KR20230117738A - 카텝신 c의 소분자 억제제 및 이의 의약적 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 카텝신 C의 소분자 억제제 및 이의 의약적 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 하기 화학식 VI으로 나타낸 아미드 나이트릴 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 카텝신 C의 억제에서의 이의 용도가 본 발명에 제공된다:
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Description
본 발명은 의약 분야에 속하며, 카텝신 C의 소분자 억제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
카텝신(cathepsin)은 다양한 조직 세포의 리소좀에 널리 존재하는 단백질 분해 효소 부류이다. 구조와 촉매 유형에 따라, 카텝신은 세린 프로테아제(카텝신 A 및 G), 아스파르트산 프로테아제(카텝신 D 및 E) 및 시스테인 프로테아제의 세 부류로 나뉜다. 시스테인 프로테아제는 가장 큰 카텝신 계열이며, 카텝신 B, C, F, H, K, L, O, S, W, V 및 Z의 11개 프로테아제를 포함한다.
카텝신 C는 또한 다이펩티딜 펩티다제(dipeptidyl peptidase) I 또는 "DPP1"로도 공지되어 있다. DPP1은 폐, 신장, 간 및 비장에서 가장 높은 수준으로 많은 조직에서 구성적으로 발현된다. 최근에 발표된 여러 연구에서 특정 염증 과정에서 카텝신 C가 수행하는 역할을 설명하였다. 예를 들어, 문헌[Adkison et al., J Clin Invest. 2002 Feb; 109(3):363-71; Tinh et al., Archives of Biochemistry and Biophysics. 2002 403:160-170]의 연구로부터, 카텝신 C가 특정 세린 프로테아제와 함께 과립으로 공동 발현되며, 이러한 프로테아제의 전구체 형태를 활성 형태로 처리한 다음 염증 부위로 모집된 염증 세포 과립에서 방출되는 기능을 한다는 것을 알 수 있다. 이러한 프로테아제가 활성화되면 조직 손상 및 만성 염증을 함께 전파할 수 있는 다양한 세포외 기질 성분의 분해를 비롯한 수많은 기능을 갖는다.
WO 2004/110988은 특정 나이트릴 유도체 및 DPP1 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
WO 2009/074829는 펩티딜 나이트릴 및 DPP1 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
WO 2010/128324는 α-아미노아미드 나이트릴 및 DPP1 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
WO 2012/119941은 펩티딜 나이트릴 화합물 및 DPP1 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
WO 2013/041497은 N-[1-시아노-2-(페닐)에틸]-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복스아미드 및 DPP1 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
WO 2001/096285 및 WO 2003/048123은 시스테인 프로테아제에 대한 억제 활성을 갖는 β-아미노아미드 나이트릴에 관한 것이다.
WO 2015/110826은 α-아미노아미드 나이트릴 및 DPP1 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
그러나, 본 발명의 화학식 I의 아미드 나이트릴 화합물은 어떠한 문헌에도 개시되어 있지 않다.
제1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
고리 A는 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴은 각각 독립적으로, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 아실, 아미도, 옥소, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, 이때 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로, 하나 이상의 R3a로 임의적으로 치환되고;
고리 B는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며, 이때 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 아실, 아미도, 옥소, 알콕시, 알킬, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 3- 내지 20-원 사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시 및 사이클로알케닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고/되거나, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 아릴 또는 헤테로아릴으로 융합되고, 이때 알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 3- 내지 20-원 사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시 또는 융합된 고리는 하나 이상의 R3b로 임의적으로 치환되고;
R1은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 아미노, 아미도, 아실, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시 및 사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a는 독립적으로 수소, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노, 아미노, 아실, 아미도, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 5- 내지 6-원 아릴 및 3- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 5- 내지 6-원 아릴 및 3- 내지 6-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R3b는 독립적으로 수소, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노, 아미노, 아실, 아미도, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 5- 내지 6-원 아릴, 3- 내지 6-원 헤테로아릴, 메탄설포닐 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 5- 내지 6-원 아릴 및 3- 내지 6-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고; 바람직하게는, R3b는 독립적으로 수소, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노, 아미노, 아실, 아미도, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 5- 내지 6-원 아릴 및 3- 내지 6-원 헤테로아릴 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 5- 내지 6-원 아릴 및 3- 내지 6-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
n은 0 내지 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고; 바람직하게는, n은 1 내지 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 B는 3- 내지 15-원 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 15-원 헤테로사이클로알킬이고, 이때 3- 내지 15-원 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 15-원 헤테로사이클로알킬은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 아실, 아미도, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, 3- 내지 20-원 사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, C6-8 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시 및 사이클로알케닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고/되거나, 3- 내지 15-원 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 15-원 헤테로사이클로알킬은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합되고, 이때 알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 3- 내지 20-원 사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시 또는 융합된 고리는 하나 이상의 R3b로 임의적으로 치환되고, R3b는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 B는 3- 내지 10-원 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬이고, 이때 3- 내지 10-원 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 아실, 아미도, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, 3- 내지 20-원 사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, C6-8 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시 및 사이클로알케닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고/되거나, 3- 내지 10-원 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬은 C6-8 아릴 또는 헤테로아릴과 융합되고, 이때 알킬, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 3- 내지 20-원 사이클로알킬, 3- 내지 20-원 헤테로사이클로알킬, C6-8 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 사이클로알케닐옥시 또는 융합된 고리는 하나 이상의 R3b로 임의적으로 치환되고, R3b는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 B는 3- 내지 10-원 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬이고, 이때 3- 내지 10-원 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 아실, 아미도, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 10-원 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C6-8 아릴, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴 및 사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고/되거나, 3- 내지 10-원 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬은 C6-8 아릴 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴과 융합되고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 10-원 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C6-8 아릴, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴 또는 융합된 고리는 하나 이상의 R3b로 임의적으로 치환되고, R3b는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 B는 3- 내지 8-원 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬이고, 이때 3- 내지 8-원 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 아실, 아미도, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 10-원 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C6-8 아릴, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴 및 사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고/되거나, 3- 내지 8-원 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬은 C6-8 아릴 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴과 융합되고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 10-원 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C6-8 아릴, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴 또는 융합된 고리는 1 내지 3개의 R3b로 임의적으로 치환되고, R3b는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 B는 5- 내지 8-원 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬이고, 이때 5- 내지 8-원 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 아실, 아미도, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 10-원 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C6-8 아릴, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴 및 사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고/되거나, 5- 내지 8-원 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬은 C6-8 아릴 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴과 융합되고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 10-원 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C6-8 아릴, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴 또는 융합된 고리는 1 내지 3개의 R3b로 임의적으로 치환되고, R3b는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 B는 5- 내지 8-원 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬이고, 이때 5- 내지 8-원 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 아실, 아미도, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 및 C6-8 아릴으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고/되거나, 5- 내지 8-원 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬은 C6-8 아릴과 융합되고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, C6-8 아릴 또는 융합된 고리는 1 내지 3개의 R3b로 임의적으로 치환되고, R3b는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 B는 5- 내지 8-원 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬이고, 이때 5- 내지 8-원 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬은 수소, 중수소, 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 8-원 사이클로알킬 및 C6-8 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고/되거나, 5- 내지 8-원 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬은 C6-8 아릴과 융합되고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, C6-8 아릴 또는 융합된 고리는 1 내지 3개의 R3b로 임의적으로 치환되고, R3b는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 B는 5-원 사이클로알킬, 6-원 사이클로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로사이클로알킬 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 5-원 사이클로알킬, 6-원 사이클로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로사이클로알킬 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 8-원 사이클로알킬 및 C6-8 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고/되거나, 이때 5-원 사이클로알킬, 6-원 사이클로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로사이클로알킬은 C6-8 아릴과 융합되고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, C6-8 아릴 또는 융합된 고리는 1 내지 3개의 R3b로 임의적으로 치환되고, R3b는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 B는 5-원 사이클로알킬, 6-원 사이클로알킬, 1개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로사이클로알킬 및 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 5-원 사이클로알킬, 6-원 사이클로알킬, 1개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로사이클로알킬 및 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 사이클로알킬 및 C6-8 아릴으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고/되거나, 5-원 사이클로알킬, 6-원 사이클로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로사이클로알킬은 C6-8 아릴과 융합되고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, C6-8 아릴 또는 융합된 고리는 1 내지 3개의 R3b로 임의적으로 치환되고, R3b는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 B는 5-원 사이클로알킬, 6-원 사이클로알킬, 1개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로사이클로알킬 및 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 5-원 사이클로알킬, 6-원 사이클로알킬 및 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고/되거나, 5-원 사이클로알킬, 6-원 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로사이클로알킬은 C6-8 아릴과 융합되고;
1개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 헤테로사이클로알킬은 수소, 중수소, 할로겐, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 6-원 사이클로알킬 및 C6-8 아릴으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, C6-8 아릴 또는 융합된 고리는 1 내지 3개의 R3b로 임의적으로 치환되고, R3b는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
제2 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
고리 B는 5- 내지 8-원 사이클로알킬 또는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 아실, 아미도, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 10-원 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C6-8 아릴, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴 및 사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 10-원 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C6-8 아릴 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R3b로 임의적으로 치환되고;
r은 0 내지 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고, 바람직하게는, r은 0 내지 2로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고, 더욱 바람직하게는, r은 0 또는 1의 정수이고;
R1, n, 고리 A 및 R3b는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 B는 5- 내지 8-원 사이클로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 아실, 아미도, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 10-원 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C6-8 아릴, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴 및 사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 10-원 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C6-8 아릴 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R3b로 임의적으로 치환되고;
R1, n, 고리 A 및 R3b는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 B는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 아실, 아미도, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 10-원 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C6-8 아릴, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴 및 사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 10-원 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C6-8 아릴 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R3b로 임의적으로 치환되고;
R1, n, 고리 A 및 R3b는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 10-원 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C6-8 아릴, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴 및 3- 내지 10-원 사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 10-원 사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, C6-8 아릴 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R3b로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, C1-6 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬 및 페닐은 각각 1 내지 3개의 R3b로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 옥소, 메틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬 및 페닐은 각각 1 내지 3개의 R3b로 임의적으로 치환되고; 바람직하게는, R4는 1 내지 3개의 R3b로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 화학식 VII의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
상기 식에서, R1, n, 고리 A, R4 및 R3b는 화학식 VII에 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 화학식 VII의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
상기 식에서, R1, n, 고리 A, R4 및 R3b는 화학식 VII에 정의된 바와 같다.
제3 양태에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서, X1 및 X2는 각각 독립적으로, 단일 결합, -C(R3b)2-O-, -C(R3b)2-C(R3b)2-, -O-C(R3b)2-, -C(R3b)2-, 산소 원자 및 -NR3b-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1 및 X2 중 적어도 하나는 -C(R3b)2-이고;
고리 C는 페닐, 나프틸 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 페닐, 나프틸 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 1 내지 3개의 R3b로 임의적으로 치환되고;
R1, n, 고리 A 및 R3b는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
제4 양태에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 VI-a, VI-b, VI-c, VI-d, VI-e, VI-f, VI-g, VI-h, VI-i의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
고리 C는 페닐, 나프틸 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 페닐, 나프틸 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 1 내지 3개의 R3b로 임의적으로 치환되고;
R1, n, 고리 A 및 R3b는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
제5 양태에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로, -C(R3b)2-, 산소 원자 및 -NR3b-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1 및 X2 중 적어도 하나는 -C(R3b)2-이고;
고리 C는 페닐, 나프틸 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 페닐, 나프틸 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴은 각각 1 내지 3개의 R3b로 임의적으로 치환되고;
R1, n, 고리 A 및 R3b는 화학식 I에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 A는 3- 내지 15-원 헤테로사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로아릴 및 C6-8 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 3- 내지 15-원 헤테로사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로아릴 및 C6-8 아릴은 각각 독립적으로, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 아실, 아미도, 옥소, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, 이때 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로, 하나 이상의 R3a로 임의적으로 치환되고, R3a는 화학식 I는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 A는 3- 내지 15-원 헤테로사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로아릴 및 C6-8 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 3- 내지 15-원 헤테로사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로아릴 및 C6-8 아릴은 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 아실, 아미도, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, 이때 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 각각 하나 이상의 R3a로 임의적으로 치환되고, R3a는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 A는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 15-원 헤테로사이클로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 10-원 헤테로아릴 및 C6-8 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 15-원 헤테로사이클로알킬, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 10-원 헤테로아릴 및 C6-8 아릴은 각각 독립적으로, 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 아실, 아미도, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, 이때 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 각각 독립적으로, 하나 이상의 R3a로 임의적으로 치환되고, R3a는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 A는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 15-원 헤테로사이클로알킬이고, 이때 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 15-원 헤테로사이클로알킬은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 아실, 아미도, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, 이때 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 각각 독립적으로, 1 내지 3개의 R3a로 임의적으로 치환되고, R3a는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 A는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬이고, 이때 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 아실, 아미도, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, 이때 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 각각 독립적으로, 1 내지 3개의 R3a로 임의적으로 치환되고, R3a는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 A는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬이고, 이때 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, 이때 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 각각 독립적으로, 1 내지 3개의 R3a로 임의적으로 치환되고, R3a는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
본 발명의 전술한 헤테로원자는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자, 바람직하게는 질소 원자 또는 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 A는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 또는 이고;
이때 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 각각 독립적으로 1 내지 3개의 R3a로 임의적으로 치환되고, R3a는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 A는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 또는 이고;
이때 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 각각 독립적으로 1 내지 3개의 R3a로 임의적으로 치환되고, R3a는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 A는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 이고;
이때 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 각각 독립적으로 1 내지 3개의 R3a로 임의적으로 치환되고, R3a는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 A는 이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 A는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 이고;
이때 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 각각 독립적으로 1 내지 3개의 R3a로 임의적으로 치환되고, R3a는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 A는 이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 A는 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 이고; 바람직하게는, A는 수소, 중수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 A는 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된 이다.
제6 양태에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 VI-a', 화학식 VI-b', 화학식 VI-c', 화학식 VI-d', 화학식 VI-e', 화학식 VI-f', 화학식 VI-g', 화학식 VI-h', 화학식 VI-i'의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 나이트로, 시아노, 아미노, 옥소 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0 내지 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고, 바람직하게는, m은 0이고;
R1, n, 고리 C 및 R3b는 화학식 VI-a에 정의된 바와 같다.
제7 양태에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 VI-a'', 화학식 VI-b'', 화학식 VI-c'', 화학식 VI-d'', 화학식 VI-e'', 화학식 VI-f'', 화학식 VI-g'', 화학식 VI-h'', 화학식 VI-i''의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 나이트로, 시아노, 아미노, 옥소 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0 내지 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고, 바람직하게는, m은 0이고;
R1, n, 고리 C 및 R3b는 화학식 VI-a에 정의된 바와 같다.
제8 양태에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서, R1, n, X1, X2 및 고리 C는 화학식 I 또는 화학식 II에 정의된 바와 같다.
제9 양태에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서, R1, n, X1, X2 및 고리 C는 화학식 I 또는 화학식 II에 정의된 바와 같다.
제10 양태에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서, R1, n, X1, X2 및 고리 C는 화학식 I 또는 화학식 II에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VI-a', 화학식 VI-b', 화학식 VI-c', 화학식 VI-d', 화학식 VI-e', 화학식 VI-f', 화학식 VI-g', VI-h', VI-i', 화학식 VI-a'', 화학식 VI-b'', 화학식 VI-c'', 화학식 VI-d'', 화학식 VI-e'', 화학식 VI-f'', 화학식 VI-g'', VI-h'', VI-i'', 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 아실, 아미도, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1은 또한 be 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; R1은 또한 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; R1은 또한 수소, 중수소, 할로겐, 하이드록시 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; R1은 또한 수소, 중수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VI-a', 화학식 VI-b', 화학식 VI-c', 화학식 VI-d', 화학식 VI-e', 화학식 VI-f', 화학식 VI-g', VI-h', VI-i', 화학식 VI-a'', 화학식 VI-b'', 화학식 VI-c'', 화학식 VI-d'', 화학식 VI-e'', 화학식 VI-f'', 화학식 VI-g'', VI-h'', VI-i'', 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 수소, 할로겐, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R1은 할로겐이고; 더욱 바람직하게는, R1은 불소다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VI-a', 화학식 VI-b', 화학식 VI-c', 화학식 VI-d', 화학식 VI-e', 화학식 VI-f', 화학식 VI-g', VI-h', VI-i', 화학식 VI-a'', 화학식 VI-b'', 화학식 VI-c'', 화학식 VI-d'', 화학식 VI-e'', 화학식 VI-f'', 화학식 VI-g'', VI-h'', VI-i'', 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, n은 0 내지 2로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고; 바람직하게는, n은 1 또는 2로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VI-a', 화학식 VI-b', 화학식 VI-c', 화학식 VI-d', 화학식 VI-e', 화학식 VI-f', 화학식 VI-g', VI-h', VI-i', 화학식 VI-a'', 화학식 VI-b'', 화학식 VI-c'', 화학식 VI-d'', 화학식 VI-e'', 화학식 VI-f'', 화학식 VI-g'', VI-h'', VI-i'', 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 C는 페닐, 싸이아졸릴 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 페닐, 싸이아졸릴 및 피리디닐은 각각 독립적으로, 1 내지 3개의 R3b로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VI-a', 화학식 VI-b', 화학식 VI-c', 화학식 VI-d', 화학식 VI-e', 화학식 VI-f', 화학식 VI-g', VI-h', VI-i', 화학식 VI-a'', 화학식 VI-b'', 화학식 VI-c'', 화학식 VI-d'', 화학식 VI-e'', 화학식 VI-f'', 화학식 VI-g'', VI-h'', VI-i''의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 C는 페닐, 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 페닐, 및 는 각각 독립적으로, 1 내지 3개의 R3b로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VI-a', 화학식 VI-b', 화학식 VI-c', 화학식 VI-d', 화학식 VI-e', 화학식 VI-f', 화학식 VI-g', VI-h', VI-i', 화학식 VI-a'', 화학식 VI-b'', 화학식 VI-c'', 화학식 VI-d'', 화학식 VI-e'', 화학식 VI-f'', 화학식 VI-g'', VI-h'', VI-i''의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 C는 페닐이고, 이때 페닐은 1 내지 3개의 R3b로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VI-a', 화학식 VI-b', 화학식 VI-c', 화학식 VI-d', 화학식 VI-e', 화학식 VI-f', 화학식 VI-g', VI-h', VI-i', 화학식 VI-a'', 화학식 VI-b'', 화학식 VI-c'', 화학식 VI-d'', 화학식 VI-e'', 화학식 VI-f'', 화학식 VI-g'', VI-h'', VI-i''의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 C는 이고, 이때 는 1 내지 3개의 R3b로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VI-a', 화학식 VI-b', 화학식 VI-c', 화학식 VI-d', 화학식 VI-e', 화학식 VI-f', 화학식 VI-g', VI-h', VI-i', 화학식 VI-a'', 화학식 VI-b'', 화학식 VI-c'', 화학식 VI-d'', 화학식 VI-e'', 화학식 VI-f'', 화학식 VI-g'', VI-h'', VI-i''의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 C는 이고, 이때 는 1 내지 3개의 R3b로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VI-a', 화학식 VI-b', 화학식 VI-c', 화학식 VI-d', 화학식 VI-e', 화학식 VI-f', 화학식 VI-g', VI-h', VI-i', 화학식 VI-a'', 화학식 VI-b'', 화학식 VI-c'', 화학식 VI-d'', 화학식 VI-e'', 화학식 VI-f'', 화학식 VI-g'', VI-h'', VI-i'', 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R3a는 독립적으로 수소, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노, 아미노, 아실 및 아미도로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VI-a', 화학식 VI-b', 화학식 VI-c', 화학식 VI-d', 화학식 VI-e', 화학식 VI-f', 화학식 VI-g', VI-h', VI-i', 화학식 VI-a'', 화학식 VI-b'', 화학식 VI-c'', 화학식 VI-d'', 화학식 VI-e'', 화학식 VI-f'', 화학식 VI-g'', VI-h'', VI-i'', 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R3a는 독립적으로 수소, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VI-a', 화학식 VI-b', 화학식 VI-c', 화학식 VI-d', 화학식 VI-e', 화학식 VI-f', 화학식 VI-g', VI-h', VI-i', 화학식 VI-a'', 화학식 VI-b'', 화학식 VI-c'', 화학식 VI-d'', 화학식 VI-e'', 화학식 VI-f'', 화학식 VI-g'', VI-h'', VI-i'', 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R3a는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 5- 내지 6-원 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 5- 내지 6-원 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VI-a', 화학식 VI-b', 화학식 VI-c', 화학식 VI-d', 화학식 VI-e', 화학식 VI-f', 화학식 VI-g', VI-h', VI-i', 화학식 VI-a'', 화학식 VI-b'', 화학식 VI-c'', 화학식 VI-d'', 화학식 VI-e'', 화학식 VI-f'', 화학식 VI-g'', VI-h'', VI-i'', 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R3a는 독립적으로 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, 5- 내지 6-원 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, 5- 내지 6-원 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 불소, 염소, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VI-a', 화학식 VI-b', 화학식 VI-c', 화학식 VI-d', 화학식 VI-e', 화학식 VI-f', 화학식 VI-g', VI-h', VI-i', 화학식 VI-a'', 화학식 VI-b'', 화학식 VI-c'', 화학식 VI-d'', 화학식 VI-e'', 화학식 VI-f'', 화학식 VI-g'', VI-h'', VI-i'', 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R3a는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 중수소, 옥소 (=O), 하이드록시, 아미노, 메톡시, 사이클로프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 피리디닐, 피페리디닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는, R3a는 수소 또는 아미노이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VI-a', 화학식 VI-b', 화학식 VI-c', 화학식 VI-d', 화학식 VI-e', 화학식 VI-f', 화학식 VI-g', VI-h', VI-i', 화학식 VI-a'', 화학식 VI-b'', 화학식 VI-c'', 화학식 VI-d'', 화학식 VI-e'', 화학식 VI-f'', 화학식 VI-g'', VI-h'', VI-i'', 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R3b는 독립적으로 수소, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R3b는 할로겐 또는 시아노이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VI-a', 화학식 VI-b', 화학식 VI-c', 화학식 VI-d', 화학식 VI-e', 화학식 VI-f', 화학식 VI-g', VI-h', VI-i', 화학식 VI-a'', 화학식 VI-b'', 화학식 VI-c'', 화학식 VI-d'', 화학식 VI-e'', 화학식 VI-f'', 화학식 VI-g'', VI-h'', VI-i'', 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, R3b는 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬이고; 이때 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 시아노 및 하이드록시 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VI-a', 화학식 VI-b', 화학식 VI-c', 화학식 VI-d', 화학식 VI-e', 화학식 VI-f', 화학식 VI-g', VI-h', VI-i', 화학식 VI-a'', 화학식 VI-b'', 화학식 VI-c'', 화학식 VI-d'', 화학식 VI-e'', 화학식 VI-f'', 화학식 VI-g'', VI-h'', VI-i'', 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R3b는 독립적으로 수소, 할로겐, 중수소, 시아노, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 메탄설포닐 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬은 , , 및 으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VI-a', 화학식 VI-b', 화학식 VI-c', 화학식 VI-d', 화학식 VI-e', 화학식 VI-f', 화학식 VI-g', VI-h', VI-i', 화학식 VI-a'', 화학식 VI-b'', 화학식 VI-c'', 화학식 VI-d'', 화학식 VI-e'', 화학식 VI-f'', 화학식 VI-g'', VI-h'', VI-i'', 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R3b는 독립적으로 수소, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노, 아미노, 아미도, 메탄설포닐 및 으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VI-a', 화학식 VI-b', 화학식 VI-c', 화학식 VI-d', 화학식 VI-e', 화학식 VI-f', 화학식 VI-g', VI-h', VI-i', 화학식 VI-a'', 화학식 VI-b'', 화학식 VI-c'', 화학식 VI-d'', 화학식 VI-e'', 화학식 VI-f'', 화학식 VI-g'', VI-h'', VI-i'', 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R3b는 독립적으로 수소, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노, 아미노, 아미도, 아세틸, 메탄설포닐, 및 으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VI-a', 화학식 VI-b', 화학식 VI-c', 화학식 VI-d', 화학식 VI-e', 화학식 VI-f', 화학식 VI-g', VI-h', VI-i', 화학식 VI-a'', 화학식 VI-b'', 화학식 VI-c'', 화학식 VI-d'', 화학식 VI-e'', 화학식 VI-f'', 화학식 VI-g'', VI-h'', VI-i'', 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R3b는 독립적으로 시아노, 메탄설포닐 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R3b는 시아노이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VI-a', 화학식 VI-b', 화학식 VI-c', 화학식 VI-d', 화학식 VI-e', 화학식 VI-f', 화학식 VI-g', VI-h', VI-i', 화학식 VI-a'', 화학식 VI-b'', 화학식 VI-c'', 화학식 VI-d'', 화학식 VI-e'', 화학식 VI-f'', 화학식 VI-g'', VI-h'', VI-i'', 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R3b는 독립적으로 수소, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노, 아미노, 아실 및 아미도로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VI-a', 화학식 VI-b', 화학식 VI-c', 화학식 VI-d', 화학식 VI-e', 화학식 VI-f', 화학식 VI-g', VI-h', VI-i', 화학식 VI-a'', 화학식 VI-b'', 화학식 VI-c'', 화학식 VI-d'', 화학식 VI-e'', 화학식 VI-f'', 화학식 VI-g'', VI-h'', VI-i'', 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R3b는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VI-a', 화학식 VI-b', 화학식 VI-c', 화학식 VI-d', 화학식 VI-e', 화학식 VI-f', 화학식 VI-g', VI-h', VI-i', 화학식 VI-a'', 화학식 VI-b'', 화학식 VI-c'', 화학식 VI-d'', 화학식 VI-e'', 화학식 VI-f'', 화학식 VI-g'', VI-h'', VI-i'', 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R3b는 독립적으로 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, 5- 내지 6-원 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, 5- 내지 6-원 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 불소, 염소, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VI-a', 화학식 VI-b', 화학식 VI-c', 화학식 VI-d', 화학식 VI-e', 화학식 VI-f', 화학식 VI-g', VI-h', VI-i', 화학식 VI-a'', 화학식 VI-b'', 화학식 VI-c'', 화학식 VI-d'', 화학식 VI-e'', 화학식 VI-f'', 화학식 VI-g'', VI-h'', VI-i'', 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R3b는 독립적으로 할로겐, 시아노, 메탄설포닐, , 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 및 중수소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VI-a', 화학식 VI-b', 화학식 VI-c', 화학식 VI-d', 화학식 VI-e', 화학식 VI-f', 화학식 VI-g', VI-h', VI-i', 화학식 VI-a'', 화학식 VI-b'', 화학식 VI-c'', 화학식 VI-d'', 화학식 VI-e'', 화학식 VI-f'', 화학식 VI-g'', VI-h'', VI-i'', 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R3b는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 중수소, 옥소 (=O), 하이드록시, 아미노, 메톡시, 사이클로프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 피리디닐, 피페리디닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는, R3b는 수소, 메틸, 옥소, 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI-a, 화학식 VI-b, 화학식 VI-c, 화학식 VI-d, 화학식 VI-e, 화학식 VI-f, 화학식 VI-g, VI-h, VI-i, 화학식 VI-a', 화학식 VI-b', 화학식 VI-c', 화학식 VI-d', 화학식 VI-e', 화학식 VI-f', 화학식 VI-g', VI-h', VI-i', 화학식 VI-a'', 화학식 VI-b'', 화학식 VI-c'', 화학식 VI-d'', 화학식 VI-e'', 화학식 VI-f'', 화학식 VI-g'', VI-h'', VI-i'', 화학식 VII의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염에서, R3b는 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고, 이때 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시는 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R3b는 페닐이고, 이때 페닐은 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
제11 양태에서, 본 발명은 또한 하기 전형적인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 화학식 I의 화합물은 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
제12 양태에서, 본 발명은 또한 하기 전형적인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 화학식 I의 화합물은 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
제13 양태에서, 본 발명은 또한 하기 전형적인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 화학식 I의 화합물은 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
제14 양태에서, 본 발명은 또한 제1 양태 내지 제12 양태에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 동위원소 치환체(isotope substitute)를 제공하며, 바람직하게는, 동위원소 치환체는 중수소 원자 치환체이다.
제15 양태에서, 본 발명은 또한 치료적 유효량의 제1 양태 내지 제13 양태에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 제14 양태에 따른 동위원소 치환체, 뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물의 단위 투여량은 0.001 mg 내지 1000 mg이다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은, 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.01% 내지 99.99%의 전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 0.1% 내지 99.9%의 전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 0.5% 내지 99.5%의 전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 1% 내지 99%의 전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 2% 내지 98%의 전술한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.01% 내지 99.99%의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 0.1% 내지 99.9%의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 0.5% 내지 99.5%의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 1% 내지 99%의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 2% 내지 98%의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
본 발명은 또한 환자의 카텝신 C-관련 장애의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 치료적 유효량의 제1 양태 내지 제13 양태에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제14 양태에 따른 동위원소 치환체, 또는 전술한 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 카텝신 C-관련 장애는 호흡기 질환 예컨대 천식, 폐쇄성 폐질환, 기관지확장증 등, 뿐만 아니라 자가면역 질환 예컨대 ANCA-관련 혈관염, 건선, 알파 1-항트립신 결핍증, 루푸스 신장염, 당뇨병, 염증성 장 질환 또는 류마티스 관절염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 환자의 천식, 폐쇄성 폐질환, 기관지확장증, ANCA-관련 혈관염, 건선, 알파 1-항트립신 결핍증, 루푸스 신장염, 당뇨병, 염증성 장 질환 또는 류마티스 관절염의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은, 치료적 유효량의 제1 양태 내지 제13 양태에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제14 양태에 따른 동위원소 치환체, 또는 전술한 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 카텝신 C-관련 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 제1 양태 내지 제13 양태에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제14 양태에 따른 동위원소 치환체, 또는 전술한 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 천식, 폐쇄성 폐질환, 기관지확장증, ANCA-관련 혈관염, 건선, 알파 1-항트립신 결핍증, 루푸스 신장염, 당뇨병, 염증성 장 질환 또는 류마티스 관절염의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 제1 양태 내지 제13 양태에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제14 양태에 따른 동위원소 치환체, 또는 전술한 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 제1 양태 내지 제13 양태에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제14 양태에 따른 동위원소 치환체, 또는 전술한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 환자의 카텝신 C-관련 장애를 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제1 양태 내지 제13 양태에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제14 양태에 따른 동위원소 치환체, 또는 전술한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 천식, 폐쇄성 폐질환, 기관지확장증, ANCA-관련 혈관염, 건선, 알파 1-항트립신 결핍증, 루푸스 신장염, 당뇨병, 염증성 장 질환 또는 류마티스 관절염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제1 양태 내지 제13 양태에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제14 양태에 따른 동위원소 치환체, 또는 전술한 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 하기 화학식의 화합물 또는 중간체를 제공한다:
상기 화학식에서, R1, n, 고리 C 및 R3b는 화학식 IV에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 하기 화학식의 화합물 또는 중간체를 제공한다:
상기 화학식에서, R1, n, 고리 C 및 R3b는 화학식 IV에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 무기 염 및 유기 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특정 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트랜스- 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미 혼합물 및 이들의 기타 혼합물, 예컨대 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 풍부한 혼합물을 비롯한 이러한 모든 화합물을 고려하며, 상기 모두는 본 발명의 범위 내에 있다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 치환기, 예컨대 알킬 기에 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함하는 본 발명의 화합물은 광학적으로 순수한 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학적으로 순수한 형태는 라세미 혼합물로부터 분리되거나, 또는 키랄 출발 물질 또는 시약을 사용하여 합성될 수 있다.
광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 및 D- 및 L-이성질체는 키랄 합성, 키랄 시약 또는 다른 종래의 기법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 특정 화합물의 하나의 거울상 이성질체가 바람직한 경우 이는 비대칭 합성 또는 키랄 보조제를 사용한 비대칭화에 의해 제조될 수 있는데, 이때 생성된 부분입체 이성질체의 혼합물이 분리되고 보조 글부이 절단되어 순수한 바람직한 거울상 이성질체가 제공된다. 택일적으로, 분자가 염기성 작용기(예를 들어, 아미노) 또는 산성 작용기(예를 들어, 카복실)를 포함하는 경우, 부분입체 이성질체의 염은 적절한 광학 활성 산 또는 염기로 형성되며, 부분입체 이성질체는 이후 당업계에 공지된 종래의 방법으로 분리된 후, 순수한 거울상 이성질체는 회수에 의해 수득된다. 또한, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 분리는 전형적으로 임의적으로 화학적 유도체화(예를 들어, 아민으로부터 형성된 카바메이트)와 함께 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피에 의해 달성된다.
본 발명의 화합물의 화학 구조에서, "" 결합은 불특정 배열을 나타내며, 즉 화학 구조에 키랄 이성질체가 존재하는 경우, "" 결합은 "" 또는 ""일 수 있거나, 또는 "" 및 ""의 배열 둘 다 포함한다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 상이한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 형태는 본 발명내용의 범위 내에 포함된다. 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환될 수 있는 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(양성자 이동 호변 이성질체라고도 함)는 케토-에놀, 이민-에나민 및 락탐-락팀 이성질체화와 같은 양성자 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 락탐-락팀 평형의 예는 하기와 같이 A와 B 사이에 존재한다:
본 발명의 모든 화합물은 형태 A 또는 형태 B로서 나타낼 수 있다. 모든 호변 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 화합물의 명명법은 호변 이성질체를 배제하지 않는다.
본 발명은 또한 본원에 인용된 화합물과 동일하지만 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예시는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드, 및 염소의 동위원소, 예컨대, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I 및 36Cl을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 위치가 중수소(D)로 구체적으로 지정된 경우, 그 위치는 중수소의 자연 존재비(0.015%)보다 적어도 1000배 더 많은 중수소의 존재비를 갖는 것으로 이해된다(즉, 적어도 10% 중수소 혼입). 예시 화합물은 적어도 1000배 초과의 자연 존재비, 적어도 2000배 초과의 자연 존재비, 적어도 3000배 초과의 자연 존재비, 적어도 4000배 초과의 자연 존재비, 적어도 5000배 초과의 자연 존재비, 적어도 6000배 초과의 자연 존재비, 또는 그 이상의 자연 존재비를 갖는 중수소를 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 다양한 중수소화 형태를 포함한다. 탄소 원자에 연결된 각각의 이용 가능한 수소 원자는 중수소 원자로 독립적으로 대체될 수 있다. 당업자는 관련 문헌을 참조하여 중수소화 형태의 화학식 I의 화합물을 합성할 수 있다. 상업적으로 입수가능한 중수소화 출발 물질은 중수소화 형태의 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있거나, 중수소화 시약을 사용하여 통상적인 기술을 사용하여 합성될 수 있으며, 이러한 시약은 중수소화 보란, 테트라하이드로푸란 중 삼중수소화 보란, 중수소화 리튬 알루미늄 하이드라이드, 중수소화 아이오도에탄, 중수소화 요오드화메탄, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"임의적으로" 또는 "임의적인"은 이후에 설명되는 이벤트 또는 사례가 발생할 수는 있지만, 반드시 발생하는 것은 아니며, 이러한 설명은 이벤트 또는 사례가 발생하거나 발생하지 않는 상황을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬"은 할로겐 또는 시아노가 존재할 수는 있지만 반드시 존재하는 것은 아니며, 이러한 설명은 알킬이 할로겐 또는 시아노로 치환된 상황 및 알킬이 할로겐 또는 시아노로 치환되지 않은 상황을 포함하는 것을 의미한다.
용어의 정의:
"약학 조성물"은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 생리학적으로/약학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭과 기타 화학적 성분, 및 기타 성분 예컨대 생리학적으로/약학적으로 허용되는 담체 및 부형제의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물의 목적은 생물학적 활성을 나타내도록 활성 성분의 흡수에 도움이 되는 화합물의 유기체에 대한 투여를 용이하게 하는 것이다.
"약학적으로 허용되는 부형제"는 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미료, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 착향료, 계면 활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장화제, 용매, 또는 미국 식품 의약청에서 인간 또는 가축에 사용하도록 승인된 유화제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용된 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 의학적 장애의 증상 또는 상태를 개선하거나 예방하기에 충분한 양을 포함한다. 유효량은 또한 진단을 허용하거나 용이하게 하기에 충분한 양을 의미한다. 특정 환자 또는 수의학 대상체에 대한 유효량은 치료되는 장애, 환자의 일반적인 건강, 투여 방법, 투여 경로 및 투여 용량, 부작용의 중증도와 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 심각한 부작용이나 독성 효과를 피하는 최대 용량 또는 투여 요법일 수 있다.
"알킬"은 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭하며, 1 내지 20개의 탄소 원자의 직쇄형 및 분지형 사슬 기를 포함한다. 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬이 바람직하다. 비제한적인 예시는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필 및 이들의 다양한 분지형 이성질체를 포함한다. 알킬은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 이용가능한 모든 연결 지점에서 치환될 수 있다. 치환기는 바람직하게는 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이며, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
"알케닐"은 분지형 및 직쇄형 알켄 또는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 지방족 탄화수소 기를 포함하는 알켄을 지칭한다. 예를 들어, "C2-6 알케닐"은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐을 지칭한다. 알케닐의 예시는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸부트-2-에닐, 3-메틸부트-1-에닐, 1-펜테닐, 3-펜테닐 및 4-헥세닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 알케닐은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 이용가능한 모든 연결 지점에서 치환될 수 있다. 치환기는 바람직하게는 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이며, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
"알킨일"은 분지형 및 직쇄형 알키닐 또는 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 지방족 탄화수소 기를 포함하는 알킨을 포함하거나, 또는 탄소 원자의 수가 특정된 경우, 알키닐은 특정 수를 지칭한다. 예로는 에티닐, 프로피닐 (예컨대 1-프로피닐, 2-프로피닐), 3-부티닐, 펜티닐, 헥시닐 및 1-메틸펜트-2-이닐을 포함한다. 알키닐은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 이용가능한 모든 연결 지점에서 치환될 수 있다. 치환기는 바람직하게는 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이며, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "카보사이클"은 포화 또는 부분적 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 치환기를 지칭하며, 사이클로알킬 고리는 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예시는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디엔일 등을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알킬은 스파이로 고리, 융합된 고리 또는 가교된 고리를 갖는 사이클로알킬을 포함한다. 사이클로알킬은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 이용가능한 모든 연결 지점에서 치환될 수 있다. 치환기는 바람직하게는 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이며, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
사이클로알킬 고리은 아릴 또는 헤테로아릴의 고리에 융합될 수 있으며, 이때 모체 구조에 결합된 고리는 사이클로알킬이다. 이들의 비제한적인 예시는 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 벤조사이클로헵틸 등을 포함한다. 사이클로알킬은 임의적으로 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이며, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
용어 "사이클로알케닐"은 부분적 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 치환기를 지칭하며, 사이클로알케닐 고리는 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 또는 사이클로헥사디에닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 사이클로알케닐은 임의적으로 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이며, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
용어 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은 3- 내지 20-원 포화 또는 부분적으로 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 치환체 기를 지칭하고, 이때 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)m(이때 m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자이되, 고리에서 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-는 제외되며, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 바람직하게는, 헤테로사이클로알킬은 3 내지 15개의 고리 원자를 가지되,이때 1 내지 4개의 원자는 헤테로원자이고; 더욱 바람직하게는, 3 내지 10 고리 원자; 더욱 더 바람직하게는 3 내지 6 고리 원자를 가진다. 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬의 비제한적인 예시는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로싸이에닐, 다이하이드로이미다졸릴, 다이하이드로푸라닐, 다이하이드로피라졸릴, 다이하이드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 싸이오모폴리닐, 호모피페라지닐 등을 포함한다. 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬은 스파이로 고리, 융합된 고리 또는 가교된 고리를 갖는 헤테로사이클로알킬을 포함한다. "헤테로사이클로알킬"의 비제한적인 예시는 하기를 포함한다:
,
,
,
등.
헤테로사이클로알킬 고리은 아릴 또는 헤테로아릴의 고리에 융합될 수 있으며, 이때 모체 구조에 결합된 고리는 헤테로사이클로알킬이다. 이들의 비제한적인 예시는 하기를 포함한다:
, , , 등.
헤테로사이클로알킬은 임의적으로 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이며, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
용어 "아릴"은 컨쥬게이션된 π전자 시스템을 갖는 6- 내지 14-원 모든-탄소 모노사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 융합된 고리(즉, 시스템의 각 고리가 시스템의 다른 고리와 인접한 탄소 원자 쌍을 공유함)를 지칭하며, 6- 내지 12-원 아릴, 예를 들어, 페닐 및 나프틸이 바람직하다. 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 이때 모체 구조에 결합된 고리는 아릴 고리이다. 이들의 비제한적인 예시는 하기를 포함한다:
, , , , , , , , , , , 및 .
아릴은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이며, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
용어 "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 14-원 헤테로방향족 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴은 바람직하게는 3- 내지 10-원 헤테로아릴, 더욱 바람직하게는 5- 내지 8-원 헤테로아릴 또는 3- 내지 6-원 헤테로아릴, 더욱 더 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다. 예를 들어, 이들의 비제한적인 예시는 하기를 포함한다: 이미다졸릴, 퓨릴, 싸이에닐, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 싸이아다이아졸릴, 피라지닐, , , 등.
헤테로아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 이때 모체 구조에 결합된 고리는 아릴 고리이다. 이들의 비제한적인 예시는 하기를 포함한다:
, , , , , , , 및 .
헤테로아릴은 임의적으로 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이며, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬) 및 -O-(사이클로알킬)을 지칭하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 예시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시를 포함한다. 알콕시는 임의적으로 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이며, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다. 유사하게, "알키닐옥시", "알케닐옥시", "사이클로알콕시", "헤테로사이클로알콕시", 및 "사이클로알케닐옥시"는 상기 "알콕시"와 같이 정의된다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -CN 기를 지칭한다.
용어 "나이트로"는 -NO2 기를 지칭한다.
용어 "옥소"는 =O 기를 지칭한다.
용어 "아미도"는 를 지칭하며, R은 메틸, 에틸, 프로필, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 C1-6 알킬이다.
"1가 기"는 화합물로부터 1가 원자 또는 기를 "형식적으로" 제거하여 형성된 기를 지칭한다. "-일렌 기"는 화합물로부터 2개의 1가 또는 1개의 2가 원자 또는 원자 기를 "형식적으로" 제거하여 형성된 기를 지칭한다. 예를 들어, "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 1가 기를 포함하는 알칸 분자로부터 하나의 수소 원자를 제거한 후의 잔류 모이어티를 지칭한다. "알킬렌(-CH2-)"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 -일렌 기를 포함하는 알칸 분자로부터 2개의 수소 원자를 제거한 후의 잔류 모이어티를 지칭한다. 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬렌이 바람직하며, 비제한적인 예시는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(예컨대 -CH2CH2- 또는 -CH(CH3)-), 프로필렌(예컨대 -CH2CH2CH2- 또는 -CH(CH2CH3)-), 부틸렌(예컨대 -CH2CH2CH2CH2-)을 포함한다. 알킬렌은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 이용가능한 모든 연결 지점에서 치환될 수 있다. 치환기는 바람직하게는 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이며, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다.
유사하게, "알킬렌옥시", "알케닐렌", "알케닐렌옥시", "사이클로알킬렌", 및 "헤테로사이클로알킬렌"은 상기 "알킬렌"과 같이 정의된다.
도 1: 호중구에서 CatC 다운스트림 호중구 엘라스타제에 대한 화합물 32, AZD7986 및 비히클 대조군의 퍼센트 억제율(***P<0.0001; *P<0.05; t-테스트; 대 비히클 대조군; N=3의 효소 활성 반복 측정; 퍼센트 억제는 각 열 위에 표시됨).
도 2: 호중구에서 CatC 다운스트림 호중구 엘라스타제에 대한 화합물 14, AZD7986 및 비히클 대조군의 퍼센트 억제율(***P<0.0001; *P<0.05; t-테스트; 대 비히클 대조군; N=5의 효소 활성 반복 측정; 퍼센트 억제는 각 열 위에 표시됨).
도 2: 호중구에서 CatC 다운스트림 호중구 엘라스타제에 대한 화합물 14, AZD7986 및 비히클 대조군의 퍼센트 억제율(***P<0.0001; *P<0.05; t-테스트; 대 비히클 대조군; N=5의 효소 활성 반복 측정; 퍼센트 억제는 각 열 위에 표시됨).
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 추가로 설명될 것이지만, 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
본 발명의 실시예에서 특정 조건을 나타내지 않는 실험 방법은 통상적으로 종래의 조건에 따르거나, 원료 또는 제품 제조사가 제시하는 조건에 따라 수행된다. 특정 공급원이 표시되지 않은 시약은 시장에서 구매한 종래의 시약이다.
화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 및/또는 질량 분석법(MS)에 의해 식별되었다. NMR 이동(δ)은 10-6(ppm)으로 주어진다. NMR은 Bruker AVANCE-400 기기에 의해 결정되었다. 측정용 용매는 중수소화-다이메틸 설폭사이드(DMSO-d 6 ), 중수소화-클로로폼(CDCl3) 및 메탄올-d 4 이었으며, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이었다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 GAS15B DAD UV 검출기와 Water Vbridge C18 150*4.6 mm, 5 μm 컬럼이 장착된 Agilent 1100 고압 액체 크로마토그래피에서 측정되었다.
MS는 G1315D DAD 검출기와 Waters Xbridge C18 4.6*50 mm, 5 μm 컬럼이 장착된 Agilent 6120 삼중 사중극자 질량 분석기로 양이온/음이온 모드로 스캔했으며 질량 스캔 범위는 80 내지 1200이었다.
Yantai Huanghai HSGF254는 박막 실리카 겔 크로마토그래피(TLC) 플레이트로 사용되었다. TLC에 사용된 실리카 겔 플레이트의 치수는 0.2 mm ± 0.03 mm이었고, 박층 크로마토그래피에 의한 생성물 정제에 사용된 실리카 겔 플레이트의 치수는 0.4 mm 내지 0.5 mm였다.
사용된 플래시 컬럼 정제 시스템은 Combiflash Rf150 (TELEDYNE ISCO) 또는 Isolara one (Biotage)이었다.
일반적으로 Yantai Huanghai 200 내지 300 메쉬 또는 300 내지 400 메쉬 실리카 겔을 순상 컬럼 크로마토그래피용 담체로서 사용하거나, 또는 Santai Technologies (Changzhou), Inc의 미리 채워진 초순수 순상 실리카 겔 컬럼 (40-63 μm, 60 g, 24 g, 40 g, 120 g 또는 기타 사양)을 사용하였다.
본 발명의 공지된 출발 물질은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 Shanghai Titan Scientific Co., Ltd., ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Bide Pharmatech Co. 등으로부터 구매할 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 반응은 질소 분위기에서 수행한다.
"질소 분위기"는 반응 플라스크에 질소 풍선(약 1L)이 장착되어 있음을 의미한다.
"수소 분위기"는 반응 플라스크에 수소 풍선(약 1L)이 장착되어 있음을 의미한다.
수소는 Shanghai Quan Pu Scientific Instruments Co., Ltd.의 QPH-1L 수소 발생기로부터 생성되었다.
질소 분위기 또는 수소 분위기에서, 반응 시스템은 일반적으로 진공 처리하고 질소 또는 수소로 채웠으며, 상기 조작을 3회 반복하였다.
달리 언급되지 않는 한, 용액은 수용액을 지칭한다.
달리 언급되지 않는 한, 반응 온도은 20℃내지 30℃의 실온이다.
실시예의 반응 공정을 박막 크로마토그래피(TLC)로 모니터링하였다.
실시예 1
(S)-4-아미노-N-(1-시아노-2-(1-옥소-2-페닐아이소인돌린-5-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
화합물 1-2의 합성
실온에서, 화합물 1-1(5 g, 23.70 mmol) 및 페닐보론산(5.80 g, 47.52 mmol)을 다이클로로메탄(100 mL)에 용해시킨 후, 트라이에틸아민(7.20 g, 71.15 mmol) 및 구리 아세테이트(8.60 g, 47.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과한 다음, 여액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올 = 9/1)로 정제하여, 화합물 1-2를 수득하였다. MS-ESI: m/z 290.1 [M+1]+.
화합물 1-3의 합성
실온의 질소 분위기에서, 활성 아연 분말(900 mg, 137.76 mmol)을 무수 N,N-다이메틸폼아미드(5 mL)에 첨가한 다음, 요오드(350 mg, 1.38 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 무수 N,N-다이메틸폼아미드(1 mL) 중 메틸(R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-아이오도프로파노에이트(1.50 g, 4.55 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 화합물 1-2(1.70 g, 5.92 mmol), 트리스-(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(105 mg, 0.11 mmol) 및 2-바이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(94 mg, 0.23 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(10 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하여 2상으로 분리하고, 유기 상을 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여, 화합물 1-3을 수득하였다. MS-ESI: m/z 411.2 [M+1]+.
화합물 1-4의 합성
실온에서, 화합물 1-3(1.50 g, 3.66 mmol)을 메탄올 중 암모니아 7 M 용액(15 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 1-4를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI: m/z 396.3 [M+1]+.
화합물 1-5의 합성
실온에서, 미정제 화합물 1-4(1.00 g, 2.53 mmol)를 다이클로로메탄(30 ml)에 용해시킨 후, Burgess 시약(970 mg, 4.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(250 mL×2)으로 추출하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올=9/1)로 정제하여 미정제 화합물 1-5를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI: m/z 378.2 [M+1]+.
화합물 1-6의 합성
실온에서, 미정제 화합물 1-5(300 mg, 0.80 mmol)를 아세토나이트릴(5 mL)에 용해시킨 후, 트라이메틸클로로실란(358 mg, 3.29 mmol) 및 소듐 아이오다이드(262 mg, 1.75 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 메탄올(5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 1-6을 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI: m/z 278.2 [M+1]+.
화합물 1-7의 합성
실온에서, 미정제 화합물 1-6(180 mg, 0.65 mmol) 및 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(175 mg, 0.71 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(5 mL)에 용해시킨 후, O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(370 mg, 0.98 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(168 mg, 1.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올=9/1)로 정제하여, 화합물 1-7을 수득하였다. MS-ESI: m/z 449.2 [M-56+1]+.
화합물 1의 합성
실온에서, 화합물 1-7(150 mg, 0.30 mmol)을 아세토나이트릴(10 mL)에 용해시킨 후, 트라이메틸클로로실란(447 mg, 4.11 mmol) 및 소듐 아이오다이드(324 mg, 2.16 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 메탄올(5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 포화 소듐 바이카보네이트 용액(20 mL)을 생성된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(50 mL×2)으로 추출하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Waters Xbridge C18, 250*19 mm, 10 mm; 이동상: 물(0.1% 암모늄 바이카보네이트), 아세토나이트릴; 구배: 아세토나이트릴 상 35-95%; 유속: 20 mL/분; 컬럼 온도: 실온)로 정제하여 화합물 1을 수득하였다. MS-ESI: m/z 405.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 5.18-5.13 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.24 (d, 2H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.44 (s, 2H), 1.30-1.26 (m, 1H), 1.21-1.16 (m, 1H).
중간체 2-6
화합물 2-2의 합성
실온에서, (S)-2-((벤질옥시)메틸)옥시란(화합물 2-1)(49.70 g, 302.90 mmol) 및 3-(벤질아미노)프로판-1-올(50 g, 302.81 mmol)을 에탄올(500 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올 = 19/1)로 정제하여, 화합물 2-2를 수득하였다. MS-ESI: m/z 330.2 [M+1]+.
화합물 2-3의 합성
0℃에서, 화합물 2-2(52 g, 157.96 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(30.60 g, 236.77 mmol)을 다이클로로메탄(1000 mL)에 용해시킨 후, 메탄설포닐 클로라이드(18.10 g, 158.01 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(1000 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(500 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 2-3을 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI: m/z 408.2 [M+1]+.
화합물 2-4의 합성
0℃에서, 미정제 화합물 2-3(32 g, 78.59 mmol)을 테트라하이드로푸란(500 mL)에 용해시킨 후, 소듐 하이드라이드(9.40 g, 235.90 mmol, 60%)를 배치로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 소듐 설페이트 십수화물을 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여, 화합물 2-4를 수득하였다. MS-ESI: m/z 312.1 [M+1]+.
화합물 2-5의 합성
실온에서, 화합물 2-4(28 g, 89.98 mmol)를 메탄올(200 mL)에 용해시킨 후, 탄소 상의 팔라듐 하이드록사이드(2.80 g, 10%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온의 수소 분위기에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 메탄올(200 mL)에 용해시킨 후, 다이-tert-부틸 다이카보네이트(27.90 g, 127.84 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여, 화합물 2-5를 수득하였다. MS-ESI: m/z 176.1 [M-56+1]+.
화합물 2-6의 합성
0℃에서, 화합물 2-5(17 g, 73.6 mmol)를 아세톤(1000 mL)에 용해시킨 후, 소듐 브로마이드(2.30 g, 22.35 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥시(1.20 g, 7.68 mmol) 및 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(280 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 트라이클로로아이소시아누르산(37.60 g, 161.78 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 아이소프로판올(50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고 여과하여, 여액을 감압 하에 농축하였다. 물(300 mL)을 생성된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(500 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 2-6을 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI: m/z 190.1 [M-56+1]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.71 (s, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.96-3.79 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 1H), 1.71 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).
실시예 2
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(1-옥소-2-페닐아이소인돌린-5-일)에틸)-1,4-옥사제판-2-카복스아미드
화합물 2-7의 합성
실온에서, (S)-2-아미노-3-(1-옥소-2-페닐아이소인돌린-5-일)프로판나이트릴(화합물 1-6)(320 mg, 1.16 mmol) 및 화합물 2-6(311 mg, 1.27 mmol)을 다이클로로메탄(10 mL)에 용해시킨 후, O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(659 mg, 1.74 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(299 mg, 2.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여, 화합물 2-7을 수득하였다. MS-ESI: m/z 449.2 [M-56+1]+.
화합물 2의 합성
실온에서, 화합물 2-7(200 mg, 0.39 mmol)을 아세토나이트릴(5 mL)에 용해시킨 후, 트라이메틸클로로실란(179 mg, 1.65 mmol) 및 소듐 아이오다이드(130 mg, 0.87 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 메탄올(5 mL)을 첨가하고, 반응 용액을 감압 하에 농축하였다. 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20 mL)을 생성된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Waters sunfire C18, 250*19 mm, 10 mm; 이동상: 물(0.1% 폼산), 아세토나이트릴; 구배: 아세토나이트릴 상 25-95%; 유속: 20 mL/분; 컬럼 온도: 실온)로 정제하여 화합물 2를 수득하였다. MS-ESI: m/z 405.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.87 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.18 (t, 1H), 5.13-5.05 (m, 1H), 5.05-4.96 (m, 2H), 4.20 (dd, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.66 (dd, 1H), 1.86-1.85 (m, 2H).
실시예 3
(2S)-N-(1-시아노-2-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)에틸)-1,4-옥사제판-2-카복스아미드 트라이플루오로아세테이트
화합물 3-2의 합성
실온에서, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올(화합물 3-1)(10 g, 67.53 mmol)을 다이클로로메탄(100 mL)에 용해시킨 후, 0℃에서 N,N-다이아이소프로필에틸아민(21.80 g, 168.68 mmol) 및 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(22.85 g, 80.99 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(200 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 3-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.26-7.19 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 2H), 2.76-2.74 (m, 4H), 1.74-1.71 (m, 4H).
