JP3001978B2 - ブラジキニンアンタゴニストとしてのジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

ブラジキニンアンタゴニストとしてのジヒドロピリジン誘導体

Info

Publication number
JP3001978B2
JP3001978B2 JP8507896A JP50789696A JP3001978B2 JP 3001978 B2 JP3001978 B2 JP 3001978B2 JP 8507896 A JP8507896 A JP 8507896A JP 50789696 A JP50789696 A JP 50789696A JP 3001978 B2 JP3001978 B2 JP 3001978B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
carbon atoms
atom
dihydropyridine
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP8507896A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH09510992A (ja
Inventor
文隆 伊藤
洋司 近藤
デビッド， エル． ヘイグマン，
ザ・サード ロウ，ジョン，エー．
進 中西
フレドリック， ジェイ． ヴァイニック，
Original Assignee
ファイザー製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファイザー製薬株式会社 filed Critical ファイザー製薬株式会社
Publication of JPH09510992A publication Critical patent/JPH09510992A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3001978B2 publication Critical patent/JP3001978B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、新規な1,4−ジヒドロピリジン化合物、特
には、ジヒドロピリジン環の２位に結合した、置換又は
非置換のピペラジニルカルボニルメチル基を有する1,4
−ジヒドロピリジン化合物に関する。前記の化合物は、
ブラジキニンのアンタゴニストとして有用であり、従っ
て哺乳類、特にヒトにおける、炎症、心臓血管の疾病、
疼痛（pain）、普通の風邪、アレルギー、ぜんそく、膵
臓炎、やけど、ウイルス感染、頭部損傷（injury）、多
重外傷（trauma）等の治療に有用である。また、本発明
は、本発明の1,4−ジヒドロピリジン化合物、及び薬剤
学的に許容することのできる担体を含む、前記の臨床的
状態の治療に有用な医薬組成物にも関する。
背景技術 ブラジキニン（BK）は、高分子量キニノーゲンに対す
る種々のプラズマ酵素（例えば、カリクレイン）の作用
によって、哺乳類において正常な状態で産出される。BK
は、哺乳類において広く分布しており、それらには、そ
の２種類のレセプターサブタイプBK1及びBK2がある。BK
1レセプターにおけるBKの作用には、主に、動脈及び静
脈試料の収縮が含まれるが、BKは、末梢抵抗管を弛緩さ
せることもできる。
しかし、BKのより重要な多くの機能（例えば、血管の
透過性、疼痛、及び血管拡張の増加）は、BK2レセプタ
ーによって媒介される。BK2レセプターにおけるこれら
の効果は、多くの疾病、例えば、炎症、心臓血管の疾
病、疼痛、及び普通の風邪におけるBKの役割の原因であ
ると考えられている。従って、BK2レセプターにおける
アンタゴニストには、かなりの治療用途が見出されるで
あろう。従って、この領域におけるほとんどの努力は、
BKの構造のペプチド類似体に向けられており、それらの
中には、鎮痛剤、及び抗炎症剤として研究されてきたも
のもある。
良好なBK2アンタゴニスト活性及び良好な代謝安定性
を有する、BK2レセプターの非ペプチドアンタゴニスト
が提供されることになれば望ましいであろう。種々のジ
ヒドロピリジン化合物が抗高血圧剤の分野で合成されて
きた。しかしながら、そのいずれのジヒドロピリジン化
合物もブラジキニンアンタゴニストとしては報告されて
いない。
発明の簡単な説明 本発明は、以下の式（Ｉ） 〔式中、A1及びA2は、それぞれ、ハロゲン原子であり； Ｘは、直接結合、CH2基、CO基、酸素原子、イオウ原
子、Ｓ（Ｏ）基、又はＳ（Ｏ）２基であり； R1は、 （ａ）水素原子、場合により、水酸基、アミノ基、炭素
数１〜４のアルキルアミノ基、ジ（炭素数１〜４のアル
キル）アミノ基、ピリジル基、カルバモイル基、ピロリ
ジノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、ピペ
リジノカルボニル基、又はモルホリノカルボニル基から
選択した置換基１又は２個で置換されていることのある
炭素数１〜４のアルキル基； （ｂ）窒素原子が、場合により炭素数１〜４のアルキル
基又は炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基で置換さ
れていることのあるピペリジニル基； （ｃ）場合により、オキソ基、水酸基、アミノ基、炭素
数１〜４のアルキルアミノ基、ジ−（炭素数１〜４のア
ルキル）アミノ基、メトキシベンズアミド基、又はモル
ホリノ基から選択した置換基１又は２個で置換されてい
ることのある、炭素数５〜14のシクロアルキル基、ビシ
クロアルキル基、又はトリシクロアルキル基； （ｄ）炭素数７〜14のアザシクロアルキル基、アザビシ
クロアルキル基、又はアザトリシクロアルキル基［これ
らにおいて、窒素原子は、場合により、炭素数１〜４の
アルキル基、場合によりハロゲン原子及びハロゲン原子
３個で置換されている炭素数１〜４のアルキル基から選
択した置換基１又は２個で置換されていることのあるベ
ンジル基、場合によりハロゲン原子１又は２個で置換さ
れていることのある炭素数１〜４のアルコキシカルボニ
ル基、及び炭素数２〜５のアシル基から選択した置換基
１個を有することがある］；並びに （ｅ）炭素数７〜10のビシクロアルケニル基、ベンゾ−
炭素数５〜７のシクロアルキル基、又は複素環式環基；
から選択した基であり； R2は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、場合によ
り、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲ
ン原子３個で置換されている炭素数１〜４のアルキル
基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選択した置換
基１又は２個で置換されていることのあるフェニル基、
又は複素環式環基であり；そして、 R3及びR4は、それぞれ炭素数１〜５のアルキル基であ
る〕で表される化合物及びその薬剤学的に許容すること
のできる塩を提供する。
本発明のジヒドロピリジン化合物は、優れたブラジキ
ニンアンタゴニスト活性を有し、従って哺乳類、特にヒ
トにおける、炎症、心臓血管の疾病、疼痛、普通の風
邪、アレルギー、ぜんそく、膵臓炎、やけど、ウイルス
感染、頭部損傷、多重外傷等の治療に有用である。
また、本発明は、炎症、心臓血管の疾病、疼痛、普通
の風邪、アレルギー、ぜんそく、膵臓炎、やけど、ウイ
ルス感染、頭部損傷、多重外傷等治療用であり、治療有
効量の式（Ｉ）で表されるジヒドロピリジン化合物又は
その薬剤学的に許容することのできる塩と薬剤学的に許
容することのできる担体とを含む医薬組成物も提供す
る。
発明の詳細な説明 本明細書において「炭素数１〜４のアルキルアミノ
基」及び「炭素数１〜４のジアルキルアミノ基」は、Ｎ
（Ｒ′）Ｒ″基（ここで、Ｒ′は、水素原子又は炭素数
１〜４のアルキル基であり、そしてＲ″は、炭素数１〜
４のアルキル基である）を意味し、例えば、メチルアミ
ノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプ
ロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミ
ノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、及びエチ
ルメチルアミノ基を挙げることができる。
「炭素数５〜14のシクロアルキル基、ビシクロアルキ
ル基、又はトリシクロアルキル基」は、炭素原子５〜14
個を有する、単環式アルキル基、二環式アルキル基、又
は三環式アルキル基を意味し、例えば、シクロペンチル
基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ
［3.2.1］オクチル基、ビシクロ［3.3.0］オクチル基、
及びトリシクロ［4.3.3.0］ドデシル基を挙げることが
できる。
「炭素数７〜14のアザシクロアルキル基、アザビシク
ロアルキル基、又はアザトリシクロアルキル基」は、環
中に窒素原子１個及び炭素原子７〜14個を有する、単環
式アルキル基、二環式アルキル基、又は三環式アルキル
基を意味し、例えば、アザビシクロ［3.2.1］オクチル
基、アザビシクロ［3.3.1］ノニル基、及びアザトリシ
クロ［3.3.3.0］ウンデシル基を挙げることができる。
そして、 「複素環式環基」は、環中にヘテロ原子１個以上（好ま
しくは、炭素原子４〜10個及びヘテロ原子１〜３個）を
有する、単環式炭化水素基、又は二環式炭化水素基を意
味し、ピペリジノ基、モルホリノ基、チアモルホリノ
基、ピロリジノ基、ピラゾリノ基、ピラゾリジノ基、ピ
ラゾリル基、ピペラジニル基、フリル基、チエニル基、
オキサゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イミ
ダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル
基、ピロリル基、ピロリジニル基、キノリル基、及びキ
ヌクリジニル基を挙げることができる。
前記の式（Ｉ）において、A1及びA2は、それぞれ相互
に同一であるかあるいは異なることができ、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子、及びフッ素原子、好ましくは塩
素原子又は臭素原子から選択した基である。
前記の式（Ｉ）において、Ｘは、直接結合、又はCH2
基であることが好ましい。
前記の式（Ｉ）の中で、（ａ）群から選択したR1の例
は、水素原子、ピリジルメチル基、ピロリジニルカルボ
ニル基、プロピルアミノカルボニル基、ヒドロキシエチ
ル基、及びジメチルアミノプロピル基である。
（ｂ）群から選択したR1の例は、ピペリジニル基、１
−（ブチルカルボニル）ピペリジニル基、及び１−メチ
ルピペリジニル基である。
（ｃ）群から選択したR1の例は、炭素数５〜６のシク
ロアルキル基、ビシクロ［3.2.1］オクチル基、及び以
下の式 （ここで、R5は水素原子であり、R6は、水酸基、アミノ
基、メトキシベンズアミド基、又はモルホリノ基である
か、あるいはR5及びR6は、一緒になってオキソ基を意味
する）で表されるいずれかの基である。
（ｄ）群から選択したR1の例は、以下の式 （ここで、R7は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル
基、場合によりハロゲン原子及びハロゲン原子３個で置
換されているアルキル基から選択した置換基１又は２個
で置換されていることのあるベンジル基、アセチル基、
又はクロロエトキシカルボニル基である）で表される基
である。
（ｅ）群から選択したR1の例は、ノルボルネニル基、
インダノニル基、キヌクリジニル基、又はピリミジニル
基である。
前記の式（Ｉ）におけるR2の例は、水素原子、フェニ
ル基、メトキシフェニル基、プロピル（メトキシ）フェ
ニル基、メチルフェニル基、クロロフェニル基、ピリジ
ル基、及びチエニル基である。
前記の式（Ｉ）におけるR3及びR4の例は、メチル基、
エチル基、プロピル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、
及びペンチル基であり、炭素数１〜３のアルキル基、例
えば、メチル基及びエチル基が好ましい。
本発明のジヒドロピリジン化合物の中で好ましい個々
の化合物は： ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−（４−
メチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル−６−フ
ェニルスルフィニルメチル−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボキシレート； ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−（４−
メチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル−６−
（２−トリル）スルフィニルメチル−1,4−ジヒドロピ
リジン−3,5−ジカルボキシレート； ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−（４−
メチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル−６−
（２−ピリジル）スルフィニルメチル−1,4−ジヒドロ
ピリジン−3,5−ジカルボキシレート； ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６−［２−
（２−メトキシフェニル）エチル］−２−（４−ピロリ
ジニル−カルボニルメチル−１−ピペラジニル）カルボ
ニルメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキ
シレート； ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６−（２−
フェニルエチル）−２−（４−ピロリジニルカルボニル
メチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル−1,4−
ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート； ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６−［２−
（２−メトキシフェニル）エチル］−２−［４−（１−
メチル−４−ピペリジニル）−１−ピペラジニル］カル
ボニルメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
キシレート； ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６−［２−
（２−メトキシフェニル）エチル］−２−［４−（８−
メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−イ
ル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート； ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６−［２−
（２−メトキシフェニル）エチル］−２−［４−（３−
キヌクリジニル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチ
ル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレー
ト； ジメチル２−［４−（８−ベンジル−８−アザビシクロ
［3.2.1］オクタン−３−イル）−１−ピペラジニル］
カルボニルメチル−４−（2,6−ジクロロフェニル）−
６−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−1,4−
ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート； ジメチル２−［４−（ビシクロ［3.3.0］オクタン−３
−オン−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメ
チル−４−（2,6−ジクロロフェニル）−６−［２−
（２−メトキシフェニル）エチル］−1,4−ジヒドロピ
リジン−3,5−ジカルボキシレート； ジメチル２−［４−（ビシクロ［3.3.0］オクタン−３
−オール−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル
メチル−４−（2,6−ジクロロフェニル）−６−［２−
（２−メトキシフェニル）エチル］−1,4−ジヒドロピ
リジン−3,5−ジカルボキシレート； ジメチル２−［４−（ビシクロ［3.3.0］オクタン−３
−アミン−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニル
メチル−４−（2,6−ジクロロフェニル）−６−［２−
（２−メトキシフェニル）エチル］−1,4−ジヒドロピ
リジン−3,5−ジカルボキシレート；及び ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−（４−
メチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル−６−フ
ェナシル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシ
レートである。
前記の化合物の中で最も好ましい化合物は、 ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−（４−
メチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル−６−フ
ェニルスルフィニルメチル−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボキシレート； ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６−［２−
（２−メトキシフェニル）エチル］−２−［４−（８−
メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−イ
ル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート；及び ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６−［２−
（２−メトキシフェニル）エチル］−２−［４−（３−
キヌクリジニル）−１−ピペラジニル）カルボニルメチ
ル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート
である。
式（Ｉ）で表される本発明のジヒドロピリジン化合物
は、当業者に公知の多様な合成方法によって調製するこ
とができる。例えば、式（Ｉ）で表されるジヒドロピリ
ジン化合物は、化合物（II）と化合物（III）とを反応
させ、及び所望により続けてR1が水素原子である化合物
をR1が水素原子以外の基である化合物に変換することに
よって、以下の調製方法Ａ （ここで、Ｚは、水素原子又は低級アルキル基、例え
ば、メチル基及びエチル基であり；そして他の記号は、
前記と同じ意味である）に記載のとおりに調製すること
ができる。
調製方法ＡにおいてＺが低級アルキル基である場合に
は、化合物（II）の２位にあるエステル残基の選択的鹸
化を最初に行い、続いて酸性化することにより遊離酸と
し、これをピペラジン化合物（III）とカップリングさ
せて、ジヒドロピリジン化合物（Ｉ）を得ることができ
る。Ｚが水素原子である場合には、化合物（II）を、化
合物（III）と直接カップリングさせて、ジヒドロピリ
ジン化合物（Ｉ）を得ることができる。
前記の選択的鹸化及び前記の酸性化は、通常の手順に
よって実施することができる。典型的な手順では、選択
的鹸化は、水性メタノール中の6N水酸化ナトリウムで処
理することによって実施する。典型的な手順では、酸性
化は、適当な反応不活性溶媒中の1N塩酸で処理すること
によって実施する。
前記の得られた酸と、R1が水素原子であるピペラジン
又はR1が水素原子以外の基である４−Ｎ−置換ピペラジ
ンとの間のカップリング反応は、前記の反応不活性溶媒
（好ましくは、ジクロロメタン）中で、カップリング
剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DC
C）、水溶性カルボジイミド（WSCD）、２−エトキシ−
Ｎ−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、Bop
剤［ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イ
ルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム］、
アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、
ジエチルシアノホスホン酸、及びジフェニルホスホリル
アジドを用いて実施することができる。この反応は、０
℃〜25℃の温度で、30分〜20時間で実施することができ
る。
R1が水素原子以外の基である化合物（Ｉ）は、R1が水
素原子である相当する化合物（Ｉ）から、その末端窒素
を適当なアルデヒド又はケトンで還元的にアルキル化す
ることによって得ることができる。この還元的アルキル
化は、適当な反応不活性溶媒中で、適当な還元剤、例え
ば、NaBH4、NaBH3CN、又はNaBH（OAc）３の存在下で、
０〜80℃の範囲の温度で、30分〜50時間で実施すること
ができる。
更に、本発明における４−Ｎ−置換ピペラジン（II
I）は、公知であるか、あるいは公知の方法によって調
製することができる。例えば、４−Ｎ−置換ピペラジン
は、（１）適当なハロゲン化アルキル、R1−ハロゲン原
子による４−Ｎ−保護ピペラジンのＮアルキル化、ある
いは、（２）還元剤存在下での適当なアルデヒド又はケ
トンによる４−Ｎ−保護ピペラジンの還元的アミノ化、
及び続いてのアミノ保護基の脱保護によって調製するこ
とができる。適当なアミノ保護基としては、例えば、ベ
ンジルオキシカルボニル基、及びｔ−ブトキシカルボニ
ル基を挙げることができる。適当な還元剤としては、例
えば、ナトリウムシアノボロハイドライド、アルミニウ
ム系還元剤、ボラン、ボロハイドライド、又はトリアル
キルシランを挙げることができる。所望なR1基の導入が
終了した後に、適当な標準的手順によってアミノ保護基
を除去して目的の化合物を得る。
化合物（II）は、以下の調製方法Ｂ−１〜Ｂ−３に記
載のいくつかの方法によって調製することができる。
この方法は、A.Sausins and G.Duburs,Heterocycle
s,1988,27,269に記載の修正ハンチ合成を利用してい
る。この方法では、β−ケトエステル（IV）と、置換ベ
ンズアルデヒド（Ｖ）とを最初に反応させ、化合物（V
I）を得る。この反応は、適当な反応不活性溶媒中で実
施することができる。適当な溶媒としては、例えば、芳
香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、及びキシ
レン）；アルコール（例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、及びブタノール）；エーテル（例え
ば、エチルエーテル、ジオキサン、及びテトラヒドロフ
ラン）；ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、
クロロホルム、及びジクロロエタン）；アミド（例え
ば、N,N−ジメチルホルムアミド）；並びにニトリル
（例えば、アセトニトリル）を挙げることができる。こ
の反応は、０℃〜200℃、好ましくは80℃〜120℃の温度
で、30分〜24時間、好ましくは30分〜６時間で実施する
ことができる。この反応は、所望により、塩基（例え
ば、ピペリジン、ピリジン、又はアルコキシド）、ある
いは酸触媒（例えば、酢酸、TiCl4、又はｐ−トルエン
スルホン酸）によって触媒作用をさせることができる。
その後、前記において得た化合物（VI）と、化合物
（VII）とを、適当な縮合剤（例えばルイス酸）の存在
下又は不在下で反応させて、式（II）で表されるピリジ
ン化合物を得る。この反応は、前記の反応不活性溶媒の
存在下又は不在下で実施することができる。しかし、こ
の反応は、溶媒の不在下で実施することが好ましい。前
記の反応は、０℃〜200℃、好ましくは60℃〜150℃の温
度で、30分〜48時間、好ましくは10時間〜20時間で実施
することができる。
更に、本発明で用いることのできるβ−ケトエステル
（IV）及び置換されたベンズアルデヒド（Ｖ）は、いず
れも既に公知であるか、あるいは公知の方法によって調
製することができる。例えば、β−ケトエステル（IV）
は、（１）D.Scherling,J.Labelled Compds.Radiophar
m.,1989,27,599;（２）C.R.Holmquist and E.J.Roskam
p,J.Org.Chem.,1989,54,3258;（３）S.N.Huckin and
L.Weiler,J.Am.Chem.S℃.,1974,96,1082;（４）J.C.S.P
erkin I,1979,529;及び（５）Synthesis,1986,37;J.C.
S.Chem.Commun.,1977,932中に記載されているような、
報告されている方法に従って調製することができる。
（ここで、全ての記号は前記と同じ意味である） この方法は、３成分ハンチ反応を利用している。典型
的な手順では、β−ケトエステル（IV）、適当なベンズ
アルデヒド（Ｖ）、及び化合物（VII）を、適当な前記
の反応不活性溶媒（好ましくは、低級アルカノール、例
えば、メタノール及びエタノール）中で一緒に加熱する
ことができる。低級アルカン酸、例えば酢酸を少量、触
媒として加えることが好ましい。この反応混合物を、０
℃〜200℃、好ましくは室温〜還流温度で、30分〜１週
間加熱することができる。
（ここで、全ての記号は前記と同じ意味である） この方法も、前記のように３成分ハンチ反応を利用し
ている。この方法でも、前記の反応条件と同様の反応条
件を用いることができる。
エナミンである化合物（VIII）は、公知化合物である
か、又は公知の方法によって調製することができる。例
えば、エナミン化合物（VIII）は、β−ケトエステル
（IV）とアンモニアとを反応させることによって調製す
ることができる。また特に、前記のβ−ケトエステル
（IV）は、前記の適当な溶媒中に溶解することもでき
る。アンモニアガス過剰量を、０℃〜60℃の温度で、前
記の溶液中に導入する。あるいは、β−ケトエステル
（IV）を含む前記の溶液に、前記の溶媒に溶解したアン
モニアを含む溶液を加え、そして得られた混合物を、０
〜60℃の温度で反応させて、化合物（VIII）を得る。こ
の方法では、−Ｘ−R2部分を変性して、ジヒドロピリジ
ン（Ｉ）のピリジン環の６位に結合する所望の−CH2−
Ｘ−R2部分を有する式（Ｉ）で表されるジヒドロピリジ
ン化合物を得る方が容易である。
前記の調製方法に記載されている式（Ｉ）で表される
化合物及び中間体は、通常の手順、例えば、再結晶化、
又はクロマトグラフィー精製によって単離及び精製する
ことができる。
本発明のジヒドロピリジン化合物は、少なくとも２個
の不整中心を有するので、それらは種々の立体異性形態
又は立体配置で存在することが可能である。従って、前
記の化合物は、（＋）−及び（−）−の光学的活性形態
で別々に、あるいはそれらのラセミ体又は（＋）−混合
物として存在することができる。それらすべての形態が
本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は、公知の方
法（例えば、最終生成物若しくはその中間体の調製にお
ける、光学的選択反応又はクロマトグラフィー分離）に
よって得ることができる。
本発明のジヒドロピリジン化合物が、塩基性化合物で
ある場合には、それらは種々の無機酸及び有機酸と共
に、多様な種々の塩を形成することができる。
前記の式（Ｉ）で表される本発明のジヒドロピリジン
塩基化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩
を調製するのに用いる塩は、無毒な酸付加塩、（すなわ
ち薬学的に許容することのできるアニオンを含む塩）、
例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸
塩、硫酸塩若しくは重硫酸塩、リン酸塩若しくは酸性リ
ン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩若しくは酸性クエ
ン酸塩、酒石酸塩若しくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息
香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及び
パモ酸塩［すなわち、1,1′−メチレン−ビス−（２−
ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）の塩］を形成する酸であ
る。前記の酸付加塩は通常の手順によって調製すること
ができる。
式（Ｉ）で表される本発明のジヒドロピリジン化合物
は、有意なブラジキニンレセプター結合活性を示し、従
って、哺乳類、特にヒトにおける多様な種々の臨床的状
態の治療において価値がある。前記の状態には、例え
ば、炎症、心臓血管の疾病、疼痛、普通の風邪、アレル
ギー、ぜんそく、膵臓炎、やけど、ウイルス感染、頭部
損傷、多重外傷等を挙げることができる。
従って、これらの化合物は、ヒトをはじめとする哺乳
類における前記の臨床的状態のいずれかの制御及び／又
は治療用ブラジキニンアンタゴニストとしての治療用途
に容易に適合する。
本発明のジヒドロピリジン化合物のブラジキニンアン
タゴニストとしての活性は、放射性リガンドを用いて、
BK2レセプターを表すIMR90細胞、又はA431細胞中のブラ
ジキニンレセプター部位におけるその結合を阻害する能
力によって決定する。
ジヒドロピリジン化合物のブラジキニンアンタゴニス
ト活性は、例えば、Baenziger N.L.,Jong Ｙ−J.I.,Y
ocum S.A.,Dalemar L.R.,Wilhelm B.,Vaurek R.,St
ewart J.M.,Eur.J.Cell Biol.,1992,58,71−80に記載
の標準的アッセイ手順を用いることによって評価する。
この方法は、個々の化合物が、ラット、モルモット若し
くは猿の組織、又はA431若しくはIMR90細胞内の放射能
標識ブラジキニンリガンドの量を50％まで減少させるの
に必要な濃度を決定し、それによって各供試化合物に対
する特徴的IC50値を得ることを本質的に含んでいる。
詳細には、前記のアッセイは、以下のように実施す
る。始めに、ラット、モルモット、又は猿の回腸組織を
細かく切り刻み、そしてバッファー［大豆トリプシン阻
害剤0.1mg/mlを含むピペラジン−N,N′−ビス（２−エ
タンスルホン酸）（PIPES）（25mM）］（pH6.8に調節）
中に懸濁する。次に、その組織を♯６セッティングのポ
リトロンホモジェナイザーを用いて30秒間ホモジェナイ
ズし、そして30,000×ｇで20分間遠心する。こうして得
られたペレットを同じバッファーでホモジェナイズし、
再び遠心する。その組織ペレット、IMR90細胞又はA431
細胞を、アッセイバッファー［ジチオトレイトール（1.
25mM）、バシトラシン（1.75μg/ml）、ｏ−フェナント
ロリン（125μＭ）、カプトプリル（captopril）（6.25
μＭ）、及び牛血清アルブミン（1.25mg/ml）、PIPES
（25mM）（pH6.8）］中に懸濁して、組織／細胞懸濁液
を調製する。次に、DMSO中に溶解した供試化合物溶液10
μｌ、又はブラジキニン（12.5μＭ）を、反応プレート
中に入れる。その反応プレート中の前記の混合物に、［
3H］ブラジキニン（8.3nM）15μｌを加える。最終的に
は、前記の組織又は細胞の懸濁液100μｌを、反応プレ
ート中の前記混合物に加え、そして25℃で１時間インキ
ュベートする。インキュベーション後に、反応プレート
中の得られた生成物を、0.1％ポリエチレンイミンに予
め浸しておいたLKBフィルターマットを通してろ過す
る。そのろ液を、スカトロン（Skatron）自動細胞ハー
ベスターを用いて洗浄する。組織結合放射能は、LKBベ
ータプレート計数機を用いて決定する。IC50値は、式： 結合＝Bmax/（１＋［Ｉ］/IC50） （式中、［Ｉ］は供試化合物の濃度を意味する）を用い
て決定する。
後述する実施例において調製した全化合物に関して、
この方法で試験を行ったところ、そのレセプターにおけ
る結合阻害に関して、5nM〜１μＭのIC50値を示した。
式（Ｉ）で表される本発明のジヒドロピリジン化合物
は、経口、非経口、又は局所のいずれの経路によっても
哺乳類に投与することができる。一般的に、これらの化
合物は、１日当たり0.3mg〜750mg、好ましくは10mg〜50
0mgの範囲の投与量でヒトに投与することが最も望まし
いが、当然のことながら治療される対象者の体重及び体
調、治療する疾病の状態、並びに選択した個々の投与経
路によって変化させることになるであろう。しかし、炎
症の治療用としては１日当たり0.06mg〜2mg/kg（体重）
の範囲内の投与レベルで、用いるのが最も望ましい。
本発明の化合物は、単独で、又は薬剤学的に許容する
ことのできる担体若しくは希釈剤と組み合わせて、前記
投与経路のいずれによっても投与することができ、そし
て前記の投与は、単回又は複数回の投与で実施すること
ができる。また特に、本発明の新規な治療剤は、広範で
多様な種々の投与形態で投与することができる。すなわ
ち、種々の薬剤学的に許容することのできる不活性担体
と組み合わせて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トロー
チ、硬質キャンディー、粉剤、噴霧剤、クリーム、軟膏
（salves）、坐薬、ゼリー、ジェル、ペースト、ローシ
ョン、軟膏（ointmrnt）、水性懸濁液、注射溶液、エリ
キシル、シロップ等の形態にすることができる。前記の
担体には、固体希釈剤又は充填剤、無菌水性媒体、及び
各種の非毒性有機溶媒等が含まれる。更に、経口投与用
の医薬組成物に、適当に甘味及び／又は香味を付与する
ことができる。本発明の治療有効化合物は、一般的に、
濃度レベルが５重量％〜70重量％、好ましくは10重量％
〜50重量％の範囲で、前記の投与形態中に存在させる。
経口投与用に、種々の賦形剤、例えば、微晶性セルロ
ース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二
カルシウム、及びグリシンを含んだ錠剤を、種々の崩壊
剤、例えば、でんぷん（好ましくは、コーン、ポテト、
又はタピオカのでんぷん）、アルギン酸、及び或る種の
コンプレックスシリケート（complex silicate）、並
びに顆粒バインダー、例えば、ポリビニルピロリドン、
蔗糖、ゼラチン、及びアラビアゴムと一緒に用いること
ができる。更に、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクが、錠剤
化の目的に、しばしば非常に有用である。また、同様の
タイプの固体組成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤と
して用いることもできる。また、これに関連する好まし
い材料には、ラクトース（又は乳糖）及び高分子ポリエ
チレングリコールも挙げることができる。経口投与用に
水性懸濁液及び／又はエリキシルが望ましい場合には、
種々の甘味剤又は香味剤、着色剤又は塗料、並びに所望
により、乳化剤及び／又は懸濁剤と、希釈剤、例えば、
水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、
及び種々のそれらの混合物と活性成分とを組み合わせる
ことができる。
非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッツ油、又は
水性プロピレングリコール中の本発明化合物の溶液を用
いることができる。前記の水溶液は、必要に応じて適当
に緩衝化（好ましくはpH＞８）した方がよく、そして液
体希釈剤は最初に等張にする。これらの水溶液は、静脈
注射の目的に適している。前記の油性溶液は、関節内、
筋肉内及び皮下の注射目的に適している。無菌条件下に
おけるこれら全ての溶液の調製は、当業者に周知の標準
的製剤技術によって容易に実施することができる。更
に、皮膚の炎症状態の治療の場合には本発明の化合物を
局所的投与することもできる。これは、標準的製剤慣行
に従ってクリーム、ゼリー、ジェル、ペースト、軟膏
（ointments）等によって行うことが好ましい。
実施例 以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、
これらは本発明の範囲を限定するものではない。融点
は、Buchiマイクロ融点装置で計測し、修正していな
い。赤外線吸収スペクトル（IR）は、Shimazu赤外分光
計（IR−470）によって測定した。特に断らない限り、1
H及び13Cの核磁気共鳴スペクトル（NMR）は、CDCl3で、
JEOL NMR分光計（JNM−GX270,270MHz）によって測定
し、ピークの位置は、ppm（partsper million）（テト
ラメチルシリルからダウンフィールド）で表す。ピーク
の鋭さは、以下のように示す。ｓ＝一重線;d＝二重線;t
＝三重線;m＝多重線;br＝幅広。
実施例1:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６
−メチル−２−ピペラジニルカルボニルメチル−1,4−
ジヒドロ−ピリジン−3,5−ジカルボキシレート ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−メト
キシカルボニルメチル−６−メチル−1,4−ジヒドロピ
リジン−3,5−ジカルボキシレート（13.9g,30mmol）、
ピペラジン（39.2g,460mmol）、及びジメチルホルムア
ミド（30ml）の混合物を100℃に加熱し（溶液にな
る）、そして1.5時間撹拌した（より長い反応時間では
分解する）。この反応混合物をしばらく冷却し、水（80
0ml）中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。この抽
出物を水で充分に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
そして濃縮して、次の工程で用いるのに適当なオレンジ
色の油状体12.2g（84％）を得た。前記の油状体は、ジ
クロロメタン／メタノール:2/1を溶出液として用いるシ
リカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製する
ことができる。
1H NMR（CDCl3）δ2.24（s,3H）,2.86（m,4H）,3.54
（s,3H）,3.56（s,3H）,3.63（m,4H）,4.02（ABq,J＝16
Hz,v＝126,2H）,5.96（s,1H）,6.99（t,J＝8Hz,1H）,7.
26（m,2H）,7.94（s,1H）。
実施例2:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６
−メチル−２−［４−（トリシクロ［4.3.3.0］ドデカ
ン−８−オン−11−イル）−１−ピペラジニル］カルボ
ニルメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキ
シレート ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６−メチ
ル−２−ピペラジニルカルボニルメチル−1,4−ジヒド
ロピリジン−3,5−ジカルボキシレート（0.50g,1.04mmo
l）、トリシクロ［4.3.3.0］ドデカン−8,11−ジオン
（0.60g,3.12mmol;Can.J.Chem.,1978,56,189に報告され
た方法に従って調製）、メタノール（15ml）、3A分子ふ
るい、及びNaBH3CN（0.125g,2.08mmol）の混合物を50時
間還流した。その反応混合物を冷却、及び急冷［1N−HC
l（2ml）による］した。この反応混合物を酢酸エチル／
炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を分
離し、炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。その
残さをジクロロメタン中の４％メタノールを溶出液とし
て用いたシリカゲル上クロマトグラフィーで処理して、
油状体として所望の生成物390mg（57％）を得た。この
材料は、更なる反応に適当であったか、あるいはエーテ
ル中のHClガスで塩酸塩に変換し、白色固体（融点＝190
〜195℃）とすることができる。
1H NMR（CDCl3）δ1.2−2.0（m,12H）,2.19（s,3
H）,2.24（m,4H）,2.37（m,4H）,2.82（m,1H）,3.47
（s,3H）,3.49（s,3H）,3.59（m,4H）,3.90（ABq,J＝15
Hz,v＝135,2H）,5.90（s,1H）,6.94（m,1H）,7.19（m,2
H）,7.86（s,1H）。
IR（,KBr）:1720,1675cm-1。
MS m/e:657（＜1,M+）,512（19,2,6−ジクロロフェ
ニルが欠失）,364（100）,250（62）,222（81）,136（8
2）,107（32）,91（44）。
C34H41N3O6Cl2・2HClに対する分析理論値:C,55.82;H,
5.92;N,5.74。
実測値:C,55.62;H,5.62;N,6.03。
実施例3:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６
−メチル−２−［４−（トリシクロ［4.3.3.0］ドデカ
ン−８−オール−11−イル）−１−ピペラジニル］カル
ボニルメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
キシレート ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６−メチ
ル−２−ピペラジニルカルボニルメチル−1,4−ジヒド
ロピリジン−3,5−ジカルボキシレート（0.20g,0.415mm
ol）、トリシクロ［4.3.3.0］ドデカン−8,11−ジオン
（0.24g,1.245mmol;Can.J.Chem.,1978,56,189に報告さ
れた方法に従って調製）、メタノール（10ml）、3A分子
ふるい、及びNaBH3CN（0.052g,0.83mmol）の混合物を４
日間還流した。冷却した後に、その反応混合物にNaBH4
（16mg,0.415mmol）を加え、そして室温で２日間撹拌し
た。この反応混合物を1N−HCl（2ml）で急冷した。この
反応混合物を酢酸エチル６−205/炭酸水素ナトリウム水
溶液の間で分配した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして濃縮した。その残さをジクロロメタン中
の15％メタノールを溶出液として用いたシリカゲル上ク
ロマトグラフィーで処理して、油状体として所望の生成
物を得た。この生成物をエーテル中のHClガスで塩酸塩
に変換して、固体52mg（18％）（融点＝185〜195℃）を
得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.2−2.0（m,16H）,2.19（s,3
H）,2.4（m,5H）,3.47（s,3H）,3.49（s,3H）,3.62（m,
4H）,3.89（ABq,J＝15Hz,v＝108,2H）,4.4（m,1H）,5.9
0（s,1H）,6.95（m,1H）,7.20（m,2H）,7.86（s,1H）。
IR（KBr）:1697cm-1。
MS m/e:659（＜1,M+−１）,514（24,2,6−ジクロロ
フェニルが欠失）,119（67）,93（85）,91（75）,55（6
6）。
High Res.FAB MS:C34H43N3O6Cl2に対する理論値:660.
2607。実測値:660.26569。
実施例4:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６
−メチル−２−［４−（トリシクロ［4.3.3.0］ドデカ
ン−８−アミン−11−イル）−１−ピペラジニル］カル
ボニルメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
キシレート ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６−メチ
ル−２−［４−（トリシクロ［4.3.3.0］ドデカン−８
−オン−11−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメ
チル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレー
ト（0.39g,0.592mmol）、酢酸アンモニウム（0.456g,5.
92mmol）、メタノール（6ml）、及びNaBH3CN（0.074g,
1.18mmol）の混合物を2.5日間撹拌した。その反応混合
物を1N−HCl（2ml）で急冷した。この反応混合物を酢酸
エチル／炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有
機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液及びブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し
て、ゴム状の固体を得た。有効精製のために、この材料
を、最初に、以下のようにそのＮ−ｔ−Boc誘導体に変
換した。前記のガム状体を1,2−ジクロロエタン（10m
l）中に溶解し、そして室温で14時間、ジ−ｔ−ブチル
ジカーボネート（116mg,0.530mmol）で処理した。その
反応混合物を濃縮し、その残さをジクロロメタン中の15
％メタノールを溶出液として用いたシリカゲル上クロマ
トグラフィー（この系で、生成物はRf＝0.7）で処理し
て、油状体350mg（全体で78％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.2−2.0（m,16H）,1.39（s,9
H）,2.20（s,3H）,2.36（m,4H）,2.6（m,1H）,3.48（s,
3H）,3.50（s,3H）,3.62（m,4H）,3.96（ABq,J＝15Hz,v
＝128,2H）,4.5（m,1H）,6.94（m,1H）,7.22（m,2H）,
7.90（s,1H）。
FAB MS m/e:759（35,M+）,612（8,2,6−ジクロロフ
ェニルが欠失）,364（30）,307（37）,250（100）。
ジクロロメタン（5ml）中の前記の油状体の撹拌した
溶液に、トリフルオロ酢酸（5ml）を０℃で加えた。１
時間撹拌した後に、その反応混合物を慎重に炭酸水素ナ
トリウム水溶液に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出し
た。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し
て、ガム状体を得た。このガム状体をHClガス飽和エー
テルを用いてその塩酸塩に変換して、固体164mg（55
％）（融点210〜220℃）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.2−2.0（m,16H）,2.20（s,3
H）,2.35（m,4H）,2.55（m,1H）,2.76（m,1H）,3.49
（s,3H）,3.50（s,3H）,3.61（m,4H）,3.95（m,2H;ピペ
ラジンアミド窒素原子に隣接するプロトンは、三環式環
の異性体によって、コンプレックスパターンにおいて分
けられている）,5.91（s,1H）,6.94（m,1H）,7.22（m,2
H）,7.9−8.0（m,1H,ジヒドロピリジン環のこのＮ−Ｈ
は、前記のようなコンプレックスパターンである）。
IR（KBr）:1698cm-1。
FAB MS m/e:659（M+）。
High Res.FAB MS:C34H44N4O5Cl2に対する理論値:659.
27668.実測値:659.2748。
C34H44N4O5Cl2・2.5HCl・0.5H2Oに対する分析理論値:
C,53.75;H,6.30;N,7.37。
実測値:C,53.94;H,5.94;N,6.79。
実施例5:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２
−｛４−［８−（２−メトキシベンズアミド）−トリシ
クロ［4.3.3.0］−ドデカン−11−イル］−１−ピペラ
ジニル｝カルボニルメチル−６−メチル−1,4−ジヒド
ロピリジン−3,5−ジカルボキシレート ジクロロエタン（5ml）中のジメチル４−（2,6−ジク
ロロフェニル）−６−メチル−２−［４−（トリシクロ
［4.3.3.0］−ドデカン−８−アミン−11−イル）−１
−ピペラジニル］カルボニルメチル−1,4−ジヒドロピ
リジン−3,5−ジカルボキシレート（100mg,0.137mmo
l）、及びトリエチルアミン（38μl,0.273mmol）の撹拌
した溶液に、塩化２−メトキシベンゾイル（24μl,0.16
4mmol）を加え、そしてその反応混合物を室温で2.5日間
撹拌した。その反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液
及びブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その
残さをジクロロメタン中の10％メタノールを溶出液とし
て用いたシリカゲル上クロマトグラフィーによって精製
して、油状体を得た。この油状体をHClガス飽和エーテ
ルで塩酸塩に変換して、固体40mg（35％）（融点＝175
〜185℃）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.2−2.0（m,16H）,2.21（s,3
H）,2.50（m,4H）,2.8（m,1H）,3.49（s,3H）,3.51（s,
3H）,3.7（m,4H）,4.02（s,3H）,4.2（m,2H）,4.4（m,1
H）,5.95（s,1H）,6.9−8.1（m,7H）,7.87（br s,1
H）。
IR（KBr）:1680cm-1。
FAB MS m/e:793（M+）。
High Res.FAB MS:C42H50N4O7Cl2に対する理論値:79
3.31345。
実測値:793.3190。
C42H50N4O7Cl2・HCl・0.5H2Oに対する分析理論値C,5
8.85;H,6.35;N,6.54。
実測値:C,58.80;H,6.06;N,6.15。
実施例6:ジメチル２−［４−（３−ベンジル−３−アザ
ビシクロ［3.3.1］ノナン−９−イル）−１−ピペラジ
ニル］カルボニル−メチル−４−（2,6−ジクロロフェ
ニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボキシレート A:3−ベンジル−３−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−９
−オン ベンジルアミン（17.25ml,0.683mol）、酢酸（182m
l）、ｃ−HCl（13.25ml）、シクロヘキサノン（13.25m
l,0.127mol）、及びホルムアルデヒド水溶液（4.1M,31.
25ml,1.25mol）の混合物を80℃で２時間撹拌し、冷却
し、そして濃縮した。その残さを、エーテルと水の間で
分配し、そして固体Na2CO3でpHを８に調整した。その反
応混合物をジクロロメタンで抽出し、そしてその抽出物
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。その残さをエ
タノール37ml中に取り、無水酢酸（12.5ml,0.530mol）
で処理し、室温で２時間撹拌し、ｃ−HCl（15ml）で処
理し、そして室温で２時間撹拌した。この反応混合物を
濃縮し、そしてその残さを水中に取り、ジクロロメタン
で洗浄した。固体Na2CO3で水性層をpH8に調整し、そし
てジクロロメタン及び酢酸エチルで抽出した。一緒にし
た抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し
た。この残さを、ヘキサン／酢酸エチル＝10/1を溶出液
として用いたシリカゲル上クロマトグラフィーで処理
し、放置することによって固体化した油状体2.4g（20.5
％）（融点48〜50.5℃）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.23（m,1H）,1.99（m,2H）,2.12
（m,2H）,2.33（br s,2H）,2.55（m,2H）,2.94（m,1
H）,3.13（m,2H）,3.44（s,2H）,7.2−7.4（m,4H）。
B:3−ベンジル−９−ピペラジニル−３−アザビシクロ
［3.3.1］ノナン ３−ベンジル−３−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−
９−オン（0.72g,3.14mmol）、メタノール（25ml），ピ
ペラジン（2.71g,31.4mmol）、3A分子ふるい（適量）、
及びNaBH3CN（0.39g,6.28mmol）の混合物を、60時間還
流し、冷却し、そして濃縮した。その残さを1N−HCl（5
0ml）中に取り、酢酸エチルで洗浄し、1N水酸化ナトリ
ウム水溶液でpHを12に調整し、そしてジクロロメタンで
抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して濃縮して、油状体0.72g（72％，粗製）を得た。こ
の油状体は、直接次の工程で用いた。
1H NMR（CDCl3）δ1.3−2.0（m,10H）,2.1−2.7（m,
6H）,2.84（m,4H）,2.94（m,1H）,3.35（s,2H）,7.2−
7.4（m,5H）。
MS m/e:298（9,M+＋１）,269（36）,134（40）,91
（100）,56（48）。
C:ジメチル２−［４−（３−ベンジル−３−アザビシク
ロ［3.3.1］ノナン−９−イル）−１−ピペラジニル］
カルボニル−メチル−４−（2,6−ジクロロフェニル）
−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
キシレート ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−メト
キシカルボニルメチル−６−メチル−1,4−ジヒドロピ
リジン−3,5−ジカルボキシレート（1.04g,2.42mmo
l）、及び水性エタノール（20ml,エタノール／水＝9/
1）中のKOH（0.67g）の溶液の混合物を、室温で30分撹
拌した。溶媒を蒸発させた後に、残さを水中に取り、そ
して1N−HClでpHを１に調整した。この混合物を酢酸エ
チルで抽出し、この抽出物を水及びブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。この得ら
れた酸をジクロロメタン（30ml）中に溶解した。この溶
液に、３−ベンジル−９−ピペラジニル−３−アザビシ
クロ−［3.3.1］ノナン（0.72g,2.42mmol）、及び１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩（0.70g,3.64mmol）を加え、そして室温で
14時間撹拌した。この反応混合物を水及び炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して濃縮した。この残さを、ジクロロメタン中５％メタ
ノールを溶出液として用いたシリカゲル上クロマトグラ
フィー（この系において、生成物のRf＝0.6）で処理し
て、油状体0.85g（50％）を得て、この油状体を、塩酸
塩（融点192〜202℃）に変換した。
1H NMR（CDCl3）δ1.3−1.5（m,3H）,1.86（m,5H）,
2.1−2.2（m,2H）,2.22（s,3H）,2.35（m,4H）,2.61
（m,1H）,2.94（m,2H）,3.35（s,2H）,3.49（s,3H）,3.
51（s,3H）,3.63（m,4H）,3.97（ABq,J＝15Hz,v＝105,2
H）,5.91（s,1H）,6.94（m,1H）,7.20（m,2H）,7.28
（m,5H）,7.94（s,1H）。
13C NMR（CDCl3）δ19.6,21.4,24.7,30.6,32.2,38.
0,42.4,46.4,48.9,49.5,50.4,50.7,59.8,63.4,65.1,99.
9,127.3,128.2,128.6,137.1,139.5,139.8,143.0,145.8,
167.8,168.0,168.2。
IR（KBr）:1697cm-1。
MS m/e:694（2,M+）,549（20）,231（31）,230（3
0）,140（31）,91（100）。
C37H44N4O5Cl2・2HCl・1.25H2Oに対する分析理論値:
C,56.28;H,6.18;N,7.08。
実測値:C,56.43;H,6.48;N,6.68。
実施例7:ジメチル２−｛４−［３−（１−クロロエトキ
シカルボニル）−３−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−
９−イル］−１−ピペラジニル｝カルボニルメチル−４
−（2,6−ジクロロフェニル）−６−メチル−1,4−ジヒ
ドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート ジクロロエタン（20ml）中の、ジメチル２−［４−
（３−ベンジル−３−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−
９−イル）−１−ピペラジニル］−カルボニルメチル−
４−（2,6−ジクロロフェニル）−６−メチル−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート（0.85g,1.2
2mmol）、及び１−クロロエチルクロロホルメート（0.1
9m,1.71mmol）の混合物を、1.6時間還流した。この反応
混合物を冷却し、濃縮し、そしてジクロロメタン中の４
％メタノールを溶出液として用いたシリカゲル上クロマ
トグラフィー（出発材料のRf＝0.6に対して、本系の生
成物のRf＝0.4）処理して、油状体0.53g（61％）を得
た。
1H NMR（CDCl3）δ1.3−1.5（m,3H）,1.78（d,J＝6H
z,3H）,1.86（m,5H）,2.21（s,3H）,2.37（m,4H）,3.02
（m,2H）,3.49（s,3H）,3.51（s,3H）,3.67（m,4H）,3.
97（m,2H）,4.18（m,2H）,5.92（s,1H）,6.58（q,J＝6H
z,1H）,6.96（m,1H）,7.2（m,2H）,7.88（s,1H）。
IR（KBr）:1699cm-1。
FAB MS m/e:605（M+−COCH（CH3）Cl） C33H41N4O7Cl3・HCl・H2Oに対する分析理論値:C,51.7
1;H,5,79;N,7.31。
実測値:C,51.97;H,6.03;N,6.97。
実施例8:ジメチル２−［４−（３−アザビシクロ［3.3.
1］ノナン−９−イル）−１−ピペラジニル］カルボニ
ルメチル−４−（2,6−ジクロロフェニル）−６−メチ
ル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート ジメチル２−｛４−［３−（１−クロロエトキシカル
ボニル）−３−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−９−イ
ル］−１−ピペラジニル｝カルボニルメチル−４−（2,
6−ジクロロフェニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピ
リジン−3,5−ジカルボキシレート（0.53g,0.708mmo
l）、及びメタノール（30ml）の混合物を、１時間還流
した。この反応混合物を冷却し、そして濃縮した。残さ
を、ジクロロメタン中に取り、エーテルで沈殿させて、
固体として生成物0.30g（62.5％）（融点＝225〜230
℃）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.3−1.5（m,3H）,1.86（m,7H）,
2.21（s,3H）,2.37（m,4H）,2.82（m,1H）,2.95（m,2
H）,3.49（s,3H）,3.50（s,3H）,3.67（m,4H）,3.99（A
Bq,J＝14Hz,v＝120,2H）,5.92（s,1H）,6.96（m,1H）,
7.2（m,2H）,7.95（s,1H）。
IR（KBr）:1699cm-1。
FAB MS m/e:605（M+＋１）。
High Res.FAB MS:C30H38N4O5Cl2に対する理論値:60
4.2219。実測値;604.1186。
C30H38N4O5Cl2・3HCl・1.5H2Oに対する分析理論値:C,
48.47;H,5.97;N,7.55。
実測値:C,48.81;H,5.85;N,7.02。
実施例9:ジメチル２−［４−（３−アセチル−３−アザ
ビシクロ［3.3.1］ノナン−９−イル）−１−ピペラジ
ニル］カルボニルメチル−４−（2,6−ジクロロフェニ
ル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボキシレート ジクロロエタン（5ml）中の、ジメチル２−［４−
（３−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−９−イル）−１
−ピペラジニル］カルボニルメチル−４−（2,6−ジク
ロロフェニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン
−3,5−ジカルボキシレート（0.10g,0.147mmol）、４−
ジメチルアミノピリジン（72mg,0.589mmol）、及び塩化
アセチル（0.016ml,0.02mmol）の混合物を、室温で１時
間撹拌した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し
た。残さを、ジクロロメタン中の10％メタノールを溶出
液として用いたシリカゲル上クロマトグラフィーで処理
して、油状体を得た。この油状体を放置することによっ
て固体化し、そしてイソプロピルエーテルでトリチュレ
ートした後に収集して、固体54mg（57％）（融点＝269
〜270℃（分解））を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.3−1.5（m,3H）,1.86（m,5H）,
2.06（s,3H）,2.20（s,3H）,2.37（m,4H）,2.74（m,1
H）,3.25（m,2H）,3.48（s,3H）,3.50（s,3H）,3.67
（m,4H）,3.99（m,2H）,4.61（m,2H）,5.92（s,1H）,6.
96（m,1H）,7.2（m,2H）,7.87（s,1H）。
IR（KBr）:1698cm-1。
MS m/e:501（10,M+−2,6−ジクロロフェニル）、354
（39）,252（56）,251（92）,166（31）,124（100）,95
（69）,67（33）,56（36）,55（38）。
C30H38N4O5Cl20.75H2Oに対する分析理論値:C,58.14;
H,6.32;N,8.47。
実測値:C,58.37;H,6.14;N,8.08。
実施例10:ジメチル２−［４−（８−ベンジル−８−ア
ザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−イル）−１−ピペ
ラジニル］カルボニルメチル−４−（2,6−ジクロロフ
ェニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−
ジカルボキシレート A:8−ベンジル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−
３−オン 前記の化合物は、報告された方法（Chem.Abs.,1958,5
3,432e）に従って調製した。2,5−ジメトキシテトラヒ
ドロフラン（13ml,0.1mol）、ｃ−HCl（２滴）、及び水
（10ml）の混合物を、室温で１時間撹拌し、次に、水
（10ml）、アセトン−1,3−ジカルボン酸（14.6g,0.1mo
l）、及びベンジルアミン（10.9ml,0.1mol）で処理し
た。最初の泡立ちが沈静化した後に、1N−HClでpHを５
に調整し、撹拌を14時間続けた。この反応混合物を、pH
1に調整し、酢酸エチルで洗浄し、セライトを通してろ
過し、次に水酸化ナトリウムでpH12に調整し、そして酢
酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして濃縮して、油状体14.5g（67％，粗製）を得
た。この油状体は、更に精製せずに次の反応に用いた。
1H NMR（CDCl3）δ1.60（m,2H）,2.0−2.2（m,4H）,
2.65（m,2H）,3.46（br.s,2H）,3.71（s,2H）,7.2−7.4
（m,5H）。
B:8−ベンジル−３−ピペラジニル−８−アザビシクロ
［3.2.1］オクタン 前記の化合物は、実施例６に記載の手順と同様の手順
に従って、36％の収率で油状体として調製した。
1H NMR（CDCl3）δ1.4−1.7（m,6H）,1.9−2.1（m,4
H）,2.44（m,4H）,2.83（m,4H）,3.19（m,1H）,3.54
（s,2H）,7.2−7.4（m,5H）。
MS m/e:285（5,M+）,172（28）,160（23）,159（2
6）,158（28）,113（43）,91（100）。
C:ジメチル２−［４−（８−ベンジル−８−アザビシク
ロ［3.2.1］オクタン−３−イル）−１−ピペラジニ
ル］カルボニルメチル−４−（2,6−ジクロロフェニ
ル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボキシレート 前記の化合物は、実施例６に記載の手順と同様の手順
に従って、10％の収率で塩酸塩として調製した。
融点＝200〜210℃。
1H NMR（CDCl3）δ1.4−1.7（m,6H）,1.9−2.1（m,4
H）,2.21（s,3H）,2.47（m,5H）,3.21（m,2H）,3.40
（s,2H）,3.49（s,3H）,3.51（s,3H）,3.61（m,4H）,3.
97（ABq,J＝15Hz,v＝156,2H）,5.92（s,1H）,6.94（m,1
H）,7.2−7.4（m,7H）,7.93（s,1H）。
IR（KBr）:1700cm-1。
MS m/e:680（＜1,M+）,535（1;2,6−ジクロロフェニ
ルが欠失）,215（44）,160（31）,91（100）,84（34）,
58（43）。
C35H42N4O5Cl2・2HCl・2H2Oに対する分析理論値:C,5
4.69;H,6.12;N,7.09。
実測値:C,54.76;H,6.28;N,7.13。
実施例11:ジメチル２−［４−（３−ベンジル−３−ア
ザトリシクロ［3.3.3.0］ウンデカン−2,4−ジオン−７
−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−４−
（2,6−ジクロロフェニル）−６−メチル−1,4−ジヒド
ロピリジン−3,5−ジカルボキシレート A:3−ベンジル−３−アザビシクロ［3.3.0］オクト−１
−エン−2,4−ジオン 前記の化合物は、報告された方法（Syn.Commun.,199
0,20,1607）に従って調製した。乾燥トルエン（20ml）
中の、シクロペンテン−1,2−ジカルボン酸無水物（1.0
g,7.24mmol）、及びベンジルアミン（0.79ml,7.24mmo
l）の混合物を、45〜50℃で１時間加熱した。冷却した
後に、出現した沈殿物をろ過することによって収集し、
トルエンで洗浄し、そして乾燥して、固体1.75g（99
％）（融点＝164〜167℃）を得た。この固体をアセトン
（20ml）中に取り、トリエチルアミン（2.02ml,14.48mm
ol）で処理し、還流するまで加熱し、そして無水酢酸
（1.02ml,10.86mmol）で処理した。この反応混合物を３
日間還流した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残さ
を、酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分
配し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及びブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し
た。この生成物は、ヘキサン中20％酢酸エチルの中で、
Rf＝0.3を示した。残さを前記の系で、シリカゲル上ク
ロマトグラフィーで処理して、油状体として生成物1.18
g（72％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ2.41（m,2H）,2.63（m,4H）,4.60
（s,2H）,7.2−7.4（m,5H）。
B:3−ベンジル−７−メチレン−３−アザトリシクロ
［3.3.3.0］ウンデカン−2,4−ジオン 前記の化合物は、報告された方法（J.Am.Chem.Sco.,1
983,105,2315;Tet.Lett.,1986,1445）に従って調製し
た。乾燥トルエン（10ml）中の、３−ベンジル−３−ア
ザビシクロ［3.3.0］オクト−１−エン−2,4−ジオン
（1.18g,5.20mmol）、３−アセトキシ−２−トリメチル
シリルメチルプロペン（1.08ml,5.20mmol）、二酢酸パ
ラジウム（58mg,0.26mmol）、及び亜リン酸トリイソプ
ロピル（0.43ml,1.73mmol）の混合物を５日間撹拌しな
がら還流した。その反応混合液を冷却し、そして濃縮し
た。残さを、ヘキサン／酢酸エチルでシリカゲル上カラ
ムクロマトグラフィーで処理して、油状体1g（68％）を
得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.42（m,1H）,1.68（m,2H）,1.75
（m,1H）,2.15（m,2H）,2.53（ABq,J＝15Hz,v＝90,2
H）,4.57（s,2H）,4.79（m,2H）,7.23（m,5H）。
IR（CHCl3）:1710cm-1。
MS m/e:281（72,M+）,119（68）,105（39）,93（3
2）,91（100）,79（40）,77（41）,65（40）。
C:3−ベンジル−３−アザトリシクロ［3.3.3.0］ウンデ
カン−2,4,7−トリオン ジクロロメタン（40ml）中の、３−ベンジル−７−メ
チレン−３−アザトリシクロ［3.3.3.0］ウンデカン−
2,4−ジオン（1g,3.56mmol）の撹拌した溶液に、０℃で
20分間（明青色が残っているくらいまで）オゾンガスを
通気した。次に、その反応混合物を酸素及び窒素でパー
ジした。この反応混合物を酢酸（5ml）、金属亜鉛（100
mg,100メッシュ）、及び水（1ml）で処理した。この反
応混合物を室温で30分（KI/でんぷん試験で陰性）撹拌
し、そして酢酸エチル及び水の中に注いだ。有機層を、
水、炭酸水素ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して、少量
の相当するアルコールを含む油状体1.46g（２工程で全
収率100％，粗製）を得た。この生成物の薄層クロマト
グラフィーは、酢酸エチル中、Rf＝0.8であった。
1H NMR（CDCl3）δ1.6−2.0（m,6H）,2.4−2.7（m,4
H）,4.62（s,2H）,7.2−7.4（m,5H）。
IR（CHCl3）:1740,1700cm-1。
MS m/e:284（31）,283（67,M+）,282（56）,198（3
0）,192（31）,132（47）,122（36）,121（35）,107（4
0）,106（52）,95（44）,94（61）,93（63）,91（10
0）,79（63）,77（62）,65（63）,51（41）。
D:ジメチル２−［４−（３−ベンジル−３−アザトリシ
クロ［3.3.3.0］ウンデカン−2,4−ジオン−７−イル）
−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−４−（2,6−
ジクロロフェニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリ
ジン−3,5−ジカルボキシレート 前記の化合物は、実施例６に記載の手順と同様の手順
に従って、14％の収率で塩酸塩として調製した。
融点＝145〜153℃。
1H NMR（CDCl3）δ1.4−1,7（m,10H）,2.17（s,3
H）,2.48（m,5H）,3.46（s,3H）,3.47（s,3H）,3.6（m,
4H）,3.96（ABq,J＝14Hz,v＝123,2H）,4.52（s,2H）,5.
89（s,1H）,6.92（m,1H）,7.2−7.4（m,7H）,7.69（s,1
H）。
IR（CHCl3）:1693cm-1。
FAB MS m/e:749（66,M+）,603（68;2,6−ジクロロ
フェニルが欠失）,250（100）。
C39H42N4O7Cl2・HCl・0.5H2Oに対する分析理論値:C,5
8.91;H,5.58;N,7.05。
実測値:C,58.66;H,5.71;N,6.73。
実施例12:ジメチル２−［４−（３−ベンジル−３−ア
ザトリシクロ［3.3.3.0］ウンデカン−７−イル）−１
−ピペラジニル］カルボニルメチル−４−（2,6−ジク
ロロフェニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン
−3,5−ジカルボキシレート A:3−ベンジル−７−ピペラジニル−３−アザトリシク
ロ［3.3.3.0］ウンデカン−2,4−ジオン ３−ベンジル−３−アザトリシクロ［3.3.3.0］ウン
デカン−2,4,7−トリオン（0.50g,1.77mmol）、ピペラ
ジン（1.52g,17.7mmol）、メタノール（30ml）、3A分子
ふるい（適量）、及びNaBH3CN（0.22g,3.54mmol）の混
合物を、16時間還流した。反応混合物を冷却し、濃縮し
た。残さを、酢酸エチル中に取り、水、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして濃縮して、油状体360mg（58％，粗
製）を得た。
Ｈ NMR（CDCl3）δ1.7−2.2（10H）,2.36（m,4H）,
2.7−2.9（m,4H）,4.57（ABq,2H）,7.2−7.4（m,5H）。
B:3−ベンジル−７−ピペラジニル−３−アザトリシク
ロ［3.3.3.0］ウンデカン 乾燥テトラヒドロフラン（8ml）中の、３−ベンジル
−３−アザトリシクロ［3.3.3.0］ウンデカン−2,4,7−
トリオン（360mg,1.02mmol）の撹拌した溶液に、水素化
リチウムアルミニウム溶液（テトラヒドロフラン中1M溶
液,4.08ml,4.08mmol）を０℃で滴下した。その反応混合
物を室温で36時間撹拌した。この反応混合物を、10％水
性水酸化アンモニウムで注意深く急冷し、酢酸エチルで
希釈し、そしてセライトを通してろ過した。そのろ液を
水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
そして濃縮して、油状体250mg（75％）を得た。この油
状体は、直接次の反応に用いた。
1H NMR（CDCl3）δ1.4−22.0（m,10H）,2.49（m,8
H）,2.8−3.0（m,5H）,3.49（m,2H）,7.2−7.4（m,5
H）。
MS m/e:325（15,M+）,295（100）,269（45）,235（4
1）,234（60）,198（50）,120（42）。
High Res.MS:C21H31N3に対する理論値:325.2516。実測
値:325.2519。
C:ジメチル２−［４−（３−ベンジル−３−アザトリシ
クロ［3.3.3.0］ウンデカン−７−イル）−１−ピペラ
ジニル］カルボニルメチル−４−（2,6−ジクロロフェ
ニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボキシレート 前記の化合物は、実施例６に記載の手順と同様の手順
に従って、２種の異性体（ベンジルアミン部分に対して
シス又はトランスのピペラジン環を有すると推定してい
る）を得た。それらは、塩酸塩に変換した。
異性体A:融点＝215〜220℃，収率＝４％ 1H NMR（CDCl3）δ1.2−2.0（m,10H）,2.22（s,3
H）,2.44（m,4H）,2.59（m,1H）,2.8（m,2H）,3.50（s,
3H）,3.52（s,3H）,3.6（m,4H）,3.98（ABq,J＝15Hz,v
＝142,2H）,5.93（s,1H）,6.97（m,1H）,7.2−7.4（m,7
H）,7.91（s,1H）。
IR（KBr）:1700cm-1。
FAB MS m/e:721（100,M+）,575（20）。
FAB High Res.MS:C39H47N4O5Cl2に対する理論値:72
1.2923。実測値:721.2916。
異性体Ｂ＝融点＝179〜185℃，収率＝３％ 1H NMR（CDCl3）δ1.2−2.0（m,8H）,2.18（m,2H）,
2.22（s,3H）,2.49（m,5H）,2.8（m,2H）,3.50（s,3
H）,3.52（s,3H）,3.6（m,4H）,3.99（ABq,J＝15Hz,v＝
140,2H）,5.94（s,1H）,6.99（m,1H）,7.2−7.4（m,7
H）,7.95（s,1H）。
IR（KBr）:1699cm-1。
FAB MS m/e:721（60,M+）,575（10）,258（100）。
FAB High Res.MS:C39H47N4O5Cl2に対する理論値:72
1.2923。実測値:721.2920。
実施例13:ジメチル２−｛４−［３−（１−クロロエト
キシカルボニル）−３−アザトリシクロ［3.3.3.0］ウ
ンデカン−７−イル］−１−ピペラジニル｝カルボニル
メチル−４−（2,6−ジクロロフェニル）−６−メチル
−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート 1,2−ジクロロエタン（10ml）中の、ジメチル２−
［４−（３−ベンジル−３−アザトリシクロ［3.3.3.
0］ウンデカン−７−イル）−１−ピペラジニル］カル
ボニルメチル−４−（2,6−ジクロロフェニル）−６−
メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレ
ート（383mg,0.531mmol）及び１−クロロエチルクロロ
ホルメート（0.81ml,0.744mmol）の混合物を、1.6時間
還流した。その反応混合物を冷却し、濃縮し、そして溶
出液としてジクロロメタン中７％メタノールを用いたシ
リカゲル上カラムクロマトグラフィーで処理して、油状
体200mg（51％）を得て、この油状体を、塩酸塩（融点
＝230〜235℃）に変換した。
1H NMR（CDCl3）δ1.2−2.0（m,10H）,2.17（s,3
H）,2.40（m,5H）,2.94（m,2H）,3.45（s,3H）,3.47
（s,3H）,3.6（m,6H）,4.18（m,2H）,5.89（s,1H）,6.9
2（m,1H）,7.2（m,2H）,7.81（s,1H）。
IR（KBr）:1699cm-1。
FAB MS m/e:631（M+−COCH（CH3）Cl）。
C35H43N4O7Cl3・HCl・3.5H2Oに対する分析理論値:C,5
0.19;H,6.14:N,6.69。
実測値:C,50.26;H,6.07;N,6.89。
実施例14:ジメチル２−［４−（３−アザトリシクロ
［3.3.3.0］ウンデカン−７−イル）−１−ピペラジニ
ル］カルボニルメチル）−４−（2,6−ジクロロフェニ
ル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボキシレート ジメチル２−｛４−［３−（１−クロロエチルカルボ
ニル）−３−アザトリシクロ［3.3.3.0］ウンデカン−
７−イル］−１−ピペラジニル｝カルボニルメチル−４
−（2,6−ジクロロフェニル）−６−メチル−1,4−ジヒ
ドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート（111mg,0.15m
mol）及びメタノール（15ml）の混合物を、１時間還流
した。その反応混合物を冷却し、濃縮した。残さを酢酸
エチル／ジクロロメタン中に取り、炭酸水素ナトリウム
水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして濃縮して、油状体を得た。この油状体を、エ
タノール中HClガスを用いて塩酸塩に変換し、固体87mg
（82％）（融点＝220〜230℃）を得た。
1H−NMR（CDCl3）δ1.2−2.0（m,10H）,2.19（s,3
H）,2.40（m,7H）,2.93（m,2H）,3.47（s,3H）,3.49
（s,3H）,3.6（m,6H）,3.94（ABq,J＝14Hz,v＝150,2
H）,5.91（s,1H）,6.92（m,1H）,7.2（m,2H）,7.87（s,
1H）。
IR（KBr）:1699cm-1。
FAB MS m/e:631（M+）。
High Res.FAB MS:C32H40N4O5Cl2に対する理論値:63
1.2454。実測値:631.2444。
C32H40N4O5Cl2・2HCl・2.5H2Oに対する分析理論値:C,
51.28;H,6.32;N,7.47。
実測値:C,51.06;H,5.93;N,6.90。
実施例15:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２
−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル
−６−（２−フェニルエチル）−1,4−ジヒドロピリジ
ン−3,5−ジカルボキシレート ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−メト
キシカルボニルメチル−６−（２−フェニル−エチル）
−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート
（3.9g,7.52mmol）、メタノール（35ml）、水（5ml）、
及び6N水酸化ナトリウム（2.51ml,15.05mmol）の混合物
を室温で1.25時間撹拌した。その反応混合物をジクロロ
メタン（100ml）で希釈し、続けて6N−HCl（3ml）及び
水（100ml）を加えた。分離した有機層を、水及びブラ
インで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして
50mlに濃縮した。この溶液に、Ｎ−メチルピペラジン
（1.25ml,11.28mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（2.162g,1
1.28mmol）を０℃で加えて0.5時間撹拌し、そして氷浴
を取り除き、室温で一番撹拌し続けた。この反応混合物
を、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、及びブラインで洗
浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発
し、そして粗製な生成物をシリカゲル234g上でクロマト
グラフィー（溶出液として、ジクロロメタン／酢酸エチ
ル＝22/3）にて処理し、3.48gを得た。生成物をエーテ
ル17ml中に取り、撹拌して、高真空条件下で78℃で乾燥
した後に、結晶2.63g（融点＝138〜139℃）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ2.27（s,3H）,2.37（m,4H）,2.9
（m,4H）,3.51（s,3H）,3.53（s,3H）,3.65（m,4H）,3.
93（ABq,J＝15Hz,2H）,5.96（s,1H）,6.97（t,1H）,7.2
（m,7H）,8.02（br.s,1H）。
C30H33Cl2N3O5に対する分析理論値:C,61.43;H,5.67;
N,7.16。
実測値:C,61.25;H,5.60;N,7.11。
実施例16:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６
−（４−メトイシフェニル）スルフィニルメチル−２−
（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル−
1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート 酢酸エチル（10ml）中のジメチル４−（2,6−ジクロ
ロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）チオメチ
ル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル
メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレ
ート（1.01g,1.59mmol）の撹拌した溶液に、０℃で、ｍ
−クロロペルオキシ安息香酸（0.432g,2.07mmol）を一
度で加え、室温で16時間撹拌した。その反応混合物を酢
酸エチル（50ml）及び水（50ml）で希釈し、続けてNaHS
O3水溶液（水中130mg含有）を加えた。10分間撹拌した
後に、水酸化ナトリウム溶液でpHを9.0に調整した。分
離した有機層を水及びブラインで２回洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、そして濃縮して、粗製な生成物623m
gを得た。薄層クロマトグラフィー（TLC）（ジクロロメ
タン／メタノール＝22/3）では、Rf＝0.35の時に大きな
スポットを示した。前記の粗製な生成物をシリカゲル40
g上でクロマトグラフィー（溶出液として、ジクロロメ
タン／メタノール＝21/4）にて処理し、ジクロロメタン
−イソプロピルエーテルから結晶化して、296mgを得
た。これは、Ｒ及びＳのスルホキシド異性体の混合物で
あることが、1H NMRデータによって示された。
1H NMR（DMSO−d6）δ2.19及び2.21（いずれもs,3
H）,2.26及び2.33（いずれもm,4H）,3.37（H2Oピー
ク）,3.46及び3.48（いずれもs,6H）,3.81及び3.82（い
ずれもs,3H）,4.02及び4.20（いずれもABqの,J＝12.3H
z,v＝186,J＝11.4Hz,v＝195,2H）；更に、ABqのセット
２個が存在しているが、H2Oピークのために部分的に曖
昧である（Ｊ＝15.6Hz,J＝15.9Hz）,5.76及び5.90（い
ずれもs,1H）,7.15（m,1H）,7.16（d,J＝8.7Hz,2H）,7.
32及び7.35（いずれもd,J＝15Hz,2H）,7.65（d,J＝8.7H
z,2H）,9.22及び9.3（いずれもbr.s,1H）。
実施例17:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６
−（４−メトキシフェニル）スルホニルメチル−２−
（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル−
1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート 酢酸エチル（15ml）中のジメチル４−（2,6−ジクロ
ロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）チオメチ
ル−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル
メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレ
ート（1.01g,1.59mmol）の撹拌した溶液に、ｍ−クロロ
ペルオキシ安息香酸（0.432g,2.07mmol）を０℃で一度
で加え、10分間撹拌し、更に追加のｍ−クロロペルオキ
シ安息香酸（0.432g,2.07mmol）を加え、そして室温で1
6時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル（50ml）
及び水（50ml）で希釈し、続けてNaHSO3水溶液（水中26
0mg含有）を加えた。10分間撹拌した後に、水酸化ナト
リウム溶液でpHを9.0に調整した。分離した有機層を水
及びブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして濃縮して、粗製な生成物795mgを得た。前記
の生成物をシリカゲル50g上でクロマトグラフィー（溶
出液として、ジクロロメタン／メタノール＝22/3）にて
処理し、標記化合物242mgを得た。
1H NMR（CDCl3）δ2.25（s,3H）,2.38（m,4H）,3.31
（s,3H）,3.48（s,3H）,3.61（m,4H）,3.83（s,3H）,3.
95（ABq,J＝15.6Hz,2H）,4.72（ABq,J＝14Hz,2H）,5.88
（s,1H）,6.95（dd,J＝7.4,8.4Hz,1H）;7.18（d,J＝7.7
Hz,2H）,7.41（ABq,J＝8.94Hz,4H）,8.22（br.s,1H）。
実施例18:ジメチル２−（４−シクロペンチル−１−ピ
ペラジニル）カルボニルメチル−４−（2,6−ジクロロ
フェニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボキシレート 実施例２の手順に従って、塩酸塩として前記の化合物
（融点＝185〜195℃）を調製した。
C27H33N3O5CL2・HCl・0.5H2Oに対する分析理論値:C,5
4.42;H,5.92;N,7.05。
実測値:C,54.06;H,5.91;N,6.86。
実施例19:ジメチル２−［４−（ビシクロ［3.3.0］オク
タン−３−オン−７−イル）−１−ピペラジニル］カル
ボニルメチル−４−（2,6−ジクロロフェニル）−６−
メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレ
ート 実施例２の手順に従って、塩酸塩として前記の化合物
（融点＝145〜155℃）を調製した。
MS:603（M+）。
実施例20:ジメチル２−［４−（ビシクロ［3.3.0］オク
タン−３−オール−７−イル）−１−ピペラジニル］カ
ルボニルメチル−４−（2,6−ジクロロフェニル）−６
−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシ
レート 実施例３の手順に従って、塩酸塩として前記の化合物
（融点＝190〜200℃）を調製した。
C30H37N3O6Cl2・HCl・1.5H2Oに対する分析理論値:C,5
3.78;H,6.17;N,6.27。
実測値:C,53.95,H,6.00;N,6.33。
実施例21:ジメチル２−［４−（ビシクロ［3.3.0］オク
タン−３−アミン−７−イル）−１−ピペラジニル］カ
ルボニルメチル−４−（2,6−ジクロロフェニル）−６
−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシ
レート 実施例４の手順に従って、塩酸塩として前記の化合物
（融点＝260〜270℃）を調製した。
実施例22:ジメチル２−｛４−［ビシクロ［3.3.0］オク
タン−３−（４−モルホリニル）−７−イル］−１−ピ
ペラジニル｝カルボニル−メチル−４−（2,6−ジクロ
ロフェニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボキシレート 実施例４の手順に従って、塩酸塩として前記の化合物
（融点＝223〜225℃）を調製した。
C34H44N4O6Cl2・2HCl・3H2Oに対する分析理論値:C,4
9.76;H,6.63;N,6.83。
実測値:C,50.01;H,6.38;N,6.72。
実施例23:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６
−メチル−２−［４−（５−ノルボルネン−２−イル）
−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−1,4−ジヒド
ロピリジン−3,5−ジカルボキシレート 実施例２の手順に従って、塩酸塩として前記の化合物
（融点＝190〜195℃）を調製した。
C30H35N3O5Cl2・HCl・0.5H2Oに対する分析理論値:C,5
6.83;H,5.88;N,6.63。
実測値:C,56.82;H,6.15;N,6.45。
実施例24:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２
−［４−（２−インダニル）−１−ピペラジニル］カル
ボニルメチル−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボキシレート 実施例２の手順に従って、塩酸塩として前記の化合物
（融点＝190〜200℃）を調製した。
C27H33N3O5Cl2・HCl・0.5H2Oに対する分析理論値:C,5
7.82;H,5.48;N,6.52。
実測値:C,57.68;H,5.62;N,6.41。
実施例25:ジメチル２−［４−（ビシクロ［3.2.1］オク
タン−２−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチ
ル−４−（2,6−ジクロロフェニル）−６−メチル−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート 実施例２の手順に従って、塩酸塩として前記の化合物
（融点＝197〜207℃）を調製した。
C30H37N3O5Cl2・HCl・1.5H2Oに対する分析理論値:C,5
5.09;H,6.32;N,6.42。
実測値:C,55.19;H,5.94;N,6.49。
実施例26:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６
−メチル−２−［４−（４−ピペリジニル）−１−ピペ
ラジニル］カルボニルメチル−1,4−ジヒドロピリジン
−3,5−ジカルボキシレート 実施例２の手順に従って、ガム状体として前記の化合
物を得た。
FAB HRMS C27H34N4O5Cl2に対する理論値:564.1901。
実測値:564.1904。
実施例27:ジメチル２−［４−（１−ｔ−ブトキシカル
ボニルピペリジン−４−イル）−１−ピペラジニル］カ
ルボニルメチル−４−（2,6−ジクロロフェニル）−６
−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシ
レート 実施例２の手順に従って、前記の化合物（融点＝75〜
90℃）を調製した。
C32H42N4O7Cl2・0.5（CH3CO2H）に対する分析理論値:
C,56.98;H,6.38;N,8.05。
実測値:C,57.01;H,6.60;N,7.82。
実施例28:ジメチル２−［４−（８−アザビシクロ［3.
2.1］オクタン−３−イル）−１−ピペラジニル］カル
ボニルメチル−４−（2,6−ジクロロフェニル）−６−
メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレ
ート 実施例８の手順に従って、二塩酸塩として前記の化合
物（融点＝160〜170℃）を調製した。
実施例29:ジメチル２−｛４−［８−（１−クロロエト
キシカルボニル）−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ
ン−３−イル］−１−ピペラジニル｝カルボニルメチル
−４−（2,6−ジクロロフェニル）−６−メチル−1,4−
ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート 実施例７及びオロフソン（Olofson）（J.Org.Chem.,1
984,49,2081）の手順に従って、塩酸塩として前記の化
合物（融点＝135〜145℃）を調製した。
C32H39N4O7Cl3・HClに対する分析理論値:C,52.33;H,
5.49;N,7.63。
実測値:C,52.52;H,5.13;N,6.93。
実施例30:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２
−｛４−［８−（２−メトキシフェニルメチル）−８−
アザビシクロ−［3.2.1］オクタン−３−イル］−１−
ピペラジニル｝カルボニルメチル−６−メチル−1,4−
ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート 実施例６の手順に従って、塩酸塩として前記の化合物
（融点＝205〜213℃）を調製した。
C37H44N4O6Cl2・3HCl・0.5H2Oに対する分析理論値:C,
53.33;H,5.83;N,6.75。
実測値:C,53.66;H,5.71;N,6.76。
実施例31:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２
−｛４−［８−（2,4−ジフルオロフェニルメチル）−
８−アザビシクロ−［3.2.1］オクタン−３−イル］−
１−ピペラジニル｝カルボニルメチル−６−メチル）−
1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート 実施例６の手順に従って、前記の化合物（融点＝210
〜215℃）を調製した。
C36H40N4O5Cl2F2・2HCl・2H2Oに対する分析理論値:C,
52.31;H,5.61;N,6.78。
実測値:C,52.58;H,5.56;N,6.67。
実施例32:ジメチル２−｛４−［８−（３−クロロフェ
ニルメチル）−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−
３−イル］−１−ピペラジニル｝カルボニルメチル−４
−（2,6−ジクロロフェニル）−６−メチル−1,4−ジヒ
ドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート 実施例６の手順に従って、前記の化合物（融点＝210
〜216℃）を調製した。
C36H41N4O5Cl3・2HCl・1.5H2Oに対する分析理論値:C,
53.00;H,5.68;N,6.87。
実測値:C,53.10;H,5.78;N,6.81。
実施例33:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６
−メチル−２−｛４−［８−（４−トリフルオロメチル
フェニルメチル）−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタ
ン−３−イル］−１−ピペラジニル｝カルボニルメチル
−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート 実施例６の手順に従って、前記の化合物（融点＝217
〜220℃）を調製した。
C37H41N4O5Cl2F3・2HCl・2H2Oに対する分析理論値:C,
51.76;H,5.52;N,6.53。
実測値:C,51.60;H,5.60;N,6.51。
実施例34:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６
−メチル−２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ
［3.2.1］オクタン−３−イル）−１−ピペラジニル］
カルボニルメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボキシレート 実施例６の手順に従って、非結晶固体として前記の化
合物を得た。
FAB HRMS C30H38N4O5Cl2に対する理論値:604.217
5。
実測値:604.2197。
実施例35:ジメチル２−［４−（３−ベンジル−３−ア
ザビシクロ［3.2.1］オクタン−８−イル）−１−ピペ
ラジニル］カルボニルメチル−４−（2,6−ジクロロフ
ェニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−
ジカルボキシレート 実施例６の手順に従って、前記の化合物（融点＝195
〜209℃）を調製した。
C36H42N4O5Cl2・2HCl・2H2Oに対する分析理論値:C,5
4.69;H,6.12;N,7.09。
実測値:C,54.35;H,5.98;N,6.97。
実施例36:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２
−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル
−６−フェニル−スルフィニルメチル−1,4−ジヒドロ
ピリジン−3,5−ジカルボキシレート A:メチル２−（2,6−ジクロロフェニルメチリデン）−
３−オキソ−４−フェニルチオブタノエート ジメチルホルムアミド（100ml）中の水素化ナトリウ
ム（8.0g,0.2mol）の撹拌した懸濁液に、０℃でチオフ
ェノール（10ml,0.1mol）を滴下した。ガスの発生が終
了した後に、その反応混合物にメチル４−クロロアセト
アセテート（11.5ml,0.1mol）を、０℃で滴下し、この
反応混合物を室温で20分間撹拌した。前記の反応混合物
を水（300ml）に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。そ
の抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、そして濃縮して、オレンジ色の油状体として、
メチル４−フェニルチオアセトアセテート23.77gを得
た。この油状体に、2,6−ジクロロベンズアルデヒド（1
9.25g,0.11mol）、酢酸（1.20g,20mmol）、ピペリジン
（0.43g,5mmol）、及びベンゼン（150ml）を加えた。こ
の混合物を、共沸的な水の除去を行いながら３時間還流
した。溶媒を蒸発させた後に、その残さをシリカゲル上
カラムクロマトグラフィー（溶出液＝ヘキサン／酢酸エ
チル＝10/1）によって精製して、所望の化合物15.22（3
9.9％）を得た。前記の化合物は、二重結合Ｅ及びＺ異
性体の混合物である。
1H NMR（CDCl3）δ3.64（s,2.25H）,3.82（s,0.75
H）,4.02（s,0.5H）,4.12（s,1.5H）,7.17−7.40（m,8
H）,7.66（s,0.75H）,7.72（s,0.25H）。
IR（neat）:1720,1690cm-1。
B:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−メト
キシカルボニルメチル）−６−フェニルチオメチル−1,
4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート メチル２−（2,6−ジクロロフェニルメチリデン）−
３−オキソ−４−フェニルチオブタノエート（14.21g,3
9.9mmol）及びジメチル３−アミノグルタコネート（6.4
4g,37.2mmol）の混合物を、120℃で13時間加熱した。室
温まで冷却した後に、その反応混合物を、シリカゲル上
カラムクロマトグラフィー（溶出液として、ヘキサン／
酢酸エチル＝4/1）によって精製して、ワインレッド色
の粘性油状体8.10g（40.6％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ3.52（s,3H）,3.53（s,3H）,3.61
（d,J＝16.5Hz,1H）,3.66（s,3H）,3.86（d,J＝16.5Hz,
1H）,4.23（d,J＝16.5Hz,1H）,4.52（d,J＝16.5Hz,1
H）,5.98（s,1H）,6.99（dd,J＝7.7,8.4Hz,1H）,7.21−
7.41（m,7H）,7.69（br.s,1H）。
IR（neat）:3350,1740,1700,1650,1625cm-1。
C:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−（４
−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル−６−
フェニルチオメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボキシレート 水性メタノール（水／メタノール＝3ml/15ml）中の、
ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−メトキ
シカルボニルメチル）−６−フェニルチオ−メチル−1,
4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート（4.15
g,7.7mmol）及び6N水酸化ナトリウム（2.7ml,16mmol）
の混合物を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を
1N−HCl（20ml）で処理し、そしてジクロロメタンで抽
出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネ
シウム）し、そして濃縮して、褐色非結晶固体4.51gを
得た。ジクロロメタン（50ml）中の、この粗製な酸の、
撹拌した溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（1.16g,11.55m
mol）を室温で加えた。室温で16時間撹拌した後に、そ
の反応混合物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マ
グネシウム）し、そして濃縮して、褐色粘性油状体4.58
gを得た。前記の油状体を、シリカゲル上カラムクロマ
トグラフィー（溶出液として、メタノール／ジクロロメ
タン＝1/20）によって精製して、褐色粘性油状体3.10g
（66.6％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ2.28（s,3H）,2.30−2.36（m,4
H）,3.53（s,3H）,3.53（s,3H）,3.58−3.65（m,4H）,
3.69（d,J＝15.0Hz,1H）,4.22（d,J＝16.0Hz,1H）,4.25
（d,J＝14.7Hz,1H）,4.45（d,J＝16.1Hz,1H）,5.97（s,
1H）,6.99（dd,J＝7.7,8.1Hz,1H）,7.20−7.32（m,5
H）,7.42−7.45（m,2H）,8.66（br.s,1H）。
IR（neat）:3360,1730,1695,1630cm-1。
D.ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−（４
−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル−６−
フェニルスルフィニルメチル−1,4−ジヒドロピリジン
−3,5−ジカルボキシレート 酢酸エチル（30ml）中のジメチル４−（2,6−ジクロ
ロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−カルボニルメチル−６−フェニルチオメチル−1,4−
ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート（3.10g,
5.1mmol）の撹拌した溶液に、０℃で３−クロロペルオ
キシ安息香酸（70％,1.63g,6.6mmol）を加えた。14時間
撹拌（０℃から室温）した後に、反応混合物を酢酸エチ
ル（30ml）で希釈し、NaHSO3水溶液、10％水酸化ナトリ
ウム水溶液、水、及びブラインで洗浄した。乾燥（硫酸
ナトリウム）した後に、溶媒を蒸発させて、黄色非結晶
固体2.64gを得た。前記の固体をシリカゲル上カラムク
ロマトグラフィー（溶出液として、メタノール／ジクロ
ロメタン＝1/10）によって精製して、出発材料0.207g及
び黄色固体として所望の生成物0.982g（31％）を得た。
その1H−NMRデータによれば、前記の黄色固体がジアス
テレオマーの1:1混合物であることが示された。前記の
黄色固体を、ジクロロメタン／イソプロピルエーテルか
ら再結晶化して、黄色粉末0.765gを得た。この粉末をメ
タノールで洗浄して、１種のジアステレオマーとして淡
黄色粉末0.404g（融点＝226〜227℃）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ2.31（s,3H）,2.38−2.46（m,4
H）,3.53（s,3H）,3.53（s,3H）,3.60−3.70（m,4H）,
3.85（d,J＝15.4Hz,1H）,3.88（d,J＝12.8Hz,1H）,3.96
（d,J＝15.4Hz,1H）,4.53（d,J＝12.8Hz）,5.98（s,1
H）,7.02（dd,J＝7.7,8.4Hz,1H）,7.25−7.28（m,2H）,
7.49−7.58（m,3H）,7.74−7.78（m,2H）,8.14（br.s,1
H）。
IR（nujol）:3250,3200,3100,1710,1685,1660,1650,1
620cm-1。
C29H31Cl2N3O6Sに対する分析理論値:C,56.13;H,5.04;
N,6.77。
実測値:C,55.91;H,4.93;N,6.79。
前記の結晶のろ液を一緒にし、そして濃縮して黄色固
体を得て、これを酢酸エチルから再結晶化して黄色粉末
0.124gを得た。この粉末は、前記の化合物とそのジアス
テレオマーとの2:3混合物である。このろ液を濃縮して
黄色固体を得て、これをジクロロメタン／エーテルから
再結晶化して、黄色粉末として他のジアステレオマー0.
172gを得た。
融点＝129〜131℃。
1H NMR（CDCl3）δ2.37（s,3H）,2.40−2.65（m,4
H）,3.37（d,J＝12.8Hz,1H）,3.56（s,3H）,3.60（s,3
H）,3.60−3.85（m,5H）,4.25（br.d,J＝15.4Hz,1H）,
4.98（d,J＝12.5Hz,1H）,6.07（s,1H）,7.01（dd,J＝7.
3,8.4Hz,1H）,7.24（d,J＝7.7Hz,2H）,7.50−7.58（m,3
H）,7.76−7.79（m,2H）,8.19（br.s,1H）。
IR（nujol）:3300,3240,3200,3100,1705,1695,1655,1
625cm-1。
C29H31Cl2N3O6S・2.5H2Oに対する分析理論値:C,52.3
3;H,5.45;N,6.31。
実測値;C,52.42;H,5.00;N,6.26。
実施例37〜41の標記化合物は、実施例36に記載の手順
と同様な手順によって、塩酸塩として（実施例40及び41
を除く）調製した。
実施例37:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６
−（２−メトキシフェニル）スルフィニルメチル−２−
（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル−
1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート 黄色固体。融点＝160℃。
1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ2.33（s,3H）,2.40−2.
50（m,4H）,3.60−4.00（m,6H）,3.46（s,3H）,3.51
（s,3H）,3.90（s,3H）,4.36（d,J＝13.2Hz,1H）,4.51
（d,J＝13.2Hz,1H）,5.90（s,1H）,6.85−7.10（m,2
H）,7.15−7.40（m,3H）,7.47（m,1H）,7.82（m,1H）,
8.14（br.s,1H）。
IR（KBr）:3420,1695,1645cm-1。
C30H33N3O7Cl2・HCI・3H2Oに対する分析理論値:C,48.
62;H,5.44;N,5.67;S,4.33;Cl,14.35。
実測値:C,49.00;H,5.55;N,5.51;S,4.31;Cl,14.53。
実施例38:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２
−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル
−６−（２−トリル）スルフィニルメチル−1,4−ジヒ
ドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート 黄色固体。融点＝183℃。
1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ2.33（s,3H）,2.45（s,
3H）,2.40−2.55（m,4H）,3.46（s,3H）,3.53（s,3H）,
3.60−3.80（m,4H）,3.87（d,J＝15.8Hz,1H）,3.94（d,
J＝13.0Hz,1H）,3.99（d,J＝15.8Hz,1H）,4.55（d,J＝1
2.8Hz,1H）,5.94（s,1H）,7.02（t,J＝7.3Hz,1H）,7.15
−7.30（m,3H）,7.35−7.50（m,2H）,7.96（d,J＝7.7H
z,1H）,8.05（br.s,1H）。
IR（KBr）:3450,1690,1650,1625cm-1。
C30H33Cl2N3O6S・HCl・1.5H2Oに対する分析理論値:C,
51.62;H,5.34;N,6.02;S,4.59;Cl,15.24。
実測値:C,51.61;H,5.73;N,6.06;S,4.57;Cl,15.64。
実施例39:ジメチル６−（２−クロロフェニル）スルフ
ィニルメチル−４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−
（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル−
1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート 黄色固体。融点＝180〜181℃。
1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ2.32（s,3H）,2.35−2.
50（m,4H）,3.46（s,3H）,3.53（s,3H）,3.60−3.75
（m,4H）,3.91（d,J＝15.4Hz,1H）,3.99（d,J＝15.4Hz,
1H）,4.42（d,J＝13.4Hz,1H）,4.48（d,J＝13.4Hz,1
H）,5.91（s,1H）,7.00（t,J＝8.1Hz,1H）,7.24（d,J＝
8,1Hz,2H）,7.38（dd,J＝1.1,7.9Hz,1H）,7.47（dt,J＝
1.8,7.9Hz,1H）,7.58（dt,J＝1.1,7.3Hz,1H）,8.00（d
d,J＝1.5,7.7Hz,1H）,8.18（br.s,1H）。
IR（KBr）:3450,1695,1650cm-1。
C29H30Cl3N3O6S・HCl・1.5H2Oに対する分析理論値:C,
48.48;H,4.77;N,5.85;S,4.46;Cl,19.74。
実測値:C,48.41;H,4.92;N,5.84;S,4.40;Cl,19.74。
実施例40:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２
−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル
−６−（２−ピリジル）スルフィニルメチル−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート 黄色粉末。融点＝207〜210℃（分解）。
1H NMR（CDCl3）δ2.38（s,3H）,2.53（br.s,4H）,
3.53（s,3H）,3.55（s,3H）,3.72（br.s,4H）,3.95（b
r.s,2H）,4.25（d,J＝13.2Hz,1H）,4.69（d,J＝13.6Hz,
1H）,5.97（s,1H）,7.01（dd,J＝7.7,8.4Hz,1H）,7.26
（d,J＝7,7Hz,2H）,7.39−7.44（m,1H）,7.95−8.07
（m,2H）,8.30（br.s,1H）,8.69−8.71（m,1H）。
IR（nujol）:3250,3200,3100,1710,1700,1680,1670,1
655,1650cm-1。
C28H30Cl2N4O6S・0.5H2Oに対する分析理論値:C,53.3
4;H,4.96;N,8.89;Cl,11.25;S,5.08。
実測値:C,53.09;H,4.81;N,8.74;Cl,11.34;S,5.11。
実施例41:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２
−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル
−６−メチルスルフィニルメチル−1,4−ジヒドロピリ
ジン−3,5−ジカルボキシレート 黄色プリズム。融点＝209〜210℃。
1H NMR（CDCl3）δ2.31（s,3H）,2.35−2.45（m,4
H）,2.73（s,3H）,3.53（s,6H）,3.55−3.70（m,4H）,
3.71（d,J＝15.8Hz,1H）,4.04（d,J＝13.2Hz,1H）,4.14
（d,J＝15.8Hz,1H）,4.39（d,J＝13.2Hz,1H）,6.05（s,
1H）,7.02（dd,J＝7.3,8.4Hz,1H）,7.27（d,J＝8.1Hz,2
H）,8.47（br.s,1H）。
IR（nujol）:3250,3190,3080,1700,1680,1640,1620cm
-1。
C24H29Cl2N3O6Sに対する分析理論値:C,51.62;H,5.23;
N,7.52;Cl,12.70;S,5.74。
実測値:C,51.65;H,5.35;N,7.43;Cl,12.55;S,5.83。
実施例42:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６
−［２−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）
エチル］−２−［４−（４−ピリジル）メチル−１−ピ
ペラジニル］カルボニルメチル−1,4−ジヒドロピリジ
ン−3,5−ジカルボキシレート A:メチル５−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニ
ル）−３−オキソペンタノエート THF（25ml）中の、水素化ナトリウム（60％油状体懸
濁液,0.44g,11mmol）の撹拌した懸濁液に、アセト酢酸
メチル（1.08ml,10mmol）を０℃で滴下した。０℃で10
分間撹拌した後に、その反応混合物に０℃でｎ−ブチル
リチウム（ヘキサン中1.31M,8ml,10.5mmol）を加えた。
このオレンジ色の溶液に、０℃でTHF（5ml）中の塩化５
−イソプロピル−２−メトキシベンジル（1.99g,10mmo
l）を加えた。40分間撹拌（０℃から室温）した後に、
この反応混合物を1N−HCl（20ml）中に注ぎ、そして酢
酸エチルで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥（硫酸マ
グネシウム）し、そして濃縮して、黄色油状体3.02gを
得た。前記の油状体をシリカゲル上カラムクロマトグラ
フィー（溶出液として、ヘキサン／酢酸エチル＝10/1）
によって精製して、黄色油状体として標記化合物1.55g
（55.8％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.21（d,J＝7.0Hz,6H）,2.80−2.
91（m,5H）,3.45（s,2H）,3.72（s,3H）,3.79（s,3H）,
6.77（d,J＝8.1Hz,1H）,6.98（d,J＝2.2Hz,1H）,7.04
（dd,J＝2.2,8.4Hz,1H）。
IR（neat）:1750,1720cm-1。
B:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６−［２
−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）エチ
ル］−２−メトキシカルボニルメチル−1,4−ジヒドロ
ピリジン−3,5−ジカルボキシレート ベンゼン（50ml）中の、メチル５−（５−イソプロピ
ル−２−メトキシフェニル）−３−オキソペンタノエー
ト（7.04g,25mmol）、2,6−ジクロロベンズアルデヒド
（4.38g,25mmol），ピペリジン（0.20g,2.3mmol）、及
び酢酸（0.60g,10mmol）の混合物を、共沸的な水の除去
を行いながら２時間還流した。この反応混合物を濃縮
し、そしてシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶
出液として、ヘキサン／酢酸エチル＝10/1）によって精
製して、オレンジ色粘性油状体6.70g（61.6％）を得
た。前記の油状体（6.70g,15.4mmol）に、ジメチル３−
アミノグルタコネート（2.42g,14mmol）を加え、そして
この混合物を120℃で22時間撹拌した。この反応混合物
を室温まで冷却し、そしてシリカゲル上カラムクロマト
グラフィー（溶出液として、ヘキサン／酢酸エチル＝4/
1）によって精製して、黄色固体として標記化合物2.23g
（27％）（融点＝162〜163℃）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.21（d,J＝7.0Hz,6H）,2.81−2.
94（m,5H）,3.53（s,3H）,3.56（s,3H）,3.72（s,2H）,
3.73（s,3H）,3.88（s,3H）,5.98（s,1H）,6.80（d,J＝
9.2Hz,1H）,6.87（br.s,1H）,6.99（t,J＝8.1Hz,1H）,
7.05（d,J＝2.2Hz,1H）,7.05（dd,J＝2.6,9.2Hz,1H）,
7.24（d,J＝8.1Hz,2H）。
IR（neat）:3350,1740,1690,1650cm-1。
C30H33Cl2NO7に対する分析理論値:C,61.02;H,5.63;N,
2.37;Cl,12.01。
実測値:C,60.84;H,5.68;N,2.36;Cl,11.75。
C:4−ピコリルピペラジン エタノール（40ml）中の、ベンジルオキシカルボニル
ピペラジン（2.20g,10mmol）、４−クロロメチルピリジ
ン塩酸塩（1.64g,10mmol）、及びトリエチルアミン（2.
8ml,20mmol）の混合物を、20時間還流した。溶媒を蒸発
させた後に、残さを水で希釈し、ジクロロメタンで抽出
し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して褐色粘
性油状体2.53gを得た。前記の油状体をシリカゲル上カ
ラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン
＝1/10）によって精製して、褐色粘性油状体1.47g（49.
2％）を得た。前記の油状体を水素化（10％Pd/C;0.15g,
メタノール;30ml,室温で12時間）して、黄色粘性油状体
0.78g（91.8％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ2.05（br.s,1H）,2.42（t,J＝4.8
Hz,4H）,2.90（t,J＝4.8Hz,4H）,3.49（s,2H）,7.27
（d,J＝5.1Hz,2H）,8.53（dd,J＝1.8,4.4Hz,2H）。
IR（neat）:3280cm-1。
D.ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６−［２
−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）エチ
ル］−２−［４−（４−ピリジル）メチル−１−ピペラ
ジニル］カルボニルメチル−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボキシレート ジオキサン（2.5ml）中のジメチル４−（2,6−ジクロ
ロフェニル）−６−［２−（５−イソプロピル−２−メ
トキシフェニル）エチル］−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボキシレート（295mg,0.5mmol）の撹拌した
溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液（0.5ml,1mmol）を
室温で加えた。２時間撹拌した後に、その反応混合物を
1N−HCl（2ml,2mmol）で酸性化し、そしてジクロロメタ
ンで抽出した。この抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）
し、そして10ml溶液となるまで濃縮した。前記の溶液に
４−ピコリルピペラジン（106mg,0.6mmol）を加え、続
けて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩（115mg,0.6mmol）を室温で加え
た。18時間撹拌した後に、反応混合物を水及びブライン
で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮し
て、黄色非結晶固体0.45gを得た。この固体を、シリカ
ゲル上カラムクロマトグラフィー（溶出液として、メタ
ノール／ジクロロメタン＝1/40）によって精製して、淡
黄色粘性油状体0.26g（70.5％）を得た。この遊離アミ
ンに、HCl飽和メタノール（5ml）を加え、そして得られ
た淡黄色溶液を濃縮して、黄色粉末262mg（50.7％）
（融点＝133〜138℃）を得た。
1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.20（d,J＝7.0Hz,6
H）,2.35−2.50（m,4H）,2.75−3.00（m,5H）,3.50（s,
2H）,3.52（s,3H）,3.55（d,J＝14.7Hz,1H）,3.56（s,3
H）,3.63−3.70（m,4H）,3.90（s,3H）,4.27（d,J＝14.
7Hz,1H）,5.99（s,1H）,6.79（d,J＝8.8Hz,1H）,6.97−
7.05（m,3H）,7.23−7.26（m,4H）,7.76（br.s,1H）,8.
5P−8.60（m,2H）。
IR（nujol）:1690,1640cm-1。
C39H44Cl2N4O6・2HCl・3H2Oに対する分析理論値:C,5
4.30;H,6.08;N,6.49:Cl,16.44。
実測値:C,54.52;H,5.79;N,6.52;Cl,16.46。
実施例46〜56の標記化合物は、実施例45に記載の手順
と同様な手順によって、塩酸塩として調製した。
実施例43:ジメチル４−（2,6−ジブロモフェニル）−６
−（２−フェニルエチル）−２−（４−ピロリジニルカ
ルボニルメチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル
−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート 融点＝149.5〜150.5℃。
1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.82−1.97（m,4H）,2.
51−2.62（m,4H）,2.83−2.98（m,4H）,3.14（s,2H）,
3.42−3.50（m,4H）,3.52（s,3H）,3.54（s,3H）,3.64
−3.75（m,5H）,4.20（d,J＝15.0Hz,1H）,5.98（s,1
H）,6.84（m,4H）,7.19（t,J＝7.7Hz,2H）,7.51（d,J＝
7.7Hz,2H）,7.96（s,1H）。
実施例44:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２
−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル
−６−［２−（２−ピリジル）エチル］−1,4−ジヒド
ロピリジン−3,5−ジカルボキシレート 融点84〜86℃。
1H NMR（CDCl2）δ2.29（s,3H）,2.31−2.45（m,4
H）,3.02−3.47（m,4H）,3.53（s,3H）,3.55（s,3H）,
3.59−3.69（m,4H）,3.85（d,J＝14.7Hz,1H）,4.06（d,
J＝14.7Hz,1H）,6.00（s,1H）,6.99（t,J＝7.9Hz,1H）,
7.12（dd,J＝4.7,7.7Hz,1H）,7.23（d,J＝7.7Hz,1H）,
7.23（d,J＝8.1Hz,2H）,7.59（t,J＝7.7Hz,1H）,8.61
（d,J＝4.7Hz,1H）,8.67（s,1H）。
IR（KBr）:3300,1695,1625cm-1。
C29H33Cl2N4O5・2H2Oに対する分析理論値:C,55.70;H,
5.97;N,8.97。
実測値:C,55.80;H,5.61;N,9.05。
実施例45:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２
−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル
−６−［２−（２−チエニル）エチル］−1,4−ジヒド
ロピリジン−3,5−ジカルボキシレート 融点142〜145℃。
1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ2.28（s,3H）,2.38（b
r.s,4H）,2.86−3.16（m,4H）,3.54（s,3H）,3.56（s,3
H）,3.66（m,4H）,3.75（d,J＝15.0Hz,1H）,4.18（d,J
＝15.0Hz,1H）,5.99（s,1H）,6.87（d,J＝3.3Hz,1H）,
6.92（dd,J＝3.3,4.8Hz,1H）,7.00（t,J＝7.9Hz,1H）,
7.12（d,J＝4.8Hz,1H）,7.23（s,1H）,7.25（d,J＝7.9H
z,2H）,8.02（br.s,1H）。
IR（KBr）:3450,1695,1650cm-1。
C28H32Cl2N3O5S・HCl・2.5H2Oに対する分析理論値C,4
9.89;H,5.53;N,6.23。
実測値:C,49.38;H,5.16;N,6.41。
実施例46:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６
−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−２−［４
−（４−ピリジルメチル）−１−ピペラジニル）カルボ
ニルメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキ
シレート 融点＝160〜162℃（分解）。
1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ2.35−2.55（m,4H）,2.
80−3.00（m,4H）,3.51（s,2H）,3.52（s,3H）,3.56
（s,3H）,3.60−3.75（m,5H）,3.92（s,3H）,4.27（d,J
＝14.7Hz,1H）,5.98（s,1H）,6.80−6.95（m,2H）,7.00
（t,J＝8.1Hz,1H）,7.15−7.30（m,6H）,7.82（s,1H）,
8.54（d,J＝5.1Hz,2H）。
IR（KBr）:3400,2950,2550,1690,1640cm-1。
C36H38Cl2N4O6・2HCl・1.5H2Oに対する分析理論値:C,
54.49;H,5.46;N,7.06;Cl,17.87。
実測値:C,54.61;H,5.60;N,7.11;Cl,17.48。
実施例47:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６
−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−２−（４
−ピロリジニルカルボニルメチル−１−ピペラジニル）
カルボニルメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボキシレート 融点＝157.5〜158.9℃（分解）。
1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.80−2.00（m,4H）,2.
45−2.65（m,4H）,2.75−3.00（m,4H）,3.13（s,2H）,
3.40−3.55（m,4H）,3.53（s,3H）,3.56（s,3H）,3.60
−3.75（m,5H）,3.92（s,3H）,4.24（d,J＝15.0Hz,1
H）,5.98（s,1H）,6.80−6.90（m,2H）,6.99（t,J＝7.9
Hz,1H）,7.30−7.40（m,4H）,7.85（s,1H）。
IR（KBr）:3450,2950,1690,1650cm-1。
C36H42Cl2N4O7・HCl・2.5H2Oに対する分析理論値:C,5
4.44;H,5.98;N,7.05;Cl,13.39。
実測値:C,54.37;H,5.87;N,7.00;Cl,13.89。
実施例48:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６
−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−２−［４
−（３−ピリジルメチル）−１−ピペラジニル）カルボ
ニルメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキ
シレート 融点＝159〜161℃（分解）。
1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ2.40−2.50（m,4H）,2.
75−3.00（m,4H）,3.52（s,6H）,3.56（s,2H）,3.60−
3.75（m,3H）,3.92（s,3H）,4.27（d,J＝15.0Hz,1H）,
5.98（s,1H）,6.80−6.95（m,2H）,7.00（t,J＝7.9Hz,1
H）,7.15−7.35（m,5H）,7.65（d,J＝7.7Hz,1H）,7.83
（s,1H）,8.53（br.s,2H）。
IR（KBr）:3400,2950,2550,1690,1650cm-1。
C36H38Cl2N4O6・2HCl・4H2Oに対する分析理論値:C,5
1.56;H,5.77;N,6.68;Cl,16.91。
実測値:C,51.65;H,5.60;N,6.73;Cl,17.00。
実施例49:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６
−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−２−［４
−（２−ピリジルメチル）−１−ピペラジニル］カルボ
ニルメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキ
シレート 融点＝154〜155℃（分解）。
1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ2.40−2.60（m,4H）,2.
75−3.00（m,4H）,3.52（s,3H）,3.56（s,3H）,3.67
（s,2H）,3.60−3.75（m,5H）,3.92（s,3H）,4.28（d,J
＝15.0Hz,1H）,5.98（s,1H）,6.80−6.95（m,2H）,6.99
（t,J＝8.1Hz,1H）,7.15−7.40（m,5H）,7.37（d,J＝7.
7Hz,1H）,7.65（dt,J＝1.8,7.7Hz,1H）,7.87（s,1H）,
8.57（d,J＝4.8Hz,1H）。
IR（KBr）:3420,2950,2550,1690,1650cm-1。
C36H38Cl2N4O6・2HCl・3H2Oに対する分析理論値:C,5
2.69;H,5.65;N,6.83;Cl,17.28。
実測値:C,52.73;H,5.91;N,6.73;Cl,16.90。
実施例50:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６
−（２−フェニルエチル）−２−（４−ピロリジニルカ
ルボニルメチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル
−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート 融点＝180〜184℃。
1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.80−2.00（m,4H）,2.
57（m,4H）,2.80−3.00（m,4H）,3.13（s,2H）,3.46
（ｑ様,J＝7.0Hz,4H）,3.54（s,3H）,3.56（s,2H）,3.7
0（m,4H）,3.76（d,J＝15.0Hz,1H）,4.16（d,J＝15.0H
z,1H）,5.99（s,1H）,7.00（dd,J＝8.3,8.4Hz,1H）,7.1
5−7.30（m,7H）,7.98（s,1H）。
IR（KBr）:3430,1690,1655cm-1。
C35H40Cl2N4O6・HCl・3H2Oに対する分析理論値:C,54.
30;H,6.12;N,7.24;Cl,13.74。
実測値:C,54.29;H,5.75;N,7.18;Cl,13.73。
実施例51:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２
−（４−イソプロピルアミノカルボニルメチル−１−ピ
ペラジニル）カルボニルメチル−６−［２−（２−メト
キシフェニル）エチル］−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボキシレート 融点＝161〜163℃。
1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.15（s,3H）,1.18（s,
3H）,2.40−2.60（m,4H）,2.75−3.00（m,4H）,2.98
（s,2H）,2.99（s,2H）,3.54（s,3H）,3.56（s,3H）,3.
50−3.90（m,5H）,3.93（s,3H）,4.01−4.20（m,1H）,
4.33（d,J＝14.7Hz,1H）,5.99（s,1H）,6.78（m,1H）,
6.85−6.95（m,2H）,7.00（t,J＝8.1Hz,1H）,7.15−7.3
5（m,4H）,7.78（s,1H）。
IR（KBr）:3420,1690cm-1。
C35H42Cl2N4O7・HCl・2H2Oに対する分析理論値:C,54.
30;H,6.12;N,7.24;Cl,13.74。
実測値:C,54.32;H,6.54;N,7.24;Cl,13.98。
実施例52:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２
−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニ
ル］カルボニルメチル−６−［２−（２−メトキシフェ
ニル）エチル］−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボキシレート 融点＝225〜227℃。
1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ2.35−2.60（m,8H）,2.
75−3.00（m,4H）,3.54（s,3H）,3.56（s,3H）,3.60−
3.75（m,5H）,3.93（s,3H）,4.29（d,J＝15.0Hz,1H）,
5.99（s,1H）,6.80−6.90（m,2H）,7.00（t,J＝7.9Hz,1
H）,7.15−7.35（m,4H）,7.83（s,1H）。
IR（KBr）:3450,1690cm-1。
C32H37Cl2N3O7・HCl・1.5H2Oに対する分析理論値:C,5
4.13;H,5.82;N,5.92;Cl,14.98。
実測値:C,54.01;H,6.02;N,5.83;Cl,15.05。
実施例53:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６
−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−２−［４
−（２−ピリミジル）−１−ピペラジニル］カルボニル
メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレ
ート 融点＝129〜131℃（分解）。
1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ2.75−3.00（m,4H）,3.
55（s,6H）,3.64（d,J＝14.7Hz,1H）,3.70−3.90（m,8
H）,3.94（s,3H）,4.36（d,J＝14.7Hz,1H）,5.99（s,1
H）,6.53（t,J＝4.8Hz,1H）,6.80−6.95（m,2H）,6.98
（t,J＝8.1Hz,1H）,7.15−7.35（m,4H）,7.76（s,1H）,
8.32（d,J＝4.8Hz,2H）。
IR（KBr）:3450,2950,1700,1630cm-1。
実施例54:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６
−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−２−［４
−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ピペラジニ
ル］カルボニルメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−
ジカルボキシレート 前記の化合物は、実施例６の手順に従って、塩酸塩と
して調製した。
融点＝188〜190℃（分解）。
1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.45−1.80（m,5H）,1.
85−2.05（m,2H）,2.27（s,3H）,2.40−2.60（m,4H）,
2.75−3.00（m,6H）,3.54（s,3H）,3.55（s,3H）,3.50
−3.65（m,5H）,3.92（s,3H）,4.28（d,J＝14.7Hz,1
H）,5.98（s,1H）,6.80−6.90（m,2H）,6.99（t,J＝8.1
Hz,1H）,7.15−7.35（m,4H）,7.92（s,1H）。
IR（KBr）:3450,1690,1650cm-1。
C36H44Cl2N4O6・2HCl・H2Oに対する分析理論値:C,54.
69;H,6.12;N,7.09;Cl,17.94。
実測値:C,54.89;H,6.58;N,7.30;Cl,18.23。
実施例55:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６
−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−２−［４
−（８−メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン
−３−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−
1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート 前記の化合物は、実施例10の手順に従って、塩酸塩と
して調製した。
融点＝206〜208℃（分解）。
1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.45−1.65（m,4H）,1.
70−1.90（m,2H）,2.00−2.15（m,2H）,2.35（s,3H）,
2.40−2.70（m,5H）,2.75−3.00（m,4H）,3.30（br.s,2
H）,3.54（s,3H）,3.55（s,3H）,3.60−3.70（m,5H）,
3.92（s,3H）,4.26（d,J＝15.0Hz,1H）,5.98（s,1H）,
6.75−6.90（m,2H）,6.99（t,J＝8.1Hz,1H）,7.10−7.3
5（m,4H）,7.91（s,1H）。
IR（KBr）:3420,1690,1645cm-1。
C38H46Cl2N4O6・2HCl・2H2Oに対する分析理論値:C,5
4.68;H,6.28;N,6.71;Cl,16.99。
実測値:C,54.64;H,6.76;N,6.65;Cl,16.69。
実施例56:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６
−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−２−［４
−（３−キヌクリジニル）−１−ピペラジニル］カルボ
ニルメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキ
シレート 前記の化合物は、実施例10の手順に従って、塩酸塩と
して調製した。
融点＝177.5〜178.9℃（分解）。
1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ0.80−0.95（m,1H）,1.
35−1.55（m,1H）,1.65−2.15（m,6H）,2.25−2.50（m,
4H）,2.60−3.10（m,8H）,3.60−3.75（m,5H）,3.93
（s,3H）,4.26（dd,J＝4.6,14.8Hz,1H）,5.99（s,1H）,
6.80−6.95（m,2H）,7.00（t,J＝7.9Hz,1H）,7.15−7.3
5（m,4H）,7.86（s,1H）。
IR（KBr）:3450,2950,1690,1650cm-1。
C37H44Cl2N4O6・2HCl・3H2Oに対する分析理論値:C,5
2.99;H,6.25;N,6.68;Cl,16.91。
実測値:C,53.19;H,6.59;N,6.98;Cl,17.30。
実施例57:ジメチル２−［４−（８−ベンジル−８−ア
ザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−イル）−１−ピペ
ラジニル］カルボニルメチル−４−（2,6−ジクロロフ
ェニル）−６−［２−（２−メトキシフェニル）エチ
ル］−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレー
ト 前記の化合物は、実施例10の手順に従って、塩酸塩と
して調製した。
融点＝178〜181℃。
1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.40−1.75（m,7H）,1.
90−2.10（m,2H）,2.35−2.65（m,4H）,2.75−3.00（m,
4H）,3.25（br.s,2H）,3.54（s,3H）,3.55（s,3H）,3.5
0−3.70（m,7H）,3.92（s,3H）,4.27（d,J＝15.0Hz,1
H）,5.98（s,1H）,6.80−6.90（m,2H）,6.98（t,J＝7.9
Hz,1H）,7.15−7.45（m,9H）,7.92（s,1H）。
IR（KBr）:3420,2950,1690,1650cm-1。
C40H50Cl2N4O6・2HCl・H2Oに対する分析理論値:C,59.
