BG64702B1 - Hiv инхибиращи пиримидинови производни - Google Patents

Hiv инхибиращи пиримидинови производни Download PDF

Info

Publication number
BG64702B1
BG64702B1 BG104738A BG10473800A BG64702B1 BG 64702 B1 BG64702 B1 BG 64702B1 BG 104738 A BG104738 A BG 104738A BG 10473800 A BG10473800 A BG 10473800A BG 64702 B1 BG64702 B1 BG 64702B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
amino
phenyl
pyrimidinyl
benzonitrile
methyl
Prior art date
Application number
BG104738A
Other languages
English (en)
Other versions
BG104738A (bg
Inventor
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Corte Bart De
Jonge Marc Rene De
Jan Heeres
Chih Yung Ho
Marcel August Constant Janssen
Paul Adriaan Jan Janssen
Lucien Maria Koymans
Michael Kukla
Donald LUDOVICI
Aken Koen Jeanne Alfons Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27239326&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG64702(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from EP98201587A external-priority patent/EP0945442A1/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of BG104738A publication Critical patent/BG104738A/bg
Publication of BG64702B1 publication Critical patent/BG64702B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Изобретението се отнася до използване на съединения с формула@до техни фармацевтично приемливи соли и стереохимично изомерни форми. Във формулата А е СН, CR4 или N; n е от 0 до 4; Q е водород или -NR1R2; R1 и R2 са избрани от водород, хидрокси, С1-12 алкил, С1-12 алкилокси, С1-12 алкилкарбонил, С1-12 алкилоксикарбонил, арил, амино, моно- или ди-(С1-12 алкил)амино, моно- или ди(С1-12 алкил)аминокарбонил, където всяка от посочените С1-12 алкилови групи евентуално може да се замести, или R1 и R2, взети заедно, могат да образуват пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, азидо или моно- или ди(С1-12 алкил)аминоС1-4 алкилиден; R3 е водород, арил, С1-6 алкилкарбонил, С1-6 алкил, С1-6 алкилоксикарбонил, С1-6 алкил, заместен с С1-6 алкилоксикарбонил и R4 е хидрокси, хало, евентуално заместен С1-6 алкил, С1-6 алкилокси, циано, аминокарбонил, нитро, амино, трихалометил, трихалометилокси; R5 е водород или С1-4 алкил; L е евентуално заместен С1-10 алкил, С3-10 алкенил, С3-10 алкинил, С3-7 циклоалкил или L е -Х1-R6 или -Х2-Алк-R7, където R6 и R7 са евентуално заместен фенил; Х1 и Х2 са -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- или -S(=O)2-; Алк е С1-4 алкандиил; арилът е евентуално заместен фенил; Хет е евентуално заместен алифатен или ароматен хетероциклен радикал. Съединенията се използват за производство на лекарствено средство за лечение на инфекция, предизвикана от НІV (вирус на човешката имунна недостатъчност). Изобретението се отнася и до нови съединения, които са подгрупа на пос

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до пиримидинови производни, притежаващи инхибиращи свойства към репликацията на HI V. Изобретението освен това се отнася до методи за тяхното получаване и до съдържащи ги фармацевтични състави. Изобретението се отнася също и до използването на споменатите съединения за производството на лекарствено средство, полезно за лечение на субекти, страдащи от инфекция от HIV (вирус на човешката имунна недостатъчност).
Предшестващо състояние на техниката
В предишни работи се разкриват съединения, структурно подобни на настоящите съединения.
JP-2,052,360, JP-2,308,248, JP-9,080,676 и JP-9,068,784 разкриват редица тризаместени пирамидини, полезни като фотографски материал. JP-8,199,163 разкрива тризаместени пирамидини полезни в органично електролуминесцентно устройство. JP-2,300,264 и GB-1,477,349 разкрива пиримидин-триамини във връзка с използването им в бояджийската промишленост.
J. Indian Chem. Soc. (1975), 52(8), 774775 разкрива синтеза на някои бис(ариламино)пиримидини. J. Heterocycl. Chem. (1973), 10(2), 167-171 разкрива кондензацията на различни аминопиримидини с пикрилхалогениди. J. Org. Chem. (1961), 26, 4433-4440 разкрива някои триаминопиримидини като междинни съединения при синтеза на триазоло[4,5-б]пиримидини.
WO 1991/018887 разкрива диаминопиримидини като инхибитори на секрецията на стомашна киселина.
Неочаквано беше установено, че съединенията с формула (I) инхибират ефективно репликацията на човешкия вирус на имунна недостатъчност (HI V) и следователно могат да бъдат полезни за лечението на индивиди, заразени с HIV.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до използването на съединения с формула
Rs техните N-оксиди, фармацевтично приемливи присъединителни соли и стереохимично изомерни форми, където
А е СН, CR4 или N;
η е 0, 1, 2, 3 или 4;
Q е водород или -NR^;
Rt и R2 са поотделно и независимо избрани от водород, хидрокси, С] 12 алкил, С,_|2 алкилокси, С|12 алкилкарбонил, С112алкилоксикарбонил, арил, амино, моно- или ди-(СЬ12 алкил)амино, моно- или ди-^ |2алкил)аминокарбонил, където всяка от споменатите по-горе С, 12 алкилови групи може евентуално и всяка от тях индивидуално да бъде заместена с един или два заместителя, избрани поотделно и независимо от хидрокси, 6 алкилокси, хидроксиС, 6 алкилокси, карбоксил, См-алкилоксикарбонил, циано, амино, имино, аминокарбонил, аминокарбониламино, моно- или ди(С16алкил)амино, арил и Хет; или
R, и R2, взети заедно, могат да образуват пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, азидо или моно- или ди-(С, 2 алкил)амино Смалкилиден;
R3 е водород, арил, С16 алкилкарбонил, С]6 алкил, С, 6 алкилоксикарбонил, С, 6 алкил, заместен с С, 6 алкилоксикарбонил; и всеки R4 е независимо хидрокси, хало, С16 алкил, С16 акилокси, циано, аминокарбонил, нитро, амино, трихалометил, трихалометилокси; или Cj 6 алкил, заместен с циано или аминокарбонил;
R5 е водород или С14 алкил;
L е С] 10 алкил, С310 алкенил, С310 алкинил, С37 циклоалкил или С,|0 алкил, заместен с един или два заместителя, избрани независимо от С3 7 циклоалкил, инданил, индолил и фенил, където споменатият фенил, инданил и индолил могат да бъдат заместени с един, два, три, четири и, където е възможно, пет заместителя, всеки избран независимо от хало, хидрокси, С, 6 алкил, С| 6 алкилокси, циано, аминокарбонил, С16 алкилоксикарбонил, формил, нитро, амино, трихалометил, трихалометилок си и С, 6 алкилкарбонил; или L е -X|-R6 или Х2-Алк-Я7, където
R6 и R? поотделно и независимо са фенил или фенил, заместен с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки избран независимо от хало, хидрокси, С16 алкил, С| 6 алкилокси, С, 6 алкилкарбонил, СЬ6 алкилоксикарбонил, формил, циано, аминокарбонил, нитро, амино, трихалометилокси и трихалометил; и X, и Х2 са поотделно и независимо -NR,-, -NH-NH-, -Ν=Ν-, -Ο-, -S-, -S(=O)- или -S(=O^-;
Алк е С( 4 алкандиил;
арилът е фенил или фенил, заместен с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки избран независимо от хало, С, 6 алкил, С16 алкилокси, циано, нитро и трифлуорометил;
Хет е алифатен или ароматен хетероциклен радикал; споменатият хетероциклен радикал е избран от пиролидинил, пиперидинил, хомопиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрахидро-фуранил и тетрахидротиенил, където всеки от алифатните хетероциклени радикали може евентуално да бъде заместен с оксо група; и споменатият ароматен хетероциклен радикал е избран от пиролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил, където всеки от споменатите ароматни хетероциклени радикали може евентуално да бъде заместен с хидрокси;
за производството на лекарствено средство за лечението на индивиди, страдащи от инфекция от HIV (вирус на човешката имунна недостатъчност).
Настоящото изобретение се отнася също така до метод за лечение на топлокръвни животни, страдащи от инфекция от HIV (вирус на човешката имунна недостатъчност). Споменатият метод включва прилагането на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) или всяка негова подгрупа, N-оксидна форма, фармацевтично приемлива присъединителна сол или стереохимично изомерна форма в смес с фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася също до съединения с формула
техните N-оксиди, фармацевтично приемливи присъединителни соли и стехиометрично изомерни форми, където L, Q, R,, R4, R5 и А са според дефинираното при формула (I), и
R4, е циано, аминокарбонил или С16-алкил, заместен с циано или аминокарбонил;
п’ е 0, 1, 2 или 3;
при условие, че Q и L са различни от анилино, 2,4,6-тринитро-анилино, 3-метоксианилино, 4-метокси-анилино, 3,4-диметоксианилино, З-хлоро-4-флуоро-анилино, 4-цианоанилино, 2-(С16-алкил)анилино, 4-(С,^ алкил)анилино, 3-хлоро-анилино, 4-бромо-анилино, 4-нитро-анилино и 4-хлоро-анилино.
Както е използван в горните дефиниции и оттук нататък хало означава флуоро, хлоро, бромо и йодо; См алкил като група или част от група обхваща правоверижните и разклонени въглеводородни радикали, притежаващи от 1 до 4 въглеродни атома, например като метил, етил, пропил, бутил и др.; С16 алкил като група или част от група обхваща правоверижните и разклонени въглеводородни радикали, както са дефинирани при С, 4 алкил, както и техните по-висши хомолози, съдържащи 5 или 6 въглеродни атома, например като пентил или хексил; С110 алкил като група или част от група обхваща правоверижните и разклонени въглеводородни радикали, както са дефинирани при Cj 6 алкил, както и техните по-висши хомолози, съдържащи 7 до 10 въглеродни атома, например като хептил, октил, нонил или децил; С, 12 алкил като група или част от група обхваща правоверижните и разклонени въглеводородни радикали, както са дефинирани при С110 алкил, както и техните по-висши хомолози, съдържащи 11 или 12 въглеродни атома, например като ундецил, додецил и др.; См алкилиден като група или част от група означава двувалентни правоверижни и разклонени въглеводороди, притежаващи от 1 до 4 въглеродни атома, например като метален, етилиден, пропилиден, бутилиден и др.; С, 4 алкандиил като група или част от група обхваща радикалите, дефинирани като С, 4 алкилиден, както и други двувалентни правоверижни и разклонени въглеводороди, притежаващи от 1 до 4 въглеродни атома, например като 1,2-етандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил и др.; С3 7 циклоалкил, като група или част от група е родствен на циклопропил, цикло4 бутил, циклопентил, циклохексил и циклохептил; С310 алкенил като група или част от група означава правоверижни или разклонени въглеводородни радикали, съдържащи една двойна връзка и от 3 до 10 въглеродни атома, например като 2-пропенил, 2-бутенил, 2-пентенил,
3-пентенил, З-метил-2-бутенил, 3-хексенил, 3хептенил, 2-октенил, 2-ноненил, 2-деценил и др., при което въглеродният атом, прикачен към пиримидиновия пръстен, е предпочитано алифатен въглероден атом; С3 алкинил, като група или част от група означава правоверижни или разклонени въглеводородни радикали, съдържащи една тройна връзка и от 3 до 10 въглеродни атома, например като 2-пропинил, 2-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, З-метил-2бутинил, 3-хексинил, 3-хептинил, 2-октинил, 2-нонинил, 2-децинил и др., при което въглеродният атом, прикачен към пиримидиновия пръстен, е предпочитано алифатен въглероден атом.
Ясно е, че трите заместителя [L, Q и NR, (евентуално заместен фенил или пиридил)] върху пиримидиновия пръстен могат да бъдат на всяка свободна позиция от пиримидиновия пръстен. Така, давайки следната номерация на пиримидиновия пръстен
r5 трите заместителя могат да бъдат свързани с пиримидиновия пръстен по три различни начина:
2-L, 4-Q, 6-НК3(евентуално заместен фенил или пиридил); или
4-L, 2-Q, б-ИЯ^евентуално заместен фенил или пиридил); или
6-L, 4-Q, 2-МЯ3(евентуално заместен фенил или пиридил).
Позиции 4 и 6 са еквивалентни една на друга. Например моделът на заместване 6-L, 4-Q, 2-ПЯ3(евентуално заместен фенил или пиридил), който е предпочитаният модел на заместване, е еквивалентен на модела на заместване 4-L, 6-Q, 2-1ЧЯ)(евентуално заместен фенил или пиридил). Споменатата подгрупа съе динения е представена с формула
Q
Една интересна група съединения са съединенията с формула
където п’ е 0, 1,2 или 3, a R4 е халоген, С, 6 алкил, циано, аминокарбонил, нитро, трихалометил, трихалометилокси или Ct 6 алкил, заместен с циано или аминокарбонил.
От особен интерес са тези съединения с формула (Г-1), при които L и Q са различни от анилино, 2,4,6-тринитро-анилино, 4-(C|4j алкил)-анилино, 4-бромо-анилино, 4-нитро-анилино и 4-хлоро-анилино; и от още по-специален интерес са тези съединения с формула (Г-1), където R4, е циано, аминокарбонил или алкил, заместен с циано или аминокарбонил.
Присъединителните соли, както се споменават тук, се предвижда да обхващат терапевтично активните соли, които съединенията от настоящото изобретение могат да образуват с подходящи киселини, например неорганични киселини като халогеноводородни киселини, например солна или бромна киселина; сярна, азотна, фосфорна или други киселини; или органични киселини, например като оцетна, пропанова, хидроксиоцетна, млечна, пирогроздена, оксалова, малонова, янтарна (т.е. бутандиова), малеинова, фумарова, ябълчна, винена, лимонена, метансулфонова, етансулфонова, бензенсулфонова, р-толуенсулфонова, цикламена, салицилова, р-аминосалицилова, памова и др. киселини.
Фармацевтично приемливите присъединителни соли, както се споменават по-горе, се предвижда да обхващат терапевтично активните нетоксични бази, по-специално формите на метални или аминни присъединителни соли, ко5 ито могат да образуват съединенията от настоящото изобретение. Споменатите соли могат да бъдат получени удобно чрез третиране на съединенията от настоящото изобретение, съдържащи киселинни водородни атоми, с подходящи органични и неорганични бази, например като амониевите соли, солите на алкалните и алкалоземни метали, например литиевите, натриевите, калиевите, магнезиевите, калциевите соли и подобни соли с органични бази, например бензатинова, Ь1-метил-О-глюкаминова, хидрабаминова сол, и соли с аминокиселини, например като аргинин, лизин и др. Обратно, споменатите форми на соли могат да бъдат превърнати в свободни киселинни или базични форми чрез третиране с подходяща база или киселина.
Терминът присъединителни соли също така включва хидратните и солватните присъединителни форми, които могат да образуват съединенията от настоящото изобретение. Примери за такива форми са например хидрати, алкохолати и др.
Терминът стереохимични изомерни форми на съединенията от настоящото изобретение, както е използван по-горе, означава всичките възможни съединения, съставени от едни и същи атоми, свързани в същата последователност и със същите връзки, но притежаващи различни тридименсионални структури, които не са взаимозаменяеми и които съединенията от настоящото изобретение могат да притежават. Ако не е споменато или означено друго, химичното означение на едно съединение обхваща сместа от всички възможни стереохимични изомерни форми, които същото съединение може да притежава. Споменатата смес може да съдържа всичките диастереомери и/ или енантиомери на основната молекулна структура на споменатото съединение. Всичките стереохимични изомерни форми на съединенията от настоящото изобретение - в чиста форма или в смес с всяка от останалите, се счита за попадаща в обхвата на настоящото изобретение.
Някои от съединенията от настоящото изобретение могат също така да съществуват в техните тавтомерни форми. Такива форми, макар и да не са специално означени в горната формула, се считат за попадащи в обхвата на настоящото изобретение.
Когато се използва оттук нататък терминът “съединения от настоящото изобретение” е предвиден да включва съединенията с формула (I), (1-1), (Г), (1’-1) или всякакви техни подгрупи, а също и N-оксидите, фармацевтично приемливите присъединителни соли и всичките техни стереоизомерни форми.
От интерес е групата, включваща тези съединения от настоящото изобретение, при които Q е NR^Rj, всеки R4 е независимо хидрокси, хало, С] 6 алкил, Ct 6 алкилокси, циано, аминокарбонил, нитро, амино, трихалометил или трихалометилокси; L е С|10 алкил, С3.|0 алкенил, С310 алкинил, С3 7 циклоалкил, или С, |0 алкил, заместен с един или два заместителя, избрани независимо от С3 7 циклоалкил, индолил или индолил, заместен с един, два, три или четири заместителя, всеки избран независимо от хало, Cj 6 алкил, С1<6 алкилокси, циано, аминокарбонил, нитро, амино, трихалометил, трихалометилокси и С16 алкилкарбонил, фенил или фенил, заместен с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки избран независимо от хало, хидрокси, CI4S алкил, С, 6 алкилокси, циано, аминокарбонил, нитро, амино, трихалометил, трихалометилокси и С,^ алкилкарбонил; или L е -XjR6, където R6 е фенил или фенил, заместен с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки избран независимо от хало, Cj 6 алкил, Cj 6 алкилокси, Cj 6 алкилкарбонил, циано, нитро и трифлуорометил.
От интерес е също и групата, включваща тези съединения от настоящото изобретение, при които Q е NRjR2; всеки R4 независимо е хидрокси, хало, Cj6алкил, Cj 6 алкилокси, циано, аминокарбонил, нитро, амино, трихалометил или трихалометилокси; L е Cj 10 алкил, заместен с един или два заместителя, избрани независимо от фенил или фенил, заместен с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки избран независимо от хало, хидрокси, Cj 6 алкил, Cj 6 алкилокси, циано, аминокарбонил, нитро, амино, трихалометил, трихалометилокси и Cj 6 алкилкарбонил; или L е -XjR6, където R6 е фенил или фенил, заместен с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки избран независимо от хало, С, 6 алкил, С,6 алкилокси, С|6 алкилкарбонил, циано, нитро и трифлуорометил; при условие, че не са включени съединенията:
(a) Ν2-χΗΑροκοΗ-Ν2-ΜβΤΗη-Ν4,Ν6-ΛΗфенил-2,4,6-пиримидинтриамин;
(b) (b)N,N,Ν’ ,Ν’ ,N”,N”-xeKcaKHc(3-ме тилфенил)-2,4,6-пиримидинтриамин;
(c) Ν4-ΜβτΗη-Ν2-(2-ΜβτΗπφ6ΗΗπ)-Ν4фенил-2,4,6-пиримидинтриамин;
(d) Н4-метил-Н2-(2-метилфенил)-К4фенил-6-(фенилметил)-2,4-пиримидин диамин;
(e) Н4-(2-метилфенил)-6-(фенилметил)-
2,4-пиримидиндиамин;
(f) М,№,№’-три5(4-метоксифенил)-
2,4,6-пиримидинтриамин;
(g) М,№-бис(4-хексилфенил)-6-(4-метоксифенокси)-2,4-пиримидиндиамин;
(h) Ν2,Ν4-6Ηθ(4-χεκςΗπφβΗΗπ)-Ν6,Ν6диметил-2,4,6-пиримидинтриамин;
(i) Н,Н’,Н”-трис(4-хексилфенил)-2,4,6пиримидинтриамин;
(j) Н2,М2-диметил-Н4,Н6-бис(4-метилфенил)-2,4,6-пиримидинтриамин;
(k) 1Ч,ЬГ,ЬГ’-трис(4-метилфенил)-2,4,6пиримидинтриамин;
(l) М,ЬГ,1Ч”-трифенил-2,4,6-пиримидинтриамин;
(т) Ν,Ν,Ν’ ,Ν’ ,М”,1Ч”-хексакис(4-етоксифенил)-2,4,6-пиримидинтриамин;
(η) №,Н6-бис(2-хлорофенил)-2,4,6-пиримидинтриамин;
(o) Н4,К6-бис(3-хлорофенил)-2,4,6-пиримидинтриамин;
(p) Н4,Н6-бис(2-етоксифенил)-2,4,6-пиримидинтриамин;
(q) Н4,М6-бис(4-етоксифенил)-2,4,6-пиримидинтриамин;
(г) №ДЧ6-бис(2-метилфенил)-2,4,6-пиримидинтриамин;
(s) Ν4,Ν6-6Ηθ(4-6ροΜθφβΗΗπ)-2,4,6-ΠΗримидинтриамин;
(t) Н4,М6-бис(4-метилфенил)-2,4,6-пиримидинтриамин;
(и) Н2,Н4-бис(4-метоксифенил)-2,4,6пиримидинтриамин;
(ν) К2,Н4-бис(4-метилфенил)-2,4,6-пиримидинтриамин;
(w) Ν,Ν’ ,№’-трис(2,4,6-тринитрофенил)-
2,4,6-пиримидинтриамин;
