HU226886B1 - Novel process for preparing fluconazole monohydrate - Google Patents
Novel process for preparing fluconazole monohydrate Download PDFInfo
- Publication number
- HU226886B1 HU226886B1 HU0500796A HUP0500796A HU226886B1 HU 226886 B1 HU226886 B1 HU 226886B1 HU 0500796 A HU0500796 A HU 0500796A HU P0500796 A HUP0500796 A HU P0500796A HU 226886 B1 HU226886 B1 HU 226886B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- fluconazole
- formula
- monohydrate
- silyl
- hydrolysis
- Prior art date
Links
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 title claims description 31
- -1 fluconazole monohydrate Chemical class 0.000 title claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 3
- FMCUPJKTGNBGEC-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-4-amine Chemical compound NN1C=NN=C1 FMCUPJKTGNBGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroacetone Chemical compound ClCC(=O)CCl SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- KQQIIJSWEPRYPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-one Chemical compound C1=NC=NN1CC(=O)CN1C=NC=N1 KQQIIJSWEPRYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical class ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKFJVQXEVOEMEL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-difluorophenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-1,2,4-triazole Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C(CN1N=CN=C1)CN1N=CN=C1 BKFJVQXEVOEMEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTOXMULTYGBBCR-UHFFFAOYSA-N 2H-triazol-4-ylsilane Chemical compound [SiH3]C1=CNN=N1 VTOXMULTYGBBCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRLGJDMIHXAUCU-UHFFFAOYSA-N C[Mg]N1C=NC=N1 Chemical compound C[Mg]N1C=NC=N1 NRLGJDMIHXAUCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical class CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 1
- WQCBQVZIDKDJQY-UHFFFAOYSA-N [2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-yl]oxy-trimethylsilane Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O[Si](C)(C)C)CN1C=NC=N1 WQCBQVZIDKDJQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLSGHPNWPPHNHN-UHFFFAOYSA-M [Br-].FC1=CC=C([Mg+])C(F)=C1 Chemical compound [Br-].FC1=CC=C([Mg+])C(F)=C1 SLSGHPNWPPHNHN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001752 diazonium salt group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940063123 diflucan Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000033458 reproduction Effects 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Liquid Crystal (AREA)
Description
A találmány tárgyát az (I) képletű flukonazol monohidrátja előállítására szolgáló eljárás képezi.
(I)
A 2 078 719 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírás nagy hatékonyságú fungicid hatású vegyületeket ismertet, amelyek jelentős növénynövekedést szabályozó hatással is rendelkeznek. Az ismertetett vegyületeket az (A) általános képlet ?H Y2 γ \ I /
N—CH2—C—CH—N I
N^/ | \^N
R (A) szemlélteti, amelyben R jelentése alkil-, cikloalkil-, arilvagy aralkilcsoport, illetve ezek egy vagy két halogénatomot tartalmazó származéka, vagy az aril- és benzilcsoportokon további alkoxi-, fenil-, fenoxi- vagy trifluormetil-csoport szubsztituensek is vannak, és Y1 és Y2 jelentése egymástól függetlenül -N= vagy -CH= csoport.
A 2 099 818 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint a fenti vegyületek közé tartozó 2-(2,4-difluor-fenil)-1,3-bisz(1,2,4-triazol-1-il)-propán-2-ol (a továbbiakban flukonazol) humán fungicidként alkalmazható. A flukonazol többek között a kiemelkedő humán fungicid hatású Diflucan nevű gyógyszer hatóanyagaként van forgalomban.
