反應混合物加熱至50℃攪拌1小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物經製備級高效液相色譜(三氟醋酸/乙腈/水體系)分離得到化合物3的三氟醋酸鹽。MS-ESI：m/z 328.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.12-8.85(m,3H),7.02-6.89(m,3H),4.94-4.85(m,1H),4.47-4.33(m,1H),3.99-3.87(m,1H),3.83-3.68(m,1H),3.63-3.49(m,1H),3.37-3.29(m,1H),3.19-2.93(m,4H),2.68(s,4H),2.06-1.93(m,2H),1.74(s,4H)。
實施例4
4-胺基-N-(1-氰基-2-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0061-313
化合物4-1的合成
室溫下，將2-胺基-3-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)丙腈(化合物3-7)的粗品(150mg，0.75mmol)和4-((第三丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸(164mg，0.67mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，隨後加入苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(345mg，0.91mmol)和N,N-二異丙基乙胺(155mg，1.20mmol)，反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。 合併有機相，飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，略有減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，二氯甲烷/甲醇=10/1)分離得到化合物4-1。MS-ESI：m/z 328.2[M-100+1]+。
化合物4的合成
室溫下，將化合物4-1(100mg，0.23mmol)，溶於乙腈(5mL)中，依次加入三甲基氯矽烷(76mg，0.70mmol)和碘化鈉(105mg，0.70mmol)，反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應完畢後，向反應混合物中加入甲醇，減壓濃縮，將所得殘餘物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物粗品經製備級液相色譜(碳酸氫銨/乙腈/水體系)純化得到化合物4。MS-ESI：m/z 328.5[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.00-6.93(m,3H),4.88(t,1H),3.67-3.55(m,3H),3.52-3.48(m,1H),3.09-2.95(m,2H),2.67(brs,4H),1.95-1.84(m,1H),1.82-1.74(m,1H),1.70(brs,4H),1.27-1.10(m,2H)。
實施例5
(2S)-N-(1-氰基-2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺三氟醋酸鹽
Figure 110145280-A0202-12-0062-314
Figure 110145280-A0202-12-0063-315
化合物5-2的合成
室溫下，將2,3-二氫-1H-茚-5-羧酸(化合物5-1)(2.00g，12.35mmol)和碘甲烷(1.2mL，19.27mmol)，溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，隨後加入碳酸鉀(3.41g，24.67mmol)，反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物倒入水(100mL)中，乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=3/2)分離得化合物5-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.80(s,1H),7.75(d,1H),7.35(d,1H),3.83(s,3H),2.92-2.88(m,4H),2.12-1.98(m,2H)。
化合物5-3的合成
0℃及氮氣保護下，將化合物5-2(2.13g，12.10mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，隨後滴加氫化鋰鋁四氫呋喃溶液(11ml，33mmol，3.0mol/L)，反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應完畢後，向反應混合物中加入十水硫酸鈉，攪拌0.5小時，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物5-3。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.16-7.14(m,2H),7.05-7.03(m,1H),5.06(t,1H),4.43(d,2H),2.87-2.78(m,4H),2.08-1.93(m,2H)。
化合物5-4的合成
0℃下，將化合物5-3(1.60g，10.80mmol)，溶於甲苯(10mL)中，隨後滴加三溴化膦(1.54mL，16.38mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12小時。向反應混合物中加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併有機相，用依次水(20mL)和飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物5-4。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.35-7.10(m,3H),4.67(s,2H),2.82(t,4H),2.08-1.96(m,2H)。
化合物5-5的合成
0℃下，將2-((二苯基亞甲基)胺基)乙腈(2.95g，13.40mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，隨後加入氫化鈉(1.07g，26.75mmol，60%)，反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，加入化合物5-4(1.87g，8.90mmol)，反應混合物繼續在0℃下攪拌2小時。反應完畢後，向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，依次水(20mL)和飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物5-5。MS-ESI：m/z 351.2[M+1]+。
化合物5-6的合成
0℃下，將化合物5-5(1.05g，3.00mmol)溶於二噁烷(10mL)中，隨加入1M鹽酸(10mL)，反應混合物在0℃下攪拌4小時。反應完畢後，向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併有機相，依次用水(20mL)和飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/1)分離得到化合物5-6。MS-ESI：m/z 187.2[M+1]+。
化合物5-7的合成
室溫下，將化合物5-6(100mg，0.54mmol)和化合物2-6(158mg，0.64mmol)，溶於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶劑中，隨後加入苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(306mg，0.81mmol)和N,N-二異丙基乙胺(139mg，1.08mmol)，反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合併有機相，飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/1)分離得到化合物5-7。MS-ESI：m/z 358.2[M-56+1]+。
化合物5的合成
室溫下，將化合物5-7(100mg，0.24mmol)溶於乙腈(10mL)中，隨後依次加入三甲基氯矽烷(79mg，0.72mmol)和碘化鈉(109mg，0.72mmol)，反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應完畢後，向反應混合物中加入甲醇(10mL)，減壓濃縮，所得殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經製備級高效液相色譜(色譜管柱：SunFire Prep C18，250*19mm，10μm；流動相：水(0.1%三氟乙酸)，乙腈；梯度配比：乙腈相28-95%；流速：20mL/min；管柱溫：室溫)分離得到化合物5的三氟醋酸鹽。MS-ESI：m/z 314.5[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.20-8.70(m,3H),7.19-7.11(m,2H),7.02(d,1H),5.00-4.82(m,1H),4.46-4.32(m,1H),4.01-3.85(m,1H),3.84-3.70(m,1H),3.61-3.46(m,1H),3.22-2.90(m,5H),2.83-2.80(m,4H),2.03-1.88(m,4H)。
實施例6
4-胺基-N-(1-氰基-2-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0066-316
化合物6-1的合成
室溫下，將2-胺基-3-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙腈(化合物5-6)(150mg，0.81mmol)和4-((第三丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸(237mg，0.97mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶劑中，加入苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(458mg，1.21mmol)和N,N-二異丙基乙胺(208mg，1.61mmol)，反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物傾倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/1)分離得到化合物6-1。MS-ESI：m/z 414.2[M+1]+。
化合物6的合成
室溫下，將化合物6-1(180mg，0.44mmol)，溶於乙腈(5mL)中，隨後依次加入三甲基氯矽烷(0.2mL，1.58mmol)和碘化鈉(195mg，1.31mmol)，反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應完畢後，向反應混合物中滴加甲醇(10mL)，減壓濃縮，向殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(20 mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經製備級高效液相色譜(碳酸氫銨/乙腈/水體系)純化得到化合物6。MS-ESI：m/z 314.5[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.19-7.07(m,2H),7.05-6.99(m,1H),4.89(t,1H),3.70-3.54(m,3H),3.51-3.47(m,1H),3.16-2.98(m,2H),2.84-2.76(m,4H),2.06-1.84(m,3H),1.85-1.68(m,1H),1.23-1.15(m,2H)。
實施例7
4-胺基-N-(1-氰基-2-(9,10-二氫菲-2-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0067-317
化合物7-2的合成
室溫下，將9,10-二氫菲(化合物7-1)(2.00g，11.11mmol)溶於無水二氯甲烷(60mL)中，隨後加入乙醯氯(1.20g，15.28mmol)，0℃下分批加入三氯化鋁(2.00g，15.00mmol)，反應混合物在室溫下攪拌 12小時。將反應混合物倒入冰水(50mL)中，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮得到化合物7-2的粗品。MS-ESI：m/z 223.0[M+1]+。
化合物7-3的合成
0℃下，將氫氧化鉀(3.30g，58.81mmol)溶於水(20mL)中，隨後依次加入液溴(0.9mL，17.56mmol)和化合物7-2(1.00g，4.50mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液，反應混合物加熱至55℃攪拌16小時。反應混合物冷卻至室溫，加入飽和亞硫酸氫鈉水溶液(20mL)，用濃鹽酸調節至pH=1，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鎂乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析分離得到化合物7-3。MS-ESI：m/z 225.2[M+1]+。
化合物7-4的合成
0℃下，將化合物7-3(930mg，4.15mmol)溶於四氫呋喃(10ml)中，隨後分批加入羰基二咪唑(874mg，5.39mmol)，反應混合物在室溫下攪拌1小時，加入硼氫化鈉(470mg，12.42mmol)，反應混合物繼續在室溫下攪拌16小時。將反應混合物倒入冰水(50mL)中，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合併有機相，飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=3/1)分離得到中間體用於後續反應。
0℃下，將上述方法得到的中間體(600mg，2.86mmol)溶於二氯甲烷(10ml)中，隨後依次加入N,N-二異丙基乙胺(738mg，5.72mmol)和甲磺醯氯(493mg，4.29mmol)，反應混合物在0℃下攪拌2小時。反應完畢後，將反應混合物倒入冰水(50mL)中，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。 過濾，濾液減壓濃縮，所得殘剩餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到中間體用於後續反應。
0℃下，將2-((二苯基亞甲基)胺基)乙腈(462mg，2.10mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，隨後加入氫化鈉(140mg，3.50mmol，60%)，室溫下攪拌0.5小時後加入上一步製備得到的中間體(400mg，1.75mmol)，反應混合物在0℃下攪拌2小時。反應完畢後，向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(50mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮得到化合物7-4的粗品，直接進行下一步反應。MS-ESI：m/z 413.1[M+1]+。
化合物7-5的合成
0℃下，將化合物7-4的粗品(720mg，1.75mmol)溶於二噁烷(2mL)中，隨後加入4M鹽酸(1mL)，反應混合物在0℃下攪拌1小時。反應完畢後，向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，二氯甲烷/甲醇=19/1)分離得到化合物7-5(150mg)。MS-ESI：m/z 232.2[M-17+1]+。
化合物7-6的合成
室溫下，將化合物7-6(150mg，0.60mmol)，4-((第三丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸(162mg，0.66mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，隨後加入苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(341mg，0.9mmol)和N,N-二異丙基乙胺(155mg，1.20mmol)，反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)中，二氯甲烷(20mL×3)萃取。合併有機相，飽和食鹽水(20mL)洗滌， 無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，二氯甲烷/甲醇=19/1)分離得到化合物7-6。MS-ESI：m/z 420.5[M-56+1]+。
化合物7的合成
室溫下，將化合物7-6(75mg，0.16mmol)溶於乙腈(5mL)中，依次加入三甲基氯矽烷(72mg，0.66mmol)和碘化鈉(52mg，0.35mmol)，反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應完畢後，向反應混合物中加入甲醇(5mL)，減壓濃縮，所得殘餘物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮，所得殘餘物經製備級高效液相色譜(色譜管柱：Waters Xbridge C18，250*19mm，10μm；流動相：水(0.1%碳酸氫銨)，乙腈；梯度配比：乙腈相52-95%；流速：20mL/min；管柱溫：室溫)分離純化得到化合物7。MS-ESI：m/z 376.7[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.80-7.76(m,2H),7.32-7.22(m,4H),7.18-7.17(m,1H),4.99-4.96(m,1H),3.64-3.53(m,3H),3.48-3.45(m,1H),3.19-3.04(m,2H),2.80-2.76(m,4H),1.93-1.86(m,1H),1.80-1.71(m,1H),1.22-1.13(m,2H)。
實施例8
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(9,10-二氫菲-2-基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0070-318
Figure 110145280-A0202-12-0071-319
化合物8-1的合成
室溫下，將化合物7-1(2.50g，13.89mol)溶於乙腈(20mL)中，隨後加入N-溴琥珀醯亞胺(2.70g，15.17mmol)和對甲苯磺酸(67mg，0.39mmol)，反應混合物加熱至50℃攪拌16小時。反應混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合併有機相，飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚)分離得到化合物8-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.70(d,1H),7.60(d,1H),7.43-7.40(m,1H),7.38(d,1H),7.27-7.19(m,3H),2.87-2.83(m,4H)。
化合物8-2的合成
參照化合物1-3的合成。MS-ESI：m/z 282.2[M-100+1]+。
化合物8-3的合成
參照化合物1-4的合成。MS-ESI：m/z 267.2[M-100+1]+。
化合物8-4的合成
參照化合物1-5的合成。MS-ESI：m/z 349.2[M+1]+。
化合物8-5的合成
參照化合物1-6的合成。MS-ESI：m/z 232.2[M-17+1]+。
化合物8-6的合成
參照化合物1-7的合成，除了N,N-二甲基甲醯胺改為二氯甲烷外其他條件類似。MS-ESI：m/z 420.1[M-56+1]+。
化合物8的合成
參照化合物1的合成。MS-ESI：m/z 376.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74-7.72(m,2H),7.33-7.28(m,1H),7.25-7.23(m,2H),7.19-7.17(m,2H),5.21-5.15(m,1H),4.10-4.07(m,1H),3.99-3.94(m,1H),3.77-3.69(m,1H),3.33-3.28(m,1H),3.10(d,1H),3.04-.99(m,1H),2.95-2.83(m,6H),1.87-1.76(m,2H)。
實施例9
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0072-320
Figure 110145280-A0202-12-0073-321
化合物9-2的合成
參照化合物1-3的合成。MS-ESI：m/z 331.2[M+1]+。
化合物9-3的合成
室溫下，將化合物9-2(1.50g，4.44mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，隨後加入碘甲烷(2.97g，20.92mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12小時。減壓濃縮得到化合物9-3的粗品，直接用於下步反應。MS-ESI：m/z 345.4[M-127]+。
化合物9-4的合成
室溫下，將化合物9-3的粗品(1.70g，3.60mmol)溶於7M胺氣甲醇溶液(30mL)中，反應混合物在室溫下攪拌12小時。減壓濃縮得到化合物9-4的粗品，直接用於下步反應。MS-ESI：m/z 330.1[M-127]+。
化合物9-5的合成
室溫下，將化合物9-4的粗品(1.20g，2.62mmol)溶於甲醇(10mL)中，隨後加入少量二氧化鉑碳，反應混合物在氫氣氛圍和室溫下攪拌12小時。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，二氯甲烷/甲醇=7/3)分離得到化合物9-5。MS-ESI：m/z 334.2[M+1]+。
化合物9-6的合成
室溫下，將化合物9-5(530mg，1.54mmol)溶於氯化氫的二噁烷溶液(10mL)中，反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應完畢後，反應混合物減壓濃縮得到化合物9-6的粗品，直接用於下步反應。MS-ESI：m/z 234.2[M+1]+。
化合物9-7的合成
參照化合物1-7的合成，除N,N-二甲基甲醯胺改為N,N-二甲基甲醯胺和二氯甲烷的混合溶劑(1/3)外其他條件類似。MS-ESI：m/z 461.3[M+1]+。
化合物9-8的合成
參照化合物1-5的合成。MS-ESI：m/z 443.6[M+1]+。
化合物9的合成
參照化合物1的合成。MS-ESI：m/z 343.5[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.55(d,1H),7.08-6.92(m,3H),4.93-4.88(m,1H),3.98(dd,1H),3.85-3.80(m,1H),3.76-3.68(m,1H),3.43(s,2H),3.10-2.99(m,3H),2.81-2.76(m,3H),2.59-2.50(m,4H),2.30(s,3H),1.81-1.67(m,2H)。
實施例10
(S)-4-胺基-N-(2-(色滿(chromen)-7-基)-1-氰乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0075-322
化合物10-2的合成
室溫及氮氣保護下，將7-溴色滿-4-酮(化合物10-1)(3.00g，13.21mmol)溶於三氟醋酸(50mL)中隨後加入三乙基矽烷(4.61g，39.64mmol)，反應混合物在室溫下攪拌16小時。減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=5/1)分離得到化合物10-2。
化合物10-3的合成
參照化合物1-3的合成。MS-ESI：m/z 236.1[M-100+1]+。
化合物10-4的合成
參照化合物1-4的合成。MS-ESI：m/z 321.2[M+1]+。
化合物10-5的合成
參照化合物1-5的合成。MS-ESI：m/z 247.4[M-56+1]+。
化合物10-6的合成
室溫下，將化合物10-5(200mg，0.66mmol)溶於氯化氫二噁烷溶液(5mL)中，反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應完後，反應混合物減壓濃縮得到化合物10-6的粗品，直接進行下一步反應。MS-ESI：m/z 203.5[M+1]+。
化合物10-7的合成
參照化合物1-7的合成，除N,N-二甲基甲醯胺改為N,N-二甲基甲醯胺和二氯甲烷的混合溶劑(1/2)外其他條件類似。MS-ESI：m/z 448.3[M+1]+。
化合物10的合成
參照化合物1的合成。MS-ESI：m/z 330.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.18(s,1H),6.97(d,1H),6.71(d,1H),6.66(s,1H),4.88(t,1H),4.16-4.06(m,2H),3.65-3.56(m,3H),3.52-3.44(m,1H),3.07-2.94(m,2H),2.69(t,2H),1.94-1.82(m,3H),1.80-1.73(m,1H),1.22-1.14(m,2H)。
實施例11
(2S)-N-(1-氰基-2-(8-氟-6H-苯并[c]色滿-3-基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺甲酸鹽
Figure 110145280-A0202-12-0076-354
Figure 110145280-A0202-12-0077-324
化合物11-2的合成
室溫及氮氣保護下，將4-溴-3-羥基苯甲酸甲酯(化合物11-1)(3.00g，13.05mmol)，(4-氟-2-(羥甲基)苯基)硼酸(2.64g，15.52mmol)，碳酸氫鈉(2.18g，25.95mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(537mg，0.73mmol)溶於二噁烷(28mL)和水(7mL)的混合溶劑中，反應混合物加熱至100℃攪拌12小時。反應混合物冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=3/2)分離得到化合物11-2。MS-ESI：m/z 259.1[M-18+1]+。
化合物11-3的合成
室溫下，將化合物11-2(800mg，2.90mmol)和三苯基膦(0.900g，3.43mmol)溶於甲苯(10mL)中，隨後滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.52g，8.73mmol)，反應混合物加熱至100℃攪拌3小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=5/1)分離得到化合物11-3。MS-ESI：m/z 259.2[M-18+1]+。
化合物11-4的合成
0℃下，將化合物11-3(560mg，2.17mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，隨後加入二異丁基氫化鋁甲苯溶液(3.62mL，5.43mmol，1.5mol/L)，反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應完畢後，向反應混合物中加入十水硫酸鈉(10g)，繼續攪拌30分鐘，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=7/3)分離得到化合物11-4。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.85(dd,1H),7.80(d,1H),7.27-7.13(m,2H),7.02(dd,1H),6.93(s,1H),5.23(t,1H),5.11(s,2H),4.48(d,2H)。
化合物11-5的合成
參照化合物3-5的合成。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.64-7.62(m,2H),7.10-7.05(m,2H),7.05-7.02(m,1H),6.87(dd,1H),5.09(s,2H),4.47(s,2H)。
化合物11-6的合成
參照化合物3-6的合成。MS-ESI：m/z 433.1[M+1]+。
化合物11-7的合成
參照化合物3-7的合成。MS-ESI：m/z 252.1[M-17+1]+。
化合物11-8的合成
參照化合物3-8的合成，除N,N-二甲基甲醯胺改為N,N-二甲基甲醯胺和二氯甲烷的混合溶劑(1/10)外其他條件類似。MS-ESI：m/z 396.3[M-100+1]+。
化合物11的合成
參照化合物1的合成。MS-ESI：m/z 396.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.65-8.63(m,1H),8.20(s,1H),7.88-7.84(m,1H),7.79(dd,1H),7.25-7.17(m,2H),6.99(d,1H),6.92(s,1H),5.10-5.06(m,2H),5.06-4.91(m,1H),4.04-3.95(m,1H),3.92-3.82(m,1H),3.76-3.67(m,1H),3.18-3.04(m,3H),2.92-2.57(m,3H),1.75-1.73(m,2H)。
實施例12
(2S)-N-(1-氰基-2-(2,8-二氟-6H-苯并[c]色滿-3-基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0079-325
Figure 110145280-A0202-12-0080-326
化合物12-2的合成
室溫下，將2-氟-5-羥基苯甲酸甲酯(4.80g，28.23mmol)，1-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯(化合物12-1)(9.24g，34.75mmol)和碳酸鉀(5.50g，39.79mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，反應混合物加熱至40℃攪拌12小時。加水(300mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=7/3)分離得到化合物12-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.57-7.50(m,2H),7.33-7.27(m,1H),7.16-7.06(m,2H),6.97-6.90(m,1H),5.08(s,2H),3.94(s,3H)。
化合物12-3的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物12-2(5.00g，12.60mmol)，醋酸鈀(0.28g，1.26mmol)，碳酸鉀(3.48g，25.18mmol)和三環己基膦四氟硼酸鹽(0.46g，1.26mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中， 反應混合物加熱至130℃攪拌3小時。反應完畢後，冷卻至室溫，加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物12-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.66-7.61(m,1H),7.53(d,1H),7.39(d,1H),7.14-7.07(m,1H),6.94-6.88(m,1H),5.10(s,2H),3.93(s,3H)。
化合物12-4的合成
室溫下，將化合物12-3(2.40g，8.25mmol)溶於四氫呋喃(50mL)中，0℃下加入四氫鋁鋰(0.31g，8.25mmol)，反應混合物在0℃下攪拌20分鐘。反應完畢後，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物12-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56(dd,1H),7.32(d,1H),7.11-7.03(m,2H),6.88(dd,1H),5.06(s,2H),4.73(d,2H)。
化合物12-5的合成
室溫下，將化合物12-4(1.60g，6.12mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，隨後滴加三溴化磷(1.66g，6.12mmol)，反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。反應完畢後，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物12-5。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.65-7.57(m,1H),7.38(d,1H),7.17-7.07(m,1H),7.04(d,1H),6.93(d,1H),5.11(s,2H),4.52(s,2H)。
化合物12-6的合成
室溫下，將二苯基亞甲基胺基乙腈(900mg，4.09mmol)，化合物12-5(470mg，1.47mmol)，苄基三甲基氯化銨(80mg，0.41mmol)和氫氧化鈉(210mg，5.31mmol)溶於二氯甲烷(9mL)和水(1mL)的混合溶劑中，反應混合物加熱至35℃攪拌24小時。加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=7/3)分離得到化合物12-6。MS-ESI：m/z 451.1[M+1]+。
化合物12-7的合成
室溫下，將化合物12-6(1.50mg，2.97mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，隨後滴加1M鹽酸水溶液(4mL)，反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應完畢後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=2/1)分離得到化合物12-7。MS-ESI：m/z 287.1[M+1]+。
化合物12-8的合成
室溫下，將化合物12-7(150mg，0.52mmol)，化合物2-6(127mg，0.52mmol)，N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(256mg，0.68mmol)和N,N-二異丙基乙胺(200mg，1.56mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應完畢後，經製備級液相色譜(C18，乙腈/水體系)分離得到化合物12-8。MS-ESI：m/z 458.1[M-56+1]+。
化合物12的合成
室溫下，將化合物12-8(70mg，0.16mmol)溶於甲酸(2mL)中，反應混合物加熱至30℃攪拌1小時。反應完畢後，經製備級液相 色譜(C18，碳酸氫銨/乙腈/水體系)得到化合物12。MS-ESI：m/z 414.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.57(dd,1H),7.36(d,1H),7.11-7.06(m,1H),6.96-6.87(m,2H),5.20-5.09(m,1H),5.07(s,2H),4.09-4.00(m,2H),3.81-3.73(m,1H),3.40-3.26(m,1H),3.20-3.11(m,2H),3.07-2.95(m,1H),2.93-2.84(m,2H),1.96-1.80(m,2H)。
