CZ20003425A3 - Pyrimidinové deriváty inhibující HIV - Google Patents

Pyrimidinové deriváty inhibující HIV Download PDF

Info

Publication number
CZ20003425A3
CZ20003425A3 CZ20003425A CZ20003425A CZ20003425A3 CZ 20003425 A3 CZ20003425 A3 CZ 20003425A3 CZ 20003425 A CZ20003425 A CZ 20003425A CZ 20003425 A CZ20003425 A CZ 20003425A CZ 20003425 A3 CZ20003425 A3 CZ 20003425A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
pyrimidinyl
benzonitrile
methyl
dichlorophenyl
Prior art date
Application number
CZ20003425A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299380B6 (cs
Inventor
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Corte Bart De
Jonge Marc René De
Jan Heeres
Chih Yung Ho
Marcel August Constant Janssen
Paul Adriaan Jan Janssen
Lucien Maria Henricus Koymans
Michael Joseph Kukla
Donald William Ludovici
Aken Koen Jeanne Alfons Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27239326&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20003425(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from EP98201587A external-priority patent/EP0945442A1/en
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ20003425A3 publication Critical patent/CZ20003425A3/cs
Publication of CZ299380B6 publication Critical patent/CZ299380B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Pyrimidinové deriváty inhibující HIV
Oblast techniky
Vynález se týká primidinových derivátů, které jsou schopny inhibovat replikaci HIV. Vynález se dále týká způsobů přípravy těchto sloučenin a farmaceutických prostředků které je obsahují. Vynález se také týká použití uvedených sloučenin při přípravě léčiva užitečného pro léčbu subjektů, kteří trpí infekcí HIV (Human Immunodeficiency Virus).
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny strukturně blízké sloučeninám podle vynálezu jsou popsány ve stavu techniky.
JP-2 052 360, JP-2 308 248, JP-9 080 676 a JP-9 068 784 popisují řadu trisubstituovaných pyrimidinů, které jsou užitečné ve fotografickém materiálu. JP-8 199 163 popisuje trisubstituované pyrimidiny užitečné v organickém elektroluminescentním zařízení. JP-2 300 264 a GB-1 477 349 popisují pyrimidintriaminy a jejich použití v barvářském průmyslu.
J. Indián Chem. Soc. (1975), 52(8), 774-775 popisuje přípravu některých bis(arylamino)pyrimidinů. J. Heterocycl. Chem. (1973), 10(2), 167-171 popisuje kondenzaci různých aminopyridinů s pikrylhalogenidy. J. Org. Chem. (1961), 26, 4443-4470 popisuje některé triaminopyrimidiny jako meziprodukty v syntéze triazolo[4,5-d]pyrimidinů.
WO 91/18887 popisuje diaminopyrimidiny jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I účinně inhibují replikaci HIV a následně mohou být užitečné , · · ·· *♦ ·« • ·· pro léčbu jednotlivců infikovaných HIV.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce I
jejich N-oxidů, farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí a jejich stereoizomerních forem, kde A je CH, CR4 nebo N;
n j e 0, 1, 2, 3 nebo 4;
Q j e vodík nebo -NR-^R2;
R a Rz jsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxy, C1_12alkyl, C-^^alkyloxy, Ci_i2alkylkarbonyl, C-^-^alkyloxykarbonyl, aryl, amino, mono- nebo di(C1_12alkyl)amino, mono- nebo di (C1_12a^-^yl) amin°karb°nyl, kde každá ze shora uvedených Ci_i2alkylových skupin může být případně substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxy, C-^galkyloxy, hydroxyC-L-galkyloxy, karboxyl, C1_6alkyloxykarbonyl, kyano, amino, imino, aminokarbonyl, aminokarbonylamino, mono- nebo di (C-^galkyl) amino, aryl a Het; nebo
R a R spolu mohou tvořit pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, azido nebo mono- nebo di(C1_12 aikyl)aminoC1_4alkyliden;
R3 je vodík, aryl, C1_6alkylkarbonyl, C-^galkyl, Ci-galkyloxykarbonyl, C-^.galkyl substituovaný C-L_galkyloxykarbonylem; a každé R4 je nezávisle hydroxy, halo, C1_6alkyl, C-^galkyloxy,
kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalomethyl nebo trihalomethyloxy; nebo C-^galkyl substituovaný s kyano nebo aminokarbonylem;
R5 je vodík nebo C1_4alkyl;
L je C1_10 alkyl, C3_10alkenyl, C3_10alkinyl, C3_7cykloalkyl nebo C-^-LQalkyl substituovaný substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C3_7cykloalkyl, indanyl, indolyl a fenyl, kde uvedený fenyl, indanyl nebo indolyl může být substituován jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo kde to je možné, pěti substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxy, C1_6alkyl, C-^g alkyl oxy, kyano, aminokarbonyl, C1_6alkylkarbonyl C-j__galkyl oxykarbonyl, formyl, nitro, amino, trihalomethyl, trihalomethyloxy a C-L_galkylkarbonyl; nebo
L je -X1-R^ nebo -X2-Alk-R7 kde
R6 a R7 jsou nezávisle fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxy, C1_6alkyl, C1_galkyloxy, C1_6alkylkarbonyl _galkyloxykarbonyl, formyl, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalomethyloxy a trihalomethyl; a
X1 a X2 jsou vždy nezávisle -NR2-, -NH-NH-, -N=N-,
-0-, -S-, -S(=0)~ nebo -S(=0)2-;
Alk je C-j__4alkandiyl ;
aryl je fenyl nebo fenyl substituován jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, C1_6alkyl, C4_galkyloxy, kyano, nitro a trifluormethyl;
Het je alifatický nebo aromatický heterocyklický zbytek, kde uvedený alifatický heterocyklický zbytek je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl a tetrahydrothienyl, kde každý z uvedeného alifatického heterocyklického zbytku může být případně substituován • ··
oxoskupinou,· a uvedený aromatický heterocyklický zbytek je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl a pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických heterocyklických zbytků může být substituován hydroxyskupinou;
pro přípravu léčiva pro léčbu subjektů, kteří trpí infekcí HIV.
Předkládaný vynález se také týká způsobu léčení teplokrevných živočichů trpících infekcí HIV. Uvedený způsob spočívá v podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jakékoliv podskupiny této sloučeniny nebo její N-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné soli nebo stereochemicky izomerní formy ve směsi s farmaceutickým nosičem.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce
jejich N-oxidů, farmaceuticky přijatelných adičních solí a stereochemických forem, kde L, Q, R3, R4, R5 a A mají význam uvedený ve vzorci I a
R4 je halo, C-|__6alkyl, kyano, aminokarbonyl, nitro, trihalomethyl, trihalomethyloxy nebo C-j__galkyl substituovaný kyano nebo aminokarbonyl; n' j e 0, 1, 2 nebo 3;
s podmínkou, že Q a L jsou jiné než anilino,
2,4,6-trinitroanilino, 3-methoxyanilino, 4-methoxyanilino,
3,4-dimethoxyanilino, 3-chlor-4-fluoranilino, 4-kyanoanilino,
2-(Ci_6) anilino, 4-(C-^g) anilino, 3-chloranilino,
4-bromanilino, 4-nitroanilino a 4-chloranilino.
Shora uvedené a následující výrazy mají tento význam:
Halogen znamená fluor, chlor, brom a jod; C^^alkyl jako skupina nebo část skupiny znamená nasycené uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl a podobně; C-^.galkyl jako skupina nebo část skupiny znamená nasycené uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jak je definováno pro C^.^alkyl a rovněž jejich vyšší homology obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je například pentyl nebo hexyl; C1_1Qalkyl jako skupina nebo část skupiny znamená nasycené uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jak je definováno pro C1_galkyl a rovněž jejich vyšší homology obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, jako je například heptyl, oktyl, nonyl nebo decyl; Ci_i2alkyl jako skupina nebo část skupiny znamená nasycené uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jak je definováno pro C1_1(-)alkyl a rovněž jejich vyšší homology obsahující 11 nebo 12 atomů uhlíku, jako je například undecyl, dodecyl a podobně; C-^_^alkyliden jako skupina nebo část skupiny znamená dvojmocné uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylen, ethyliden, propyliden, butyliden a podobně; C-]__4alkandiyl jako skupina nebo část skupiny znamená skupiny uvedené shora pro C1_4alkyliden a rovněž další dvojmocné uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 4 atomy, jako je například 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl a podobně; C3_7cykloalkyl jako skupina nebo část skupiny je obecný výraz pro cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl; C2_1Qalkenyl jako skupina nebo část skupiny představuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny obsahující jednu dvojnou vazbu a mající 3 až 10 atomů uhlíku, jako je například 2-propenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl,
3-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 3-hexenyl, 3-heptenyl,
2-oktenyl, 2-nonenyl, 2-decenyl a podobně, přičemž atom uhlíku vázaný k pyrimidinovému kruhu je výhodně alifatický atom uhlíku; C3_10alkinyl jako skupina nebo část skupiny představuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny obsahující jednu trojnou vazbu a mající 3 až 10 atomů uhlíku, jako je například 2-propinyl, 2-butinyl, 2-pentinyl,
3-pentinyl, 3-methyl-2-butinyl, 3-hexinyl, 3-heptinyl, 2-oktinyl, 2-noninyl, 2-decinyl a podobně, přičemž atom uhlíku vázaný k pyrimidinovému kruhu je výhodně alifatický atom uhlíku.
Je třeba vzít v úvahu, že tři substituenty [L, Q a NR3 (případně substituovaný fenyl nebo pyridyl)] na pirimidinovém kruhu mohou být v kterékoliv poloze pirimidinového kruhu. Pro pyrimidinový kruh platí následující číslování
přičemž tři substituenty mohou být vázány ke kruhu třemi různými způsoby:
2-L, 4-Q, 6-NR3(případně substituovaný fenyl nebo pyridyl); nebo
4-L', 2-Q, 6-NR3(případně substituovaný fenyl nebo pyridyl); nebo
6-L, 4-Q, 2-NR3(případně substituovaný fenyl nebo pyridyl).
Polohy 4 a 6 jsou navzájem ekvivalentní. Například substituční model 6-L, 4-Q, 2NR3(případně substituovaný fenyl nebo pyridyl), což je výhodný substituční model, je ekvivalentní substitučnímu modelu 4-L, 6-Q, 2-NR3(případně substituovaný fenyl nebo pyridyl). Uvedená podskupina sloučenin je představována vzorcem
Zajímavou skupinou sloučenin jsou sloučeniny vzorce
Zvlášť, zajímavé jsou ty sloučeniny obecného vzorce I'-l, kde L a Q jsou jiné než anilino, 2,4,6-trinitroanilino,
4-(C-L_6alkyl) anilino, 4-bromanilino, 4-nitroanilino a 4-chloranilino; zajímavější jsou ty sloučeniny obecného vzorce I'-l, kde R4 je kyano, aminokarbonyl nebo C-£_galkyl substituovaný kyano nebo aminokarbonylem.
Výraz farmaceuticky přijatelné kyselinové adiční soli, jak se zde používá zahrnuje terapeuticky účinné netoxické formy adičních solí, které jsou schopné sloučeniny podle vynálezu tvořit s vhodnými kyselinami. Vhodné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny, jakými jsou kyseliny halogenovodíkové, například kyselina bromovodíková; kyselina sírová; kyselina dusičná; kyselina fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, jakými jsou například kyselina octová, kyselina propanová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina oxalová, kyselina malonová, kyselina jantarová (tj. kyselina butandiová), kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina
benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina cyklámová,, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli jak se uvádí shora, také zahrnují terapeuticky aktivní netoxickou bázi, zejména adiční soli s kovem nebo aminem, které jsou schopné sloučeniny podle vynálezu tvořit. Uvedené soli se výhodně získají zpracováním sloučenin podle vynálezu obsahujících kyselý atom vodíku s vhodnou organickou nebo anorganickou bází, jako jsou například amonné soli, soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například litné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté soli a podobně, soli s organickými bázemi, například benzathienové, N-methyl-D-glukaminové, hydrabaminové soli, soli s aminokyselinami, jako jsou například arginin, lysin a podobně.
Opačně, uvedené solné formy se mohou připravit zpracováním vhodnou bází nebo kyselinou na volnou kyselinu nebo bázi.
Výraz adiční soli rovněž zahrnuje hydráty a rozpouštědlové adiční formy, které jsou sloučeniny podle vynálezu schopny tvořit. Příkladem takových forem jsou například hydráty, alkoholáty a podobně.
Výraz stereochemicky izomerní formy sloučenin podle vynálezu, jak se zde používá definuje všechny možné sloučeniny, tvořené stejnými atomy navázanými stejným sledem vazeb, ale mající rozdílné trojrozměrněné struktury, které nejsou zaměnitelné a které mohou sloučeniny podle vynálezu vykazovat. Není-li uvedeno jinak, zahrnuje chemické označení sloučeniny směs všech možných stereochemicky izomerních forem, které může uvedená sloučenina vykazovat. Tato směs může obsahovat všechny diastereomery a/nebo enantiomery základní molekuly uvedené struktury. Všechny stereochemicky izomení formy sloučenin podle vynálezu, jak ve své čisté formě, tak ve vzájemné směsi spadají do rozsahu vynálezu.
- 9 Některé sloučeniny podle vynálezu mohou rovněž existovat ve svých tautomerních formách. Tyto formy, ačkoliv nejsou explicitně vyznačeny ve výše uvedeném obecném vzorci rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Výraz sloučeniny podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, 1-1, I', I'-l nebo jakoukoliv jejich podskupinu, rovněž zahrnuje jejich N-oxidy, farmaceuticky přijatelné soli a všechny stereoizomerní formy.
Zajímavé sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny kde Q je NR-Lr2, každé R4 je nezávisle hydroxy, halo, C-^galkyl, Ci_galkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalomethyl nebo trihalomethyloxy; L je C1_10alkyl, C3_10alkenyl, C3_10alkinyl, C3_7cykloalkyl nebo C1_1Qalkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje C3_7cykloalkyl, indolyl nebo indolyl substituovaný jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty nezávisle vybraně ze souboru, který zahrnuje halo, C-|__galkyl, C1_galkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, trihalomethyl, trihalomethyloxy a C-^galkylkarbonyl, fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybrané z halo, hydroxy, Ci_galkyl, C1_galkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalomethyl, trihalomethyloxy a C-^galkylkarbonyl; nebo L je -X1-R^, kde R® je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty vždy nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje halo, C-^galkyl, C-^-galkyloxy, C1_galkylkarbonyl, kyano, nitro a trifluormethyl.