(x) 1М4,1Ч6-бис(4-хлорофенил)-2,4,6-пиримидинтриамин;
(у) К4,Н6-бис(4-метоксифенил)-2,4,6пиримидинтриамин;
(ζ) Ν2,Ν4,Ν6-τρΗΜβΤΗΠ-Ν2,Ν4,Ν6-τρΗфенил пиримидин-2,4,6-триилтриамин;
(аа) Н4,Н4-диметил-Н2,Н6-ди-р-толилпиримидин-2,4,6-триилтриамин; и (bb) 142,№-дифенил-пиримидин-2,4,6триилтриамин
В представляващите интерес горни две групи Q може също така да бъде водород.
Специална група съединения са тези съединения с формула (I) или (Г), в които η е най-малко 1 и поне един R4 е циано; за предпочитане η е 1 и R4 е циано, заместен на парапозиция по отношение на групата NRj.
Друга специална група съединения включва тези съединения с формула (I) или (Г), които са различни от (a) №-метил-Н2-(2-метилфенил)-Н4-фенил-2,4,6-пиримидинтриамин;
(b) Н4-метил-К2-(2-метилфенил)-Н4фенил-6-(фенилметил)-2,4-пиримидиндиамин;
(c) К4-(2-метилфенил)-6-(фенилметил)-
2,4-пиримидиндиамин; техните N-оксиди, фармацевтично приемливи присъединителни соли и стереохимични изомерни форми.
Интересна група съединения са тези съединения от настоящото изобретение, в които групата NR, (заместен фенил или пиридил) е на 4- или 6-позиция от пиримидиновия пръстен.
Друга интересна група са тези съединения от настоящото изобретение, в които всеки R4 е независимо хидрокси, хало, С, 6 алкилокси, циано, аминокарбонил, нитро, амино, трихалометил или трихалометилокси; R6 е фенил или фенил, заместен с един, два или три, четири или пет заместителя, всеки избран независимо от хало, С,6алкилокси, С, 6 алкилкарбонил, циано, нитро и трифлуорометил; и арилът е фенил или фенил, заместен с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки избран независимо от хало, С,6 алкилокси, циано, нитро и трифлуорометил.
Подходящо е Q да бъде NRjR2, където R, е водород, хидрокси, С112 алкил, С1|2 алкилокси, С1 )2 алкилкарбонил, С) 12 алкилоксикарбонил, арил, амино, моно- или ди(С112 алкил)амино, моно- или ди(С, 12 алкил)аминокарбонил; и Rj е хидрокси, С112 алкил, С|12 алкилокси, С| 12 алкилкарбонил, С, |2 алкилоксикарбонил, арил, амино, моно- или ди(С\ 12алкил)амино, моно- или ди(С, 12 алкил)аминокарбонил; където всяка от споменатите по-горе С, )2 алкилови групи може евентуално и всяка поотделно да бъде заместена с един или два заместителя, всеки избран независимо от хидрокси, С| 6алкилокси, хидроксиС] 6 алкилокси, карбоксил, 6 алкилоксикарбонил, циа но, амино, имино, аминокарбонил, аминокарбониламино, моно- или ди/С^ 6алкил)-амино, арил и Хет; или и R2, взети заедно, могат да образуват пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, азидо или моно- или ди(С, 12 алкил)амино-С^алкилиден.
Подходящо е L да бъде С|10 алкил, заместен с един или два заместителя, избрани независимо от С3 7 циклоалкил, инданил, индолил и фенил, където споменатият фенил, инданил и индолил може да бъде заместен с един, два, три, четири и, където е възможно, пет заместителя, всеки избран независимо от хало, хидрокси, С)-6 алкил, С1Ц. алкилокси, циано, аминокарбонил, С, 6 алкилоксикарбонил, формил, нитро, амино, трихалометил, трихалометилокси и С, 6 алкилкарбонил; или L е -Xj-R6 или -X2-Ahk-R7 и когато X, е NR3, тогава R6 е фенил, заместен с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки избран независимо от С) 6 алкилоксикарбонил, формил, нитро и трихалометилокси.
Подходящо е R4 или R4, да бъде нитро, трихалометилокси или С( 6 алкил, заместен с циано или аминокарбонил.
Подходящо е Rg да бъде фенил или фенил, заместен с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки избран независимо от хало, хидрокси, С, 6 алкил, С, 6 алкилокси, С16 алкилоксикарбонил, формил, циано, аминокарбонил, нитро, амино, трихалометилокси и трихалометил.
Подходящо е Q и Rj да бъдат едновременно водород.
Подходящо е L да бъде С, 10 алкил, заместен с един или два заместителя, избрани независимо от С3 7 циклоалкил, инданил, индолил и фенил, където споменатият фенил, инданил и индолил може да бъде заместен с един, два, три, четири и, където е възможно, пет заместителя, всеки избран независимо от хало, хидрокси, С] 6 алкил, С(^ алкилокси, циано, аминокарбонил, С, 6 алкилоксикарбонил, формил, нитро, амино, трихалометил, трихалометилокси и Cj 6 алкилкарбонил; или L е -X)-R6 или -Х^Алк-Я,; и R5 е водород.
Специални групи съединения са тези групи, при които са изпълнени едно или повече от следните условия:
(i) η е 0, 1,2 или 3;
(ii) Q е водород;
(iii) Q е NRtR2, където R, и R2 са избрани поотделно и независимо от водород, хидрокси, С, 12 алкил, СМ2 алкилокси, С, |2 алкилкарбонил, С, 12 алкилоксикарбонил, циано, където споменатите по-горе С,|2 алкилови групи може евентуално и поотделно да бъдат заместени с един или два заместителя, всеки избран независимо от хидрокси, циано, С16 алкилокси, хидрокси-С|6 алкилокси, арил и Хет; или R, и R2, взети заедно, могат да образуват моно- или ди(С, 12алкил)аминоС^-алкилиден;
(iv) R3 е водород или С| 6 алкил;
(v) R4 е циано, аминокарбонил, амино, нитро, хидрокси, хало, С, 6 алкил или цианоС^ алкил (vi) R4 е циано, аминокарбонил, хало, С( 6 алкил или цианоС! 6 алкил;
(vii) R5 е водород или метил;
(viii) L е С, 10 алкил, заместен с фенил, заместен с един или два халогена; или L е -X,-R6, където R6 е фенил, заместен с един, два или три заместителя, избрани от С| 6 алкил, трифлуорометил, трифлуорометокси, циано, и халоген, и X, е -S-, -О- или -NRj-; или L е -Xj-Ahk-Rj, където R, е фенил, заместен с един, два или три заместителя, избрани от алкил, циано и халоген и Х2 е NH.
Други специални съединения са тези съединения от настоящото изобретение, в които L включва фенил, 2,6-дизаместен-фенил,
2.4.6- тризаместен-фенил или 2,3,4,5-тетра-заместен-фенил;
по-специално L включва фенил, 2,4,6трихало-фенил, 2,4,6-три-С14алкил-фенил,
2,3,4,5-тетрахало-фенил, 2,4-дихало-6-См алкил-фенил, 2,6-дихало-4-С14 алкил-фенил,
2.6- дихало-4-циано-фенил, 2,6-дихало-4трифлуорометокси-фенил, 2,6-дихало-4-трифлуорометил-фенил, 2,6-диС| 4 алкил-4-халофенил, 2,6-диС, 4 алкил-4-циано-фенил, 2,6дихало-фенил или 2,6-диС^ 4 алкил-фенил;
и още по-специално L включва фенил,
2.4.6- трихлоро-фенил, 2,4,6-триметил-фенил,
2,4-дибромо-3,5-дихлоро-фенил, 2,4-дибромо-6-флуоро-фенил, 2,4-дихлоро-6-метил-фенил, 2,6-дибромо-4-изопропил-фенил, 2,6дибромо-4-метил-фенил, 2,6-дибромо-4проп-1 -ил-фенил, 2,6-дихлоро-4-циано-фенил,
2.6- дихлоро-4-трифлуорометокси-фенил, 2,6дихлоро-4-трифлуорометил-фенил, 2,6-дихлоро-фенил, 2,6-диметил-4-(1,1-диметилетил)фенил, 2,6-диметил-фенил, 2-бромо-4-флуоро-6-метил-фенил, 2-бромо-6-хлоро-4-флуо ро-фенил, 4-бромо-2,6-диметил-фенил, 4-хлоро-2,6-диметил-фенил или 4-циано-2,6-диметил-фенил.
По-специални съединения са съединенията от настоящото изобретение, в които L е 2,6дихлоробензил, или L е -X,-R6, където X, е -NRj-, -S- или -О- и R6 е 2,4,6-трихлорофенил, 2,4,6-триметил-фенил, 2,4-дибромо-3,5дихлоро-фенил, 2,4-дибромо-6-флуоро-фенил,
2,4-дихлоро-6-метил-фенил, 2,6-дибромо-4изопропил-фенил, 2,6-дибромо-4-метил-фенил, 2,6-дибромо-4-проп-1-ил-фенил, 2,6-дихлоро-4-циано-фенил, 2,6-дихлоро-4-трифлуорометокси-фенил, 2,6-дихлоро-4-трифлуорометил-фенил, 2,6-дихлоро-фенил, 2,6-диметил-4-( 1,1 -диметилетил)-фенил, 2,6-диметилфенил, 2-бромо-4-флуоро-6-метил-фенил, 2бромо-6-хлоро-4-флуоро-фенил, 4-бромо-2,6диметил-фенил, 4-хлоро-2,6-диметил-фенил, 4-циано-2,6-диметил-фенил; или L е -Xj-АлкR7, където -Х2-Алк- е -NH-CHj- и R,e фенил.
Други специални съединения са тези съединения с формула (I), в които R, е водород, А е СН, η е 1, и R4 е хало, метил или циано и се намира на 4 позиция във фениловия пръстен.
Предпочитани съединения са тези съединения от настоящото изобретение, в които L е 2,6-дихлоробензил и групата NRj (евентуално заместен фенил или пиридил) представлява р-циано-анилино и е на 2 позиция в пиримидиновия пръстен.
Други предпочитани съединения са тези съединения от настоящото изобретение, в които Q е водород, L е -Xt-R6, където X, е -NH- и R6 е 2,4,6-триметил-фенил или 4-циано-2,6-диметилфенил, групата NR, (евентуално заместен фенил или пиридил) представлява р-циано-анилино и е на 2 позиция в пиримидиновия пръстен.
Други предпочитани съединения са тези съединения от настоящото изобретение, в които L е -X2-ABK-Rp където Х2 е -NH-, Алк е метилен и R7 е фенил, 2,6-дихлоро-фенил, 2,4,6триметил-фенил или 4-циано-2,6-диметилфенил.
Повече предпочитани са тези съединения с формула Г-1), в които R4 е хало, циано, аминокарбонил или цианоС, 6 алкил; п’ е нула, А е СН, Rj е водород; Rs е водород или метил; Q е водород или NHR,; и L е С110 алкил-заместен фенил, 2,4,6-трихлоро-фенил, 2,4,6 триметил-фенил, 2,4-дибромо-3,5-дихлоро-фенил, 2,4-дибромо-6-флуоро-фенил, 2,4-дихлоро-6-метил-фенил, 2,6-дибромо-4-изопропилфенил, 2,6-дибромо-4-метил-фенил, 2,6-дибромо-4-проп-1 -ил-фенил, 2,6-дихлоро-4-циано-фенил, 2,6-дихлоро-4-трифлуорометоксифенил, 2,6-дихлоро-4-трифлуоро-метил-фенил, 2,6-дихлоро-фенил, 2,6-диметил-4-(1,1диметилетил)-фенил, 2,6-диметил-фенил, 2бромо-4-флуоро-6-метил-фенил, 2-бромо-6хлоро-4-флуоро-фенил-4-бромо-2,6-диметилфенил, 4-хлоро-2,6-диметил-фенил или 4-циано-2,6-диметил-фенил; или
L е -X’-R6 или -X2-AnK-R7, където R6 и R7 поотделно и независимо са фенил, 2,4,6трихлоро-фенил, 2,4,6-триметил-фенил, 2,4дибромо-3,5-дихлоро-фенил, 2,4-дибромо-6флуоро-фенил, 2,4-дихлоро-6-метил-фенил,
2.6- дибромо-4-изопропил-фенил, 2,6-дибромо-4-метил-фенил, 2,6-дибромо-4-проп-1 -илфенил, 2,6-дихлоро-4-циано-фенил, 2,6-дихлоро-4-трифлуорометокси-фенил, 2,6-дихлоро-4трифлуорометил-фенил, 2,6-дихлоро-фенил,
2.6- диметил-4-( 1,1 -диметилетил)-фенил, 2,6диметил-фенил, 2-бромо-4-флуоро-6-метилфенил, 2-бромо-6-хлоро-4-флуоро-фенил, 4бромо-2,6-диметил-фенил, 4-хлоро-2,6-диметил-фенил, или 4-циано-2,6-диметил-фенил.
Най-предпочитани са:
4-[[4-амино-6-[(2,6-дихлорофенил)метил]-2-пиримидинил]-амино]бензонитрил;
6-[(2,6-дихлорофенил)метил]-Л2-(4флуорофенил)-2,4-пиримидиндиамин;
4-[[4-[(2,4-дихлорофенил)метил]-6-[(4хидроксибутил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил;
4-[[4-[(2,6-дихлорофенил)метил]-6-[(3хидроксипропил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил;
1Ч-[2-[(4-цианофенил)амино]-6-[(2,6дихлорофенил)метил]-4-пиримидинил]ацетамид;
14-[2-[(4-цианофенил)амино]-6-[(2,6дихлорофенил)метил]-4-пиримидинил]бутанамид;
4-[[2-амино-6-(2,6-дихлорофенокси)-4пиримидинил]амино]-бензонитрил;
4-[[4-[(2,6-дихлорофенил)метил]-6-[(2хидрокси-2-фенилетил)амино]-2-пиримидинил] амино]бензонитрил;
4-[[4-[(2,6-дихлорофенил)метил]-6-[[3(2-оксо-1-пиролидинил)-пропил]амино]-2 пиримидинил]амино]бензонитрил;
4-[[4-[(2,6-дихлорофенил)метил]-6-[[2(2-хидроксиетокси)-етил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил монохидрохлорид;
4-[[4-[(2,6-дихлорофенил)метил]-6[(2,3-дихидроксипропил)амино]-2-пиримидинил] амино] бензонитрил;
4-[[4-[(2,6-дихлорофенил)метил]-6-(хидроксиамино)-2-пиримиди-нил]амино]бензонитрил;
4*[[4-[(2-Цианоетил)амино]-6-[(2,6-дихлорофенил)метил]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил;
4-[[4-[(2,6-дихлорофенил)метил]-6-[[2(1 -пиролидинил)етил]амино]-2-пиримидинил] амино]бензонитрил;
4-[[4-амино-6-[(2,6-дихлорофенил)метил]-5-метил-2-пиримидинил]-амино]бензонитрил;
1Ч2-(4-бромофенил)-6-[(2,6-дихлорофенил)метил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин;
4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2пиримидинил]амино]-бензонитрил;
4-[[2-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-4пиримидинил]амино]-бензонитрил;
4-[[4-[(2,6-диметилфенил)амино]-2пиримидинил]амино]-бензонитрил;
4-[[4-(2,4,6-триметилфенокси)-2пиримидинил]амино]бензонитрил;
4-[[4-[(2,6-дихлорофенил)тио]-2пиримидинил]амино]бензонитрил;
4-[[4-[[2,6-дибромо-4-(1-метилетил)фенил]амино]-2-пиримидинил]амино] бензонитрил;
4‘[[4-[[2,6-дихлоро-4-(трифлуорометил)фенил]амино]-2-пиримидинил]амино] бензонитрил;
4-[[4-[(2,4-дихлоро-6-метилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]-бензонитрил;
4-[[2-[(цианофенил)амино]-4-пиримидинил]амино]-3,5-диметилбензонитрил;
4-[[4-[(2,4-дибромо-6-флуорофенил) амино]-2-пиримидинил]амино]-бензонитрил;
4-[[4-амино-6-[(2,6-дихлорофенил)метил]-5-метил-2-пиримидинил]-амино]бензенацетонитрил;
4-[[4-[метил(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]-бензонитрил;
4*[[4-[(2,456-трихлорофенил)амино]-2пиримидинил]амино]-бензонитрил;
4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)тио]-2пиримидинил]амино]-бензонитрил;
4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино-2пиримидинил]амино]-бензонитрил;
4-[[4-амино-6-[(2,4,6-триметилфенил) амино]-2-пиримидинил]-амино]бензонитрил;
4-[[2-амино-6-[(2,4,6-триметилфенил) амино]-4-пиримидинил]-амино]бензонитрил;
4-[[4-(2-бромо-4-хлоро-6-метилфенокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил;
4-[[4-[(4-хлоро-2,6-диметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]-бензонитрил;
3,5-дихлоро-4- [[2-[(4-цианофенил)ами- но]-4-пиримидинил]амино]-бензонитрил;
4-[[4-[[2,6-дихлоро-4-(трифлуорометокси)фенил]амино]-2-пиримидинил] амино]бензонитрил;
4-[[4-[(2,4-дибромо-3,6-дихлорофенил)амино]-2-пиримидинил]-амино]бензонитрил;
4-[[4-[(2,6-дибромо-4-пропилфенил]амино]-2-пиримидинил]-амино]бензонитрил;
4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2пиримидинил]амино]-бензамид;
4-[[4-[(4-(1,1-диметилетил)-2,6-диметил фенил )амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил;
4-[[2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрил;
4-[[4-[(4-хлоро-2,6-диметилфенил)амино]-5-метил-2-пиримидинил]амино]бензонитрил;
4-[[2-[(4-цианофенил)амино]-5-метил4-пиримидинил]амино-3,5-диметилбензонитрил;
4-[[4-[[4-(1,1-диметилетил)-2,6-димети л фенил] ами но]-5-метил-2-пиримидинил] амино] бензонитрил;
4-[[4-[(4-бромо-2,6-диметилфенил)амино]-5-метил-2-пиримидинил]-амино]бензонитрил;
4-[[5-метил-4-[(2,4,6-триметилфенил) тио]-2-пиримидинил]амино]-бензонитрил;
4-[[4-[(2,6-дибромо-4-пропилфенил)амино]-5-метил-2-пиримидинил]амино]бензонитрил.
Особено предпочитани между тях са:
4-[[2-[(цианофенил)-амино]-4-пиримидинил]амино]-3,5-диметилбензонитрил и
4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2пиримидинил]амино]-бензонитрил, както и техните N-оксиди, фармацевтично приемливи соли или стереохимични изо10 мерни форми.
Съединенията с формула (I) могат да бъдат получени съгласно известни от практиката методи.
По-специално, съединения с формула 5 (Г) могат най-общо да бъдат получени чрез взаимодействие на междинно съединение с формула (П-А), където Wt е подходяща отцепваща се група например като халоген, с аминно производно с формула (III) евентуално в 10 разтворител, например като вода, 2-пропанол, диетилетер, 1-метил-2-пиролидинон и др., и евентуално в присъствието на киселина, например като 1 N солна киселина в диетилетер. Може да е уместно реакцията да бъде прове- 15 дена в инертна за реакцията атмосфера, например като свободен от кислород аргон или азот.
където Q, ΐς, R4, R4„ Rs> A, n’ и L са 25 според определеното за съединенията с формула (I’).
При това и при следващите получавания реакционните продукти могат да бъдат изолирани от реакционната среда и, ако е необходимо, допълнително пречистени съгласно известните в практиката методи, например като ек стракция, прекристализация, дестилация, разпрашаване и хроматография.
Аналогично на описаната по-горе процедура H-NI^Rj (VI) може да взаимодейства с междинно съединение с формула (П-В).
където Q, Rj, R4, R4„ Rs, A, n’ и L са според определеното за съединенията с фор- 45 мула (Г).
Подходящите разтворители за горната реакция включват, например 2-пропанол или
1,4-диоксан.
В случая, когато Q е NR)R2 и R2 съдър- 59 жа хидроксилна група, може да е уместно горната реакция да бъде извършена със защитена форма на междинното съединение (VI), при което хидроксилната група носи подходяща защитна група Р, която е например бензилова, и следващо отстраняване на защитната група съгласно известните методи, например като взаимодействие с ВВг3 в дихлорометан в азотна атмосфера.
Възможно е също така съединението НXrR6 да бъде подложено на взаимодействие с междинно съединение с формула (П-С) в подходящ разтворител, например като 1,4-диоксан, получавайки по този начин съединения с формула (Г), в което L е -X1-R6, като споменатите съединения са представени с формула (1’-с)
N I
Rj
Rs (II<)
Ki +
h-x,-R« —
Rs (I'-c) където Q, Rj, R4, R4„ Rs, A, n’ и -X,-R6 са според определеното за съединенията с формула (Г).
В зависимост от естеството на X, за подобряване скоростта на реакцията може да се използва подходяща база или киселина. Например в случая, когато X, е -О-, като подходяща база може да бъде използван натриев хидрид; или в случая, когато X, е NR3, като подходяща киселина може да бъде използвана НС1.
Съединенията с формула (Г) могат освен това да бъдат получени чрез превръщане на съединения с формула (Г) във всяко друго съгласно известните в практиката реакции на превръщане.
Например съединения с формула (Г), при което Q е NR,R2 и R, и R2 взети заедно образуват моно- или ди(С| |2алкил)амино-С| 4 алкилиден, като споменатите съединения са представени с формула (I-а), могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с формула (I’), в което R, и R2 са водород, с междинно съединение с формула (IV) или негово функционално производно.
Също така съединения с формула (Г), в които Q е NRjRj и R, и R2 са водород, могат по-нататьк да реагират с ацилхалогенид или алкилхлороформат в инертен за реакцията разтворител например като дихлорометан, в присъствието на подходяща база, например като пиридин, до получаването на съответното амидно, съответно карбаматно производно.
Някои от съединенията с формула (Г) и някои от междинните съединения от настоящото изобретение могат да съдържат асиметричен въглероден атом. Чисти стереохимични изомерни форми на споменатите съединения и на споменатите междинни съединения могат да бъдат получени като се приложат известни в практиката методи. Диастереоизомерите например могат да бъдат разделени по физични методи като селективна прекристализация или хроматография, например противоточна хроматография, течна хроматография и по други методи. От рацемичните смеси енантиомерите могат да бъдат получени първо чрез превръщане на споменатите рацемични смеси с подходящи разделящи реагенти например като хирални киселини, до смеси на диастереомерните соли или съединения; и след това физично разделяне на споменатите смеси от диастереомерни соли или съединения например посредством методите на селективна прекристализация или хроматография, например течна хроматография и други методи; и накрая превръщане на споменатите разделени диастереомерни соли или съединения в съответните енантиомери. Чисти стереохимично изомерни форми могат да бъдат получени също така от чистите стереохимично изомерни форми на подходящите междинни съединения и изходни вещества, при условие че реакциите протичат стереохимично.
Алтернативен начин за разделяне на енантиомерните форми на съединенията с формула (Г) и междинните съединения включва течна хроматография, по-специално течна хроматография с използване на хирална неподвижна фаза.
Специфицираните по-горе реакционни методи за получаване на съединенията с формула (I’) или техни подгрупи могат да бъдат приложени също и за получаване на съединения с формула (I).
Някои от междинните съединения, както са споменати по-горе, са търговски продукти или могат да бъдат получени съгласно извес тни в практиката методи. Получаването на някои от тях е описано по-долу.
Междинни съединения с формула (П-А), в които Q е NRtR2, като междинните съединения са представени с формула (II-A-1), могат да бъдат получени чрез взаимодействие на пиримидиново производно с формула (V), където W2 е подходяща отцепваща се група, например халоген, с HNR^ (VI) в инертен за реакцията разтворител, например като 1,4-диоксан, 2-пропанол или др. Могат да се получат различни региоспецифични изомери и да бъдат разделени един от друг като се използват подходящи методи на разделяне, например като хроматография:
(V> (VI) (П-А-1)
Междинни съединения с формула (IIВ) могат да бъдат получени аналогично на получаването на съединения с формула (Г), като се излезе от междинни съединения (П-А) и (ΙΠ):
Специална подгрупа от междинните съединения с формула (П-В) е представена с формула
Специални междинни съединения с формула (ΙΓ-Β) са тези, при които W, е халоген, по-специално, хлорен атом.
Междинни съединения с формула (V), в които Q е NR^j, L е L’-CHj и е прикачен на позиция в пиримидиновия пръстен и W2 е хлоро, като споменатите междинни съединения са представени с формула (V-a), могат да бъдат получени чрез взаимодействие на меж12 динно съединение с формула (VII) с естер на пропандиовата киселина с формула (VIII) в разтворител, например като етанол, и в присъствието например на натрий и следващо взаимодействие на така полученото междинно съединение с формула (IX) с подходящ реагент например като фосфорилхлорид:
<vif) (VIII) (IX) (V-·)
Междинни съединения с формула (V), в които Q е NR^Rj, L е L’-CHj и е прикачена на 4 или 6 позиция от пиримидиновия пръстен и W2 е хлоро, като споменатите междинни съединения са представени с формула (V-b), могат да бъдат получени чрез взаимодействие на междинно съединение с формула (X) с уреа или нейно функционално производно в разтворител, например като етанол, и в присъствието например на натрий и следващо взаимодействие на така полученото междинно съединение с формула (XI) с подходящ реагент например като фосфорилхлорид.
(XI) (V-b)
Междинни съединения с формула (V), в които Q е NR^j, L е L’-CH2 и е закачен където и да е в пиримидиновия пръстен, като споменатите междинни съединения са представени с формула (V-c), могат да бъдат получени чрез взаимодействие на междинно съединение с формула (XII-1), като Q е NR,R2 и формула (XII-2), като Q е водород, където W2 е подходяща отцепваща се група, например като халоген, с междинно съединение с формула (XIII), в което W3 е подходяща отцепваща се група, например халоген по метода на гриняровата реакция.
(ХИ)
Междинни съединения с формула (V), в които Q е NRjR2, L е -O-R6 или -NH-R6 и прикачен на 4 или 6 позиция от пиримидиновия пръстен, като споменатите междинни съединения са представени с формула (V-d), могат да бъдат получени чрез взаимодействие на междинно съединение с формула (XIV) с междинно съединение с формула (XII), където W2 е подходяща отцепваща се група, например като халоген, в инертен за реакцията разтворител, например като тетрахидрофуран или 1,4диоксан, и в присъствието на подходяща база, например като калиев хидроксид или диизопропил етанамин, или натриев хидрид.
(XII) (XIV) (V-d)
Междинни съединения с формула (V-a) до (V-d) могат да бъдат получени аналогично на съединенията с формула (Г), където Q е водород. За тази цел върху пиримидиновия пръстен на съответното изходно вещество има една група W2 по-малко.
Съединения с формула (Г) и някои от междинните съединения могат да притежават в структурата си един или повече стереоцентрове, да участват в R- или S-конфигурация.
Съединенията с формула (Г), така както са получени при описаните по-горе методи, могат да бъдат синтезирани като смес от стереоизомерни форми, по-специално под формата на рацемични смеси от енантиомери, които могат да бъдат разделени един от друг по известните методи за разделяне. Рацемичните съединения с формула (I) могат да бъдат превърнати в съответните диастереомерни соли чрез взаимодействие с подходяща хирална киселина. Споменатите диастереомерни соли впоследствие се разделят например чрез селективна или фракционна прекристализация и енантиомерите се освобождават посредством основи. Алтернативен начин за разделяне на енантиомерните форми на съединенията с формула (1) включва течна хроматография с използване на хирална неподвижна фаза. Споменатите чисти стереохимично изомерни форми могат също така да бъдат получени от съ ответните чисти стереохимично изомерни форми на подходящите изходни вещества, при условие че реакцията протича стереоспецифично. За предпочитане, ако е желателно получаването на определен стереоизомер, споменатото съединение ще бъде синтезирано по стереоспецифични методи на получаване. Препоръчително е тези методи да използват енантиомерно чисти изходни вещества.
Съединенията от настоящото изобретение и междинните съединения с формула (ΙΓ-Β) показват антиретровирусни свойства, по-специално срещу вируса на човешка имунна недостатъчност (HIV), който е етнолог на синдрома на придобита човешка имунна недостатъчност (СПИН) у хора. Вирусът HI V заразява предимно човешките Т-4 клетки, разрушава ги или променя нормалната им функция, по-специално координацията на имунната система. В резултат на това заразеният пациент притежава непрекъснато намаляващ брой Т-4 клетки, които освен това имат анормално поведение. Следователно имунозащитната система не е в състояние да се пребори с инфекциите и неоплазмите и заразеният с HIV субект обикновено умира от вторични инфекции като пневмония или рак. Други състояния, свързани с инфекцията от HIV включват тромбоцитопения, сарком на Kaposi и инфекция на централната нервна система, характеризираща се с прогресивна демиелинация, водеща до деменция и симптоми като прогресивна дисартрия, атаксия и дезориентация. Освен това инфекцията от HIV е свързана също така с периферна невропатия, прогресивна генерализирана лимфаденопатия (PGL) и свързания със СПИН комплекс (ARC).
Настоящите съединения показват също така активност към щамовете HI V-1, които притежават придобита резистентност към познатите ненуклеозидни инхибитори на реверсивната транскриптаза. Те също така притежават малък или никакъв афинитет на свързване с човешкия а-1 киселинен гликопротеин.
Поради техните антиретровирусни свойства, по-специално техните анти-HIV свойства, особено анти-HIV-l -активност, съединенията от настоящото изобретение са полезни при лечението на индивиди, заразени с HIV и за профилактика на тези индивиди. Най-общо съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат полезни за лечението на топлокръвни животни, инфектирани с вируси, чиято поява е свързана или зависи от ензима реверсивна транскриптаза. Състоянията, които могат да бъдат предотвратени или лекувани със съединенията от настоящото изобретение, по-специално състояния, свързани с HIV и други патогенни ретровируси, в това число СПИН, свързаният със СПИН комплекс прогресивна генерализирана лимфаденопатия, както и хронични болести на централната нервна система, причинени от ретровируси, например като опосредствана от HIV деменция и множествена склероза.
Съединенията от настоящото изобретение или всяка тяхна подгрупа могат следователно да бъдат използвани като лекарствени средства срещу споменатите по-горе състояния. Споменатата употреба като лекарствено средство или метод на лечение включва системно прилагане на заразени с HIV индивиди с количество, ефективно да се пребори със състояния, свързани с HIV и други патогенни ретровируси и по-специално HIV-1.
За целите на прилагането им съединенията от настоящото изобретение или всяка тяхна подгрупа могат да бъдат формулирани в редица фармацевтични форми. Като подходящи състави могат да бъдат цитирани всичките състави, използвани обикновено за системно прилагане на лекарства. За получаване на фармацевтичните състави от изобретението ефективно количество от определеното съединение, евентуално под формата на сол, като активен компонент се смесва в еднородна смес с фармацевтично приемлив носител, който носител може да бъде под различна форма в зависимост формата на получаване, която е желана от гледна точка на прилагането й. Желателно е тези фармацевтични състави да бъдат в единична дозирана форма подходяща поспециално за орално, ректално, перкутанно прилагане или чрез парентерално инжектиране. Така например при изготвянето на състави в орална дозирана форма може да бъде използвана всяка от обичайните фармацевтични среди, например като вода, гликоли, масла, алкохоли и др. в случая на орални течни препарати като суспензии, сиропи, еликсири и разтвори; или твърди носители като нишестета, захари, каолин, мазилни вещества, свързващи вещества, дезинтегратори и др. в случая на прахове, хапчета, капсули и таблетки. Поради лесното им приемане таблетките и кап сулите представляват най-предпочитаната орална дозирана единична форма, в който случай естествено се използват твърди носители. За парентералните състави носителят обикновено съдържа стерилна вода, най-малкото в голямата си част, въпреки че могат да бъдат включени и други съставки - например за подпомагане на разтворимостта. Могат да бъдат изготвени например инжекционни разтвори, в които носителят включва физиологичен разтвор, глюкозен разтвор или смес от физиологичен и глюкозен разтвор. Могат да бъдат приготвени също и инжекционни суспензии, в който случай се използват подходящи течни носители, суспендиращи средства и др. Също така включени са и препарати в твърда форма, които са предназначени за превръщане в препарати в течна форма непосредствено преди употреба. В съставите, подходящи за перкутанно прилагане носителят евентуално включва средство за подпомагане на проникването и/или подходящ омокрящ агент, комбиниран евентуално с малки количества от подходящи добавки от всякакъв вид, които добавки не оказват значително вредно действие върху кожата.
Особено препоръчително е формулирането на споменатите по-горе фармацевтични състави в единична дозирана форма за лесното им прилагане и равномерно дозиране. Единична дозирана форма, както е използвана тук, се отнася до физическа дискретна единица, подходяща като единна доза, като всяка единица съдържа предварително определено количество от активния компонент, изчислен така, че да произведе необходимия терапевтичен ефект, наред с необходимия фармацевтичен носител. Примери за такива единични дозирани форми са таблетките (в това число разграфените или филмтаблетките), капсулите, хапчетата, пакетчетата с прахове, нишестените капсули, инжекционните разтвори или суспензии и др., и разделените, кратни на тях дози.
От представените тук опитни резултати специалистът в лечението на HIV-инфекция трябва да определи ефективното дневно количество. Най-общо се счита, ефективното дневно количество би могло да бъде от 0.01 mg/kg до 50 mg/kg телесно тегло и по-препоръчително от 0.1 mg/kg до 10 mg/kg телесно тегло. Може да се окаже подходяща приемането на необходимата доза като две, три, четири или повече субдози на определени интервали през деня. Споменатите субдози могат да бъдат формулирани като единични дозирани форми, съдържащи например от 1 до 1000 mg и по-специално от 5 до 200 mg активна съставка на единична дозирана форма.
Точната дозировка и честотата на прилагане зависи от използваното отделно съединение с формула (I), от определеното състояние, което ще бъде лекувано, от остротата на лекуваното състояние, от възрастта, теглото и общото физическо състояние на отделния пациент, както и от другите лекарства взимани евентуално от него, както е известно на специалиста в тази област. Освен това очевидно е, че споменатото ефективно дневно количество може да бъде понижено или повишено в зависимост от реакцията на лекувания индивид и/или зависи от преценката на лекаря, предписал съединенията от настоящото изобретение. Следователно споменатите по-горе граници на ефективното дневно количество са само ръководни.
Като лекарствено средство може също така да бъде използвана комбинация от антиретровирусно съединение и съединение от настоящото изобретение. По такъв начин настоящото изобретение се отнася също до продукт, съдържащ (а) съединение от настоящото изобретение, и (Ь) друго антиретровирусно съединение, както и комбинирани препарати за едновременно, разделено или последователно използване при анти-HIV лечението. Различните лекарства могат да бъдат комбинирани в единични препарати заедно с фармацевтично приемливи носители. Споменатите други антиретровирусни съединения могат да бъдат известни антиретровирусни съединения като нуклеозидни инхибитори на реверсивната транскриптаза, например зидовудин (3'-азидо-3'деокситимидин, AZT), диданозин (дидеоксиинозин; ddl), залцитабин (дидеоксицитидин, ddC) или ламивудин (3'-тиа-2'-3'-дидеоксицитидин, ЗТС) и др.; ненуклеозидни инхибитори на реверсивната транскриптаза като сурамин, фоскарнет-натриев (тринатриев фосфоноформат), невирапин (11-циклопропил-5,11-дихидро-4-метил-6Н-дипиридо[3,2-Ь : 2’,3'-е][1,4]диазепин-6-он), сустива (ефавиренц), такрин (тетрахидро-аминоакридин) и др.; съединения от типа на TIBO (тетрахидро-имидазо[4,5,1]к][1,4]-бензодиазепин-2(1Н)-он и тион), нап15 ример (S)-8-xnopo-4,5,6,7-тетрахидро-5-метил-
6-(3-метил-2-бутенил)имидазо-[4,5,1-]к][1,4]бензодиазепин-2(1Н)-тион; съединения от типа на а-АРА (-анилинофенил-ацетамид), например а-[(2-нитро-фенил)амино]-2,6-дихлоробензен-ацетамид и др.; ТАТ-инхибитори, например RO-5-3335 и др.; протеазни инхибитори например индинавир, ритановир, сакуиновир и др.; NMDA рецепторни инхибитори например пентамидин; α-гликозидазен инхибитор, например кастаноспермин и др.; Rnase Н инхибитор, например декстран (декстран сулфат) и др.; или имуномодулатори, например леватизол, тимопентин и др.
Следващите примери са предназначени за илюстрация на настоящото изобретение.
Примери за изпълнение на изобретението
А) Получаване на междинни съединения Пример А1
a) Разтвор на 2,6-дихлоробензилхлорид (0.102 mol) в 1,1-диетилетер (10 ml) се прибавя на капки към магнезий (0.102 mol) в 1,1диетилетер (60 ml). Реакцията се стартира чрез прибавяне на 2 капки 1,2-дибромоетан. След изчерпване на по-голямата част от магнезия се прибавя 2,4,6-трихлоропиримидин (0.051 mol) в 1,1-диетилетер (30 ml). Сместа се разбърква една нощ при стайна температура. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства посредством бърза колонна хроматография върху силикагел (елуент: CHjClj/хексан 1/2). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява, при което се получават 3.3 g (21 %) 2,4дихлоро-6-[(2,6-дихлоро-фенил)метил]пиримидин (междинно съединение 1; температура на топене: 106-107°С).
b) Междинно съединение (1) (0.0081 mol) в 2-пропанол (100 ml) се загрявало пълно разтваряне. След това разтворът се прехвърля в епруветка под налягане и в продължение на 20 min се пропуска газообразен NH,. Тогава сместа се загрява до 80°С в продължение на 16 h. Разтворителят се изпарява, при което се получава остатък от две съединения : 2-хлоро-6[(2,6-ди-хлоро-фенил)метил]-4-пиримидинамин (междинно съединение 2) и 4-хлоро-6[(2,6-дихлоро-фенил)метил]-2-пиримидинамин (междинно съединение 3).
Пример А2
а) Към смес от (±)-етил 2,6-дихлоро-фенил-а-метил-р-оксобутаноат (0.02 mol) в
NaOC2H5 в етанол, (1М; 0.040 mol; 40 ml) се прибавя уреа (0.03 mol). Реакционната смес се разбърква и загрява една нощ на обратен хладник. Разтворителят се изпарява, прибавя се вода и сместа се неутрализира с 0.3 N НОАс. Утайката се отфилтрува и след това се разпрашава с етер и след него с ЦО, филтрува се и се изсушава, при което се получават
2.2 g (39%) 6-[(2,6-дихлоро-фенил)метил]-5метил-2,4(1 Н,ЗН)-пиримидиндион (междинно съединение 4).
b) Смес от междинно съединение (4) (0.0095 mol) във фосфорилхлорид (50 ml) се разбърква и загрява една нощ на обратен хладник. Излишъкът от фосфорилхлорид се изпарява. Към остатъка се прибавя смес от лед и вода. Образува се бяла утайка, която се отфилтрува и изсушава. Остатъкът се пречиства посредством бърза колонна хроматография върху силикагел (елуент: СЦСу. Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява, при което се получават 2.06 g (67%)
2,4-дихлоро-6-[(2,6-дихлоро-фенил)метил]-5метил-пиримидин (междинно съединение 5).
c) 4-хлоро-6-[(2,6-дихлоро-фенил)метил]-5-метил-2-пиримидинамин (междинно съединение 6) и 2-хлоро-6-[(2,6-дихлорофенил)метил]-5-метил-4-пиримидинамин (междинно съединение 7) се получават от междинно съединение 5, като се следва метода, описан в пример Alb.
Пример АЗ
a) Към разбъркван разтвор на 2,6-дихлоробензенетанимидамид НС1 (1:1), (0.0042 mol) в етанол (20 ml), първоначално се прибавя на капки разтвор на натрий (0.013 mol) в етанол (10 ml) и след него пропандиова киселина, диетилестер (0.0109 mol). Реакционната смес се разбърква и загрява на обратен хладник в продължение на 4 h и след това се разбърква една нощ при стайна температура. След прибавяне на следващ еквивалент пропандиова киселина, диетилестер (разбъркване и загряване една нощ на обратен хладник), разтворителят се изпарява и остатъкът се разтваря във вода и се подкислява с 1 N НС1. Твърдата фаза се отфилтрува, измива се с вода и се изсушава, при което се получават 0.87 g (76.4%) 2-[(2,6-дихлоро-фенил)метил]-4,6-пиримидиндиол (междинно съединение 8).
b) 6-хлоро-2-[(2,6-дихлоро-фенил)метил]-4-пиримидинамин (междинно съединение
9) се получава като се излезе от междинно съединение 8 по методите, описани в пример А1Ь, А2Ь и А2с.
Пример А4
Към разтвор на междинно съединение (1) (0.008 mol) в 1,4-диоксан (20 ml) под аргон се прибавя 4-амино-1-бутанол (1.57 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 h при стайна температура. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством бърза колонна хроматография върху силикагел (елуентен градиент: СЦС^/СНрН: от 100/0 до 98/2). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява, при което се получават 2.05 g смес от 4-[[2-хлоро-6-[(2,6-дихлоро-фенил)метил]-4-пиримидинил]амино]-1 бутанол (междинно съединение 10) и 4-[[4хлоро-6-[(2,6-дихлоро-фенил)метил]-2-пиримидинил]амино]-1-бутанол (междинно съединение 11).
Пример А5
a) Към разтвор на 2,6-дихлорофенол (0.035 mol) в тетрахидрофуран (100 ml) се прибавя калиев хидроксид/етанол (10%; 0.035 mol). Сместа се разбърква и се добавя 2,4,6трихлоропиримидин (0.044 mol). Получената смес се разбърква една нощ при 60°С. Реакционната смес се гаси с 1N разтвор NaOH. Водните слоеве се екстрахират неколкократно с ЕЮАс, след което органичните слоеве се смесват и се измиват с 3N разтвор на NaOH и наситен разтвор на NaCI, изсушават се и се концентрират. Остатъкът прекристализира в СН2С12/хексан. Утайката се отфилтрува и се изсушава, при което се получават 5.98 g 2,4-дихлоро-6-(2,6-дихлорофенокси)пиримидин (55%) (междинно съединение 12).
b) Реакция в аргонова атмосфера. 2,4,6триметиланилин (0.0678 mol) се прибавя към
2,4-дихлоропиримидин (0.0664 mol) в 1,4-диоксан (100 ml). Добавя се Ν,Ν-λη(1 -метилетил )-етанамин (0.0830 mol). Реакционната смес се разбърква и загрява на обратен хладник в продължение на 4 дни и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в СЦСЦ, измива се с наситен разтвор на NaHCO3, след което се изсушава (NajSO4), филтрува се и разтворителят се изпарява, като се получават 17.1 g твърд остатък. Този твърд остатък се разтваря в СН2С12:хексан (1:1; 150 ml), и полученият разтвор се концентрира до 100 ml, след което се филтрува. Остатъкът се пречиства пос редством колонна хроматография върху KP-Sil (елуент: СЦСЦ. Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява. По-слабо полярната фракция се разбърква в СЦС^ в продължение на 3 h и се филтрува, при което се получават 0.44 g 4-хлоро-Н-(2,4,6-три-метилфенил)-2-пиримидинамин (междинно съединение 48).
Втора фракция се прекристализира в ацетонитрил, филтрува се и се изсушава, при което се получава 2-хлоро-Н-(2,4,6-триметил-фенил)-4-пиримидинамин (междинно съединение 49).
Пример А6
Към смес от 4-[[4-амино-6-[(2,6-дихлоро-фенил)-метил]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (0.00135 mol) в CHjClj (19 ml) се прибавя пиридин (1 ml). На капки в ледена баня се прибавя разтвор на хлороетаноилхлорид (0.001375 mol) в CHjClj (0.5 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h. Добавя се още хлороетаноилхлорид (0.00625 mol) в СЦС^ (0.5 ml). Сместа отстоява една нощ в хладилник. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се третира с наситен разтвор на NajCO3 и сместа се екстрахира с СН2С12. Отделеният органичен слой се изсушава, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством бърза колонна хроматография върху силикагел (елуент: СН2С12/СН3ОН/ NH4OH 99/1/0.1). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява, при което се получават 0.22 g (36.5%) 2-хлоро-К-[6-[(2,6-дихлоро-фенил)метил]2[(4-циано-фенил)амино]-4-пиримидинил]ацетамид (междинно съединение 13).
Пример А7
Смес от 4-[(4-хлоро-2-пиримидинил)амино]бензонитрил (0.005 mol) и нитрил тетрафлуороборат (0.0025 mol) в ацетонитрил (5 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 4 h. Сместа се гаси с наситен воден разтвор на бикарбонат (50 ml) върху натрошен лед. Сместа се оставя да достигне стайна температура и полученото жълто твърдо вещество се отфилтрува. Твърдата фаза се адсорбира върху силикагел и се пречиства посредством колонна хроматография (елуент: 30%, 50%, 60%, 70% CHjClj в хексани). Разтворителят на желаните фракции се изпарява и остатъкът се изсушава, при което се получават 0.89 g (64%) 3-нитро-4-[(4-хлоро-2-пирими17 динил)амино]бензонитрил (междинно съединение 51).
Пример А8
Смес от 2,6-дихлоро-Ь1-(2,4,6-триметилфенил)-4-пиримидин-амин (0.00376 mol) в 2.0 5 М разтвор на NH, в 2-пропанол (25 ml) и 0.5 М разтвор на NH3 в диоксан (25 ml) се загрява в съд под налягане при 110-115°С в продължение на 24 h. Разтворителят се изпарява и остатъкът се хроматографира върху Biotage (елу- 10 ент: 1:1 СН2С12:хексан). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява, при което се получава смес от 0.523 g 2-χπορο-Ν4(2,4,6-триметилфенил)-4,6-пиримидин-диамин (междинно съединение 53) и 0.101 g 6-хлоро-Н4-(2,4,6-триметил-фенил)-2,4-пиримидиндиамин (междинно съединение 50).
Таблици 1 и 2 показват междинните съединения, които се получават аналогично на един от горните примери.
Таблица 1а
Межд с-ие No. Пр. No. Ra Rb Rc X r5 R Физични данни, т. топене
6 А2с Cl H Cl CH2 CHj -NH2 -
15 Alb Cl H Cl CH2 H -NH-CHj -
16 Alb Cl H Cl 0 H -NH-СНз 152-155°С
17 Alb Cl H Cl 0 H -NH2 -
19 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)3-OH -
20 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-OH 1U-113°C
21 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-CH2-CH(OH)ch 133-134°C
22 A4 Cl H Cl CH2 H —NH-(CHj)3— o -
23 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-O- (CH2)2OH 99-107°C
24 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-(4OCHj-CH,) 138-140°C
25 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-(3- ОСНгСНд) 132-135°C
26 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-CH2-CH(OH)- CH2OH 116-118°C
27 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-CH2-CH. 137-139’C
28 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-(2тиенил) 113-114’C
29 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-(2пиридил) 113.5-114°C
31 A4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2CN 151-153’C
48 A5b CH3 CH3 CH3 NH H -H 142-143’C
50 A8 CH3 CH3 CH3 NH H -NH2
Таблица lb
Межд. с-ие No. Пр. No. Ra Rb Rc X r5 R физични данни, т. топене
14 A2b H CN H NH H H 211-212’С
18 A5b CH3 CH3 CH3 NH CH3 H
30 A2b H CN H NH CH3 H
51 A7 no2 CN H NH H H 142-144°С
Таблица^2
Cl
Межд с-ие No. Пр. No. Ra Rb Rc X r5 R физични данни
7 А2с Cl H Cl CH2 CH3 -NH2
32 Alb Cl H Cl CH2 H -NH-CH3 -
33 А4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-(1пиролидинил) 134-135°C
34 А4 Cl H Cl CH2 H -№1-(СН2)2-(2-пиридил) 130-133°C
35 А4 Cl H Cl CH2 H -НН-(СН2)2-(2-тиенил) 98-99°C
36 А4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-(3-OCH3-C<H4) 104-109°C
37 А4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-(4-OCH3-C„H4) 149-150°C
38 А4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2CN 137-139°C
39 А4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)2-O-(CH2)2OH -
40 А4 Cl H a CH2 H -NH-(CH2)2OH 170-173’C
41 А4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)3-O-CH(CH3)2 -
42 А4 Cl H Cl CH2 H -NH-(CH2)3-OH -
43 А4 Cl H Cl CH2 H -NH-CH2-CH 171-172°c
45 А4 Cl H Cl CH2 H -NH-CH2-CH(OH)-CH2OH >60°C
46 А4 Cl H Cl CH2 H -nh-o-ch2-ch 137-14ГС
47 А4 Cl H Cl CH2 H I-------------------1 55-60°C
-NH-(CH2)3—
II O
49 А5Ь CH3 CH3 CH3 NH H H 182-183°c
52 А4 Cl H Cl CH2 H -NH-CH2-CH(OH)-C,H, 75-83°C
53 Alb CH3 CH3 CH3 NH H -nh2
54 А5Ь CH3 CH3 CH3 NH CH3 H
55 А5а Cl Cl Cl -o- H H 159-161°C
В. Съединения с формула (Г)
Пример В1
Смес от междинно съединение (42) и междинно съединение (19) (0.004 mol) и 4-аминобензонитрил (0.0084 mol) се смесват в плътно затворена епруветка и се загряват в продължение на 16 h при 160°С под аргон. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура, разтваря се в CHjCIj/CHjOH 90/10 (20 ml) и се прибавят 5 g силикагел. След изпаряване на разтворителя остатъкът се пречиства посредством бърза колонна хроматография върху силикагел (елуентен градиент: СН2С12/СН3ОН: от 100/0 до 97/3). Желаната фракция се събира и разтворителят се изпарява, при което се получават 0.31 g (18.1%) 4[[4-[(2,6-дихлоро-фенил)метил]-6-[(3-хидроксипропил)амино]-2-пиримидинил]амино] бензонитрил (съединение 3).
Пример В2
Междинни съединения (47) и (22) (0.00399 mol) и 4-аминобензонитрил (0.0012 mol) в 1-метил-2-пиролидинон (3 ml) се разбъркват в продължение на 16 h при 130°С под аргон. Впоследствие реакционната смес се охлажда до стайна температура и се гаси с HjO (200 ml). Образува се утайка, която се разбърква 16 h и се отделя чрез филтруване върху целит. Остатъкът се разтваря в СЦОН/ СН2С12 (10%, 200 ml), изсушава се над KjCOj, филтрува се и се изпарява. Полученият материал по-нататък се пречиства посредством бърза колонна хроматография върху силикагел (елуентен градиент: CHjClj/CHjOH от 100/0 до 95/5). Желаната фракция се събира и разтворителят се изпарява, при което се получават 0.43 g (21.7%) 4-[[6-[(2,6-дихлоро-фенил)метил]-2-[[3-(2-оксо-1-пиролидинил)пропил]амино]-4-пиримидинил]амино] бензонитрил (съединение 39; 104-114°С).
Пример ВЗ
В разтвор на междинно съединение (33) (0.00277 mol) в 1-метил-2-пиролидинон (4 ml) в атмосфера на N2 се разбърква HCl/диетил етер (1N; 2.77 ml). Реакционната смес се загрява в продължение на 5 min. След това се прибавя 4-аминобензонитрил (0.0061 mol) и реакционната смес се загрява при 100°С в продължение на 16 h. Тогава реакционната смес се охлажда до стайна температура и се разрежда с етилацетат (10 ml). Органичният слой се измива съответно с NaOH (1 N; 2 х 100 ml), ЦО (2 х 100 ml) и луга (50 ml), изсушава се, филтрува се и филтратът се изпарява. Суровият материал се пречиства посредством бърза хроматография (елуент: 2.5-7.5% СЦОН, съдържащ 10% NH4OH в CHjClj). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се изсушава, при което се получават 0.160 g (12.0%) 4-[[4-[(2,6-дихлоро-фе21 нил)метил]-6 [[2-( 1 -пиролидинил)етил]амино]2-пиримидинил]амино]бензонитрил (съединение 13; температура на топене 80-85°С).
Пример В4
Гъста суспензия от междинно съединение (14) (0.005 mol) в СН2С12 (150 ml) се разбърква бързо и се охлажда до 0°С под азот. Със спринцовка се въвежда BBr3 (0.015 mol). Реакционната смес се разбърква енергично в продължение на 2 h. Сместа се охлажда отново до 0°С и се гаси с NaOH (1 N воден разтвор, 25 ml). Двуфазната частично дезактивирана смес дава утайка, която се отфилтрува и се изсушава, при което се получават 2.5 g (91 %) 4-[[4-[(2,6-дихлоро-фенил)метил]-6(хидроксиамино)-2-пиримидинил]-амино]бензонитрил дихидробромид.пентахидрат (съединение 15; температура на топене 240-244°С).
Пример В5
1,1 -диметокси-М,М-диметилметанамин (0.152 mol) се прибавя към 4-[[4-амино-6[(2,6-дихлорофенил)метил]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил (0.0008 mol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 дни и след това се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством бърза хроматография върху силикагел (елуент: СН2С12/СН3ОН 99/1). Желаната фракция се събира и разтворителят се изпарява. Полученият остатък се разпрашава с хексан, при което се получават 0.15 g (42%) ЬГ-[2-[(4-цианофенил)амино]-6-[(2,6-дихлорофенил)метил]-4-пиримидинил]-М,М-диметил-метанимидамид (съединение 26; температура на топене 175-180°С).
Пример В6
Към междинно съединение (13) (0.00047 mol) в тетрахидрофуран (20 ml) се прибавя пиперидин (0.12 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 4 h. Добавя се още пиперидин (0.14 ml). Сместа се разбърква още 2 h. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством бърза колонна хроматография върху силикагел (СЦС12/СН3ОН/ NH4OH 99/1/0.1). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява, при което се получават 0.05 g (21.5%) Н-[6-[(2,6-дихлорофенил)метил]-2-[(4-циано-фенил)амино]-4пиримидинил]-1 -пиперидинацетамид (съединение 25; температура натопене 175-180°С).
Пример В7
Към 4-[[4-амино-6-[(2,6-дихлорофенил)метил]-2-пиримидинил]-амино]бензонитрил (0.0013 mol) в СН2С12 се прибавя пиридин (0.014 mol). На капки се прибавя разтвор на октаноилхлорид (1.5 eq) в CHjCIj (0.5 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h. На капки се добавя още октаноилхлорид (3.5 eq) в CHjClj. Сместа се разбърква. Разтворителят се изпарява. Остатъкът се третира с наситен воден разтвор на NaHCO3 и сместа се екстрахира с СН2С12. Отделеният органичен слой се изсушава, филтрува се и разтворителят се изпарява, при което се получава суровият продукт. Остатъкът се прекристализира в СНС1, и хексан, при което се получават 0.443 g (68.6%) N-[6-[(2,6дихлоро-фенил)метил]-2-[(4-циано-фенил)амино]-4-пиримидинил]октанамид (съединение 17; температура на топене 135-137°С).
Пример В 8
a) Смес от междинно съединение 49 (0.082 mol) и 5.4 N НС1 в 2-пропанол (0.086 mol) във вода (300 ml) се разбърква и затопля до 40-45°С за 30 min. При 40-45°С се прибавя 4-амино-бензонитрил (0.242 mol). Реакционната смес се разбърква и загрява на обратен хладник в продължение на 4.5 h, след това се охлажда до стайна температура. Сместа се алкализира чрез прибавяне на порции на NaHCO3. Тази смес се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се отделя, измива се с луга, изсушава се, филтрува се и разтворителят се изпарява. Тази фракция се разбърква в етанол, р.а. (100 ml), отфилтрува се, измива се с етанол (50 ml), след което се изсушава, като се получават 23.1 g (86%) 4-[[4-[(2,4,6триметилфенил)-амино]-2-пиримидинил] амино] бензонитрил(съединение 52).
b) Смес от 4-[(4-хлоро-2-пиримидинил)амино]бензонитрил (0.021 mol) и НС1 в 2-пропанол (0.0095 mol) във вода (30 ml) се разбърква в продължение на 1 h при 45°С. Прибавя се 4-амино-3,5-диметил-бензонитрил (0.025 mol) и реакционната смес се разбърква и загрява една нощ на обратен хладник. Сместа се охлажда до стайна температура, след което се неутрализира с NaHCO3. Тази смес се екстрахира с етилацетат. Отделеният органичен слой се измива се с луга, изсушава се, филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира в CHjCN, отфилтрува се и се изсушава. Остатъкът се разбърква в кипящ CHjClj (20 ml), филтрува се и се изсушава. Остатъкът се прекристали зира в метилизобутилкетон, отфилтрува се и се изсушава, при което се получават 0.3 g 4[[2-[(цианофенил)амино]-4-пиримидинил]амино]-3,5-диметилбензонитрил (съединение 69).
Пример В9
a) 4-[(4-хлоро-2-пиримидинил)амино]бензонитрил (0.003 mol), 2,6-дибромо-4метил-бензенамин (0.006 mol) и 1 М НС1 в диетилетер (4.5 ml) в 1,4-диоксан (10 ml) се смесват в епруветка и се загряват под аргон до изпаряване на всичкия диетилетер. Епруветката се затваря плътно и се загрява при 170°С в продължение на 2.5 дни. Прибавя се силикагел и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством бърза колонна хроматография върху силикагел (елуентен градиент: CH2C12:CH3OH:NH4OH 100:0:0 до 99:0.9:0.1). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира в ацетонитрил, отфилтрува се и се изсушава, при което се получават 0.22 g (15.9%) 4-[[4-[(2,6-дибромо-4-метилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино] бензонитрил (съединение 61).
b) 4-[[4-[(4-хлоро-5-метил-2-пиримидинил]амино]бензо-нитрил (0.01541 mol), 4-амино-3,5-диметил-бензонитрил (0.00219 mol), 1метил-2-пиролидинон (4 ml), 1,4-диоксан (15 ml) и диизопропилетиламин (0.0154 mol) се смесват в колба в струя от аргон и се загряват при 160-230°С в продължение на 16 h. Прибавят се СН2С12 и IN NaOH, сместа се разбърква 1 h и се филтрува, давайки кафяво твърдо вещество (*). Дихлорметановият филтрат се отделя, изпарява се и се пречиства посредством бърза колонна хроматография (елуент: 2% СН3ОН/СН2С12). Желаните фракции се смесват, изпаряват се и остатъкът се разбърква в СН2С12. Твърдата утайка се отфилтрува, смесва се с твърдото кафяво вещество (*) и се прекристализира в ΟΗ,ΟΝ. Утайката се отфилтрува и се изсушава, при което се получават 1.57 g (29%) 4-[[2-[(4-цианофенил)амино]-5метил-4-пиримидинил]амино]-3,5-диметилбензонитрил (съединение 89).
c) 2-[(4-цианофенил)амино]-4пиримидинил-трифлуорометансулфонат (0.0022 mol) и 2,6-дихлоро-4-(трифлуорометил)-бензенамин (0.0044 mol) се смесват в 1,4диоксан (2.5 ml) и се загряват в плътно затворена епруветка под аргон при 170°С в продължение на 40 h. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура. Прибавя се силикагел и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством бърза колонна хроматография върху силикагел (елуентен градиент: CH2C12:CH3OH:NH4OH 100:0:0 до 97:2.7:0.3). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява. Остатъкът се прекристализира в CH3CN, отфилтрува се и се изсушава, при което се получават 0.086 g (9.2%) 4-[[4-[[2,6-дихлоро-4-(трифлуорометил)-фенил]амино]-2-пиримидинил]амино] бензонитрил (съединение 66).
Пример В10
Към суспензия HaNaH (0.006 mol) в 1,4диоксан (30 ml) се прибавя 2,4,6-триметил-фенол (0.006 mol). Сместа се разбърква в продължение на 15 min при стайна температура, при което се получава бистър разтвор. Прибавя се 4-[(4-хлоро-2-пиримидинил)амино]бензонитрил (0.004 mol) и реакционната смес се загрява до кипене под аргон в продължение на 15 h. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура, прибавя се 0.5 ml вода, последвана от 4 g силикагел и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством бърза колонна хроматография върху силикагел (елуентен градиент: СН2С12:СН3ОН 100:0 до 97:3). Чистите фракции се събират и разтворителят се изпарява, при което се получават 1.18 g (89.4%) 4-[[4-(2,4,6триметилфенокси)-2-пиримидинил] амино]бензонитрил (съединение 58).
Пример В11
Съединение (52) (0.0015 mol) се разбърква в кипящ етанол (8 ml). Прибавя се 6 М НС1 в 2-пропанол (0.0015 mol) и солта се оставя да изкристализира в продължение на една нощ при стайна температура. Утайката се отфилтрува, измива се с 2-пропанол и се изсушава, при което се получават 0.47 g (86%) 4-[[4-[(2,4,6-триметил-фенил)амино]-2пиримидинил]амино]бензонитрил хидрохлорид (1:1) (съединение 53).
Пример В12
Смес от съединение (52) (0.00303 mol) и NaBO3.4H2O (0.00911 mol) в СН3ОН (30 ml) и Н2О (10 ml) се разбърква и загрява на обратен хладник в продължение на 4 дни. Реакционната смес се охлажда. Утайката се отфилтрува и утайката (*) се пречиства посредством бърза колонна хроматография върху силикагел (елуент: СН2С12/СН3ОН градиент от
100/0 до 95/5). Желаните фракции се събират и разтворителят се изпарява, при което се получават 0.586 g (56%) 4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]-бензамид (съединение 100). Филтратът (*) се пречиства посредством обратнофазова HPLC (елуентен градиент: ((0.5% амониев ацетат в Н^О)/ CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 min) 75/25/0, (44 min) 0/50/50, (57 min) 0/0/100, (61.1-70 min) 75/25/0). Събират се трите групи желани фракТаблицаЗ ции и разтворителят им се изпарява, при което се получават 0.18 g 4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2пиримидинил]амино]бензамид, ИЗ-оксид (съ5 единение 106) и 0.030 g 4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)-амино]-2-пиримиди нил]амино]бензамид, N1-оксид (съединение 107).
Таблици 3, 4, 5 и 6 показват съединенията с формула (I), получени по един от гор10 ните примери.
CN
С-ие No. Пр No. NRjR2 Физични данни (т. топене, ’С)
1 В2 -NH-(CH2)4-OH 161-163°С
2 В2 -NH-(CH2)2-OH 207-210’С
3 В2 -NH-(CH2)j-OH 152-154’С
4 В2 В2 -nh-ch2-choh-c.,h 158-165°С
5 —NH-(CH2)3—N^J 0 48-56’С
6 В2 -NH-(CH2)2-0-(CH2)2-OH 162-175°С; НС1 (1:1)
7 В2 -NH-(CH2)3-O-CH(CH3)2 181-182°С; НС1 (1:1)
8 В2 -NH-(CH2)2-(3-OCH3-C.,H4) 72-80’С
9 В2 -NH-CH2-CHOH-CH2OH 189-192’С
10 В2 -NH-(CH2)2-(4-OCH3-C..H4) 72-80’С
11 В2 -nh-o-ch2-c H, -
12 В2 -NH-CH2-C,.H. -
13 ВЗ -NH-(CH2)2-( 1-пиролидинил) 80-85°С
14 В2 -КН-(СН2)2-(2-тиенил) -
15 В4 -NH-OH 240-244’С
16 В2 -НН-(СН2)2-(2-пиридил) 75-80’С
17 В7 -NH-CO-CH, 135-137°C
18 В7 -NH-CO- СнН23 130-135°C
19 В2 -NH-(CH2)2-CN 255°C; HQ (1:1)
20 В7 -nh-co-o-c2h5 >200°C
21 В7 -ΝΗ-СО-СНз 128-130°C
22 В7 -NH-CO-C3H- >200°C
23 В1 -nh2 94-97°C
24 В1 -NH-CH3 178-180’C
25 В6 -NH-CO-CH2-(1пиперидинил) 175-180°C
26 В5 -N=CH-N(CH3)2 175-180°C
С-ие No. Пр. No. R' R Rs физични данни (т. топене)
27 Bl 4-ВГ-СН4 H H -
28 Bl H 4-Br-C.,H4 H -
29 Bl 4-С1-СН, H H -
30 Bl H 4-Cl-C<,H4 H -
31 Bl H (З-Вг-6-пиридил) H -
32 Bl (З-Вг-6-пиридил) H H -
33 Bl 4-F-C.H, H H 77-80°С
34 Bl H 4-F-C.H4 Η >200°С
35 Bl 4-СН3-СЛ4 Η Η 76-79°С
36 Bl H 4-СН3-СН4 Η 183-186°С
37 Bl CH Η Η 85-90°С
38 39 Bl B2 H С..Н Η 182-187°С
~(CH2b— 0 4-CN-C.H4 Η 104-114°С
40 B2 (CH2)2-OH 4-CN-C Η4 Η 247-250’С; НС1(1:1)
41 Bl CH3 4-CN-C.H4 Η >200°С
42 Bl (СН2)з-ОН 4-CN-C,H4 Η 91-105°С
43 B2 (CH2)4-OH 4-CN-CH4 Η 161-163°С
45 Bl Η 4-CN-C Η4 Η >200°С
46 Bl Η 4-CN-CH4 СНз >200°С
47 Bl 4-CN-C ,Η4 Η СНз >200°С
48 Bl Η 4-Br-C(,H4 CHj >200°С
49 Bl 4-Br-C,,H4 Η СНз 168-170°С
Таблица 5
ΝγΝ
R'
С-ие No. Пр. No. R' R R, Rs физични данни
50 Bl nh2 4-CN-C H4 О-(2,6-диС1-С,Н3) H >200°C
51 Bl СН2-(2,6-диС1-С,Нз) H -NH-(4-CN-C, H4) H >200
90 В9а NH-(2-NO2-4-CN- 2,4,6-триСН3-Сг.Н2 H H 165-168’C
СН3)
91 NH-(3-OH-4-CN-C6H3) 2,4,6-триСНгС<чН2 Н Η
92 В12 NH-(2,6-«hC1-C„H3) 2,6-диС1-С,Дз Н Η 164-166’C
93 В9а NH-(2,4,6-tphCH3- C..HJ 4-CN-C,H4 Н Η 267-268‘C
94 Bl NH-(4-CN-C,.H4) 2,4,6-триСН3-С;,Н2 nh2 Η 263-264°C
95 Bl nh2 2,4,6-триСНз-С„Н2 -NH-(4-CN-C6H4) Η 233-234°C
96 В8а NH-(4-Cl-C H4) 2,4,6-триСН3-С Н2 Η Η
97 В8а NH-(2,4-flHF-C„H3) 2,4,6-триСН3-С..Н2 Η Η
98 В8а H .-ΝγΝκ 2,4,6-триСН3-С„Н2 Η Η
^Br
99 В9а NH-(2,4,6-tphCH3- C.H2) 4-CN-C„H4 Η сн3 200-201 °C
100 В11 H NY> 2,4,6-триСН3-С,,Н2 Η Η
UyNH>
II O
101 В8а LA /nh> if 0 2,4,6-триСН3-С(,Н2 Η Η
102 В8а ,K/yNH2 2,4,6-триСН3-С„Н2 Η Η
103 В1 H Н -СН2-(2,6-диС1- сн3 >200°C
с,.н3)
104 NH-(4-CN-C, H4) С.Н.-СНг- Η Η
105 NH-(2,4,6-tPhCH3- CH2) 2.4,6-триСН3-СН2 Η Η
NH
CN
С-ие No. Пр. No. X R? R6a R6b R6c Rfid Физични данни (сол; т. топене)
52 B8a NH H CHj H CH3 CH3 217-218®С
53 Bll NH H CH3 H CH3 CH3 НС1(1:1)
54 Bll NH H CH3 H CH3 CH3 НВг(1;1)
55 Bll NH H CH3 H CH3 CH3 L-тартарат
56 B9a NH H CH3 H Br CH3 НС1(1:1); 214-217°С
57 B9a NH H CH3 H H CHj НС1 (1:1); >270°С
58 BIO 0 H CH3 H CH3 CH3 220-222°С
59 BIO s H Cl H H Cl 225-226°С
60 B3 0 H Cl H Cl Cl 279-280°С
61 B9a NH H Br H CH3 Br 230-233°С
62 B9a NH H Br H CH(CH3)2 Br 198-200°С
63 B3 NH CH3 CH3 H CH3 CH3 236-237°С
64 BIO O H Cl H Cl CH3 266-267°С
65 B9a NH H Cl H H Cl 253-255°С
66 B9c NH H Cl H CF3 Cl 239-240°С
67 B9c NH H Br H F Cl 244-245°С
68 B9a NH H Cl H Cl CH3 217°С
69 B8b или B9a NH H CH3 H CN CH3 225-230°C
70 В9с NH H Br H Br F 210-214°C
71 В9с N(CH3) H CH3 H CH3 CH3 218-219°C
72 В9с NH H Cl H Cl Cl трифлуороацетат (1:1); 225-230°C
73 В10 S H CH3 H CH3 CH3 204.5-208°C
74 В10 Ο H Br H Cl CH3 246-249°C
75 В9с NH H CH3 H Cl CH3 206-207°C
76 В9а NH H Cl H CN Cl >180°C
77 В9с NH H Cl H OCF3 Cl 185-190°C
78 В9с NH H Br Cl Br Cl >265°C
79 В9с NH H Br H C3H Br 215-218°C
80 В9а NH H CH3 H C(CH3)3 CH3 203-205°C
81 В10 O H CH3 H CN CH3 279-280°C
82 В9с NH CH3 CH3 H Cl CH3 235-237°C
83 В9Ь NH CH3 CH3 H CN CH3 H2O (1:1) трифлуороацетат (1:1);274-275°C
84 В9с NH CH3 CH3 H C(CH3)3 CH3 231-232°C
85 В9с NH CH3 CH3 H Br CH3 218-219°C
86 В9с S CH3 CH3 H CH3 CH3 229-230°C
87 В9а NH CH3 Br H C3H Br 197-198°C
88 В9а NH CH3 Br H CH(CH3)2 Br 157-158°C
89 В9Ь NH CH3 CH3 H CN CH3 >300°C
C. Фармакологичен пример
D. Пример С1
Използван е бърз, чувствителен и автоматизиран аналитичен метод за оценка in vitro на анти-HIV средства. Като клетъчна линия служи HIV-1 (див тип ШВ) трансформирана Т4-клетъчна линия, МТ-4, предварително показала (Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 36, 445451, 1985), че е податлива и допуска HIV инфекция. Като крайна точка е използвано инхибирането на предизвикания от HIV цитопатичен ефект. Жизнеспособността на HIV- и псевдоинфектирани клетки е оценено спектрометрично по намаляването in situ на 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолбромид (МТТ). 50% цитотоксична концентрация (СС50 в μΜ) е определена като концентрацията на съединението, която намалява абсорбцията на псевдоинфектирана контролна проба с 50%. Процентната защита, получена със съединението в заразени с HIV клетки, е изчислена по следната формула (ODT)HIV-(ODC)HIV
----------------------- изразена в %, (ООс)ПсЕВдо-(ООс)н,у където (ODT)H1V е оптичната плътност, измерена при дадената концентрация на съединението в заразени с HIV клетки; (ODC)HIV е оптичната плътност, измерена за контролни нетретирани инфектирани с HIV клетки; (ODc)nCEBflO е оптичната плътност, измерена за контролни нетретирани псевдоинфектирани клетки; всичките стойности за оптичната плътност са определени при 540 nm. Дозата, при която се получава 50% защита от гледна точка на горната формула, е определена като 50% инхибиторна концентрация (1С50 в μΜ). Отношението на СС50 към 1С50 е определено като селективен индекс (SI). Съединенията с формула (I) се явяват ефективни инхибитори на HIV-1. Отделните стойности за 1С50, СС50 и SI са дадени по-долу в таблица 7.
Таблица 7
С-ие No. ic50 (μΜ) CCsQ (μΜ) SI
1 0.027 49.7 1860
2 0.035 >100 >2890
3 0.016 37.4 2558
4 0.315 >100 >317
5 0.094 56.2 598
6 0.020 24.4 1192
Ί 0.975 >100 >102
8 8.147 >100 >12
9 0.037 58.6 1587
10 2.529 >100 >39
12 1.683 55.1 32
13 0.005 7.8 1557
14 2.183 89.0 40
15 0.003 9.0 2857
16 0.389 41.2 105
17 0.167 9.1 54
18 2.1 59.9 29
19 0.006 53.6 8642
20 0.026 36.5 1413
21 0.017 50.6 2910
22 0.035 12.2 346
23 0.001 47.9 59935
24 0.020 54.0 2667
25 0.079 >100 >1272
С-ие No. ic50 (μΜ) CC>q (μΜ) SI
56 0.0023 1.9 839
57 0.0007 0.8 1153
58 0.0029 > 100 > 34482
59 0.0012 >100 > 83333
60 0.29 > 100 >350
61 0.0007 0.1 155
62 0.0032 8.7 2716
63 0.0017 0.3 198
64 0.12 >100 >840
65 0.18 0.2 1
66 0.0085 19.9 2347
67 0.0024 0.4 152
68 0.001 1.4 1367
69 0.0004 4.7 11632
70 0.0006 5.8 9641
71 0.0063 45.8 7275
72 0.0007 0.5 705
73 0.0036 >100 > 27777
74 0.010 >100 >9523
75 0.0021 1.9 911
76 0.0033 5.2 1580
77 0.0030 9.6 3188
78 0.0028 0.4 144
79 0.0031 4.8 1547
26 0.011 33.5 2990
27 0.017 >20 >1169
28 0.079 >20 >253
29 0.015 >20 >1324
30 0.088 >20 >228
31 0.024 86.8 3630
32 0.403 >100 >248
33 0.042 43.4 1038
34 0.319 57.8 181
35 0.103 42.3 409
36 0.323 >100 >309
37 0.443 33.4 75
38 2.449 32.4 13
39 1.531 >100 >65
40 0.253 40.2 158
41 1.986 34.2 17
42 0.352 35.5 88
43 0.603 >100 >165
45 0.010 56.3 5688
46 45.2 >100 >2
47 0.004 >100 >27027
48 44.2 >100 >1
49 0.058 45.2 786
50 0.518 52.0 100
51 0.452 >100 >221
52 0.001 2.08 2314
53 0.0006 1.3 2111
80 0.011 8.7 771
81 0.0011 > 100 > 90909
82 0.0026 0.4 151
83 0.0008 0.4 541
84 0.012 9.3 753
85 0.002 0.4 208
86 0.010 >100 >9803
87 0.0031 2.2 711
88 0.0027 2.1 767
89 0.0007 0.4 619
90 3.4 30.8 9
91 0.0025 4.9 1976
92 45.0 >90.0 >2
93 0.0035 48.1 13743
94 0.0022 11.1 5064
95 0.0006 7.7 12783
96 0.0031 5.8 1885
97 0.032 13.2 415
98 2.0 13.8 Ί
99 0.16 59.7 367
100 0.075 0.8 10
101 0.053 29.5 558
102 0.0082 0.5 63
103 0.022 >100 4555
104 0.0034 18.6 5476
105 52.1 <52.1 < 1
D. Примери за състави
Следните формулировки илюстрират типични фармацевтични състави, подходящи за системно прилагане на животни и хора в съответствие с настоящото изобретение.
Терминът “активна съставка”, както е използван при тези примери, се отнася до съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива присъединителна сол.
Пример D.I: филмтаблетки
Получаване на сърцевина на таблетката
Смес от 100 g от активната съставка, 570 g лактоза и 200 g нишесте се размесва добре и след това се омокря с разтвор на 5 g натриев додецилсулфат и 10 g поливинилпиролидон в около 200 ml вода. Омокрената прахообразна смес се пресява, изсушава се и отново се пресява. Тогава се прибавят 100 g микрокристална целулоза и 15 g хидрирано растително масло. Всичко това се смесва добре и се пресова под формата на таблетки, давайки 10 000 таблетки, всяка съдържаща 10 mg от активната съставка.
Покритие
Към разтвор на 10 g метилцелулоза в 75 ml денатуриран етанол се прибавя разтвор на 5 g етилцелулоза в 150 ml дихлорометан. Тогава се прибавят 75 ml дихлорометан и 2.5 ml 1,2,3пропантриол. 10 g полиетиленгликол се стопяват и се разтварят в 75 ml дихлорометан. Последният разтвор се прибавя към предишния и след това се добавят 2.5 g магнезиев октадеканоат, 5 g поливинилпиролидон и 30 ml концентрирана оцветяваща суспензия и сместа се хомогенизира. Сърцевината на таблетките се покрива с така получената смес в апарат за нанасяне на покритие.

Claims (26)

  1. Патентни претенции
    1. Използване на HIV инхибиращо пиримидиново производно с формула негов N-оксид, фармацевтично приемлива присъединителна сол или стереохимично изомерна форма, където
    А е СН, CR4 или N; η е 0, 1, 2, 3 или 4;
    Q е водород или -NR)R2;
    R, и R2 са поотделно и независимо избрани от водород, хидрокси, С112 алкил, С, 12 алкилокси, С] 12 алкилкарбонил, С, )2 алкилоксикарбонил, арил, амино, моно- или ди-(С, 12 алкил)амино, моно- или ди-(С] |2 алкил)аминокарбонил, където всяка от споменатите погоре С, 12 алкилови групи може евентуално да бъде заместена индивидуално с един или два заместителя, избрани поотделно и независимо от хидрокси, С,_6 алкилокси, хидроксиС| 6 алкилокси, карбоксил, Cj 6-алкилоксикарбонил, циано, амино, имино, аминокарбонил, аминокарбониламино, моно- или ди-(С, 6 алкил)амино, арил и Хет; или
    R] и R2, взети заедно, могат да образуват пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, азидо или моно- или ди-(С|12 алкил)амино Смалкилиден;
    R3 е водород, арил, С( 6 алкилкарбонил, С1-6 алкил, С]^ алкилоксикарбонил, С16 алкил, заместен с С, 6 алкилоксикарбонил; и всеки R4 е независимо хидрокси, хало, Cj 6 алкил, С| 6 алкилокси, циано, аминокарбонил, нитро, амино, трихалометил, трихалометилокси; или Ct 6 алкил, заместен с циано или аминокарбонил;
    Rs е водород или С| 4 алкил;
    L е С, 10 алкил, С310 алкенил, С310 алкинил, С3 7 циклоалкил или СЬ|0 алкил, заместен с един или два заместителя, избрани независимо от С3 7 циклоалкил, инданил, индолил и фенил, където споменатите фенил, инданил и индолил могат да бъдат заместени с един, два, три, четири и, където е възможно пет заместителя, всеки избран независимо от хало, хидрокси, С| 6алкил, Сь6 алкилокси, циано, аминокарбонил, С|-6 алкилоксикарбонил, формил, нитро, амино, трихалометил, трихалометилокси и С|6 алкилкарбонил; или L е -X]-R6 или Xj-AnK-Rj, където
    R6 и R7 поотделно и независимо са фенил или фенил, заместен с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки избран независимо от хало, хидрокси, С, 6 алкил, С16 алкилокси, С16 алкилкарбонил, С|6 алкилоксикарбонил, формил, циано, аминокарбонил, нитро, амино, трихалометилокси и трихалометил; и X, и Х2 са поотделно и независимо -NR3-, -NH-NH-, -Ν=Ν-, -Ο-, -S-, -S(=O)- или
    -S(=O)2-;
    Алк e Cj 4алкандиил;
    арилът е фенил или фенил, заместен с един, два, три, четири или пет заместителя, всеки избран независимо от хало, С16 алкил, С, 6 алкилокси, циано, нитро и трифлуорометил;
    Хет е алифатен или ароматен хетероциклен радикал; споменатият хетероциклен радикал е избран от пиролидинил, пиперидинил, хомопиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрахидрофуранил и тетрахидротиенил, където всеки от алифатните хетероциклени радикали може евентуално да бъде заместен с оксо група; и споменатият ароматен хетероциклен радикал е избран от пиролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил, където всеки от споменатите ароматни хетероциклени радикали може евентуално да бъде заместен с хидрокси, за производството на лекарствено средство за лечението на индивиди, страдащи от инфекция от HIV (вирус на човешката имунна недостатъчност).
  2. 2. Използване на съединение съгласно претенция 1, където η е най-малко 1 и най-малко един R4 е циано.
  3. 3. Използване на съединение съгласно претенция 1 или 2, където съединението е с формула където заместителите са, както са определени в претенция 1.
  4. 4. Използване на съединение съгласно всяка претенция от 1 до 3, където съединението е с формула където п’ е 0, 1,2 или 3, a R4, е халоген, С] 6 алкил, циано, аминокарбонил, нитро, три халометил, трихалометилокси или С,_6 алкил, заместен с циано или аминокарбонил.
  5. 5. HIV инхибиращо пиримидиново про- негов N-оксид, фармацевтично приемлива присъединителна сол или стереохимично изомерна форма, където L, Q, R,, R4, R5 и А са според дефинираното при формула (I) и R4, е циано, аминокарбонил или С|-6 алкил, заместен с циано или аминокарбонил;
    п’ е 0, 1,2 или 3;
    при условие, че Q и L са различни от анилино, 2,4,6-тринитро-анилино, 3-метоксианилино, 4-метокси-анилино, 3,4-диметоксианилино, З-хлоро-4-флуоро-анилино, 4-цианоанилино, 2-((^ 6-алкил)-анилино, 4-(С1-в алкил )-анилино, 3-хлоро-анилино, 4-бромо-анилино, 4-нитро-анилино и 4-хлоро-анилино.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 5, където съединението е с формула и заместителите са, както са определени в цитираната претенция.
  7. 7. Съединение съгласно всяка претенция от 5 до 6, където L е 2,6-дихлоробензил, или L е -X,-R6, където Х1 е -NRj-, -S- или -Ои R6 е 2,4,6-трихлорофенил, 2,4,6-триметилфенил, 2,4-дибромо-3,5-дихлоро-фенил, 2,4дибромо-6-флуоро-фенил, 2,4-дихлоро-6-метил-фенил, 2,6-дибромо-4-изопропил-фенил,
    2.6- дибромо-4-метилфенил, 2,6-дибромо-4проп-1 -ил-фенил, 2,6-дихлоро-4-циано-фенил,
    2.6- дихлоро-4-трифлуорометокси-фенил, 2,6дихлоро-4-трифлуоро-метил-фенил, 2,6-дихлоро-фенил, 2,6-диметил-4-( 1,1 -диметилетил)фенил, 2,6-диметил-фенил, 2-бромо-4-флуоро-6-метил-фенил, 2-бромо-6-хлоро-4-флуо ро-фенил, 4-бромо-2,6-диметил-фенил, 4-хлоро-2,6-диметил-фенил, 4-циано-2,6-диметилфенил; или L е -Х^Алк-R,, където -Xj-Алк- е -NH-CF^- и R, фенил.
  8. 8. Съединение съгласно всяка претенция от 5 до 7, където Q е водород, L е -Χ,-R^ където X, е -NH- и R6 е 2,4,6-триметил-фенил или 4-циано-2,6-диметилфенил, групата NR, (евентуално заместен фенил или пиридил) представлява р-циано-анилино и е на 2-ра позиция от пиримидиновия пръстен.
  9. 9. Съединение съгласно всяка претенция от 5 до 8, където R4 е хало, циано, аминокарбонил или цианоС, 6 алкил; п’ е нула, А е СН, R3 е водород; Rs е водород или метил; Q е водород или NHR1; и L е С))о алкил-заместен фенил, 2,4,6-трихлоро-фенил, 2,4,6-триметил-фенил, 2,4-дибромо-3,5-дихлоро-фенил, 2,4-дибромо-6-флуоро-фенил, 2,4-дихлоро-6-метилфенил, 2,6-дибромо-4-изопропил-фенил, 2,6дибромо-4-метил-фенил, 2,6-дибромо-4-проп1-ил-фенил, 2,6-дихлоро-4-циано-фенил, 2,6дихлоро-4-трифлуорометокси-фенил, 2,6-дихлоро-4-трифлуорометил-фенил, 2,6-дихлорофенил, 2,6-диметил-4-( 1,1 -диметилетил)-фенил, 2,6-диметил-фенил, 2-бромо-4-флуоро-6метил-фенил, 2-бромо-6-хлоро-4-флуоро-фенил, 4-бромо-2,6-диметил-фенил, 4-хлоро-2,6диметил-фенил или 4-циано-2,6-диметил-фенил; или
    L е -X1-R6 или -Х2-Алк-Р7, където R6 и R, поотделно и независимо са фенил, 2,4,6трихлоро-фенил, 2,4,6-триметил-фенил, 2,4дибромо-3,5-дихлоро-фенил, 2,4-дибромо-6флуоро-фенил, 2,4-дихлоро-6-метил-фенил,
    2.6- дибромо-4-изопропил-фенил, 2,6-дибромо-4-метил-фенил, 2,6-дибромо-4-проп-1 -илфенил, 2,6-дихлоро-4-циано-фенил, 2,6-дихлоро-4-трифлуорометокси-фенил, 2,6-дихлоро-4трифлуорометил-фенил, 2,6-дихлоро-фенил,
    2.6- диметил-4-( 1,1 -диметилетил)-фенил 2,6диметил-фенил, 2-бромо-4-флуоро-6-метилфенил, 2-бромо-6-хлоро-4-флуоро-фенил, 4бромо-2,6-диметил-фенил, 4-хлоро-2,6-диметил-фенил, или 4-циано-2,6-диметил-фенил.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 5, където съединението е 4-[[4-амино-6-[(2,6дихлорофенил)метил]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил;
    6-[(2,6-дихлорофенил)метил]-М2-(4флуорофенил)-2,4-пиримидиндиамин;
    4-[[4-[(2,4-дихлорофенил)метил]-6-[(4 хидроксибутил)амино]-2-пиримидинил] амино]бензонитрил;
    4-[[4-[(2,6-дихлорофенил)метил]-6-[(3хидроксипропил)амино]-2-пиримидинил] амино]бензонитрил;
    1Ч-[2-[(4-цианофенил)амино]-6-[(2,6дихлорофенил)метил]-4-пиримидинил]ацетамид;
    М-[2-[(4-цианофенил)амино]-6-[(2,6дихлорофенил)метил]-4-пиримидинил]бутанамид;
    4-[[2-амино-6-(2,6-дихлорофенокси)-4пиримидинил]амино]-бензонитрил;
    4-[[4-[(2,6-дихлорофенил)метил]-6-[(2хидрокси-2-фенилетил)амино]-2-пирими-динил]амино]бензонитрил;
    4-[[4-[(2,6-дихлорофенил)метил]-6-[[3(2-оксо-1 -пиролидинил)-пропил]амино]-2пиримидинил]амино]бензонитрил;
    4-[[4-[(2,6-дихлорофенил)метил]-6-[[2(2-хидроксиетокси)-етил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил;
    4-[[4-[(2,6-дихлорофенил)метил]-6[(2,3-дихидроксипропил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил;
    4-[[4-[(2,6-дихлорофенил)метил]-6(хидроксиамино)-2-пиримидинил] амино]бензонитрил;
    4-[[4-[(2-цианоетил)амино]-6-[(2,6-дихлорофенил)метил]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил;
    4-[[4-[(2,6-дихлорофенил)метил]-6-[[2(1 -пиролидинил)етил]амино]-2-пиримидинил ]амино]бензонитрил;
    4-[[4-амино-6-[(2,6-дихлорофенил)метил]-5-метил-2-пиримидинил]-амино]бензонитрил;
    Н2-(4-бромофенил)-6-[(2,6-дихлорофенил)метил]-5-метил-2,4-пиримидиндиамин;
    4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-2пиримидинил]амино]-бензонитрил;
    4-[[2-[(2,4,6-триметилфенил)амино]-4пиримидинил]амино]-бензонитрил;
    4-[[4-[(2,6-диметилфенил)амино]-2пиримидинил]амино]-бензонитрил;
    4-[[4-(2,4,6-триметилфенокси)-2п иримидинил]ам ино]бензонитрил;
    4-[[4-[(2,6-дихлорофенил)тио]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил;
    4-[[4-[[2,6-дибромо-4-( 1 -метилетил)фенил]амино]-2-пиримидинил] амино]бензонитрил;
    4-((4-((2,6-дихлоро-4-(трифлуорометил)фенил]амино]-2-пиримидинил] амино]бензонитрил;
    4-((4-((2,4-дихлоро-6-метилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]-бензонитрил;
    4-[[2-[(цианофенил)амино]-4-пиримидинил]амино]-3,5-диметилбензонитрил;
    4-[[4-[(2,4-дибромо-6-флуорофенил) амино]-2-пиримидинил]амино]-бензонитрил;
    4-[[4-амино-6-[(2,6-дихлорофенил)метил]-5-метил-2-пиримидинил]-амино]бензенацетонитрил;
    4-[[4-[метил(2,4,6-триметилфенил)амино]-2-пиримидинил]амино]-бензонитрил;
    4-((4-((2,4,6-трихлорофенил)амино]-2пиримидинил]амино]-бензонитрил;
    4-[[4-[(2,4,6-триметилфенил)тио]-2пиримидинил]амино]-бензонитрил;
    4-((4-((2,4,6-триметилфенил)амино-2-пиримидинил]амино]-бензонитрил;
    4-[[4-амино-6-[(2,4,6-триметилфенил) амино]-2-пиримидинил]-амино]бензонитрил;
    4-[[2-амино-6-[(2,4,6-триметилфенил) амино]-4-пиримидинил]-амино]бензонитрил;
    4-[[4-(2-бромо-4-хлоро-6-метилфенокси)-2-пиримидинил]амино]бензонитрил;
    4-[[4-[(4-хлоро-2,6-диметил фенил )амино]-2-пиримидинил]амино]-бензонитрил;
    3,5-дихлоро-4-[[2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]амино]-бензонитрил;
    4-((4-((2,6-дихлоро-4-(трифлуорометокси)фенил]амино]-2-пиримидинил] амино]бензонитрил;
    4-((4-((2,4-дибромо-3,6-дихлорофенил) амино]-2-пиримидинил]-амино]бензонитрил;
    4-((4-((2,6-дибромо-4-пропилфенил] амино]-2-пиримидинил]-амино]бензонитрил;
    4-((4-((2,4,6-триметилфенил)амино]-2пиримидинил]амино]-бензамид;
    4-((4-((4-( 1,1 -диметилетил)-2,6-диметилфенил)амино]-2-пиримидинил] амино]бензонитрил;
    4-[[2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрил;
    4-[[4-[(4-хлоро-2,6-диметилфенил)амино]-5-метил-2-пиримидинил]амино]бензонитрил;
    4-[[2-[(4-цианофенил)амино]-5-метил-4пиримидинил]амино-3,5-диметилбензонитрил;
    4-((4-((4-( 1,1-диметил етил )-2,6-диметилфенил]амино]-5-метил-2-пиримидинил] амино]бензонитрил;
    4-[[4-[(4-бромо-2,6-диметилфенил)амино]-5-метил-2-пиримидинил]-амино]бензонитрил;
    4-[[5-метил-4-[(2,4,6-триметилфенил) тио]-2-пиримидинил]амино]-бензонитрил;
    4-((4-((2,6-дибромо-4-пропилфенил) амино]-5-метил-2-пиримидинил]амино]бензонитрил;
    4-((4-((2,4,6-триметилфенил)амино]-2пиримидинил]амино]-бензамид, ИЗ-оксид;
    №-(4-хлорофенил)-№-(2А6-триметилфенил)-2,4-пиримидиндиамин;
    4-((4-((2,6-дибром 0-4-( 1 -метилетил)фенил]амино]-5-метил-2-пиримидинил]амино]бензонитрил;
    4-[[2-[(4-цианофенил)амино]-5-метил4-пиримидинил]амино]-3,5-диметил-бензонитрил;
    4-[[4-[(фенилметил)амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил;
    техен N-оксид, фармацевтично приемлива присъединителна сол или стереохимично изомерна форма.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 10, където съединението е
    4-[[2-[(цианофенил)амино]-4-пиримидинил]амино]-3,5-диметилбензонитрил, негов N-оксид, фармацевтично приемлива сол или стереохимично изомерна форма.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 11, където съединението е
    4-[[2-((цианофенил)амино]-4-пиримидинил]амино]-3,5-диметилбензонитрил.
  13. 13. Съединение съгласно претенция 10, където съединението е
    4-((4-((2,4,6-триметилфенил)амино]-2пиримидинил]амино]-бензонитрил, негов Nоксид, фармацевтично приемлива сол или стереохимично изомерна форма.
  14. 14. Съединение съгласно претенция 13, където съединението е
    4-((4-((2,4,6-триметилфенил)амино]-2пиримидинил]амино]-бензонитрил, N-оксид.
  15. 15. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва фармацевтично приемлив носител и терапевтично активно количество от съединение съгласно всяка претенция от 5 до 14.
  16. 16. Метод за получаване на фармацевтичен състав съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че терапевтично активно количество от съединение съгласно всяка пре тенция от 5 до 14 е смесено в интимна смес с фармацевтично приемлив носител.
  17. 17. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че включва 5
    а) взаимодействие на междинно съединение с формула (П-А), където W е подходяща отцепваща се група, с аминно производно с формула (III) евентуално в разтворител в инертна за реакцията атмосфера и евентуално 10 в присъствието на киселина където Q, Rj, R4, R4„ Rs, А, η’ и L са според определеното в претенция 5;
    Ь) взаимодействие на междинно съединение с формула (И-В), където Wj е подходяща отцепваща се група, с аминно производно с формула (VI) евентуално в разтворител в инертна за реакцията атмосфера и евентуално в присъствието на киселина 0 където Q, R,, R4, R4„ Rs, A, n’ и L са според определеното в претенция 5;
    с) взаимодействие на междинно съединение H-X^Rg с междинно съединение с фор- 35 мула (П-С) в подходящ разтворител евентуално в присъствието на подходяща киселина или база; давайки по този начин съединения с формула (Г), където L е -X,-R6, като споменатите съединения са представени с формула (1-с) 49 (П-С) (Г-с) където Q, Rp R4, R4„ R5, A, n’ и -X(-R6 са според определеното в претенция 5;
    или, ако е необходимо, превръщане на съединения с формула (I’) във всяко друго съгласно известните в практиката реакции на превръщане и освен това, ако е необходимо, превръщане на съединенията с формула (Г), в терапевтично активна нетоксична киселинно присъединителна сол чрез третиране с киселина, или терапевтично активна нетоксична базично присъединителна сол чрез третиране с база, или обратно - превръщане на киселинно присъединителната сол в свободна база чрез третиране с основа, или превръщане на базично присъединителната сол в свободна киселина чрез третиране с киселина; и, ако е необходимо, получаване на техните стереохимично изомерни форми или N-оксиди.
  18. 18. Съединение съгласно претенция 5 за използване като лекарствено средство.
  19. 19. Комбинация, характеризираща се с това, че включва съединение с формула (I) съгласно претенция 1 и друго антиретровирусно съединение.
  20. 20. Комбинация, характеризираща се с това, че включва съединение с формула (Г) съгласно претенция 5 и друго антиретровирусно съединение.
  21. 21. Комбинация съгласно претенция 19 или 20, характеризираща се с това, че се използва като лекарствено средство.
  22. 22. Препарат, включващ (а) съединение с формула (I), съгласно претенция 1 и (Ь) друго антиретровирусно съединение, характеризиращ се с това, че е под формата на комбиниран препарат за едновременно, разделено или последователно използване при анти-HIV лечение.
  23. 23. Препарат, включващ (а) съединение с формула (I’) съгласно претенция 5 и (Ь) друго антиретровирусно съединение, характеризиращ се с това, че е под формата на комбиниран препарат за едновременно, разделено или последователно използване при анти-HIV лечение.
  24. 24. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва фармацевтично приемлив носител и като активни съставки (а) съединение с формула (I) съгласно претенция 1 и (Ь) друго антиретровирусно съединение.
  25. 25. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва фармацевтично приемлив носител и като активни съставки (а) съединение с формула (Г) съгласно претенция 6 и (Ь) друго антиретровирусно съединение.
  26. 26. Съединение с формула където R,, R4, R4„ R5, п’, А и L са според определението в претенция 5 и W! е халоген.
BG104738A 1998-03-27 2000-08-30 Hiv инхибиращи пиримидинови производни BG64702B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7963298P 1998-03-27 1998-03-27
EP98201587A EP0945442A1 (en) 1998-03-27 1998-05-14 Trisubstituted pyrimidine derivatives
EP98203948 1998-11-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG104738A BG104738A (bg) 2001-04-30
BG64702B1 true BG64702B1 (bg) 2005-12-30

Family

ID=27239326

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104738A BG64702B1 (bg) 1998-03-27 2000-08-30 Hiv инхибиращи пиримидинови производни

Country Status (32)

Country Link
EP (2) EP1245567B1 (bg)
JP (1) JP3507917B2 (bg)
KR (1) KR100699514B1 (bg)
CN (1) CN1214014C (bg)
AP (1) AP1468A (bg)
AT (1) ATE232521T1 (bg)
AU (1) AU751573C (bg)
BG (1) BG64702B1 (bg)
CA (1) CA2324919C (bg)
CZ (1) CZ299380B6 (bg)
DE (1) DE69905306T2 (bg)
DK (1) DK0945443T3 (bg)
EA (1) EA002973B1 (bg)
EE (1) EE04850B1 (bg)
ES (1) ES2193660T3 (bg)
HK (1) HK1035901A1 (bg)
HR (1) HRP20000620B1 (bg)
HU (1) HU230522B1 (bg)
ID (1) ID26291A (bg)
IL (1) IL138669A0 (bg)
MY (1) MY126493A (bg)
NO (1) NO317424B1 (bg)
NZ (1) NZ506679A (bg)
OA (1) OA11492A (bg)
PL (1) PL202675B1 (bg)
PT (1) PT945443E (bg)
SI (1) SI0945443T1 (bg)
SK (1) SK287996B6 (bg)
TR (1) TR200002760T2 (bg)
TW (1) TW531534B (bg)
UA (1) UA72458C2 (bg)
WO (1) WO1999050250A1 (bg)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
DE69900297T2 (de) * 1998-07-14 2002-05-02 Basf Ag Akarizid und insektizid wirksame, substituierte Pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE336484T1 (de) 1998-08-29 2006-09-15 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
DE69933680T2 (de) 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
IL142257A0 (en) 1998-10-01 2002-03-10 Astrazeneca Ab Amide derivatives, process for their preparation, compositions containing them and use thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of cytokine-mediated diseases
OA11674A (en) 1998-11-10 2005-01-12 Janssen Pharmaceutica Nv HIV Replication inhibiting pyrimidines.
DE69927516T2 (de) 1998-11-17 2006-03-16 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Pyrimidinylbenzimidazol- und triazinylbenzimidazol-derivate und fungizide für landwirtschaft/gartenbau
JP4535350B2 (ja) * 1998-11-17 2010-09-01 クミアイ化学工業株式会社 ピリミジニルベンズイミダゾール誘導体及び農園芸用殺菌剤
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU3357700A (en) * 1999-02-16 2000-09-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Phenoxypyrimidine insecticides and acaricides
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1163237B1 (en) 1999-03-17 2004-05-06 AstraZeneca AB Amide derivatives
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
EA005423B1 (ru) * 1999-09-24 2005-02-24 Янссен Фармацевтика Н.В. Противовирусные композиции
DE19945982A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
JP2003511378A (ja) 1999-10-07 2003-03-25 アムジエン・インコーポレーテツド トリアジン系キナーゼ阻害薬
GB9924092D0 (en) * 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
WO2001060816A1 (en) * 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
DK1282607T3 (en) * 2000-05-08 2016-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
ES2542326T3 (es) 2000-05-08 2015-08-04 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de la replicación del VIH
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BR0113165A (pt) * 2000-08-08 2003-07-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Derivados de 4-pirimidinamina, composições farmacêuticas e métodos relacionados
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE430742T1 (de) 2000-12-21 2009-05-15 Smithkline Beecham Corp Pyrimidinamine als angiogenesemodulatoren
US20040127502A1 (en) 2001-01-31 2004-07-01 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of GAL3 antagonist for treatment of depression
US7081470B2 (en) 2001-01-31 2006-07-25 H. Lundbeck A/S Use of GALR3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE60238847D1 (de) 2001-07-13 2011-02-17 Btg Internat Ltd Company No 2664412 Pyrimidinderivate enthaltendes medikament
US6958211B2 (en) 2001-08-08 2005-10-25 Tibotech Bvba Methods of assessing HIV integrase inhibitor therapy
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
EP2090571B1 (de) 2001-10-17 2012-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pyrimidinderivate, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7183288B2 (en) 2001-11-01 2007-02-27 Herwig Josephus Margareta Janssen, legal representative Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-β inhibitors
MXPA04004176A (es) * 2001-11-01 2004-09-06 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de aminobenzamida como inhibidores de cinasa 3beta de glicogeno sintasa.
EP1448556A1 (en) 2001-11-01 2004-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
AU2002367172A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2,4-diamino-pyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
MXPA04006614A (es) 2002-01-07 2004-10-04 Eisai Co Ltd Deazapurinas y usos de las mismas.
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
TW200302728A (en) 2002-02-01 2003-08-16 Novartis Ag Substituted amines as IgE inhibitors
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003076434A1 (en) 2002-03-09 2003-09-18 Astrazeneca Ab 4- imidazolyl substuited pyrimidine derivatives with cdk inhibitiory activity
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20040094672A (ko) 2002-03-13 2004-11-10 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스톤 디아세틸라제의 신규한 저해제로서의설포닐아미노-유도체
PL212089B1 (pl) 2002-03-13 2012-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Związki heterocykliczne jako inhibitory deacetylazy histonowej, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie, sposób wytwarzania, sposób wykrywania lub identyfikacji HDAC oraz kompozycja
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
US7517886B2 (en) 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
CN101481356B (zh) * 2002-08-09 2012-07-11 詹森药业有限公司 制备4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的方法
EA200500721A1 (ru) * 2002-11-28 2005-12-29 Шеринг Акциенгезельшафт Пиримидины, ингибирующие chk, pdk и акт, их получение и применение в качестве лекарственных средств
AU2002350719A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
EP1597237B1 (en) * 2003-02-07 2016-07-27 Janssen Pharmaceutica NV Pyrimidine derivatives for the prevention of HIV infection
MXPA05008368A (es) * 2003-02-07 2005-11-04 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4-triazinas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana.
ES2325440T3 (es) 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
CL2004000303A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005011702A1 (en) 2003-07-17 2005-02-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Process for preparing particles containing an antiviral
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
PL1660458T3 (pl) * 2003-08-15 2012-07-31 Novartis Ag 2,4-pirymidynodwuaminy stosowane w leczeniu chorób nowotworowych, chorób zapalnych i zaburzeń układu immunologicznego
WO2005028479A2 (en) 2003-09-25 2005-03-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv replication inhibiting purine derivatives
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1728186A2 (en) 2004-03-02 2006-12-06 Virco Bvba Estimation of clinical cut-offs
EP1598343A1 (de) * 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
WO2006010750A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
RU2401833C2 (ru) * 2004-08-10 2010-10-20 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные 1, 2, 4-триазин-6-она, ингибирующие вич
CN101027288B (zh) 2004-09-30 2013-04-17 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的5-取代嘧啶
TW200626574A (en) 2004-09-30 2006-08-01 Tibotec Pharm Ltd HIV inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
BRPI0515935B8 (pt) 2004-09-30 2021-05-25 Janssen Sciences Ireland Uc pirimidinas heterociclil- ou 5-carbo substituídas para inibição de hiv, e composição farmacêutica
BRPI0517272A (pt) 2004-10-29 2008-10-07 Tibotec Pharm Ltd derivados de pirimidina bicìclicos de inibição de hiv
CA2584295C (en) 2004-11-24 2014-08-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
DE602006010979D1 (de) 2005-01-19 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
MX2007014881A (es) * 2005-05-26 2008-02-15 Tibotec Pharm Ltd Procedimiento para preparar 4-(1,6-dihidro-6-oxo-2-pirimidinil) amino benzonitrilo.
CA2623374A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Astrazeneca Ab Imidazo [1,2-a] pyridine having anti-cell-proliferation activity
CA2631232A1 (en) 2005-12-01 2007-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel vinylogous acids derivatives
EP1979326B1 (en) 2006-01-19 2012-10-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
EP2004632B1 (en) 2006-03-30 2014-03-12 Janssen R&D Ireland Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
EP2004641B1 (en) 2006-03-30 2010-09-29 Tibotec Pharmaceuticals Hiv inhibiting 5-(hydroxymethylene and aminomethylene) substituted pyrimidines
MX2008016007A (es) 2006-06-15 2009-01-16 Boehringer Ingelheim Int 2-anilino-4-aminoalquilenoaminopirimidinas.
WO2007146981A2 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-anilino-4-(heterocyclic)amino-pyrimidines as inhibitors of protein kinase c-alpha
US7705034B2 (en) 2006-10-13 2010-04-27 Hoffmann-La Roche Inc. Vinylogous acid derivatives
TWI432427B (zh) * 2006-10-23 2014-04-01 Cephalon Inc 作為ＡＬＫ及ｃ-ＭＥＴ抑制劑之２，４-二胺基嘧啶之融合雙環衍生物
EP3012249A1 (en) 2006-12-08 2016-04-27 Novartis AG Compounds and composition as protein kinase inhibitors
AU2007341228B2 (en) 2006-12-29 2013-04-18 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
CA2674178C (en) 2006-12-29 2015-11-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 6-substituted pyrimidines
EP2214486A4 (en) 2007-10-19 2011-03-09 Avila Therapeutics Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND ITS USES
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US8153790B2 (en) 2009-07-27 2012-04-10 Krizmanic Irena Process for the preparation and purification of etravirine and intermediates thereof
GR1007010B (el) 2009-10-08 2010-10-07 Χημικα Και Βιοφαρμακευτικα Εργαστηρια Πατρων Αε (Cbl-Patras), Ινσουλινοειδη πεπτιδια
CN101723904B (zh) * 2009-11-26 2012-02-08 复旦大学 4-氰基二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
CA2812109A1 (en) 2010-09-20 2012-03-29 Kareus Therapeutics, Sa Methods and compositions for treatment of diabetes and dyslipidemia
US8580294B2 (en) 2010-10-19 2013-11-12 International Partnership For Microbicides Platinum-catalyzed intravaginal rings
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
WO2013059572A1 (en) * 2011-10-19 2013-04-25 Assia Chemical Industries Ltd. Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof
WO2013123401A1 (en) * 2012-02-17 2013-08-22 Abbvie Inc. Diaminopyrimidines useful as inhibitors of the human respiratory syncytial virus (rsv)
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
US9914709B2 (en) 2013-06-21 2018-03-13 Yale University Compositions and methods of treating HIV-1 infections using same
CN103483272B (zh) * 2013-09-29 2015-10-21 山东大学 间二芳烃-多取代嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
US9296727B2 (en) * 2013-10-07 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines
US10137031B2 (en) 2013-11-14 2018-11-27 International Partnership For Microbicides, Inc. Combination therapy intravaginal rings
CN106478521A (zh) * 2016-10-11 2017-03-08 武汉工程大学 一种二芳基嘧啶类hiv‑1逆转录酶抑制剂及其制备方法
WO2018187652A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives as histamine h4 modulators
AU2022323509A1 (en) 2021-08-03 2024-02-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Hiv-1 vaccination and samt-247 microbicide to prevent hiv-1 infection
WO2023220645A1 (en) 2022-05-10 2023-11-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Vaccine for human t-lymphotropic virus-1

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1477349A (en) * 1975-09-24 1977-06-22 Ciba Geigy Ag Azo pigments
JPH0252360A (ja) * 1988-08-15 1990-02-21 Fujitsu Ltd 電子写真感光体
JPH02300264A (ja) * 1989-05-16 1990-12-12 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジンアゾメチン色素とその製造方法
JPH02308248A (ja) * 1989-05-24 1990-12-21 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジン系色素形成カプラーおよび該カプラーを含有するハロゲン化銀カラー写真感光材料
WO1991018887A1 (en) * 1990-06-06 1991-12-12 Smithkline Beecham Intercredit B.V. Diaminopyrimidine compounds
JPH0968784A (ja) * 1995-08-31 1997-03-11 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
JPH0980676A (ja) * 1995-09-13 1997-03-28 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料およびその包装体

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57203072A (en) * 1981-06-05 1982-12-13 Sankyo Co Ltd 4-anilinopyrimidine derivative, its preparation, antidepressant comprising it as active ingredient
US4659363A (en) * 1983-07-25 1987-04-21 Ciba-Geigy Corporation N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof
JPH0784445B2 (ja) * 1986-12-03 1995-09-13 クミアイ化学工業株式会社 ピリミジン誘導体および農園芸用殺菌剤
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
RU2153494C2 (ru) * 1993-10-12 2000-07-27 Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани 1-n-алкил-n-арилпиримидинамины, способ лечения заболеваний, фармацевтическая композиция
JP3691101B2 (ja) 1995-01-24 2005-08-31 三洋電機株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1477349A (en) * 1975-09-24 1977-06-22 Ciba Geigy Ag Azo pigments
JPH0252360A (ja) * 1988-08-15 1990-02-21 Fujitsu Ltd 電子写真感光体
JPH02300264A (ja) * 1989-05-16 1990-12-12 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジンアゾメチン色素とその製造方法
JPH02308248A (ja) * 1989-05-24 1990-12-21 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジン系色素形成カプラーおよび該カプラーを含有するハロゲン化銀カラー写真感光材料
WO1991018887A1 (en) * 1990-06-06 1991-12-12 Smithkline Beecham Intercredit B.V. Diaminopyrimidine compounds
JPH0968784A (ja) * 1995-08-31 1997-03-11 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
JPH0980676A (ja) * 1995-09-13 1997-03-28 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料およびその包装体

Also Published As

Publication number Publication date
EE200000532A (et) 2002-02-15
AU3599699A (en) 1999-10-18
EP1245567A1 (en) 2002-10-02
NZ506679A (en) 2002-11-26
HU230522B1 (hu) 2016-10-28
CZ299380B6 (cs) 2008-07-09
PL202675B1 (pl) 2009-07-31
AU751573B2 (en) 2002-08-22
SK287996B6 (sk) 2012-09-03
EA200000990A1 (ru) 2001-02-26
NO20004810D0 (no) 2000-09-26
WO1999050250A1 (en) 1999-10-07
JP3507917B2 (ja) 2004-03-15
JP2002509920A (ja) 2002-04-02
EP0945443B1 (en) 2003-02-12
NO317424B1 (no) 2004-10-25
HUP0101204A2 (hu) 2001-10-28
CN1214014C (zh) 2005-08-10
EP0945443B9 (en) 2003-08-13
DE69905306T2 (de) 2003-11-27
CA2324919A1 (en) 1999-10-07
HRP20000620A2 (en) 2001-06-30
MY126493A (en) 2006-10-31
IL138669A0 (en) 2001-10-31
TW531534B (en) 2003-05-11
HUP0101204A3 (en) 2002-08-28
EA002973B1 (ru) 2002-12-26
EP1245567B1 (en) 2011-03-02
ID26291A (id) 2000-12-14
KR20060083440A (ko) 2006-07-20
ATE232521T1 (de) 2003-02-15
CZ20003425A3 (cs) 2001-02-14
AP1468A (en) 2005-09-23
KR100699514B1 (ko) 2007-03-26
HK1035901A1 (en) 2001-12-14
DK0945443T3 (da) 2003-06-02
ES2193660T3 (es) 2003-11-01
TR200002760T2 (tr) 2000-12-21
NO20004810L (no) 2000-09-26
EP0945443A1 (en) 1999-09-29
CA2324919C (en) 2006-10-17
SI0945443T1 (en) 2003-08-31
SK14062000A3 (sk) 2001-06-11
UA72458C2 (uk) 2005-03-15
AP2000001912A0 (en) 2000-09-30
CN1295564A (zh) 2001-05-16
BG104738A (bg) 2001-04-30
PT945443E (pt) 2003-06-30
OA11492A (en) 2004-05-06
PL343196A1 (en) 2001-07-30
EE04850B1 (et) 2007-06-15
HRP20000620B1 (en) 2009-07-31
AU751573C (en) 2003-10-09
DE69905306D1 (de) 2003-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64702B1 (bg) Hiv инхибиращи пиримидинови производни
US6197779B1 (en) HIV inhibiting pyrimidine derivative
JP4969010B2 (ja) Ｈｉｖ複製阻害性ピリミジンのプロドラッグ
ZA200006044B (en) HIV inhibiting pyrimidine derivatives.
MXPA00009435A (en) Hiv inhibiting pyrimidine derivatives