20;H,6.10;N,6.28;Cl,15.88。
実測値:C,58.85;H,6.59;N,6,05;Cl,16.06。
実施例58:ジメチル２−［４−（ビシクロ［3.3.0］オク
タン−３−オン−７−イル）−１−ピペラジニル］カル
ボニルメチル−４−（2,6−ジクロロフェニル）−６−
［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−1,4−ジヒ
ドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート 前記の化合物は、実施例２の手順に従って、塩酸塩と
して調製した。
融点＝145〜150℃。
1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.25−1.45（m,2H）,2.
05−2.30（m,3H）,2.35−2.80（m,10H）,2.80−3.00
（m,4H）,3.54（s,3H）,3.56（s,3H）,3.55−3.75（m,5
H）,3.92（s,3H）,4.27（d,J＝15.0Hz,1H）,5.99（s,1
H）,6.80−6.90（m,2H）,7.00（t,J＝7.9Hz,1H）,7.10
−7.30（m,4H）,7.85（s,1H）。
IR（KBr）:3450,2950,1735,1690,1650cm-1。
C38H43Cl2N3O7・HCl・H2Oに対する分析理論値:C,58.6
7;H,5.96;N,5.40。
実測値:C,58.35;H,6.27;N,5.15。
実施例59:ジメチル２−［４−（ビシクロ［3.3.0］オク
タン−３−オール−７−イル）−１−ピペラジニル］カ
ルボニルメチル−４−（2,6−ジクロロフェニル）−６
−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート 前記の化合物は、実施例３の手順に従って、塩酸塩と
して調製した。
融点＝155〜160℃。
1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1,45−1.60（m,2H）,1.
60−1.95（m,4H）,2.00−2.20（m,4H）,2.25−2.60（m,
6H）,2.75−3.00（m,4H）,3.54（s,3H）,3.55（s,3H）,
3.50−3.75（m,5H）,3.92（s,3H）,4.15−4.40（m,2
H）,5.98（s,1H）,6,80−6.90（m,2H）,7.00（t,J＝7.7
Hz,1H）,7.15−7.30（m,4H）,7.79（s,1H）。
IR（KBr）:3400,2950,1690,1650cm-1。
C38H45Cl2N3O7・HCl・H2Oに対する分析理論値:C,58.5
2;H,6.21;N,5.39。
実測値:C,58.21;H,6.48;N,5.34。
実施例60:ジメチル２−［４−（ビシクロ［3.3.0］オク
タン−３−アミン−７−イル）−１−ピペラジニル］カ
ルボニルメチル−４−（2,6−ジクロロフェニル）−６
−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］−1,4−ジ
ヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート 前記の化合物は、実施例４の手順に従って、塩酸塩と
して調製した。
異性体A:融点＝189.5〜191℃。
1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.00−1.20（m,4H）,1.
75−1.95（m,4H）,2.10−2.25（m,2H）,2.30−2.50（m,
4H）,2.55−2.70（m,2H）,2.75−3.00（m,5H）,3.54
（s,3H）,3.55（s,3H）,3.50−3.75（m,5H）,3.92（s,3
H）,4.26（d,J＝15.0Hz,1H）,5.98（s,1H）,6.75−6.95
（m,2H）,7.00（t,J＝7.7Hz,1H）,7.15−7.35（m,4H）,
7.87（s,1H）。
IR（KBr）:3450,2950,1690cm-1。
C35H46Cl2N4O6・2HCl・H2Oに対する分析理論値:C,55.
89;H,6.17;N,6.87;Cl,17.36。
実測値:C,55.77;H,6.42;N,6.78;Cl,17.74。
異性体B:融点＝194.5〜195.5℃（分解）。
1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ0.80−1.30（m,4H）,1.
50−1.80（m,2H）,2.05−2.25（m,4H）,2.36−2.60（m,
6H）,2.70−3.00（m,4H）,3.25（m,1H）,3.54（s,3H）,
3.55（s,3H）,3.60−3.75（m,6H）,3.92（s,3H）,4.26
（d,J＝15.0Hz,1H）,5.98（s,1H）,6.80−6.95（m,2
H）,6.99（t,J＝8.4Hz,1H）,7.15−7.35（m,4H）,7.91
（br.s,1H）。
IR（KBr）:3450,2950,1690cm-1。
C38H46Cl2N4O6・2HCl・H2Oに対する分析理論値:C,55.
89;H,6.17;N,6.86;Cl,17.36。
実測値:C,55.95;H,6.43;N,6.70;Cl,17.23。
実施例61:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２
−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル
−６−フェナシル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカ
ルボキシレート A:メチル５−（1,3−ジオキソラン−２−イル）−３−
オキソ−５−フェニルペンタノエート THF（200ml）中の、３−（1,3−ジオキソラン−２−
イル）−３−フェニルプロピオン酸（ヤマグチの手順に
従って調製:J.Chem.Soc.Chem.Commun.,1988,27;23.68g,
114mmol）及びメルドラムの酸（Muldrum's acid;13.69
g,95mmol）の撹拌した溶液に、ジエチルホスホロシアニ
デート（cyanidate）（18.3ml,114mmol）及びトリエチ
ルアミン（40ml,287mmol）を０℃で滴下した。この反応
混合液を０℃で２時間、そして周囲温度で16時間撹拌し
た。溶媒を蒸発し、その残さに５％炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えた。この水溶液を酢酸エチルで洗浄した。
次に、水性層は、ｃ−HClで酸性化し、そして酢酸エチ
ルで抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、
そして乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を蒸発し
て、褐色の油状体／固体混合物14.05gを得た。前記の混
合物をメタノールで洗浄して、白色固体5.92gを得た。
有機層は、乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして濃縮し
て、褐色粘性油状体34.40gを得た。この油状体にメタノ
ールを加えて固体を形成した。この固体をろ過すること
によって収集し、そしてメタノールで洗浄して、淡黄色
固体5.51gを得た。合計で11.43g（36％）のメルドラム
の酸の誘導体を得た。これを、メタノール（40ml）中で
４時間還流させた。溶媒を蒸発させて、黄色粘性油状体
を得た。この粘性油状体をシリカゲル上カラムクロマト
グラフィー（溶出液として、ヘキサン／過酸エチル＝4/
1）で処理して、淡黄色透明油状体として標記化合物7.6
9g（85.1％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ2.82（s,0.2H）,3.13（s,2H）,3.
58（s,2H）,3.70（s,0.3H）,3.72（s,3H）,3.76−3.86
（m,2.2H）,4.00−4.09（m,2.2H）,5.02（s,0.1H）,7.3
1−7.39（m,3.3H）,7,46−7.49（m,2.2H）,11.96（br.
s,0.1H）。
IR（neat）:3659,3550,1740,1715,1650,1630cm-1。
C14H16O5に対する分析理論値:C,63.62;H,6.10。
実測値:C,63.17;H,6.16。
B:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６−［２
−（1,3−ジオキソラン−２−イル）−２−フェニルエ
チル］−２−メトキシカルボニルメチル−1,4−ジヒド
ロピリジン−3,5−ジカルボキシレート 前記の化合物は、実施例15に記載の手順と同様の手順
に従って、淡黄色固体として調製した。
融点＝56〜57℃。
1H NMR（CDCl3）δ3.30（d,J＝15.4Hz,1H）,3.49
（s,3H）,3.52（s,3H）,3.68（d,J＝16.5Hz,1H）,3.76
（s,3H）,3.76（d,J＝14.8Hz,1H）,3.85（d,J＝15.8Hz,
1H）,3.70−3.87（m,2H）,4.08−4.17（m,2H）,5.98
（s,1H）,6.97（dd,J＝7.3,8.1Hz,1H）,7.22（d,J＝8,1
Hz,2H）,7.27−7.38（m,3H）,7.51（dd,J＝1.8,8.1Hz,2
H）,7.62（br.s,1H）。
IR（nujol）:3340,1745,1700,1660,1650,1630cm-1。
C28H27Cl2NO8に対する分析理論値:C,58.34;H,4.72;N,
2.43。
実測値:C,57.92;H,4.73;N,2.45。
C:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−（４
−メチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル−６−
フェナシル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキ
シレート 前記のトリエステル誘導体（0.67g,1.16mmol）、6N水
酸化ナトリウム水溶液（0.3ml,1.8mmol）、及びメタノ
ール（2ml）の混合物を、室温で0.5時間撹拌した。この
反応混合物を水（10ml）で希釈し、酢酸エチルで洗浄し
た。次に、この水溶液を1N−HClで酸性化し、そしてジ
クロロメタンで抽出した。一緒にした抽出物を乾燥（硫
酸マグネシウム）し、濃縮して褐色固体0.47gを得た。
ジクロロメタン（20ml）中の前記の固体（0.47g）の撹
拌した溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（0.15g,1.5mmo
l）及び１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩（0.29g,1.5mmol）を室温
で加え、そしてこの反応混合物を室温で１時間撹拌し
た。前記の反応混合物を水及びブラインで洗浄し、そし
て乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を蒸発して褐色
粘性油状体441mgを得た。この油状体を分取薄層クロマ
トグラフィー（Rf＝3.34,ジクロロメタン／メタノール
＝10/1で展開）によって精製して、淡黄色結晶407mg（7
4.8％）を得た。前記の結晶、1N−HCl（2ml）、及びア
セトン（8ml）の混合物を、60℃で2.5時間撹拌した。こ
の反応混合物を酢酸エチル（20ml）で希釈し、炭酸水素
ナトリウム水溶液で塩基性化し、そして酢酸エチルで抽
出した。一緒にした抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）
し、そして濃縮して、オレンジ色非結晶固体266mgを得
た。この固体を分取薄層クロマトグラフィー（Rf＝0.3
2,ジクロロメタン／メタノール＝10/1で２回展開）によ
って精製して、黄色粘性油状体201mg（53％）を得た。
この油状体を、HCl飽和メタノール（10ml）で処理し、
そして濃縮して黄色固体を得た。この固体を、メタノー
ル／エーテルから結晶化して、淡黄色粉末110mg（融点
＝207〜209℃）を得た。
1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ2.31（s,3H）,2.32−2.
50（m,4H）,3.45（s,3H）,3.55（s,3H）,3.59−3.75
（m,4H）,3.83（d,J＝15,4Hz,1H）,4.07（d,J＝16.5Hz,
1H）,4.23（br.d,J＝17.2Hz,1H）,4.79（br.d,J＝16.5H
z,1H）,6.06（s,1H）,7.00（dd,J＝7.7,8.1Hz,1H）,7.2
4（d,J＝8.8Hz,2H）,7.41−7.57（m,3H）,8.02（d,J＝
7.3Hz,2H）,8.34（br.s,1H）。
IR（nujol）:3650,3450,3210,3100,1695,1675,1655,1
635cm-1。
C30H31Cl2N2O5・HCl・1.5H2Oに対する分析理論値:C,5
4.27;H,5.31;N,6.33;Cl,16.02。
実測値:C,54.44;H,5.28;N,6.43;Cl,15.82。
実施例62:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２
−［４−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−ピペラ
ジニル］カルボニルメチル−６−［２−（２−メトキシ
フェニル）エチル］−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボキシレート A:4−ベンジルオキシカルボニル−３−ジメチルアミノ
プロピルピペラジン エタノール（100ml）中の、ベンジルオキシカルボニ
ルピペラジン（14.52g,65.9mmol）、３−ジメチル−ア
ミノプロピルクロライド塩酸塩（15.63g,98.9mmol）、
及びトリエチルアミン（20.2g,200mmol）の懸濁混合物
を、14時間還流した。次に、この反応混合物に、３−ジ
メチルアミノプロピルクロライド塩酸塩（6.32g,40mmo
l）、及びトリエチルアミン（11.3ml,80mmol）を加え、
そして24時間還流を続けた。溶媒を蒸発させ、酢酸エチ
ルで残さを抽出した。この抽出物を水で洗浄し、乾燥
（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮して、褐色粘性油状
体12.65gを得た。この油状体をシリカゲル上カラムクロ
マトグラフィー（水酸化アンモニウム水溶液／メタノー
ル／ジクロロメタン＝1/10/100）によって精製して、褐
色透明油状体2.21gを得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.60−1.72（m,2H）,2.22（s,6
H）,2.27−2.45（m,8H）,3.52（t,J＝5.1Hz,4H）,5.13
（s,2H）,7.27−7.37（m,5H）。
IR（neat）:1700cm-1。
B:3−ジメチルアミノプロピルピペラジン メタノール（20ml）中の、４−ベンジルオキシカルボ
ニル−３−ジメチルアミノプロピルピペラジン（2.21g,
7.2mmol）、５％Pd/C（0.36g）の混合物を、水素雰囲気
下で、室温で38時間撹拌した。セライトろ過により触媒
を除去した後に、ろ液を濃縮して、オレンジ色粘性油状
体1.20g（97.6％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.61−1.73（m,2H）,2.01（br.s,
1H）,2.22（s,6H）,2.26−2.45（m,8H）,2.90（br.t,J
＝4.8Hz,4H）。
IR（neat）:3270cm-1。
C:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−［４
−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−ピペラジニ
ル］カルボニルメチル−６−［２−（２−メトキシフェ
ニル）エチル］−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボキシレート 前記の化合物は、実施例６に記載の手順と同様の手順
に従って、塩酸塩として調製した。
融点＝156〜158℃。
1H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.65−1.80（m,2H）,2.
36（s,6H）,2.30−2.55（m,10H）,2.80−3.00（m,2H）,
3.54（s,3H）,3.55（s,3H）,3.60−3.70（m,5H）,3.92
（s,3H）,4.25（d,J＝15.0Hz,1H）,5.98（s,1H）,6.84
−6.89（m,2H）,6.99（dd,J＝7.3,8.4Hz,1H）,7.16−7.
27（m,4H）,7.89（br.s,1H）。
IR（neat）;3370,3270,3200,1690,1645,1630cm-1。
C35H44Cl2N4O6・2HCl・3H2Oに対する分析理論値:C,5
1.60;H,6.43;N,6.88;Cl,17.41。
実測値:C,51.46;H,6.80;N,6.81;Cl,17.79。
数種の中間体化合物を、以下の方法で調製した。
調製例1:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２
−メトキシカルボニルメチル−６−（２−フェニルエチ
ル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレー
ト A:ジメチル２−アミノ−１−プロペン−1,3−ジカルボ
キシレート ベンゼン（50ml）中の、ジメチルアセトンジカルボキ
シレート（44.1ml,0.3mol）及びｐ−トルエンスルホン
酸（0.19g,1mmol）の撹拌した溶液に、NH3ガスを30分間
通気した。この混合物を、Dean−Starkトラップを用い
て共沸的な水の除去を行いながら還流した。このNH3ガ
スの通気及び共沸的な水の除去は、合計で5mlの水を得
るまで３回繰り返した。この反応混合物をベンゼンで希
釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮して、黄
褐色油状体50.75gを得た。この油状体に、等容量のエー
テルを濁るまで加え、そして一晩ゆっくりと撹拌して、
結晶体生成物を得た。この結晶体をろ過することによっ
て収集し、そしてエーテル／ヘキサン＝1/1で１回洗浄
して、結晶体44.55g（85.75％）（融点＝47〜50℃）を
得た。
1H NMR（CDCl3）δ3.16（s,2H）,3.64（s,3H）,3.73
（s,3H）,4.58（s,1H）。
B:メチル２−（2,6−ジクロロフェニルメチリデン）−
３−オキソ−５−フェニルペンタノエート ベンゼン（100ml）中の、メチル３−オキソ−５−フ
ェニルペンタノエート（10g,48.5mmol）、2,6−ジクロ
ロベンズアルデヒド（8.486g,48.5mmol）、酢酸（0.56m
l,9.7mmol）、及びピペリジン（0.24ml,2.42mmol）の混
合物を、共沸的な水の除去を行いながら３時間還流し
た。冷却した後に、この反応混合物を、水、炭酸水素ナ
トリウム水溶液、及びブラインで洗浄し、そして硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、粗製な粘性
油状体を得た。この粘性油状体は、精製せずに次の反応
に用いた。これは、Ｅ及びＺの異性体の1:1混合物であ
ることが、1H NMRデータによって示された。
1H NMR（CDCl3）δ2.83−3.14（m,4H）,3.59及び3.8
3（いずれもs,合計3H）,7.20（m,8H）,7.56及び7.60
（いずれもs,合計1H）。
C:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−メト
キシカルボニルメチル−６−［２−（フェニル）エチ
ル］−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレー
ト メチル２−（2,6−ジクロロフェニルメチリデン）−
３−オキソ−５−フェニルペンタノエート（前記実施例
からの粗製な生成物）及びジメチル２−アミノ−１−プ
ロペン−1,3−ジカルボキシレート（8.4g,48.5mmol）の
混合物を、溶媒無しで、120℃で18時間加熱した。TLC
（ジクロロメタン／酢酸エチル＝24/1）では、Rf＝0.3
の地点に強い蛍光スポットを示した。
この反応混合物を、シリカゲル1.5kg上でクロマトグ
ラフィーで処理して、生成物3.93gを得た。更に、純度
がわずかに低い生成物（2g）も得た。
1H NMR（CDCl3）δ2.91（m,4H）,3.52（s,3H）,3.58
（s,3H）,3.68（ABq,J＝17Hz,2H）,3.70（s,3H）,5.98
（s,1H）,6.93（br.s,1H）,6.99（t,J＝8.57Hz,1H）,7.
23（m,7H）。
調製例2:ジメチル６−［（２−ベンジルチオ）エチル］
−４−（2,6−ジクロロフェニル）−1,4−ジヒドロピリ
ジン−3,5−ジカルボキシレート メタノール中の、ジメチル２−アミノ−１−プロペン
−1,3−ジカルボキシレート（4.8g,27.7mmol）、2,6−
ジクロロベンズアルデヒド（4.85g,27.7mmol）、及びメ
チル５−ベンジルチオ−３−オキソ−ペンタノエート
（7.0g,27.7mmol）の混合物を、１週間還流した。日毎
のTLCによる観察では、Rf＝0.55の地点で、青色蛍光生
成物の量が増加していくことが示された。溶媒を蒸発さ
せ、そしてその残さを、シリカゲル1.32kg上のクロマト
グラフィー（溶出液として、ジクロロメタン／酢酸エチ
ル＝24/1）で処理して、標記化合物2.794gを得た。
1H NMR（CDCl3）δ2.69（m,3H）,2.96（m,1H）,3.5
（s,3H）,3.55（s,3H）,3.72（s,3H）,3.74（ABq,J＝1
5.6Hz,2H）,3.78（s,2H）,5.92（s,1H）,6.86（br.s,1
H）,6.65（t,1H）,7.27,（m,7H）。
調製例3:5−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（2,6−ジク
ロロフェニル）−３−メトキシカルボニル−２−メトキ
シカルボニルメチル−６−メチル−1,4−ジヒドロピリ
ジン メタノール（50ml）中の、ｔ−ブチル３−アミノ−２
−ブテノエート（3.911g,24.8mmol）、2,6−ジクロロベ
ンズアルデヒド（4.354g,24.8mmol）、及びジメチルア
セトンジカルボキシレート（3.657ml,24.8mmol）の混合
物を、45時間還流した。溶媒を蒸発させ、そしてその残
さを、シリカゲル800g上のクロマトグラフィー（溶出液
として、ジクロロメタン／酢酸エチル＝23/2）で処理し
て、生成物1.18gを得た。シリカGFプレートで、前記の
生成物は、Rf＝0.3において青色蛍光であった。
1H NMR（CDCl3）δ1.29（s,9H）,2.07（s,3H）,3.5
（s,3H）,3.72（s,3H）,3.76（ABq,J＝16.9Hz,2H）,5.9
0（s,1H）,6.58（br.s,1H）,6.97（dd,1H）,7.22（d,2
H）。
調製例4:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２
−メトキシカルボニルメチル−６−［２−（２−メトキ
シフェニル）エチル］−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−
ジカルボキシレート A:2,2−ジメチル−５−［３−（２−メトキシフェニ
ル）プロパノイル］−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン ジクロロメタン（50ml）中のメルドラムの酸（16.60
g,0.115mol）の撹拌した溶液に、ピリジン（18.2g,0.23
mol）を加え、続いてジクロロメタン（30ml）中の塩化
３−（２−メトキシフェニル）プロピオニル（27.5g,0.
