HU205074B - Process for producing 4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid methyl ethyl ester - Google Patents
Process for producing 4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid methyl ethyl ester Download PDFInfo
- Publication number
- HU205074B HU205074B HU886198A HU619888A HU205074B HU 205074 B HU205074 B HU 205074B HU 886198 A HU886198 A HU 886198A HU 619888 A HU619888 A HU 619888A HU 205074 B HU205074 B HU 205074B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ethyl ester
- dihydropyridine
- nitrophenyl
- dimethyl
- acid methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás aszimmetrikus 1,4-dihidropiridin-karbonsav-észterek előállítására.
A 2117 571 számú NSZK-beli közrebocsátási iratból ismertek a 4-(3-nítro-fenil)-2,6-dimetil-l,4-dihidro-piridin-3,5-karbonsav-metiI-etil-észter (nitrendipin) és ezek előállítási eljárása (valamint a 2117 573 számú NSZK-beli közrebocsátási irat). A 0124 743 számú európai közzétételi iratból ismert aszimmetrikus dihidropiridinek előállítási eljárása, amelyben ilidénvegyületeket reagáltatnak enaminokarbonsav-észterekkel. A 0124743 számú európai szabadalmi bejelentésben rendkívül jó kitermeléssel, nagy tisztaságban állítják elő katalizátorok felhasználásával az eljárásban alkalmazott ilidénvegyületeket, így ezek feldolgozásakor a dihidropiridineket is rendkívül tisztán kapják meg.
A nitrendipin elismert gyógyszerhatóanyag, amelyet már több országban gyógyszerkészítményként engedélyeztek és gyógyászatban alkalmaznak. Az ilyen gyógyszerhatóanyagokkal szemben támasztott követelmény a nagyfokú tisztaság. Az aszimmetrikus dihidropiridinek előállításakor, különösen a nitrendipin előállításakor a kívánt hatóanyagon kívül még jelentős mennyiségben szimmetrikus észterek is keletkeznek. A nem kívánt melléktermékeket csak igen fáradságos úton és költséges eljárással lehet a megfelelő asszimmetrikus észterektől elválasztani. Az (I) képlet az aszimmetrikus észtert, a nitrendipint, a A és B képletek pedig a nem kívánt melléktermékeket a szimmetrikus észtereket mutatják.
A találmány tárgya eljárás nitrendipin előállítására egy (Ha), ill. (nb) képletű ilidénvegyület és egy (Ha), ill. (HIb) képletű enaminvegyület reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy a reakciót katalitikus mennyiségű diizopropil-amin-acetát vagy dimetil-benzil-amin-acetát jelenlétében szerves oldószerben folytatjuk le.
Szerves oldószerként előnyösen alifás 1-6 szénatomos alkoholokat, különösen metanolt, etanolt és/vagy izopropanolt alkalmazunk. Az átalakítást előnyösen -10-+15Q °C, különösen előnyösen 40-100 °C hőmérsékleten végezzük.
A katalizátor mennyisége előnyösen 0,0010,009 mól különösen előnyösen 0,003-0,008 mól, amelyet 1 mól ilidénvegyülethez adagolunk.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az ilidénvegyület és az enaminok gyűrűzáródása a találmány szerinti eljárásban alkalmazott katalizátorokkal különösen az említett koncentrációtartományban igen nagy kitermeléssel zajlik (kitermelés több mint 90%) és ezzel egyidejűleg csak igen kis mennyiségben keletkeznek nem kívánatos szimmetrikus észterek. Ezenkívül a technika állásából ismert módszerekhez viszonyítva a reakcióidő jóval rövidebb. A reakció rendszerint már néhány óra alatt befejeződik.
A találmány szerinti eljárás meglepő előnyeinek bizonyítására a 0124743 számú európai közzétételi iratban közölt kiviteli példák szerinti nitrendipin előállítási eljárást megismételtük. Az 1. és 2. példa kombinációjával 80%-os kitermelésben megkapjuk a nitrendipint (Op.: 159 °C). Merck-szilikagél lapon végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal (futtatószer: kloroform/aceton/petroléter: 3:2:5) láthatóvá váltak a keletkezett melléktermékek.
A HPLC-vizsgálatából kitűnik, hogy az előállított nitrendipin szimmetrikus észterekkel erősen szennyezett. A HPLC-vizsgálat körülményei Hibar kész oszlop, Merck, (Darmstadt) termék, oszlop: 12,5 cm (hossz) és 4 mm átmérő, töltet Lichrosorb RP
18.5 pm; eluálószer. acetonitril/tetrahidrofurán/víz = 120/240/640 (v/v); áramlási sebesség: 1,5 ml/perc. Detektálási hullámhossz: 235 nm; relatív retenciós idő: nitrendipin: 1,00; Aszimmetrikus észter. 0,75; B szimmetrikus észter: 1,35. A metil-észter (A képlet) 2,64%ban, az etil-észter (B képlet) 2,55%-ban szennyezi a végterméket. Ismételt átkristályosítás után (metanolból aktív szén jelenlétében, kitermelés: 85% és újbóli HPLC-vizsgálat esetén az A, ill. B melléktermék 2,27%-ban, ill. 2,34%-ban mutatható ki. Ebből a kristályosítási vizsgálatból kitűnik, hogy nehézséget okoz a szimmetrikus melléktermékeket a nitrendipintől elválasztani.
A következő kiviteli példákkal szemléltetjük a találmány szerinti eljárás gyorsaságát, a végtermék nagy kitermelését és a nem kívánt szimmetrikus vegyületek rendkívül kicsi arányát.
1. példa g (0,39 mól) amino-krotonsav-metil-észtert,
92.5 g (0,35 mól) 3-nitro-benzilidén-etil-észtert acetecetsav-etil-észterból és 3-nitro-benzaldehidből előállítva) 2,5 ml 10%-os dimetil-benzil-amin-acetát oldattal (dezmorapidacetát; amelyet ecetsavból és dimetilbenzil-aminból izopropanolban állítunk elő, 100 ml-re hígítunk; 1,3 mmól) 275 ml izopropanolban forráspontig melegítünk és 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralás közben állandóan keverünk. Eközben ledesztillálunk 500 ml izopropanolt és a reakcióelegyet ismét friss oldószerrel egészítjük ki. Az elegyet 50 °C hőmérsékletre hűtjük, nitrendipinnel beoltjuk és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, két órán keresztül ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, leszívatjuk és 90 ml metanollal mossuk, majd egy éjszakán keresztül 40 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 121,1 g (96%)
HPLC-vizsgálat alapján a termék 0,13% A szimmetrikus észtert tartalmaz. A B szimmetrikus észtertartalom 0,05%.
2. példa g (0,39 mól) amino-krotonsav-metil-észtert,
92,5 g (0,35 mól) 3-nitro-benzilidén-etil-észtert (előállítása acet-ecetsav-etil-észterből és 3-nitrobenzaldehidből) 3 ml 10%-os diizopropil-amin-acetát jelenlétében (előállítása a megfelelő mennyiségű ecetsavból és diizopropil-aminból izopropanolban és 100 ml-re hígítva) 275 ml izopropanolban forráspontig melegítünk és 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Eközben összesen 500 ml izopropanol ledesztillál, ezt friss oldószerrel pótoljuk. A reakciókeveréket ezután 50 °C-ra lehűtjük, nitrendipinnel beoltjuk, egy éjszakán át szo2
HU 205 074 Β bahőmérsékleten, majd 0-5 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, leszívatjuk, 90 ml etanollal mossuk, és egy éjszakán át 40 eC-on vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 118,2 g (93,2%)
HPLC analízissel 0,23% A szimmetrikus észter és 5 0,05%-nál kevesebb B szimmetrikus észter mutatható ki.
Claims (4)
1. Eljárás nitrendipin előállítására (Ha), ill. (Db) képletű ilidénvegyületek és (IHa), ill. (Illb) képletű enaminvegyületek reagáltatásával, azzal jellemezve, hogy a reakciót katalitikus mennyiségű diizopropil-aminacetát vagy dimetil-benzil-amin-acetát jelenlétében szerves oldószerben folytatjuk le.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként 1-6 szénatomos alifás alkoholt alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót -10-150 °C hőmérsékleten folytatjuk le. ‘ · 10
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót a (Ha), ill, (Ilb) képletű ilidénvegyület moláris mennyiségére számítva 0,001-0,009 mól katalizátorjelenlétében folytatjuk le.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873741540 DE3741540A1 (de) | 1987-12-08 | 1987-12-08 | Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen dihydropyridinen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT48593A HUT48593A (en) | 1989-06-28 |
| HU205074B true HU205074B (en) | 1992-03-30 |
Family
ID=6342114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU886198A HU205074B (en) | 1987-12-08 | 1988-12-07 | Process for producing 4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid methyl ethyl ester |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4904789A (hu) |
| EP (1) | EP0319814B1 (hu) |
| JP (1) | JP2641542B2 (hu) |
| AT (1) | ATE80619T1 (hu) |
| CA (1) | CA1314289C (hu) |
| DE (2) | DE3741540A1 (hu) |
| ES (1) | ES2045070T3 (hu) |
| GR (1) | GR3005718T3 (hu) |
| HU (1) | HU205074B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5310917A (en) * | 1991-09-13 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropydrines |
| IT1275939B1 (it) | 1995-03-20 | 1997-10-24 | Lusochimica Spa | Procedimento per la preparazione di 4 (nitrofenil) diidropiridine |
| IT1283793B1 (it) * | 1996-08-23 | 1998-04-30 | Lusochimica Spa | Processo per la preparazione di diidropiridine |
| US6265127B1 (en) * | 1999-12-15 | 2001-07-24 | Eastman Kodak Company | 1, 4-dihydrophyridine charge control agents for electrostatographic toners and developers |
| CN109232390A (zh) * | 2018-11-09 | 2019-01-18 | 黄石燕舞药业有限公司 | 一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2117573C3 (de) * | 1971-04-10 | 1978-07-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5dicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| IL68604A0 (en) * | 1982-05-21 | 1983-09-30 | Haessle Ab | Processes for preparing therapeutically active dihydropyridines and intermediates for the processes |
| DE3312283A1 (de) * | 1983-04-05 | 1984-10-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen 1,4-dihydropyridincarbonsaeureestern |
-
1987
- 1987-12-08 DE DE19873741540 patent/DE3741540A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-11-23 US US07/275,301 patent/US4904789A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-28 AT AT88119772T patent/ATE80619T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-28 DE DE8888119772T patent/DE3874697D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-28 EP EP88119772A patent/EP0319814B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-28 ES ES88119772T patent/ES2045070T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-06 CA CA000585040A patent/CA1314289C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-07 HU HU886198A patent/HU205074B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-08 JP JP63308993A patent/JP2641542B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-09-17 GR GR920401982T patent/GR3005718T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT48593A (en) | 1989-06-28 |
| US4904789A (en) | 1990-02-27 |
| DE3874697D1 (de) | 1992-10-22 |
| CA1314289C (en) | 1993-03-09 |
| GR3005718T3 (hu) | 1993-06-07 |
| JPH01197470A (ja) | 1989-08-09 |
| ATE80619T1 (de) | 1992-10-15 |
| JP2641542B2 (ja) | 1997-08-13 |
| EP0319814A2 (de) | 1989-06-14 |
| EP0319814B1 (de) | 1992-09-16 |
| EP0319814A3 (en) | 1989-11-29 |
| ES2045070T3 (es) | 1994-01-16 |
| DE3741540A1 (de) | 1989-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63244C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriska erytromysinderivater | |
| US5354760A (en) | Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use | |
| FR2476088A2 (fr) | Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JP2022526675A (ja) | ２－（３，５－ジクロロフェニル）－６－ベンズオキサゾールカルボン酸１－デオキシ－１－メチルアミノ－ｄ－グルシトールの製造方法 | |
| EP1831166B1 (en) | Optical resolution method of amlodipine | |
| HU205074B (en) | Process for producing 4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid methyl ethyl ester | |
| KR100488384B1 (ko) | 신규한제조방법 | |
| EP0093945B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| JPH02149563A (ja) | ２−ハロエトキシカルボニル基を含有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| JP4105797B2 (ja) | 光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の精製方法 | |
| JP2998154B2 (ja) | （２ｒ．４ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのｌ−酒石酸塩ならびに（２ｒ．４ｒ）−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステルのｌ−酒石酸塩およびその脱塩体の製造法 | |
| JPH02349B2 (hu) | ||
| EP0240338B1 (en) | Butenoic acid derivatives | |
| HU192546B (en) | New process for producing symmetric 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acid esters | |
| JP4798728B2 (ja) | ニフェジピンの製造法 | |
| HU193786B (en) | Process for producing dihydropyridine derivatives | |
| WO2005005437A1 (en) | An improved process for the manufacture of isradipine. | |
| JPH0374384A (ja) | ３ｒ‐（３‐カルボキシベンジル）‐６‐（５‐フルオロ‐２‐ベンゾチアゾリル）メトキシ‐４ｒ‐クロマノールの光学分割方法 | |
| US4585880A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| FI78472B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av osymmetriska 1,4-dihydropyridindikarboxylsyraestrar. | |
| KR910001440B1 (ko) | 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸메틸 2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 및 그의 염산염의 제조방법 | |
| KR20060104761A (ko) | 레르카니디핀 염산염의 제조 방법 | |
| US3105850A (en) | Process of preparing beta-4-methoxybenzoyl-beta-haloacrylic acids | |
| HU202474B (en) | Process for producing methyl 3-aminocrotonate | |
| WO2005023768A1 (en) | An improved process for the preparation of pure nisoldipine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |