KR102678538B1 - P70s6 키나제 억제제로서의 2-아미노퀴나졸린 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 p70S6 키나제의 활성을 억제하거나 또는 조정하는 화합물을 제공하며, 화합물은 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 염, 호변이성질체 또는 N-옥시드이다.
Figure 112018042434785-pct00116

여기서,
Y 및 Z 중 1개는 R3이고 다른 것은 Ar2이고;
Q1은 임의로 치환된 C1-8 알킬렌 기이고; 여기서 C1-8 알킬렌 기의 탄소 원자는 시클로프로판-1,1-디일 또는 시클로부탄-1,1-디일 기에 의해 임의로 대체될 수 있고 단 이러한 대체를 함유하는 알킬렌 기 내의 탄소 원자의 총 개수는 8개를 초과하지 않고;
Q2는 결합이거나 또는 임의로 치환된 C1-8 알킬렌 기이고
R1은 수소, NRxRy 및 기 Cy1로부터 선택되고;
Rx 및 Ry는 각각 수소, C1-4 히드로카르빌 또는 히드록시-C1-4 히드로카르빌로부터 선택되거나; 또는 NRxRy는 임의로 치환된 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
Cy1은 임의로 치환된 C-연결된 3 내지 7원 모노시클릭 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고;
R2 및 R4는 각각 수소, 플루오린, 염소, 임의로 치환된 C1-2 알킬 및 임의로 치환된 C1-2 알콕시로부터 선택되고;
R3은 수소, 플루오린, 염소, 임의로 치환된 C1-2 알킬 및 임의로 치환된 C1-2 알콕시로부터 선택되고;
Ar1은 임의로 치환된 모노시클릭 5 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
Ar2는 임의로 치환된 비시클릭 8 내지 11-원 헤테로아릴 기이다.
화합물은 의약, 예를 들어 암, 신경발달 질환 및 신경변성 질환으로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료에 유용하다.

Description

P70S6 키나제 억제제로서의 2-아미노퀴나졸린 유도체
본 발명은 p70S6 키나제의 활성을 억제하거나 또는 조정하는 화합물, 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 화합물의 치료 용도에 관한 것이다.
효소인 p70S6 키나제 (또한 p70S6K, p70S6K1, pS6K, S6K, S6K1로 공지됨)는 세린-트레오닌 키나제이고 AGC 패밀리의 구성원이다. 이는 포스파티딜이노시톨 3 키나제 (PI3K)/AKT/ 포유동물 라파마이신 표적 (mTOR) 신호전달 경로의 하류 이펙터이고 p70S6K는 성장 인자 예컨대 IGF-I, EGF, TGF-[알파] 및 HGF에 반응하여 인산화 및 활성화를 겪는다.
p70S6K의 활성화는 다시 리보솜 단백질 S6 (RPS6), eIF4B 및 eEF2K를 포함한 단백질 번역에 수반되는 다수의 단백질을 인산화시킨다. 이것의 순 효과는 세포에서 단백질 합성의 증가로 이어지는 번역을 촉진하는 것이다. 높은 수준의 단백질 합성이 세포 증식에 요구된다. 또한 p70S6K는 세포의 유사분열 주기에서 필수적인 역할을 갖는 것으로 밝혀졌다 (Lane et al., Nature, 1993, 363(6425):170-2).
키나제 p70S6K는 인간 종양 세포에서 구성적으로 활성화되는 것으로 밝혀졌으며, 이는 종양 세포 증식으로 이어진다. mTOR/p70S6K 경로의 억제는 종양 세포 증식의 감소 및 종양 세포 아폽토시스의 증가로 이어지는 것으로 밝혀졌다 (Pene et al. (2002) Oncogene 21, 6587 및 Le et al. (2003) Oncogene 22, 484). p70S6K 활성의 억제는 따라서 암의 치료에 대한 매력적인 접근법을 제시할 것이다.
mTOR/p70S6K 경로는 신세포 암종에서 활성화되는 것으로 밝혀졌고, CCI-779에 의해 억제된다 (Robb, V. A.; Karbowniczek, M.; Klein-Szanto, A. J.; Henske, E. P. J Urol 2007, 177, 346-52). 게다가, 종양이 높은 수준의 인산화 p70S6K를 발현하는 다형성 교모세포종을 갖는 환자는 CCI-779를 사용한 치료로부터 이익을 얻는 것으로 밝혀졌다 (Galanis et al. J. Clin . Oncol . 2005, 23, 5294-304).
게다가, mTOR 억제제 CCI-779의 투여 후 질환 진행까지의 시간과 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에서의 p70S6K 활성의 억제 사이의 유의한 선형 연관은 문헌 [Peralba et al. [(2003) Clinical Cancer Research 9, 2887]]에 의해 신세포 암종 환자에서 보고되었다. 이는 p70S6K의 활성이 이 설정에서 질환의 유도자이고 p70S6K 활성이 잠재적으로 임상적 바이오마커로서 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.
p70S6K를 코딩하는 유전자 RPS6KB1은 염색체 영역 17q23에 국재화되어 있고 이 영역은 유방암에서 증폭된다 (Cancer Res. (1999) 59: 1408-11 Localization of pS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer). 이는 p70S6K 단백질의 과다-발현으로 이어지고 증폭과 불량한 예후 사이의 통계적으로 유의한 연관이 유방암 환자에서 관찰되었다 (Detecting activation of ribosomal protein S6 kinase by complementary DNA and tissue microarray analysis. J. Natl. Cancer Inst. 2000; 92:1252-9).
게다가, 문헌 [Belletti et al.]은 S6K1이 수술 후 생존 및 유방암의 재발을 매개한다는 것을 공개하였다 (Mol Oncol. 2014 May; 8(3):766-80).
P70S6K는 난소암의 이동 및 침습에서 역할을 갖는다 (p70 S6 kinase in the control of actin cytoskeleton dynamics and directed migration of ovarian cancer cells, Oncogene (2011), 1-13). 게다가, p70S6K가 고도로 공격적인 삼중-음성 유방암 세포의 침습, 이동 및 전이에 역할을 갖는다는 것이 밝혀졌다 (Targeting p70S6K Prevented Lung Metastasis in a Breast Cancer Xenograft Model, Akar et al., Molecular Cancer Therapeutics (2010), 9 (5), 1180 및 Hung et al., S6K1 promotes invasiveness of breast cancer cells in a model of metastasis of triple-negative breast cancer, Am. J. Transl, Res. 2014 Jul 18;6(4):361-76).
게다가, 림프관평활근종증 (LAM)은 리프레서 복합체인 결절성 경화증 복합증 (TSC)의 돌연변이 불활성화로 인한 PI3K/Akt/mTOR/p70S6K 축의 과다-활성화에 의해 전형화된 질환이다. LAM 세포는 또한 전이성이며, 이는 폐에서 전이를 일으킨다.
LAM은 거의 독점적으로 여성의 희귀 파괴성 폐 질환이고, 투베린-널 세포의 전이와 연관된다 (Taveira-DaSilva et al. (2006). Cancer Control. 2006; 13:276-285). 전이성 병변은 폐, 신장 및 림프절을 포함한 원위 기관에서 발생하며, 이는 중증 및 쇠약 질환 부담을 나타낸다.
LAM은 산발성으로 또는 우성 상염색체 유전성 장애인 결절성 경화증 복합증 (TSC)의 징후로서 발생한다 (http://www.orpha.net에서의 전문가 리뷰). LAM 및 TSC 장애는 종양 억제자 TSC1 또는 TSC2에서의 돌연변이를 무효화시키는 것을 특징으로 하며 이는 mTOR 및 S6K1의 과다 활성화로 이어진다. 이는 다시 LAM 세포의 세포 성장 & 증식을 유도한다 (Holz et al. (2014), Cell Cycle 2014; 13:371 - 382). S6K1은 또한 다른 암: 유방암 (Akar et al. (2010), Mol Cancer Ther; 9(5)) 및 난소암 (Wong et al. (2011), Oncogene (2011) 30, 2420-2432)에서 전이를 촉진하는 것으로 공지되어 있다. S6K1에 대한 LAM 세포의 의존성, 및 전이 과정에서 S6K1의 가능한 역할의 의존성으로 인해, S6K1 억제제는 LAM에 대한 질환-조절 특성을 가질 것으로 예상된다.
산발성 LAM은 125,000명 출생 중 대략 1명의 유병률을 갖는 반면 TSC로부터 발생하는 폐 LAM은 15,000명 출생 중 대략 1명의 유병률을 갖는다 (인터넷 희귀 질환 데이터베이스로부터의 도면, http://www.orpha.net). LAM에 대한 어떠한 승인된 요법도 존재하지 않고 따라서 LAM은 현재 고아 질환으로서 분류되어 있다.
p70S6K가 번역을 촉진한다는 것을 고려하여, p70S6K는 과도한 단백질 합성에 의존하는 질환의 병리상태에서 결정적인 역할을 갖는다는 것으로 공지되어 있다 (예를 들어, 유약 X 증후군, 문헌 [Genetic Removal of p70 S6 Kinase 1 Corrects Molecular, Synaptic, and Behavioral Phenotypes in Fragile X Syndrome Mice. Klann et al., Neuron, Volume 76, Issue 2, p325-337, 18 October 2012]). 게다가, p70S6K는 종양원성 단백질 예컨대 c-Myc의 합성을 수반하는 암 예를 들어 췌장암의 병리상태에 역할을 갖는다 (The mTORC1/S6K1 Pathway Regulates Glutamine Metabolism through the eIF4B Dependent Control of c-Myc Translation, Blenis et al., Current Biology, Volume 24, Issue 19, p2274-2280, 6 October 2014). 이들 상태의 치료를 위해, 과도한 단백질 합성을 교정하기 위해 경구로 생체이용가능한 p70S6K 억제제를 사용하는 것이 유리할 것이다.
P70S6K는 다수의 뇌암의 병리상태에 연루되었다. 이러한 상태는
● 신체의 다른 곳에서의 암으로부터 발생하는 뇌 전이, 예를 들어 유방암 예컨대 삼중-음성 유방암으로부터 발생하는 뇌 전이 (Distant metastasis in triple-negative breast cancer. Neoplasma 2013; 60: 290-294)
● 전이성 유방암으로부터의 뇌 전이 (중추 신경계 또는 뇌 전이는 통상적으로 전이성 유방암 환자의 10-16%에서 발생하고 참담한 예후와 연관됨 - 문헌 [Breast Dis . 2006-2007; 26:139-47] 참조).
● 신경교종 및 교모세포종 (S6K1 Plays a Key Role in Glial Transformation, Cancer Research (2008), 68(16), 6516-6523)
을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다
게다가, p70S6K 억제제는 p70S6K 신호전달에 의존성인 하기 암을 치료하는 데 특히 유용할 수 있다:
● 방광암
● 유방암
● 결장-직장 암 (CRC)
● 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)
● 담낭암
● 신경교종 및 교모세포종
● 두경부암
● 간세포성 암종
● 인간 후각 신경모세포종
● 백혈병
● 림프종
● 비인두 암종
● 신경내분비 암
● 비소세포 폐암 (NSCLC)
● 소세포 폐암
● 난소암
● 췌장암
● 크롬친화세포종
● 신세포 암종 (RCC)
● 편평 세포 암종
● 전이, 예를 들어 골 전이 및 폐 전이.
P70S6K는 또한 다수의 신경발달 질환의 병리상태에서 결정적인 역할을 갖는다 (다수가 문헌 [The Autistic Neuron: Troubled Translation?. Bear et al., Cell 135, October 31, 2008]에 참조됨). 특히, 이들 질환은 P70S6K에 의해 유도되는 과도한 단백질 합성에 의해 유발된다. 이러한 상태는
● 과도한 수준의 p70S6K 활성에 의해 유발되는 희귀 신경발달 질환인 유약 X 증후군
● 자폐증 및 자폐증 스펙트럼 장애
● 유약 X-연관 진전/운동실조 증후군 (FXTAS)
● 안젤만 증후군
● 결절성 경화증
● PTEN 과오종 증후군
● MECP2 중복 증후군
● 신경섬유종증
● 알츠하이머병 ((1) 문헌 [Oddo et al., Reducing Ribosomal Protein S6 Kinase 1 Expression Improves Spatial Memory and Synaptic Plasticity in a Mouse Model of Alzheimer's Disease, The Journal of Neuroscience, October 14, 2015, 35(41):14042-14056] 및 (2) 문헌 [Genetic reduction of mammalian target of rapamycin ameliorates Alzheimer's disease-like cognitive and pathological deficits by restoring hippocampal gene expression signature, Journal of Neuroscience (2014), 34(23), 7988-7998] 참조)
● 다운 증후군 (mTOR Hyperactivation in Down Syndrome Hippocampus Appears Early During Development, Journal of Neuropathology & Experimental Neurology (2014), 73(7), 671-683)
을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다
PTEN 과오종 증후군
PTEN 과오종 종양 증후군 (PHTS)은 종양 억제자 PTEN에서의 배선 돌연변이와 연관된 4개의 주요 임상적으로 특징적인 증후군을 포괄한다. 이들 대립유전자 장애, 코우덴 증후군, 바나얀-릴리-루발카바 증후군, 프로테우스 증후군, 및 프로테우스-유사 증후군은 과오종의 형성 (갑상선, 유방, 및 자궁내막의 양성 및 악성 종양)으로 이어지는 비조절된 세포 증식과 연관된다 (Genetics in Medicine (2009) 11, 687-694). PTEN의 부재는 인산화 Akt의 하향-조절의 상실로 이어지며 이는 다시 해당 세포의 체크되지 않은 생존, 성장 및 증식을 가능하게 한다. S6K1이 Akt의 핵심 이펙터이기 때문에, S6K1 억제제는 암의 성장을 제어함에 있어서 유용성을 가질 수 있다. PHTS의 유병률은 현재 알려져 있지 않다.
제1형 신경섬유종증
제1형 신경섬유종증은 피부색의 변화 (색소침착) 및 피부, 뇌, 및 다른 신체 부위에서의 신경을 따른 종양의 성장을 특징으로 하는 상태이다. 이러한 상태의 징후 및 증상은 이환된 사람들 중에서 광범위하게 달라진다. 제1형 신경섬유종증을 갖는 대부분의 성인은, 피부 상에 또는 피부 바로 아래에 통상적으로 위치하는 비암성 (양성) 종양인 신경섬유종이 발생한다. 이들 종양은 또한 척수 주위의 신경에 또는 신체 내의 다른 곳의 신경을 따라 발생할 수 있다. 제1형 신경섬유종증을 갖는 일부 사람들은 신경을 따라 성장하는 암성 종양이 발생한다. 청소년기 또는 성인기에 통상적으로 발생하는 이들 종양은 악성 말초 신경초 종양으로 불린다. 제1형 신경섬유종증을 갖는 사람들은 또한 뇌 종양 및 혈액-형성 조직의 암 (백혈병)을 포함한 다른 암이 발생할 증가된 위험을 갖는다.
제1형 신경섬유종증은 전세계에서 3,000 내지 4,000명 중 1명의 사람에서 발생하고 현재 수술이 주요 치료 옵션이며; 이는 어떠한 표적화 요법도 존재하지 않기 때문에 고아 질환으로 분류되어 있다 (http://ghr.nlm.nih.gov/condition/neurofibromatosis-type-1).
NF1 유전자에서의 돌연변이는 제1형 신경섬유종증을 유발한다. NF1 유전자는 뉴로피브로민 단백질을 생산하기 위한 지침을 제공한다. 이 단백질은 신경 세포 및 신경을 둘러싼 특화 세포 (핍지교세포 및 슈반 세포)를 포함한, 많은 세포에서 생산된다. 뉴로피브로민은 종양 억제자로서 작용한다. NF1 유전자에서의 돌연변이는 세포 성장 및 분열을 조절할 수 없는 비-기능적 버전의 뉴로피브로민의 생산으로 이어진다. 그 결과, 종양 예컨대 신경섬유종은 신체 전체에 걸쳐 신경을 따라 형성될 수 있다. S6K1 억제제는 뉴로피브로민 단백질 및 종양의 성장에 필수적인 다른 단백질의 생산을 약화시킴으로써 돌연변이된 NF1 유전자를 발현하는 세포의 성장을 제어할 수 있다.
신경계 질환에서 P70S6의 역할
P70S6K는 또한 다수의 신경발달 질환의 병리상태에서 결정적인 역할을 갖는다 (다수가 문헌 [The Autistic Neuron: Troubled Translation?. Bear et al., Cell 135, October 31, 2008]에 참조됨). 특히, 이들 질환은 P70S6K에 의해 유도되는 과도한 단백질 합성에 의해 유발된다.
정확한 번역 제어 (단백질 합성)가 뇌의 신경학적 과정 예컨대 장기-지속 시냅스 가소성 및 장기 기억의 형성에 절대적으로 요구된다는 것이 널리 공지되어 있다. 더욱이, 번역 제어에서 변경은 발달 장애, 신경정신 장애, 및 신경변성 질환을 포함한, 인간 신경계 장애의 통상적인 병리생리학적 특색이다. 게다가, 번역 제어 메카니즘이 뇌를 관통하는 소분자에 의한 변형에 감수성이라는 것이 공지되어 있다 (Klann and Santini, Dysregulated mTORC1-dependent translational control: from brain disorders to psychoactive drugs, Front. Behav. Neurosci., 08 November 2011, doi: 10.3389/fnbeh.2011.00076).
S6K1은 번역 개시 뿐만 아니라 단백질 생산을 유도하는 다양한 기질의 인산화 및 활성화에서의 그의 역할을 통한 단백질 생합성의 마스터 조절제로서 널리 공지되어 있다 (eIF4B, PDCD4, SKAR, eEF2K, RPS6 - 검토를 위해 문헌 [Ma and Blenis, Nature Reviews Molecular Cell Biology 10, 307-318 (May 2009), doi:10.1038/nrm2672] 참조).
하기 장애는 관찰된 병리상태와 연관된 단백질 번역의 조절에서의 기저 이상에 의해 전형화된다. 과도한 단백질 번역을 감소시킴으로써 작용하는 S6K1 억제제는 따라서 이러한 장애에서 요법으로서의 유용성을 가질 수 있다.
특정 장애를 하위-군으로 분류하는 것이 가능하다: (1) 신경발달 장애 (2) 신경변성 질환. 각 하위-부류 내에서 장애는 통상적인 주제에 의해 연관된다:
1. 신경발달 장애
신경발달 장애는 생애 처음 20년 동안 뇌의 비정상적 발달에 의해 유발되는 질환으로서 정의된다. 단일-유전자 돌연변이를 특징으로 하는 이들 장애의 하위군을 정의하는 것이 가능하다. 여러 이들 장애의 흔한 분자 이상은 기능-상실 돌연변이 및/또는 통상적으로 mTORC1 신호전달 경로를 억제하는 단백질을 코딩하는 유전자의 결실이다. 이들 장애는 하기에 열거된다.
유약 X 증후군
유약 X 증후군 (FXS)은 학습 불능 및 인지 장애를 포함한 다양한 발달 문제를 유발하는 유전적 상태이다. 통상적으로, 남성이 여성보다 이 장애에 의해 보다 더 심하게 이환되며, 이는 상태가 X-염색체를 통해 유전된다는 사실에 기인한다. 이환 개체는 통상적으로 2세 즈음에 말하기 및 언어의 발달이 지연되었다. FXS를 갖는 대부분의 남성은 경도 내지 중등도 지적 장애를 갖는 반면, 이환 여성의 약 3분의 1이 지적 장애를 갖는다. FXS를 갖는 소아는 또한 불안 및 과다활동 행동 예컨대 꼼지락거림 또는 충동적 행위를 가질 수 있다. 이들은 주의력 결핍 장애 (ADD)를 가질 수 있으며, 이는 주의력을 유지하는 능력의 손상 및 특정한 과제에 집중하는 것에 대한 어려움을 포함한다. FXS를 갖는 개체의 약 3분의 1은 의사소통 및 사회적 상호작용에 영향을 미치는 자폐증 스펙트럼 장애의 특색을 갖는다. 발작은 FXS를 갖는 남성의 약 15 퍼센트 및 여성의 약 5 퍼센트에서 발생한다. FXS를 갖는 대부분의 남성 및 약 절반의 여성은 연령에 따라 보다 명백해지는 특징적인 신체적 특색을 갖는다. 이들 특색은 길고 좁은 얼굴, 큰 귀, 돌출된 턱 및 이마, 비정상적으로 유연한 손가락, 편평족, 및 남성에서는 사춘기 이후의 비대해진 고환 (대고환증)을 포함한다. FXS는 대략 4,000명 중 1명의 남성 및 8,000명 중 1명의 여성에서 발생한다.
Fmr1 유전자에서의 돌연변이는 FXS를 유발한다. Fmr1 유전자는 유약 X 정신 지체 1 단백질 또는 FMRP로 불리는 단백질을 생산하기 위한 지침을 제공한다. 이 단백질은 다른 단백질의 생산을 조절하는 것을 돕고 신경 세포 사이의 특화된 연결인 시냅스의 발달에서 역할을 한다. 시냅스는 신경 임펄스를 전달하는 데 중요하다.
FXS의 거의 모든 사례는 Fmr1 유전자에서, CGG 삼중 반복부로 공지된 DNA 절편에서의 돌연변이에 의해 유발된다. 통상적으로, 이 DNA 절편은 5 내지 44회 (보다 통상적으로 29 또는 30회)의 범위로 반복된다. 그러나 FXS를 갖는 사람들에서, CGG 절편은 200회 초과로 반복된다. 비정상적으로 확장된 CGG 절편은 Fmr1 유전자를 턴 오프 (침묵)시키며, 이는 유전자가 FMRP를 생산하지 못하게 한다.
FMRP는 단백질 번역의 리프레서이다. FMRP의 상실 또는 부족을 경험하는 FXS 환자의 경우에, 어떠한 번역의 억제도 존재하지 않으며, 이는 FMRP에 의해 통상적으로 제어되는 일련의 단백질의 과도한 생산으로 이어진다. 다수의 이들 단백질은 뉴런에서 발현되고 시냅스 가소성 (기억 형성, 학습, 정보 저장 능력)을 제어한다. 이들 단백질의 생산의 제어의 결핍은 FXS 환자에서 관찰되는 신경병리학적 상태로 이어진다. 문헌 [Klann et al.]은 S6K1이 이들 단백질의 과도한 번역에서 중추적 역할을 갖고 S6K1의 유전자 녹-아웃이 FXS의 마우스 모델에서 표현형의 교정을 일으켰다는 것을 공개하였다 (Genetic Removal of p70 S6 Kinase 1 Corrects Molecular, Synaptic, and Behavioral Phenotypes in Fragile X Syndrome Mice. Neuron 76, 325-337, 2012). 본원에 기재된 S6K1 억제제가 또한 뉴런에서 단백질 합성을 약화시키는 능력을 가지며, 이는 FXS의 마우스 모델에서 이상 표현형의 교정으로 이어진다는 것이 결정되었다.
게다가, 문헌 [Tassone et al. (Genes, Brain and Behavior (2012), doi: 10.1111/j.1601-183X.2012.00768.x)]은 인간 FXS 환자의 혈액으로부터 단리된 백혈구가 보다 높은 수준의 인산화 (활성화) p70S6K 및 또한 보다 높은 수준의 인산화 RPS6 (S6K1의 직접 기질)을 나타내었다는 것을 공개하였다. 이는 p70S6K가 인간 FXS 환자에서 보다 고도로 활성화된다는 것을 확인하고 질환을 교정하기 위해 p70S6K 활성을 억제하는 개념을 지지한다. 게다가, 이는 임상에서 p70S6K 억제제의 약역학 효과를 평가하기 위한 가능한 임상적 바이오마커를 나타낸다.
유약 X-연관 진전/운동실조 증후군 (FXTAS)
유약 X-연관 진전/운동실조 증후군 (FXTAS)은 성인-발병 진행성 의도 진전 및 보행 운동실조를 특징으로 하는 희귀 신경변성 장애이다. 이는 X-연관 유전 장애이고 이에 따라, 질환은 주로 남성을 이환시킨다 (Orphanet rare disease database, http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=EN).
유병률은 100,000명 중 1-9명의 개체로 추정된다. 남성에서 진전 및/또는 운동실조의 발병의 연령은 약 60세이다. 임상 제시는 의도 진전, 진행성 소뇌 보행 운동실조, 전두 실행 기능장애, 인지 저하, 말초 신경병증, 및 자율신경실조증을 포함한 우세한 징후와 함께 변할 수 있다. 다른 징후는 경도 파킨슨증 및 정신 징후 (우울증, 불안 및 초조)를 포함하며 이는 치매로 진행할 수 있다. 보인자 여성은 일반적으로 남성보다 덜 중증인 징후를 갖지만 또한 원발성 난소 기능부전, 만성 근육 통증, 및 갑상선기능저하증의 증가된 위험을 갖는다. FXTAS는 Fmr1 유전자의 치환 범위에서의 CGG 트리뉴클레오티드 반복부 확장 (55-200개 반복부)에 의해 유발된다. 기저 병리학적 메카니즘을 표적화하는 FXTAS에 대한 어떠한 특정한 치료도 존재하지 않으며; FXTAS는 따라서 고아 질환으로 분류된다. CGG 트리뉴클레오티드 반복부 확장은 종종 단백질 번역의 리프레서인 FMRP 단백질의 감소된 수준으로 이어진다. 이는 S6K1 억제제의 사용에 의해 상쇄될 수 있는 과도한 단백질 번역으로 이어진다.
자폐증 및 자폐증 스펙트럼 장애
자폐증 스펙트럼 장애 (ASD) 및 자폐증은 뇌 발달의 복합 장애의 군에 대한 용어이다. 장애는 사회적 상호작용, 언어적 및 비언어적 의사소통에서의 어려움 및 반복적 행동을 특징으로 한다. 표제가 정신 장애의 진단적 및 통계적 매뉴얼(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) (DSM-5)인 2013년의 공개는 모든 자폐증 장애를 ASD의 하나의 포괄적 진단으로 합하였다. 이전에, 이들은 자폐 장애, 소아기 붕괴성 장애, 상세불명의 전반적 발달 장애 (PDD-NOS) 및 아스퍼거 증후군을 포함하는 별개의 하위유형으로서 인식되었다. 미국 질병 관리 예방 센터 (CDC)는 68명 중 약 1명의 미국 소아를 자폐증 스펙트럼으로 확인한다. 연구는 또한 자폐증이 소녀보다 소년 중에서 4 내지 5배 더 흔하다는 것을 나타낸다. 추정치 42명 중 1명의 소년 및 189명 중 1명의 소녀가 미국에서 자폐증으로 진단된다. 전체적으로, ASD는 미국에서 3백만명 초과의 개체 및 전세계적으로 수천만명을 이환시킨다 (Autism Speaks website, http://www.autismspeaks.org/). 더욱이, 정부 자폐증 통계는 유병률이 증가하고 있다는 것을 시사한다. 유약 X 증후군 (FXS)은 지적 장애의 가장 흔한 유전적 원인 및 전세계적으로 자폐증의 가장 흔한 공지된 원인이다 (Penagarikano et al. (2007). The pathophysiology of Fragile X Syndrome. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 8, 109-129). FXS와 자폐증 사이의 이 원인적 연관은 FXS를 치료하는 데 효능을 나타내는 S6K1 억제제가 또한 자폐증 및 ASD의 치료에 유용할 수 있다는 것을 나타낸다.
안젤만 증후군
안젤만 증후군 (AS)은 통상적으로 유아에서 진단되는 신경유전 장애이고 발달 지체, 중증 지적 장애, 말하기 부재, 행복한 태도를 갖는 과도한 행동, 운동 장애, 및 간질을 특징으로 한다. AS는 염색체 15의 다양한 이상에 의해 유발될 수 있는 결핍 UBE3A 유전자 발현에 의해 유발된다 (Dan, B., Angelman syndrome: Current understanding and research prospects. Epilepsia, 2009. 50(11): p. 2331-2339). 정확하게 공지되어 있지는 않지만, 소아 및 청년 중 AS의 유병률은 1/10,000 내지 1/20,000이며 이는 AS를 희귀 질환으로서 규정한다. E3 유비퀴틴 리가제 UBE3A에서의 돌연변이가 AS에서 확인되었으며, 이는 유비퀴틴-의존성 단백질 전환이 이 장애에서 손상되었을 수 있으며, 이는 아마도 상승된 시냅스 단백질 수준으로 이어질 수 있다는 것을 시사한다 (Jiang and Beaudet, 2004). 게다가, S6K1 억제가 안젤만 증후군의 마우스 모델에서 해마 시냅스 가소성 및 학습을 개선시킬 수 있다는 것이 개시되어 있다 (Cellular and Molecular Life Sciences pp 1-12). S6K1 키나제 억제제는 시냅스 단백질 수준의 번역을 감소시킴으로써 그의 영향을 발휘할 것이다.
결절성 경화증 복합증
결절성 경화증 복합증은 신체의 많은 부분에서 다수의 비암성 (양성) 종양의 성장을 특징으로 하는 유전 장애이다. 이들 종양은 피부, 뇌, 신장, 및 다른 기관에서 발생할 수 있으며, 이는 일부 경우에 유의한 건강 문제로 이어진다. 결절성 경화증 복합증은 또한 발달 문제를 일으키고, 상태의 징후 및 증상은 사람마다 다르다.
결절성 경화증 복합증은 종종 뇌에 영향을 미치며, 발작, 행동 문제 예컨대 과다활동 및 공격, 및 지적 장애 또는 학습 문제를 일으킨다. 일부 이환된 소아는 상기 기재된 바와 같이 의사소통 및 사회적 상호작용에 영향을 미치는 발달 장애인 자폐증의 특징적 특색을 갖는다. 양성 뇌 종양은 또한 결절성 경화증 복합증을 갖는 사람들에서 발생할 수 있으며; 이들 종양은 심각하거나 또는 생명을 위협하는 합병증을 일으킬 수 있다. 결절성 경화증 복합증은 6,000명 중 약 1명의 사람을 이환시킨다 (http://ghr.nlm.nih.gov/condition/tuberous-sclerosis-complex).
TSC1 또는 TSC2 유전자에서의 돌연변이는 결절성 경화증 복합증을 일으킬 수 있다. TSC1 및 TSC2 유전자는 각각 단백질 하마틴 및 투베린을 생산하기 위한 지침을 제공한다. 이들 단백질은 PI3K 경로의 신호전달 네트워크에 수반되고 종양 억제자로서 작용하며, Rheb-GTP를 통해 mTOR의 활성화를 억제한다. TSC1 또는 TSC2가 돌연변이되는 경우 이는 종양 억제자 기능의 상실로 이어지며, 이는 mTOR 과다-활성화로 이어진다.
중요하게는, mTORC1 억제제 라파마이신은 TSC2 이형접합 녹아웃 마우스에서 학습 및 기억 결함을 호전시키는 데 효과적인 것으로 밝혀졌으며 (Ehninger et al., 2008b), 이는 비제어된 mTORC1 신호전달이 행동 이상에 수반되는 코어 분자 메카니즘이라는 것을 시사한다.
mTOR의 기능적 이펙터 중 하나는 S6K1이며; 따라서, S6K1 기능을 억제하는 것은 질환에서 호전 효과를 가질 수 있다.
MECP2 중복 증후군
MECP2 중복 증후군은 X-연관 패턴으로 유전되는 유전적 상태이고 거의 독점적으로 남성에서 발생한다. 이는 중등도 내지 중증 지적 장애를 특징으로 한다. 이 상태를 갖는 대부분의 사람들은 또한 영아기에서의 약한 근긴장도, 섭식 곤란, 말하기 불량 또는 부재, 치료로 개선되지 않을 수 있는 발작 또는 근육 강직 (경직)을 갖는다. MECP2 중복 증후군을 갖는 개체는 운동 기능 예컨대 앉기 및 걷기의 발달이 지연되었다. MECP2 중복 증후군을 갖는 많은 개체는 재발성 호흡기도 감염을 갖는다. 이들 호흡기 감염은 이환 개체에서 사망의 주요 원인이며, 거의 절반이 25세 즈음에 사망한다. MECP2 중복 증후군의 유병률은 공지되어 있지 않으며; 대략 120명의 이환 개체가 과학 문헌에서 보고되었다. MECP2 중복 증후군은 MECP2 유전자의 중복으로 인해 발생하며 이는 뇌에서 MeCP2 단백질의 과도한 생산으로 이어진다. MeCP2는 다른 유전자의 발현의 조절자이다. MeCP2가 정상 뇌 기능에 중요하지만, 과량은 표적 유전자의 비정상적 조절로 이어질 수 있다 (http://ghr.nlm.nih.gov/condition/mecp2-duplication-syndrome). S6K1 억제제는 번역의 전반적 약화를 통해 MeCP2 단백질의 생산을 감소시킬 수 있고 이 질환에서 치료적 개입으로서 유용성을 가질 수 있다.
다운 증후군
또한 21번 삼염색체증으로 공지된 다운 증후군 (DS) 또는 다운 증후군은 염색체 21의 제3 카피의 모두 또는 일부의 존재에 의해 유발된 유전 장애이다 (Patterson, D (Jul 2009). "Molecular genetic analysis of Down syndrome." Human Genetics 126 (1): 195-214). 이는 전형적으로 신체적 성장 지연, 특징적 얼굴 특색, 및 경도 내지 중등도 지적 장애와 연관된다. DS는 인간에서 가장 흔한 염색체 이상이며, 이는 매년 태어나는 1000명당 약 1명의 영아에서 발생한다 (Weijerman, ME; de Winter, JP (Dec 2010). "Clinical practice. The care of children with Down syndrome". European journal of pediatrics 169 (12): 1445-52).
최근 공개는 mTOR 과다-활성화가 발달의 초기 단계에 DS에서 역할을 한다는 것을 확인하였다. 대조군 (비-DS) 해마에서 인산화 S6은 단지 태아기에서만 검출되었으며; 이는 출생 2개월 후에 검출불가능하게 되었다. 반대로, DS 환자의 경우, 인산화 S6 및 인산화 S6 키나제가 태아기에 검출되고 출생후 발달 전체에 걸쳐 지속되었다. 이는 대조군과 비교하여 DS 해마에서 인산화 S6 단백질 (RPS6), 인산화 p70S6K, 인산화 진핵 개시 인자 4E 결합 단백질 1, 및 인산화 mTOR의 증가된 발현과 연관되었다 (J Neuropathol Exp Neurol. 2014 Jul;73(7):671-83). 게다가, mTOR 억제제 예컨대 라파마이신 또는 다른 라파로그가 DS와 연관된 인지 결핍을 치료하는 데 유용성이 있을 수 있다는 것이 제안되었다 (CNS Neurol Disord Drug Targets. 2014 Feb;13(1):34-40). S6K1이 S6 단백질의 인산화 및 활성화를 제어하기 때문에, S6K1 억제제는 DS 환자에서 과다-활성화 mTOR 신호전달을 상쇄하는 데 치료 유용성이 있을 수 있다.
2. 신경변성 질환
알츠하이머병
알츠하이머병 (AD)의 임상 증상은 점진적 기억 상실 및 후속적 치매, 및 노인성 플라크 및 신경원섬유 엉킴의 신경병리학적 침착을 포함한다. AD는 치매의 사례의 60% 내지 70%를 차지한다 (Burns, A; Lliffe, S (5 February 2009). "Alzheimer's disease." BMJ (Clinical research ed.) 338: b158). 이는 파괴적이고 상대적으로 널리 퍼진 질환이며 - 2010년 시점에, 전세계적으로 2천1백만 내지 3천5백만명의 사람들이 AD를 가졌다 ("Survival in dementia and predictors of mortality: a review". International journal of geriatric psychiatry 28 (11): 1109-24).
분자 수준에서, AD는 (1) 인간 뇌에서 세포외 아밀로이드 플라크 형태로의 아밀로이드 β-펩티드 (Aβ)의 진행성 축적 및 (2) 타우 과인산화와 연관된다. 최근 공개는 PI3K/ mTOR 신호전달 경로를 질환의 발병기전에 연루시켰다. 예를 들어, 널리 사용되는 AD의 동물 모델인 Tg2576 마우스에서의 mTOR 단백질의 유전자 녹-아웃은 동물에서 아밀로이드-β 침착을 억제하고 기억 결핍을 구출하는 것으로 밝혀졌다 (J. Neurosci. 2014 Jun 4;34(23):7988-98). 게다가, 인간 AD 환자로부터의 사후 뇌 조직의 시험은 mTOR 신호전달의 변경 및 자가포식이 AD의 초기 단계에 발생하며, 이는 Aβ (1-42) 수준의 유의한 증가 및 PI3K/Akt/mTOR 경로의 과다-활성화로 이어진다는 것을 강조하였다 (J. Neurochem. 2015 Jan 27). mTOR 하류 표적인 S6K1의 발현 수준은 이들 샘플에서 증가되었으며 이는 S6K1 억제제에 의한 치료적 개입이 아밀로이드 β 단백질의 합성을 제어하는 것 및 mTOR로부터 신호전달을 약화시키는 것에 유용성이 있을 수 있다는 것을 시사한다. 게다가, 증가된 수준의 인산화 mTOR 및 S6K1이 또한 AD의 모델인 이중 APP/PS1 트랜스제닉 마우스의, AD로 이환된 일부 뇌 영역, 예컨대 피질에서 발견되었다 (Lafay-Chebassier et al., 2005).
게다가, 문헌 [Oddo et al. (Reducing Ribosomal Protein S6 Kinase 1 Expression Improves Spatial Memory and Synaptic Plasticity in a Mouse Model of Alzheimer's Disease, The Journal of Neuroscience, October 14, 2015, 35(41):14042-14056)]은 하기 결론을 지지하는 데이터를 공개하였다: (1) S6K1 활성은 AD 환자의 뇌에서 상향조절됨 (2) AD의 마우스 모델에서, 뇌에서의 S6K1 활성은 또한 대조군보다 더 높음 (3) AD 모델 마우스에서 (반수체결핍을 통한) S6K1의 유전자 감소는 (1) 시냅스 가소성 및 공간 기억 결핍을 개선시키고, (2) AD의 핵심 신경병리학적 특징인, 아밀로이드-B (AB)의 축적 및 포스포-타우/ 총 타우 수준을 감소시켰음. 이 검증은 소분자 S6K1 억제제를 통한 S6K1 활성의 조작이 AD에서 유효한 치료 접근법일 수 있다는 가설을 지지한다.
헌팅턴병
헌팅턴병은 비제어된 운동, 정서 문제, 및 사고 능력 (인지)의 상실을 일으키는 유전성, 진행성 뇌 장애이며; 질환의 2가지 형태가 존재한다: (1) 통상적으로 사람의 30대 또는 40대에 나타나는, 이 장애의 가장 흔한 형태인 성인-발병 헌팅턴병 및 (2) 덜 흔하고 소아기 또는 청소년기에 시작되는 소아-발병 헌팅턴병. 형태 둘 다에서 질환은 진행성이며 이환 개체는 통상적으로 징후 및 증상이 나타난 후 단지 10 내지 15년 동안만 산다. 헌팅턴병은 100,000명의 유럽계 혈통당 추정치 3 내지 7명의 사람들을 이환시킨다.
헌팅턴병은 비정상적으로 긴 버전의 헌팅틴 (Htt) 단백질의 생산으로 이어지는 HTT 유전자에서의 돌연변이에 의해 유발된다. 연장된 단백질은 함께 결합하고 뉴런내에 축적되는 더 작은, 독성 단편으로 절단되며, 이는 이들 세포의 정상 기능을 방해한다. 뇌의 특정 영역에서 뉴런의 기능장애 및 결과적인 사멸은 헌팅턴병의 징후 및 증상의 기저를 이룬다. 최근 공개는 돌연변이체 Htt가 mTORC1 활성을 증진시킴으로써 HD의 발병기전에 기여한다는 것을 보여주었다 (Sci. Signal., 28 October 2014, Vol. 7, Issue 349, p. ra103).
mTOR 신호전달의 기능적 이펙터 중 하나는 S6K1이며; 따라서, S6K1 기능을 억제하는 것은 질환에서 호전 효과를 가질 수 있다. 게다가 S6K1을 억제하는 것은 전반적 단백질 번역의 약화를 통해 헌팅틴 단백질의 생산을 제한할 수 있다.
파킨슨병
파킨슨병 (PD)은 흑색질의 도파민-함유 세포의 사멸로부터 일어나는 진행성 신경변성 상태이다. PD를 갖는 사람들은 고전적으로 파킨슨증과 연관된 증상 및 징후, 즉 운동완만, 강직 및 안정시 진전을 나타낸다. PD는 흔한, 만성, 진행성 신경계 상태이며, 100,000명의 인구당 100-180명의 사람들 (영국에서 일반 인구의 6000명당 6 내지 11명의 사람들)을 이환시키는 것으로 추정되고 100,000명당 4-20명의 연간 발생률을 갖는다. 연령에 따라 상승하는 유병률 및 남성에서 PD의 보다 높은 유병률 및 발생률이 존재한다 (https://www.nice.org.uk/guidance/cg035/chapter/introduction).
PD는 통상적으로 비-유전 장애로 간주되었으나, 사람들의 적어도 5%는 이제 여러 특정한 유전자 중 하나의 돌연변이 때문에 발생하는 질환의 형태를 갖는 것으로 공지되어 있다. 특정한 유전자에서의 돌연변이는 결론적으로 PD를 일으키는 것으로 밝혀졌다. 이들 유전자는 알파-시뉴클레인 (SNCA), 파킨 (PRKN), 류신-풍부 반복 키나제 2 (LRRK2 또는 다다린), PTEN-유도된 추정 키나제 1 (PINK1), DJ-1 및 ATP13A2를 코딩한다 (Lesage S, Brice A; Brice (April 2009). "Parkinson's disease: from monogenic forms to genetic susceptibility factors". Hum. Mol. Genet. 18 (R1): R48-59).
PD에서의 신경변성의 메카니즘을 다루는 최근 연구는 도파민성 뉴런의 생존 메카니즘에서의 mTORC1 신호전달 경로의 관여를 입증한다. 생체내 및 시험관내 연구는 PD 독소, 예컨대 6-OHDA 및 MPTP로의 처리에 의해 유도된 변성이 RTP801 스트레스-반응성 유전자에 의해 코딩된 단백질인 RTP801의 상향조절로 이어지며, 이는 다시 mTOR 키나제 활성을 감소시킨다. 높은 수준의 RTP801을 mTORC1 억제 및 신경변성에 연관시키는 분자 메카니즘이 TSC2 및 Akt를 수반한다는 것이 제안되었다 (Deyoung et al., 2008; Malagelada et al., 2008). TSC2를 방해하거나 또는 구성적으로 활성인 형태의 Akt의 발현을 증가시키는 유전자 조작은 PD 독소에 대해 보호하고 RTP801의 증가를 방지하였다 (Malagelada et al., 2008). 그러나, 라파마이신은 세포 배양물 및 MPTP 마우스 모델 (PD의 마우스 모델) 둘 다에서 신경보호제로서 보고되었다. 라파마이신이 S6K1의 mTORC1-의존성 활성화의 억제 및 PI3K 및 Akt의 활성화에 수반된 스캐폴드 단백질인 포스포-IRS-1의 후속 감소를 통해 Akt 활성을 증진시킬 수 있다는 것이 제안되었다 (Shah et al., 2004). 이는 따라서 또한 S6K1 (mTOR의 주요 이펙터)의 억제제가 IRS-1에 대한 동일한 음성 피드백 루프를 분리시킬 것이며, 이는 PD 환자의 뉴런에서의 Akt의 활성화 및 증가된 생존으로 이어지는 것인 경우일 수 있다. S6K1 억제제는 따라서 PD 환자에게 투여되는 경우에 치료 효과를 나타낼 수 있다.
모든 상기 기재된 질환의 치료를 위해 효능을 달성하기에 충분한 농도로 뇌의 침투를 가능하게 하는 특성을 갖는 경구 생체이용가능한 P70S6K 억제제를 사용하는 것이 유리할 것이다.
따라서 p70S6 키나제를 억제하는 능력을 갖는 화합물을 개발하는 것이 유익할 것이다.
본 발명은 p70S6 키나제의 억제제로서의 한 부류의 신규 아릴알킬아미노-치환된 퀴나졸린을 제공한다.
본 발명의 제1 실시양태 (실시양태 1.0)에서, 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 염, 호변이성질체 또는 N-옥시드가 제공된다.
Figure 112018042434785-pct00001
여기서,
Y 및 Z 중 1개는 R3이고 다른 것은 Ar2이고;
Q1은 히드록시 및 C1-4 히드로카르빌옥시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-8 알킬렌 기이고, 단 히드록시 치환기가 존재하는 경우에, 히드록시 치환기와 Q2가 부착된 질소 원자 사이에 적어도 2개의 탄소 원자가 존재하고; 여기서 C1-8 알킬렌 기의 탄소 원자는 시클로프로판-1,1-디일 또는 시클로부탄-1,1-디일 기에 의해 임의로 대체될 수 있고 단 이러한 대체를 함유하는 알킬렌 기 내의 탄소 원자의 총 개수는 8개를 초과하지 않고;
Q2는 결합이거나 또는 C1-8 알킬렌 기이며 이는 히드록시 및 C1-4 히드로카르빌옥시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 단 히드록시 치환기가 존재하는 경우에, 히드록시 치환기와 Q2가 부착된 질소 원자 사이에 적어도 2개의 탄소 원자가 존재하고;
R1은 수소, NRxRy 및 기 Cy1로부터 선택되고;
Rx 및 Ry는 동일하거나 또는 상이하고 각각 수소, C1-4 히드로카르빌 또는 히드록시-C1-4 히드로카르빌로부터 선택되거나; 또는 NRxRy는 1개는 N이고 다른 것은 N, O 및 S 및 그의 산화된 형태로부터 선택된 총 1 또는 2개의 헤테로원자 고리원을 함유하는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 헤테로시클릭 고리는 C1-4 히드로카르빌, 옥소, 아미노, 모노-C1-4 히드로카르빌아미노, 디-C1-4히드로카르빌아미노, 플루오린 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 단 존재하는 경우에 아미노, 모노-C1-4 히드로카르빌아미노, 디-C1-4히드로카르빌아미노 및 히드록시 치환기와 NRxRy 기의 질소 원자 사이에 적어도 2개의 탄소 원자가 일렬로 존재하고;
Cy1은 N, O 및 S 및 S의 산화된 형태로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자 고리원을 함유하는 C-연결된 3 내지 7원 모노시클릭 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기이며, 여기서 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 기는 C1-3 히드로카르빌, 플루오린, 옥소 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고 각각 수소, 플루오린, 염소, C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시는 2개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환되고;
R3은 수소, 플루오린, 염소, C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시는 2개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환되고;
Ar1은 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자 고리원을 함유하는 모노시클릭 5 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 아릴 또는 헤테로아릴은 동일하거나 또는 상이하고 할로겐, 시아노 및 기 Ra-Rb로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 임의로 치환되고;
Ra는 결합, O, CO, X3C(X4), C(X4)X3, X3C(X4)X3, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc 또는 NRcSO2이고;
Rb는
● 수소;
● 그 중 0, 1, 2 또는 3개는 O, N 및 S 및 S의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자 고리원인 3 내지 7개의 고리원을 갖고, 1개 이상의 치환기 R6으로 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기; 및
● 히드록시; 옥소; 할로겐; 시아노; 카르복시; 아미노; 모노- 또는 디-C1-4 알킬아미노; 및 그 중 0, 1, 2 또는 3개는 O, N 및 S 및 S의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자 고리원인 3 내지 7개의 고리원을 갖고, 1개 이상의 치환기 R6으로 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 비-시클릭 C1-8 탄화수소 기이며; 여기서 비-시클릭 C1-8 탄화수소 기의 1 또는 2개이나 전부는 아닌 탄소 원자는 O, S, SO, SO2, NRc, X3C(X4), C(X4)X3 또는 X3C(X4)X3에 의해 임의로 대체될 수 있고;
R6은 R6이 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기로 이루어지거나 또는 이를 함유하지 않는다는 것을 제외하고 치환기 R5로부터 선택되고;
X3은 O, S 또는 NRc이고;
X4는 =O, =S 또는 =NRc이고;
Rc는 수소 또는 C1-4 히드로카르빌이고;
Ar2는 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리원을 함유하고, 옥소, 플루오린; 염소; 브로민; 1개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-4 히드로카르빌; 1개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-4 히드로카르빌옥시; 히드록시; 시아노; N(Rc)2; Rc-C(O)-; Rc-C(O)N(Rc)-; (Rc)2NC(O)-; Rc-SO2NRc-; Rc-NHC(O)NH-; (Rc)2NSO2-; 및 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자 고리원을 함유하는 5 및 6-원 모노시클릭 기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R7로 임의로 치환된 비시클릭 8 내지 11-원 헤테로아릴 기이며, 5 및 6-원 모노시클릭 기는 비치환되거나 또는 C1-4 히드로카르빌, C1-4 히드로카르빌옥시, 시아노, 히드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 모노-C1-4 히드로카르빌아미노 및 디-C1-4히드로카르빌아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환기 R8로 치환되고 여기서 히드로카르빌 모이어티는 존재하는 경우에 플루오린, C1-2 알콕시, 히드록시, 아미노, 모노-디-C1-2알킬아미노 또는 디-C1-4알킬아미노로 임의로 치환되고;
히드로카르빌 기로 이루어지거나 또는 이를 함유하는 각각의 치환기에서, 히드로카르빌 기는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬 기 및 그의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태 (실시양태 1.1)에서, 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 염, 호변이성질체 또는 N-옥시드가 제공된다.
Figure 112018042434785-pct00002
여기서,
Y 및 Z 중 1개는 R3이고 다른 것은 Ar2이고;
Q1은 히드록시 및 C1-4 히드로카르빌옥시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-8 알킬렌 기이고, 단 히드록시 치환기가 존재하는 경우에, 히드록시 치환기와 Q2가 부착된 질소 원자 사이에 적어도 2개의 탄소 원자가 존재하고;
Q2는 결합이거나 또는 C1-8 알킬렌 기이며 이는 히드록시 및 C1-4 히드로카르빌옥시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 단 히드록시 치환기가 존재하는 경우에, 히드록시 치환기와 Q2가 부착된 질소 원자 사이에 적어도 2개의 탄소 원자가 존재하고;
R1은 수소, NRxRy 및 기 Cy1로부터 선택되고;
Rx 및 Ry는 동일하거나 또는 상이하고 각각 수소, C1-4 히드로카르빌 또는 히드록시-C1-4 히드로카르빌로부터 선택되거나; 또는 NRxRy는 1개는 N이고 다른 것은 N, O 및 S 및 그의 산화된 형태로부터 선택된 총 1 또는 2개의 헤테로원자 고리원을 함유하는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 헤테로시클릭 고리는 C1-4 히드로카르빌, 옥소, 아미노, 모노-C1-4 히드로카르빌아미노, 디-C1-4히드로카르빌아미노, 플루오린 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 단 존재하는 경우에 아미노, 모노-C1-4 히드로카르빌아미노, 디-C1-4히드로카르빌아미노 및 히드록시 치환기와 NRxRy 기의 질소 원자 사이에 적어도 2개의 탄소 원자가 일렬로 존재하고;
Cy1은 N, O 및 S 및 S의 산화된 형태로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자 고리원을 함유하는 C-연결된 3 내지 7원 모노시클릭 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기이며, 여기서 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 기는 C1-3 히드로카르빌, 플루오린, 옥소 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고 각각 수소, 플루오린, 염소, C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시는 2개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환되고;
R3은 수소, 플루오린, 염소, C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시는 2개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환되고;
Ar1은 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자 고리원을 함유하는 모노시클릭 5 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 아릴 또는 헤테로아릴은 동일하거나 또는 상이하고 할로겐, 시아노 및 기 Ra-Rb로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 임의로 치환되고;
Ra는 결합, O, CO, X3C(X4), C(X4)X3, X3C(X4)X3, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc 또는 NRcSO2이고;
Rb는
● 수소;
● 그 중 0, 1, 2 또는 3개는 O, N 및 S 및 S의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자 고리원인 3 내지 7개의 고리원을 갖고, 1개 이상의 치환기 R6으로 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기; 및
● 히드록시; 옥소; 할로겐; 시아노; 카르복시; 아미노; 모노- 또는 디-C1-4 알킬아미노; 및 그 중 0, 1, 2 또는 3개는 O, N 및 S 및 S의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자 고리원인 3 내지 7개의 고리원을 갖고, 1개 이상의 치환기 R6으로 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 비-시클릭 C1-8 탄화수소 기이며; 여기서 비-시클릭 C1-8 탄화수소 기의 1 또는 2개이나 전부는 아닌 탄소 원자는 O, S, SO, SO2, NRc, X3C(X4), C(X4)X3 또는 X3C(X4)X3에 의해 임의로 대체될 수 있고;
R6은 R6이 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기로 이루어지거나 또는 이를 함유하지 않는다는 것을 제외하고 치환기 R5로부터 선택되고;
X3은 O, S 또는 NRc이고;
X4는 =O, =S 또는 =NRc이고;
Rc는 수소 또는 C1-4 히드로카르빌이고;
Ar2는 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리원을 함유하고, 옥소, 플루오린; 염소; 브로민; 1개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-4 히드로카르빌; 1개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-4 히드로카르빌옥시; 히드록시; 시아노; N(Rc)2; Rc-C(O)-; Rc-C(O)N(Rc)-; (Rc)2NC(O)-; Rc-SO2NRc-; Rc-NHC(O)NH-; (Rc)2NSO2-; 및 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자 고리원을 함유하는 5 및 6-원 모노시클릭 기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R7로 임의로 치환된 비시클릭 8 내지 11-원 헤테로아릴 기이며, 5 및 6-원 모노시클릭 기는 비치환되거나 또는 C1-4 히드로카르빌, C1-4 히드로카르빌옥시, 시아노, 히드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 모노-C1-4 히드로카르빌아미노 및 디-C1-4히드로카르빌아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환기 R8로 치환되고 여기서 히드로카르빌 모이어티는 존재하는 경우에 플루오린, C1-2 알콕시, 히드록시, 아미노, 모노-디-C1-2알킬아미노 또는 디-C1-4알킬아미노로 임의로 치환되고;
히드로카르빌 기로 이루어지거나 또는 이를 함유하는 각각의 치환기에서, 히드로카르빌 기는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬 기 및 그의 조합으로부터 선택된다.
화학식 (1)의 특정한 및 바람직한 화합물은 하기 실시양태 1.2 내지 1.92에 정의되는 바와 같다.
1.2 실시양태 1.0 또는 1.1에 있어서, Y는 Ar2이고 Z는 R3인 화합물.
1.3 실시양태 1.0 또는 1.1에 있어서, Y는 R3이고 Z는 Ar2인 화합물.
1.4 실시양태 1.0 또는 1.1에 있어서, 화학식 (2)를 갖는 화합물 또는 그의 염, 호변이성질체 또는 N-옥시드:
Figure 112018042434785-pct00003
여기서 R1, R2, R3, R4, Ar1, Ar2, Q1 및 Q2는 모두 실시양태 1.0 또는 1.1에 정의된 바와 같다.
1.4A 실시양태 1.0에 있어서, Q1은 히드록시 및 C1-4 히드로카르빌옥시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬렌 기이고, 단 히드록시 치환기가 존재하는 경우에, 히드록시 치환기와 Q2가 부착된 질소 원자 사이에 적어도 2개의 탄소 원자가 존재하고; 여기서 C1-6 알킬렌 기의 탄소 원자는 시클로프로판-1,1-디일 또는 시클로부탄-1,1-디일 기에 의해 임의로 대체될 수 있고 단 이러한 대체를 함유하는 알킬렌 기 내의 탄소 원자의 총 개수는 6개를 초과하지 않는 것인 화합물.
1.4B 실시양태 1.4A에 있어서, Q1은 히드록시 및 C1-4 히드로카르빌옥시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-5 알킬렌 기이고, 단 히드록시 치환기가 존재하는 경우에, 히드록시 치환기와 Q2가 부착된 질소 원자 사이에 적어도 2개의 탄소 원자가 존재하고; 여기서 C1-5 알킬렌 기의 탄소 원자는 시클로프로판-1,1-디일 또는 시클로부탄-1,1-디일 기에 의해 임의로 대체될 수 있고 단 이러한 대체를 함유하는 알킬렌 기 내의 탄소 원자의 총 개수는 5개를 초과하지 않는 것인 화합물.
1.4C 실시양태 1.4B에 있어서, Q1은 히드록시 및 C1-4 히드로카르빌옥시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬렌 기이고, 단 히드록시 치환기가 존재하는 경우에, 히드록시 치환기와 Q2가 부착된 질소 원자 사이에 적어도 2개의 탄소 원자가 존재하고; 여기서 C1-4 알킬렌 기의 탄소 원자는 시클로프로판-1,1-디일 또는 시클로부탄-1,1-디일 기에 의해 임의로 대체될 수 있고 단 이러한 대체를 함유하는 알킬렌 기 내의 탄소 원자의 총 개수는 4개를 초과하지 않는 것인 화합물.
1.4D 실시양태 1.4C에 있어서, Q1은 시클로프로판-1,1-디일인 화합물.
1.4E 실시양태 1.4C에 있어서, Q1은 시클로부탄-1,1-디일인 화합물.
1.5 실시양태 1.0 내지 1.4 중 어느 한 실시양태에 있어서, Q1은 히드록시 및 C1-4 히드로카르빌옥시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬렌이고, 단 히드록시 치환기가 존재하는 경우에, 히드록시 치환기와 Q2가 부착된 질소 원자 사이에 적어도 2개의 탄소 원자가 존재하는 것인 화합물.
1.6 실시양태 1.5에 있어서, Q1은 히드록시 및 C1-4 히드로카르빌옥시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬렌이고, 단 히드록시 치환기가 존재하는 경우에, 히드록시 치환기와 Q2가 부착된 질소 원자 사이에 적어도 2개의 탄소 원자가 존재하는 것인 화합물.
1.7 실시양태 1.6에 있어서, C1-4 알킬렌은 1개의 히드록시 치환기에 의해 임의로 치환되고, 단 히드록시 치환기와 Q2가 부착된 질소 원자 사이에 적어도 2개의 탄소 원자가 존재하는 것인 화합물.
1.8 실시양태 1.0 내지 1.4 중 어느 한 실시양태에 있어서, Q1은 화학식 -(CRfRg)p-의 기이며 여기서 p는 1 내지 8이고, 각각의 Rf는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되고, 각각의 Rg는 독립적으로 수소, C1-4 알킬 및 히드록실-C1- 4알킬로부터 선택되고, 단 1개 이하의 Rg는 메틸보다 클 수 있고 단 -(CRfRg)p- 내의 탄소 원자의 총 개수는 8개를 초과하지 않는 것인 화합물.
1.9 실시양태 1.8에 있어서, -(CRfRg)p- 내의 탄소 원자의 총 개수는 1 내지 6개의 범위인 화합물.
1.10 실시양태 1.9에 있어서, -(CRfRg)p- 내의 탄소 원자의 총 개수는 1 내지 4개의 범위인 화합물.
1.11 실시양태 1.8 내지 1.10 중 어느 한 실시양태에 있어서, p는 1 또는 2인 화합물.
1.12 실시양태 1.11에 있어서, p는 1인 화합물.
1.13 실시양태 1.8 내지 1.12 중 어느 한 실시양태에 있어서, Rf는 수소이고 Rg는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 히드록시메틸로부터 선택된 것인 화합물.
1.13A 실시양태 1.8 내지 1.12 중 어느 한 실시양태에 있어서, Rf는 수소이고 Rg는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 히드록시메틸 및 히드록시에틸로부터 선택된 것인 화합물.
1.14 실시양태 1.13에 있어서, Q1은 CH2, CH(CH3) 및 CH(CH2OH)로부터 선택된 것인 화합물.
1.14A 실시양태 1.13A에 있어서, Q1은 CH2, CH(CH3), CH(CH2OH) 및 CH(CH2CH2OH)로부터 선택된 것인 화합물.
1.15 실시양태 1.13에 있어서, Q1은 CH(CH3)인 화합물.
1.16 실시양태 1.0 내지 1.4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 모이어티 -N(Q2-R1)-Q1-Ar1은 화학식:
Figure 112018042434785-pct00004
을 가지며
여기서 R9는 수소 또는 히드록실로 임의로 치환된 C1-4 알킬인
화합물.
1.17 실시양태 1.0 내지 1.4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 모이어티 -(Q2-R1)N-Q1-Ar1은 화학식:
Figure 112018042434785-pct00005
을 가지며
여기서 R9는 수소 또는 히드록실로 임의로 치환된 C1-4 알킬인
화합물.
1.18 실시양태 1.16 또는 1.17에 있어서, R9는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 히드록시메틸인 화합물.
1.18A 실시양태 1.16 또는 1.17에 있어서, R9는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 히드록시메틸 또는 히드록시에틸인 화합물.
1.19 실시양태 1.18에 있어서, R9는 수소, 메틸 또는 히드록시메틸인 화합물.
1.19A 실시양태 1.18A에 있어서, R9는 수소, 메틸, 히드록시메틸 또는 히드록시에틸인 화합물.
1.20 실시양태 1.18에 있어서, R9는 수소인 화합물.
1.21 실시양태 1.18에 있어서, R9는 메틸인 화합물.
1.22 실시양태 1.18에 있어서, R9는 히드록시메틸인 화합물.
1.22A 실시양태 1.18에 있어서, R9는 히드록시에틸인 화합물.
1.23 실시양태 1.0 내지 1.22 중 어느 한 실시양태에 있어서, Q2는 결합이거나 또는 C1-6 알킬렌인 화합물.
1.24 실시양태 1.23에 있어서, Q2는 결합이거나 또는 C1-3 알킬렌인 화합물.
1.25 실시양태 1.24에 있어서, Q2는 결합, CH2, CH2CH2 및 CH2CH2CH2로부터 선택된 것인 화합물.
1.26 실시양태 1.25에 있어서, Q2는 결합, CH2, 또는 CH2CH2인 화합물.
1.27 실시양태 1.26에 있어서, Q2는 결합인 화합물.
1.28 실시양태 1.26에 있어서, Q2는 CH2인 화합물.
1.29 실시양태 1.0 내지 1.28 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 수소 및 기 Cy1로부터 선택된 것인 화합물.
1.30 실시양태 1.29에 있어서, R1은 수소인 화합물.
1.31 실시양태 1.29에 있어서, R1은 기 Cy1인 화합물.
1.32 실시양태 1.0 내지 1.29 및 1.31 중 어느 한 실시양태에 있어서, Cy1은 C3-7 시클로알킬 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리원을 함유하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릭 기로부터 선택되며, 여기서 시클로알킬 및 헤테로시클릭 기는 C1-3 히드로카르빌, 플루오린, 옥소 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
1.33 실시양태 1.32에 있어서, Cy1은 C3-6 시클로알킬 및 O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리원을 함유하는 C-연결된 4 내지 6원 비-방향족 헤테로시클릭 기로부터 선택되며, 여기서 시클로알킬 및 헤테로시클릭 기는 C1-3 히드로카르빌, 플루오린, 옥소 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
1.34 실시양태 1.33에 있어서, Cy1은 C3-6 시클로알킬 및 O 및 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자 고리원을 함유하는 C-연결된 4 내지 6원 포화 비-방향족 헤테로시클릭 기로부터 선택되며, 여기서 시클로알킬 및 헤테로시클릭 기는 포화 C1-3 히드로카르빌, 플루오린, 옥소 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
1.35 실시양태 1.33에 있어서, Cy1은 C3-6 시클로알킬 및 O로부터 선택된 1개의 헤테로원자 고리원을 함유하는 C-연결된 4 내지 6원 포화 비-방향족 헤테로시클릭 기로부터 선택되며, 여기서 시클로알킬 및 헤테로시클릭 기는 C1-3 알킬, 플루오린, 옥소 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
1.36 실시양태 1.33에 있어서, Cy1은 C3-6 시클로알킬 및 O로부터 선택된 1개의 헤테로원자 고리원을 함유하는 C-연결된 4 내지 6원 포화 비-방향족 헤테로시클릭 기로부터 선택되며, 여기서 시클로알킬 및 헤테로시클릭 기는 비치환되거나 또는 메틸, 플루오린, 옥소 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 것인 화합물.
1.37 실시양태 1.33에 있어서, Cy1은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로피란 및 테트라히드로푸란으로부터 선택된 것인 화합물.
1.38 실시양태 1.33에 있어서, Cy1은 테트라히드로피란인 화합물.
1.39 실시양태 1.32에 있어서, Cy1은 질소인 제1 고리원 및 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 제2 고리원을 함유하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릭 기로부터 선택되며, 여기서 헤테로시클릭 기는 C1-3 히드로카르빌, 플루오린, 옥소 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
1.40 실시양태 1.39에 있어서, Cy1은 질소인 제1 고리원 및 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 제2 고리원을 함유하는 C-연결된 4 내지 7원 포화 헤테로시클릭 기로부터 선택되며, 여기서 헤테로시클릭 기는 포화 C1-3 히드로카르빌, 플루오린, 옥소 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
1.41 실시양태 1.40에 있어서, Cy1은 질소인 제1 고리원 및 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 제2 고리원을 함유하는 C-연결된 4 내지 7원 포화 헤테로시클릭 기로부터 선택되며, 여기서 헤테로시클릭 기는 C1-3 알킬, 시클로프로필, 플루오린 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
1.42 실시양태 1.41에 있어서, Cy1은 각각 C1-3 알킬, 시클로프로필, 플루오린 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C-연결된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 호모모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 선택된 것인 화합물.
1.43 실시양태 1.41에 있어서, Cy1은 C-연결된 모르폴린인 화합물.
1.44 실시양태 1.0 내지 1.28 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 NRxRy인 화합물.
1.45 실시양태 1.0 내지 1.28 및 1.44 중 어느 한 실시양태에 있어서, Rx 및 Ry는 동일하거나 또는 상이하고 각각 수소, C1-4 히드로카르빌 또는 히드록시-C1-4 히드로카르빌로부터 선택된 것인 화합물.
1.46 실시양태 1.45에 있어서, Rx 및 Ry는 동일하거나 또는 상이하고 각각 수소, 포화 C1-4 히드로카르빌 또는 포화 히드록시-C1-4 히드로카르빌로부터 선택된 것인 화합물.
1.47 실시양태 1.46에 있어서, Rx 및 Ry는 동일하거나 또는 상이하고 각각 수소, C1-4 알킬, 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로프로필메틸, 및 히드록시-C2-4 알킬로부터 선택된 것인 화합물.
1.48 실시양태 1.47에 있어서, Rx 및 Ry는 동일하거나 또는 상이하고 각각 수소 및 C1-4 알킬로부터 선택된 것인 화합물.
1.49 실시양태 1.48에 있어서, Rx 및 Ry는 동일하거나 또는 상이하고 각각 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택된 것인 화합물.
1.50 실시양태 1.49에 있어서, NRxRy는 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택된 것인 화합물.
1.51 실시양태 1.49에 있어서, NRxRy는 디메틸아미노인 화합물.
1.52 실시양태 1.0 내지 1.28 및 1.44 중 어느 한 실시양태에 있어서, NRxRy는 1개는 N이고 다른 것은 N, O 및 S 및 그의 산화된 형태로부터 선택된 총 1 또는 2개의 헤테로원자 고리원을 함유하는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 헤테로시클릭 고리는 C1-4 히드로카르빌, 옥소, 아미노, 모노-C1-4 히드로카르빌아미노, 디-C1-4히드로카르빌아미노, 플루오린 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 단 존재하는 경우에 아미노, 모노-C1-4 히드로카르빌아미노, 디-C1-4히드로카르빌아미노 및 히드록시 치환기와 NRxRy 기의 질소 원자 사이에 적어도 2개의 탄소 원자가 일렬로 존재하는 것인 화합물.
1.53 실시양태 1.52에 있어서, NRxRy는 1개는 N이고 다른 것은 N, O 및 S로부터 선택된 총 1 또는 2개의 헤테로원자 고리원을 함유하는 4 내지 7-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 헤테로시클릭 고리는 C1-4 히드로카르빌, 옥소, 아미노, 포화 모노-C1-4 히드로카르빌아미노, 포화 디-C1-4히드로카르빌아미노, 플루오린 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 단 존재하는 경우에 아미노, 포화 모노-C1-4 히드로카르빌아미노, 포화 디-C1-4히드로카르빌아미노 및 히드록시 치환기와 NRxRy 기의 질소 원자 사이에 적어도 2개의 탄소 원자가 일렬로 존재하는 것인 화합물.
1.54 실시양태 1.53에 있어서, NRxRy는 1개는 N이고 다른 것은 N, O 및 S로부터 선택된 총 1 또는 2개의 헤테로원자 고리원을 함유하는 포화 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 헤테로시클릭 고리는 C1-4 알킬, 플루오린, 옥소, 아미노, 모노-C1-4 알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
1.55 실시양태 1.54에 있어서, NRxRy는 1개는 N이고 다른 것은 N, O 및 S로부터 선택된 총 1 또는 2개의 헤테로원자 고리원을 함유하는 포화 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 헤테로시클릭 고리는 C1-3 알킬, 플루오린, 옥소, 아미노, 모노-C1-2 알킬아미노, 디-C1-2알킬아미노 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
1.56 실시양태 1.55에 있어서, NRxRy는 1개는 N이고 다른 것은 N, O 및 S로부터 선택된 총 1 또는 2개의 헤테로원자 고리원을 함유하는 포화 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 헤테로시클릭 고리는 메틸, 플루오린, 옥소, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
1.57 실시양태 1.55에 있어서, NRxRy는 각각 C1-3 알킬, 플루오린 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 호모모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
1.57 실시양태 1.55에 있어서, NRxRy는 각각 C1-3 알킬, 플루오린 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 호모모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
1.57A 실시양태 1.0 내지 1.28 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1은 하기로부터 선택된 것인 화합물:
● 수소;
● 기 Cy1, 여기서 Cy1은 질소인 제1 고리원 및 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 제2 고리원을 함유하는 4 내지 7원 포화 헤테로시클릭 기로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릭 기는 C1-3 알킬, 시클로프로필, 플루오린 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
● NRxRy, 여기서 Rx 및 Ry는 동일하거나 또는 상이하고 각각 수소, C1-4 알킬, 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로프로필메틸, 및 히드록시-C2-4 알킬로부터 선택된다.
1.58 실시양태 1.0 내지 1.57A 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2는 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 것인 화합물.
1.59 실시양태 1.58에 있어서, R2는 수소인 화합물.
1.60 실시양태 1.0 내지 1.59 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3은 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 것인 화합물.
1.61 실시양태 1.60에 있어서, R3은 수소인 화합물.
1.62 실시양태 1.0 내지 1.61 중 어느 한 실시양태에 있어서, R4는 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 것인 화합물.
1.63 실시양태 1.62에 있어서, R4는 수소인 화합물.
1.64 실시양태 1.0 내지 1.63 중 어느 한 실시양태에 있어서, Ar1은 각각 동일하거나 또는 상이하고 실시양태 1.1에 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 임의로 치환된 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜 및 피리미디닐로부터 선택된 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리인 화합물.
1.65 실시양태 1.64에 있어서, Ar1은 각각 동일하거나 또는 상이하고 실시양태 1.1에 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 임의로 치환된 페닐, 푸릴, 티에닐 및 피리딜로부터 선택된 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리인 화합물.
1.66 실시양태 1.65에 있어서, Ar1은 동일하거나 또는 상이하고 실시양태 1.1에 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 임의로 치환된 페닐 고리인 화합물.
1.67 실시양태 1.0 내지 1.66 중 어느 한 실시양태에 있어서, Ar1은 비치환되거나 또는 동일하거나 또는 상이하고 플루오린, 염소, 브로민, 시아노 및 기 Ra-Rb로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 치환되고;
Ra는 결합, O, CO, NRcC(=O), C(=O)NRc, NRcC(=O)NRc, C(=O) O, OC(=O), S, SO, SO2, NRc, SO2NRc 또는 NRcSO2이고;
Rb는
● 수소;
● 그 중 0, 1, 2 또는 3개는 O, N 및 S 및 S의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자 고리원인 3 내지 7개의 고리원을 갖고, 1개 이상의 치환기 R6으로 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기; 및
● 히드록시; 옥소; 할로겐; 시아노; 아미노; 모노- 또는 디-C1-4 알킬아미노; 및 그 중 0, 1, 2 또는 3개는 O, N 및 S 및 S의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자 고리원인 3 내지 7개의 고리원을 갖고, 1개 이상의 치환기 R6으로 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 비-시클릭 C1-8 탄화수소 기이며; 여기서 비-시클릭 C1-8 탄화수소 기의 1 또는 2개이나 전부는 아닌 탄소 원자는 O, S, SO, SO2 또는 NRc에 의해 임의로 대체될 수 있고;
R6은 R6이 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기로 이루어지거나 또는 이를 함유하지 않는다는 것을 제외하고 치환기 R5로부터 선택되고;
Rc는 수소 또는 C1-4 히드로카르빌인
화합물.
1.68 실시양태 1.67에 있어서, Ar1은 비치환되거나 또는 동일하거나 또는 상이하고 플루오린, 염소, 브로민, 시아노 및 기 Ra-Rb로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 치환되고;
Ra는 결합, O, CO, NRcC(=O), C(=O)NRc, NRcC(=O)NRc, C(=O) O, OC(=O), S, SO, SO2, NRc, SO2NRc 또는 NRcSO2이고;
Rb는
● 수소;
● 그 중 0, 1 또는 2개는 O, N, S 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자 고리원인 3 내지 6개의 고리원을 갖고, 1개 이상의 치환기 R6으로 임의로 치환된 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기; 및
● 히드록시; 옥소; 할로겐; 시아노; 아미노; 모노- 또는 디-C1-4 알킬아미노; 및 그 중 0, 1, 또는 2개는 O, N, S 및 SO2로부터 선택된 헤테로원자 고리원인 3 내지 6개의 고리원을 갖고, 1개 이상의 치환기 R6으로 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 비-시클릭 C1-8 탄화수소 기이며; 여기서 비-시클릭 C1-8 탄화수소 기의 1 또는 2개이나 전부는 아닌 탄소 원자는 O, S, SO, SO2 또는 NRc에 의해 임의로 대체될 수 있고;
R6은 R6이 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기로 이루어지거나 또는 이를 함유하지 않는다는 것을 제외하고 치환기 R5로부터 선택되고;
Rc는 수소 또는 C1-4 히드로카르빌인
화합물.
1.69 실시양태 1.68에 있어서, Ar1이 비치환되거나 또는 동일하거나 또는 상이하고 플루오린, 염소, 브로민, 시아노 및 기 Ra-Rb로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 치환되고;
Ra는 결합, O, CO, NRcC(=O), C(=O)NRc, SO2, NRc, SO2NRc 또는 NRcSO2이고;
Rb는
● 수소;
● 그 중 0, 1 또는 2개는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자 고리원인 3 내지 6개의 고리원을 갖고, 1개 이상의 치환기 R6으로 임의로 치환된 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기; 및
● 히드록시; 옥소; 플루오린; 시아노; 아미노; 모노- 또는 디-C1-2 알킬아미노; 및 그 중 0, 1 또는 2개는 O, N 및 S 및 S의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자 고리원인 3 내지 6개의 고리원을 갖고, 1개 이상의 치환기 R6으로 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 포화 비-시클릭 C1-8 탄화수소 기이며; 여기서 비-시클릭 C1-8 탄화수소 기의 1 또는 2개이나 전부는 아닌 탄소 원자는 O 또는 NRc에 의해 임의로 대체될 수 있고;
R6은 R6이 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기로 이루어지거나 또는 이를 함유하지 않는다는 것을 제외하고 치환기 R5로부터 선택되고;
Rc는 수소, C1-4 알킬, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸인
화합물.
1.70 실시양태 1.0 내지 1.66 중 어느 한 실시양태에 있어서, Ar1은 비치환되거나 또는 기 L1-Cy2; 플루오린; 염소; 브로민; C1-3 알킬; C1-3 알콕시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메틸; 히드록시; 시아노; 트리플루오로메톡시; 디플루오로메톡시; 아미노; 모노-C1-3 알킬아미노; 디-C1-3 알킬아미노; C1-3 알카노일; C1-3 알카노일아미노; 카르바모일; 모노-C1-3 알킬 카르바모일; 디-C1-3 알킬 카르바모일; 기 O-(CH2)k-OR10; 및 기 Om-(CH2)n-NR11R12로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 치환되고; R10은 수소 또는 C1-3 알킬이고; R11은 수소 또는 C1-3 알킬이고; R12는 수소 또는 C1-3 알킬이고; k는 2, 3 또는 4이고; m은 0 또는 1이고; n은 1, 2, 3 또는 4이고 단 m이 1인 경우에 n은 2, 3 또는 4이고; L1은 결합이거나 또는 C1-4 알킬렌, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-N(CH3)-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)NH -(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)N(CH3) -(CH2)q-, -(CH2)p-NHC(=O) -(CH2)q- 및 -(CH2)p-N(CH3)C(=O) -(CH2)q-로부터 선택된 링커 기이고; p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고 단 p 및 q의 총합은 4를 초과하지 않고; Cy2는 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자 고리원을 함유하고, 히드록시, C1-4 히드로카르빌, C1-4 히드로카르빌-C(=O), 옥소, 아미노, 모노-C1-4 히드로카르빌아미노, 디-C1-4 히드로카르빌아미노 및 플루오린으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3 내지 7개 고리원의 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리인 화합물.
1.70A 실시양태 1.0 내지 1.66 중 어느 한 실시양태에 있어서, Ar1은 비치환되거나 또는 기 L1-Cy2; 플루오린; 염소; 브로민; C1-3 알킬; C1-3 알콕시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메틸; 히드록시; 시아노; 트리플루오로메톡시; 디플루오로메톡시; 아미노; 모노-C1-3 알킬아미노; 디-C1-3 알킬아미노; C1-3 알카노일; C1-3 알킬술포닐아미노; C1-3 알카노일아미노; 카르바모일; 모노-C1-3 알킬 카르바모일; 디-C1-3 알킬 카르바모일; 기 O-(CH2)k-OR10; 및 기 Om-(CH2)n-NR11R12로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 치환되고; R10은 수소 또는 C1-3 알킬이고; R11은 수소 또는 C1-3 알킬이고; R12는 수소 또는 C1-3 알킬이고; k는 2, 3 또는 4이고; m은 0 또는 1이고; n은 1, 2, 3 또는 4이고 단 m이 1인 경우에 n은 2, 3 또는 4이고; L1은 결합이거나 또는 C1-4 알킬렌, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-N(CH3)-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)NH -(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)N(CH3) -(CH2)q-, -(CH2)p-NHC(=O) -(CH2)q- 및 -(CH2)p-N(CH3)C(=O) -(CH2)q-로부터 선택된 링커 기이고; p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고 단 p 및 q의 총합은 4를 초과하지 않고; Cy2는 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자 고리원을 함유하고, 히드록시, C1-4 히드로카르빌, C1-4 히드로카르빌-C(=O), 옥소, 아미노, 모노-C1-4 히드로카르빌아미노, 디-C1-4 히드로카르빌아미노 및 플루오린으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 3 내지 7개 고리원의 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리인 화합물.
1.71 실시양태 1.70에 있어서, Ar1은 비치환되거나 또는 기 L1-Cy2; 플루오린; 염소; 브로민; C1-3 알킬; C1-3 알콕시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메틸; 히드록시; 시아노; 트리플루오로메톡시; 디플루오로메톡시; 아미노; 모노-C1-3 알킬아미노; 디-C1-3 알킬아미노; C1-3 알카노일; C1-3 알카노일아미노; 카르바모일; 모노-C1-3 알킬 카르바모일; 디-C1-3 알킬 카르바모일; 기 O-(CH2)k-OR10; 및 기 Om-(CH2)n-NR11R12로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 치환되고; R10은 수소, 메틸 또는 에틸이고; R11은 수소, 메틸 또는 에틸이고; R12는 수소, 메틸; 또는 에틸이고; k는 2 또는 3이고; m은 0 또는 1이고; n은 1, 2 또는 3이고 단 m이 1인 경우에 n은 2 또는 3이고; L1은 결합이거나 또는 C1-4 알킬렌, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-N(CH3)-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)NH -(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)N(CH3) -(CH2)q-, -(CH2)p-NHC(=O) -(CH2)q- 및 -(CH2)p-N(CH3)C(=O) -(CH2)q-로부터 선택된 링커 기이고; p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고; Cy2는 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리원을 함유하는 3 내지 6개 고리원의 비-방향족 카르보시클릭 고리 또는 5 또는 6개 고리원의 헤테로시클릭 고리이고, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리는 각각 히드록시, C1-4 알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, C1-4 알카노일, 시클로프로필카르보닐, 옥소 및 플루오린으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
1.71A 실시양태 1.70A에 있어서, Ar1은 비치환되거나 또는 기 L1-Cy2; 플루오린; 염소; 브로민; C1-3 알킬; C1-3 알콕시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메틸; 히드록시; 시아노; 트리플루오로메톡시; 디플루오로메톡시; 아미노; 모노-C1-3 알킬아미노; 디-C1-3 알킬아미노; C1-3 알카노일; C1-3 알킬술포닐아미노; C1-3 알카노일아미노; 카르바모일; 모노-C1-3 알킬 카르바모일; 디-C1-3 알킬 카르바모일; 기 O-(CH2)k-OR10; 및 기 Om-(CH2)n-NR11R12로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 치환되고; R10은 수소, 메틸 또는 에틸이고; R11은 수소, 메틸 또는 에틸이고; R12는 수소, 메틸; 또는 에틸이고; k는 2 또는 3이고; m은 0 또는 1이고; n은 1, 2 또는 3이고 단 m이 1인 경우에 n은 2 또는 3이고; L1은 결합이거나 또는 C1-4 알킬렌, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-N(CH3)-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)NH -(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)N(CH3) -(CH2)q-, -(CH2)p-NHC(=O) -(CH2)q- 및 -(CH2)p-N(CH3)C(=O) -(CH2)q-로부터 선택된 링커 기이고; p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고; Cy2는 O, N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자 고리원을 함유하는 3 내지 6개 고리원의 비-방향족 카르보시클릭 고리 또는 5 또는 6개 고리원의 헤테로시클릭 고리이고, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리는 각각 히드록시, C1-4 알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, C1-4 알카노일, 시클로프로필카르보닐, 옥소 및 플루오린으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
1.72 실시양태 1.71에 있어서, Ar1은 비치환되거나 또는 기 L1-Cy2; 플루오린; 염소; 브로민; C1-3 알킬; C1-3 알콕시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메틸; 히드록시; 시아노; 트리플루오로메톡시; 디플루오로메톡시; 아미노; 모노-C1-2 알킬아미노; 디-C1-2 알킬아미노; C1-3 알카노일; C2-3 알카노일아미노; 카르바모일; 모노-C1-3 알킬 카르바모일; 디-C1-3 알킬 카르바모일; 기 O-(CH2)k-OR10; 및 기 Om-(CH2)n-NR11R12로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 치환되고; R10은 수소, 메틸 또는 에틸이고; R11은 수소, 메틸 또는 에틸이고; R12는 수소, 메틸; 또는 에틸이고; k는 2 또는 3이고; m은 0 또는 1이고; n은 1, 2 또는 3이고 단 m이 1인 경우에 n은 2 또는 3이고; L1은 결합이거나 또는 C1-4 알킬렌, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-N(CH3)-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)NH -(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)N(CH3) -(CH2)q-, -(CH2)p-NHC(=O) -(CH2)q- 및 -(CH2)p-N(CH3)C(=O) -(CH2)q-로부터 선택된 링커 기이고; p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고; Cy2는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라히드로푸란, 및 테트라히드로피란으로부터 선택된 비-방향족 헤테로시클릭 고리이고, 헤테로시클릭 고리는 히드록시, C1-4 알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, C1-4 알카노일, 시클로프로필카르보닐, 옥소 및 플루오린으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
1.72A 실시양태 1.71A에 있어서, Ar1은 비치환되거나 또는 기 L1-Cy2; 플루오린; 염소; 브로민; C1-3 알킬; C1-3 알콕시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메틸; 히드록시; 시아노; 트리플루오로메톡시; 디플루오로메톡시; 아미노; 모노-C1-2 알킬아미노; 디-C1-2 알킬아미노; C1-3 알카노일; C1-2 알킬술포닐아미노; C2-3 알카노일아미노; 카르바모일; 모노-C1-3 알킬 카르바모일; 디-C1-3 알킬 카르바모일; 기 O-(CH2)k-OR10; 및 기 Om-(CH2)n-NR11R12로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 치환되고; R10은 수소, 메틸 또는 에틸이고; R11은 수소, 메틸 또는 에틸이고; R12는 수소, 메틸; 또는 에틸이고; k는 2 또는 3이고; m은 0 또는 1이고; n은 1, 2 또는 3이고 단 m이 1인 경우에 n은 2 또는 3이고; L1은 결합이거나 또는 C1-4 알킬렌, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-N(CH3)-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)NH -(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)N(CH3) -(CH2)q-, -(CH2)p-NHC(=O) -(CH2)q- 및 -(CH2)p-N(CH3)C(=O) -(CH2)q-로부터 선택된 링커 기이고; p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고; Cy2는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라히드로푸란, 및 테트라히드로피란으로부터 선택된 비-방향족 헤테로시클릭 고리이고, 헤테로시클릭 고리는 히드록시, C1-4 알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, C1-4 알카노일, 시클로프로필카르보닐, 옥소 및 플루오린으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
1.73 실시양태 1.72에 있어서, Ar1은 비치환되거나 또는 기 L1-Cy2; 플루오린; 염소; 브로민; C1-2 알킬; C1-2 알콕시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메틸; 히드록시; 시아노; 트리플루오로메톡시; 디플루오로메톡시; 아미노; 모노-C1-2 알킬아미노; 디-C1-2 알킬아미노; 아세틸; 아세틸아미노; 카르바모일; 모노-C1-2 알킬 카르바모일; 디-C1-2 알킬 카르바모일; 디메틸아미노에톡시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 치환되며; 여기서 L1은 결합, O, NH, N(CH3), NHC(=O), C(=O)NH, N(CH3)C(=O) 및 C(=O)N(CH3)으로부터 선택되고; Cy2는 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 테트라히드로피란으로부터 선택되고, 헤테로시클릭 고리는 히드록시, 메틸 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
1.73A 실시양태 1.72A에 있어서, Ar1은 비치환되거나 또는 기 L1-Cy2; 플루오린; 염소; 브로민; C1-2 알킬; C1-2 알콕시; 트리플루오로메틸; 디플루오로메틸; 히드록시; 시아노; 트리플루오로메톡시; 디플루오로메톡시; C1-2 알킬술포닐아미노; 아미노; 모노-C1-2 알킬아미노; 디-C1-2 알킬아미노; 아세틸; 아세틸아미노; 카르바모일; 모노-C1-2 알킬 카르바모일; 디-C1-2 알킬 카르바모일; 디메틸아미노에톡시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 치환되며; 여기서 L1은 결합, O, NH, N(CH3), NHC(=O), C(=O)NH, N(CH3)C(=O) 및 C(=O)N(CH3)으로부터 선택되고; Cy2는 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 테트라히드로피란으로부터 선택되고, 헤테로시클릭 고리는 히드록시, 메틸 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
1.74 실시양태 1.73에 있어서, Ar1은 비치환되거나 또는 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, 히드록시, 메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 시아노, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 모르폴리닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐 및 디메틸아미노에톡시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 치환된 것인 화합물.
1.74A 실시양태 1.73A에 있어서, Ar1이 비치환되거나 또는 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, 히드록시, 메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 시아노, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 메틸술포닐아미노, 모르폴리닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐 및 디메틸아미노에톡시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 치환된 것인 화합물.
1.75 실시양태 1.0 내지 1.66 중 어느 한 실시양태에 있어서, Ar1은 비치환되거나 또는 L1-Cy2; 플루오린, 염소, 메틸, 히드록시, 메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 디메틸아미노에톡시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 치환되고; 여기서 L1은 결합, O, NH, NHC(=O), C(=O)NH 및 C(=O)N(CH3)으로부터 선택되고; Cy2는 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 테트라히드로피란으로부터 선택되고, 헤테로시클릭 고리는 메틸 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
1.75A 실시양태 1.0 내지 1.66 중 어느 한 실시양태에 있어서, Ar1은 비치환되거나 또는 L1-Cy2; 플루오린, 염소, 메틸, 히드록시, 메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸술포닐아미노 및 디메틸아미노에톡시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 치환되고; 여기서 L1은 결합, O, NH, NHC(=O), C(=O)NH 및 C(=O)N(CH3)으로부터 선택되고; Cy2는 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 테트라히드로피란으로부터 선택되고, 헤테로시클릭 고리는 메틸 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
1.76 실시양태 1.75에 있어서, Ar1은 비치환되거나 또는 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 시아노, 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 치환된 것인 화합물.
1.76A 실시양태 1.75A에 있어서, Ar1은 비치환되거나 또는 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, 히드록실, 메톡시, 메틸술포닐아미노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 시아노, 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 치환된 것인 화합물.
1.77 실시양태 1.76에 있어서, Ar1은 비치환되거나 또는 플루오린, 염소, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 치환된 것인 화합물.
1.77A 실시양태 1.76A에 있어서, Ar1은 비치환되거나 또는 플루오린, 염소, 메틸, 히드록실, 메톡시, 메틸술포닐아미노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 치환된 것인 화합물.
1.78 실시양태 1.77에 있어서, Ar1은 비치환되거나 또는 플루오린, 염소, 메틸 및 메톡시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 치환된 것인 화합물.
1.78A 실시양태 1.77A에 있어서, Ar1은 비치환되거나 또는 플루오린, 염소, 메틸술포닐아미노, 메틸 및 메톡시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 치환된 것인 화합물.
1.79 실시양태 1.78에 있어서, Ar1은 비치환되거나 또는 플루오린, 염소 및 메톡시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 치환된 것인 화합물.
1.80 실시양태 1.0 내지 1.79 중 어느 한 실시양태에 있어서, Ar1은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 치환기 R5로 치환된 것인 화합물.
1.81 실시양태 1.80에 있어서, Ar1은 비치환되거나 또는 1개의 치환기 R5로 치환된 것인 화합물.
1.82 실시양태 1.81에 있어서, Ar1은 비치환된 것인 화합물.
1.83 실시양태 1.81에 있어서, Ar1은 1개의 치환기 R5로 치환된 것인 화합물.
1.84 실시양태 1.80에 있어서, Ar1은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 치환기 R5로 치환된 페닐 고리이며 여기서 적어도 1개의 치환기 R5는 페닐 고리의 메타- 또는 파라-위치에 존재하는 것인 화합물.
1.85 실시양태 1.84에 있어서, Ar1은 페닐 고리의 메타-위치에 존재하는 1개의 치환기 R5로 치환된 페닐 고리인 화합물.
1.86 실시양태 1.84에 있어서, Ar1은 페닐 고리의 파라-위치에 존재하는 1개의 치환기 R5로 치환된 페닐 고리인 화합물.
1.87 실시양태 1.84에 있어서, Ar1은 비치환되거나 또는 3-클로로, 4-클로로, 3-플루오로, 4-플루오로, 3-메톡시, 4-메톡시, 3-메틸 및 4-메틸로부터 선택된 1개의 치환기 R5로 치환된 페닐 고리인 화합물.
1.88 실시양태 1.87에 있어서, Ar1은 비치환되거나 또는 3-클로로, 3-플루오로, 4-플루오로 및 3-메톡시로부터 선택된 1개의 치환기 R5로 치환된 페닐 고리인 화합물.
1.89 실시양태 1.84에 있어서, Ar1은 2개의 치환기 R5로 치환된 페닐 고리인 화합물.
1.90 실시양태 1.89에 있어서, Ar1은 2개의 치환기 R5로 치환된 페닐 고리이며, 여기서 1개의 치환기는 페닐 고리의 파라-위치에 존재하고 다른 것은 페닐 고리의 메타-치환기에 존재하는 것인 화합물.
1.91 실시양태 1.90에 있어서, Ar1은 3,4-디플루오로페닐인 화합물.
1.91A 실시양태 1.82에 있어서, Ar1은 비치환된 페닐인 화합물.
1.91B 실시양태 1.66에 있어서, Ar1은 비치환된 페닐 또는 플루오린, 염소, 메톡시, 메틸술포닐아미노 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
1.91C 실시양태 1.66에 있어서, Ar1은 비치환된 페닐 또는 플루오린, 염소, 메톡시 및 메틸술포닐아미노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
1.91D 실시양태 1.66에 있어서, Ar1은 비치환된 페닐, 3-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 3-메틸술포닐아미노페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐 및 4-히드록시페닐로부터 선택된 것인 화합물.
1.91E 실시양태 1.66에 있어서, Ar1은 비치환된 페닐, 3-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 3-메틸술포닐아미노페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐 및 4-히드록시페닐로부터 선택된 것인 화합물.
1.92 실시양태 1.0 내지 1.91 중 어느 한 실시양태에 있어서, Ar2는 각각 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리원을 함유하고, 실시양태 1.1에 정의된 바와 같은 1, 2, 또는 3개의 치환기 R7에 의해 임의로 치환된 5.6 융합된 헤테로방향족 고리 및 6.6 융합된 헤테로방향족 고리로부터 선택된 것인 화합물.
1.93 실시양태 1.92에 있어서, 5.6 융합된 헤테로방향족 고리 및 6.6 융합된 헤테로방향족 고리는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 질소 헤테로원자 고리원을 함유하는 것인 화합물.
1.94 실시양태 1.92 또는 1.93에 있어서, Ar2는 각각 실시양태 1.1에 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기 R7에 의해 임의로 치환된 5.6 융합된 헤테로방향족 고리로부터 선택된 것인 화합물.
1.95 실시양태 1.94에 있어서, Ar2는 각각 실시양태 1.1에 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기 R7에 의해 임의로 치환된 피리미도-이미다졸, 피리도-이미다졸, 피리미도-피롤, 피리도-피롤, 벤조-이미다졸, 벤조-피롤, 피리미도-피라졸, 피리도-피라졸 및 벤조-피라졸 기로부터 선택된 것인 화합물.
1.95A 실시양태 1.95에 있어서, Ar2는 각각 실시양태 1.1에 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기 R7에 의해 임의로 치환된 피리미도-피롤, 피리도-피롤, 피리미도-피라졸, 피리도-피라졸 기 및 피리미도-이미다졸 기로부터 선택된 것인 화합물.
1.96 실시양태 1.95에 있어서, Ar2는 각각 실시양태 1.1에 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기 R7에 의해 임의로 치환된 피리미도-피롤, 피리도-피롤, 피리미도-피라졸 및 피리도-피라졸 기로부터 선택된 것인 화합물.
1.97 실시양태 1.96에 있어서, Ar2는 실시양태 1.1에 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기 R7에 의해 임의로 치환된 피리미도-피라졸 기인 화합물.
1.98 실시양태 1.0 내지 1.97 중 어느 한 실시양태에 있어서, Ar2는 비치환되거나 또는 옥소, 플루오린; 염소; 브로민; 1개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-4 히드로카르빌; 1개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-4 히드로카르빌옥시; 히드록시; 시아노; 및 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자 고리원을 함유하는 5 및 6-원 모노시클릭 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기 R7로 치환되고, 5 및 6-원 모노시클릭 기는 비치환되거나 또는 C1-4 히드로카르빌, C1-4 히드로카르빌옥시, 시아노, 히드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 모노-C1-4 히드로카르빌아미노 및 디-C1-4히드로카르빌아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환기 R8로 치환된 것인 화합물.
1.99 실시양태 1.98에 있어서, Ar2는 비치환되거나 또는 옥소, 플루오린; 염소; 브로민; 1개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-4 알킬; 1개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-4 알콕시; 히드록시; 시아노; 및 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티오펜, 푸란, 옥사졸 및 이속사졸로부터 선택된 5 및 6-원 모노시클릭 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기 R7로 치환되고, 5 및 6-원 모노시클릭 기는 각각 비치환되거나 또는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 시아노, 히드록시, 플루오린, 염소, 아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환기 R8로 치환된 것인 화합물.
1.100 실시양태 1.99에 있어서, Ar2는 비치환되거나 또는 옥소, 플루오린; 염소; 브로민; 1개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-4 알킬; 1개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-4 알콕시; 히드록시 및 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기 R7로 치환된 것인 화합물.
1.101 실시양태 1.100에 있어서, Ar2는 비치환되거나 또는 옥소, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 아미노, 히드록시 및 시아노로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기 R7로 치환된 것인 화합물.
1.102 실시양태 1.0 내지 1.101 중 어느 한 실시양태에 있어서, Ar2는 비치환되거나 또는 일치환된 것인 화합물.
1.103 실시양태 1.102에 있어서, Ar2는 비치환되거나 또는 메틸 및 아미노로부터 선택된 1개의 치환기 R7로 일치환된 것인 화합물.
1.103A 실시양태 1.102에 있어서, Ar2는 비치환되거나 또는 메틸 및 시아노로부터 선택된 1개의 치환기 R7로 일치환된 것인 화합물.
1.104 실시양태 1.103에 있어서, Ar2는 비치환되거나 또는 메틸인 1개의 치환기 R7로 치환된 것인 화합물.
1.105 실시양태 1.104에 있어서, Ar2는 비치환된 것인 화합물.
1.106 실시양태 1.0 내지 1.105 중 어느 한 실시양태에 있어서, Ar2는
Figure 112018042434785-pct00006
이며, 여기서 *는 퀴나졸린 고리에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
화합물.
1.107 화학식 (3)의 화합물 또는 그의 염, 호변이성질체 또는 N-옥시드:
Figure 112018042434785-pct00007
여기서 R1, R2, R3, R4, Q1, Q2 및 Ar1은 실시양태 1.0 내지 1.106 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같다.
1.108 화학식 (4)의 화합물 또는 그의 염, 호변이성질체 또는 N-옥시드:
Figure 112018042434785-pct00008
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, Q1 및 Q2는 실시양태 1.0 내지 1.106 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같고; x는 0, 1 또는 2이다.
1.109 실시양태 1.108에 있어서, Q1은 CH2 또는 CH(CH3)이고, Q2는 결합이거나 또는 CH2이고 R1은 수소인 화합물.
1.110 실시양태 1.108 또는 실시양태 1.109에 있어서, x는 0 또는 1인 화합물.
1.111 본원의 실시예 1 내지 43의 표제 화합물로부터 선택된 화합물.
1.112 실시양태 1.0 내지 1.111 중 어느 한 실시양태에 있어서, 염의 형태로 존재하는 화합물.
1.113 실시양태 1.112에 있어서, 염은 산 부가염인 화합물.
1.114 실시양태 1.112 또는 실시양태 1.113에 있어서, 염은 제약상 허용되는 염인 화합물.
1.115 실시양태 1.0 내지 1.114 중 어느 한 실시양태에 있어서, 용매화물 형태로 존재하는 화합물.
1.116 실시양태 1.115에 있어서, 용매화물은 수화물인 화합물.
정의
본원에 사용된 "카르보시클릭" 및 "헤테로시클릭" 기에 대한 언급은, 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 방향족 및 비-방향족 고리계 둘 다를 포함할 것이다. 따라서, 예를 들어, 용어 "카르보시클릭 및 헤테로시클릭 기"는 그의 범주 내에 방향족, 비-방향족, 불포화, 부분 포화 및 완전 포화 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리계를 포함한다.
카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기는 아릴 또는 헤테로아릴 기일 수 있다. 본원에 정의된 바와 같이, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 모노시클릭 또는 비시클릭 기일 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "아릴"은 방향족 특징을 갖는 카르보시클릭 기를 지칭하고, 용어 "헤테로아릴"은 본원에서 방향족 특징을 갖는 헤테로시클릭 기를 나타내기 위해 사용된다. 문맥이 허용하는 경우, 용어 "아릴" 및 "헤테로아릴"은 비시클릭 고리계를 포함할 수 있으며 여기서 고리가 둘 다 방향족이거나 또는 1개의 고리는 비-방향족이고 다른 것은 방향족이다. 1개의 방향족 및 1개의 비-방향족 기를 함유하는 이러한 비시클릭 계에서, 기는 방향족 고리에 의해, 또는 비-방향족 고리에 의해 부착될 수 있다.
용어 'C-연결된' (예를 들어 "C-연결된 4 내지 7원 모노시클릭 비-방향족 또는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기"에서와 같음)은 부착 지점이 탄소 원자를 통한 것인 본원에 정의된 바와 같은 기를 지칭한다.
화학식 (1)에서, Ar1은 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자 고리원을 함유하는 모노시클릭 5 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다. 이러한 고리의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 페닐 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리 Ar1은 3- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기로 이루어지거나 또는 이를 포함하는 치환기로 치환될 수 있다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기는 상기 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 기일 수 있거나 또는 이들은 비-방향족일 수 있다.
용어 "비-방향족 기"는 방향족 특징을 갖지 않은 불포화 고리계, 부분 포화 및 완전 포화 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리계를 지칭한다. 용어 "불포화" 및 "부분 포화"는, 고리 구조(들)가 1 초과의 원자가 결합을 공유하는 원자를 함유하는, 예를 들어 고리가 적어도 1개의 다중 결합, 예를 들어 C=C N=C 결합을 함유하는 고리를 지칭한다. 용어 "포화"는 고리 원자 사이에 어떠한 다중 결합도 존재하지 않는 고리를 지칭한다. 포화 카르보시클릭 기는 시클로알킬 기 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다. 부분 포화 카르보시클릭 기는 시클로알케닐 기 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 포함한다. 비-방향족 헤테로시클릭 기는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린 S-옥시드 및 S,S-디옥시드, 피란 (2H-피란 또는 4H-피란), 디히드로티오펜, 디히드로피란, 디히드로푸란, 디히드로티아졸, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 디옥산, 테트라히드로피란, 이미다졸린, 이미다졸리디논, 옥사졸린, 티아졸린, 피라졸린, 피라졸리딘을 포함한다.
화학식 (1)에서, Ar2는 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리원을 함유하는 비시클릭 8- 내지 11-원 헤테로아릴 기이다. 비시클릭 헤테로아릴 기는 예를 들어 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 벤젠 고리; 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피리딘 고리; 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피리미딘 고리; 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피롤 고리; 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 피라졸 고리; 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 이미다졸 고리; 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 옥사졸 고리; 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 이속사졸 고리; 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 티아졸 고리; 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 이소티아졸 고리; 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 티오펜 고리; 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 푸란 고리; 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 시클로헥실 고리; 및 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리에 융합된 시클로펜틸 고리로부터 선택된 기일 수 있다.
또 다른 5원 고리에 융합된 5원 고리를 함유하는 비시클릭 헤테로아릴 기의 특정한 예는 이미다조티아졸 (예를 들어 이미다조[2,1-b]티아졸) 및 이미다조이미다졸 (예를 들어 이미다조[1,2-a]이미다졸)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 5원 고리에 융합된 6원 고리를 함유하는 비시클릭 헤테로아릴 기의 특정한 예는 벤즈푸란, 벤즈티오펜, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 이소벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈이소티아졸, 이소벤조푸란, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 인돌린, 이소인돌린, 퓨린 (예를 들어 아데닌, 구아닌), 인다졸, 피라졸로피리미딘 (예를 들어 피라졸로[1,5-a]피리미딘), 트리아졸로피리미딘 (예를 들어 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘), 벤조디옥솔 및 피라졸로피리딘 (예를 들어 피라졸로[1,5-a]피리딘) 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 2개의 융합된 6원 고리를 함유하는 비시클릭 헤테로아릴 기의 특정한 예는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 크로만, 티오크로만, 크로멘, 이소크로멘, 크로만, 이소크로만, 벤조디옥산, 퀴놀리진, 벤족사진, 벤조디아진, 피리도피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프탈라진, 나프티리딘 및 프테리딘 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "히드로카르빌"은 달리 언급되지 않는 한, 전체-탄소 백본을 갖고 탄소 및 수소 원자로 이루어진 지방족, 지환족 및 방향족 기를 지칭한다. 히드로카르빌 기의 예는 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 카르보시클릭 아릴, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 및 카르보시클릭 아르알킬, 아르알케닐 및 아르알키닐 기를 포함한다. 이러한 기는 비치환되거나 또는, 언급되는 경우에, 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 특정 경우에, 본원에 정의된 바와 같이, 히드로카르빌 기의 1개 이상이나 전부는 아닌 탄소 원자가 또 다른 원자 또는 원자단에 의해 대체될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌" (예를 들어 C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌에서와 같음)은 알칸디일 기, 즉 2가 포화 비-시클릭 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 직쇄 알킬렌 기의 예는 메틸렌 (CH2), 에틸렌 (CH2CH2) 및 프로필렌 (CH2CH2CH2)을 포함한다. 분지쇄 알킬렌 기의 예는 CH(CH3), CH2CH(CH3)CH2 및 CH2(CH3)CH2CH2를 포함한다.
염
실시양태 1.0 내지 1.111에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물은 염의 형태로 나타내어질 수 있다.
상기 언급된 (및 또한 실시양태 1.112, 1.113 및 1.114에 정의된) 염은 전형적으로 산 부가염이다.
염은 통상적인 화학적 방법 예컨대 문헌 [Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002]에 기재된 방법에 의해 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 화합물의 유리 염기 형태를 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 사용된다.
(실시양태 1.113에 정의된 바와 같은) 산 부가염은 무기 및 유기 둘 다인 매우 다양한 산을 사용하여 형성될 수 있다. 산 부가염의 예는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산 (예를 들어, L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 부탄산, (+) 캄포르산, 캄포르-술폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, 글루쿠론산 (예를 들어, D-글루쿠론산), 글루탐산 (예를 들어, L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브로민화수소산, 염산, 아이오딘화수소산, 이세티온산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 운데실렌산 및 발레르산, 뿐만 아니라 아실화 아미노산 및 양이온 교환 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 산과 함께 형성된 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 염 형태는 전형적으로 제약상 허용되는 염이고, 제약상 허용되는 염의 예는 문헌 [Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm . Sci ., Vol. 66, pp. 1-19]에 논의되어 있다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 염은 또한 중간체 형태로서 제조될 수 있으며, 이는 이어서 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 정제 또는 분리에 유용할 수 있는 이러한 비-제약상 허용되는 염 형태는 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
N-옥시드
실시양태 1.0 내지 1.116의 많은 화합물은 N-옥시드를 형성할 수 있다. 화합물이 여러 개의 아민 관능기를 함유하는 경우에, 1개 또는 1개 초과의 질소 원자가 산화되어 N-옥시드를 형성할 수 있다. N-옥시드의 특정한 예는 3급 아민 또는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자의 N-옥시드이다.
N-옥시드는 상응하는 아민을 산화제 예컨대 과산화수소 또는 과산 (예를 들어 퍼옥시카르복실산)으로 처리함으로서 형성될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages]을 참조한다. 보다 특히, N-옥시드는 아민 화합물을, 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 m-클로로퍼옥시벤조산 (MCPBA)과 반응시키는 문헌 [L. W. Deady (Syn . Comm. 1977, 7, 509-514)]의 절차에 의해 제조될 수 있다.
N-옥시드를 형성하기 위한 조건의 추가의 예는 본 발명자들의 선출원 WO2008/139152에 개시되어 있다.
기하 이성질체 및 호변이성질체
본 발명의 화합물은 다수의 상이한 기하 이성질체 및 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 실시양태 1.0 내지 1.116에 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물에 대한 언급은 모든 이러한 형태를 포함한다. 의심을 피하기 위해, 화합물이 여러 기하 이성질체 또는 호변이성질체 형태 중 1종으로 존재할 수 있고, 단지 1종만이 구체적으로 기재되거나 또는 제시된 경우에라도, 모든 다른 것이 화학식 (1) 또는 그의 하위군, 하위세트, 바람직한 것 및 예에 의해 포괄된다.
광학 이성질체
화학식의 화합물이 1개 이상의 키랄 중심을 함유하고, 2개 이상의 광학 이성질체의 형태로 존재할 수 있는 경우, 화합물에 대한 언급은, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 개별 광학 이성질체, 또는 혼합물 (예를 들어, 라세미 혼합물) 또는 2개 이상의 광학 이성질체로서의 그의 모든 광학 이성질체 형태 (예를 들어, 거울상이성질체, 에피머 및 부분입체이성질체)를 포함한다.
광학 이성질체는 그의 광학 활성에 의해 특징화 및 확인될 수 있거나 (즉, + 및 - 이성질체로서, 또는 d 및 l 이성질체로서) 또는 이들은 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프렐로그(Prelog)에 의해 개발된 "R 및 S" 명명법을 이용하여 그의 절대 입체화학의 측면에서 특징화될 수 있으며, 문헌 [Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114] 및 또한 [Cahn, Ingold & Prelog, Angew . Chem . Int . Ed. Engl., 1966, 5, 385-415]을 참조한다.
광학 이성질체는 키랄 크로마토그래피 (키랄 지지체 상의 크로마토그래피)를 포함한 다수의 기술에 의해 분리될 수 있고, 이러한 기술은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
키랄 크로마토그래피에 대한 대안으로서, 광학 이성질체는, 부분입체이성질체 염을 키랄 산, 예컨대 (+)-타르타르산, (-)-피로글루탐산, (-)-디-톨루오일-L-타르타르산, (+)-만델산, (-)-말산, 및 (-)-캄포르술폰산으로 형성하고, 이 부분입체이성질체를 우선적 결정화에 의해 분리하고 이어서 염을 해리하여 유리 염기의 개별 거울상이성질체를 수득함으로써 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물이 2종 이상의 광학 이성질체 형태로서 존재하는 경우에, 거울상이성질체 쌍 중 1종의 거울상이성질체는 다른 거울상이성질체에 비해, 예를 들어, 생물학적 활성의 측면에서 이점을 나타낼 수 있다. 따라서, 특정 상황에서, 거울상이성질체 쌍 중 단지 1종, 또는 복수의 부분입체이성질체 중 단지 1종만을 치료제로서 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명은 1개 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물을 함유하는 조성물을 제공하며, 여기서 화학식 (1)의 화합물 중 적어도 55% (예를 들어 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%)가 단일 광학 이성질체 (예를 들어 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로서 존재한다. 한 일반적 실시양태에서, 화학식 (1)의 화합물의 총량의 99% 이상 (예를 들어 실질적으로 전부)이 단일 광학 이성질체 (예를 들어 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체)로서 존재할 수 있다.
동위원소
실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물은 1개 이상의 동위원소 치환을 함유할 수 있고, 특정한 원소에 대한 언급은 그 원소의 모든 동위원소를 그의 범주 내에 포함한다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 1H, 2H (D), 및 3H (T)를 그의 범주 내에 포함한다. 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 언급은 각각 12C, 13C 및 14C 및 16O 및 18O를 그의 범주 내에 포함한다.
동위원소는 방사성 또는 비-방사성일 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 화합물은 어떠한 방사성 동위원소도 함유하지 않는다. 이러한 화합물이 치료 용도에 바람직하다. 그러나, 또 다른 실시양태에서, 화합물은 1개 이상의 방사성동위원소를 함유할 수 있다. 이러한 방사성동위원소를 함유하는 화합물은 진단적 상황에서 유용할 수 있다.
용매화물
실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물은 용매화물을 형성할 수 있다.
바람직한 용매화물은 비-독성 제약상 허용되는 용매 (하기에 용매화 용매로 지칭됨)의 분자의 본 발명의 화합물의 고체 상태 구조 (예, 결정 구조)로의 혼입에 의해 형성되는 용매화물이다. 이러한 용매의 예는 물, 알콜 (예컨대, 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올) 및 디메틸술폭시드를 포함한다. 용매화물은 용매 또는 용매화 용매를 함유하는 용매의 혼합물을 사용하여 본 발명의 화합물을 재결정화시킴으로써 제조될 수 있다. 임의의 주어진 예에서 용매화물이 형성되었는지의 여부는 널리 공지된 표준 기술, 예컨대 열중량측정 분석 (TGE), 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 X선 결정학을 사용하여, 화합물의 결정을 분석에 적용함으로써 결정될 수 있다.
용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 용매화물일 수 있다.
특히 바람직한 용매화물은 수화물이고, 수화물의 예는 반수화물, 1수화물 및 2수화물을 포함한다.
용매화물 및 그의 제조 및 특징화에 사용되는 방법에 관한 보다 상세한 논의는 문헌 [Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3]을 참조한다.
전구약물
실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물은 전구약물 형태로 제공될 수 있다.
"전구약물"은, 예를 들어 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은, 생체내에서 생물학적으로 활성인 화학식 (1)의 화합물로 전환되는 임의의 화합물을 의미한다.
예를 들어, 일부 전구약물은 활성 화합물의 에스테르 (예를 들어, 생리학상 허용되는 대사적 불안정성 에스테르)이다. 대사 동안, 에스테르 기 (-C(=O)OR)는 절단되어 활성 약물을 생성한다. 이러한 에스테르는, 예를 들어, 모 화합물 내에 존재하는 임의의 히드록실 기의 에스테르화에 의해, 적절한 경우에, 모 화합물 내에 존재하는 임의의 다른 반응성 기를 사전 보호하고, 이어서 필요한 경우에 탈보호됨으로써 형성될 수 있다.
또한, 일부 전구약물은 효소적으로 활성화되어 활성 화합물, 또는 추가의 화학 반응 시에 활성 화합물을 생성하는 화합물 (예를 들어, ADEPT, GDEPT, LIDEPT 등에서와 같음)을 생성한다. 예를 들어, 전구약물은 당 유도체 또는 다른 글리코시드 접합체일 수 있거나, 또는 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다.
복합체 및 클라트레이트
또한 화합물의 복합체 (예를 들어 포접 복합체 또는 시클로덱스트린과 같은 화합물과의 클라트레이트, 또는 금속과의 착물)가 화학식 (1) 또는 그의 하위군, 하위세트, 바람직한 것 및 예에 의해 포괄된다.
생물학적 활성
실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물은 p70S6 키나제의 억제제로서의 활성을 갖는다. 이에 따라, 이들은 p70S6 키나제 또는 그의 돌연변이체 형태가 활성 부분을 담당하는 질환 상태 및 병태를 예방하거나 또는 치료하는 데 유용할 수 있다.
예를 들어, 실시양태 1.0 내지 1.116의 화합물은 다양한 증식성 장애 예컨대 암을 치료하는 데 유용할 것으로 고려된다.
따라서, 추가 실시양태 (실시양태 2.1 내지 2.9)에서, 본 발명은 하기를 제공한다:
2.1 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 있어서, 의약 또는 요법에 사용하기 위한 화학식 (1)의 화합물.
2.2 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 있어서, p70S6 키나제 또는 그의 돌연변이체 형태에 의해 매개된 질환 상태 및 병태를 예방하거나 또는 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (1)의 화합물.
2.3 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 있어서, p70S6 키나제의 비정상적 발현 (예를 들어 과다-발현 또는 p70S6 키나제의 돌연변이체 형태의 발현)을 특징으로 하는 질환 상태 및 병태를 예방하거나 또는 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (1)의 화합물.
2.4 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항암제로 사용하기 위한 화학식 (1)의 화합물.
2.5 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물의 용도.
2.6 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물을 임의로 또 다른 항암제 또는 방사선 요법과 함께 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
2.7 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 있어서, 증식성 질환 예컨대 암의 치료에서 방사선 요법 또는 화학요법의 치료 효과를 증진시키는 데 사용하기 위한 화학식 (1)의 화합물.
2.8 증식성 질환 예컨대 암의 치료에서 방사선 요법 또는 화학요법의 치료 효과를 증진시키기 위한 의약의 제조를 위한 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물의 용도.
2.9 환자에게 방사선요법 또는 화학요법과 조합하여 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환 예컨대 암의 예방 또는 치료 방법.
실시양태 2.4 내지 2.9에 정의된 바와 같은 증식성 장애 (예를 들어 암)의 예는 암종, 예를 들어 방광, 유방, 결장, 신장, 표피, 간, 폐, 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선, 위장계 또는 피부의 암종, 조혈 종양 예컨대 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종, 또는 버킷 림프종; 골수계의 조혈 종양, 예를 들어 급성 및 만성 골수 백혈병, 골수이형성 증후군 또는 전골수구성 백혈병; 갑상선 여포암; 중간엽 기원의 종양, 예를 들어 섬유육종 또는 횡문근육종; 중추 또는 말초 신경계의 종양, 예를 들어 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 또는 슈반세포종; 흑색종; 정상피종; 기형암종; 골육종; 색소성 건피증; 각화극세포종; 갑상선 여포암; 또는 카포시 육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
실시양태 1.0 내지 1.116의 화합물이 특히 활성을 나타낼 수 있는 암의 하나의 특정한 하위세트는 P70S6 과다발현 또는 P70S6의 상승된 발현 또는 P70S6의 돌연변이체 형태의 존재 또는 활성화 (인산화) p70S6K의 상승된 수준을 특징으로 하는 암이다.
P70S6 키나제를 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 하기 실시예 섹션에 제시되는 프로토콜에 의해 결정될 수 있다.
실시양태 1.0 내지 1.116의 화합물이 특히 활성을 나타낼 수 있는 암의 추가의 특정한 예는 하기와 같다:
● 유방암 (과다 발현은 불량한 예후 및 전이와 연관됨 (문헌 [Mol. Can. Ther, 2010, 9, 1180] 참조)), 특히 삼중 음성 유방암
● 미만성 대 B-세포 림프종: (문헌 [Expert Opin Ther Targets. 2009 Sep;13(9):1085-93] 참조)
● 다형성 교모세포종 (P70S6K의 증가된 수준과 연관됨 (문헌 [J Clin Oncol. 2005 Aug 10;23(23):5294-304] 참조))
● 인간 결장직장암 (mTOR 경로 & p70S6K가 고도로 활성화됨 (문헌 [Ann. Surg. Oncol. 2009 Sep;16(9):2617-28. Epub 2009 Jun 11] 참조))
실시양태 1.0 내지 1.116의 화합물이 특히 활성을 나타낼 수 있는 암의 또 다른 하위세트는 하기를 포함한다:
● 유방암
● 다형성 교모세포종;
● 결장의 선암종;
● 비소세포 폐암;
● 소세포 폐암;
● 시스플라틴-저항성 소세포 폐암;
● 난소암;
● 백혈병;
● 췌장암;
● 전립선암;
● 유방 암종;
● 신세포 암종;
● 다발성 골수종;
● 카포시 육종;
● 호지킨 림프종;
● 림프관평활근종증; 및
● 비-호지킨 림프종 또는 육종.
실시양태 1.0 내지 1.116의 화합물이 특히 활성을 나타낼 수 있는 암의 추가의 하위-세트는 하기와 같은 뇌암을 포함한다:
● 삼중-음성 유방암으로부터의 뇌 전이; 및
● 신경교종 및 교모세포종.
삼중-음성 유방암
대부분의 유방암은 호르몬-양성 유방암이며, 여기서 암 세포의 성장은 에스트로겐 및/또는 프로게스테론에 대한 노출에 의해 자극된다. 이러한 암을 앓고 있는 환자는 전형적으로 신체 내의 에스트로겐의 형성을 방지하거나 또는 감소시키거나, 또는 에스트로겐이 세포에 결합하고 성장을 자극하는 것을 방지하는 치료제를 사용하여 치료된다. 이러한 치료제의 예는 선택적 에스트로겐-수용체 반응 조정제 (SERM) 예컨대 타목시펜 및 토레미펜; 아로마타제 억제제 예컨대 아나스트로졸, 엑세메스탄 및 레트로졸; 에스트로겐-수용체 하향조절제 (ERD) 예컨대 풀베스트란트; 및 황체형성 호르몬-방출 호르몬 작용제 (LHRH) 예컨대 고세렐린, 류프롤리드, 및 트립토렐린을 포함한다. 호르몬-양성 암 세포에 대한 프로게스테론의 자극은 에스트로겐 수용체 활성에 의해 영향을 받으며; 따라서, 에스트로겐 노출이 감소되는 경우, 프로게스테론 감수성은 종종 또한 영향을 받는다.
유방암의 대략 1/4은 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2)의 과다발현을 특징으로 하는 HER2-양성 유방암이다. HER2-양성 암은 전형적으로 수용체를 표적화하여 성장 및 복제를 저속화시키는 치료제 (예를 들어 헤르셉틴)를 사용하여 치료된다.
그러나 에스트로겐- 또는 프로게스테론-양성이 아니고 이들을 HER2-양성으로 특징화할 수준으로 HER2를 과다발현하지 않는 일부 유방암이 존재한다. 이러한 형태의 유방암은 통상적으로 삼중-음성 유방암으로 지칭된다. 삼중-음성 유방암을 갖는 환자는 호르몬-양성 또는 HER2-양성 질환을 갖는 환자보다 더 적은 치료 옵션을 갖고, 따라서 일반적으로 에스트로겐-양성, 프로게스테론-양성 및 HER2-양성 암보다 더 치료하기 어렵다. 삼중 음성 유방암은 또한 뇌에 퍼질 (전이될) 가능성이 더 큰 것으로 인식된다. 뇌 전이를 갖는 환자는 전형적으로 표준 치료 접근법으로는 치료불가능한 것으로 간주된다.
본원의 실시양태 1.0 내지 1.116에 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물은 삼중 음성 유방암의 치료 및 삼중 음성 유방암으로부터 발생하는 뇌 전이의 치료에 사용될 수 있다. 화합물은 또한 다른 형태의 암으로부터 발생하는 뇌 전이의 치료에 사용될 수 있다.
게다가, 본원의 실시양태 1.0 내지 1.116에 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물은 일반적인 전이의 예방 또는 치료, 예를 들어 뇌, 폐, 간, 췌장, 신장, 방광 및 담낭에서의 전이의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 추가 실시양태 2.10 내지 2.18에서, 본 발명은 하기를 제공한다:
2.10 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 있어서, 삼중 음성 유방암의 치료에 사용하기 위한 화합물.
2.11 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 있어서, 전이 예를 들어 뇌, 골, 폐, 간, 췌장, 신장, 방광 및 담낭에서의 전이, 예를 들어 삼중 음성 유방암으로부터 발생하는 뇌 전이의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물.
2.12 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 있어서, 비-뇌암으로부터 발생하는 뇌 전이의 치료에 사용하기 위한 화합물.
2.13 삼중 음성 유방암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
2.14 전이 예를 들어 뇌, 골, 폐, 간, 췌장, 신장, 방광 및 담낭에서 전이, 예를 들어 삼중 음성 유방암으로부터 발생하는 뇌 전이의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
2.15 비-뇌암으로부터 발생하는 뇌 전이의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
2.16 삼중 음성 유방암의 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어 인간 대상체)에게 치료 유효량의 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 삼중 음성 유방암을 치료하는 방법.
2.17 전이, 예를 들어 뇌, 골, 폐, 간, 췌장, 신장, 방광 및 담낭에서의 전이 (예를 들어 삼중 음성 유방암으로부터 발생하는 뇌 전이)의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어 인간 대상체)에게 치료 유효량의 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 전이, 예를 들어 뇌, 골, 폐, 간, 췌장, 신장, 방광 및 담낭에서의 전이 (예를 들어 삼중 음성 유방암으로부터 발생하는 뇌 전이)를 예방하거나 또는 치료하는 방법.
2.18 비-뇌암으로부터 발생하는 뇌 전이의 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어 인간 대상체)에게 치료 유효량의 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 비-뇌암으로부터 발생하는 뇌 전이를 치료하는 방법.
신경교종
본원의 실시양태 1.0 내지 1.116에 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물이 S6K1의 억제제로서의 그의 효력 (신경교 형질전환에서 역할을 갖는 것으로 공지됨) 및 작용 부위, 즉 뇌에 도달하는 그의 능력으로 인해 신경교종의 치료에 유용할 것이다.
신경교종은 뇌의 신경교 세포에서 기원하고, 모든 원발성 뇌 및 중추 신경계 종양의 약 30%, 및 모든 악성 뇌 종양의 약 80%를 차지하는 원발성 뇌 종양의 흔한 유형이다. 신경교종은 전형적으로 뇌에서 통상적으로 발견되는 3가지 상이한 유형의 세포, 즉 성상세포, 핍지교세포, 및 상의 세포로부터 발생한다. 신경교종의 주요 유형은 상의세포종 (상의 세포와 연관됨), 성상세포종 (성상세포와 연관됨), 핍지교종 (핍지교세포와 연관됨), 뇌간 신경교종 (뇌간에서 발생함), 시신경 신경교종 (시신경에서 또는 그 주위에서 발생함) 및 혼합 신경교종 (상이한 유형의 신경교로부터의 세포를 함유함)을 포함한다.
상의세포종은 통상적으로 뇌의 뇌실의 내층 또는 척수에서, 상의 세포로부터 발생하는 신경교종의 유형이다. 소아에서, 이들은 소뇌 근처에서 가장 흔하게 발견된다. 상의세포종은 희귀하며, 원발성 뇌 종양의 단지 약 2-3%만을 차지한다. 그러나, 이들은 소아에서 뇌 종양의 약 8-10%를 차지하고 10세 미만의 소아에서 가장 흔하게 발생한다.
성상세포종은 대뇌의 별-모양 신경교 세포 (성상세포)에서 기원한다. 성상세포종은 통상적으로 뇌 및 척수 외부로 퍼지지 않고 통상적으로 다른 기관에 영향을 미치지 않으나 이들은 가장 흔한 신경교종이고 뇌의 대부분 및 때때로 척수에서 발생할 수 있다. 성상세포종의 2개의 넓은 부류가 일반적으로 인식되며, 즉 종종 진단 영상에서 명백하게 윤곽화되는 좁은 침윤 구역을 갖는 것들 (대부분 침습성 종양; 예를 들어, 모양세포성 성상세포종, 상의하 거대 세포 성상세포종, 다형성 황색성상세포종); 및 미만성 침윤 구역을 갖는 것들 (예를 들어, 고등급 성상세포종, 역형성 성상세포종, 교모세포종)이다. 다형성 교모세포종은 악성 성상세포종이고 성인 인간 사이에 가장 흔한 원발성 뇌 종양이다.
핍지교종은 뇌의 지지 조직 세포이고, 통상적으로 대뇌에서 발견되는 핍지교세포로부터 발생하는 신경교종의 유형이다. 원발성 뇌 종양의 약 4%는 핍지교종이고 이들은 청년 및 중년 성인에서 가장 흔하다. 발작, 뿐만 아니라 두통, 쇠약, 또는 행동의 변화 또는 졸음은 이들 신경교종의 매우 흔한 증상이다.
뇌간 신경교종은 명칭이 시사하는 바와 같이 뇌간에서 발견되는 종양이다. 대부분의 뇌간 종양은 멀리 떨어진 위치 및 이 영역이 제어하는 정교하고 복잡한 기능 때문에 외과적으로 제거될 수 없다. 뇌간 신경교종은 거의 독점적으로 소아, 전형적으로 학생의 연령인 소아에서 발생한다.
혼합 신경교종은 1종 초과의 유형의 신경교 세포로 이루어진 악성 신경교종이다. 이 유형의 신경교종은 핍지교성상세포종으로도 지칭될 수 있다. 혼합 신경교종은 종종 대뇌에서 발견되나, 뇌의 다른 부분으로 전이할 수 있다. 원발성 뇌 종양의 단지 약 1%만이 혼합 신경교종이고 이들은 성인 인간에서 가장 흔하게 발견된다.
시신경 신경교종은 시신경 교차에서 발견되는 악성 신경교종의 유형 (뇌 종양)이다. 시신경 신경교종은 종종 시신경을 둘러싸고, 신경섬유종증을 갖는 사람들에서 빈번하게 발견된다. 시신경 신경교종을 앓고 있는 사람은 전형적으로 시각 상실을 경험하고, 또한 종양이 호르몬 조절을 담당하는 구조가 위치하는 뇌의 기저부에서 종종 발견되기 때문에 호르몬 장애를 앓고 있을 수 있다. 시신경 신경교종은 전형적으로 주변 뇌 구조의 감수성 때문에 치료하기 어렵다.
기원하는 신경교 세포의 유형 또는 이들이 발생하는 뇌의 영역에 따라 분류되는 것 이외에, 신경교종은 또한 종양의 성장 잠재성 및 공격성의 척도인 그의 "등급"에 따라 분류될 수 있다.
따라서, 신경교종은 거의 종종 "저등급" 또는 "고등급" 신경교종으로 지칭되며, 등급은 종양의 병리학적 평가에 의해 결정된다. 종양은 세계 보건 기구 (WHO) 등급화 시스템에 따라 추가로 등급화될 수 있으며, 여기서 종양은 I (가장 덜 진행된 질환-최고의 예후) 내지 IV (가장 많이 진행된 질환-최악의 예후)로 등급화된다.
신경교종은 또한 그들이 천막 막 상단에 위치하는지 또는 하단에 위치하는지에 따라 분류될 수 있으며 여기서 천막은 뇌의 대뇌 (상단) 영역을 소뇌 (하단)로부터 분리하는 것이다. 천막상 신경교종 (즉, 대뇌에서 천막 상단에 위치한 종양)은 대부분 성인 (70%)에서 발견되는 반면, 천막하 신경교종 (소뇌에서, 천막 하단에 위치한 종양)은 대부분 소아 (70%)에서 발견된다.
신경교종의 추가의 부류는 뇌간의 뇌교에서 발견되는 그 종양으로 이루어진다. 뇌간은 3개의 부분 (뇌교, 중뇌 및 수질)을 가지며; 뇌교는 중요한 기능 예컨대 호흡을 제어하며, 이는 뇌교 신경교종에 대한 수술을 극도로 위험하게 한다.
따라서, 추가 실시양태 2.19 내지 2.34에서, 본 발명은 하기를 제공한다:
2.19 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 있어서, 신경교종 및 교모세포종의 치료에 사용하기 위한 화합물.
2.20 실시양태 2.19에 있어서, 신경교종이 상의세포종인 화합물.
2.21 실시양태 2.19에 있어서, 신경교종이 성상세포종인 화합물.
2.22 실시양태 2.19에 있어서, 신경교종이 교모세포종인 화합물.
2.23 실시양태 2.19에 있어서, 신경교종이 다형성 교모세포종인 화합물.
2.24 실시양태 2.19에 있어서, 신경교종이 핍지교종인 화합물.
2.25 실시양태 2.19에 있어서, 신경교종이 뇌간 신경교종인 화합물.
2.26 실시양태 2.19에 있어서, 신경교종이 시신경 신경교종인 화합물.
2.27 실시양태 2.19에 있어서, 신경교종이 혼합 신경교종인 화합물.
2.28 실시양태 2.19에 있어서, 신경교종이 저등급 신경교종인 화합물.
2.29 실시양태 2.19에 있어서, 신경교종이 고등급 신경교종인 화합물.
2.30 실시양태 2.19에 있어서, 신경교종이 천막상 신경교종인 화합물.
2.31 실시양태 2.19에 있어서, 신경교종이 천막하 신경교종인 화합물.
2.32 실시양태 2.19에 있어서, 신경교종이 뇌교 신경교종인 화합물.
2.33 실시양태 2.19 내지 2.32 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 신경교종의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
2.34 실시양태 2.19 내지 2.32 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 신경교종의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 2.19 내지 2.32 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 실시양태 2.19 내지 2.32 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 신경교종을 치료하는 방법.
신경발달 질환 및 신경변성 질환
상기 논의된 바와 같이, P70S6K는 또한 다수의 신경발달 질환 및 신경변성 장애 및 질환의 병리상태에서 결정적인 역할을 갖고 P70S6K의 억제가 많은 이러한 질환을 치료하는 수단을 제공할 것으로 고려된다. 따라서, 추가 실시양태 2.35 내지 2.48에서, 본 발명은 하기를 제공한다:
2.35 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 있어서, 신경발달 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물.
2.36 실시양태 2.35에 있어서, 신경발달 장애가 유약 X 증후군인 화합물.
2.37 실시양태 2.35에 있어서, 신경발달 장애가 자폐증 또는 자폐증 스펙트럼 장애인 화합물.
2.38 실시양태 2.35에 있어서, 신경발달 장애가 유약 X-연관 진전/운동실조 증후군 (FXTAS)인 화합물.
2.39 실시양태 2.35에 있어서, 신경발달 장애가 안젤만 증후군인 화합물.
2.40 실시양태 2.35에 있어서, 신경발달 장애가 결절성 경화증 복합증인 화합물.
2.41 실시양태 2.35에 있어서, 신경발달 장애가 MECP2 중복 증후군인 화합물.
2.42 실시양태 2.35에 있어서, 신경발달 장애가 다운 증후군인 화합물.
2.43 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 있어서, 신경변성 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물.
2.44 실시양태 2.43에 있어서, 신경변성 질환이 알츠하이머병인 화합물.
2.45 실시양태 2.43에 있어서, 신경변성 질환이 헌팅턴병인 화합물.
2.46 실시양태 2.43에 있어서, 신경변성 질환이 파킨슨병인 화합물.
2.47 뇌 장애, 예를 들어 실시양태 2.35 내지 2.46 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 뇌 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물의 용도.
2.48 대상체 (예를 들어 포유동물 대상체 예컨대 인간)에게 치료 유효량의 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (1), (2), (3) 또는 (4)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 뇌 장애 (예를 들어 실시양태 2.35 내지 2.46 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 뇌 장애)를 치료하는 방법.
유약 X 증후군 통상적으로 소아기에 처음 나타난다. 말하기의 지연이 흔하고 이는 종종 소아에게 치료를 받게 하는 첫번째 증상이다 (약 2 또는 3세). 따라서, 추가 실시양태에서, 본 발명은 하기를 제공한다:
2.48A 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 있어서, 20세 미만, 예를 들어 15세 미만, 또는 12세 미만, 또는 10세 미만, 바람직하게는 8세 미만, 및 보다 더 바람직하게는 5세 미만의 환자에서 유약 X 증후군의 치료에 사용하기 위한 화합물.
2.48B 유약 X 증후군의 치료를 필요로 하는 환자에게 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는 유약 X 증후군의 치료 방법이며, 여기서 환자는 20세 미만, 예를 들어 15세 미만, 또는 12세 미만, 또는 10세 미만, 바람직하게는 8세 미만, 보다 더 바람직하게는 5세 미만인 유약 X 증후군의 치료 방법.
2.48C 20세 미만, 예를 들어 15세 미만, 또는 12세 미만, 또는 10세 미만, 바람직하게는 8세 미만, 및 보다 더 바람직하게는 5세 미만의 환자에서 유약 X 증후군의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
S6K1가 연루될 수 있는 다른 질환 및 상태
상기 논의된 바와 같이, P70S6K 억제제는 또한 PTEN 과오종 증후군, 제1형 신경섬유종증 및 림프관평활근종증 (LAM)의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 추가 실시양태 (실시양태 2.49 내지 2.52)에서, 본 발명은 하기를 제공한다:
2.49 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 있어서, PTEN 과오종 증후군인 상태의 치료에 사용하기 위한 화합물.
2.50 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제1형 신경섬유종증인 상태의 치료에 사용하기 위한 화합물.
2.51 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 있어서, 림프관평활근종증인 상태의 치료에 사용하기 위한 화합물.
2.52 실시양태 2.49 내지 2.51 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 상태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
2.53 대상체 (예를 들어 포유동물 대상체 예컨대 인간)에게 치료 유효량의 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (1), (2), (3) 또는 (4)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 실시양태 2.49 내지 2.51 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 상태를 치료하는 방법.
생물학적 특성의 결정
실시양태 1.0 내지 1.116의 화합물의 세포 증식을 억제하는 능력은 또한 하기 실시예 섹션에 제시되는 프로토콜을 사용하여 결정될 수 있다.
실시양태 1.0 내지 1.116의 화합물의 1가지 이점은 이들이 선택적 키나제 억제제라는 것이다.
실시양태 1.0 내지 1.116의 바람직한 화합물은 5 μM 미만, 또는 1 μM 미만 및 바람직하게는 0.1 μM 미만의 p70S6 키나제에 대한 IC50을 갖는 것들이다.
예를 들어, 실시양태 1.0 내지 1.116의 화합물은 Akt2 키나제에 대한 활성과 비교하여 p70S6 키나제의 선택적 억제제이다. 실시양태 1.0 내지 1.116의 바람직한 화합물은 이들이 Akt2 키나제에 대해 활성인 것보다 p70S6 키나제에 대해 적어도 5배 더 활성이고, 실시양태 1.0 내지 1.116의 보다 바람직한 화합물은 이들이 Akt2 키나제에 대해 활성인 것보다 p70S6 키나제에 대해 적어도 10배 또는 적어도 20배 더 활성이다. 실시양태 1.0 내지 1.116의 특히 바람직한 화합물은 이들이 Akt2 키나제에 대해 활성인 것보다 p70S6 키나제에 대해 적어도 100배 더 활성이다.
게다가, 실시양태 1.0 내지 1.116의 화합물은 오로라 키나제에 대한 활성과 비교하여 p70S6 키나제의 선택적 억제제이다. 실시양태 1.0 내지 1.116의 바람직한 화합물은 이들이 오로라 A 및/또는 B 키나제에 대해 활성인 것보다 p70S6 키나제에 대해 적어도 5배 더 활성이고, 실시양태 1.0 내지 1.116의 보다 바람직한 화합물은 이들이 오로라 A 및/또는 B 키나제에 대해 활성인 것보다 p70S6 키나제에 대해 적어도 10배 더 활성이다.
오로라 A 및/또는 오로라 B 키나제 및/또는 Akt 키나제에 비해 p70S6 키나제에 대해 더 큰 선택성을 갖는 실시양태 1.0 내지 1.116의 화합물은 오로라 키나제 및 Akt 키나제 억제로부터 발생하는 부작용과 관련하여 개선된 부작용 프로파일을 나타낼 것으로 예상된다. 예를 들어, 오로라 키나제의 억제의 경우에, 호중구감소증은 임상에서 널리 공지된 부작용이다.
따라서, 추가 실시양태 (실시양태 2.54 내지 2.57)에서, 본 발명은 하기를 제공한다:
2.54 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 있어서, 5 μM 미만의 p70S6 키나제에 대한 IC50을 갖는 화합물.
2.55 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 있어서, 1 μM 이하의 p70S6 키나제에 대한 IC50을 갖는 화합물.
2.56 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 있어서, 0.1 μM 미만의 p70S6 키나제에 대한 IC50을 갖는 화합물.
2.57 실시양태 2.54 내지 2.56 중 어느 한 실시양태에 있어서, 실시양태 2.1 내지 2.52 중 어느 한 실시양태에 따른 요법, 치료, 방법 또는 용도에 사용하기 위한 화합물.
실시양태 1.0 내지 1.116에 정의된 많은 화합물은 우수한 뇌 투과를 갖고 따라서 p70S6 키나제의 억제가 치료상 유효한 것인 뇌 장애를 치료하는 데 유용하다.
실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태의 화합물의 뇌 투과 능력은 소분자의 뇌 투과를 평가하는 산업-표준 수단인 생체내 카세트 마우스 모델에 의해 결정될 수 있다 (예를 들어 문헌 ["In vitro permeability analysis, pharmacokinetic and brain distribution study in mice of imperatorin, isoimperatorin and cnidilin in Radix Angelicae Dahuricae", Fitoterapia, Volume 85, March 2013, Pages 144-153] 참조).
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명은 또한 화학식 (1)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
따라서, 또 다른 실시양태 (실시양태 3.1)에서, 본 발명은 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물을 제조하는 방법을 제공하며 여기서 Y는 R3이고 Z는 Ar2이며, 방법은 하기를 포함한다:
(a) 화학식 (8)의 화합물 또는 그의 보호된 형태:
Figure 112018042434785-pct00009
(여기서 Hal은 할로겐 예컨대 브로민임)를 화학식 Ar2-Bor의 보론산 또는 보로네이트 시약 (여기서 Bor은 보로네이트 또는 보론산 잔기임)과 팔라듐 촉매의 존재 하에 반응시키고; 그 후에 임의로 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 단계; 또는
(b) 화학식 (9)의 화합물 또는 그의 보호된 형태:
Figure 112018042434785-pct00010
를 화학식 LG-Q2-R1의 화합물 (여기서 LG는 이탈기 예컨대 할로겐임)과 반응시키고; 그 후에 임의로 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 단계.
또 다른 실시양태 (실시양태 3.2)에서, 본 발명은 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물을 제조하는 방법을 제공하며 여기서 Y는 Ar2이고 Z는 R3이며, 방법은 하기를 포함한다:
(a) 화학식 (10)의 화합물 또는 그의 보호된 형태:
Figure 112018042434785-pct00011
(여기서 Hal은 할로겐 예컨대 브로민임)를 화학식 Ar2-Bor의 보론산 또는 보로네이트 시약 (여기서 Bor은 보로네이트 또는 보론산 잔기임)과 팔라듐 촉매의 존재 하에 반응시키고; 그 후에 임의로 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 단계; 또는
(b) 화학식 (11)의 화합물 또는 그의 보호된 형태:
Figure 112018042434785-pct00012
를 화학식 LG-Q2-R1의 화합물 (여기서 LG는 이탈기 예컨대 할로겐임)과 반응시키고; 그 후에 임의로 존재하는 임의의 보호기를 제거하는 단계.
상기 실시양태 3.1 및 3.2에서의 반응 (a)는 팔라듐 촉매 예컨대 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐 (0) 및 염기 (예를 들어 카르보네이트 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산세슘)의 존재 하에, 스즈키 커플링 조건 하에 수행될 수 있다. 반응은 극성 용매 예컨대 디메틸 포름아미드 (DMF) 또는 디옥산 중에서 수행될 수 있고, 반응 혼합물은 전형적으로, 예를 들어 100℃를 초과하는 온도로 가열된다.
상기 실시양태 3.1 및 3.2의 반응 (b)는 전형적으로 실온에서 극성 용매 예컨대 디메틸 술폭시드 또는 디메틸 포름아미드 중에서 비-친핵성 염기 예컨대 알칼리 금속 수소화물 (예를 들어 수소화나트륨)의 존재 하에 수행된다.
화학식 (1)의 화합물의 제조를 위한 예시적 반응식이 하기에 제시된다.
Figure 112018042434785-pct00013
반응식 1에서, R2, R3 및 R4가 수소인 경우에 출발 물질은 6-브로모-2-클로로-퀴나졸린 (12)이며 이는 상업적으로 입수가능하다. 6-브로모-2-클로로-퀴나졸린 (12)은 전형적으로 실온에서 또는 임의로 온화한 가열 하에 극성 용매 예컨대 디메틸술폭시드 중에서 아릴- 또는 헤테로아릴알킬아민 H2N-Q1-Ar1과 반응하여, 중간체 화합물 (13)을 제공한다. 화합물 (13)은 약 0℃의 감온에서 디메틸포름아미드 중에서 수소화나트륨과 반응하고 이어서 화학식 (14)의 화합물 (여기서 LG1은 적합한 이탈기 (예를 들어 할로겐, 메탄술포네이트 또는 토실레이트)임)이 생성된 반응 혼합물에 첨가된다. 반응 혼합물은 이어서 약 50℃의 온화한 온도로 가열되어 브로모-중간체 (15)를 제공할 수 있다.
대안적으로, 브로모-중간체 (15)는 전형적으로 실온에서 또는 임의로 온화한 가열 하에, 극성 용매 예컨대 디메틸술폭시드 중에서 아민 NH(Q1Ar1)(Q2R1)과 반응함으로써 6-브로모-2-클로로-퀴나졸린 출발 물질 (12)로부터 직접적으로 합성될 수 있다.
브로모-중간체 (15)는 이어서 스즈키 반응 조건 하에 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) 및 탄산세슘 또는 탄산칼륨의 존재 하에 및 임의로 아이오딘화칼륨의 존재 하에 극성 용매 예컨대 디옥산 중에서 헤테로아릴 보로네이트 (16)와 반응하여 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 제공한다. 헤테로아릴 기 Ar2는 보로네이트 화합물 (16) 중에 보호된 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, Ar2가 NH 기를 함유하는 경우에, 보호기 예컨대 Boc (tert-부톡시카르보닐) 기가 질소 원자에 부착되어, 수소 원자를 대체할 수 있다. 보로네이트 화합물 (16)과 중간체 (15) 사이의 반응 후에, 탈보호 단계가 화학식 (1)의 화합물을 제공하기 위해 요구될 수 있다. Boc 보호기의 경우에, 이는 산 예컨대 염산으로의 처리에 의해 제거될 수 있다.
화학식 Ar2-Bor의 보로네이트 및 보론산은 상업적으로 널리 입수가능하거나 또는 예를 들어 N. 미야우라(N. Miyaura) 및 A. 스즈키(A. Suzuki)에 의한 종설 논문 (문헌 [Chem. Rev. 1995, 95, 2457])에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 따라서, 보로네이트는 상응하는 브로모-화합물을 알킬 리튬, 예컨대 부틸 리튬과 반응시킨 후, 보레이트 에스테르와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 생성된 보로네이트 에스테르 유도체는, 원하는 경우에, 가수분해되어 상응하는 보론산을 제공할 수 있다.
화학식 (1)의 화합물 (여기서 Q2는 결합이고 R1은 시클릭 기 Cy1임)은 반응식 2에 제시된 반응 순서에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112018042434785-pct00014
반응식 2에서, 6-브로모-2-클로로-퀴나졸린 (12)은 전형적으로 실온에서 또는 임의로 온화한 가열 하에, 극성 용매 예컨대 디메틸술폭시드 중에서 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 아민 Cy1-NH2와 반응하여, 중간체 화합물 (17)을 제공하며 이는 이어서 표준 알킬화 조건 하에, 화합물 (18) (여기서 LG1은 적합한 이탈기 (예를 들어 할로겐, 메탄술포네이트 또는 토실레이트)임)로 처리되어 브로모-화합물 (19)을 제공한다. 브로모-화합물 (19)은 이어서 상기 기재된 스즈키 반응 조건 하에 헤테로아릴 보로네이트 (16)와 반응하여 화학식 (1)의 화합물 (여기서 Q2는 결합이고 R1은 시클릭 기 Cy1임)에 상응하는 화학식 (20)의 화합물을 제공한다. 대안적으로, 브로모-화합물 (19)은 비스 보란 피나콜 에스테르와 반응하여 보로네이트 (19a)를 제공하며 이는 이어서 스즈키 커플링 조건 하에 헤테로아릴 브로마이드 Ar2-Br과 반응하여 화합물 (20)을 제공한다.
스즈키 반응에 사용하기 위한 적합한 시약 Ar2 -Bor을 단리시키는 것이 가능하지 않는 경우에, 스즈키 반응의 반응성이 하기 반응식 3에 도시된 바와 같이 역전될 수 있다.
Figure 112018042434785-pct00015
반응식 3에서 브로마이드 (15)는 팔라듐 촉매 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 복합체를 사용하여 아세트산칼륨의 존재 하에 비스피나콜레이트 디보란과의 커플링을 통해 보로네이트 에스테르로 전환된다. 극성 용매 예컨대 DMSO가 바람직하고 반응 혼합물은 질소 또는 아르곤 분위기 하에 80℃에서 가열되어 반응이 일어날 수 있게 한다. 생성된 보로네이트 에스테르는 이어서 본원에 이미 기재된 스즈키 반응 조건 하에 할로겐-치환된 방향족 또는 헤테로방향족 기와 반응한다.
화학식 (1)의 화합물 (여기서 Z는 Ar2이고 Y는 R3임)은 7-브로모-2-클로로-퀴나졸린 위치이성질체를 출발 물질로서 사용하여 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
일단 형성되면, 화학식 (1)의 하나의 화합물, 또는 그의 보호된 유도체는 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법에 의해 화학식 (1)의 또 다른 화합물로 전환될 수 있다. 하나의 관능기를 또 다른 관능기로 전환시키는 합성 절차의 예는 표준 텍스트 예컨대 문헌 [Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th edition, 119, Wiley Interscience, New York; Fiesers ' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2); 및 Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8))]에 제시되어 있다.
상기 기재된 반응 중 다수에서, 분자 상의 바람직하지 않은 위치에서 반응이 일어나는 것을 방지하기 위해 1개 이상의 기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 보호기의 예, 및 관능기를 보호 및 탈보호하는 방법은 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)]에서 찾아볼 수 있다.
상기 방법에 의해 제조된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 임의의 다양한 방법에 의해 단리되고 정제될 수 있고 이러한 방법의 예는 재결정화 및 크로마토그래피 기술 예컨대 칼럼 크로마토그래피 (예를 들어 플래쉬 크로마토그래피) 및 HPLC를 포함한다.
제약 제제
활성 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 이는 제약 조성물 (예를 들어, 제제)로서 존재하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태 (실시양태 4.1)에서, 제약상 허용되는 부형제와 함께 적어도 1종의 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
제약상 허용되는 부형제는, 예를 들어 담체 (예를 들어, 고체, 액체 또는 반-고체 담체), 희석제 또는 벌킹제, 과립화제, 코팅제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 보존제, 항산화제, 완충제, 현탁화제, 증점제, 향미제, 감미제, 맛 차폐제 또는 제약 조성물에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 부형제일 수 있다. 다양한 유형의 제약 조성물을 위한 부형제의 예는 하기에 보다 상세히 제시된다.
제약 조성물은 경구, 비경구, 국소, 비강내, 눈, 귀, 직장, 질내 또는 경피 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 조성물이 비경구 투여로 의도된 경우, 이들은 정맥내, 근육내, 복강내, 피하 투여를 위해, 또는 주사, 주입 또는 전달의 다른 수단에 의한 표적 기관 또는 조직 내로의 직접 전달을 위해 제제화될 수 있다. 이 전달은 볼루스 주사, 단기간 주입 또는 보다 장기간 주입에 의해 할 수 있고 수동적 전달을 통해 또는 적합한 주입 펌프의 이용을 통해 할 수 있다.
비경구에 적합화된 제약 제제는, 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 공-용매, 유기 용매 혼합물, 시클로덱스트린 착물화제, 유화제 (에멀젼 제제를 형성 및 안정화하기 위한 것), 리포솜 형성을 위한 리포솜 성분, 중합체 겔의 형성을 위한 겔화성 중합체, 동결건조 보호제 및, 특히, 활성 성분을 가용성 형태로 안정화하고 제제를 목적하는 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 작용제들의 조합물을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액을 포함한다. 비경구 투여를 위한 제약 제제는 또한, 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액의 형태를 취할 수 있다 (R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230).
이온화가능한 약물 분자는 약물의 pK a 가 제제 pH 값으로부터 충분히 떨어진 경우, pH 조정에 의해 목적하는 농도로 가용화될 수 있다. 허용되는 범위는 정맥내 및 근육내 투여에 대해 pH 2-12이나 피하로의 범위는 pH 2.7-9.0이다. 용액 pH는 약물의 염 형태, 강한 산/염기 예컨대 염산 또는 수산화나트륨에 의해 또는 글리신, 시트레이트, 아세테이트, 말레에이트, 숙시네이트, 히스티딘, 포스페이트, 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄 (트리스), 또는 카르보네이트로부터 형성된 완충 용액을 포함하나 이에 제한되지는 않는 완충제의 용액에 의해 제어된다.
수용액 및 수용성 유기 용매/계면활성제 (즉, 공-용매)의 조합물은 종종 주사가능한 제제에 사용된다. 주사가능한 제제에 사용된 수용성 유기 용매 및 계면활성제는 프로필렌 글리콜, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 글리세린, 디메틸아세트아미드 (DMA), N-메틸-2-피롤리돈 (NMP; 파마솔브(Pharmasolve)), 디메틸술폭시드 (DMSO), 솔루톨 HS 15, 크레모포르(Cremophor) EL, 크레모포르 RH 60, 및 폴리소르베이트 80을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 제제는 항상은 아니지만, 통상적으로 주사 전에 희석될 수 있다.
프로필렌 글리콜, PEG 300, 에탄올, 크레모포르 EL, 크레모포르 RH 60, 및 폴리소르베이트 80은 상업적으로 입수가능한 주사가능한 제제에 사용되는 완전 유기 수혼화성 용매 및 계면활성제이고 서로 조합되어 사용될 수 있다. 생성된 유기 제제는 통상적으로 IV 볼루스 또는 IV 주입 전에 적어도 2-배 희석된다.
대안적으로, 증가된 수용해도는 시클로덱스트린을 사용한 분자 복합체화를 통해 달성될 수 있다.
제제는 단위-용량 또는 다회-용량 용기, 예를 들어 밀봉 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 단지 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가 만을 필요로 하는 동결-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다.
제약 제제는 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 산 부가염을 동결건조시킴으로써 제조될 수 있다. 동결건조는 조성물을 동결-건조시키는 절차를 지칭한다. 동결-건조 및 동결건조는 따라서 본원에서 동의어로 사용된다. 전형적 과정은 화합물을 가용화시키는 것이고 생성된 제제는 정화되고, 멸균 여과되고 동결건조에 적절한 용기 (예를 들어 바이알)에 무균적으로 옮겨진다. 바이알의 경우에, 이들은 라이오(lyo)-마개로 부분적으로 막아진다. 제제는 동결까지 냉각되고 표준 조건 하에 동결건조에 적용되고 이어서 기밀 캡핑되어 안정하고 건조한 동결건조 제제를 형성할 수 있다. 조성물은 전형적으로 동결건조물의 중량에 기초하여 예를 들어 5 중량% 미만 예를 들어 1 중량% 미만의 낮은 잔류 물 함량을 가질 것이다.
동결건조 제제는 다른 부형제 예를 들어, 증점제, 분산제, 완충제, 항산화제, 보존제, 및 삼투압 조정제를 함유할 수 있다. 전형적 완충제는 포스페이트, 아세테이트, 시트레이트 및 글리신을 포함한다. 항산화제의 예는 아스코르브산, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 모노티오글리세롤, 티오우레아, 부틸화 히드록시톨루엔, 부틸화 히드록실 아니솔, 및 에틸렌디아민테트라아세트산 염을 포함한다. 보존제는 벤조산 및 그의 염, 소르브산 및 그의 염, 파라-히드록시벤조산의 알킬 에스테르, 페놀, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함할 수 있다. 이전에 언급된 완충제, 뿐만 아니라 덱스트로스 및 염화나트륨은 필요한 경우 장성 조정에 사용될 수 있다.
벌킹제는 일반적으로 과정을 용이하게 하고/거나 벌크 및/또는 기계적 완전성을 동결건조된 케이크에 제공하기 위한 동결건조 기술에 사용된다. 벌킹제는 자유롭게 수용성인 고체 미립자 희석제를 의미하며 이는 화합물 또는 그의 염과 공동-동결건조되는 경우에 물리적으로 안정한 동결건조된 케이크, 보다 최적인 동결-건조 과정 및 신속하고 완전한 재구성을 제공한다. 벌킹제는 또한 용액을 등장성이게 만들기 위해 이용될 수 있다.
수용성 벌킹제는 전형적으로 동결건조에 사용되는 임의의 제약상 허용되는 불활성 고체 물질일 수 있다. 이러한 벌킹제는 예를 들어 당 예컨대 글루코스, 말토스, 수크로스, 및 락토스; 폴리알콜 예컨대 소르비톨 또는 만니톨; 아미노산 예컨대 글리신; 중합체 예컨대 폴리비닐피롤리딘; 및 폴리사카라이드 예컨대 덱스트란을 포함한다.
벌킹제의 중량 대 활성 화합물의 중량의 비는 전형적으로 약 1 내지 약 5, 예를 들어 약 1 내지 약 3의 범위, 예를 들어 약 1 내지 2의 범위 내에 포함된다.
대안적으로, 이들은 적합한 바이알 내에 농축되고 밀봉될 수 있는 용액 형태로 제공될 수 있다. 투여 형태는 여과를 통해 또는 제제화 과정의 적절한 단계에서 바이알 및 그의 내용물을 오토클레이빙함으로써 멸균될 수 있다. 공급된 제제는 전달 전에 추가의 희석 또는 제조 예를 들어 적합한 멸균 주입 팩 내로의 희석을 필요로 할 수 있다.
즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 i.v. 투여에 적합한 형태로 존재한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 피하 (s.c.) 투여에 적합한 형태로 존재한다.
경구 투여에 적합한 제약 투여 형태는 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 로젠지, 시럽, 용액, 분말, 과립, 엘릭시르 및 현탁액, 설하정, 웨이퍼 또는 패치 및 협측 패치를 포함한다.
화학식 (1)의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있고, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA]을 참조한다.
따라서, 정제 조성물은 단위 투여량의 활성 화합물을 불활성 희석제 또는 담체, 예컨대 당 또는 당 알콜, 예를 들어, 락토스, 수크로스, 소르비톨 또는 만니톨; 및/또는 비-당 유래 희석제, 예컨대 탄산나트륨, 인산칼슘, 탄산칼슘, 또는 셀룰로스 또는 그의 유도체, 예컨대 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 및 전분, 예컨대 옥수수 전분과 함께 함유할 수 있다. 정제는 또한 결합제 및 과립화제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 붕해제 (예를 들어, 팽윤성 가교 중합체, 예컨대 가교 카르복시메틸셀룰로스), 윤활제 (예를 들어, 스테아레이트), 보존제 (예를 들어, 파라벤), 항산화제 (예를 들어, BHT), 완충제 (예를 들어, 포스페이트 또는 시트레이트 완충제), 및 발포제, 예컨대 시트레이트/비카르보네이트 혼합물과 같은 표준 성분을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 널리 공지되어 있어, 본원에서 상세히 논의할 필요가 없다.
캡슐 제제는 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 종류일 수 있고 고체, 반-고체, 또는 액체 형태의 활성 성분을 함유할 수 있다. 젤라틴 캡슐은 동물 젤라틴, 또는 그의 합성 또는 식물 유래 등가물로부터 형성될 수 있다.
고체 투여 형태 (예를 들어, 정제, 캡슐 등)는 코팅되거나 또는 코팅되지 않을 수 있으나, 전형적으로는 코팅을 가지며, 예를 들어 보호성 필름 코팅 (예를 들어 왁스 또는 바니시) 또는 방출 제어 코팅을 갖는다. 코팅 (예를 들어 유드라짓(Eudragit)™ 유형 중합체)은 활성 성분을 위장관 내의 바람직한 장소에 방출하도록 설계될 수 있다. 따라서, 코팅은 위장관 내의 특정 pH 조건 하에서 분해됨으로써, 위에서 또는 회장 또는 십이지장에서 화합물을 선택적으로 방출할 수 있는 것으로 선택될 수 있다.
코팅 대신 또는 코팅에 더하여, 약물은 방출 제어제, 예를 들어 위장관 내의 다양한 산도 또는 알칼리도의 조건 하에서 화합물을 선택적으로 방출하도록 적합화된 것일 수 있는 방출 지연제를 포함하는 고체 매트릭스 중에 제공될 수 있다. 대안적으로 매트릭스 물질 또는 방출 지연 코팅은 투여 형태가 위장관을 통해 통과함에 따라 실질적으로 연속적으로 침식되는 침식성 중합체 (예를 들어, 말레산 무수물 중합체)의 형태를 취할 수 있다. 추가 대안으로서, 활성 화합물은 화합물의 방출의 삼투성 제어를 제공하는 전달 시스템 중에 제제화될 수 있다. 삼투성 방출 및 다른 지연 방출 또는 지속 방출 제제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은, 화학식 (1)의 화합물, 또는 그의 전구약물이 담체와 함께 제제화될 수 있고, 나노입자의 형태로 투여될 수 있다. 나노입자는 세포 내로의 직접 투과의 가능성을 제공한다. 나노입자 약물 전달 시스템은 문헌 ["Nanoparticle Technology for Drug Delivery", edited by Ram B Gupta and Uday B. Kompella, Informa Healthcare, ISBN 9781574448573, published 13th March 2006]에 기재되어 있다. 약물 전달을 위한 나노입자는 또한 문헌 [J. Control. Release, 2003, 91 (1-2), 167-172], 및 문헌 [Sinha et al., Mol. Cancer Ther. August 1, (2006) 5, 1909]에 기재되어 있다.
제약 제제는 전체 치료 과정을 단일 패키지, 통상적으로 블리스터 팩으로 함유하는 "환자 팩"으로 환자에게 제공될 수 있다. 환자 팩은 환자가 환자 팩에 함유된 패키지 삽입물 (보통 환자 처방에는 빠져 있음)에 항상 접근한다는 점에서, 약사가 대량 공급물로부터 치료제의 환자 공급을 분할하는 종래 처방에 비해 이점을 갖는다. 패키지 삽입물의 포함은 의사의 지시에 대한 환자의 순응도를 개선시키는 것으로 나타났다.
국소 사용을 위한 조성물은 연고, 크림, 스프레이, 패치, 겔, 액적 및 삽입물 (예를 들어 안내 삽입물)을 포함한다. 이러한 조성물은 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다.
비경구 투여를 위한 조성물은 전형적으로 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 미세 현탁액으로 제공되거나, 또는 멸균 주사용수를 사용하여 즉석에서 제조하기 위한 미분된 멸균 분말 형태로 제공될 수 있다.
직장 또는 질내 투여를 위한 제제의 예는 페사리 및 좌제를 포함하며, 이는 예를 들어 활성 화합물을 함유하는 일정 형태의 성형가능 또는 왁스성 물질로부터 형성될 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위한 조성물은 흡입가능한 분말 조성물 또는 액체 또는 분말 스프레이의 형태를 취할 수 있고, 분말 흡입기 또는 에어로졸 분배 장치를 사용하여 표준 형태로 투여될 수 있다. 이러한 장치는 널리 공지되어 있다. 흡입에 의한 투여의 경우, 분말화된 제제는 전형적으로 활성 화합물을 불활성 고체 분말화된 희석제, 예컨대 락토스와 함께 포함한다.
실시양태 1.0 내지 1.116의 화합물은 일반적으로 단위 투여 형태로 제공될 것이고, 그에 따라, 전형적으로 목적하는 수준의 생물학적 활성을 제공하기에 충분한 화합물을 함유할 것이다. 예를 들어, 제제는 1 나노그램 내지 2 그램의 활성 성분, 예를 들어 1 나노그램 내지 2 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이 범위 내에서, 화합물의 특정한 하위 범위는 0.1 밀리그램 내지 2 그램의 활성 성분 (보다 통상적으로 10 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 50 밀리그램 내지 500 밀리그램), 또는 1 마이크로그램 내지 20 밀리그램 (예를 들어, 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램, 예를 들어 0.1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 활성 성분)이다.
경구 조성물의 경우, 단위 투여 형태는 1 밀리그램 내지 2 그램, 보다 전형적으로 10 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 50 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 100 밀리그램 내지 1 그램의 활성 화합물을 함유할 수 있다.
활성 화합물은 그를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간 또는 동물 환자)에게 목적하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 양으로 투여될 것이다.
치료 방법
실시양태 1.0 내지 1.116의 화합물은 다양한 증식성 질환 상태 또는 병태의 예방 또는 치료에서 단독 화학요법제로서 또는, 보다 통상적으로, 화학요법제와의 조합 요법 또는 방사선 요법으로 유용할 것으로 고려된다. 이러한 질환 상태 및 병태의 예는 상기에 제시되어 있다.
실시양태 1.0 내지 1.116의 화합물과 공-투여될 수 있는 화학요법제의 특정한 예는 하기를 포함한다:
● 토포이소머라제 I 억제제
● 항대사물
● 튜불린 표적화제
● DNA 결합제 및 토포이소머라제 II 억제제
● EGFR 억제제 (예를 들어 게피티닙 - 문헌 [Biochemical Pharmacology 78 2009 460-468] 참조)
● mTOR 억제제 (예를 들어 에베롤리무스)
● PI3K 경로 억제제 (예를 들어 PI3K, PDK1)
● Akt 억제제
● 알킬화제 (예를 들어 테모졸로미드, 시클로포스파미드)
● 모노클로날 항체 (예를 들어 CTLA-4, PD-1, PD-L1, CD52 또는 CD20을 표적화하는 항체)
● 항-호르몬
● 신호 전달 억제제
● 프로테아솜 억제제
● DNA 메틸 트랜스퍼라제
● 시토카인 및 레티노이드
● 저산소증 촉발된 DNA 손상 작용제 (예를 들어 티라파자민)
● 아로마타제 억제제
● 항 Her2 항체, (예를 들어 http://www.wipo.int/pctdb/en/wo.jsp?wo=2007056118 참조),
● 혈관신생의 억제제
● HDAC 억제제
● MEK 억제제
● B-Raf 억제제
● ERK 억제제
● HER2 소분자 억제제 (예를 들어 라파티닙)
● Bcr-Abl 티로신-키나제 억제제 (예를 들어 이마티닙)
● CDK4/6 억제제 예를 들어 이브런스
● VEGFR 억제제
● IGFR-1 억제제
● 헤지호그 신호전달 경로의 억제제
실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물과 공-투여될 수 있는 화학요법제의 추가의 예는 하기를 포함한다:
● Torc 1 억제제
● PI3K 경로 억제제 (예를 들어 PI3K, PDK1)
● EGFR 억제제 (예를 들어 게피티닙- 문헌 [Everolimus restores gefitinib sensitivity in resistant non-small cell lung cancer cell lines, Biochemical Pharmacology 78 2009 460-468] 참조)
● 탁산 (예를 들어 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀)
● 백금 작용제 (예를 들어 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴)
● 안트라시클린 (예를 들어 독소루비신)
● Bcl-2 패밀리 단백질의 억제제 예를 들어 ABT263 (나비토클락스), Bcl-2/Bcl-엑스트라 라지 (Bcl-xL) 억제제
하나의 특정한 조합은 EGFR 억제제 예컨대 게피티닙 또는 에를로티닙 또는 mTOR 억제제 예컨대 에베롤리무스와 함께 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물을 포함한다.
화합물은 또한 방사선요법과 함께 투여될 수 있다.
화합물은 장기간에 걸쳐 투여되어 유익한 치료 효과를 유지할 수 있거나 또는 단지 단기간 동안만 투여될 수 있다. 대안적으로 이들은 펄스형 또는 연속 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유효량, 즉 목적하는 치료 효과를 일으키는 데 효과적인 양으로 투여될 것이다. 예를 들어, "유효량"은 암을 앓고 있는 대상체에게 투여되는 경우, 종양 성장을 저속화시키고/거나, 질환의 증상을 호전시키고/거나 장수명을 증가시키는 화합물의 양일 수 있다.
대상체에게 투여되는 본 발명의 P70S6 억제제 화합물의 양은 질환 또는 병태의 유형 및 중증도, 및 대상체의 특징, 예컨대 전반적 건강, 연령, 성별, 체중 및 내약성에 따라 달라질 것이다. 통상의 기술자는 이들 및 다른 인자에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다.
화합물은 일반적으로 이러한 투여를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 인간 또는 동물 환자, 바람직하게는 인간에게 투여된다.
실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태의 화합물의 전형적 1일 용량은 체중 1 킬로그램당 100 피코그램 내지 100 밀리그램, 보다 전형적으로 체중 1 킬로그램당 5 나노그램 내지 25 밀리그램, 보다 통상적으로 체중 1 킬로그램당 10 나노그램 내지 15 밀리그램 (예를 들어, 10 나노그램 내지 10 밀리그램, 보다 전형적으로 1 킬로그램당 1 마이크로그램 내지 1 킬로그램당 20 밀리그램, 예를 들어 1 킬로그램당 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램)의 범위일 수 있지만, 요구되는 경우, 보다 높거나 또는 보다 낮은 용량이 투여될 수 있다. 화합물은 매일 기준으로 또는 예를 들어, 2, 또는 3, 또는 4, 또는 5, 또는 6, 또는 7, 또는 10 또는 14, 또는 21, 또는 28일마다 반복 기준으로 투여될 수 있다.
하나의 특정한 투여 스케줄에서, 환자는 10일까지, 특히 1주 중 5일까지 동안 매일 1시간의 기간 동안 화합물의 주입이 주어질 것이고, 치료는 목적하는 간격, 예컨대 2 내지 4주, 특히 3주마다 반복된다.
보다 특히, 환자는 5일 동안 매일 1시간의 기간 동안 화합물의 주입이 주어질 수 있고, 치료는 3주마다 반복된다.
또 다른 특정한 투여 스케줄에서, 환자는 30분 내지 1시간에 걸쳐 주입이 주어진 후 다양한 지속기간, 예를 들어 1 내지 5시간, 예를 들어 3시간의 주입을 유지한다.
추가의 특정한 투여 스케줄에서, 환자는 12시간 내지 5일의 기간 동안의 연속 주입, 특히 24시간 내지 72시간의 연속 주입이 주어진다.
그러나, 궁극적으로, 투여되는 화합물의 양 및 사용되는 조성물의 유형은 치료될 질환 또는 생리학적 조건의 성질에 부합할 것이고, 의사의 재량에 달려있을 것이다.
진단 방법
실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태의 화합물의 투여 전에, 환자는 환자가 앓고 있거나 또는 앓고 있을 수 있는 질환 또는 병태가 p70S6 키나제에 대한 활성을 갖는 화합물을 사용한 치료에 대해 감수성인지 여부를 결정하기 위해 스크리닝될 수 있다.
예를 들어, 환자로부터 채취한 생물학적 샘플은 환자가 앓고 있거나 또는 앓고 있을 수 있는 병태 또는 질환, 예컨대 암이 p70S6 키나제의 상향-조절 또는 정상 p70S6 키나제 활성으로의 경로의 감작화 또는 인산화 p70S6 키나제의 과다-발현으로 이어지는 유전적 이상 또는 비정상적 단백질 발현을 특징으로 하는 것인지 여부를 결정하기 위해 분석될 수 있다. 용어 상향-조절은 유전자 증폭 (즉, 다수의 유전자 카피)을 포함한 상승된 발현 또는 과다-발현, 및 전사 효과에 의한 증가된 발현, 및 돌연변이에 의한 활성화를 포함한 과다활성 및 활성화를 포함한다. 따라서, 환자는 p70S6 키나제의 상향-조절의 특징적인 마커를 검출하는 진단 시험에 적용될 수 있다. 용어 진단은 스크리닝을 포함한다. 마커는, 예를 들어 p70S6의 돌연변이를 확인하는 DNA 조성의 측정을 포함한 유전자 마커를 포함한다. 용어 마커는 또한 효소 활성, 효소 수준, 효소 상태 (예를 들어 인산화되거나 또는 되지 않음) 및 상기 언급된 단백질의 mRNA 수준을 포함한, p70S6의 상향 조절을 특징으로 하는 마커를 포함한다.
p70S6 키나제의 상향조절을 갖는 종양은 p70S6 억제제에 특히 감수성일 수 있다. 종양은 바람직하게는 p70S6의 상향조절에 대해 스크리닝될 수 있다. 따라서, 환자는 p70S6의 상향-조절의 특징적인 마커를 검출하는 진단 시험에 적용될 수 있다. 진단 시험은 전형적으로 종양 생검 샘플, 혈액 샘플 (절제된 종양 세포의 단리 및 풍부화), 대변 생검, 객담, 염색체 분석, 흉막액, 복막액으로부터 선택되는 생물학적 샘플에 대해 수행된다.
단백질의 돌연변이 및 상향-조절에 대한 확인 및 분석 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 스크리닝 방법은 표준 방법 예컨대 리버스-트랜스크립타제 폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR) 또는 계내 혼성화를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
RT-PCR에 의한 스크리닝에서, 종양 내 mRNA의 수준은 mRNA의 cDNA 카피를 생성한 후 PCR에 의해 cDNA를 증폭시킴으로써 평가된다. PCR 증폭 방법, 프라이머의 선택 및 증폭 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 핵산 조작 및 PCR은, 예를 들어 문헌 [Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc., 또는 Innis, M.A. et-al., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diego]에 기재된 바와 같은 표준 방법에 의해 수행된다. 핵산 기술을 수반하는 반응 및 조작은 또한 문헌 [Sambrook et al., 2001, 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press]에 기재되어 있다. 대안적으로, 상업적으로 입수가능한 RT-PCR을 위한 키트 (예를 들어 로슈 몰레큘라 바이오케미칼스(Roche Molecular Biochemicals)) 또는 미국 특허 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864, 및 6,218,529 (본원에 참조로 포함됨)에 제시된 바와 같은 방법론이 사용될 수 있다.
mRNA 발현을 평가하는 계내 혼성화 기술의 예는 형광 계내 혼성화 (FISH)일 것이다 (문헌 [Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152: 649] 참조).
일반적으로, 계내 혼성화는 하기 주요 단계를 포함한다: (1) 분석될 조직의 고정; (2) 표적 핵산의 접근성을 증가시키고 비특이적 결합을 감소시키기 위한 샘플의 예비혼성화 처리; (3) 생물학적 구조 또는 조직 내 핵산으로의 핵산의 혼합물의 혼성화; (4) 혼성화에서 결합되지 않은 핵산 단편을 제거하기 위한 혼성화후 세척; 및 (5) 혼성화된 핵산 단편의 검출. 이러한 적용에 사용되는 프로브는 전형적으로, 예를 들어 방사성동위원소 또는 형광 리포터로 표지된다. 바람직한 프로브는 충분히 긴, 예를 들어, 약 50, 100 또는 200개 뉴클레오티드 내지 약 1000개 이상의 뉴클레오티드이어서, 엄격한 조건 하에 표적 핵산(들)과의 특이적 혼성화를 가능하게 한다. FISH를 수행하는 표준 방법은 문헌 [Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine]에 기재되어 있다.
대안적으로, mRNA로부터 발현된 단백질 생성물은 종양 샘플의 면역조직화학, 마이크로타이터 플레이트를 사용한 고체 상 면역검정, 웨스턴 블롯팅, 2-차원 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동, ELISA, 유동 세포측정법 및 관련 기술분야에 공지된 다른 특이적 단백질 검출 방법에 의해 검정될 수 있다. 검출 방법은 부위 특이적 항체를 사용하는 것을 포함할 것이다. 통상의 기술자는 p70S6 키나제의 상향조절의 검출을 위한 모든 이러한 널리 공지된 기술이 현재 사례에 적용가능할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태 (실시양태 5.1)에서, p70S6 키나제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 진단 및 치료 방법이 제공되며 방법은 (i) 환자가 앓고 있거나 또는 앓고 있을 수 있는 질환 또는 병태가 p70S6 키나제에 대한 활성을 갖는 화합물을 사용한 치료에 대해 감수성인지 여부를 결정하기 위해 환자를 스크리닝하는 단계; 및 (ii) 이에 따라 환자로부터의 질환 또는 병태가 감수성인 것으로 나타난 경우에, 환자에게 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시양태 (실시양태 5.2)에서, p70S6에 대한 활성을 갖는 화합물을 사용한 치료에 대해 감수성일 수 있는 질환 또는 병태를 앓고 있거나 또는 앓고 있을 위험이 있는지에 대해 스크리닝되고 그러한 것으로 결정된 환자에서 질환 상태 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다.
추가 실시양태 (실시양태 5.3)에서, p70S6에 대한 활성을 갖는 화합물을 사용한 치료에 대해 감수성일 수 있는 질환 또는 병태를 앓고 있거나 또는 앓고 있을 위험이 있는지에 대해 스크리닝되고 그러한 것으로 결정된 환자에서 질환 상태 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태 (실시양태 5.4)에서, p70S6 키나제의 상향-조절 또는 p70S6의 돌연변이된 형태의 존재를 특징으로 하는 질환 상태 또는 병태의 진단 및 치료 방법이 제공되며, 방법은 (i) 환자가 앓고 있거나 또는 앓고 있을 수 있는 질환 또는 병태가 p70S6 키나제에 대한 활성을 갖는 화합물을 사용한 치료에 대해 감수성인지 여부를 결정하기 위해 환자를 스크리닝하는 단계; 및 (ii) 이에 따라 환자로부터의 질환 또는 병태가 감수성인 것으로 나타난 경우에, 환자에게 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
추가 실시양태 (실시양태 5.5)에서, p70S6 키나제의 상향-조절 또는 p70S6의 돌연변이된 형태의 존재를 특징으로 하는 질환 상태 또는 병태의 치료 방법이 제공되며, 방법은 p70S6에 대한 활성을 갖는 화합물을 사용한 치료에 대해 감수성일 수 있는 질환 또는 병태를 앓고 있거나 또는 앓고 있을 위험이 있는지에 대해 스크리닝되고 그러한 것으로 결정된 환자에게 치료 유효량의 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태 (실시양태 5.6)에서, p70S6에 대한 활성을 갖는 화합물을 사용한 치료에 대해 감수성일 수 있는 상기 질환, 병태 또는 장애를 앓고 있거나 또는 앓고 있을 위험이 있는지에 대해 스크리닝되고 그러한 것으로 결정된 환자에서 실시양태 2.1 내지 2.43 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 질환, 병태 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다.
추가 실시양태 (실시양태 5.7)에서, p70S6에 대한 활성을 갖는 화합물을 사용한 치료에 대해 감수성일 수 있는 실시양태 2.1 내지 2.43 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 질환, 병태 또는 장애를 앓고 있거나 또는 앓고 있을 위험이 있는지에 대해 스크리닝되고 그러한 것으로 결정된 환자에서 질환 또는 뇌 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물이 제공된다.
삼중-음성 유방암은 암이 에스트로겐 수용체 (ER), 프로게스테론 수용체 (PR) 또는 HER2에 대한 유전자를 발현하지 않는다는 것을 특징으로 한다. ER 및 PR의 존재는 표준 면역-조직화학적 염색 방법에 의해 결정될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Narod et al., Triple-Negative Breast Cancer: Clinical Features and Patterns of Recurrence, Clin Cancer Res August 1, 2007 13; 4429] 참조). 대안적으로, 방법 예컨대 상업적으로 입수가능한 PCR 검정을 사용한 정량적 실시간 폴리머라제 연쇄 반응 (QRT-PCR)에 의해 이들 단백질의 유전자 발현을 평가하는 것이 가능하다 (문헌 [Jozefczuk et al., Quantitative real-time PCR-based analysis of gene expression, Methods Enzymol. 2011;500:99-109] 참조).
HER2 단백질의 과다발현은 면역조직화학 검정을 위한 퍼옥시다제-항퍼옥시다제를 사용하여 각 종양의 대표적인 파라핀 절편에서 CB11 모노클로날 항체를 사용하여 평가될 수 있다. 종양은 적어도 10%의 종양 세포에서 강한 완전 막 염색이 관찰되는 경우에 HER2 양성을 나타내는 것으로 규정된다 (Narod et al., Clin Cancer Res August 1, 2007 13; 4429).
따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태 (실시양태 5.8)에서, 실시양태 2.10 내지 2.18 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 암의 진단 및 치료 방법이 제공되며, 방법은 (i) 환자가 앓고 있거나 또는 앓고 있을 수 있는 암이 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 및/또는 HER2를 발현하지 않는 것인지 여부를 결정하기 위해 환자를 스크리닝하는 단계; 및 (ii) 이에 따라 환자의 암이 감수성인 것으로 나타난 경우, 환자에게 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시양태 (실시양태 5.9)에서, 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 및/또는 HER2를 앓고 있거나 또는 앓고 있을 위험이 있는지에 대해 스크리닝되고 그러한 것으로 결정된 환자에서 실시양태 2.10 내지 2.18 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 암의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다.
추가 실시양태 (실시양태 5.10)에서, 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 및/또는 HER2를 앓고 있거나 또는 앓고 있을 위험이 있는지에 대해 스크리닝되고 그러한 것으로 결정된 환자에서 실시양태 2.10 내지 2.18 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물이 제공된다.
유약 X 증후군은 유약 X 정신 지체 1 유전자 (FMR1)의 돌연변이의 결과로서 발생한다. FXS에 의해 이환된 개체에서, FMR1 유전자는 이환되지 않은 개체에서의 5 내지 44회, 보다 통상적으로 29 또는 30회와 비교하여 CGG 코돈의 45회 초과, 보다 통상적으로 55회 초과 및 일부 경우에 200회 초과의 반복부를 함유한다. 이 돌연변이는 통상적으로 FMRP에 의해 제어되는 일련의 단백질의 과도한 생산으로 이어지는 유약 X 정신 지체 단백질 FMRP를 발현하는 것의 실패를 일으킨다. FXS가 유전 질환이기 때문에, FXS의 진단은 해당 환자의 혈액 또는 피부 샘플로부터 유전자 검사를 실행함으로써 용이하게 달성될 수 있다. FXS 환자는 이환되지 않은 개체보다 훨씬 더 낮은 FMR1 mRNA 수준을 갖거나 또는 발현하지 않을 것이다. FMR1 mRNA 수준의 수준은 상업적으로 입수가능한 검정인 실시간 PCR을 사용하여 정량화될 수 있다. 게다가 CGG 반복부의 크기는 염석에 의해 게놈 DNA를 단리한 후 PCR에 의해 결정될 수 있다. 이 데이터를 획득하기 위한 실험실 방법에 대해, 예를 들어, 문헌 [Kumari et al. (HUMAN MUTATION, Vol. 35, No. 12, 1485-1494, 2014)]을 참조한다. 따라서, FXS가 환자에서 확인될 수 있게 하는 바이오마커는 FMR1 mRNA 수준 및 환자의 게놈 DNA에서의 오버사이즈 CGG 반복부의 존재를 포함한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태 (실시양태 5.11)에서, 유약 X 증후군의 진단 및 치료 방법이 제공되며, 방법은 (i) 유약 X 증후군을 나타내는 하나 이상의 바이오마커에 대해 환자를 스크리닝하는 단계; 및 (ii) 이러한 바이오마커가 검출되는 경우, 환자에게 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시양태 (실시양태 5.12)에서, 유약 X 증후군을 나타내는 하나 이상의 바이오마커를 보유하는지에 대해 스크리닝되고 그러한 것으로 밝혀진 환자에서 유약 X 증후군의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물이 제공된다.
추가 실시양태 (실시양태 5.13)에서, 유약 X 증후군을 나타내는 하나 이상의 바이오마커를 보유하는지에 대해 스크리닝되고 그러한 것으로 밝혀진 환자에서 유약 X 증후군의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태 (실시양태 5.14)에서, 유약 X 증후군의 진단 및 치료 방법이 제공되며, 방법은 (i) 유약 X 증후군을 나타내는 FMR1 mRNA의 수준을 갖는지 여부를 결정하기 위해 환자를 스크리닝하는 단계; 및 (ii) 이들이 이러한 수준의 FMR1 mRNA를 갖는 것으로 나타난 경우, 환자에게 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시양태 (실시양태 5.15)에서, 유약 X 증후군을 나타내는 FMR1 mRNA의 수준을 갖는지에 대해 스크리닝되고 그러한 것으로 결정된 환자에서 유약 X 증후군의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다.
추가 실시양태 (실시양태 5.16)에서, 유약 X 증후군을 나타내는 FMR1 mRNA의 수준을 갖는지에 대해 스크리닝되고 그러한 것으로 결정된 환자에서 유약 X 증후군의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화합물이 제공된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 본원의 실시예 44에 기재되는 바와 같은 삼중 음성 유방암의 생체내 모델 내로부터 획득된 결과를 도시하고, 특히 100mg/kg의 실시예 1 또는 비히클을 사용하여 치료된 경우에 종양의 이식 후 일수에 대해 종양이 없는 마우스의 백분율을 보여준다.
도 2는 본원의 실시예 44에 기재되는 바와 같은 삼중 음성 유방암의 생체내 모델에서, 100mg/kg의 실시예 1 또는 비히클을 사용하여 치료된 경우에, 종양 이식 후 일수에 대해 종양 부피를 보여준다.
도 3은 실시예 44에서의 대상체 마우스의 간의 중량을 보여준다.
도 4는 실시예 44에서의 대상체 마우스의 종양 중량을 보여준다.
실시예
실시예 1 내지 43
하기 표 1의 실시예 1 내지 43의 화합물은 본 발명의 예시이다.
Figure 112018042434785-pct00016
Figure 112018042434785-pct00017
Figure 112018042434785-pct00018
Figure 112018042434785-pct00019
Figure 112018042434785-pct00020
분석 데이터
1H NMR 스펙트럼을 브루커 400 기계 상에 기록하였다.
LCMS 방법:
LCMS 분석을 하기 방법(들)을 사용하여 수행하였다:
LCMS 방법 1
Figure 112018042434785-pct00021
용리 구배:
Figure 112018042434785-pct00022
LCMS 방법 2
LC-MS를 양성 / 음성 전기분무 이온화를 사용하는 싱글큐디에이(SingleQda)-질량 검출기를 사용하는 워터스 액퀴티(Waters Acquity) H 클래스 장치를 사용하여 수행하였다. 사용된 칼럼은 하기와 같았다: 워터스 액퀴티 BEH C18 (50 X 2.1mm) 1.7 마이크로미터. 칼럼 유량: 0.55 mL/ 분. 사용된 용매계: 이동상 (A) 물 중 5mm 아세트산암모늄 + 0.1% 포름산 (FA) 및 (B) 아세토니트릴 중 0.1% FA, 하기 구배에 따름:
Figure 112018042434785-pct00023
LCMS 방법 3
Figure 112018042434785-pct00024
용리 구배:
Figure 112018042434785-pct00025
LCMS 방법 4
Figure 112018042434785-pct00026
용리 구배:
Figure 112018042434785-pct00027
LCMS 방법 5
Figure 112018042434785-pct00028
용리 구배:
Figure 112018042434785-pct00029
LCMS 방법 6
Figure 112018042434785-pct00030
용리 구배:
Figure 112018042434785-pct00031
키랄 HPLC 방법:
키랄 HPLC 분석을 하기 방법을 사용하여 수행하였다:
키랄 HPLC 방법 1
키랄 HPLC를 PDA 검출기를 사용하는 워터스 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 조사자 분석용 HPLC 장치를 사용하여 수행하였다. 유량: 4.0 ml/ 분. 주입 부피: 10 uL. 사용된 분석 칼럼: 키랄팩(Chiralpak) IB (250*4.6mm) 5 마이크로미터 입자 크기. 사용된 용매계: 이동상 (A) 액체 이산화탄소 (B) 100 % 메탄올, 하기 구배에 따름:
Figure 112018042434785-pct00032
키랄 HPLC 방법 2
Figure 112018042434785-pct00033
등용매 용리를 사용하였다:
Figure 112018042434785-pct00034
키랄 HPLC 방법 3
키랄 HPLC를 PDA 검출기를 사용하는 워터스 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 조사자 분석용 HPLC 장치를 사용하여 수행하였다. 유량: 4.0 ml/ 분. 주입 부피: 35 uL. 사용된 분석 칼럼: 키랄팩 IB (250*4.6mm) 5 마이크로미터 입자 크기. 사용된 용매계: 이동상 (A) 액체 이산화탄소 (B) 100 % 메탄올, 하기 구배에 따름:
Figure 112018042434785-pct00035
키랄 HPLC 방법 4
키랄 HPLC를 PDA 검출기를 사용하는 워터스 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 조사자 분석용 HPLC 장치를 사용하여 수행하였다. 유량: 4.0 ml/ 분. 주입 부피: 20 uL. 사용된 분석 칼럼: 키랄팩 IB (250*4.6mm) 5 마이크로미터 입자 크기. 사용된 용매계: 이동상 (A) 액체 이산화탄소 (B) 50:50 이소프로판올: 아세토니트릴, 하기 구배에 따름:
Figure 112018042434785-pct00036
키랄 HPLC 방법 5
Figure 112018042434785-pct00037
등용매 용리를 사용하였다:
Figure 112018042434785-pct00038
키랄 HPLC 방법 6
Figure 112018042434785-pct00039
등용매 용리를 사용하였다:
Figure 112018042434785-pct00040
키랄 HPLC 방법 7
Figure 112018042434785-pct00041
등용매 용리를 사용하였다:
Figure 112018042434785-pct00042
키랄 HPLC 방법 8
Figure 112018042434785-pct00043
용리 구배:
Figure 112018042434785-pct00044
키랄 HPLC 방법 9
Figure 112018042434785-pct00045
용리 구배:
Figure 112018042434785-pct00046
키랄 HPLC 방법 10
Figure 112018042434785-pct00047
용리 구배:
Figure 112018042434785-pct00048
키랄 HPLC 방법 11
에탄올을 용매 B로서 사용하였다는 것을 제외하고 키랄 방법 10과 동일한 방법을 사용하였다
키랄 HPLC 방법 12
Figure 112018042434785-pct00049
등용매 용리를 사용하였다:
Figure 112018042434785-pct00050
정제용 HPLC 방법:
정제용 HPLC 방법 1
정제를 5 마이크로미터 입자 크기를 갖는 엑스 브리지(X Bridge) C18 (250 mm 길이 x 19 mm 내부 직경) 칼럼 및 15 mL/분의 유량을 사용하는 워터스 PHP-01 정제용 HPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 사용된 용매계: 이동상 (A) 100% 물 중 0.1% 암모니아 및 (B) 100% 아세토니트릴, 하기 구배를 사용함:
Figure 112018042434785-pct00051
정제용 HPLC 방법 2
정제를 5 마이크로미터 입자 크기를 갖는 엑스 브리지 C18 (250 mm 길이 x 30 mm 내부 직경) 칼럼 및 30 mL/분의 유량을 사용하는 워터스 PHP-01 정제용 HPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 사용된 용매계: 이동상 (A) 100% 물 중 0.1% 암모니아 및 (B) 100% 아세토니트릴, 하기 구배를 사용함:
Figure 112018042434785-pct00052
정제용 HPLC 방법 3
Figure 112018042434785-pct00053
용리 구배:
Figure 112018042434785-pct00054
정제용 HPLC 방법 4
Figure 112018042434785-pct00055
용리 구배:
Figure 112018042434785-pct00056
정제용 HPLC 방법 5
Figure 112018042434785-pct00057
용리 구배:
Figure 112018042434785-pct00058
정제용 HPLC 방법 6
하기 용리 구배를 사용하였다는 것을 제외하고 정제용 HPLC 방법 5와 동일한 방법을 사용하였다:
Figure 112018042434785-pct00059
정제용 HPLC 방법 7
하기 용리 구배를 사용하였다는 것을 제외하고 정제용 HPLC 방법 5와 동일한 방법을 사용하였다:
Figure 112018042434785-pct00060
합성 반응식 A
Int A는 상업적으로 입수가능하고 또한 이를 문헌 (Jain, Rama et al., PCT 국제 출원 WO2009153313)에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다
Figure 112018042434785-pct00061
여기서 X = CH 또는 N 및 여기서 R = 보호기 예컨대 THP
화합물 4를 사용된 단리 방법에 따라 유리 염기 또는 염 형태, 예를 들어 모노히드로클로라이드 염으로서 단리할 수 있다.
합성 반응식 B
Figure 112018042434785-pct00062
여기서 X = CH 또는 N 및 여기서 R = 보호기 예컨대 THP
화합물 5를 사용된 단리 방법에 따라 유리 염기 또는 염 형태 예를 들어 모노히드로클로라이드 염으로서 단리할 수 있다.
합성 반응식 C
Figure 112018042434785-pct00063
여기서 X = CH 또는 N 및 여기서 R = 보호기, 예컨대 THP
화합물 5를 사용된 단리 방법에 따라 유리 염기 또는 염 형태, 예를 들어 모노히드로클로라이드 염으로서 단리할 수 있다.
중간체의 합성:
중간체 A: 6-브로모-2-클로로-퀴나졸린
Figure 112018042434785-pct00064
POCl3 (20 mL) 중 6-브로모-퀴나졸린-2-올 (2 g, 8.89 mmol)의 현탁액을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 얼음에 천천히 부어, 고체 침전물을 생성하였다. 고체를 여과하고, 물에 이어서 헥산으로 세척하고 이어서 진공 하에 건조시켜 표제 생성물 (1.5 g, 69%)을 수득하였다.
6-브로모-퀴나졸린-2-올은 상업적으로 입수가능하고 또한 이를 문헌 (Jain, Rama et al., PCT 국제 출원 2009153313)에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다
중간체 B: 4-클로로-1-(테트라히드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure 112018042434785-pct00065
단계 1: 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure 112018042434785-pct00066
1H-피라졸로 [3,4-d]피리미딘-4-올 (5.0 g, 36.7 mmol)을 POCl3 (61.2 mL, 100.67g, 657 mmol) 중에 실온에서 질소 하에 용해시켰다. N,N-디이소프로필 에틸아민 (10.2 mL, 58.5 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 환류시켰다. 4시간 후, POCl3을 진공 하에 40℃에서 증류제거하여 흑색빛 적색 농후한 검을 수득하였다. 농후한 검을 빙냉수 (25 mL)에 붓고, DCM (25 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 25 mL로 농축시켰다. 생성물을 후속 단계를 위한 조 물질로서 사용하였다.
단계 2: 4-클로로-1-(테트라히드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
무수 에틸 아세테이트 (20 mL) 중 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (2 g, 12.9 mmol) 및 D-10-캄포르 술폰산 (0.324 g, 1.39 mmol)의 용액에 3,4-디히드로피란 (6 mL, 5.53 g, 65.8 mmol)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온에서 24시간 동안 교반되도록 하였다. TLC에 의해 판단된 바와 같이 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물 (1.92 g, 62%)을 수득하였다.
중간체 C: N'-벤질-N,N-디메틸-에탄-1,2-디아민
Figure 112018042434785-pct00067
메탄올 (20 mL) 중 벤즈알데히드 (1.0g, 9.42 mmol)의 교반 용액에 N,N 디메틸 에틸렌 디아민 (0.83g, 9.42 mmol) 및 빙초산 (1.13 g, 1.18 mmol)을 실온에서 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (5.99 g, 2.83 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서 조 물질에 20 ml 1N HCl을 첨가하고 수성부를 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 수성 층을 분리하고, 고체 NaHCO3으로 pH 8로 염기성화시키고 DCM (7 x 30 mL)으로 추출하였다. DCM 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 표제 생성물 (1.0 g, 60%)을 수득하였다.
중간체 D: (R)-3-아미노메틸-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112018042434785-pct00068
단계 1: (R)-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112018042434785-pct00069
THF (7.5 mL) 중 (R)-4-Boc-3-히드록시메틸모르폴린 (1.5g, 6.90 mmol)의 용액에 프탈이미드 (1.21g, 8.22 mmol) 및 트리페닐포스핀 (5.43g, 20.70 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물에 THF (7.5 mL) 중 디이소프로필아조디카르복실레이트 (DIAD) (4.18g, 0.0207mol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 이어서 염수 (1 x 30 mL) 뿐만 아니라 물 (1 x 30mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 16% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 추가로 정제하여 오일 (4.3 g, > 100%)을 수득하였다.
단계 2: (R)-3-아미노메틸-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112018042434785-pct00070
에탄올 (26 mL) 및 톨루엔 (26 mL) 중 (R)-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.3g, 12.4 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (물 중 99%, 1.19g, 23.53 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 환류시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 100mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고 염수로 세척하고, 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 클로로포름 중 4% 메탄올로 용리시키면서 추가로 정제하여 표제 생성물 (1.63 g, 61%)을 수득하였다.
중간체 E: (S)-3-아미노메틸-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112018042434785-pct00071
중간체 E를 중간체 D에 대해 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 (S)-4-Boc-3-히드록시메틸모르폴린으로부터 제조하였다.
중간체 F: 6-클로로-9-(테트라히드로-피란-2-일)-9H-퓨린
Figure 112018042434785-pct00072
중간체 F는 상업적으로 입수가능하다 (CAS 번호 7306-68-5).
중간체 G: 4-클로로-3-메틸-1-(테트라히드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4d]피리미딘
Figure 112018042434785-pct00073
에틸 아세테이트 (21 mL) 중 4-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 (0.5 g, 2.97 mmol)의 현탁액에 D-10 캄포르 술폰산 (0.07 g, 0.301 mmol) 및 3,4-디히드로피란 (1.24 g, 14.7 mmol)을 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 이어서 진공 하에 농축시킨 후 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 8% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물 (0.59 g, 79%)을 수득하였다.
중간체 H: N-{3-[(6-브로모-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-페닐}-메탄술폰아미드
Figure 112018042434785-pct00074
단계 1: (6-브로모-퀴나졸린-2-일)-(3-니트로-벤질)-아민
DMSO (6 mL) 중 6-브로모-2-클로로-퀴나졸린 (0.6 g, 2.46 mmol)의 교반 용액에 3-니트로벤질아민 히드로클로라이드 (0.56 g, 2.97 mmol) 및 DIPEA (1.28 g, 1.73 mL, 9.89 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)에 이어서 물 (20 mL)로 세척하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 18% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물 (0.97 g, >100%)을 수득하였다.
단계 2: (3-아미노-벤질)-(6-브로모-퀴나졸린-2-일)-아민
메탄올 (10 mL) 중 (6-브로모-퀴나졸린-2-일)-(3-니트로-벤질)-아민 (0.97g, 2.70 mmol)의 교반 용액에 빙초산 (0.30 g, 5.0 mmol) 및 철 분말 (100 메쉬) (0.30 g, 5.4 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)에 이어서 물 (20 mL)로 세척하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: N-{3-[(6-브로모-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-페닐}-메탄술폰아미드
DCM (13 mL) 중 (3-아미노-벤질)-(6-브로모-퀴나졸린-2-일)-아민 (0.85 g, 2.58 mmol)의 교반 용액에 2,6-루티딘 (0.30 g, 0.33 mL, 2.80 mmol) 및 메탄 술포닐 클로라이드 (0.29 g, 0.196 mL, 2.53 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이어서 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (20 mL)에 이어서 물 (20 mL)로 세척하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물 (0.6 g, 57%)을 수득하였다.
중간체 I: N-{3-[(R)-1-(6-브로모-퀴나졸린-2-일아미노)-에틸]-페닐}-메탄술폰아미드
Figure 112018042434785-pct00075
단계 1에서 3-니트로벤질아민 히드로클로라이드 대신에 (R)-1-(3-니트로페닐)에틸아민 히드로클로라이드 (0.70 g, 3.45 mmol)가 사용되었다는 것을 제외하고, 표제 화합물을 중간체 H에 대해 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 최종 단계의 수율: 0.7 g (57%).
합성 반응식 A는 하기 실시예 1을 참조하여 예시된다.
실시예 1
((R)-1-페닐-에틸)-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민
Figure 112018042434785-pct00076
단계 1: (6-브로모-퀴나졸린-2-일)-((R)-1-페닐-에틸)-아민
DMSO (100 mL) 중 6-브로모-2-클로로-퀴나졸린 (10 g, 41.07 mmol)의 용액에 (R)-(+)-1-페닐에틸아민 (6.0 g, 49.51 mmol) 및 DIPEA (21.4 g, 28.84 mL, 166 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉수에 부어 고체 침전물을 생성하였다. 고체를 진공 하에 수집하고 냉수 (3 x 100 mL)로 세척하여 표제 생성물 (13.2 g, 98%)을 수득하였으며 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 2: ((R)-1-페닐-에틸)-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-퀴나졸린-2-일]-아민
1,4-디옥산 (149 mL) 중 (6-브로모-퀴나졸린-2-일)-((R)-1-페닐-에틸)-아민 (13.2 g, 40.22 mol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보란 (17.4 g, 68.52 mmol)에 이어서 아세트산칼륨 (11.8 g, 120.2 mmol)을 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 질소 기체를 생성된 혼합물을 통해 30분 동안 버블링하였다. 이 반응 혼합물에 이어서 1, 1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (1.6 g, 1.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (100 mL)에 이어서 물 (100 mL)로 세척하고, 이어서 분리하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고 이어서 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물 (19.9 g, >100%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 3: ((R)-1-페닐-에틸)-{6-[1-(테트라히드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-퀴나졸린-2-일}-아민
THF: 물의 혼합물 (267 mL, 4:1 비) 중 ((R)-1-페닐-에틸)-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-퀴나졸린-2-일]-아민 (19.9 g, 67.89 mmol)의 용액에 중간체 B (19.4 g, 81.28 mmol)에 이어서 Cs2CO3 (88.3 g, 271.01 mmol)을 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 질소 기체를 생성된 혼합물을 통해 45분 동안 버블링하고 반응 혼합물에 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (7.84 g, 6.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 80℃에서 질소 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 분리하고, 이어서 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고 이어서 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 45% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물 (15 g, 49%)을 수득하였다.
단계 4: ((R)-1-페닐-에틸)-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민
메탄올 (36 mL) 및 1,4-디옥산 (150 mL)의 혼합물 중 ((R)-1-페닐-에틸)-{6-[1-(테트라히드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-퀴나졸린-2-일}-아민 (15.0 g, 33.2 mol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (41.5 mL)을 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 추가로 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 여과하고, 여과된 고체를 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)에 이어서 헥산 (3 x 50 mL)으로 세척하여 HCl 염을 수득하였다. 고체를 물 (100 mL)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액을 사용하여 pH 8.3으로 염기성화시켰다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하고 이어서 진공 하에 여과하였다. 고체를 뷰흐너(Buchner) 깔때기 상에서 물 중에 재현탁시키고 생성된 슬러리를 10분 동안 교반하고 이어서 진공 하에 여과하였다. 물 중에서의 슬러리화 과정을 추가로 7회 반복하였다. 생성된 여과된 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 생성물 (9.0 g, 74%)을 수득하였다.
임의로, 마지막 염기화 절차를 생략함으로써 표제 화합물을 HCl 염으로서 유지하는 것이 가능하다.
실시예 2
((R)-1-(3-클로로-페닐)-에틸)-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민
표제 생성물을 하기를 제외하고 실시예 1에 대해 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (0.4 g, 1.64 mmol)로부터 제조하였다: (a) 단계 1에서 (R)-1-페닐-에틸아민 대신에 (R)-1-(3-클로로-페닐)-에틸아민을 사용하였다 (b) 단계 4에서, 하기 방법을 사용하였다: N-((R)-1-(3-클로로페닐)에틸)-6-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)퀴나졸린-2-아민 (0.12 g, 0.247 mmol)을 메탄올 (1 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4N HCl (3 mL)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 이와 같이 형성된 고체 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 생성물을 모노히드로클로라이드 염 (0.050 g, 46%)으로서 수득하였다.
실시예 3
((R)-1-(3-플루오로 -페닐)-에틸)-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민
표제 생성물을 하기를 제외하고 실시예 1에 대해 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (0.4 g, 1.64 mmol)로부터 제조하였다: (a) 단계 1에서 (R)-1-페닐-에틸아민 대신에 (R)-1-(3-플루오로-페닐)-에틸아민을 사용하였다 (b) 단계 4에서, 실시예 2에 대해 기재된 방법을 사용하여 모노히드로클로라이드 염 (0.040 g, 68%)으로서 단리되는 화합물을 생성하였다.
실시예 4
((R)-1-(4-플루오로 -페닐)-에틸)-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민
표제 생성물을 하기를 제외하고 실시예 1에 대해 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (0.35 g, 1.43 mmol)로부터 제조하였다: (a) 단계 1에서 (R)-1-페닐-에틸아민 대신에 (R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸아민을 사용하였다 (b) 단계 4에서, 진공 하에 반응 혼합물을 농축시킨 후, 조 생성물을 정제용 HPLC 정제에 의해 정제하여 표제 생성물 (0.020 g, 22%)을 수득하였다.
실시예 5
((S)-2-히드록시-1-페닐-에틸)-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민
표제 생성물을 하기를 제외하고 실시예 1에 대해 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (0.4 g, 1.64 mmol)로부터 제조하였다: (a) 단계 1에서 (R)-1-페닐-에틸아민 대신에 (S)-2-페닐글리신올을 사용하였다 (b) 단계 4에서, 진공 하에 반응 혼합물을 농축시킨 후, 조 생성물을 정제용 HPLC 정제에 의해 정제하여 유리 염기를 수득하였다. 10℃에서 에틸 아세테이트 중 유리 염기의 용액 (1 ml)에 디옥산 중 4N HCl (0.05 ml)을 첨가한 후 실온에서 30분 동안 교반하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 연화처리하여 표제 생성물을 모노히드로클로라이드 염 (0.050 g, 37%)로서 수득하였다.
실시예 6
(4-플루오로벤질)-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-메틸아민
표제 생성물을 하기를 제외하고 실시예 1에 대해 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (0.4 g, 1.64 mmol)로부터 제조하였다: (a) 단계 1에서 (R)-1-페닐-에틸아민 대신에 N-(4-플루오로벤질)-N-메틸아민을 사용하였다 (b) 단계 4에서, 진공 하에 반응 혼합물을 농축시킨 후, 생성물을 메탄올 및 에틸 아세테이트로 연화처리하여 표제 생성물을 모노히드로클로라이드 염 (0.080 g, 59%)으로서 수득하였다.
실시예 7
벤질-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-메틸아민
표제 생성물을 하기를 제외하고 실시예 1에 대해 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (0.6 g, 2.46 mmol)로부터 제조하였다: (a) 단계 1에서 (R)-1-페닐-에틸아민 대신에 N-벤질-N-메틸아민을 사용하였다 (b) 단계 4에서, 실시예 6의 방법을 적용하였다. 표제 생성물을 모노히드로클로라이드 염 (0.080 g, 60%)로서 단리하였다.
실시예 8
((R)-1-페닐-에틸)-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-메틸아민
표제 생성물을 중간체 A로부터 및 반응식 B 및 하기 기재되는 방법을 따름으로써 제조하였다.
Figure 112018042434785-pct00077
단계 1: (6-브로모-퀴나졸린-2-일)-((R)-1-페닐-에틸)-아민
실시예 1의 단계 1에 기재된 바와 같음
단계 2: (6-브로모-퀴나졸린-2-일)-메틸-((R)-1-페닐-에틸)-아민
질소 하에 0℃에서 DMF (5 mL) 중 NaH (미네랄 오일 중 60%) (0.082 g, 2.05 mmol)의 현탁액에 DMF (5 mL) 중 (6-브로모-퀴나졸린-2-일)-((R)-1-페닐-에틸)-아민 (0.45 g, 1.37 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. MeI (0.233 g, 1.64 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 5 - 8% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물 (0.45 g, 96%)을 수득하였다.
단계 3: 메틸-((R)-1-페닐-에틸)-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-퀴나졸린-2-일]-아민
(6-브로모-퀴나졸린-2-일)-메틸-((R)-1-페닐-에틸)-아민 (0.45 g, 1.31 mmol)을 실시예 1, 단계 2의 조건에 적용하여 표제 생성물 (0.25 g, 49%)을 수득하였다.
단계 4: 메틸-((R)-1-페닐-에틸)-{6-[1-(테트라히드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-퀴나졸린-2-일}-아민
메틸-((R)-1-페닐-에틸)-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-퀴나졸린-2-일]-아민 (0.25 g, 0.64 mmol)을 실시예 1, 단계 3의 조건에 적용하여 표제 생성물 (0.1 g, 34%)을 수득하였다.
단계 5: ((R)-1-페닐-에틸)-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-메틸아민
메탄올 (3 mL) 중 메틸-((R)-1-페닐-에틸)-{6-[1-(테트라히드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-퀴나졸린-2-일}-아민 (0.1 g, 0.21 mmol)의 용액에 디옥산 중 4N HCl의 용액 (2 mL)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 동안 고체가 침전되고; 고체를 따라서 진공 하에 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하고 이어서 진공 하에 건조시켜 표제 생성물 (0.080 g, 91%)을 수득하였다.
화합물을 모노히드로클로라이드 염으로서 단리한다.
실시예 9
(4-플루오로벤질)-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민
표제 생성물을 하기를 제외하고 실시예 1에 대해 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (1.2 g, 4.96 mmol)로부터 제조하였다: (a) 단계 1에서 (R)-1-페닐-에틸아민 대신에 4-플루오로벤질아민을 사용하였다 (b) 단계 4에서, 디옥산 중 4N HCl (6.0 mL)로 처리하고 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물에 붓고 생성된 반응 혼합물을 포화 비카르보네이트 (aq) 용액을 사용하여 pH 8까지 염기성화시켰다. 생성된 현탁액을 진공 하에 여과하여 표제 생성물을 수득하였다. 최종 단계의 수율: 0.105 g (48%).
실시예 10
(3-플루오로벤질)-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민
표제 생성물을 하기를 제외하고 실시예 1에 대해 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (1.0 g, 4.13 mmol)로부터 제조하였다: (a) 단계 1에서 (R)-1-페닐-에틸아민 대신에 3-플루오로벤질아민을 사용하였다 (b) 단계 4에서, 실시예 9에 기재된 단리 방법을 사용하였으나 추가적으로 여과된 생성물을 에틸 아세테이트 (5 mL) 중에 실온에서 15분 동안 현탁시킨 후, 진공 하에 여과하였다. 최종 단계의 수율: 0.112 g (34%).
실시예 11
(3-클로로벤질)-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민
표제 생성물을 하기를 제외하고 실시예 1에 대해 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (0.60 g, 2.48 mmol)로부터 제조하였다: (a) 단계 1에서 (R)-1-페닐-에틸아민 대신에 3-클로로벤질아민을 사용하였다 (b) 단계 4에서, 실시예 9에 기재된 단리 방법을 사용하였으나 추가적으로 여과된 생성물을 정제용 HPLC 방법 1을 사용하여 정제용 HPLC 정제에 의해 추가로 정제하였다. 최종 단계의 수율: 0.036 g (17%).
실시예 12
((R)-1-페닐-에틸)-[7-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민
표제 생성물을 하기를 제외하고 실시예 1에 대해 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다: (a) Int. A의 합성에서 6-브로모-퀴나졸린-2-올 대신에 7-브로모-퀴나졸린-2-올 (1.2 g, 4.96 mmol)을 사용하였다 (b) 단계 4에서, 반응 시간은 1시간이었다. 실시예 9에 기재된 단리 방법을 사용하였으나 여과된 고체를 클로로포름 중 3% 메탄올로 용리시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 이어서 정제용 HPLC 방법 2를 사용하는 정제용 HPLC 정제에 의해 추가로 정제하였다. 최종 단계의 수율: 0.022 g (17%).
7-브로모-퀴나졸린-2-올을 사이파인더(Scifinder) 데이터베이스 상의 입수가능성에 의해 나타내어진 바와 같이, 다양한 상업적 공급원으로부터 구입할 수 있거나, 또는 국제 특허 출원 WO2007117607에 기재된 경로를 통해 제조할 수 있다.
실시예 13
((R)-1-페닐-에틸)-[6-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민
표제 생성물을 하기를 제외하고 실시예 1에 대해 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 ((R)-1-페닐-에틸)-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-퀴나졸린-2-일]-아민 (0.3 g, 0.799 mmol)으로부터 제조하였다: (a) 단계 3에서, 중간체 B 대신에 4-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용하였다. 게다가, 단계 3에서, DMF: 물의 용매 혼합물 (4:1, 5 mL)을 사용하고 마이크로웨이브 반응기에서 130℃에서 가열하였다. 단계 4는 HCl 염 형성 단계였다: 에틸 아세테이트 (0.8 mL) 중 ((R)-1-페닐-에틸)-[6-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민 (0.080 g, 0.218 mmol)의 현탁액에 디옥산 중 4N HCl (0.08 mL)을 10℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 진공 하에 농축시키고 에틸 아세테이트로 연화처리하여 표제 생성물을 모노히드로클로라이드 염 (0.070 g, 80%)으로서 수득하였다.
4-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 다양한 상업적 공급원으로부터 구입할 수 있다.
실시예 14
((R)-1-페닐-에틸)-[6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민
표제 생성물을 하기를 제외하고 실시예 1에 대해 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 ((R)-1-페닐-에틸)-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-퀴나졸린-2-일]-아민 (0.35 g, 0.933 mmol)으로부터 제조하였다: (a) 단계 3에서 중간체 B 대신에 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 사용하였다 (b) HCl 염 형성 단계를 포함하였으며, 방법은 실시예 13에 기재되어 있다. 화합물을 모노히드로클로라이드 염 (0.055 g, 83%)으로서 단리한다.
4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 다양한 상업적 공급원으로부터 구입할 수 있다.
실시예 15
((R)-1-페닐-에틸)-[6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민
표제 생성물을 하기를 제외하고 실시예 1에 대해 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 ((R)-1-페닐-에틸)-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-퀴나졸린-2-일]-아민 (0.20 g, 0.533 mmol)으로부터 제조하였다: (a) 단계 3에서, 중간체 B 대신에 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하고, 탄산세슘 대신에 탄산칼륨을 사용하고, THF: 물이 아니라 디옥산: 물 (4:1)을 용매로서 사용하였다 (b) HCl 염 형성 단계를 포함하였으며, 방법은 실시예 13에 기재되어 있다. 화합물을 모노히드로클로라이드 염 (0.070 g, 80%)으로서 단리한다.
4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 다양한 상업적 공급원으로부터 구입할 수 있다.
실시예 16
N-벤질-N',N'-디메틸-N-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-에탄-1,2-디아민
표제 화합물을 단계 1에서 N'-벤질-N,N-디메틸-에탄-1,2-디아민 (중간체 C)을 사용하여, 실시예 1의 방법을 따르면서, 합성 반응식 A를 통해 제조할 수 있다. 단계 4에서, 하기 방법을 따랐다:
단계 4
1,4-디옥산 (4 mL) 중 N-벤질-N',N'-디메틸-N-{6-[1-(테트라히드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-퀴나졸린-2-일}-에탄-1,2-디아민 (0.40 g, 0.79 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.25 mL, 1.0 mmol)을 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 추가로 교반하였다. 추가 분취량의 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.25 mL, 1.0 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 (aq) 용액으로 pH 8로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 클로로포름 중 2.5% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 조 황색 고체를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르를 사용하여 추가로 연화처리하였다. 연화처리로부터 회수된 고체 (0.086 g, 0.189 mmol)를 실온에서 1,4-디옥산 (0.8 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 4M HCl (0.06mL, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 디에틸 에테르 (1 mL)로 연화처리하여 표제 생성물을 모노히드로클로라이드 염 (0.067 g, 19% 전체 수율)으로서 수득하였다.
실시예 17
벤질-(R)-1-모르폴린-3-일메틸-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민
표제 화합물을 합성 반응식 C에 따라 제조하였다.
단계 1: (tert-부틸 (R)-3-(((6-브로모퀴나졸린-2-일)아미노)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트)
DMSO (14 mL) 중 Int A (1.4 g, 5.75 mmol)의 교반 용액에 Int D (1.5 g, 6.93 mmol) 및 DIPEA (3.0 g, 4.04 mL, 23.21 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 염수 (50 mL) 뿐만 아니라 물 (50 mL)로 세척하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물 (1.58 g, 65%)을 수득하였다.
단계 2: (tert-부틸 (R)-3-((벤질(6-브로모퀴나졸린-2-일)아미노)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트)
건조 DMF (22 mL) 중 수소화나트륨 (0.74 g, 18.5 mmol)의 현탁액에 DMF (22 mL) 중 (tert-부틸 (R)-3-(((6-브로모퀴나졸린-2-일)아미노)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트) (1.58 g, 3.73 mmol)의 용액을 질소 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 이어서 실온이 되게 한 후 벤질 브로마이드 (1.92g, 11.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 합하고 이어서 염수 (50 mL)에 이어서 물 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물 (1.8 g, 94%)을 수득하였다.
단계 3: (tert-부틸 (R)-3-((벤질(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-2-일)아미노)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트)
(tert-부틸 (R)-3-((벤질(6-브로모퀴나졸린-2-일)아미노)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트) (1.8 g, 3.51 mmol)를 실시예 1, 단계 2에 기재된 것과 동일한 조건에 적용하여 표제 생성물을 수득하였다. 수율: 2.3 g (> 100%).
단계 4: (tert-부틸 (3R)-3-((벤질(6-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)퀴나졸린-2-일)아미노)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트)
(tert-부틸 (R)-3-((벤질(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-2-일)아미노)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트) (2.30 g, 4.10 mmol)를 실시예 1, 단계 3에 기재된 것과 동일한 조건에 적용하여 표제 생성물 (1.2 g, 46%)을 수득하였다.
단계 5: ((R)-N-벤질-N-(모르폴린-3-일메틸)-6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)퀴나졸린-2-아민)
(tert-부틸 (3R)-3-((벤질(6-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)퀴나졸린-2-일)아미노)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트) (1.2 g, 1.88 mmol)를 실시예 1, 단계 4에 기재된 것과 동일한 조건에 적용하고 하기와 같이 정제하였다: 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 진공 하에 여과하고 생성된 여과된 고체를 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL) 및 헥산 (3 x 50 mL)으로 세척하였다. 고체를 아세톤 중에서 추가로 연화처리하고, 이어서 진공 하에 여과하여 표제 생성물을 모노히드로클로라이드 염 (0.48 g, 52%)으로서 수득하였다.
실시예 18
벤질-(S)-1-모르폴린-3-일메틸-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민
표제 화합물을 하기를 제외하고 실시예 17에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 상기 합성 반응식 C를 통해 Int A (1.3 g, 5.34 mmol)로부터 제조하였다: (a) 단계 1에서, (R)-3-아미노메틸-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신에 중간체 E, (S)-3-아미노메틸-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 D에 대한 유사한 절차에 의해 제조됨)를 사용하였다 (b) 단계 5에서 아세톤 연화처리를 생략하였다. 화합물을 모노히드로클로라이드 염으로서 단리한다. 최종 단계의 수율: 0.63 g (67%).
실시예 19
[(R)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민
단계 1: ((R)-6-브로모-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)퀴나졸린-2-아민)
DMSO (5 mL) 중 중간체 A (0.5 g, 2.05 mol)의 교반 용액에 (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸아민 (0.39 g, 2.48 mmol) 및 DIPEA (1.08g, 1.46 mL, 8.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부어 침전물을 생성하였다. 고체를 진공 하에 여과하고, 냉수로 세척하여 표제 생성물 (0.7 g, 94%)을 수득하였다.
단계 2: ((R)-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-2-아민)
1,4-디옥산 (8 mL) 중 ((R)-6-브로모-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)퀴나졸린-2-아민) (0.70g, 1.92 mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보란 (0.84 g, 3.31 mmol)에 이어서 아세트산칼륨 (0.57g, 5.80 mmol)을 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 질소를 통해 버블링함으로써 퍼징하였다. 반응 혼합물에 1, 1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.08g, 0.098 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)에 이어서 물 (20 mL)로 세척하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 7% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물 (0.94 g. >100%)을 수득하였다.
단계 3: (N-((R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-6-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)퀴나졸린-2-아민)
THF: 물의 혼합물 (12.5 mL, 4:1) 중 ((R)-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴나졸린-2-아민) (0.94 g, 2.29 mmol)의 교반 용액에 중간체 B (0.65 g, 2.72 mmol)에 이어서 Cs2CO3 (2.97 g, 9.12 mmol)을 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 질소 기체를 통해 버블링함으로써 퍼징하고, 생성된 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.26g, 0.225 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)에 이어서 물 (20 mL)로 세척하고, 분리하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 45% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물 (0.6 g, 54%)을 수득하였다.
단계 4: ((R)-N-(1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)퀴나졸린-2-아민)
메탄올 (1.4 mL) 및 1,4-디옥산 (6 mL)의 혼합물 중 (N-((R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-6-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)퀴나졸린-2-아민) (0.6g, 1.23 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (6 mL)을 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하고, 그 시점에 침전물이 형성되었으며 이를 진공 하에 여과하고 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)에 이어서 헥산 (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 고체를 이어서 물 (10 mL)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하면서 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH 8까지 염기성화시켰다. 반응 혼합물을 물로 세척하면서 진공 하에 여과하여, 표제 생성물 (0.27 g, 54%)을 수득하였다.
실시예 20
((R)-1-페닐-에틸)-[6-(9H-퓨린-6-일)-퀴나졸린-2-일]-아민
표제 생성물을 하기를 제외하고 실시예 19에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (10 g, 41.1 mmol)로부터 제조하였다: (a) 단계 1에서, (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸아민 대신에 (R)-1-페닐-에틸아민을 사용하였다 (b) 단계 3에서, 중간체 B 대신에 중간체 F, 6-클로로-9-(테트라히드로-피란-2-일)-9H-퓨린을 사용하였다. 최종 단계의 수율: 0.26 g (46%).
실시예 21
벤질-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민
단계 1에서, (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸아민 대신에 벤질아민을 사용하였다는 것을 제외하고, 표제 생성물을 실시예 19에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (0.5 g, 2.05 mmol)로부터 제조하였다. 최종 단계의 수율: 0.2 g (40%).
실시예 22
[6-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-((R)-1-페닐-에틸)-아민
표제 생성물을 하기를 제외하고 실시예 19에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (10 g, 41.1 mmol)로부터 제조하였다: (a) 단계 1에서, (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸아민 대신에 (R)-1-페닐-에틸아민을 사용하였다 (b) 단계 3에서, 중간체 B 대신에 중간체 G, 4-클로로-3-메틸-1-(테트라히드로-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 사용하였다 (c) 단계 4에서, 정제용 HPLC (정제용 HPLC 방법 3을 사용함)를 표제 생성물을 정제하기 위한 최종 단계로 사용하였다. 최종 단계의 수율: 0.12 g (24%).
실시예 23
(3-메톡시-벤질)-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민
단계 1에서, (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸아민 대신에 3-메톡시 벤질아민을 사용하였다는 것을 제외하고, 표제 생성물을 실시예 19에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (0.5 g, 2.05 mmol)로부터 제조하였다. 최종 단계의 수율: 0.27 g (59%).
실시예 24
2-플루오로-벤질)-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민
단계 1에서, (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸아민 대신에 2-플루오로벤질아민을 사용하였다는 것을 제외하고, 표제 생성물을 실시예 19에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (0.4 g, 1.64 mmol)로부터 제조하였다. 최종 단계의 수율: 0.17 g (46%).
실시예 25
(3,4-디플루오로-벤질)-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민
단계 1에서, (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸아민 대신에 3,4-디플루오로벤질아민을 사용하였다는 것을 제외하고, 표제 생성물을 실시예 19에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (0.5 g, 2.05 mmol)로부터 제조하였다. 최종 단계의 수율: 0.34 g (78%).
실시예 26
N-(3-{[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄술폰아미드
중간체 H (0.6 g, 1.47 mmol)를 실시예 19의 단계 2-4의 조건에 적용한 후 정제용 HPLC 방법 4에 의해 정제하여 표제 생성물 (0.05 g, 11%)을 수득하였다.
실시예 27
[(R)-1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민
단계 1에서, (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸아민 대신에 (R)-(+)-1-(3-메톡시페닐)에틸아민을 사용하였다는 것을 제외하고, 표제 생성물을 실시예 19에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (0.6 g, 2.46 mmol)로부터 제조하였다. 최종 단계의 수율: 0.4 g (59%).
실시예 28
[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸]-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민
표제 생성물을 하기를 제외하고 실시예 19에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (0.5 g, 2.05 mmol)로부터 제조하였다: (a) 단계 1에서, (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸아민 대신에 (R)-1-(2-플루오로페닐)에틸아민을 사용하였다 (b) 단계 4에서, 최종 아세톤 연화처리를 적용하였다. 최종 단계의 수율: 0.3 g (42%).
실시예 29
((S)-1-페닐-에틸)-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민
표제 생성물을 하기를 제외하고 실시예 19에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (2.5 g, 10.3 mmol)로부터 제조하였다: (a) 단계 1에서 (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸아민 대신에 (S)-(-)-α-메틸 벤질을 사용하였다 (b) 단계 4에서, 최종 에틸 아세테이트 연화처리를 적용하였다. 최종 단계의 수율: 0.56 g (47%).
실시예 30
N-(3-{(R)-1-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일아미노]-에틸}-페닐)-메탄술폰아미드
중간체 I (1.0 g, 1.47 mmol)을 실시예 19의 단계 2-4의 조건에 적용하여 표제 생성물을 수득하였다. 최종 단계의 수율: 0.22 g (39%).
실시예 31
(R)-3-페닐-3-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일아미노]-프로판-1-올
단계 1에서, (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸아민 대신에 (R)-3-아미노-3-페닐-프로판-1-올을 사용하였다는 것을 제외하고, 표제 생성물을 실시예 19에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (0.5 g, 2.05 mmol)로부터 제조하였다. 최종 단계의 수율: 0.14 g (38%).
실시예 32
[(R)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸]-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민
단계 1에서 (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸아민 대신에 (R)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸아민 히드로클로라이드를 사용하였다는 것을 제외하고, 표제 생성물을 실시예 19에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (0.5 g, 2.05 mmol)로부터 제조하였다. 최종 단계의 수율: 0.205 g (56%).
실시예 33
[(R)-1-(2,6-디플루오로-페닐)-에틸]-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민
단계 1에서 (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸아민 대신에 (R)-1-(2,6-디플루오로페닐)에탄아민 히드로클로라이드를 사용하였다는 것을 제외하고, 표제 생성물을 실시예 19에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (0.5 g, 2.05 mmol)로부터 제조하였다. 최종 단계의 수율: 0.235 g (47%).
실시예 34
4-[2-((R)-1-페닐-에틸아미노)-퀴나졸린-6-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴
표제 생성물을 하기를 제외하고 실시예 19에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (1.0 g, 4.11 mmol)로부터 제조하였다: (a) 단계 1에서 (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸아민 대신에 (R)-1-페닐-에틸아민을 사용하고; (b) 단계 3을 하기 기재되는 바와 같이 수행하고; (c) 단계 4를 생략하였다. 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴은 상업적으로 입수가능하다. 최종 단계의 수율: 0.142 g (19%).
단계 3: 4-[2-((R)-1-페닐-에틸아미노)-퀴나졸린-6-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴
DMF (7 mL) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르보니트릴 (0.35 g, 1.96 mmol) 및 ((R)-1-페닐-에틸)-[6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-퀴나졸린-2-일]-아민 (0.75 g, 2.00 mmol)의 교반 용액에 1M 수성 NaHCO3 용액 (5.9 mL, 5.9 mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체로 30분 동안 퍼징하고 이어서 반응 혼합물에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.07 g, 0.0997 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 이어서 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 20mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고 이어서 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 60% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물을 수득하였으며 이를 이어서 방법 5를 사용하여 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하였다.
실시예 35
2-{(R)-1-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일아미노]-에틸}-페놀
표제 생성물을 하기를 제외하고 실시예 19에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (0.8 g, 3.29 mmol)로부터 제조하였다: (1) 단계 1에서 (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸아민 대신에 2-((R)-1-아미노-에틸)-페놀을 사용하였다; (2) 단계 4에서 반응 혼합물을 즉시 여과하지는 않았으나 먼저 수성 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH 8까지 염기성화시켰다. 수성 상을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 클로로포름 중 4% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물을 수득하였으며, 이를 이어서 방법 6을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 추가로 정제하였다. 최종 단계의 수율: 0.032 g (12%).
실시예 36
3-{(R)-1-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일아미노]-에틸}-페놀
단계 1에서 (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸아민 대신에 3-((R)-1-아미노-에틸)-페놀을 사용하였다는 것을 제외하고, 표제 생성물을 실시예 19에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (0.8 g, 3.29 mmol)로부터 제조하였다. 최종 단계의 수율: 0.126 g (16%).
실시예 37
4-{(R)-1-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일아미노]-에틸}-페놀
표제 생성물을 하기를 제외하고 실시예 19에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (0.8 g, 3.29 mmol)로부터 제조하였다: (1) 단계 1에서 (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸아민 대신에 4-((R)-1-아미노-에틸)-페놀을 사용하였다 (2) 단계 4에서 반응 혼합물을 즉시 여과하지는 않았으나 먼저 수성 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH 8까지 염기성화시키고, 이어서 진공 하에 여과하였다. 단리된 고체를 이어서 방법 6을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. 최종 단계의 수율: 0.1 g (20%).
실시예 38
(S)-2-(2-플루오로-페닐)-2-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일아미노]-에탄올
단계 1에서 (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸아민 대신에 (S)-2-아미노-2-(2-플루오로-페닐)-에탄올을 사용하였다는 것을 제외하고, 표제 생성물을 실시예 19에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (0.6 g, 2.46 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 39
(S)-2-(3-플루오로-페닐)-2-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일아미노]-에탄올
단계 1에서 (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸아민 대신에 (S)-2-아미노-2-(3-플루오로-페닐)-에탄올을 사용하였다는 것을 제외하고, 표제 생성물을 실시예 19에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (0.8 g, 3.29 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 40
(S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일아미노]-에탄올
단계 1에서 (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸아민 대신에 (S)-2-아미노-2-(4-플루오로-페닐)-에탄올을 사용하였다는 것을 제외하고, 표제 생성물을 실시예 19에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (0.8 g, 3.29 mmol)로부터 제조하였다.
실시예 41
(R)-3-(2-플루오로-페닐)-3-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일아미노]-프로판-1-올
단계 1에서 (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸아민 대신에 (R)-3-아미노-3-(2-플루오로-페닐)-프로판-1-올을 사용하였다는 것을 제외하고, 표제 생성물을 실시예 19에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (0.8 g, 3.29 mmol)로부터 제조하였다. 최종 단계의 수율: 0.144 g (34%).
실시예 42
(R)-3-(3-플루오로-페닐)-3-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일아미노]-프로판-1-올
단계 1에서 (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸아민 대신에 (R)-3-아미노-3-(3-플루오로-페닐)-프로판-1-올을 사용하였다는 것을 제외하고, 표제 생성물을 실시예 19에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (0.8 g, 3.29 mmol)로부터 제조하였다. 최종 단계의 수율: 0.1 g (24%).
실시예 43
(R)-3-(4-플루오로-페닐)-3-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일아미노]-프로판-1-올
표제 생성물을 하기를 제외하고 실시예 19에 대한 것과 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (0.6 g, 2.46 mmol)로부터 제조하였다: (1) 단계 1에서 (R)-1-(3,4-디플루오로페닐)에틸아민 대신에 (R)-3-아미노-3-(4-플루오로-페닐)-프로판-1-올을 사용하였다; (2) 단계 4에서 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물에 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH 8까지 염기성화시켰다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 이어서 물 (3 x 30 mL)에 이어서 헥산 (2 x 15 mL)으로 세척하면서 진공 하에 여과하였다. 조 물질을 방법 7을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 최종 단계의 수율: 0.203 g (31%).
Figure 112018042434785-pct00078
Figure 112018042434785-pct00079
Figure 112018042434785-pct00080
Figure 112018042434785-pct00081
Figure 112018042434785-pct00082
Figure 112018042434785-pct00083
Figure 112018042434785-pct00084
Figure 112018042434785-pct00085
Figure 112018042434785-pct00086
Figure 112018042434785-pct00087
Figure 112018042434785-pct00088
Figure 112018042434785-pct00089
Figure 112018042434785-pct00090
Figure 112018042434785-pct00091
Figure 112018042434785-pct00092
Figure 112018042434785-pct00093
Figure 112018042434785-pct00094
Figure 112018042434785-pct00095
Figure 112018042434785-pct00096
Figure 112018042434785-pct00097
Figure 112018042434785-pct00098
Figure 112018042434785-pct00099
Figure 112018042434785-pct00100
Figure 112018042434785-pct00101
Figure 112018042434785-pct00102
Figure 112018042434785-pct00103
Figure 112018042434785-pct00104
Figure 112018042434785-pct00105
Figure 112018042434785-pct00106
N/A = 적용 가능하지 않음
실시예 44
생물학적 활성
(a) p70S6 억제 활성의 결정
P70S6 키나제를 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 하기 프로토콜을 사용하여 결정할 수 있다.
완충제 조성:
20 mM MOPS, 1 mM EDTA, 0.01% 브리즈-35, 5% 글리세롤, 0.1% b-메르캅토에탄올, 1 mg/ml BSA
방법:
p70S6K (h) 키나제 검정
25 μL의 최종 반응 부피 중에서, p70S6K (h) (5-10 mU)를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 100 μM KKRNRTLTV, 10 mM Mg 아세테이트 및 [γ-33P-ATP]와 함께 인큐베이션한다 (비활성 대략 500 cpm/ pmol, 필요에 따른 농도). MgATP 혼합물을 첨가함으로써 반응을 개시한다. 40분 동안 실온에서 인큐베이션한 후에, 반응을 3％ 인산 용액 5 μL를 첨가함으로써 정지시킨다. 10 μL의 반응 혼합물을 이어서 P30 필터매트 상에 스포팅하고, 75 mM 인산에서 5분 동안 3회, 및 메탄올에서 1회 세척한 후 건조시키고 섬광 계수하였다.
(b) 생체내 카세트 마우스 모델의 뇌 및 혈장 농도의 평가
본 발명의 화합물을 경구 투여 후의 뇌 및 혈장 농도를 결정하기 위해 생체내 카세트 마우스 모델에서 평가하였다. 이는 소분자의 뇌 투과를 평가하기 위한 산업-표준 및 인정된 수단이다 (최근 문헌의 경우, 문헌 [in vitro permeability analysis, pharmacokinetic and brain distribution study in mice of imperatorin, isoimperatorin and cnidilin in Radix Angelicae Dahuricae, Fitoterapia, Volume 85, March 2013 , Pages 144-153] 참조). 더 높은 뇌 농도 (및 뇌: 혈장 농도의 더 높은 비)는 뇌에서 더 큰 노출로 이어진다는 것이 또한 인식되고 - 이는 뇌가 작용 부위인 경우 명백하게 유리하다.
실험 방법:
단일 카세트 연구를 위해, 수컷 CD-1 마우스를 사용하였다 (시점당 n=3, 3개 시점: 1.0시간, 3.0시간 및 8.0시간).
5종의 화합물을 카세트당 PO 투여하였다 (화합물당 용량 수준 2.5 mg/kg, 용량 농도 0.25 mg/ml, 용량 부피 10.0 ml/kg).
화합물을 가용화시키기 위해 사용된 제제: 10% DMSO / 90% 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (20% w/v 수성)
샘플링을 종결하고 혈장 및 뇌 매트릭스를 생성하였다. 혈장 샘플을 제조하기 위해, 단백질을 아세토니트릴을 사용하여 침전시켰다. 뇌 샘플을 제조하기 위해, 균질화 및 단백질 침전을 아세토니트릴을 사용하여 수행하였다. 샘플을 전기분무 이온화를 사용한 HPLC-TOF MS를 사용하여 분석하였다.
시험된 화합물에 대해 관찰된 뇌 및 혈장 농도 및 뇌-혈장 비는 하기 표에 제시된다.
Figure 112018042434785-pct00107
요약하면, 본 발명의 화합물은 p70S6K1의 강력한 억제를 입증한다. 시험된 화합물은 경구 투여 후에 마우스에서 뇌 농도가 혈장을 초과하여, 높은 뇌: 혈장 비로 이어지는 유리한 뇌 및 혈장 농도를 나타낸다. 일반적으로 > 0.5의 뇌: 혈장 비가 뇌의 질환의 치료에 유리하다는 것이 고려된다.
(c) 삼중 음성 유방암 (TNBC)의 생체내 모델에서 대응하는 종양 개시 및 전이에 대한 대응에서의 화합물의 효능의 평가
S6K1이 주로 항아폽토시스 단백질 Bcl2 및 Gli1의 인산화 및 활성화를 통해 숙주에서 암 세포의 생존을 촉진하는 S6K1의 활성을 통해, 수술 후 TNBC 암의 재발에서 결정적인 역할을 갖는다는 것이 공지되어 있다 (Belletti 2014). 게다가, S6K1은 TNBC 세포의 전이를 촉진한다 (Akar 2010, Hung 2014).
종양 개시 및 전이의 생체내 모델에서 S6K1의 억제제의 효능을 시험하기 위해, 하기 실험을 수립하였다:
총 22마리의 암컷 무흉선 누드 마우스 (Hsd:무흉선 누드-Foxn1nu)를 하를란(Harlan) (UK)로부터 구입하고 연구 개시 전 7일 동안 순응시켰다. 동물을 IVC 케이지 (케이지당 5마리)에 수용하였으며 개별 마우스를 귀 펀치에 의해 식별되도록 하였다. 모든 동물을 연구 동안 표준 공인된 상업용 식이 및 소독된 물에 자유롭게 접근하도록 허용하였다. 보존실을 표준 조건: 20-24℃, 40-70% 습도 및 12시간 명/암 사이클 하에 유지하였다.
제-1일에, 동물을 하기 표에 나타내어진 바와 같이 치료군에 무작위로 할당하고, 약물 치료를 개시하였다. 제0일에, MDA-MB-231 세포 (매트리겔 중 1x106개)를 제2 유방 지방 패드에 이식하였다.
투여 경로는 PO이었고 제제는 하기와 같았다: 10% DMSO / 90% 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (20% w/v 수성).
치료군:
Figure 112018042434785-pct00108
실험 동안, 하기 결과 척도를 평가하였다:
(1) 종양의 촉지까지의 시간 (잠복기) (2) 종양 부피 (3) 전이의 척도로서의 종양 및 기관의 중량 (4) 폐에서의 전이성 결절의 시각적 외관.
결과:
(1) 종양의 촉지까지의 시간
실시예 1의 화합물은 대조군과 비교하여 종양의 출현 (촉지)까지의 시간을 지연시키고 또한 발생률을 감소시킨다 (도 1 참조).
(2) 종양 부피
실시예 1은 대조군과 비교하여 종양의 부피에서의 유의한 감소를 유도한다 (도 2).
간 및 종양 중량을 제21일에 취하였다. 실시예 1의 화합물을 사용한 치료는 비히클 치료군과 비교하여 간의 중량의 감소를 일으켰으며 이는 치료군에서의 전이성 병변의 감소를 나타낼 수 있다 (도 3 참조). 게다가, 치료된 동물로부터의 종양은 유의하게 덜 무거웠다 (도 4 참조).
(3) 폐의 전이성 결절의 시각적 외관
부검에서 비히클 및 치료된 동물의 폐를 전이성 결절의 존재에 대해 검사하였다:
Figure 112018042434785-pct00109
이는 실시예 1이 TNBC 원발성 종양으로부터의 자발적 전이로서 발생하는 마우스의 폐에서의 전이성 부담을 감소시키는 데 효과적이라는 것을 보여준다.
종합하면 이는 실시예 1, S6K1 억제제가 (a) 종양 개시의 예방 (b) 존재하는 종양의 성장의 제한 (c) 원발성 종양으로부터 발생하는 폐로의 전이의 예방에 효과적이라는 것을 나타낸다.
(d) 청각원성 발작 검정, 유약 X 증후군 (FXS)의 생체내 모델에서의 화합물의 평가
발작은 이들 장애를 갖는 소아의 최대 4분의 1에서 FXS 및 자폐증과 함께 발생한다 (Berry-Kravis E (2002) Epilepsy in fragile X syndrome. Dev. Med. Child Neurol. 44(11):724-728). 청각원성 발작 (AGS)으로 불리는 음향-유발 발작에 대한 증가된 감수성은 WT 마우스에서는 일어나지 않는 FXS 마우스 (Fmr1 KO)에서의 강건하고 신뢰성있는 표현형이다. 청각원성 발작 검정 (AGS)은 널리-보고된 FXS의 마우스 모델이다 (Audiogenic seizures susceptibility in transgenic mice with fragile X syndrome, Epilepsia. 2000 Jan;41(1):19-23). 이러한 모델에서 화합물을 투여하여 청각원성 발작에 대한 마우스의 감수성에 대한 효과를 관찰하는 것이 가능하다. 하기 AGS 실험을 본 출원의 화합물의 효능을 시험하기 위해 설정하였다:
하기 실험 설계를 사용하였다:
Figure 112018042434785-pct00110
사용된 FXS 마우스의 계통: FVB 배경
사용된 비히클: 10% DMSO / 90% 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (20% w/v 수성)
동물을 연속 7일의 투여 후에 AGS에서 평가하였다.
방법:
실험 챔버는 초인종 (일렉트리칼 벨 히스 제니스(Electrical bell Heath Zenith), 모델 172C-A)이 케이지 지붕 상에 장착된, 치수 25 x 25 x 47cm의 플라스틱 케이지로 이루어졌다.
마우스를 한마리씩 그의 수용실로부터 꺼내고 실험 챔버로 옮기고 30초의 기간 동안 새로운 환경 (기저 소음 ~65 dB)을 답사하게 한 후, 그 시점에 60초의 기간 동안 종이 울렸다 (124 dB).
일어난 운동 반응을 문헌 [Jobe et al. (1973)]에 의해 원래 기재된 것으로부터 변형된 척도를 사용하여 분류하였다: 반응 없음 (NR: 정지 또는 연속적 답사), 거친 달리기 (WR), 발작 (S) 또는 호흡 정지 및/또는 사망 (RA). 운동 반응률을 군당 자극에 반응하는 동물의 백분율로 정의한다.
결과:
Figure 112018042434785-pct00111
데이터는 청각원성 발작의 발생률 및 반응의 중증도가 둘 다 실시예 1의 투여에 의해 감소되었다는 것을 보여준다.
실시예 45
제약 제제
(i) 정제 제제
실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물을 함유하는 정제 조성물은, 50 mg의 화합물을 희석제로서의 197 mg의 락토스 (BP), 및 윤활제로서의 3 mg의 스테아르산마그네슘과 혼합하고, 공지된 방식으로 타정하여 정제를 형성함으로써 제조할 수 있다.
(ii) 캡슐 제제
캡슐 제제는, 100 mg의 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물을 100 mg의 락토스와 혼합하고, 생성된 혼합물을 표준 불투명 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전함으로써 제조한다.
(iii) 주사가능한 제제 I
주사에 의한 투여를 위한 비경구 조성물은 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물을 10% 프로필렌 글리콜을 함유한 물 중에 용해시켜, 활성 화합물의 농도가 1.5 중량%가 되도록 함으로써 제조할 수 있다. 용액을 이어서 여과에 의해 멸균하고, 앰플에 충전하고 밀봉하였다.
(iv) 주사가능한 제제 II
주사를 위한 비경구 조성물은, 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물 (2 mg/ml) 및 만니톨 (50 mg/ml)을 물 중에 용해시키고, 용액을 멸균 여과하여, 밀봉가능한 1 ml 바이알 또는 앰플에 충전함으로써 제조한다.
(v) 주사가능한 제제 III
주사 또는 주입에 의한 i.v. 전달을 위한 제제는, 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물 (예를 들어 염 형태)을 20 mg/ml로 물 중에 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 바이알을 이어서 밀봉하고 오토클레이빙함으로써 멸균시켰다.
(vi) 주사가능한 제제 IV
주사 또는 주입에 의한 i.v. 전달을 위한 제제는, 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물 (예를 들어, 염 형태)을 완충제 (예를 들어, 0.2 M 아세테이트, pH 4.6)를 함유하는 물 중에 20 mg/ml로 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서, 바이알을 밀봉하고 오토클레이빙함으로써 멸균시켰다.
(vii) 피하 주사 제제
피하 투여를 위한 조성물은, 실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물을 제약 등급의 옥수수 오일과 혼합하여 5 mg/ml의 농도가 되도록 함으로써 제조한다. 조성물을 멸균하고, 적합한 용기에 충전한다.
(viii) 동결건조된 제제
실시양태 1.0 내지 1.116 중 어느 한 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 제제화된 화합물의 분취물을 50 ml 바이알 내에 넣고 동결건조시킨다. 동결건조 동안, 조성물을 (-45℃)에서의 1-단계 동결 프로토콜을 사용하여 동결시켰다. 어닐링을 위해 온도를 -10℃로 증가시키고, 이어서 -45℃에서 냉동될 때까지 낮춘 후에 +25℃에서 대략 3400분 동안 1차 건조시킨 후, 온도가 50℃가 될 때까지 단계적으로 증가시키면서 2차 건조시켰다. 1차 및 2차 건조 동안 압력은 80 밀리토르로 설정하였다.
등가물
상기 실시예는 본 발명을 설명하려는 목적을 위해 제시되는 것으로, 본 발명의 범주에 대해 어떤 제한을 가하는 것으로 해석되어서는 안된다. 다수의 변형 및 변경이 상기 기재된 본 발명의 구체적 실시양태에 대해 이루어질 수 있으며, 본 발명의 기초가 되는 원칙에서 벗어나지 않으면서 실시예로 예시될 수 있음이 용이하게 명백해질 것이다. 이러한 모든 변형 및 변경은 본원에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (23)

  1. 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 염, 호변이성질체 또는 N-옥시드.
    Figure 112021111908759-pct00112

    여기서,
    Y 및 Z 중 1개는 R3이고 다른 것은 Ar2이고;
    Q1은 히드록시 및 C1-4 히드로카르빌옥시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-8 알킬렌 기이고, 단 히드록시 치환기가 존재하는 경우에, 히드록시 치환기와 Q2가 부착된 질소 원자 사이에 적어도 2개의 탄소 원자가 존재하고; 여기서 C1-8 알킬렌 기의 탄소 원자는 시클로프로판-1,1-디일 또는 시클로부탄-1,1-디일 기에 의해 임의로 대체될 수 있고 단 이러한 대체를 함유하는 알킬렌 기 내의 탄소 원자의 총 개수는 8개를 초과하지 않고;
    Q2는 결합이거나 또는 C1-8 알킬렌 기이며 이는 히드록시 및 C1-4 히드로카르빌옥시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 단 히드록시 치환기가 존재하는 경우에, 히드록시 치환기와 Q2가 부착된 질소 원자 사이에 적어도 2개의 탄소 원자가 존재하고;
    R1은 수소, NRxRy 및 기 Cy1로부터 선택되고;
    Rx 및 Ry는 동일하거나 또는 상이하고 각각 수소, C1-4 히드로카르빌 또는 히드록시-C1-4 히드로카르빌로부터 선택되거나; 또는 NRxRy는 1개는 N이고 다른 것은 N, O 및 S 및 그의 산화된 형태로부터 선택된 총 1 또는 2개의 헤테로원자 고리원을 함유하는 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 헤테로시클릭 고리는 C1-4 히드로카르빌, 옥소, 아미노, 모노-C1-4 히드로카르빌아미노, 디-C1-4히드로카르빌아미노, 플루오린 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고, 단 존재하는 경우에 아미노, 모노-C1-4 히드로카르빌아미노, 디-C1-4히드로카르빌아미노 및 히드록시 치환기와 NRxRy 기의 질소 원자 사이에 적어도 2개의 탄소 원자가 일렬로 존재하고;
    Cy1은 N, O 및 S 및 S의 산화된 형태로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자 고리원을 함유하고, C1-3 히드로카르빌, 플루오린, 옥소 및 히드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C-연결된 3 내지 7원 모노시클릭 비-방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기이고;
    R2 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고 각각 수소, 플루오린, 염소, C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시는 2개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환되고;
    R3은 수소, 플루오린, 염소, C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시로부터 선택되며, 여기서 각각의 C1-2 알킬 및 C1-2 알콕시는 2개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환되고;
    Ar1은 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자 고리원을 함유하는 모노시클릭 5 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, 아릴 또는 헤테로아릴은 동일하거나 또는 상이하고 할로겐, 시아노 및 기 Ra-Rb로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 임의로 치환되고;
    Ra는 결합, O, CO, X3C(X4), C(X4)X3, X3C(X4)X3, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc 또는 NRcSO2이고;
    Rb는
    ● 수소;
    ● 그 중 0, 1, 2 또는 3개는 O, N 및 S 및 S의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자 고리원인 3 내지 7개의 고리원을 갖고, 1개 이상의 치환기 R6으로 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기; 또는
    ● 히드록시; 옥소; 할로겐; 시아노; 카르복시; 아미노; 모노- 또는 디-C1-4 알킬아미노; 및 그 중 0, 1, 2 또는 3개는 O, N 및 S 및 S의 산화된 형태로부터 선택된 헤테로원자 고리원인 3 내지 7개의 고리원을 갖고, 1개 이상의 치환기 R6으로 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 비-시클릭 C1-8 탄화수소 기이며; 여기서 비-시클릭 C1-8 탄화수소 기의 1 또는 2개이나 전부는 아닌 탄소 원자는 O, S, SO, SO2, NRc, X3C(X4), C(X4)X3 또는 X3C(X4)X3에 의해 임의로 대체될 수 있고;
    R6은 R6이 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 기로 이루어지거나 또는 이를 함유하지 않는다는 것을 제외하고 치환기 R5로부터 선택되고;
    X3은 O, S 또는 NRc이고;
    X4는 =O, =S 또는 =NRc이고;
    Rc는 수소 또는 C1-4 히드로카르빌이고;
    Ar2는 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 고리원을 함유하고, 옥소, 플루오린; 염소; 브로민; 1개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-4 히드로카르빌; 1개 이상의 플루오린 원자로 임의로 치환된 C1-4 히드로카르빌옥시; 히드록시; 시아노; N(Rc)2; Rc-C(O)-; Rc-C(O)N(Rc)-; (Rc)2NC(O)-; Rc-SO2NRc-; Rc-NHC(O)NH-; (Rc)2NSO2-; 및 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자 고리원을 함유하는 5 내지 6-원 모노시클릭 기로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R7로 임의로 치환된 비시클릭 8 내지 11-원 헤테로아릴 기이며, 5 내지 6-원 모노시클릭 기는 비치환되거나 또는 C1-4 히드로카르빌, C1-4 히드로카르빌옥시, 시아노, 히드록시, 옥소, 할로겐, 아미노, 모노-C1-4 히드로카르빌아미노 및 디-C1-4히드로카르빌아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환기 R8로 치환되고 여기서 히드로카르빌 모이어티는 존재하는 경우에 플루오린, C1-2 알콕시, 히드록시, 아미노, 모노-디-C1-2알킬아미노 또는 디-C1-4알킬아미노로 임의로 치환되고;
    히드로카르빌 기로 이루어지거나 또는 이를 함유하는 각각의 치환기에서, 히드로카르빌 기는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬 기 및 그의 조합으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (1)을 갖는 화합물 또는 그의 염, 호변이성질체 또는 N-옥시드.
    Figure 112021111908759-pct00113

    여기서,
    Q1은 히드록시 및 C1-4 히드로카르빌옥시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-8 알킬렌 기이고, 단 히드록시 치환기가 존재하는 경우에, 히드록시 치환기와 Q2가 부착된 질소 원자 사이에 적어도 2개의 탄소 원자가 존재한다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y는 Ar2이고 Z는 R3인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q1은 히드록시 및 C1-4 히드로카르빌옥시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-4 알킬렌이고, 단 히드록시 치환기가 존재하는 경우에, 히드록시 치환기와 Q2가 부착된 질소 원자 사이에 적어도 2개의 탄소 원자가 존재하는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Q1은 CH2, CH(CH3), CH(CH2OH) 및 CH(CH2CH2OH)로부터 선택된 것인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, Q2는 결합이거나 또는 C1-3 알킬렌인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 하기로부터 선택된 것인 화합물:
    ● 수소;
    ● 기 Cy1, 여기서 Cy1은 질소인 제1 고리원 및 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 제2 고리원을 함유하는 4 내지 7원 포화 헤테로시클릭 기로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릭 기는 C1-3 알킬, 시클로프로필, 플루오린 및 히드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고;
    ● NRxRy, 여기서 Rx 및 Ry는 동일하거나 또는 상이하고 각각 수소, C1-4 알킬, 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로프로필메틸, 및 히드록시-C2-4 알킬로부터 선택된다.
  8. 제7항에 있어서, R1은 수소인 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar1은 각각 동일하거나 또는 상이하고 제1항에 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 임의로 치환된 페닐, 푸릴, 티에닐 및 피리딜로부터 선택된 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, Ar1은 동일하거나 또는 상이하고 제1항에 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기 R5로 임의로 치환된 페닐 고리인 화합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는 수소인 화합물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3은 수소인 화합물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4는 수소인 화합물.
  14. 화학식 (3)의 화합물 또는 그의 염, 호변이성질체 또는 N-옥시드.
    Figure 112021111908759-pct00114

    여기서 R1, R2, R3, R4, Q1, Q2 및 Ar1은 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같다.
  15. 화학식 (4)의 화합물 또는 그의 염, 호변이성질체 또는 N-옥시드.
    Figure 112021111908759-pct00115

    여기서 R1, R2, R3, R4, R5, Q1 및 Q2는 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같고, x는 0, 1, 또는 2이다.
  16. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    ((R)-1-페닐-에틸)-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민;
    ((R)-1-(3-클로로-페닐)-에틸)-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민;
    ((R)-1-(3-플루오로-페닐)-에틸)-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민;
    ((R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸)-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민;
    ((S)-2-히드록시-1-페닐-에틸)-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민;
    벤질-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-메틸아민;
    (3-플루오로벤질)-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민;
    ((R)-1-페닐-에틸)-[6-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민;
    벤질-(S)-1-모르폴린-3-일메틸-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민;
    [(R)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민;
    벤질-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민;
    (3,4-디플루오로-벤질)-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민;
    N-(3-{[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일아미노]-메틸}-페닐)-메탄술폰아미드;
    [(R)-1-(3-메톡시-페닐)-에틸]-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민;
    [(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸]-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민;
    N-(3-{(R)-1-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일아미노]-에틸}-페닐)-메탄술폰아미드;
    (R)-3-페닐-3-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일아미노]-프로판-1-올;
    [(R)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-에틸]-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민;
    [(R)-1-(2,6-디플루오로-페닐)-에틸]-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민;
    2-{(R)-1-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일아미노]-에틸}-페놀;
    3-{(R)-1-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일아미노]-에틸}-페놀;
    4-{(R)-1-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일아미노]-에틸}-페놀;
    (S)-2-(2-플루오로-페닐)-2-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일아미노]-에탄올;
    (S)-2-(3-플루오로-페닐)-2-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일아미노]-에탄올; 및
    (S)-2-(4-플루오로-페닐)-2-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일아미노]-에탄올;
    및 그의 제약상 허용되는 염.
  17. ((R)-1-페닐-에틸)-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. [(R)-1-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-[6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-퀴나졸린-2-일]-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. ● 삼중 음성 유방암의 치료;
    ● 전이성 암의 예방 또는 치료;
    ● 신경교종 및 교모세포종의 치료;
    ● 유약 X 증후군, 자폐증 또는 자폐증 스펙트럼 장애, 유약 X-연관 진전/운동실조 증후군 (FXTAS), 안젤만 증후군, 결절성 경화증 복합증, MECP2 중복 증후군 또는 다운 증후군으로부터 선택된 신경발달 장애의 치료; 또는
    ● 알츠하이머병, 헌팅턴병 또는 파킨슨병으로부터 선택된 신경변성 질환의 치료
    를 위한 제약 조성물이며, 제1항, 제2항 및 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 전이성 암이 뇌, 골, 폐, 간, 췌장, 신장, 방광 및 담낭에서의 전이성 암으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 전이성 암이 삼중 음성 유방암으로부터 발생하는 뇌에서의 전이성 암인 제약 조성물.
  22. 제19항에 있어서, 신경발달 장애가 유약 X 증후군인 제약 조성물.
  23. 삭제
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