138mol）の溶液を０℃で滴下した。この反応混合物を、
０℃から室温で一晩撹拌した。この反応混合物をジクロ
ロメタン（100ml）で希釈し、1N−HCl及びブラインで洗
浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。溶媒を蒸発し
て、固体29.5g（83.7％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.65（s,6H）,2.60−3.00（m,2
H）,3.40（t,2H）,3.80（s,3H）,6.80−7.25（m,4H）。
B:メチル５−（２−メトキシフェニル）−３−オキソブ
タノエート 2,2−ジメチル−５−［３−（２−メトキシフェニ
ル）プロパノイル］−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン
（29g,94.7mmol）及びメタノール（70ml）の混合物を、
３時間還流した。溶媒を蒸発し、そしてその残さを酢酸
エチルで抽出した。その抽出物を、炭酸水素ナトリウム
水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、そして濃縮して、油状体として所望の化合物2
2.3g（100％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ2.60−3.00（m,4H）,3.40（s,2
H）,3.70（s,3H）,3.80（s,3H）,4.4（s,2H）,6.80−7.
30（m,4H）。
C:ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−２−メト
キシカルボニルメチル−６−［２−（２−メトキシフェ
ニル）エチル］−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボキシレート 前記の化合物は、実施例15に記載の手順と同様の手順
に従って調製した。
融点＝183〜184℃。
1H NMR（CDCl3）δ2.86−2.93（m,4H）,3.53（s,3
H）,3.55（s,3H）,3.70（d,J＝16.9Hz,1H）,3.74（s,3
H）,3.77（d,J＝16.5Hz,1H）,3.90（s,3H）,5.99（s,1
H）,6.86−6.92（m,3H）,6.98（dd,J＝7.7,8.4Hz,1H）,
7.17−7.22（m,4H）。
IR（nujol）:3350,1740,1695,1680,1650,1630cm-1。
C27H27Cl2NO7に対する分析理論値:C,59.13;H,4.96;N,
2.55;Cl,12.93。
実測値:C,58.83;H,5.01;N,2.47;Cl,12.58。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 487/08 Ｃ０７Ｄ 487/08 // Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｈ Ａ６１Ｋ 31/445 31/445 31/505 31/505 (72)発明者 ロウ，ジョン，エー． ザ・サード アメリカ合衆国コネチカット州グロトン 市イースタン・ポイント・ロード （番 地なし），ファイザー インク．内 (72)発明者 中西 進 アメリカ合衆国コネチカット州グロトン 市イースタン・ポイント・ロード （番 地なし）， ファイザー インク．内 (72)発明者 ヴァイニック， フレドリック， ジェ イ. アメリカ合衆国コネチカット州グロトン 市イースタン・ポイント・ロード （番 地なし）， ファイザー インク．内 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中、A1及びA2は、それぞれ、ハロゲン原子であり； Ｘは、直接結合、CH2基、CO基、酸素原子、イオウ原
    子、Ｓ（Ｏ）基、又はＳ（Ｏ）２基であり； R1は、 （ａ）水素原子、場合により、水酸基、アミノ基、炭素
    数１〜４のアルキルアミノ基、ジ（炭素数１〜４のアル
    キル）アミノ基、ピリジル基、カルバモイル基、ピロリ
    ジノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、ピペ
    リジノカルボニル基、又はモルホリノカルボニル基から
    選択した置換基１又は２個で置換されていることのある
    炭素数１〜４のアルキル基； （ｂ）窒素原子が、場合により炭素数１〜４のアルキル
    基又は炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基で置換さ
    れていることのあるピペリジニル基； （ｃ）場合により、オキソ基、水酸基、アミノ基、炭素
    数１〜４のアルキルアミノ基、ジ−（炭素数１〜４のア
    ルキル）アミノ基、メトキシベンズアミド基、又はモル
    ホリノ基から選択した置換基１又は２個で置換されてい
    ることのある、炭素数５〜14のシクロアルキル基、ビシ
    クロアルキル基、又はトリシクロアルキル基； （ｄ）炭素数７〜14のアザシクロアルキル基、アザビシ
    クロアルキル基、又はアザトリシクロアルキル基［これ
    らにおいて、窒素原子は、場合により、炭素数１〜４の
    アルキル基、場合によりハロゲン原子及びハロゲン原子
    ３個で置換されている炭素数１〜４のアルキル基から選
    択した置換基１又は２個で置換されていることのあるベ
    ンジル基、場合によりハロゲン原子１又は２個で置換さ
    れていることのある炭素数１〜４のアルコキシカルボニ
    ル基、及び炭素数２〜５のアシル基から選択した置換基
    １個を有することがある］；並びに （ｅ）炭素数７〜10のビシクロアルケニル基、ベンゾ−
    炭素数５〜７のシクロアルキル基、又は複素環式環基；
    から選択した基であり； R2は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、場合によ
    り、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲ
    ン原子３個で置換されている炭素数１〜４のアルキル
    基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選択した置換
    基１又は２個で置換されていることのあるフェニル基、
    又は複素環式環基であり；そして、 R3及びR4は、それぞれ炭素数１〜５のアルキル基であ
    る〕で表される化合物及びその薬剤学的に許容すること
    のできる塩。
  2. 【請求項２】A1及びA2が、それぞれ、塩素原子又は臭素
    原子であり;R1が、（ａ）群から選択した基であり;R
    2が、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又は場合
    により、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、ハ
    ロゲン原子３個で置換されている炭素数１〜４のアルキ
    ル基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選択した置
    換基１又は２個で置換されていることのあるフェニル基
    であり；そして、R3及びR4が、それぞれ炭素数１〜３の
    アルキル基である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｘが、直接結合又はCH2基であり;R1が、水
    素原子、ピリジルメチル基、ピロリジニルカルボニル
    基、プロピルアミノカルボニル基、ヒドロキシエチル
    基、又はジメチルアミノプロピル基であり;R2が、水素
    原子、フェニル基、メトキシフェニル基、プロピル（メ
    トキシ）フェニル基、メチルフェニル基、クロロフェニ
    ル基、ピリジル基、又はチエニル基であり；そしてR3及
    びR4が、いずれもメチル基である、請求項２に記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】A1及びA2が、それぞれ、塩素原子又は臭素
    原子であり;Xが、直接結合又は−CH2−基であり;R1が、
    （ｂ）群から選択した基であり;R2が、水素原子、炭素
    数１〜４のアルキル基、又は場合により、ハロゲン原
    子、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子３個で置
    換されている炭素数１〜４のアルキル基、及び炭素数１
    〜４のアルコキシ基から選択した置換基１又は２個で置
    換されていることのあるフェニル基であり；そして、R3
    及びR4が、それぞれ炭素数１〜３のアルキル基である、
    請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R1が、ピペリジニル基、１−（ブチルカル
    ボニル）ピペリジニル基、又は１−メチルピペリジニル
    基であり；そしてR2が、水素原子、フェニル基、メトキ
    シフェニル基、プロピル（メトキシ）フェニル基、メチ
    ルフェニル基、クロロフェニル基、ピリジニル基、又は
    チエニル基であり；そして、R3及びR4が、いずれもメチ
    ル基である、請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】A1及びA2が、それぞれ、塩素原子又は臭素
    原子であり;Xが、直接結合、又は−CH2−基であり;R
    1が、（ｃ）群から選択した基であり;R2が、水素原子、
    炭素数１〜４のアルキル基、又は場合により、ハロゲン
    原子、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子３個で
    置換されている炭素数１〜４のアルキル基、及び炭素数
    １〜４のアルコキシ基から選択した置換基１又は２個で
    置換されていることのあるフェニル基であり；そして、
    R3及びR4が、それぞれ炭素数１〜３のアルキル基であ
    る、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】R1が炭素数５〜６のシクロアルキル基、ビ
    シクロ［3.2.1］オクチル基、又は以下の式 で表される基の１方の基であり、ここで、R5は水素原子
    であり、R6は、水酸基、アミノ基、メトキシベンズアミ
    ド基、又はモルホリノ基であるか、あるいはR5及びR
    6は、一緒になってオキソ基を意味し； R2が、水素原子、フェニル基、メトキシフェニル基、プ
    ロピル（メトキシ）フェニル基、メチルフェニル基、ク
    ロロフェニル基、ピリジニル基、又はチエニル基であ
    り；そして、R3及びR4が、いずれもメチル基である、請
    求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】A1及びA2が、それぞれ、塩素原子又は臭素
    原子であり;Xが、直接結合、又は−CH2−基であり;R
    1が、（ｄ）群から選択した基であり;R2が、水素原子、
    炭素数１〜４のアルキル基、又は場合により、ハロゲン
    原子、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子３個で
    置換されている炭素数１〜４のアルキル基、及び炭素数
    １〜４のアルコキシ基から選択した置換基１又は２個で
    置換されていることのあるフェニル基であり；そして、
    R3及びR4が、それぞれ炭素数１〜３のアルキル基であ
    る、請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】R1が、以下の群 から選択した基であり、ここで、R7は、水素原子、炭素
    数１〜４のアルキル基、場合によりハロゲン原子及びハ
    ロゲン原子３個で置換されているアルキル基から選択し
    た置換基１又は２個で置換されていることのあるベンジ
    ル基、アセチル基、又はクロロエトキシカルボニル基で
    あり； R2が、水素原子、フェニル基、メトキシフェニル基、プ
    ロピル（メトキシ）フェニル基、メチルフェニル基、ク
    ロロフェニル基、ピリジニル基、又はチエニル基であ
    り；そして、R3及びR4が、いずれもメチル基である、請
    求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】A1及びA2が、それぞれ、塩素原子又は臭
    素原子であり;Xが、直接結合、又は−CH2−基であり;R1
    が、（ｅ）群から選択した基であり;R2が、水素原子、
    炭素数１〜４のアルキル基、又は場合により、ハロゲン
    原子、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子３個で
    置換されている炭素数１〜４のアルキル基、及び炭素数
    １〜４のアルコキシ基から選択した置換基１又は２個で
    置換されていることのあるフェニル基であり；そして、
    R3及びR4が、それぞれ炭素数１〜３のアルキル基であ
    る、請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】R1が、ノルボルネニル基、インダノニル
    基、キヌクリジニル基、又はピリミジニル基であり;R2
    が、水素原子、フェニル基、メトキシフェニル基、プロ
    ピル（メトキシ）フェニル基、メチルフェニル基、クロ
    ロフェニル基、ピリジニル基、又はチエニル基であり；
    そして、R3及びR4が、いずれもメチル基である、請求項
    10に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニ
    ル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニ
    ルメチル−６−フェニルスルフィニルメチル−1,4−ジ
    ヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート； ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６−［２−
    （２−メトキシフェニル）エチル］−２−［４−（８−
    メチル−８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−イ
    ル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−1,4−ジ
    ヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート；及び ジメチル４−（2,6−ジクロロフェニル）−６−［２−
    （２−メトキシフェニル）エチル］−２−［４−（３−
    キヌクリジニル）−１−ピペラジニル）カルボニルメチ
    ル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート
    のいずれか一つである請求項１に記載の化合物。
JP8507896A 1994-08-24 1995-05-26 ブラジキニンアンタゴニストとしてのジヒドロピリジン誘導体 Expired - Fee Related JP3001978B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1994/001398 WO1996006083A1 (en) 1994-08-24 1994-08-24 2-(piperazinyl-1-carbonylmethyl)-1,4-dihydropyridines as bradykinin antagonists
JP94/01398 1994-08-24
PCT/IB1995/000400 WO1996006082A1 (en) 1994-08-24 1995-05-26 Dihydropyridine derivatives as bradykinin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH09510992A JPH09510992A (ja) 1997-11-04
JP3001978B2 true JP3001978B2 (ja) 2000-01-24

Family

ID=14098614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8507896A Expired - Fee Related JP3001978B2 (ja) 1994-08-24 1995-05-26 ブラジキニンアンタゴニストとしてのジヒドロピリジン誘導体

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5859011A (ja)
EP (1) EP0777653B1 (ja)
JP (1) JP3001978B2 (ja)
KR (1) KR100235285B1 (ja)
CN (1) CN1087737C (ja)
AT (1) ATE204567T1 (ja)
AU (1) AU689587B2 (ja)
CA (1) CA2198231C (ja)
DE (1) DE69522332T2 (ja)
DK (1) DK0777653T3 (ja)
ES (1) ES2159637T3 (ja)
FI (1) FI970745A0 (ja)
GR (1) GR3036907T3 (ja)
IL (1) IL114968A (ja)
MX (1) MX9701363A (ja)
MY (1) MY115372A (ja)
NO (1) NO970806L (ja)
NZ (1) NZ285155A (ja)
TW (1) TW500722B (ja)
WO (2) WO1996006083A1 (ja)
ZA (1) ZA977057B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1077511C (zh) * 1996-09-04 2002-01-09 卡西欧计算机株式会社 打印设备、打印方法及存储实现该打印方法的程序的介质

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TNSN97037A1 (fr) * 1996-02-19 2005-03-15 Pfizer Derives de 1,4 -dihydropyridine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
MX9701245A (es) * 1996-02-19 1998-04-30 Pfizer Compuestos de 1,4 dihidropiridina.
JPH11106375A (ja) * 1997-08-18 1999-04-20 Pfizer Pharmaceut Inc ブラジキニンアンタゴニストとしての光学的に活性な１，４−ジヒドロピリジン化合物
KR100579792B1 (ko) * 1998-05-13 2006-05-12 동화약품공업주식회사 신규 2,5-피리딘디카복실산 유도체
EP1110962A1 (en) * 1999-12-10 2001-06-27 Pfizer Inc. Process for preparing 1,4-dihydropyridine compounds
EP1106614B1 (en) * 1999-12-10 2004-01-07 Pfizer Inc. 5-Membered heteroaryl substituted 1,4-dihydropyridine compounds as bradykinin antagonists
ATE233760T1 (de) * 1999-12-10 2003-03-15 Pfizer Substituierte 1,4-dihydropyridinverbindungen zur verwendung als bradykininantagonisten
US6653313B2 (en) 2000-08-10 2003-11-25 Warner-Lambert Company Llc 1,4-dihydropyridine compounds as bradykinin antagonists
DK2813502T3 (en) 2013-06-14 2017-02-27 Dompé Farm S P A Bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5162497A (en) * 1987-09-24 1992-11-10 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Bradykinin analogs with non-peptide bond
US5120750A (en) * 1989-01-17 1992-06-09 Synphar Laboratories, Inc. Generation of 1,4-dihydropyridine derivatives
US5610142A (en) * 1992-10-08 1997-03-11 Scios Inc. Bradykinin antagonist pseudopeptide derivatives of substituted 4-keto-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-3-alkanoic acids

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1077511C (zh) * 1996-09-04 2002-01-09 卡西欧计算机株式会社 打印设备、打印方法及存储实现该打印方法的程序的介质

Also Published As

Publication number Publication date
EP0777653A1 (en) 1997-06-11
DK0777653T3 (da) 2001-10-08
IL114968A0 (en) 1995-12-08
ATE204567T1 (de) 2001-09-15
ZA977057B (en) 1997-02-24
AU2416695A (en) 1996-03-14
FI970745A (fi) 1997-02-21
MX9701363A (es) 1997-05-31
TW500722B (en) 2002-09-01
EP0777653B1 (en) 2001-08-22
CN1087737C (zh) 2002-07-17
DE69522332D1 (de) 2001-09-27
ES2159637T3 (es) 2001-10-16
NO970806L (no) 1997-04-21
NO970806D0 (no) 1997-02-21
CA2198231A1 (en) 1996-02-29
AU689587B2 (en) 1998-04-02
CA2198231C (en) 1999-12-07
MY115372A (en) 2003-05-31
DE69522332T2 (de) 2002-01-03
WO1996006083A1 (en) 1996-02-29
FI970745A0 (fi) 1997-02-21
KR100235285B1 (ko) 2000-02-01
CN1156449A (zh) 1997-08-06
WO1996006082A1 (en) 1996-02-29
GR3036907T3 (en) 2002-01-31
NZ285155A (en) 1998-06-26
IL114968A (en) 1999-08-17
JPH09510992A (ja) 1997-11-04
KR970705555A (ko) 1997-10-09
US5859011A (en) 1999-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2650537B2 (ja) 縮合複素環誘導体
JP5814917B2 (ja) 特に睡眠障害及び薬物中毒の治療に適したスピロアミノ化合物
JPH11502861A (ja) サブスタンスｐアンタゴニストとしての置換ベンゾラクタム化合物
AU2003260376A1 (en) Piperidine-pyridazones and phthalazones as pde4 inhibitors
PL192397B1 (pl) Pochodna 1-(1,2-dipodstawionej piperydynylo)-4-piperydyny, jej zastosowanie, sposób wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna
US11286252B2 (en) Alkene spirocyclic compounds as farnesoid X receptor modulators
AU2007264791A1 (en) Derivatives of ureas of piperidine or pyrrolidine, their preparation and their therapeutical use
WO2007040166A1 (ja) 新規な縮合ピロール誘導体
CA2045453C (en) Condensed heterocyclic compound and psychopharmaceutical composition containing same
JP3001978B2 (ja) ブラジキニンアンタゴニストとしてのジヒドロピリジン誘導体
JP2004512323A (ja) Ｃｃｒ５ケモカイン受容体活性のピロリジンモジュレーター
CA2091216A1 (en) Condensed heterocyclic ketone derivatives, their production and use
WO2003051868A1 (en) Lactams as tachykinin antagonists
US5670522A (en) Dopamine receptor subtype ligands
CZ251692A3 (en) Methanoanthracene compounds and process for preparing thereof
US6156752A (en) Optically active 1,4-dihydropyridine compounds as bradykinin antagonists
JP4688381B2 (ja) ケモカインレセプター活性のｎ−シクロペンチルモジュレーター
WO1998058930A1 (fr) Composes de triazolo-1,4-diazepine et composition medicinale les contenant
EP1962846A2 (en) Certain chemical entities, compositions, and methods
EP0790239B1 (en) Novel 4-phenyl-2-(piperazinyl/perhydrodiazepinyl/aminoalkyl)carbonylmethyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives as bradykinin receptor antagonists
JP3167335B2 (ja) ブラジキニンアンタゴニストとしての１，４―ジヒドロピリジン化合物
US5854262A (en) Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance P antagonists
CA2317760A1 (en) Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
PT777653E (pt) Derivados de di-hidropiridina como antagonistas de braquinina
AU7815298A (en) Benzo(5,6)cyclohepta(1,2B)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees