PT815861E - Sulfonamida e sua utilizacao - Google Patents

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PT815861E
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PT
Portugal
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amino
benzenesulfonamide
formula
compounds
alkylamino
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PT97109984T
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Michael Boes
Thierry Godel
Claus Riemer
Andrew Sleight
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Description

Descrição ?</ & “Sulfonamida e sua utilização” A presente invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural 1 e à sua utilização para a preparação de medicamentos para o tratamento ou para a profilaxia de perturbações do sistema nervoso central,
O
II
I 0 b em que o símbolo Z representa um grupo fenilo substituído, piridilo substituído, pirimidilo substituído ou indolilo substituído que satisfazem às fórmulas estruturais a-e
a , b , c , d e e * o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo amino, alquil(Ci-C7)-amino, dialquil(Ci-C7)-amino, alqmlo(Ci-C7) ou trifluorometilo; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(CrC7); o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo amino, alquil(Ci-C7)-amino, dialquil(Ci-C7)-amino, alquilo(Ci-C7), CF3 ou alcoxi(Ci-C7); o símbolo R4 representa um átomo de halogénio ou um grupo amino, alquil(CrC7)--amino, dialquil(Ci-C7)-amino, alquilo^-C?) ou alcoxi(Ci-C7); o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo alquil(Ci -C7)--amino, dialqnil(Ci-C7)-ainino ou alcoxj(Ci-C7); o símbolo R6 representa um átomo de halogénio ou um grupo alquilo(Ci-C7), alquil(Cr -C7)-amino, dialquil(Ci-C7)-ammo, alcoxi(Ci-C7) ou CF3; o símbolo R7 representa um grupo amino, alquil(CrC7>amino, dialqufl(Ci-C7)-amino, alcoxi(Ci-C7), alquil(Ci-C7)-sulfanilo, mercapto, pirrohdina-l-ilo ou azetidina-l-ilo; o símbolo R8 representa um átomo de halogénio ou um grupo amino, alquil(C]-C7)--amino, dialquil(C i -C7)-amino, benzilamino, alcoxi(Ci-C7), alquil(Ci-C7)-su]Êinilo, pirrolidina-1--ilo ou azetidina-l-ilo; cada um dos símbolos R9 e R10 representa índependentemente um grupo alcoxi(Ci-C7) ou alquil(Ci-C7)-amino; o símbolo Rn representa um átomo de hidrogénio ou halogénio; o símbolo R12 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci-C7), e o símbolo a representa facultativamente uma ligação dupla desde que os símbolos R7 e R8 não representem simultaneamente um grupo metoxi, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A fórmula estrutural I abrange os compostos conhecidos e também os novos. Surpreendentemente, tanto os compostos já conhecidos per si como os novos compostos possuem uma afinidade selectiva para os receptores 5HT-6. Em consequência, são adequados para o tratamento ou para a profilaxia de perturbações do sistema nervoso central, tais como, por exemplo, psicoses, esquizofrenia, depressões maníacas (Bryan L. Roth et al., ‘J. Phannacol. Exp. Ther.’, 268, páginas 1403-1410 (1994)), depressões (David R. Sibley et al, ‘Mol. Phannacol.’, 43, páginas 320-327 (1993)), perturbações neurológicas (Anne Bourson et al, ‘J. Phannacol. Exp. Ther.’, 274, páginas 173-180 (1995); R.P. Ward et al., ‘Neuroscience’, 64, páginas 1105-1110 (1995)), dificuldades dc memorização, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Alzheimer e doença de Huntington (Andrew J. Sleight et al., ‘Neurotransmissions’, 11, páginas 1-5 (1995)).
Constituem objectos da presente invenção a utilização de compostos de fórmula estrutural I e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis para a preparação de medicamentos para o tratamento ou para a profilaxia das doenças referidas na literatura indicada supra, os novos compostos de fórmulas estruturais Iaj, Ia2, Ibi, Ib2, Ici, Ic2, Idi, Id2 e Ie ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis tal qual ou para utilização como ingredientes activos terapêuticos, a preparação destes novos compostos, os medicamentos que contêm um composto de fórmula estrutural I novo ou já conhecido, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e bem assim a preparação de tais medicamentos.
Os compostos de fórmula estrutural I, em que o símbolo Z representa um radical fenilo substituído, são descritos, v.g., por R. Behnisch et al. na obra ‘Chemische Berichte, 81, n° 4, páginas 297-306 (1947), por exemplo, compostos com substituintes halogénio no radical fenilo, tal como o composto 4-amino-N-(3,5-dicloro-fenil)-benzeno-sulfonamida ou 4-amino-N-(3,5--dibromo-fenil)-benzeno-sulfonamida, ou compostos com substituintes metilo ou metoxi no radical fenilo, tal como o composto 4-amino-N-(3,5 -dimetil-fenil)-benzeno-sulfonamida ou 4--amino-N-(3,5-dimetoxi-fenil)-benzeno-sulfonamida. As sulfonamidas aqui descritas possuem eficácia contra a malária. J. L. Fedrick et aL descrevem, na obra ‘Journal of Org. Chem.’, 26, páginas 4715-4716 (1961), compostos fluorosulfanilanilida, tal como, por exemplo, o composto 4-amino-N-(3,5- -diflúor-fenil)-benzeno-sulfonamida, e bem assim a sua preparação e utilização como agentes antibacterianos.
Além disso, J.K. Seydel em ‘Mol. Pharmacol.’, 2, páginas 259-265 (1966), descrevem a actividade in vitro de uma série de sulfonamidas contra E. coli.
Bergeim et al., em ‘Journal of the American Chem. Soc.’, 69, páginas 583-587 (1947), descrevem a preparação de uma amino-sulfanilanisida como possível agente antimalárico, tal como, por exemplo, o composto 4-amino-N-(3-metoxi-fenil)-benzeno-sulfonamida.
Nenhuma das publicações citadas antes referem que as fenil-benzeno-sulfonamidas também pode ser adequadas como compostos eficazes para o tratamento de perturbações neurológicas.
Os compostos de fórmula estrutural I, em que o símbolo Z representa um radical piridina substituído, são descritos, v.g., por R. Urban et al. na obra ‘Helvetia Chimica Acta’, 47, páginas 363-377 (1964), por exemplo, os compostos 4-amino-N-(4,6-dimetoxi-piridina-2--il)-benzeno-sulfonamida, 4-amino-N-(2-metoxi-6-bromo-piridina-3-il)-benzeno-sulfonamida, 4-amino-N-(2-metoxi-6-metil-piridina-4-il)-benzeno-sulfonaniida ou 4-ainino-N-(2,6-dimetoxi--piridina-4-il)-benzeno-sulfonarnida. Também é descrita a preparação de aminometoxipiridinas e sulfanilamidas e as suas propriedades antibacterianas. Também não se encontra nestas publicações nenhuma referência a uma acção possível contra perturbações neurológicas.
Os compostos de fórmula estrutural \ em que o símbolo Z representa um radical piiimidlna substituído, estão descritos, v.g., por Bretschneider et al na obra ‘Monatshefte fur Chemie’, 92, páginas 183-192 (1961). Também se descreve a preparação de 4-sulfanil-amidopirimidinas 2,6-dissubstituíads, por exemplo, do composto 4-amino-N-(2,6-dietilsul fanil--pirirnidina-4-il)-benzmo-sulfonaimda. Bretschneider et al., na obra ‘Monatshefte fur Chemie', r.- ff jé- 3 '5 95, páginas 207-213 (1964), também descrevem outras sínteses para a preparação de 6-sutfamlamido-2,4-dimetoxipirimidina. W. Baker et al. descrevem, na obra ‘Journal of the American Chem. Soe.’, 69, páginas 3072-3078 (1947), a preparação de sulfanilamidopirimidinas substituídas e também a sua possível utilização como agentes antibacterianos, tais como, por exemplo, o composto 4- -amino-N-(4,6-dimetoxi-pirimidina-2-il)-benzeno-sulfonamida.
No pedido de patente de invenção francesa FR 1 383 287 estão descritos derivados de grupo sulfanilo de pirimidinas 2,6-dissubstituídas, tais como, por exemplo, o composto 4-amino--N-(2,6-bis-dimetilamino-pirimidina-4-il)-benzeno-sulfonamida.
Nenhuma destas publicações refere que as sulfonamidas que suportam um grupo pirimidina também podem ser utilizadas como compostos eficazes para o tratamento de perturbações neurológicas.
No pedido de patente de invenção internacional WO 92/14456 estão descrito de um modo geral a utilização de compostos que suportam um grupo amina primária para o tratamento de perturbações neurológicas. São indicados inúmeros grupos de compostos diferentes, tais como, por exemplo, ácidos p-aminobenzóicos, ácidos p-aminofenilacéticos, ácido aminonicotínico, ácido 2,3-diaminopropiónico, etc.. Nesta quantidade de grupos de compostos diferentes também são indicados, entre outros, a sulfanilamida e os derivados substituídos com grupos 1-amino de sulfanilamidas (P-H2N-C6H4-SO2NHR). O composto específico indicado, a 4-amino-N--(2,6-dimetoxi-pirimidina-4-il)-benzeno-sulfonamida, é excluído da utilização dos compostos de fórmula estrutural I para o tratamento ou para a profilaxia de doenças do tipo das perturbações referidas antes.
Os compostos de fórmula estrutural I compreendem os grupos seguintes: a) anilidas de fórmula estrutural Ia
Cr- O II S, Á
Ia em que os símbolos R1, R2, R3 e R4 possuem as significações definidas na fórmula estrutural I; b) compostos de fórmula estrutural Ib
Rs
Ib em que os símbolos R1, R2, R5 e R6 possuem as significações definidas na fórmula estrutural I; c) compostos de fórmulas estruturais Ic e Id R7
K? R9
Id em que os símbolos R1, R2 R7, R8, R9 e R10 possuem as significações definidas na fórmula estrutural I, e d) compostos de fórmula estrutural Ie
Ie em que os símbolos R1, R2, R11, R12 e a possuem as significações definidas na fórmula estrutural I.
Os compostos a seguir indicados de fórmulas estruturais Ia, Ib, Ic, Id e Ie especialmente preferidos para uma utilização na técnica descrita supra: 4-amino-N-(2,6-bis-metilamino-pirimidina-4-il)-bexizeno-sulfonamida; 4-aminO'N-(6-etilamino-2-metilamino-piriinidina-4-il)-benzeno-sulfonamida; 4-amino-N^2-dimetilamino-6-metilamino-pirimidina-4-il)-benzeno-sulfonaimda; 4-amino-N-(2-dimetílamino-6-etilamino-piiimidina-4-il)-benzeno-siilfonamida; 4-amino-N-(2,6-bis-metilamino-pirimidina-4-il)-N-metil-benzeno-sulfonamida; 4-amino-N-(2-azetidina-l-il-6-metilamino-pirimidma-4-il)-benzeno-sulfonarmda; 4-amino-N-(2-azetidina-1 -il-6-etilamino-pirimidma-4-il)-benzeno-sulfonamida; 4-amino-N-(6-metilamino-2-pirrolidma-1 -il^irirnidina-4-il)-benzeno-sulfonarnida; 4-amino-N-(2^omo-6-metUammo-piridina-4-il)-benzeno-sulfonaixrida; 4-amino-N-(2,6-bis-metilamino-piridina-4-il)-benzeno-sulfonamida; 4-ainino-N-(2-etilammo-6-metilainino-piridma-4-il)-benzeno-sulfonamida; 4-amino-N-(2-dimetilamino-6-metilamino-piridina-4-il)-benzeno-sulfonamida; 4-amino-N-(2,6-bis-etilainino-piridina-4-il)-benzeno-sulfonamida; N-(2,6-bis-metilainino-piriimdina-4-il)-3-cloro-benzeno-sulfonaxnida; N-(2,6-bis-metilamino-pirmiidina-4-il)-3-trifluorometil-benzeno-sulfonaniida; 4-amino-N-(2-metil-6-metilamino-piridina-4-il)-benzeno-sulfonaniida; 4-arnino-N-(3,5-dimetoxi-feml)-benzeno-sulfonamida; 4-amrno-N-(3,5-dic1oro-fenil)-benzeno-sulfonamida; 4-ammo-N-(3,5-dibromo-fenil)-benzeno-sulfonamidae 4-amino-N-( 1 H-indol-4-il)-benzeno-sulfonamida. O termo “alqmlo(C] -C7)”, tal como utilizado na presente memória descritiva, designa um radical com 1 a 7 c dc preferência com 1 a Ί átomos de carbono, tal como, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo e t-butilo. O termo “alcaxi(Ci-C7)” designa um radical alquilo(Ci-C7), com o significado da definição mencionada, ligado a um átomo de oxigénio, tal como, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi e t-butoxi. O teimo “alquil(Ci-C7)-amino” designa um radical alquilo(Ci-C7), com o significado da definição mencionada, ligado a um grupo MH, tal como, por exemplo, metilamino e etilamino O teimo “dialqud(Ci-C7)-amino” designa dois radicais alquilo(Ci-C7), com o significado da definição mencionada, iguais ou diferentes, ligado a um átomo de oxigénio, tal como, por exemplo, dimetilamino, dietilamino ou metiletilamino. O termo “alquil(CrC7)-sulfanilo” designa um radical alqinloíQ^), com o significado da definição mencionada, ligado a um átomo de enxofre, tal como, por exemplo, metilsulfanilo (-S-CH3) e etilsulfanilo (-S-CH2CH3). O termo “halogénio” designa um átomo de flúor, cloro, bromo e iodo.
No que diz respeito à fórmula estrutural Ia, os compostos conhecidos a seguir indicados são preferenciais ou mesmo especialmente preferenciais para utilização como ingrediente terapeuticamente activo: 4-ammo-N-(3,5-dimetoxi-fenil)-benzeno-sulfonamida, 4-amino-N-(3,5-dicloro-fenil)-benzeno-sulfonamida, 4-amino-N-(3,5-dibromo-fenil)-benzeno-sulfonamida, 4-amino-N-(3,5-dimetil-fenil)-benzeno-sulfonamida, 4-ammo-N-(3-mcloxi-fenil)-bcnzeno-sulfonamida.
Como compostos novos de fórmula estrutural Ia refere-se os compostos que satisfazem
ía, t I a2 em que o símbolo Rla representa um grupo 3-trifluorometilo, 3-halogénio ou 4-halogénio; o símbolo R3® representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo alcox^Q-Q), amino ou alquil(Ci-C7)-amino; o símbolo R4® representa um grupo amino ou alquil(Ci-C7)-amino e o símbolo R13 representa um grupo alquilo(Ci-C7), com a restrição de, no caso de o símbolo R4a representar um grupo amino, então o símbolo R3a não representar um átomo de hidrogénio, e bem assim os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. São preferíveis os novos compostos de fórmula estrutural lai, em que o símbolo R3a representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino ou metilamino; o símbolo R4® representa um grupo amino ou metilamino, e a sua preparação está descrita nos exemplos 34 e 36. O exemplo 37 descreve a preparação de um novo composto de fórmula estrutural Ia2, em que o símbolo Rla representa um grupo 3-trifluorometilo e o símbolo R13 representa um grupo metilo.
No que diz respeito à fórmula estrutural Ib, os compostos conhecidos a seguir indicados são preferenciais para utilização como ingrediente terapeuticamente activo: 4-amino-N-(2,6-dimetoxi-pindina-4-íl)-benzeno-sulfonainida, 4-amino-N-(2-metoxi-6-metil-piridina-4-il)-benzeno-sulfonamida.
Os novos compostos de fórmula estrutural 1b são compostos que satisfazem às fórmulas estruturais Ibi e lb2
em que o símbolo Rlb representa um grupo 4-halogénio, 3-halogénio ou 3-trifluorometilo; o símbolo R5a representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo alquil(Cr -C7)-amino ou dialquil(Ci-C7)-amino; o símbolo R63 representa um átomo de halogénio ou um grupo alquilo(Ci-C7), CF3, alquil(Ci-C7)-ammo ou dialquil(CrC7)-amino, e o símbolo R14 representa um grupo alquilo(Ci-C7), com a restrição de, no caso de o símbolo R6a representar um átomo de halogénio, então 0 símbolo RSa não representar um átomo de hidrogénio, e bem assim os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. São preferíveis os novos compostos de fórmula estrutural Ibj, em que o símbolo R5a representa um átomo de hidrogénio, de cloro ou de bromo ou um grupo metilauimo, etilamino ou dimctilamino, e o símbolo R6* representa um átomo de bromo ou um grupo metilo, metilamino, etilamino ou dimetilamino, com a restrição de no caso de o símbolo R6* representar um átomo de bromo, então o símbolo R5a não representa um átomo de hidrogénio, e a sua preparação está descrita nos exemplos 38-47,51 e 53. São preferíveis os novos compostos de fórmula estrutural Π>2, em que o símbolo Rlb representa um grupo 4-cloro, 3-cloro ou 3-trifluorometilo e o símbolo R14 representa um grupo metilo, e a sua preparação está descrita nos exemplos 48-50.