實施例13
(2S)-N-(1-氰基-2-(8-氰基-6H-苯并[c]色滿-3-基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0083-356
化合物13-2的合成
室溫下，將4-溴-3-甲苯腈(化合物13-1)(10g，51.29mmol)，N-溴丁二醯亞胺(22.70g，127.54mmol)，過氧化二苯甲醯(1.24g，5.12mmol)溶於1,2-二氯乙烷(50mL)反應混合物加熱至100℃攪拌12小時。反應混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=7/3)分離得到化合物13-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77-7.69(m,2H),7.47-7.41(m,1H),4.57(s,2H)。
化合物13-3的合成
室溫下，將化合物13-2(140mg，0.44mmol)和3-羥基苯甲酸甲酯(0.09mL，0.65mmol)溶於乙腈(10mL)中，隨後加入碳酸鉀(120mg，0.87mmol)，反應混合物加熱至100℃下攪拌3小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=5/1)分離得到化合物13-3。
化合物13-4的合成
參照化合物12-3的合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.11(d,1H),8.09(d,1H),7.90(dd,1H),7.82(d,1H),7.66(dd,1H),7.49(d,1H),5.24(s,2H),3.87(s,3H)。
化合物13-5的合成
參照化合物11-4的合成。MS-ESI：m/z 220.2[M-18+1]+。
化合物13-6的合成
參照化合物3-5的合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.03(d,1H),7.97(d,1H),7.87(d,1H),7.80(s,1H),7.20(d,1H),7.12(s,1H),5.21(d,2H),4.71(s,2H)。
化合物13-7的合成
參照化合物3-6的合成MS-ESI：m/z 440.3[M+1]+。
化合物13-8的合成
參照化合物3-7的合成。MS-ESI：m/z 259.2[M-17+1]+。
化合物13-9的合成
參照化合物1-7的合成，除N,N-二甲基甲醯胺改為N,N-二甲基甲醯胺和二氯甲烷的混合溶劑(10/1)外其他條件類似。MS-ESI：m/z 447.3[M-56+1]+。
化合物13的合成
參照化合物1的合成。MS-ESI：m/z 403.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.77-7.71(m,2H),7.66(d,1H),7.45(s,1H),7.39-7.29(m,1H),7.05-7.01(m,1H),6.98-6.94(m,1H),5.12-5.08(m,3H),4.35-4.31(m,1H),4.09-4.03(m,1H),3.85-3.78(m,2H),3.65-3.54(m,1H),3.16-3.07(m,5H),2.09-2.05(m,2H)。
實施例14
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(8-氰基-2-氟-6H-苯并[c]色滿-3-基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0085-328
合成路線A：
Figure 110145280-A0202-12-0086-329
化合物14-A1的合成
室溫下，將2-氟-5-羥基苯甲酸甲酯(4.30g，25.29mmol)，4-溴-3-(溴甲基)苯腈(化合物13-2)(7.72g，25.30mmol)和碳酸鉀(6.99g，50.58mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，反應混合物加熱至40℃攪拌12小時。加水(300mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物14-A1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(d,1H),7.73(d,1H),7.55-7.48(m,2H),7.18-7.09(m,2H),5.11(s,2H),3.95(s,3H)。
化合物14-A2的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物14-A1(2.90g，6.37mmol)，醋酸鈀(0.14g，0.64mmol)，碳酸鉀(1.76g，12.73mmol)和三環己基膦四氟硼酸鹽(0.23g，0.64mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中，反應混合物加熱至120℃攪拌1.5小時。反應完畢後，冷卻至室溫，加入水 (200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=4/1)分離得到化合物14-A2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80-7.72(m,2H),7.60(d,1H),7.52-7.49(m,2H),5.18(s,2H),3.98(s,3H)。
化合物14-A3的合成
室溫下，將化合物14-A2(1.20g，3.81mmol)和硼氫化鋰(0.25g，11.47mmol)溶於四氫呋喃(25mL)中，反應混合物加熱至55℃攪拌2小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物14-A3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.67(s,2H),7.47(s,1H),7.38(d,1H),7.12(d,1H),5.11(s,2H),4.77(s,2H)。
化合物14-A4的合成
室溫下，將化合物14-A3(450mg，1.59mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，隨後滴加三溴化磷(520mg，1.92mmol)，反應混合物室溫攪拌20分鐘。反應完畢後，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物14-A4。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.73(s,2H),7.52(s,1H),7.45(d,1H),7.10(d,1H),5.17(s,2H),4.53(s,2H)。
化合物14-A5的合成
室溫下，將二苯基亞甲基胺基乙腈(250mg，1.14mmol)，化合物14-A4(470mg，1.26mmol)，苄基三甲基氯化銨(22mg，0.12mmol)和氫氧化鈉(91mg，2.3mmol)溶於二氯甲烷(6mL)和水(6mL)的混合溶劑中，反應混合物加熱至35℃攪拌24小時。加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=4/1)分離得到化合物14-A5。MS-ESI：m/z 458.4[M+1]+。
化合物14-A6的合成
室溫下，將化合物14-A5(520mg，0.90mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，隨後滴加1M鹽酸水溶液(4mL)，反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應完畢後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=2/1)分離得到化合物14-A6。MS-ESI：m/z 293.9[M+1]+。
化合物14-A7的合成
室溫下，將化合物14-A6(220mg，0.68mmol)，化合物2-6(170mg，0.69mmol)，N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(360mg，0.95mmol)和N,N-二異丙基乙胺(250mg，1.93mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應完畢後，經製備級液相色譜(C18，乙腈/水體系)分離得到化合物14-A7。MS-ESI：m/z 465.1[M-56+1]+。
化合物14-1的合成
化合物14-A7(280mg，0.51mmol)經手性拆分(色譜管柱：chiralpak IE，250*25mm，5μm；流動相：正己烷，乙醇；梯度配比：正 己烷相30%；流速：15mL/min；管柱溫：30℃)得到化合物14-1(共兩個非對映異構體峰，化合物14-1為第一個沖提的峰)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.89(d,1H),8.08(d,1H),7.94-7.89(m,2H),7.83(s,1H),7.07(d,1H),5.24-5.14(m,2H),5.09-5.07(m,1H),4.15-4.12(m,1H),3.99-3.87(m,2H),3.63-3.56(m,2H),3.29-3.02(m,4H),1.89-1.79(m,2H),1.41-1.36(m,9H)。
化合物14的合成
室溫下，將化合物14-1(85mg，0.16mmol)溶於甲酸(1mL)中，反應混合物加熱至40℃攪拌1小時。反應完畢後，經製備級液相色譜(C18，碳酸氫銨/乙腈/水體系)得到化合物14。MS-ESI：m/z 421.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.69(d,1H),8.05(d,1H),7.89-7.86(m,2H),7.80(s,1H),7.03(d,1H),5.20-5.12(m,2H),5.09-5.02(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.88-3.83(m,1H),3.77-3.68(m,1H),3.25-3.14(m,2H),3.05-2.98(m,1H),2.82-2.72(m,1H),2.62-2.53(m,2H),1.80-1.66(m,2H)。
合成路線B：
Figure 110145280-A0202-12-0089-330
化合物14-B1的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物13-1(10.00g，51.01mmol)，聯硼酸頻那醇酯(15.54g，61.21mmol)，醋酸鉀(10.01g，102.02mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.75g，1.02mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中，反應混合物加熱至100℃攪拌18小時。反應混合物冷卻至室溫，加入水(1.0L)，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(500mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=15/1)分離得到化合物14-B1。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.82(d,1H),7.46-7.39(m,2H),2.55(s,3H),1.35(s,12H)。
化合物14-B2的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物14-B1(12.00g，43.19mmol)，1,4-二溴-2,5-二氟苯(23.49g，86.38mmol)，碳酸鉀(11.94g，86.38mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(1.26g，1.73mmol)溶於1,4-二噁烷(120mL)和水(20mL)的混合溶劑中，反應混合物加熱至100℃攪拌16小時。反應混合物冷卻至室溫，加入水(1.0L)，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(500×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物14-B2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.62-7.52(m,2H),7.45-7.36(m,1H),7.32-7.24(m,1H),7.06-6.97(m,1H),2.24(s,3H)。
化合物14-B3的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物14-B2(7.40g，24.02mmol)，N-溴丁二醯亞胺(10.26g，57.64mmol)和過氧化二苯甲醯(0.35g，1.44mmol)溶於四氯化碳(80mL)中，反應混合物加熱至90℃攪拌18小時。反應混合物冷卻至室溫，加入水(200mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取。 合併有機相，用飽和食鹽水(500mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=6/1)分離得到化合物14-B3。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.41(s,1H),7.72-7.62(m,1H),7.54-7.46(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.15-7.06(m,1H),6.41(s,1H)。
化合物14-B4的合成
室溫下，將化合物14-B3(1.00g，2.15mmol)溶於乙腈(10mL)中，加入硝酸銀(0.80g，4.72mmol)的水(2mL)溶液，反應混合物加熱至90℃攪拌18小時。反應混合物冷卻至室溫，過濾，濾液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(25mL×2mL)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(25mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮得到化合物14-B4的粗品，直接用於下一步反應。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 9.92(d,1H),8.32(s,1H),7.96(d,1H),7.57-7.43(m,2H),7.17-7.10(m,1H)。
化合物14-B5的合成
室溫下，將化合物14-B4的粗品(7.20g，22.35mmol)溶於四氫呋喃(40mL)和甲醇(40mL)的混合溶劑中，冰水浴下分批加入硼氫化鈉(1.01g，26.82mmol)，反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應完畢後，反應混合物減壓濃縮至原體積的三分之一，邊攪拌邊緩慢倒入0.5M鹽酸(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合併有機層，用飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=7/3)分離得到化合物14-B5。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.97(s,1H),7.65(d,1H),7.46-7.37(m,1H),7.36-7.30(m,1H),7.12-7.03(m,1H),4.58(s,2H)。
化合物14-B6的合成
室溫下將化合物14-B5(6.50g，20.05mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(65mL)中，0℃下分批加入氫化鈉(0.48g，20.05mmol，60%)，反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應完畢後，將反應混合物倒入0.25M鹽酸(500mL)中攪拌10分鐘，過濾，濾餅先用水(50mL×5)洗滌，再用石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑(9/1，50mL×3)洗滌。濾餅真空乾燥至恆重，得到化合物14-B6的粗品，直接用於下一步反應。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )：δ 8.12-8.06(m,2H),7.94-7.86(m,1H),7.82(s,1H),7.46-7.40(m,1H),5.21(s,2H)。
化合物14-B7的合成
室溫及氮氣保護下，將鋅粉(40.00g，611.53mmol)和碘(0.5g，1.13mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，隨後加入(R)-2-(((第三丁氧羰基)胺基)甲基-3-碘丙酸甲酯(60.00g，182.30mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(200mL)溶液，反應混合物加熱至50℃攪拌1小時，上清液為待用鋅試劑。
另取一反應瓶，室溫及氮氣保護下，將反應物14-B6的粗品(20.00g，65.76mmol)，和雙三苯基磷二氯化鈀(4.00g，0.13mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中，隨後將上述鋅試劑加入到反應混合物中，加熱至70℃攪拌6小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，加入水(800mL)，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取。合併有機相，用水(100mL×3)洗滌，無水硫酸鎂乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物先經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/1)分離，再經乙醇(50mL)打漿得到化合物14-B7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04-8.02(m,1H),7.88-7.85(m,2H),7.82-7.79(m,1H),7.37-7.35(m,1H),6.99-6.98(m,1H),5.15(s, 2H),4.27-4.20(m,1H),3.64(s,3H),3.14-3.09(m,1H),2.87-2.81(m,1H),1.31(s,9H)。
化合物14-B8的合成
室溫下，將化合物14-B7(10.00g，23.45mmol)溶於四氫呋喃(100mL)中，隨後加入8M胺氣的甲醇(200mL)溶液，反應混合物悶罐加熱至40℃攪拌60小時。反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮得到化合物14-B8的粗品，直接用於下一步反應。MS-ESI：m/z 356.0[M-56+1]+。
化合物14-B9的合成
室溫下，將化合物14-B8的粗品(9.50g，23.09mmol)和三乙胺(7.01g，69.27mmol)溶於四氫呋喃(100mL)中，0℃下滴加三氟乙酸酐(7.27g，34.64mmol)，反應混合物自然升溫至室溫攪拌2h。反應完畢後，反應混合物減壓濃縮，向所得殘餘物中加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(25mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物先經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=10/1)分離，再用乙醇(20mL)打漿，得到化合物14-B9。MS-ESI：m/z 392.0[M-1]-。
化合物14-B10的合成
室溫下，將化合物14-B9(7.80g，19.83mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，隨後加入甲酸(50mL)，反應混合物升溫至35℃攪拌1h。反應完畢後，反應混合物減壓濃縮，所得殘餘物用二氯甲烷(100mL)稀釋，緩慢倒入10%碳酸鈉水溶液(300mL)中並攪拌5分鐘，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(25mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮得到化合物14-B10的粗品，直接用於下一步反應。MS-ESI：m/z 392.0[M+1]+。
化合物14-1的合成
室溫下，將化合物14-B10的粗品(7.00g，23.87mmol)和化合物2-6(6.44g，26.25mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中，0℃下加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(10.89g，28.64mmol)，攪拌5分鐘後，0℃下滴加N,N-二異丙基乙胺(4.63g，35.80mmol)，反應混合物在0℃下繼續攪拌30分鐘。反應完畢後，將反應混合物倒入水(300mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，依次用水(50mL×2)和飽和食鹽水(50mL)洗滌。無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/1)分離得到化合物14-1。MS-ESI：m/z 521.1[M+1]+。
化合物14的合成
室溫下，將化合物14-1(10.50g，20.17mmol)溶於四氫呋喃(105mL)中，隨後加入對甲苯磺酸一水合物(11.51g，60.51mmol)，反應混合物加熱至35℃攪拌18小時，再加熱至45℃攪拌5小時。反應混合物冷卻至室溫，倒入碳酸鈉(8.6g，4eq)的水(200mL)溶液中，用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(10/1，100mL×2)萃取。合併有機相，用水(50mL)洗滌。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用甲醇(80mL)打漿，減壓乾燥得到化合物 14 。MS-ESI：m/z 421.2[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.68(d,2H),7.47-7.42(m,2H),7.27-7.25(m,1H),7.00(d,1H),5.22-5.16(m,1H),5.11(s,2H),4.10-4.07(m,1H),4.04-3.99(m,1H),3.80-3.73(m,1H),3.29-3.25(m,1H),3.22-3.12(m,2H),3.01-2.93(m,2H),2.89-2.83(m,1H),1.93-1.77(m,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.68(d,1H),8.04(d,1H),7.89-7.86(m,2H),7.80(s,1H),7.03(d,1H),5.20-5.12(m,2H),5.09-5.03(m, 1H),4.00-3.97(m,1H),3.88-3.82(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.28-3.15(m,2H),3.04-3.00(m,1H),2.79-2.73(m,1H),2.63-2.54(m,2H),1.78-1.64(m,2H)。
實施例15
(2S)-N-(1-氰基-2-(3-氟-6H-苯并[c]色滿-8-基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0095-331
Figure 110145280-A0202-12-0096-332
化合物15-2的合成
室溫下，將4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(化合物15-1)(11.30g，49.57mmol)溶於四氯化碳(150mL)中，加入N-溴丁二醯亞胺(13.20g，74.17mmol)和偶氮二異丁腈(4.10g，24.97mmol)，反應混合物加熱至80℃攪拌12小時。反應混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取。合併有機相，飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2， 石油醚/乙酸乙酯=7/3)分離得到化合物15-2(12g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.21(d,1H),7.85-7.79(m,2H),4.83(s,2H),3.87(s,3H)。
化合物15-3的合成
室溫下，將化合物15-2(24.0g，79.70mmol)和醋酸鉀(15.60g，158.96mmol)溶於醋酸(200mL)中，反應混合物加熱至100℃攪拌12小時。反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=3/2)分離得到化合物15-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06(d,1H),7.85(dd,1H),7.66(d,1H),5.22(s,2H),3.93(s,3H),2.17(s,3H)。
化合物15-4的合成
參照化合物11-2的合成。MS-ESI：m/z 275.1[M-1]-。
化合物15-5的合成
參照化合物11-3的合成。MS-ESI：m/z 259.1[M+1]+。
化合物15-6的合成
參照化合物11-4的合成。MS-ESI：m/z 213.4[M-18+1]+。
化合物15-7的合成
參照化合物3-5的合成。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.68-7.64(m,1H),7.60(d,1H),7.39(dd,1H),7.19(s,1H),6.80-6.75(m,1H),6.73-6.70(m,1H),5.11(s,2H),4.51(s,2H)。
化合物15-8的合成
參照化合物3-6的合成。MS-ESI：m/z 433.1[M+1]+。
化合物15-9的合成
參照化合物3-7的合成。MS-ESI：m/z 252.1[M-17+1]+。
化合物15-10的合成
參照化合物3-8的合成，除N,N-二甲基甲醯胺改為N,N-二甲基甲醯胺和二氯甲烷的混合溶劑(1/10)外其他條件類似。MS-ESI：m/z 440.1[M-56+1]+。
化合物15的合成
參照化合物1的合成。MS-ESI：m/z 396.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.69-7.61(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.19-7.16(m,1H),7.09(d,1H),6.78(td,1H),6.72(dd,1H),5.19-5.09(m,3H),4.10-4.07(m,1H),4.03-3.96(m,1H),3.80-3.72(m,1H),3.38-3.28(m,1H),3.17-3.01(m,3H),2.96-2.87(m,2H),1.88-1.78(m,2H)。
實施例16
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(8,9-二氟-6H-苯并[c]色滿-3-基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0098-333
化合物16-2的合成
0℃下，將(S)-2-胺基-3-(3-羥基苯基)丙酸(化合物16-1)(4.50g，24.84mmol)溶於甲醇(50mL)中，隨後緩慢滴加氯化亞碸(3.84g，32.29mmol)，反應混合物加熱至75℃攪拌12小時。反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮得到化合物16-2的粗品，直接用於下一步反應。MS-ESI：m/z 196.2[M+1]+。
化合物16-3的合成
在0℃下，將化合物16-2(6.00g，30.74mmol)和碳酸氫鈉(7.75g，92.20mmol)溶於四氫呋喃(40mL)和水(10mL)的混合溶劑中，隨後加入二碳酸二第三丁酯(7.38g，33.81mmol)，反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應完畢後，向反應混合物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=5/1)分離得到化合物16-3。MS-ESI：m/z 196.2[M-100+1]+。
化合物16-4的合成
室溫下，將化合物16-3(3.38g，11.45mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，隨後依次加入碳酸鉀(2.37g，17.17mmol)，碘化鉀(1.90g，11.45mmol)和1-溴-2-(溴甲基)-4,5-二氟苯(2.40g，1.73mmol)，反應混合物加熱至60℃攪拌12小時。反應混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮，所得殘剩餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=7/3)分離得到化合物16-4。MS-ESI：m/z 402.2[M-100+1]+。
化合物16-5的合成
室溫下，將化合物16-4(1.00g，2.00mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(50mL)中，隨後加入醋酸鈉(0.33g，4.00mmol)和雙三苯基磷二氯化鈀(0.78g，1.00mmol)，反應混合物微波加熱至130℃攪拌2小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=7/3)分離得到化合物16-5。MS-ESI：m/z 320.3[M-100+1]+。
化合物16-6的合成
參照化合物1-4的合成。MS-ESI：m/z 305.3[M-100+1]+。
化合物16-7的合成
參照化合物1-5，1-6及3-8的合成。MS-ESI：m/z 414.2[M-100+1]+。
化合物16的合成
參照化合物1的合成。MS-ESI：m/z 414.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.72-7.64(m,2H),7.18(dd,1H),7.01(d,1H),6.92(s,1H),5.12-4.99(m,3H),4.49-4.34(m,1H),4.15-4.02(m,1H),3.86-3.81(m,1H),3.73-3.57(m,1H),3.44-3.35(m,2H),3.26-3.02(m,3H),2.21-2.01(m,2H)。
實施例17
(S)-4-胺基-N-(1-氰基-2-(8,9-二氟-6H-苯并[c]色滿-3-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0101-334
化合物17-1的合成
參照化合物1-7的合成。MS-ESI：m/z 414.2[M-100+1]+。
化合物17的合成
參照化合物1的合成。MS-ESI：m/z 414.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.73-7.64(m,2H),7.21-7.15(m,1H),7.02(dd,1H),6.92(d,1H),5.22-5.16(m,1H),5.04(s,2H),3.86-3.80(m,1H),3.74-3.57(m,3H),3.30-3.25(m,1H),3.19-3.12(m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.18-2.09(m,1H),1.80-1.75(m,1H),1.62-1.56(m,1H)。
實施例18
(2S)-N-(1-氰基-2-(3-氰基-9-氟-5H-色滿并(chromeno)[4,3-c]吡啶-8-基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0101-335
Figure 110145280-A0202-12-0102-336
化合物18-2的合成
室溫下，將化合物18-1(4.50g，17.97mmol)溶於四氫呋喃(40mL)和甲醇(5mL)的混合溶劑中，0℃下加入硼氫化鋰(0.78g，35.93mmol)，反應混合物在室溫下攪拌4小時。反應完畢後，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮得到化合物18-2。MS-ESI：m/z 221.9[M+1]+。
化合物18-3的合成
室溫下，將化合物18-2(4.20g，17.56mmol)，2-氟-5-羥基苯甲酸甲酯(4.18g，24.58mmol)和三苯基膦(6.91g，26.34mmol)溶於四氫呋喃(50mL)中，0℃下滴加偶氮二甲酸二異丙酯(5.33g，26.34mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12小時。反應混合物減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物18-3。MS-ESI：m/z 373.9[M+1]+。
化合物18-4的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物18-3(2.30g，5.96mmol)，醋酸鈀(0.13g，0.60mmol)，碳酸鉀(1.65g，11.91mmol)和三環己基膦四氟硼酸鹽(0.22g，0.60mmol)溶於N,N-二甲基乙醯胺(25mL)中，反應混合物加熱至110℃攪拌3小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=2/1)分離得到化合物18-4。MS-ESI：m/z 293.9[M+1]+。
化合物18-5的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物18-4(1.10g，3.63mmol)，氰化鋅(0.64g，5.45mmol)和四三苯基膦鈀(0.63g，0.55mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，反應混合物加熱至90℃攪拌4小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=2/1)分離得到化合物18-5。MS-ESI：m/z 284.9[M+1]+。
化合物18-6的合成
參照化合物17-5的合成。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.85(s,1H),7.43(s,1H),7.39(d,1H),7.09(d,1H),5.07(s,2H),4.72(s,2H)。
化合物18-7的合成
室溫下，將化合物18-6(120mg，0.40mmol)，四溴化碳(145mg，0.44mmol)和三苯基膦(115mg，0.44mmol)溶於二氯甲烷(1mL)中，反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應完畢後，加入水(20mL)， 用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=4/1)分離得到化合物18-7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.93(s,1H),7.52-7.47(m,2H),7.08(d,1H),5.15(s,2H),4.48(s,2H)。
化合物18-8的合成
參照化合物14-A5的合成。MS-ESI：m/z 459.2[M+1]+。
化合物18-9的合成
參照化合物14-A6的合成。MS-ESI：m/z 295.0[M+1]+。
化合物18-10的合成
參照化合物14-A7的合成。MS-ESI：m/z 422.1[M-100+1]+。
化合物18的合成
參照化合物14的合成。MS-ESI：m/z 422.1[M+1]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(s,1H),8.71-8.65(m,1H),8.05-8.00(m,1H),7.98(s,1H),7.08-7.05(m,1H),5.28-5.22(m,2H),5.10-4.95(m,1H),4.01-3.82(m,2H),3.76-3.66(m,1H),3.25-3.00(m,3H),2.84-2.51(m,3H),1.80-1.69(m,2H)。
實施例19
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(3-氰基-9-氟-5H-色滿并[4,3-c]吡啶-8-基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0104-337
Figure 110145280-A0202-12-0105-338
化合物19的合成
化合物18(50mg，0.312mmol)經手性拆分(色譜管柱：chiralpak IC，250*30mm，5μm；流動相：乙腈，異丙醇(二乙胺0.2%)；梯度配比：乙腈相60%；流速：15mL/min；管柱溫：30℃)得到化合物19(共兩個非對映異構體峰，化合物19為第二個沖提的峰)。MS-ESI：m/z 422.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.24(s,1H),8.69(d,1H),8.02(d,1H),7.98(s,1H),7.06(d,1H),5.29-5.21(m,2H),5.11-5.01(m,1H),4.01-3.95(m,1H),3.89-3.81(m,1H),3.77-3.68(m,1H),3.30-3.20(m,2H),3.02(dd,1H),2.80-2.72(m,1H),2.62-2.50(m,2H),1.81-1.62(m,2H)。
實施例20
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(2,8-二氟-6H-苯并[c]色滿-3-基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0105-339
化合物20-1的合成
第三丁基(2S)-2-((1-氰基-2-(2,8-二氟-6H-苯并[c]色滿-3-基)乙基)胺甲醯)-1,4-氧雜氮烷-4-羧酸酯(化合物12-8)(160mg，0.31 mmol)經手性拆分(色譜管柱：chiralpak IC，250*30mm，5μm；流動相：正己烷，乙醇；梯度配比：正己烷相50%；流速：15mL/min；管柱溫：30℃)得到化合物20-1(共兩個非對映異構體峰，化合物20-1為第一個沖提的峰)。
化合物20的合成
參照化合物14的合成。MS-ESI：m/z 414.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.67(d,1H),7.93-7.88(m,1H),7.74(d,1H),7.28-7.17(m,2H),6.98(d,1H),5.15-5.08(m,2H),5.07-4.99(m,1H),4.02-3.96(m,1H),3.89-3.82(m,1H),3.77-3.69(m,1H),3.26-3.11(m,2H),3.07-2.99(m,1H),2.81-2.73(m,1H),2.64-2.52(m,2H),1.80-1.65(m,2H)。
實施例21
(S)-N-((S)-2-(2-氯-8-氰基-6H-苯并[c]色滿-3-基)-1-氰基乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0106-357
化合物21-2的合成
參照化合物14-A1的合成，除碳酸鉀改成碳酸銫外其他條件類似。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.10(d,1H),7.93(d,1H),7.80(dd,1H),7.52(d,1H),7.49(d,1H),7.30(dd,1H),5.19(s,2H),3.87(s,3H)。
化合物21-3的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物21-2(13.30g，34.90mmol)溶於無水N,N-二甲基乙醯胺(150mL)中，隨後加入雙三苯基磷二氯化鈀(2.45g，3.50mmol)和無水乙酸鉀(10.30g，104.95mmol)，反應混合物加熱至100℃攪拌16小時。反應混合冷卻至室溫，加乙酸乙酯(100mL)稀釋，飽和食鹽水(100mL×3)洗滌，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用乙酸乙酯(50mL)打漿得到化合物21-3。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.22(s,1 H),8.19(d,1H),7.91(dd,1H),7.84(s,1H),7.42(s,1H),5.26(s,2H),3.86(s,3H)。
化合物21-4的合成
參照化合物14-A3的合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.08(d,1H),8.02(s,1H),7.85(dd,1H),7.79(s,1H),7.16(s,1H),5.50(t,1H),5.20(s,2H),4.54(d,2H)。
化合物21-5的合成
參照化合物14-A4的合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.16-8.11(m,2H),7.88(dd,1H),7.81(s,1H),7.32(s,1H),5.22(s,2H),4.71(s,2H)。
化合物21-6的合成
室溫及氮氣保護下，將鈉氫(167mg，4.18mmol,60%)加入到無水四氫呋喃(10mL)中，-10℃下加入二苯基亞甲基胺基乙腈(1.84g，8.37mmol)的四氫呋喃溶液(10mL)中，-10℃下攪拌10分鐘後，加入化合物21-5(700mg，2.09mmol)的四氫呋喃(8mL)溶液，反應混合物在-10℃下攪拌20分鐘。得到化合21-6粗品的四氫呋喃溶液，直接用於下一步反應。MS-ESI：m/z 474.1[M+1]+。
化合物21-7的合成
室溫下，將化合物21-6粗品的四氫呋喃溶液(1.27g，2.69mmol)加入到無水四氫呋喃(10mL)中，用1M鹽酸(10mL)調節至pH=5-6，反應混合物在室溫下攪拌16小時。向反應混合物中加水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)洗滌，水相用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH=7-8，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮得到化合物21-7的粗品，直接用於下一步反應。MS-ESI：m/z 310.1[M+1]+。
化合物21-8的合成
室溫下，將化合物21-7的粗品(500mg，1.26mmol)和化合物2-6(309mg，1.26mmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(3mL)和無水二氯甲烷(6mL)的混合溶劑中，隨後加入苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(955mg，2.52mmol)和N,N-二異丙基乙胺(407mg，3.15mmol)，反應混合物在室溫下攪拌16小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和食鹽水(30mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物先經管柱層析(SiO2，乙酸乙酯)分離，再經製備級液相色譜(色譜管柱：Phenomenex luna C18，150*40mm，15μm；流動相：水(0.225%甲 酸)，乙腈；梯度配比：乙腈相52-82%；流速：60mL/min；管柱溫：室溫)分離，得到化合物21-8。MS-ESI：m/z 481.1[M-56+1]+。
化合物21-9的合成
化合物21-8(390mg，0.73mmol)經製備級SFC(色譜管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ，250*30mm，10μm；流動相：超臨界二氧化碳，甲醇(0.1%一水合胺)；梯度配比：二氧化碳相55%；流速：70mL/min；管柱溫：室溫)拆分得到化合物21-9(共兩個非對映異構體峰，化合物21-9為第二個沖提的峰)。
化合物21的合成
參照化合物14的合成。MS-ESI：m/z 437.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.70(d,1H),8.14-8.09(m,2H),7.87(dd,1H),7.80(d,1H),7.07(s,1H),5.25-5.15(m,2H),5.07-4.99(m,1H),3.94-3.85(m,2H),3.74-3.66(m,1H),3.32-3.20(m,2H),3.12(dd,1H),2.84-2.76(m,1H),2.74-2.62(m,2H),1.84-1.64(m,2H)。
實施例22
4-胺基-N-(1-氰基-2-(8-氟-6H-苯并[c]色滿-3-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺甲酸鹽
Figure 110145280-A0202-12-0109-341
化合物22-1的合成
參照化合物1-7的合成，除N,N-二甲基甲醯胺改為N,N-二甲基甲醯胺和二氯甲烷的混合溶劑(10/1)外其他條件類似。MS-ESI：m/z 396.1[M-100+1]+。
化合物22的合成
參照化合物1的合成。MS-ESI：m/z 396.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.25(d,1H),8.00,(s,1H),7.66-7.63(m,2H),7.07(td,1H),6.99-6.96(m,1H),6.89-6.87(m,2H),5.13-5.08(m,3H),3.93-3.83(m,2H),3.65-3.56(m,2H),3.08(d,2H),2.33-2.16(m,2H),1.32-1.22(m,2H)。
實施例23
4-胺基-N-(1-氰基-2-(3-氟-6H-苯并[c]色滿-8-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0110-342
化合物23-1的合成
參照化合物1-7的合成，除N,N-二甲基甲醯胺改為N,N-二甲基甲醯胺和二氯甲烷的混合溶劑(10/1)外其他條件類似。MS-ESI：m/z 396.1[M-100+1]+。
化合物23的合成
參照化合物1的合成。MS-ESI：m/z 396.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d 6 )δ：7.93-7.88(m,1H),7.76(d,1H),7.33(d,1H),7.18(s,1H),6.95-6.84(m,2H),6.06(br s,2H),5.13(s,2H),5.00-4.96(m,1H),3.63-3.50(m,3H),3.49-3.38(m,1H),3.18-3.14(m,2H),1.93-1.85(m,1H),1.78-1.71(m,1H),1.23-1.11(m,2H)。
實施例24
4-胺基-N-(1-氰基-2-(2,8-二氟-6H-苯并[c]色滿-3-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0111-343
化合物24-1的合成
參照化合物1-7的合成。MS-ESI：m/z 458.1[M-56+1]+。
化合物24的合成
參照化合物14的合成，除反應溫度從40℃改為30℃外其他條件類似。MS-ESI：m/z 414.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(d,1H),7.59-7.54(m,1H),7.35(d,1H),7.12-7.05(m,1H),6.91-6.86(m,1H),5.16-5.08(m,1H),5.06(s,2H),3.94-3.81(m,2H),3.65-3.55(m,2H),3.24-3.17(m,1H),3.13-3.06(m,1H),2.32-2.22(m,1H),2.21-2.11(m,1H),1.32-1.26(m,1H),1.23-1.17(m,1H)。
實施例25
4-胺基-N-(1-氰基-2-(8-氰基-6H-苯并[c]色滿-3-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0112-344
化合物25-1的合成
參照化合物21-8的合成。MS-ESI：m/z 403.3[M-100+1]+。
化合物25的合成
參照化合物1的合成。MS-ESI：m/z 403.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(d,1H),7.77-7.71(m,2H),7.67(d,1H),7.46(s,1H),7.02(d,1H),6.91(d,1H),5.15-5.07(m,3H),3.94-3.84(m,2H),3.65-3.56(m,2H),3.10(d,2H),2.34-2.16(m,2H),1.31-1.21(m,2H)。
實施例26
(2S,3aS,6aS)-N-((S)-1-氰基-2-(8-氰基-2-氟-6H-苯并[c]色滿-3-基)乙基)八氫環戊烷并[b]吡咯-2-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0112-345
Figure 110145280-A0202-12-0113-346
化合物26-2的合成
室溫下，將(2S,3aS,6aS)-1-(第三丁氧羰基)八氫環戊烷并[b]吡咯-2-羧酸(化合物26-1)(174mg，0.68mmol)和N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(259mg，0.68mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，攪拌十分鐘後加入3-(2-胺基-2-氰乙基)-2-氟-6H-苯并[c]色滿-8-碳腈(化合物14-A6)(200mg，0.68mmol)和三乙胺(0.19mL，1.36mmol)，反應混合物在室溫下攪拌2個小時。反應完畢後，向反應混合物中加入(10mL)，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經製備薄層層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=5/1)分離得到化合物26-2。MS-ESI：m/z 529.1[M-1]-。
化合物26-3的合成
化合物26-2(300mg，0.57mmol)經手性拆分(色譜管柱：chiralpak IE，250*30mm，5μm；流動相：正己烷，乙醇；梯度配比：正己烷相50%；流速：25mL/min；管柱溫：30℃)得到化合物26-3(共兩個非對映異構體峰，化合物26-3為第二個沖提的峰)。
化合物26的合成
參照化合物14的合成，除溫度改為50℃外，其他條件類似。MS-ESI：m/z 431.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.53(d,1H),8.04(d,1H),7.91-7.83(m,2H),7.79(s,1H),7.03(d,2H),5.20-5.11(m,2H),5.10-5.04(m,1H),3.57(t,1H),3.42-3.36(m,1H),3.26-3.21(m,2H),2.43-2.37(m,1H),2.09-2.00(m,1H),1.62-1.49(m,2H),1.45-1.35(m,3H),1.24-1.14(m,1H),1.02-0.93(m,1H)。
實施例27
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(8-氰基-2-氟-6,6-二甲基-6H-苯并[c]色滿-3-基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0114-347
Figure 110145280-A0202-12-0115-348
化合物27-2的合成
室溫及氮氣保護下，將2-溴-4-氟-1-甲氧基苯(化合物27-1)(9.24g，45.29mmol)溶於四氯化鈦(16.8mL，153.23mmol)中，0℃下加入二氯甲基甲醚(13.9mL，153.68mmol)，反應混合物加熱至30℃攪拌1.5小時。反應完畢後，反應混合物加水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌(25mL)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=30/1)分離得到化合物27-2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.31(s,1H),7.45(d,1H),7.31(d,1H),3.93(s,3H)。
化合物27-3的合成
室溫下，將化合物27-2(7.00g，30.18mmol)溶於甲醇(60mL)中，0℃下加入硼氫化鈉(1.14g，30.14mmol)，反應混合物緩慢升至室溫並攪拌1小時。反應完畢後，將反應混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=5/1)分離得到化合物27-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25(d,1H),6.98(d,1H),4.71(s,2H),3.88(s,3H)。
化合物27-4的合成
室溫下，將化合物27-3(4.20g，17.86mmol)溶於二氯甲烷(60mL)中，隨後加入咪唑(1.46g，21.44mmol)和第三丁基二苯基氯矽烷(5.57mL，21.44mmol)，反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應完畢後，加入水(30mL)，用二氯甲烷(25mL×3)萃取。合併有機相，飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=70/1)分離得到化合物27-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.70-7.64(m,4H),7.46-7.34(m,6H),7.25-7.15(m,2H),4.79(s,2H),3.86(s,3H),1.12(s,9H)。
化合物27-5的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物27-4(5.00g，10.88mmol)，聯硼酸頻哪醇酯(3.59g，14.14mmol)，1,1’-雙二苯基膦二茂鐵而氯化鈀(0.80g，1.08mmol)和醋酸鉀(3.20g，32.64mmol)溶於1,4-二噁烷(80mL)中，反應混合物加熱至100℃攪拌16小時。反應混合物冷至室溫，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=70/1)分離得到化合物27-5。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.71-7.64(m,4H),7.44-7.33(m,6H),7.26(d,1H),7.16(d,1H),4.84(s,2H),3.81(s,3H),1.35(s,12H),1.10(s,9H)。
化合物27-6的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物27-5(6.00g，11.53mmol)，5-溴-2-碘苯甲酸甲酯(4.72g，13.83mmol)，1,1’-雙二苯基膦二茂鐵而氯化鈀(0.85g，1.15mmol)和碳酸鉀(4.78g，34.58mmol)溶於1,4-二噁烷(80mL)和水(16mL)的混合溶劑中，反應混合物加熱至50℃攪拌4小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析純化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=30/1)分離得到化合物27-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,1H),7.74-7.67(m,4H),7.66(dd,1H),7.46-7.35(m,6H),7.16(d,2H),6.87(d,1H),4.88(s,2H),3.69(s,3H),3.67(s,3H),1.12(s,9H)。
化合物27-7的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物27-6(4.20g，6.91mmol)溶於四氫呋喃(80mL)中，0℃下滴加甲基鋰(9.9mL，19.80mmol，2.0mol/L)，反應混合物緩慢升至室溫攪拌2小時。反應完畢後，向反應混合物中加入水(20mL)，用二氯甲烷萃取(25mL×3)。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=10/1)分離得到化合物27-7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.79(s,1H),7.71(d,4H),7.43-7.34(m,7H),7.25-7.16(m,1H),6.87(d,1H),6.76(d,1H),4.89(s,2H),3.71(s,3H),1.49(s,3H),1.35(s,3H),1.13(s,9H)。
化合物27-8的合成
室溫下，將化合物27-7(2.00g，3.29mmol)溶於乙腈(30mL)中，隨後往反應液中滴加氫碘酸(7.5mL，55%水溶液)，反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。反應完畢後，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(250mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=10/1)分離得到化合物27-8。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.82(d,1H),7.71(d,1H),7.59-7.53(m,2H),6.98(d,1H),5.30(t,1H),4.52(d,2H),1.56(s,6H)。
化合物27-9的合成
室溫和氮氣保護下，將化合物27-8(100mg，0.29mmol)和氰化鋅(42mg，0.35mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，隨後加入四(三苯基膦)鈀(34.3mg，0.031mmol)，反應混合物加熱至140℃悶罐攪拌16小時。反應混合物冷至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(25mL)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經製備薄層層析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)分離得到化合物27-9。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.05(d,1H),7.90-7.78(m,3H),7.02(d,1H),5.36(t,1H),4.53(d,2H),1.59(s,6H)。
化合物27-10的合成
參照化合物18-7的合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.08(d,1H),7.96-7.83(m,3H),7.15(d,1H),4.68(s,2H),1.60(s,6H)。
化合物27-11的合成
參照化合物14-A5的合成，除苄基三甲基氯化銨改為苄基三乙基氯化銨外其他條件類似。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.67-7.57(m, 4H),7.53-7.40(m,5H),7.40-7.30(m,3H),7.05-6.94(m,2H),6.90(d,1H),4.51(t,1H),3.38-3.22(m,2H),1.66(s,3H),1.56(s,3H)。
化合物27-12的合成
參照化合物14-A6的合成。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.71-7.60(m,2H),7.52(s,1H),7.42(d,1H),6.91(d,1H),4.01(s,1H),3.10-3.05(m,2H),1.71(s,3H),1.64(s,3H)。
化合物27-13的合成
參照化合物14-A7的合成，除N,N-二異丙基乙胺改為三乙胺外其他條件類似。MS-ESI：m/z 547.2[M-1]-。
化合物27-14的合成
化合物27-13(230mg，0.42mmol)先經手性拆分(色譜管柱：chiralpak IC，250*30mm，5μm；流動相：正己烷，乙醇；梯度配比：正己烷相50%；流速：25mL/min；管柱溫：30℃)得到化合物27-14粗品(共三個非對映異構體峰，化合物27-14的粗品為第一個沖提的峰)。再經手性拆分(色譜管柱：chiralpak IG，250*30mm，5μm；流動相：正己烷，乙醇；梯度配比：正己烷相60%；流速：25mL/min；管柱溫：30℃)得到化合物27-14(共兩個非對映異構體峰，化合物27-14為第一個沖提的峰)。
化合物27的合成
參照化合物14的合成。MS-ESI：m/z 449.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.67(d,1H),8.06(d,1H),7.90-81(m,3H),6.95(d,1H),5.11-5.02(m,1H),4.01-3.94(m,1H),3.88-3.80(m,1H),3.76-3.67(m,1H),3.24-3.16(m,2H),3.00(dd,1H),2.80-2.71(m,1H),2.62-2.52(m,2H),1.77-1.67(m,2H),1.58(s,6H)。
實施例28
(2S)-N-(1-氰基-2-(9-(氧雜環丁烷-3-基)-6H-苯并[c]色滿-3-基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0120-134
化合物28-2的合成
室溫下，將2-溴-4-羥基苯甲醛(化合物28-1)(4g，19.90mmol)溶於四氫呋喃(50mL)中，0℃下分批加入氫化鈉(1.19g，29.85mmol，60%)，0℃下攪拌5分鐘，再滴加溴甲基甲基醚(2.98g，23.88mmol)，反應混合物在0℃下繼續攪拌30分鐘。反應完畢後，將反應混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(25mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=10/1)分離得到產物化合物28-2。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.24(d,1H),7.88(d,1H),7.30(d,1H),7.10-7.03(m.,1H),5.23(s,2H),3.49(s,3H)。
化合物28-3的合成
室溫下，將化合物28-2(4.40g，17.95mmol)溶於甲醇(50mL)中，0℃下分批加入硼氫化鈉(1.36g，35.91mmol)，0℃下攪拌30分鐘。反應完畢後，反應混合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(25mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物28-3的粗品。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.39-7.33(m,1H),7.30-7.24(m,1H),7.03-6.96(m,1H),5.15(s,2H),4.69(s,2H),3.47(s,3H)。
化合物28-4的合成
室溫下，將化合物28-3的粗品(5.00g，20.24mmol)和三乙胺(6.14g，60.71mmol)溶於二氯甲烷(50mL)中，滴加甲磺醯氯(3.48g，30.35mmol)，反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。反應完畢後，把反應混合物倒入水(50mL)中，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(25mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，得到中間體粗品。
室溫下，將間羥基苯甲酸(2.34g，15.38mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，0℃下加入氫化鈉(0.80g，19.99mmol，60%)，0℃下攪拌5分鐘，隨後加入上述中間體粗品(5g，15.38mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液，反應混合物在室溫下攪拌5小時。反應完畢後，反應混合物倒入水(150mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併有機相，依次用水(25mL)和飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯 =10/1)分離得到化合物28-4。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.69-7.64(m,2H),7.47-7.30(m,3H),7.20-7.14(m,1H),7.05-6.97(m,1H),5.30(s,2H),5.17(s,2H),3.92(s,3H),3.48(s,3H)。
化合物28-5的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物28-4(4.90g，12.85mmol)，碳酸鉀(3.55g，25.71mmol)，三環己基磷四氟硼酸鹽(0.47g，1.28mmol)和乙酸鈀(0.29g，1.28mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，反應混合物加熱至120℃攪拌3小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併有機相，依次用水(25mL×2)和飽和食鹽水(25mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=10/1)分離得到化合物28-5。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.77-7.70(m,2H),7.69-7.62(m,1H),7.43-7.38(m,1H),7.13-7.07(m,1H),7.06-6.98(m,1H),5.23(s,2H),5.10(s,2H),3.92(s,3H),3.51(s,3H)。
化合物28-6的合成
室溫下，將化合物28-5(4.00g，13.33mmol)溶於四氫呋喃(40mL)中，隨後向反應液中加入濃鹽酸(4mL)，反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應完畢後，將反應液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(100mL)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=4/1)分離得到化合物28-6。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.67(s,1H),7.87(d,1H),7.67-7.61(m,1H),7.45(s,1H),7.23(d,1H),7.13(d,1H),6.85-6.78(m,1H),5.09(s,2H),3.86(s,3H)。
化合物28-7的合成
室溫下，將化合物28-6(1.20g，4.68mmol)和三乙胺(1.40g，13.84mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，隨後加入N-苯基雙(三氟甲烷磺醯)亞胺(2.00g，5.60mmol)，反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應完畢後，將反應混合物倒入水(30mL)中，用二氯甲烷萃取(30mL×3)。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物28-7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.79-7.73(m,1H),7.73-7.69(m,1H),7.67(d,1H),7.60(d,1H),7.29-7.22(m,2H),5.16(s,2H),3.93(s,3H)。
化合物28-8的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物28-7(1.60g，4.12mmol)，聯硼酸頻那醇酯(1.20g，4.73mmol)溶於1,4-二噁烷(40mL)中，隨後加入乙酸鉀(1.20g，12.23mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(300mg，0.410mmol)，反應混合物加熱至85℃攪拌3小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=4/1)分離得到化合物28-8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18(s,1H),7.90(d,1H),7.78(d,1H),7.72(d,1H),7.63(s,1H),7.18(d,1H),5.16(s,2H),3.92(s,3H),1.37(s,12H)。
化合物28-9的合成
室溫下，將化合物28-8(1.50g，4.10mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，隨後加入高碘酸鈉(2.65g，12.27mmol)，乙酸銨(0.95g，12.32mmol)和水(10mL)，反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應完畢 後，將反應混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑(50mL)打漿得到化合物28-9。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.38(s,1H),8.23(s,2H),8.03(d,1H),7.81(d,1H),7.72-7.65(m,1H),7.47(d,1H),7.28(d,1H),5.21(s,2H),3.86(s,3H)。
化合物28-10的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物28-9(1.10g，3.87mmol)和3-碘氧雜環丁烷(800mg，4.35mmol)溶於異丙醇(30mL)中，隨後加入碘化鎳(300mg，0.96mmol)，2-胺基環己醇鹽酸鹽(100mg，0.87mmol)和雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(8.0mL,8.00mmol,1.0mol/L的四氫呋喃溶液)溶液，反應混合物加熱至100℃攪拌1小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(100mL)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=3/1)分離得到化合物28-10。