Rovněž zajímavé sloučeniny jsou ty sloučeniny podle vynálezu kde Q je NR^R2; každé R4 je nezávisle hydroxy, halo, C-]__galkyl, C1_galkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalomethyl nebo trihalomethyloxy; L je C1_10alkyl, • *
- 10 substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, C-^galkyl, C1_6alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalomethyl, trihalomethyloxy a C-L_galkylkarbonyl; nebo L je -X^-R6, kde R6 je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty vždy nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje halo, C1_6alkyl, C1_g alkyl oxy, C-^.galkylkarbonyl, kyano, nitro a trifluormethyl s výjimkou, že následující sloučeniny nejsou zahrnuty:
(a) N2-Hydroxy-N2-methyl-N4,N6-difenyl-2,4,6-pyrimidintriamin;
(b) Ν,Ν,Ν' ,N' ,N ,N-hexakis (3-methylfenyl) -2,4,6-pyrimidintriamin;
(c) N4-methyl-N2- (2-methylfenyl) -N4-fenyl-2,4,6-pyrimidintriamin;
(d) N4-methyl-N2- (2-methylfenyl) -N4-fenyl-6- (methylfenyl) -2,4-pyrimidindiamin;
(e) N4- (2-methylfenyl) -6- (fenylmethyl) -2,4-pyrimidindiamin;
(f) N,Ν' ,N- tris (4-methoxyfenyl) -2,4,6-pyrimidintriamin;
(g) N,Ν'-bis(4-hexylfenyl)-6-(4-methoxyfenoxy)-2,4-pyrimidindiamin;
(h) N2, N4-bis (4-hexylfenyl) -N6,N6-dimethyl-2,4,6-pyrimidintriamin;
(i) N, N'N-tris(4-hexylfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin;
(j) N2,N2-dimethyl-N4,N6-bis(4-methylfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin;
(k) N, Ν' ,N-tris(4-methylfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin;
(l) Ν,Ν',N-trifenyl-2,4,6-pyrimidintriamin;
(m) Ν,Ν,Ν1 ,N' ,N ,N-hexakis (4-ethoxyfenyl) -2,4,6-pyrimidintriamin;
(n) N4,N6-bis(2-chlorfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin;
(o) N4,N6-bis(3-chlorfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin;
(p) N4,N6-bis(2-ethoxyfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin;
(q) N4,N6-bis(4-ethoxyfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin;
(r) N4,N6-bis (2-methylfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin;
(s) N4,N6-bis(4-bromfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin;
(t) N4,N6-bis(4-methylfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin;
♦ ·
• · · • * • · «·
• ···
5 · ♦ »
• · · ·· ·· ··· • ·
(u) N2,N4-bis(4-methoxyfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin;
(v) N2,N4-bis(4-methylfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin;
(w) Ν,Ν' ,N-tris(2,4,6-trinitrofenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin;
(x) N4,N6-bis(4-chlorfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin;
(y) N4,N6-bis(4-methoxyfenyl)-2,4,6-pyrimidintriamin;
(z) N2,N4,N6-trimethyl-N2,N4,N6-trifenylpyrimidin-2,4,6-triyltriamin;
(aa) N4,N4-dimethyl-N2,N6-di-p-tolylpyrimidin-2,4,6-triyltriamin; a (bb) N2,N4-difenylpyrimidin-2,4,6-triyltriamin.
Výhodně, je-li to žádoucí Q může být ve shora uvedených skupinách vodík.
Zvláštní skupina sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I nebo I', kde n je alespoň l a alespoň jedno R4 je kyano; výhodně, nje 1 a R4 je kyanosubstituent v para poloze k části NR3.
Další zvláštní skupina sloučenin obsahuje ty sloučeniny obecného vzorce I nebo I', které jsou jiné než (c) N4-methyl-N2-(2-methylfenyl)-N4-fenyl-2,4,6-pyrimidintriamin;
(d) N4-methyl-N2- (2-methylfenyl) -N4-fenyl-6- (fenylmethyl) -2,4-pyrimidindiamin;
(e) N4- (2-methylfenyl) -6- (fenylmethyl) -2,4-pyrimidindiamin; jejich N-oxidy, farmaceuticky přijatelné adiční soli a stereochemicky izomerní formy.
Zajímavou skupinou sloučenin jsou sloučeniny podle vynálezu, kde NR3(substituovaný fenyl nebo pyridyl) část je ve 4- nebo 6-poloze pyrimidinového kruhu.
Další zajímavou skupinou jsou ty sloučeniny podle vynálezu, kde každé R4 je nezávisle hydroxy, halo, C1_galkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalomethyl nebo « 0
0 ♦ · trihalomethoxy; R6 je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje halo, C1_6alkyloxy,
C1_6alkylkarbonyl, kyano, nitro a trifluormethyl; a aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C1_6alkyloxy, kyano, nitro a trifluormethyl.
Výhodně Q je NR1R2, kde R1 je vodík, hydroxy, C1_12alkyl, Ci_i2alkyloxy, C1_12alkylkarbonyl, _12alkyloxykarbonyl, aryl, amino, mono- nebo di(C1_12alkyl)amino, mono- nebo di(C1_12alkyl)aminokarbonyl; a R2 je hydroxy, C-^-^alkyl, Ci_i2alkyloxy, C1_12alkylkarbonyl, C1_12alkyloxykarbpnyl, aryl, amino, mono- nebo di(C1_12alkyl)amino, mono- nebo di(C1_12alkyl)aminokarbonyl; kde každá ze shora uvedených Ci_i2alkylových skupin může být případně a každá individuálně substituována s jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxy, C1_galkyloxy, hydroxyC-]__galkyloxy, karboxyl, _g alkyl oxykarbonyl, kyano, amino, imino, aminokarbonyl, aminokarbonylamino, mono- nebo di(C1_galkyl)amino, aryl a Het; nebo R1 a R2 společně mohou tvořit pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, azido nebo mono- nebo di(C1_12alkyl)aminoC1_4alkyliden.
Výhodně L je C-]__-]_q alkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C3_7cykloalkyl, indanyl, indolyl a fenyl, kde uvedený fenyl, indanyl a indolyl může být substituován jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo kde to je možné pěti substituenty nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, C-^galkyl, C1_galkyloxy, kyano, aminokarbonyl,
C1_galkyloxykarbonyl, formyl, nitro, amino, trihalomethyl, trihalomethyloxy a C-^galkylkarbonyl; nebo L je -X1-R^ nebo -X2-Alk-R7 a když X1 je NR2, potom R® je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty vždy nezávisle vybrané ze souboru, který • · fc · · • · · 1 • fc *· zahrnuje C1_galkyloxykarbonyl, formyl, nitro a trihalomethyloxy.
Výhodně R4 nebo R4' je nitro, trihalomethyloxy nebo C-^.galkyl substituovaný kyano nebo aminokarbonylem.
Výhodně R^ je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje halo, C1_galkyl, C1_galkyloxy, C1_galkylkarbonyl, formyl, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalomethyloxy a trihalomethyl.
Výhodně Q a R5 jsou vodík.
Výhodně L je C1_10alkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C3_7cykloalkyl, indanyl nebo indolyl a fenyl, kde uvedený fenyl, indanyl a indolyl může být substituován jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo kde to je možné pěti substituenty nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, Ci_galkyl, C1_galkyloxy, kyano, aminokarbonyl,
Ci-galkyloxykarbonyl, formyl, nitro, amino, trihalomethyl, trihalomethyloxy a C1_galkylkarbonyl; nebo L je -X-^-R6 nebo -X^-Alk-R7; a R5 je vodík.
Zvláštní skupiny sloučenin jsou ty sloučeniny, kde je alespoň jedna z následujících podmínek splněna:
(i) n j e 0, 1, 2 nebo 3;
(ii) Q je vodík;
(iii) Q je NR-Lr^, kde R1 a R^ jsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxy, Cj.-^alkyl, Ci_i2alkyloxy, C-^-^alkylkarbonyl, C1_12alkyloxykarbonyl, kyano, kde každá ze shora uvedených C-^-^alkylových skupin může být případně a každá individuálně substituována s jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxy, kyano, C1_galkyloxy, hydroxyC-|__galkyloxy, • · ·«· ··
- 14 aryl a Het; nebo R1 a R2 společně mohou mono- nebo di (Ο-^-^ alkyl) aminoC1_4alkyliden.
(iv) R3 je vodík nebo C-^galkyl;
(v) R4 je kyano, aminokarbonyl, amino, nitro, hydroxy, halo, C1_4alkyl nebo kyanoC-L _6alkyl ;
(vi) R4 je kyano, aminokarbonyl, halo, Cj_galkyl nebo kyanoC-j- _ ^alkyl ;
(vii) R5 je vodík nebo methyl;
(viii) L je C1_1Qalkyl substituovaný fenylem substituovaným jedním nebo dvěma halogeny; nebo L je -X-^-R6, kde R^ je fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje C-^galkyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, kyano a halogen a X1 je -S-, -0- nebo -NR3-; nebo L je -X2-Alk-R7, kde R7 je fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje C1_6alkyl, kyano a halogen a X2 je NH.
Další zvláštní sloučeniny jsou ty sloučeniny podle vynálezu, kde L obsahuje fenyl, 2,6-disubstituovaný fenyl,
2.4.6- trisubstituovaný fenyl nebo 2,3,4,5-tetrasubstituovaný fenyl;
zejména L obsahuje fenyl, 2,4,6-trihalofenyl,
2.4.6- triC1_4alkylfenyl, 2,3,4,5-tetrahalofenyl,
2.4- dihalo-6-C1_4alkylfenyl, 2,6-dihalo-4-C1_4alkylfenyl,
2.6- dihalo-4-kyanofenyl, 2,6-dihalo-4-trifluormethoxyfenyl,
2.6- dihalo-4-trifluormethylfenyl, 2,6-diC-]__4alkyl-4-halofenyl, 2,6-diC1_4alkyl-4-kyanofenyl, 2,6-dihalofenyl nebo
2.6- diC1_4alkylfenyl;
obzvláště L obsahuje fenyl, 2,4,6-trichlorfenyl,
2.4.6- trimethylfenyl, 2,4-dibrom-3,5-dichlorfenyl,
2.4- dibrom-6-fluorfenyl, 2,4-dichlor-6-methylfenyl,
2.6- dibrom-4-isopropylfenyl, 2,6-dibrom-4-methylfenyl,
2.6- dibrom-4-prop-l-ylfenyl, 2,6-dichlor-4-kyanofenyl,
2.6- dichlor-4-trifluormethoxyfenyl, 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2,6-dimethyl-4-(1,1-dimethyl15
ethyl)fenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2-brom-4-fluor-6-methylfenyl, 2-brom-6-chlor-4-fluorfenyl, 4-brom-2,6-dimethylfenyl,
4-chlor-2,6-dimethylfenyl nebo 4-kyano-2,6-dimethylfenyl.
Ještě zajímavější sloučeniny jsou sloučeniny podle vynálezu, kde L je 2,6-dichlorbenzyl nebo L je -X1-R6, kde X1 je -NR3-, -S- nebo -O- a R^ je 2,4,6-trichlorfenyl, 2,4,6-trimethylfenyl, 2,4-dibrom-3,5-dichlorfenyl, 2,4-dibrom-6-fluorfenyl,
2,4-dichlor-6-methylfenyl, 2,6-dibrom-4-isopropylfenyl,
2.6- dibrom-4-methylfenyl, 2,6-dibrom-4-prop-l-ylfenyl,
2.6- dichlor-4-kyanofenyl, 2,6-dichlor-4-trifluormethoxyfenyl,
2.6- dichlor-4-trifluormethylfenyl, 2,6-dichlorfenyl,
2.6- dimethyl-4-(1,1-dimethylethyl)fenyl, 2,6-dimethylfenyl,
2-brom-4-fluor-6-methylfenyl, 2-brom-6-chlor-4- fluorfenyl, 4-brom-2,6-dimethylfenyl, 4-chlor-2,6-dimethylfenyl,
4-kyano-2,6-dimethylfenyl; nebo L je -X2-Alk-R7, kde -X2-Alkje -NH-CH2- a R7 je fenyl.
Ještě další výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je vodík, A je CH, n je 1 a R4 je halo, methyl nebo kyano a je umístěn ve 4 poloze fenylového kruhu.
Výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny podle vynálezu, kde L je 2,6-dichlorbenzyl a NR3(případně substituovaný fenyl nebo pyridyl) část představuje p-kyanoanilino a je ve 2 poloze pyrimidinového kruhu.
Další výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny podle vynálezu, kde Q je vodík, L je -X-L-R6, kde X1 je -NH- a R6 je
2.4.6- trimethylfenyl nebo 4-kyano-2,6-dimethylfenyl, část NR3(případně substituovaný fenyl nebo pyridyl) představuje p-kyanoanilino a je ve 2 poloze pyrimidinového kruhu.
Ještě další výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny podle vynálezu, kde L je -X2-Alk-R7, kde X2 je -NH-, Alk je methylen a R7 je fenyl, 2,6-dichlorfenyl,
2.4.6- trimethylfenyl nebo 4-kyano-2,6-dimethylfenyl.
Výhodnější jsou ty sloučeniny obecného vzorce I'-l, kde R4' je halo, kyano, aminokarbonyl nebo kyanoC1_6alkyl; n je nula A je CH, R^ je vodík; R^ je vodík nebo methyl; Q je vodík nebo NHR1; a L zahrnuje fenyl, 2,4,6-trichlorfenyl,
2.4.6- trimethylfenyl, 2,4-dibrom-3,5-dichlorfenyl,
2,4-dibrom-6-fluorfenyl, 2,4-dichlor-6-methylfenyl,
2.6- dibrom-4-isopropylfenyl, 2,6-dibrom-4-methylfenyl,
2.6- dibrom-4-prop-l-ylfenyl, 2,6-dichlor-4-kyanofenyl,
2.6- dichlor-4-trifluormethoxyfenyl, 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2,6-dimethyl-4-(1,1-dimethylethyl)fenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2-brom-4-fluor-6-methylfenyl, 2-brom-6-chlor-4-fluorfenyl, 4-brom-2,6-dimethylfenyl, 4-chlor-2,6-dimethylfenyl nebo 4-kyano-2,6-dimethylfenyl.
Nejvýhodnější sloučeniny jsou
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-pyrimidinyl] amino]benzonitril;
6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-N2-(4-fluorfenyl)-2,4-pyrimidindiamin;
4-[[4-[(2,4-dichlorfenyl)methyl]-6-[(4-hydroxybutyl)amino] -2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-t[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[(3-hydroxypropyl)amino] -2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
N-[2-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-4-pyrimidinyl]acetamid;
N-[2-t(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-4-pyrimidinyl]butanamid;
4-[[2-amino-6-(2,6-dichlorfenoxy)-4-pyrimidinyl]amino] benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[(2-hydroxy-2-fenylethyl) amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[[3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl) propyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
·» ·» •» :
• · i • ·
9 ** • • * 99
• · • · * · • •
» 9 · 99 ** ♦ *· 9 9
4-[[4-t(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl] amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril-monohydrochlorid;
4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4- [ [4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-(hydroxyamino)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2-kyanoethyl)amino]-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl] -amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
N2-(4-bromfenyl)-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-methyl-2,4-pyrimidindiamin;
- [ [4-t(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4- [ [2-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4- [ [4-[(2,6-dimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4- [ [4-(2,4,6-trimethylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4- [ [4-[(2,6-dichlorfenyl)thio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4- [ [4-[[2,6-dibrom-4-(1-methylethyl)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4- [ [4-[[2,6-dichlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4-dichlor-6-methylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4- [ [2-[(kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimethylbenzonitril;
4- [ [4- [ (2,4-dibrom-6-fluorfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzoacetonitril;
• ·· • • · 99
·· · φ
; · · ·
• · · »99 ·· ··· 99
« » · ·· ·♦
4- [ [4- [methyl (2,4,6-trimethylfenyl) amino] -2-pyrimidinyl] amino] benzonitril ;
4-[[4-[(2,4,6-trichlorfenyl)amino]-2-pyrimidinyl] amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)thio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4- [ [4-amino-6- [(2,4,6-trimethylfenyl) amino] -2-pyrimidinyl] amino] benzonitril;
-[[2-amino-6 -[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-(2-brom-4-chlor-6-methylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4- [ [4- [ (4-chlor-2,6-dimethylfenyl) amino] - 2-pyrimidinyl] amino] benzonitril;
3,5-dichlor-4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[[2,6-dichlor-4-(trifluormethoxy)fenyl]amino] -2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4-dibrom-3,6-dichlorfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dibrom-4-propylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid;
4-[[4-[(4-(1,1-dimethylethyl)-2,6-dimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]oxy]-3,5-dimethylbenzonitril;
4-[[4-[(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-5-methyl-4-pyrimidinyl] amino-3,5-dimethylbenzonitril;
4-[[4-[[4-(1,1-dimethylethyl)-2,6-dimethylfenyl]amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
• · • · ·
4- [ [4- [ (4-brom-2,6-dimethylfenyl] amino] -5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril ;
4- t [5-methyl-4- [(2,4,6-trimethylfenyl) thio] -2-pyrimidinyl] amino]benzonitril;
4- [ [4- [ (2,6-dibrom-4-propylfenyl) amino] -5-methyl-2-pyrimidinyl] amino] benzonitril;
4- [ [4- [ (2,4,6-trimethylfenyl) amino] -2-pyrimidinyl] amino] benzamid, N3-oxid;
N2- (4-chlorfenyl) -N4- (2,4,6-trimethylfenyl) -2,4-pyrimidindiamin; 4- [ [4- [ [2,6-dibrom-4- (1-methylethyl) fenyl) amino] -5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-5-methyl-4-pyrimidinyl] amino]-3,5-dimethylbenzonitril;
4- [ [4- [ (fenylmethyl) amino] -2-pyrimidinyl] amino]benzonitril; jejich N-oxidy, farmaceuticky přijatelné adiční soli a stereochemicky izomerní formy.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit podle známých postupů.
Zejména se mohou sloučeniny obecného vzorce 1' připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce II-A, kde W1 je vhodná odštěpující se skupina, jako je například halogen, s aminovým derivátem obecného vzorce III, případně v rozpouštědle, jako je například voda, 2-propanol, diethylether, l-methyl-2-pyrrolidinon a podobně, případně v přítomnosti kyseliny, jako je například 1 N kyselina chlorovodíková v diethyletheru. Může být výhodné provést reakci v inertní atmosféře pro reakci, jako je například argon nebo dusík proste kyslíku.
(Π-Α)
(ΠΙ) (Γ) • ·
V této a následujících přípravách mohou být reakční produkty izolovány z reakčního prostředí a je-li to nezbytné, mohou být čištěny podle metodologií obecně známých ve stavu techniky, jako je například extrakce, krystalizace, destilace, triturace a chromatografie.
Í·· · · • · · · • * · · * • · · · · · • 4 9 4 ·
4 4 4 4 4
Analogicky k reakčnímu postupu popsaném shora, může H-NR-Lr2 (VI) také reagovat s meziproduktem obecného vzorce II-B.
(Γ)
Vhodná rozpouštědla pro shora uvedenou reakci zahrnují například 2-propanol nebo 1,4-dioxan.
V případě, že Q je NR-*-R2 a R2 obsahuje hydroxylovou část, může být výhodné provést shora uvedenou reakci s chráněnou formou meziproduktu VI, kdy hydroxylová část nese vhodnou chránící skupinu P, která je například benzylová skupina a následuje odstranění chránící skupiny podle metodologií známých ve stavu techniky, jako je například reakce s BBr3 v dichlormethanu pod atmosférou dusíku.
Je také možné nechat reagovat H-X1-Re s meziproduktem obecného vzorce II-C ve vhodném rozpouštědle, jako je například 1,4-dioxan, za získání sloučenin obecného vzorce I', kde L je -X-^-R6, kde uvedené sloučeniny jsou představovány obecným vzorcem I’-c.
·· · · • · ·
V závislosti na povaze X1 se může použít za účelem zvýšení reakční rychlosti vhodná kyselina nebo báze. Například v případě, že X1 je -0-, může se použít jako vhodná báze hydrid sodný; nebo v případě, že X1 je NR2, může se použít jako vhodná kyselina HC1.
Sloučeniny obecného vzorce I1 se dále mohou připravit konverzí sloučenin obecného vzorce 1' na jiné podle transformačních reakcí známých ve stavu techniky.
Například sloučeniny obecného vzorce I', kde Q je NR^R2 a R1 a R2 spolu tvoří mono- nebo di(C1_12alkyl)amin°Ci_4alkyliden, kde uvedená sloučenina je představována obecným vzorcem I'-a se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I', kde ! 9 .
R· a R 3 sou vodík s meziproduktem obecného vzorce IV nebo jeho funkčním derivátem.
'S,'H
R4
ΪΥ í1 NÁA< SUTY
Ci-i2alkylx z0~CMalkyl + yN—<Ci-3aíkandiyl}—CH Cl-12alky| 'o-C^alkyl (IV)
(T-a) • · · · • · · · φφφ φ φ φ φ φ • φ φ φ • · φ φ
Dále, sloučeniny obecného vzorce I', kde Q je NR1R2 a R1 a R2 jsou vodík, mohou reagovat s acylhalogenidem nebo alkylchlorformiátem v rozpouštědle, které je inertní pro reakci, jako je například dichlormethan, v přítomnosti vhodné báze, jako je například pyridin, za vzniku odpovídajícího amidového respektive karbamátového derivátu.
Některé sloučeniny obecného vzorce 1' a některé meziprodukty podle vynálezu mohou obsahovat asymetrický atom uhlíku. Čisté stereochemicky izomerní formy uvedených sloučenin a uvedených meziproduktů se mohou získat za použití postupů známých ve stavu techniky. Například diastereoizomery se mohou oddělit fyzikálními způsoby, jako je selektivní krystalizace nebo chromatografické techniky, například protiproudá separece, kapalinová chromatografie a podobně. Enantiomery se mohou získat z racemických směsí nejprve převedením uvedených racemických směsí vhodným štěpícím činidlem, například chirálními kyselinami na směsi diastereomerních solí nebo sloučenin; potom fyzikálním oddělením uvedených směsí diastereomerních solí nebo sloučenin, například selektivní krystalizací nebo chromatografickými technikami, například kapalinovou chromatografií a podobnými metodami; a konečně přeměnou oddělených diastereomerních solí nebo sloučenin na odpovídající enantiomery. Čisté stereochemicky izomerní formy se mohou také získat z čistých stereochemicky izomerních forem výhodných meziproduktů a výchozích materiálů, s tím, že reakce probíhají stereospecificky.
Alternativní způsob oddělování enantiomerních forem sloučenin obecného vzorce I1 a meziproduktů zahrnuje kapalinovou chromatografií, zejména kapalinovou chromatografií za použití chirální stacionární fáze.
Shora uvedené reakční postupy pro přípravu sloučenin obecného vzorce 1' nebo jejích podskupin mohou také být aplikovány pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Některé meziprodukty uvedené shora jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit podle postupů známých ve stavu techniky.
Meziprodukty obecného vzorce II-A, kde Q je NR3R2, kde uvedené meziprodukty jsou představovány obecným vzorcem II-A-1 se mohou připravit reakcí pyrimidinového derivátu obecného vzorce V, kde W2 je vhodná odštěpující se skupina, jako je například halogen, s HNR1R2 (VI) v rozpouštědle, které je inertní pro reakci, například 1,4-dioxanu, 2-propanolu nebo podobně. Mohou vzniknout různé regiospecifické izomery, které mohou být navzájem odděleny za použití různých separačních technik, jako je například chromatografie.
H—n;
(VI)
R1
R2
(II-A-1)
Meziprodukty obecného vzorce II-B se mohou připravit analogickým způsobem jako v případě sloučenin obecného vzorce I', vycházeje z meziproduktů II-A a III.
Zvláštní podskupina meziproduktů obecného vzorce II-B je představována obecným vzorcem
Zvláštní meziprodukty obecného vzorce II'-B jsou ty, kde W1 je halogen, výhodněji atom chloru.
Meziprodukty obecného vzorce V, kde Q je NR-Lr2 a L je L'-CH2 a je vázáno ve 2 poloze pyrimidinového kruhu a W2 je chlor, kde uvedené meziprodukty jsou představovány obecným vzorcem V-a se mohou připravit reakcí imidamidu obecného vzorce VII s vhodným esterem propandiové kyseliny obecného vzorce VIII v rozpouštědle inertním pro reakci, jako je například ethanol a v přítomnosti například sodíku, a následně reakcí takto vzniklého meziproduktu obecného vzorce IX s vhodným reakčním činidlem, jako je například fosforylchlorid.
NH
L CH,-C NHi + C].4alkyl-O—C—CH-C—O—C
i.4alkyl
(VII)
Ř5 (VIII)
Meziprodukty obecného vzorce V, kde Q je NR^-R2 a L je L'-CH2 a je vázáno ve 4 nebo 6 poloze pyrimidinového kruhu a W2 je chlor, kde uvedené meziprodukty jsou představovány obecným vzorcem V-b se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce X s močovinou nebo jejím funkčním derivátem v rozpouštědle, jako je například ethanol a v přítomnosti například sodíku, a následně reakcí takto vzniklého meziproduktu obecného vzorce XI s vhodným reakčním činidlem, jako je například fosforylchlorid.
• 9 9
99 ·· ♦ » · * • · · * • 9 9 9
9 9 9
O o
II II
V—CH2—C—CH-C—O—Cj.4alkyl RS (X)
Meziprodukty obecného vzorce V, kde Q je NR^-R2 a L je L'-CH2 a je vázáno v kterékoliv poloze pyrimidinového kruhu, kde uvedené meziprodukty jsou představovány obecným vzorcem V-c se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce XII-1 pro případ, kdy Q je NR-^R2 a obecného vzorce XII-2 pro případ, kdy Q je vodík, kde W2 je vhodná odštěpující se skupina, jako je například halogen, s meziproduktem obecného vzorce XIII, kde W3 je vhodná odštěpující se skupina, například halogen, podle postupu Grignardovy reakce.
Mg + L'—CHi-W3 ->~
N
II
-Wz (ΧΙΠ)
R5 (V-c)
Meziprodukty obecného vzorce V, kde Q je NR^R2 a 1 je -0-R6 nebo -NH-R^ a je vázáno v poloze 4 nebo 6 pyrimidinového kruhu, kde uvedené meziprodukty jsou představovány obecným vzorcem V-d se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce XIV s meziproduktem obecného vzorce XII, kde W2 je vhodná odštěpující se skupina, jako je například halogen, v rozpouštědle, které je inertní pro reakci, jako je například tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan a v přítomnosti vhodné báze, jako je například hydroxid draselný nebo diisopropylethanamin nebo hydrid sodný.
• · • *
Λ
Ν ♦ * · »
Ν
(V-d) (XIV)
Meziprodukty obecného vzorce V-a až V-d se mohou připravit analogicky jako v případě sloučenin I', kde Q je vodík. K dosažení tohoto účinku je o jednu odcházející skupina W2 méně na pyrimidinovém kruhu příslušného výchozího materiálu.
Sloučeniny obecného vzorce 1' a některé meziprodukty mají ve své struktuře jeden nebo několik stereogenických středů, přítomných v R nebo S konfiguraci.
Sloučeniny obecného vzorce I', připravené výše popsanými postupy, lze syntetizovat jako směs stereoizomerních forem, zejména ve formě racemických směsí enantiomerů, které od sebe lze separovat dalšími, v daném oboru známými, rezolučními procesy. Racemické sloučeniny obecného vzorce I mohou být reakcí s vhodnou chirální kyselinou převedeny na odpovídající diastereomerické solné formy. Uvedené diastereomerické solné formy se potom separují, například selektivní nebo frakční krystalizací a enantiomery se následně uvolní pomocí zásady. Alternativní způsoby separace enantiomerických forem sloučenin obecného vzorce I zahrnují kapalinovou chromatografií, využívající chirální stacionární fázi. Uvedené čisté stereochemicky izomerní formy mohou být rovněž odvozeny z odpovídajících čistých stereochemických izomerních forem příslušných výchozích materiálů, za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky. V případě, že je žádoucí steroisomer, je výhodné uvedenou sloučeninu syntetizovat stereospecifickými způsoby přípravy. Tyto způsoby budou výhodně využívat
Φ • · enantiomericky čisté výchozí materiály.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu a meziprodukty obecného vzorce II'-B vykazují antiretrovirové vlastnosti, zejména proti viru HIV (Human Immunodeficiency Virus), který je aetiologickým činidlem AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome) u lidí. HIV vir přednostně infikuje lidské T-4 buňky a ničí je nebo mění jejich normální funkci, zejména koordinaci imunitního systému. To vždy vede ke snížení počtu T-4 buněk u infikovaného pacienta, přičemž tyto buňky se navíc chovají abnormálně. Takže imunologický obranný systém je neschopen bojovat s infekcemi a novotvary a subjekt, infikovaný HIV, zpravidla umírá na běžné choroby, které využijí ztráty imunity pacienta, například na zápal plic nebo na rakovinu. Další příznaky souvisejícími s HIV infekcí, zahrnují trombocytopenii, Kaposiho sarkom a infekci centrální nervové soustavy, která je charakteristická progresivní demyelinizací, která způsobuje demenci a příznaky progresivní dysartrie, ataxie a dezorientace. HIV infekce dále souvisí s periferní neuropatií, progresivní celkovou lymfadenopatií (PGL) a komplexem odvozeným z AIDS (ARC).
Sloučeniny podle vynálezu rovněž vykazují aktivitu proti řetězcům HIV-1, které mají nekongenitální rezistenci proti v daném oboru známým nenukleosidovým reverzním transkripčním inhibitorům. Rovněž mají pouze malou nebo nemají vůbec žádnou afinitu k lidskému a-1 kyselinovému glykoproteinu.
Díky jejich antiretrovirovým vlastnostem, zejména jejich anti-HIV vlastnostem, zejména díky jejich anti-HIV-1 aktivitě, jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné při léčení jedinců infikovaných HIV a rovněž mohou být u těchto jedinců použity jako prevence. Sloučeniny podle vynálezu mohou být obecně použity při léčení teplokrevných zvířat infikovaných viry, jejichž existence je mediovaná, nebo
závisí na enzymové revezní transkriptáze. Stavy, kterým lze předcházet nebo které lze léčit pomocí sloučenin podle vynálezu, zejména stavy související s HIV a dalšími patogenními retroviry, zahrnují AIDS, komplex odvozený z AIDS (ARC), progresivní celkovou lymfadenopatii (PGL) a rovněž chronické poruchy CNS způsobené retroviry, například demenci, mediovanou HIV, a multiplexní sklerózu.
Sloučeniny podle vynálezu nebo jakákoliv jejich podskupina, mohou být tedy použity jako léčivo proti výše zmíněným stavům. Uvedené použití jako léčivo nebo způsob léčeni zahrnuje systematické podávání sloučeniny podle vynálezu v množství účinném pro boj se stavy souvisejícími s HIV a dalšími patogenními retroviry, zejména HIV-1, subjektům infikovaným HIV.
Sloučeniny podle vynálezu lze pro účely podání formulovat do různých farmaceutických forem. Jako vhodné kompozice lze citovat všechny kompozice, které se zpravidla používají pro systematické podávání účinných látek. Při přípravě farmaceutických kompozic podle vynálezu se účinné množství příslušné sloučeniny, případně v kyselinové adiční solné formě, představující účinnou složku smísí v dokonale promísené směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může mít celou řadu forem, přičemž konkrétní forma se zvolí v závislosti na zamýšlené formě přípravku. Tyto farmaceutické kompozice se podávají v jednotkových dávkových formách, vhodných zejména pro orální, rektální, perkutánní podání nebo pro podání pomocí parenterální injekce. Například při přípravě kompozic v orální dávkové formě lze použít jakékoliv obvykle používané farmaceutické médium. V případě orálních kapalných přípravků, například suspenzí, sirupů, elixírů a roztoků lze použít například vodu, glykoly, oleje, alkoholy apod.,· nebo v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet lze použít pevné nosiče, například škroby, cukry, kaolín, maziva, pojivá, dezintegrační činidla. Vzhledem k jejich snadnému to to podání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkové jednotkové formy, u kterých jsou evidentně použity pevné farmaceutické nosiče. V případě parenterálních kompozic bude nosič zpravidla obsahovat sterilní vodu, která bude představovat minimálně většinu objemu nosiče, a případně další složky, například prostředky usnadňující rozpustnost. Mohou být například připraveny injektovatelné formy, ve kterých nosič obsahuje solný roztok, glukózový roztok nebo směs solného roztoku a glukózového roztoku. Rovněž lze připravit injektovatelné suspenze, ve kterých se mohou použít vhodné kapalné nosiče, suspendační činidla a další složky. Dalšími použitelnými formami jsou pevné formy přípravků, které mají být krátce před použitím převedeny na kapalnou formu přípravku. V kompozicích, vhodných pro perkutánní podání, může nosič případně obsahovat činidlo pro zlepšení pronikání a/nebo vhodné smáčecí činidlo, případně v kombinaci s malým množstvím dalších vhodných aditiv jakékoliv povahy za předpokladu, že tato aditiva nebudou způsobovat podstatnější podráždění pokožky.
Pro usnadnění podání a jednotnost dávky je zvláště výhodné formulovat výše popsané farmaceutické kompozice v jednotkové dávkové formě. Výraz jednotková dávková forma, jak je zde použit, označuje fyzikálně diskrétní jednotky, vhodné jako unitární dávky, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky, vypočtené tak, aby ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem poskytlo požadovaný terapeutický účinek. Příkladem takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně drážkami opatřených nebo potažených tablet), pilulky, přášková balení, vafle, injektovatelné roztoky nebo suspenze apod. a jejich segregované množiny.
Odborníci, zabývající se léčením infekce HIV, jsou na základě výsledků testů, které obsahuje tato přihláška vynálezu, schopni určit účinné denní dávky sloučeniny podle • ·*
• * · · · · • · » 4 · 4 · • 4 4 · · · «· 4 · 4 · ·· ··
- 30 vynálezu. Obecné se za účinné denní množství považuje 0,01 m9/k9 až 50mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji 0,1 mg/kg až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Je vhodné denní dávku rozdělit na dvě, tři, čtyři nebo více dílčích dávek, které budou podány ve vhodných časových intervalech v průběhu celého dne.
Uvedené dílčí dávky mohou být formulovány například tak, aby obsahovaly l až 1000 mg a výhodně 5 až 200 mg účinné složky na jednotkovou dávkovou formu.
Konkrétní dávka a četnost podání závisí na volbě příslušné sloučeniny obecného vzorce I, konkrétním onemocnění, které má být léčeno, vážnosti onemocnění, věku, hmotnosti a obecném fyzickém stavu konkrétního pacienta a stejně tak na další aplikované medikaci, která je odborníku v daném oboru známa. Navíc je evidentní, že uvedené účinné denní množství lze zvýšit nebo snížit v závislosti na odezvě ošetřovaného subjektu a/nebo v závislosti na zhodnocení ošetřujícího lékaře, předepisujícího sloučeniny podle vynálezu. Účinné denní množství, které se pohybuje ve výše zmíněných rozmezích, je tedy pouze obecným vodítkem a nikterak neomezuje rozsah použití vynálezu.
Jako léčivo lze rovněž použít kombinaci antiretrovirové sloučeniny a sloučeniny podle vynálezu. Vynález se tedy rovněž týká produktu obsahujícího (a) sloučeninu podle vynálezu a (b) další antiretrovirovou sloučeninu, který představuje kombinovaný přípravek pro současné, samostatné nebo postupné použití při léčení, směrovaném proti HIV. Tyto odlišné účinné látky mohou být sloučeny v jediném přípravku spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči. Uvedenými dalšími antiretrovirovými sloučeninami mohou být známé antiretrovirové sloučeniny, například inhibitory nukleosidové reverzní transkriptázy, např. zidovudin (3-azido-3-deoxythymidin, AZT), didanosin (dideoxyinosin, ddl), zalcitabin (dideoxycytidin, ddC) nebo lamivudin (3-thia-2-3-dideoxycytidin, 3TC) a podobně.; inhibitory • Φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φ φ · φ ·♦ φφ ♦ · φ
φφφ nenukleosidové reverzní transkriptázy, například suramin, foscarnet-nátrium (fosfonoformiát trisodný), nevirapine (11-cyklopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H- dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on, sustiva (efavirenz), tacrine (tetrahydroaminoakridin) a podobně; sloučeniny typu TIBO (tetrahydrimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-on a thion), například (S)-8-chlor-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo-[4,5,l-jk][1,4]benzodiazepin-2-(1H)-thion; sloučeniny typu a-APA (a-anilinofenylacetamid) , například a-[(2-nitrofenyl)amino]-2,6-dichlorbenzacetamid a podobně; TAT inhibitory, například RO-5-3335 a podobně; proteázové inhibitory, například indinavir, ritanovir, saquinovir a podobně.; NMDA receptorové inhibitory, například pentamidin; inhibitor α-glykosidázy, například castanospermin a podobně; inhibitor Rnázy H, například dextran (dextransulfát) a podobně; nebo imunomodulační činidla, například levamisol, thymopentin a podobně.
Následující příklady jsou uvedeny k ilustraci předkládaného vynálezu. Je třeba upozornit, že následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
A) Příprava meziproduktů
Příklad A.1
Roztok 2,6-dichlorbenzoylchloridu (0,102 mol) v
1.1- diethyletheru (10 ml) se přidá po kapkách k hořčíku (0,102 mol) v 1,l-diethyletheru (60 ml). Reakce se vyvolá přidáním 2 kapek 1,2-dibromethanu. Jakmile většina hořčíku zmizí, přidá se 2,4,6-trichlorpyrimidin (0,051 mol) v
1.1- diethyletheru (30 ml). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: CB^C^/hexan 1/2).
► φ φ ► * φ ft φ φ » φ <
• · φφ
Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 3,3 g (21 %) 2,4-dichlor-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]pyrimidinu (meziprodukt 1; teplota tání 106 až 107 °C) . b) Meziprodukt 1 (0,0081 mol) v 2-propanolu (100 ml) se zahřívá dokud se zcela nerozpustí. Roztok se potom převede do tlakové zkumavky a probublává se přes něj plynný NH3 po dobu 20 minut. Směs se zahřívá na 80 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a získá se zbytek dvou sloučenin:
2-chlor-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-4-pyridinaminu (meziprodukt 2) a 4-chlor-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-pyrimidinaminu (meziprodukt 3).
Příklad A2
a) Močovina (0,03 mol) se přidá ke směsi (+)-ethyl 2,6-dichlorfenyl-a-methyl-S-oxobutanoátu (0,02 mol) v NaOC2H5 v ethanolu (IM; 0,040 mol; 40 ml). Reakční směs se míchá a zahřívá při zpětném toku přes noc. Rozpouštědlo se odpaří, přidá se voda a směs se neutralizuje 0,3 N HOAc. Sraženina se odfiltruje a dále se trituruje s etherem a poté s H2O, potom se odfiltruje, suší a získá se 2,2 g (39 %) 6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-methyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindionu (meziprodukt 4) .
b) Směs meziproduktu 4 (0,0095 mol) ve fosforylchloridu (50 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku přes noc. Potom se odpaří přebytek fosforylchloridu. Ke zbytku se přidá ledová voda. Vytvořená bílá sraženina se odfiltruje a suší. Zbytek se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu (eluent: CH2C12). Požadované frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 2,06 g (67 %) 2,4-dichlor-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-methylpyrimidinu (meziprodukt 5).
c) 4-chlor-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-methyl-2-pyrimidinamin (meziprodukt 6) a
2-chlor-6- [ (‘2,6-dichlorfenyl)methyl] -5-methyl-4-pyrimidinamin (meziprodukt 7) se připraví z meziproduktu 5 podle postupu popsaném v příkladu Alb.
• · * · ft · · ·
Φ ft · ft • ftft · ·* ftft
Příklad A3
a) K míchanému roztoku 2,6-dichlorbenzenethanimidamidu HCI (1:1), (0,0042 mol) v ethanolu (20 ml) se přidá po kapkách nejprve roztok sodíku (0,013 mol) v ethanolu (10 ml) a potom se přidá diethylester kyseliny propandiové (0,0109 mol). Reakční směs se míchá a zahřívá se při zpětném toku 4 hodiny a potom se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po přidání dalšího ekvivalentu diethylesteru propandiové kyseliny (míchání a zahřívání při zpětném toku přes noc) se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě a okyselí se 1 N HCI. Pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou, suší a získá se 0,87 g (76,4 %) 2-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-4,6-pyrimidindiolu (meziprodukt 8).
b) 6-chlor-2-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-4-pyrimidinamin (meziprodukt 9) se připraví vycházeje z meziproduktu 8 podle postupu popsaném v příkladu Al.b, A2.b & A2,c.
Příklad A4
4-Amino-1-butanol (1,57 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 1 (0,008 mol) v 1,4-dioxanu (20 ml) pod argonem. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatograffií na silikagelu (eluční gradient: CH2C12/CH3OH od 100/0 do 98/2). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 2,05 g směsi 4-[[2-chlor-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-4-pyrimidinyl]amino]-1-butanolu (meziprodukt 10) a 4-[[4-chlor-6-[(2,6-dichlorfenyl) methyl]-2-pyrimidinyl]amino]-1-butanolu (meziprodukt 11).
Příklad A5
a) Hydroxid draselný/ethanol (10%; 0,035 mol) se přidá k roztoku 2,6-dichlorfenolu (0,035 mol) v tetrahydrofuranu (100
• · · · • · · * • · · 9 • ♦ 9 9
99 ml). Směs se míchá a přidá se 2,4,6-trichlorpyrimidin (0,044 mol). Směs se míchá přes noc při 60 °C. Reakce se ochladí s 1 N roztokem NaOH. Vodné vrstvy se extrahují s EtOAc několikrát a potom se organické vrstvy spojí a promyjí se s 3 N NaOH a nasyceným NaCl a suší se a koncentrují. Zbytek se rekrystálizuje ze směsi CH2Cl2/hexan. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 5,98 g 2,4-dichlor-6-(2,6-dichlorfenoxy)pyrimidinu (55 %) (meziprodukt 12).
b) Reakce pod atmosférou argonu. 2,4,6-trimethylanilin (0,0678 mol) se přidá k 2,4-dichlorpyrimidinu (0,0664 mol) v 1,4-dioxanu (100 ml). Potom se přidá N,N-di(1-methylethyl)ethanamin (0,0830 mol). Reakční směs se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 4 dnů a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v CH2C12, promyje se nasyceným roztokem NaHCO3, potom se suší (Na2SO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 17,1 g pevného zbytku. Tento pevný zbytek se rozpustí ve směsi CH2C12:hexanu (1:1; 150 ml) a vzniklý roztok se koncentruje na 100 ml a potom se filtruje. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na KP-Sil (eluent:
CH2C12). Požadované frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Méně polární frakce se míchají v CH2C12 po dobu 3 hodin a filtrují se a získá se 0,44 g 4-chlor-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-2-pyrimidinaminu (meziprodukt 48). Druhá frakce se rekrystalizuje z acetonitrilu, filtruje se, suší a získá se 2-chlor-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-4-pyrimidinamin (meziprodukt 49).
Příklad A6
Pyridin (1 ml) se přidá ke směsi 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (0,00135 mol) v CH2C12 (19 ml). Potom se přidá po kapkách v ledové lázni roztok chlorethanoylchloridu (0,001375 mol) v CH2C12 (0,5 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Potom se přidá další chlorethanoylchlorid (0,00625 mol) v CH2C12 (0,5 ml). Směs se nechá stát v mrazáku přes • ·· • « ♦ « φ φ φ φ φ · · · φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ noc. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zpracuje nasyceným roztokem Na2CO3 a směs se extrahuje s CH2C12. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje se a koncentruje. Zbytek se čistí mžikovou chromatografíi na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,22 g (36,5 %) 2-chlor-N- [6- [ (2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]acetamidu (meziprodukt 13).
Příklad A7
Směs 4-[(4-chlor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrilu (0,005 mol) a nitryl tetrafluorborátu (0,0025 mol)' v acetonitrilu (5 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Materiál se ochladí nasyceným hydrogenuhličitaném sodným (50 ml) na drceném ledu. Směs se nechá dosáhnout teploty místnosti a žlutá pevná látka se odfiltruje. Pevná látka se adsorbuje na oxidu křemičitém a čistí se sloupcovou chromatografíi (eluent: 30%, 50%, 60%, 70% CH2C12 v hexanech). Rozpouštědlo žádané frakce se odpaří a zbytek se suší a získá se 0,89 g (64 %) 3-nitro-4-[(4-chlor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrilu (meziprodukt 51).
Příklad A8
Směs 2,6-dichlor-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-4-pyrimidinaminu (0,00376 mol) v 2,0 M roztoku NH3 v 2-propanolu (25 ml) a 0,5 M roztok NH3 v dioxanu (25 ml) se zahřívá pod tlakem při 110 až 115 °C po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na Biotagu (eluent: 1:1
CH2C12:hexanu). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se směs 0,523 g 2-chlor-N4-(2,4,6-trimethylfenyl)-4,6-pyrimidindiaminu (meziprodukt 53) a 0,101 g 6-chlor-N4-(2,4,6-trimethylfenyl)-2,4-pyrimidindiaminu (meziprodukt 50).
Tabulky 1 a 2 uvádí meziprodukty, které se připraví analogicky podle jednoho ze shora uvedených příkladů.
Tabulka la
Ra R5
R
Mez. č. Př. č. Ra Rb Rc X R5 R fyzikální data ,teplota tání
6 A2c Cl H Cl ch2 ch3 -nh2 -
15 Alb Cl H Cl ch2 H -nh-ch3 -
16 Alb Cl H Cl 0 H -nh-ch3 152-155°C
17 Alb Cl H Cl 0 H -nh2 -
19 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)3-OH -
20 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-OH 111-113°C
21 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-CH7-CH(OH)-C6H5 133-134°C
22 A4 Cl H Cl ch2 H ΓΠ
23 A4 Cl H Cl ch2 H 0 -NH-(CH2)2-O-(CH2)2OH 99-107°C
24 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-(4-OCH3-C6H4) 138-140°C
25 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-(3-OCH3-C6H4) 132-135°C
26 A4 Cl H Cl· ch2 H -NH-CH2-CH(OH)-CH2OH 116-118°C
27 A4 Cl H Cl ch2 H -nh-ch2-c6h5 137-139°C
28 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-(2-thienyl) 113-114°C
29 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-(2-pyridyl) 113.5-114°C
31 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2CN 151-153°C
48 A5b ch3 ch3 ch3 NH H -H 142-143°C
50 A8 ch3 ch3 ch3 NH H -NH2
Tabulka 1b
9 fcfc · • fcfcfc • fcfc • fcfc fcfcfc fcfc
··fc fcfcfc • · · fc fc fcfc » • ·♦ 9 • fcfc · ·· fc·
Mez. č. Př. č. Ra Rb Rc X R5 R fyzikální data teplota tání
14 A2b H CN H NH H H 211-212°C
18 A5b ch3 ch3 ch3 NH ch3 H
30 A2b H CN H NH ch3 H
51 A7 no2 CN H NH H H 142-144°C
Tabulka 2
Ra R5
Cl
Mez. č. Př. č. Ra Rb Rc X R5 R fyzikální data
7 A2c Cl H Cl CH2 ch3 -nh2
32 Alb Cl H Cl ch2 H -nh-ch3 -
33 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-(l-pyrrolidinyl) 134-135°C
34 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-(2-pyridyl) 130-133°C
35 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-(2-thienyl) 98-99°C
36 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-(3-OCH3-C6H4) 104-109°C
37 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2-(4-OCH3-CďH4) 149-150°C
38 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2CN 137-139°C
39 A4 Cl H Cl· ch2 H -NH-(CH2)2-O-(CH2)2OH -
40 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)2OH 170-173°C
41 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)3-O-CH(CH3)2 -
42 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-(CH2)3-OH -
43 A4 Cl H Cl ch2 H -nh-ch2-c6h5 171-172°C
45 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-CH2-CH(OH)-CH2OH >60°C
46 A4 Cl H Cl ch2 H -nh-o-ch2-c6h5 137-141°C
47 A4 Cl H Cl ch2 H Ó -NH-(CH2)3—N J 55-60°C
49 A5b ch3 ch3 ch3 NH H 0 H 182-183°C
52 A4 Cl H Cl ch2 H -NH-CH2-CH(OH)-C6H5 75-83°C
5? Alb ch3 ch3 ch3 NH H -nh2
54 A5b ch3 ch3 ch3 NH ch3 H
55 A5a Cl Cl Cl -0- H H 159-161°C
• · · » · ♦ * ··· fcfc· fcfc fc·
B. Sloučeniny obecného vzorce Γ
Příklad B1
Směs meziproduktu 42 a meziproduktu 19 (0,004 mol) a
4-aminobenzonitrilu (0,0084 mol) se smísí v zatavené zkumavce a zahřívá se 16 hodin pod argonem na 160 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpustí se v CH2C12/CH3OH 90/10 (20 ml) a přidá se 5 g siliakgelu. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční gradient: CH2C12/CH3OH: od 100/0 do 97/3). Žádaná frakce se sebere a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,31 g (18,1 %) 4-[ [4- [ (2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[(3-hydroxypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (sloučenina 3).
Příklad B2
Meziprodukty 47 a 22 (0,00399 mol) a 4-aminobenzonitril (0,0012 mol) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (3 ml) se míchají pod argonem 16 hodin při teplotě 130 °C. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zchladí se vodou (200 ml). Vzniklá sraženina se míchá 16 hodin a oddělí se filtrací přes celit. Zbytek se rozpustí ve směsi CH3OH/CH2C12 (10%, 200 ml) suší se nad K2CO3, filtruje se a odpaří. Vzniklý materiál se dále čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční gradient: CH2C12/CH3OH od 100/0 do 95/5). Žádaná frakce se sebere a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,43 g (21,7 %) 4-[[6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-[[3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)propyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (sloučenina 39; 104 až 114 °C).
Příklad B3
HCl/diethylether (IN; 2,77 ml) se vmíchá pod atmosférou dusíku do roztoku meziproduktu 33 (0,00277 mol) v l-methyl-239
-pyrrolidinonu (4 ml). Reakční směs se zahřívá 5 minut. Potom se přidá 4-aminobenzonitril (0,0061 mol) a reakční směs se zahřívá na 100 °C po dobu 16 hodin. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zředí se ethylacetátem (10 ml) . Organická vrstva se promyje s NaOH (1 N; 2 x 100 ml) ,
H2O (2 x 100 ml), solankou (50 ml), suší se, filtruje a filtrát se odpaří. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií (eluent: 2,5 až 7,5% CH3OH obsahující 10%
NH40H v CH2C12). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suší a získá se 0,160 g (12,0 %) 4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (sloučenina 13; teplota tání 80 až 85 °C).
Příklad B4
Kaše meziproduktu 14 (0,005 mol) v CH2C12 (150 ml) se rychle míchá a ochladí se pod dusíkem na 0 °C. Injekční stříkačkou se přidá BBr3 (0,015 mol). Reakční směs se míchá rychle po dobu dvou hodin. Reakční směs se znovu ochladí na 0 °C a zchladí NaOH (vodný, 1 N, 25 ml). Dvojfázová, částečně ochlazená směs poskytuje sraženinu, která se odfiltruje a suší a získá se 2,5 g (91 %) 4-([4-[ (2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-(hydroxyamino)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu, dihydrobromidu.pentahydrátu (sloučenina 15; teplota tání 240 až 244 °C).
Příklad B5
1,l-Dimethoxy-N,N-dimethylmethanamin (0,152 mol) se přidá ke 4- [ [4-amino-6- [ (2,6-dichlorfenyl)methyl] -2-pyrimidinyl] amino] benzonitrilu (0,0008 mol). Směs se míchá při teplotě místnosti 2 dny a potom se koncentruje. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 99/1). Žádaná frakce se sebere a rozpouštědlo se odpaří. Vzniklý zbytek se trituruje s hexanem a získá se 0,15 • · · * · · • · · • · ·
9 99 9 9
9 4 9 444 9 4 9 9 9 9 9 • · • • ··
99 94 ··· 99
«· *>· g (42 %) Ν' -[2-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-4-pyrimidinyl]-N,N-dimethylmethanimidamidu (sloučenina 26; teplota tání 175 až 180 °C).
Příklad B6
Piperidin (0,12 ml) se přidá ke směsi meziproduktu 13 (0,00047 mol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Přidá se další piperidin (0,14 ml). Směs se míchá další 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2C12/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,05 g (21,5 %)
N- [6- [ (2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]-1-piperidinacetamidu (sloučenina 25; teplota tání 175 až 180 °C).
Příklad B7
Pyridin (0,014 mol) se přidá ke směsi 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (0,0013 mol) v CH2C12. Potom se přidá po kapkách roztok oktanoylchloridu (1,5 ekv.) v CH2C12 (0,5 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Po kapkách se přidá další oktanoylchlorid (3,5 ekv.) v CH2C12 a směs se míchá. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zpracuje nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a směs se extrahuje s CH2C12. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se surový produkt. Zbytek se rekrystalizuje z CHC13 a získá se 0,443 g (68,6 %) N-[6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]oktanamidu (sloučenina 17; teplota tání 135 až 137 °C).
Příklad B8
a) Směs meziproduktu 49 (0,082 mol) a 5,4 N HC1 v 2-propanolu
- 41 (0,086 mol) ve vodě (300 ml) se míchá a zahřívá na 40 až 45 °C po dobu 30 minut. Při teplotě 40 až 45 °C se přidá 4-aminobenzonitril (0,242 mol). Reakční směs se míchá a zahřívá při zpětném toku 4,5 hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti. Směs se alkalizuje přidáváním po částech NaHC03. Tato směs se extrahuje ethalacetátem. Organická Vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se a filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Tato frakce se míchá v ethanolu p.a. (100 ml), filtruje se, promyje se ethanolem (50 ml), suší se a získá se 23,1 g (86 %) 4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (sloučenina 52).
b) Směs 4-[(4-chlor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrilu (0,021 mol) a HC1 v 2-propanolu (0,0095 mol) ve vodě (30 ml) se míchá jednu hodinu při teplotě 45 °C. Přidá se 4-amino-3,5-dimethylbenzonitril (0,025 mol) a reakční směs se míchá při zpětném toku přes noc. Směs se ochladí na teplotu místnosti a neutralizuje se NaHCO3. Tato směs se extrahuje s ethylacetátem. Oddělená organická vrstva se promyje solankou, suší se a filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z CH3CN, filtruje se a suší. Zbytek se míchá ve vroucím CH2C12 (20 ml), potom se odfiltruje a suší. Zbytek se krystalizuje z methylisobutylketonu, odfiltruje se a suší a získá se 0,3 g 4-[[2-[(kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimethylbenzonitrilu (sloučenina 69).
Příklad B9
a) 4-[(4-chlor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril (0,003 mol),
2,6-dibrom-4-methylbenzenamin (0,006 mol) a 1 M HC1 v diethyletheru (4,5 ml) v 1,4-dioxanu (10 ml) se smísí ve zkumavce a zahřívají se pod argonem dokud se veškerý diethylether neodpaří. Zkumavka se utěsní a zahřívá na 170 °C po dobu 2,5 dne. Přidá se silikagel a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu (eluční gradient: CH2C12:CH3OH:NH4OH 100:0:0 až 99:0,9:0,1). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se • to • · · · • · · ·
- 42 • · to • 4 rekrystalizuje z acetonitrilu, odfiltruje se a suší a získá se 0,22 g (15,9 %) 4-[[4-[(2,6-dibrom-4-methylfenyl]amino]benzonitrilu (sloučenina 61).
b) 4-t[4-[(4-chlor-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,01541 mol), 4-amino-3,5-dimethylbenzonitril (0,00219 mol), 1-methyl-2-pyrrolidinon (4 ml), 1,4-dioxan (15 ml) a diisopropylethylamin (0,0154 mol) se smísí v nádobě pod proudem argonu a zahřívají se na 160 až 230 °C po dobu 16 hodin. Přidá se CH2Cl2 a IN NaOH a směs se míchá 1 hodinu a získá se hnědá pevná látka (*). CH2C12 filtrát se oddělí a odpaří a čistí se mžikovou sloupcovou chromatografii (eluent 2% CH3OH/CH2C12). Žádané frakce se spojí, odpaří se do sucha a zbytek se míchá v CH2C12. Pevná sraženina se odfiltruje, spojí se s hnědou pevnou látkou (*) a rekrystalizuje se z CH^CN. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 1,57 g (29 %) 4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-5-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimethylbenzonitrilu (sloučenina 89).
c) 2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyltrifluormethansulfonát (0,0022 mol) a 2,6-dichlor-4-(trifluormethyl)benzenamin (0,0044 mol) se smísí v 1,4-dioxanu (2,5 ml) a zahřívá se v zatavené zkumavce pod Ar na 170 °C po dobu 40 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se silikagel a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluční gradient: CH2C12:CH^OH:NH^OH 100:0:0 až 97:2,7:0,3). Požadované frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z CH3CN, odfiltruje se a suší a získá se 0,086 g (92 %)
4-[[4-[[2,6-dichlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (sloučenina 66).
Příklad BIO
K suspenzi NaH (0,006 mol) v 1,4-dioxanu (30 ml) se přidá 2,4,6-trimethylfenol (0,006 mol). Směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut a vytvoří se čirý roztok. Přidá se 4-[(4-chlor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril (0,004 mol) a
- 43 reakční směs se zahřívá při zpětném toku pod argonem po dobu 15 hodin. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti, přidá se 0,5 ml vody a poté 4 g silikagelu a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu (eluční gradient: CH2C12:CH3OH 100:0 až 97:3). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 1,18 g (89,4 %) 4-[ [4-(2,4,6-trimethylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (sloučenina 58).
Příklad Bil
Sloučenina 52 (0,0015 mol) se míchá ve vroucím ethanolu (8 ml). Přidá se 6 M HC1 v 2-propanolu (0,0015 mol) a sůl se nechá krystalovat přes noc při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje se 2-propanolem a suší se a získá se 0,47 g (86 %) 4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril hydrochloridu (1:1) (sloučenina 53).
Příklad B12
Směs sloučeniny 52 (0,00303 mol) a NaB03.4H20 (0,00911 mol) v CH^OH (30 ml) a H20 (10 ml) se míchá při zpětném toku 4 dny. Reakční směs se ochladí. Sraženina se odfiltruje a sraženina ( ) se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH gradient od 100/0 do 95/5). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,586 g (56 %)
4-t[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamidu (sloučenina 100). Filtrát (*) se'čistí HPLC s reverzní fází (eluční gradient: ((0,5% amoniumacetát v H20)/CH^CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 minut) 75/25/0, (44 minut) 0/50/50, (57 minut) 0/0/100, (61,1 až 70 minut) 75/25/0). Tři požadované frakční skupiny se seberou a jejich rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,18 g 4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid, N3-oxidu (sloučenina 106) a 0,030 g 4- [ [4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid, Nl-oxidu (sloučenina 107).
• «
- 44 Tabulky 3, 4, 5 a 6 uvádějí sloučeniny vzorce I, které se připraví podle jednoho ze shora uvedených příkladů.
Tabulka 3
SI. č. Př. č. nr'r2 fyzikální data (teplota tání v °C)
1 B2 -NH-(CH2)4-OH 16l-163°C
2 B2 -NH-(CH2)2-OH 207-210°C
3 B2 -NH-(CH2)3-OH 152-154°C
4 B2 -nh-ch2-choh-c6h5 158-165°C
5 B2 1—I —NH-(CH;>J— f.y 48-56°C
6 B2 0 -NH-(CH2)2-O-(CH2)2-OH 162-175°C;HC1(1:1)
7 B2 -NH-(CH2)3-O-CH(CH3)2 181-182°C; HC1 (1:1)
8 *B2 -NH-(CH2)2-(3-OCH3-C6H4) 72-80°C
9 B2 -NH-CH2-CHOH-CH2OH 189-192°C
10 B2 -NH-(CH2)2-(4-OCH3-C6H4) 72-80°C
··♦ ··
SI. č. Př. ! č. NR*R2 fyzikální data (teplota tání v °C)
11 B2 -NH-O-CH2-C6H5 -
12 B2 -NH-CHz-CeHs -
13 B3 -NH-(CH2)2-(l-pyrrolidinyl) 80-85°C
14 B2 -NH-(CH2)2-(2-thienyl) -
15 B4 -ΝΉ-ΟΗ 240-244°C
16 B2 -NH-(CH2)2-(2-pyridyl) 75-80°C
17 B7 -NH-CO-C7H15 135-137°C
18 B7 -NH-CO-C11H23 130-135°C
19 B2 -NH-(CH2)2-CN 255°C; HC1 (1:1)
20 B7 -nh-co-o-c2h5 >200°C
21 B7 -NH-CO-CH3 128-130°C
22 B7 -NH-CO-C3H7 >200°C
23 Bl -nh2 94-97°C
24 Bl -NH-CH3 178-180°C
25 B6 -NH-CO-CH2-(l-piperidinyl) 175-180°C
26 B5 -N=CH-N(CH3)2 175-180°C
Tabulka 4
SI. č. Př. č. R’ R” R5 fyzikální data (teplota tání v °C)
27 Bl 4-Br-C6H4 H H -
28 Bl H 4-Br-C6H4 H -
29 Bl 4-Cl-C6H4 H H -
30 Bl H 4-CI-C6H4 H -
31 Bl H (3-Br-6-pyridyl) H -
32 Bl (3-Br-6-pyridyl) H H -
33 Bl 4-F-C6H4 H H 77-80°C
34 Bl H 4-F-C6H4 H >200°C
35* Bl 4-CH3-C6H4 H H 76-79°C
36 Bl H 4-CH3-C6H4 , H 183-186°C
SI. č. Př. 6. R’ R” R5 fyzikální data (teplota tání v °C)
37 Bl c6h5 H H 85-90°C
38 Bl H C6H5 H 182-187°C
39 B2 -(CH2)3—n J 4-CN-C6H4 H 104-114°C
40 B2 11 o (CH2)2-OH 4-CN-C6H4 H 247-250°C; HCl (1:1)
41 Bl ch3 4-CN-C6H4 H >200°C
42 Bl (CH2)3-OH 4-CN-C6H4 H 91-105°C
43 B2 (CH2)4-OH 4-CN-C6H4 H 161-163°C
45 Bl H 4-CN-C6H4 H >200°C
46 Bl H 4-CN-CóH4 ch3 >200°C
47 Bl 4-CN-C6H4 H ch3 >200°C
48 Bl H 4-Br-C6H4 ch3 >200°C
49 Bl 4-Br-C6H4 H ch3 168-170°C
Tabulka 5
R‘
SI. č. Př. č. 1 R 11 R R’” R5 fyzikální 1 data
50 Bl nh2 4-CN-C6H4 O-(2,6-diCi-C6H3) H >200°C
51 Bl CH2-(2,6-diCl-C6H3) H -NH-(4-CN-C6H4) H >200
90 B9a NH-(2-NO2-4-CN-C6H3) 2,4,6-trÍCH3-C6H2 H H 165-168°C
91 NH-(3-OH-4-CN-C6H3) 2,4,6-triCH3-CeH2 H H
92 B12 NH-(2,6-diCl-C6H3) 2,6-diCl-C6H3 H H 164-166°C
93 B9a NH-(2,4,6-triCH3-C6H2) 4-CN-C6H4 H H 267-268°C
94 Bl NH-^-CN-CJL) 2,4.6-triCH3-C6H2 nh2 H 263-264°C
95 Bl nh2 2,4,6-triCH3-C6H2 -NH-(4-CN-C6H4) H 233-234°C
96 B8a NH-(4-Cl-C6H4) 2,4,6-triCH3-C6H2 H H
97 B8a NH-(2,4-diF-C6H3) 2,4,6-triCH3-C6H2 H H
98 B8a 'ŤX 2,4,6-triCH3-C6H2 H H
99 B9a NH-(2,4,6-triCH3-C6H2) 4-CN-C6H4 H CH, 200-201°C
» • · ·
Tabulka 6
\//
CN
SI č. Př. č. X R5 Róa RĎb r6c R« fyzikální data j (forma soli; teplota tání v °c;
52 B8a NH H ch3 H ch3 ch3 217-218°C
53 Bil NH H ch3 H ch3 ch3 HC1(1:1)
54 Bil NH H ch3 H ch3 ch3 HBr(l:l)
55 Bil NH H ch3 H ch3 ch3 ; L-tartarát
56 B9a NH H ch3 H Br ch3 HC1(1:1);214-217°C
57 B9a NH H ch3 H H ch3 HC1 (1:1); > 270°C
58 BIO O H ch3 H ch3 ch3 220-222°C
59 BIO S H Cl H H Cl 225-226°C
60 t B3 0 H Cl H Cl Cl 279-280°C
61 B9a NH H Br H CH3 Br 230-233°C
62 B9a NH H Br H CH(CH3)2 Br 198-200°C
0
- 48 • ♦ 0 · · • · * · «·· 00 0·0
SI č. Př. č. X R5 r6h Rób r6c Rw fyzikální data (forma soli; teplota tání v °C
63 B3 NH ch3 ch3 H ch3 ch3 236-237°C
64 BIO O H Cl Η Cl ch3 266-267°C
65 B9a NH H Cl H Η Cl 253-255°C
66 B9c NH H Cl Η CF3 Cl 239-240°C
67 B9c NH H Br H F Cl 244-245°C
68 B9a NH H Cl H Cl ch3 217°C
69 B8b or B9a NH H CH3 H CN ch3 225-230°C
70 B9c NH H Br Η Br F 210-214°C
71 B9c N(CH3) H ch3 Η ch3 ch3 218-219°C
72 B9c NH H Cl Η Cl Cl trifluoracetát (1:1) 225-230°C
73 BIO S H ch3 Η ch3 ch3 204.5-208°C
74 BIO O H Br Η Cl ch3 246-249°C
75 B9c NH H ch3 Η Cl ch3 206-207°C
76 B9a NH H Cl Η CN Cl >180°C
77 B9c NH H Cl Η ocf3 Cl 185-190°C
78 B9c NH H Br C1 Br Cl >265°C
79 B9c NH H Br Η c3h7 Br 215-218°C
80 B9a NH H ch3 Η C(CH3)3 ch3 203-205°C
81 BIO 0 H ch3 Η CN ch3 279-280°C
82 B9c NH ch3 ch3 Η Cl ch3 235-237°C
83 B9b NH ch3 ch3 Η CN ch3 H2O (1:1) trifluoracetát (1:1); 274-275°C
84 B9c NH ch3 ch3 Η C(CH3)3 ch3 231-232°C
85 B9c NH ch3 ch3 Η Br ch3 218-219°C
86 B9c S ch3 ch3 Η ch3 ch3 229-230°C
87 B9a NH ch3 Br Η c3h7 Br 197-198°C
88 B9a NH ch3 Br Η CH(CH3)2 Br 157-158°C
89 B9b NH ch3 ch3 Η CN ch3 >300°C
• ·
Λ ·
- 49 ·· ·· * · 4 ft ft « • · ’ ► ft · « «ft ·»
C, Farmakologicky příklad
Příklad C.l
Pro in vitro vyhodnocení anti-HIV činidel se použil rychlý, citlivý a automatizovaný testovací postup. HIV-1 transformovaná T4-buněčná linie, MT-4, u níž se již dříve zjistilo (Koyanagi a kol., Int. J. Cancer, 36. 445 až 451, 1985), že je vysoce citlivá a permisivní, pokud jde o infekci HIV, slouží jako cílená buněčná linie. Inhibice cytopatického účinku, indukovaného HIV, se použila jako koncový bod. Životaschopnost, jak HIV-infikovaných tak simulované infikovaných buněk, se stanovila spektrofotometricky přes in sítu redukci 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT). Padesátiprocentní cytotoxická koncentrace (CC5Q v μΜ) byla definována jako koncentrace sloučeniny, která z padesáti procent redukovala absorbanci simulované infikovaného kontrolního vzorku. Procenticky vyjádřená ochrana, dosažená pomocí testované sloučeniny u buněk, infikovaných HIV, se vypočetla pomocí následujícího vzorce:
(QDt)hiv - (ODc)hIV (°dc)mock - (°dc)hiv vyjádřeno v % přičemž (0DT)HIV znamená optickou hustotu, měřenou pro danou koncentraci testované sloučeniny v HIV-infikovaných buňkách; (ODq)znamená optickou hustotu, měřenou pro kontrolní neošetřené HIV infikované buňky; (ODCt)MqqK znamená optickou hustotu, měřenou pro kontrolní neošetřené simulované infikované buňky; všechny hodnoty optické hustoty se stanovovaly při 540 nm. Dávka poskytuje padesátiprocentní ochranu, pokud se podle výše uvedeného vzorce vypočte padesátiprocentní inhibični koncentrace (IC5Q v μΜ). Poměr CC50 až IC50 se definuje jako index selektivity (SI). Ukázalo se, že sloučeniny obecného vzorce (I) účinně inhibují HIV-1.
*· • * ♦ * · · ♦ * · · • ♦ · * ·· ··
- 50 «
999
Příslušné IC50, CC50 a SI hodnoty jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 7 dále.
Tabulka 7
Co. No. IC50 (μΜ) CC50 (μΜ) SI
1 0,027 49.7 1860
2 0,035 >100 >2890
3 0,016 37.4 2558
4 0,315 >100 >317
5 0,094 56,2 598
6 0,020 24,4 1192
7 0,975 >100 >102
8 8,147 >100 >12
9 0,037 58,6 1587
10 2,529 >100 >39
12 1,683 55,1 32
13 0,005 OO 1557
14 2,183 89,0 40
lí> 0,003 9,0 2857
16 0,389 41,2 105
17 0,167 9.1 • 54
Co. No. IC50 (μΜ) CC50 (μΜ) SI
56 0,0023 1,9 839
57 0,0007 0,8 1153
58 0,0029 > 100 > 34482
59 0,0012 > 100 > 83333
60 0,29 > 100 >350
61 0,0007 0,1 155
62 0,0032 2716
63 0,0017 0,3 198
64 0,12 > 100 >840
65 0,18 0,2 1
66 0,0085 19,9 2347
67 0,0024 0,4 152
68 0,001 1367
69 0,0004 4,7 11632
70 0,0006 5,8 9641
71 0,0063 45,8 7275
ίώΑϊ«.;»ό — ---—··—·— — '- · ............ ' · - · · *· * * ,.- «a · · · *
Co. No. IC50 (μΜ) CC50 (μΜ) SI
18 2,1 59,9 29
19 0,006 53,6 8642
20 0,026 36,5 1413
21 0,017 50,6 2910
22 0,035 12,2 346
23 0,001 47,9 59935
24 0,020 54,0 2667
25 0,079 >100 >1272
26 0,011 33,5 2990
27 0,017 >20 >1169
28 0,079 >20 >253
29 0,015 >20 >1324
30 0,088 >20 >228
31 0,024 86,8 3630
32 0,403 >100 >248
33 0,042 43,4 1038
34 0,319 57,8 181
35 0,103 42.3 409
36 0,323 >100 >309
37 0,443 33,4 75
38 2,449 32,4 13
39 1,531 >100 >65
40 0,253 40,2 • 158
41 1,986 34,2 17
42 0,352 35,5 88
43 0,603 >100 >165
45 0,010 56,3 5688
46 45,2 >100 >2
47 0,004 >100 >27027
48 44,2 >100 >1
49 0,058 45,2 786
50 0,518 52,0 100
51 0,452 >100 >221
52 0,001 2,08 2314
53 0,0006 --1,3.,. 2111
Co. No. IC50 (μΜ) CC50 (μΜ) SI
72 0,0007 θ,5 705
73 0,0036 > 100 > 27777
74 0,010 > 100 >9523
75 0,0021 1,9 911
76 0,0033 5,2 1580
77 0,0030 9,6 3188
78 0,0028 0,4 144
79 0,0031 4,8 1547
80 0,011 8,7 771
81 0,0011 > 100 > 90909
82 0,0026 0,4 151
83 0,0008 0,4 541
84 0,012 9,3 753
85 0,002 0,4 208
86 0,010 > 100 >9803
87 0,0031 2,2 711
88 0,0027 2,1 767
89 0.0007 0,4 619
90 3? 30,8 9
91 0,0025 4,9 1976
92 45,0 >90,0 >2
93 0,0035 48,1 13743
94 0,0022 11,1 5064
95 0,0006 7,7 12783
96 0,0031 5,8 1885
97 0,032 13,2 415
98 2,0 13,8 7
99 0,16 59,7 367
100 0,075 0,8 10
101 0,053 29,5 558
102 0,0082 0,5 63
103 0,022 > 100 4555
104 0,0034 18,6 5476
105 52,1 <52.1 < 1
* * • · • · • *
D. Příklady kompozic
Následující formulace mají ilustrovat typické farmaceutické kompozice podle vynálezu, vhodné pro systematické nebo topické podáni zvířatům a lidským subjektům.
Výraz účinná složka (A.I. - active ingredient), jak je zde uveden, označuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl.
Příklad D.l: tablety potažené fólií
Příprava jádra tablety
Směs 100 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se dobře promíchala a potom humidifikovala roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g pólyvinylpyrrolidonu v přibližně 200 ml vody. Vlhká prášková směs se prosila, vysušila a opět prosila. Potom se přidalo 100 g mikrokrystalické celulózy a 10 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Vše se dobře promísilo a slisovalo do tablet. Tímto způsobem se získalo 10 000 tablet, z nichž každá obsahovala 10 mg účinné složky.
Povlak
Do roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidalo 5 g ethylcelulózy ve 150 ml dichloromethanu. Potom se přidalo 75 ml dichloromethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. 10 g polyethylenglykolu se roztavilo a rozpustilo v 75 ml dichloromethanu. Poslední jmenovaný roztok se přidal do dříve jmenovaného roztoku a posléze se přidalo 2,5 g oktandekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspenze a vše se homogenizovalo. Jádra tablet se potáhla takto získanou směsí v potahovacím zařízení.

Claims (19)

  1. l. Použití sloučeniny obecného vzorce jejího N-oxidu, farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli a její stereoizomerní formy, kde A je CH, CR4 nebo N;
    n j e 0, 1, 2, 3 nebo 4;
    Q je vodík nebo -NR4R2;
    Rx a Rz jsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxy, C1_12alkyl, <“1-1231^Τ1°Χ^' C1_12alkylkarbonyl, C1_12alkyloxykarbonyl, aryl, amino, mono- nebo di(C1_12alkyl)amino, mono- nebo di(C1_12alkyl)aminokarbonyl, kde každá ze shora uvedených C1_12alkylových skupin může být případně substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxy, C1_galkyloxy, hydroxyC1_galkyloxy, karboxyl, C1_galkyloxykarbonyl, kyano, amino, imino, aminokarbonyl, aminokarbonylamino, mono- nebo di(C1_galkyl)amino, aryl a Het; nebo
    R a R spolu mohou tvořit pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, azido nebo mono- nebo di (C-|__12alkyl) aminoC-^_4alkyliden;
    R3 je vodík, aryl, C1_6alkylkarbonyl, C1_6alkyl,
    Cj__galkyloxykarbonyl, C-^galkyl substituovaný C-^-galkyloxykarbonylem; a každé R4 je nezávisle hydroxy, halo, C1_galkyl, C-^galkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalomethyl nebo trihalomethyloxy; nebo C-^galkyl substituovaný s kyano nebo aminokarbonyl em,·
    9 9
    Φ Φ
    Φ Φ • Φ • · ·
    - 54 <·
    R5 je vodík nebo C1_4alkyl;
    L je Ci_iq alkyl, C3_10alkenyl, C3_1Qalkinyl, C3_7cykloalkyl nebo C1_10alkyl substituované jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C3_7cykloalkyl, indanyl, indolyl a fenyl, kde uvedený fenyl, indanyl nebo indolyl může být substituován jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo kde to je možné, pěti substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxy, Cfy-galkyl, Cfy-galkyloxy, kyano, aminokarbonyl, C-j__galkyloxykarbonyl, formyl, nitro, amino, trihalomethyl, trihalomethyloxy a C1_galkylkarbonyl; nebo
    L je -X1-R6 nebo -X2-Alk-R7 kde zr n __
    R a R gsou nezávisle fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxy, Cfy-galkyl, C-^galkyloxy, Cfy-galkylkarbonyl C-j^-galkyloxykarbonyl, formyl, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalomethyloxy a trihalomethyl; a
    X1 a X2 jsou vždy nezávisle -NR3-, -NH-NH-, -N=N-,
    -0-, -S-, -S(=0)- nebo -S(=0)2-;
    Alk je C1_4alkandiyl;
    aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, C1_galkyl, C-^galkyloxy, kyano, nitro a trifluormethyl;
    Het je alifatický nebo aromatický heterocyklický zbytek, kde uvedený alifatický heterocyklický zbytek je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl a tetrahydrothienyl, kde každý z uvedeného alifatického heterocyklického zbytku může být případně substituován oxoskupinou; a uvedený aromatický heterocyklický zbytek je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl a pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických heterocyklických zbytků * · ♦ φ φ φ
    Φ·· φ. · může být substituován hydroxyskupinou; pro přípravu léčiva pro léčbu subjektů, kteří trpí infekcí HIV.
  2. 2. Použití sloučeniny jak je nárokováno v nároku 1, kde.n je alespoň l a alespoň jedno z R4 je kyano.
  3. 3. Použití sloučeniny jako je nárokována v nároku 1 nebo 2, kde sloučenina má vzorec
  4. 4. Použití sloučeniny jako je nárokována v nároku 1 až 3, kde sloučenina má vzorec 5· Sloučenina obecného vzorce její N-oxid, farmaceuticky přijatelná adiční sůl ♦ · ·· • * φ * φ · « φ • φ · » • · φφ a stereochemicky izomerní forma, kde L, Q, R3, R4, R5 a A mají význam uvedený ve vzorci I a R4 je halo, C1_galkyl, kyano, aminokarbonyl, nitro, trihalomethyl, trihalomethyloxy nebo C-j__galkyl substituovaný kyano nebo aminokarbonylem;
    n' j e 0, 1, 2 nebo 3;
    s podmínkou, že Q a L jsou jiné než anilino,
    2,4,6-trinitroanilino, 3-methoxyanilino, 4-methoxyanilino,
    3,4-dimethoxyanilino, 3-chlor-4-fluoranilino, 4-kyanoanilino, 2-(Ci_6)anilino, 4-(C1_g)anilino, 3-chloranilino,
    4-bromanilino, 4-nitroanilino a 4-chloranilino.
  5. 6. Sloučenina jak je nárokována v nároku 5, kde sloučenina má vzorec
  6. 7. Sloučenina jak je nárokována v nároku 6, kde L a Q jsou jiné než anilino, 2,4,6-trinitroanilino,
    4-(C^.galkyl)anilino, 4-bromanilinu, 4-nitroanilinino a 4-chloranilino.
  7. 8. Sloučenina jak je nárokována v nároku 6 nebo 7, kde R4' je kyano, aminokarbonylnebo C-,__galkyl substituovaný kyano nebo aminokarbonylem.
  8. 9. Sloučenina jak je nárokována v kterémkoliv nároku 5 až 8, kde L je 2,6-dichlorbenzyl nebo L je -X1-R^, kde X1 je -NR3-, -S- nebo -0- a R6 je 2,4,6-trichlorfenyl, 2,4,6-trimethylfenyl, 2,4-dibrom-3,5-dichlorfenyl, 2,4-dibrom-6-fluorfenyl,
    2,4-dichlor-6-methylfenyl, 2,6-dibrom-4-isopropylfenyl,
    2,6-dibrom-4-methylfenyl, 2,6-dibrom-4-prop-l-ylfenyl, • · · « · ·
    9 9 9
    9 9 · • 9 ··· ♦
    2.6- dichlor-4-kyanofenyl, 2,6-dichlor-4-trifluormethoxyfenyl,
    2.6- dichlor-4-trifluormethylfenyl, 2,6-dichlorfenyl,
    2.6- dimethyl-4-(1,1-dimethylethyl)fenyl, 2,6-dimethylfenyl,
    2-brom-4-fluor-6-methylfenyl, 2-brom-6-chlor-4-fluorfenyl,
    4-brom-2,6-dimethylfenyl, 4-chlor-2,6-dimethylfenyl,
    4-kyano-2,6-dimethylfenyl; nebo L je -X2-Alk-R7, kde -X2-Alkje -NH-CH2~ a R7 je fenyl.
  9. 10. Sloučenina jak je nárokována v kterémkoliv nároku 5 až 9, kde Q je vodík, L je -X-^-R^, kde X1 je -NH- a R^ je
    2.4.6- trimethylfenyl nebo 4-kyano-2,6-dimethylfenyl, část NR2(případně substituovaný fenyl nebo pyridyl) představuje p-kyanoanilino a je ve 2 poloze pyrimidinového kruhu.
  10. 11. Sloučenina jak je nárokována v kterémkoliv nároku 5 až 10, kde R4 je halo, kyano, aminokarbonyl nebo kyanoC-j^ _g alkyl; n je nula, A je CH, R2 je vodík; R5 je vodík nebo methyl; Q je vodík nebo NHR1; a L zahrnuje fenyl, 2,4,6-trichlorfenyl,
    2.4.6- trimethylfenyl, 2,4-dibrom-3,5-dichlorfenyl,
    2,4-dibrom-6-fluorfenyl, 2,4-dichlor-6-methylfenyl,
    2.6- dibrom-4-isopropylfenyl, 2,6-dibrom-4-methylfenyl,
    2.6- dibrom-4-prop-l-ylfenyl, 2,6-dichlor-4-kyanofenyl,
    2.6- dichlor-4-trifluormethoxyfenyl, 2,6-dichlor-4-trifluormethylfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2,6-dimethyl-4-(1,1-dimethylethyl) fenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2-brom-4-fluor-6-methylfenyl, 2-brom-6-chlor-4-fluorfenyl, 4-brom-2,6-dimethylfenyl, 4-chlor-2,6-dimethylfenyl nebo 4-kyano-2,6-dimethylfenyl .
  11. 12. Sloučenina jak je nárokována v nároku 5, kde sloučenina je
    4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-pyrimidinyl] amino]benzonitril;
    6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-N2-(4-fluorfenyl)-2,4-pyrimidindiamin;
    • · ♦ ♦ • »
    - 58 '•‘V
    4 - [ [4- [(2,4-dichlorfenyl)methyl]-6 - [(4-hydroxybutyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-t [4- [ (2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[(3-hydroxypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    N-[2-[(4-kyanofenyl)amino] -6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-4-pyrimidinyl]acetamid;
    N- [2-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-4-pyrimidinyl]butanamid;
    4-[[2-amino-6-(2,6-dichlorfenoxy)-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-t(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4- [ [4- [ (2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[[3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)propyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4- [ [4-[ (2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl] amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4- [ [4- [ (2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4 - [ [4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-(hydroxyamino)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4- [ [4- [(2-kyanoethyl)amino]-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]-amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4- [ [4-amino-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    N2-(4-bromfenyl)-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-methyl-2,4-pyrimidindiamin;
    4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4- [ [2- [ (2,4,6-trimethylfenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril ;
    4- [ [4-[(2,6-dimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4- [ [4- (2,4,6-trimethylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    to toto·
    - 59 • toto • ·· t ·
    4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)thio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[[2,6-dibrom-4-(1-methylethyl)fenyl]amino] -2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[[2,6-dichlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4- [ [4- [ (2,4-dichlor-6-methylf enyl) amino] -2-pyrimidinyl] amino] benzonitril ;
    4- [ [2- [(kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl] amino] -3,5-dimethylbenzonitril;
    4- [ [4- [ (2,4-dibrom-6-fluorfenyl) amino] -2-pyrimidinyl] amino] benzonitril;
    4- [ [4-amino-6- [ (2,6-dichlorfenyl)methyl] -5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzoacetonitrii;
    4 - [ [4 - [methyl (2,4,6-trimethylfenyl) amino] -2-pyrimidinyl] amino] benzonitril;
    4-[[4-[(2,4,6-trichlorfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)thio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4- [[4- [(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitril;
    4- [ [2-amino-6- [ (2,4,6-trimethylfenyl) amino] -4-pyrimidinyl] amino] benzonitril;
    4-[[4-(2-brom-4-chlor-6-methylfenoxy)-2-pyrimidinyl] amino]benzonitril;
    4- [ [4-[(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    3,5-dichlor-4- [ [2- [ (4-kyanofenyl) amino] -4-pyrimidinyl] amino] benzonitril;
    4-[[4-[[2,6-dichlor-4-(trifluormethoxy)fenyl]amino] -2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4- [ [4- [ (2,4-dibrom-3,6-dichlorfenyl) amino] -2-pyrimidinyl] amino]benzonitril;
    • · • · •
    994 9 · • * • ··
    4-[[4-[(2,6-dibrom-4-propylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl] amino]benzonitril;
    4- [[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl] amino] benzamid;
    4-[[4-[(4-(1,1-dimethylethyl)-2,6-dimethylfenyl) amino] -2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]oxy]-3,5-dimethylbenzonitril;
    4-[[4-[(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-5-methyl-4-pyrimidinyl] amino-3,5-dimethylbenzonitril;
    4-[[4-[[4-(1,1-dimethylethyl)-2,6-dimethylfenyl] amino] -5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4-[[4-[(4-brom-2,6-dimethylfenyl]amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4- [ [5-methyl-4- [(2,4,6-trimethylfenyl) thio] -2-pyrimidinyl] amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,6-dibrom-4-propylfenyl)amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl] amino]benzonitril;
    4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid, N3-oxid;
    N2-(4-chlorfenyl)-N4-(2,4,6-trimethylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin 4- [ [4- [ [2,6-dibrom-4- (1-methylethyl) fenyl) amino] -5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
    4- [ [2- [ (4-kyanofenyl) amino] -5-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -3,5-dimethylbenzonitril;
    4 - [ [4 - [ (fenylmethyl) amino] -2-pyrimidinyl] amino] benzonitril ; jejich N-oxidy, farmaceuticky přijatelné adiční soli a stereochemicky izomerní formy.
  12. 13. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky aktivní množství sloučeniny jak je definována v kterémkoliv nároku 5 až 12.
    ·» • · • · ··
  13. 14. Způsob přípravy farmaceutického prostředku jak je definován v nároku 13,vyznačující se tím, že se terapeuticky účinné množství sloučeniny jak je definována v kterémkoliv nároku 5 až 12 bezprostředně smísí s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  14. 15. Způsob přípravy sloučeniny jak je definována v nároku 5, » vyznačující se tím, že zahrnuje
    a) reakci meziproduktu obecného vzorce II-A, kde W1 je vhodná * odštěpující se skupina s aminovým derivátem obecného vzorce
    III, případně v rozpouštědle, v inertní atmosféře pro reakci, případně v přítomnosti kyseliny (ΠΙ) ď) kde Q, R3, nároku 5
    R4, R4',
    RA a n' a L mají význam uvedený v
    b) reakci meziproduktu obecného vzorce II-B, kde W1 je vhodná odštěpující se skupina s aminovým derivátem obecného vzorce VI, případně v rozpouštědle, v inertní atmosféře pro reakci, případně v přítomnosti kyseliny h—N (VI)
    c) reakci meziprodukt H-X1-R6 s meziproduktem obecného vzorce II-C ve vhodném rozpouštědle, případně v přítomnosti vhodné kyseliny nebo báze; takto získané sloučeniny obecného vzorce
    I ·· · · • · * · • · · · • « · ♦ * • · · » ·· *·
    - 62 , Ί £
    I kde L je -X -R , kde uvedené sloučeniny jsou představovány obecným vzorcem I-c.
    nebo je-li to žádoucí, sloučeniny obecného vzorce I se převedou na jiné podle transformací známých ve stavu techniky, a dále, je-li to žádoucí, sloučeniny obecného vzorce I' se převedou na terapeuticky aktivní netoxickou kyselou adiční sůl zpracováním s kyselinou nebo na terapeuticky aktivní netoxickou bázickou adiční sůl zpracováním s bází nebo opačně, kyselá adiční sůl se převede ha volnou bázi zpracováním s bází nebo bázická adiční sůl se převede na volnou kyselinu zpracováním s kyselinou; a je-li to žádoucí, připraví se jejich stereochemicky isomerní formy nebo N-oxidy.
  15. 16. Sloučenina jak je nárokována v nároku 5 pro použití jako léčivo.
  16. 17. Kombinace sloučeniny obecného vzorce I jak je definována v nároku 1 a jiné antiretrovirové sloučeniny.
  17. 18. Kombinace sloučeniny obecného vzorce I' jak je definována v nároku 5 a jiné antiretrovirové sloučeniny.
  18. 19. Kombinace jak je nárokována v nároku 17 nebo 18 pro použití jako léčivo.
  19. 20. Produkt obsahující (a) sloučeninu obecného vzorce I jak je definována v nároku 1 a (b) další antiretrovirovou sloučeninu jako kombinační prostředek pro současné, separátní
CZ20003425A 1998-03-27 1999-03-24 Pyrimidinová sloucenina, použití této slouceniny pro prípravu léciva, farmaceutický prostredek tutoslouceninu obsahující, zpusob prípravy tohoto prostredku a uvedené slouceniny a kombinace a produktuvedenou slouceninu obsahující CZ299380B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7963298P 1998-03-27 1998-03-27
EP98201587A EP0945442A1 (en) 1998-03-27 1998-05-14 Trisubstituted pyrimidine derivatives
EP98203948 1998-11-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20003425A3 true CZ20003425A3 (cs) 2001-02-14
CZ299380B6 CZ299380B6 (cs) 2008-07-09

Family

ID=27239326

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003425A CZ299380B6 (cs) 1998-03-27 1999-03-24 Pyrimidinová sloucenina, použití této slouceniny pro prípravu léciva, farmaceutický prostredek tutoslouceninu obsahující, zpusob prípravy tohoto prostredku a uvedené slouceniny a kombinace a produktuvedenou slouceninu obsahující

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP1245567B1 (cs)
JP (1) JP3507917B2 (cs)
KR (1) KR100699514B1 (cs)
CN (1) CN1214014C (cs)
AP (1) AP1468A (cs)
AT (1) ATE232521T1 (cs)
AU (1) AU751573C (cs)
BG (1) BG64702B1 (cs)
CA (1) CA2324919C (cs)
CZ (1) CZ299380B6 (cs)
DE (1) DE69905306T2 (cs)
DK (1) DK0945443T3 (cs)
EA (1) EA002973B1 (cs)
EE (1) EE04850B1 (cs)
ES (1) ES2193660T3 (cs)
HR (1) HRP20000620B1 (cs)
HU (1) HU230522B1 (cs)
ID (1) ID26291A (cs)
IL (1) IL138669A0 (cs)
MY (1) MY126493A (cs)
NO (1) NO317424B1 (cs)
NZ (1) NZ506679A (cs)
OA (1) OA11492A (cs)
PL (1) PL202675B1 (cs)
PT (1) PT945443E (cs)
SI (1) SI0945443T1 (cs)
SK (1) SK287996B6 (cs)
TR (1) TR200002760T2 (cs)
TW (1) TW531534B (cs)
UA (1) UA72458C2 (cs)
WO (1) WO1999050250A1 (cs)

Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
DE69900297T2 (de) * 1998-07-14 2002-05-02 Basf Ag Akarizid und insektizid wirksame, substituierte Pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2002523498A (ja) 1998-08-29 2002-07-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピリミジン化合物
ATE342892T1 (de) 1998-08-29 2006-11-15 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
KR20010089284A (ko) 1998-10-01 2001-09-29 다비드 에 질레스 화합물
EE05086B1 (et) 1998-11-10 2008-10-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Primidiini derivaadid, nende valmistamismeetod ja kasutamine, farmatseutiline kompositsioon ja selle valmistamismeetod, kombinatsioon ning saadus
JP4535350B2 (ja) * 1998-11-17 2010-09-01 クミアイ化学工業株式会社 ピリミジニルベンズイミダゾール誘導体及び農園芸用殺菌剤
HUP0104171A3 (en) 1998-11-17 2002-04-29 Ihara Chemical Ind Co Pyrimidinylbenzimidazole and triatinylbenzimidazole derivatives, intermediates and use as agricultura/horticultural fungicides
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000049001A2 (en) * 1999-02-16 2000-08-24 E.I. Du Pont De Nemours And Company Phenoxy-, phenylthio-, phenylamino-, benzyloxy-, benzylthio- or benzylaminopyrimidine insectidices and acaricides
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
CZ300293B6 (cs) 1999-03-17 2009-04-15 Astrazeneca Ab Nové amidové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19945982A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
EA005423B1 (ru) 1999-09-24 2005-02-24 Янссен Фармацевтика Н.В. Противовирусные композиции
MXPA02003436A (es) 1999-10-07 2002-08-20 Amgen Inc Inhibidores de triazina cinasa.
GB9924092D0 (en) * 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
WO2001060816A1 (en) 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004888D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
CA2407754C (en) * 2000-05-08 2009-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of hiv replication inhibiting pyrimidines
WO2001085700A2 (en) 2000-05-08 2001-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2419030A1 (en) * 2000-08-08 2002-02-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-pyrimidinamine derivatives, pharmaceutical compositions and related methods
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2432000C (en) 2000-12-21 2011-03-15 Glaxo Group Limited Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
US20040127502A1 (en) 2001-01-31 2004-07-01 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of GAL3 antagonist for treatment of depression
US7081470B2 (en) 2001-01-31 2006-07-25 H. Lundbeck A/S Use of GALR3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
BR0207297A (pt) 2001-02-15 2005-04-19 King Pharmaceuticals Inc Composição farmacêutica em forma sólida e método de preparar uma forma de dosagem sólida de um ingrediente farmaceuticamente ativo
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE493988T1 (de) 2001-07-13 2011-01-15 Btg Internat Ltd Company No 2664412 Pyrimidinderivate enthaltendes medikament
US6958211B2 (en) 2001-08-08 2005-10-25 Tibotech Bvba Methods of assessing HIV integrase inhibitor therapy
JO3429B1 (ar) * 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
US7101569B2 (en) 2001-08-14 2006-09-05 Franz G Andrew Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003032994A2 (de) 2001-10-17 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimidinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
EP1438053B1 (de) * 2001-10-17 2008-09-10 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
ATE375331T1 (de) 2001-11-01 2007-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Amidderivate als inhibitoren der glycogensynthasekinase-3-beta
HUP0402106A3 (en) 2001-11-01 2009-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0402245A3 (en) * 2001-11-01 2010-03-29 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl-aminobenzamide derivatives as glycogen synthase kinase 3betha inhibitors, their use, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
AU2002367172A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2,4-diamino-pyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
AU2003235741B8 (en) 2002-01-07 2009-01-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Deazapurines and uses thereof
TW200302728A (en) 2002-02-01 2003-08-16 Novartis Ag Substituted amines as IgE inhibitors
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7442697B2 (en) 2002-03-09 2008-10-28 Astrazeneca Ab 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with CDK inhibitory activity
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2475764C (en) 2002-03-13 2011-05-31 Janssen Pharmaceutica N.V. New inhibitors of histone deacetylase
MXPA04007776A (es) 2002-03-13 2004-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfonilamino como nuevos inhibidores de histona deacetilasa.
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
DK1534286T3 (da) 2002-07-29 2010-04-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af autoimmune sygdomme med 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser
MXPA05001541A (es) 2002-08-09 2005-04-19 Janssen Pharmaceutica Nv Procedimientos para la preparacion de 4-[[4 -[[4- (2-cianoetenil)- 2, 6-dimetilfenil] amino]-2 -pirimidinil] amino] benzonitrilo.
AU2003288198A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-18 Schering Aktiengesellschaft CHK-,PDK- and AKT-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
WO2004050068A1 (en) 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
PL227577B1 (pl) * 2003-02-07 2017-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Zastosowanie pochodnych pirymidyny do wytwarzania leku do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV oraz kompozycja farmaceutyczna
HRP20050690A2 (en) * 2003-02-07 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv inhibiting 1,2,4-triazines
US7514446B2 (en) 2003-02-20 2009-04-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
CL2004000306A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa.
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0412734A (pt) 2003-07-17 2006-09-26 Tibotec Pharm Ltd processo para preparação de partìculas que contêm um antiviral
RS53109B (en) 2003-07-30 2014-06-30 Rigel Pharmaceuticals Inc. 2,4 PIRIMIDINDIAMINE COMPOUNDS FOR USE IN TREATMENT OR PREVENTION OF AUTOIMMUNE DISEASES
CA2533320A1 (en) * 2003-08-15 2006-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
BRPI0414791A (pt) 2003-09-25 2006-11-21 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de purina inibidores da replicação do hiv
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1728186A2 (en) 2004-03-02 2006-12-06 Virco Bvba Estimation of clinical cut-offs
EP1598343A1 (de) * 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
AU2005266312C1 (en) 2004-07-28 2011-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
AU2005271161B2 (en) 2004-08-10 2011-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting 1,2,4-triazin-6-one derivatives
MX2007003796A (es) 2004-09-30 2007-04-25 Tibotec Pharm Ltd Pirimidinas 5-sustituidas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana.
ATE520672T1 (de) 2004-09-30 2011-09-15 Tibotec Pharm Ltd Hiv-hemmende 5-carbo- oder heterozyklisch substituierte pyrimidine
WO2006035067A2 (en) 2004-09-30 2006-04-06 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
JP5118972B2 (ja) 2004-10-29 2013-01-16 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害性二環式ピリミジン誘導体
WO2006068770A1 (en) 2004-11-24 2006-06-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
PT1856135E (pt) 2005-01-19 2010-02-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Pró-fármacos de compostos 2,4-pirimidinodiamina e suas utilizações
DK1888537T3 (da) * 2005-05-26 2013-12-09 Janssen R & D Ireland Fremgangsmåde til fremstilling af 4[(1,6-dihydro-6-oxo-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril
CA2623374A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Astrazeneca Ab Imidazo [1,2-a] pyridine having anti-cell-proliferation activity
KR101026088B1 (ko) 2005-12-01 2011-03-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 비닐로구스산 유도체
WO2007082874A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
DK2004632T3 (da) * 2006-03-30 2014-06-16 Janssen R & D Ireland Hiv-inhiberende 5-amidosubstituerede pyrimidiner
DE602007009508D1 (de) 2006-03-30 2010-11-11 Little Island Co Cork Hiv-inhibierende 5-(hydroxymethylen- und aminomethylen) substituierte pyrimidine
MX2008016004A (es) 2006-06-15 2009-01-16 Boehringer Ingelheim Int 2-anilino-4-(heterociclo)amino-pirimidinas en calidad de inhibidores de la proteina quinasa c-alfa.
US20070293525A1 (en) 2006-06-15 2007-12-20 Djung Jane F 2-anilino-4-aminoalkyleneaminopyrimidines
US7705034B2 (en) 2006-10-13 2010-04-27 Hoffmann-La Roche Inc. Vinylogous acid derivatives
WO2008051547A1 (en) * 2006-10-23 2008-05-02 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors
RS53588B1 (en) 2006-12-08 2015-02-27 Irm Llc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS
KR20090094073A (ko) * 2006-12-29 2009-09-03 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 Ｈｉｖ를 억제하는 6-치환된 피리미딘
US8318736B2 (en) 2006-12-29 2012-11-27 Janssen R&D Ireland HIV inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
TWI552752B (zh) 2007-10-19 2016-10-11 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 雜芳基化合物及其用途
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2011017079A1 (en) 2009-07-27 2011-02-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation and purification of etravirine and intermediates thereof
GR1007010B (el) 2009-10-08 2010-10-07 Χημικα Και Βιοφαρμακευτικα Εργαστηρια Πατρων Αε (Cbl-Patras), Ινσουλινοειδη πεπτιδια
CN101723904B (zh) * 2009-11-26 2012-02-08 复旦大学 4-氰基二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
CA2812109A1 (en) 2010-09-20 2012-03-29 Kareus Therapeutics, Sa Methods and compositions for treatment of diabetes and dyslipidemia
US8580294B2 (en) 2010-10-19 2013-11-12 International Partnership For Microbicides Platinum-catalyzed intravaginal rings
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
WO2013059572A1 (en) * 2011-10-19 2013-04-25 Assia Chemical Industries Ltd. Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof
CA2864825C (en) * 2012-02-17 2021-01-26 Abbvie Inc. Diaminopyrimidines useful as inhibitors of the human respiratory syncytial virus (rsv)
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
US9914709B2 (en) 2013-06-21 2018-03-13 Yale University Compositions and methods of treating HIV-1 infections using same
CN103483272B (zh) * 2013-09-29 2015-10-21 山东大学 间二芳烃-多取代嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
US9296727B2 (en) * 2013-10-07 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines
US10137031B2 (en) 2013-11-14 2018-11-27 International Partnership For Microbicides, Inc. Combination therapy intravaginal rings
CN106478521A (zh) * 2016-10-11 2017-03-08 武汉工程大学 一种二芳基嘧啶类hiv‑1逆转录酶抑制剂及其制备方法
US10172856B2 (en) 2017-04-06 2019-01-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives as histamine H4 modulators
AU2022323509A1 (en) 2021-08-03 2024-02-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Hiv-1 vaccination and samt-247 microbicide to prevent hiv-1 infection
WO2023220645A1 (en) 2022-05-10 2023-11-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Vaccine for human t-lymphotropic virus-1

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1477349A (en) 1975-09-24 1977-06-22 Ciba Geigy Ag Azo pigments
JPS57203072A (en) * 1981-06-05 1982-12-13 Sankyo Co Ltd 4-anilinopyrimidine derivative, its preparation, antidepressant comprising it as active ingredient
US4659363A (en) * 1983-07-25 1987-04-21 Ciba-Geigy Corporation N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof
JPH0784445B2 (ja) * 1986-12-03 1995-09-13 クミアイ化学工業株式会社 ピリミジン誘導体および農園芸用殺菌剤
JPH0252360A (ja) 1988-08-15 1990-02-21 Fujitsu Ltd 電子写真感光体
JPH02300264A (ja) 1989-05-16 1990-12-12 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジンアゾメチン色素とその製造方法
JPH02308248A (ja) 1989-05-24 1990-12-21 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジン系色素形成カプラーおよび該カプラーを含有するハロゲン化銀カラー写真感光材料
GB9012592D0 (en) * 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
RU2153494C2 (ru) * 1993-10-12 2000-07-27 Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани 1-n-алкил-n-арилпиримидинамины, способ лечения заболеваний, фармацевтическая композиция
JP3691101B2 (ja) 1995-01-24 2005-08-31 三洋電機株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子
JPH0968784A (ja) 1995-08-31 1997-03-11 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
JPH0980676A (ja) 1995-09-13 1997-03-28 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料およびその包装体

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002509920A (ja) 2002-04-02
EA002973B1 (ru) 2002-12-26
EE04850B1 (et) 2007-06-15
KR100699514B1 (ko) 2007-03-26
SK287996B6 (sk) 2012-09-03
EA200000990A1 (ru) 2001-02-26
PL343196A1 (en) 2001-07-30
AP1468A (en) 2005-09-23
DK0945443T3 (da) 2003-06-02
CZ299380B6 (cs) 2008-07-09
ES2193660T3 (es) 2003-11-01
BG104738A (en) 2001-04-30
HK1035901A1 (en) 2001-12-14
AU3599699A (en) 1999-10-18
UA72458C2 (uk) 2005-03-15
KR20060083440A (ko) 2006-07-20
HUP0101204A2 (hu) 2001-10-28
NO317424B1 (no) 2004-10-25
HU230522B1 (hu) 2016-10-28
WO1999050250A1 (en) 1999-10-07
TW531534B (en) 2003-05-11
OA11492A (en) 2004-05-06
HRP20000620A2 (en) 2001-06-30
PT945443E (pt) 2003-06-30
EE200000532A (et) 2002-02-15
ID26291A (id) 2000-12-14
DE69905306D1 (de) 2003-03-20
AP2000001912A0 (en) 2000-09-30
CN1214014C (zh) 2005-08-10
EP1245567B1 (en) 2011-03-02
CN1295564A (zh) 2001-05-16
NZ506679A (en) 2002-11-26
EP0945443B9 (en) 2003-08-13
AU751573B2 (en) 2002-08-22
MY126493A (en) 2006-10-31
ATE232521T1 (de) 2003-02-15
AU751573C (en) 2003-10-09
SI0945443T1 (en) 2003-08-31
TR200002760T2 (tr) 2000-12-21
EP0945443B1 (en) 2003-02-12
HUP0101204A3 (en) 2002-08-28
HRP20000620B1 (en) 2009-07-31
NO20004810D0 (no) 2000-09-26
DE69905306T2 (de) 2003-11-27
NO20004810L (no) 2000-09-26
CA2324919A1 (en) 1999-10-07
EP1245567A1 (en) 2002-10-02
EP0945443A1 (en) 1999-09-29
BG64702B1 (bg) 2005-12-30
JP3507917B2 (ja) 2004-03-15
CA2324919C (en) 2006-10-17
PL202675B1 (pl) 2009-07-31
SK14062000A3 (sk) 2001-06-11
IL138669A0 (en) 2001-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6197779B1 (en) HIV inhibiting pyrimidine derivative
CZ20003425A3 (cs) Pyrimidinové deriváty inhibující HIV
EP1282607B1 (en) Prodrugs of hiv replication inhibiting pyrimidines
EP0945442A1 (en) Trisubstituted pyrimidine derivatives
MXPA00009435A (en) Hiv inhibiting pyrimidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20190324