TW202404961A - 苯并［ｃ］色滿化合物的可藥用鹽、其多晶型及用途 - Google Patents

苯并［ｃ］色滿化合物的可藥用鹽、其多晶型及用途 Download PDF

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Abstract

本揭露關於苯并[c]色滿化合物的可藥用鹽、其多晶型及用途。具體提供了一種式I所示化合物的可藥用鹽、其多晶型及用途。該可藥用鹽選自鹽酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、L-酒石酸鹽、馬來酸鹽、對甲苯磺酸鹽、硫酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽和氫溴酸鹽。該可藥用鹽及其多晶型提高了生物利用度和穩定性，可組織蛋白酶C抑制劑用於治療氣喘、阻塞性肺病、支氣管擴張、ANCA相關性血管炎、銀屑病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、狼瘡性腎炎、糖尿病、炎症性腸病、風濕性關節炎、鼻竇炎、化膿性汗腺炎或癌症。

Description

苯并[c]色滿化合物的可藥用鹽、其多晶型及用途
本揭露屬於醫藥技術領域，關於一種苯并[c]色滿化合物的可藥用鹽、其多晶型及用途。
組織蛋白酶是廣泛存在於多種組織細胞溶酶體內的一類蛋白水解酶，根據其結構和催化型，組織蛋白酶被分為絲胺酸蛋白酶(組織蛋白酶A和G)、天冬胺酸蛋白酶(組織蛋白酶D和E)和半胱胺酸蛋白酶3類。其中，半胱胺酸蛋白酶是最大的組織蛋白酶家族，包括11種蛋白酶：組織蛋白酶B、C、F、H、K、L、O、S、W、V和Z。
組織蛋白酶C(cathepsin C)也已知為二肽基肽酶I或“DPP1”，DPP1組成性地表達於許多組織中，其中在肺、腎、肝和脾中水平最高。最近公佈的一些研究已經開始描述組織蛋白酶C在某些炎症過程中起到的作用。例如：Adkison等發表的J Clin Invest.2002 Feb；109(3)：363-71；Tinh等發表的Archives of Biochemistry and Biophysics.2002 403：160-170；從這些研究看來，組織蛋白酶C與某些絲胺酸蛋白酶在顆粒中共表 達，並起到將這些蛋白酶的前體形式加工成活性形式的作用，然後從募集到炎症部位的炎性細胞顆粒中釋放出來。一旦被激活，這些蛋白酶具有許多功能，包括各種細胞外基質組分的降解，它們一起可以傳播組織損傷和慢性炎症。
WO 2004/110988涉及某些腈衍生物及其作為DPP1抑制劑的用途。
WO 2009/074829涉及肽基腈及其作為DPP1抑制劑的用途。
WO 2010/128324涉及α-胺基醯胺腈及其作為DPP1抑制劑的用途。
WO 2012/119941涉及肽基腈化合物及其作為DPP1抑制劑的用途。
WO 2013/041497涉及N-[1-氰基-2-(苯基)乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲醯胺及其作為DPP1抑制劑的用途。
WO 2001/096285和WO 2003/048123涉及對半胱胺酸蛋白酶具有抑制性活性的β-胺基醯胺腈。
WO 2015/110826涉及α-胺基醯胺腈及其作為DPP1抑制劑的用途。
WO 2022/117059提供一種組織蛋白酶C抑制劑，其化學名為(S)-N-((S)-1-氰基-2-(8-氰基-2-氟-6H-苯并[c]色滿-3-基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺，具有式I所示的結構，
Figure 112120883-A0202-12-0003-4
作為藥用活性成分的晶型往往影響到該藥物的化學穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定形的藥物產品沒有規則的晶型結構，往往具有其它缺陷，比如產物穩定性較差，析晶較細，過濾較難，易結塊，流動性差等。藥物的多晶型對產品儲存、生產及放大有不同的要求。因此，深入研究上述化合物的晶型，改善上述化合物的各方面性質是很有必要的。
本揭露提供了一種式I所示化合物的可藥用鹽，其中該可藥用鹽為酸式加成鹽，選自鹽酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、L-酒石酸鹽、馬來酸鹽、對甲苯磺酸鹽、硫酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽和氫溴酸鹽，較佳地，該可藥用鹽為結晶形式，
Figure 112120883-A0202-12-0003-5
在一些實施方案中，式I所示化合物的可藥用鹽，其中該式I所示化合物與酸分子或酸根的化學配比1：0.5至1：3，較佳1：0.5、1：1、1：1.2、1：2或1：3；更佳1：1。
在一些實施方案中，式I所示化合物的可藥用鹽，其中該式I所示化合物的可藥用鹽為鹽酸鹽，該式I所示化合物與鹽酸根的化學配比為1：1。
本揭露還提供一種上述可藥用鹽的製備方法，其包括將式I所示化合物與酸成鹽的步驟。在某些實施方案中，式I所示化合物與酸成鹽的步驟在溶劑中進行，該溶劑選自二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、甲醇、乙醇、、異丙醇、四氫呋喃、丙酮、1,4-二噁烷、水、二甲基亞碸和乙酸乙酯中的一種或多種，較佳丙酮、甲醇、乙醇、乙醇/水、異丙醇/水、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、二甲基亞碸/水、1,4-二噁烷、甲醇/水、N,N-二甲基甲醯胺和二氯甲烷。
本揭露還提供一種式I所示化合物的鹽酸鹽A晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在7.043、12.430、14.356、14.840和15.250處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的鹽酸鹽A晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在7.043、8.719、10.737、12.430、14.356、14.840、15.250和17.686處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的鹽酸鹽A晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在7.043、8.719、10.737、 12.430、14.356、14.840、15.250、17.686、21.697、22.305、25.635和27.433處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的鹽酸鹽A晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示。