化合物28-11的合成
參照化合物12-4的合成。MS-ESI：m/z 251.2[M-18+1]+。
化合物28-12的合成
參照化合物18-7的合成，除二氯甲烷改為四氫呋喃外其他條件類似。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.76-7.70(m,2H),7.34(d,1H),7.16(d,1H),7.13-7.07(m,1H),7.03(s,1H),5.16-5.08(m,4H),4.80(t,2H),4.47(s,2H),4.32-4.21(m,1H)。
化合物28-13的合成
室溫下，將二苯亞甲基胺基乙腈(135mg，0.61mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中，隨後加入氫氧化鈉(75mg，1.88mmol)和水(3mL)，反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，再加入化合物28-12(200mg，0.604mmol)，反應混合物繼續室溫攪拌18小時。將反應混合物倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=3/1)分離得到化合物28-13。MS-ESI：m/z 471.5[M+1]+。
化合物28-14的合成
參照化合物14-A6的合成。MS-ESI：m/z 329.1[M+1]+。
化合物28-15的合成
參照化合物14-A7的合成，除N,N-二異丙基乙胺改為三乙胺外其他條件類似。MS-ESI：m/z 434.5[M-100+1]+。
化合物28的合成
參照化合物14的合成。MS-ESI：m/z 434.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.83(d,1H),7.79(s,1H),7.41-7.38(m,1H),7.24(d,1H),7.04-7.01(m,1H),6.93(d,1H),5.18-5.01(m,5H),4.85-4.78(m,2H),4.41-4.31(m,1H),4.15-3.94(m,2H),3.83-3.75(m,1H),3.31-3.10(m,3H),2.99-2.63(m,3H),1.97-1.79(m,2H)。
實施例29
(2S)-N-(1-氰基-2-(2-氟-8-(甲磺醯基)-6H苯并[c]色滿-3-基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0125-135
Figure 110145280-A0202-12-0126-136
化合物29-2的合成
室溫及氮氣保護下，將2-溴-5-羥基苯甲醛(化合物29-1)(13g，64.67mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，0℃下，分批加入氫化鈉(1.63g，67.90mmol,60%)，0℃下攪拌10分鐘，隨後滴加溴甲基甲基醚(8.49g，67.90mmol)，反應混合物在室溫下繼續攪拌30分鐘。反應完畢後，向反應混合物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物29-2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.31(s,1H),7.60-7.51(m,2H),7.15(dd,1H),5.20(s,2H),3.47(s,3H)。
化合物29-3的合成
室溫下，將化合物29-2(9.60g，39.17mmol)溶於水(10mL)和甲醇(100mL)的混合溶劑中，0℃下，緩慢加入硼氫化鈉(2.22g，58.76mmol)，反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應完畢後，向反應混合 物中加入乙酸乙酯(20mL)，減壓濃縮，所得殘餘物中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得剩餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物29-3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.43(d,1H),7.19(d,1H),6.86(dd,1H),5.17(s,2H),4.71(s,2H),3.47(s,3H)。
化合物29-4的合成
參照化合物18-3的合成。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.54-7.50(m,1H),7.47(d,1H),7.23(d,1H),7.18-7.01(m,2H),6.86(dd,1H),5.15(s,2H),5.07(s,2H),3.94(s,3H),3.46(s,3H)。
化合物29-5的合成
參照化合物18-4的合成。MS-ESI：m/z 319.2[M+1]+。
化合物29-6的合成
室溫下，將化合物29-5(3.50g，11.00mmol)溶於甲醇(20mL)中，加入6M鹽酸(20mL)，反應混合物在室溫攪拌4小時。反應完畢後，向反應混合物加入水(20mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物粗品用乙酸乙酯(30mL)打漿得到化合物29-6。MS-ESI：m/z 275.1[M+1]+。
化合物29-7的合成
室溫下，將化合物29-6(2.40g，8.75mmol)，溶於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)中，隨後加入三乙胺(1.33g，13.13mmol)和N-苯基雙(三氟甲烷磺醯)亞胺(3.75g，10.50mmol)，反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。反應完畢後，向反應混合物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=4/1)分離得到化合物29-7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.73(d,1H),7.57(d,1H),7.44(d,1H),7.35-7.26(m,1H),7.14(d,1H),5.14(s,2H),3.94(s,3H)。
化合物29-8的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物29-7(1.00g，2.46mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.20g，0.25mmol)，碳酸鉀(0.68g，4.92mmol)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.28g，0.49mmol)溶於1,4-二噁烷(10mL)中，隨後加入4-甲氧基苄基硫醇(0.42g，2.72mmol)，反應混合物加熱至70℃攪拌1.5小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物29-8。MS-ESI：m/z 411.3[M+1]+。
化合物29-9的合成
室溫下，將化合物29-8(860mg，1.86mmol)溶於三氟乙酸(9mL)中，反應混合物加熱至70℃攪拌3小時。反應完畢後，反應混合物減壓濃縮，所得殘餘物中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(25mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，得到中間體粗品。並將其用N,N-二甲基甲醯胺(6mL)溶解，0℃下分批加入氫化鈉(32.23mg，1.34mmol)，室溫下攪拌10分鐘後滴加碘甲烷(190mg，1.34mmol)，反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應完畢後，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘 餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=2/1)分離得到化合物29-9。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.98(d,1H),7.83(d,1H),7.79(s,1H),7.58(d,1H),7.52(d,1H),5.20(s,2H),3.95(s,3H),3.10(s,3H)。
化合物29-10的合成
室溫下，將化合物29-9(400mg，1.32mmol)和間氯過氧苯甲酸(22mg，0.13mmol,85%)溶於二氯甲烷(5mL)中，反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應完畢後，向反應混合物中加入水(20mL)，用二氯甲烷(25mL×3)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物29-10。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.98(d,1H),7.83(d,1H),7.79(s,1H),7.58(d,1H),7.52(d,1H),5.20(s,2H),3.95(s,3H),3.10(s,3H)。
化合物29-11的合成
參照化合物14-A3的合成。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(d,1H),7.91(dd,1H),7.89(s,1H),7.83(d,1H),7.09(d,1H),5.37(t,1H),5.24(s,2H),4.55(d,2H),3.24(s,3H)。
化合物29-12的合成
參照化合物14-A4的合成。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(dd,1H),7.82-7.62(d,2H),7.45(d,1H),7.06(d,1H),5.17(s,2H),4.49(s,2H),3.09(s,3H)。
化合物29-13的合成
參照化合物14-A5的合成。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.93(dd,1H),7.76-7.71(m,2H),7.65-7.59(m,2H),7.50-7.42(m,4H), 7.38-7.32(m,3H),7.09-6.99(m,2H),6.91(d,1H),5.12(s,2H),4.54(t,1H),3.36-3.15(m,2H),3.08(s,3H)。
化合物29-14的合成
參照化合物14-A6的合成。
化合物29-15的合成
參照化合物14-A7的合成。
化合物29的合成
參照化合物14的合成。MS-ESI：m/z 474.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.50(s,1H),7.99-7.89(m,2H),7.82(s,1H),7.66(d,1H),6.97(d,1H),5.17(s,2H),5.16-5.03(m,1H),4.23-4.10(m,1H),4.07-3.94(m,1H),3.81-3.71(m,1H),3.45-3.38(m,0.5H),3.32-3.28(m,0.5H),3.27-3.14(m,2H),3.13(s,3H),3.09-2.95(m,2H),2.95-2.87(m,0.5H),2.80-2.73(m,0.5H),2.03-1.83(m,2H)。
實施例30
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(2-氟-8-(甲磺醯基)-6H苯并[c]色滿-3-基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0130-137
化合物30-1的合成
第三丁基(2S)-2-((1-氰基-2-(2-氟-8-(甲磺醯基)-6H苯并[c]色滿-3-基)乙基)胺甲醯)-1,4-氧雜氮烷-4-羧酸酯(化合物29-15)(100mg，0.17mmol)經手性拆分(色譜管柱：chiralpak IA,250*25mm,5μm；流動相：超臨界二氧化碳，異丙醇；梯度配比：二氧化碳相70%；流速：60mL/min；管柱溫：30℃)得到化合物30-1(共兩個非對映異構體峰，化合物30-1為第一個沖提的峰)。
化合物30的合成
參照化合物14的合成。MS-ESI：m/z 474.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.70(d,1H),8.15-8.09(m,1H),7.96-7.85(m,3H),7.04(d,1H),5.29-5.17(m,2H),5.12-5.02(m,1H),4.03-3.96(m,1H),3.90-3.81(m,1H),3.78-3.68(m,1H),3.25(s,3H),3.23-3.13(m,2H),3.07-2.98(m,1H),2.82-2.72(m,1H),2.65-2.53(m,2H),1.82-1.64(m,2H)。
實施例31
Figure 110145280-A0202-12-0131-358
(2S)-N-(1-氰基-2-(9-氰基-2-氟-6H-苯并[c]色滿-3-基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0132-139
化合物31-1的合成
室溫下，將(2-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯基)甲醇(化合物28-3)的粗品(3.00g，12.14mmol)和三乙胺(3.00g，29.65mmol)溶於二氯甲烷(60mL)中，隨後滴加甲磺醯氯(2.00g，1.35mL,17.46mmol)，反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應完畢後，反應混合物用水(10mL×3)洗滌，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，得到中間體粗品。
室溫下，將1-氟-4-羥基苯甲酸甲酯(3g，17.63mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中，隨後加入三乙胺(3g，29.65mmol)，室溫攪拌10分鐘後加入上述方法製備的中間體粗品(5g，15.38mmol)，反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應完畢後，反應混合物用飽和氯化銨水溶液(100mL)稀釋，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合併有機相，用水(100mL×3)洗滌，無水硫酸鎂乾燥。過濾，濾液減壓，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=8/1)分離得到化合物31-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.59(d,1H),7.49(d,1H),7.38(s,1H),7.22-7.07(m,3H),5.29(s,2H),5.14(s,2H),4.00(s,3H),3.57(s,3H)。
化合物31-2的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物31-1(1g，2.51mmol)，乙酸鈀(0.1g，0.445mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中，隨後加入碳酸鉀(0.50g，3.62mmol)和三環己基四氟硼酸鹽(0.30g，0.63mmol)，反應混合物加熱至100℃攪拌4小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液(60mL)稀釋，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合併有機相，用水(20mL×3)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=5/1)分離得到化合物31-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56(d,1H),7.46(d,1H),7.36(s,1H),7.18-7.08(m,2H),5.27(s,2H),5.12(s,2H),3.97(s,3H),3.55(s,3H)。
化合物31-3的合成
室溫下，將化合物31-2(5g，15.71mmol)溶於四氫呋喃(30mL)中，隨後加入2M鹽酸(5mL)，反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。反應完畢後，向反應混合物中加入二氯甲烷(50mL)，分液，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物用乙酸乙酯(20mL)打漿得到化合物31-3。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.74(d,1H),7.36(d,1H),7.25(s,1H),7.14(d,1H),6.85(dd,1H),5.07(s,2H),3.85(s,3H)。
化合物31-4的合成
將化合物31-3(1.20g，3.94mmol)和三乙胺(0.80g，7.88mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，隨後加入N-苯基雙(三氟甲烷磺醯)亞胺(1.69g，4.73mmol)反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應完畢後，向反應混合物中加入水(30mL)用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合併有機相，飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓 濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物31-4。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.26-8.21(m,1H),8.12(d,1H),7.64-7.52(m,2H),7.48-7.42(m,1H),5.28(s,2H),3.90(s,3H)。
化合物31-5的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物31-4(1.80g，3.54mmol)，氰化鋅(0.62g，5.32mmol)，四三苯基膦鈀(0.61g，0.53mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，反應混合物加熱至90℃下攪拌3小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合併有機相，飽和食鹽水(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析純化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=2/1)分離得到化合物31-5。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.50(s,1H),8.09-8.05(m,1H),7.91-7.89(m,1H),7.56-7.53(m,1H),7.42-7.40(m,1H),5.28(s,2H),3.86(s,3H)。
化合物31-6的合成
參照化合物14-A3的合成，除四氫呋喃改為四氫呋喃和甲醇(體積比10/1)的混合溶劑外其他條件類似。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.40(s,1H),7.92-7.82(m,2H),7.55-7.50(m,1H),7.12-7.07(m,1H),5.39(s,2H),4.59-4.54(m,2H)。
化合物31-7的合成
參照化合物18-7的合成。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.42(s,1H),8.01-7.96(m,1H),7.90-7.85(m,1H),7.57-7.52(m,1H),7.27-7.21(m,1H),5.26(s,2H),4.71(s,2H)。
化合物31-8的合成
參照化合物14-A5的合成。MS-ESI：m/z 458.1[M+1]+。
化合物31-9的合成
參照化合物14-A6的合成。MS-ESI：m/z 294.0[M+1]+。
化合物31-10的合成
參照化合物14-A7的合成。MS-ESI：m/z 538.2[M+18]+。
化合物31的合成
參照化合物14的合成。MS-ESI：m/z 421.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.72-8.63(m,1H),8.39(s,1H),7.94-7.87(m,1H),7.85-7.79(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.05-7.00(m,1H),5.26-5.15(m,2H),5.10-4.93(m,1H),4.02-3.81(m,2H),3.77-3.65(m,1H),3.27-2.98(m,3H),2.84-2.52(m,3H),1.82-1.64(m,2H)。
實施例32
(S)-N-(S)-1-氰基-2-(9-氰基-2-氟-6H-苯并[c]色滿-3-基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0135-141
化合物32-1的合成
第三丁基(2S)-2-((1-氰基-2-(9-氰基-2-氟-6H-苯并[c]色滿-3-基)乙基)胺甲醯)-1,4-氧雜氮烷-4-羧酸酯(化合物31-10)(350mg，0.67mmol)經手性拆分(色譜管柱：chiralpak IC,250*30mm,5μm；流動相：正己烷，乙醇；梯度配比：正己烷相30%；流速：25mL/min；管柱溫：30 ℃)得到化合物32-1(共兩個非對映異構體峰，化合物32-1為第二個沖提的峰)。
化合物32的合成
參照化合物14的合成。MS-ESI：m/z 421.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.70(d,1H),8.39(s,1H),7.91(d,1H),7.82(d,1H),7.50(d,1H),7.02(d,1H),5.26-5.14(m,2H),5.10-5.00(m,1H),4.02-3.95(m,1H),3.89-3.82(m,1H),3.77-3.69(m,1H),3.28-3.12(m,2H),3.05-2.98(m,1H),2.81-2.72(m,1H),2.63-2.51(m,2H),1.81-1.64(m,2H)。
實施例33
(2S)-N-(1-氰基-2-(3-氰基-9-氟-5H-色滿并[4,3-b]吡啶-8-基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0136-143
Figure 110145280-A0202-12-0137-144
化合物33-2的合成
室溫下，將2-氟-5-羥基苯甲酸(化合物33-1)(25.00g，146.93mmol)溶於氯仿(300mL)中，0℃下緩慢滴加液溴(76.70g，480.00mmol)的醋酸(300mL)溶液，反應混合物室溫攪拌16小時。0℃下，緩慢加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(300mL)並攪拌15分鐘，分液，水相用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘剩餘物用二氯甲烷(50mL)打漿得到化合物33-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.59(s,1H),7.56(d,1H),7.40(d,1H)。
化合物33-3的合成
室溫下，將化合物33-2(22.60g，84.60mmol)溶於甲醇(100mL)中，隨後緩慢滴加氯化亞碸(20.10g，177.36mmol)，反應混合物加熱至70℃攪拌2小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物用乙酸乙酯(150mL)稀釋，依次用水(50mL)和飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮得到化 合物33-3的粗品。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58(d,1H),7.32(d,1H),3.94(s,3H)。
化合物33-4的合成
室溫下，將化合物33-3(20.70g，69.80mmol)，碳酸鉀(19.30g，139.64mmol)和對甲氧基氯苄(12.00g，76.62mmol)溶於乙腈(100mL)中，反應混合物加熱至80℃攪拌3小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，加水(300mL)稀釋，用乙酸乙酯(150mL×4)萃取。合併有機相，依次用水(200mL)和飽和氯化鈉水溶液(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/1)分離得到化合物33-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50(d,1H),7.42-7.37(m,3H),6.96-6.92(m,2H),5.09(s,2H),3.94(s,3H),3.83(s,3H)。
化合物33-5的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物33-4(24.30g，45.40mmol)，雙聯嚬哪醇硼酸酯(13.80g，54.34mmol)，醋酸鉀(8.91g，90.78mmol)和1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(3.32g，4.54mmol)溶於二噁烷(100mL)中，反應混合物加熱至100℃攪拌16小時。反應混合物冷卻至室溫，加水(100mL)稀釋，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合併有機相，依次用水(100mL)和飽和氯化鈉水溶液(80mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=5/1)分離得到化合物33-5。MS-ESI：m/z 439.2[M+23]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.53-7.40(m,4H),6.91(d,2H),5.06(s,2H),3.94(s,3H),3.83(s,3H),1.36(s,12H)。
化合物33-6的合成
室溫及氮氣保護，將化合物33-5(16.50g，31.70mmol)，2,5-二溴吡啶-3-基甲醇(10.80g，38.00mmol)，1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(2.32g，3.17mmol)和碳酸鈉(6.72g，63.4mmol)溶於二噁烷(150mL)和水(5mL)的混合溶劑中，反應混合物加熱至80℃攪拌16小時。反應混合物冷卻至室溫，加水(300mL)稀釋，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。合併有機相，依次用水(200mL)和飽和氯化鈉水溶液(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/1)分離得到化合物33-6。MS-ESI：m/z 476.1[M+1]+。
化合物33-7的合成
室溫下，將化合物33-6(6.80g，9.56mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，隨後加入三氟乙酸(30mL)，反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應完畢後，反應混合物減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/1)分離得到化合物33-7。MS-ESI：m/z 355.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.63(d,1H),8.31(d,1H),7.58(d,1H),7.33(d,1H),4.83(s,2H),3.96(s,3H)。
化合物33-8的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物33-7(3.70g，10.10mmol)溶於四氫呋喃(100mL)中，隨後加入三苯基膦(3.45g，13.15mmol)，0℃下攪拌30分鐘後，緩慢滴加偶氮二甲酸二異丙酯(2.66g，13.15mmol)，反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物加水(30mL)稀釋，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合併有機相，依次用水(80mL)和飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=5/1)分離得到化合物33-8。MS- ESI：m/z 338.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(s,1H),7.93(d,1H),7.63(s,1H),7.51(d,1H),5.22(s,2H),3.94(s,3H)。
化合物33-9的合成
室溫下，將化合物33-8(2.60g，7.68mmol)和氰化亞銅(2.06g，23.00mmol)溶於N-甲基吡咯烷酮(20mL)中，反應混合物加熱至135℃攪拌16小時。反應混合物冷卻至室溫，加水(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合併有機相，依次用水(30mL)和飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析純化(SiO2，二氯甲烷)分離得到化合物33-9。MS-ESI：m/z 285.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.06(d,1H),8.31-8.27(m,1H),7.95(d,1H),7.45(d,1H),5.40(s,2H),3.87(s,3H)。
化合物33-10的合成
參照化合物14-A3的合成，除溫度改為室溫外其他條件類似。MS-ESI：m/z 257.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.99(d,1H),8.22(d,1H),7.77(d,1H),7.11(d,1H),5.45(t,1H),5.33(s,2H),4.57(d,2H)。
化合物33-11的合成
參照化合物18-7的合成，除溫度改為0℃外其他條件類似。MS-ESI：m/z 319.0[M+1]+。
化合物33-12的合成
室溫下，將二苯亞甲基胺基乙腈(221mg，1.00mmol)溶於四氫呋喃(3mL)中，0℃下緩慢加入鈉氫(20mg，0.50mmol,60%)，保持0℃攪拌30分鐘後，加入化合物33-11(90mg，0.25mmol)，室溫下攪拌1小時，隨後加入1M鹽酸調節至pH=2，反應混合物在室溫下繼續攪拌15 小時。反應混合物用1M鹽酸(10mL)稀釋，乙酸乙酯(20mL×3)洗滌。水相用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH=8後，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合併有機相，依次用水(20mL)和飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物33-12的粗品。MS-ESI：m/z 295.0[M+1]+。
化合物33-13的合成
參照化合物14-A7的合成，除N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲改為苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽外其他條件類似。MS-ESI：m/z 422.1[M-100+1]+。
化合物33的合成
參照化合物14的合成。MS-ESI：m/z 422.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.00(d,1H),8.67(dd,1H),8.22(s,1H),7.80(dd,1H),7.07(d,1H),5.39-5.27(m,2H),5.12-4.96(m,1H),4.00-3.90(m,1H),3.89-3.81(m,1H),3.77-3.66(m,1H),3.27-3.17(m,2H),3.14-2.98(m,1H),2.84-2.66(m,2H),2.64-2.54(m,1H),1.82-1.63(m,2H)。
實施例34
4-胺基-N-(1-氰基-2-(9-(吡咯烷-3-基)-6H苯并[c]色滿-3-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0141-145
Figure 110145280-A0202-12-0142-146
化合物34-3的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物34-1(900mg，3.05mmol)和化合物34-2(957mg，3.24mmol)溶於甲苯(50mL)和水(5mL)的混合溶劑中，隨後加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(100mg，0.12mmol)和醋酸鉀(1.00g，10.19mmol)，反應混合加熱至100℃攪拌12小時。反應混合物冷卻至室溫，用飽和氯化銨溶液(40mL)稀釋，乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合併有機相，用水(10mL×3)洗滌，無水硫酸鎂乾燥。過濾，濾液減壓濃縮所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=10/1)分離得到化合物34-3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.86-7.69(m,4H),7.43-7.37(m,1H),7.21(d,1H),6.27(d,1H),5.20(s,2H),4.66-4.52(m,2H),4.50-4.32(m,4H),1.59-1.50(m,9H),1.45(t,3H)。
化合物34-4的合成
室溫下，將化合物34-3(350mg，0.830mmol)和鈀碳(100mg，10%)溶於甲醇(20mL)中，反應混合物在氫氣球氛圍下加熱至50℃攪拌4小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮 得到化合物34-4的粗品，直接用於下一步反應。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.85-7.74(m,2H),7.66(d,2H),7.27-7.16(m,2H),5.16(s,2H),4.41(q,2H),3.97-3.80(m,1H),3.76-3.58(m,1H),3.57-3.25(m,3H),2.41-2.25(m,1H),2.14-1.98(m,1H),1.52(s,9H),1.44(t,3H)。
化合物34-5的合成