Os novos compostos de fórmula estrutural Ic são compostos que satisfazem às fórmulas estruturais Ici e Ic2
em que o símbolo Rlc representa um átomo de hidrogénio ou um grupo 4-halogénio, 4--alquilo(Ci-C7), 3-halogénio ou 3-trifluorometilo; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci-C7); o símbolo R7a representa um grupo amino, alquil(Ci-C7)-amino, dialquil(Ci-C7)-amino, mcrcapto, pirrolidina-l-ilo ou azetidina-l-ilo; o símbolo R& representa um grupo amino, alquil(Ci-C7)-amino, dialquil(Ci-C7)-ainino, benzilamino, alcoxi(Ci-C7), pirrolidina-l-ilo ou azetidina-l-ilo e o símbolo R15 representa um grupo alquilo(Ci-C7), com a restrição de, no caso de o símbolo R7a representar um grupo dialquil(Ci-C7)-amino, então o símbolo R83 não representar um grupo alcoxi(Ci-C7) ou dialquil(Ci-C7)-amino, e bem assim os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. São preferíveis os novos compostos de fórmula estrutural Icj, em que o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; o símbolo R7a representa um grupo amino, metilamino, etilamino, propilamino, iso-propilamino, dimetilamino, mercapto, pirrolidina-l-ilo ou azetidina-l-ilo; o símbolo R8® representa um grupo amino, metilamino, etilamino, propilamino, iso-propilamino, dimetilamino, benzilamino, metoxi, pirrolidina-l-ilo ou azetidina-l-ilo, com a restrição de, no caso de o símbolo R7a representar um grupo dimetilamino, então o símbolo R8® não representa um grupo dimetilamino ou metoxi, e a sua preparação está descrita nos exemplos 1-25. São preferíveis os novos compostos de fórmula estrutural IC2, em que o símbolo Rlc representa um átomo de hidrogénio ou um grupo 4-flúor, 4-cloro, 4--metilo, 4-terc-butilo, 3-cloro ou 3-trifluorometilo e o símbolo R15 representa um grupo metilo, e a sua preparação está descrita nos exemplos 27-33.
Os novos compostos de fórmula estrutural Id são compostos que satisfazem às fórmulas estruturais Id7 e Id2
νη2
Id em que
o símbolo Rld representa um grupo 3-trifluorometilo, 4-trifluorometilo, 3-halogénio ou 4-halogénio e os símbolos R98 e R10a representam grupos alqwl(Ci-C7)-amino; e bem assim os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
No exemplo 26 está descrita a preparação de um novo composto de fórmula estrutural Idi, em que os símbolos R% e R10a representam grupos metilamino.
De igual modo os compostos de fórmula estrutural Ie também são novos
OaS^ ^R2
R
Ie em que os símbolos R1, R2, R11, R12 c a possuem as significações definidas a propósito da fórmula estrutural I. A preparação destes novos compostos estão descritos no exemplo 52. 14
Os compostos de fórmula estrutural I e os seus sais, porquanto não sejam conhecidos e a sua preparação já tenha sido descrita, podem ser preparados de um modo conhecido a partir de um composto de fórmula estrutural Π
14 O II
em que o símbolo Rls possui as significações definidas a propósito do símbolo R1 ou representa um grupo amino protegido e o símbolo X representa um átomo de halogénio ou um grupo -NHY, em que Y representa um metal alcalino, por exemplo, sódio ou potássio, e nomeadamente fazendo reagir um composto de fórmula estrutural Π, em que o símbolo X representa um átomo de halogénio, a) com um composto de fórmula estrutural nh2
-R- 3 > ma r4j em que o símbolo R3s representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo alcoxi(Ci-C7), amino protegido ou alquil(Ci-C7)-amino protegido e o símbolo R4s representa um grupo amino protegido ou um grupo alquil(Ci-C7)-amino protegido, e separando o grupo de protecção do radical amino; ou b) com um composto de fórmula estrutural 15
ί-··' ΝΗ-
R
R5* III b em que ο símbolo R5s representa um átomo de halogénio e o símbolo R6s representa um átomo de halogénio ou um grupo alquilo(Ci-C7) ou CF3, tratando o produto de reacção facultativamente com alquil(Ci-C7)-amina ou dialquil(Ci-C7)--amina e separando o grupo de protecção do radical amino; ou c) com um composto de fórmula estrutural
em que o símbolo R7s representa um grupo mercapto e o símbolo R& representa um grupo amino, alquil(Ci-C7)-amino, dialquil(Ci-C7)-aniino, benzilamino, alcoxi(Ci-C7), pirrolidina-l-ilo ou azetidina-l-ilo, e separando depois faculta-tivamente o grupo de protecção do radical amino; ou d) fazendo reagir um composto de fórmula estrutural Π, em que o símbolo X representa um grupo -NHY, com um composto de fórmula estrutural
Hal R
IHd „71 em que o símbolo R7s representa um grupo amino, alquQ(Cj-C7)-amino, dialquil(Cj-C7)-ammo, pirrolidina-l-ilo ou azetidina-l-ilo o símbolo R8s representa um átomo de halogénio, e submetendo depois o produto de rcacção, facultativamente, a tratamento com um composto seleccionado entre o conjunto constituído por alquil(Ci-C7)-anmia, dialquil(Ci-C7)-amina, azetidina, pirrolidina ou um alcoolato; ou e) fazendo reagir um composto de fórmula estrutural H, em que o símbolo X representa um átomo de halogénio, com um composto de fórmula estrutural nh2
em que o símbolo Rlls representa um átomo de hidrogénio ou halogénio e o símbolo R12 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci-C7), e efectuando depois, facultativamente, a sua redução para se obter um composto de fórmula estrutural Ie, em que o símbolo a representa uma ligação dupla, ou então f) fazendo reagir um composto de fórmula estrutural
,IOs em que os símbolos R98 e R10s representam grupos alcoxi(Ci-C7), com um composto (alquil inferiorj-amina ou
g) fazendo reagir uma sulfadimctoxina de fórmula estrutural V
V
em que os símbolos R7s e R& representam grupos alcoxi(Ci-C7), com uma alquil(Ci-C7>amina e h) se desejado, converter um composto de fórmula estrutural I num seu sal farmaceu-ticamente aceitável.
Todas as variantes do processo aqui referidas podem ser executadas de um modo conhecido.
Para a preparação de compostos de fórmula estrutural Ia fez-se reagir entre si, de forma conveniente, os compostos de partida de fórmulas estruturais Π e ILla, à temperatura ambiente e num solvente adequado, por exemplo, a piridina.
Para efectuar a alquilação do grupo amino é possível fazer reagir o grupo amino protegido, por exemplo, com um iodeto de alquilo inferior.
Como exemplo de um grupo adequado de protecção do radical amino refere-se o grupo acetilo.
Efectua-se a separação do grupo de protecção do radical amino por adição de uma base (v.g. NaOH) e aquecimento ao refluxo.
No caso dos compostos de fórmula estrutural Ia efectua-se a separação dos grupos de protecção respectivamente no último passo de reacção.
Para a preparação dos compostos de fórmula estrutural Ib fez-se reagir entre si, de forma conveniente, os compostos de partida de fórmulas estruturais II (X — halogénio) e IHb, a uma temperatura compreendida entre 20°C-80°C e de preferência à temperatura de 60°C, num solvente adequado, por exemplo, a piridina.
Para a preparação dos compostos de fórmula estrutural Ic fez-se reagir os compostos dc partida de fórmula estrutural Π QC — halogémo) com os compostos de fórmula estrutural TTIc.
Efectua-se a separação do grupo de protecção do radical amino por tratamento com uma base, tal como descrito supra. O produto da reacção do composto de fórmula estrutural Π com um composto de fórmula estrutural Hlb, por exemplo, a 4-amino-N-(2,6-dibromo-piridiria-4-il)-benzeno-sulfonarnida, pode ser utilizado para a preparação de compostos de fórmula estrutural Ib, em que o símbolo R5 representa um átomo de halogémo ou um grupo alquil(Ci-C7>-ammo ou dialquil(Ci-C7)--amino e o símbolo R6 representa um grupo dqufl(Ci-C7)-amiiio ou dialquil(Ci-C7)-amino, por reacção com uma alquil(Q-C7)-amina ou dialquil(Ci-C7)-amma a uma temperatura compreendida entre 60°C e 200°C.
Para a preparação de compostos de fórmula estrutural L, em que o símbolo R2 representa um grupo alquiloíCj-C?), é possível fazer reagir uma sulfonamida adequada com diazometano de um modo conhecido (exemplo 19).
Os materiais de partida necessários para a preparação dos compostos de fórmula estrutural I são compostos conhecidos ou então podem ser preparados por analogia com processos conhecidos. Estas reacções são conhecidas pelos especialistas na matéria. A ligação dos compostos de fórmula estrutural I de acordo com a presente invenção aos receptores 5-HT6 é tal como a seguir se descreve.
Foram utilizadas membranas obtidas a partir de células HEK 293, as quais foram transfectadas com receptores 5-HT6 de ratos.
As células foram purificadas submetendo-as a duas operações de centrifugação (10 minutos a 3000 g) em tampão fosfato-solução de cloreto de sódio. Colocou-se o agregado Ρ Ρ celular em suspensão numa solução gelada constituída por tampão Tris 50 mM-HCl, MgCfe 10 mM, EDTA 0,5 mM e fluoreto de fenilmetílsulfomlo 0,1 mM e depois homogeneizou-se (homogeneizador ‘ΡοΙγΙτση’, 15 segundos à velocidade máxima). Incubou-se o homogeneizado durante 10 minutos a 37°C e depois centnfugou-se (20 minutos a 20 000 g). Colocou-se o agregado celular novamente em suspensão na solução de tampão Tris anterior. Obteve-se uma concentração celular de 4 x 107 células/mL. Tomou-se partes do homogeneizado, em aliquotas de 1 mL cada, e congelou-se a -80°C.
Para determinar a afinidade da substância de teste para o receptor 5-HT6 realizou-se uma experiência de deslocamento. Para executar o teste descongelou-se o homogeneizado e colocou-se em suspensão numa solução tampão (pH 7,4) constituída por tampão Tris 50 mM--HC1, MgCl2 5 mM, pargilina a 10-5 M e ácido ascórbico a 0,1%. Efectuou-se a incubação a 37°C durante 1 hora de 100 pL da suspensão membranar, 50 pL de [3HJ-LSD (actividade específica de 85 Ci/mmol, concentração final 1 nM) e 50 pL de solução da substância de teste. Submeteu-se a respectiva substância de teste a uma análise em 7 concentrações diferentes, desde IO'10 M a ΙΟ"4 Μ. A reacção de ligação da substância de teste foi interrompida por filtração através de um filtro GF/B da Whatmann. Lavou-se o filtro com 2x2 mL de tampão Tris-HCl (50 mM, pH 7,4) e mediu-se a radioactividade do filtro por espectroscopia de cintilação em 2 mL de solução de cintilação. Todos os testes foram realizados em triplicado e repetidos três vezes.
Deteiminou-se então o valor pKi (pKi —logioKi) das substâncias examinadas. O valor Ki está definido na equação seguinte:
Ki = d 50
HKD 1 + estando o valor (¾ daquelas concentrações dos compostos examinados indicados em nM, sendo deslocados 50% dos ligandos ligados ao receptor. O símbolo [L] designa a concentração dos ligandos e o valor KD a constante de dissociação dos ligandos.
Os compostos de acordo com a presente invenção têm uma afinidade selectiva para os receptores 5-HT6 com um valor Ki inferior a 1,6 μΜ.
Os compostos de fórmula estrutural I e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula estrutural I podem ser utilizados como medicamentos, v.g. sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas por via oral, v.g. sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina mole ou dura, soluções, emulsões ou suspensões. Também é possível administrá-los por via rectal, v.g. sob a forma de supositórios, ou parentética, v.g. sob a forma de soluções injectáveis.
Para o fabrico de preparações farmacêuticas é possível misturar os compostos de fórmula estrutural I ou os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula estrutural I com excipientes orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente inertes. Como exemplos de tais excipientes para a preparação v.g. de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura refere-se a lactose, o amido de milho ou seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais e semelhantes. Para a preparação de cápsulas de gelatina mole utiliza-se como excipientes, v.g. os seleccionados entre óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e outros que tais. Dependendo da natureza do ingrediente activo, em geral não é necessário nenhum excipiente para as cápsulas de gelatina mole. Para a preparação de soluções e xaropes utiliza-se como excipientes v.g. água, polióis, glicerina, óleos vegetais e não só. Para a preparação de supositórios utiliza-se como excipientes, por exemplo, óleos naturais ou sintéticos, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos ou líquidos, etc..
As composições farmacêuticas ainda podem conter agentes conservantes, diluentes, agentes estabilizadores, agentes reticukuiíes, emulsionantes, cdulconmtes, corantes, aromatizantes, sais para modificar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. Também podem conter outras substâncias valiosas sob o ponto de vista terapêutico.
Um medicamento que contenha um composto de fónnula estrutural I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um excipiente farmaceuticamente inerte constitui igualmente um objecto da presente invenção e bem assim um processo para a sua preparação, o qual é caracterizado pelo lacto de se formular, enquanto substâncias valiosas, um ou vários compostos de fórmula estrutural 1 e/ou os seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis conjuntamente com um ou vários excipientes farmaceuticamente inertes numa forma de apresentação galénica.
De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula estrutural I e os seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados para o tratamento ou para a prevenção de perturbações do sistema nervoso central, tais como depressões, psicoses, esquizofrenia, perturbações neurológicas, dificuldades de memorização, doença de Parkinson, doença de Huntington, e para a preparação dos medicamentos correspondentes. A dosagem pode variar dentro de amplos limites e naturalmente depende dos dados individuais de cada caso isolado. Para administração por via oral é adequada uma dose diária compreendida no intervalo entre cerca de 0,01 mg e 1000 mg de um composto de fónnula estrutural I ou a quantidade correspondente de um seu sal farmaceuticamente aceitável, embora o limite superior acima indicado possa ser ultrapassado, se tal for conveniente.
Os exemplos seguintes pretendem elucidar melhor a presente invenção. Não se pretende limitar o seu âmbito de nenhum modo.
Exemplo 1 4-Aminn-N-f2-ammo 6 metilamino-pirimidina-4-ilVbenzeno-sulfonamida
Durante 8 horas agitou-se à temperatura de 140°C uma quantidade de 0,98 g (0,006 mol) de 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina e 3,03 g (0,012 mol) de sal potássico de N-(4-sulfamoíl--fenil)-acetamida em 10 mL de 1 -metil-2-pirrolidona. Removeu-se o solvente por destilação sob vácuo intenso, repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo/água, saturou-se a fase inorgânica com cloreto de sódio e removeu-se o acetato de etilo restante, dissolvido na fase aquosa, por destilação num evaporador rotativo. Acidificou-se a fase aquosa com HC1 IN, filtrou-se por sucção os cristais que precipitaram e lavou-se com água. Após a secagem obteve-se 1,37 g (67%) de N-[4-(2-amino-6-cloro-pirimidina-4-il-sulfamoíl)-fenil]-acetamida com o aspecto de cristais bege; p.f.: 272°C-273°C (dec.).
Dissolveu-se 0,885 g (0,0026 mol) de N-[4-(2-amino-6-cloro-pirimidina-4-il-sulfamoíl)--fenil]-acetamida em 31 mL de NaOH 0,5N e aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas. Extraiu-se com acetato de etilo, saturou-se a fase aquosa com cloreto de sódio e removeu-se o acetato de etilo restante por destilação num evaporador rotativo. Depois acidificou-se a fase aquosa com HC1 3N e filtrou-se por sucção o precipitado resultante. Após a secagem obteve-se 0,76 g (86%) de 4-ammo-N-(2-amino-6-cloro-pirimidina-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais bege; p.f.: > 265°C (dec.).
Dissolveu-se 0,527 g (0,00176 mol) de 4-amino-N-(2-amino-6-cloro-pirimidina-4-il)--benzeno-sulfonamida em 22 mL (0,176 mol) de metilamina 8 M em etanol e agitou-se durante 16 horas à temperatura de 130°C numa autoclave. Filtrou-se a suspensão resultante, dissolveu-se o filtrado em metanol, tratou-se com carvão activado, filtrou-se e eliminou-se o solvente. Preparou-se uma suspensão do resíduo em etanol e filtrou-se. Obteve-se 0,055 g (10%) de 4-amino-N-(2-amino-6-metflamino-pirimidina-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de distais bege; p.f.: 285°C (dcc.).
Exemplo 2 4-Amino-N-12-aimno-6-etilamino-pirimidina-4-ilVbenzeno-sulfonamida
Dissolveu-se 0,50 g (0,00167 mol) de 4-amino-N-(2-amino-6-cloro-pÍrimidina-4-il)--benzeno-sulfonamida e 11 mL (0,167 mol) de etilamina em 20 mL de etanol e agitou-se durante 4 horas à temperatura de 130°C numa autoclave. Eliminou-se o solvente da mistura de reacção, colocou-se o resíduo em suspensão em 5 mL de etanol e tratou-se durante 15 minutos em banho de ultra-sons. Filtrou-se o precipitado, dissolveu-se em 10 mL de NaOH 0,1 N e filtrou-se. Ajustou-se o valor do pH do filtrado para 6 com HC10,1N. Filtrou-se o precipitado por sucção, lavou-se com água e secou-se. Obteve-se 0,271 g (53%) de 4-amino--N-(2-amino-6-etdamino-pirimidina-4-il)-benzeno-sulfcttiamida com o aspecto de cristais bege; p.f.: 272°C-274°C.
Exemplo 3 4-Amino-N-(2-amino-6-benzilammo-pirimidina-4-il>benzeno-sutfonamida
Dissolveu-se 0,30 g (0,001 mol) de 4-amino-N-(2-amino-6-cloro-pirimidina-4-il)--benzeno-sulfonamida e 11 mL (0,1 mol) de benzilamina em 15 mL de etanol e agitou-se durante 3 horas à temperatura de 130°C numa autoclave. Eliminou-sc o solvente da mistura de reacção, colocou-se o resíduo em suspensão em 5 mL de etanol e tratou-se durante 15 minutos em banho de ultra-sons. Filtrou-se o precipitado, dissolveu-se em 10 mL de NaOH 0,1N e filtrou-se. Ajustou-se para 6 o valor do pH do filtrado com HC10,1N. Filtrou-se por sucção o precipitado, lavou-se com água e secou-se. Obteve-se 0,15 g (41%) de 4-amino-N-(2-amino--6-benzdamino-pirimidina-4-il)-benzeno-siilfonaxmda com o aspecto de cristais bege; p.f.: 221°C (dec.).
Exemplo 4 4-Ammo-N-(2.6-bis-meti1ammo-pmmidina-4-iiybenzeno-sulfonamida
Dissolveu-se 5,0 g (0,016 mol) de sulfadimetoxina em 60 mL de uma solução etanólica a 33% de metilamina e agitou-se durante 30 horas à temperatura de 150°C numa autoclave. Deixou-se arrefecer, eliminou-se completamente o solvente, triturou-se durante 2 horas com 70 mL de metanol e filtrou-se por sucção. Obteve-se 4,2 g (84%) de 4-amino-N-(2,6-bis--metdamino-pirimidina-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais cinzentos; p.f.: 303°C-305°C.
Misturou-se 11,5 g (0,0373 mol) de 4-amino-N-(2,6-bis-metilamino-pirimidina-4-il)--benzeno-sulfonamida com 11,5 mL de uma solução aquosa a 25% de ácido clorídrico e agitou-se durante 1 hora à temperatura de 0°C. Evaporou-se completamente o solvente e deixou-se o resíduo recristalizar a partir de etanol/éter dietQico. Obteve-se 11,8 g (89%) de cloridrato de 4-ammo-N-(2,6-bis-metilamino-pirimidina-4-il)-benzeno-sulfonamida (1:1,8) com o aspecto de cristais amarelos brilhantes; p.f.: 175°C-250°C (dec.).
Exemplo 5 4-Amino-N-f6-driammo-2-metflammo-pirinudnra-4-flVbenzeno-sulfonamida
Durante 8 horas agitou-se à temperatura de 140°C uma quantidade de 2,0 g (0,011 mol) de (4,6-dicloropirimidina-2-il)-metilamina e 5,67 g (0,022 mol) de sal potássico de N-(4-sulfamoíl--fenil)-acetamida em 10 mL de 1 -metil-2-pirrolidona. Depois removeu-se o solvente por destilação sob vácuo intenso, repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo/água, saturou-se a fase inorgânica com cloreto de sódio e removeu-se o acetato de etilo, que permaneceu dissolvido na fase aquosa, por destilação num evaporador rotativo. Acidificou-se a fase aquosa com HC1 IN, filtrou-se por sucção os cristais que precipitaram e lavou-se com água. Após a secagem obteve-se 2,72 g (68%) de N-[4-(6-cloro-2-metilarnino-pinmidina-4-il-sulfamoil>fenil]-acetamida com o aspecto de cristais bege; p.f.: > 240°C (dec.).
Dissolveu-se 2,7 g (0,008 mol) de N-[4-{6-cloro-2-metilammo-pirimidina-4-il-sulfamoí])--fenil]-acetamida em 76 mL de NaOH IN e aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas. Extraiu-se com acetato de etilo, saturou-se a fase aquosa com cloreto de sódio e removeu-se o acetato de etilo restante por destilação num evaporador rotativo. Depois acidificou-se a fase aquosa com HC13N e filtrou-se por sucção o precipitado resultante. Após a secagem obteve-se 2,12 g (89%) de cloridrato de 4-amino-N-(6-cloro-2-metilamino-pirimidina-4-il)-benzeno-sulfonamida (1:1,9) com o aspecto de cristais brancos; EM (ISN): me/e = 312 (CnHnClNsCbS').
Dissolveu-se 0,314 g (0,001 mol) de 4-amino-N-(6-cloro-2-metilamino-pirimidina-4--il)-benzeno-sulfonamida e 6,6 mL (0,1 mol) de etilamina em 15 mL de etanol e agitou-se durante 3 horas à temperatura de 130°C numa autoclave. Eliminou-se o solvente da mistura de reacção, colocou-se o resíduo em suspensão em 8 mL de etanol e tratou-se durante 15 minutos em banho de ultra-sons. Filtrou-se o precipitado, dissolveu-se em 10 mL de NaOH 0,1N e filtrou-se. Ajustou-se para 6 o valor do pH do filtrado com HC1 0,1N. Filtrou-se por sucção o precipitado, lavou-se com água e secou-se. Obteve-se 0,18 g (56%) de 4-amino-N--(6-etilainino-2-metilamino-piiiimdina-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais brancos; p.f.: 252°C (dec.).
Exemplo 6 4-Amino-N -(6-isopropi1 amino-2-mctilamino-pirimidina/l -ilVbenzeno-gulfonamida
Dissolveu-se 0,314 g (0,001 mol) de 4-amino-N-(6-cloro-2-metdamino-pirimidma-4--il)-benzeno-sulfonamida e 6,6 mL (0,1 mol) de etilamina em 15 mL de etanol e agitou-se durante 3 horas à temperatura de 130°C numa autoclave. Eliminou-se o solvente da mistura de reacção, colocou-se o resíduo em suspensão em 8 mL de etanol e tratou-se durante 15 minutos em banho de ultra-sons. Filtrou-se o precipitado, dissolveu-se em 10 mL de NaOH 0,1N e filtrou-se. Ajustou-se para 6 o valor do pH do filtrado com HC10,1N. Filtrou-se por sucção o precipitado, lavou-se com água e secou-se. Obteve-se 0,12 g (36%) de 4-amino-N--(6-isopropilamino-2-metilamino-pirimidina-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais bege; p.f.: 240°C (dec.).
Exemplo 7 4-Amino-N-(6-dimetilamino-2-metilanuno-oirin»dina-4-iiybenzeno-sulfonamida
Dissolveu-se 0,314 g (0,001 mol) de 4-amino-N-(6-cloro-2-metilanmo-pirimidina-4--il)-benzeno-sulfonamida e 18 mL (0,1 mol) de dimetilamina em etanol (5,6 M) e agitou-se durante 4 horas à temperatura de 130°C numa autoclave. Eliminou-se o solvente da mistura de reacção, colocou-se o resíduo em suspensão em 5 mL de etanol e tratou-se durante 15 minutos em banho de ultra-sons. Filtrou-se o precipitado, dissolveu-se em 10 mL de NaOH 0,1N e filtrou-se. Ajustou-se para 6 o valor do pH do filtrado com HC1 0,1N. Filtrou-sc por sucção o precipitado, lavou-se com água e secou-se. Obteve-se 0,30 g (78%) de 4-amino-N--(6-dimetilamino-2-metilamino-pirimidma-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais bege; p.f.: > 300°C (dec.). / J 27
Exemplo 8 4-Aiiiino-N-(6-azgridina-l-il-2-mctdammo-piriimdma-4-ilVbenzeno-fadfoT>armda
Dissolveu-se 0,314 g (0,001 mol) de 4-ammo-N-(6-cloro-2-metUamino-pirimidina-4--il)-benzeno-sulfonamida e 1,0 mL (0,015 mol) de trimetilenimina em 20 mL de etanol e agitou-se durante 4 horas à temperatura de 130°C numa autoclave. Eliminou-se o solvente da mistura de reacção, colocou-se o resíduo em suspensão em 5 mL de etanol e tratou-se durante 15 minutos em banho de ultra-sons. Filtrou-se o precipitado, dissolveu-se em 10 mL de NaOH 0,1N e filtrou-se. Ajustou-se para 6 o valor do pH do filtrado com HC10,1N. Filtrou-se por sucção o precipitado, lavou-se com água e secou-se. Obteve-se 0,24 g (72%) de 4-amino--N-(6-azetidim-l-il-2-metilamino-pirimidina-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais brancos; p.f.: 295°C-296°C.
Exemplo 9 4-Amino-N-í2-metilamino-6-pirrolidina-l-il-pirimidina-4-ilVbenzeno-sulfonainida
Dissolveu-se 0,314 g (0,001 mol) de 4-amino-N-(6-cloro-2-metilamino-pirimidina-4- -il)-benzeno-sulfonamida e 2,5 mL (0,015 mol) de pirrolidina em 20 mL de etanol e agitou-se durante 4 horas à temperatura de 130°C numa autoclave. Eliminou-se o solvente da mistura de reacção, colocou-se o resíduo em suspensão em 5 mL de etanol e tratou-se durante 15 minutos em banho de ultra-sons. Filtrou-se o precipitado, dissolveu-se em 150 mL de NaOH IN e filtrou-se. Ajustou-se para 6 o valor do pH do filtrado com HC1 IN. Filtrou-se por sucção o precipitado, lavou-se com água e secou-se. Obteve-se 0,22 g (63%) de 4-amino-N-(2--metilamino-6-pirrolidina-1 -il-piriniidina-4-il)-ben2eno-sulfonamida com o aspecto de cristais bege; p.f.: > 300°C.
Exemplo 10 4-Amino-N-(2-etilarTiim>-6-[iietilamino-pirimidina-4-ilVbcnzcno-sulfonamida
Durante 8 horas agitou-se à temperatura de 140°C uma quantidade de 2,0 g (0,011 mol) de (4,6-dicloropirimidina-2-il)-etilamina e 5,67 g (0,022 mol) de sal potássico de N-(4-sulfamoíl--fenil)-acetamida em 10 mL de l-metil-2-pirrolidona. Depois removeu-se o solvente por destilação sob vácuo intenso, repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo/água, saturou-se a fase inorgânica com cloreto de sódio e removeu-se o acetato de etilo, que permanecia dissolvido na fase aquosa, por destilação num evaporador rotativo. Acidificou-se a fase aquosa com HC1 IN, filtrou-se por sucção os cristais que precipitaram e lavou-se com água. Após a secagem obteve-se 2,88 g (75%) de N-[4-(6-cloro-2-etUamino-pirimidina-4-il-sulfamoíl)-fenil]-acetamida com o aspecto de cristais bege, composto este que foi utilizado directamente no passo subsequente.
Dissolveu-se 2,88 g (0,0075 mol) de N-[4-(6-cloro-2-etilamino-pirimidina-4-il-sulfamoíl)--feníl]-acctanuda em 76 mL de NaOH IN e aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas. Extraiu-se com acetato de etilo, saturou-se a fase aquosa com cloreto de sódio e removeu-se o acetato de etilo restante por destilação num evaporador rotativo. Depois acidificou-se a fase aquosa com HC1 3N e filtrou-se por sucção o precipitado resultante. Após a secagem obteve-se 2,2 g (90%) de 4-amino-N-(6-cloro-2-etilamino-pirimidma-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais brancos; p.f.: 172°C-173°C.
Dissolveu-se 0,1 g (0,00031 mol) de 4-amino-N-(6-cloro-2-etilamino-piriimdina-4-iJ)--benzeno-sulfonamida em 20 mL de etanol e agitou-se numa autoclave com 0,6 mL (0,0043 mol) de trimeblamina e 0,1 g (0,0015 mol) de cloridrato de metilamina durante 4 horas à temperatura de 130°C. Eliminou-se o solvente da mistura de reacção, colocou-se o resíduo '29 em suspensão em 5 mL de etanol e tratou-se durante 15 minutos em banho de ultra-sons. Filtrou-se o precipitado, dissolvcu-se em 150 mL de NaOH IN e fíltron-se. Ajustou-se para 6 o valor do pH do filtrado com HC10,1N. Filtrou-se por sucção o precipitado, lavou-se com água e secou-se. Obteve-se 0,053 g (54%) de 4-amino-N-(2-etilamino-6-metilamino-pirimidina-4--il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais bege; p.f.: 261°C-263°C.
Exemplo 11 4-Amino-N-(2.6-bis-etilamino-pirimidma-4-dVbenzeno-sulfonaTnida
Dissolveu-se 1,50 g (0,00483 mol) de sulfadimetoxina em 25 mL de etanol, misturou-se com 12,5 mL (0,193 mol) de etilamina fria e agitou-se durante 24 horas à temperatura de 180°C numa autoclave. Deixou-se arrefecer e eliminou-se completamente o solvente. Colocou-se o resíduo em suspensão em 150 mL de etanol quente e filtrou-se por sucção. Obteve-se 0,79 g (48%) de 4-amino-N-(2,6-bis-etilamino-piriinidina-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais bege brilhantes; p.f.: 245°C-250°C.
Dissolveu-se 0,79 g (0,00234 mol) de 4-amino-N-(2,6-bis-etUamino-pirimidina-4-il)--benzeno-sulfonamida em 150 mL de metanol, misturou-se com 2,0 mL (0,0070 mol) de uma solução etanólica de ácido clorídrico 3,5N e agitou-se durante 2 horas à temperatura de 0°C. Eliminou-se completamente o solvente da solução e deixou-se o resíduo recristalizar a partir de etanol/éter dietílico. Obteve-se 0,61 g (70%) de cloridrato de 4-amino-N-(2,6-bis-etilamino--piriinidina-4-il)-benzeno-sultonanuda com o aspecto de cristais amarelos brilhantes; p.f.: 197°C-208°C. ' 30
Exemplo 12 4-Apimo-N^2-etilammo-6-Í30prcmilainino-pirimidina-4-ilVbenzeno-sulfonamida
Dissolveu-se 0,5 g (0,0015 mol) de 4-amino-N-(6-cloro-2-etilarmno-pirirnidina-4-il}--benzeno-sulfonamida em 20 mL de etanol e agitou-se numa autoclave com 13 mL (0,15 mol) de isopropilamina, durante 4 horas à temperatura de 130°C. Eliminou-se o solvente da mistura de reacção, colocou-se o resíduo em suspensão em 5 mL de etanol e tratou-se durante 15 minutos em banho de ultra-sons. Filtrou-se o precipitado, dissolveu-se em 10 mL de NaOH 0,1N e filtrou-se. Ajustou-se para 6 o valor do pH do filtrado com HC10,1N. Filtrou-se por sucção o precipitado, lavou-se com água e secou-se. Obteve-se 0,20 g (37%) de 4-amino-N--(2-etilamino-6-isopropi]asinino-pirimidina-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais brancos; p.f.: 258°C-259°C.
Exemplo 13 4-Amino-N-(6-dimetilamino-2-etilamino-pirmiidina-4-ilVbenzeno-sulfonaxmda
Dissolveu-se 0,5 g (0,0015 mol) de 4-amino-N-(6-cloro-2-etilainino-pirimidina-4-il)- -benzeno-sulfonamida em 20 mL de dimetilamina a 33% em etanol e agitou-se numa autoclave durante 4 horas à temperatura de 130°C. Eliminou-se o solvente da mistura de reacção, colocou-se o resíduo em suspensão em 5 mL de etanol e tratou-se durante 15 minutos em banho de ultra-sons. Filtrou-se o precipitado, dissolveu-se em 10 mL de NaOH 0, IN e filtrou-se. Ajustou-se para 6 o valor do pH do filtrado com HC10,1N. Filtrou-se por sucção o precipitado, lavou-se com água e secou-se. Obteve-se 0,426 g (83%) de 4-ammo-N-(6-dimetilarnino-2--etilamino-pirimidma-4-il)-benzeno-sulfonarnida com o aspecto de cristais brancos; p.f.: 301°C-302°C.
Exemplo 14 4-Amino-N-fó-azcti<lina-1-il-2-etilaminopmmidina^-iiybenzenosulfonamida
Dissolveu-se 0,3 g (0,00915 mol) de 4-amino-N-(6-cloro-2-etdainmo-piriimdma-4-il)--benzeno-sulfonamida em 20 mL de etanol, misturou-se com 0,93 mL (0,0137 mol) de trimetflemmina e agitou-se numa autoclave durante 4 horas à temperatura de 130°C. Elimmou-se o solvente da mistura de reacção, colocou-se o resíduo em suspensão em 5 mL de etanol e tratou-se durante 15 minutos em banho de ultra-sons. Filtrou-se o precipitado, dissolveu-se em 10 mL de NaOH 0,1N e filtrou-se. Ajustou-se para 6 o valor do pH do filtrado com HC1 0,1N. Filtrou-se por sucção o precipitado, lavou-se com água e secou-se. Obteve-se 0,248 g (78%) de 4-amino-N-(6-azetidina-l-il-2-etilamino-pirimidina-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais brancos; p.f.: 292°C-293°C.
Exemplo 15 4-Amino-N-12.6-bis-propilamino-pirimidina-4-il)-benzeno-sulfonamida
Colocou-se 1,50 g (0,00483 mol) de sulfadimetoxina em suspensão em 20 mL de etanol, misturou-se com 16 mL (0,193 mol) de propilamina e agitou-se durante 65 horas à temperatura de 140°C numa autoclave. Deixou-se arrefecer e filtrou-se por sucção os cristais que precipitaram ao fim de 24 horas. Obteve-se 0,75 g (50%) de 4-amino-N-(2,6-bis-propilamino-pirimidina-4-il)--benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais bege brilhantes; p.f.: 211°C-215°C.
Dissolveu-se 0,75 g (0,00205 mol) de 4-amino-N-(2,6-bis-propilamino-pirimidina-4--il)-benzeno-sulfonamida em 100 mL de metanol, misturou-se com 1,75 mL (0,0062 mol) de uma solução etanólica de ácido clorídrico 3,5N e agitou-se durante 2 horas à temperatura de 0°C. Eliminou-se completamente o solvente da solução e deixou-se o resíduo recristalizar a partir de etanol/éter dietílico. Obteve-se 0,68 g (82%) de cloridrato de 4-amino-N-(2,6-bis--propilammo-piiimidina-4-il)-benzcno-sulfonamida com o aspecto de cristais bege; p.£: 189°C-195°C.
Exemplo 16 4-Amino-N-(' 6-etilamino-2-i sopropilamino-piriimdma-4-ilVbenzeno-sulfonarriida
Durante 8 horas agitou-se à temperatura de 140°C uma quantidade de 2,42 g (0,0117 mol) de (4,6-dicloropirinudina-2-U)-etilamina e 5,0 g (0,020 mol) de sal potássico de N-(4-sulfamoíl--fenil)-acetamida em 10 mL de l-metil-2-pirrolidona. Depois removeu-se o solvente por destilação sob vácuo intenso, repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo/água, saturou-se a fase inorgânica com cloreto de sódio e removeu-se o acetato de etilo, que permanecia dissolvido na fase aquosa, por destilação num evaporador rotativo. Acidificou-se a fase aquosa com HC1 IN, filtrou-se por sucção os cristais que precipitaram e lavou-se com água. O produto obtido foi utilizado directamente, sem qualquer secagem, no passo subsequente.
Dissolveu-se o material impuro, obtido no passo descrito supra, em 100 mL de NaOH IN e aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas. Extraiu-se com acetato de etilo, saturou-se a fase aquosa com cloreto de sódio e removeu-se o acetato de etilo restante por destilação num evaporador rotativo. Depois acidificou-se a fase aquosa com HC13N e filtrou-se por sucção o precipitado resultante. Após a secagem obteve-se 2,22 g (55%, em relação à (4,6-dicloro-pirirmdma-2-n)-etflaimna utilizada no passo anterior) dc 4-amino-N-(6-cloro-2-isopropilanmio--pirimidina-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais brancos; p.f.: 94°C-95°C.
Dissolveu-se 0,1 g (0,000293 mol) de 4-amino-N-(6-cloro-2-isopropilamino-pirimidina-4--il)-benzeno-sulfonamida em 20 mL de etanol, misturou-se com 1,93 mL (0,0293 mol) de
etilamina e agitou-se numa autoclave durante 4 horas à temperatura de 130°C. Eliminou-se o solvente da mistura de reacção, colocou-se o resíduo em suspensão em 5 mL dc ctanol e tratou-se durante 15 minutos em banho de ultra-sons. Removeu-se o precipitado por filtração, dissolveu-se em 10 mL de NaOH 0,1N e filtrou-se. Ajustou-se para 6 o valor do pH do filtrado com HC10,1N. Filtrou-se por sucção o precipitado, lavou-se com água e secou-se. Obteve-se 0,044 g (43%) de 4-amino-N-(6-etilamino-2-isopropilamino-pirimidina-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais brancos; p.f.: 266°C-267°C.
Exemplo 17 4-Amino-N-f2^imeti1amino-6-metilamino-DÍrimidina-4-ilVbenzeno-sulfonaniida
Dissolveu-se 0,5 g (0,00153 mol) de 4-anúno-N-(2-dimetdamino-6-cloro-pirimidina--4-il)-benzeno-sulfonamida em 20 mL (0,176 mol) de metílamina 8M dissolvida em etanol e agitou-se numa autoclave durante 4 horas à temperatura de 130°C. Eliminou-se o solvente da mistura de reacção e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com metanol/diclorometano a 1:19. Obteve-se 0,10 g (21%) de 4-amino--N-(2-dimetilamino-6-metdamino-pirimidina-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais bege; p.f.: 253°C-254°C.
Exemplo 18 4-Aminn-N-r2-dimetilamino-6-eti1amino-pirimidma-4-ilVbenzeno-sulfonamida
Dissolveu-se 0,2 g (0,00061 mol) de 4-ammo-N-(6-cloro-2-dimetilamino-pirimidina--4-il)-benzeno-sulfonamida em 20 mL de etanol, misturou-se com 4,2 mL (0,061 mol) de etilamina e agitou-se numa autoclave durante 4 horas à temperatura de 130°C. Eliminou-se o solvente da mistura de reacção, colocou-se o resíduo em suspensão em 5 mL de etanol e tratou-se durante 15 minutos em banho dc ultra-sons. Filtrou-se o precipitado, dissolveu-se em 10 mL de NaOH 0,1N e filtrou-se. Ajustou-se para 6 o valor do pH do filtrado com HC10,1N. Filtrou-se por sucção o precipitado, lavou-se com água e secou-se. Obteve-se 0,082 g (40%) de 4-amino-N-(2-dimetilammo-6-etilamino-pirimidina-4-il)-ben2jeno-sulfonamida com o aspecto de cristais bege; p.f.: 237°C-238°C.
Exemplo 19 4-Amino-N-('2.6-bis-metilamino-pirimidina-4-ilVN-metil-benzeno-sulfonamida
Dissolveu-se 0,65 g (0,0021 mol) de 4-amino-N-(2,6-bis-metilammo-pirimidina-4-il)--benzeno-sulfonamida numa mistura de 100 mL de metanol e 400 mL de dimetilformamida e misturou-se com 60 mL de uma solução de diazometano em éter dietQico. Agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente, removeu-se o solvente por destilação e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de 50 g de Si02, utilizando como eluente metanol a 5% em cloreto de metileno. Obteve-se 0,24 g (35%) de 4-amino-N-(2,6-bis-metflamino-oirimidina-4-il)-N--metil-benzeno-sulfonamida com o aspecto de um sólido amarelo; p.f.: 79°C-80°C.
Exemplo 20 4-Amino-N-( 6-azetidina-1 -il-2-dimetilarnino-pirimidina-4-ilVbenzeno-sulfonamida
Dissolveu-se 0,20 g (0,00061 mol) de 4-amino-N-(6-cloro-2-dimetilamino-piriniidina--4-il)-benzeno-sulfonamida em 20 mL de etanol, misturou-se com 0,62 mL (0,0092 mol) de trimetilenimina e agitou-se numa autoclave durante 4 horas à temperatura de 130°C. Eliminou-se o solvente da mistura de reacção, colocou-se o resíduo em suspensão em 5 mL de etanol e tratou-se durante 15 minutos em banho de ultra-sons. Filtrou-se o precipitado, dissolveu-se em 10 mL de NaOH 0,1N e filtrou-se. Ajustou-se para 6 o valor do pH do filtrado com HC10, IN. Filtrou-se por sucção o precipitado, lavou-se com água e secou-se. Obteve-se 0,13 g (61%) de 4-amino-N-(6-azetidina-1 -il-2-dimetilamino-pirimidina-4-il)-benzeno--sulfonamida com o aspecto de cristais bege; p.f.: 239°C-240°C.
Exemplo 21 4-Amino-N-('2-azetidina-1 -il-6-metilamino-pirimidina-4-il)-benzeno-sulfonamida
Durante 3 horas agitou-se à temperatura ambiente uma quantidade de 2,0 mL (0,030 mol) de trimetilenimina e 2,30 mL (0,020 mol) de 2,4,6-tricloropirimidina em 50 mL de etanol. Removeu-se o solvente por destilação, preparou-se uma suspensão do resíduo em éter dietílico e lavou-se com uma solução saturada de NaHC03. Secou-se a fase orgânica sobre MgS04, concentrou-se e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com éter dietílico/hexano desde 1:5 até 2:1 (eluição em gradiente). A primeira fracção (Fr 0,39, éter dietílico/hexano a 1:3) continha 0,67 g (16%) de 2-azetidina-l-il-4,6--dicloro-pirimidina com o aspecto de cristais brancos; p.f.: 109°C. A segunda fracção continha 1,50 g (37%) de 2,4-dicloro-6-azctidina-l-il-pirimidina com o aspecto de cristais brancos; p.f.: 129°C-130°C.
Durante 8 horas agitou-se à temperatura de 140°C uma quantidade de 0,65 g (0,0032 mol) de 2-azetidina-1 -il-4,6-dicloro-pirimidina e 1,6 g (0,0064 mol) de sal potássico dc N-(4-sulfamoíl--fenil)-acetamida em 10 mL de 1 -metil-2-pirrolidona. Depois removeu-se o solvente por destilação sob vácuo intenso, repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo/água, saturou-se a fase inorgânica com cloreto de sódio e removeu-se o acetato de etilo, que permanecia dissolvido na fase aquosa, por destilação num evaporador rotativo. Acidificou-se a fase aquosa com HC1 IN, filtrou-se por sucção os cristais que precipitaram e lavou-se com água. O produto obtido foi utilizado directamente, sem qualquer secagem, no passo subsequente.
Dissolveu-se o material impuro, obtido no passo descrito supra, em 50 mL de NaOH IN e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. Extraiu-se com acetato de etilo, saturou-se a fase aquosa com cloreto de sódio e removeu-se o acetato de etilo restante por destilação num evaporador rotativo. Depois acidificou-se a fase aquosa com HC13N e filtrou-se por sucção o precipitado resultante. Após a secagem obteve-se 0,66 g (60%, em relação à 2-azetidina-l-il--4,6-dicloro-pirimidina utilizada no passo anterior) de 4-amino-N-(2-azetidina-1 -il-6-cloro--pirimidina-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais bege; p.f.: > 203°C.
Dissolveu-se 0,20 g (0,00059 mol) de 4-amino-N-(2-azetidina-1 -il-6-cloro-pinmidina--4-il)-benzeno-sulfonamida em 20 mL de etanol, misturou-se com 0,4 g (0,00588 mol) de cloridrato de metilamina e 2,28 mL (0,0176 mol) de trietilamina e agitou-se numa autoclave durante 8 horas à temperatura de 130°C. Eliminou-se o solvente da mistura de reacção e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com metanol/diclorometano a 1:19. Obteve-se 0,053 g (27%) de 4-amino-N-(2-azetidina- l-il-6--metilainino-pirimidina-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais bege claros; p.f.: > 260°C (dec.).
Exemplo 22 4-Amino-N-(2-azetidina-l-il-6-etilamino-piriniidina-4-ilVbenzeno-sulfonamida
Dissolveu-se 0,2 g (0,00061 mol) de 4-amino-N-(2-azetidina-1 -il-6-cloro-pirimidina--4-il)-benzeno-sulfonamida em 20 mL de etanol, misturou-se com 3,9 mL (0,061 mol) de etilamina e agitou-se numa autoclave durante 12 horas à temperatura de 130°C. Eliminou-se O solvente da mistura de leacção, colocou-sc o resíduo em suspensão em 5 mL de etanol e tratou-se durante 15 minutos em banho de ultra-sons. Filtrou-se o precipitado, dissolveu-se em 10 mL de NaOH 0,1N e filtrou-se. Ajustou-se para 6 o valor do pH do filtrado com HC1 0,1N. Filtrou-se por sucção o precipitado, lavou-se com água e secou-se. Obteve-se 0,090 g (44%) de 4-amino-N-(2-azetidina-l-d-6-etilarmno-piriinidina-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais bege; p.f.: 260°C-262°C.
Exemplo 23 4-Arninn-N-(6-metdamino-2-DÍiTolidma-l-il-pirimidina-4-il')-benzeno-sulfonarnida
Durante 8 horas agitou-se à temperatura de 140°C uma quantidade de 0,58 g (0,00266 mol) de 4,6-dicloro-2-piiTolidma-1 -il-pirimidina e 1,36 g (0,00539 mol) de sal potássico de N-(4-sulfamoíl-fenil)-acetamida em 10 mL de l-metil-2-pirrolidona. Depois removeu-se o solvente por destilação sob vácuo intenso, repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo/água e extraiu-se. Acidificou-se a fase aquosa com HC1 4N e extraiu-se com acetato de etilo. Purificou-se e concentrou-se as duas fases orgânicas. Deixou-se o resíduo cristalizar a partir de uma pequena quantidade de metanol e submeteu-se as águas-mãe a cromatografia através de gel de sílica, utilizando como eluente ciclo-hexano/acetato de etilo a 2:1. Obteve-se um total de 0,62 g (66%) de N-[4-(6-cloro-2-pirrolidina-l-il-pirimidina-4-il-sulfamoíl)-fenil]-acetamida com o aspecto de cristais esbranquiçados; p.f.: 229°C-233°C.
Dissolveu-se 0,62 g (0,00175 mol) de N-[4-(6-cloro-2-pirrohdina-l-il-pirimidina-4-il--sulfamoíl)-fenil]-acetamida em 20 mL de etanol, misturou-se com 1,36 g (0,0201 mol) de cloridrato de metilamina e 5,3 mL (0,038 mol) de trietilamina e agitou-se numa autoclave durante 17 horas à temperatura de 140°C. Eliminou-se totalmente o solvente, repartiu-se entre acetato de etilo/água e filtrou-se por sucção. Obteve-se 0,30 g (44%) de N-[4-(6-mctilamino-2--pirrolidina-1 -il-pirimidina-4-il-sulfamoíl)-fenil]-acetamida com o aspecto de cristais bege; p.f.: 271°C-274°C.
Durante 3 horas aqueceu-se ao refluxo uma quantidade de 0,30 g (0,00077 mol) de N--[4-(6-metfiammo-2-pirrolidina-1 -il-pirimidma-4-il-suffamofl)-fend]-acetamida em 30 mL de uma solução aquosa 1N de hidróxido de sódio. Deixou-se arrefecer e extraiu-se com acetato de etilo. Teve lugar a precipitação de cristais na fase aquosa, os quais, após filtração por sucção, foram submetidos a cromatografia através de gel de sílica, utilizando como eluente acetato de etilo/etanol a 9:1. Obteve-se 0,082 g (30%) de 4-amino-N-(6-metilamino-2-pirrohdina-l--il-pirimidina-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais bege; p.f.: 299°C-301°C.
Exemplo 24 4-Ammo-N-r6-amino-2-mercapto-piriniidina-4-ilVbenzeno-sulfonamida
Dissolveu-se 1 g (0,0043 mol) de sulfocloreto de 4-acetamino-benzeno em 20 mL de piridina e misturou-se com 0,64 g (0,0045 mol) de 4,6-diamino-pirimidina-2-tiol. Agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente, verteu-se sobre 30 mL de água, filtrou-se por sucção o precipitado e dissolveu-se em 40 mL de NaOH IN. Aqueceu-se durante 2 horas ao refluxo, filtrou-se a mistura de reacção, misturou-se o filtrado com HC1 IN até pH = 6 e filtrou-se novamente o precipitado. Lavou-se este produto abundantemente com água e secou-se. Obteve--se 0,96 g (75%) de 4-amino-N-(6-amino-2-mercapto-pirimidina-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais amarelados; p.f.: 232°C-234°C.
Exemplo 25 4-Amino-N42-amino^-metoxi-piriTTiidma-4-ilVbenzeno-sulfonamida
Dissolveu-se 0,27 g (0,0009 mol) de 4-amino-N-(2-amino-6-cloro-piridimina-4-il)--benzeno-sulfonamida numa solução de 0,23 g de sódio em 20 mL de metanol e agitou-se durante 9 horas à temperatura de 150°C numa autoclave. Removeu-se o solvente por destilação, adicionou-se água ao resíduo e ajustou-se o valor do pH para 4-5 com HC1 IN. Filtrou-se por sucção o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se. Triturou-se os cristais assim obtidos com 20 mL de metanol, removeu-se novamente por filtração e secou-se sob vácuo. Obteve-se 0,25 g (94%) de 4-amino-N-(2-amino-6-metoH-pirimidina-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais bege; p.f. > 250°C (dec.).
Exemplo 26 4-Amino-N-(4.6-bis-metilatnino-nirímidina-2-ilVben/eno-siilfonamida
Dissolveu-se 0,25 g (0,0008 mol) de 4-amino-N-(4,6-dimetoxi-pirimidina-2-il)-benzeno--sulfonamida em 20 mL de metilamina 8M dissolvida em etanol e agitou-se numa autoclave durante 21 horas à temperatura de 130°C. Depois concentrou-se a mistura de reacção, colocou-se o resíduo em suspensão em 5 mL de etanol, tratou-se em banho de ultra-sons e removeu-se por filtração o precipitado. Dissolveu-se este produto em 5 mL de NaOH IN, filtrou--se a solução e ajustou-se para 5 o valor do pH com HC1 IN. Em seguida removeu-se por filtração o precipitado e secou-sc. Obteve-se 0,1 g (42%) dc 4-amino-N-(4,6-bis-metilaiiiino-pirimidina-2-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais amarelos; p.f.: 262°C-263°C.
Exemplo 27 4-Ammo-N-(2.6-bis-metdamino-nirimi<fina-4-ilV4-cloro-benzeno-sulfcmamida
Durante 8 horas agitou-se à temperatura de 150°C uma quantidade de 0,39 g (0,0022 mol) de (4,6-dicloro-pirimidina-2-il)-metilamma e 1,0 g (0,0044 mol) de sal potássico de 4-cloro--benzeno-sulfonamida em 10 mL de 1 -metil-2-piiTolidona. Depois removeu-se o solvente por destilação sob vácuo intenso, repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo/água e extraiu-se. Saturou-se a fase aquosa com cloreto de sódio, evaporou-se brevemente sob uma pressão hipobárica, acidificou-se com HO 4N e extraiu-se com diclorometano. Juntou-se os dois extractos e submeteu-se a cromatografia através de gel de sílica, utilizando ciclo-hexano/acetato de etilo a 1:1 como eluente. Obteve-se 0,62 g (85%) de 4-cloro-N-(6-cloro-2-metilamino-pirimidina--4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais brancos; p.f.: 196°C-198°C.
Dissolveu-se 0,62 g (0,0019 mol) de 4-cloro-N-(6-cloro-2-metilamino-pirimidina-4--il)-benzeno-sulfonamida em 10 mL de etanol, misturou-se com 1,67 g (0,025 mol) de cloridrato de metilamina e 6,2 mL (0,044 mol) de trietilamina e agítou-se numa autoclave durante 18 horas à temperatura de 140°C. Eliminou-se totalmente o solvente, repartiu-se entre acetato de etilo/água e filtrou-se por sucção as fracções insolúveis. Deixou-se a massa filtrada recristalizar a partir de metanol/éter dietílico. Obteve-se 0,28 g (45%) de N-(2,6-bis-metfiamino-pirirnidina--4-il)-4-cloro-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais brancos; p.f.: 272°C-273°C.
Exemplo 28 4-Amino-N-tZ6-bis-metilamino-pinmidina-4-ilV4-terc-butil-benzeno-sulfonamida
Durante 8 horas agitou-se à temperatura de 150°C uma quantidade de 0,39 g (0,0022 mol) de (4,6-dicloro-pirintidina-2-il)-metilamina e 1,1 g (0,0044 mol) de sal potássico de 4-terc- -butil-benzeno-sulfonamida em 10 mL de 1 -metil-2-pirrolidona. Depois removeu-se o solvente por destilação sob vácuo intenso, repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo/água e extraiu-se. Saturou-se a fase aquosa com cloreto de sódio, evaporou-se sob uma pressão hipobárica e acidificou-se com HC14N, tendo ocorrido a precipitação do produto. Filtrou-se por sucção, juntou-se o extracto e o sólido e submeteu-se a cromatografia através de gel de sílica, utilizando ciclo-hexano/acetato de etilo a 2:1 como eluento. Deixou-se o produto recristalizar a partir de acetato de etilo/n-hexano. Obteve-se 0,57 g (73%) de 4-terc-butil-N--(6-clOTO-2-metilamino-pirimidiaa-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais brancos; p.f.: 118°C-137°C (dec.).
Dissolveu-se 0,47 g (0,0013 mol) de 4-terc-bxitíl-N-(6-cloro-2-metilaimno-pirimidina--4-il)-benzeno-sulfonamida em 10 mL de etanol, misturou-se com 1,3 g (0,019 mol) de cloridrato de metilamina e 4,7 mL (0,034 mol) de trietilamina e agitou-se numa autoclave durante 18 horas à temperatura de 140°C. Eliminou-se totalmente o solvente, repartiu-se entre acetato de etilo/água e filtrou-se por sucção as fiacções insolúveis. Deixou-se a massa filtrada recristalizar a partir de metanol/éter dietílico. Obteve-se 0,15 g (33%) de N-(2,6-bis-metilamino--pirimidina-4-il)-4-terc-butil-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais brancos; p.f.: 316°C-318°C.
Exemplo 29 4-Aminn-N-t2.6-bis-metilamino-pirimidina-4-ilV4-flúor-benzeno-sulfonamida
Durante 8 horas agitou-se à temperatura de 150°C uma quantidade de 0,46 g (0,0026 mol) de (4,6-dicloro-pirimidina-2-il)-metilamina e 1,1 g (0,0051 mol) de sal potássico de 4-flúor--benzeno-sulfonamida em 10 mL de 1 -metil-2-pirrolidona. Depois removeu-se o solvente por destilação sob vácuo intenso, repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo/água e extraiu-se.
Saturou-se a fase aquosa com cloreto de sódio, evaporou-se brevemente sob uma pressão hipobárica c acidificou-sc com HC1 4N, tendo ocorrido uma precipitação. Filtrou-se por sucção, juntou-se o extracto e o sólido e submeteu-se a cromatografia através de gel de sílica, utilizando ciclo-hexano/acetato de etilo a 2:1 como eluente. Deixou-se o produto recristalizar a partir de acetato de etilo/n-hexano. Obteve-se 0,46 g (56%) de N-(6-cloro-2-metUamino-pirimidina-4-d)-4-flúor-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais brancos; p.f.: 121°C--123°C.
Dissolveu-se 0,36 g (0,0011 mol) deN-(6-cloro-2-metilamino-pirimidina-4-il)-4-flúor--benzeno-sulfonamida em 10 mL de etanof misturou-se com 1,2 g (0,018 mol) de cloridrato de metilamina e 4,0 mL (0,029 mol) de trietilamina e agitou-se numa autoclave durante 17 horas à temperatura de 140°C. Eliminou-se totalmente o solvente, repartiu-se entre acetato de etilo/água, filtrou-se por sucção as fracções insolúveis e extraiu-se. Juntou-se o extracto e o sólido e deixou-se recristalizar a partir de acetato de metanol/éter dietílico. Obteve-se 0,15 g (43%) de N-(2,6-bis-metilaxiiino-pirimidina-4-il)-4-flúor-berizeno-sulfonamida com o aspecto de cristais brancos; p.f.: 261°C-263°C.
Exemplo 30 N-í2.6-bis-metilamino-pirimidina-4-ilVbenzeno-sulfonamida
Preparou-se uma suspensão de 5,38 g (0,0275 mol) de sal potássico de benzeno--sulfonamida e 2,45 g (0,0138 mol) de 2-metilamino-4,6-dicloro-pirimidina em 22 mL de 1--metil-2-pinolidona e agitou-se durante 24 horas à temperatura de 150°C. Removeu-se o solvente por extracção sob vácuo intenso e colocou-se o resíduo em suspensão em 250 mL de água. Extraiu-sc trcs vezes, utilizando de cada vez 100 mL de acetato de etilo, e lavou-se as fases orgânicas reunidas com 200 mL de uma solução saturada de NaHCC>3. Acidificou-se as fases aquosas reunidas com HC1 3N e depois filtrou-se por sucção o produto precipitado. Efectuou-se a cromatografia através de gel de sílica, utilizando diclorometano/metanol a 99:1 -> 98:2. Preparou-se uma suspensão dos cristais amarelados, obtidos após a cromatografia, em 70 mL de NaOH IN, filtrou-se a suspensão e ajustou-se para 3,5 o valor do pH do filtrado límpido. Isolou-se e secou-se o produto precipitado. Obteve-se 1,9 g (46%) de N-(2-metilamino--6-cloro-pirimidina-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais incolores; p.í: 186°C-187°C.
Dissolveu-se 0,25 g (0,00084 mol) de N -(2-mctilamino-6-cloro-piriimdina-4-il)-beiizeno--sulfonamida em 20 mL de metilamina 2M em THF e agitou-se numa autoclave durante 3 horas à temperatura de 130°C. Eliminou-se o solvente, dissolveu-se o resíduo em 25 mL de NaOH 2N, filtrou-se e ajustou-se para 6 o valor do pH do filtrado, utilizando para tal HC1 IN. Filtrou-se por sucção o precipitado, secou-se e submeteu-se a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com diclorometano/metanol a 95:5. obteve-se 0,09 g (36%) de N--(2,6-bis-metilamino-pirimidina-4-il)-benzeno-sulfananiida com o aspecto de cristais amarelados; p.f.: >260°C (dec.).
Exemplo 31 N-(2.6-bis-metilamino-piriniidina-4-ilV4-metil-benzeno-sulfonamida
Dissolveu-se 0,30 g (0,00097 mol) de N-(2,6-dimetoxi-pirimidina-4-il)-4-metil-benzeno--sulfonamida em 30 mL de uma solução etanólica a 33% de metilamina e agitou-se numa autoclave durante 24 horas à temperatura de 140C. Deixou-se arrefecer e filtrou-se por sucção. Obteve-se 0,125 g (42%) de N-(2,6-bis-metilamino-pirimidina-4-il)-4-metil-benzeno--sulfonamida com o aspecto de cristais cinzentos; p.f.. 270°C-272°C.
Exemplo 32 N-(2.6-bis-metilamino-pirímidina-4ilV3-cloro-benzeno-sulfonaniida
Durante 8 horas agitou-se à temperatura de 150°C uma quantidade de 0,24 g (0,00135 mol) de (4,6-dicloro-pirimidina-2-il)-metilamina e 0,62 g (0,0027 mol) de sal potássico de 3-cloro-benzeno-sulfonamida em 10 mL de l-metil-2-pirrolidona. Depois removeu-se o solvente por destilação sob vácuo intenso, repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo/água e extraiu-se. Acidificou-se a fase aquosa com HC14N e extraiu-se com diclorometano. Submeteu--se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, utilizando ciclo-hexano/acetato de etilo a 2:1 como eluente. Obteve-se 0,24 g (53%) de 3-cloro-N-(6-cloro-2-metilamino-pirimidina--4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais amarelos; p.f.: 120°C-130°C (dec.).
Dissolveu-se 0,10 g (0,00030 mol) de 3-cloro-N-(6-cloro-2-metilamino-pirimidina-4--il)-benzeno-sulfonamida em 5 mL de EtOH, misturou-se com 0,27 g (0,004 mol) de cloridrato de metilamina e 1 mL (0,007 mol) de trietilamina e agitou-se numa autoclave durante 17 horas à temperatura de 145°C. Repartiu-se toda a mistura de reacção entre acetato de etilo/água e extraiu-se. Deixou-se o resíduo recristalizar a partir de MeOH. Obteve-se 0,04 g (41%) de N--(2,6-bis-metilamino-pirimidina-4-il)-3-cloro-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais brancos; p.f.: 167°C-168°C.
Exemplo 33 N-(2.6-bis-metilammo-pirimidina-4-ilV3-trifluorometil-benzeno-siiífonamida
Durante 8 horas agitou-se à temperatura de 150°C uma quantidade de 0,27 g (0,00155 mol) de (4,6-dicloro-pirimidina-2-il>metilaniina e 0,82 g (0,0031 mol) de sal potássico de 3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida em 10 mL de 1 -metil-2-pirrolidona Depois removeu-se o solvente por destilação sob vácuo intenso, repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo/água e extraiu-se. Acidificou-se a fase aquosa com HC14N e extraiu-se com diclorometano Submeteu--se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, utilizando ciclo-hexano/acetato de etilo a 2:1 como eluente. Obteve-se 0,26 g (69%) de N-(6-cloro-2-metilamino-pirimídina-4-il)-3--trifluorometil-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais bege esbranquiçados; pX: 190°C-193°C.
Dissolveu-se 0,10 g (0,00027 mol) de N-(6-cloro-2-metilaxnino-pirimidina-4-il)-3-tri-fluorometil-benzeno-sulfonamida em 5 mL de EtOH, misturou-se com 0,27 g (0,004 mol) de cloridrato de metilamina e 1 mL (0,007 mol) de trietilamina e agitou-se numa autoclave durante 17 horas à temperatura de 145°C. Repartiu-se toda a mistura de reacção entre acetato de etilo/água e extraiu-se. Deixou-se o resíduo recristalizar a partir de MeOH. Obteve-se 0,055 g (56%) de N-(2,6-bis-metilamino-pirimidina-4-il)-3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais brancos; p.f.: 234°C-235°C.
Exemplo 34 4-Amino-N-f3-5-diamino-fenilVbenzeno-sulfonamida
Durante 1,5 horas aqueceu-se ao refluxo uma quantidade de 0,105 g (0,00033 mol) de N-[4-(3,5-diamino-feml-sutfamofl)-fenil]-acetamida em 6,5 mL de NaOH IN. Misturou-se a mistura de reacção com 50 mL de uma solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se duas vezes, utilizando de cada vez 100 mL de acetato de etilo. Lavou-se as fases orgânicas reunidas, utilizando para o efeito uma solução de cloreto de sódio, e secou-se sobre MgSO,*. Após a remoção do solvente submeteu-se o resíduo a cromatografia através de óxido de alumínio (neutro, actividade I), efectuando a eluição em primeiro lugar com metanol a 5% e depois a 10% em diclorometano. Obteve-se 0,05 g (55%) de 4-(amino-N-(3,5-diamino-feml)--benzeno-sulfonainida com o aspecto de um sólido bege; p.f.: 188°C-190°C.
Exemplo 35
Cloridrato dc 4-amino-N-(3.5-metilamino-fenilVbenzeno-sulfonamida
Preparou-se uma suspensão de 0,24 g (0,001 mol) de N-(3-acetilamino-5-nitro-fenil)--acetamida em 20 mL de THF, misturou-se com 0,2 g (0,0023 mol) de NaH e 10 mL de DMF e agitou-se durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Depois adicionou-se 0,29 mL (0,0046 mol) de iodeto de metilo e agitou-se durante mais 48 horas. Em seguida removeu-se o solvente por destilação, retomou-se o resíduo em 100 mL de água, extraiu-se quatro vezes, utilizando de cada vez 80 mL e acetato de etilo, lavou-se as fases orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente efectuou-se a cromatografia através de gel de sílica, utilizando metanol a 3% em diclorometano. Obteve-se 0,2 g (75%) de N-[3-(acetiJ-metil-amino)-5-nitro-fenil]-N-metil-acetamida com o aspecto de um óleo castanho. EM (IE): me/e = 265 (C12H15N3O44).
Dissolveu-se 0,19 g (0,00072 mol) de N-f3-(acetd-metil-amino)-5-mtro-feníl]-N-metil--acetamida em 15 mL de etanol, misturou-se com 0,019 g de Pd/C (a 10%) e hidrogenou-se durante 2 horas à temperatura ambiente em atmosfera de hidrogénio. Removeu-se por filtração o catalisador, eliminou-se o solvente por destilação e submeteu-se 0 resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo. Obteve-se 0,16 g (94%) de N-[3--(acetti-metfl-ammo)-5-ammo-fenfl]-N-metil-acetamida com o aspecto de cristais brancos; p.f.: 179°C-181°C.
Dissolveu-se 0,15 g (0,00063 mol) de N-[3-(acetil-metil-amino)-5-amino-fenil]-N--metil-acetamida em 3 mL de piridina, misturou-se com 0,154 g (0,00064 mol) de sulfocloreto de iuii HL·. -L Li -I ......... y / V'i 4-acetamino-benzeno e agitou-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Em seguida eliminou-se o solvente, retomou-se o resíduo em 25 mL de água, extraiu-se quatro vezes, utilizando de cada vez 200 mL de acetato de etilo, lavou-se as fases orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio. Após a descarga do solvente, submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição em primeiro lugar com metanol a 2% e depois a 5% em diclorometano. Obteve-se 0,15 g (55%) de N-[3-(4-acetilamino-femlsidfonilamino)-5-(acetil-metil-amino)-fenil]-N-metil-acetamida com o aspecto de um sólido amorfo cor-de-laranja. EM (ISN): me/e = 431 (C20H23N4O5S)·
Dissolveu-se 0,113 g (0,00026 mol) de N-[3-(4-acetilamino-fenilsulfonilammo)-5--(acetil-metil-amino)-fenil]-N -metil-acetamida em 10 mL de NaOH IN e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. Neutralizou-se com HC1 IN, extraiu-se com acetato de etilo e secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. Após a descarga do solvente dissolveu-se o resíduo em 4 mL de metanol e misturou-se com 3 mL de HC12M. Depois de se adicionar 7-8 mL de acetato de etilo, teve lugar a precipitação lenta do produto. Obteve-se 0,085 g (74%) de cloridrato de 4-amino-N-(3,5-bis-metfiamino-fenil)-benzeno-sulfonamida (1:2,6) com 0 aspecto de um sólido amorfo cor-de-rosa. EM (ISN): me/e = 305 (C14H17N4O2S').
Exemplo 36 4-Amino-N-(3 -metilamino-fenilV benzeno-sulfonamida
Dissolveu-se 1,3 g (0,0079 mol) de N-(3-amino-fenil)-N-metil-acetamida em 50 mL dc píiidino, misturou-se com 1,94 g (0,0083 mol) de sulfocloreto de 4-acetamino-benzeno e agitou-se durante 18 horas à temperatura ambiente. Removeu-se a piridina por destilação, colocou-se 0 resíduo em suspensão em água e filtrou-se por sucção. Lavou-se abundantemente com água e secou-se o filtrado obtido sob vácuo intenso. Obteve-se 2,7 g (94%) de N-[4-[3- -(acetil-metil-anuno)-fenil-suJfarnoíl]-fenil]-acetamida com o aspecto de um sólido amarelo claro; p.f.: 258eC-260°C.
Dissolveu-se 2,5 g (0,0069 mol) de N-[4-[3-(acetfi-metil-amino)-fenil-sulfamoíl]-feml]--acetamida em 150 mL de NaOH IN e aqueceu-se ao refluxo durante 4 horas. Em seguida ajustou-se para 4 o valor do pH com HCl IN e removeu-se por filtração o produto precipitado. Após a secagem submeteu-se o filtrado a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com metanol a 3% em diclorometano. Obteve-se 1,64 g (85%) de 4-amino-N-(3-metil-amino-fenil)-benzeno-sulfonarnida com o aspecto de um sólido amarelado; p.£: 134°C-135°C.
Exemplo 137 N-(3.5-Dimetoxi-fenill-3-trifhiorometil-ben2eno-sulfonamida
Dissolveu-se 0,31 g (0,002 mol) de 3,5-dimetoxianilina em 10 mL de piridina, misturou-se com 0,54 g (0,0022 mol) de sulfocloreto de 3 -trifluorometil-benzeno e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Após a remoção do solvente retomou-se o resíduo em água, extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio. Concentrou-se o solvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com hexano/acetato de etilo a 2:1. Obteve-se 0,68 g (94%) de N-(3,5-dimetoxi-fenil)-3-trifluorometÍl-benzeno-sulfonaniida com o aspecto de cristais brancos; p.f.: 78°C-81°C.
Exemplo 38 4-Amino-N-f2.6-dibromo-piridina-4-ilVbenzeno-sulfonamida
Dissolveu-se 5,1 g (0,02 mol) de 4-amino-2,6-dibromopiridina em 10 mL de piridina, misturou-se com 7,1 g (0,03 mol) de sulfocloreto de 4-acetamino-benzeno e agitou-se durante 16 horas à temperatura de 60°C. Após a remoção do solvente retomou-se o resíduo em 100 mL de HC1 IN, extraiu-se duas vezes, utilizando de cada vez 100 mL de acetato de etilo, lavou-se as fases orgânicas com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio. Eliminou-se o solvente e secou-se sob vácuo intenso. Obteve-se 7,2 g (79%) de N-[4--(2,6-dibromo-piridina-4-ilsulfamoíl)-fenil]-acetamida com o aspecto de cristais amarelos; p.f.: >260°C (dec.).
Dissolveu-se 6,2 g (0,0138 mol) de N-[4-(2,6-dibromo-piridina-4-ilsulfamoíl)-fenil]--acetamida em 138 mL de NaOH IN e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. Após o arrefecimento, ajustou-se para 6 o valor do pH com HC12N e removeu-se por filtração o produto precipitado. Lavou-se o filtrado abundantemente com água e secou-se. Em seguida submeteu-se a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/hexano a 1:2 -> 1:1. Obteve-se 4,86 g (86%) de 4-amino-N-(2,6-dibromo-piridina-4-il)-benzeno--sulfonamida com o aspecto de cristais bege; p.f.: 220°C-222°C.
Exemplo 39
Dicloridrato de 4-amino-N-f2-cloro-6-metilamino-piridina-4-il>benzeno-sulfonamida
Dissolveu-se 0,82 g (0,005 mol) de 4-amino-2,6-dicloropiridina em 25 mL de piridina, misturou-se com 1,3 g (0,0055 mol) de sulfocloreto de 4-acetamino-benzeno e agitou-se durante 16 horas à temperatura de 60°C. Após a remoção do solvente retomou-se o resíduo em 50 mL de HC1 IN, extraiu-se duas vezes, utilizando de cada vez 50 mL de acetato de etilo, lavou-se as fases orgânicas com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio. Eliminou-se o solvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sflica, efectuando a eluição com acetato de etilo/hexano a 4:1. Obteve-se 1,45 g (80%) de N-[4-(2,6-dicloro-piridina-4-ilsulfamoíl)-fenil]-acetamída com o aspecto de cristais amarelos; p.f.: > 246°C (dec.).
Dissolveu-se 1,25 g (0,0035 mol) de N-[4-(2,6-dicloro-piridiiia-4-ilsulfamoa)-fenil]--acetamida em 35 mL de NaOH IN e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. Após o arrefecimento, ajustou-se para 6 o valor do pH com HC1 2N e removeu-se por íiliração o produto precipitado. Lavou-se o filtrado abundantemente com água e secou-se. Em seguida submeteu-se a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/ /hexano a 1:2 -> 1:1. Obteve-se 1,04 g (93%) de 4-amino-N-(2,6-dicloro-piridina-4-il)-benzeno--sulfonamida com o aspecto de cristais brancos; p.f.: 209°C-211°C (dec.).
Agitou-se numa autoclave 0,11 g (0,00035 mol) de produto em 25 mL de metilamina liquida durante 72 horas à temperatura de 130°C. Após a remoção da metilamina retomou-se o resíduo em 5 mL de uma mistura de diclorometano/metanol a 1:1, filtrou-se e após a remoção do solvente submeteu-se o filtrado a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com hexano/acetato de etilo a 3:1, a 2:1 e finalmente a 1:1. Dissolveu-se o produto sólido amorfo branco em 2 mL de metanol, misturou-se com 2 mL de HC1 2N/metanol, diluiu-se com 20 mL de éter dietílico e filtrou-se por sucção. Lavou-se abundantemente com éter dietílico e secou-se sob vácuo intenso o produto filtrado. Obteve-se 0,055 g (41%) de dicloridrato de 4-amino-N-(2-cloro-6-metdammo-piridina-4-il)-benzeno-sulfonamida (1:2) com o aspecto de cristais brancos; p.f.: > 215°C (dec.).
Exemplo 40
Cloridrato de 4-amino-N-(2-bromo-6-metilamino-piridina-4-ilVbenzeno-sulfonamida
Agitou-se numa autoclave 0,81 g (0,002 mol) de 4-amino-N-(2,6-dibromo-piridina-4--il)-benzeno-sulfonamida em 35 mL de metilamina líquida durante 44 horas à temperatura de 130eC. Deixou-se evaporar a metilamina, dissolveu-se o resíduo em etanol, misturou-se com 2 g de gel de sílica, concenUou-se e submctcu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição em primeiro lugar com acetato de etilo/hexano a 1:2 e depois com acetato de etilo puro. Obteve-se 0,63 g (88%) de 4-amino-N-(2-bromo-6-metilamino-piridina-4--il)-benzeno-sullònamida com o aspecto de uma espuma bcgc. Dissolvcu-se 0,33 g (0,00092 mol) deste produto em 10 mL de metanol, misturou-se com 5 mL de HC1 2M, concentrou-se e misturou-se novamente com 4 mL de metanol. Filtrou-se por sucção o precipitado resultante, lavou-se com um pouco de metanol e secou-se sob vácuo intenso. Obteve-se 0,27 g (69%) de cloridrato de 4-amino-N-(2-bromo-6-metilamino-piridma-4-il)-benzeno-sulfonamida (1:1,9) com o aspecto de cristais brancos; p.f.: 226°C-228°C (dec.).
Exemplo 41 4-Amino-N-f2-bromo-6-etilamina-pmdina-4-il)-benzeno-su1fonamida
Agitou-se numa autoclave 5,1 g (0,0125 mol) de 4-amino-N-(2,6-dibromo-piridina-4--il)-benzeno-sulfonamida em 100 mL de etilamina líquida durante 24 horas à temperatura de 150°C. Deixou-se evaporar a etilamina, dissolveu-se o resíduo em etanol, misturou-se com 5 g de gel de sílica, concentrou-se e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição em primeiro lugar com acetato de etilo/hexano a 1:2 e depois a 1:1. Obteve-se 2,15 g de um óleo castanho, o qual foi colocado em suspensão em 200 mL de uma solução de HC1 a 25%. Filtrou-se por sucção, ajustou-se para 8 o valor do pH do filtrado com NaOH 2N e isolou-se o produto precipitado. Após a secagem sob vácuo intenso obteve-se 0,96 g (21%) de 4-ammo-N-(2-bromo-6-etilamino-piridina-4-il)-benzeno-sulfonarnida com o aspecto de cristais bege; p.f.: > 85°C (dec.). /<.. .Λ 52
Exemplo 42
Cioridrato de 4-atruno-N-(2.6-bis-mctilamino-piridina-4-ilVbenzeno-siilfonamida
Agitou-se numa autoclave 0,90 g (0,002 mol) de 4-amino-N-(2,6-dibromo-piridma-4--il)-benzeno-sulfonamida em 35 mL de metilamina líquida durante 16 horas à temperatura de 160°C. Deixou-se evaporar a metilamina, dissolveu-se o resíduo em ctanol, misturou-se com 1 g de gel de sílica, concentrou-se e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição em primeiro lugar com acetato de etilo/hexano a 1:1 e depois com acetato de etilo puro. Obteve-se 0,34 g de um óleo castanho, o qual foi colocado em suspensão em 100 mL de NaOH IN. Filtrou-se por sucção, ajustou-se para 8 o valor do pH do filtrado com HC1 IN e isolou-se o produto precipitado. Após a secagem sob vácuo intenso obteve-se 0,22 g (35%) de 4-amino-N-(2,6-bis-metilamino-pmdina-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais bege; p.£: > 180°C (dec.). Dissolveu-se este produto em 5 mL de metanol e misturou--se com 3 mL de HC1 metanólico 2N. Removeu-se por filtração o precipitado e secou-se. Obteve-se 0,13 g de cioridrato de 4-ammo-N-(2,6-bis-metilamino-piridina-4-il)-benzeno--sulfonamida (1:3) com o aspecto de cristais bege claros; p.£: 197°C (dec.).
Exemplo 43 4-Amino-N-r2-etilamino-6-metilamino-piridÍTia-4-ilVbenzeno-sulfonamida
Agitou-se numa autoclave 2,5 g (0,007 mol) de 4-amino-N-(2-bromo-6-metilainino--piridina-4-il)-benzeno-sulfonamida com 80 mL de etilamina líquida durante 40 horas à temperatura de 160°C. Deixou-se evaporar a etilamina restaute c submetcu-sc o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/hexano a 1:2, depois a 2:3 e finalmente a 1:1.Colocou-se 0,67 g do óleo castanho assim obtido em suspensão em 200 mL de NaOH IN, filtrou-se por sucção e neutralizou-se o filtrado com HC1 IN.
Filtrou-se novamente por sucção, saturou-se o filtrado com NaCl e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica. Obteve-se 0,055 g (2,5%) de 4-amino-N-(2-etilamino-6-inetil-amino-piridina-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais amarelo claro; EM (ISN): me/e = 320 (C^gNsOsS).
Exemplo 44 4-Aminn-N-f2-dirneti]amino-6-merilamino-piridina-4-iiybenzeno-sulfonamida
Agitou-se numa autoclave 2,5 g (0,007 mol) de 4-amino-N-(2-bromo-6-metilamino--piridina-4-il)-benzeno-sulfonamida com 80 mL de dimetilamina líquida durante 70 horas à temperatura de 160°C. Deixou-se evaporar a dimetilamina restante e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/hexano a 1:1, depois a 2:1 e finalmente a 3:1. Submeteu-se as fracções polares a duas novas operações de cromatografia através de gel de sílica, utilizando como eluente acetato de etilo/hexano a 2:3 e 1:1. Obteve-se 0,175 g (8%) de 4-amino-N-(2-dimetilamino-6-metilamino-piridina-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais bege; EM (ISP): me/e = 322 (C14H20N5O2S4).
Exemplo 45 4-Amino-N-(2.6-bis-eti1amino-piridina-4-ilVbenzeno-sulfonamida
Agitou-se numa autoclave 5,1 g (0,0125 mol) de 4-amino-N-(2,6-dibromo-piridina-4--il)-benzeno-sulfonamida em 100 mL de etilamina líquida durante 24 horas à temperatura de 150°C. Deixou-se evaporar a etilamina, dissolveu-se o resíduo em etanol, misturou-se com 5 g de gel de sQica, concentrou-se e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição em primeiro lugar com acetato de etilo/hexano a 1:2, depois a 1:1 e finalmente a 2:1. Obteve-se 1,16 g de um sólido castanho, o qual foi colocado em suspensão em 500 mL de NaOH IN. Filtrou-se, ajustou-se para 8 o valor do pH, filtrou-se novamente e extraiu-se o filtrado com acetato de etilo. Juntou-se o produto resultante da última filtração com a fase de acetato de etilo, concentrou-se e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/hexano a 2:1. Obteve-se 0,22 g de um sólido castanho, o qual foi colocado em suspensão em 20 mL de NaOH IN. Filtrou-se de novo, ajustou-se para 8 o valor do pH do filtrado e filtrou-se por sucção o produto precipitado. Obteve-se 0,14 g (3%) de 4-amino-N-(2,6-bis-etilamino-piridina-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais bege; p.fi: 212°C-215°C (dec.).
Exemplo 46 4-Amino-N-(2-metdamino-piridina-4-ilVbenzeno-sulfonamida
Dissolveu-se 0,5 g (0,0014 mol) de 4-amino-N-(2-bromo-6-metilamino-piridina-4-il)--benzeno-sulfonamida em 25 mL de etanol, misturou-se com 0,05 g de Pd/C e hidrogenou-se durante 1 hora à pressão normal em atmosfera de hidrogénio. Filtrou-se o catalisador, concentrou-se, dissolveu-se o resíduo em 10 mL de NaOH IN, filtrou-se e ajustou-se para 8 o valor do pH do filtrado, utilizando para o efeito HC1 IN. Filtrou-se por sucção o produto que precipitou lentamente, lavou-se e secou-se sob vácuo intenso. Obteve-se 0,22 g (57%) de 4-amino-N-(2-metilammo-piridina-4-il)-benzeno-sulfQnamida com o aspecto de cristais brancos; p.fi: > 261°C (dec.).
Exemplo 47 4-Amino-N-(2.6-bis-dimetilamino-piridina-4-ilVbenzeno-suÍfonamida
Agitou-se numa autoclave 0,81 g (0,002 mol) de 4-amino-N-(2,6-dibromo-piridina-4--il)-benzeno-sulfonamida em 30 mL de dimetilamina, durante 45 horas à temperatura de 160°C. Deixou-se evaporar a dimetilamina em excesso, dissolveu-se o resíduo numa mistura de metanol e acetato de etilo, misturou-se com 1 g de gel de sílica, concentrou-se e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição em primeiro lugar com acetato de etilo/hcxano a 1.3 e depois a 1:2. Após a secagem sob vácuo intenso obteve-se 0,67 g (100%) de 4-annno-N-(2,6-bis-dimetilamino-piridina-4-il)-benzeno-sulfotianiida com o aspecto de cristais bege; p.f.: 157°C-160°C (dec.).
Exemplo 4$
Dicloridrato de N-(2.6-bis-metilamino-pirirtina-4-iL-4-cloro-benzeno-sulfonamida
Dissolveu-se 3,0 g (0,012 mol) de 4-amino-2,6-dibromopiridina em 60 mL de piridina, misturou-se com 2,76 g (0,013 mol) de sulfocloreto de 4-cloro-benzeno e agitou-se durante 5 horas à temperatura de 60°C. Após a remoção do solvente retomou-se o resíduo em 100 mL de HC1 IN, extraiu-se duas vezes, utilizando de cada vez 100 mL de acetato de etilo, lavou-se as fases orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio. Eliminou-se o solvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/hexano a 1:4 e depois a 1:1. Obteve-se 4,4 g (87%) de 4-cloro-N-(2,6-dibromo-piridina-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais amarelos. Para fins de análise recristalizou-se 0,2 g (0,0005 mol) a partir de éter terc--butilmetílico; p.f.: 203°C-205.
Agitou-se numa autoclave 0,50 g (0,0017 mol) de 4-cloro-N-(2,6-dibromo-piridina-4--il)-benzeno-sulfonamida em 35 mL de metilamina líquida com 0,025 g de Cu em pó, durante 18 horas à temperatura de 80°C. Deixou-se evaporar a metilamina, dissolveu-se o resíduo em 50 mL de água, ajustou-se para 8 o valor do pH e extraiu-se três vezes, utilizando de cada uma das vezes 100 mL de acetato de etilo. Lavou-se as fases orgânicas reunidas com uma solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio. Cuncentrou-sc e colocou-se o resíduo em suspensão em NaOH IN. Após a filtração saturou-se o filtrado límpido com NaCl e acidificou-se até pH 1 com IIC1 IN. Ocorreu então a precipitação de um precipitado bege, o qual foi isolado. Obteve-se 0,24 g (50%) de dicloridrato de N-(2,6-bis-metilamino-piridina-~4-il)-4-cloro-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais bege; p.f.: > 170°C (dec.).
Exemplo 49 3-Cloro-N-(2.6-bis-metilamino-piridina-4-il)-benzeno-siilfonamida
Dissolveu-se 2,0 g (0,0079 mol) de 4-ammo-2,6-dibromo-piridina em 24 mL de píridina, misturou-se com 2,5 g (0,012 mol) de sulfocloreto de 3-cloro-benzeno e agitou-se durante 5 horas à temperatura de 60°C. Após a remoção do solvente retomou-se o resíduo em 100 mL de HC1 IN, extraiu-se duas vezes, utilizando de cada vez 100 mL de acetato de etilo, lavou-se as fases orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio. Eliminou-se o solvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/hexano a 1:2, depois a 1:1 e finalmente a 2:1. Obteve-se 2,12 g (63%) de 3-cloro-N-(2,6-dibromo-piridina-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais amarelos; p.f.: 187°C-189°C.
Agitou-se numa autoclave 1,0 g (0,0023 mol) de 3-cloro-N-(2,6-dibromo-piridina-4--il)-benzeno-sulfonamida em 35 mL de metilamina líquida com 0,025 g de Cu em pó, durante 18 horas à temperatura de 160°C. Deixou-se evaporar a metilamina, dissolveu-se o resíduo em água, ajustou-se para 8 o valor do pH e extraiu-se três vezes, utilizando de cada uma das vezes 100 mL de acetato de etilo. Lavou-se as fases orgânicas reunidas com uma solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio. Concentrou-se o solvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/hexano a 2:1, depois com acetato de etilo puro e finalmente com acetato de etilo/metanol a 1:1. Em seguida submeteu-se as íracções que continham o produto a uma nova operação de cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com hexano/acetato de etilo a 1.1. Obteve-se 0,165 g (22%) de 3K:loro-N-(2,6-bis-metdamino-piridina-4-il}-benzeno--sulfonamida com o aspecto de cristais vermelhos. Preparou-se uma suspensão de 0,13 g (0,0004 mol) destes cristais em 20 mL de NaOH IN, filtrou-se e ajustou-se para 8 o valor do pH do filtrado límpido. Filtrou-se por sucção o produto precipitado e secou-se sob vácuo intenso. Obteve-se 0,11 g (15%) de 3-cloro-N-(2,6-bis-metilainino-piridina-4-il>benzeno-sulfonamida; p.f.: 133°C (dec.).
Exemplo 50
Dicloridrato de N-(2.6-bis-metilamino-piriditia-4-i1V3-trifluorometil-benzeno-sulfonamida
Dissolveu-se 3,0 g (0,0012 mol) de 4-amino-2,6-dibromo-piridina em 60 mL de piridina, misturou-se com 2,1 mL (0,013 mol) de sulfocloreto de 3-trifluorometil-benzeno e agitou-se durante 5 horas à temperatura de 60°C. Após a remoção do solvente retomou-se o resíduo em 100 mL de água, extraiu-se duas vezes, utilizando de cada vez 100 mL de éter dietílico, lavou-se as fases orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio. Eliminou-se o solvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/hexano a 1:2 e depois a 1:1. Obteve-se 4,77 g (87%) de N-(2,6-dibromo-piridina-4-il)-3-trifluoromelil-benzcno-sulfonamida com o aspecto de cristais amarelos brilhantes. Por recristalização a partir de éter terc-butilmetílico obteve-se uma amostra analiticamente pura; p.f.: 149°C-151°C. 58
Agitou-se numa autoclave 0,50 g (0,0011 mol) de N-(2,6-dibromo-piridina-4-il)-3--trifluoroiuetil-bcuzeno-sulfonamida em 35 mL de metilamina líquida com 0,022 g de Cu em pó, durante 18 horas à temperatura de 80°C. Deixou-se evaporar a metilamina, dissolveu-se o resíduo em 50 mL de água, ajustou-se para 8 o valor do pH, utilizando para o efeito HC1 IN, e extraiu-se três vezes, utilizando de cada uma das vezes 100 mL de acetato de etilo. Lavou-se as fases orgânicas reunidas com uma solução concentrada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio. Concentrou-se o solvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/hexano a 1:9, 1:4,1:1 e 1:0. Preparou-se uma suspensão da fracção obtida com acetato de etilo puro em NaOH IN. Após a filtração saturou-se o filtrado límpido com NaCl e acidificou-se com HC1 IN até pH 1. Ocorreu assim a precipitação de um produto, o qual foi isolado. Obteve-se 0,094 g (15%) de dicloridrato de N-(2,6-bis~metilamino-piiidina-4-il)-3-trifluorometd-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais bege; p.f.: > 227°C (dec.).
Exemplo 51 4-Amino-N-('2-metil-6-metilamino-piridina-4-ilVbenzeno-sulfonamida
Dissolveu-se 1,54 g (0,0082 mol) de 4-amino-2-bromo-6-metil-piridina em 25 mL de piridina, misturou-se com 2,9 g (0,0124 mol) de sulfocloreto de 4-acetamino-benzeno e agitou-se durante 16 horas à temperatura de 60°C. Após a remoção do solvente submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, utilizando acetato de etilo como eluente. Eliminou-se o solvente das fracções que continham o produto e secou-se sob vácuo intenso. Obteve-se 2,17 g (69%) de N-[4-(2-bromo-6-metil-piridina-4-il-sulfamoíl)-fenil]-acetamida com o aspecto de cristais incolores; p.f.: 262°C-264°C (dec.).
Dissolveu-se 1,15 g (0,003 mol) de N-[4-(2-bromo-6-metd-piridma-4-il-sulfamoíl)-fenil]--acetamida em 15 mL de NaOH 2N e aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora. Após o arrefecimento, ajustou-se para 5 o valor do pH com HC12N e removeu-se por filtração o produto incolor precipitado. Lavou-se o filtrado abundantemente com água e secou-se. Obteve-se 0,95 g (93%) de 4-amino-N-(2-bromo-6-metU-piridina-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais incolores; p.f.: > 110°C (dec.).
Agitou-se numa autoclave 0,94 g (0,00275 mol) de 4-amino-N-(2-bromo-6-metil-piridina--4-il)-benzeno-sulfonamida em 50 mL de metilamina 8M em etanol, durante 40 horas à temperatura de 135°C. Deixou-se evaporar a metilamina, dissolveu-se o resíduo em etanol, misturou--se com 2 g de gel de sílica, concentrou-se e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/hexano a 1:1 e depois a 9:1. Obteve-se 0,39 g (48%) de 4-amino-N-(2-metil-6-metílamino-piridina-4-il)-benzeno-sulfonamida com o aspecto de cristais brancos; p.f.: 173°C-175°C. Deixou-se então recristalizar uma quantidade de 0,081 g (0,00028 mol) deste produto a partir de metanol, éter dietílico e hexano, secou-se sob vácuo intenso, dissolveu-se em 3 mL de metanol e misturou-se com 2,8 mL de NaOH 0,1N. Removeu-se o metanol por destilação e liofilizou-se duas vezes o resíduo. Obteve-se 0,084 g (97%) do sal sódico de 4-amino-N-(2-metil-6-metilarnino-piridina-4-il)-benzeno-sulfonamida (1:1) com o aspecto de cristais brancos. EM (ISP): me/e = 293 (Ci3HnN402S+). Dissolveu-se 0,31 g (0,0011 mol) de 4-amino-N-(2-metil-6-metilamino-piridina-4-il)-benzeno--sulfonamida em 2 mL de metanol, misturou-se com 1 mL de HC1 2,4N em éter dietílico c eliminou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em 1 mL de metanol e adicionou-se lentamente, gota a gota, a éter dietílico vigorosamente agitado. Ocorreu então a precipitação de um produto incolor, o qual foi isolado e submetido a secagem sob vácuo intenso. Obteve-se 0,33 g (87%) de cloridrato de 4-amino-N-(2-metil-6-metilammo-piridira-4-il)-benzeno-sulfoiLaimda (1:1,86) com o aspecto de cristais brancos; p.f.: > 170DC (dcc.).
Exemplo 52 4-Amino-N-<' lH-indol-4-il)-beiizcno-sulffmamidfl
Dissolveu-se 0,095 g (0,00072 mol) de 4-amino-1 H-indol em 3 mL de piridina, misturou--se com 0,20 g (0,00086 mol) de sulfocloreto de 4-acetamino-benzeno e agitou-se durante 16 horas à temperatura de 60°C. Após a remoção do solvente retomou-se o resíduo em 10 mL de HC1 IN, extraiu-se duas vezes, utilizando de cada vez 20 mL de acetato de etilo, lavou-se as fases orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio. Eliminou-se o solvente e secou-se sob vácuo intenso. Obteve-se 0,155 g (65%) de N-[4-(lH-indol-4-il-sulfamoíl)-fenil]-acetamida com o aspecto de cristais cinzentos brilhantes; p.f.: > 260°C.
Dissolveu-se 0,15 g (0,00045 mol) de N-[4-( 1 H-indol-4-il-sulfamoíl)-feml]-acetamida em 4 mL de NaOH IN e aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora. Após o arrefecimento, ajustou-se para 6 o valor do pH com HC10,1N e removeu-se por filtração o produto precipitado. Lavou-se o filtrado abundantemente com água e secou-se. Em seguida efectuou-se a cromatografia através de gel de sílica, utilizando como eluente acetato de etilo/hexano a 1.1. Obteve-se 0,085 g (66%) de 4-amino-N-( 111-indol-4-il)-benzeno-su]fonamida com o aspecto de um sólido amorfo branco; p.f.:215°C.
Exemplo 53 4-Amino-N-í2-metilammo-6-trifluorometil-piridma-4-iP-benzeno-sulfonamida
Dissolveu-se 0,15 g (0,00076 mol) de 4-amino-2-cloro-6-trifluoropiridina em 4 mL de piridina, misturou-se com 0,26 g (0,0015 mol) de sulfocloreto de 4-acetamino-benzeno e agitou-se durante 20 horas à temperatura de 60°C. Após a remoção do solvente retomou-se o resíduo em 10 mL de HC1 IN, extraiu-se duas vezes, utilizando de cada vez 20 mL de acetato de etilo, lavou-se as fases orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio. Eliminou-se o solvente e secou-se sob vácuo intenso. Obteve-se 0,20 g (67%) de N-[4-(2-cloro-6-trifluorometil-pmdina-4-il-sulfamofl)-fenil]-acetamida com o aspecto de cristais de cor amarelo alaranjado; EM (ISP): me/e = 394 (C14H12CIF3N3O3S4).
Dissolveu-se 0,20 g (0,0005 mol) de N-[4-(2-cloro-6-trifluorometil-piridina-4-il--sulfamoíl)-fenil]-acctamida numa mistura de 5 mL de NaOH IN e 5 mL de dioxano e aqueceu--se ao refluxo durante 5 horas. Após o arrefecimento, removeu-se o dioxano por destilação, ajustou-se para 6 o valor do pH com HC10,1N, extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo, lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se a fase orgânica sobre Na2S04. Em seguida efectuou-se a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/hexano a 1:4. Obteve-se 0,06 g (34%) de 4-amino-N-(2-cloro-6-tn-fluorometfl-piridina-4-il)-benzeno-sulfonamida com 0 aspecto de cristais amarelos brilhantes; p.f.: 179°C-181°C.
Agitou-se numa autoclave 0,052 g (0,00015 mol) de 4-amino-N-(2-cloro-6-trifluorometil--piiidina-4-il)-benzeno-sulfonamida em 30 mL de metilamina 8M em etanol, durante 80 horas à temperatura de 135°C. Deixou-se evaporar a metilamina, dissolveu-se 0 resíduo em etanol, misturou-se com 2 g de gel de sílica, concentrou-se e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com acetato de etilo/hexano a 1:2. Obteve-se 0,036 g (70%) de 4-amino-N-(2-metilantino-6-trifluorometil-piridina-4-il)-benzeno-siilfonamida com 0 aspecto de cristais incolores; p.f: > 68°C (dec.). 62
Exemplo A
De um modo convencional, foram preparados comprimidos com a composição a seguir indicada: mg/comprimido
Ingrediente activo 100 Lactose pulv. 95 Amido de milho branco 35 PoUvinil-pirrolidona 8 Amido de carboximetil-sódio 10 Estearato de magnésio 2 Peso do comprimido 250
Lisboa, 16 de Novembro de 2001 o Agente Of.c-cJ. oc: indusiriol
R ;>rí.

Claims (18)

  1. Reivindicações Utilização de compostos que satisfazem à fóimula estrutural I O II
    em que o símbolo Z representa um grupo fenilo substituído, piiidilo substituído, pirimidilo substituído ou indolilo substituído que satisfazem às fórmulas estruturais a-e
    a , b , c , d e e o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo amino, alquil(CrC7)-amino, djalquil(Ci-C7)-amino, alquilo(Ci-C7) ou triíluorometilo; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(CrC7); o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo amino, alquil(Ci-C7)-amino, dialquil(Ci-C7)-amino, alquilo(Ci-C7), CF3 ou alcoxi(Ci-C7); o símbolo R4 representa um átomo de halogénio ou um grupo amino, alquil(Ci-C7)--amino, dialquil(Ci-C7)-amino, alquilo(Ci-C7) ou alcoxi(Ci-C7); o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo alqui^Ci-C/)--amino, didquil(Ci-C7)-amino ou alcoxi(Ci-C7); o símbolo R6 representa um átomo de halogénio ou um grupo alquilo(Ci-C7), alquil(CrC7)--amino, dialquil(Ci-C7)-amino, alcoxi(CrC7) ou CF3; o símbolo R7 representa um grupo ammo, alquil(Ci-C7)-ammo, dialquil(Ci-C7)-amino, alcoxi(Ci-C7), alquil(Ci-C7)-sulfàmlo, mercapto, pirrolidina-l-ilo ou azetidina-l-ilo; o símbolo R8 representa um átomo de halogénio ou um grupo ammo, alquil(Ci-C7)--amino, dialqufl(Ci-C7)-amino, benzflamino, alcoxi(Ci-C7), alquil(Ci-C7)-sulfànilo, pirrolidina-1--11o ou azetidiua-l-ilo; cada um dos símbolos R9 e R10 representa independentemente um grupo alcoxi(Ci-C7) ou alquil(Ci-C7)-amino; o símbolo R11 representa um átomo de hidrogénio ou halogénio; o símbolo R12 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci-C7), e o símbolo a representa facultativamente uma ligação dupla desde que os símbolos R7 e R8 não representem simultaneamente um grupo metoxi, e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de medicamentos para o tratamento de perturbações do sistema nervoso central.
    Utilização de acordo com a reivindicação 1, para o tratamento de psicoses, esquizofrenia, depressões maníacas, depressões, perturbações neurológicas, dificuldades de memorização, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Alzheimer e doença de Huntington.
    em que os símbolos R1, R2, R1 e R2 possuem as significações definidas na reivindicação 1. 1 Utilização de compostos de fórmula estrutural Ia pertencentes ao grupo de compostos de 2 fórmula estrutural I de acordo com as reivindicações 1 e 2,
  2. 4. Utilização de compostos de fórmula estrutural Ib pertencentes ao grupo de compostos de fórmula estrutural I de acordo com as reivindicações 1 e 2,
    R6 Ib em que os símbolos R1, R2, R5 e R6 possuem as significações definidas na reivindicação 1.
  3. 5. Utilização de compostos de fórmulas estruturais Ic e Id, pertencentes ao grupo de compostos de fórmula estrutural I de acordo com as reivindicações 1 e 2, R7 O N^N R9 B?
    ?io Id em que os símbolos R1, R2, R7, R8, R9 e R10 possuem as significações definidas na reivindicação 1.
  4. 6. Utilização de compostos de fórmula estrutural Ie pertencentes ao grupo de compostos de fónnula estrutural I de acordo com as reivindicações 1 e 2,
    em que os símbolos R1, R2 Rn, R12 e a possuem as significações definidas a propósito Ie da fórmula estrutural I.
  5. 7. Utilização de 4-aniiiio-N-(2,6-bís-mctUamino-pirimidina-4il)benzeno-sulfonamida; 4-aiQmo-N-(6^tUammo-2-metdamino-piritmdina-4-il)-benzeno-sulfonamida; 4-ammo-N^2-dimetdamino-6-metdamino-piriimdina-4-il)-benzeno-sulfonamida; 4-ammo-N-(2-dimetUamino-6-e1ilarnmo-pirimidina-4-il)-benzeno-sulfonamida; 4-amino-N-(2,6-bis-metUamino-piriinidiiia-4-il)-N-metil-benzeno-siilfonamida; 4-amino-N-(2-azetidina-l-U-6-metilamino-piriimdina-4-il)-benzeno-sulfonamida; 4-ammo-N^2-azetidina-l-d-6^tQamiao-pirimidina-4-il)-benzeno-sulfonarmda; 4-aniino-N-(6-metilamino-2-pin'oHdma-l-d^iriiiiidina-4-il)-beiizeno-sulfonamida; 4-arnino-N-(2-bromo^-metdamino-piridina-4-il)-benzeno-sijlfonamida; 4-aimno-N-(2,6-bis-metUamino-pmdina-4-il)-benzeno-sulfonaimda; 4-amino-N-(2-etíamino-6-metilamino-piridina-4-il)-benzeno-sulfonamida; 4-amino-N-(2-dimetilamÍTio-6-metilaniino-piridina-4-il)-benzeno-sulfonaimda; 4-amino-N^2,6-bis-etilantmo-piridina-4-il)-benzeno-siilfonaimda; N-(2,6-bis-metilamino-piriniidina-4-il)-3-cloro-benzeno-siilfonaimda; N-(2,6-bis-metdamino-pirimidina-4-il)-3-trifluorcMnetil-benzeno-sulfonamida; 4-ammo-N-(2-metd-6-metdamino-piridina-4-il)-benzeno-sulfonamida; 4-ammo-N-(3,5-dimetoxi-feml)-benzeno-sulfonamida; 4-amino-N-(3,5-dicloro-fenil)-benzeno-sulfonamida; 4-amino-N-(3,5-dibromo-feml)-benzeno-sulfonamidae 4-amino-N-(1 H-mdol-4-il)-benzeno-sulfonamida de acordo com as reivindicações 1 a 6.
  6. 8, Compostos de fórmulas estruturais lai e Ia2 pertencentes ao grupo de compostos de fórmula estrutural Ia de acordo com a reivindicação 3,
    em que o símbolo Rla representa um grupo 3-trifluorometilo, 3-halogénio ou 4-halogénio; o símbolo R31 representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo alcax^Ci-C?), -amino ou alquil(Ci-C7)-amino; o símbolo R4a representa um grupo amino ou alquil(Ci-C7>-ammo e o símbolo R13 representa um grupo alquilo(Ci-C7), com a restrição de, no caso de o símbolo R43 representar um grupo amino, então o símbolo R3a não representar um átomo de hidrogénio, e bem assim os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  7. 9. Compostos de fórmula estrutural lai de acordo com a reivindicação 8, em que o símbolo R3a representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino ou metilamino; o símbolo R4* representa um grupo amino ou metilamino, e bem assim os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  8. 10. Compostos dc fórmula estrutural Ia2 de acordo com a reivindicação 8, em que o símbolo Rla representa um grupo trifluorometilo; o símbolo R13 representa um grupo metilo, e bem assim os seus sais fannaceuticamente aceitáveis.
  9. 11. Compostos de fórmulas estruturais lb] c Ib2 pertencentes ao grupo de compostos de fórmula estrutural Ib de acordo com a reivindicação 4,
    em que o símbolo Rlb representa um grupo 4-halogénio, 3-halogénio ou 3-trifluorometilo; o símbolo R5a representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo alqml(Ci-C7)--amino ou dialquil(Ci-C7)-amino; o símbolo R6® representa um átomo de halogénio ou um grupo alquilo(Ci-C7), CF3, alquil(Ci-C7)-amino ou dialquil(Ci-C7)-amino, e o símbolo R14 representa um grupo alquilo(Ci-C7), com a restrição de, no caso de o símbolo R6a representar um átomo de halogénio, então o símbolo R5a não representar um átomo de hidrogénio, e bem assim os seus sais fannaceuticamente aceitáveis.
  10. 12. Compostos de fórmula estrutural Ibi de acordo com a reivindicação 11, em que / 4Í„ o símbolo R5a representa um átomo de hidrogénio, de cloro ou de bromo ou um grupo metilamino, etilamino ou dimetilamino, e o símbolo R6a representa um átomo de bromo ou um grupo metilo, metilamino, etilamino ou dimetilamino, e bem assim os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
    Compostos de fórmula estrutural V02 de acordo com a reivindicação 11, em que o símbolo Rlb representa um grupo 4-cloro, 3-cloro ou 3-trifluorometilo; o símbolo R14 representa um grupo metilo, e bem assim os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  11. 14. Compostos de fórmulas estruturais Ici e 1¾ pertencentes ao grupo de compostos de fórmula estrutural Ic de acordo com a reivindicação 5,
    em que o símbolo Rlc representa um átomo de hidrogénio ou um grupo 4-halogénio, 4-alquilo(Ci-C7), 3-halogénio ou 3-trifluorometilo; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilofCi-C?); o símbolo R7a representa um grupo amino, alquil(Ci-C7)-amino, dialquil(Ci-C7)-amino, mercapto, pirrolidina-l-ilo ou azctidina-l-ilo; o símbolo R8a representa um grupo amino, alquil(Ci-C7)-amino, dialquil(Ci-C7)-amino, benzilamino, alcoxi(Ci-C7), pirrolidina-l-ilo ou azetidina-l-ilo e o símbolo R15 representa um grupo alquilo(Ci-C7), com a restrição de, no caso de o símbolo R7a representar um grupo dialquil(CrC7)--amino, então o símbolo R8* não representar um grupo alcoxi(Ci-C7) ou dialquil(Ci-C7)-
    e bem assim os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  12. 15. Compostos de fórmula estrutural Ici de acordo com a reivindicação 14, em que o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; o símbolo R7a representa um grupo amino, metilamino, etilamino, propilamino, iso-propilamino, dimetilamino, mercapto, pirrolidina-l-ilo ou azetidina-l-ilo; o símbolo R8® representa um grupo amino, metilamino, etilamino, propilamino, iso-
    propilamino, dimetilamino, benzilamino, metoxi, pinrolidina-l-ilo ou azetidina-l-ilo, com a restrição de, no caso de o símbolo R7a representar um grupo dimetilamino, então o símbolo R83 não representa um grupo dimetilamino ou metoxi, e bem assim os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  13. 16. Compostos de fórmula estrutural Ic2 de acordo com a reivindicação 14, em que o símbolo Rlc representa um átomo de hidrogénio ou um grupo 4-flúor, 4-cloro, 4-metilo, 4-terc-butilo, 3-cloro ou 3-trifluoromelilo e "1L ο símbolo R15 representa um grupo metilo, e bem assim os seus sais farmaccuticamente aceitáveis.
  14. 17. Compostos de fórmulas estruturais Idi e Id2 pertencentes ao grupo de compostos de fórmula estrutural Id de acordo com α reivindicação 5,
    Id, ^ Id2 em que o símbolo Rld representa um grupo 3-trifluorometilo, 4-tiifluorometilo, 3-halogénio ou 4-halogénio e os símbolos R98 e R10a representam grupos alquil(Ci-C7)-amino; e bem assim os seus sais faimaceuticamente aceitáveis.
  15. 18. Compostos de fórmula estrutural Ie de acordo com a reivindicação 6,
    Ie em que os símbolos R1, R2, R11, R12 e a possuem as significações definidas a propósito da fórmula estrutural I. 19. "7<-’ .· / i6 Medicamento, em particular para o tratamento e/ou para a profilaxia de perturbações do sistema nervoso central, o qual incorpora um ou vários compostos de acordo com uma das reivindicações 8 a 18 e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte.
  16. 20. Processo para a preparação de compostos de fórmula estrutural 1 de acordo com uma das reivindicações 8 a 18 e dos seus sais a partir de um composto de fórmula estrutural Π O II Π
    s-x II o símbolo Rls possui as significações definidas a propósito do símbolo R1 ou representa um grupo amino protegido e o símbolo X representa um átomo de halogénio ou um grupo -NHY, em que Y representa um metal alcalino, por exemplo, sódio ou potássio, e nomeadamente fazendo reagir um composto de fórmula estrutural II, em que o símbolo X representa um átomo de halogénio, a) com um composto de fórmula estrutural ma em que o símbolo R3s representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo alcoxi(Ci-C7), -amino protegido ou alquil(Ci-C7)-amino protegido e o símbolo R4s representa um grupo amino protegido ou um grupo alquil(Ci-C7)-amino protegido, e separando o grupo de protecção do radical amino; ou 11 b) com um composto de fónnula estrutural NH,
    R** 'N III b em que o símbolo R5s representa um átomo de halogénio e o símbolo R6s representa um átomo de halogénio ou um grupo alquilo(Ci-C7) ou CF3, tratando o produto de reacção facultativamente com alquil(Ci-C7)-amina ou dialquilfCi-C?)--amina e separando o grupo de protecção do radical amino; ou c) com um composto de fónnula estrutural A, nh2 IDc R N R em que o símbolo R7s representa um grupo mercapto e o símbolo R8s representa um grupo amino, alquil(Ci-C7)-amino, dialquil(Ci-C7)-amino, benzilamino, alcoxiA-C?), pinolidina-l-ilo ou azetidina-l-ilo, e separando depois facultativamente o grupo de protecção do radical amino; ou d) fazendo reagir um composto de fórmula estrutural Π, em que o símbolo X representa um grupo -NHY, com um composto de fórmula estrutural Hal N llld N em que ο símbolo R7s representa um grupo amino, alquil(Ci-C7>amino, dialquil(Ci-C7)-amino, pirrolidina-l-ilo ou azctidina-l-ilo o símbolo R& representa um átomo de halogénio, e submetendo depois o produto de reacção, fàcultativamente, a tratamento com um composto seleccionado entre o conjunto constituído por alquil(Ci-C7)-amina, dialquil(Ci-C7)-amína, azetidina, pirrolidina ou um alcoolato; ou e) fazendo reagir um composto de fórmula estrutural Π, em que o símbolo X representa um átomo de halogénio, com um composto de fórmula estrutural nh2
    Λ em que o símbolo RUs representa um átomo de hidrogénio ou halogénio e o símbolo R12 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci-C7), e efectuando depois, facultativamente, a sua redução para se obter um composto de fórmula estrutural Ie, em que o símbolo a representa uma ligação dupla, ou então f) fazendo reagir um composto de fórmula estrutural
    ,10s em que os símbolos R9s e R10s representam grupos alcoxi(Ci-C7), com uma alquil(Ci-C7)-amina ou 13 g) fazendo reagir uma sulfadimetoxina de fórmula estrutural V 13
    em que os símbolos R7s e R& representam grupos alcoxi(Q-C7), com uma alquil(Ci-C7)-amina e h) se desejado, converter um composto de fórmula estrutural 1 num seu sal farmaceuti-camente aceitável.
  17. 21. Compostos de acordo com uma das reivindicações 8 a 18 utilizáveis como ingredientes activos terapêuticos, em especial para o tratamento ou para a profilaxia de perturbações do sistema nervoso central.
    Utilização de compostos de acordo com uma das reivindicações 8 a 18 para a preparação de um medicamento para o tratamento ou para a profilaxia de perturbações do sistema nervoso central.
  18. 23. Utilização de acordo com a reivindicação 22, para o tratamento ou para a profilaxia de perturbações do sistema nervoso central, tais como psicoses, esquizofrenia, depressões maníacas, depressões, perturbações neurológicas, dificuldades de memorização, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Alzheimer e doença de Huntington. Lisboa, 16 de Novembro de 2001
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