在一些實施方案中，式I所示化合物的鹽酸鹽A晶型，其中DSC譜圖在268℃處有吸熱峰，該吸熱峰的誤差範圍為±2℃。
本揭露還提供一種上述的式I所示化合物的鹽酸鹽A晶型的製備方法，包括：
a)將式I所示化合物的鹽酸鹽溶於溶劑A；
b)攪拌；
在一些實施方案中，該的製備方法還包括離心、洗滌和/或乾燥步驟。
在一些實施方案中，式I所示化合物的鹽酸鹽A晶型的製備方法，該溶劑A選自水、C1-4酮類溶劑、C1-4醇類溶劑、水和C1-4醇類溶劑的混合溶劑、C1-4酯類溶劑、C1-4腈類溶劑、四氫呋喃、二甲基亞碸和水的混合溶劑以及1,4-二噁烷；該醇類溶劑較佳丙酮、甲醇、乙醇、乙醇/水、異丙醇/水、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、二甲基亞碸/水、1,4-二噁烷以及甲醇/水。
在一些實施方案中，式I所示化合物的鹽酸鹽A晶型的製備方法，每毫克式I所示化合物溶於0.01-0.05ml的溶劑A中；更佳每毫克式I所示化合物溶於0.01-0.03ml的溶劑A中。
在一些實施方案中，式I所示化合物的鹽酸鹽A晶型的製備方法中，水和醇類溶劑的混合溶劑為水和甲醇的混合溶劑，其中水和該甲 醇的莫耳比為0.10-0.95，較佳0.14、0.26、0.37、0.47、0.57、0.66、0.74、0.82、0.90。
本揭露還提供一種上述式I所示化合物的鹽酸鹽A’晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在8.452、12.476、15.884、17.037、17.227、22.328和23.566處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的鹽酸鹽A’晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在8.452、10.537、12.476、15.884、17.037、17.227、20.784、22.328、23.566和27.567處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的鹽酸鹽A’晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在8.452、10.537、12.476、13.296、14.332、15.884、17.037、17.227、20.784、22.328、23.566和27.567處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的鹽酸鹽A’晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在8.452、10.537、12.476、13.296、14.332、15.884、17.037、17.227、20.784、21.329、22.328、23.566、24.497、25.221和27.567處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的鹽酸鹽A’晶型，其中DSC譜圖在161℃處有吸熱峰，該吸熱峰的誤差範圍為±2℃。
本揭露還提供一種上述式I所示化合物的甲磺酸鹽B晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在6.717、8.783、13.969、15.902、16.647和17.515處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的甲磺酸鹽B晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在6.717、8.105、8.783、13.969、15.902、16.647和17.515處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的甲磺酸鹽B晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在6.717、8.105、8.783、13.969、15.902、16.647、17.515、20.446、21.069、21.645和24.665處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的甲磺酸鹽B晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在6.717、8.105、8.783、13.969、15.902、16.647、17.515、20.446、21.069、21.645、23.549、24.665、26.284、27.289和27.667處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的甲磺酸鹽B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖6所示。
在一些實施方案中，式I所示化合物的甲磺酸鹽B晶型，其中DSC譜圖在161℃處有吸熱峰，該吸熱峰的誤差範圍為±2℃。
本揭露還提供一種上述式I所示化合物的甲磺酸鹽C晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在7.747、11.163、12.676、 15.268、16.824、18.549和19.759處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的甲磺酸鹽C晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在4.522、7.747、11.163、12.676、15.268、16.824、18.549和19.759處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的甲磺酸鹽C晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在4.522、7.747、11.163、12.676、15.268、16.824、18.549、19.759、21.460、24.637和25.497處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的甲磺酸鹽C晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在4.522、7.747、11.163、12.676、15.268、16.824、18.549、19.759、21.460、22.539、24.637和25.497處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的甲磺酸鹽C晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖9所示。
在一些實施方案中，式I所示化合物的甲磺酸鹽C晶型，其中DSC譜圖在194℃處有吸熱峰，該吸熱峰的誤差範圍為±2℃。
本揭露還提供一種上述式I所示化合物的磷酸鹽D晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在9.593、12.831、13.464、15.666、18.161和19.245處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，一種式I所示化合物的磷酸鹽D晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在8.491、9.593、12.831、13.464、13.954、14.943、15.666、16.616、17.259、18.161和19.245處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，一種式I所示化合物的磷酸鹽D晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在4.213、6.650、8.491、9.593、10.897、12.831、13.464、13.954、14.943、15.666、16.616、17.259、18.161和19.245處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，一種式I所示化合物的磷酸鹽D晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在4.213、6.650、8.491、9.593、10.897、12.831、13.464、13.954、14.943、15.666、16.616、17.259、18.161、19.245、24.822、25.665和26.618處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的磷酸鹽D晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖12所示。
在一些實施方案中，式I所示化合物的磷酸鹽D晶型，其中DSC譜圖在130℃和143℃有吸熱峰，該吸熱峰的誤差範圍為±2℃。
本揭露還提供一種上述式I所示化合物的L-酒石酸鹽E晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在6.383、9.081、12.936、16.161和18.397處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的L-酒石酸鹽E晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在6.383、9.081、12.936、 14.400、16.161、18.397和19.489處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的L-酒石酸鹽E晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在6.383、9.081、12.936、14.400、16.161、18.397、19.489、23.786、24.536和26.203處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的L-酒石酸鹽E晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖15所示。
在一些實施方案中，式I所示化合物的L-酒石酸鹽E晶型，其中DSC譜圖在132℃處有吸熱峰，該吸熱峰的誤差範圍為±2℃。
本揭露還提供一種上述式I所示化合物的氫溴酸鹽F晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在7.133、12.485、14.422、17.721和18.823處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的氫溴酸鹽F晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在6.152、7.133、10.827、12.485、14.422、17.721和18.823處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的氫溴酸鹽F晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在6.152、7.133、10.827、12.485、14.422、17.721、18.823、20.738、21.656、22.309、23.238、25.116、25.672和27.416處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20。
在一些實施方案中，式I所示化合物的氫溴酸鹽F晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖18所示。
在一些實施方案中，式I所示化合物的氫溴酸鹽F晶型，其中DSC譜圖在99℃和216℃處有吸熱峰，該吸熱峰的誤差範圍為±2℃。
本揭露所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ為布拉格角，單位為°或度；每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.20(包括超過1位小數的數字經過四捨五入後的情況)，具體為-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
本揭露還提供一種醫藥組成物，含有上述式I所示化合物的可藥用鹽、式I所示化合物的鹽酸鹽A晶型、式I所示化合物的甲磺酸鹽的B晶型、式I所示化合物的甲磺酸鹽的C晶型、式I所示化合物的磷酸鹽的D晶型、式I所示化合物的L-鹽E晶型、式I所示化合物的氫溴酸鹽F晶型和藥學上可接受的賦形劑。
本揭露還提供一種醫藥組成物的製備方法，包括將式I所示化合物的鹽酸鹽A晶型、式I所示化合物的甲磺酸鹽的B晶型、式I所示化合物的甲磺酸鹽的C晶型、式I所示化合物的磷酸鹽的D晶型、式I所示化合物的L-酒石酸鹽E晶型、式I所示化合物的氫溴酸鹽F晶型與藥學上可接受的賦形劑混合的步驟。
本揭露還涉及上述式I所示化合物的可藥用鹽、式I所示化合物的鹽酸鹽A晶型、式I所示化合物的甲磺酸鹽的B晶型、式I所示化合物的甲磺酸鹽的C晶型、式I所示化合物的磷酸鹽的D晶型、式I所示化合物的L-酒石酸鹽E晶型、式I所示化合物的氫溴酸鹽F晶型或上述組成物在製備用於預防和/或治療氣喘、阻塞性肺病、支氣管擴張、ANCA相關性血管炎、銀屑病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、狼瘡性腎炎、糖尿病、炎症性腸病、風濕性關節炎、鼻竇炎、化膿性汗腺炎或癌症的藥物中的用途。
本揭露還涉及一種用於預防和/或治療氣喘、阻塞性肺病、支氣管擴張、ANCA相關性血管炎、銀屑病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、狼瘡性腎炎、糖尿病、炎症性腸病、風濕性關節炎、鼻竇炎、化膿性汗腺炎或癌症的方法，其包括向需要其的受試者施用治療有效量的上述式I所示化合物的可藥用鹽、式I所示化合物的鹽酸鹽A晶型、式I所示化合物的甲磺酸鹽的B晶型、式I所示化合物的甲磺酸鹽的C晶型、式I所示化合物的磷酸鹽的D晶型、式I所示化合物的L-酒石酸鹽E晶型、式I所示化合物的氫溴酸鹽F晶型或上述組成物。
本揭露還涉及上述式I所示化合物的可藥用鹽、式I所示化合物的鹽酸鹽A晶型、式I所示化合物的甲磺酸鹽的B晶型、式I所示化合物的甲磺酸鹽的C晶型、式I所示化合物的磷酸鹽的D晶型、式I所示化合物的L-酒石酸鹽E晶型、式I所示化合物的氫溴酸鹽F晶型或上述組成物，其用於預防和/或治療氣喘、阻塞性肺病、支氣管擴張、ANCA相關性血管炎、銀屑病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、狼瘡性腎炎、糖尿病、炎症性腸病、風濕性關節炎、鼻竇炎、化膿性汗腺炎或癌症。
本揭露中所述的“賦形劑”包括但不限於任何已經被美國食品和藥物管理局批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑或乳化劑。
本揭露晶型製備方法中所用的起始原料可以是任意形式的化合物，具體形式包括但不限於：無定形、任意晶型、水合物、溶劑合物等。
本揭露中所述的“差示掃描量熱分析或DSC”是指在樣品升溫或恆溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變信息。
本揭露中數值如有關物質含量為測定計算的數據，不可避免存在一定程度的誤差。一般而言，±10%均屬於合理誤差範圍內。隨其所用之處的上下文而有一定程度的誤差變化，該誤差變化不超過±10%，可以為±9%、±8%、±7%、±6%、±5%、±4%、±3%、±2%或±1%，較佳±5%。
圖1為式I所示化合物鹽酸鹽A晶型的XRPD圖；
圖2為式I所示化合物鹽酸鹽A晶型的DSC圖；
圖3為式I所示化合物鹽酸鹽A晶型的TGA圖；
圖4為式I所示化合物鹽酸鹽A晶型的DVS圖；
圖5為式I所示化合物鹽酸鹽A晶型的DVS前後的XRPD圖(其中，上方的是DVS前的XRPD譜圖，下方的是DVS後的XRPD譜圖)；
圖6為式I所示化合物甲磺酸鹽B晶型的XRPD圖；
圖7為式I所示化合物甲磺酸鹽B晶型的DSC圖；
圖8為式I所示化合物甲磺酸鹽B晶型的TGA圖；
圖9為式I所示化合物甲磺酸鹽C晶型的XRPD圖；
圖10為式I所示化合物甲磺酸鹽C晶型的DSC圖；
圖11為式I所示化合物甲磺酸鹽C晶型的TGA圖；
圖12為式I所示化合物磷酸鹽D晶型的XRPD圖；
圖13為式I所示化合物磷酸鹽D晶型的DSC圖；
圖14為式I所示化合物磷酸鹽D晶型的TGA圖；
圖15為式I所示化合物L-酒石酸鹽E晶型的XRPD圖；
圖16為式I所示化合物L-酒石酸鹽E晶型的DSC圖；
圖17為式I所示化合物L-酒石酸鹽E晶型的TGA圖；
圖18為式I所示化合物氫溴酸鹽F晶型的XRPD譜圖；
圖19為式I所示化合物氫溴酸鹽F晶型的DSC譜圖；
圖20為式I所示化合物氫溴酸鹽F晶型的TGA譜圖；
圖21為式I所示化合物氫溴酸鹽F晶型的NMR譜圖；
圖22為式I所示化合物鹽酸鹽A’晶型的XRPD圖；
圖23為式I所示化合物鹽酸鹽A’晶型的DSC圖；
圖24為式I所示化合物鹽酸鹽A’晶型的TGA圖。
以下將結合實施例或實驗例更詳細地解釋本揭露，本揭露中的實施例或實驗例僅用於說明本揭露中的技術方案，並非限定本揭露中的實質和範圍。
本揭露所用到的縮寫的解釋如下：
Figure 112120883-A0202-12-0015-6
 DCM 二氯甲烷
本揭露中實驗所用儀器的測試條件：
1、X-射線粉末衍射譜(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
儀器型號：Malver Panalytical Aeris X-射線粉末衍射儀
射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.54188)
掃描方式：θ/2θ，掃描範圍(2θ範圍)：3.5~50°
電壓：40kV，電流：15mA
2、差示掃描量熱儀(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
儀器型號：TA DSC250
吹掃氣：氮氣；氮氣吹掃速度：50mL/min
升溫速率：10℃/min
溫度範圍：25℃-250℃
3、熱重分析儀(Thermogravimetric Analysis，TGA)
儀器型號：TA TGA550
吹掃氣：氮氣；氮氣吹掃速度：20ml/min
掃描速率：10℃/min
溫度範圍：30℃-350℃
4、動態水分吸附(DVS)
檢測採用SMS Intrinsic PLUS，在25℃，濕度從50%-0%-90%，步進為10%，判斷標準為每個梯度質量變化dM/dT小於0.002%，TMAX 360min，循環兩圈。
5、本揭露A晶型穩定性測試中所述的高效液相色譜法(HPLC)圖在Agilent 1260 Infinity II上採集。
本揭露所述的高效液相色譜法的含量檢測方法中HPLC條件：色譜管柱：Agilent Eclipse Plus C18 4.6mm*150mm,3.5μm；流動相：A：10mmol/L磷酸二氫鈉溶液(pH8.0)，B-ACN；流速：1.0ml/min；波長：210nm。
本揭露所述的高效液相色譜法的有關物質檢測方法如中HPLC條件：色譜管柱：Agilent Eclipse Plus C18 4.6mm*150mm,3.5μm；流動相：A：10mmol/L乙酸銨溶液，B-ACN；流速：1.0ml/min；波長：210nm。
實施例1：(S)-N-((S)-1-氰基-2-(8-氰基-2-氟-6H-苯并[c]色滿-3-基)乙基)-1,4-惡氮雜環庚烷-2-甲醯胺(式I所示化合物)的製備
Figure 112120883-A0202-12-0017-7
Figure 112120883-A0202-12-0018-8
化合物I-2的合成
室溫下，將2-氟-5-羥基苯甲酸甲酯(4.30g,25.29mmol)，4-溴-3-(溴甲基)苯腈(化合物I-1)(7.72g,25.30mmol)和碳酸鉀(6.99g,50.58mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，反應混合物加熱至40℃攪拌12小時。加水(300mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物I-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(d,1H),7.73(d,1H),7.55-7.48(m,2H),7.18-7.09(m,2H),5.11(s,2H),3.95(s,3H)。
化合物I-3的合成
室溫及氮氣保護下，將化合物I-2(2.90g,6.37mmol)，醋酸鈀(0.14g,0.64mmol)，碳酸鉀(1.76g,12.73mmol)和三環己基膦四氟硼酸鹽(0.23g,0.64mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中，反應混合物加熱至120℃攪拌1.5小時。反應完畢後，冷卻至室溫，加入水(200 mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=4/1)分離得到化合物I-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80-7.72(m,2H),7.60(d,1H),7.52-7.49(m,2H),5.18(s,2H),3.98(s,3H)。
化合物I-4的合成
室溫下，將化合物I-3(1.20g,3.81mmol)和硼氫化鋰(0.25g,11.47mmol)溶於四氫呋喃(25mL)中，反應混合物加熱至55℃攪拌2小時。反應完畢後，反應混合物冷卻至室溫，加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物I-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.67(s,2H),7.47(s,1H),7.38(d,1H),7.12(d,1H),5.11(s,2H),4.77(s,2H)。
化合物I-5的合成
室溫下，將化合物I-3(450mg,1.59mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，隨後滴加三溴化磷(520mg,1.92mmol)，反應混合物室溫攪拌20分鐘。反應完畢後，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=9/1)分離得到化合物I-5。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.73(s,2H),7.52(s,1H),7.45(d,1H),7.10(d,1H),5.17(s,2H),4.53(s,2H)。
化合物I-6的合成
室溫下，將二苯基亞甲基胺基乙腈(250mg,1.14mmol)，化合物I-5(470mg,1.26mmol)，苄基三甲基氯化銨(22mg,0.12mmol)和氫氧化鈉(91mg,2.3mmol)溶於二氯甲烷(6mL)和水(6mL)的混合溶劑中，反應混合物加熱至35℃攪拌24小時。加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=4/1)分離得到化合物I-6。MS-ESI：m/z 458.4[M+1]+。
化合物I-7的合成
室溫下，將化合物I-6(520mg,0.90mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，隨後滴加1M鹽酸水溶液(4mL)，反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應完畢後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合併有機相，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物經管柱層析(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=2/1)分離得到化合物I-7。MS-ESI：m/z 293.9[M+1]+。
化合物I-8的合成
室溫下，將化合物I-7(220mg,0.68mmol)，化合物a(170mg,0.69mmol)，N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(360mg,0.95mmol)和N,N-二異丙基乙胺(250mg,1.93mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應完畢後，經製備級液相色譜(C18，乙腈/水體系)分離得到化合物I-8。MS-ESI：m/z 465.1[M-56+1]+。
化合物I-9的合成
化合物I-8(280mg,0.51mmol)經手性拆分(色譜管柱：chiralpak IE,250*25mm,5μm；流動相：正己烷，乙醇；梯度配比：正己烷相30%；流速：15mL/min；管柱溫：30℃)得到化合物I-9(共兩個非對映異構體峰，化合物I-9為第一個洗脫的峰)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.89(d,1H),8.08(d,1H),7.94-7.89(m,2H),7.83(s,1H),7.07(d,1H),5.24-5.14(m,2H),5.09-5.07(m,1H),4.15-4.12(m,1H),3.99-3.87(m,2H),3.63-3.56(m,2H),3.29-3.02(m,4H),1.89-1.79(m,2H),1.41-1.36(m,9H)。
化合物I的合成
室溫下，將化合物I-9(85mg,0.16mmol)溶於甲酸(1mL)中，反應混合物加熱至40℃攪拌1小時。反應完畢後，經製備級液相色譜(C18，碳酸氫銨/乙腈/水體系)得到化合物I。所得化合物經XRPD檢測為無定型。MS-ESI：m/z 421.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.69(d,1H),8.05(d,1H),7.89-7.86(m,2H),7.80(s,1H),7.03(d,1H),5.20-5.12(m,2H),5.09-5.02(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.88-3.83(m,1H),3.77-3.68(m,1H),3.25-3.14(m,2H),3.05-2.98(m,1H),2.82-2.72(m,1H),2.62-2.53(m,2H),1.80-1.66(m,2H)。
實施例2：式I所示化合物的生物學評價──體外CatC細胞活性檢測實驗
1、實驗材料
Figure 112120883-A0202-12-0022-9
2、實驗步驟
配製完全培養基RPMI1640+10%FBS，充分混勻。復蘇U937細胞系，傳兩代左右選擇生長狀態良好的細胞株。吸取細胞懸液並移入離心管中，800-1000rpm的轉速離心3-5分鐘。棄上清。向離心管中加適當體積的培養基，輕柔吹打使細胞重新懸浮均勻。使用Vi-Cell XR細胞計數儀計數。將細胞懸液調至合適濃度。將細胞懸液加入384孔板中，25000μl/孔。化合物在DMSO中配製成10mM溶液，將化合物在DMSO中稀釋成1mM溶液，並用HPD300以DMSO進行半對數稀釋10個點。Gly-Phe-AFC在DMSO中配製成35mM溶液，分裝，將Gly-Phe-AFC用無血清培養基配置到1.75mM。加完藥後在培養箱中孵育1h後添加受質-AFC，取12.5μl加到板中。孵育30min後測板。將培養板放入EnSpire讀板，在Ex 400nm、Em 505nm下記錄螢光讀值結果，按下列公式計算抑制率：抑制率(%)=(1-(RFU化合物-RFU空白)/(RFU DMSO-RFU空白))×100%。利用XLFit繪製藥效抑制率曲線並計算IC50值。利用4參數模型[擬合=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))]。
本揭露的式I所示化合物在體外對CatC細胞活性抑制藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值為6.1nM，對CatC細胞活性抑制效果顯著。
實施例3：式I所示化合物的鹽酸鹽晶型A的製備
方法1：
將式I所示化合物(1.01g)，加入76mL丙酮，放置在60℃條件中攪拌，溶清後，加入586.0μL稀釋後鹽酸溶液(量取500μL鹽酸，量取500μL純化水，二者混勻備用)，現象：鹽酸滴入後，有沉澱生成；關閉加熱，過夜攪拌。次日將樣品倒在濾紙上，在通風櫥中風乾後收集起來，得到式I所示化合物鹽酸鹽，密封保存960mg，(類白色固體，收率：95%)。
Figure 112120883-A0202-12-0023-10
經X-射線粉末衍射檢測，該產物定義為式I所示化合物鹽酸鹽A晶型，XRPD圖譜如圖1，其特徵峰位置如表1所示。DSC譜圖如圖2所示，吸熱峰峰值268℃左右。TGA譜圖如圖3所顯示，其在200℃以上開始快速失重。
A晶型樣品進行氯離子含量測試(離子色譜)，結果為7.64%，與1mol鹽酸鹽理論值7.7%基本一致，證實鹽酸與式I所示化合物游離鹼按莫耳比1：1成鹽。
DVS檢測如圖4所示，加速實驗條件(即80%RH)，吸濕增重約為1.1%。在0%-90%RH濕度變化過程中，該樣品的解吸附與吸附過程一致。且DVS檢測後複測晶型，XRPD譜圖如圖5所示，顯示DVS檢測前後晶型未轉變。
Figure 112120883-A0202-12-0024-11
Figure 112120883-A0202-12-0025-12
方法2：
將30mg的式I所示化合物游離鹼加入0.3mL表2中溶劑，攪拌條件下得到混懸液，將4mol/L鹽酸水溶液按照與游離鹼莫耳比1.2：1的比例加入混懸液，補充液體體積到1.2mL，50℃攪拌3小時，隨後降溫至25℃，保溫攪拌過夜，對體系析出的固體進行離心，60℃減壓乾燥6小時後，得到固體，所得固體經XRPD檢測確定結晶形式為晶型A。
Figure 112120883-A0202-12-0026-13
方法3：
將10mg的式I所示化合物鹽酸鹽加入到0.2mL表3所述的溶劑中，保持式I在溶劑中成漿，攪拌一週，迅速使用濾紙去除溶劑，所得固體經XRPD檢測確定結晶形式為晶型A。
Figure 112120883-A0202-12-0027-14
實施例4：式I所示化合物的甲磺酸鹽B晶型的製備
將15mg式I所示化合物溶解於到1ml DMF中，加入甲磺酸(4.1mg)，將溶液升溫至50℃，50℃恆溫攪拌4小時後，降溫至0℃，控溫攪拌兩天以上持續反應，真空乾燥所得固體即為式I所示化合物甲磺酸鹽B晶型，其XRPD譜圖如圖6所示，其特徵峰位置如表4所示，其DSC譜圖如圖7，在161℃出現吸熱峰，結晶度較低，其TGA譜圖如圖8。
Figure 112120883-A0202-12-0028-15
實施例5：式I所示化合物的甲磺酸鹽C晶型的製備
將15mg式I所示化合物溶解於到1ml DCM中，加入甲磺酸(4.1mg)，將溶液升溫至50℃，50℃恆溫攪拌4小時後，降溫至0℃，控溫攪拌兩天以上持續反應，真空乾燥所得固體經XRPD檢測為式I所示化合物甲磺酸鹽C晶型。式I所示化合物甲磺酸鹽C晶型的XRPD檢測數據 如表5所示，其XRPD譜圖如圖9所示，其DSC譜圖如圖10，吸熱峰峰值194℃左右，其TGA譜圖如圖11。
Figure 112120883-A0202-12-0029-16
實施例6：式I所示化合物的磷酸鹽D晶型的製備
將15mg式I所示化合物溶解於到1ml DCM中，加入磷酸(4.2mg)，將溶液升溫至50℃，50℃恆溫攪拌4小時後，降溫至0℃，控溫攪拌兩天以上持續反應，真空乾燥所得固體經XRPD檢測為式I所示化合物磷酸鹽D晶型。式I所示化合物磷酸鹽D晶型的XRPD檢測數據如表6 所示，其XRPD譜圖如圖12所示，其DSC譜圖如圖13，在130℃和143℃出現吸熱峰，其TGA譜圖如圖14。離子色譜檢測結果顯示磷酸根含量為24.18%，顯示磷酸與游離鹼近似1：1成鹽。
Figure 112120883-A0202-12-0030-17
Figure 112120883-A0202-12-0031-18
實施例7：式I所示化合物的L-酒石酸鹽E晶型的製備
將15mg式I所示化合物溶解於到1ml DMF中，加入L-酒石酸(6.4mg)，將溶液升溫至50℃，50℃恆溫攪拌4小時後，降溫至0℃，控溫攪拌兩天以上持續反應，真空乾燥所得固體經XRPD檢測為式I所示化合物L-酒石酸鹽E晶型。式I所示化合物L-酒石酸鹽E晶型的XRPD檢測數據如表7所示，其XRPD譜圖如圖15所示，其DSC譜圖如圖16，在132℃出現吸熱峰，其TGA譜圖如圖17。
Figure 112120883-A0202-12-0031-19
Figure 112120883-A0202-12-0032-20
實施例8：式I所示化合物的氫溴酸鹽F晶型的製備
將80mg式I所示化合物溶解於到1ml二噁烷中，按酸與API莫耳比1.2：1加入氫溴酸，有固體析出，室溫攪拌12小時，真空乾燥所得固體經XRPD檢測為式I所示化合物氫溴酸鹽F晶型，XRPD檢測數據如表8所示，其XRPD譜圖如圖18所示，其DSC譜圖如圖19，在99℃和216℃出現吸熱峰，其TGA譜圖如圖20。NMR結果(圖21)顯示化合物I與氫溴酸近似1：1成鹽。
Figure 112120883-A0202-12-0033-21
實施例9：式I所示化合物的鹽酸鹽A晶型的穩定性實驗
測定光照、溫度和濕度對式I所示化合物鹽酸鹽A晶型的穩定性是否有影響：將鹽酸鹽A晶型置於避光穩定箱中，使用一系列溫濕度組合條件進行影響因素實驗。在光照及各個溫濕度條件下放置不同天數後取出樣品，將所得固體與初始鹽酸鹽A晶型比較，高效液相色譜法測定式I所示化合物的異構體(如表9所示)均未有明顯增長。在光照及各個溫濕度條件下放置的最後一天取出的樣品進行XRPD檢測，顯示鹽酸鹽A晶型無變化，具有良好的穩定性。
Figure 112120883-A0202-12-0034-22
實施例10：式I所示化合物的鹽酸鹽A’晶型的製備
稱取式I所示化合物0.42g(0.1mmol)，加入25ml乙醇，放置在70℃條件中攪拌，溶清後，過濾，濾液中析出白色固體；將濾液瓶移 至70℃油浴中，溶清後加入2ml鹽酸乙醇溶液(1：1)，析出大量固體，降至室溫析晶4小時，過濾，濾餅50℃乾燥12小時，得0.39g，收率85.5%，A’晶型。其XRPD譜圖如圖22所示，其特徵峰位置如表10所示，其DSC譜圖如圖23，在161℃出現吸熱峰，結晶度較低，其TGA譜圖如圖24。
Figure 112120883-A0202-12-0035-23
Figure 112120883-A0202-12-0036-24
Figure 112120883-A0202-11-0003-3

Claims (19)

  1. 一種式I所示化合物的可藥用鹽，其中該可藥用鹽為酸式加成鹽，選自鹽酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、L-酒石酸鹽、馬來酸鹽、對甲苯磺酸鹽、硫酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽和氫溴酸鹽，較佳地，該可藥用鹽為結晶形式，
    Figure 112120883-A0202-13-0001-26
  2. 如請求項1所述的式I所示化合物的可藥用鹽，其中該式I所示化合物與酸分子或酸根的化學配比為1：0.5至1：3，較佳1：0.5、1：1、1：1.2、1：2或1：3；
    特別地，
    該式I所示化合物的可藥用鹽為鹽酸鹽，該式I所示化合物與鹽酸根的化學配比為1：1。
  3. 一種如請求項1或2所述的式I所示化合物的可藥用鹽的製備方法，其包括將式I所示化合物與酸成鹽的步驟；
    特別地，
    式I所示化合物與酸成鹽的步驟在溶劑中進行，該溶劑選自二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、丙酮、1,4-二噁烷、水、二甲基亞碸和乙酸乙酯中的一種或多種，較佳丙酮、甲醇、乙 醇、乙醇/水、異丙醇/水、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、二甲基亞碸/水、1,4-二噁烷、甲醇/水、N,N-二甲基甲醯胺和二氯甲烷。
  4. 一種式I所示化合物的鹽酸鹽A晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在7.043、12.430、14.356、14.840和15.250處有特徵峰，較佳在7.043、8.719、10.737、12.430、14.356、14.840、15.250和17.686處有特徵峰，更佳在7.043、8.719、10.737、12.430、14.356、14.840、15.250、17.686、21.697、22.305、25.635和27.433處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20，
    Figure 112120883-A0202-13-0002-27
  5. 如請求項4所述的式I所示化合物的鹽酸鹽A晶型，其中DSC譜圖在268℃處有吸熱峰，該吸熱峰的誤差範圍為±2℃。
  6. 一種式I所示化合物的鹽酸鹽A’晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖在8.452、12.476、15.884、17.037、17.227、22.328和23.566處有特徵峰，較佳在8.452、10.537、12.476、15.884、17.037、17.227、20.784、22.328、23.566和27.567處有特徵峰，更佳在8.452、10.537、12.476、13.296、14.332、15.884、17.037、17.227、20.784、22.328、23.566和27.567處有特徵峰，最佳在8.452、10.537、12.476、13.296、14.332、15.884、17.037、17.227、20.784、21.329、22.328、23.566、24.497、25.221和27.567處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20，
    Figure 112120883-A0202-13-0003-28
  7. 如請求項6所述的式I所示化合物的鹽酸鹽A’晶型，其中DSC譜圖在263℃處有吸熱峰，該吸熱峰的誤差範圍為±2℃。
  8. 一種式I所示化合物的甲磺酸鹽B晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在6.717、8.783、13.969、15.902、16.647和17.515處有特徵峰，較佳在6.717、8.105、8.783、13.969、15.902、16.647和17.515處有特徵峰，更佳在6.717、8.105、8.783、13.969、15.902、16.647、17.515、20.446、21.069、21.645和24.665處有特徵峰，最佳在6.717、8.105、8.783、13.969、15.902、16.647、17.515、20.446、21.069、21.645、23.549、24.665、26.284、27.289和27.667處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20，
    Figure 112120883-A0202-13-0003-29
  9. 如請求項8所述的式I所示化合物的甲磺酸鹽B晶型，其中DSC譜圖在161℃處有吸熱峰，該吸熱峰的誤差範圍為±2℃。
  10. 一種式I所示化合物的甲磺酸鹽C晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在7.747、11.163、12.676、15.268、16.824、18.549和19.759處有特徵峰，較佳在4.522、7.747、11.163、12.676、 15.268、16.824、18.549和19.759處有特徵峰，更佳在4.522、7.747、11.163、12.676、15.268、16.824、18.549、19.759、21.460、24.637和25.497處有特徵峰，最佳在4.522、7.747、11.163、12.676、15.268、16.824、18.549、19.759、21.460、22.539、24.637和25.497處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20，
    Figure 112120883-A0202-13-0004-30
  11. 如請求項10所述的式I所示化合物的甲磺酸鹽C晶型，其中DSC譜圖在194℃處有吸熱峰，該吸熱峰的誤差範圍為±2℃。
  12. 一種式I所示化合物的磷酸鹽D晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在9.593、12.831、13.464、15.666、18.161和19.245處有特徵峰，較佳在8.491、9.593、12.831、13.464、13.954、14.943、15.666、16.616、17.259、18.161和19.245處有特徵峰，更佳在4.213、6.650、8.491、9.593、10.897、12.831、13.464、13.954、14.943、15.666、16.616、17.259、18.161和19.245處有特徵峰，最佳在4.213、6.650、8.491、9.593、10.897、12.831、13.464、13.954、14.943、15.666、16.616、17.259、18.161、19.245、24.822、25.665和26.618處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20，
    Figure 112120883-A0202-13-0005-31
  13. 如請求項12所述的式I所示化合物的磷酸鹽D晶型，其中DSC譜圖在130℃和143℃有吸熱峰，該吸熱峰的誤差範圍為±2℃。
  14. 一種式I所示化合物的L-酒石酸鹽E晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在6.383、9.081、12.936、16.161和18.397處有特徵峰，較佳在6.383、9.081、12.936、14.400、16.161、18.397和19.489處有特徵峰，更佳在6.383、9.081、12.936、14.400、16.161、18.397、19.489、23.786、24.536和26.203處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20，
    Figure 112120883-A0202-13-0005-32
  15. 如請求項14所述的式I所示化合物的L-酒石酸鹽E晶型，其中DSC譜圖在132℃處有吸熱峰，該吸熱峰的誤差範圍為±2℃。
  16. 一種式I所示化合物的氫溴酸鹽F晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖，在7.133、12.485、14.422、17.721和18.823處有特徵峰，較佳在6.152、7.133、10.827、12.485、14.422、17.721和18.823處有特徵峰，更佳在6.152、7.133、10.827、12.485、14.422、17.721、 18.823、20.738、21.656、22.309、23.238、25.116、25.672和27.416處有特徵峰，該2θ角度誤差範圍為±0.20，
    Figure 112120883-A0202-13-0006-33
  17. 如請求項16所述的式I所示化合物的氫溴酸鹽F晶型，其中DSC譜圖在99℃和216℃處有吸熱峰，該吸熱峰的誤差範圍為±2℃。
  18. 一種醫藥組成物，其含有如請求項1或2所述的式I所示化合物的可藥用鹽或如請求項4至17中任一項所述的晶型，和藥學上可接受的賦形劑。
  19. 一種如請求項1或2所述的式I所示化合物的可藥用鹽、如請求項4至17中任一項所述的晶型或如請求項18所述的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療氣喘、阻塞性肺病、支氣管擴張、ANCA相關性血管炎、銀屑病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、狼瘡性腎炎、糖尿病、炎症性腸病、風濕性關節炎、鼻竇炎、化膿性汗腺炎或癌症的藥物中的用途。
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