參照化合物14-A3的合成，除溫度由55℃改為室溫外其他條件類似。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.76-7.69(m,1H),7.58(s,1H),7.24-7.01(m,4H),5.18(s,2H),4.52(s,2H),4.00-3.78(m,1H),3.75-3.55(m,1H),3.53-3.28(m,3H),2.41-2.25(m,1H),2.17-2.00(m,1H),1.45(s,9H)。
化合物34-6的合成
參照化合物18-7的合成。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91-7.83(m,1H),7.82-7.74(m,1H),7.67-7.51(m,2H),7.23-7.10(m,1H),7.08-6.96(m,1H),5.15(s,2H),3.97-3.81(m,1H),3.79-3.59(m,1H),3.56-3.31(m,3H),3.07(d,2H),2.42-2.26(m,1H),2.14-2.01(m,1H),1.54(s,9H)。
化合物34-7的合成
參照化合物14-A5，14-A6,14-A7的合成。MS-ESI：m/z 491.2[M-100-56+1]+。
化合物34的合成
參照化合物14的合成。MS-ESI：m/z 447.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.85(d,1H),7.73(s,1H),7.25-7.18(m,2H),6.99(d,1H),6.91(s,1H),5.07(s,2H),4.98(t,1H),3.78-3.69(m,1H),3.64-3.55(m,3H),3.54-3.40(m,3H),3.30-3.20(m,2H),3.15-3.10(m,2H), 2.27-2.17(m,1H),2.08-1.97(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.78-1.68(m,1H),1.25-1.08(m,2H)。
實施例35
(2S)-N-(2-(8-(氮雜環丁烷-1-基磺醯基)-2-氟-6H-苯并[c]色滿-3-基)-1-氰乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0144-147
化合物35-1的合成
參照化合物29-8的合成，除反應溫度由70℃改為80℃外其他條件類似。MS-ESI：m/z 437.1[M+1]+。
化合物35-2的合成
室溫下，將化合物35-1(300mg，0.69mmol)，和乙酸(0.5mL)溶於四氫呋喃(5mL)中，0℃下加入水(0.5mL)和二氯海因(300mg，1.52mmol)，反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。反應完畢後，將反應 混合物倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併有機相，飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，得到中間體粗品，用二氯甲烷(5mL)溶解後，加入氮雜環丁烷(50mg，0.88mmol)和三乙胺(170mg，1.68mmol)，反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應完畢後，將反應液倒入水(10mL)中，用二氯甲烷萃取(10mL×3)。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，二氯甲烷/甲醇=24/1)分離得到化合物35-2。MS-ESI：m/z 378.2[M+1]+。
化合物35-3的合成
參照化合物12-4的合成，除溫度從0℃改為室溫外，其他條件類似。MS-ESI：m/z 350.2[M+1]+。
化合物35-4的合成
參照化合物14-A4的合成。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(d,1H),7.76-7.67(m,2H),7.43(d,1H),7.06(d,1H),5.15(s,2H),4.49(s,2H),3.48-3.41(m,2H),3.23-3.14(m,2H),2.12-2.05(m,2H)。
化合物35-5的合成
將二苯亞甲基胺基乙腈(90mg，0.49mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中，向反應液中加入氫氧化鈉(45mg，1.13mmol)和水(2mL)，反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，隨後加入化合物35-4(150mg，0.36mmol)，反應混合物繼續室溫攪拌18小時。將反應混合物倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=3/1)分離得到化合物35-5。MS-ESI：m/z 552.4[M+1]+。
化合物35-6的合成
參照化合物14-A6的合成。
化合物35-7的合成
參照化合物14-A7的合成，除N,N-二異丙基乙胺改為三乙胺外其他條件類似。MS-ESI：m/z 515.4[M-100+1]+。
化合物35的合成
參照化合物14的合成。MS-ESI：m/z 515.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.72-8.65(m,1H),8.17-8.11(m,1H),7.93-7.86(m,1H),7.81-7.76(m,2H),7.05(d,1H),5.33-5.20(m,2H),5.12-4.94(m,1H),4.03-3.81(m,2H),3.78-3.67(m,5H),3.30-3.00(m,3H),2.86-2.51(m,3H),2.06-1.96(m,2H),1.83-1.65(m,2H)。
實施例36
4-胺基-N-(1-氰基-2-(9-氟-6,7-二氫二苯并[b,d]氮雜環庚烯-3-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0146-149
Figure 110145280-A0202-12-0147-150
化合物36-1的合成
室溫下，將化合物11-1(3.00g，12.99mmol)溶於四氫呋喃(25mL)中。在0℃下加入氫化鈉(1.04g，25.97mmol,60%)，反應混合物在0℃下攪拌反應30分鐘。隨後滴加溴甲基甲醚(3.25g，25.97mmol)，並在室溫下攪拌反應12小時。反應完畢後，用水(100mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=30/1)分離得到化合物36-1。MS-ESI：m/z 274.9[M+1]+。
化合物36-2的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物36-1(5.40g，19.63mmol)，聯硼酸頻那醇酯(6.98g，27.48mmol)，醋酸鉀(3.85g，39.26mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(1.44g，1.96mmol)溶於二噁烷(50mL)中。反應混合物加熱至90℃攪拌反應3小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=10/1)分離得到化合物36-2。MS-ESI：m/z 323.1[M+1]+。
化合物36-3的合成
在室溫下，將化合物12-1(5.00g，18.66mmol)和氰化鈉(1.30g，27.99mmol)溶於二甲基亞碸(50mL)中。反應混合物加熱至35℃並攪拌反應3小時。反應完畢後，向反應混合物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=30/1)分離得到化合物36-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.59-7.55(m,1H),7.32-7.26(m,1H),7.00-6.95(m,1H),3.83(s,2H)。
化合物36-4的合成
在室溫下，將化合物36-3(3.60g，15.98mmol)溶於8M氯化氫的甲醇溶液(20mL)中，反應混合物加熱至80℃並攪拌反應3小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)調節至pH=7。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，得到化合物36-4的粗產物。1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ 7.54-7.50(m,1H),7.06-7.03(m,1H),6.91-6.86(m,1H),3.77(s,2H),3.73(s,3H)。
化合物36-5的合成
在室溫下，將化合物36-4(3g，10.93mmol)溶於四氫呋喃(30mL)中。在0℃下加入氫化鋰鋁(0.41g，10.93mmol)。反應液在0℃下攪拌反應20分鐘。反應完畢後，向反應混合物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物經管柱層析管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=10/1)分離得到化合物36-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.57-7.52(m,1H),7.09-7.05(m,1H),6.91-6.85(m,1H),3.93(t,2H),3.04(t,2H)。
化合物36-6的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物36-5(2.40g，10.41mmol)，化合物36-2(4.01g，11.45mmol)，1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(0.76g，1.04mmol)和碳酸鉀(2.88g，20.82mmol)溶於二噁烷(40mL)和水(7mL)的混合溶劑中，反應混合物加熱至80℃攪拌反應3小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮除去溶劑，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=10/1)分離得到36-6。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.88(s,1H),7.82-7.78(m,1H),7.25(d,1H),7.20-7.10(m,2H),7.08-6.97(m,1H),5.21-5.13(m,2H),3.99(s,3H),3.75-3.67(m,2H),3.38(s,3H),2.79-2.74(m,2H)。
化合物36-7的合成
室溫下，將化合物36-6(3.20g，8.61mmol)溶於8M的氯化氫甲醇溶液(30mL)中，反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。反應完畢後，反應混合物減壓濃縮，所得殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)調節至pH=7，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮得到化合物36-7的粗品，直接用於下一步反應。MS-ESI：m/z 289.0[M-1]-。
化合物36-8的合成
室溫下，將化合物36-7(2.60mg，8.15mmol)，三苯基膦(2.99g，11.41mmol)溶於四氫呋喃(150mL)中，然後滴加偶氮二甲酸二異丙酯(2.05g，9.781mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12小時。向反應混合物中加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=20/1)分離得到化合物36-8。MS-ESI：m/z 273.1[M+1]+。
化合物36-9的合成
參照化合物12-4的合成。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44-7.32(m,2H),7.25-7.16(m,2H),7.12-6.98(m,2H),4.73(s,2H),4.57(t,2H),2.79(t,2H)。
化合物36-10的合成
參照化合物14-A4的合成。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47-7.36(m,2H),7.35-7.28(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.17-7.03(m,2H),4.62(t,2H),4.56(s,2H),2.85(t,2H)。
化合物36-11的合成
參照化合物14-A5的合成。MS-ESI：m/z 447.1[M+1]+。
化合物36-12的合成
參照化合物14-A6的合成。MS-ESI：m/z 283.1[M+1]+。
化合物36-13的合成
參照化合物14-A7的合成，除(S)-4-(第三丁氧羰基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-羧酸改為4-((第三丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸外其他條件類似。MS-ESI：m/z 410.1[M-100+1]+。
化合物36的合成
參照化合物14的合成。MS-ESI：m/z 410.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23(d,1H),7.42-7.33(m,2H),7.20-7.12(m,1H),7.11-6.98(m,3H),5.17-5.08(m,1H),4.55(t,2H),3.95-3.82(m,2H),3.65-3.52(m,2H),3.12(d,2H),2.78(t,2H),2.36-2.12(m,2H),1.32-1.15(m,2H)。
實施例37
4-胺基-N-(1-氰基-2-(9-氟-5,7-二氫二苯并[c,e]氧雜環庚烯-3-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0151-151
Figure 110145280-A0202-12-0152-152
化合物37-2的合成
室溫下，將4-羥基苯甲酸乙酯(化合物37-1)(3.00g，18.05mmol)和三乙胺(15.1mL,108.32mmol)溶於1,2-二氯乙烷(100mL)中，加入無水氯化鎂(8.59g，90.27mmol)，反應混合物加熱至40℃攪拌1h，隨後加入多聚甲醛(6.2mL,180.53mmol)，加熱至80℃繼續攪拌15h。反應混合物冷卻至室溫，加入水(100mL)和濃鹽酸(5mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=10/1)分離得到白色固體產物37-2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 11.39(s,1H),9.96(s,1H),8.35-8.30(m,1H),8.24-8.17(m,1H),7.04(q,1H),4.39(q,2H),1.41(t,3H)。
化合物37-3的合成
室溫下，將化合物37-2(2.00g，10.30mmol)和三乙胺(4.3mL,30.9mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，隨後加入N-苯基雙(三氟甲烷磺醯)亞胺(4.42g，12.36mmol)，反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應完畢後，加水(30mL)，用二氯甲烷(25mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=5/1)分離得到化合物37-3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.29(s,1H),8.68-8.63(d,1H),8.43-8.35(m,1H),7.54-7.47(m,1H),4.44(q,2H),1.43(t,3H)。
化合物37-4的合成
參照化合物36-6的合成。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.88(s,1H),9.75(d,1H),8.68(d,1H),8.36-8.30(m,1H),7.78-7.71(m,1H),7.45-7.37(m,2H),7.35-7.30(m,1H),4.46(q,2H),1.45(t,3H)。
化合物37-5的合成
室溫下，將化合物37-4(2.20g，7.33mmol)溶於四氫呋喃(20mL)和乙醇(10mL)的混合溶劑中，0℃下分批加入硼氫化鈉(0.28g，7.33mmol)，反應混合物在0℃下攪拌20分鐘。反應完畢後，將反應混合物倒入水(20mL)中，用2N鹽酸調節至pH=6，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=8/1)分離得到化合物37-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18(d,1H),8.05-7.98(m,1H),7.30-7.26(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.10-7.01(m,2H),4.46-4.37(m,4H),4.33-4.28(m,2H),1.42(t,3H)。
化合物37-6的合成
室溫下，將化合物37-5(2.15g，7.07mmol)溶於磷酸(30mL)中，反應混合物加熱至150℃攪拌1h。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合併有機相，用水(10mL×2)和飽和食鹽水(5mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮得到化合物37-6的粗品。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.08(s,1H),8.12-8.06(m,2H),7.76-7.68(m,2H),7.51-7.40(m,1H),4.33(s,2H),4.26(s,2H)。
化合物37-7的合成
0℃下，將化合物37-6(1.60g，6.20mmol)溶於四氫呋喃(40mL)中，滴加硼烷四氫呋喃溶液(9.29mL,9.29mmol,1.0mol/L)，反應混合物加熱至50℃攪拌3h。反應完畢後，反應混合物減壓濃縮，向所得殘餘物中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=3/1)分離得到化合物37-7。MS-ESI：m/z 226.9[M-18+1]+。
化合物37-8的合成
室溫下，將化合物37-7(1.50g，6.14mmol)溶於氯仿(10mL)中，隨後滴加三溴化磷(0.7mL,7.37mmol)，反應混合物加熱至50℃攪拌30分鐘。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，向所得殘餘物中加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，用飽和碳酸鈉水溶液調節至pH=7，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑(5/1,25mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(5mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物37-8的粗品，直接用於下一步反應。1H NMR(300MHz, CDCl3)δ 7.57-7.44(m,4H),7.25-7.12(m,2H),4.57(s,2H),4.35(s,2H),4.32(s,2H)。
化合物37-9的合成
參照化合物14-A5的合成，除溫度由35℃改為室溫外，其他條件類似。MS-ESI：m/z 447.3[M+1]+。
化合物37-10的合成
參照化合物14-A6的合成。
化合物37-11的合成
參照化合物14-A7的合成，除(S)-4-(第三丁氧羰基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-羧酸改為4-((第三丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸外其他條件類似。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.54-7.46(m,2H),7.46-7.41(m,1H),7.35-7.27(m,1H),7.24-7.13(m,2H),5.20-5.09(m,1H),4.37-4.29(m,4H),3.84-3.61(m,4H),3.17-3.15(m,2H),2.28-2.17(m,2H),2.05-1.80(m,2H),1.44(s,9H)。
化合物37的合成
參照化合物14的合成。MS-ESI：m/z 410.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.65-7.60(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.44-7.34(m,3H),5.08-5.01(m,1H),4.27-4.16(m,4H),3.66-3.52(m,3H),3.49-3.40(m,1H),3.26-3.20(m,2H),1.93-1.83(m,1H),1.76-1.66(m,1H),1.22-1.08(m,2H)。
實施例38A和實施例38B
38A：
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(2,8-二氟-9-(氧雜環丁烷-3-基)-6H苯并[c]色滿-3-基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺
38B：
(S)-N-((R)-1-氰基-2-(2,8-二氟-9-(氧雜環丁烷-3-基)-6H苯并[c]色滿-3-基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0156-153
化合物38-2的合成
室溫下，將2-溴-4,5-二氟苯甲酸(化合物38-1)(15g，63.29mmol)溶於甲醇(150mL)中，隨後加入濃硫酸(1.24g，12.66mmol)，反應混合物加熱至80℃攪拌12小時。反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物38-2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.81-7.74(m,1H),7.58-7.52(m,1H),3.97(s,3H)。
化合物38-3的合成
室溫下，將苯甲醇(6.82mL,63.10mmol)溶於四氫呋喃(100mL)中，分批加入氫化鈉(2.52g，63.10mmol,60%)，反應混合物在室溫下攪拌10分鐘後加熱至80℃攪拌2小時，隨後在0℃下加入化合物38-2(16g，57.36mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液，反應混合物在室溫下繼續攪拌3小時。反應完畢後，反應混合物倒入水(300mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，乙酸乙酯/石油醚=9/1)分離得到化合物38-3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.77-7.70(m,1H),7.49-7.38(m,5H),7.36-7.30(m,1H),5.22(s,2H),3.95(s,3H)。
化合物38-4的合成
室溫下，將化合物38-3(17g，45.11mmol)溶於二氯甲烷(50mL)中，0℃下滴加的三溴化硼的二氯甲烷溶液(49.62mL,49.62mmol,1.0M)，反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應完畢後，將反應混合物倒入水(200mL)中，用二氯甲烷(200mL×2)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，乙酸乙酯/石油醚=5/1)分離得到化合物38-4。MS-ESI：m/z 246.9[M-1]-。
化合物38-5的合成
室溫下將化合物物38-4(19g，68.67mmol)溶於四氫呋喃(200mL)中，分批加入氫化鈉(3.57g，89.27mmol,60%)，反應混合物在室溫下攪拌1小時，0℃下滴加氯甲基甲醚(11.16g，89.27mmol)，繼續在室溫下攪拌1小時。反應完畢後，向反應混合物中加入水(300mL)用 乙酸乙酯(100mL×2)萃取，飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析純化(SiO2，乙酸乙酯/石油醚=10/1)分離得到化合物38-5。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.72(d,1H),7.54(d,1H),5.31(s,2H),3.95(s,3H),3.57(s,3H)。
化合物38-6的合成
室溫下，將化合物38-5(17g，52.20mmol)溶於四氫呋喃(180mL)和甲醇(45mL)的混合溶劑中，隨後分批加入硼氫化鋰(4.55g，208.81mmol)，反應混合物加熱至55℃攪拌3小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，加入水(400mL)用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，乙酸乙酯/石油醚=3/1)分離得到化合物38-6。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 7.50(d,1H),7.36(d,1H),5.55-5.51(m,1H),5.29(s,2H),4.48-4.43(m,2H),3.44(s,3H)。
化合物38-7的合成
室溫下，將化合物6(13g，49.04mmol)溶於二氯甲烷(130mL)中，隨後加入三乙胺(10.2mL,73.56mmol)，0℃下滴加甲基磺醯氯(6.74g，58.85mmol)，反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應完畢後，向反應混合物中加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(250mL×2)洗滌。無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮得到中間體粗品，直接用於下一步反應。
室溫下，將2氟-5羥基苯甲酸甲酯(14.72g，86.55mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(165mL)中，0℃下緩慢加入氫化鈉(1.50g，62.51mmol,60%)，反應混合物在室溫下攪拌半小時，隨後滴加上述中間體粗品(16.5g，48.08mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液，反應混合物繼 續在室溫下攪拌1.5小時。反應完畢後，加入水(500mL)，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(250mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所殘餘物經石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑(10/1)打漿得到化合物38-7。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.51-7.43(m,2H),7.29(d,1H),7.15-7.07(m,2H),5.21(s,2H),5.03(s,2H),3.94(s,3H),3.53(s,3H)。
化合物38-8的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物38-7(15.50g，37.15mmol)，碳酸鉀(10.27g，74.31mmol)，醋酸鈀(0.83g，3.70mmol)和三環己基膦四氟硼酸鹽(1.25g，3.72mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(160mL)中，反應混合加熱至115℃攪拌2小時，反應完畢後，向反應混合物中加入水(600mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(500m)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，乙酸乙酯/石油醚=5/1)分離得到化合物38-8。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.56-7.44(m,2H),7.37(d,1H),6.94(d,1H),5.28(s,2H),5.04(s,2H),3.93(s,3H),3.58(s,3H)。
化合物38-9的合成
室溫下，將化合物38-8(7.50g，22.30mmol)，和鹽酸(20mL)溶於甲醇(70mL)中，反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應完畢後，反應混合物減壓濃縮，所得殘餘物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑(2/1)打漿，得到化合物38-9。MS-ESI：m/z 293.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.13(s,1H),7.70(dd,1H),7.44(d,1H),7.36(dd,1H),7.18(d,1H),5.06(s,2H),3.85(s,3H)。
Figure 110145280-A0202-12-0160-154
化合物38-10的合成
室溫下，將2,8-二氟-9-羥基-6H-苯并[c]色滿-3-羧酸甲酯(化合物38-9)(5.30g，18.10mmol)和吡啶(5.73g，72.50mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，0℃下滴加三氟甲磺酸酐(7.67g，27.18mmol)，反應混合物保持0℃攪拌2小時。反應完畢後，反應混合物加水(80mL)稀釋，用乙酸乙酯(80mL×3萃取)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，乙酸乙酯/石油醚=1/1)分離得到化合物38-10。MS-ESI：m/z 425.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58(t,2H),7.37(d,1H),7.14(d,1H),5.12(s,2H),3.95(s,3H)。
化合物38-11的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物38-10(3.40g，8.01mmol)，雙聯頻哪醇硼酸酯(4.07g,16.03mmol)，醋酸鉀(2.36g,24.04mmol)和1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵氯化鈀(586mg,0.80mmol)溶於二噁烷(20mL)中，反應混合物加熱至110℃攪拌16小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，加水(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合併有機相，依次用水(80mL)和飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。 過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，乙酸乙酯/石油醚=1/1)分離得到粗產品，再經甲基第三丁基醚(10mL)打漿得到化合物38-11。MS-ESI：m/z 403.2[M+1]+。
化合物38-12的合成
室溫下，將化合物38-11(5.70g，14.10mmol)，溶於甲醇(170mL)中，隨後加入溴化銅水溶液(170mL,42.50mmol,0.25M)，反應混合物加熱至80℃攪拌16小時。反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物用(80mL×3)萃取。合併有機相，依次用水(50mL)和飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，乙酸乙酯/石油醚=2/1)分離得到化合物38-12。MS-ESI：m/z 355.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.35(d,1H),8.00(d,1H),7.39(m,2H),5.15(s,2H),3.85(s,3H)。
化合物38-13的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物38-12(2.00g，5.18mmol),3-碘氧雜環丁烷(1.24g，6.73mmol),[4,4'-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2'-聯吡啶N 1,N 1]雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基N]苯基-C]六氟磷酸銥(III)(58.3mg，0.05mmol)，碳酸鈉(1.09g，10.28mmol)，二氯(4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶)鎳(10.2mg，0.03mmol)和三(三甲基矽基)矽烷(1.29g，5.18mmol)溶於乙二醇二甲醚(80mL)中。反應混合物在34W藍色LED燈照射下室溫攪拌14小時。反應混合物加水(50mL×3)稀釋，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合併有機相依次用水(50mL)，和飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，乙酸乙酯/石油醚=1/1)分離得到化合物38-13。MS-ESI：m/z 333.1[M+1]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75(d,1H), 7.55(d,1H),7.48(d,1H),6.90(d,1H),5.12(dd,2H),5.09(s,2H),4.87(t,2H),4.61-4.51(m,1H),3.95(s,3H)。
化合物38-14的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物38-13(1.80g，4.71mmol)溶於四氫呋喃(15mL)中，0℃下緩慢滴加四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(5.2mL,5.20mmol,1mol/L)，反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。反應完畢後，反應混合物在冰浴下用飽和酒石酸鉀鈉水溶液(10mL)淬滅，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(80mL)和飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，乙酸乙酯/石油醚=1/1)分離得到化合物38-14。MS-ESI：m/z 287.1[M-18+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.69(d,1H),7.41(d,1H),7.08(d,1H),6.88(d,1H),5.12(dd,2H),5.06(s,2H),4.88(t,2H),4.76(s,2H),4.61-4.52(m,1H)。
化合物38-15的合成