화합물 3-3의 합성
실온에서, 화합물 3-2(10 g, 35.59 mmol)를 N,N-다이메틸폼아미드(50 mL)와 메탄올(150 mL)의 혼합 용매에 용해시킨 후, N,N-다이아이소프로필에틸아민(9.23 g, 71.42 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(3.00 g, 4.10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 일산화탄소 분위기에서 12시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 물(100 mL)을 생성된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=8/1)로 정제하여, 화합물 3-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 -7.60 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.87-2.75 (m, 4H), 1.75-1.72 (m, 4H).
화합물 3-4의 합성
0℃의 질소 분위기에서, 화합물 3-3(3.10 g, 16.31 mmol)을 테트라하이드로푸란(50 mL)에 용해시킨 후, 리튬 알루미늄 하이드라이드(928 mg, 24.45 mmol)를 배치로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(100 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여, 화합물 3-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.03-6.97 (m, 3H), 5.03 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.68-2.67 (m, 4H), 1.73-1.70 (m, 4H).
화합물 3-5의 합성
0℃에서, 화합물 3-4(1.60 g, 9.87 mmol)를 톨루엔(20 mL)에 용해시킨 후, 인 트라이브로마이드(4 g, 14.78 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=49/1)로 정제하여, 화합물 3-5를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.15-7.10 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.72-2.62 (m, 4H), 1.77-1.66 (m, 4H).
화합물 3-6의 합성
0℃의 질소 분위기에서, 2-((다이페닐메틸렌)아미노)아세토나이트릴(1.40 g, 6.26 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(20 mL)에 용해시키고, 소듐 하이드라이드(500 mg, 12.50 mmol, 60%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. N,N-다이메틸폼아미드(5 mL) 중의 화합물 3-5(1.70 g, 7.58 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화 암모늄 클로라이드 수용액(50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트)로 정제하여, 화합물 3-6을 수득하였다. MS-ESI: m/z 365.2 [M+1]+.
화합물 3-7의 합성
0℃에서, 화합물 3-6(1.80 g, 4.94 mmol)을 다이옥산(10 mL)에 용해시킨 후, 1 M 염산(10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액으로 pH=8로 조정하고, 다이클로로메탄(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 3-7을 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI: m/z 184.1 [M-17+1]+.
화합물 3-8의 합성
실온에서, 미정제 화합물 3-7(156 mg, 0.78 mmol) 및 화합물 2-6(160 mg, 0.65 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(5 mL)에 용해시킨 후, O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(370 mg, 0.98 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(170 mg, 1.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(20 mL×3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 3-8을 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI: m/z 372.1 [M-56+1]+.
화합물 3의 합성
실온에서, 미정제 화합물 3-8(230 mg, 0.54 mmol)을 폼산(5 ml)에 용해시키고, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(트라이플루오로아세트산/아세토나이트릴/물 시스템)로 정제하여 화합물 3의 트라이플루오로아세테이트 염을 수득하였다. MS-ESI: m/z 328.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.12-8.85 (m, 3H), 7.02-6.89 (m, 3H), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.47-4.33 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.83-3.68 (m, 1H), 3.63-3.49 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 1H), 3.19-2.93 (m, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.74 (s, 4H).
실시예 4
4-아미노-N-(1-시아노-2-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
화합물 4-1의 합성
실온에서, 미정제 2-아미노-3-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)프로판나이트릴(화합물 3-7)(150 mg, 0.75 mmol) 및 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(164 mg, 0.67 mmol)을 다이클로로메탄(5 mL)에 용해시킨 후, O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(345 mg, 0.91 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(155 mg, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(20 mL×3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하여, 화합물 4-1을 수득하였다. MS-ESI: m/z 328.2 [M-100+1]+.
화합물 4의 합성
실온에서, 화합물 4-1(100 mg, 0.23 mmol)을 아세토나이트릴(5 mL)에 용해시킨 후, 트라이메틸클로로실란(76 mg, 0.70 mmol) 및 소듐 아이오다이드(105 mg, 0.70 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 메탄올을 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(20 mL×3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 미정제 잔류물을 분취용 액체 크로마토그래피(암모늄 바이카보네이트/아세토나이트릴/물 시스템)로 정제하여 화합물 4를 수득하였다. MS-ESI: m/z 328.5 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.00-6.93 (m, 3H), 4.88 (t, 1H), 3.67-3.55 (m, 3H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.09-2.95 (m, 2H), 2.67 (brs, 4H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.70 (brs, 4H), 1.27-1.10 (m, 2H).
실시예 5
(2S)-N-(1-시아노-2-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)에틸)-1,4-옥사제판-2-카복스아미드 트라이플루오로아세테이트
화합물 5-2의 합성
실온에서, 2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-카복실산(화합물 5-1)(2.00 g, 12.35 mmol) 및 아이오도메탄(1.2 mL, 19.27 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(10 mL)에 용해시킨 후, 포타슘 카보네이트(3.41 g, 24.67 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=3/2)로 정제하여, 화합물 5-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.80 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.92-2.88 (m, 4H), 2.12-1.98 (m, 2H).
화합물 5-3의 합성
0℃의 질소 분위기에서, 화합물 5-2(2.13 g, 12.10 mmol)을 테트라하이드로푸란(20 mL)에 용해시킨 후, 테트라하이드로푸란 중 리튬 알루미늄 하이드라이드의 용액(11 ml, 33 mmol, 3.0 mol/L)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 소듐 설페이트 십수화물를 첨가하고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 화합물 5-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.16-7.14 (m, 2H), 7.05-7.03 (m, 1H), 5.06 (t, 1H), 4.43 (d, 2H), 2.87-2.78 (m, 4H), 2.08-1.93 (m, 2H).
화합물 5-4의 합성
0℃에서, 화합물 5-3(1.60 g, 10.80 mmol)을 톨루엔(10 mL)에 용해시킨 후, 인 트라이브로마이드(1.54 mL, 16.38 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(20 mL) 및 포화 소듐 클로라이드 수용액(20 mL)으로 연속하여 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=9/1)로 정제하여, 화합물 5-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.35-7.10 (m, 3H), 4.67 (s, 2H), 2.82 (t, 4H), 2.08-1.96 (m, 2H).
화합물 5-5의 합성
0℃에서, 2-((다이페닐메틸렌)아미노)아세토나이트릴(2.95 g, 13.40 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(10 mL), 소듐 하이드라이드(1.07 g, 26.75 mmol, 60%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 화합물 5-4(1.87 g, 8.90 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하고, 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 연속하여 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=9/1)로 정제하여, 화합물 5-5를 수득하였다. MS-ESI: m/z 351.2 [M+1]+.
화합물 5-6의 합성
0℃에서, 화합물 5-5(1.05 g, 3.00 mmol)를 다이옥산(10 mL)에 용해시킨 후, 1 M 염산(10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(20 mL) 및 포화 염수(20 mL)로 연속하여 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여, 화합물 5-6을 수득하였다. MS-ESI: m/z 187.2 [M+1]+.
화합물 5-7의 합성
실온에서, 화합물 5-6(100 mg, 0.54 mmol) 및 화합물 2-6(158 mg, 0.64 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(1 mL)와 다이클로로메탄(5 mL)의 혼합 용매에 용해시킨 후, O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(306 mg, 0.81 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(139 mg, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여, 화합물 5-7을 수득하였다. MS-ESI: m/z 358.2 [M-56+1]+.
화합물 5의 합성
실온에서, 화합물 5-7(100 mg, 0.24 mmol)을 아세토나이트릴(10 mL)에 용해시킨 후, 트라이메틸클로로실란(79 mg, 0.72 mmol) 및 소듐 아이오다이드(109 mg, 0.72 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 메탄올(10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20 mL)을 생성된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: SunFire Prep C18, 250*19 mm, 10 mm; 이동상: 물(0.1% 트라이플루오로아세트산), 아세토나이트릴; 구배: 아세토나이트릴 상 28-95%; 유속: 20 mL/분; 컬럼 온도: 실온)로 정제하여 화합물 5의 트라이플루오로아세테이트 염을 수득하였다. MS-ESI: m/z 314.5 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.20-8.70 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 5.00-4.82 (m, 1H), 4.46-4.32 (m, 1H), 4.01-3.85 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 1H), 3.61-3.46 (m, 1H), 3.22-2.90 (m, 5H), 2.83-2.80 (m, 4H), 2.03-1.88 (m, 4H).
실시예 6
4-아미노-N-(1-시아노-2-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
화합물 6-1의 합성
실온에서, 2-아미노-3-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)프로판나이트릴(화합물 5-6)(150 mg, 0.81 mmol) 및 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(237 mg, 0.97 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(1 mL)와 다이클로로메탄(5 mL)의 혼합 용매에 용해시킨 후, O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(458 mg, 1.21 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(208 mg, 1.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 추출하고, 포화 염수(20 mL×3)로 추출하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여, 화합물 6-1을 수득하였다. MS-ESI: m/z 414.2 [M+1]+.
화합물 6의 합성
실온에서, 화합물 6-1(180 mg, 0.44 mmol)을 아세토나이트릴(5 mL)에 용해시킨 후, 트라이메틸클로로실란(0.2 mL, 1.58 mmol) 및 소듐 아이오다이드(195 mg, 1.31 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 메탄올(10 mL)을 적가하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20 mL)을 생성된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(20 mL×3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(암모늄 바이카보네이트/아세토나이트릴/물 시스템)로 정제하여 화합물 6을 수득하였다. MS-ESI: m/z 314.5 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.19-7.07 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 1H), 4.89 (t, 1H), 3.70-3.54 (m, 3H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.16-2.98 (m, 2H), 2.84-2.76 (m, 4H), 2.06-1.84 (m, 3H), 1.85-1.68 (m, 1H), 1.23-1.15 (m, 2H).
실시예 7
4-아미노-N-(1-시아노-2-(9,10-다이하이드로페난트렌-2-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
화합물 7-2의 합성
실온에서, 9,10-다이하이드로페난트렌(화합물 7-1)(2.00 g, 11.11 mmol)을 무수 다이클로로메탄(60 mL)에 용해시킨 후, 아세틸 클로라이드(1.20 g, 15.28 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 알루미늄 트라이클로라이드(2.00 g, 15.00 mmol)를 배취(batch)식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(50 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(50 mL×2)으로 추출하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 7-2를 수득하였다. MS-ESI: m/z 223.0 [M+1]+.
화합물 7-3의 합성
0℃에서, 포타슘 하이드록사이드(3.30 g, 58.81 mmol)을 물(20 mL)에 용해시킨 후, 액체 브롬(0.9 mL, 17.56 mmol) 및 1,4-다이옥산(10 mL) 중 화합물 7-2(1.00 g, 4.50 mmol)의 용액을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 소듐 바이설파이트 수용액(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 진한 염산으로 pH=1로 조정하고, 다이클로로메탄(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 7-3을 수득하였다. MS-ESI: m/z 225.2 [M+1]+.
화합물 7-4의 합성
0℃에서, 화합물 7-3(930 mg, 4.15 mmol)을 테트라하이드로푸란(10 ml)에 용해시킨 후, 카보닐다이이미다졸(874 mg, 5.39 mmol)을 배취식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 보로하이드라이드(470 mg, 12.42 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(50 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=3/1)로 정제하여 중간체를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
0℃에서, 상기 단계에서 수득된 중간체(600 mg, 2.86 mmol)를 다이클로로메탄(10 ml)에 용해시킨 후, N,N-다이아이소프로필에틸아민(738 mg, 5.72 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(493 mg, 4.29 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 얼음물(50 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=9/1)로 정제하여 중간체를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
0℃에서, 2-((다이페닐메틸렌)아미노)아세토나이트릴(462 mg, 2.10 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(3 mL)에 용해시킨 후, 소듐 하이드라이드(140 mg, 3.50 mmol, 60%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 단계에서 수득한 중간체(400 mg, 1.75 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화 암모늄 클로라이드 수용액(50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 7-4를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI: m/z 413.1 [M+1]+.
화합물 7-5의 합성
0℃에서, 미정제 화합물 7-4(720 mg, 1.75 mmol)를 다이옥산(2 mL)에 용해시킨 후, 4 M 염산(1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올=19/1)로 정제하여, 화합물 7-5(150 mg)를 수득하였다. MS-ESI: m/z 232.2 [M-17+1]+.
화합물 7-6의 합성
실온에서, 화합물 7-6(150 mg, 0.60 mmol) 및 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(162 mg, 0.66 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(5 mL)에 용해시킨 후, O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(341 mg, 0.9 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(155 mg, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올=19/1)로 정제하여, 화합물 7-6을 수득하였다. MS-ESI: m/z 420.5 [M-56+1]+.
화합물 7의 합성
실온에서, 화합물 7-6(75 mg, 0.16 mmol)을 아세토나이트릴(5 mL)에 용해시킨 후, 트라이메틸클로로실란(72 mg, 0.66 mmol) 및 소듐 아이오다이드(52 mg, 0.35 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 메탄올(5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(10 mL)을 생성된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Waters Xbridge C18, 250*19 mm, 10 mm; 이동상: 물(0.1% 암모늄 바이카보네이트), 아세토나이트릴; 구배: 아세토나이트릴 상 52-95%; 유속: 20 mL/분; 컬럼 온도: 실온)로 정제하여 화합물 7을 수득하였다. MS-ESI: m/z 376.7 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.80-7.76 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 4H), 7.18-7.17 (m, 1H), 4.99-4.96 (m, 1H), 3.64-3.53 (m, 3H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.19-3.04 (m, 2H), 2.80-2.76 (m, 4H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.22-1.13 (m, 2H).
실시예 8
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(9,10-다이하이드로페난트렌-2-일)에틸)-1,4-옥사제판-2-카복스아미드
화합물 8-1의 합성
실온에서, 화합물 7-1(2.50 g, 13.89 mol)을 아세토나이트릴(20 mL)에 용해시킨 후, N-브로모석신이미드(2.70 g, 15.17 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(67 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터)로 정제하여, 화합물 8-1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.27-7.19 (m, 3H), 2.87-2.83 (m, 4H).
화합물 8-2의 합성
상기 화합물은 화합물 1-3을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 282.2 [M-100+1]+.
화합물 8-3의 합성
상기 화합물은 화합물 1-4를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 267.2 [M-100+1]+.
화합물 8-4의 합성
상기 화합물은 화합물 1-5를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 349.2 [M+1]+.
화합물 8-5의 합성
상기 화합물은 화합물 1-6을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 232.2 [M-17+1]+.
화합물 8-6의 합성
상기 화합물은 화합물 1-7과 유사한 조건으로 제조하되, N,N-다이메틸폼아미드는 다이클로로메탄으로 대체하였다. MS-ESI: m/z 420.1 [M-56+1]+.
화합물 8의 합성
상기 화합물은 화합물 1을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 376.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.72 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 2H), 5.21-5.15 (m, 1H), 4.10-4.07 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.10 (d, 1H), 3.04-.99 (m, 1H), 2.95-2.83 (m, 6H), 1.87-1.76 (m, 2H).
실시예 9
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)에틸)-1,4-옥사제판-2-카복스아미드
화합물 9-2의 합성
화합물 9-2는 화합물 1-3을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 331.2 [M+1]+.
화합물 9-3의 합성
실온에서, 화합물 9-2(1.50 g, 4.44 mmol)을 테트라하이드로푸란(20 mL)에 용해시킨 후, 아이오도메탄(2.97 g, 20.92 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 9-3을 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI: m/z 345.4 [M-127]+.
화합물 9-4의 합성
실온에서, 미정제 화합물 9-3(1.70 g, 3.60 mmol)을 메탄올 중 암모니아 7 M 용액(30 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 9-4를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI: m/z 330.1 [M-127]+.
화합물 9-5의 합성
실온에서, 미정제 화합물 9-4(1.20 g, 2.62 mmol)를 메탄올(10 mL)에 용해시킨 후, 소량의 탄소 상의 플래티늄 다이옥사이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온의 수소 분위기에서 12시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올=7/3)로 정제하여, 화합물 9-5를 수득하였다. MS-ESI: m/z 334.2 [M+1]+.
화합물 9-6의 합성
실온에서, 화합물 9-5(530 mg, 1.54 mmol)를 다이옥산 중 염화수소 용액(10 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 9-6을 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI: m/z 234.2 [M+1]+.
화합물 9-7의 합성
상기 화합물은 화합물 1-7과 유사한 조건으로 제조하되, N,N-다이메틸폼아미드는 N,N-다이메틸폼아미드와 다이클로로메탄의 혼합 용매(1/3)로 대체하였다. MS-ESI: m/z 461.3 [M+1]+.
화합물 9-8의 합성
상기 화합물은 화합물 1-5를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 443.6 [M+1]+.
화합물 9의 합성
상기 화합물은 화합물 1을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 343.5 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 (d, 1H), 7.08-6.92 (m, 3H), 4.93-4.88 (m,1H), 3.98 (dd, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.10-2.99 (m, 3H), 2.81-2.76 (m, 3H), 2.59-2.50 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.81-1.67 (m, 2H).
실시예 10
(S)-4-아미노-N-(2-(크로만-7-일)-1-시아노에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
화합물 10-2의 합성
실온의 질소 분위기에서, 7-브로모크로만-4-온(화합물 10-1)(3.00 g, 13.21 mmol)을 트라이플루오로아세트산(50 mL)에 용해시킨 후, 트라이에틸실란(4.61 g, 39.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여, 화합물 10-2를 수득하였다.
화합물 10-3의 합성
상기 화합물은 화합물 1-3을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 236.1 [M-100+1]+.
화합물 10-4의 합성
상기 화합물은 화합물 1-4를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 321.2 [M+1]+.
화합물 10-5의 합성
상기 화합물은 화합물 1-5를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 247.4 [M-56+1]+.
화합물 10-6의 합성
실온에서, 화합물 10-5(200 mg, 0.66 mmol)를 다이옥산 중 염화수소 용액(5 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 10-6을 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI: m/z 203.5 [M+1]+.
화합물 10-7의 합성
상기 화합물은 화합물 1-7과 유사한 조건으로 제조하되, N,N-다이메틸폼아미드는 N,N-다이메틸폼아미드와 다이클로로메탄의 혼합 용매(1/2)로 대체하였다. MS-ESI: m/z 448.3 [M+1]+.
화합물 10의 합성
상기 화합물은 화합물 1을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 330.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.16-4.06 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 3H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.07-2.94 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 1.94-1.82 (m, 3H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.22-1.14 (m, 2H).
실시예 11
(2S)-N-(1-시아노-2-(8-플루오로-6H-벤조[c]크로멘-3-일)에틸)-1,4-옥사제판-2-카복스아미드 포메이트
화합물 11-2의 합성
실온의 질소 분위기에서, 메틸 4-브로모-3-하이드록시벤조에이트(화합물 11-1)(3.00 g, 13.05 mmol), (4-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐)보론산(2.64 g, 15.52 mmol), 소듐 바이카보네이트(2.18 g, 25.95 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(537 mg, 0.73 mmol)를 다이옥산(28 mL)과 물(7 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과한 다음, 여액을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=3/2)로 정제하여, 화합물 11-2를 수득하였다. MS-ESI: m/z 259.1 [M-18+1]+.
화합물 11-3의 합성
실온에서, 화합물 11-2(800 mg, 2.90 mmol) 및 트라이페닐포스핀(0.900 g, 3.43 mmol)을 톨루엔(10 mL)에 용해시킨 후, 다이에틸 아조다이카복실레이트(1.52 g, 8.73 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여, 화합물 11-3을 수득하였다. MS-ESI: m/z 259.2 [M-18+1]+.
화합물 11-4의 합성
0℃에서, 화합물 11-3(560 mg, 2.17 mmol)을 다이클로로메탄(10 mL)에 용해시킨 후, 톨루엔 중 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(3.62 mL, 5.43 mmol, 1.5 mol/L)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 소듐 설페이트 십수화물(10 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=7/3)로 정제하여, 화합물 11-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.27-7.13 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.23 (t, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.48 (d, 2H).
화합물 11-5의 합성
상기 화합물은 화합물 3-5를 참조하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.62 (m, 2H), 7.10-7.05 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.47 (s, 2H).
화합물 11-6의 합성
상기 화합물은 화합물 3-6을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 433.1 [M+1]+.
화합물 11-7의 합성
상기 화합물은 화합물 3-7을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 252.1 [M-17+1]+.
화합물 11-8의 합성
상기 화합물은 화합물 3-8과 유사한 조건으로 제조하되, N,N-다이메틸폼아미드는 N,N-다이메틸폼아미드와 다이클로로메탄의 혼합 용매(1/10)로 대체하였다. MS-ESI: m/z 396.3 [M-100+1]+.
화합물 11의 합성
화합물 11은 화합물 1을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 396.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65-8.63 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.10-5.06 (m, 2H), 5.06-4.91 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.18-3.04 (m, 3H), 2.92-2.57 (m, 3H), 1.75-1.73 (m, 2H).
실시예 12
(2S)-N-(1-시아노-2-(2,8-다이플루오로-6H-벤조[c]크로멘-3-일)에틸)-1,4-옥사제판-2-카복스아미드
화합물 12-2의 합성
실온에서, 메틸 2-플루오로-5-하이드록시벤조에이트(4.80 g, 28.23 mmol), 1-브로모-2-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(화합물 12-1)(9.24 g, 34.75 mmol) 및 포타슘 카보네이트(5.50 g, 39.79 mmol)를 N,N-다이메틸폼아미드(50 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 물(300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=7/3)로 정제하여, 화합물 12-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.50 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.16-7.06 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).
화합물 12-3의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 12-2(5.00 g, 12.60 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.28 g, 1.26 mmol), 포타슘 카보네이트(3.48 g, 25.18 mmol) 및 트라이사이클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트(0.46 g, 1.26 mmol)를 N,N-다이메틸폼아미드(100 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 130℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(200 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(200 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=9/1)로 정제하여, 화합물 12-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.61 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
화합물 12-4의 합성
실온에서, 화합물 12-3(2.40 g, 8.25 mmol)을 테트라하이드로푸란(50 mL)에 용해시킨 후, 0℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.31 g, 8.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=9/1)로 정제하여, 화합물 12-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.73 (d, 2H).
화합물 12-5의 합성
실온에서, 화합물 12-4(1.60 g, 6.12 mmol)를 다이클로로메탄(20 mL)에 용해시킨 후, 인 트라이브로마이드(1.66 g, 6.12 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=9/1)로 정제하여, 화합물 12-5를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.57 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.17-7.07 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.52 (s, 2H).
화합물 12-6의 합성
실온에서, N-(다이페닐메틸렌)아미노아세토나이트릴(900 mg, 4.09 mmol), 화합물 12-5(470 mg, 1.47 mmol), 벤질트라이메틸암모늄 클로라이드(80 mg, 0.41 mmol) 및 소듐 하이드록사이드(210 mg, 5.31 mmol)를 다이클로로메탄(9 mL)과 물(1 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 반응 혼합물을 35℃로 가열하고 24시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(30 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=7/3)로 정제하여, 화합물 12-6을 수득하였다. MS-ESI: m/z 451.1 [M+1]+.
화합물 12-7의 합성
실온에서, 화합물 12-6(1.50 mg, 2.97 mmol)을 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해시킨 후, 1 M 염산 수용액(4 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=2/1)로 정제하여, 화합물 12-7을 수득하였다. MS-ESI: m/z 287.1 [M+1]+.
화합물 12-8의 합성
실온에서, 화합물 12-7(150 mg, 0.52 mmol), 화합물 2-6(127 mg, 0.52 mmol), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(256 mg, 0.68 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(200 mg, 1.56 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(5 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 액체 크로마토그래피(C18, 아세토나이트릴/물 시스템)로 정제하여 화합물 12-8을 수득하였다. MS-ESI: m/z 458.1 [M-56+1]+.
화합물 12의 합성
실온에서, 화합물 12-8(70 mg, 0.16 mmol)을 폼산(2 ml)에 용해시키고, 반응 혼합물을 30℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 액체 크로마토그래피(C18, 암모늄 바이카보네이트/아세토나이트릴/물 시스템)로 정제하여 화합물 12를 수득하였다. MS-ESI: m/z 414.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.96-6.87 (m, 2H), 5.20-5.09 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 2H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.93-2.84 (m, 2H), 1.96-1.80 (m, 2H).
실시예 13
(2S)-N-(1-시아노-2-(8-시아노-6H-벤조[c]크로멘-3-일)에틸)-1,4-옥사제판-2-카복스아미드
화합물 13-2의 합성
실온에서, 4-브로모-3-메틸벤조나이트릴(화합물 13-1)(10 g, 51.29 mmol), N-브로모석신이미드(22.70 g, 127.54 mmol) 및 다이벤조일 퍼옥사이드(1.24 g, 5.12 mmol)를 1,2-다이클로로에탄(50 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=7/3)로 정제하여, 화합물 13-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.69 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 4.57 (s, 2H).
화합물 13-3의 합성
실온에서, 화합물 13-2(140 mg, 0.44 mmol) 및 메틸 3-하이드록시벤조에이트(0.09 mL, 0.65 mmol)를 아세토나이트릴(10 mL)에 용해시킨 후, 포타슘 카보네이트(120 mg, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여, 화합물 13-3을 수득하였다.
화합물 13-4의 합성
상기 화합물은 화합물 12-3을 참조하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
화합물 13-5의 합성
상기 화합물은 화합물 11-4를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 220.2 [M-18+1]+.
화합물 13-6의 합성
상기 화합물은 화합물 3-5를 참조하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.03 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.21 (d, 2H), 4.71 (s, 2H).
화합물 13-7의 합성
상기 화합물은 화합물 3-6을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 440.3 [M+1]+.
화합물 13-8의 합성
상기 화합물은 화합물 3-7을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 259.2 [M-17+1]+.
화합물 13-9의 합성
상기 화합물은 화합물 1-7과 유사한 조건으로 제조하되, N,N-다이메틸폼아미드는 N,N-다이메틸폼아미드와 다이클로로메탄의 혼합 용매(10/1)로 대체하였다. MS-ESI: m/z 447.3 [M-56+1]+.
화합물 13의 합성
상기 화합물은 화합물 1을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 403.3 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.71 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39-7.29 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 5.12-5.08 (m, 3H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 5H), 2.09-2.05 (m, 2H).
실시예 14
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(8-시아노-2-플루오로-6H-벤조[c]크로멘-3-일)에틸)-1,4-옥사제판-2-카복스아미드
합성 경로 A:
화합물 14-A1의 합성
실온에서, 메틸 2-플루오로-5-하이드록시벤조에이트(4.30 g, 25.29 mmol), 4-브로모-3-(브로모메틸)벤조나이트릴(화합물 13-2)(7.72 g, 25.30 mmol) 및 포타슘 카보네이트(6.99 g, 50.58 mmol)를 N,N-다이메틸폼아미드(50 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 물(300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=9/1)로 정제하여, 화합물 14-A1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
화합물 14-A2의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 14-A1(2.90 g, 6.37 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.14 g, 0.64 mmol), 포타슘 카보네이트(1.76 g, 12.73 mmol) 및 트라이사이클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트(0.23 g, 0.64 mmol)를 N,N-다이메틸폼아미드(30 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(200 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(200 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여, 화합물 14-A2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.72 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).
화합물 14-A3의 합성
실온에서, 화합물 14-A2(1.20 g, 3.81 mmol) 및 리튬 보로하이드라이드(0.25 g, 11.47 mmol)를 테트라하이드로푸란(25 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 55℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(200 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(200 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=9/1)로 정제하여, 화합물 14-A3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.77 (s, 2H).
화합물 14-A4의 합성
실온에서, 화합물 14-A3(450 mg, 1.59 mmol)을 다이클로로메탄(15 mL)에 용해시킨 후, 인 트라이브로마이드(520 mg, 1.92 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=9/1)로 정제하여, 화합물 14-A4를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.53 (s, 2H).
화합물 14-A5의 합성
실온에서, N-(다이페닐메틸렌)아미노아세토나이트릴(250 mg, 1.14 mmol), 화합물 14-A4(470 mg, 1.26 mmol), 벤질트라이메틸암모늄 클로라이드(22 mg, 0.12 mmol) 및 소듐 하이드록사이드(91 mg, 2.3 mmol)를 다이클로로메탄(6 mL)과 물(6 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 반응 혼합물을 35℃로 가열하고 24시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(30 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여, 화합물 14-A5를 수득하였다. MS-ESI: m/z 458.4 [M+1]+.
화합물 14-A6의 합성
실온에서, 화합물 14-A5(520 mg, 0.90 mmol)을 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해시킨 후, 1 M 염산 수용액(4 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=2/1)로 정제하여, 화합물 14-A6을 수득하였다. MS-ESI: m/z 293.9 [M+1]+.
화합물 14-A7의 합성
실온에서, 화합물 14-A6(220 mg, 0.68 mmol), 화합물 2-6(170 mg, 0.69 mmol), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(360 mg, 0.95 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(250 mg, 1.93 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(5 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 액체 크로마토그래피(C18, 아세토나이트릴/물 시스템)로 정제하여 화합물 14-A7을 수득하였다. MS-ESI: m/z 465.1 [M-56+1]+.
화합물 14-1의 합성
화합물 14-A7(280 mg, 0.51 mmol)을 키랄 분해 처리하여(컬럼: chiralpak IE, 250*25 mm, 5 mm; 이동 상: n-헥산, 에탄올; 구배: n-헥산 상 30%; 유속: 15 mL/분, 컬럼 온도: 30℃), 화합물 14-1을 수득하였다(총 2개의 부분입체 이성질체 피크, 화합물 14-1이 첫 번째 용출 피크). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.24-5.14 (m, 2H), 5.09-5.07 (m, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.29-3.02 (m, 4H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.41-1.36 (m, 9H).
화합물 14의 합성
실온에서, 화합물 14-1(85 mg, 0.16 mmol)을 폼산(1 ml)에 용해시키고, 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 분취용 액체 크로마토그래피(C18, 암모늄 바이카보네이트/아세토나이트릴/물 시스템)로 정제하여 화합물 14를 수득하였다. MS-ESI: m/z 421.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.20-5.12 (m, 2H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.25-3.14 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 2H) , 1.80-1.66 (m, 2H).
합성 경로 B:
화합물 14-B1의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 13-1(10.00 g, 51.01 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(15.54 g, 61.21 mmol), 포타슘 아세테이트(10.01 g, 102.02 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(0.75 g, 1.02 mmol)를 N,N-다이메틸폼아미드(100 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(1.0 L)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(500 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(500 mL×2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=15/1)로 정제하여, 화합물 14-B1을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
화합물 14-B2의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 14-B1(12.00 g, 43.19 mmol), 1,4-다이브로모-2,5-다이플루오로벤젠(23.49 g, 86.38 mmol), 포타슘 카보네이트(11.94 g, 86.38 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(1.26 g, 1.73 mmol)를 1,4-다이옥산(120 mL)과 물(20 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(1.0 L)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(500 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(500×2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=9/1)로 정제하여, 화합물 14-B2를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.52 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 1H), 2.24 (s, 3H).
화합물 14-B3의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 14-B2(7.40 g, 24.02 mmol), N-브로모석신이미드(10.26 g, 57.64 mmol) 및 다이벤조일 퍼옥사이드(0.35 g, 1.44 mmol)을 사염화탄소(80 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(200 mL)을 첨가하고, 다이클로로메탄(100 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(500 mL×2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=6/1)로 정제하여, 화합물 14-B3을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.41 (s, 1H), 7.72-7.62 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.41 (s, 1H).
화합물 14-B4의 합성
실온에서, 화합물 14-B3(1.00 g, 2.15 mmol)을 아세토나이트릴(10 mL)에 용해시킨 후, 물(2 mL) 중 실버 나이트레이트 용액(0.80 g, 4.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 물(20 mL)을 여액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL×2 mL)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(25 mL×2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 14-B4를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.92 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.57-7.43 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 1H).
화합물 14-B5의 합성
실온에서, 미정제 화합물 14-B4(7.20 g, 22.35 mmol)를 테트라하이드로푸란(40 mL)과 메탄올(40 mL)의 혼합 용매에 용해시킨 후, 얼음물 배스에서 소듐 보로하이드라이드(1.01 g, 26.82 mmol)를 배취식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 원래 부피의 1/3로 감압 하에 농축하고, 교반하면서 0.5 M 염산(50 mL)에 천천히 부은 다음, 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL×2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=7/3)로 정제하여, 화합물 14-B5를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.46-7.37 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 1H), 4.58 (s, 2H).
화합물 14-B6의 합성
실온에서, 화합물 14-B5(6.50 g, 20.05 mmol)를 N,N-다이메틸폼아미드(65 mL)에 용해시킨 후, 0℃에서 소듐 하이드라이드(0.48 g, 20.05 mmol, 60%)를 배취식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 0.25 M 염산(500 mL)에 붓고, 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과 케이크를 물(50 mL×5)로 세척한 다음, 석유 에터 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매(9/1, 50 mL×3)로 세척하였다. 여과 케이크를 진공 하에 일정한 중량으로 건조하여 미정제 화합물 14-B6을 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.12-8.06 (m, 2H), 7.94-7.86 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 5.21 (s, 2H).
화합물 14-B7의 합성
실온의 질소 분위기에서, 아연 분말(40.00 g, 611.53 mmol) 및 요오드(0.5 g, 1.13 mmol)를 N,N-다이메틸폼아미드(50 mL)에 첨가한 후, N,N-다이메틸폼아미드(200 mL) 중 메틸(R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-아이오도프로파노에이트(60.00 g, 182.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 1시간 동안 교반하고, 상등액을 아연 시약으로 사용하였다.
실온의 질소 분위기에서, 미정제 화합물 14-B6(20.00 g, 65.76 mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(4.00 g, 0.13 mmol)를 또 다른 반응 플라스크에서 N,N-다이메틸폼아미드(100 mL)에 용해시켰다. 상기 아연 시약를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(800 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(250 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(100 mL×3)로 세척하고, 무슈 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=1/1)로 정제한 다음, 에탄올(50 mL)에서 연화처리(triturate)하여, 화합물 14-B7을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.02 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 6.99-6.98 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.27-4.20 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.87-2.81 (m, 1H),1.31 (s, 9H).
화합물 14-B8의 합성
실온에서, 화합물 14-B7(10.00 g, 23.45 mmol)을 테트라하이드로푸란(100 mL)에 용해시킨 후, 메탄올 중 암모니아 8 M 용액(200 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 40℃로 가열하고 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 14-B8을 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI: m/z 356.0 [M-56+1]+.
화합물 14-B9의 합성
실온에서, 미정제 화합물 14-B8(9.50 g, 23.09 mmol) 및 트라이에틸아민(7.01 g, 69.27 mmol)을 테트라하이드로푸란(100 mL)에 용해시켰다. 0℃에서 트라이플루오로아세트산 무수물(7.27 g, 34.64 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 자연스럽게 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 물(100 mL)을 생성된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(100 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(25 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=10/1)로 정제한 다음, 에탄올(20 mL)에서 연화처리하여, 화합물 14-B9를 수득하였다. MS-ESI: m/z 392.0 [M-1]-.
화합물 14-B10의 합성
실온에서, 화합물 14-B9(7.80 g, 19.83 mmol)를 다이클로로메탄(20 mL)에 용해시킨 후, 폼산(50 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 다이클로로메탄(100 mL)으로 희석하고, 10% 소듐 카보네이트 수용액(300 mL)에 천천히 붓고, 5분 동안 교반하고, 다이클로로메탄(100 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(25 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 14-B10을 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI: m/z 392.0 [M+1]+.
화합물 14-1의 합성
실온에서, 미정제 화합물 14-B10(7.00 g, 23.87 mmol) 및 화합물 2-6(6.44 g, 26.25 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(100 mL)에 용해시켰다. 0℃에서 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(10.89 g, 28.64 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 0℃에서 N,N-다이아이소프로필에틸아민(4.63 g, 35.80 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(300 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(50 mL×2) 및 포화 염수(50 mL)로 연속하여 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여, 화합물 14-1을 수득하였다. MS-ESI: m/z 521.1 [M+1]+.
화합물 14의 합성
실온에서, 화합물 14-1(10.50 g, 20.17 mmol)을 테트라하이드로푸란(105 mL)에 용해시킨 후, p-톨루엔설폰산 일수화물(11.51 g, 60.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 35℃로 가열한 다음, 45℃로 가열하고 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(200 mL) 중 소듐 카보네이트(8.6 g, 4 eq)에 붓고, 다이클로로메탄 및 메탄올의 혼합 용매(10/1, 100 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(50 mL)로 세척하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 메탄올(80 mL)에서 연화처리하고, 감압 하에 건조하여 화합물 14를 수득하였다. MS-ESI: m/z 421.2 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, 2H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.22-5.16 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.10-4.07 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 2H), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.20-5.12 (m, 2H), 5.09-5.03 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 2H) , 1.78-1.64 (m, 2H).
실시예 15
(2S)-N-(1-시아노-2-(3-플루오로-6H-벤조[c]크로멘-8-일)에틸)-1,4-옥사제판-2-카복스아미드
화합물 15-2의 합성
실온에서, 메틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트(화합물 15-1)(11.30 g, 49.57 mmol)를 사염화탄소(150 mL)에 용해시킨 후, N-브로모석신이미드(13.20 g, 74.17 mmol) 및 아조비스아이소부티로나이트릴(4.10 g, 24.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(150 mL)을 첨가하고, 다이클로로메탄(100 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=7/3)로 정제하여, 화합물 15-2(12 g)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
화합물 15-3의 합성
실온에서, 화합물 15-2(24.0 g, 79.70 mmol) 및 포타슘 아세테이트(15.60 g, 158.96 mmol)를 아세트산(200 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=3/2)로 정제하여, 화합물 15-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
화합물 15-4의 합성
상기 화합물은 화합물 11-2를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 275.1 [M-1]-.
화합물 15-5의 합성
상기 화합물은 화합물 11-3을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 259.1 [M+1]+.
화합물 15-6의 합성
상기 화합물은 화합물 11-4를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 213.4 [M-18+1]+.
화합물 15-7의 합성
상기 화합물은 화합물 3-5를 참조하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.64 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.51 (s, 2H).
화합물 15-8의 합성
상기 화합물은 화합물 3-6을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 433.1 [M+1]+.
화합물 15-9의 합성
상기 화합물은 화합물 3-7을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 252.1 [M-17+1]+.
화합물 15-10의 합성
상기 화합물은 화합물 3-8과 유사한 조건으로 제조하되, N,N-다이메틸폼아미드는 N,N-다이메틸폼아미드와 다이클로로메탄의 혼합 용매(1/10)로 대체하였다. MS-ESI: m/z 440.1 [M-56+1]+.
화합물 15의 합성
상기 화합물은 화합물 1을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 396.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.61 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.78 (td, 1H), 6.72 (dd, 1H), 5.19-5.09 (m, 3H), 4.10-4.07 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 1H), 3.17-3.01 (m, 3H), 2.96-2.87 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H).
실시예 16
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(8,9-다이플루오로-6H-벤조[c]크로멘-3-일)에틸)-1,4-옥사제판-2-카복스아미드
화합물 16-2의 합성
0℃에서, (S)-2-아미노-3-(3-하이드록시페닐)프로판산(화합물 16-1)(4.50 g, 24.84 mmol)을 메탄올(50 mL)에 용해시킨 후, 사이오닐 클로라이드(3.84 g, 32.29 mmol)를 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 75℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 16-2를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI: m/z 196.2 [M+1]+.
화합물 16-3의 합성
0℃에서, 화합물 16-2(6.00 g, 30.74 mmol) 및 소듐 바이카보네이트(7.75 g, 92.20 mmol)를 테트라하이드로푸란(40 mL)과 물(10 mL)의 혼합 용매에 용해시킨 후, 다이-tert-부틸 다이카보네이트(7.38 g, 33.81 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(50 mL×1)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여, 화합물 16-3을 수득하였다. MS-ESI: m/z 196.2 [M-100+1]+.
화합물 16-4의 합성
실온에서, 화합물 16-3(3.38 g, 11.45 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(50 mL)에 용해시킨 후, 포타슘 카보네이트(2.37 g, 17.17 mmol), 포타슘 아이오다이드(1.90 g, 11.45 mmol) 및 1-브로모-2-(브로모메틸)-4,5-다이플루오로벤젠(2.40 g, 1.73 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=7/3)로 정제하여, 화합물 16-4를 수득하였다. MS-ESI: m/z 402.2 [M-100+1]+.
화합물 16-5의 합성
실온에서, 화합물 16-4(1.00 g, 2.00 mmol)를 N,N-다이메틸아세트아미드(50 mL)에 용해시킨 후, 소듐 아세테이트(0.33 g, 4.00 mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(0.78 g, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파로 130℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=7/3)로 정제하여, 화합물 16-5를 수득하였다. MS-ESI: m/z 320.3 [M-100+1]+.
화합물 16-6의 합성
상기 화합물은 화합물 1-4를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 305.3 [M-100+1]+.
화합물 16-7의 합성
상기 화합물은 화합물 1-5, 1-6 및 3-8을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 414.2 [M-100+1]+.
화합물 16의 합성
상기 화합물은 화합물 1을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 414.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72-7.64 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.12-4.99 (m, 3H), 4.49-4.34 (m, 1H), 4.15-4.02 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.73-3.57 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.26-3.02 (m, 3H), 2.21-2.01 (m, 2H).
실시예 17
(S)-4-아미노-N-(1-시아노-2-(8,9-다이플루오로-6H-벤조[c]크로멘-3-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
화합물 17-1의 합성
상기 화합물은 화합물 1-7을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 414.2 [M-100+1]+.
화합물 17의 합성
상기 화합물은 화합물 1을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 414.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73-7.64 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.22-5.16 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.74-3.57 (m, 3H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 1H).
실시예 18
(2S)-N-(1-시아노-2-(3-시아노-9-플루오로-5H-크로메노[4,3-c]피리딘-8-일)에틸)-1,4-옥사제판-2-카복스아미드
화합물 18-2의 합성
실온에서, 화합물 18-1(4.50 g, 17.97 mmol)을 테트라하이드로푸란(40 mL)과 메탄올(5 mL)의 혼합 용매에 용해시킨 후, 0℃에서 리튬 보로하이드라이드(0.78 g, 35.93 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 화합물 18-2를 수득하였다. MS-ESI: m/z 221.9 [M+1]+.
화합물 18-3의 합성
실온에서, 화합물 18-2(4.20 g, 17.56 mmol), 메틸 2-플루오로-5-하이드록시벤조에이트(4.18 g, 24.58 mmol) 및 트라이페닐포스핀(6.91 g, 26.34 mmol)을 테트라하이드로푸란(50 mL)에 용해시켰다. 0℃에서 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(5.33 g, 26.34 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=9/1)로 정제하여, 화합물 18-3을 수득하였다. MS-ESI: m/z 373.9 [M+1]+.
화합물 18-4의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 18-3(2.30 g, 5.96 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.13 g, 0.60 mmol), 포타슘 카보네이트(1.65 g, 11.91 mmol) 및 트라이사이클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트(0.22 g, 0.60 mmol)를 N,N-다이메틸아세트아미드(25 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(100 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=2/1)로 정제하여, 화합물 18-4를 수득하였다. MS-ESI: m/z 293.9 [M+1]+.
화합물 18-5의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 18-4(1.10 g, 3.63 mmol), 아연 시아나이드(0.64 g, 5.45 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.63 g, 0.55 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(15 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(100 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=2/1)로 정제하여, 화합물 18-5를 수득하였다. MS-ESI: m/z 284.9 [M+1]+.
화합물 18-6의 합성
상기 화합물은 화합물 17-5를 참조하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.72 (s, 2H).
화합물 18-7의 합성
실온에서, 화합물 18-6(120 mg, 0.40 mmol), 사브롬화탄소(145 mg, 0.44 mmol) 및 트라이페닐포스핀(115 mg, 0.44 mmol)을 다이클로로메탄(1 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여, 화합물 18-7을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.48 (s, 2H).
화합물 18-8의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A5를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 459.2 [M+1]+.
화합물 18-9의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A6을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 295.0 [M+1]+.
화합물 18-10의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A7을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 422.1 [M-100+1]+.
화합물 18의 합성
상기 화합물은 화합물 14를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 422.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 8.71-8.65 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 5.28-5.22 (m, 2H), 5.10-4.95 (m, 1H), 4.01-3.82 (m, 2H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.25-3.00 (m, 3H), 2.84-2.51 (m, 3H), 1.80-1.69 (m, 2H).
실시예 19
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(3-시아노-9-플루오로-5H-크로메노[4,3-c]피리딘-8-일)에틸)-1,4-옥사제판-2-카복스아미드
화합물 19의 합성
화합물 18(50 mg, 0.312 mmol)을 키랄 분해 처리하여(컬럼: chiralpak IC, 250*30 mm, 5 mm; 이동 상: 아세토나이트릴, 아이소프로판올(다이에틸아민 0.2%); 구배: 아세토나이트릴 상 60%; 유속: 15 mL/분, 컬럼 온도: 30℃), 화합물 19를 수득하였다(총 2개의 부분입체 이성질체 피크, 화합물 19가 두 번째 용출 피크). MS-ESI: m/z 422.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.24 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.29-5.21 (m, 2H), 5.11-5.01 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.02 (dd, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.62-2.50 (m, 2H), 1.81-1.62 (m, 2H).
실시예 20
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(2,8-다이플루오로-6H-벤조[c]크로멘-3-일)에틸)-1,4-옥사제판-2-카복스아미드
화합물 20-1의 합성
Tert-부틸(2S)-2-((1-시아노-2-(2,8-다이플루오로-6H-벤조[c]크로멘-3-일)에틸)카바모일)-1,4-옥사제판-4-카복실레이트(화합물 12-8)(160 mg, 0.31 mmol)를 키랄 분해 처리하여(컬럼: chiralpak IC, 250*30 mm, 5 mm; 이동 상: n-헥산, 에탄올; 구배: n-헥산 상 50%; 유속: 15 mL/분, 컬럼 온도: 30℃), 화합물 20-1을 수득하였다(총 2개의 부분입체 이성질체 피크, 화합물 20-1이 첫 번째 용출 피크).
화합물 20의 합성
상기 화합물은 화합물 14를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 414.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 (d, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.28-7.17 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 5.15-5.08 (m, 2H), 5.07-4.99 (m, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.26-3.11 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.64-2.52 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H).
실시예 21
(S)-N-((S)-2-(2-클로로-8-시아노-6H-벤조[c]크로멘-3-일)-1-시아노에틸)-1,4-옥사제판-2-카복스아미드
화합물 21-2의 합성
화합물 21-2는 화합물 14-A1와 유사한 조건으로 제조하되, 포타슘 카보네이트는 세슘 카보네이트로 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
화합물 21-3의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 21-2(13.30 g, 34.90 mmol)를 무수 N,N-다이메틸아세트아미드(150 mL)에 용해시킨 후, 비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(II) 다이클로라이드(2.45 g, 3.50 mmol) 및 무수 포타슘 아세테이트(10.30 g, 104.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 포화 염수(100 mL×3)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)에서 연화처리하여, 화합물 21-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 (s, 1 H), 8.19 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
화합물 21-4의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A3을 참조하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.50 (t, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.54 (d, 2H).
화합물 21-5의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A4를 참조하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16-8.11 (m, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.71 (s, 2H).
화합물 21-6의 합성
실온의 질소 분위기에서, 소듐 하이드라이드(167 mg, 4.18 mmol, 60%)를 무수 테트라하이드로푸란(10 mL)에 첨가하였다. -10℃에서 테트라하이드로푸란 중 N-(다이페닐메틸렌)아미노아세토나이트릴(1.84 g, 8.37 mmol)의 용액(10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(8 mL) 중 화합물 21-5(700 mg, 2.09 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 -10℃에서 20분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 중의 미정제 화합물 21-6의 용액을 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI: m/z 474.1 [M+1]+.
화합물 21-7의 합성
실온에서, 테트라하이드로푸란 중 미정제 화합물 21-6(1.27 g, 2.69 mmol)의 용액을 무수 테트라하이드로푸란(10 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1M 염산(10 mL)으로 pH=5-6로 조정하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 세척하였다. 수성 상을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액으로 pH=7-8로 조정하고, 에틸 아세테이트(30 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 21-7을 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI: m/z 310.1 [M+1]+.
화합물 21-8의 합성
실온에서, 미정제 화합물 21-7(500 mg, 1.26 mmol) 및 화합물 2-6(309 mg, 1.26 mmol)을 무수 N,N-다이메틸폼아미드(3 mL)와 무수 다이클로로메탄(6 mL)의 혼합 용매에 용해시킨 후, O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(955 mg, 2.52 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(407 mg, 3.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(30 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(30 mL×3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트)로 정제한 다음, 분취용 액체 크로마토그래피(컬럼: Phenomenex luna C18, 150*40 mm, 15 mm; 이동상: 물(0.225% 폼산), 아세토나이트릴; 구배: 아세토나이트릴 상 52-82%; 유속: 60 mL/분; 컬럼 온도: 실온)로 정제하여 화합물 21-8을 수득하였다. MS-ESI: m/z 481.1 [M-56+1]+.
화합물 21-9의 합성
화합물 21-8(390 mg, 0.73 mmol)을 분취용 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ, 250*30 mm, 10 mm; 이동 상: 초임계 이산화탄소, 메탄올(0.1% 암모니아 일수화물); 구배: 이산화탄소 상 55%; 유속: 70 mL/분; 컬럼 온도: 실온)로 분리하여 화합물 21-9를 수득하였다(총 2개의 부분입체 이성질체 피크, 화합물 21-9가 두 번째 용출 피크).
화합물 21의 합성
상기 화합물은 화합물 14를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 437.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (d, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.87 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.25-5.15 (m, 2H), 5.07-4.99 (m, 1H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.12 (dd, 1H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.74-2.62 (m, 2H), 1.84-1.64 (m, 2H).
실시예 22
4-아미노-N-(1-시아노-2-(8-플루오로-6H-벤조[c]크로멘-3-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드 포메이트
화합물 22-1의 합성
상기 화합물은 화합물 1-7과 유사한 조건으로 제조하되, N,N-다이메틸폼아미드는 N,N-다이메틸폼아미드와 다이클로로메탄의 혼합 용매(10/1)로 대체하였다. MS-ESI: m/z 396.1 [M-100+1]+.
화합물 22의 합성
상기 화합물은 화합물 1을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 396.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, 1H), 8.00, (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.07 (td, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.89-6.87 (m, 2H), 5.13-5.08 (m, 3H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.08 (d, 2H), 2.33-2.16 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 2H).
실시예 23
4-아미노-N-(1-시아노-2-(3-플루오로-6H-벤조[c]크로멘-8-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
화합물 23-1의 합성
상기 화합물은 화합물 1-7과 유사한 조건으로 제조하되, N,N-다이메틸폼아미드는 N,N-다이메틸폼아미드와 다이클로로메탄의 혼합 용매(10/1)로 대체하였다. MS-ESI: m/z 396.1 [M-100+1]+.
화합물 23의 합성
상기 화합물은 화합물 1을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 396.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.93-7.88 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.95-6.84 (m, 2H), 6.06 (br s, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.00-4.96 (m, 1H), 3.63-3.50 (m, 3H), 3.49-3.38 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.23-1.11 (m, 2H).
실시예 24
4-아미노-N-(1-시아노-2-(2,8-다이플루오로-6H-벤조[c]크로멘-3-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
화합물 24-1의 합성
상기 화합물은 화합물 1-7을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 458.1 [M-56+1]+.
화합물 24의 합성
상기 화합물은 화합물 14와 유사한 조건으로 제조하되, 반응 온도는 40℃에서 30℃로 변경하였다. MS-ESI: m/z 414.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 5.16-5.08 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 1H), 1.23-1.17 (m, 1H).
실시예 25
4-아미노-N-(1-시아노-2-(8-시아노-6H-벤조[c]크로멘-3-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
화합물 25-1의 합성
상기 화합물은 화합물 21-8을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 403.3 [M-100+1]+.
화합물 25의 합성
상기 화합물은 화합물 1을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 403.3 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 5.15-5.07 (m, 3H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.10 (d, 2H), 2.34-2.16 (m, 2H), 1.31-1.21 (m, 2H).
실시예 26
(2S,3aS,6aS)-N-((S)-1-시아노-2-(8-시아노-2-플루오로-6H-벤조[c]크로멘-3-일)에틸)옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복스아미드
화합물 26-2의 합성
실온에서, (2S,3aS,6aS)-1-(tert-부톡시카보닐)옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산(화합물 26-1)(174 mg, 0.68 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(259 mg, 0.68 mmol)를 N,N-다이메틸폼아미드(5 mL)에 용해시키고, 10분 동안 교반하였다. 3-(2-아미노-2-시아노에틸)-2-플루오로-6H-벤조[c]크로멘-8-카보나이트릴(화합물 14-A6)(200 mg, 0.68 mmol) 및 트라이에틸아민(0.19 mL, 1.36 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(5 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 분취용 박막 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여 화합물 26-2를 수득하였다. MS-ESI: m/z 529.1 [M-1]-.
화합물 26-3의 합성
화합물 26-2(300 mg, 0.57 mmol)를 키랄 분해 처리하여(컬럼: chiralpak IE, 250*30 mm, 5 mm; 이동 상: n-헥산, 에탄올; 구배: n-헥산 상 50%; 유속: 25 mL/분, 컬럼 온도: 30℃), 화합물 26-3 를 수득하였다(총 2개의 부분입체 이성질체 피크, 화합물 26-3이 두 번째 용출 피크).
화합물 26의 합성
상기 화합물은 화합물 14와 유사한 조건으로 제조하되, 온도는 50℃로 변경하였다. MS-ESI: m/z 431.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.91-7.83 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 5.20-5.11 (m, 2H), 5.10-5.04 (m, 1H), 3.57 (t, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.62-1.49 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 3H), 1.24-1.14 (m, 1H), 1.02-0.93 (m, 1H).
실시예 27
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(8-시아노-2-플루오로-6,6-다이메틸-6H-벤조[c]크로멘-3-일)에틸)-1,4-옥사제판-2-카복스아미드
화합물 27-2의 합성
실온의 질소 분위기에서, 2-브로모-4-플루오로-1-메톡시벤젠(화합물 27-1)(9.24 g, 45.29 mmol)을 티타늄 테트라클로라이드(16.8 mL, 153.23 mmol)에 용해시킨후, 0℃에서 다이클로로메틸 메틸 에터(13.9 mL, 153.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃로 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(25 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(25 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=30/1)로 정제하여, 화합물 27-2를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.93 (s, 3H).
화합물 27-3의 합성
실온에서, 화합물 27-2(7.00 g, 30.18 mmol)를 메탄올(60 mL)에 용해시킨 후, 0℃에서 소듐 보로하이드라이드(1.14 g, 30.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(25 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여, 화합물 27-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
화합물 27-4의 합성
실온에서, 화합물 27-3(4.20 g, 17.86 mmol)을 다이클로로메탄(60 mL)에 용해시킨 후, 이미다졸(1.46 g, 21.44 mmol) 및 tert-부틸다이페닐클로로실란(5.57 mL, 21.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(25 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=70/1)로 정제하여, 화합물 27-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.64 (m, 4H), 7.46-7.34 (m, 6H), 7.25-7.15 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.12 (s, 9H).
화합물 27-5의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 27-4(5.00 g, 10.88 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(3.59 g, 14.14 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 다이클로라이드(0.80 g, 1.08 mmol) 및 포타슘 아세테이트(3.20 g, 32.64 mmol)를 1,4-다이옥산(80 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(25 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=70/1)로 정제하여, 화합물 27-5를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.64 (m, 4H), 7.44-7.33 (m, 6H), 7.26 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.35 (s, 12H), 1.10 (s, 9H).