A 2 078 719 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint az (A) általános képlettel jellemzett propán-2-ol-származékokat úgy állítják elő, hogy egy R-Mg-Halogén általános képletű Grignard-vegyületet ahol R jelentése a fenti - diklór-acetonnal reagáltatnak. Az így keletkezett (VI) általános képletű
OH
Cl-ch2—c—ch2—Cl
R (VI)
1,3-diklór-propán-2-ol-származékot protikus vagy aprotikus közegben (például dimetil-formamidban) fölöslegben vett imidazol- vagy triazolsóval, például nátriumsóval reagáltatják. A reakció azokkal az epoxiszármazékokkal is végrehajtható, amelyek a dihalogénvegyület bázis hatására történő sósav eliminációjával in situ képződnek. A célvegyületek előállíthatok továbbá a megfelelő 1,3-biszimidazolil-, illetve 1,3-bisz(1,2,4-triazol-1 -il)-aceton és egy R-Mg-Halogén általános képletű Grignard-vegyület reagáltatása útján is. Egy másik előállítási mód szerint (VII) általános képletű vegyületekből - ahol R és Y1 jelentése a fenti R-C-CH2-I \^N (VII) dimetil-oxo-szulfónium-metiliddel R1 helyén R szubsztituenst tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket
(IV) készítenek, amelyeket az előző eljáráshoz hasonlóan az imidazol vagy a triazol nátriumsójával reagáltatnak. A kiindulási vegyületek előállítását önmagában ismert reakciókkal végzik.
A 2 099 818 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárás a flukonazol hatóanyagának előállítására szintén a (VI), és az R1 helyén R szubsztituenst tartalmazó (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazza, de triazolil-nátrium helyett egy bázist és triazolt használnak reakciópartnerekként.
Mindkét szabadalmi leírás szerinti eljárás közös jellemzője még, hogy a reakcióban keletkezett termékek izolálását a reakcióelegynek vízzel történő elegyítése után extrakcióval végzik, és a terméket oszlopkromatográfiás elválasztással, vákuumban végzett frakcionálással vagy más egyéb módszerrel tisztítják és izolálják. A kapott kitermelés pedig 30-50% között változik.
Az ES 549 020 A1 számú spanyol szabadalmi leírás szerint 1,3-diklór-acetont mólonként 2 mól 1,2,4triazollal reagáltatnak, majd az igen rossz kitermeléssel kapott 1,3-bisz(1,2,4-triazol-1 -il)-propán-2-ont 2,4-difluor-fenil-magnézium-bromiddal reagáltatva nyerik a flukonazolt. A kitermelés a Grignard-reagensre számolva mintegy 45%-os.
Az ES 549 021 A1, ES 549 022 A1 és ES 549 684 A1 számú spanyol szabadalmi leírás szerinti eljárások közös jellemzője az, hogy a flukonazol egyik vagy mindkét triazolilcsoportját egy (1,2,4-triazol-1 -il)metil-magnézium-halogeniddel viszik be a molekulába.
HU 226 886 Β1
A leírások szerint mintegy 45-55%-os kitermelést értek el. A triazolilcsoportot tartalmazó Grignard-reagensek közismerten instabilak, illetve esetenként inaktívak, ezért csak rossz hatásfokkal vihetők reakcióba. A szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások reprodukciójakor minden esetben 10% alatti kitermeléseket kaptunk.
Az ismertetetteknél kedvezőbb eljárásra vonatkozik az ES 2 026 416 számú spanyol szabadalmi leírás. Eszerint 1-(1,2,4-triazol-1 -il)-2-(2,4-difluor-fenil)-3-halogén-propán-2-olt 4-amino-1,2,4-triazollal reagáltatnak, majd a kapott 1-(1,2,4-triazol-1-il)-2-(2,4-difluor-fenil)3-(4-amino-1,2,4-triazol-1-il)-propán-2-olt az aminocsoport eltávolítására diazotálják, és a kapott diazóniumsót elbontják. Az első lépésre 78%-os, a másodikra pedig 85%-os kitermelést adnak meg. Az eljárásnak az ipari gyártás szempontjából több jelentős hátránya van. Az első az, hogy a kiindulási anyagként használt 3-halogén-propán-2-ol-származék előállításához a (IV) általános képletnek megfelelő szerkezetű epoxidszármazékot egy igen korrozív halogén-hidrogénes közegben forralni kell. További hátrány, hogy a reagensként alkalmazott 4-amino-1,2,4-triazol csak nehezen, finom vegyszerként szerezhető be. A diazotálási reakció, majd a diazóniumsó elbontása pedig ipari körülmények között igen veszélyes műveletnek minősül. Végül pedig az igen munkaigényes, többlépéses eljárás összesített kitermelése alig 42-43%.
A Journal of Ph. Sciences 1995. évi decemberi számában (Vol. 84, No. 12.) a flukonazol I és II kristályformájával foglalkoznak, az előállítási eljárás megadása nélkül ismertetik az egyes kristálymódosulatok röntgenpordiffrakciós felvételeit és Rámán spektrumát.
A GB 2270521 számú szabadalmi dokumentum a flukonazol monohidrátjának előállítását mutatja be vízmentes flukonazolból kiindulva. Az egyik ismertetett eljárás szerint a tiszta, vízmentes flukonazolt ionmentes vízben elkeverik, majd a zagyot 95 °C-ra felmelegítik. 5 perces keverés után a kapott oldatot hagyják szobahőmérsékletre lehűlni. A kivált monohidrátot elkülönítik. A másik módszer szerint a monohidrát képzését a vízmentes flukonazol vízben, szobahőmérsékleten történő keverésével végzik. A kiindulási anyagként használt vízmentes flukonazol a közölt röntgen-pordiffrakciós adatok alapján a II kristálymódosulattal volt azonosítható. Ennek előállítására a leírásban az US 4,404,216 számú szabadalmi leírásra hivatkoznak, abban azonban nincs semmiféle utalás a termék kristálymódosulatára.
A találmányunk célkitűzése az, hogy segítségével ipari körülmények között, nehezen kezelhető reagensek alkalmazása nélkül, gazdaságosan lehessen tiszta flukonazol-monohidrátot készíteni, melyből speciális szárítási művelettel a gyógyszerhatóanyagként alkalmazható I kristálymódosulatú flukonazol állítható elő.
Találmányunk alapját az a felismerés képezi, hogy az US 5,707,976 számú szabadalmi leírás célvegyületei közé tartozó (II) általános képletű szilil-flukonazolok r2_sí—R4
R3
(II)
- ahol R2 hidrogénatom, vagy egy 1-10 szénatomos alkil- vagy egy fenilcsoport, R3 és R4 egymástól függetlenül egy 1-10 szénatomos alkil- vagy egy fenilcsoport
- savas vagy lúgos, vizet tartalmazó közegben kvantitatíve (I) képletű flukonazollá hidrolizálhatók.
A (II) általános képletű vegyületeket az US 5,707,976 számú szabadalmi leírás szerint például a megfelelően szubsztituált (IV) általános képletű, epoxidszármazékok erős báziskatalizátor jelenlétében valamely megfelelően szubsztituált (V) általános képletű
R4
\^N
R2 (V) szilil-triazollal - ahol R2, R3 és R4 jelentése a fenti történő reagáltatása útján lehet előállítani. Mivel a kapott szilil-flukonazolok a trialkil-szilil-csoport jelenléte folytán igen apoláris tulajdonságúak, a szennyezéseiktől könnyen tisztíthatok, és így igen nagy tisztaságban és gazdaságosan állíthatók elő.
A találmány szerint a monohidrát előállítására úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű szilil-flukonazolt
R3
R-Si—R4
I
(II)
- ahol R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben megadott előnyösen 3 alatti vagy 8 feletti pH-jú vizes oldatban hidrolizálunk,
HU 226 886 Β1 majd a flukonazolt tartalmazó kapott reakcióelegyet lehűtjük, és a kivált flukonazol-monohidrátot elkülönítjük.
A hidrolízis gyorsan végbemegy. Például a flukonazol trimetil-szilil-étere 10 feletti pH-jú, 10% vizet tartalmazó dimetil-formamidos oldatban szobahőmérsékleten 10 perc alatt teljes mértékben elhidrolizál. A hidrolízis ugyanilyen közegben és hőmérsékleten, de pH=2 alatti tartományban 0,5-1 óra alatt zajlik le.
A hidrolízis a semleges tartomány körül is elvégezhető homogén fázisban, víz jelenlétében, de csak magasabb hőmérsékleten, például a reakcióelegy forralása közben. A hidrolízis gyors, hatékony ipari kivitelezését célszerű azonban a pH<3, illetve pH>8 tartományokban végezni. A hidrolízis kíméletes behatásként történik, és így nemkívánatos bomlástermékek nyomokban sem keletkeznek, ezért a kellően tisztított (II) általános képletű szilil-flukonazolok hidrolízisével igen nagy tisztaságú flukonazol állítható elő, majd nyerhető ki monohidrát formájában a reakcióelegyből.
A hidrolízist célszerűen homogén fázisban hajtjuk végre, valamely vízzel elegyedő protikus vagy aprotikus dipoláris oldószer és víz elegyében a fent megadott pH-tartományban. A reakció során keletkezett flukonazolt célszerűen úgy izoláljuk, hogy a reakcióelegyet kívánt esetben vízzel hígítjuk, majd lehűtjük. A keletkezett flukonazol lehűtés hatására nagy tisztaságú monohidrátja formájában válik ki a reakcióelegyből, és például szűréssel elkülöníthető.
A monohidrátra jellemző, hogy szobahőmérsékleten stabil, 40-90 °C között pedig a dehidratálási körül30 ményektől függően különböző sebességgel vízmentes flukonazollá, az úgynevezett anhidráttá alakul.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
2-(2,4-Difluor-fenil)-1,3-bisz(1,2,4-triazol-1-il)propán-2-ol-monohidrát
100 ml-es gömblombikban 7,50 g (0,02 mól) 2-(2,4difluor-fenil)-1,3-bisz(1,2,4-triazol-1 -il)-2-(trimetil-szililoxi)-propánt 25 ml metanol, 2 ml víz és 1,0 ml tömény sósavoldat elegyében 30 °C-on 1 órán át keverünk. A reakcióelegyet 10 ml-re bepároljuk, majd 50 ml víz hozzáadása után a forró oldatot 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH=8-ra meglúgosítjuk. Lehűtés után a kiszűrt kristályokat 40 °C-on tömegállandóságig szárítjuk. így 6,06 g (93,5%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 139-140 °C.
2. példa
2-(2,4-Difluor-fenil)-1,3-bisz(1,2,4-triazol-1-il)propán-2-ol-monohidrát
100 ml-es gömblombikba bemérünk 7,58 g (0,02 mól) 2-(2,4-difluor-fenil)-1,3-bisz(1,2,4-triazol1-il)-2-(trimetil-szilil-oxi)-propánt, 0,04 g nátrium-hidroxid 70 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá, majd 80 °C-on 10 percig keverjük. Ezután 0,5 g derítőszénnel keverve forrón szűrjük. A szűrletet 0 °C-ra hűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, és 40 °C-on tömegállandóságig szárítjuk. 5,98 g (92,1%) flukonazol-monohidrátot kapunk. Víztartalma 5,6%. Op.: 139-140 °C.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás a flukonazol monohidrátjának előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű szilil-flukonazolt R3R2— Si— R4I- ahol R2 hidrogénatom, vagy egy 1-10 szénatomos alkil- vagy egy fenilcsoport, R3 és R4 egymástól függetlenül egy 1-10 szénatomos alkil- vagy egy fenilcsoport- előnyösen 3 alatti vagy 8 feletti pH-jú vizes oldatban hidrolizálunk, majd a flukonazolt tartalmazó kapott reakcióelegyet lehűtjük, és a kivált flukonazol-monohidrátot elkülönítjük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű szilil-flukonazolok - ahol R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott hidrolízisét vizet tartalmazó metanolos közegben nátrium-hidroxid jelenlétében hajtjuk végre.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű szilil-flukonazolok - ahol R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott - hidrolízisét vizes nátrium-hidroxid-oldatban hajtjuk végre.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R2, R3 és R4 helyén egyaránt metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű szilil-flukonazolból indulunk ki.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/HU2001/000033 WO2002076955A1 (en) | 2001-03-23 | 2001-03-23 | Process for preparing fluconazole and its crystal modifications |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0500796A2 HUP0500796A2 (hu) | 2005-12-28 |
| HUP0500796A3 HUP0500796A3 (en) | 2007-06-28 |
| HU226886B1 true HU226886B1 (en) | 2010-01-28 |
Family
ID=10974115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0500796A HU226886B1 (en) | 2001-03-23 | 2001-03-23 | Novel process for preparing fluconazole monohydrate |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7094904B2 (hu) |
| EP (1) | EP1373227B1 (hu) |
| JP (1) | JP2004524348A (hu) |
| AT (1) | ATE309226T1 (hu) |
| BG (1) | BG66152B1 (hu) |
| CA (1) | CA2439310C (hu) |
| CZ (1) | CZ304213B6 (hu) |
| DE (1) | DE60114889T2 (hu) |
| ES (1) | ES2252209T3 (hu) |
| HR (1) | HRP20030854B1 (hu) |
| HU (1) | HU226886B1 (hu) |
| PL (1) | PL211572B1 (hu) |
| SK (1) | SK287354B6 (hu) |
| WO (1) | WO2002076955A1 (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011101862A1 (en) | 2010-02-17 | 2011-08-25 | Fdc Limited | Stabilized fluconazole polymorph iii formulation |
| CN102276543A (zh) * | 2011-07-13 | 2011-12-14 | 王健祥 | 一种氟康唑的精制方法 |
| CN107935947A (zh) * | 2018-01-04 | 2018-04-20 | 苏州天马药业有限公司 | 一种氟康唑晶型ⅲ的制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2078719B (en) * | 1980-06-02 | 1984-04-26 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB2099818A (en) * | 1981-06-06 | 1982-12-15 | Pfizer Ltd | Triazoles |
| DE3262386D1 (en) | 1981-06-06 | 1985-03-28 | Pfizer Ltd | Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| ES8604939A1 (es) * | 1985-11-19 | 1986-03-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion del 2-(2,4-difluorofenil)- 1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-ol |
| ES8604940A1 (es) * | 1985-11-19 | 1986-03-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion del 2-(2,4-difluorofenil)- 1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-ol. |
| ES8604938A1 (es) * | 1985-11-19 | 1986-03-01 | Inke Sa | Procedimiento para la obtencion del 2-(2,4-difluorofenil)- 1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-il)-propan-2-ol |
| ES8605753A1 (es) * | 1985-12-06 | 1986-04-16 | Lazlo Int Sa | Procedimiento de sintesis de un alcohol terciario |
| GB8618846D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Smithkline Beckman Corp | Chemical process |
| IT1249211B (it) * | 1990-06-08 | 1995-02-20 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di triazolil isopropanoli in particolare fluconazolo |
| TW218017B (hu) * | 1992-04-28 | 1993-12-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| GB2270521A (en) * | 1992-09-09 | 1994-03-16 | Pfizer | Crystalline monohydrate of 2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol |
| HU212458B (en) * | 1993-09-23 | 1996-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New silyloxypropane derivatives substituted with triazole or imidazole pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| HU212424B (en) * | 1993-09-23 | 1996-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New propan-2-ol derivatives substituted with triazole or imidazole and process for producing them |
| CA2139079C (en) * | 1994-12-23 | 1996-05-28 | K.S. Keshava Murthy | Commercial process for the manufacture of fluconazole and intermediates useful in the manufacture thereof |
| EP0844997A1 (en) * | 1996-06-19 | 1998-06-03 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel polymorphic forms of troglitazone having enhanced anti-diabetic activity and a process for their preparation |
| KR100194945B1 (ko) * | 1997-01-29 | 1999-06-15 | 서치영 | 플루코나졸의 제조방법 |
-
2001
- 2001-03-23 CZ CZ2003-2575A patent/CZ304213B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 JP JP2002576215A patent/JP2004524348A/ja active Pending
- 2001-03-23 AT AT01921683T patent/ATE309226T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 WO PCT/HU2001/000033 patent/WO2002076955A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-23 HU HU0500796A patent/HU226886B1/hu unknown
- 2001-03-23 PL PL363756A patent/PL211572B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 SK SK1239-2003A patent/SK287354B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 DE DE60114889T patent/DE60114889T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-23 CA CA002439310A patent/CA2439310C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-23 EP EP01921683A patent/EP1373227B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-23 ES ES01921683T patent/ES2252209T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-09-11 BG BG108172A patent/BG66152B1/bg unknown
- 2003-09-22 US US10/667,201 patent/US7094904B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-20 HR HR20030854A patent/HRP20030854B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002076955A1 (en) | 2002-10-03 |
| PL363756A1 (en) | 2004-11-29 |
| HUP0500796A3 (en) | 2007-06-28 |
| US20040106804A1 (en) | 2004-06-03 |
| SK12392003A3 (sk) | 2004-02-03 |
| HUP0500796A2 (hu) | 2005-12-28 |
| DE60114889T2 (de) | 2006-07-20 |
| EP1373227B1 (en) | 2005-11-09 |
| DE60114889D1 (de) | 2005-12-15 |
| CZ20032575A3 (cs) | 2003-12-17 |
| CA2439310A1 (en) | 2002-10-03 |
| HRP20030854A2 (en) | 2005-08-31 |
| PL211572B1 (pl) | 2012-05-31 |
| EP1373227A1 (en) | 2004-01-02 |
| CA2439310C (en) | 2009-09-29 |
| SK287354B6 (sk) | 2010-08-09 |
| HRP20030854A9 (hr) | 2011-09-30 |
| HRP20030854B1 (en) | 2011-11-30 |
| BG66152B1 (bg) | 2011-08-31 |
| ES2252209T3 (es) | 2006-05-16 |
| ATE309226T1 (de) | 2005-11-15 |
| BG108172A (en) | 2004-07-30 |
| JP2004524348A (ja) | 2004-08-12 |
| US7094904B2 (en) | 2006-08-22 |
| CZ304213B6 (cs) | 2014-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4028172B2 (ja) | トリアゾリンチオン誘導体の製造方法 | |
| JP4028174B2 (ja) | トリアゾリンチオン誘導体の製造方法 | |
| WO2006021652A1 (fr) | Procede de preparation de derives n-piperidino-1,5-diphenylpyrazole-3-carboxamide | |
| HU203723B (en) | Process for producing intermediates for substituted indol derivatives | |
| JP3472300B2 (ja) | １，２，４−トリアゾール−１−イル置換基を含むインドール誘導体を製造する方法 | |
| US4960911A (en) | Process for the preparation of oxiranes | |
| US6706890B2 (en) | Method for producing oxindoles | |
| EP0162265B1 (en) | The preparation of substituted gamma butyrolactones useful as intermediates for making fungicidal imidazoles and triazoles | |
| HU226886B1 (en) | Novel process for preparing fluconazole monohydrate | |
| EP0158020B1 (en) | Process for preparing 2-hydrazino-1,3-diazacycoalk-2-ene hydrohalides | |
| RU2260591C2 (ru) | Способ синтеза моногидрата флуконазола, способ синтеза кристаллической модификации ii флуконазола (варианты) и способ синтеза кристаллической модификации i флуконазола | |
| US5166378A (en) | Selective monoacylation of substituted hydrazines | |
| JP2896949B2 (ja) | １−（４−アシルフェニル）アゾール類の製造方法 | |
| HU227337B1 (en) | Novel process for the preparation of fluconazole crystal form i | |
| JP4754145B2 (ja) | ２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−エタノール類の製造法 | |
| KR100209246B1 (ko) | 트리아졸 유도체의 제조방법 | |
| CA1164465A (en) | Preparation of phenoxy-azolyl-butanone derivatives | |
| US4720550A (en) | Process for producing imidazolylthiophenaldehydes | |
| EP1471058A1 (en) | Process for producing 1,2,3-triazole compound | |
| JPH0361665B2 (hu) | ||
| IE48933B1 (en) | Dihydrobenzopyrans and thiopyrans | |
| JP2004512329A (ja) | １，５−二置換−３−アミノ−１，２，４−トリアゾールおよび中間体化合物としての置換アミノグアニジンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: RICHTER GEDEON NYRT., HU Free format text: FORMER OWNER(S): RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT., HU |
|
| FH91 | Appointment of a representative |
Representative=s name: KOESZEGI BELA, RICHTER GEDEON NYRT., HU |