CN111511745B

CN111511745B - 吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺类衍生物、其制备方法及其应用

Info

Publication number: CN111511745B
Application number: CN201980006595.2A
Authority: CN
Inventors: 陆标; 桂斌; 张俊珍; 贺峰; 陶维康
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong Shengdi Pharmaceutical Co ltd; Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-02-06
Filing date: 2019-02-01
Publication date: 2022-05-27
Anticipated expiration: 2039-02-01
Also published as: TW201934554A; CA3089159A1; TWI701251B; EP3750891A1; EP3750891A4; JP2021512959A; WO2019154294A1; US20210032253A1; CN111511745A

Abstract

一种通式(I)所示的吡唑并[1,5‑a][1,3,5]三嗪‑2‑胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为A_2a受体拮抗剂的用途和在制备用于治疗通过对A_2a受体的抑制而改善的病况或病症的药物中的用途。

Description

吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺类衍生物、其制备方法及其应用

本申请要求申请日为2018年2月6日的中国专利申请CN201810118455.1的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。

技术领域

本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为A_2a受体拮抗剂的用途和在制备用于治疗通过对A_2a受体的抑制而改善的病况或病症的药物中的用途。

背景技术

腺苷是天然存在的嘌呤核苷，是许多生理功能的内源性调节剂。在心血管系统、中枢神经、呼吸系统、肾脏、脂肪和血小板的功能调节中发挥重要作用。

腺苷的作用由G蛋白偶联受体家族介导，目前已知至少有四种亚型的腺苷受体，分类为A₁、A_2a、A_2b和A₃。其中A₁和A₃受体抑制腺苷酸环化酶的活性，而A_2a和A_2b受体刺激该酶的活性，由此调节细胞中环AMP水平，通过这些受体，腺苷调节广泛的生理功能。

A_2a受体(A_2aR)在机体分布较为广泛，在中枢神经系统主要表达于纹状体，在外周、心、肝、肺、肾等组织也均有表达。数个临床前研究表明，腺苷A_2a受体拮抗剂对于治疗神经变性疾病，主要是帕金森病、亨廷顿病或阿尔茨海默病具有惊人疗效(Trends inNeurosci.2006，29(11)，647-654；Expert Opinion on Therapeutic Patents，2007，17，979-991 等)。而且也可以用于治疗其他中枢神经系统(CNS)相关的疾病例如抑郁、多动综合征、睡眠障碍和焦虑症(Clin.Neuropharmacol.2010，33，55-60；J.Neurosci.2010，30(48)， 16284-16292；Parkinsonisn Relat.Disord.2010，16(6)，423-426；及其中的参考文献：Mov. Disorders，2010，25(2)，S305)。此外，腺苷A_2a受体拮抗剂还具有作为神经保护剂的治疗潜力(参见Jenner P.J Neurol.2000；24 7Supp12：1143-50)。

近来研究表明，在缺血低氧、炎症、创伤、移植等诸多病理过程中，腺苷A_2a受体的激活可以发挥重要的免疫调节作用，这可能与A_2a受体在T细胞、B细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞等多种免疫细胞上表达水平较高有关。此外，A_2a受体的活化可以促使机体产生免疫耐受，密切参与了肿瘤细胞“免疫逃逸”或“免疫抑制”的形成，为肿瘤的发生发展创造了有利条件。Lokshin及其同事(Cancer Res.2006 Aug1；66(15)：7758-65)证实自然杀伤细胞上的A_2a受体活化可以通过升高cAMP，激活PKA抑制自然杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。还有研究表明，激活A_2a受体可以促进黑色素瘤A375细胞、成纤维瘤NIH3T3细胞及嗜铬细胞瘤PC12细胞等肿瘤细胞的增殖，其可能与T细胞上A_2a受体的活化可以抑制 T细胞活化、增殖、与肿瘤细胞的黏附及对肿瘤细胞产生细胞毒性作用相关；而A_2a受体基因敲除的小鼠则可以加强CD8⁺T细胞抗肿瘤的免疫作用，显著抑制肿瘤的增殖。因此， A_2a受体拮抗剂也可用于肿瘤的治疗。

尽管对多种腺苷受体亚型具有显著生物学活性的化合物可具有治疗作用，但它们可导致不想要的副作用。例如腺苷A₁受体在组织缺血/缺氧时，在中枢、循环、消化系统和骨骼肌中，细胞在处于缺氧和低氧的应激环境时，胞外聚集的腺苷通过激活胞膜上的A₁受体启动相应的保护机制，从而增加细胞对缺氧低氧的耐受。位于免疫细胞上的A₁受体在低氧环境中能促进细胞免疫应答。另外，A₁受体还能降低游离脂肪酸和甘油三酯，参与调节血糖。因此，A₁受体的持续阻断可能会引起机体组织中各种不良反应的发生 (ChinesePharmacological Bulletin，2008，24(5)，573-576)。如有文献报道，在动物模型上，阻断A₁受体将会产生焦虑、觉醒等不良反应(Basic&Clinical Pharmacology&Toxicology， 2011，109(3)，203-7)。在心肌缺血期间，腺苷受体A₃(如Gessi S等人，Pharmacol.Ther.117 (1)，2008，123-140所述)会对心脏的保护发挥作用，A₃受体的持续阻断可能增加由任何预先存在的或正在发展的缺血性心脏病引起的并发症的可能性，所述缺血性心脏病诸如心绞痛或心衰。

目前，虽然已有许多化合物被开发为A_2a受体的拮抗剂用于治疗很多疾病，如WO2007116106、WO2009080197、WO2009156737、WO2011159302、WO2011095625、WO2014101373、WO2015031221中所述。

发明内容

本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：

其中：

L选自CR⁴R⁵、O、NH或S；

环A和环B相同或不同，且各自独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、芳基、杂芳基和-Y-R^a；

Y选自共价键或亚烷基；

R^a选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、-OR^c、-COR⁹、-COOR⁹、 -OS(O)_mR⁶、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基氧基、芳基、杂芳基和-OS(O)_mR⁶中的一个或多个取代基所取代；

R^c选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；

R²选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R³选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

R⁴和R⁵相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基和羟烷基；

或者R⁴和R⁵一起形成＝NH或＝O；

R⁶选自氢原子、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-NR⁷R⁸；

R⁷和R⁸相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

或者R⁷和R⁸与相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外，还任选含有1～2个相同或不同选自N、O和S的杂原子，并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、氧代基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；

R⁹选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

n为0、1、2、3或4；

s为0、1、2或3；且

m为1或2。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R^a选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、-OS(O)_mR⁶、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基氧基、芳基、杂芳基和-OS(O)_mR⁶中的一个或多个取代基所取代；其他基团的定义如本公开中所述。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R¹相同或不同，且各自独立地选自-Y-R^a；

Y选自共价键或亚烷基；

当Y为共价键时，R^a选自氢原子、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基氧基、-OR^c、-COR⁹、-COOR⁹、-OS(O)_mR⁶、芳基和杂芳基；其中所述的烷氧基、环烷基、杂环基、杂环基氧基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基氧基、芳基、杂芳基和-OS(O)_mR⁶中的一个或多个取代基所取代；

当Y为亚烷基时，R^a选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、-OR^c、-COR⁹、-COOR⁹、-OS(O)_mR⁶、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基氧基、芳基、杂芳基和-OS(O)_mR⁶中的一个或多个取代基所取代；

其他基团如本公开中所定义。

Y选自共价键或亚烷基；

当Y为共价键时，R^a选自氢原子、卤素、-COR⁹或-COOR⁹；

当Y为亚烷基时，R^a选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、-OR^c、 -COR⁹、-COOR⁹、-OS(O)_mR⁶、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基氧基、芳基、杂芳基和-OS(O)_mR⁶中的一个或多个取代基所取代；

其他基团如本公开中所定义。

Y选自共价键或亚烷基，所述的亚烷基为

其中R^e和R^f各自独立地为氢或烷基；

当Y为共价键时，R^a选自氢原子、卤素、-COR⁹或-COOR⁹；

其他基团如本公开中所定义。

Y选自共价键或亚烷基，所述的亚烷基为

其中R^e和R^f各自独立地为氢或烷基；

当Y为共价键时，R^a选自氢原子、-COR⁹或-COOR⁹；

其他基团如本公开中所定义。

Y选自共价键或亚烷基，所述的亚烷基为

其中R^e和R^f各自独立地为氢或烷基；

当Y为共价键时，R^a选自氢原子、-COR⁹或-COOR⁹；

当Y为亚烷基时，R^a选自氢原子、烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、-OR^c、-COR⁹、-COOR⁹和-OS(O)_mR⁶；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基氧基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、羟基、羟烷基和-OS(O)_mR⁶中的一个或多个取代基所取代；

其他基团如本公开中所定义。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Y 为共价键或亚烷基，所述的亚烷基为

其中R^e和R^f各自独立地为氢或烷基；其他基团如本公开中所定义。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中

为

其他基团如本公开中所定义。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中

为

其中R^3a的定义如R³，z为0、1或2，其他基团如本公开中所定义。

为

其他基团如本公开中所定义。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中-Y-R^a为氟、

在本公开一些优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，所述的通式(I)所示的化合物为通式(II)所示的化合物：

其中：

R^b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、芳基和杂芳基；

p为0、1、2或3；

环A、环B、L、Y、R^a、R²、R³和s如通式(I)中所定义。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的环A和环B相同或不同，且各自独立地为芳基或杂芳基，优选选自苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的环A为苯基或吡啶基，和/或，环B为呋喃基。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物：

其中：

G选自C、CH或N；

L、Y、R^a、R^b、R²、R³、p和s如通式(II)中所定义。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(III’)所示的化合物：

其中：

G选自C、CH或N；

L、Y、R^a、R²、R³和s如通式(I)中所定义。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的-Y-为共价键或-CH₂-。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物：

其中：

G选自C、CH或N；

L、R^a、R^b、R²、R³、p和s如通式(I)中所定义。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的L选自CR⁴R⁵、O、NH或S；R⁴和R⁵为氢原子；或者R⁴和R⁵一起形成＝NH。

在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R²选自氢原子、卤素或烷基，优选为氢原子。

在本公开一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R³选自氢原子、卤素或烷基，优选为氢原子或C_1-6烷基。

在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R^a选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基和-OS(O)_mR⁶；其中所述的烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基和杂环基氧基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；R⁶为烷基或氨基。

在本公开一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R^a选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、-OR^c、-COR⁹、-COOR⁹和-OS(O)_mR⁶；其中所述的烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基和杂环基氧基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；R⁶为烷基或氨基；R^c选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自烷氧基、羟烷基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代；R⁹为烷基。

在本公开一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R^a选自氢原子、卤素、烷基、羟烷基、杂环基、-OR^c、-COR⁹、-COOR⁹和 OS(O)_mR⁶，其中所述的烷基和杂环基任选被选自烷基、羟基和氧代基中的一个或多个取代基所取代；R^c选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、羟基和环烷基中的一个或多个取代基所取代；R⁶为烷基或氨基；R⁹为烷基。

在本公开一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中所述的R^b选自氢原子、卤素或烷基；p为0、1或2。

本公开的典型化合物包括但不限于：

或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。

本公开的另一方面涉及通式(IA)所示的化合物：

或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，

其中：

R^w为氨基保护基，优选为叔丁基或叔丁氧羰基；

R⁷为氢原子或R^w；

L选自CR⁴R⁵、O、NH或S；

R¹相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、芳基、杂芳基和Y-R^a；

Y选自共价键或亚烷基；

或者R⁴和R⁵一起形成＝NH或＝O；

R⁶选自氢原子、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；

n为0、1、2、3或4；

s为0、1、2或3；且

m为1或2。

所述的通式(IA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中，各基团可以如通式(I)中所定义。

本公开的典型化合物包括但不限于：

本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括：

通式(IA)的化合物脱去氨基保护基，得到通式(I)的化合物，

其中：

R^w为氨基保护基，优选为叔丁基或叔丁氧羰基；

R⁷为氢原子或R^w；

环A、环B、L、R¹～R³、n和s如通式(I)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物的方法，该方法包括：

通式(IIA)的化合物脱去氨基保护基，得到通式(II)的化合物，

其中：

R^w为氨基保护基，优选为叔丁基或叔丁氧羰基；

R⁷为氢原子或R^w；

环A、环B、L、Y、R^a、R^b、R²、R^a、p和s如通式(II)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物的方法，该方法包括：

通式(IIIA)的化合物脱去氨基保护基，得到通式(III)的化合物，

其中：

R^w为氨基保护基，优选为叔丁基或叔丁氧羰基；

R⁷为氢原子或R^w；

G选自C、CH或N；

L、Y、R^a、R^b、R²、R³、p和s如通式(III)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(III’)所示的化合物的方法，该方法包括：

通式(IIIA’)的化合物脱去氨基保护基，得到通式(III’)的化合物，

其中：

R^w为氨基保护基，优选为叔丁基或叔丁氧羰基；

R⁷为氢原子或R^w；

G选自C、CH或N；

L、Y、R^a、R²、R³和s如通式(III’)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV)所示的化合物的方法，该方法包括：

通式(IVA)的化合物脱去氨基保护基，得到通式(IV)的化合物，

其中：

R^w为氨基保护基，优选为叔丁基或叔丁氧羰基；

R⁷为氢原子或R^w；

G选自C、CH或N；

L、R^a、R^b、R²、R³、p和s如通式(IV)中所定义。

本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的本公开通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

本公开进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于抑制A_2a受体的药物中的用途。

本公开进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗通过对A_2a受体抑制而改善的病况或病症的药物中的用途。

在本公开中，通过对A_2a受体抑制而改善的病况或病症选自肿瘤、抑郁症、认知功能病症、神经退行性病症(帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化等)、注意力相关病症、锥体外症候群、异常运动障碍、肝硬化、肝纤维化、脂肪肝、皮肤纤维化、睡眠障碍、中风、脑损伤、神经炎症和成瘾行为；优选为肿瘤。

本公开进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备治疗肿瘤、抑郁症、认知功能病症、神经退行性病症(帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化等)、注意力相关病症、锥体外症候群、异常运动障碍、肝硬化、肝纤维化、脂肪肝、皮肤纤维化、睡眠障碍、中风、脑损伤、神经炎症和成瘾行为，优选肿瘤的药物中的用途。

本公开进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。

本公开还涉及一种抑制A_2a受体的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I) 所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。

本公开还涉及一种治疗通过对A_2a受体抑制而改善的病况或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。

本公开涉及一种治疗肿瘤、抑郁症、认知功能病症、神经退行性病症(帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化等)、注意力相关病症、锥体外症候群、异常运动障碍、肝硬化、肝纤维化、脂肪肝、皮肤纤维化、睡眠障碍、中风、脑损伤、神经炎症和成瘾行为，优选肿瘤的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I) 所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。

本公开进一步涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，其用作药物。

本公开还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用作 A_2a受体拮抗剂。

本公开还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其治疗通过对A_2a受体抑制而改善的病况或病症。

本公开还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗肿瘤、抑郁症、认知功能病症、神经退行性病症(帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化等)、注意力相关病症、锥体外症候群、异常运动障碍、肝硬化、肝纤维化、脂肪肝、皮肤纤维化、睡眠障碍、中风、脑损伤、神经炎症和成瘾行为，优选肿瘤。

本公开进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗肿瘤。

本公开中所述的肿瘤选自黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌和儿科肿瘤；优选为肺癌。

含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。

也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。

水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。

油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。

通过加入水可使适用于制备水混悬的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。

本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。

本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。

本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。

可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。

如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。

发明的详细说明

除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、 1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4- 二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3- 二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4- 二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3- 二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、 2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-OS(O)_mR⁶中的一个或多个取代基所取代。

术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH₂-)、1，1-亚乙基(-CH(CH₃)-)、1，2-亚乙基 (-CH₂CH₂-)、1，1-亚丙基(-CH(CH₂CH₃)-)、1，2-亚丙基(-CH₂CH(CH₃)-)、1，3-亚丙基 (-CH₂CH₂CH₂-)、1，4-亚丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)和1，5-亚丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基和-OS(O)_mR⁶中的一个或多个取代基所取代。

术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-OS(O)_mR⁶中的一个或多个取代基所取代。

术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20 个碳原子，优选包含3至12个碳原子，优选包含3至10个碳原子，更优选包含3至6 (例如3、4、5或6)个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。

术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5 元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：

术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5 元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：

术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：

所述环烷基环包括上述环烷基(例如单环、稠环、螺环和桥环环烷基)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选苯基并环戊基、四氢萘基。

环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基氧基、芳基、杂芳基和-OS(O)_mR⁶中的一个或多个取代基所取代。

术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中 1～4个是杂原子；更优选包含3至10个环原子，其中1-4是杂原子；更优选包含5至6 个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1，2.3.6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。

术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：

术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：

术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)_m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：

所述杂环基环包括上述杂环基(例如单环、稠环、螺环和桥环杂环基)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：

杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-OS(O)_mR⁶中的一个或多个取代基所取代。

术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括上述芳基稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环基氧基、芳基、杂芳基和-OS(O)_mR⁶中的一个或多个取代基所取代。

术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括上述杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：

杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-OS(O)_mR⁶中的一个或多个取代基所取代。

术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，用易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性实施例包含叔丁基、叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。所述氨基保护基优选为叔丁基或叔丁氧羰基。

术语“氧代基”指＝O。

术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。

术语“杂环基烷基”指烷基被一个或多个杂环基取代，其中烷基和杂环基如上所定义。

术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。

术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。

术语“羟基”指-OH。

术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。

术语“氨基”指-NH₂。

术语“氰基”指-CN。

术语“硝基”指-NO₂。

“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。

“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代，其中每个取代基都有独立的选项(即取代基可以相同，也可以不同)。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

“可药用盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。

本公开的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用¹⁸F-氟标记(¹⁸F同位素)代替氟，或者用¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-富集的碳 (¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-碳标记；¹¹C-，¹³C-，或者¹⁴C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势(如体内半衰期增加或剂量需求减少)。

针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

其中：R⁶如通式(I)中所定义。

本公开提供一种新型吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺类结构的腺苷A_2a受体拮抗剂，并发现具有此类结构的化合物具有强抑制活性和高选择性，并且此类结构的化合物药代吸收良好。

本公开化合物的合成方法

为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：

方案一

本公开通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IA)的化合物在酸性条件下，脱去氨基保护基，得到通式(I)的化合物，

其中：

R^w为氨基保护基，优选为叔丁基或叔丁氧羰基；

R⁷为氢原子或R^w；

环A、环B、L、R¹～R³、n和s如通式(I)中所定义。

提供酸性的条件的试剂包括但不限于氯化氢、氯化氢的1，4-二氧六环溶液、氯化铵、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸和TMSOTf，优选为三氟乙酸；

上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水或N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。

方案二

本公开通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IIA)的化合物在酸性条件下，脱去氨基保护基，得到通式(II)的化合物，

其中：

R^w为氨基保护基，优选为叔丁基或叔丁氧羰基；

R⁷为氢原子或R^w；

环A、环B、L、Y、R^a、R^b、R²、R³、p和s如通式(II)中所定义。

方案三

本公开通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IIIA)的化合物在酸性条件下，脱去氨基保护基，得到通式(III)的化合物，其中：

R^w为氨基保护基，优选为叔丁基或叔丁氧羰基；

R⁷为氢原子或R^w；

G选自C、CH或N；

L、Y、R^a、R^b、R²、R³、p和s如通式(III)中所定义。

方案四

本公开通式(III’)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IIIA’)的化合物在酸性条件下，脱去氨基保护基，得到通式(III’)的化合物，其中：

R^w为氨基保护基，优选为叔丁基或叔丁氧羰基；

R⁷为氢原子或R^w；

G选自C、CH或N；

L、Y、R^a、R²、R³和s如通式(III’)中所定义。

方案五

本公开通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：

通式(IVA)的化合物在酸性条件下，脱去氨基保护基，得到通式(IV)的化合物，其中：

R^w为氨基保护基，优选为叔丁基或叔丁氧羰基；

R⁷为氢原子或R^w；

G选自C、CH或N；

L、R^a、R^b、R²、R³、p和s如通式(IV)中所定义。

具体实施方式

以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。

实施例

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商： Agilent，MS型号：6110/6120 Quadrupole MS)，waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商： waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)，THERMOUltimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。

高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。

手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。

高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP 和Gilson GX-281制备型色谱仪。

手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。

CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4 mm～0.5mm。

硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。

本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。

实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。

氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。

加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。

微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。

实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，D：丙酮，E：二氯甲烷/丙酮体系，F：乙酸乙酯/二氯甲烷体系，G：乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷，H：乙酸乙酯/二氯甲烷/丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。

实施例1

(S)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)吡唑并 [1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺1

第一步

(S)-6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)-2-吡啶甲酸甲酯1b

将(S)-6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)-2-氰基吡啶1a(37.5g，183.6mmol，采用专利申请“WO2009156737”公开的方法制备而得)溶解于700mL甲醇中，加入碳酸铯(119.65g，367.24mmol)，搅拌16小时。将反应液倒入750mL 1N盐酸中，搅拌2小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液至pH大于7。反应液减压浓缩，水相用乙酸乙酯(500mL×3) 萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物1b(40.2 g)，产物不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI)：238.5[M+1]。

第二步

(S)-(6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲醇1c

将粗品化合物1b(27.5g，115.91mmol)溶解于1L无水乙醇中，加入硼氢化钠(15.56g， 173.87mmol)和氯化锂(10.50g，173.87mmol)，加热至50℃，反应17小时。冷却至室温后，在反应液中加入400mL饱和氯化铵水溶液，反应液减压浓缩，向残余物中加入200mL水，用乙酸乙酯(300mL×4)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物 1c(22.5g，产率：92.77％)。

MS m/z(ESI)：210.4[M+1]。

第三步

(S)-6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶甲醛1d

将化合物1c(22.5g，107.53mmol)溶解于500mL甲苯，加入活性二氧化锰(46.74g，537.66mmol)，加热至95℃，搅拌41小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用1L乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物1d(15.2g，产率：68.21％)。