화합물 27-6의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 27-5(6.00 g, 11.53 mmol), 메틸 5-브로모-2-아이오도벤조에이트(4.72 g, 13.83 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 다이클로라이드(0.85 g, 1.15 mmol) 및 포타슘 카보네이트(4.78 g, 34.58 mmol)를 1,4-다이옥산(80 mL)과 물(16 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(30 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(25 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=30/1)로 정제하여, 화합물 27-6을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 1H), 7.74-7.67 (m, 4H), 7.66 (dd, 1H), 7.46-7.35 (m, 6H), 7.16 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 1.12 (s, 9H).
화합물 27-7의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 27-6(4.20 g, 6.91 mmol)을 테트라하이드로푸란(80 mL)에 용해시켰다. 0℃에서 메틸리튬(9.9 mL, 19.80 mmol, 2.0 mol/L)을 적가하고, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(25 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여, 화합물 27-7을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, 4H), 7.43-7.34 (m, 7H), 7.25-7.16 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.13 (s, 9H).
화합물 27-8의 합성
실온에서, 화합물 27-7(2.00 g, 3.29 mmol)을 아세토나이트릴(30 mL)에 용해시켰다. 요오드화수소산(7.5 mL, 55% 수용액)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화 소듐 싸이오설페이트 수용액(250 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여, 화합물 27-8을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 5.30 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 1.56 (s, 6H).
화합물 27-9의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 27-8(100 mg, 0.29 mmol) 및 아연 시아나이드(42 mg, 0.35 mmol)를 N,N-다이메틸폼아미드(3 mL)에 용해시킨 후, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(34.3 mg, 0.031 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 140℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(25 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 분취용 박막 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여 화합물 27-9를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (d, 1H), 7.90-7.78 (m, 3H), 7.02 (d, 1H), 5.36 (t, 1H), 4.53 (d, 2H), 1.59 (s, 6H).
화합물 27-10의 합성
상기 화합물은 화합물 18-7을 참조하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (d, 1H), 7.96-7.83 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 1.60 (s, 6H).
화합물 27-11의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A5와 유사한 조건으로 제조하되, 벤질트라이메틸암모늄 클로라이드는 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드로 대체하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.57 (m, 4H), 7.53-7.40 (m, 5H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.05-6.94 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.51 (t, 1H), 3.38-3.22 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.56 (s, 3H).
화합물 27-12의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A6을 참조하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.60 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.10-3.05 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.64 (s, 3H).
화합물 27-13의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A7과 유사한 조건으로 제조하되, N,N-다이아이소프로필에틸아민은 트라이에틸아민으로 대체하였다. MS-ESI: m/z 547.2 [M-1]-.
화합물 27-14의 합성
화합물 27-13(230 mg, 0.42 mmol)을 키랄 분해 처리하여(컬럼: chiralpak IC, 250*30 mm, 5 mm; 이동 상: n-헥산, 에탄올; 구배: n-헥산 상 50%; 유속: 25 mL/분, 컬럼 온도: 30℃). 미정제 화합물 27-14 를 수득하였다(총 3개의 부분입체 이성질체, 화합물 27-14가 첫 번째 용출 피크). 미정제 화합물을 추가로 키랄 분해 처리하여(컬럼: chiralpak IG, 250*30 mm, 5 mm; 이동 상: n-헥산, 에탄올; 구배: n-헥산 상 60%; 유속: 25 mL/분, 컬럼 온도: 30℃), 화합물 27-14를 수득하였다(총 2개의 부분입체 이성질체 피크, 화합물 27-14가 첫 번째 용출 피크).
화합물 27의 합성
상기 화합물은 화합물 14를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 449.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.90-81 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 2H), 3.00 (dd, 1H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.58 (s, 6H).
실시예 28
(2S)-N-(1-시아노-2-(9-(옥제탄-3-일)-6H-벤조[c]크로멘-3-일)에틸)-1,4-옥사제판-2-카복스아미드
화합물 28-2의 합성
실온에서, 2-브로모-4-하이드록시벤즈알데하이드(화합물 28-1)(4 g, 19.90 mmol)를 테트라하이드로푸란(50 mL)에 용해시켰다. 0℃에서 소듐 하이드라이드(1.19 g, 29.85 mmol, 60%)를 배취식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 0℃에서 브로모메틸 메틸 에터(2.98 g, 23.88 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(25 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여, 화합물 28-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.24 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.10-7.03 (m., 1H), 5.23 (s, 2H), 3.49 (s, 3H).
화합물 28-3의 합성
실온에서, 화합물 28-2(4.40 g, 17.95 mmol)를 메탄올(50 mL)에 용해시킨 후, 0℃에서 소듐 보로하이드라이드(1.36 g, 35.91 mmol)를 배취식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(25 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(25 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 28-3을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.33 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.47 (s, 3H).
화합물 28-4의 합성
실온에서, 미정제 화합물 28-3(5.00 g, 20.24 mmol) 및 트라이에틸아민(6.14 g, 60.71 mmol)을 다이클로로메탄(50 mL)에 용해시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(3.48 g, 30.35 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(50 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(25 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 중간체를 수득하였다.
실온에서, m-하이드록시벤조산(2.34 g, 15.38 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(50 mL)에 용해시켰다. 0℃에서 소듐 하이드라이드(0.80 g, 19.99 mmol, 60%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. N,N-다이메틸폼아미드(10 mL) 중의 상기 미정제 중간체(5 g, 15.38 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(150 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(25 mL) 및 포화 염수(10 mL)로 연속하여 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여, 화합물 28-4를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.64 (m, 2H), 7.47-7.30 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (s, 3H).
화합물 28-5의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 28-4(4.90 g, 12.85 mmol), 포타슘 카보네이트(3.55 g, 25.71 mmol), 트라이사이클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트(0.47 g, 1.28 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(0.29 g, 1.28 mmol)를 N,N-다이메틸폼아미드(50 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(25 mL×2) 및 포화 염수(25 mL)로 연속하여 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여, 화합물 28-5를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.70 (m, 2H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.51 (s, 3H).
화합물 28-6의 합성
실온에서, 화합물 28-5(4.00 g, 13.33 mmol)을 테트라하이드로푸란(40 mL)에 용해시킨 후, 진한 염산(4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여, 화합물 28-6을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.67 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.85-6.78 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
화합물 28-7의 합성
실온에서, 화합물 28-6(1.20 g, 4.68 mmol) 및 트라이에틸아민(1.40 g, 13.84 mmol)을 다이클로로메탄(30 mL)에 용해시킨 후, N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)(2.00 g, 5.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=9/1)로 정제하여, 화합물 28-7을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.73 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
화합물 28-8의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 28-7(1.60 g, 4.12 mmol) 및 비스(피나콜라토)다이보론(1.20 g, 4.73 mmol)을 1,4-다이옥산(40 mL)에 용해시킨 후, 포타슘 아세테이트(1.20 g, 12.23 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(300 mg, 0.410 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(80 mL×3)로 추출하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여, 화합물 28-8을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.92 (s, 3H),1.37 (s, 12H).
화합물 28-9의 합성
실온에서, 화합물 28-8(1.50 g, 4.10 mmol)을 테트라하이드로푸란(20 mL)에 용해시킨 후, 소듐 페리오데이트(2.65 g, 12.27 mmol), 암모늄 아세테이트(0.95 g, 12.32 mmol) 및 물(10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트와 석유 에터의 혼합 용매(50 mL)에서 연화처리하여, 화합물 28-9를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
화합물 28-10의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 28-9(1.10 g, 3.87 mmol) 및 3-아이오도옥제탄(800 mg, 4.35 mmol)을 아이소프로판올(30 mL)에 용해시킨 후, 니켈 아이오다이드(300 mg, 0.96 mmol), 2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(100 mg, 0.87 mmol) 및 테트라하이드로푸란 중 포타슘 비스(트라이메틸실릴)아미드의 용액(8.0 mL, 8.00 mmol, 1.0 mol/L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=3/1)로 정제하여, 화합물 28-10을 수득하였다.
화합물 28-11의 합성
상기 화합물은 화합물 12-4를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 251.2 [M-18+1]+.
화합물 28-12의 합성
상기 화합물은 화합물 18-7과 유사한 조건으로 제조하되, 다이클로로메탄은 테트라하이드로푸란으로 대체하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.70 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.16-5.08 (m, 4H), 4.80 (t, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.32-4.21 (m, 1H).
화합물 28-13의 합성
실온에서, N-(다이페닐메틸렌)아미노아세토나이트릴(135 mg, 0.61 mmol)을 테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해시켰다. 소듐 하이드록사이드(75 mg, 1.88 mmol) 및 물(3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 화합물 28-12(200 mg, 0.604 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=3/1)로 정제하여, 화합물 28-13을 수득하였다. MS-ESI: m/z 471.5 [M+1]+.
화합물 28-14의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A6을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 329.1 [M+1]+.
화합물 28-15의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A7과 유사한 조건으로 제조하되, N,N-다이아이소프로필에틸아민은 트라이에틸아민으로 대체하였다. MS-ESI: m/z 434.5 [M-100+1]+.
화합물 28의 합성
상기 화합물은 화합물 14를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 434.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 5.18-5.01 (m, 5H), 4.85-4.78 (m, 2H), 4.41-4.31 (m, 1H), 4.15-3.94 (m, 2H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.31-3.10 (m, 3H), 2.99-2.63 (m, 3H), 1.97-1.79 (m, 2H).
실시예 29
(2S)-N-(1-시아노-2-(2-플루오로-8-(메틸설포닐)-6H-벤조[c]크로멘-3-일)에틸)-1,4-옥사제판-2-카복스아미드
화합물 29-2의 합성
실온의 질소 분위기에서, 2-브로모-5-하이드록시벤즈알데하이드(화합물 29-1)(13 g, 64.67 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(50 mL)에 용해시켰다. 0℃에서 소듐 하이드라이드(1.63 g, 67.90 mmol, 60%)를 배취식으로 첨가하고, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 브로모메틸 메틸 에터(8.49 g, 67.90 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(100 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=9/1)로 정제하여, 화합물 29-2를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.47 (s, 3H).
화합물 29-3의 합성
실온에서, 화합물 29-2(9.60 g, 39.17 mmol)을 물(10 mL)과 메탄올(100 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 0℃에서, 소듐 보로하이드라이드(2.22 g, 58.76 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 물(30 mL)을 생성된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=9/1)로 정제하여, 화합물 29-3을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, 1H), 7.19(d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.47 (s, 3H).
화합물 29-4의 합성
상기 화합물은 화합물 18-3을 참조하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.50 (m, 1H), 7.47(d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.18-7.01 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.46 (s, 3H).
화합물 29-5의 합성
상기 화합물은 화합물 18-4를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 319.2 [M+1]+.
화합물 29-6의 합성
실온에서, 화합물 29-5(3.50 g, 11.00 mmol)를 메탄올(20 mL)에 용해시킨 후, 6 M 염산(20 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(30 mL)에서 연화처리하여, 화합물 29-6을 수득하였다. MS-ESI: m/z 275.1 [M+1]+.
화합물 29-7의 합성
실온에서, 화합물 29-6(2.40 g, 8.75 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(25 mL)에 용해시킨 후, 트라이에틸아민(1.33 g, 13.13 mmol) 및 N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)(3.75 g, 10.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(100 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여, 화합물 29-7을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).
화합물 29-8의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 29-7(1.00 g, 2.46 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0.20 g, 0.25 mmol), 포타슘 카보네이트(0.68 g, 4.92 mmol) 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(0.28 g, 0.49 mmol)을 1,4-다이옥산(10 mL)에 용해시킨 후, 4-메톡시벤질싸이올(0.42 g, 2.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(30 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=9/1)로 정제하여, 화합물 29-8을 수득하였다. MS-ESI: m/z 411.3 [M+1]+.
화합물 29-9의 합성
실온에서, 화합물 29-8(860 mg, 1.86 mmol)을 트라이플루오로아세트산(9 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 물(20 mL)을 생성된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(25 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 중간체를 수득하였고, 이를 N,N-다이메틸폼아미드(6 mL)에 용해시켰다. 0℃에서, 소듐 하이드라이드(32.23 mg, 1.34 mmol)를 배취식으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 아이오도메탄(190 mg, 1.34 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=2/1)로 정제하여, 화합물 29-9를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.10 (s, 3H).
화합물 29-10의 합성
실온에서, 화합물 29-9(400 mg, 1.32 mmol) 및 m-클로로퍼옥시벤조산(22 mg, 0.13 mmol, 85%)을 다이클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(25 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=9/1)로 정제하여, 화합물 29-10을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.10 (s, 3H).
화합물 29-11의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A3을 참조하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.37 (t, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.55 (d, 2H), 3.24 (s, 3H).
화합물 29-12의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A4를 참조하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, 1H), 7.82-7.62 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.09 (s, 3H).
화합물 29-13의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A5를 참조하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (dd, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 4H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.09-6.99 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.54 (t, 1H), 3.36-3.15 (m, 2H), 3.08 (s, 3H).
화합물 29-14의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A6을 참조하여 제조하였다.
화합물 29-15의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A7을 참조하여 제조하였다.
화합물 29의 합성
상기 화합물은 화합물 14를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 474.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.99-7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.16-5.03 (m, 1H), 4.23-4.10 (m, 1H), 4.07-3.94 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 0.5H), 3.32-3.28 (m, 0.5H), 3.27-3.14 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.09-2.95 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 0.5H), 2.80-2.73 (m, 0.5H), 2.03-1.83 (m, 2H).
실시예 30
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(2-플루오로-8-(메틸설포닐)-6H-벤조[c]크로멘-3-일)에틸)-1,4-옥사제판-2-카복스아미드
화합물 30-1의 합성
Tert-부틸(2S)-2-((1-시아노-2-(2-플루오로-8-(메틸설포닐)-6H-벤조[c]크로멘-3-일)에틸)카바모일)-1,4-옥사제판-4-카복실레이트(화합물 29-15)(100 mg, 0.17 mmol) 키랄 분해 처리하여(컬럼: chiralpak IA, 250*25 mm, 5 μm; 이동 상: 초임계 이산화탄소, 아이소프로판올; 구배: 이산화탄소 상 70%; 유속: 60 mL/분, 컬럼 온도: 30℃), 화합물 30-1 를 수득하였다(총 2개의 부분입체 이성질체 피크, 화합물 30-1이 첫 번째 용출 피크).
화합물 30의 합성
상기 화합물은 화합물 14를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 474.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (d, 1H), 8.15-8.09 (m, 1H), 7.96-7.85 (m, 3H), 7.04 (d, 1H), 5.29-5.17 (m, 2H), 5.12-5.02 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.23-3.13 (m, 2H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 2H), 1.82-1.64 (m, 2H).
실시예 31
(2S)-N-(1-시아노-2-(9-시아노-2-플루오로-6H-벤조[c]크로멘-3-일)에틸)-1,4-옥사제판-2-카복스아미드
화합물 31-1의 합성
실온에서, 미정제(2-브로모-4-(메톡시메톡시)페닐)메탄올(화합물 28-3)(3.00 g, 12.14 mmol) 및 트라이에틸아민(3.00 g, 29.65 mmol)을 다이클로로메탄(60 mL)에 용해시켰다. 메탄설포닐 클로라이드(2.00 g, 1.35 mL, 17.46 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(10 mL×3)로 세척하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 중간체를 수득하였다.
실온에서, 메틸 1-플루오로-4-하이드록시벤조에이트(3 g, 17.63 mmol)를 다이클로로메탄(100 mL)에 용해시킨 후, 트라이에틸아민(3 g, 29.65 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 상기 방법에 의해 수득된 미정제 중간체(5 g, 15.38 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액(100 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(200 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(100 mL×3)로 세척하고, 무슈 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=8/1)로 정제하여, 화합물 31-1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.22-7.07 (m, 3H), 5.29 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.57 (s, 3H).
화합물 31-2의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 31-1(1 g, 2.51 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(0.1 g, 0.445 mmol)를 N,N-다이메틸폼아미드(30 mL)에 용해시킨 후, 포타슘 카보네이트(0.50 g, 3.62 mmol) 및 트라이사이클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트(0.30 g, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드 수용액(60 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(20 mL×3)로 세척하고, 무슈 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여, 화합물 31-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.18-7.08 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.55(s, 3H).
화합물 31-3의 합성
실온에서, 화합물 31-2(5 g, 15.71 mmol)을 테트라하이드로푸란(30 mL)에 용해시킨 후, 2 M 염산(5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 다이클로로메탄(50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2상으로 분리하였다. 유기 상을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(30 mL×3)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)에서 연화처리하여, 화합물 31-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.74 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
화합물 31-4의 합성
화합물 31-3(1.20 g, 3.94 mmol) 및 트라이에틸아민(0.80 g, 7.88 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(10 mL)에 용해시킨 후, N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)(1.69 g, 4.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(30 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=9/1)로 정제하여, 화합물 31-4를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26-8.21 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
화합물 31-5의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 31-4(1.80 g, 3.54 mmol), 아연 시아나이드(0.62 g, 5.32 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.61 g, 0.53 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(20 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(100 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(100 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(50 mL×1)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=2/1)로 정제하여, 화합물 31-5를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (s, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
화합물 31-6의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A3과 유사한 조건으로 제조하되, 테트라하이드로푸란은 테트라하이드로푸란과 메탄올의 혼합 용매(부피비: 10/1)로 대체하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (s, 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.59-4.54 (m, 2H).
화합물 31-7의 합성
상기 화합물은 화합물 18-7을 참조하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (s, 1H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.71 (s, 2H).
화합물 31-8의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A5를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 458.1 [M+1]+.
화합물 31-9의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A6을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 294.0 [M+1]+.
화합물 31-10의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A7을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 538.2 [M+18]+.
화합물 31의 합성
상기 화합물은 화합물 14를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 421.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.72-8.63 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 5.26-5.15 (m, 2H), 5.10-4.93 (m, 1H), 4.02-3.81 (m, 2H), 3.77-3.65 (m, 1H), 3.27-2.98 (m, 3H), 2.84-2.52 (m, 3H) , 1.82-1.64 (m, 2H).
실시예 32
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(9-시아노-2-플루오로-6H-벤조[c]크로멘-3-일)에틸)-1,4-옥사제판-2-카복스아미드
화합물 32-1의 합성
Tert-부틸(2S)-2-((1-시아노-2-(9-시아노-2-플루오로-6H-벤조[c]크로멘-3-일)에틸)카바모일)-1,4-옥사제판-4-카복실레이트(화합물 31-10)(350 mg, 0.67 mmol)를 키랄 분해 처리하여(컬럼: chiralpak IC, 250*30 mm, 5 μm; 이동 상: n-헥산, 에탄올; 구배: n-헥산 상 30%; 유속: 25 mL/분, 컬럼 온도: 30℃), 화합물 32-1 를 수득하였다(총 2개의 부분입체 이성질체 피크, 화합물 32-1 가 두 번째 용출 피크).
화합물 32의 합성
상기 화합물은 화합물 14를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 421.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 5.26-5.14 (m, 2H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.28-3.12 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.63-2.51 (m, 2H), 1.81-1.64 (m, 2H).
실시예 33
(2S)-N-(1-시아노-2-(3-시아노-9-플루오로-5H-크로메노[4,3-b]피리딘-8-일)에틸)-1,4-옥사제판-2-카복스아미드
화합물 33-2의 합성
실온에서, 2-플루오로-5-하이드록시벤조산(화합물 33-1)(25.00 g, 146.93 mmol)을 클로로폼(300 mL)에 용해시켰다. 0℃에서, 아세트산(300 mL) 중 브롬(76.70 g, 480.00 mmol) 용액을 천천히 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 0℃에서, 포화 소듐 싸이오설페이트 수용액(300 mL)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 2상으로 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(300 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 다이클로로메탄(50 mL)에서 연화처리하여, 화합물 33-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.59 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H).
화합물 33-3의 합성
실온에서, 화합물 33-2(22.60 g, 84.60 mmol)를 메탄올(100 mL)에 용해시켰다. 싸이오닐 클로라이드(20.10 g, 177.36 mmol)를 천천히 적가하고, 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하고, 물(50 mL) 및 포화 소듐 클로라이드 수용액(50 mL)으로 연속하여 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 33-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.94 (s, 3H).
화합물 33-4의 합성
실온에서, 화합물 33-3(20.70 g, 69.80 mmol), 포타슘 카보네이트(19.30 g, 139.64 mmol) 및 p-메톡시벤질 클로라이드(12.00 g, 76.62 mmol)를 아세토나이트릴(100 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(300 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(150 mL×4). 유기 상을 조합하고, 물(200 mL) 및 포화 소듐 클로라이드 수용액(200 mL)으로 연속하여 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여, 화합물 33-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, 1H), 7.42-7.37 (m, 3H), 6.96-6.92 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
화합물 33-5의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 33-4(24.30 g, 45.40 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(13.80 g, 54.34 mmol), 포타슘 아세테이트(8.91 g, 90.78 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 다이클로라이드(3.32 g, 4.54 mmol)를 다이옥산(100 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(200 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(100 mL) 및 포화 소듐 클로라이드 수용액(80 mL)으로 연속하여 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여, 화합물 33-5를 수득하였다. MS-ESI: m/z 439.2 [M+23]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.40 (m, 4H), 6.91 (d, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
화합물 33-6의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 33-5(16.50 g, 31.70 mmol), 2,5-다이브로모피리딘-3-일메탄올(10.80 g, 38.00 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 다이클로라이드(2.32 g, 3.17 mmol) 및 소듐 카보네이트(6.72 g, 63.4 mmol)를 다이옥산(150 mL)과 물(5 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(300 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(150 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(200 mL) 및 포화 소듐 클로라이드 수용액(200 mL)으로 연속하여 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여, 화합물 33-6을 수득하였다. MS-ESI: m/z 476.1 [M+1]+.
화합물 33-7의 합성
실온에서, 화합물 33-6(6.80 g, 9.56 mmol)을 다이클로로메탄(10 mL)에 용해시킨 후, 트라이플루오로아세트산(30 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여, 화합물 33-7을 수득하였다. MS-ESI: m/z 355.9 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).
화합물 33-8의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 33-7(3.70 g, 10.10 mmol)을 테트라하이드로푸란(100 mL)에 용해시켰다. 트라이페닐포스핀(3.45 g, 13.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(2.66 g, 13.15 mmol)를 천천히 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(80 mL) 및 포화 소듐 클로라이드 수용액(50 mL)으로 연속하여 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여, 화합물 33-8을 수득하였다. MS-ESI: m/z 338.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).
화합물 33-9의 합성
실온에서, 화합물 33-8(2.60 g, 7.68 mmol) 및 구리 시아나이드(2.06 g, 23.00 mmol)를 N-메틸피롤리돈(20 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 135℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(40 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(30 mL) 및 포화 소듐 클로라이드 수용액(30 mL)으로 연속하여 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄)로 정제하여, 화합물 33-9를 수득하였다. MS-ESI: m/z 285.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, 1H), 8.31-8.27 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
화합물 33-10의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A3과 유사한 조건으로 제조하되, 온도는 실온으로 변경하였다. MS-ESI: m/z 257.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.45 (t, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.57 (d, 2H).
화합물 33-11의 합성
상기 화합물은 화합물 18-7과 유사한 조건으로 제조하되, 온도는 0℃로 변경하였다. MS-ESI: m/z 319.0 [M+1]+.
화합물 33-12의 합성
실온에서, N-(다이페닐메틸렌)아미노아세토나이트릴(221 mg, 1.00 mmol)을 테트라하이드로푸란(3 mL)에 용해시킨 후, 0℃에서 소듐 하이드라이드(20 mg, 0.50 mmol, 60%)를 천천히 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 화합물 33-11(90 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1M 염산을 첨가하여 pH를 2로 조정하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산(10 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 세척하였다. 수성 상을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액으로 pH=8로 조정하고, 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(20 mL) 및 포화 소듐 클로라이드 수용액(20 mL)으로 연속하여 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 33-12를 수득하였다. MS-ESI: m/z 295.0 [M+1]+.
화합물 33-13의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A7과 유사한 조건으로 제조하되, N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트를 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트으로 대체하였다. MS-ESI: m/z 422.1 [M-100+1]+.
화합물 33의 합성
상기 화합물은 화합물 14를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 422.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.00 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.39-5.27 (m, 2H), 5.12-4.96 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 2H), 3.14-2.98 (m, 1H), 2.84-2.66 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 1H), 1.82-1.63 (m, 2H).
실시예 34
4-아미노-N-(1-시아노-2-(9-(피롤리딘-3-일)-6H-벤조[c]크로멘-3-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
화합물 34-3의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 34-1(900 mg, 3.05 mmol) 및 화합물 34-2(957 mg, 3.24 mmol)를 톨루엔(50 mL)과 물(5 mL)의 혼합 용매에 용해시킨 후, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 착물(100 mg, 0.12 mmol) 및 포타슘 아세테이트(1.00 g, 10.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드 용액(40 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(25 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(10 mL×3)로 세척하고, 무슈 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여, 화합물 34-3을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.69 (m, 4H),7.43-7.37 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.66-4.52 (m, 2H), 4.50-4.32 (m, 4H), 1.59-1.50 (m, 9H), 1.45 (t, 3H).
화합물 34-4의 합성
실온에서, 화합물 34-3(350 mg, 0.830 mmol) 및 탄소 상의 팔라듐(100 mg, 10%)을 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 수소 분위기(풍선)에서 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 34-4를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.74 (m, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.27-7.16 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.41 (q, 2H), 3.97-3.80 (m, 1H), 3.76-3.58 (m,1H), 3.57-3.25 (m, 3H), 2.41-2.25 (m, 1H), 2.14-1.98 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.44(t, 3H).
화합물 34-5의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A3과 유사한 조건으로 제조하되, 온도는 55℃에서 실온으로 변경하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.69 (m, 1H),7.58 (s, 1H), 7.24-7.01 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.00-3.78 (m, 1H), 3.75-3.55 (m,1H), 3.53-3.28 (m, 3H), 2.41-2.25 (m, 1H), 2.17-2.00 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
화합물 34-6의 합성
상기 화합물은 화합물 18-7을 참조하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91-7.83 (m, 1H), 7.82-7.74 (m, 1H), 7.67-7.51 (m, 2H), 7.23-7.10 (m, 1H), 7.08-6.96 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.97-3.81 (m, 1H), 3.79-3.59 (m, 1H), 3.56-3.31 (m, 3H), 3.07 (d, 2H), 2.42-2.26 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.54 (s, 9H).
화합물 34-7의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A5, 14-A6, 14-A7을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 491.2 [M-100-56+1]+.
화합물 34의 합성
상기 화합물은 화합물 14를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 447.3 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, 1H),7.73 (s, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.98 (t, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 3H), 3.54-3.40 (m, 3H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.25-1.08 (m, 2H).
실시예 35
(2S)-N-(2-(8-(아제티딘-1-일설포닐)-2-플루오로-6H-벤조[c]크로멘-3-일)-1-시아노에틸)-1,4-옥사제판-2-카복스아미드
화합물 35-1의 합성
상기 화합물은 화합물 29-8과 유사한 조건으로 제조하되, 반응 온도는 70℃에서 80℃로 변경하였다. MS-ESI: m/z 437.1 [M+1]+.
화합물 35-2의 합성
실온에서, 화합물 35-1(300 mg, 0.69 mmol) 및 아세트산(0.5 mL)을 테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해시킨 후, 0℃에서 물(0.5 mL)및 1,3-다이클로로-5,5-다이메틸하이단토인(300 mg, 1.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 중간체를 수득하였고, 이를 다이클로로메탄(5 mL)에 용해시켰다. 아제티딘(50 mg, 0.88 mmol) 및 트라이에틸아민(170 mg, 1.68 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물(10 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(10 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올=24/1)로 정제하여, 화합물 35-2를 수득하였다. MS-ESI: m/z 378.2 [M+1]+.
화합물 35-3의 합성
상기 화합물은 화합물 12-4와 유사한 조건으로 제조하되, 온도는 0℃에서 실온으로 변경하였다. MS-ESI: m/z 350.2 [M+1]+.
화합물 35-4의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A4를 참조하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H).
화합물 35-5의 합성
N-(다이페닐메틸렌)아미노아세토나이트릴(90 mg, 0.49 mmol)을 테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해시켰다. 소듐 하이드록사이드(45 mg, 1.13 mmol) 및 물(2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 화합물 35-4(150 mg, 0.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=3/1)로 정제하여, 화합물 35-5를 수득하였다. MS-ESI: m/z 552.4 [M+1]+.
화합물 35-6의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A6을 참조하여 제조하였다.
화합물 35-7의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A7과 유사한 조건으로 제조하되, N,N-다이아이소프로필에틸아민은 트라이에틸아민으로 대체하였다. MS-ESI: m/z 515.4 [M-100+1]+.
화합물 35의 합성
상기 화합물은 화합물 14를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 515.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72-8.65 (m, 1H), 8.17-8.11 (m, 1H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 5.33-5.20 (m, 2H), 5.12-4.94 (m, 1H), 4.03-3.81 (m, 2H), 3.78-3.67 (m, 5H), 3.30-3.00 (m, 3H), 2.86-2.51 (m, 3H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.83-1.65 (m, 2H).
실시예 36
4-아미노-N-(1-시아노-2-(9-플루오로-6,7-다이하이드로다이벤조[b,d]옥세핀-3-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
화합물 36-1의 합성
실온에서, 화합물 11-1(3.00 g, 12.99 mmol)을 테트라하이드로푸란(25 mL)에 용해시켰다. 0℃에서 소듐 하이드라이드(1.04 g, 25.97 mmol, 60%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 브로모메틸 메틸 에터(3.25 g, 25.97 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(100 mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=30/1)로 정제하여, 화합물 36-1을 수득하였다. MS-ESI: m/z 274.9 [M+1]+.
화합물 36-2의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 36-1(5.40 g, 19.63 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(6.98 g, 27.48 mmol), 포타슘 아세테이트(3.85 g, 39.26 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(1.44 g, 1.96 mmol)를 다이옥산(50 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(100 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여, 화합물 36-2를 수득하였다. MS-ESI: m/z 323.1 [M+1]+.
화합물 36-3의 합성
실온에서, 화합물 12-1(5.00 g, 18.66 mmol) 및 소듐 시아나이드(1.30 g, 27.99 mmol)를 다이메틸설폭사이드(50 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 35℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(100 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=30/1)로 정제하여, 화합물 36-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59-7.55 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 3.83 (s, 2H).
화합물 36-4의 합성
실온에서, 화합물 36-3(3.60 g, 15.98 mmol)을 메탄올 중 염화수소 8 M 용액(20 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하여, 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(50 mL)으로 pH=7로 조정하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 용매를 제거하고, 미정제 화합물 36-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54-7.50 (m, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
화합물 36-5의 합성
실온에서, 화합물 36-4(3 g, 10.93 mmol)를 테트라하이드로푸란(30 mL)에 용해시켰다. 0℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.41 g, 10.93 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(100 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여, 화합물 36-5를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57-7.52 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.91-6.85 (m, 1H), 3.93 (t, 2H), 3.04 (t, 2H).
화합물 36-6의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 36-5(2.40 g, 10.41 mmol), 화합물 36-2(4.01 g, 11.45 mmol), 1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 다이클로라이드(0.76 g, 1.04 mmol) 및 포타슘 카보네이트(2.88 g, 20.82 mmol)를 다이옥산(40 mL)과 물(7 mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(100 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여, 36-6을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.08-6.97 (m, 1H), 5.21-5.13 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.75-3.67 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.79-2.74 (m, 2H).
화합물 36-7의 합성
실온에서, 화합물 36-6(3.20 g, 8.61 mmol)을 메탄올 중 염화수소 8 M 용액(30 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(50 mL)으로 pH=7로 조정하고, 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 36-7을 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI: m/z 289.0 [M-1]-.
화합물 36-8의 합성
실온에서, 화합물 36-7(2.60 mg, 8.15 mmol) 및 트라이페닐포스핀(2.99 g, 11.41 mmol)을 테트라하이드로푸란(150 mL)에 용해시켰다. 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(2.05 g, 9.781 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물(200 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL×2)로 추출하고, 포화 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=20/1)로 정제하여, 화합물 36-8을 수득하였다. MS-ESI: m/z 273.1 [M+1]+.
화합물 36-9의 합성
상기 화합물은 화합물 12-4를 참조하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 2H), 7.12-6.98 (m, 2H), 4.73 (s,2H), 4.57 (t, 2H), 2.79 (t, 2H).
화합물 36-10의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A4를 참조하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.17-7.03 (m, 2H), 4.62 (t, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.85 (t, 2H).
화합물 36-11의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A5를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 447.1 [M+1]+.
화합물 36-12의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A6을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 283.1 [M+1]+.
화합물 36-13의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A7과 유사한 조건으로 제조하되, (S)-4-(tert-부톡시카보닐)-1,4-옥사제판-2-카복실산은 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산으로 대체하였다. MS-ESI: m/z 410.1 [M-100+1]+.
화합물 36의 합성
상기 화합물은 화합물 14를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 410.3 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.11-6.98 (m, 3H), 5.17-5.08 (m, 1H), 4.55 (t, 2H), 3.95-3.82 (m, 2H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.36-2.12 (m, 2H), 1.32-1.15 (m, 2H).
실시예 37
4-아미노-N-(1-시아노-2-(9-플루오로-5,7-다이하이드로다이벤조[c,e]옥세핀-3-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
화합물 37-2의 합성
1실온에서, 에틸 4-하이드록시벤조에이트(화합물 37-1)(3.00 g, 18.05 mmol) 및 트라이에틸아민(15.1 mL, 108.32 mmol)을 1,2-다이클로로에탄(100 mL)에 용해시켰다. 무수 마그네슘 클로라이드(8.59 g, 90.27 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 파라폼알데하이드(6.2 mL, 180.53 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(100 mL) 및 진한 염산(5 mL)을 첨가하고, 다이클로로메탄(50 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여, 생성물 37-2를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.39 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.35-8.30 (m, 1H), 8.24-8.17 (m, 1H), 7.04 (q, 1H), 4.39 (q, 2H), 1.41 (t, 3H).
화합물 37-3의 합성
실온에서, 화합물 37-2(2.00 g, 10.30 mmol) 및 트라이에틸아민(4.3 mL, 30.9 mmol)을 다이클로로메탄(30 mL)에 용해시킨 후, N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)(4.42 g, 12.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(25 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여, 화합물 37-3을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 8.68-8.63 (d, 1H), 8.43-8.35 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 4.44 (q, 2H), 1.43 (t, 3H).
화합물 37-4의 합성
상기 화합물은 화합물 36-6을 참조하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 9.75 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.36-8.30 (m, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 4.46 (q, 2H), 1.45 (t, 3H).
화합물 37-5의 합성
실온에서, 화합물 37-4(2.20 g, 7.33 mmol)를 테트라하이드로푸란(20 mL)과 에탄올(10 mL)의 혼합 용매에 용해시킨 후, 0℃에서 소듐 보로하이드라이드(0.28 g, 7.33 mmol)를 배취식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, 2 N 염산으로 pH=6로 조정하고, 에틸 아세테이트(25 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=8/1)로 정제하여, 화합물 37-5를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, 1H), 8.05-7.98 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 4.46-4.37 (m, 4H), 4.33-4.28 (m, 2H), 1.42 (t, 3H).
화합물 37-6의 합성
실온에서, 화합물 37-5(2.15 g, 7.07 mmol)을 인산(30 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 150℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(100 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(25 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(10 mL×2) 및 포화 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 37-6을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.08 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.51-7.40 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.26 (s, 2H).
화합물 37-7의 합성
0℃에서, 화합물 37-6(1.60 g, 6.20 mmol)을 테트라하이드로푸란(40 mL)에 용해시켰다. 테트라하이드로푸란 중 보란 용액(9.29 mL, 9.29 mmol, 1.0 mol/L)을 적가하고, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 물(30 mL)을 생성된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=3/1)로 정제하여, 화합물 37-7을 수득하였다. MS-ESI: m/z 226.9 [M-18+1]+.
화합물 37-8의 합성
실온에서, 화합물 37-7(1.50 g, 6.14 mmol)을 클로로폼(10 mL)에 용해시켰다. 인 트라이브로마이드(0.7 mL, 7.37 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 물(20 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL)를 생성된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 포화 소듐 카보네이트 수용액으로 pH=7로 조정하고, 석유 에터와 에틸 아세테이트의 혼합 용매(5/1, 25 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 37-8을 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.44 (m, 4H), 7.25-7.12 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.32 (s, 2H).
화합물 37-9의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A5와 유사한 조건으로 제조하되, 온도는 35℃에서 실온으로 변경하였다. MS-ESI: m/z 447.3 [M+1]+.
화합물 37-10의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A6을 참조하여 제조하였다.
화합물 37-11의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A7과 유사한 조건으로 제조하되, (S)-4-(tert-부톡시카보닐)-1,4-옥사제판-2-카복실산은 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산으로 대체하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.46 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.24-7.13 (m, 2H), 5.20-5.09 (m, 1H), 4.37-4.29 (m, 4H), 3.84-3.61 (m, 4H), 3.17-3.15 (m, 2H), 2.28-2.17 (m, 2H), 2.05-1.80 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
화합물 37의 합성
상기 화합물은 화합물 14를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 410.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.65-7.60 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 3H), 5.08-5.01 (m, 1H), 4.27-4.16 (m, 4H), 3.66-3.52 (m, 3H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.22-1.08 (m, 2H).
실시예 38A 및 실시예 38B
38A:
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(2,8-다이플루오로-9-(옥제탄-3-일)-6H-벤조[c]크로멘-3-일)에틸)-1,4-옥사제판-2-카복스아미드
38B:
(S)-N-((R)-1-시아노-2-(2,8-다이플루오로-9-(옥제탄-3-일)-6H-벤조[c]크로멘-3-일)에틸)-1,4-옥사제판-2-카복스아미드
화합물 38-2의 합성
실온에서, 2-브로모-4,5-다이플루오로벤조산(화합물 38-1)(15 g, 63.29 mmol)을 메탄올(150 mL)에 용해시킨 후, 진한 황산(1.24 g, 12.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 물(100 mL)을 생성된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 화합물 38-2를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.74 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 3.97 (s, 3H).
화합물 38-3의 합성
실온에서, 벤질 알코올(6.82 mL, 63.10 mmol)을 테트라하이드로푸란(100 mL)에 용해시킨 후, 소듐 하이드라이드(2.52 g, 63.10 mmol, 60%)를 배치로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서, 테트라하이드로푸란 중 화합물 38-2(16 g, 57.36 mmol)의 용액(100 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(300 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에터=9/1)로 정제하여, 화합물 38-3을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.70 (m, 1H), 7.49-7.38 (m, 5H), 7.36-7.30 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
화합물 38-4의 합성
실온에서, 화합물 38-3(17 g, 45.11 mmol)을 다이클로로메탄(50 mL)에 용해시켰다. 0℃에서, 다이클로로메탄 중 보론 트라이브로마이드 용액(49.62 mL, 49.62 mmol, 1.0 M)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(200 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(200 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에터=5/1)로 정제하여, 화합물 38-4를 수득하였다. MS-ESI: m/z 246.9 [M-1]-.
화합물 38-5의 합성
실온에서, 화합물 38-4(19 g, 68.67 mmol)를 테트라하이드로푸란(200 mL)에 용해시켰다. 소듐 하이드라이드(3.57 g, 89.27 mmol, 60%)를 배취식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서, 클로로메틸 메틸 에터(11.16 g, 89.27 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(300 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출, 포화 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에터=10/1)로 정제하여, 화합물 38-5를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (s, 3H).
화합물 38-6의 합성
실온에서, 화합물 38-5(17 g, 52.20 mmol)를 테트라하이드로푸란(180 mL)과 메탄올(45 mL)의 혼합 용매에 용해시킨 후, 리튬 보로하이드라이드(4.55 g, 208.81 mmol)를 배취식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(400 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(200 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에터=3/1)로 정제하여, 화합물 38-6을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.50 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 5.55-5.51 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.48-4.43 (m, 2H), 3.44 (s, 3H).
화합물 38-7의 합성
실온에서, 화합물 6(13 g, 49.04 mmol)을 다이클로로메탄(130 mL)에 용해시킨 후, 트라이에틸아민(10.2 mL, 73.56 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서, 메탄설포닐 클로라이드(6.74 g, 58.85 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(100 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(100 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(250 mL×2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 중간체를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
실온에서, 메틸 2-플루오로-5-하이드록시벤조에이트(14.72 g, 86.55 mmol)를 N,N-다이메틸폼아미드(165 mL)에 용해시켰다. 0℃에서, 소듐 하이드라이드(1.50 g, 62.51 mmol, 60%)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. N,N-다이메틸폼아미드(30 mL) 중 상기 미정제 중간체(16.5 g, 48.08 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(250 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(250 mL×2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 석유 에터와 에틸 아세테이트의 혼합 용매(10/1)에서 연화처리하여, 화합물 38-7을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.51-7.43 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.53 (s, 3H).
화합물 38-8의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 38-7(15.50 g, 37.15 mmol), 포타슘 카보네이트(10.27 g, 74.31 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.83 g, 3.70 mmol) 및 트라이사이클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트(1.25 g, 3.72 mmol)를 N,N-다이메틸폼아미드(160 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 115℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(600 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에터=5/1)로 정제하여, 화합물 38-8을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56-7.44 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (s, 3H).
화합물 38-9의 합성
실온에서, 화합물 38-8(7.50 g, 22.30 mmol) 및 염산(20 mL)을 메탄올(70 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 석유 에터와 에틸 아세테이트의 혼합 용매(2/1)에서 연화처리하여, 화합물 38-9를 수득하였다. MS-ESI: m/z 293.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.13 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
화합물 38-10의 합성
실온에서, 메틸 2,8-다이플루오로-9-하이드록시-6H-벤조[c]크로멘-3-카복실레이트(화합물 38-9)(5.30 g, 18.10 mmol) 및 피리딘(5.73 g, 72.50 mmol을 다이클로로메탄(30 mL)에 용해시켰다. 0℃에서, 트라이플루오로설폰산 무수물(7.67 g, 27.18 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(80 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(80 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에터=1/1)로 정제하여, 화합물 38-10을 수득하였다. MS-ESI: m/z 425.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (t, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
화합물 38-11의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 38-10(3.40 g, 8.01 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(4.07 g, 16.03 mmol), 포타슘 아세테이트(2.36 g, 24.04 mmol) 및 1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드(586 mg, 0.80 mmol)를 다이옥산(20 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(80 mL) 및 포화 소듐 클로라이드 수용액(50 mL)으로 연속하여 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에터=1/1)로 정제하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 메틸 tert-부틸 에터(10 mL)에서 연화처리하여, 화합물 38-11을 수득하였다. MS-ESI: m/z 403.2 [M+1]+.
화합물 38-12의 합성
실온에서, 화합물 38-11(5.70 g, 14.10 mmol)을 메탄올(170 mL)에 용해시킨 후, 구리 브로마이드 수용액(170 mL, 42.50 mmol, 0.25M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 추출하였다(80 mL×3). 유기 상을 조합하고, 물(50 mL) 및 포화 소듐 클로라이드 수용액(30 mL)으로 연속하여 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에터=2/1)로 정제하여, 화합물 38-12를 수득하였다. MS-ESI: m/z 355.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
화합물 38-13의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 38-12(2.00 g, 5.18 mmol), 3-아이오도옥제탄(1.24 g, 6.73 mmol), [4,4'-비스(1,1-다이메틸에틸)-2,2'-바이피리딘-N 1,N 1']비스[3,5-다이플루오로-2-[5-(트라이플루오로메틸)-2-피리디닐-N]페닐-C]이리듐(III) 헥사플루오로포스페이트(58.3 mg, 0.05 mmol), 소듐 카보네이트(1.09 g, 10.28 mmol), [4,4'-비스(1,1-다이메틸에틸)-2,2'-바이피리딘]니켈(II) 다이클로라이드(10.2 mg, 0.03 mmol) 및 트리스(트라이메틸실릴)실란(1.29 g, 5.18 mmol)을 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터(80 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 34 W 블루 LED 램프의 조사 하에 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL×3)로 추출하고, 에틸 아세테이트(100 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(50 mL) 및 포화 소듐 클로라이드 수용액(50 mL)으로 연속하여 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에터=1/1)로 정제하여, 화합물 38-13을 수득하였다. MS-ESI: m/z 333.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.12 (dd, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.87 (t, 2H), 4.61-4.51 (m, 1H), 3.95 (s, 3H).
화합물 38-14의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 38-13(1.80 g, 4.71 mmol)을 테트라하이드로푸란(15 mL)에 용해시켰다. 0℃에서, 테트라하이드로푸란 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(5.2 mL, 5.20 mmol, 1 mol/L)을 천천히 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 얼음물 배스에서 반응 혼합물을 포화 포타슘 소듐 타트레이트 수용액(10 mL)으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(80 mL) 및 포화 소듐 클로라이드 수용액(50 mL)으로 연속하여 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에터=1/1)로 정제하여, 화합물 38-14를 수득하였다. MS-ESI: m/z 287.1 [M-18+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.12 (dd, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.88 (t, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.61-4.52 (m, 1H).
화합물 38-15의 합성
실온에서, 화합물 38-14(1.10 g, 3.61 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(1.87 g, 14.47 mmol)을 다이클로로메탄(20 mL)에 용해시킨 후, 0℃에서 메탄설폰산 무수물(1.26 g, 7.23 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 중간체를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
실온에서, 상기 미정제 중간체(1.30 g, 3.40 mmol) 및 소듐 브로마이드(3.50 g, 34.02 mmol)를 아세톤(10 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에터=5/1)로 정제하여, 화합물 38-15를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.12 (dd, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.88 (t, 2H), 4.62-4.51 (m, 1H), 4.50 (s, 2H).
화합물 38-16의 합성
실온에서, N-(다이페닐메틸렌)아미노아세토나이트릴(2.64 g, 12.56 mmol)을 테트라하이드로푸란(50 mL)에 용해시켰다. 0℃에서, 소듐 하이드라이드(263 mg, 6.59 mmol, 60%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 화합물 38-15(1.10 g, 2.99 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 0℃에서 1M 염산(20 mL)을 천천히 첨가하여 pH를 2-3로 조정하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산 수용액(30 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 세척하였다. 수성 상을 고체 소듐 바이카보네이트로 pH=8로 조정하고, 에틸 아세테이트(80 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(50 mL) 및 포화 소듐 클로라이드 수용액(50 mL)으로 연속하여 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 38-16을 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI: m/z 343.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.96-4.89 (m, 2H), 4.88-4.82 (m, 2H), 4.59-4.47 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 2.94 (dd, 2H).
화합물 38-17의 합성
실온에서, 미정제 화합물 38-16(700 mg, 2.04 mmol), 화합물 2-6(551 mg, 2.24 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(792 mg, 6.13 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(20 mL)에 용해시킨 후, O-벤조트라이아졸-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(930 mg, 2.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(20 mL) 및 포화 소듐 클로라이드 수용액(20 mL)으로 연속하여 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/석유 에터=1/2)로 정제하여, 화합물 38-17을 수득하였다.
화합물 38-18A 및 화합물 38-18B의 합성
화합물 38-17(730 mg, 1.19 mmol)을 분취용 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ, 250*30 mm, 10 μm; 이동 상: 초임계 이산화탄소, 메탄올(0.1% 암모니아 일수화물); 구배: 이산화탄소 상 65%; 유속: 65 mL/분; 컬럼 온도: 실온)로 정제하여 화합물 38-18A 및 38-18B를 수득하였다(총 2개의 부분입체 이성질체 피크, 화합물 38-18A가 두 번째 용출 피크, 화합물 38-18B 이 첫 번째 용출 피크).
화합물 38A의 합성
상기 화합물은 화합물 14와 유사한 조건으로 제조하되, 온도는 50℃로 변경하였다. MS-ESI: m/z 468.2 [M-1]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (d, 1H), 7.98-7.87 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 5.13-4.98 (m, 3H), 4.94-4.88 (m, 2H), 4.84 (t, 2H), 4.57-4.48 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 2H), 1.81-1.62 (m, 2H).
화합물 38B의 합성
상기 화합물은 화합물 14와 유사한 조건으로 제조하되, 온도는 50℃로 변경하였다. MS-ESI: m/z 470.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (d, 1H), 8.01-7.89 (m, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.92 (dd, 2H), 4.84 (t, 2H), 4.57-4.47 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.73-2.66 (m, 2H), 1.81-1.66 (m, 2H).
실시예 39
4-아미노-N-(1-시아노-2-(3-플루오로-6,7-다이하이드로다이벤조[b,d]옥세핀-9-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
화합물 39-2의 합성
실온의 질소 분위기에서, 2-브로모-5-플루오로페놀(화합물 39-1)(10.00 g, 52.65 mmol)을 테트라하이드로푸란(50 mL)에 용해시켰다. 0℃에서, 소듐 하이드라이드(3.10 g, 77.50 mmol, 60%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 브로모메틸 메틸 에터(9.50 g, 76.02 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 얼음물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=9/1)로 정제하여, 화합물 39-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.44 (m, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.68-6.60 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.51 (s, 3H).
화합물 39-4의 합성
실온에서, 2-(3-메톡시페닐)에탄-1-올(화합물 39-3)(10.00 g, 65.75 mmol)을 아세토나이트릴(80 mL)에 용해시킨 후, N-브로모석신이미드(11.70 g, 65.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=9/1)로 정제하여, 화합물 39-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 3.88-3.78 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 1H).
화합물 39-5의 합성
실온에서, 화합물 39-4(12.50 g, 54.10 mmol)를 다이클로로메탄(150 mL)에 용해시킨 후, tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드(10.00 g, 66.40 mmol) 및 이미다졸(6.00 g, 88.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물(100 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(50 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=19/1)로 정제하여, 화합물 39-5를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.68-6.62 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.98-2.90 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).
화합물 39-6의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 39-5(15.00 g, 43.40 mmol) 및 비스(피나콜라토)다이보론(15.00 g, 59.07 mmol)을 1,4-다이옥산(200 mL)에 용해시킨 후, 포타슘 아세테이트(13.00 g, 132.46 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(2.00 g, 2.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(80 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=19/1)로 정제하여, 화합물 39-6을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.73 (m, 1H), 6.84-6.72 (m, 2H), 3.86-3.76 (m, 5H), 3.14 (t, 2H), 1.34 (s, 12H), 0.89 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).
화합물 39-7의 합성
상기 화합물은 화합물 36-6과 유사한 조건으로 제조하되, 온도는 80℃에서 95℃로 변경하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.8 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.90-6.77 (m, 2H), 5.16-5.08 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.80-2.70 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
화합물 39-8의 합성
실온에서, 화합물 39-7(5.80 g, 13.80 mmol)을 테트라하이드로푸란(30 mL)에 용해시킨 후, 진한 염산(5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(80 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=2/1)로 정제하여, 화합물 39-8을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13-7.08 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.70-6.61 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.76-3.71 (m, 2H), 2.76-2.60 (m, 2H).
화합물 39-9의 합성
상기 화합물은 화합물 36-9를 참조하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.28 (m, 2H), 6.97-6.89 (m, 2H), 6.88-6.83 (m, 2H), 4.56 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.78 (t, 2H).
화합물 39-10의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 39-9(2.00 g, 8.19 mmol)를 다이클로로메탄(20 mL)에 용해시켰다. 보론 트라이브로마이드(12.0 mL, 12.00 mmol, 다이클로로메탄 중 1.0 mol/L)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=9/1)로 정제하여, 화합물 39-10을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.27 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 2H), 6.79-6.75 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.56 (t, 2H), 2.76 (t, 2H).
화합물 39-11의 합성
실온에서, 화합물 39-10(500 mg, 2.17 mmol) 및 트라이에틸아민(0.7 mL, 4.94 mmol)을 다이클로로메탄(10 mL)에 용해시킨 후, N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)(900 mg, 2.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=9/1)로 정제하여, 화합물 39-11을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.41 (m, 1H), 7.39-7.27 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 4.58 (t, 2H), 2.84 (t, 2H).
화합물 39-12의 합성
실온에서, 화합물 39-11(450 mg, 1.24 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(200 mg, 0.27 mmol)를 메탄올(10 mL)에 용해시킨 후, 트라이에틸아민(0.52 mL, 3.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 일산화탄소 분위기(5 MPa)에서 100℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(30 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=9/1)로 정제하여, 화합물 39-12(220 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07-8.02 (m, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.87 (t, 2H).
화합물 39-13의 합성
상기 화합물은 화합물 12-4와 유사한 조건으로 제조하되, 온도는 0℃에서 실온으로 변경하였다. MS-ESI: m/z 227.1 [M-18+1]+.
화합물 39-14의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A4를 참조하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.30 (m, 4H), 6.99-6.92 (m, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 4.57 (t, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.81 (t, 2H).
화합물 39-15의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A5과 유사한 조건으로 제조하되, 벤질트라이메틸암모늄 클로라이드는 부재하였다. MS-ESI: m/z 447.3 [M+1]+.
화합물 39-16의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A6을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 266.1 [M-17+1]+.
화합물 39-17의 합성
실온에서, 2-아미노-3-(3-플루오로-6,7-다이하이드로다이벤조[b,d]옥제핀-9-일)프로판나이트릴(화합물 39-16)(40 mg, 0.14 mmol) 및 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(40 mg, 0.16 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(2 mL)에 용해시킨 후, N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(55 mg, 0.15 mmol) 및 트라이에틸아민(50 mg, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여, 화합물 39-17을 수득하였다. MS-ESI: m/z 410.3 [M-100+1]+.
화합물 39의 합성
상기 화합물은 화합물 14와 유사한 조건으로 제조하되, 온도는 40℃에서 50℃로 변경하였다. MS-ESI: m/z 410.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.50-7.42 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.52-4.45 (m, 2H), 3.68-3.54 (m, 3H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.24-1.10 (m, 2H).
실시예 40
(S)-4-아미노-N-(1-시아노-2-(9-플루오로-6-메틸-5-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[c,e]아제핀-3-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
화합물 40-2의 합성
실온에서, (2-브로모-5-플루오로페닐)메탄아민(화합물 40-1)(10.00 g, 49.01 mmol) 및 트라이에틸아민(6.8 mL, 49.01 mmol)을 다이클로로메탄(100 mL)에 용해시킨 후, 다이-tert-부틸 다이카보네이트(16.04 g, 73.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여, 화합물 40-2를 수득하였다. MS-ESI: m/z 248.1 [M-56+1]+.
화합물 40-3의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 40-2(11.00 g, 36.17 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(18.37 g, 72.33 mmol) 및 포타슘 아세테이트(7.10 g, 72.33 mmol)를 다이옥산(50 mL)에 용해시킨 후, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(2.95 g, 3.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(200 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(200 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여, 화합물 40-3을 수득하였다. MS-ESI: m/z 252.3 [M-100+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.78 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.53 (s, 12H).
화합물 40-4의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 40-3(8.00 g, 22.78 mmol), 메틸 5-브로모-2-아이오도벤조에이트(8.54 g, 25.06 mmol), 소듐 카보네이트(2.41 g, 22.78 mmol)를 다이옥산(80 mL)과 물(20 mL)의 혼합 용매에 용해시킨 후, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(0.93 g, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(200 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(200 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=9/1)로 정제하여, 화합물 40-4를 수득하였다. MS-ESI: m/z 340.1 [M-100+1]+.
화합물 40-5의 합성
0℃에서, 화합물 40-4(1.32 g, 3.01 mmol)를 다이클로로메탄(20 mL)에 용해시킨 후, 트라이플루오로아세트산(4 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(10 mL)을 생성된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(100 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 40-5를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI: m/z 340.1 [M+1]+.
화합물 40-6의 합성
실온에서, 미정제 화합물 40-5(1.00 g, 2.96 mmol)를 톨루엔(20 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여, 화합물 40-6을 수득하였다. MS-ESI: m/z 306.1 [M+1]+.
화합물 40-7의 합성
실온에서, 화합물 40-6(800 mg, 2.60 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(200 mL)에 용해시켰다. 0℃에서, 소듐 하이드라이드(156 mg, 3.89 mmol, 60%)를 배취식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아이오도메탄(1.11 g, 7.79 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(150 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여, 화합물 40-7을 수득하였다. MS-ESI: m/z 320.1 [M+1]+.
화합물 40-8의 합성
상기 화합물은 화합물 1-3과 유사한 조건으로 제조하되, 온도는 60℃에서 70℃로 변경하였다. MS-ESI: m/z 443.4 [M+1]+.
화합물 40-9의 합성
상기 화합물은 화합물 1-4를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 428.6 [M+1]+.
화합물 40-10의 합성
상기 화합물은 화합물 1-5를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 410.1 [M+1]+.
화합물 40-11의 합성
상기 화합물은 화합물 1-6을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 310.1 [M+1]+.
화합물 40-12의 합성
상기 화합물은 화합물 1-7과 유사한 조건으로 제조하되, N,N-다이메틸폼아미드는 다이클로로메탄으로 대체하였다. MS-ESI: m/z 537.2 [M+1]+.
화합물 40의 합성
상기 화합물은 화합물 1을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 437.3 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73-7.66 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.38-7.328 (m, 1H), 5.09-4.99 (m, 1H), 4.24-4.07 (m, 2H), 3.67-3.46 (m, 3H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.24-0.98 (m, 2H).
실시예 41
(S)-N-((S)-1-시아노-2-(9-시아노-2-플루오로-6-메틸-5-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[c,e]아제핀-3-일)에틸)-1,4-옥사제판-2-카복스아미드
화합물 41-2의 합성
실온에서, 2-아미노-5-브로모-4-플루오로벤조산(화합물 41-1)(5.00 g, 21.40 mmol)을 물(10 mL) 중 진한 염산(17.8 mL, 214.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서, 물(10 mL) 중 소듐 나이트라이트 용액(1.77 g, 25.65 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 물(10 mL) 중 포타슘 아이오다이드(5.32 g, 32.00 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 메틸 tert-부틸 에터(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 41-2을 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.61 (br s, 1H), 8.09-8.01 (m, 2H).
화합물 41-3의 합성
실온에서, 화합물 41-2(6.50 g, 18.80 mmol)을 메탄올(100 mL)에 용해시킨 후, 진한 황산(3.77 g, 37.70 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하고 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(300 mL)에 천천히 붓고(시스템의 = 9), 메틸 tert-부틸 에터(100 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=3/1)로 정제하여, 화합물 41-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 3.94 (s, 3H).
화합물 41-4의 합성
실온에서, 메틸 4-브로모-3-(브로모메틸)벤조에이트(화합물 15-2)(25.00 g, 69.00 mmol)를 다이메틸 설폭사이드(150 mL)에 용해시킨 후, 소듐 아자이드(5.39 g, 82.91 mmol)를 배취식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 얼음물(300 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과 케이크를 얼음물(100 mL)로 세척하여 미정제 화합물 41-4를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
화합물 41-5의 합성
실온에서, 미정제 화합물 41-4(18.60 g, 68.90 mmol)를 물(15 mL)과 테트라하이드로푸란(200 mL)의 혼합 용매에 용해시킨 후, 트라이페닐포스핀(21.70 g, 82.73 mmol)을 배취식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ml)로 희석하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 조합하고, 1 M 염산(100 mL×2)으로 추출하였다. 수성 상을 조합하고, 다이-tert-부틸 다이카보네이트(22.1 mL, 96.20 mmol), 물(15 mL), 테트라하이드로푸란(200 mL) 및 소듐 바이카보네이트(28.90 g, 344.01 mmol)를 연속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 소듐 클로라이드 수용액(150 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트(300 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여, 화합물 41-5를 수득하였다. MS-ESI: m/z 288.0 [M-56+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 5.09-4.92 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
화합물 41-6의 합성
실온의 질소 분위기에서, 화합물 41-5(5.50 g, 14.70 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(5.71 mL, 22.10 mmol) 및 포타슘 아세테이트(2.89 g, 29.40 mmol)를 다이옥산(150 mL)에 용해시킨 후, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(538 mg, 0.74 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=6/1)로 정제하여, 화합물 41-6을 수득하였다. MS-ESI: m/z 292.0 [M-100+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.97-7.87 (m, 2H), 5.44-5.32 (m, 1H), 4.50 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.38 (s, 12H).
화합물 41-7의 합성
상기 화합물은 화합물 40-4와 유사한 조건으로 제조하되, 온도는 60℃에서 80℃로 변경하였다. MS-ESI: m/z 398.0 [M-100+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 4.23-4.02 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
화합물 41-8의 합성
실온에서, 화합물 41-7(3.00 g, 6.04 mmol)을 다이클로로메탄(20 mL)에 용해시켰다. 트라이플루오로아세트산(4 mL)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 톨루엔(30 mL) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(5.00 mL, 30.20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 석유 에터와 에틸 아세테이트의 혼합 용매(5/1, 100 mL)에서 연화처리하여, 화합물 41-8을 수득하였다. MS-ESI: m/z 363.7 [M-100+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.76 (t, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.06-7.97 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 4.19-4.00 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
화합물 41-9의 합성
실온에서, 화합물 41-8(900 mg, 2.47 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(20 mL)에 용해시켰다. 0℃에서, 소듐 하이드라이드(148 mg, 3.71 mmol, 60%)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 아이오도메탄(0.3 mL, 4.94 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(30 mL)로 ??칭하고 여과하였다. 여과 케이크를 수집하고 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 41-9를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI: m/z 378.1 [M-100+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.18 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 4.47-4.30 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.06 (s, 3H).
화합물 41-10의 합성
상기 화합물은 화합물 1-3과 유사한 조건으로 제조하되, 온도는 60℃에서 80℃로 변경하였다. MS-ESI: m/z 501.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 5.17 (t, 1H), 4.73-4.58 (m, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 4H), 3.78 (d, 3H), 3.42-3.27 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.16-2.99 (m, 1H).
화합물 41-11의 합성
실온에서, 화합물 41-10(1.00 g, 2.00 mmol)을 메탄올(10 mL)에 용해시킨 후, 메탄올 중 암모니아 7 M 용액(30 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 70℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트)로 정제하여, 화합물 41-11을 수득하였다. MS-ESI: m/z 471.1 [M+1]+.
화합물 41-12의 합성
상기 화합물은 화합물 1-5를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 435.1 [M+1]+.
화합물 41-13의 합성
상기 화합물은 화합물 14를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 335.1 [M+1]+.
화합물 41-14의 합성
상기 화합물은 화합물 1-7과 유사한 조건으로 제조하되, 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산은 (S)-4-(tert-부톡시카보닐)-1,4-옥사제판-2-카복실산으로 대체하였다. MS-ESI: m/z 462.0 [M-100+1]+.
화합물 41의 합성
상기 화합물은 화합물 14를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 462.3 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59-8.45 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96-7.86 (m, 3H), 7.52 (d, 1H), 5.18-5.04 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.99 (dd, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.47-3.28 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.90-2.74 (m, 1H), 2.70-2.57 (m, 2H), 2.34-2.16 (m, 2H).
실시예 42
(S)-4-아미노-N-(1-시아노-2-(7-플루오로다이벤조[b,d]푸란-3-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
화합물 42-2의 합성
실온의 질소 분위기에서, 4-브로모-2-플루오로-1-아이오도벤젠(화합물 42-1)(6.00 g, 19.94 mmol) 및 화합물 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산(3.56 g, 20.94 mmol)을 톨루엔(60 mL)에 용해시킨 후, 물(30 mL) 중 소듐 카보네이트(4.23 g, 39.88 mmol) 용액 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.69 g, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(25 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=20/1)로 정제하여, 화합물 42-2를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.24 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.77-6.67 (m, 2H), 3.79 (s, 3H).
화합물 42-3의 합성
실온에서, 화합물 42-2(3.80 g, 12.70 mmol)를 다이클로로메탄(50 mL)에 용해시켰다. 0℃에서, 다이클로로메탄 중 보론 트라이브로마이드 용액(15.25 mL, 15.25 mmol, 1.0 mol/L)을 적가하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 물(30 mL)을 생성된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 42-3을 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.35 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 1H), 6.78-6.68 (m, 2H), 4.98 (s, 1H).
화합물 42-4의 합성
실온에서, 미정제 화합물 42-3(3.50 g, 12.28 mmol) 및 포타슘 카보네이트(3.39 g, 24.55 mmol)를 N-메틸피롤리돈(30 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 170℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(100 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(25 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물(10 mL×2) 및 포화 염수(10 mL)로 연속하여 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=10/1)로 정제하여, 화합물 42-4를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.81 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.16-7.05 (m, 1H).
화합물 42-5의 합성
상기 화합물은 화합물 14-B7과 유사한 조건으로 제조하되, 온도는 70℃에서 실온으로 변경하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.78 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.15-7.03 (m, 2H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.68-4.63 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 9H).
화합물 42-6의 합성
실온에서, 화합물 42-5를 메탄올 중 암모니아 5 M 용액(15 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 밀봉하고, 100℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 석유 에터와 에틸 아세테이트의 혼합 용매(3/1, 5 mL)에서 연화처리하여, 화합물 42-6을 수득하였다. MS-ESI: m/z 272.9 [M-100+1]+.
화합물 42-7의 합성
실온에서, 화합물 42-6(600 mg, 1.61 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(416.46 mg, 3.22 mmol)을 다이클로로메탄(5 mL)에 용해시켰다. 0℃에서, 트라이플루오로아세트산 무수물(508 mg, 2.42 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 물(5 mL)을 생성된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 석유 에터와 에틸 아세테이트의 혼합 용매(3/1, 5 mL)에서 연화처리하여, 화합물 42-7을 수득하였다. MS-ESI: m/z 355.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93-7.83 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 1H), 4.91-4.80 (m, 2H), 3.32-3.16 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
화합물 42-8의 합성
상기 화합물은 화합물 14와 유사한 조건으로 제조하되, 온도는 40℃에서 25℃로 변경하였다. MS-ESI: m/z 238.0 [M-17+1]+.
화합물 42-9의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A7과 유사한 조건으로 제조하되, (S)-4-(tert-부톡시카보닐)-1,4-옥사제판-2-카복실산은 4-((tert-부톡시카보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산으로 대체하였다. MS-ESI: m/z 382.3 [M-100+1]+.
화합물 42의 합성
상기 화합물은 화합물 14와 유사한 조건으로 제조하되, 온도는 40℃에서 실온으로 변경하였다. MS-ESI: m/z 382.1 [M-100+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17-8.12 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 5.08 (t, 1H), 3.65-3.50 (m, 3H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.21-1.15 (m, 1H), 1.14-1.06 (m, 1H).
실시예 43
(2S)-N-(1-시아노-2-(2-플루오로-9-(메틸설포닐)-6H-벤조[c]크로멘-3-일)에틸)-1,4-옥사제판-2-카복스아미드
화합물 43-1의 합성
상기 화합물은 화합물 29-8, 29-9를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 305.0 [M+1]+.
화합물 43-2의 합성
상기 화합물은 화합물 29-10을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 337.1 [M+1]+.
화합물 43-3의 합성
상기 화합물은 화합물 12-4와 유사한 조건으로 제조하되, 반응 온도는 0℃에서 실온으로 변경하였다. MS-ESI: m/z 326.1 [M+18]+.
화합물 43-4의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A4를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 388.0 [M+18]+.
화합물 43-5의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A5과 유사한 조건으로 제조하되, 벤질트라이메틸암모늄 클로라이드는 부재하였다. MS-ESI: m/z 511.0 [M+1]+.
화합물 43-6의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A6을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 347.0 [M+1]+.
화합물 43-7의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A7과 유사한 조건으로 제조하되, N,N-다이아이소프로필에틸아민은 트라이에틸아민으로 대체하였다. MS-ESI: m/z 518.1 [M-56+1]+.
화합물 43의 합성
상기 화합물은 화합물 14를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 474.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74-8.65 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 5.28-5.18 (m, 2H), 5.10-4.95 (m, 1H), 4.03-3.82 (m, 2H), 3.77-3.66 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.26-2.98 (m, 3H), 2.84-2.55 (m, 3H), 1.82-1.64 (m, 2H).
실시예 44
(S)-4-아미노-N-(1-시아노-2-(4-(4-플루오로페닐)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
화합물 44-1의 합성
실온에서, 화합물 11-1(10 g, 43.48 mmol), tert-부틸(2-하이드록시에틸)카바메이트(7 g, 43.44 mmol), 트라이페닐포스핀(17 g, 64.81 mmol) 및 다이-tert-부틸 아조다이카복실레이트(15 g, 65.14 mmol)를 톨루엔(100 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 물(200 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄(200 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올=19/1)로 정제하여, 화합물 44-1을 수득하였다. MS-ESI: m/z 273.9 [M-100+1]+.
화합물 44-2의 합성
0℃에서, 화합물 44-1(15 g, 40.21 mmol)을 다이클로로메탄(200 mL)에 용해시킨 후, 트라이플루오로아세트산(50 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(10 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(100 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여, 화합물 44-2를 수득하였다. MS-ESI: m/z 275.9 [M+1]+.
화합물 44-3의 합성
실온에서, 화합물 44-2(10.80 g, 39.56 mmol)를 톨루엔(150 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 석유 에터(150 mL)에서 연화처리하여, 화합물 44-3을 수득하였다. MS-ESI: m/z 243.9 [M+1]+.
화합물 44-4의 합성
실온에서, 화합물 44-3(4 g, 16.35 mmol), 2-(4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3-다이옥사보로란(7.34 g, 33.06 mmol) 및 구리 옥사이드(11.99 g, 83.79 mmol)를 다이메틸 설폭사이드(20 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 물(100 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(100 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올=19/1)로 정제하여, 화합물 44-4를 수득하였다. MS-ESI: m/z 337.9 [M+1]+.
화합물 44-5의 합성
상기 화합물은 화합물 1-3을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 402.9 [M-56+1]+.
화합물 44-6의 합성
상기 화합물은 화합물 1-4를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 344.0 [M-100+1]+.
화합물 44-7의 합성
상기 화합물은 화합물 1-5를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 370.0 [M-56+1]+.
화합물 44-8의 합성
상기 화합물은 화합물 1-6을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 326.0 [M-56+1]+.
화합물 44-9의 합성
상기 화합물은 화합물 1-7과 유사한 조건으로 제조하되, 용매 N,N-다이메틸폼아미드는 다이클로로메탄으로 대체하였다. MS-ESI: m/z 453.1 [M-100+1]+.
화합물 44의 합성
상기 화합물은 화합물 1을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 453.4 [M-100+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.49 (t, 2H), 3.94-3.87 (m, 4H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.13 (d, 2H), 2.34-2.18 (m, 2H), 1.44 (br s, 2H), 1.30-1.20 (m, 2H).
실시예 45
(S)-4-아미노-N-(1-시아노-2-(2-(4-시아노페닐)-1-옥소아이소인돌린-5-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
화합물 45-1의 합성
상기 화합물은 화합물 1-3을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 335.1 [M+1]+.
화합물 45-2의 합성
상기 화합물은 화합물 1-2를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 380.1 [M-56+1]+.
화합물 45-3의 합성
상기 화합물은 화합물 1-4를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 365.1 [M-56+1]+.
화합물 45-4의 합성
상기 화합물은 화합물 1-6을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 321.2 [M+1]+.
화합물 45-5의 합성
상기 화합물은 화합물 1-7과 유사한 조건으로 제조하되, 용매 N,N-다이메틸폼아미드는 다이클로로메탄으로 대체하였다. MS-ESI: m/z 448.2 [M-100+1]+.
화합물 45-6의 합성
상기 화합물은 화합물 1-5를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 474.2 [M-56+1]+.
화합물 45의 합성
상기 화합물은 화합물 1을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 430.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 5.08-5.04 (m, 3H), 3.64-3.55 (m, 3H), 3.53-3.20 (m, 3H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.21-1.17 (m, 1H), 1.12-1.09 (m, 1H).
실시예 46
(S)-4-아미노-N-(1-시아노-2-(2-(4-시아노벤조일)아이소인돌린-5-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
화합물 46-2의 합성
실온에서, 5-브로모아이소인돌린(화합물 46-1)(2.00 g, 10.15 mmol) 및 4-시아노벤조산(2.01 g, 12.18 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(5 mL)와 다이클로로메탄(100 mL)의 혼합 용매에 용해시킨 후, O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(5.78 g, 15.23 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.62 g, 20.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(200 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=7/3)로 정제하여, 화합물 46-2를 수득하였다. MS-ESI: m/z 326.9 [M+1]+.
화합물 46-3의 합성
상기 화합물은 화합물 1-3을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 350.0 [M-100+1]+.
화합물 46-4의 합성
상기 화합물은 화합물 1-4를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 335.0 [M-100+1]+.
화합물 46-5의 합성
상기 화합물은 화합물 9-6을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 335.0 [M+1]+.
화합물 46-6의 합성
상기 화합물은 화합물 1-7과 유사한 조건으로 제조하되, 용매 N,N-다이메틸폼아미드는 N,N-다이메틸폼아미드와 다이클로로메탄의 혼합 용매(1/5)로 대체하였다. MS-ESI: m/z 462.0 [M-100+1]+.
화합물 46-7의 합성
상기 화합물은 화합물 1-5를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 444.1 [M-100+1]+.
화합물 46의 합성
상기 화합물은 화합물 1을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 444.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (dd, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 4.95-4.88 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.62-3.51 (m, 4H), 3.16-3.11 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.22-1.11 (m, 2H).
실시예 47
(S)-4-아미노-N-(1-시아노-2-(2-(3-시아노페닐)-1-옥소아이소인돌린-5-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드 포메이트
화합물 47-1의 합성
상기 화합물은 화합물 44-4과 유사한 조건으로 제조하되, 온도는 120℃에서 110℃로 변경하였다. MS-ESI: m/z 380.1 [M-56+1]+.
화합물 47-2의 합성
상기 화합물은 화합물 1-4를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 365.1 [M-55+1]+.
화합물 47-3의 합성
상기 화합물은 화합물 1-6을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 321.2 [M+1]+.
화합물 47-5의 합성
상기 화합물은 화합물 1-7과 유사한 조건으로 제조하되, 용매 N,N-다이메틸폼아미드는 다이클로로메탄으로 대체하였다. MS-ESI: m/z 448.2 [M-100+1]+.
화합물 47-6의 합성
상기 화합물은 화합물 1-5를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 471.2 [M-56+1]+.
화합물 47의 합성
상기 화합물은 화합물 1을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 430.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 5.19-5.13 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.25 (d, 2H), 2.33-2.17 (m, 2H), 1.31-1.19 (m, 2H).
실시예 48
(S)-4-아미노-N-(1-시아노-2-(2-(3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
화합물 48-1의 합성
상기 화합물은 화합물 44-4와 유사한 조건으로 제조하되, 반응 온도는 120℃에서 110℃로 변경하였다. MS-ESI: m/z 482.2 [M+1]+.
화합물 48-2의 합성
상기 화합물은 화합물 1-4를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 467.2 [M+1]+.
화합물 48-3의 합성
상기 화합물은 화합물 1-6을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 367.2 [M+1]+.
화합물 48-4의 합성
상기 화합물은 화합물 1-7과 유사한 조건으로 제조하되, 용매 N,N-다이메틸폼아미드는 다이클로로메탄으로 대체하였다. MS-ESI: m/z 494.2 [M-100+1]+.
화합물 48-5의 합성
상기 화합물은 화합물 1-5를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 520.2 [M-56+1]+.
화합물 48의 합성
상기 화합물은 화합물 1을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 476.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 5.18-5.13 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.24 (d, 2H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H), 1.31-1.18 (m, 2H).
실시예 49
(S)-4-아미노-N-(1-시아노-2-(1-옥소-2-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
화합물 49-2의 합성
상기 화합물은 화합물 1-2를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 302.0 [M+1]+.
화합물 49-3의 합성
상기 화합물은 화합물 1-3을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 425.1 [M+1]+.
화합물 49-4의 합성
상기 화합물은 화합물 1-4를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 410.2 [M+1]+.
화합물 49-5의 합성
상기 화합물은 화합물 9-6을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 310.2 [M+1]+.
화합물 49-6의 합성
상기 화합물은 화합물 1-7을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 437.2 [M-100+1]+.
화합물 49-7의 합성
상기 화합물은 화합물 1-5과 유사한 조건으로 제조하되, 다이클로로메탄은 N,N-다이메틸폼아미드로 대체하였다. MS-ESI: m/z 519.3 [M+1]+.
화합물 49의 합성
상기 화합물은 화합물 1을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 419.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, 1H), 7.47-7.35 (m, 4H), 7.35-7.21 (m, 3H), 5.06-5.02 (m, 1H), 3.93 (t, 2H), 3.66-3.57 (m, 3H), 3.24-3.22 (m, 2H), 3.13-3.05 (m, 3H), 1.96-1.74 (m, 2H), 1.25-1.12 (m, 2H).
실시예 50
(S)-4-아미노-N-(1-시아노-2-(3-옥소-2-페닐아이소인돌린-5-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
화합물 50-1의 합성
상기 화합물은 화합물 1-2를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 288.0 [M+1]+.
화합물 50-2의 합성
상기 화합물은 화합물 1-3을 참조하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.17-3.12 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 1.31 (s, 9H).
화합물 50-3의 합성
상기 화합물은 화합물 1-4를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 340.1 [M-56+1]+.
화합물 50-4의 합성
상기 화합물은 화합물 9-6을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 296.5 [M+1]+.
화합물 50-5의 합성
상기 화합물은 화합물 1-7과 유사한 조건으로 제조하되, 용매 N,N-다이메틸폼아미드는 N,N-다이메틸폼아미드와 다이클로로메탄의 혼합 용매(1/5)로 대체하였다. MS-ESI: m/z 523.3 [M+1]+.
화합물 50-6의 합성
상기 화합물은 화합물 1-5를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 505.3 [M+1]+.
화합물 50의 합성
상기 화합물은 화합물 1을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 405.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 5.07-4.99 (m, 3H), 3.64-3.56 (m, 3H), 3.47-3.42 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.22-1.13 (m, 2H).
실시예 51
(S)-4-아미노-N-(1-시아노-2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
화합물 51-1의 합성
상기 화합물은 화합물 1-5를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 316.5 [M+1]+.
화합물 51-2의 합성
실온에서, 화합물 51-1(180 mg, 0.57 mmol)을 아세토나이트릴(5 mL)에 용해시킨 후, 트라이메틸클로로실란(186 mg, 1.71 mmol) 및 소듐 아이오다이드(256.6 mg, 1.71 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 메탄올(5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(50 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(50 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 실온에서 이를 N,N-다이메틸폼아미드(5 mL)에 용해시켰다. 4-((Tert-부톡시카보닐)아미노)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(176 mg, 0.72 mmol), O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(370 mg, 0.98 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(168 mg, 1.30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올=9/1)로 정제하여, 화합물 51-2를 수득하였다. MS-ESI: m/z 443.2 [M+1]+.
화합물 51의 합성
상기 화합물은 화합물 1을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 343.1 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.03-6.97 (m, 3H), 4.92-4.88 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 3H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.22-1.12 (m, 2H).
실시예 52
(S)-4-아미노-N-(1-시아노-2-(아이소크로만-7-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드 트라이플루오로아세테이트
화합물 52-2의 합성
실온에서, 화합물 52-1(10.00 g, 50.25 mmol)을 다이클로로메탄(200 mL)에 용해시킨 후, N,N-다이아이소프로필에틸아민(9.63 g, 74.64 mmol) 및 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드(9.30 g, 74.98 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산(50 mL) 및 포화 염수(50 mL)로 연속하여 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 화합물 52-2을 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS-ESI: m/z 289.3 [M+1]+.
화합물 52-3의 합성
0℃에서, 2-(4-브로모페닐)에탄-1-올(화합물 52-1)(14.69 g, 51.00 mmol)을 아세토나이트릴(200 mL)에 용해시킨 후, 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(3.40 g, 15.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해시키고, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액 용액(200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여, 화합물 52-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.24 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 2.79 (t, 2H).
화합물 52-4의 합성
상기 화합물은 화합물 1-3을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 236.4 [M-100+1]+.
화합물 52-5의 합성
상기 화합물은 화합물 1-4를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 321.2 [M+1]+.
화합물 52-6의 합성
상기 화합물은 화합물 9-6을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 221.2 [M+1]+.
화합물 52-7의 합성
상기 화합물은 화합물 1-7을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 448.3 [M+1]+.
화합물 52-8의 합성
상기 화합물은 화합물 1-5과 유사한 조건으로 제조하되, 다이클로로메탄은 N,N-다이메틸폼아미드로 대체하였다. MS-ESI: m/z 330.2 [M-100+1]+.
화합물 52의 합성
상기 화합물은 화합물 1을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 330.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (br s, 1H), 8.43 (br s, 3H), 7.16-7.05 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.04-4.99 (m, 1H), 4.67-4.59 (m, 2H), 3.91-3.79 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 4H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.67 (d, 1H), 1.49 (d, 1H).
실시예 53
(S)-4-아미노-N-(1-시아노-2-(4-(4-플루오로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-8-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
화합물 53-1의 합성
실온에서, 8-브로모-4-(4-플루오로페닐)-3,4-다이하이드로벤조[f][1,4]옥사제핀-5(2H)-온(화합물 44-4)(1.40 g, 4.17 mmol)을 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해시킨 후, 테트라하이드로푸란 중 보란 테트라하이드로푸란 착물 1 M 용액(10.4 mL, 10.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 물(100 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(100 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올=19/1)로 정제하여, 화합물 53-1을 수득하였다. MS-ESI: m/z 321.9 [M+1]+.
화합물 53-2의 합성
상기 화합물은 화합물 1-3을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 445.1 [M+1]+.
화합물 53-3의 합성
상기 화합물은 화합물 1-4를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 430.0 [M+1]+.
화합물 53-4의 합성
상기 화합물은 화합물 1-5를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 412.1 [M+1]+.
화합물 53-5의 합성
상기 화합물은 화합물 1-6을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 312.1 [M+1]+.
화합물 53-6의 합성
상기 화합물은 화합물 1-7과 유사한 조건으로 제조하되, N,N-다이메틸폼아미드는 다이클로로메탄으로 대체하였다. MS-ESI: m/z 439.4 [M-100+1]+.
화합물 53의 합성
상기 화합물은 화합물 1을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 439.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.93-6.85 (m, 4H), 6.75-6.71 (m, 2H), 5.06-5.00 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.91-3.76 (m, 4H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.33 (br s, 2H), 1.26-1.22 (m, 1H), 1.09-1.06 (m, 1H).
실시예 54
(S)-4-아미노-N-(1-시아노-2-(2-(4-플루오로페닐)아이소인돌린-5-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
화합물 54-1의 합성
상기 화합물은 화합물 44-4를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 305.9 [M+1]+.
화합물 54-2의 합성
상기 화합물은 화합물 53-1과 유사한 조건으로 제조하되, 반응 온도는 60℃에서 70℃로 변경하였다. MS-ESI: m/z 291.9 [M+1]+.
화합물 54-3의 합성
상기 화합물은 화합물 1-3을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 415.1 [M+1]+.
화합물 54-4의 합성
상기 화합물은 화합물 1-4를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 400.1 [M+1]+.
화합물 54-5의 합성
상기 화합물은 화합물 1-5를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 382.1 [M+1]+.
화합물 54-6의 합성
상기 화합물은 화합물 1-6을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 282.1 [M+1]+.
화합물 54-7의 합성
상기 화합물은 화합물 1-7과 유사한 조건으로 제조하되, 용매 N,N-다이메틸폼아미드는 다이클로로메탄으로 대체하였다. MS-ESI: m/z 509.1 [M+1]+.
화합물 54의 합성
상기 화합물은 화합물 1을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 409.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35-7.31 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.09 (t, 2H), 6.67-6.63 (m, 2H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.56-4.51 (m, 4H), 3.63-3.58 (m, 3H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.45-1.22 (m, 2H).
실시예 55
(S)-4-아미노-N-(1-시아노-2-(2-(4-플루오로벤조일)아이소인돌린-5-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
화합물 55-1의 합성
실온에서, 화합물 46-1(1.40 g, 7.1 mmol)을 다이클로로메탄(5 mL)에 용해시킨 후, 4-플루오로벤조일 클로라이드(1.42 g, 8.99 mmol) 및 트라이에틸아민(0.09 mL, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(20 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올=9/1)로 정제하여, 화합물 55-1을 수득하였다. MS-ESI: m/z 319.9 [M+1]+.
화합물 55-2의 합성
상기 화합물은 화합물 1-3을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 343.0 [M-100+1]+.
화합물 55-3의 합성
상기 화합물은 화합물 1-4를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 428.1 [M+1]+.
화합물 55-4의 합성
상기 화합물은 화합물 1-5를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 410.3 [M+1]+.
화합물 55-5의 합성
상기 화합물은 화합물 1-6을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 310.2 [M+1]+.
화합물 55-6의 합성
상기 화합물은 화합물 1-7을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 437.4 [M-100+1]+.
화합물 55의 합성
상기 화합물은 화합물 1을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 437.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71-7.68 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 2H), 4.93-4.90 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.69-3.60 (m, 3H), 3.53-3.48 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.23-1.12 (m, 2H).
실시예 56
(S)-4-아미노-N-(1-시아노-2-(2-(4-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
화합물 56-2의 합성
실온에서, 6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(화합물 56-1)(2.50 g, 11.85 mmol) 및 4-플루오로벤조일 클로라이드(1.90 g, 11.85 mmol)를 다이클로로메탄(50 mL)에 용해시킨 후, N,N-다이아이소프로필에틸아민(3.05 g, 23.70 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 소듐 바이카보네이트 수용액(50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(200 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여, 화합물 56-2를 수득하였다. MS-ESI: m/z 335.9 [M+1]+.
화합물 56-3의 합성
상기 화합물은 화합물 1-3을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 401.1 [M+1]+.
화합물 56-4의 합성
상기 화합물은 화합물 1-4를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 342.0 [M-100+1]+.
화합물 56-5의 합성
상기 화합물은 화합물 1-5를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 424.1 [M-100+1]+.
화합물 56-6의 합성
상기 화합물은 화합물 1-6을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 324.2 [M+1]+.
화합물 56-7의 합성
상기 화합물은 화합물 1-7과 유사한 조건으로 제조하되, N,N-다이메틸폼아미드는 다이클로로메탄으로 대체하였다. MS-ESI: m/z 451.1 [M-100+1]+.
화합물 56의 합성
상기 화합물은 화합물 1을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 451.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.52-7.50 (m, 2H), 7.32-7.27 (t, 2H), 7.20-7.09 (m, 3H), 6.05 (s, 2H), 4.94-4.90 (m, 1H), 4.72-4.55 (m, 2H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.65-3.51 (m, 5H), 3.20-3.09 (m, 2H), 2.82-2.80 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 1H), 1.24-1.14 (m, 2H).
실시예 57
(S)-4-아미노-N-(1-시아노-2-(2-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-카복스아미드
화합물 57-2의 합성
상기 화합물은 화합물 44-4와 유사한 조건으로 제조하되, 반응 온도는 120℃에서 110℃로 변경하였다. MS-ESI: m/z 321.9 [M+1]+.
화합물 57-3의 합성
상기 화합물은 화합물 53-1과 유사한 조건으로 제조하되, 반응 온도는 60℃에서 70℃로 변경하였다.
화합물 57-4의 합성
상기 화합물은 화합물 1-3을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 373.3 [M-56+1]+.
화합물 57-5의 합성
상기 화합물은 화합물 1-4를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 414.1 [M+1]+.
화합물 57-6의 합성
상기 화합물은 화합물 1-5를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 396.1 [M+1]+.
화합물 57-7의 합성
상기 화합물은 화합물 1-6을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 296.3 [M+1]+.
화합물 57-1의 합성
상기 화합물은 화합물 1-7과 유사한 조건으로 제조하되, N,N-다이메틸폼아미드는 다이클로로메탄으로 대체하였다. MS-ESI: m/z 523.5 [M+1]+.
화합물 57의 합성
상기 화합물은 화합물 1을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 423.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.17-7.07 (m, 3H), 7.06-6.94 (m, 4H), 5.01 (t, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.72-3.66 (m, 3H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.22-3.06 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.33-1.20 (m, 2H).
실시예 58
(S)-1-아미노-N-(1-시아노-2-(2-(4-플루오로페닐)-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)에틸)사이클로헥산-1-카복스아미드
화합물 58-2의 합성
실온에서, 6-메톡시-1,4-다이하이드로아이소퀴놀린-3(2H)-온(화합물 58-1)(5 g, 28.22 mmol), p-플루오로아이오도벤젠(6.90 g, 31.04 mmol), 구리 아이오다이드(536 mg, 2.82 mmol), 트랜스-N,N'-다이메틸-1,2-사이클로헥산다이아민(0.32 g, 2.82 mmol) 및 포타슘 포스페이트(16.24 g, 70.54 mmol)를 N,N-다이메틸폼아미드(80 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(200 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=9/1)로 정제하여, 화합물 58-2를 수득하였다. MS-ESI: m/z 272.0 [M+1]+.
화합물 58-3의 합성
실온에서, 화합물 58-2(5 g, 17.69 mmol)를 다이클로로메탄(50 mL)에 용해시켰다. 0℃에서, 다이클로로메탄 중 보론 트라이브로마이드 용액(26.54 mL, 26.54 mmol, 1 mol/L)을 적가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(100 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여, 화합물 58-3을 수득하였다. MS-ESI: m/z 257.9 [M+1]+.
화합물 58-4의 합성
실온에서, 화합물 58-3(3.70 g, 11.22 mmol) 및 트라이에틸아민(3.41 g, 33.66 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(30 mL)에 용해시킨 후, 0℃에서 N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)(4.81 g, 13.46 mmol)를 배취식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(100 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=4/1)로 정제하여, 화합물 58-4를 수득하였다. MS-ESI: m/z 389.9 [M+1]+.
화합물 58-5의 합성
상기 화합물은 화합물 14-B7을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 443.1 [M+1]+.
화합물 58-6의 합성
실온에서, 화합물 58-5(4.4 g, 9.55 mmol)를 메탄올 중 암모니아 8 M 용액(50 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 다이클로로메탄(30 mL)에서 연화처리하여, 화합물 58-6을 수득하였다. MS-ESI: m/z 428.1 [M+1]+.
화합물 58-7의 합성
상기 화합물은 화합물 14-B9와 유사한 조건으로 제조하되, 테트라하이드로푸란은 다이클로로메탄으로 대체하였다. MS-ESI: m/z 410.1 [M+1]+.
화합물 58-8의 합성
상기 화합물은 화합물 14를 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 310.1 [M+1]+.
화합물 58-9의 합성
상기 화합물은 화합물 14-A7을 참조하여 제조하였다. MS-ESI: m/z 481.1 [M-56+1]+.
화합물 58의 합성
상기 화합물은 화합물 14와 유사한 조건으로 제조하되, 반응 온도는 40℃에서 30℃로 변경하였다. MS-ESI: m/z 437.3 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 2H), 5.17-5.08 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 4H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 4H), 2.34-2.15 (m, 2H), 1.45 (br, 2H), 1.31-1.18 (m, 2H).
생물학적 검정
본 발명은 하기 테스트 실시예에 의해 추가로 기재되고 설명되지만, 이러한 테스트 실시예는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
테스트 실시예 1 시험관 내 rhCatC의 효소 활성 실험
1. 실험 재료
대조군 화합물 AZD7986
대조군 화합물은 CN 105980367의 제조 방법을 참조하여 수득할 수 있다.
2. 실험 절차
rhCatC 효소 활성에 대한 화합물 및 양성 대조군의 시험관내 억제 효과를 AMC 형광 검정으로 평가하였다. rhCatC는 기질 펩타이드 H-Gly-Arg-AMC의 반응을 촉매하고 AMC를 방출하여 형광을 생성할 수 있다. 검정은 검은색 바닥 384-웰 플레이트에서 수행되었으며, 초기 최대 농도는 일반적으로 30 μM이었고, 효소 활성은 반대수 희석에 의해 8가지 농도에서 테스트하였다.
1) 테스트 화합물 플레이트의 제조: 테스트 화합물 및 양성 대조군 AZD7986을 100% DMSO에 용해시켜 최종 농도가 10 mM인 화합물 원액을 수득하였다. 화합물을 실험 초기 최고 농도의 100X 농도로 384-웰 에코 플레이트에 DMSO로 희석하였다. 0.2 μL의 희석된 화합물을 나중에 사용하기 위해 검은색 바닥 384-웰 반응 플레이트에 피펫팅하였다. 음성 대조군 웰은 DMSO였다.
2) rhCatC의 활성화: RhCatC 및 rhCatL을 활성화 완충액에 첨가하여 rhCatC의 최종 농도가 100 μg/mL이고 rhCatL의 최종 농도가 20 μg/mL가 되도록 하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
3) 효소 활성 반응: 활성화된 rhCatC를 반응 완충액으로 0.4 μg/mL로 희석하였다. 용액을 검은색 바닥 384-웰 반응 플레이트에 첨가하였다(웰당 10 μL). 10 μL의 완충액을 비히클 대조군에 첨가하였다. 웰에 화합물을 함유하는 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 반응 완충액으로 H-Gly-Arg-AMC를 97 μM로 희석하고, 각 웰에 10 μL의 용액을 첨가하였다.
4) 형광 검출: 플레이트를 Envision으로 판독하고 Ex 355 nM 및 Em 460 nM에서 형광 강도를 측정하였다.
5) 억제율 및 IC50 계산: 억제율: 식 (1): 억제율 % = (최대값 - 신호값)/(최대값 - 최소값) × 100, 이때, 최대값은 DMSO 컨트롤의 판독값을 의미하고, 최소값은 효소 활성이 없는 대조군의 판독 값을 나타냄; IC50 값: 식 (2): Y = 하단 플랫폼 값 + (상단 플랫폼 값 - 하단 플랫폼 값)/(1 + (IC50/X) × HillSlope), 이때 Y는 % 억제율이고, X는 화합물 농도임.
RLU 데이터를 판독하고, 억제율을 계산하고, 농도 및 억제율의 피팅 곡선에 따라 IC50 값을 계산하였다.
상기 테스트를 통해 본 발명 화합물의 CatC 효소 활성에 대한 시험관 내 억제 활성을 결정하였으며, 수득한 IC50 값을 표 1에 나타내었다.
[표 1]
테스트 실시예 2 시험관 내 CatC 세포 활성 실험
1. 실험 재료
2. 실험 절차
완전한 배양 배지 RPMI 1640+10% FBS를 제형화하고 잘 혼합하였다. U937 세포주를 소생시켜 약 2세대 동안 계대하여 성장 상태가 좋은 세포주를 선별하였다. 세포 현탁액을 원심분리관에 옮기고 800~1000rpm에서 3 내지 5분 동안 원심분리하였다. 상등액을 버렸다. 적절한 부피의 배양 배지를 원심분리기 튜브에 첨가하고, 부드럽게 피펫팅하여 세포를 고르게 재현탁하였다. Vi-Cell XR 세포 계수기를 사용하여 세포를 계수하였다 세포 현탁액을 적절한 농도로 조정하였다. 세포 현탁액을 384-웰 플레이트(25000 μL/웰)에 첨가하였다. 화합물을 DMSO를 사용하여 10mM 용액으로 제형화하였다. 화합물을 DMSO로 희석하여 1 mM 용액을 수득하고, DMSO로 HPD300으로 반대수 희석을 수행하여 10개의 농도를 수득하였다. Gly-Phe-AFC를 DMSO를 사용하여 35mM 용액으로 배합하고 제형화하였다. Gly-Phe-AFC를 무혈청 배양 배지를 사용하여 1.75 mM로 제형화하였다. 화합물을 첨가하고 인큐베이터에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 기질-AFC를 첨가하였다(플레이트에 12.5 μL 첨가). 플레이트를 30분 동안 인큐베이션하고 판독하였다. EnSpire로 플레이트를 판독하고, Ex 400 nm 및 Em 505 nm에서 형광 값을 측정하였다. 하기 식에 따라 억제율을 계산하였다: 억제율(%) = (1 - (RFU 화합물 - RFU 블랭크)/(RFU DMSO - RFU 블랭크)) × 100%. XLFit를 사용하여 약물 효능 억제율 곡선을 그리고 IC50 값을 계산하였다. 4-매개변수 모델 [fit = (A + ((B - A)/ (1 + ((C/x) ^D))))]을 사용하였다.
상기 테스트를 통해 본 발명 화합물의 CatC 세포 활성에 대한 시험관 내 억제 활성을 결정하였으며, 수득한 IC50 값을 표 2에 나타내었다.
[표 2]
테스트 실시예 3 BALB/c 마우스에서 화합물의 약동학적 실험
1. 실험 재료:
BALB/c 마우스(수컷, 20 내지 30 g, 절식)
2. 실험 절차:
정맥 또는 경구 투여 후 표준 프로토콜에 의해 설치류에서 화합물의 약동학적 특성을 결정하였다. 실험에서, 화합물을 투명한 용액으로 제형화하고, 단회 정맥 주사 또는 경구 투여에 의해 마우스에 투여하였다. 정맥 주사 비히클은 5% 다이메틸 설폭사이드와 95%(30% 설포부틸에터 사이클로덱스트린 수용액)의 혼합 비히클이었다. 경구 비히클은 0.5% 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 0.1% 폴리소르베이트 80 수용액이다. 24시간 이내의 전혈 샘플을 채취하고 상등액을 분리하여 혈장 샘플을 수득하였다. LC-MS/MS 분석법으로 혈장 농도를 정량 분석하였고, 약동학적 매개변수, 예컨대 피크 농도(Cmax), 청소율(Cl), 반감기(T1/2), 분포 용적(Vdss) 및 약물-시간 곡선하 면적(AUC)을 계산하였다.
BALB/c 마우스에서의 본 발명의 화합물의 약동학적 실험에서 결정된 매개변수를 표 3에 나타내었다.
[표 3]
PK 데이터로부터, AZD7986과 비교하여 화합물 14의 경구 노출은 3.1배 증가, 정맥 노출은 1.8배 증가, 제거율은 약 1.8배 감소, 경구 생체이용률은 증가한 것을 알 수 있다. 요약하면, 화합물 14는 BALB/c 마우스에서 AZD7986보다 우수한 PK 특성을 갖는다.
테스트 실시예 4 비글 개에서 화합물의 약동학적 실험
1. 실험 재료:
비글 개(수컷, 9 내지 11 kg)
2. 실험 절차:
정맥 또는 경구 투여 후 표준 프로토콜에 의해 비글 개에서 화합물의 약동학적 특성을 결정하였다. 실험에서, 화합물을 투명한 용액으로 제형화하고, 단회 정맥 주사 또는 경구 투여에 의해 비글 개에게 투여하였다. 정맥 주사 비히클은 5% 다이메틸 설폭사이드와 95%(28% 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린 수용액)의 혼합 비히클이었다. 경구 비히클은 0.5% 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 0.1% 폴리소르베이트 80 수용액이다. 24시간 이내의 전혈 샘플을 채취하고 상등액을 분리하여 혈장 샘플을 수득하였다. 샘플을 원심분리하여 상등액을 수득하고, 동일한 부피의 물을 첨가하였다. 생성된 용액을 원심분리하여 상등액을 수득하고, 이를 분석기에 주입하였다. LC-MS/MS 분석법으로 혈장 농도를 정량 분석하였고, 약동학적 매개변수, 예컨대 피크 농도(Cmax), 청소율(Cl), 반감기(T1/2), 분포 용적(Vdss) 및 약물-시간 곡선하 면적(AUC)을 계산하였다.
비글 개에서의 본 발명의 화합물의 약동학적 실험에서 결정된 매개변수를 표 4에 나타내었다.
[표 4]
PK 데이터로부터, AZD7986과 비교하여 화합물 14의 경구 노출은 3.0배 증가, 정맥 노출은 3.4배 증가, 제거율은 약 3배 감소한 것을 알 수 있다. 요약하면, 화합물 14는 비글 개에서 AZD7986보다 우수한 PK 특성을 갖는다.
테스트 실시예 5 C57BL/6 마우스의 표적 결합 모델
1. 실험 프로토콜:
호중구에서 CatC 다운스트림의 호중구 엘라스타제(neutrophil elastase; 이하 NE) 활성에 대한 화합물의 억제 효과를 조사하기 위해, 암컷 C57BL/6 마우스에게 하기 표에 따라 투여하였다:
화합물 비히클: 0.5% HPMC, 0.1% Tween-80, pH 3.0, 0.1 M 시트레이트 완충액.
2. 실험 절차:
화합물 또는 비히클 대조군을 8일 동안 연속적으로 투여하였다. 1일차 내지 7일차에, 화합물 또는 비히클 대조군을 6시간의 투여 간격으로 1일 2회 투여하였다. 8일차에, 제1 투여 1시간 후 테스트 물질을 수집하였다. 골수에서 NE 프로테아제 활성을 확인하기 위해 마우스의 대퇴골과 경골을 채취하고, 미리 냉각시킨 RPMI1640 배양액으로 즉시 세척하여 골수세포를 수득하였다. 샘플을 400 g에서 10분 동안 원심분리하고, 미리 냉각된 Dulbecco 포스페이트 완충액으로 1회 세척하였다. 골수 세포 샘플에 대해 적혈구 용해를 수행하였다. 각 샘플에 대해 5 mL의 적혈구 용해물(BD #555899)을 사용하고 샘플을 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 샘플을 200 g에서 5분 동안 원심분리하고 상등액을 버렸다. 샘플을 Dulbecco의 포스페이트 완충액으로 1회 세척하고 400 g에서 5분 동안 원심분리한 후 계수하였다. 세포 용해물(50mM 트리스 하이드로클로라이드 완충액, 500mM 소듐 클로라이드 용액, 1% Triton X-100 pH 7.5)을 5e7 세포/mL의 세포 밀도로 첨가하고, 샘플을 얼음 위에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 샘플을 10,000 g, 4℃에서 5분간 원심분리하여 상등액을 수득하였다. 상등액은 프로테아제 활성을 측정할 때까지 -80℃에서 보관하였다. 각 그룹의 세포 용해물에서 프로테아제 활성은 NE 프로테아제 활성 검출 키트(Sigma-Aldrich MAK246)를 사용하여 결정되었다. 7.5 μL의 3x 희석된 골수 세포 용해물 또는 7.5 μL의 이중-희석된 NE 표준 및 7.5 μL의 25x 희석된 기질을 384-웰 플레이트에 첨가하고, NE 프로테아제 활성을 즉시 Ex 380 nm 및 Em 500 nm에서 30분 동안 실시간으로 모니터링 하였다. 선형 반응 시간 내의 RFU를 결정하고, 샘플의 NE 프로테아제 활성(ng/ml)을 표준 곡선으로 보정하였다. 퍼센트 억제율은 (비히클 대조군 - 화합물군)/비히클 대조군 × 100%로 계산하였다.
3. 실험 결론: 퍼센트 억제율이 도 1 및 도 2에 도시된다.
3mg/kg의 용량에서, 화합물 14 및 화합물 32는 둘 다 마우스 약력학 모델에서 기준 화합물 AZD7986보다 더 높은 NE 프로테아제 활성 억제율을 나타냈다.
Claims (37)
- 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로, 단일 결합, -C(R3b)2-O-, -C(R3b)2-C(R3b)2-, -O-C(R3b)2-, -C(R3b)2-, 산소 원자 및 -NR3b-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1 및 X2 중 적어도 하나는 -C(R3b)2-이고;
고리 C는 페닐, 나프틸 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 페닐, 나프틸 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 1 내지 3개의 R3b로 임의적으로 치환되고;
고리 A는 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 및 아릴은 각각 독립적으로, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 아실, 아미도, 옥소, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, 이때 알킬 및 알콕시는 각각 독립적으로 하나 이상의 R3a로 임의적으로 치환되고;
각각의 R3a는 독립적으로 수소, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노, 아미노, 아실, 아미도, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 5- 내지 6-원 아릴 및 3- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 5- 내지 6-원 아릴 및 3- 내지 6-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
각각의 R3b는 독립적으로 수소, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노, 아미노, 아실, 아미도, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 5- 내지 6-원 아릴, 3- 내지 6-원 헤테로아릴, 메탄설포닐 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 5- 내지 6-원 아릴 및 3- 내지 6-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노, 알킬, 사이클로알킬, 아미노, 아미도, 아실, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시 및 사이클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0 내지 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고; 바람직하게는, n은 1 내지 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이다. - 제1항에 있어서,
화학식 VI의 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
고리 C는 페닐, 나프틸 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 페닐, 나프틸 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 1 내지 3개의 R3b로 임의적으로 치환되고;
R1, n, 고리 A 및 R3b는 제1항에 정의된 바와 같다. - 제1항에 있어서,
화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로, -C(R3b)2-, 산소 원자 및 -NR3b-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1 및 X2 중 적어도 하나는 -C(R3b)2-이고; 바람직하게는, X1은 산소 원자 또는 -NR3b-이고, X2는 -C(R3b)2-이고; 더욱 바람직하게는, X1은 산소 원자이고, X2는 -C(R3b)2-이고;
고리 C는 페닐, 나프틸 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 페닐, 나프틸 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로, 1 내지 3개의 R3b로 임의적으로 치환되고;
R1, n, 고리 A 및 R3b는 제1항에 정의된 바와 같다. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 A가 3- 내지 15-원 헤테로사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로아릴 및 C6-8 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 3- 내지 15-원 헤테로사이클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로아릴 및 C6-8 아릴이 각각 독립적으로, 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 아미노, 아실, 아미도, 옥소, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, 이때 알킬 및 알콕시가 각각 독립적으로, 하나 이상의 R3a로 임의적으로 치환되고, R3a가 화학식 I는 제1항에 정의된 바와 같고;
바람직하게는, 고리 A가 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬이고, 이때 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬이 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, 이때 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시가 각각 독립적으로, 1 내지 3개의 R3a로 임의적으로 치환되고, R3a는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
헤테로원자가 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자, 바람직하게는 질소 원자 또는 산소 원자로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 A가 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 , 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
이때 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시가 각각 독립적으로 1 내지 3개의 R3a로 임의적으로 치환되고, R3a는 제1항에 정의된 바와 같고;
바람직하게는, 고리 A가 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 , 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
이때 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시가 각각 독립적으로 1 내지 3개의 R3a로 임의적으로 치환되고, R3a는 제1항에 정의된 바와 같고;
더욱 바람직하게는, 고리 A가 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 옥소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 이고;
이때 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시가 각각 독립적으로 1 내지 3개의 R3a로 임의적으로 치환되고, R3a는 제1항에 정의된 바와 같고;
가장 바람직하게는, 고리 A가 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제6항에 있어서,
고리 A가 중수소, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 이고;
바람직하게는, 고리 A가 중수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 이고;
더욱 바람직하게는, 고리 A가 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서, 화학식 VI의 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 나이트로, 시아노, 아미노, 옥소 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0 내지 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고, 바람직하게는, m은 0이고;
R1, n, 고리 C 및 R3b는 제1항에 정의된 바와 같다. - 제2항에 있어서,
화학식 VI의 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 나이트로, 시아노, 아미노, 옥소 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0 내지 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고, 바람직하게는, m은 0이고;
R1, n, 고리 C 및 R3b는 제2항에 정의된 바와 같다. - 제1항에 있어서,
하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고;
[상기 식에서, R1, n, X1, X2 및 고리 C는 제3항에 정의된 바와 같음]
바람직하게는, 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고;
[상기 식에서, R1, n, X1, X2 및 고리 C는 제3항에 정의된 바와 같음];
더욱 바람직하게는, 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[상기 식에서, R1, n, X1, X2 및 고리 C는 제3항에 정의된 바와 같음]. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, 아실, 아미도, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R1이 할로겐, 하이드록시, 시아노, 아미노, 나이트로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, R1이 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 할로겐, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R1이 할로겐이고; 더욱 바람직하게는, R1이 불소인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
n이 0 내지 2으로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이고; 바람직하게는, n이 1 또는 2로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 C가 페닐, 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 페닐, 및 가 각각 독립적으로, 1 내지 3개의 R3b로 임의적으로 치환되고, R3b는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 C기 페닐이고, 이때 페닐이 1 내지 3개의 R3b로 임의적으로 치환되고, R3b는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 C가 이고, 이때 가 1 내지 3개의 R3b로 임의적으로 치환되고, R3b는 제1항에 정의된 바와 같은, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R3a가 독립적으로 수소, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R3a가 독립적으로 수소, 불소, 염소, 중수소, 옥소(=O), 하이드록시, 아미노, 메톡시, 사이클로프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 피리디닐, 피페리디닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는, R3a가 수소 또는 아미노인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R3b가 독립적으로 수소, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노, 아미노, 아실, 아미도, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 5- 내지 6-원 아릴 및 3- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐옥시, C2-6 알키닐옥시, C3-6 사이클로알킬, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, C3-8 사이클로알케닐옥시, 5- 내지 6-원 아릴 및 3- 내지 6-원 헤테로아릴이 각각 독립적으로, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고; 바람직하게는, 각각의 R3b가 독립적으로 수소, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R3b가 독립적으로 수소, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노, 아미노, 아실 및 아미도로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, 각각의 R3b가 독립적으로 할로겐 또는 시아노인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R3b가 독립적으로 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬이고, 이때 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬이 할로겐, 시아노 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R3b가 독립적으로 수소, 할로겐, 중수소, 시아노, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 메탄설포닐 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬이 , , 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R3b가 독립적으로 수소, 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로, 시아노, 아미노, 아미도, 아세틸, 메탄설포닐, 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R3b가 독립적으로 시아노, 메탄설포닐 및 으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R3b가 시아노인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R3b가 독립적으로 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고, 이때 C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시가 할로겐, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R3b가 독립적으로 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알콕시, 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴이 각각 독립적으로, 불소, 염소, 중수소, 하이드록시, 옥소, 나이트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R3b가 독립적으로 수소, 불소, 염소, 중수소, 옥소(=O), 하이드록시, 아미노, 메톡시, 사이클로프로폭시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 피리디닐, 피페리디닐 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는, R3b가 수소, 메틸, 옥소, 불소 및 염소로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서, 화학식 VI의 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
. - 제1항에 있어서,
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
. - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 동위원소 치환체로서, 바람직하게는, 중수소 원자 치환체인, 동위원소 치환체.
- 치료적 유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 제30항에 따른 동위원소 치환체, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 치료적 유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 제30항에 따른 동위원소 치환체, 또는 제31항에 따른 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 카텝신 C-관련 장애의 예방 및/또는 치료 방법.
- 치료적 유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 제30항에 따른 동위원소 치환체, 또는 제31항에 따른 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 천식, 폐쇄성 폐질환, 기관지확장증, ANCA-관련 혈관염, 건선, 알파 1-항트립신 결핍증, 루푸스 신장염, 당뇨병, 염증성 장 질환 또는 류마티스 관절염의 예방 및/또는 치료 방법.
- 카텝신 C-관련 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 제30항에 따른 동위원소 치환체, 또는 제31항에 따른 약학 조성물의 용도.
- 천식, 폐쇄성 폐질환, 기관지확장증, ANCA-관련 혈관염, 건선, 알파 1-항트립신 결핍증, 루푸스 신장염, 당뇨병, 염증성 장 질환 또는 류마티스 관절염의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 제30항에 따른 동위원소 치환체, 또는 제31항에 따른 약학 조성물의 용도.
- 하기 화학식의 화합물:
상기 식에서, R1, n, 고리 C 및 R3b는 제2항에 정의된 바와 같다. - 하기 화학식의 화합물:
상기 식에서, R1, n, 고리 C 및 R3b는 제2항에 정의된 바와 같다.
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