JPH03169844A - （ｅ）―ｎ，ｎ―ジエチル―２―シアノ―３―（３，４―ジヒドロキシ―５―ニトロフェニル）アクリルアミドの安定な多形相およびその製造法 - Google Patents
（ｅ）―ｎ，ｎ―ジエチル―２―シアノ―３―（３，４―ジヒドロキシ―５―ニトロフェニル）アクリルアミドの安定な多形相およびその製造法Info
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- JPH03169844A JPH03169844A JP2298708A JP29870890A JPH03169844A JP H03169844 A JPH03169844 A JP H03169844A JP 2298708 A JP2298708 A JP 2298708A JP 29870890 A JP29870890 A JP 29870890A JP H03169844 A JPH03169844 A JP H03169844A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
-
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は（Ｅ） 一Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シアノ−
３− （３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）
アクリルアミドＡで表わされるＮ，Ｎ−ジエチル−２−
シアノ−３− （３． ４−ジヒドロキシ−５−ニトロ
フェニル）アクリルアミドのＥ一異性体の安定で結晶学
的に本質的に純粋な多形相（ｐｏｌ７ｍｏｔｐｈｉｃ
ｆｏｔｍ）およびその製造法に関する。
３− （３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）
アクリルアミドＡで表わされるＮ，Ｎ−ジエチル−２−
シアノ−３− （３． ４−ジヒドロキシ−５−ニトロ
フェニル）アクリルアミドのＥ一異性体の安定で結晶学
的に本質的に純粋な多形相（ｐｏｌ７ｍｏｔｐｈｉｃ
ｆｏｔｍ）およびその製造法に関する。
［従来の技術・発明が解決しようとする課題］英国特許
出願第８７２７８５４号明細書に記載されているＮ，Ｎ
−ジエチル−２−シアノ−３−（３．４−ジヒドロキシ
−５−ニトロフェニル）アクリルアミドはカテコールー
０−メチルートランスフエラーゼ酵素（ＣＯＭＴ）の有
効な阻害剤であり、また、たとえばパーキンソン病など
の治療において薬学的に用いられる。前記明細書におい
ては、前記化合物の融点が１５３〜１５６℃であること
のみ開示されている。
出願第８７２７８５４号明細書に記載されているＮ，Ｎ
−ジエチル−２−シアノ−３−（３．４−ジヒドロキシ
−５−ニトロフェニル）アクリルアミドはカテコールー
０−メチルートランスフエラーゼ酵素（ＣＯＭＴ）の有
効な阻害剤であり、また、たとえばパーキンソン病など
の治療において薬学的に用いられる。前記明細書におい
ては、前記化合物の融点が１５３〜１５６℃であること
のみ開示されている。
本発明者らは前記化合物についてさらに研究を進めた結
果、多形相が存在することを見出し、その知見に基づい
て本発明を完成した。
果、多形相が存在することを見出し、その知見に基づい
て本発明を完成した。
［課題を解決するための手段］
本発明は、臭化カリウムにおける赤外スペクトルで以下
の吸収帯を有することによりキャラクタリゼーションさ
れた、結晶学的に本質的に純粋な（Ｅ） −Ｎ， Ｎ−
ジエチル−２−シアノ−３−（３．４−ジヒドロキシ−
卜ニトロフェニル）アクリルアミドの多形相Ａに関する
。
の吸収帯を有することによりキャラクタリゼーションさ
れた、結晶学的に本質的に純粋な（Ｅ） −Ｎ， Ｎ−
ジエチル−２−シアノ−３−（３．４−ジヒドロキシ−
卜ニトロフェニル）アクリルアミドの多形相Ａに関する
。
波数（ｃｍ”） ： ３３３９、３０９２、３０６６
、３０３９、２９８１， ２９３８、２２１７、１６２
８、１６０７、１５８０， １５４４、１５１２、１４
４１、１３７７、１２９ｇ、１２８１、１２１０、１１
６５、１１５０、８０Ｇ、７７１、７４０ さらに本発明は、触媒量の塩酸もしくは臭化水素酸を含
む低級脂肪族カルボン酸から粗Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−
シアノ−３〜（３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェ
ニル）アクリルアミドを結晶化することからなる、臭化
カリウムにおける赤外スぺクトルで以下の吸収帯を有す
ることによりキャラクタリゼーションされた、結晶学的
に本質的に純粋な（Ｅ） −Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−
シアノ−３−（３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェ
ニル）アクリルアミドの多形相Ａの製造法に関する。
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８、１６０７、１５８０， １５４４、１５１２、１４
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６５、１１５０、８０Ｇ、７７１、７４０ さらに本発明は、触媒量の塩酸もしくは臭化水素酸を含
む低級脂肪族カルボン酸から粗Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−
シアノ−３〜（３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェ
ニル）アクリルアミドを結晶化することからなる、臭化
カリウムにおける赤外スぺクトルで以下の吸収帯を有す
ることによりキャラクタリゼーションされた、結晶学的
に本質的に純粋な（Ｅ） −Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−
シアノ−３−（３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェ
ニル）アクリルアミドの多形相Ａの製造法に関する。
波数（ｃ１１） ： ３３３９、３０９２、３０６６、
３０３９、２９８１， ２９３ｇ、２２１７、１６２８
、１６０７、１５８０、１５４４、１５１２、１４４１
， １３７？、１２９８、１２８１、１２１０、１１６
５、１１５０、８０Ｇ、７７９、７４０ ［実施例］ 前記Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３．４−ジ
ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドは、
式（■）： で示されるＥ一異性体（融点１６２〜１６３℃）および
式（Ｉ１） ： で示される２一異性体（融点１４８〜１５１ ℃）の２
種の幾何異性体の混合物（７０〜８０％のＥ一異性体と
３０〜２０％の２−異性体）であることが証明された。
３０３９、２９８１， ２９３ｇ、２２１７、１６２８
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５、１１５０、８０Ｇ、７７９、７４０ ［実施例］ 前記Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３．４−ジ
ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドは、
式（■）： で示されるＥ一異性体（融点１６２〜１６３℃）および
式（Ｉ１） ： で示される２一異性体（融点１４８〜１５１ ℃）の２
種の幾何異性体の混合物（７０〜８０％のＥ一異性体と
３０〜２０％の２−異性体）であることが証明された。
Ｘ線結晶構造解析により、（ｇ） −Ｎ， Ｎ−ジエチ
ル−２−、シアノー３−（３．４−ジヒドロキシ−５一
二トロフェニル）アクリルアミド（１）には少なくとも
２つの多形相ＡおよびＢが存在しうることかわかった。
ル−２−、シアノー３−（３．４−ジヒドロキシ−５一
二トロフェニル）アクリルアミド（１）には少なくとも
２つの多形相ＡおよびＢが存在しうることかわかった。
また、２一異性体はＥ一異性体の多形相Ｂと同等に不安
定であることが見出された。２一異性体は熱または酸の
影響でたやすくＥ一異性体へ変換される。同様にＥ一異
性体の多形相Ｂは室温で放置するとゆっくり多形相Ａに
異性化する。たとえばエタノール、２−プロパノール、
酢酸エチルまたはトルエンといった低級脂肪族アルコー
ル、エステルまたは炭化水素のように通常用いられる溶
媒からの粗合威物（ｃｒｕｄｅ ｓ７ｎｊｈｅｇｉｓ
ｐｒｏｄｕｃ＋ ）の再結晶では、異なった幾何異性体
および／または多形相のきわめて複雑な混合物が一般的
にえられる。このため薬剤物質のキャラクタリゼーショ
ンおよび標準化が妨げられる。多形および幾何異性は薬
剤のパイオアベイラビリティーにも影響を及ぼしつる。
定であることが見出された。２一異性体は熱または酸の
影響でたやすくＥ一異性体へ変換される。同様にＥ一異
性体の多形相Ｂは室温で放置するとゆっくり多形相Ａに
異性化する。たとえばエタノール、２−プロパノール、
酢酸エチルまたはトルエンといった低級脂肪族アルコー
ル、エステルまたは炭化水素のように通常用いられる溶
媒からの粗合威物（ｃｒｕｄｅ ｓ７ｎｊｈｅｇｉｓ
ｐｒｏｄｕｃ＋ ）の再結晶では、異なった幾何異性体
および／または多形相のきわめて複雑な混合物が一般的
にえられる。このため薬剤物質のキャラクタリゼーショ
ンおよび標準化が妨げられる。多形および幾何異性は薬
剤のパイオアベイラビリティーにも影響を及ぼしつる。
驚くべきことに、触媒量の塩酸または臭化水素を加えた
蟻酸または酢酸のような低級脂肪族カルボン酸から粗合
或物を再結晶すると、結晶学的に本質的に純粋で安定な
（Ｅ） −Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３
４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルア
ミドの多形相Ａが高収率でえられることがいまや観察さ
れた。この方法によってバッチのサイズまたは冷却速度
に依らずに均質で結晶学的に本質的に純粋な（Ｅ） −
Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３．４−ジヒ
ドロキシ−５−二トロフエニル）アクリルアミドの多形
相Ａの大規模な製造（Ｉｘｔｇｅ−ｓｃａｌｅ ｐｒｏ
ｄｕｃｔｉｏｎ）が可能になる。
蟻酸または酢酸のような低級脂肪族カルボン酸から粗合
或物を再結晶すると、結晶学的に本質的に純粋で安定な
（Ｅ） −Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３
４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルア
ミドの多形相Ａが高収率でえられることがいまや観察さ
れた。この方法によってバッチのサイズまたは冷却速度
に依らずに均質で結晶学的に本質的に純粋な（Ｅ） −
Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３．４−ジヒ
ドロキシ−５−二トロフエニル）アクリルアミドの多形
相Ａの大規模な製造（Ｉｘｔｇｅ−ｓｃａｌｅ ｐｒｏ
ｄｕｃｔｉｏｎ）が可能になる。
ここで「結晶学的に本質的に純粋である」とは、（Ｅ）
−Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３．４−
ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの
多形相Ａが最大３％、好ましくは最大２％の他の多形相
または２一異性体を含んでいることを意味する。
−Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３．４−
ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの
多形相Ａが最大３％、好ましくは最大２％の他の多形相
または２一異性体を含んでいることを意味する。
ここで「低級脂肪族カルボン酸」とは炭素数ｌ〜２の脂
肪族カルボン酸を意味する。たとえば蟻酸および酢酸で
ある。
肪族カルボン酸を意味する。たとえば蟻酸および酢酸で
ある。
（Ｅ） −Ｎ， Ｎ，ジエチル−２−シアノ−３−＜３
．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルア
ミドの多形相Ａは赤外スペクトロメトリ（ＩＲ一ｓｐｅ
ｃｔｔｏｍｅｌｒＹ）およびＸ線結晶構造解析のどちら
によってもキャラクタリゼーションされる。
．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルア
ミドの多形相Ａは赤外スペクトロメトリ（ＩＲ一ｓｐｅ
ｃｔｔｏｍｅｌｒＹ）およびＸ線結晶構造解析のどちら
によってもキャラクタリゼーションされる。
（Ｅ） −Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３
．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルア
ミドの多形相Ａの赤外スペクトルを図１に示し、典型的
な赤外吸収帯を表１に示す。
．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルア
ミドの多形相Ａの赤外スペクトルを図１に示し、典型的
な赤外吸収帯を表１に示す。
実験の条件
計 器：パーキンーエルマー エフティーアイアー
ル １７２５エッ クス（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＦＴＩＲ１？２５！
）（パーキンーエルマ 一社（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｃｏ，）製）検
出 器：ＴＧＳ 縦 軸二％Ｔ 横 軸二波数（ ｃｍ−’） 分 離 度：４ｃｍ−’ スキャン数＝２０ 相 ：ＫＢｒ （Ｅ） −Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３
．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルア
ミドの多形相Ａの粉末Ｘ線回折パターンを図２に、結晶
学的データ（最初の２０の反射についてのピーク位置（
２θ）、格子面間隔（ｄ）および相対ピーク強度）を表
２に示す。
ル １７２５エッ クス（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＦＴＩＲ１？２５！
）（パーキンーエルマ 一社（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｃｏ，）製）検
出 器：ＴＧＳ 縦 軸二％Ｔ 横 軸二波数（ ｃｍ−’） 分 離 度：４ｃｍ−’ スキャン数＝２０ 相 ：ＫＢｒ （Ｅ） −Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３
．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルア
ミドの多形相Ａの粉末Ｘ線回折パターンを図２に、結晶
学的データ（最初の２０の反射についてのピーク位置（
２θ）、格子面間隔（ｄ）および相対ピーク強度）を表
２に示す。
表
２
実験の条件
計 器：シーメンズ ディ−５００ （Ｓｉｅａ＋ｃａ
ｔＤ５００） （シーメンズ・エイ・ジー（Ｓｉｅｍｅ
ｎｓ Ａ．Ｇ，）製） 波 長： ０． ＩＳ４１＋ｕａ（Ｃ＋Ｋαｌ）レンジ
：３°〜３３° （２θ） バワー： ４ＧｍＡ／ ４０ｋＶ 時 間：１°／ ｍ＋ａ （０． ０２６／ステップ）
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。
ｔＤ５００） （シーメンズ・エイ・ジー（Ｓｉｅｍｅ
ｎｓ Ａ．Ｇ，）製） 波 長： ０． ＩＳ４１＋ｕａ（Ｃ＋Ｋαｌ）レンジ
：３°〜３３° （２θ） バワー： ４ＧｍＡ／ ４０ｋＶ 時 間：１°／ ｍ＋ａ （０． ０２６／ステップ）
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。
実施例１
英国特許出願第８７２７８５４号明細書に記載されてい
る方法にしたがって調製された粗合成物（３．０ｋｇ）
を、９０℃に熱することにより臭化水素を８０ｇ （ま
たは塩化水素を４０ｇ）含む８。Ｏｋｇの酢酸（９８〜
１００％）（または蟻酸）中へ溶かした。その溶液をゆ
っくりと２０℃まで冷却し、２６℃で２０時間、ついで
１５℃で６時間撹拌を行なった。その結晶生成物を濾過
し、注意深く最初はトルエンー酢酸（容量比１：１）の
冷たい（４℃）混合物（１リットル）で、つぎに冷トル
エン（１リットル）で洗浄した。その生成物を４５℃、
真空で乾燥した。
る方法にしたがって調製された粗合成物（３．０ｋｇ）
を、９０℃に熱することにより臭化水素を８０ｇ （ま
たは塩化水素を４０ｇ）含む８。Ｏｋｇの酢酸（９８〜
１００％）（または蟻酸）中へ溶かした。その溶液をゆ
っくりと２０℃まで冷却し、２６℃で２０時間、ついで
１５℃で６時間撹拌を行なった。その結晶生成物を濾過
し、注意深く最初はトルエンー酢酸（容量比１：１）の
冷たい（４℃）混合物（１リットル）で、つぎに冷トル
エン（１リットル）で洗浄した。その生成物を４５℃、
真空で乾燥した。
結晶学的に純粋な（Ｅ） −Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−
シアノ−３−（３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェ
ニル）アクリルアミドの多形相Ａの収量は２．４ｋｇ（
８０％）、融点は１６２〜１６３℃であった。
シアノ−３−（３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェ
ニル）アクリルアミドの多形相Ａの収量は２．４ｋｇ（
８０％）、融点は１６２〜１６３℃であった。
［発明の効果］
本発明によって、カテコールー０−メチルートランスフ
エラーゼ酵素（ＣＯＭＴ）の有効な阻害剤である （Ｅ
）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３．４−ジ
ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの安
定で結晶学的に本質的に純粋な多形相Ａが提供される。
エラーゼ酵素（ＣＯＭＴ）の有効な阻害剤である （Ｅ
）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３．４−ジ
ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの安
定で結晶学的に本質的に純粋な多形相Ａが提供される。
また、本化合物は、触媒量の塩酸または臭化水素酸を加
えた蟻酸または酢酸のような低級脂肪族カルボン酸から
Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３．４−ジヒ
ドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの粗合
成物を再結晶することからなる本発明の方法によって大
規模に製造することができる。
えた蟻酸または酢酸のような低級脂肪族カルボン酸から
Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３．４−ジヒ
ドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの粗合
成物を再結晶することからなる本発明の方法によって大
規模に製造することができる。
図１は（Ｅ） −Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３
−（３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アク
リルアミドの多形相Ａの赤外スペクトルを示すチャート
であり、図２は（Ｅ） −Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シ
アノ−３−（３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニ
ル）アクリルアミドの多形相Ａの粉末Ｘ線回折の標準的
なパターン図である。
−（３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アク
リルアミドの多形相Ａの赤外スペクトルを示すチャート
であり、図２は（Ｅ） −Ｎ， Ｎ−ジエチル−２−シ
アノ−３−（３．４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニ
ル）アクリルアミドの多形相Ａの粉末Ｘ線回折の標準的
なパターン図である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 臭化カリウムにおける赤外スペクトルで以下の吸収
帯を有することによりキャラクタリゼーションされた、
結晶学的に本質的に純粋な（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−
２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ
フェニル）アクリルアミドの多形相Ａ。 波数（ｃｍ＾−＾１）：３３３９、３０９２、３０６６
、３０３９、２９８１、２９３８、２２１７、１６２８
、１６０７、１５８０、１５４４、１５１２、１４４１
、１３７７、１２９８、１２８１、１２１０、１１６５
、１１５０、８００、 ７７９、７４０ ２ 触媒量の塩酸もしくは臭化水素酸を含む低級脂肪族
カルボン酸から粗Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−
（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリ
ルアミドを結晶化することからなる、臭化カリウムにお
ける赤外スペクトルで以下の吸収帯を有することにより
キャラクタリゼーションされた、結晶学的に本質的に純
粋な（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−シアノ−３−（３
，４−ジヒドロキシ−トニトロフェニル）アクリルアミ
ドの多形相Ａの製造法。 波数（ｃｍ＾−＾１）：３３３９、３０９２、３０６６
、３０３９、２９８１、２９３８、２２１７、１６２８
、１６０７、１５８０、１５４４、１５１２、１４４１
、１３７７、１２９８、１２８１、１２１０、１１６５
、１１５０、８００、 ７７９、７４０ ３ 低級脂肪族カルボン酸が酢酸である請求項２記載の
製造法。 ４ 低級脂肪族カルボン酸が蟻酸である請求項２記載の
製造法。
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|---|---|---|---|
| GB8924838.9 | 1989-11-03 | ||
| GB8924838A GB2238047B (en) | 1989-11-03 | 1989-11-03 | Stable polymorphic form of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide and the process for its preparation |
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|---|---|
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| ES (1) | ES2075885T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JP2007527847A (ja) * | 2003-12-29 | 2007-10-04 | スベン ライフ サイエンシズ リミティド | エンタカポンの改良製造方法 |
| JP2009525971A (ja) * | 2006-02-06 | 2009-07-16 | オリオン コーポレーション | エンタカポンの製造方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| JPH05301838A (ja) * | 1991-10-15 | 1993-11-16 | Mitsubishi Kasei Corp | スチレン誘導体 |
| US20060013875A1 (en) * | 2002-05-29 | 2006-01-19 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
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| EP1764093A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-21 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Novel aromatic compounds and their use in medical applications |
| EP1764095A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-21 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Novel nitrocatechol derivatives having selectin ligand activity |
| EP1764096A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-21 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Novel phloroglucinol derivatives having selectin ligand activity |
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-
1990
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