MS m/z(ESI)：208.4[M+1]。

第四步

(5-甲基呋喃-2-羰基)亚氨基二硫代碳酸二甲酯1f

将5-甲基呋喃-2-甲酰胺1e(19.4g，155.04mmol，采用公知的方法“Journal ofChemical Research，2016，40(10)，594-596”制备而得)、二硫化碳(47.2g，620.18mmol，37.5 mL)、碘甲烷(70.4g，496.14mmol，33.5mL)溶解于600mL四氢呋喃中，再分批加入氢化钠(12.4g，310.09mmol，60％purity)，搅拌反应30分钟后再加热到回流反应4小时。冷却至室温后，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用柱色谱以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物1f (17.79g，产率：50.04％)。

MS m/z(ESI)：230.1[M+1]。

第五步

4-(5-甲基呋喃-2-基)-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪1h

在氩气气氛下，将化合物1f(20.5g，89.40mmol)，3-氨基吡唑1g(7.8g，93.87mmol，韶远科技(上海)有限公司)溶解于180mL N-甲基吡咯烷酮中，加热至100℃，反应0.5小时，再升温至185℃，反应3小时。冷却到室温，将反应液倒入2L水中，过滤，滤饼用水洗，干燥，所得粗品用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系E纯化，得到标题化合物1h(14.01g，产率：63.63％)。

MS m/z(ESI)：247.0[M+1]。

第六步

4-(5-甲基呋喃-2-基)-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪1i

将化合物1h(6.85g，27.81mmol)溶解于300mL二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸(9.60g，55.63mmol)，搅拌反应2小时。反应液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL×1)和饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物1i(8.92g)，产品不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI)：279.1[M+1]。

第七步

N-(叔丁基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺1j

在封管中将粗品化合物1i(2.5g，6.99mmol)溶解于30mL 1，4-二氧六环中，加入6mL 叔丁胺，密闭后加热至100℃，反应2小时。反应液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系E纯化，得到标题化合物1j(1.9g，产率：77.51％)。

MS m/z(ESI)：272.3[M+1]。

第八步

8-溴-N-(叔丁基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺1k

将化合物1j(3g，11.06mmol)溶解于80mL二氯甲烷，冷却到0℃，缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(2.07g，11.61mmol)，加毕升温到室温反应1小时。反应液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系E纯化，得到标题化合物1k(3.14g，产率：80.96％)。

MS m/z(ESI)：350.1[M+1]。

第九步

(2-(叔丁胺基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-基)(6-((((S)-四氢呋喃-3-基) 氧基)甲基)吡啶-2-基)甲醇1l

将化合物1k(1.89g，5.40mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，冷却到-78℃，滴加入7mL的1.6M正丁基锂，反应0.5小时，再一次性加入化合物1d(1.45g，6.99mmol)，反应0.5 小时。在反应液中加入30mL饱和氯化铵水溶液，升温到室温，分液，水相用乙酸乙酯 (100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用 CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系C纯化，得到标题化合物1l(930mg，产率：36.01％)。

MS m/z(ESI)：479.6[M+1]。

第十步

(S)-N-(叔丁基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺1m

将化合物1l(350mg，731μmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(2.25g，19.73 mmol，1.5mL)，再滴加入三乙基硅烷(2.07g，17.8mmol，3mL)，搅拌反应过夜。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液至pH大于7，分液，水相用二氯甲烷(25mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层层析以展开剂体系B纯化，得到标题化合物1m(280mg，产率：82.76％)。

第十一步

将化合物1m(500mg，1.08mmol)溶解于10mL三氟乙酸中，加热至70℃反应过夜。冷却至室温，将反应液减压浓缩，残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液至pH大于7，加入二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物1(317mg，产率：72.15％)。

MS m/z(ESI)：407.5[M+1]

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.27(d，1H)，7.91(s，1H)，7.72(t，1H)，7.25(d，1H)，7.21(d，1H)，6.45-6.46(m，1H)，4.61-4.66(m，2H)，4.33-4.35(m，1H)，4.12(s，2H)，3.89-3.93(m， 2H)，3.80-3.84(m，2H)，2.50(s，3H)，2.05-2.11(m，2H)。

实施例2

(6-((2-氨基-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-基)甲基)吡啶-2-基)甲醇2

第-步

6-((苄基氧)甲基)2一吡啶甲醛2b

将(6-((苄氧基)甲基)吡啶-2-基)甲醇2a(23.400g，102.0614mmol，采用公知的方法“Journal of organoc chemistry，1998，Vol.63(12)，3884-3894”制备而得)溶于600mL甲苯中，加入二氧化锰(44.364g，510.3017mmol)，加热到回流过夜。冷却到室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，合并滤液，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物2b(15g，产率：64.7％)。

第二步

(6-((苄氧基)甲基)吡啶-2-基)(2-(叔丁氨基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪 -8-基)甲醇2c

将化合物1k(5.000g，14.2770mmol)溶于200mL四氢呋喃中，氩气置换三次，冷却到-78℃，滴加18.3mL 1.6M正丁基锂，加毕继续搅拌30分钟，再加入化合物2b(3.244 g，14.2745mmol)，-78℃搅拌30分钟。加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取三次(100 mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物2c(2.1g，产率：29.5％)。

第三步

8-((6-((苄氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-N-(叔丁胺基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺2d

将化合物2c(2.100g，4.2120mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(4.802g，42.1143mmol，3.2013mL)，再滴加入三乙基硅烷(4.897g，42.1149mmol，7.0971mL)，搅拌反应24小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液后分液，水相用二氯甲烷萃取三次(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物2c(1.4g，产率：68.8％)。

MS m/z(ESI)：483.5[M+1]。

第四步

将化合物2d(1.400g，2.9011mmol)加入15mL三氟乙酸中，70℃搅拌16小时。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得标题化合物2(709mg，产率：72.6％)。

MS m/z(ESI)：337.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.18(d，1H)，7.98(s，1H)，7.66(t，1H)，7.26(d，1H)，7.20(s，2H)，7.04(d，1H)，6.52-6.53(m，1H)，5.35(t，1H)，4.52(d，2H)，3.97(s，2H)，2.45(s， 3H)。

实施例3

8-((6-((2-甲氧乙氧)甲基吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2- 胺3

第一步

8-((6-(氯甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺3a

将化合物2(709mg，2.1079mmol)溶于200mL二氯甲烷中，加入氯化亚砜(8.777g，73.77mmol，5.35mL)，搅拌反应1小时。加饱和碳酸氢钠溶液调pH大于7，用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物3a(550mg，产率：73.5％)。

第二步

将乙二醇单甲醚(19mg，250μmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(17mg，425 μmol)，反应在常温搅拌30分钟，再加入化合物3a(50mg，141μmol)，搅拌反应16小时。加水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物3(10mg，产率：30.0％)。

MS m/z(ESI)：395.5[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.26(m，1H)，7.91(s，1H)，7.71-7.73(t，1H)，7.37-7.39(d， 1H)，7.20-7.22(d，1H)，6.46(m，1H)，4.64(s，2H)，4.11(s，2H)，3.72-3.73(m，2H)，3.62-3.63 (m，2H)，3.39(s，3H)，2.50(s，3H)。

实施例4

8-(2-氟苄基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺4

第一步

(2-(叔丁胺基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-基)(2-氟苯基)甲醇4b

将化合物1k(600mg，1.71mmol)溶解于30mL四氢呋喃中，冷却到-78℃，滴加入正丁基锂(1.6M，2.2mL，3.52mmol)，反应0.5小时，再一次性加入2-氟苯甲醛4a(319mg，2.57mmol)，反应0.5小时。在反应液中加入20mL饱和氯化铵水溶液后升温到室温，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物4b(344mg，产率：50.78％)。

MS m/z(ESI)：396.3[M+1]。

第二步

N-(叔丁胺基)-8-(2-氟苄基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺4c

将化合物4b(344mg，870μmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(1.05g，921mmol，0.7mL)，再滴加入三乙基硅烷(1.04g，8.90mmol，1.5mL)，搅拌反应16小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液至pH大于7，分液。水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层层析以展开剂体系 B纯化，得到标题化合物4c(168mg，产率：50.89％)。

MS m/z(ESI)：380.1[M+1]。

第三步

将化合物4c(168mg，447μmol)溶解于5mL三氟乙酸中，加热至70℃反应16小时。冷却至室温，将反应液减压浓缩，残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液至pH大于7，加入二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物用柱层析色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物4(96mg，产率：62.87％)。

MS m/z(ESI)：323.9[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.36(d，1H)，7.86(s，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.17-7.21(m，1H)，7.02-7.06(m，2H)，6.36-6.37(d，1H)，5.42(s，2H)，4.01(s，2H)，2.54(s，3H)。

实施例5

4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-(吗啡啉基甲基)吡啶-2-基)甲基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺5

将化合物3a(50mg，140.9μmol)溶解于30mL乙腈和四氢呋喃(V∶V＝5∶1)的混合溶剂中，加入吗啡啉(70mg，803.4μmol)，加热至60℃反应16小时。冷却至室温，将反应液减压浓缩，残余物用甲醇打浆得到标题化合物5(54mg，产率：94.50％)。

MS m/z(ESI)：406.3[M+1]。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.20(d，1H)，7.98(s，1H)，7.64(t，1H)，7.25(d，1H)，7.21(s，2H)，7.06(d，1H)，6.53-6.55(m，1H)，3.98(s，2H)，3.57-3.60(m，4H)，3.56(s，2H)，2.43(s，3H)，2.40-2.42(m，4H)。

实施例6

(R)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)吡唑并 [1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺6

将(3R)-四氢呋喃-3-醇(37mg，420μmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(16mg，696μmol)，反应在常温搅拌30分钟，再加入化合物3a(50mg，141μmol)，搅拌反应16 小时。加水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物6(10mg，产率：17.4％)。

MS m/z(ESI)：407.5[M+1]。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.20(m，1H)，7.99(s，1H)，7.66-7.70(t，1H)，7.22-7.24(brs，3H)，7.10-7.12(d，1H)，6.54(m，1H)，4.52(s，2H)，4.26(m，1H)，3.99(s，2H)，3.75-3.77 (m，2H)，3.66-3.70(m，2H)，2.46(s，3H)，1.95-1.99(m，2H)。

实施例7

8-((6-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并 [1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺7

将碳酸氢钠(360mg，4.28mmol)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐7a(190mg，1.32mmol，采用公知的方法“Angewandte Chemie-International Edition，2008，47(24)，4512-4515”制备而得)加入到60mL乙腈中，搅拌反应30分钟。再加入化合物3a(105mg，295.9μmol)和8mL四氢呋喃，加热至60℃反应16小时。冷却至室温，反应液减压浓缩，残余物用薄层层析以展开剂体系A纯化，得到标题化合物7(75mg，产率：60.70％)。

MS m/z(ESI)：418.5[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.27(d，1H)，7.91(s，1H)，7.68(t，1H)，7.17-7.21(m，2H)，6.45-6.46(m，1H)，4.74(s，4H)，4.10(s，2H)，3.72(s，2H)，3.52(s，4H)，2.50(s，3H)。

实施例8

4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)甲基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺8

将化合物3a(50mg，140.9μmol)，N-甲基哌嗪(70mg，698.9μmol)溶解于30mL乙腈和四氢呋喃(V∶V＝5∶1)的混合溶剂中，加热至60℃反应16小时。冷却到室温，将反应液减压浓缩，残余物用薄层层析以展开剂体系A纯化，得到标题化合物8(47mg，产率： 79.69％)。

MS m/z(ESI)：419.5[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.27(d，1H)，7.91(s，1H)，7.69(t，1H)，7.32(d，1H)，7.20(s，1H)，6.46-6.47(m，1H)，4.12(s，2H)，3.69(s，2H)，2.50-2.57(m，11H)，2.30(s，3H)。

实施例9

4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-((四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)吡啶-2-基)甲基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺9

将化合物3a(105mg，295.9μmol)溶解于55mL乙腈和四氢呋喃(V∶V＝10∶1)的混合溶剂中，加入六氢-1H-呋喃并3，4-c]吡咯9a(90mg，795.3μmol，采用专利申请“WO2013071697”公开的方法制备而得)和N，N-二异丙基乙胺(365mg，2.82mmol，0.5mL)，加热至60℃反应16小时。冷却至室温，反应液减压浓缩，残余物用薄层层析以展开剂体系A纯化，得到标题化合物9(50mg，产率：39.15％)。

MS m/z(ESI)：432.5[M+1]

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.20(d，1H)，7.98(s，1H)，7.64(t，1H)，7.22-7.24(m，3H)，7.05(d，1H)，6.53-6.54(m，1H)，3.98(s，2H)，3.71-3.75(m，2H)，3.64(s，2H)，3.39-3.41 (m，2H)，2.70-2.72(m，2H)，2.56-2.58(m，2H)，2.46(s，3H)，2.37-2.39(m，2H)。

实施例10

8-(2-氟苄基)-4-(呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺10

第一步

4-(呋喃-2-基)-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪10b

在氩气气氛下，将(呋喃-2-羰基)亚氨基二硫代碳酸二甲酯10a(4.7g，21.83mmol，采用公知的方法“Synthesis，1981，7，554-557”制备而得)，3-氨基吡唑(1.82g，21.90mmol)溶解于 50mL N-甲基吡咯烷酮中，加热至100℃反应30分钟，再升温至185℃反应3小时。冷却到室温，将反应液倒入500mL乙酸乙酯中，有机相依次用水(50mL×4)和饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系E纯化，得到标题化合物10b(2.26g，产率：44.57％)。

第二步

8-溴-4-(呋喃-2-基)-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪10c

将化合物10b(1.78g，7.67mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，加入N-溴代丁二酰亚胺(1.52g，8.54mmol)，搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱以洗脱剂体系E纯化，得到标题化合物10c(2.68g，产率：112.2％)。

第三步

8-溴-4-(呋喃-2-基)-2-(甲砜基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪10d

将化合物10c(2.86g，9.19mmol)溶解于150mL二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸(3.15g，18.25mmol)，搅拌反应2小时。加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液后分液，有机相用水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物10d(4.04 g)，产品不经纯化直接用于下一步反应。

第四步

8-溴-N-(叔丁基)-4-(呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺10e

在封管中，将粗品化合物10d(4.04g，11.77mmol)加入到70mL二氧六环中，再加入10mL叔丁胺，密封后100℃反应3小时。冷却到室温，将反应液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系E纯化，得到标题化合物10e(2.34g，产率：59.12％)。

第五步

(2-(叔丁胺基)-4-(呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-基)(2-氟苯基)甲醇10f

将化合物10e(800mg，2.38mmol)溶解于40mL四氢呋喃中，冷却到-78℃，滴加入正丁基锂(1.6M，2mL)，反应30分钟。再加入化合物4a(443mg，3.57mmol)，反应30 分钟。加入30mL饱和氯化铵水溶液，升温到室温，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×3) 萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物10f(168mg，产率：18.51％)。

第六步

N-(叔丁基)-8-(2-氟苄基)-4-(呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺10g

将化合物10f(168mg，440μmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(1.5g，13.15 mmol，1mL)，再滴加入三乙基硅烷(1.38g，11.86mmol，2mL)，搅拌反应16小时，加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，分液。水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物10g(168mg，产率：18.51％)。

第七步

8-(2-氟苄基)-4-(呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺10

将化合物10g(90mg，246μmol)溶解于5mL三氟乙酸中，加热至70℃反应16小时，减压浓缩反应液，残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液至pH大于7，加入二氯甲烷(30mL×3) 萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物10(54mg，产率：70.88％)。

MS m/z(ESI)：310.3[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.34(d，1H)，7.97(s，1H)，7.84(s，1H)，7.21-7.26(m，2H)，7.05-7.07(m，2H)，6.79-6.81(m，1H)，3.96(s，2H)。

实施例11

(6-((2-氨基-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-基)甲基)吡啶-2-基)甲基氨基磺酸酯11

将化合物2(60mg，178μmol)溶于3mL N，N-二甲基乙酰胺中，加入1mL吡啶，再加入1mL氨基磺酰氯(41mg，354μmol)的二氯甲烷溶液，常温搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物11(10mg，产率：13.5％)。

MS m/z(ESI)：415.9[M+1]。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.19-8.20(m，1H)，8.01(s，1H)，7.73-7.75(m，1H)，7.70(brs，2H)，7.30-7.32(m，1H)，7.18-7.24(m，3H)，6.55(m，1H)，5.10(s，2H)，4.02(s，2H)， 2.46(s，3H)。

实施例12

(S)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-(3-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)苯氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三

嗪-2-胺12

第一步

3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲醛12b

将3-羟基苯甲醛12a(10.5g，85.98mmol，采用公知的方法“SyntheticCommunications， 2008，38(15)，2638-2645”制备而得)、4-甲基苯磺酸吡啶鎓(648mg，2.58mmol)溶解于100 mL二氯甲烷中，加入3，4-二氢-2H-吡喃(21.70g，257.94mmol)，搅拌反应48小时。停止反应，加入200mL二氯甲烷，用水洗(100mL×2)，有机相减压浓缩，残余物用硅胶色谱法以洗脱剂体系B纯化，得标题化合物12b(17.7g，产率：99.8％)。

第二步

(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)甲醇12c

将化合物12b(8.0g，38.79mmol)溶解于100mL甲醇中，0℃条件下，加入硼氢化钠(1.69g，44.61mmol)，搅拌20分钟。停止反应，加入100mL水，减压浓缩，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，减压浓缩，残余物用硅胶色谱法以洗脱剂体系B纯化，得标题化合物12c(6.51g，产率：80.5％)。

MS m/z(ESI)：209.4[M+1]

第三步

2-(3-(溴甲基)苯氧基)四氢-2H-吡喃12d

依次加入化合物12c(1.0g，4.80mmol)、四溴化碳(1.75g，5.28mmol)、三苯基膦(1.40 g，5.33mmol)和N，N-二异丙基乙胺(670mg，5.19mmol)溶解于40mL二氯甲烷中，搅拌1小时。停止反应，加入30mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，减压浓缩，残余物用硅胶色谱法以洗脱剂体系B纯化，得标题化合物12d(957mg，产率：73.5％)。

第四步

2-(3-((((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)苯氧基)四氢-2H-吡喃12e

将S-3-羟基四氢呋喃(373mg，4.24mmol，采用已公开的专利方法“WO2005/121111”制备而得)溶解于20mL四氢呋喃中，加入氢化钠(110mg，4.59mmol)，搅拌40分钟，加入化合物12d(957mg，3.53mmol)的四氢呋喃溶液1mL，0℃条件下，搅拌17小时。停止反应，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，减压浓缩，残余物用硅胶色谱法以洗脱剂体系B纯化，得标题化合物12e(788mg，产率：80.2％)。

MS m/z(ESI)：279.5[M+1]。

第五步

(S)-3-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)苯酚12f

将化合物12e(788mg，2.83mmol)溶解于20mL甲醇中，加入4-甲基苯磺酸吡啶鎓(22mg，0.084mmol)，搅拌65小时。停止反应，减压浓缩，残余物用硅胶色谱法以洗脱剂体系B纯化，得标题化合物12f(473mg，产率：86.0％)。

MS m/z(ESI)：195.4[M+1]。

第六步

(S)-N-(叔丁基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-(3-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)苯氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺12g

依次加入化合物12f(266mg，1.37mmol)、化合物1k(240mg，0.685mmol)和碳酸铯(447mg，1.37mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，95℃条件下，搅拌65小时。停止反应，加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，减压浓缩，残余物用硅胶色谱法以洗脱剂体系B纯化，得标题化合物12g(51mg，产率：16.1％)。

MS m/z(ESI)：464.8[M+1]。

第七步

(S)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-(3-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)苯氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺12

将化合物12g(51mg，0.110mmol)溶解于2mL三氟乙酸中，回流条件下，搅拌2小时。停止反应，减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×3)洗，合并有机相，减压浓缩，残余物用薄层色谱法以展开剂体系B纯化，得标题化合物12(21.2 mg，产率：47.3％)。

MS m/z(ESI)：408.5[M+1]。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.91-7.90(m，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.27-7.19(m，5H)，6.49-6.48(m，1H)，5.47(s，1H)，4.51-4.50(m，2H)，4.20(s，1H)，3.76-3.63(m，4H)，2.43 (s，3H)，1.96-1.91(m，2H)。

实施例13

8-((6-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺13

将化合物3a(30mg，84μmol)溶于5mL甲醇中，加入甲醇钠(9mg，166μmol)，反应在70℃搅拌16小时。加水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物13(5mg，产率： 16.9％)。

MS m/z(ESI)：351.4[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.28(m，1H)，7.91(s，1H)，7.71-7.73(t，1H)，7.32-7.34(d， 1H)，7.20-7.22(d，1H)，6.46-6.47(m，1H)，4.56(s，2H)，4.12(s，2H)，3.47(s，3H)，2.50(s，3H)。

实施例14

8-((6-((2-氟乙氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2- 胺14

将2-氟乙醇(27mg，421μmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(33mg，825μmol)，反应在常温搅拌30分钟，再加入化合物3a(30mg，84μmol)，搅拌反应16小时。加水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物14(19mg，产率：49.7％)。

MS m/z(ESI)：383.4[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.28(m，1H)，7.91(s，1H)，7.71-7.73(t，1H)，7.38-7.39(d， 1H)，7.21-7.23(d，1H)，6.5-6.47(m，1H)，4.68(s，2H)，4.65-4.67(m，1H)，4.53-4.55(m，1H)， 4.12(s，2H)，3.85-3.87(m，1H)，3.785-3.80(m，1H)，2.50(s，3H)。

实施例15

(S)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-(((1-甲基吡咯烷-3-基)氧杂)甲基)吡啶-2-基)甲基)吡唑并 [1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺15

将(3S)-3-羟基-1-甲基吡咯烷(42mg，415μmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(16 mg，695μmol)，搅拌反应30分钟，再加入化合物3a(50mg，140μmol)，搅拌反应16小时。加水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物15(5mg，产率：8.4％)。

MS m/z(ESI)：420.5[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.26(m，1H)，7.90(s，1H)，7.70-7.73(t，1H)，7.35-7.37(d， 1H)，7.20-7.22(d，1H)，6.45(m，1H)，4.58(s，2H)，4.25(brs，1H)，4.10(s，2H)，2.75-2.85(m， 3H)，2.50-2.56(m，1H)，2.49(s，3H)，2.41(s，3H)，2.17-2.23(m，1H)，1.96-1.99(m，1H)。

实施例16

(S)-8-(亚氨基(6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并 [1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺16

第一步

(S)-2-溴-6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶16c

将(3S)-四氢呋喃-3-醇16a(5.06g，57.43mmol，4.6mL)溶解于200mL四氢呋喃中，加入氢化钠(2.63g，65.88mmol，60％purity)，搅拌反应0.5小时。再加入2-溴-6-(氯甲基)吡啶16b(10.88g，52.70mmol，采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry，2010，53(23)， 8421-8439”制备而得)，加热到70℃反应16小时。将反应液冷却至室温，加入100mL饱和氯化钠溶液，分液，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物16c(12.2g，产率：89.69％)。

MS m/z(ESI)：257.9[M+1]。

第二步

4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺16d

在封管中，将化合物1i(3.77g，13.54mmol)加入到50mL二氧六环中，再加入10mL氨水，密封后加热至100℃反应2小时。冷却至室温，反应液减压浓缩，得到粗品标题化合物16d(3.28g)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI)：216.2[M+1]。

第三步

8-溴-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺16e

将粗品化合物16d(1.8g，8.36mmol)溶解于250mL二氯甲烷中，加入N-溴代丁二酰亚胺(1.65g，9.27mmol)，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系D纯化，得标题化合物16e(2.25g，产率：91.46％)。

MS m/z(ESI)：294.0[M+1]。

第四步

2-氨基-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-甲腈16f

在氩气气氛下，将化合物16e(1g，3.4mmol)、氰化亚铜(1.52g，16.97mmol)、碘化亚铜(120mg，630μmol)加入到30mL二甲亚砜中，加热至165℃反应5小时。将反应液冷却至室温，加入250mL乙酸乙酯，过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤，合并滤液，依次用水(30mL×4)和饱和氯化钠溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题化合物16f(600mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI)：241.1[M+1]。

第五步

N-叔丁氧羰基-N-[8-氰基-4-(5-甲基-2-呋喃基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯16g

将粗品化合物16f(600mg，2.50mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，加入二碳酸二叔丁酯(2.72g，12.46mmol)和4-二甲氨基吡啶(3mg，24.3μmol)，搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物16g(220 mg，产率：20.0％)。

第六步

N-叔丁氧羰基-N-[4-(5-甲基-2-呋喃基)-8-[6-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氧基甲基]吡啶-2-甲酰亚氨]吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯16i

将化合物16c(176mg，681.9μmol)溶解于30mL四氢呋喃中，冷却到-78℃，滴加入正丁基锂(1.6M，0.42mL)，反应0.5小时，再加入化合物16g(200mg，454.1μmol)的10mL 四氢呋喃溶液，反应1小时。加入10mL饱和氯化铵水溶液，升温到室温，分液，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物16i(53mg，产率： 18.83％)。

第七步

将化合物16i(53mg，85.5μmol)溶解于2mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液至pH大于7，加入二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层层析以展开剂体系A纯化，得到标题化合物16(20mg，产率：55.75％)。

MS m/z(ESI)：420.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.55(d，1H)，7.87(t，1H)，7.76(s，1H)，7.49(d，1H)，6.99(d，1H)，6.71(brs，2H)，6.08-6.09(m，1H)，6.01-6.02(m，1H)，4.57-4.61(m，2H)，4.27-4.29(m，1H)，3.74-3.80(m，2H)，3.67-3.70(m，2H)，2.39(s，3H)，1.94-1.99(m，2H)。

实施例17

8-((6-((环丙甲氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2- 胺17

将环丙基甲醇(30mg，422μmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(33mg，1.41mmol)，反应在常温搅拌30分钟，再加入化合物3a(50mg，140μmol)，反应在常温搅拌 16小时。加水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物17(8mg，产率：14.5％)。

MS m/z(ESI)：391.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.23-8.24(m，1H)，7.88(s，1H)，7.68-7.72(t，1H)， 7.33-7.35(d，1H)，7.18-7.20(d，1H)，6.44(m，1H)，4.61(s，2H)，4.09(s，2H)，3.40-3.42(d，2H)，2.48(s，3H)，1.10-1.12(m，1H)，0.52-0.55(m，2H)，0.22-0.24(m，2H)。

实施例18

(S)-4-(5-甲基呋喃-2-yl)-N⁸-(6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5] 三嗪-2，8-二胺18

第一步

N-(叔丁基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-亚硝基吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺18a

将化合物1j(11.03g，40.65mmol)溶解于250mL乙醇中，冷却到0℃，加入氯化氢二氧六环溶液(4M，30mL)，再滴加入亚硝酸异戊酯(4.78g，40.80mmol，5.5mL)，加毕，升温至室温搅拌2小时。将反应液倒入2L饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌5分钟后过滤，滤饼水洗，再将滤饼用500mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用100mL二氯甲烷和正己烷混合溶剂(V∶V＝1∶10)打浆，过滤，滤饼干燥得到标题化合物18a(10.7g，产率：87.64％)。

MS m/z(ESI)：300.9[M+1]。

第二步

(S)-N²-(叔丁基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-N⁸-(6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2，8-二胺18b

在氩气气氛下，将化合物16c(13g，50.36mmol)溶解于150mL四氢呋喃中，冷却到 -78℃，滴加入正丁基锂(1.6M，30mL)，搅拌反应30分钟，将上述反应液一次性加入到已经预冷至-78℃的化合物18a(6.75g，22.47mmol)的100mL四氢呋喃溶液中，搅拌反应 1小时。加入50mL饱和氯化铵水溶液，升温到室温，分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3) 萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物18b(1.6g，产率：15.35％)。

MS m/z(ESI)：463.9[M+1]。

第三步

将化合物18b(2g，4.31mmol)溶解于30mL三氟乙酸中，加热至70℃反应16小时。冷却至室温，将反应液减压浓缩，残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液至pH大于7，加入二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物18(1.2g，产率： 68.26％)。

MS m/z(ESI)：408.4[M+1]。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.29(s，1H)，8.23(d，1H)，8.05(s，1H)，7.41(t，1H)，7.18(s，2H)，6.63(d，1H)，6.56(d，1H)，6.44(d，1H)，4.36-4.39(m，2H)，4.23-4.26(m，1H)，3.72-3.79(m，2H)，3.66-3.69(m，2H)，2.47(s，3H)，1.76-1.99(m，2H)。

实施例19

(S)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)氧基)吡唑并 [1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺19

第一步

4-(5-甲基呋喃-2-基)-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-甲醛19a

将化合物1h(4g，16.24mmol)溶解于50mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入三氯氧磷(3.79 g，24.75mmol)，加热到80℃反应1小时。将反应液冷却到室温后倒入500mL饱和碳酸氢钠水溶液中，搅拌15分钟，过滤，滤饼依次用水洗，少量甲醇洗，乙醚洗涤，真空干燥得到标题化合物19a(4.3g，产率：96.52％)。

第二步

4-(5-甲基呋喃-2-基)-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-酚19b

将化合物19a(4.3g，15.67mmol)溶解于100mL氯仿中，加入间氯过氧苯甲酸(10.8g，62.58mmol)，加热到65℃反应1小时。将反应液冷却到室温，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×2)、水(50mL×1)、饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系C纯化，得到标题化合物 19b(650mg，产率：14.08％)。

第三步

4-(5-甲基呋喃-2-基)-2-(甲基磺酰基)-8-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪19c

将化合物19b(650mg，2.21mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，加入3，4-二氢-2H-吡喃(6.45g，76.72mmol)和吡啶对甲苯磺酸盐(55mg，218.8μmol)，搅拌反应1小时。再加入2 mL叔丁胺后旋干反应液，得到粗品标题化合物19c(1g)，产品不经纯化直接用于下一步。

第四步

N-(叔丁基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2- 胺19d

将粗品化合物19c(1.0g，2.64mmol)溶解于30mL 1，4-二氧六环中，加入6mL叔丁胺，封管100℃反应1.5小时。将反应液冷却到室温，减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物19d(420mg，产率：42.78％)。

第五步

2-(叔丁氨基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-酚19e

将化合物19d(420mg，1.13mmol)溶解于30mL甲醇中，加入对甲苯磺酸吡啶盐(28mg，111.4μmol)，搅拌反应16小时。将反应液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物19e(140mg，43.09％)。

第六步

(S)-N-(叔丁基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺19f

在氩气氛下，将化合物19e(50mg，0.174mmol)、化合物16c(54mg，0.209mmol)、三二亚苄基丙酮二钯(8mg，0.009mmol)、2-(二环己基膦)-3，6-二甲氧基-2′-4′-6′-三-I-丙基-11′-联苯(10mg，0.019mmol)和碳酸铯(114mg，0.350mmol)溶解于4mL甲苯中，升温至 95℃，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物19f(54mg，产率：66.80％)。

MS m/z(ESI)：465.2[M+1]。

第七步

将化合物19f(77mg，0.166mmol)溶解于4mL三氟乙酸中，加热至回流，搅拌2小时。冷却至室温，将反应液减压浓缩，残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液至pH大于7，加入乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物19(53.4mg，产率：78.88％)。

MS m/z(ESI)：409.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.23-8.22(m，1H)，8.20(s，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.31(brs，2H)，7.12-7.10(m，1H)，6.91-6.89(m，1H)，6.58-6.57(m，1H)，4.37(s，2H)，4.21-4.20(m，1H)，3.74-3.60(m，4H)，2.47(s，3H)，1.92-1.88(m，2H)。

实施例20

4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-丙基吡啶-2-基)甲基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺20

第一步

2-溴-6-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)吡啶20b

将1-(6-溴吡啶-2-基)丙基-1-醇20a(760mg，3.52mmol，采用公知的方法“Tetrahedron Letters，2014，55(41)，5591-5594”制备而得)溶于20mL二氯甲烷中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(795mg，5.27mmol)和咪唑(359mg，5.27mmol)，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物20b(830mg，产率：71.44％)。

第二步

6-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)吡啶-2-甲醛20c

将化合物20b(830mg，2.51mmol)溶于10mL四氢呋喃中，冷却到-78℃，滴加正丁基锂1.6M(1.6M，1.73mL)，搅拌反应1小时，再加入N，N-二甲基甲酰胺(367mg，5.02 mmol，387.13uL)，反应继续搅拌1小时。加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取三次(20 mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物20c(480mg，产率：68.36％)。

MS m/z(ESI)：280.2[M+1]。

第三步

(2-(叔丁氨基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-基)(6-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)吡啶-2-基)甲醇20d

将化合物1k(600mg，1.71mmol)溶于10mL四氢呋喃中，冷却到-78℃，滴加正丁基锂(1.6M，2.20mL)，加毕继续搅拌30分钟，再加入化合物20c(480mg，1.72mmol)，反应在-78℃搅拌30分钟。加饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取三次(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物20d(300mg，产率：31.79％)。

MS m/z(ESI)：551.3[M+1]。

第四步

N-(叔丁基)-8-((6-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2- 基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺20e

将化合物20d(300mg，544.70μmol)溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸(621mg，5.45mmol，414.00uL)，再滴加入三乙基硅烷(633mg，5.44mmol，917.39uL)，搅拌反应24小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液后分液，水相用二氯甲烷萃取三次(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系 B纯化，得到标题化合物20e(110mg，产率：37.76％)。

MS m/z(ESI)：535.3[M+1]。

第五步

1-(6-((2-(叔丁氨基)-4-(5-甲基呋喃2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-基)甲基)吡啶-2-基)丙基-1-醇20f

将化合物20e(110mg，205.70μmol)加入10mL四氢呋喃中，再加入正四丁基氟化铵(69mg，306.43μmol)，搅拌反应2小时。加水，用乙酸乙酯萃取三次(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物20f(72mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI)：421.3[M+1]。

第六步

N-(叔丁基)-8-((6-(1-氯丙基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪 -2-胺20g

将粗品化合物20f(170mg，404.27μmol)溶解于20mL二氯甲烷中，再加入氯化亚砜(96mg，806.93μmol)，搅拌反应2小时。将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取三次(20 mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物20g (170mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。

MS m/z(ESI)：439.2[M+1]。

第七步

N-(叔丁基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-丙基吡啶-2-基)甲基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺 20h

将化合物20g(170mg，387.29μmol)溶解于20mL甲醇中，再加入钯碳加氢催化剂(湿)(82mg，38.53μmol，5％purity)，用氢气置换三次，搅拌反应1小时。过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化得到标题化合物20h(72mg，产率：45.96％)。

MS m/z(ESI)：405.2[M+1]。

第八步

将化合物20h(72mg，177.99μmol)溶于5mL三氟乙酸中，70℃搅拌16小时。冷却，减压浓缩，残余物加水，用饱和碳酸氢钠调PH大于7，乙酸乙酯萃取三次(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系 A纯化得到标题化合物20(41mg，产率：66.11％)。

MS m/z(ESI)：349.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.19-8.20(m，1H)，7.98(s，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.22(br，2H)，7.04-7.05(d，1H)，6.98-7.00(d，1H)，6.53-6.54(m，1H)，3.97(s，2H)，2.65-2.69 (t，2H)，2.46(s，3H)，1.65-1.71(m，2H)，0.89-0.93(t，3H)。

实施例21

(R)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-N⁸-(6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5] 三嗪-2，8-二胺21

第一步

(S)-2-溴-6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶21b

采用实施例16中化合物16c的合成路线，将第一步原料化合物16a替换为原料化合物(3R)-四氢呋喃-3-醇21a，制得标题化合物21b(3.87g)。

采用实施例18的合成路线，将第二步原料化合物16c替换为原料化合物21b，制得标题化合物21(125mg)。

MS m/z(ESI)：408.3[M+1]。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.29(s，1H)，8.23(d，1H)，8.05(s，1H)，7.41(t，1H)，7.18(s，2H)，6.63(d，1H)，6.57(d，1H)，6.44(d，1H)，4.36(s，2H)，4.24-4.25(m，1H)， 3.73-3.79(m，2H)，3.66-3.71(m，2H)，2.47(s，3H)，1.93-1.99(m，2H)。

实施例22

8-((6-((环戊基氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2- 胺22

采用实施例17的合成路线，将原料环丙基甲醇替换成环戊醇，制得目标产物22(5mg)。

MS m/z(ESI)：405.0[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.25-8.26(m，1H)，7.90(s，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.35(d，1H)，7.21(d，1H)，6.44-6.45(m，1H)，4.57(s，2H)，4.09-4.11(m，3H)，2.49(s，3H)，1.71-1.78(m，6H)，1.56-1.58(m，2H)。

实施例23

4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-(吡啶-2-基氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺23

采用实施例19的合成路线，将第六步原料16c替换成2-溴吡啶，制得目标产物23(5mg)。

MS m/z(ESI)：309.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.32-8.33(m，1H)，8.05-8.06(m，1H)，8.05(s，1H)，7.79-7.83(m，1H)，7.03-7.10(m，2H)，6.47-6.48(m，1H)，2.50(s，3H)。

实施例24

(S)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-(3-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)苄基)吡唑并[1，5-a][1，3，5] 三嗪-2-胺24

第一步

(S)-3-((3-(溴甲基)苄基)氧基)四氢呋喃24b

将化合物16a(8.41g，95.47mmol，7.65mL)溶于300mL四氢呋喃中，加入钠氢(4.00g， 100.02mmol，60％purity)，室温搅拌1小时。再加入1，3-二(溴甲基)苯24a(24g，90.92mmol，阿达玛斯试剂有限公司)，反应回流16小时。加入饱和氯化钠溶液100mL和200mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物24b(13.75g，产率：55.77％)。

第二步

(S)-3-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)苯甲醛24c

将化合物24b(4.42g，16.30mmol)，分子筛(2g，16.30mmol)加入到200mL乙腈中，加入N-甲基-N-氧化吗啡啉(3.82g，32.60mmol)，反应1小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤一次，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物24c(2.14g，产率：63.57％)。

采用实施例1的合成路线，将第九步原料化合物1d替换为化合物24c，制得标题产物24(15mg)。

MS m/z(ESI)：406.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.37-8.39(m，1H)，7.85(s，1H)，7.22-7.24(m，2H)，6.39-6.40(m，1H)，5.35-5.36(m，2H)，4.51-4.53(m，2H)，4.23-4.25(m，1H)，3.84-4.02(m，6H)， 2.57(s，3H)，2.05-2.07(m，2H)。

实施例25

(S)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-N⁸-(3-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)苯基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪 -2，8-二胺25

采用实施例21的合成路线，将第一步原料化合物16b和化合物21a分别替换为化合物1-溴-3-溴甲基苯(韶远科技(上海)有限公司)和化合物16a，得到标题化合物25(10mg，产率：5.2％)。

MS m/z(ESI)：407.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.23(d，1H)，8.05(s，1H)，7.24(brs，2H)，7.16(s，1H)，7.01(t，1H)，6.56(brs，2H)，6.47-6.53(m，2H)，4.30(s，2H)，4.13(s，1H)，3.60-3.71(m，4H)， 2.47(s，3H)，1.89(brs，2H)。

实施例26

(S)-N⁸-(2-氟-3-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)苯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并 [1，5-a][1，3，5]三嗪-2，8-二胺26

第一步

N²-(叔丁基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2，8-二胺26c

将化合物18a(950mg，3.16mmol)溶于20mL乙醇和10mL水中，加热至70℃，分别加入氯化铵(1.38g，25.32mmol)和铁粉(884mg，15.83mmol)。保温搅拌1小时，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤(50mL×3)，滤液减压浓缩，再加入饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物26c (780mg，产率：86.11％)。

第二步

(S)-3-((3-溴-2-氟苄基)氧基)四氢呋喃26b

将化合物16a(658mg，7.47mmol)溶于20mL N，N二甲基甲酰胺中，加入钠氢(299mg，7.48mmol，60％purity)，反应1小时。再加入1-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯26a(1.00g，3.73mmol，采用专利申请“US2012172448A1”公开的方法制备而得)，反应继续17小时。加水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水洗(20mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系 B纯化，得到标题化合物26b(950mg，产率：92.51％)。

第三步

(S)-N²-(叔丁基)-N⁸-(2-氟-3-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)苯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2，8-二胺26d

在氩气氛下，依次将化合物26b(500mg，1.82mmol)，化合物26c(496mg，1.73mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(159mg，173.63μmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(200mg，345.65μmol)和叔丁醇钠(167mg，1.74mmol)加入到50mL甲苯中，100℃搅拌17小时。冷却，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物26d(200mg，产率：24.04％)。

MS m/z(ESI)：481.3[M+1]。

第四步

(S)-M-(2-氟-3-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)苯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并 [1，5-a][1，3，5]三嗪-2，8-二胺26

将化合物26d(200mg，416.20μmol)溶解于5mL三氟乙酸中，加热至70℃反应7小时。冷却至室温，将反应液减压浓缩，残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液至pH大于7，加入二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物26(45mg，产率：25.47％)。

MS m/z(ESI)：425.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.33-8.34(m，1H)，8.03(s，1H)，6.71-6.91(m，1H)，6.69-6.72(m，1H)，6.56-6.60(m，1H)，6.49-6.50(m，1H)，4.59-4.61(m，2H)，4.31-4.32(m，1H)，3.81-3.90(m，4H)，2.52(s，3H)，2.00-2.10(m，2H)。

实施例27

4-(5-甲基呋喃-2-基)-N⁸-(6-(吗啡啉基甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2，8-二胺27

第一步

N²-(叔丁基)-N⁸-(6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2，8-二胺27b

将2-溴-6-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)吡啶27a(2.013g，6.66mmol)溶于10 mL四氢呋喃中，冷却到-78℃，滴加入正丁基锂(1.6M，4.17mL)，加毕，-78℃反应30 分钟，将上述反应液加入到已经预冷至-78℃的化合物18a(1.00g，3.33mmol)30mL四氢呋喃溶液中，-78℃反应1小时。加入饱和氯化铵水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash 快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物27b(300mg，产率：8.87％)。

第二步

(6-((2-氨基-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-基)氨基)吡啶-2-基)甲醇27c

将化合物27b(300mg，590.90μmol)溶于10mL三氟乙酸中，70℃搅拌16小时。溶剂减压浓缩，残余物中加水，用饱和碳酸氢钠调节PH大于7，用二氯甲烷萃取三次(20 mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，得粗品标题化合物27c(199mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。

第三步

N⁸-(6-(氯甲基)吡啶-2-基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2，8-二胺27d

将化合物27c(199mg，589.92μmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入氯化亚砜(140mg，1.18mmol)，搅拌1小时。加入碳酸氢钠水溶液并调节pH大于7，分液，水相用二氯甲烷萃取三次(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用 CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物27d(120mg，57.17％)。

MS m/z(ESI)：356.1[M+1]。

第四步

将化合物27d(30mg，84.3215μmol)和吗啡啉(73mg，837.92μmol)加入10mL四氢呋喃中，70℃搅拌16小时。冷却，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以展开剂体系A纯化，得到粗品，粗品用洗脱剂体系B洗涤二次，得到标题化合物27(21mg，产率：61.27％)。

MS m/z(ESI)：407.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.30-8.31(m，1H)，8.23-8.24(m，1H)，8.01(s，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.17(brs，2H)，6.64(d，1H)，6.56-6.57(m，1H)，6.39(d，1H)，3.57-3.60(m， 4H)，3.40(s，2H)，2.47(s，3H)，2.42-2.43(m，4H)。

实施例28

(S)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)硫代)吡唑并 [1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺28

第一步

(S)-2-(苄氧基)-6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶28a

将化合物16c(7.00g，27.12mmol)，苯甲醇(3.52g，32.55mmol)溶解于200mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(1.62g，40.67mmol，60％purity)，加热到90℃搅拌17小时。将反应液冷却至室温，加入500mL水，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(250mL)、饱和氯化钠溶液(250mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物28a(7.32g，产率：94.59％)。

第二步

(S)-6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-酚28b

将化合物28a(7.32g，25.65mmol)溶解于500mL甲醇，加入10％钯碳(1.36g，12.82mmol，含水50％)，在氢气气氛下搅拌4小时。将反应液过滤，滤液浓缩得到标题化合物 28b(4.8g，产率：95.84％)。

第三步

(S)-6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-硫酚28c

在氩气气氛下，将化合物28b(1.37g，7.01mmol)，1，3，2，4-二硫，2，4-双(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫化物(1.72g，4.25mmol)加入到50mL甲苯中，加热到115℃反应16小时。将反应液冷却到室温，旋干，用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化后，再加入 20mL 3M氢氧化钠水溶液，用甲基叔丁基醚(50mL×3)萃取，水相用柠檬酸调节至pH小于7，再用二氯甲烷(100mL×4)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物28c(580mg，产率：39.11％)。

第四步

1，2-双(6-((((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)二硫醚28d

将氢氧化钠(126mg，3.15mmol)溶解于5mL水中，把所得溶液加入到化合物28c(580mg，2.74mmol)中，搅拌0.5小时。再加入铁氰化钾(1.04g，3.15mmol)的10mL水溶液，搅拌16小时。将反应液过滤，滤饼用水彻底洗净，真空干燥得标题化合物28d(385mg，产率；33.35％)。

第五步

(S)-N-(叔丁基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-8-((6-(((四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)硫代)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺28e

将化合物1k(217mg，619.2μmol)溶解于20mL四氢呋喃中，冷却到-78℃，滴加入0.78mL的1.6M正丁基锂，反应0.5小时，再加入化合物28d的10mL四氢呋喃溶液，反应1小时。在反应液中加入30mL饱和氯化铵水溶液后升温到室温，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用 CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物28e(120mg，产率：40.29％)。

第六步

将化合物28e(120mg，249.6μmol)溶解于5mL三氟乙酸中，加热到70℃反应过夜。冷却至室温，将反应液减压浓缩，残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液至pH大于7，加入二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物28(43mg，产率： 40.57％)。

MS m/z(ESI)：425.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.24(s，1H)，8.23(d，1H)，7.61(s，2H)，7.56(t，1H)，7.10(d，1H)，6.72(d，1H)，6.58-6.59(m，1H)，4.47(s，2H)，4.24-4.25(m，1H)，3.73-3.79(m，2H)，3.66-3.69(m，2H)，2.48(s，3H)，1.93-1.99(m，2H)。

实施例29

4-(5-甲基呋喃-2-基)-N⁸-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2，8-二胺29

采用实施例27的合成路线，将第四步原料化合物吗啡啉替换为化合物N-甲基哌嗪，制得标题产物29(5mg，产率：14.13％)。

MS m/z(ESI)：420.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.27-8.31(m，2H)，7.43-7.45(m，1H)，6.72-6.77(m，1H)，6.45-6.47(m，2H)，3.52(s，2H)，2.50(s，3H)，2.47-2.70(m，8H)，2.29(s，3H)。

实施例30

4-(5-甲基呋喃-2-基)-N⁸-(6-((四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)吡啶-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2，8-二胺30

采用实施例27的合成路线，将第四步原料化合物吗啡啉替换为化合物六氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯，制得标题产物30(18mg，产率：29.61％)。

MS m/z(ESI)：433.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.30(s，1H)，8.23-8.24(m，1H)，8.00-8.01(m，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.18(brs，2H)，6.63(d，1H)，6.56-6.57(m，1H)，6.41-6.43(m，1H)，3.70-3.72(m，2H)，3.44-3.53(m，3H)，3.24-3.25(m，1H)，2.70-2.71(m，2H)，2.47(s，3H)，2.39-2.41(m，2H)，1.23-1.24(m，1H)，0.81-0.82(m，1H)。

实施例31

N⁸-(2-氟苯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2，8-二胺31

第一步

N²-(叔丁基)-N⁸-(2-氟苯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2，8-二胺31b

在氩气气氛下，将2-氟溴苯(160mg，914.2μmol)，化合物26a(250mg，873.1μmol)，叔丁醇钠(84mg，874.0μmol)，4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(101mg，174.5μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(80mg，87.36μmol)加入到15mL甲苯中，加热到95℃反应16小时。冷却到室温后减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物31b(226mg，产率：68.04％)。

第二步

N-(2-氨基-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-基)-2，2，2-三氟-N-(2-氟苯基)乙酰胺31c

将化合物31b(220mg，578.31μmol)溶解于10mL三氟乙酸中，加热到70℃反应16 小时。将反应液冷却到室温，减压浓缩，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH大于7，加入二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物31c(75mg，产率： 30.85％)。

第三步

将化合物31c(75mg，178.4μmol)加入到10mL甲醇中，加入碳酸钾(200mg，1.45mmol)，加热到50℃反应2小时。将反应液冷却到室温，减压浓缩，加入20mL水和20 mL二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物31(30mg，产率：51.84％)。

MS m/z(ESI)：325.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.24(d，1H)，8.05(s，1H)，7.28(s，2H)，7.03-7.06(m，1H)，7.00(s，1H)，6.85(d，1H)，6.56-6.57(m，2H)，6.45-6.47(m，1H)，2.48(s，3H)。

实施例32

N⁸-(6-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并 [1，5-a][1，3，5]三嗪-2，8-二胺32

采用实施例27的合成路线，将第四步原料化合物吗啡啉替换为化合物2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半乙二酸盐(南京药石科技股份有限公司)，制得标题产物32(43mg)。

MS m/z(ESI)：419.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.30-8.31(m，1H)，8.27(s，1H)，7.41-7.45(t，1H)，6.59(d， 1H)，6.46-6.50(m，2H)，4.72(s，4H)，3.61(s，2H)，3.58(s，4H)，2.49(s，3H)。

实施例33

8-苄基-4-(呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺33

采用实施例10的合成路线，将第五步原料化合物4a替换为化合物苯甲醛，制得标题产物33(82mg，产率：69.85％)。

MS m/z(ESI)：292.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.24-8.25(m，1H)，8.17-8.18(m，1H)，7.95-7.96(m，1H)，7.23-7.24(m，4H)，7.15-7.17(m，1H)，6.87-6.89(m，1H)，3.87(s，2H)。

实施例34

8-(3-氟苄基)-4-(呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺34

第一步

(2-(叔丁氨基)-4-(呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-基)(3-氟苯基)甲醇34b

将化合物10e(600mg，1.78mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，冷却到-78℃，滴加入正丁基锂(1.6M，2.2mL)，反应30分钟。再加入化合物3-氟苯甲醛34a(332mg，2.67mmol)，反应30分钟。加入30mL饱和氯化铵水溶液，升温到室温，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×3) 萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物34b(210mg，产率：30.85％)。

第二步

N-(叔丁基)-8-(3-氟苄基)-4-(呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺34c

将化合物34b(210mg，550μmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(1.25g，10.96 mmol)，再滴加入三乙基硅烷(1.28g，11.01mmol)，搅拌反应16小时，加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，分液。水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物34c(160mg，产率：79.53％)。

第三步

8-(3-氟苄基)-4-(呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺34

将化合物34c(160mg，437μmol)溶解于5mL三氟乙酸中，加热至70℃反应16小时，减压浓缩反应液，残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液至pH大于7，加入二氯甲烷(30mL×3) 萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物用薄层色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物34(10mg，产率：7.38％)。

MS m/z(ESI)：309.9[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.35(d，1H)，7.99(s，1H)，7.89(s，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.11-7.09(m，1H)，7.03-7.00(m，1H)，6.92-6.83(m，2H)，3.97(s，2H)。

实施例35

2-(6-((2-氨基-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-基)氧基)吡啶-2-基)丙基-2-醇 35

1-(6-((2-氨基-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-基)氧基)吡啶-2-基)乙基-1-酮 36

采用实施例19的合成方法，将第六步原料16c替换成6-溴吡啶甲酸甲酯，得到化合物6-((2-氨基-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-基)氧基)吡啶甲酸甲酯35a (60mg，产率：93.49％)。

将化合物35a(60mg，163.7μmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入甲基溴化镁(3M，0.28mL)，搅拌反应30分钟，再补加入甲基溴化镁(3M，0.28mL)，搅拌反应30分钟。加入10mL饱和氯化铵水溶液，分液，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用制备板以体系A纯化，得到标题化合物 35(16mg)和化合物36(20mg)。

化合物35

MS m/z(ESI)：367.2[M+1]。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.20-8.21(m，2H)，7.72(t，1H)，7.29(d，1H)，7.25(s，2H)，6.74(d，1H)，6.53-6.54(m，1H)，5.09(s，1H)，2.44(s，3H)，1.28(s，6H)。

化合物36

MS m/z(ESI)：351.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.29(s，1H)，8.20(d，1H)，7.96(t，1H)，7.63(d，1H)，7.26-7.28(m，3H)，6.52(d，1H)，2.43(s，3H)，2.38(s，3H)。

实施例37

1-(6-((2-氨基-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-基)氧基)吡啶-2-基)乙基-1-醇 37

将化合物36(6mg，17.12μmol)溶解于6mL甲醇中，加入硼氢化锂(2M，0.1mL)，搅拌反应1小时。加入15mL氯化铵水溶液，搅拌5分钟，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用制备板以体系A纯化，得到标题化合物37(2mg，产率：33.14％)。

MS m/z(ESI)：353.1[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.34(d，1H)，8.12(d，1H)，7.78(t，1H)，7.22(d，1H)，6.85(d，1H)，6.48(d，1H)，4.70(q，1H)，2.51(d，3H)，1.40(d，3H)。

实施例38

2-(6-((2-氨基-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-基)甲基)吡啶-2-基丙基-2-醇 38

采用实施例1的合成路线，将第九步原料化合物1d替换成6-甲酰基-2-吡啶甲酸甲酯(上海毕得科技医药有限公司)，制得化合物6-((2-氨基-4-(5-甲基呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-基)甲基)吡啶甲酸甲酯38a(70mg)。

将化合物38a(70mg，192μmol)溶解于20mL四氢呋喃中，冷却到0℃，加入甲基溴化镁(91mg，768μmol)，缓慢升至室温，继续反应2小时，加入30mL饱和氯化铵水溶液，升温到室温，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用CombiFlash快速制备仪以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物38(20mg，产率：28.56％)。

MS m/z(ESI)：365.3[M+1]。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.35(d，1H)，7.96(s，1H)，7.64(s，1H)，7.20-7.14(m，2H)，5.41(s，2H)，4.20(s，2H)，2.54(s，3H)，1.55(s，6H)。

测试例：

生物学评价

测试例1、本公开化合物对腺苷A_2a受体(adenosine A_2areceptor，A_2aR)cAMP信号通路，腺苷A₁受体(adenosine A₁receptor，A₁R)cAMP信号通路和腺苷A₃受体(adenosineA₃receptor，A₃R)cAMP信号通路抑制活性的测定。

以下方法用来测定本公开化合物对腺苷A_2a受体cAMP信号通路，腺苷A₁受体cAMP信号通路和腺苷A₃受体cAMP信号通路的抑制活性。实验方法简述如下：

一、实验材料及仪器

1. CHO-K1/A_2aR细胞(NM_000675.5)或CHO-K1/A₁R细胞(NM_000674.2)或 CHO-K1/A₃R细胞(NM_000677.3)

2.胎牛血清(Gibco，10099-141)

3.博来霉素(Thermo，R25001)或G418(ENZO，ALX-380-013-G005)或嘌呤霉素(Thermo， 10687-010)

4. DMEM/F12培养基(GE，SH30023.01)

5.细胞分离缓冲液(Thermo Fisher，13151014)

6. HEPES(Gibco，42360-099)

7.牛血清白蛋白(MP Biomedicals，219989725)

8.咯利普兰(sigma，R6520-1OMG)

9.腺苷脱氨酶(sigma，10102105001)

10.毛喉素(sigma，F6886)

11. 2Cl-IB-MECA(Tocrics，1104/10)

12. N6-环戊基腺苷(Tocris，1702/50)

13.平衡盐缓冲液(Thermo，14025-092)

14. cAMP动态2试剂盒(cAMP dynamic 2kit)(Cisbio，62AM4PEB)

15. 384孔板(Corning，4514)或(Nunc，267462#)

16.乙基咔唑(Torcis，1691/10)

17. PHERAstar多功能酶标仪(Cisbio，62AM4PEB)

二、实验步骤

2.1腺苷A_2a受体

CHO-K1/A_2aR细胞用含有10％胎牛血清和800μg/mL博来霉素的DMEM/F12培养基进行培养。实验时使用细胞分离缓冲液消化细胞，用含有20mM HEPES和0.1％牛血清白蛋白的平衡盐缓冲液重悬细胞并计数，将细胞密度调整为10⁶个/mL。在384孔板中每孔加入5μL细胞悬液，2.5μL用含有20mM HEPES，0.1％牛血清白蛋白，54μM咯利普兰和2.7U/mL腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的受试化合物，室温孵育30 分钟。每孔再加入2.5μL用含有20mM HEPES，0.1％牛血清白蛋白，54μM咯利普兰和 2.7U/mL腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的乙基咔唑，室温孵育30分钟。化合物终浓度是：10000，2000，400，80，16，3.2，0.64，0.128，0.0256，0.00512，0.001024 nM，乙基咔唑终浓度是20nM。细胞内cAMP浓度使用cAMP动态2试剂盒检测。用cAMP 裂解缓冲液按1∶4的比例分别稀释cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴状化合物 (Anti-cAMP-Eu-Cryptate)。每孔加入5μL稀释后的cAMP-d2，再加入5μL稀释后的抗 cAMP-Eu-穴状化合物，室温避光孵育1小时。采用PHERAstar多功能酶标仪读取HTRF 信号值。用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC₅₀值，见表1。

2.2腺苷A₁受体

CHO-K1/A₁R用含有10％胎牛血清和1mg/mL G418的DMEM/F12培养基进行培养。实验时使用细胞分离缓冲液消化细胞，然后用含有20mM HEPES和0.1％牛血清白蛋白的平衡盐缓冲液重悬细胞并计数，将细胞密度调整为5×10⁵个/mL。在384孔板中每孔加入12.5μL细胞悬液，6.25μL用含有20mM HEPES，0.1％牛血清白蛋白，54μM咯利普兰和2.7U/mL腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的受试化合物，室温孵育30分钟。每孔再加入6.25μL用含有20mM HEPES，0.1％牛血清白蛋白，54μM咯利普兰和 2.7U/mL腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的毛喉素和N6-环戊基腺苷，室温孵育30分钟。化合物终浓度是：100000，10000，1000，100，10，1，0.1和0nM，毛喉素的终浓度是10μM，CPA的终浓度是10nM。细胞内cAMP浓度使用cAMP动态2试剂盒检测。用cAMP裂解缓冲液按照1∶4的比例分别稀释cAMP-d2和抗cAMP-Eu-穴状化合物。每孔加入12.5μL稀释后的cAMP-d2，再加入12.5μL稀释后的抗cAMP-Eu-穴状化合物，室温避光孵育1小时。采用PHERAstar多功能酶标仪读取HTRF信号值。用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC₅₀值，见表2。

2.3腺苷A₃受体

CHO-K1/A₃R用含有10％胎牛血清和10μg/mL嘌呤霉素的DMEM/F12培养基进行培养。实验时使用细胞分离缓冲液消化细胞，用含有20mM HEPES和0.1％牛血清白蛋白的平衡盐缓冲液重悬细胞并计数，将细胞密度调整为5×10⁵/mL。在384孔板中每孔加入12.5μL细胞悬液，6.25μL用含有20mM HEPES，0.1％牛血清白蛋白，54μM咯利普兰和2.7U/mL腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的受试化合物，室温孵育30分钟。每孔再加入6.2SμL用含有20mM HEPES，0.1％牛血清白蛋白，S4μM咯利普兰和 2.7U/mL腺苷脱氨酶的平衡盐缓冲液配制的4×浓度的毛喉素和2Cl-IB-MECA，室温孵育 30分钟。化合物终浓度是：100000，10000，1000，100，10，1，0.1和0nM，毛喉素的终浓度是10μM，2Cl-IB-MECA的终浓度是5nM。细胞内cAMP浓度使用cAMP动态2 试剂盒检测。用cAMP裂解缓冲液按照1∶4的比例分别稀释cAMP-d2和抗cAMP-Eu- 穴状化合物。每孔加入12.5μL稀释后的cAMP-d2，再加入12.5μL稀释后的抗cAMP-Eu- 穴状化合物，室温避光孵育1小时。采用PHERAstar多功能酶标仪读取HTRF信号值。用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC₅₀值，见表3。

表1本公开化合物对腺苷A_2a受体cAMP信号通路抑制活性的IC₅₀值

结论：本公开化合物对腺苷A_2a受体cAMP信号通路具有明显的抑制活性。

表2本公开化合物对腺苷A₁受体cAMP信号通路抑制活性的IC₅₀值

结论：本公开化合物对腺苷A₁受体抑制活性作用较弱，说明本公开化合物对A_2a受体具有高选择性。

表3本公开化合物对腺苷A₃受体cAMP信号通路抑制活性的IC₅₀值

结论：本公开化合物对A₃受体抑制活性作用较弱，说明本公开化合物对A_2a受体具有高选择性。

药代动力学评价

测试例2、本公开化合物的小鼠药代动力学测试

1、摘要

以小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了小鼠灌胃给予实施例1化合物、实施例18化合物和实施例19化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。

2、试验方案

2.1试验药品

实施例1化合物、实施例18化合物和实施例19化合物。

2.2试验动物

C57小鼠27只，雌性，每组9只，平均分成3只，购自上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2013-0006。

2.3药物配制

称取一定量药物，加2.5％体积的DMSO、2.5％体积的tween80和95％生理盐水配置成 0.1mg/mL无色澄清透明液体。

2.4给药

C57小鼠禁食过夜后灌胃给药，给药剂量均为2.0mg/kg，给药体积均为0.2mL/10g。

3、操作

小鼠灌胃给药实施例1化合物、实施例18化合物和实施例19化合物，于给药前及给药后0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，11.0，24.0小时采血0.1mL(每个时间点3只动物)，置于肝素化试管中，3500转/分钟离心10分钟分离血浆，于-20℃保存，给药后2小时进食。

测定不同浓度的药物灌胃给药后小鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的小鼠血浆25μL，加入内标溶液喜树碱30μL(100ng/mL)，乙腈200μL，涡旋混合5分钟，离心10分钟(4000转/分钟)，取上清液3μL进行LC/MS/MS分析。

4、药代动力学参数结果

本公开化合物的药代动力学参数如下表4：

表4本公开化合物的药代动力学参数

结论：本公开化合物的药代吸收较好，具有药代动力学优势。

Claims

1.一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、或其可药用的盐：

其中：

L选自CR⁴R⁵、O、NH和S；

环A为苯基或吡啶基；

环B为呋喃基；

R¹为-Y-R^a；

Y为共价键或-CH₂-；

R^a选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、羟基、C_1-6羟烷基、3至10元杂环基、-OR^c、-COR⁹、-COOR⁹和-OS(O)_mR⁶；其中所述的C_1-6烷基和3至10元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和3至6元环烷基中的一个或多个取代基所取代；

R^c选自氢原子、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、3至6元环烷基和3至10元杂环基，其中所述的C_1-6烷基、3至6元环烷基和3至10元杂环基各自独立地任选被选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基、C_1-6羟烷基、3至6元环烷基和3至10元杂环基中的一个或多个取代基所取代；

R²为氢原子；

R³相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；

R⁴和R⁵均为氢原子；

或者R⁴和R⁵一起形成＝NH或＝O；

R⁶为氨基；

R⁹为C_1-6烷基；

n为0、1、2、3或4；

s为0、1、2或3；且

m为1或2。

2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物：

其中：

R^b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、羟基、C_1-6羟烷基和3至10元杂环基；

p为0、1、2或3；

环A、环B、L、Y、R^a、R²、R³和s如权利要求1中所定义。

3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物：

其中：

G选自C、CH和N；

L、Y、R^a、R^b、R²、R³、p和s如权利要求1中所定义。

4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物：

其中：

G选自C、CH和N；

L、R^a、R^b、R²、R³、p和s如权利要求1中所定义。

5.根据权利要求2所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、或其可药用的盐，其中所述的R^b选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；p为0、1或2。

6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：

7.一种通式(IA)所示的化合物：

或其互变异构体、或其可药用的盐，

其中：

R^w为叔丁基或叔丁氧羰基；

R⁷为氢原子或R^w；

L选自CR⁴R⁵、O、NH和S；

环A为苯基或吡啶基；

环B为呋喃基；

R¹为Y-R^a；

Y为共价键或-CH₂-；

R²为氢原子；

R³相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素和C_1-6烷基；

R⁴和R⁵均为氢原子；

或者R⁴和R⁵一起形成＝NH或＝O；

R⁶为氨基；

R⁹为C_1-6烷基；

n为0、1、2、3或4；

s为0、1、2或3；且

m为1或2。

8.化合物，其选自以下任一化合物：

9.一种制备通式(I)所示的化合物的方法，该方法包括：

通式(IA)所示的化合物脱去氨基保护基，得到通式(I)所示的化合物，

其中：

R^w为叔丁基或叔丁氧羰基；

R⁷为氢原子或R^w；

环A、环B、L、R¹～R³、n和s如权利要求1中所定义。

10.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1～6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

11.根据权利要求1～6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、或其可药用的盐或根据权利要求10所述的药物组合物在制备用于抑制A_2a受体的药物中的用途。

12.根据权利要求1～6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、或其可药用的盐或根据权利要求10所述的药物组合物在制备用于治疗通过对A_2a受体的抑制而改善的病况或病症的药物中的用途。

13.根据权利要求12所述的用途，其中所述的通过对A_2a受体的抑制而改善的病况或病症选自肿瘤、抑郁症、认知功能病症、神经退行性病症、注意力相关病症、锥体外症候群、异常运动障碍、肝硬化、肝纤维化、脂肪肝、皮肤纤维化、睡眠障碍、中风、脑损伤、神经炎症和成瘾行为。

14.根据权利要求12所述的用途，其中所述的通过对A_2a受体的抑制而改善的病况或病症为肿瘤。

15.根据权利要求13所述的用途，其中所述的肿瘤选自黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌和儿科肿瘤。

16.根据权利要求15所述的用途，其中所述的骨瘤为骨软骨瘤或骨肉瘤。