室溫下，將化合物38-14(1.10g，3.61mmol)和二異丙基乙胺(1.87g，14.47mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，0℃下緩慢加入甲烷磺酸酐(1.26g，7.23mmol)，反應混合物保持0℃攪拌1小時。反應完畢後，向反應混合物中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得中間體的粗品，直接用於下一步反應。
室溫下，將上述中間體的粗品(1.30g，3.40mmol)和溴化鈉(3.50g，34.02mmol)溶於丙酮(10mL)中，反應混合物加熱至60℃攪拌1小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，乙酸乙酯/石油醚=5/1)分離得到化合物38- 15。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.70(d,1H),7.42(d,1H),7.02(d,1H),6.88(d,1H),5.12(dd,2H),5.07(s,2H),4.88(t,2H),4.62-4.51(m,1H),4.50(s,2H)。
化合物38-16的合成
室溫下，將二苯亞甲基胺基乙腈(2.64g，12.56mmol)溶於四氫呋喃(50mL)中，0℃下加入鈉氫(263mg，6.59mmol,60%)後，反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，加入化合物38-15(1.10g，2.99mmol)，繼續在室溫下攪拌2小時。反應完畢後，0℃下緩慢加入1M鹽酸(20mL)調節至pH=2~3，反應混合物用1M鹽酸水溶液(30mL)稀釋，乙酸乙酯(50mL×3)洗滌，水相用碳酸氫鈉固體調節至pH=8，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。合併有機相，依次用水(50mL)和飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮得到化合物38-16的粗品，直接用於下一步反應。MS-ESI：m/z 343.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.96(d,1H),7.91(d,1H),7.17(d,1H),7.01(d,1H),5.09(s,2H),4.96-4.89(m,2H),4.88-4.82(m,2H),4.59-4.47(m,1H),4.02-3.94(m,1H),2.94(dd,2H)。
化合物38-17的合成
室溫下，將化合物38-16的粗品(700mg，2.04mmol)，化合物2-6(551mg，2.24mmol)，N,N-二異丙基乙胺(792mg，6.13mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，隨後加入苯并三唑-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽(930mg，2.45mmol)，反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應完畢後，反應混合物加水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合併有機相，依次用水(20mL)和飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌， 無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，乙酸乙酯/石油醚=1/2)分離得到化合物38-17。
化合物38-18A及化合物38-18B的合成
化合物38-17(730mg，1.19mmol)經SFC製備拆分(色譜管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ,250*30mm,10μm；流動相：超臨界二氧化碳，甲醇(0.1%一水合胺)；梯度配比：二氧化碳相65%；流速：65mL/min；管柱溫：室溫)得到化合物38-18A和38-18B(共兩個非對映異構體峰，化合物38-18A為第二個沖提的峰，化合物38-18B為第一個沖提的峰)。
化合物38A的合成
參照化合物14的合成，除溫度改為50℃外其他條件類似。MS-ESI：m/z 468.2[M-1]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.69(d,1H),7.98-7.87(m,2H),7.17(d,1H),6.97(d,1H),5.13-4.98(m,3H),4.94-4.88(m,2H),4.84(t,2H),4.57-4.48(m,1H),3.99(dd,1H),3.90-3.81(m,1H),3.77-3.67(m,1H),3.26-3.20(m,1H),3.18-3.12(m,1H),3.02(dd,1H),2.82-2.73(m,1H),2.63-2.53(m,2H),1.81-1.62(m,2H)。
化合物38B的合成
參照化合物14的合成，除溫度改為50℃外其他條件類似。MS-ESI：m/z 470.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.65(d,1H),8.01-7.89(m,2H),7.17(d,1H),6.98(d,1H),5.09(s,2H),4.99-4.94(m,1H),4.92(dd,2H),4.84(t,2H),4.57-4.47(m,1H),3.94-3.86(m,2H),3.72-3.68(m,1H),3.26-3.18(m,2H),3.16-3.08(m,1H),2.83-2.77(m,1H),2.73-2.66(m,2H),1.81-1.66(m,2H)。
實施例39
4-胺基-N-(1-氰基-2-(3-氟-6,7-二氫二苯并[b,d]氧雜環庚烯-9-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0165-360
化合物39-2的合成
室溫及氮氣保護下，將2-溴-5-氟苯酚(化合物39-1)(10.00g，52.65mmol)溶於四氫呋喃(50mL)中，在0℃下加入氫化鈉(3.10g，77.50mmol,60%)，反應混合物在0℃攪拌1小時，隨後加入溴甲基甲基醚(9.50g，76.02mmol)，反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應完畢後，將反應混合物倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，飽和食鹽水洗滌(100mL)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物39-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50-7.44(m,1H),6.93(dd,1H),6.68-6.60(m,1H),5.23(s,2H),3.51(s,3H)。
化合物39-4的合成
室溫下，將2-(3-甲氧基苯基)乙烷-1-醇(化合物39-3)(10.00g，65.75mmol)溶於乙腈(80mL)中，加入N-溴丁二醯亞胺(11.70g，65.74mmol)，反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應完畢後，將反應混合物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物39-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.41(d,1H),6.82(d,1H),6.68-6.61(m,1H),3.88-3.78(m,2H),3.76(s,3H),3.00-2.92(m,2H),2.05-1.96(m,1H)。
化合物39-5的合成
室溫下，將化合物39-4(12.50g，54.10mmol)溶於二氯甲烷(150mL)中，加入第三丁基二甲基氯矽烷(10.00g，66.40mmol)和咪唑(6.00g，88.10mmol)，反應混合物室溫攪拌2小時。反應完畢後，將反應液倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合併有機相，飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=19/1)分離得到化合物39-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.40(d,1H),6.83(d,1H),6.68-6.62(m,1H),3.87-3.80(m,2H),3.78(s,3H),2.98-2.90(m,2H),0.88(s,9H),0.01(s,6H)。
化合物39-6的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物39-5(15.00g，43.40mmol)和聯硼酸頻那醇酯(15.00g，59.07mmol)溶於1,4-二噁烷(200mL)中，隨後加入乙酸鉀(13.00g，132.46mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(2.00g，2.73mmol)，反應混合物加熱至95℃攪拌3小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取。合併有機相，飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=19/1)分離得到化合物39-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80-7.73(m,1H),6.84-6.72(m,2H),3.86-3.76(m,5H),3.14(t,2H),1.34(s,12H),0.89(s,9H),0.01(s,6H)。
化合物39-7的合成
參照化合物36-6的合成，除溫度由80℃改為95℃外其他條件類似。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.19-7.8(m,2H),7.06-6.99(m,1H),6.97-6.92(m,1H),6.90-6.77(m,2H),5.16-5.08(m,2H),3.90(s,3H),3.70-3.61(m,2H),3.42(s,3H),2.80-2.70(m,2H),0.88(s,9H),0.00(s,6H)。
化合物39-8的合成
室溫下，將化合物39-7(5.80g，13.80mmol)溶於四氫呋喃(30mL)中，隨後加入濃鹽酸(5mL)，反應混合物在40℃下攪拌3小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(80mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=2/1)分離得到化合物39-8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.13-7.08(m,1H),7.03-6.97(m,1H),6.93-6.88(m,1H),6.87-6.83(m,1H),6.70-6.61(m,2H),3.83(s,3H),3.76-3.71(m,2H),2.76-2.60(m,2H)。
化合物39-9的合成
參照化合物36-9的合成。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35-7.28(m,2H),6.97-6.89(m,2H),6.88-6.83(m,2H),4.56(t,2H),3.85(s,3H),2.78(t,2H)。
化合物39-10的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物39-9(2.00g，8.19mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，隨後滴加三溴化硼(12.0mL,12.00mmol,1.0mol/L二氯甲烷溶液)，反應混合物室溫攪拌2小時。反應完畢後，將反應混合物倒入水(30mL)中，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物39-10。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34-7.27(m,1H),7.27-7.24(m,1H),6.96-6.89(m,1H),6.88-6.81(m,2H),6.79-6.75(m,1H),4.97(s,1H),4.56(t,2H),2.76(t,2H)。
化合物39-11的合成
室溫下，將化合物39-10(500mg，2.17mmol)和三乙胺(0.7mL,4.94mmol)溶於二氯甲烷(10mL)中，隨後加入N-苯基雙(三氟甲烷磺醯)亞胺(900mg，2.52mmol)，反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應完畢後，將反應混合物倒入水(30mL)中，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併有機相，飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，略有減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物39-11。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47-7.41(m,1H),7.39-7.27(m,2H),7.24-7.18(m,1H),7.02-6.95(m,1H),6.93-6.87(m,1H),4.58(t,2H),2.84(t,2H)。
化合物39-12的合成
室溫下，將化合物39-11(450mg，1.24mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(200mg，0.27mmol)溶於甲醇(10mL)中，然後加入三乙胺(0.52mL,3.76mmol)，反應混合物在一氧化碳(5 MPa)氛圍下加熱至100℃攪拌18小時。反應混合物冷卻至室溫，倒入水(30mL)中，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌(50mL)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物39-12(220mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07-8.02(m,1H),7.98-7.94(m,1H),7.49-7.43(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.01-6.94(m,1H),6.92-6.85(m,1H),4.59(t,2H),3.95(s,3H),2.87(t,2H)。
化合物39-13的合成
參照化合物12-4的合成，除溫度由0℃室溫外，其他條件類似。MS-ESI：m/z 227.1[M-18+1]+。
化合物39-14的合成
參照化合物14-A4的合成。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43-7.30(m,4H),6.99-6.92(m,1H),6.90-6.84(m,1H),4.57(t,2H),4.54(s,2H),2.81(t,2H)。
化合物39-15的合成
參照化合物14-A5的合成，除不加苄基三甲基氯化銨外其他條件類似。MS-ESI：m/z 447.3[M+1]+。
化合物39-16的合成
參照化合物14-A6的合成。MS-ESI：m/z 266.1[M-17+1]+。
Figure 110145280-A0202-12-0169-361
化合物39-17的合成
室溫下，將2-胺基-3-(3-氟-6,7-二氫二苯并[b,d]氧雜環庚烯-9-基)丙腈(化合物39-16)(40mg，0.14mmol)，4-((第三丁氧基羰基)胺 基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸(40mg，0.16mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，隨後加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(55mg，0.15mmol)和三乙胺(50mg，0.49mmol)，反應混合物加熱至40℃攪拌3小時。反應完畢後，反應混冷卻至室溫，合倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3萃取)。合併有機相，飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/1)分離得到化合物39-17。MS-ESI：m/z 410.3[M-100+1]+。
化合物39的合成
參照化合物14的合成，除溫度由40℃改為50℃外其他條件類似。MS-ESI：m/z 410.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.50-7.42(m,1H),7.39-7.35(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.26(s,1H),7.15-7.08(m,1H),7.03-6.97(m,1H),5.03-4.97(m,1H),4.52-4.45(m,2H),3.68-3.54(m,3H),3.52-3.44(m,1H),3.23-3.12(m,2H),2.78-2.70(m,2H),1.93-1.85(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.24-1.10(m,2H)。
實施例40
(S)-4-胺基-N-(1-氰基-2-(9-氟-6-甲基-5-側氧-6,7-二氫-5H-二苯并[c,e]氮雜環庚烯-3-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0170-157
Figure 110145280-A0202-12-0171-158
化合物40-2的合成
室溫下，將(2-溴-5-氟苯基)甲胺(化合物40-1)(10.00g，49.01mmol)和三乙胺(6.8mL,49.01mmol)溶於二氯甲烷(100mL)中，隨後加入二碳酸二第三丁酯(16.04g，73.52mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12小時。反應混合物減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/1)分離得到化合物40-2。MS-ESI：m/z 248.1[M-56+1]+。
化合物40-3的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物40-2(11.00g，36.17mmol)，聯硼酸頻那醇酯(18.37g，72.33mmol)和醋酸鉀(7.10g，72.33mmol)溶於二噁烷(50mL)中，隨後加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(2.95g，3.62mmol)，反應混合物加熱至80℃攪拌3小時。反應完畢後，反應液混合物冷卻至室溫，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)中，二氯甲烷(200mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫 酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/1)分離得到化合物40-3。MS-ESI：m/z 252.3[M-100+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85-7.78(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.98-6.90(m,1H),5.39(s,1H),4.44(s,2H),1.43(s,9H),1.53(s,12H)。
化合物40-4的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物40-3(8.00g，22.78mmol)，5-溴-2-碘苯甲酸甲酯(8.54g，25.06mmol)，碳酸鈉(2.41g，22.78mmol)溶於二噁烷(80mL)和水(20mL)的混合溶劑中，隨後加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.93g，1.14mmol)，反應混合物加熱至60℃攪拌4小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)中，用二氯甲烷(200mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物40-4。MS-ESI：m/z 340.1[M-100+1]+。
化合物40-5的合成
0℃下，將化合物40-4(1.32g，3.01mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入三氟醋酸(4mL)，反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應完畢後，反應混合物減壓濃縮，向所得殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，略有減壓濃縮得到化合物40-5的粗品，直接用於下一步反應。MS-ESI：m/z 340.1[M+1]+。
化合物40-6的合成
室溫下，將化合物40-5的粗品(1.00g，2.96mmol)溶於甲苯(20mL)中，反應混合物加熱至120℃攪拌18小時。反應混合物冷卻至 室溫，減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=5/1)分離得到化合物40-6。MS-ESI：m/z 306.1[M+1]+。
化合物40-7的合成
室溫下，將化合物40-6(800mg，2.60mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中，0℃下，分批加入氫化鈉(156mg，3.89mmol,60%)，反應混合物保持0℃攪拌1小時後，加入碘甲烷(1.11g，7.79mmol)，反應混合物繼續在0℃下攪拌2小時。反應完畢後，向反應混合物中加入水(150mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=5/1)分離得到化合物40-7。MS-ESI：m/z 320.1[M+1]+。
化合物40-8的合成
參照化合物1-3的合成，除溫度由60℃改為70℃外其他條件類似。MS-ESI：m/z 443.4[M+1]+。
化合物40-9的合成
參照化合物1-4的合成。MS-ESI：m/z 428.6[M+1]+。
化合物40-10的合成
參照化合物1-5的合成。MS-ESI：m/z 410.1[M+1]+。
化合物40-11的合成
參照化合物1-6的合成。MS-ESI：m/z 310.1[M+1]+。
化合物40-12的合成
參照化合物1-7的合成，除N,N-二甲基甲醯胺改為二氯甲烷外其他條件類似。MS-ESI：m/z 537.2[M+1]+。
化合物40的合成
參照化合物1的合成。MS-ESI：m/z 437.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.73-7.66(m,2H),7.57-7.52(m,2H),7.50-7.43(m,1H),7.38-7.328(m,1H),5.09-4.99(m,1H),4.24-4.07(m,2H),3.67-3.46(m,3H),3.42-3.31(m,1H),3.30-3.24(m,2H),3.06(s,3H),1.92-1.82(m,1H),1.72-1.67(m,1H),1.24-0.98(m,2H)。
實施例41
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(9-氰基-2-氟-6-甲基-5-側氧-6,7-二氫-5H-二苯并[c,e]氮雜-3-基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0174-159
化合物41-2的合成
室溫下，將2-胺基-5-溴-4-氟苯甲酸(化合物41-1)(5.00g，21.40mmol)加入到濃鹽酸(17.8mL,214.00mmol)的水(10mL)溶液中，在0℃下，緩慢加入亞硝酸鈉(1.77g，25.65mmol)的水溶液(10mL)，反應混合物在0℃下攪拌0.5小時後，緩慢加入碘化鉀(5.32g，32.00mmol)的水(10mL)溶液，反應混合物繼續在0℃下攪拌兩小時。反應完畢後，反應混合物用水(100mL)稀釋，甲基第三丁基醚(50mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮得到化合物41-2的粗品，直接用於下一步反應。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.61(br s,1H),8.09-8.01(m,2H)。
化合物41-3的合成
室溫下，將化合物41-2(6.50g，18.80mmol)溶於甲醇(100mL)中，緩慢加入濃硫酸(3.77g，37.70mmol)，反應混合加熱至65℃攪拌15小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，緩慢倒入飽和的碳酸氫鈉水溶液(300mL)中，體系pH=9，用甲基第三丁基醚(100mL×2)萃取。合併有機相，用飽和的食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=3/1)分離得到化合物41-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09(d,1H),7.76(d,1H),3.94(s,3H)。
化合物41-4的合成
室溫下，將4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(化合物15-2)(25.00g，69.00mmol)溶於二甲亞碸(150mL)中，然後分批加入疊氮鈉(5.39g，82.91mmol)，反應混合物在室溫下攪拌4個小時。反應完畢後，反應混合物用冰水(300mL)稀釋，過濾，濾餅用冰水(100mL)洗滌得到化合 物41-4的粗品，直接用於下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(d,1H),7.79(dd,1H),7.62(d,1H),4.47(s,2H),3.87(s,3H)。
化合物41-5的合成
室溫下，將化合物41-4的粗品(18.60g，68.90mmol)溶於水(15mL)和四氫呋喃(200mL)的混合溶劑中，然後分批加入三苯基膦(21.70g，82.73mmol)，反應混合物在室溫下攪拌16個小時。反應完畢後，反應混合物用乙酸乙酯(200ml)稀釋，飽和食鹽水(100mL)洗滌，合併有機相，用1M鹽酸(100mL×2)萃取。合併水相，依次加入二第三丁基二碳酸酯(22.1mL,96.20mmol)，水(15mL)，四氫呋喃(200mL)和碳酸氫鈉(28.90g，344.01mmol)，反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物用飽和氯化鈉水溶液(150mL)稀釋，乙酸乙酯(300mL×2)萃取。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=5/1)分離得到化合物41-5。MS-ESI：m/z 288.0[M-56+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94(s,1H),7.72(dd,1H),7.55(d,1H),5.09-4.92(m,1H),4.35(d,2H),3.84(s,3H),1.40(s,9H)。
化合物41-6的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物41-5(5.50g，14.70mmol)，雙聯頻哪醇硼酸酯(5.71mL,22.10mmol)，乙酸鉀(2.89g，29.40mmol)溶於二噁烷(150mL)中，隨後加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(538mg，0.74mmol)，反應混合物加熱至100℃攪拌12小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=6/1)分離得到化合物41-6。MS-ESI：m/z 292.0[M- 100+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(s,1H),7.97-7.87(m,2H),5.44-5.32(m,1H),4.50(d,2H),3.92(s,3H),1.44(s,9H),1.38(s,12H)。
化合物41-7的合成
參照化合物40-4的合成，除溫度由60℃改為80℃外，其他條件類似。MS-ESI：m/z 398.0[M-100+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(d,1H),8.08(s,1H),7.97(dd,1H),7.12(d,1H),7.01(d,1H),4.85-4.76(m,1H),4.23-4.02(m,2H),3.94(s,3H),3.68(s,3H),1.40(s,9H)。
化合物41-8的合成
室溫下，將化合物41-7(3.00g，6.04mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，隨後滴加三氟乙酸(4mL)，反應混合物在室溫下攪拌5個小時。反應完畢後，減壓濃縮，加入甲苯(30mL)和N,N-二異丙基乙胺(5.00mL,30.20mmol)，反應混合物加熱至100℃攪拌16個小時。反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑(5/1,100mL)打漿得到化合物41-8。MS-ESI：m/z 363.7[M-100+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.76(t,1H),8.09(d,1H),8.06-7.97(m,2H),7.85(d,1H),7.74(d,1H),4.19-4.00(m,2H),3.90(s,3H)。
化合物41-9的合成
室溫下，將化合物41-8(900mg，2.47mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，0℃下慢慢加入鈉氫(148mg，3.71mmol,60%)，保持0℃攪拌20分鐘後，加入碘甲烷(0.3mL,4.94mmol)，0℃下繼續攪拌30分鐘。反應完畢後，反應混合物加水(30mL)淬滅，過濾，收集濾餅，減壓濃縮得到化合物41-9的粗品，直接用於下一步反應。MS-ESI：m/z 378.1[M-100+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.18(d,1H),8.08 (d,1H),8.05(dd,1H),7.88(d,1H),7.74(d,1H),4.47-4.30(m,2H),3.90(s,3H),3.06(s,3H)。
化合物41-10的合成
參照化合物1-3的合成，除溫度由60℃改為80℃外其他條件類似。MS-ESI：m/z 501.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12(d,1H),8.01(s,1H),7.83(dd,1H),7.64(d,1H),7.24(dd,1H),5.17(t,1H),4.73-4.58(m,1H),4.52-4.43(m,1H),4.02-3.93(m,4H),3.78(d,3H),3.42-3.27(m,1H),3.18(s,3H),3.16-2.99(m,1H)。
化合物41-11的合成
室溫下，將化合物41-10(1.00g，2.00mmol)溶於甲醇(10mL)中，隨後加入7M胺氣甲醇溶液(30mL)，反應混合物悶罐加熱至70℃攪拌16小時。反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，乙酸乙酯)分離得到化合物41-11。MS-ESI：m/z 471.1[M+1]+。
化合物41-12的合成
參照化合物1-5的合成。MS-ESI：m/z 435.1[M+1]+。
化合物41-13的合成
參照化合物14的合成。MS-ESI：m/z 335.1[M+1]+。
化合物41-14的合成
參照化合物1-7的合成，除4-((第三丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸改為(S)-4-(第三丁氧羰基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-羧酸外其他條件類似。MS-ESI：m/z 462.0[M-100+1]+。
化合物41的合成
參照化合物14的合成。MS-ESI：m/z 462.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.59-8.45(m,1H),8.05(s,1H),7.96-7.86(m, 3H),7.52(d,1H),5.18-5.04(m,1H),4.28(s,2H),3.99(dd,1H),3.94-3.86(m,1H),3.77-3.70(m,1H),3.47-3.28(m,2H),3.09(s,3H),3.04-2.97(m,1H),2.90-2.74(m,1H),2.70-2.57(m,2H),2.34-2.16(m,2H)。
實施例42
(S)-4-胺基-N-(1-氰基-2-(7-氟二苯并[b,d]呋喃-3-基)乙基)四氫呋喃-2H-吡喃-4-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0179-160
化合物42-2的合成
室溫及氮氣保護下，將4-溴-2-氟-1-碘苯(化合物42-1)(6.00g，19.94mmol)，和化合物4-氟-2-甲氧基苯硼酸(3.56g，20.94mmol)溶於甲苯(60mL)中，隨後加入碳酸鈉(4.23g，39.88mmol)的水(30mL)溶液和四三苯基磷鈀(0.69g，0.60mmol)，反應混合物加熱至100℃攪拌15h。反應混合物冷卻至室溫，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(25mL×3) 萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=20/1)分離得到化合物42-2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.35-7.24(m,2H),7.23-7.14(m,2H),6.77-6.67(m,2H),3.79(s,3H)。
化合物42-3的合成
室溫下，將化合物42-2(3.80g，12.70mmol)溶於二氯甲烷(50mL)中，0℃下滴加三溴化硼二氯甲烷溶液(15.25mL,15.25mmol,1.0mol/L)，反應混合物在0℃下攪拌15小時。反應混合物減壓濃縮，所得殘餘物中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓得到化合物42-3的粗品，直接用於下一步反應。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.44-7.35(m,2H),7.26-7.22(m,1H),7.22-7.13(m,1H),6.78-6.68(m,2H),4.98(s,1H)。
化合物42-4的合成
室溫下，將化合物42-3的粗品(3.50g，12.28mmol)和碳酸鉀(3.39g，24.55mmol)溶於N-甲基吡咯烷酮(30mL)中，反應混合物加熱至170℃攪拌2小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。合併有機相，依次用水(10mL×2)和飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=10/1)分離得到化合物42-4。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.89-7.81(m,1H),7.79-7.71(m,2H),7.51-7.44(m,1H),7.32-7.26(m,1H),7.16-7.05(m,1H)。
化合物42-5的合成
參照化合物14-B7的合成，除溫度由70℃改為室溫外其他條件類似。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.87-7.78(m,2H),7.35-7.27(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.15-7.03(m,2H),5.05-5.00(m,1H),4.68-4.63(m,1H),3.74(s,3H),3.30-3.20(m,2H),1.47-1.40(m,9H)。
化合物42-6的合成
室溫下，將化合物42-5溶於5M的氨氣甲醇溶液中(15mL)，反應混合物悶罐加熱至100℃攪拌5小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑(3/1,5mL)打漿得到化合物42-6。MS-ESI：m/z 272.9[M-100+1]+。
化合物42-7的合成
室溫下，將化合物42-6(600mg，1.61mmol)和N,N-二異丙基乙胺(416.46mg，3.22mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，0℃下滴加三氟乙酸酐(508mg，2.42mmol)，反應混合物在0℃下攪拌20分鐘。反應完畢後，反應混合物減壓濃縮，所得殘餘物加水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(5mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓，所得殘餘物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑(3/1,5mL)打漿得到化合物42-7。MS-ESI：m/z 355.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93-7.83(m,2H),7.49(s,1H),7.32-7.25(m,2H),7.15-7.06(m,1H),4.91-4.80(m,2H),3.32-3.16(m,2H),1.44(s,9H)。
化合物42-8的合成
參照化合物14的合成，除溫度由40℃改為25℃外其他條件類似。MS-ESI：m/z 238.0[M-17+1]+。
化合物42-9的合成
參照化合物14-A7的合成，除(S)-4-(第三丁氧羰基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-羧酸改為4-((第三丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸外其他條件類似。MS-ESI：m/z 382.3[M-100+1]+。
化合物42的合成
參照化合物14的合成，除溫度由40℃改為室溫外其他條件類似。MS-ESI：m/z 382.1[M-100+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.17-8.12(m,1H),8.08-8.04(m,1H),7.68-7.63(m,2H),7.37-7.31(m,1H),7.31-7.23(m,1H),5.08(t,1H),3.65-3.50(m,3H),3.45-3.36(m,1H),3.36-3.30(m,2H),1.92-1.82(m,1H),1.74-1.64(m,1H),1.21-1.15(m,1H),1.14-1.06(m,1H)。
實施例43
(2S)-N-(1-氰基-2-(2-氟-9-(甲磺醯基)-6H苯并[c]色滿-3-基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0182-161
化合物43-1的合成
參照化合物29-8，29-9的合成。MS-ESI：m/z 305.0[M+1]+。
化合物43-2的合成
參照化合物29-10的合成。MS-ESI：m/z 337.1[M+1]+。
化合物43-3的合成
參照化合物12-4的合成，除反應溫度由0℃改為室溫外其他條件類似。MS-ESI：m/z 326.1[M+18]+。
化合物43-4的合成
參照化合物14-A4的合成。MS-ESI：m/z 388.0[M+18]+。
化合物43-5的合成
參照化合物14-A5的合成，除不加苄基三甲基氯化銨外其他條件類似。MS-ESI：m/z 511.0[M+1]+。
化合物43-6的合成
參照化合物14-A6的合成。MS-ESI：m/z 347.0[M+1]+。
化合物43-7的合成
參照化合物14-A7的合成，除N,N-二異丙基乙胺改為三乙胺外其他條件類似。MS-ESI：m/z 518.1[M-56+1]+。
化合物43的合成
參照化合物14的合成。MS-ESI：m/z 474.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.74-8.65(m,1H),8.37(s,1H),7.99-7.93(m,1H),7.88(d,1H),7.56(d,1H),7.07-7.01(m,1H),5.28-5.18(m,2H),5.10-4.95(m,1H),4.03-3.82(m,2H),3.77-3.66(m,1H),3.31(s,3H),3.26-2.98(m,3H),2.84-2.55(m,3H),1.82-1.64(m,2H)。
實施例44
(S)-4-胺基-N-(1-氰基-2-(4-(4-氟苯基)-5-側氧-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-8-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0184-162
化合物44-1的合成
室溫下，將化合物11-1(10g，43.48mmol)，(2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯(7g，43.44mmol)，三苯基膦(17g，64.81mmol)和偶氮二羧酸二第三丁酯(15g，65.14mmol)溶於甲苯(100mL)中，反應混合物加熱至60℃攪拌4小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，過濾，濾液加水(200mL)稀釋，用二氯甲烷(200mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，二氯甲烷/甲醇=19/1)分離得到化合物44-1。MS-ESI：m/z 273.9[M-100+1]+。
化合物44-2的合成
0℃下，將化合物44-1(15g，40.21mmol)溶於二氯甲烷(200mL)中，向反應混合物中加入三氟醋酸(50mL)，反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應完畢後，反應混合物減壓濃縮，向剩餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮得到化合物44-2。MS-ESI：m/z 275.9[M+1]+。
化合物44-3的合成
室溫下，將化合物44-2(10.80g，39.56mmol)溶於甲苯(150mL)中，反應混合物加熱至120℃攪拌18小時。反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，加入乙酸乙酯(10mL)，用石油醚(150mL)打漿，得到化合44-3。MS-ESI：m/z 243.9[M+1]+。
化合物44-4的合成
室溫下，將化合物44-3(4g，16.35mmol)，2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧雜硼烷(7.34g，33.06mmol)和氧化亞銅(11.99g，83.79mmol)溶於二甲亞碸(20mL)中，反應混合物加熱至120℃攪拌18小時。反應混合物冷卻至室溫，過濾，倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，二氯甲烷/甲醇=19/1)分離得到化合物44-4。MS-ESI：m/z 337.9[M+1]+。
化合物44-5的合成
參照化合物1-3的合成。MS-ESI：m/z 402.9[M-56+1]+。
化合物44-6的合成
參照化合物1-4的合成。MS-ESI：m/z 344.0[M-100+1]+。
化合物44-7的合成
參照化合物1-5的合成。MS-ESI：m/z 370.0[M-56+1]+。
化合物44-8的合成
參照化合物1-6的合成。MS-ESI：m/z 326.0[M-56+1]+。
化合物44-9的合成
參照化合物1-7的合成，除溶劑由N,N-二甲基甲醯胺改外二氯甲烷外其他條件類似。MS-ESI：m/z 453.1[M-100+1]+。
化合物44的合成
參照化合物1的合成。MS-ESI：m/z 453.4[M-100+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.27(d,1H),7.86(d,1H),7.35-7.31(m,2H),7.15-7.08(m,3H),6.99(d,1H),5.13-5.08(m,1H),4.49(t,2H),3.94-3.87(m,4H),3.65-3.58(m,2H),3.13(d,2H),2.34-2.18(m,2H),1.44(br s,2H),1.30-1.20(m,2H)。
實施例45
(S)-4-胺基-N-(1-氰基-2-(2-(4-氰基苯基)-1-氧異喹啉-5-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0186-163
Figure 110145280-A0202-12-0187-164
化合物45-1的合成
參照化合物1-3的合成。MS-ESI：m/z 335.1[M+1]+。
化合物45-2的合成
參照化合物1-2的合成。MS-ESI：m/z 380.1[M-56+1]+。
化合物45-3的合成
參照化合物1-4的合成。MS-ESI：m/z 365.1[M-56+1]+。
化合物45-4的合成
參照化合物1-6的合成。MS-ESI：m/z 321.2[M+1]+。
化合物45-5的合成
參照化合物1-7的合成，除溶劑由N,N-二甲基甲醯胺改為二氯甲烷外其他條件類似。MS-ESI：m/z 448.2[M-100+1]+。
化合物45-6的合成
參照化合物1-5的合成。MS-ESI：m/z 474.2[M-56+1]+。
化合物45的合成
參照化合物1的合成。MS-ESI：m/z 430.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.14(d,2H),7.92(d,2H),7.77(d,1H),7.59(s, 1H),7.48(d,1H),5.08-5.04(m,3H),3.64-3.55(m,3H),3.53-3.20(m,3H),1.91-1.84(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.21-1.17(m,1H),1.12-1.09(m,1H)。
實施例46
(S)-4-胺基-N-(1-氰基-2-(2-(4-氰基苯甲醯基)異吲哚-5-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0188-165
化合物46-2的合成
室溫下，將5-溴異吲哚啉(化合物46-1)(2.00g，10.15mmol)和4-氰基苯甲酸(2.01g，12.18mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)和二氯甲烷(100mL)的混合溶劑中，向反應混合物中加入苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(5.78g，15.23mmol)和N,N-二異丙基乙胺(2.62g，20.30mmol)，反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應完畢後，向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，用二氯甲烷(200 mL×3)萃取。合併有機相，用用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=7/3)分離得到化合物46-2。MS-ESI：m/z 326.9[M+1]+。
化合物46-3的合成
參照化合物1-3的合成。MS-ESI：m/z 350.0[M-100+1]+。
化合物46-4的合成
參照化合物1-4的合成。MS-ESI：m/z 335.0[M-100+1]+。
化合物46-5的合成
參照化合物9-6的合成。MS-ESI：m/z 335.0[M+1]+。
化合物46-6的合成
參照化合物1-7的合成，除溶劑N,N-二甲基甲醯胺改為N,N-二甲基甲醯胺和二氯甲烷(1/5)的混合溶劑外其他條件類似。MS-ESI：m/z 462.0[M-100+1]+。
化合物46-7的合成
參照化合物1-5的合成。MS-ESI：m/z 444.1[M-100+1]+。
化合物46的合成
參照化合物1的合成。MS-ESI：m/z 444.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.97(dd,2H),7.79(d,2H),7.36-7.31(m,1H),7.25-7.17(m,2H),4.95-4.88(m,1H),4.84(s,2H),4.69(s,2H),3.62-3.51(m,4H),3.16-3.11(m,2H),1.90-1.87(m,1H),1.78-1.73(m,1H),1.22-1.11(m,2H)。
實施例47
(S)-4-胺基-N-(1-氰基-2-(2-(3-氰基苯基)-1-氧異喹啉-5-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺甲酸鹽
Figure 110145280-A0202-12-0190-166
化合物47-1的合成
參照化合物44-4的合成，除溫度由120℃改為110℃外其他條件類似。MS-ESI：m/z 380.1[M-56+1]+。
化合物47-2的合成
參照化合物1-4的合成。MS-ESI：m/z 365.1[M-55+1]+。
化合物47-3的合成
參照化合物1-6的合成。MS-ESI：m/z 321.2[M+1]+。
化合物47-5的合成
參照化合物1-7的合成，除溶劑由N,N-二甲基甲醯胺改為二氯甲烷外其他條件類似。MS-ESI：m/z 448.2[M-100+1]+。
化合物47-6的合成
參照化合物1-5的合成。MS-ESI：m/z 471.2[M-56+1]+。
化合物47的合成
參照化合物1的合成。MS-ESI：m/z 430.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.34(d,1H),8.22(s,1H),8.01(s,1H),8.17(d,1H),7.92(d,1H),7.57-7.53(m,2H),7.47(d,1H),7.41(d,1H),5.19-5.13(m,1H),4.89(s,2H),3.92-3.88(m,2H),3.65-3.59(m,2H),3.25(d,2H),2.33-2.17(m,2H),1.31-1.19(m,2H)。
實施例48
(S)-4-胺基-N-(1-氰基-2-(2-(3-甲基-2-側氧-2,3-二氫苯并[d]噁唑-5-基)-1-氧異喹啉-5-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0191-167
化合物48-1的合成
參照化合物44-4的合成，除反應溫度由120℃改為110℃外其他條件類似。MS-ESI：m/z 482.2[M+1]+。
化合物48-2的合成
參照化合物1-4的合成。MS-ESI：m/z 467.2[M+1]+。
化合物48-3的合成
參照化合物1-6的合成。MS-ESI：m/z 367.2[M+1]+。
化合物48-4的合成
參照化合物1-7的合成，除溶劑由N,N-二甲基甲醯胺改為二氯甲烷外其他條件類似。MS-ESI：m/z 494.2[M-100+1]+。
化合物48-5的合成
參照化合物1-5的合成。MS-ESI：m/z 520.2[M-56+1]+。
化合物48的合成
參照化合物1的合成。MS-ESI：m/z 476.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.32(d,1H),8.04(d,1H),7.91(d,1H),7.52(s,1H),7.40(d,1H),7.24(d,1H),7.18-7.15(m,1H),5.18-5.13(m,1H),4.89(s,2H),3.98-3.82(m,2H),3.64-3.56(m,2H),3.45(s,3H),3.24(d,2H),2.34-2.26(m,1H),2.25-2.17(m,1H),1.31-1.18(m,2H)。
實施例49
(S)-4-胺基-N-(1-氰基-2-(1-側氧-2-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0192-168
Figure 110145280-A0202-12-0193-169
化合物49-2的合成
參照化合物1-2的合成。MS-ESI：m/z 302.0[M+1]+。
化合物49-3的合成
參照化合物1-3的合成。MS-ESI：m/z 425.1[M+1]+。
化合物49-4的合成
參照化合物1-4的合成。MS-ESI：m/z 410.2[M+1]+。
化合物49-5的合成。
參照化合物9-6的合成。MS-ESI：m/z 310.2[M+1]+。
化合物49-6的合成
參照化合物1-7的合成。MS-ESI：m/z 437.2[M-100+1]+。
化合物49-7的合成
參照化合物1-5的合成，除二氯甲烷改為N,N-二甲基甲醯胺外其他條件類似。MS-ESI：m/z 519.3[M+1]+。
化合物49的合成
參照化合物1的合成。MS-ESI：m/z 419.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.87(d,1H),7.47-7.35(m,4H),7.35-7.21(m,3H),5.06-5.02(m,1H),3.93(t,2H),3.66-3.57(m,3H),3.24-3.22(m,2H),3.13-3.05(m,3H),1.96-1.74(m,2H),1.25-1.12(m,2H)。
實施例50
(S)-4-胺基-N-(1-氰基-2-(3-氧基-2-苯基異吲哚-5-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0194-171
化合物50-1的合成
參照化合物1-2的合成。MS-ESI：m/z 288.0[M+1]+。
化合物50-2的合成
參照化合物1-3的合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.91(d,2H),7.68(s,1H),7.60-7.53(m,2H),7.46-7.42(m,2H),7.38(d, 1H),7.18(t,1H),4.99(s,2H),4.25-4.20(m,1H),3.64(s,3H),3.17-3.12(m,1H),3.00-2.94(m,1H),1.31(s,9H)。
化合物50-3的合成
參照化合物1-4的合成。MS-ESI：m/z 340.1[M-56+1]+。
化合物50-4的合成
參照化合物9-6的合成。MS-ESI：m/z 296.5[M+1]+。
化合物50-5的合成
參照化合物1-7的合成，除溶劑由N,N-二甲基甲醯胺改為N,N-二甲基甲醯胺和二氯甲烷(1/5)的混合溶劑外其他條件類似。MS-ESI：m/z 523.3[M+1]+。
化合物50-6的合成
參照化合物1-5的合成。MS-ESI：m/z 505.3[M+1]+。
化合物50的合成
參照化合物1的合成。MS-ESI：m/z 405.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.15(s,1H),7.90(d,2H),7.74(s,1H),7.62-7.58(m,2H),7.49-7.40(m,2H),7.18(t,1H),5.07-4.99(m,3H),3.64-3.56(m,3H),3.47-3.42(m,1H),3.29-3.26(m,2H),1.92-1.85(m,1H),1.75-1.68(m,1H),1.22-1.13(m,2H)。
實施例51
(S)-4-胺基-N-(1-氰基-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0195-172
Figure 110145280-A0202-12-0196-174
化合物51-1的合成
參照化合物1-5的合成。MS-ESI：m/z 316.5[M+1]+。
化合物51-2的合成
室溫下，將化合物51-1(180mg，0.57mmol)溶於乙腈(5mL)中，隨後加入三甲基氯矽烷(186mg，1.71mmol)和碘化鈉(256.6mg，1.71mmol)，反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應完畢後，向反應混合物中加入甲醇(5mL)，減壓濃縮，向殘餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮得到殘餘物，室溫下，用N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶解上述殘餘物，隨後加入4-((第三丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸(176mg，0.72mmol)苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(370mg，0.98mmol)和N,N-二異丙基乙胺(168mg，1.30mmol)，反應混合物在室溫下攪拌16小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，二氯甲烷/甲醇=9/1)分離得到化合物51-2。MS-ESI：m/z 443.2[M+1]+。
化合物51的合成
參照化合物1的合成。MS-ESI：m/z 343.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.03-6.97(m,3H),4.92-4.88(m,1H),3.65-3.56(m,3H),3.51-3.47(m,1H),3.43(s,2H),3.10-2.99(m,2H),2.77(t,2H),2.56(t,2H),2.32(s,3H),1.93-1.85(m,1H),1.79-1.72(m,1H),1.22-1.12(m,2H)。
實施例52
(S)-4-胺基-N-(1-氰基-2-(異色烷-7-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺三氟醋酸鹽
Figure 110145280-A0202-12-0197-176
化合物52-2的合成
室溫下，將化合物52-1(10.00g，50.25mmol)溶於二氯甲烷(200mL)中，隨後加入N,N-二異丙基乙胺(9.63g，74.64mmol)和2-甲氧基乙氧基甲基氯(9.30g，74.98mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12 小時。反應混合物依次用1M鹽酸(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮得到化合物52-2的粗品，直接用於下一步反應。MS-ESI：m/z 289.3[M+1]+。
化合物52-3的合成
0℃下，將2-(4-溴苯基)乙烷-1-醇(化合物52-1)(14.69g，51.00mmol)溶於乙腈(200mL)，隨後加入三氟甲磺酸三甲基矽酯(3.40g，15.29mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12小時。反應混合物減壓濃縮，所得殘餘物用乙酸乙酯(200mL)溶解，飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=5/1)分離得到化合物52-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30-7.24(m,1H),7.13(d,1H),6.98(d,1H),4.72(s,2H),3.95(t,2H),2.79(t,2H)。
化合物52-4的合成
參照化合物1-3的合成。MS-ESI：m/z 236.4[M-100+1]+。
化合物52-5的合成
參照化合物1-4的合成。MS-ESI：m/z 321.2[M+1]+。
化合物52-6的合成
參照化合物9-6的合成。MS-ESI：m/z 221.2[M+1]+。
化合物52-7的合成
參照化合物1-7的合成。MS-ESI：m/z 448.3[M+1]+。
化合物52-8的合成
參照化合物1-5的合成，除二氯甲烷改為N,N-二甲基甲醯胺外其他條件類似。MS-ESI：m/z 330.2[M-100+1]+。
化合物52的合成
參照化合物1的合成。MS-ESI：m/z 330.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.18(br s,1H),8.43(br s,3H),7.16-7.05(m,2H),6.94(s,1H),5.04-4.99(m,1H),4.67-4.59(m,2H),3.91-3.79(m,2H),3.68-3.60(m,4H),3.18-3.05(m,2H),2.74(t,2H),2.20-2.13(m,1H),2.07-1.99(m,1H),1.67(d,1H),1.49(d,1H)。
實施例53
(S)-4-胺基-N-(1-氰基-2-(4-(4-氟苯基)-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-8-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0199-177
化合物53-1的合成
室溫下，將8-溴-4-(4-氟苯基)-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5(2H)-酮(化合物44-4)(1.40g，4.17mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，隨後加入1M硼烷四氫呋喃絡合物的四氫呋喃溶液(10.4mL,10.40mmol)，反應混合物加熱至60℃攪拌12小時。反應混合物冷卻至室 溫，過濾，倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。合併有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，二氯甲烷/甲醇=19/1)分離得到化合物53-1。MS-ESI：m/z 321.9[M+1]+。
化合物53-2的合成
參照化合物1-3的合成。MS-ESI：m/z 445.1[M+1]+。
化合物53-3的合成
參照化合物1-4的合成。MS-ESI：m/z 430.0[M+1]+。
化合物53-4的合成
參照化合物1-5的合成。MS-ESI：m/z 412.1[M+1]+。
化合物53-5的合成
參照化合物1-6的合成。MS-ESI：m/z 312.1[M+1]+。
化合物53-6的合成
參照化合物1-7的合成，除N,N-二甲基甲醯胺改為二氯甲烷外其他條件類似。MS-ESI：m/z 439.4[M-100+1]+。
化合物53的合成
參照化合物1的合成。MS-ESI：m/z 439.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(d,1H),7.25(d,1H),6.93-6.85(m,4H),6.75-6.71(m,2H),5.06-5.00(m,1H),4.53(s,2H),4.14(d,2H),3.91-3.76(m,4H),3.61-3.50(m,2H),3.04-3.01(m,2H),2.28-2.20(m,1H),2.13-2.08(m,1H),1.33(br s,2H),1.26-1.22(m,1H),1.09-1.06(m,1H)。
實施例54
(S)-4-胺基-N-(1-氰基-2-(2-(4-氟苯基)異吲哚-5-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0201-178
化合物54-1的合成
參照化合物44-4的合成。MS-ESI：m/z 305.9[M+1]+。
化合物54-2的合成
參照化合物53-1的合成，除反應溫度由60℃改為70℃外其他條件類似。MS-ESI：m/z 291.9[M+1]+。
化合物54-3的合成
參照化合物1-3的合成。MS-ESI：m/z 415.1[M+1]+。
化合物54-4的合成
參照化合物1-4的合成。MS-ESI：m/z 400.1[M+1]+。
化合物54-5的合成
參照化合物1-5的合成。MS-ESI：m/z 382.1[M+1]+。
化合物54-6的合成
參照化合物1-6的合成。MS-ESI：m/z 282.1[M+1]+。
化合物54-7的合成
參照化合物1-7的合成，除溶劑由N,N-二甲基甲醯胺改外二氯甲烷外其他條件類似。MS-ESI：m/z 509.1[M+1]+。
化合物54的合成
參照化合物1的合成。MS-ESI：m/z 409.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.35-7.31(m,2H),7.23(d,1H),7.09(t,2H),6.67-6.63(m,2H),4.96-4.94(m,1H),4.56-4.51(m,4H),3.63-3.58(m,3H),3.52-3.47(m,1H),3.20-3.14(m,2H),1.91-1.85(m,1H),1.78-1.72(m,1H),1.45-1.22(m,2H)。
實施例55
(S)-4-胺基-N-(1-氰基-2-(2-(4-氟苯甲醯基)異吲哚-5-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0202-180
化合物55-1的合成
室溫下，將化合物46-1(1.40g，7.1mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，隨後加入4-氟苯甲醯氯(1.42g，8.99mmol)和三乙胺(0.09 mL,0.62mmol)，反應混合物在室溫下攪拌12小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮有機相，剩餘物經管柱層析(SiO2，二氯甲烷/甲醇=9/1)分離得到化合物55-1。MS-ESI：m/z 319.9[M+1]+。
化合物55-2的合成
參照化合物1-3的合成。MS-ESI：m/z 343.0[M-100+1]+。
化合物55-3的合成
參照化合物1-4的合成。MS-ESI：m/z 428.1[M+1]+。
化合物55-4的合成
參照化合物1-5的合成。MS-ESI：m/z 410.3[M+1]+。
化合物55-5的合成
參照化合物1-6的合成。MS-ESI：m/z 310.2[M+1]+。
化合物55-6的合成
參照化合物1-7的合成。MS-ESI：m/z 437.4[M-100+1]+。
化合物55的合成
參照化合物1的合成。MS-ESI：m/z 437.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.71-7.68(m,2H),7.36-7.25(m,3H),7.21-7.18(m,2H),4.93-4.90(m,1H),4.82(s,2H),4.75(s,2H),3.69-3.60(m,3H),3.53-3.48(m,1H),3.18-3.12(m,2H),1.88-1.81(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.23-1.12(m,2H)。
實施例56
(S)-4-胺基-N-(1-氰基-2-(2-(4-氟苯甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0204-182
化合物56-2的合成
室溫下，將6-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉(化合物56-1)(2.50g，11.85mmol)和4-氟苯甲醯氯(1.90g，11.85mmol)溶於二氯甲烷(50mL)中，隨後加入N,N-二異丙基乙胺(3.05g，23.70mmol)，反應混合物在室溫下攪拌16小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，用二氯甲烷(200mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得剩餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/1)分離得到化合物56-2。MS-ESI：m/z 335.9[M+1]+。
化合物56-3的合成
參照化合物1-3的合成。MS-ESI：m/z 401.1[M+1]+。
化合物56-4的合成
參照化合物1-4的合成。MS-ESI：m/z 342.0[M-100+1]+。
化合物56-5的合成
參照化合物1-5的合成。MS-ESI：m/z 424.1[M-100+1]+。
化合物56-6的合成
參照化合物1-6的合成。MS-ESI：m/z 324.2[M+1]+。
化合物56-7的合成
參照化合物1-7的合成，除N,N-二甲基甲醯胺改為二氯甲烷外其他條件類似。MS-ESI：m/z 451.1[M-100+1]+。
化合物56的合成
參照化合物1的合成。MS-ESI：m/z 451.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.52-7.50(m,2H),7.32-7.27(t,2H),7.20-7.09(m,3H),6.05(s,2H),4.94-4.90(m,1H),4.72-4.55(m,2H),3.83-3.78(m,1H),3.65-3.51(m,5H),3.20-3.09(m,2H),2.82-2.80(m,2H),1.92-1.85(m,1H),1.77-1.72(m,1H),1.24-1.14(m,2H)。
實施例57
(S)-4-胺基-N-(1-氰基-2-(2-(4-氟苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)乙基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0205-183
化合物57-2的合成
參照化合物44-4的合成，除反應溫度由120℃改為110℃外其他條件類似。MS-ESI：m/z 321.9[M+1]+。
化合物57-3的合成
參照化合物53-1的合成，除反應溫度由60℃改為70℃外其他條件類似。
化合物57-4的合成
參照化合物1-3的合成。MS-ESI：m/z 373.3[M-56+1]+。
化合物57-5的合成
參照化合物1-4的合成。MS-ESI：m/z 414.1[M+1]+。
化合物57-6的合成
參照化合物1-5的合成。MS-ESI：m/z 396.1[M+1]+。
化合物57-7的合成
參照化合物1-6的合成。MS-ESI：m/z 296.3[M+1]+。
Figure 110145280-A0202-12-0206-362
化合物57-1的合成
參照化合物1-7的合成，除N,N-二甲基甲醯胺改為二氯甲烷外其他條件類似。MS-ESI：m/z 523.5[M+1]+。
化合物57的合成
參照化合物1的合成。MS-ESI：m/z 423.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.17-7.07(m,3H),7.06-6.94(m,4H),5.01(t,1H),4.28(s,2H),3.72-3.66(m,3H),3.65-3.55(m,1H),3.50-3.40(m,2H), 3.22-3.06(m,2H),2.95(t,2H),2.08-2.00(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.33-1.20(m,2H)。
實施例58
(S)-1-胺基-N-(1-氰基-2-(2-(4-氟苯基)-3-側氧-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)乙基)環己烷-1-甲醯胺
Figure 110145280-A0202-12-0207-186
化合物58-2的合成
室溫下，將6-甲氧基-1,4-二氫異喹啉-3(2H)-酮(化合物58-1)(5g，28.22mmol)，對氟碘苯(6.90g，31.04mmol)，碘化亞銅(536mg，2.82mmol)，反式-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺(0.32g，2.82mmol)和磷酸鉀(16.24g，70.54mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(80mL)中，反應混合物加熱至100℃攪拌3小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，加入水(200mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物 經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物58-2。MS-ESI：m/z 272.0[M+1]+。
化合物58-3的合成
室溫下，將化合物58-2(5g，17.69mmol)溶於二氯甲烷(50mL)中，0℃下滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(26.54mL,26.54mmol,1mol/L)，反應混合物繼續在0℃下攪拌12小時。將反應混合物倒入水中(100mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/1)分離得到化合物58-3。MS-ESI：m/z 257.9[M+1]+。
化合物58-4的合成
室溫下，將化合物58-3(3.70g，11.22mmol)和三乙胺(3.41g，33.66mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中，0℃下分批加入N-苯基雙(三氟甲烷磺醯)亞胺(4.81g，13.46mmol)，反應混合物在0℃下攪拌20分鐘。反應完畢後，反應混合物倒入水中(100mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析純化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=4/1)分離得到化合物58-4。MS-ESI：m/z 389.9[M+1]+。
化合物58-5的合成
參照化合物14-B7的合成。MS-ESI：m/z 443.1[M+1]+。
化合物58-6的合成
室溫下，將化合物58-5(4.4g，9.55mmol)溶於8M胺氣的甲醇(50mL)溶液中，反應混合物加熱至100℃攪拌12小時。反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，所得殘餘物用二氯甲烷(30mL)打漿得到化合物58-6。MS-ESI：m/z 428.1[M+1]+。
化合物58-7的合成
參照化合物14-B9的合成，除四氫呋喃改為二氯甲烷外其他條件類似。MS-ESI：m/z 410.1[M+1]+。
化合物58-8的合成
參照化合物14的合成。MS-ESI：m/z 310.1[M+1]+。
化合物58-9的合成
參照化合物14-A7的合成。MS-ESI：m/z 481.1[M-56+1]+。
化合物58的合成
參照化合物14的合成，除反應溫度由40℃改為30℃外其他條件類似。MS-ESI：m/z 437.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26(d,1H),8.12(d,1H),7.38-7.30(m,2H),7.24-7.21(m,2H),7.13-7.08(m,2H),5.17-5.08(m,1H),4.00-3.85(m,4H),3.67-3.56(m,2H),3.19-3.12(m,4H),2.34-2.15(m,2H),1.45(br,2H),1.31-1.18(m,2H)。
生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本揭露中，但這些測試例並非意味著限制本揭露中的範圍。
測試例1 rhCatC體外酶活性檢測實驗
1.實驗材料
Figure 110145280-A0202-12-0210-188
 對照藥AZD7986
Figure 110145280-A0202-12-0210-187
具體合成方法可參照CN105980367中的製備方法進行製備：
2.實驗步驟
用AMC螢光試驗評價化合物及陽性對照對於rhCatC體外酶活性的抑制作用。rhCatC可催化受質肽段H-Gly-Arg-AMC反應，釋放AMC產生螢光。該試驗在黑底384孔板中進行，起始最高濃度通常為30μM，8點半對數稀釋進行酶活測試。
1)製備待測化合物板：將待測化合物和陽性對照AZD7986溶於100%的DMSO，配製成終濃度為10mM的化合物儲備溶液。用DMSO 稀釋化合物至384孔回聲板，濃度為實驗起始最高濃度的100X。移取0.2μl稀釋好的化合物至黑底384孔反應板準備待用。陰性對照孔為DMSO。
2)活化rhCatC：活化緩衝液中加入rhCatC和rhCatL，使rhCatC終濃度100μg/ml，rhCatL終濃度為20μg/ml，室溫孵育1小時。
3)酶活反應：用反應緩衝液稀釋活化的rhCatC至0.4μg/ml。加入黑底384孔反應板，每孔10μl。溶媒對照組加入10μl緩衝液。與孔中化合物室溫孵育30分鐘。用反應緩衝液稀釋H-Gly-Arg-AMC至97μM，每孔加入10μl。
4)螢光檢測：Envision讀板，在Ex355nM、Em460nM測定螢光強度。
5)抑制率及IC50計算：抑制率：公式(1)：抑制率%=(最大值-信號值)/(最大值-最小值)*100，其中最大值是指DMSO對照的讀值，最小值是指無酶活對照的讀值；IC50值：公式(2)：Y=底部平臺值+(頂部平臺值-底部平臺值)/(1+(IC50/X)*HillSlope)，其中Y是%抑制率，X是化合物濃度。
讀取RLU數據並計算抑制率，根據濃度和抑制率擬合曲線計算出IC50值。
本揭露的化合物在體外對CatC酶活性抑制藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表1。
Figure 110145280-A0202-12-0212-189
Figure 110145280-A0202-12-0213-190
Figure 110145280-A0202-12-0214-191
測試例2 體外CatC細胞活性檢測實驗
1.實驗材料
Figure 110145280-A0202-12-0214-196
2.實驗步驟
配製完全培養基RPMI1640+10%FBS，充分混勻。復蘇U937細胞系，傳兩代左右選擇生長狀態良好的細胞株。吸取細胞懸液並移入離心管中，800-1000rpm的轉速離心3-5分鐘。棄上清。向離心管中加適當體積的培養基，輕柔吹打使細胞重新懸浮均勻。使用Vi-Cell XR細胞計數 儀計數。將細胞懸液調至合適濃度。將細胞懸液加入384孔板中，25000μl/孔。化合物在DMSO中配製成10mM溶液，將化合物在DMSO中稀釋成1mM溶液，並用HPD300以DMSO進行半對數稀釋10個點。Gly-Phe-AFC在DMSO中配製成35mM溶液，分裝，將Gly-Phe-AFC用無血清培養基配置到1.75mM。加完藥後在培養箱中孵育1h後添加受質-AFC，取12.5μl加到板中。孵育30min後測板。將培養板放入EnSpire讀板，在Ex 400nm、Em 505nm下記錄螢光讀值結果，按下列公式計算抑制率：抑制率(%)=(1-(RFU化合物-RFU空白)/(RFU DMSO-RFU空白))×100%。利用XLFit繪製藥效抑制率曲線並計算IC50值。利用4參數模型[擬合=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))]。
本揭露的化合物在體外對CatC細胞活性抑制藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見表2。
Figure 110145280-A0202-12-0215-192
Figure 110145280-A0202-12-0216-193
測試例3 化合物在BALB/c小鼠體內藥物代謝動力學實驗
1.實驗材料：
BALB/c小鼠(雄性20-30g，口服禁食)
2.實驗步驟：
以標準方案測試化合物靜脈注射及口服給藥後的齧齒類動物藥物代謝特徵，實驗中化合物配成澄清溶液，給予小鼠單次靜脈注射及口服給藥。靜脈注射溶媒為5%二甲基亞碸與95%(30%磺丁基環糊精水溶 液)的混合溶媒，口服溶媒為0.5%羥丙基甲基纖維素和0.1%聚山梨醇酯80的水溶液。收集24小時內的全血樣品，分離上清得血漿樣品，以LC-MS/MS分析方法定量分析血藥濃度，並計算藥物代謝參數，如達峰濃度(Cmax)、清除率(Cl)、半衰期(T1/2)、分佈容積(Vdss)、藥時曲線下面積(AUC)等。
本揭露的化合物在BALB/c小鼠體內藥物代謝動力學實驗測得的參數見表3。
Figure 110145280-A0202-12-0217-194
藉由PK數據可知，化合物14較AZD7986口服暴露量提升3.1倍，靜脈注射暴露量提升1.8倍，清除率降低約1.8倍，口服生物利用度有提升。綜上，化合物14較AZD7986在BALB/c小鼠體內具有更優的PK性質。
測試例4 化合物在比格犬體內藥物代謝動力學實驗
1.實驗材料：
比格犬(雄性，9-11Kg)
2.實驗步驟：
以標準方案測試化合物靜脈注射及口服給藥後的比格犬藥物代謝特徵，實驗中化合物配成澄清溶液，給予比格犬單次靜脈注射及口服給藥。靜脈注射溶媒為5%二甲基亞碸與95%(28%羥丙基倍他環糊精水溶液)的混合溶媒，口服溶媒為0.5%羥丙基甲基纖維素和0.1%聚山梨醇酯80的水溶液。收集24小時內的全血樣品，分離上清得血漿樣品，離心取上清液加入等倍體積的水再離心取上清進樣，以LC-MS/MS分析方法定量分析血藥濃度，並計算藥物代謝參數，如達峰濃度(Cmax)、清除率(Cl)、半衰期(T1/2)、分佈容積(Vdss)、藥時曲線下面積(AUC)等。
本揭露的化合物在比格犬體內藥物代謝動力學實驗測得的參數見表4。
Figure 110145280-A0202-12-0219-195
藉由PK數據可知，化合物14較AZD7986口服暴露量提升3.0倍，靜脈注射暴露量提升3.4倍，清除率降低約3倍。綜上，化合物14較AZD7986在比格犬體內具有更優的PK性質。
測試例5 C57BL/6靶點結合小鼠模型
1.實驗方案：為探索化合物對中性粒細胞中CatC下游中性粒細胞彈性蛋白酶(下文為NE)活性抑制效果，雌性C57BL/6小鼠給藥如下表：
Figure 110145280-A0202-12-0220-197
 化合物溶媒：0.5% HPMC，0.1%吐溫-80，pH 3.0 0.1M檸檬酸鹽緩衝液。
2.實驗步驟：化合物或溶媒對照連續給藥8天。第1天至第7天一天兩次，給藥間隔6小時。第8天第一次給藥後1小時取材。為檢測骨髓中NE蛋白酶活性，取小鼠股骨和脛骨，立即用預冷RPMI1640培養基沖洗獲得骨髓細胞。400g離心10分鐘。並用預冷Dulbecco磷酸鹽緩衝溶液洗滌1次。對骨髓細胞樣本進行裂紅，使用每個樣本5ml紅細胞裂解液(BD #555899)室溫孵育15分鐘。離心200g 5分鐘，棄上清。用Dulbecco磷酸鹽緩衝溶液洗滌1次，離心400g 5分鐘進行細胞計數。以5e7細胞/ml細胞密度加入細胞裂解液(50mM Tris鹽酸緩衝液，500mM氯化鈉溶液，1%Triton X-100 pH 7.5)冰上孵育15分鐘。10000g 4℃離心5分鐘取上清。-80℃保存上清直至蛋白酶活性檢測。各組細胞裂解液中蛋白酶活性檢測利用NE蛋白酶活性檢測試劑盒(Sigma-Aldrich MAK246)，384孔板中加入7.5μl 3x稀釋骨髓細胞裂解物或7.5μl倍比稀釋NE標準品和7.5μl 25x稀釋受質，立即在Ex 380nm，Em 500nm下實時監測NE蛋白酶活性30分鐘。取線性反應時間內RFU用標準品曲線校 準樣本中NE蛋白酶活性(ng/ml)並求得百分比抑制率為(溶媒對照組-化合物組)/溶媒對照組x 100%。
3.實驗結論：百分比抑制率詳見圖1和圖2。
在3mg/kg劑量下，化合物14和化合物32在小鼠藥效學模型中均顯示出比參比化合物AZD7986更強的NE蛋白酶活性抑制率。
Figure 110145280-A0202-11-0002-243

Claims (37)

  1. 一種式VI所示的化合物或其可藥用鹽，
    Figure 110145280-A0202-13-0001-198
    其中，X1和X2各自獨立地選自單鍵、-C(R3b)2-O-、-C(R3b)2-C(R3b)2-、-O-C(R3b)2-、-C(R3b)2-、氧原子和-NR3b-，其中X1和X2中至少一個為-C(R3b)2-；
    環C選自苯基、萘基和包含1-3個雜原子的5-8員雜芳基，其中該苯基、萘基和包含1-3個雜原子的5-8員雜芳基各自獨立地視需要被1-3個R3b所取代；
    環A選自雜環烷基、雜芳基和芳基，該雜環烷基、雜芳基和芳基各自獨立地視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、醯基、醯胺基、側氧、烷基和烷氧基的取代基所取代；該烷基和烷氧基各自獨立地視需要被一個或多個R3a所取代；
    每個R3a獨立地選自氫、鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、醯基、醯胺、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基和3至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基或3至6員雜芳基各自獨立地視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基和氰基的取代基所取代；
    每個R3b獨立地選自氫、鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、醯基、醯胺、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧 基、5至6員芳基、3至6員雜芳基、甲磺醯基和
    Figure 110145280-A0202-13-0002-200
    ，該C1-6烷基、 C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基和3至6員雜芳基各自獨立地視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基的取代基所取代；
    每個R1獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、烷基、環烷基、胺基、醯胺基、醯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基和環烷氧基；且
    n選自0-3的整數；較佳n選自1-3的整數。
  2. 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其中式VI所示的化合物選自
    Figure 110145280-A0202-13-0002-199
    其中，環C選自苯基、萘基和包含1-3個雜原子的5-8員雜芳基，其中該苯基、萘基和包含1-3個雜原子的5-8員雜芳基各自獨立地視需要被1-3個R3b所取代；且
    R1、n、環A和R3b如請求項1中定義。
  3. 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其為式II所示的化合物或其可藥用鹽，
    Figure 110145280-A0202-13-0003-223
    其中，X1和X2各自獨立地選自-C(R3b)2-、氧原子和-NR3b-，其中X1和X2中至少一個為-C(R3b)2-；較佳X1為氧原子或-NR3b-，X2為-C(R3b)2-；更佳X1為氧原子，X2為-C(R3b)2-；
    環C選自苯基、萘基和包含1-3個雜原子的5-8員雜芳基，其中該苯基、萘基和包含1-3個雜原子的5-8員雜芳基各自獨立地視需要被1-3個R3b所取代；且
    R1、n、環A和R3b如請求項1中定義。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中
    環A選自3-15員雜環烷基、3-10雜芳基和C6-8芳基，該3-15員雜環烷基、3-10雜芳基和C6-8芳基各自獨立地視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、醯基、醯胺基、側氧、烷基和烷氧基的取代基所取代；該烷基和烷氧基各自獨立地視需要被一個或多個R3a所取代，R3a如請求項1中所定義；
    較佳地，環A為包含1-3雜原子的3-10員雜環烷基，該包含1-3雜原子的3-10員雜環烷基視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、側氧、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代；該C1-6烷基和C1-6烷氧基各自獨立地視需要被1-3個R3a所取代，R3a如請求項1中所定義。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中該雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子；較佳氮原子或氧原子。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中
    環A選自視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、側氧、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的
    Figure 110145280-A0202-13-0004-224
    該C1-6烷基和C1-6烷氧基各自獨立地視需要被1-3個R3a所取代，R3a如請求項1中所定義；
    較佳地，環A選自視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、側氧、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的
    Figure 110145280-A0202-13-0004-225
    該C1-6烷基和C1-6烷氧基各自獨立地視需要被1-3個R3a所取代，R3a如請求項1中所定義；
    更佳地，環A為視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、側氧、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代的
    Figure 110145280-A0202-13-0004-226
    該C1-6烷基和C1-6烷氧基各自獨立地視需要被1-3個R3a所取代，R3a如請求項1中所定義；
    最佳環A為
    Figure 110145280-A0202-13-0005-227
    。
  7. 如請求項6所述的化合物或其可藥用鹽，其中環A為視需要被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、胺基和硝基的取代基所取代的
    Figure 110145280-A0202-13-0005-363
    較佳環A為視需要被一個或多個選自氘和鹵素的取代基所取代的
    Figure 110145280-A0202-13-0005-365
    更佳，環A為視需要被一個或多個鹵素所取代的
    Figure 110145280-A0202-13-0005-366
  8. 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，式VI所示的化合物選自
    Figure 110145280-A0202-13-0006-201
    其中
    每個R2獨立地選自鹵素、硝基、氰基、胺基、側氧和羥基；
    m選自0-3的整數，較佳m為0；且
    R1、n、環C、R3b如請求項1中定義。
  9. 如請求項2所述的化合物或其可藥用鹽，其中式VI所示的化合物選自
    Figure 110145280-A0202-13-0007-202
    其中
    每個R2獨立地選自鹵素、硝基、氰基、胺基、側氧和羥基；
    m選自0-3的整數，較佳m為0；且
    R1、n、環C和R3b如請求項2中定義。
  10. 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其為式III所示的化合物或其可藥用鹽，
    Figure 110145280-A0202-13-0007-203
    其中R1、n、X1、X2和環C如請求項3中定義；
    較佳地，其為式IV所示的化合物或其可藥用鹽，
    Figure 110145280-A0202-13-0008-204
    其中R1、n、X1、X2和環C如請求項3中定義；
    更佳地，其為式V所示的化合物或其可藥用鹽，
    Figure 110145280-A0202-13-0008-205
    其中R1、n、X1、X2和環C如請求項3中定義。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中該R1選自鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、醯基、醯胺基、C1-6烷基、C3-6環烷基和C1-6烷氧基；較佳R1選自鹵素、羥基、氰基、胺基、硝基、C1-6烷基、C3-6環烷基和C1-6烷氧基；更佳R1選自鹵素、羥基、C1-6烷基和C3-6環烷基。
  12. 如請求項1至10中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中該R1選自鹵素、硝基和氰基；較佳R1為鹵素；更佳R1為氟。
  13. 如請求項1至10中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中該n選自0-2的整數；較佳n選自1-2的整數。
  14. 如請求項1至13中任一項所述的化合物或其可藥用鹽， 其中環C選自苯基、
    Figure 110145280-A0202-13-0008-206
    和
    Figure 110145280-A0202-13-0008-207
    ，該苯基、
    Figure 110145280-A0202-13-0008-208
    和
    Figure 110145280-A0202-13-0008-209
    各自獨立地視 需要被1-3個R3b所取代，R3b如請求項1中定義。
  15. 如請求項1至13中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中環C為苯基，該苯基視需要被1-3個R3b所取代，R3b如請求項1中定義。
  16. 如請求項1至13中任一項所述的化合物或其可藥用鹽， 其中環C為
    Figure 110145280-A0202-13-0009-210
    ，該
    Figure 110145280-A0202-13-0009-211
    視需要被1-3個R3b所取代，R3b如請求項1 中定義。
  17. 如請求項1至16中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中每個R3a獨立地選自氫、鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基。
  18. 如請求項1至16中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中每個R3a獨立地選自氫、氟、氯、氘、側氧(=O)、羥基、胺基、甲氧基、環丙氧基、環丙基、環戊基、吡啶基、哌啶基和苯基，較佳R3a為氫或胺基。
  19. 如請求項1至18中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中
    每個R3b獨立地選自氫、鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、醯基、醯胺、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基和3至6員雜芳基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C3-6環烷基、3至6員雜環烷基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C3-8環烯氧基、5至6員芳基和3至6員雜芳基各自獨立地視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基的取代基所取代；較佳每個R3b獨立地選自氫、鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基和胺基。
  20. 如請求項1至18中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中每個R3b獨立地選自氫、鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、醯基、醯胺；較佳每個R3b獨立地為鹵素或氰基。
  21. 如請求項1至18中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中每個R3b獨立地為3至6員雜環烷基；該3至6員雜環烷基視需要被1-3個選自鹵素、氰基和羥基的取代基所取代。
  22. 如請求項1至18中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中每個R3b獨立地選自選自氫、鹵素、氘、氰基、3至6員雜環烷基、甲 磺醯基和
    Figure 110145280-A0202-13-0010-231
    ；較佳3至6員雜環烷基選自
    Figure 110145280-A0202-13-0010-235
    、
    Figure 110145280-A0202-13-0010-236
    、
    Figure 110145280-A0202-13-0010-240
    和
    Figure 110145280-A0202-13-0010-232
  23. 如請求項1至18中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中每個R3b獨立地選自氫、鹵素、氘、羥基、側氧、硝基、氰基、胺基、 醯胺、乙醯基、甲磺醯基、
    Figure 110145280-A0202-13-0010-239
    和
    Figure 110145280-A0202-13-0010-238
    。
  24. 如請求項1至18中任一項所述的化合物或其可藥用鹽， 其中每個R3b獨立地選自氰基、甲磺醯基和
    Figure 110145280-A0202-13-0010-234
    ；較佳R3b為氰基。
  25. 如請求項1至18中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中
    每個R3b獨立地為C1-6烷基或C1-6烷氧基，該C1-6烷基或C1-6烷氧基視需要被一個或多個選自鹵素、氘、羥基、側氧、硝基和氰基的取代基所取代。
  26. 如請求項1至18中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中
    每個R3b獨立地選自C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、苯基和5至6員雜芳基，該C1-6烷氧基、C3-6環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、苯基和5至6員雜芳基各自獨立地視需要被1至3個選自氟、氯、氘、羥基、側氧、硝基和氰基的取代基所取代。
  27. 如請求項1至18中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中
    每個R3b獨立地選自氫、氟、氯、氘、側氧(=O)、羥基、胺基、甲氧基、環丙氧基、環丙基、環戊基、吡啶基、哌啶基和苯基，較佳R3b選自氫、甲基、側氧、氟和氯。
  28. 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其中式VI所示的化合物選自
    Figure 110145280-A0202-13-0011-212
    Figure 110145280-A0202-13-0012-213
    Figure 110145280-A0202-13-0013-214
  29. 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其選自
    Figure 110145280-A0202-13-0013-216
    Figure 110145280-A0202-13-0014-217
    Figure 110145280-A0202-13-0015-218
  30. 一種如請求項1至29中任一項所述的化合物或其可藥用鹽的同位素取代物，較佳地，該同位素取代物為氘原子取代物。
  31. 一種醫藥組成物，包括至少一種治療有效量的如請求項1至29中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或如請求項30所述的同位素取代物、以及藥學上可接受的賦形劑。
  32. 一種預防和/或治療與組織蛋白酶C相關病症患者的方法，其包括向該患者施用治療有效量的如請求項1至29中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或如請求項30所述的同位素取代物或如請求項31所述的醫藥組成物。
  33. 一種預防和/或治療氣喘、阻塞性肺病、支氣管擴張、ANCA相關性血管炎、銀屑病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、狼瘡性腎炎、糖尿病、炎 症性腸病或風濕性關節炎患者的方法，其包括向該患者施用治療有效量的如請求項1至29中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、或如請求項30所述的同位素取代物、或如請求項31所述的醫藥組成物。
  34. 一種如請求項1至29中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或如請求項30所述的同位素取代物或如請求項31所述的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療與組織蛋白酶C相關病症的藥物中的用途。
  35. 一種如請求項1至29中任一項所述的化合物或其可藥用鹽或如請求項30所述的同位素取代物或如請求項31所述的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療氣喘、阻塞性肺病、支氣管擴張、ANCA相關性血管炎、銀屑病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、狼瘡性腎炎、糖尿病、炎症性腸病或風濕性關節炎的藥物中的用途。
  36. 一種下式化合物，
    Figure 110145280-A0202-13-0016-219
    其中R1、n、環C和R3b如請求項2中定義。
  37. 一種下式化合物，
    Figure 110145280-A0202-13-0016-220
    其中R1、n、C和R3b如請求項2中定義。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115974824A (zh) * 2022-12-27 2023-04-18 瑞石生物医药有限公司 一种组织蛋白酶c小分子抑制剂

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023236879A1 (zh) * 2022-06-07 2023-12-14 瑞石生物医药有限公司 苯并[c]色满化合物的多晶型及其制备方法和用途
WO2023236877A1 (zh) * 2022-06-07 2023-12-14 瑞石生物医药有限公司 苯并[c]色满化合物的可药用盐、其多晶型及用途
WO2024088307A1 (zh) * 2022-10-26 2024-05-02 上海壹迪生物技术有限公司 一种新型肽基腈类化合物及其应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6462076B2 (en) 2000-06-14 2002-10-08 Hoffmann-La Roche Inc. Beta-amino acid nitrile derivatives as cathepsin K inhibitors
HUP0402344A2 (hu) 2001-12-04 2005-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Helyettesített 2-amino-cikloalkán-karboxamidok, felhasználásuk cisztein-proteáz-inhibitorként, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP2006527704A (ja) 2003-06-18 2006-12-07 プロザイメックス・アクティーゼルスカブ プロテアーゼ阻害剤
MX2010006110A (es) 2007-12-12 2010-06-25 Astrazeneca Ab Peptidil-nitrilos y usos de los mismos como inhibidores de la dipeptidil-peptidasa i.
JP2012526093A (ja) 2009-05-07 2012-10-25 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 置換１−シアノエチルヘテロシクリルカルボキサミド化合物７５０
WO2012119941A1 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Prozymex A/S Peptidyl nitrilcompounds as peptidase inhibitors
US8999975B2 (en) * 2011-09-19 2015-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted N- [1-cyano-2- (phenyl) ethyl] -2-azabicyclo [2.2.1] heptane-3-carboxamide inhibitors of cathepsin C
HUE053431T2 (hu) * 2013-03-14 2021-07-28 Boehringer Ingelheim Int Szubsztituált 2-aza-biciklo[2.2.1]heptán-3-karbonsav-(benzil-ciano-metil)-amidok, mint a katepszin-C inhibitorai
NO2699580T3 (zh) 2014-01-24 2018-02-24
UA118610C2 (uk) * 2014-09-12 2019-02-11 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Спіроциклічні інгібітори катепсину c

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115974824A (zh) * 2022-12-27 2023-04-18 瑞石生物医药有限公司 一种组织蛋白酶c小分子抑制剂

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