TWI623533B - 作為檢測點激酶1 (chk1)抑制劑之3,5-二取代吡唑及其製備及應用 - Google Patents

作為檢測點激酶1 (chk1)抑制劑之3,5-二取代吡唑及其製備及應用 Download PDF

Info

Publication number
TWI623533B
TWI623533B TW106100635A TW106100635A TWI623533B TW I623533 B TWI623533 B TW I623533B TW 106100635 A TW106100635 A TW 106100635A TW 106100635 A TW106100635 A TW 106100635A TW I623533 B TWI623533 B TW I623533B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pyridine
compound
nitrile
pyrazol
methoxy
Prior art date
Application number
TW106100635A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201728579A (zh
Inventor
雄 蔡
長庚 錢
亞農 王
Original Assignee
智擎生技製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 智擎生技製藥股份有限公司 filed Critical 智擎生技製藥股份有限公司
Publication of TW201728579A publication Critical patent/TW201728579A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI623533B publication Critical patent/TWI623533B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明提供一種式(I)化合物，其係檢測點激酶1 (Chk1)之有效抑制劑，並具有以下結構式：， 其中R1 、R2 、R3 、R4 及R5 係如本文中所定義。本發明亦提供包含此等化合物之醫藥組合物、此等化合物之用途及此等化合物之製造方法。

Description

作為檢測點激酶1 (CHK1)抑制劑之3,5-二取代吡唑及其製備及應用
本發明係關於具有3,5-二取代吡唑核心之化合物，其係檢測點激酶1(Chk1)之有效抑制劑。更特定言之，本發明係提供式(I)化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物、醫藥上可接受之鹽、前藥、溶劑化物或水合物，其亦包含此化合物之醫藥組合物及製備此化合物之方法。此化合物係作為Chk1抑制劑，並且有用於治療特徵在於Chk1之持續性活化或去氧核糖核酸(DNA)複製期間的高內在DNA損害或損傷之癌症。本發明亦關於使用此化合物治療癌症之方法。
發生於所有包含DNA的細胞及胞器之DNA損害，可能係肇因於DNA複製期間造成的錯誤及試劑的化學性修飾或插入DNA之結構。此等DNA變異會活化DNA複製G1/S檢測點或G2/M檢測點，從而抑制分別由G1到S或由G2到細胞有絲分裂的細胞週期進展。細胞週期的遏止可使細胞得以修復經抗癌劑或離子化輻射治療之癌中的受損DNA，從而防止將基因錯誤傳入子細胞的傳遞作用。
DNA損害修復及細胞週期控制之蛋白質近來被受重視，因其可做為與化學療法或離子化輻射療法併用之分子藥物標靶。目前已研發出許多與DNA修復及與細胞週期控制有關的蛋白質小分子抑制劑，其包括聚腺甘二磷酸-核糖聚合酶-1(PARP-1)、DNA關聯性蛋白質激酶(DNA-PK)、共濟失調微血管擴張症候群-關聯性(ATR)蛋白質激酶及檢測點激酶1(Chk1)。
Chk1是保守性絲胺酸/羥丁胺酸蛋白質激酶。ATR磷酸酯Chk1之活化會使Cdc25A及Cdc25C失活，其分別導致S及G2/M停滯(Chen T.et al.,Drug Discov Today 17,194-202,2012)。現已觀察到許多腫瘤缺乏G1檢測點，導致其必須依賴S及G2檢測點來修復DNA損害並得以存活(Janetka J.W.et al.,Opinion in Drug Discov Develop 10：473,2007)。S及G2檢測點係由Chk1調節。因此，Chk1的作用在回應DNA損害之信號傳遞路徑中扮演了主要的角色。
現已發現Chk1之抑制作用可破壞S及G2檢測點，因而賦予DNA修復之能力、終止細胞週期之停滯、且甚至即使在沒有DNA損害之情況下仍可導致腫瘤細胞死亡的增加。現已有數種Chk1抑制劑進入臨床試驗階段。MK-8776(Daud A.L.et al.,J Clin Oncol 33：1060-1066,2015)。Chk1抑制劑LY2603618(Doi T.et al.Anticancer Drugs.2015 Aug 18.[Epub ahead of print])及GDC-0425(AACR 2015,Philadelphia,Pennsylvania)在單一藥物療法及與西吉它濱(gemcitabine)併用之療法中會有耐受性。在臨床功效的早期證據中已觀察到。LY2606368於罹患乳癌、卵巢癌或前列腺癌的病患中之第二期研究正在進行中(Clinical Trials.gov Identifier：NCT02203513)。
目前已開發出將Chk1抑制劑與抗代謝劑及導致S和G2停滯之DNA損害劑(例如西吉它濱、愛萊諾迪肯(irinotecan)、托普樂肯(topotecan)、順氯氨鉑(cisplatin)、離子化輻射及歐洲紫杉醇(docetaxel))併用來增加治療敏感度(Koh S-B.et al.Cancer Res 75：3583-3595,2015；Morgan M.A.et al.Cancer Discov 4：280-291,2014.)。
KRAS是人類癌症中最常突變的癌基因之一，且目前針對KRAS突變腫瘤尚未建立臨床上有效的療法。KRAS突變癌症顯示Chk1及MK2活性的增加。Chk1及MK2之同步標靶會導致KRAS突變細胞之細胞分裂災難，並誘發直接由病患分離出來的KRAS或BRAF突變腫瘤細胞之細胞凋亡。Chk1抑制劑及MK2抑制劑之組合對由KRAS或BRAF驅動的癌症之治療提供了一種治療策略(Dietlein F.et al.,Cell 162：146-159,2015)。
ATR、Chk1及WEE1皆係小鼠胚胎發展之必需蛋白質(Brown and Baltimore,2000；Liu et al.,2000；Tominaga et al.,2006)。如同必要角色一般，尚未於癌症中觀察到編碼此等檢測點激酶之基因同型接合失活性突變。然而，人類癌症中有一亞群顯現ATR或Chk1之異型接合突變(Bertoni et al.,1999；Lewis et al.,2005；Zighelboim et al.,2009)，而其會造成蛋白質表現的降低。就發明人所知，WEE1之突變尚未被報導。然而，WEE1可經由諸如微RNAs之癌症關連性表現等之其他機制而下調(Butz et al.,2010；Tili et al.,2011)。可能是因為具有固有下調ATR、Chk1或WEE1表現的癌症細胞對低濃度的檢測點激酶抑制劑即會有反應，從而，正常細胞可以免受攻擊。
另一方面，人類癌症中亦有一亞群之ATR、Chk1及WEE1會過度表現(Iorns et al.,2009；Mir et al.,2010；Cole et al.,2011；Magnussen et al.,2012；Parikh et al.,2014)。於某些情況下，檢測點激酶之上調可做為對抗高複製壓力之細胞反應的一部分(Sørensen and Syljuåsen,2012；Lecona and Fernandez-Capetillo,2014)。例如，Myc擴增已與Chk1量之升高及對於Chk1抑制劑敏感性之增加連結(Cole et al.,2011；Hoglund et al.,2011)。此等細胞可能會因此倚賴高量之ATR、Chk1或WEE1而存活。ATR、Chk1或WEE1之抑制劑因此潛在地對於固有地表現高的此等激酶之量的癌症細胞更具毒性。綜言之，此產生了究竟癌症細胞中之ATR、Chk1或WEE1之異常低表現或高表現可能潛在地導致對於此等檢測點激酶之增加的敏感性之複雜情形。相當令人信服的是，Chk1及WEE1之抑制作用協同地組合而增加了人類癌症特定類型之治療功效。
蛋白質p53是一種腫瘤抑制蛋白質。當DNA受損時，p53會被安定並被活化來誘導p53相關性G1停滯，導致細胞凋亡或DNA修復。超過一半的癌症具有p53官能性缺陷。此等缺乏p53之細胞無法在G1/S檢測點停滯，使其更加倚賴G2/M檢測點來存活及複製。阻斷G2/M檢測點功能之Chk1抑制劑對於某些缺乏p53之腫瘤更具功效，例如於結腸、乳房及前列腺中之腫瘤及彼等與白血病有關的腫瘤(Chen T et al.,Drug Discov Today 17,194-202,2012；Ma C.X.et al.,J Clin Invest.122：1541-1552,2012)。
Chk1抑制劑已揭示於此技藝中，包括例如揭示於WO 2006/021002 A3、WO 2006/014359 A3及WO 02/070494 A1中之經芳基 及雜芳基取代的尿素化合物，揭示於WO 2012/064548 A1及WO 2010/077758 A1中之胺基哌唑化合物，揭示於WO 2006/105262 A1中之經取代尿素化合物，揭示於EP 2 305 671 A1中之硫酚及噻唑衍生物及揭示於US 2005/0148643 A1中之胺基甲酸酯化合物。
然而，仍需要可作為Chk1潛在抑制劑且對癌症治療有益之新穎化合物。本發明解決了此項需求。
本發明係關於具有3,5-二取代吡唑核心之Chk1抑制劑。
一方面，本發明提供式(I)化合物： 其中R1、R2、R3、R4及R5係如說明書中所定義，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物、醫藥上可接受之鹽、前藥、溶劑化物或水合物。
另一方面，本發明提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之式(I)化合物或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物、醫藥上可接受之鹽、前藥、溶劑化物或水合物，及一或多種醫藥上可接受之載體或賦形劑。本發明之醫藥組合物可有效地抑制Chk1，因此，可用於治療癌症。
另一方面，本發明提供式(I)化合物或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物、醫藥上可接受之鹽、前藥、溶劑化物或 水合物於製備用於抑制Chk1之藥物之用途，該藥物係用於治療癌症。
另一方面，本發明提供治療癌症之方法，其包含對有需要的病患投予治療有效量之式(I)化合物或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物、醫藥上可接受之鹽、前藥、溶劑化物或水合物，以抑制該病患之癌之生長。該式(I)化合物可單獨使用或與另外的治療劑合併使用。
另一方面，本發明提供製備式(I)化合物或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物、醫藥上可接受之鹽、前藥、溶劑化物或水合物之方法。
本發明之此等及其他方面經由以下詳細敘述而更臻明確。
圖1顯示以Chk1抑制劑及SN-38(200nM)共同處理的Chk1磷酸化之西方墨點分析。
圖2顯示在經SN-38預處理的HT-29細胞中以Chk1抑制劑進行處理的Chk1磷酸化之西方墨點分析。
圖3顯示化合物3於HT-29異種移植鼠中之PK研究。
圖4顯示化合物3及CPT-11之組合於HT-29異種移植模型中之腫瘤生長抑制作用。
圖5顯示化合物3於LoVo異種移植模型中之劑量相關性腫瘤生長抑制作用。
經由參閱下列本發明之不同態樣、實施例及表與其相關敘述之 詳細說明，可更清楚地瞭解本發明。除非特別定義，本文中所使用的所有用語(包括技術性及學術性用語)具有本發明所屬技術技術領域中具有通常知識者通常瞭解的相同意義。進一步應瞭解的是，諸如通常使用的字典中所定義的用語應解釋為與相關技藝的文章中有一致的意義，並且，除非本文中如此定義，將不會以理想化的或過度拘泥的觀念加以解釋。亦應瞭解的是，本文中使用的術語僅係為了描述特定態樣，並非用於限制本發明。
化合物
本發明化合物具有式(I)之結構： 其中：R1係鹵素、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之芳基、-NO2、-OH、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R')(R")或-N(R')(R")；R2及R3各獨立為-H、鹵素、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之烷氧基、-NO2、-OH或-N(R')(R")，或R2及R3與彼等所附接的碳原子一起形成未經取代或經取代之碳環或雜環；R4為-H、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之環烷 基、未經取代或經取代之烷氧基、未經取代或經取代之芳基、-OH、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R')(R")或-N(R')(R")；R5係-CN、鹵素、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之烷氧基、-NO2、-OH或-N(R')(R")；R為未經取代或經取代之烷基；及R'及R"各獨立為-H或未經取代或經取代之烷基，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物、醫藥上可接受之鹽、前藥、溶劑化物或水合物。
在式(I)化合物之一種態樣中，R1係鹵素、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之烷氧基、-NO2、-OH、-C(O)OR、-C(O)N(R')(R")或-N(R')(R")，其中R為未經取代或經取代之烷基，且R2、R3、R4、R5、R、R'及R"係如上述所定義。較佳地，R1係鹵素、未經取代之烷基、未經取代之烷氧基、-OH、-CF3或羥基烷基。甚至更佳地，R1係-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-OH、-CF3或羥基甲基。
在式(I)化合物之另一種態樣中，R2及R3各獨立為-H、-OH、鹵素、未經取代或經取代之烷基或-N(R')(R")，或R2及R3與彼等所附接的碳原子一起形成未經取代或經取代之碳環或雜環，且R1、R4、R5、R、R'及R"係如上述所定義。較佳地，R2及R3各獨立為-H、-OH、鹵素、未經取代或經取代之烷基或羥基烷基，或R2及R3與彼等所附接的碳原子一起形成未經取代或經取代之碳環或雜環。甚至更佳地，R2及 R3各獨立為-H、-OH、-F、-Cl、甲基、乙基或羥基甲基，或R2及R3與彼等所附接的碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基、環氧乙烷、吖環丙烷或四氫吖唉。
在式(I)化合物之另一種態樣中，R4為-H、未經取代或經取代之烷基、-C(O)OR或-C(O)R，且R1、R2、R3、R5、R、R'及R"係如上述所定義。較佳地，R4為-H、甲基、乙基、丙基、乙醯基、胺基乙醯基、甲氧基羰基、1-(1-氧基-2-甲基丙氧基)乙氧基羰基或乙氧基羰基。
在式(I)化合物之另一種態樣中，R5係-CN、鹵素、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烯基或未經取代或經取代之炔基，且R1、R2、R3、R4、R、R'及R"係如上述所定義。較佳地，R5係-CN、鹵素或未經取代之烷基。更佳地，R5係-CN、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基或異丙基。
在進一步之態樣中，本發明化合物係式(II)化合物： 其中：R1係-F、-Cl、-Br、甲基或甲氧基；R2及R3各獨立為-H或-OH，或R2及R3與彼等所附接的碳原子一起形成環丙基；R4為-H、甲基、胺基乙醯基、1-(1-氧基-2-甲基丙氧基)乙氧基羰 基或乙氧基羰基；及R5係-CN、甲基或-Cl，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物、醫藥上可接受之鹽、前藥、溶劑化物或水合物。
在另外的較佳態樣中，本發明提供選自由以下所組成之群之化合物：5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-3-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-((5-(6-(3-胺基丙氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺 基)吡-2-腈；5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-甲基-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(3-氟-6-甲氧基-2-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-((5-(3-氟-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡-2-腈；5-(5-(4-氟-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈； 5-((5-(4-氯-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡-2-腈；5-((5-(4-溴-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡-2-腈；5-((5-(2-甲氧基-4-甲基-6-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡-2-腈；5-((5-(2,4-二甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-(2-羥基-3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-(2-羥基-3-胺基丙氧基)-4-甲基-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-(2-羥基-3-胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；2-甲基-5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡；2-氯-5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡；2-甲基-5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡；2-氯-5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡；2-甲基-5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯 基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡；2-氯-5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡；2-甲基-5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡；2-氯-5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡；2-甲基-5-(5-(2-(2-羥基-3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡；2-氯-5-(5-(2-(2-羥基-3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡；3-(2-(3-(5-氰吡-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基胺基甲酸乙酯；2-胺基-N-(3-(2-(3-((5-氰吡-2-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基)乙醯胺；及1-(((3-(2-(3-((5-氰吡-2-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基)胺基甲醯基)氧基)異丁酸乙酯；或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物、醫藥上可接受之鹽、前藥、溶劑化物或水合物。
在另外仍較佳之態樣中，本發明提供選自由以下所組成之群之化合物：5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-3-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈； 5-((5-(6-(3-胺基丙氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(3-氟-6-甲氧基-2-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯 基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-((5-(3-氟-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡-2-腈；5-(5-(4-氟-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；及3-(2-(3-(5-氰吡-2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基胺基甲酸乙酯；或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物、醫藥上可接受之鹽、前藥、溶劑化物或水合物。
定義
此段落中之定義係用來釐清本專利申請案中使用的術語。除非特別指出，此段落中所述定義適用於式(I)及式(II)之化合物。術語「本文」意指整份專利申請案。
必須注意的是，除非上下文清楚地指出，否則，該單數型式「一」、「一種」及「該」包括複數對象物。因此，除非上下文認為有必要，否則，單數術語應包括複數對象物，且複數術語應包括單數對象物。
通常，本文中所述範圍係以自「約」某特定數值及/或至「約」另一特定數值表示，當以此範圍表現時，該態樣包括自一特定數值及/或至另一特定數值之範圍。類似地，當使用「約」字而將數值表現為近似值時，應瞭解，該特定數值構成另一種態樣。進一步應瞭解的是，各範圍之端點顯著地與另外的端點有關且又各自獨立。本文中所述「約」字意指±20%，較佳係±10%，及甚至更佳係±5%。
本文中之術語「未經取代或經取代」係指取代度是視需要的。 在需要取代度之情況下，此取代度意指該指定原子上之任何數量的氫係經選自指定基團取代，限制條件是該指定原子之正常價數並未超出，且該取代度產生了安定的化合物。例如，當取代基為酮基(即，=O)，則該原子上之兩個氫經取代。「經取代」基團的取代基之例子為彼等在實例化合物中及本文中所揭露之態樣中所發現者，且可包括例如鹵素、-OH、-CF3、-CN、-NO2、烷基、烯基、炔基、環烷基、烷氧基、鹵烷基、烷胺基、胺烷基、二烷胺基、羥烷基、烷氧基烷基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基烷氧基、烷胺基烷氧基、烷胺基烷基及芳基等。
本文中之術語「烴」係指僅包含碳及氫且至多12個碳原子之任何結構。
本文中之術語「烴基團(hydrocarbon radical)」或「烴基(hydrocarbyl)」係指從烴移除一或多個氫產生的任何結構。
本文中之術語「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。用於基團之字首的「鹵」乙詞意指該基團上之一或多個氫經一或多個鹵素取代。
本文中之術語「羥基」係定義為-OH。
本文中之術語「烷基」係指包含1至12個碳原子之單價、飽和、直鏈或支鏈烴基。較佳地，該烷基係C1-C8烷基，更佳地，該烷基係C1-C6烷基。C1-C8烷基之例子包括，但不限於，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基(包括所有異構形式)、己基(包括所有異構形式)、庚基(包括所有異構形式)及辛基(包括所有異構形式)等。
本文中之術語「烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵且包含2至12 個碳原子之不飽和、直鏈或支鏈烴基。較佳地，該烯基係C2-C8烯基，更佳地，該烯基係C2-C6烯基。烯基之例子包括，但不限於，乙烯基、丙烯基、丁烯基及1,4-丁二基等。
本文中之術語「炔基」係指具有至少一個碳-碳三鍵且包含2至12個碳原子之不飽和、直鏈或支鏈烴基。較佳地，該炔基係C2-C8炔基，更佳地，該炔基係C2-C6炔基。炔基之例子包括，但不限於，乙炔基、丙炔基及丁炔基等。
本文中之術語「胺基」係指-NH2基團。「胺」字用於基團之字首或字尾時意指該基團上之一或多個氫經一或多個胺基取代。
術語「烷氧基」無論是單獨使用或作為字尾或字首時係指表為通式-O-(烷基)之基團，其中烷基係如上述所定義。烷氧基之例子包括，但不限於，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基等。
「烷氧基烷基」係表為-(烷基)-O-(烷基)，其中烷基係如上述所定義。
本文中之術語「環烷基」係指具有環狀結構的飽和單價烴基，包括單環、雙環、三環及更高碳數之多環烷基(且，當為多環時，包括稠合及橋聯雙環及螺環基團)，其中各環具有3至12個碳原子。較佳地，該環烷基係具有3至8個碳原子，更佳地，該環烷基係具有3至6個碳原子。當環烷基包含超過1個環時，該等環可稠合或未稠合且包括雙環基團。稠合環通常意指共用其中兩個原子之至少兩個環。舉例而言，此等環烷基包括單環結構，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、1-甲基環丙基、2-甲基環戊基及2-甲基環辛基 等，或多環或橋聯環結構，例如金剛烷基等。
術語「羥烷基」係指經一或多個羥基取代之上述烷基。
術語「羥基烷氧基」係指經一或多個羥基取代之上述烷氧基。
本文中之術語「芳基」係指具有一或多個多不飽和碳環及一個共軛pi電子系統且包含6至14個碳原子之烴基，其中該基團係未於該芳族環之1個碳上。於某些態樣中，該芳基於該基團之環狀部份包含6至12個碳原子，更佳係6至10個碳原子。芳基之例子包括，但不限於，苯基、聯苯基、萘基及茚基等。
本文中之術語「一或多個」係指1至10個，較佳係1、2、3或4。
本發明化合物可作為醫藥學上可接受之鹽而存在。本文中之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指其中母體化合物經製成其醫藥學上可接受之酸鹽或鹼鹽之所揭示化合物之衍生物。醫藥學上可接受之鹽之例子包括，但不限於，例如胺之鹼性殘基的礦物酸或有機酸之鹽，例如羧酸之酸性殘基的鹼性或有機鹽。該醫藥學上可接受之鹽包括從例如無毒性、無機或有機酸製成的該母體化合物之習知無毒鹽或四級銨鹽。適當之無毒酸包括，但不限於，無機酸及有機酸，例如乙酸、海藻酸、鄰胺苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、呋喃甲酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、麩胺酸、二醇酸、氫溴酸、氫氯酸、2-羥乙磺酸、乳酸、丁烯二酸、蘋果酸、苯乙醇酸、甲磺酸、半乳糖二酸、硝酸、撲酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸及對甲苯磺酸。本發明化合物之鹽之非限制性例子包括，但不限於，氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、二硫酸鹽、2-羥乙磺酸鹽、磷酸 鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、丙三醇磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、甲烷磺酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、伸萘基磺酸鹽、尼古丁酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果凍酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、麩胺酸鹽、二碳酸鹽、十一酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯碸鹽及對甲苯磺酸鹽。
本文中之術語「前藥」係欲包括任何與載體共價鍵結的化合物，當將該前藥投與個體後，可透過諸如水解及代謝等活體內生理作用釋出式(I)活性母體藥物。製造及使用前藥所涉及的適當性及技術乃本發明所屬技術中具有通常知識者已知。式(I)化合物(母體化合物)之前藥可藉由修飾此等化合物中存在之官能基且該修飾部份經過例行的操作或於活體內可裂解成母體化合物之方式製備。「前藥」包括其中羥基、胺基或氫硫基鍵結至當該前藥投與個體後可裂解而分別產生游離羥基、游離胺基或游離氫硫基之任何基團的式(I)化合物。前藥的實例包括，但不限於，式(I)化合物之衍生物及代謝物，其包含生物可水解基團，例如生物可水解醯胺、生物可水解酯類、生物可水解胺基甲酸酯、生物可水解碳酸酯、生物可水解醯脲及生物可水解磷酸酯類似物。於特定態樣中，具有羧酸官能基的式(I)化合物之前藥係該羧酸之低碳數酯(例如C1-C6)，該羧酸酯可藉由酯化該分子中存在之任何羧酸基團而生成。
本發明化合物可作為溶劑合物存在。於本文中且除非特別指 明，術語「溶劑合物」係指進一步包括經由非共價分子內之力鍵結的化學計量或非化學計量之溶劑的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。倘若溶劑為水，該溶劑合物一般稱為「水合物」，例如半水合物、單水合物、倍半水合物、二水合物及三水合物等。
本發明化合物可以一或多種特定的幾何形式、光學形式、鏡像異構物形式、非對映體形式、差向異構形式、收縮形式、立體異構形式、互變異構形式、相似形式或變旋異構形式，包括，但不限於，順式形式及反式形式、E-型形式及Z-型形式、c-型、t-型及r-型形式、內向形式及外向形式、R-型形式、S-型形式及中性形式、D-型形式及L型形式、d型形式及I-型形式、(+)形式及(-)形式、酮形式、烯醇形式及烯醇化物形式、同側形式及對側形式、順錯形式及反錯形式、α-形式及β-形式、中心軸形式及橫軸形式、船形式、椅子形式、扭曲形式、封套形式、半椅形式及彼等之組合，以下統稱為「異構物」。
本文中之術語「鏡像異構物」係指一對彼此為非疊合鏡像之立體異構物，一對1：1之鏡像異構物之混合物稱為消旋性混合物。術語「鏡像異構物」係用來指定適當的消旋性混合物。「非鏡像異構物」係具有至少兩個不對稱原子、但彼此非互為鏡像之立體異構物。絕對立體化學可根據Cahn- lngold- Prelog R-S系統界定，當化合物為純質鏡像異構物時，各不對稱碳原子之立體化學可界定為R-型或S-型。經解析之化合物可界定為(+)形式或(-)形式，取決於其在鈉D線之波長下旋轉平面偏極光之方向(右旋性或左旋性)。本文中所述之特定化合物包含一或多個不對稱中心或軸，因而可產生鏡像異構物、非鏡像異 構物及其它可根據絕對立體化學定義為R-型或S-型之立體異構型式。本發明係欲包括所有可能的異構物型式，包括消旋性混合物、光學純質型式及中間物混合物。光學活性R-型或S-型可藉由使用不對稱合成子或不對稱試劑製備，或使用習知技術解析。倘若所述化合物包含雙鍵，其取代基可為E或Z構型。倘若所述化合物包含二取代環烷基，該環烷基之取代基可具有順式或反式構型。
醫藥組合物、用途及方法
本發明化合物可作為純化學物質而治療性地投與，亦可作為醫藥組合物或調配物投與。因此，本發明提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物、前藥、溶劑合物或水合物，及一或多種醫藥上可接受之載體或賦形劑。
該醫藥組合物可以各種劑型投與，包括，但不限於，固體劑型或液體劑型、口服劑型、非經腸胃劑型、鼻腔內劑型、栓劑劑型、錠劑劑型、片劑劑型、口腔劑型、控制釋放劑型、脈衝式釋放劑型、立即釋放劑型、靜脈注射液、懸浮液或彼等之組合。該化合物可經由例如口服或非經腸胃途徑投與，包括經靜脈、肌肉內、腹膜內、皮下、經皮、呼吸道(氣霧劑)、經直腸、經陰道及經局部投與(包括口腔及舌下)。
較佳地，式(I)化合物係經由非經腸胃途徑投與，例如靜脈注射投與。投與之調配物通常包含溶於醫藥上可接受之載體中之式(I)化合物之溶液。可使用的可接受的媒液及溶劑為水及林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌固定油通常可用作為溶劑或懸浮介 質，為達成此目的，可使用任何溫和的固定油，包括合成的單甘油酯或雙單甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸同樣可用於可注射物之製造中。此等溶液是無菌的且通常無不欲之物質。此等調配物可經由習知之殺菌技術滅菌。此等調配物可依所需包含達成類似生理條件之醫藥上可接受之輔助物質，例如pH調整劑及緩衝劑、氯化鈣及乳酸鈉等。用於靜脈注射時，該調配物可為無菌可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液，可根據此技藝中已知技術使用合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑來配製此調配物。無菌注射製劑亦可以是無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇的溶液形式。
在本發明之一種態樣中，該式(I)化合物係經由口服投與。為了用於口服給藥，該式(I)化合物通常係以錠劑、丸劑、糖衣錠、口含錠或膠囊之單一劑量型式提供，或作為粉末或粒狀物型式提供，或作為適合個體攝取之水溶液、懸浮液、液體、膠體、糖漿或漿料提供。該劑型可為配製成錠劑或小膠囊之控制釋放劑型，用於口服之錠劑可包括與一或多種醫藥上可接受之賦形劑混合之活性成分。「賦形劑」通常係指添加於醫藥組合物中或者作為媒液以利化合物之給藥之物質，通常是惰性物質。賦形劑之例子包括，但不限於，惰性稀釋劑、分散劑、結合劑、潤滑劑、甜味劑、風味劑、著色劑、防腐劑、發泡劑混合物及吸收劑。適當的惰性稀釋劑包括，但不限於，碳酸鈉及碳酸鈣、磷酸鈉及磷酸鈣及乳糖等。適當的分散劑包括，但不限於，澱粉(例如玉米澱粉)、交聯之聚乙烯吡咯啶酮、瓊酯、海藻酸或其鹽(例如海藻酸鈉)等。結合劑包括，但不限於，澱粉(例如玉米澱粉、小麥澱 粉或米澱粉)、凝膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及聚乙烯吡咯啶酮等。潤滑劑若存在則通常為硬脂酸鎂及硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石或氫化植物油。若需要，該錠劑可經例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之物質塗覆，以延緩腸物道中之吸收。該組合物亦可例如藉由在調配物中使用諸如甘露醇之物質配製成可咀嚼錠劑。
口服用之醫藥組合物亦可經由以下方式獲得：結合式(I)化合物與一種固體賦形劑，視需要地研磨所得到的混合物，及，若需要，在添加適當的額外化合物之後將粒狀物混合物加工，以獲得錠劑或糖衣錠核心。除了上述所描述的賦形劑以外，適當的固體賦形劑包括，但不限於，碳水化合物或蛋白質填充劑；糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；來自玉米、小麥、米、馬鈴薯或其它植物之澱粉；纖維素，例如甲基纖維素、羧丙基甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈉；及膠，包括阿拉伯膠及黃蓍樹膠；及蛋白質，例如凝膠及膠原蛋白。
口服用之膠囊包括其中活性成分與固體稀釋劑混合之硬膠囊，及其中活性成分與水或諸如花生油、液態石蠟或橄欖油之油混合之軟膠囊。
糖衣錠核心係經適當的塗層包覆。為了達成此目的，可使用濃縮糖溶液，其可視需要包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波姆膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及適當的有機溶劑與有機溶劑混合物。染料或顏料可添加至該錠劑或糖衣錠之塗層中，以鑑別或特性化活性化合物劑量之不同組合。
為了供黏膜給藥(例如頰內、直腸、鼻腔內及眼內等)，於調配物中使用適合欲穿透的屏障層之滲透劑，此類滲透劑通常係此技藝中已 知。
該醫藥組合物亦可包含適當的固相或膠狀載體。此等載體的例子包括，但不限於，碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類、澱粉、纖維素衍生物、凝膠及例如聚乙二醇之聚合物。
適用於本發明中之化合物及醫藥組合物包括彼等其中活性成分係以有效量投與以達到其目的者。術語「治療有效量」係指單獨使用或者與離子化輻射或另外的抗癌劑併用、經單一或多重劑量投與至個體以提供治療中的個體所欲效果的式(I)化合物或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物、醫藥上可接受之鹽、前藥、溶劑化物或水合物之量。此等化合物之毒性及治療功效可藉由細胞培養或實驗動物中之標準藥物程序測量，例如測量IC50或EC50值。本文中之術語「IC50」係指產生可能回應該試劑的最大抑制性之50%的試劑濃度，術語「EC50」係指產生可能回應該試劑的最大值之50%的試劑濃度。
實際投與的式(I)化合物之量將由醫師依據相關條件來決定，包括所欲治療之病症，惡性腫瘤之尺寸及類型，所選擇之投與途徑，實際投與之本發明化合物，相對於其它治療之Chk1抑制劑投與時間，個體之類型、種類、年齡、重量、性別及醫療條件，個體之腎及肝之功能及個體之病徵嚴重程度。達到產生功效的範圍內之藥物濃度之最適化精確度需要基於針對標定部位之藥物可利用性的方案，此涉及有關藥物的分布、平衡及消除之考量。每日劑量通常落在體重之約0.1至約10mg/kg之範圍內。於某些情況下，低於上述範圍之下限值之劑量可能已過度足夠，而於其它情況下則仍可使用較大的劑量。
本發明方法所治療之「個體」係指人類或非人類動物，例如靈長類動物、哺乳類動物及脊椎動物。
「活體內」係指在有生命的個體中，例如在動物或人類中。於本專利申請案中，該試劑可用於活體內治療以延緩或消除異常複製細胞之增生，該試劑亦可用於活體內作為預防劑，以避免異常細胞之增生或與其有關的病徵之表現。
「活體外」係指在有生命的個體之外。活體外細胞群之例子包括細胞培養及生物樣本，例如來自人類或動物之流體、尿液及唾液。例示性組織樣本包括腫瘤及其檢體。於本專利申請案中，本發明化合物可用於許多應用中，包括治療性及實驗性應用。
本發明亦有關式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物、前藥、溶劑合物或水合物於製造抑制Chk1之藥物之用途。
再者，本發明係有關一種治療癌症之方法，其包含對罹患癌症之個體投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物、前藥、溶劑合物或水合物。
本文中之術語「癌症」係指例如固體腫瘤癌症之疾病，包括乳癌；鱗狀上皮細胞癌，例如頭部及頸部之鱗狀上皮細胞癌、第四期之肺部鱗狀上皮細胞癌及肛門鱗狀上皮細胞癌；肺癌；膀胱癌；卵巢癌；前列腺癌，例如荷爾蒙療法失敗之轉移性前列腺癌(mCRPC)；多型性神經膠母細胞瘤；胰臟癌；或白血病，例如成人急性巨核細胞白血病(adult acute megakaryoblastic leukemia)、成人急性成髓細胞白血病(adult acute monoblastic leukemia)、成人急性單核細胞白血病(adult acute monocytic leukemia)、具有Inv(16)(p13.1q22)之成人急性骨髓細胞白血病(adult acute myeloid leukemia)、CBFB-MYH11、成熟的成人急性骨髓細胞白血病、具有最小分化程度之成人急性骨髓細胞白血病、具有t(16；16)(p13.1；q22)之成人急性脊髓細胞白血病、具有t(8；21)(q22；q22)之成人急性骨髓細胞白血病、RUNX1-RUNX1T1、具有t(9；11)(p22；q23)之成人急性骨髓細胞白血病、MLLT3-MLL、無膿之成人急性骨髓細胞白血病、成人急性髓單核細胞白血病(adult acute myelomonocytic leukemia)、成人紅白血病(adult erythroleukemia)、成人純紅細胞性白血病(adult pure erythroleukemia)、與烷化劑有關的急性骨髓細胞白血病及復發性成人急性骨髓細胞白血病。
可經由本發明治療之另外癌症種類包括，但不限於，腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、聽神經瘤、退化性星狀細胞瘤、基底細胞癌、肉芽性神經膠質瘤、軟骨肉瘤、絨毛膜癌、脊索癌、顱咽管瘤、皮膚黑色素癌、囊腺癌、內皮肉瘤、胚胎癌、室管膜瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's tumor)、上皮性腫瘤、纖維肉瘤、胃癌、泌尿生殖道癌、多形性膠質母細胞瘤、頭頸癌、血管母細胞瘤、肝細胞癌、肝癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、大細胞癌、喉癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、淋巴系統癌、淋巴癌、淋巴管肉瘤、淋巴管成內皮細胞瘤、甲狀腺髓質癌、髓母細胞瘤、腦膜瘤間皮瘤、骨髓瘤、粘液肉瘤性神經母細胞瘤、神經纖維肉瘤、寡樹突細胞瘤、骨肉瘤、卵巢上皮癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、副甲狀腺腫瘤、嗜鉻細胞瘤、松果體瘤、漿細胞瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、黑色素瘤、小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、汗腺癌、滑膜 瘤、甲狀腺癌、脈絡膜黑素瘤、胃癌及威爾姆氏腫瘤(Wilms's tumor)。
式(I)化合物可作為單一活性成分投與，或併用其它已知癌症治療。
術語「併用」係指在施予其它抗腫瘤治療不久之前、不久之後、同時或任何不久之前、不久之後或同時之組合投與式(I)化合物。如此，式(I)化合物與其它抗癌劑可同時作為單一活性成分或兩種個別組合物投與，或作為兩種個別組合物依序投與。同樣地，式(I)化合物與離子化輻射可同時、個別或依序投與。式(I)化合物可併用一或多種抗癌劑。於較佳態樣中，式(I)化合物可在任何化學治療前2週至前1天投與，或在任何離子化輻射治療前2週至前1天投與。於另一較佳態樣中，式(I)化合物可在任何化學治療及離子化輻射治療期間投與。倘若於此等化學治療及離子化輻射治療後投與，式(I)化合物可於首次治療後1至14天內投與。此領域具有通常知識者應知悉併用一或多種抗癌劑時，式(I)化合物之量較佳為足以提升該抗癌劑或離子化輻射治療之量，或為於伴隨併用該抗癌劑或離子化輻射治療時足以誘導細胞凋亡或細胞死亡及/或維持抗血管增生之量。
除非特別指明，本文中之術語「第二抗癌劑」係指可抑制或避免腫瘤生長或檢測惡性(癌症)細胞之成熟及增生之藥劑。適合與式(I)化合物併用之第二抗癌劑包括，但不限於，靶向抗癌藥物，例如曲妥珠單株抗體(trastuzumab)、雷莫蘆單株抗體(ramucirumab)、維莫德吉(vismodegib)、索尼得吉(sonidegib)、貝伐珠單株抗體(bevacizumab)、癌伏妥(everolimus)、泰莫西芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、 安美達錠(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、拉帕替尼(lapatinib)、來曲唑(letrozole)、帕妥珠單株抗體(pertuzumab)、愛朵-曲妥珠單株抗體安田辛(ado-trastuzumab emtansine)、帕博西尼(palbociclib)、西妥昔單株抗體(cetuximab)、帕尼單株抗體(panitumumab)、阿柏西普(ziv-aflibercept)、瑞格菲尼(regorafenib)、甲磺酸伊馬替尼(lmatinib mesylate)、醋酸蘭瑞肽(lanreotide acetate)、舒尼替尼(sunitinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、狄迪諾塞麥(denosumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、索拉非尼(sorafenib)、帕唑帕尼(pazopanib)、坦羅莫司(temsirolimus)、癌伏妥(everolimus)、維甲酸(tretinoin)、達沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、博舒替尼(bosutinib)、利妥昔單株抗體(rituximab)、阿來組單株抗體(alemtuzumab)、奧法木單株抗體(ofatumumab)、歐比紐土瑪(obinutuxumab)、依魯替尼(ibrutinib)、依德愛思必(idelalisib)、賓愛妥姆瑪(blinatumomab)、索拉吉尼(soragenib)、西唑替尼(crizotinib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼二馬來酸鹽(afatinib dimaleate)、瑟替尼(ceritnib)、雷莫蘆單株抗體(ramucirumab)、納武單株抗體(nivolumab)、泮博裡促瑪(pembrolizumab)、歐思瑪替尼(osimertinib)及耐西妥瑪(necitumumab)；烷化劑，例如白消安(busulfan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺、異環磷酰胺、苯丙氨酸氮芥(melphalan)、氮芥(nitrogen mustard)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、噻替哌(thiotepa)、尿嘧啶氮芥(uracil nitrogen mustard)、三乙烯亞胺三、替莫唑胺(temozolomide)及2-氯乙基-3-肌氨酰胺-1-亞硝脲(SarCNU)； 抗生物劑或植物生物鹼，例如放線菌素D(actinomycin-D)、博萊黴素(bleomycin)、隱藻素類(cryptophycins)、柔紅黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、伊立替康(irinotecan)、L-天冬醯胺、絲裂黴素-C(mitomycin-C)、光輝黴素(mitramycin)、諾維本(navelbine)、太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇(docetaxel)、托普樂肯(topotecan)、長春花鹼、長春花新鹼(vincristine)、替尼泊甘(teniposide)(VM-26)及依托泊甘(etoposide)(VP-16)；荷爾蒙或類固醇，例如5α-還原酶抑制劑、氨苯呱酮(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、比卡魯胺(bicalutamide)、三對甲氧苯氯乙烯、己烯雌酚(DES)、羥甲雄酮(dromostanolone)、雌二醇氮芥(estramustine)、炔雌醇(ethinyl estradiol)、氟他胺(flutamide)、氟羥甲睪酮(fluoxymesterone)、戈斯林(goserelin)、羥基孕酮、理特唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprolide)、醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、甲基普立朗(methyl prednisolone)、甲睾酮(methyltestosterone)、對氯苯鄰氯苯二氯乙烷(mitotane)、尼魯米特(nilutamide)、潑尼松龍(prednisolone)、阿佐昔芬(arzoxifene)(SERM-3)、泰莫西芬(tamoxifen)、睾內酯(testolactone)、睪固酮(testosterone)、曲安奈德(triamicnolone)及諾雷德(zoladex)；合成物，例如，全反式視磺酸、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、卡鉑(carboplatin)(CBDCA)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、順-雙氨雙氯鉑(cisplatin)、達卡巴(dacarbazine)、格立得(gliadel)、六甲基三聚氰胺、羥基脲、左旋咪唑(levamisole)、米托蒽醌(mitoxantrone)、o,p'-二氯二苯基二氯乙烷 (o,p'-DDD)(亦稱為米托坦(lysodren)或米托坦(mitotane))、草酸鉑(oxaliplatin)、普菲爾鈉(porfimer sodium)、甲苄肼(procarbazine)及甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)(Gleevec®)；抗代謝劑，例如氯脫氧腺甘(chlorodeoxyadenosine)、胞嘧啶阿拉伯糖甘、2'-去氧助間型黴素(2'-deoxycoformycin)、氟達拉濱磷酸鹽(fludarabine phosphate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)、5-氟-2'-脫氧尿甘(5-fluoro-2'-deoxyuridine)(5-FUdR)、健澤(gemcitabine)、喜樹鹼(camptothecin)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、4-甲硫苯胺(4-methylthioamphetamine)(4-MTA)及硫鳥嘌呤(thioguanine)；及，生物劑，例如，α干擾素、BCG(卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin))、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、介白素-2及賀癌平(herceptin)。
於一項較佳態樣中，該第二抗癌劑係伊立替康(irinotecan)。
除非特別指明，本文中之術語「治療」係指使用此術語時達到此等疾病或病症之一或多種徵候的進程之逆行、舒緩、抑制，或使用此術語時達到預防此等疾病或病症之效果。除非特別指明，本文中之術語「治療作用」係指如上述所定義之「治療」所行之治療行為。
化合物合成
本發明亦有關一種製備式(I)化合物或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物、醫藥上可接受之鹽、前藥、溶劑合物或水合物之方法。本發明之吡唑化合物可由技藝人士使用有機合成及商業上可獲得的材料製備。
於一項態樣中，本發明提供一種製備式(I)化合物或其醫藥上可 接受之鹽、幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物、前藥、溶劑合物或水合物之方法， 其包含：a.在溶劑之存在下，使式(1)化合物與式H2N-NH2之肼反應： 其中R1及R5係如上述所定義；R6係羥基保護基；R6係烷基；以獲得式(2)化合物： 其中R1、R5及R6係如上述所定義；b.使式(2)化合物去保護，隨後，在偶合劑之存在下，使該去保護之化合物與式(3)化合物反應： 其中R2、R3及R4係如上述所定義；R9係胺基保護基；以獲得 式(4)化合物： 其中R1、R2、R3、R4、R5及R9係如上述所定義；及c.使式(4)化合物去保護，以獲得式(I)化合物。
作為舉例說明而非加以限制，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物、前藥、溶劑合物或水合物可經由如下所示之流程1至4製備。應瞭解的是，技藝人士可改良此等例示性流程及實例以獲得所欲之產物。
「保護基」係有機合成中廣泛使用且已知者，係指於特定條件下(例如pH、溫度、輻射及溶劑等)之敏感性反應中可隔絕特定基團之反應性之官能基。本文中之術語「羥基保護基」係指於羥基敏感性反應中可隔絕羥基之反應性之官能基。羥基保護基之例子包括，但不限於，甲氧基甲基(MOM)醚、甲氧基乙氧基甲基(MEM)醚、甲基硫甲基(MTM)醚、三甲矽烷基(TMS)醚、第三丁基二甲矽烷基(TBDMS)醚、 三-異丙基矽烷氧基甲基(TOM)醚、三異丙基矽烷基(TIPS)醚、苄氧基甲基(BOM)醚、四氫哌喃基(THP)、乙氧基乙基(EE)醚及2-萘基甲基醚(NAP)等。本文中之術語「胺基保護基」係指於於特定條件下(例如pH、溫度、輻射及溶劑等)之胺基敏感性反應中可隔絕胺基之反應性之官能基。胺基保護基之例子包括，但不限於，碳苄氧基(Cbz)、對-甲氧基苄基(PMB)、對-甲氧基苄基羰基(MeOZ)、第三丁氧基羰基(BOC)、9-茀基甲氧基羰基(FMOC)、苄基(Bn)、苯甲醯基(Bz)、胺基甲酸酯及甲苯磺醯基(Ts)等。
術語「偶合劑」係指可使偶合反應進行之化合物。偶合劑之例子包括，但不限於，一級胺、二級胺、硫醇、硫醇鹽、硫醚、醇、醇鹽、疊氮化合物及胺基脲等。
咸信上述敘述已可適當地實施本發明而無需進一步之闡述，因此，以下實例係僅供舉例說明，並非以任何方式限制本專利申請案所揭露之內容。
實例
實例1：5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-3-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物1)之製備
步驟1a. 2-氟-5-甲氧基酚(化合物102)：
在-70℃下於N2中，在1-氟-4-甲氧基苯(5.0g,40.0mmol)及五甲基二伸乙基三胺(6.9g,40.0mmol)於無水THF(25mL)中之溶液中加入n-BuLi(16.5mL,2.5M於己烷中，41.0mmol)，3小時之後，再加入三甲基硼酸鹽(9.4g,90.0mmol)。接著，將反應溫度改變為5℃，並加入30% H2O2(7.5mL)。將所得混合物於室溫下攪拌至隔夜。以10% 之亞硫酸鈉水溶液使該反應混合物驟冷並以第三丁基甲基醚萃取。於有機層中加入2N之氫氧化鈉水溶液(25mL)。待於水層中加入5N之氫氯酸以調整其pH值至6之後，以第三丁基甲基醚萃取所得混合物。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥、過濾並於真空中蒸發，以獲得粗製產物。該粗製產物經由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯：40/1)純化後，得到為無色油之標題化合物102(5.2g，產率為91%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.76(s,3H),5.42(s,1H),6.39-6.35(m,1H),6.57(dd,J=7.2,2.8Hz,1H),6.99-6.94(m,1H)。
步驟1b. 1-氟-4-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯(化合物103)：
將化合物101(3.0g,21.1mmol)及氫化鈉(1.7g,42.2mmol)於DMF(25mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時，然後以冰浴冷卻。在此冷卻之混合物中加入氯(甲氧基)甲烷(2.6g,31.7mmol)。將該反應混合物於室溫下攪拌2小時，然後以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾，並於真空中蒸發，以獲得粗製產物。該粗製產物經由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯：5/1)純化後，得到為無色油之標題化合物103(3.35g，產率為85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.52(s,3H),3.76(s,3H),5.20(s,2H),6.48-6.45(m,1H),6.77(dd,J=6.8,2.8Hz,1H),6.99(dd,J=10.8,9.2Hz,1H)。
步驟1c. 1-(3-氟-6-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙醇(化合物104)：
在-70℃下，在化合物103(3.5g,18.8mmol)於無水THF(35mL)中之溶液中加入1.3N之t-BuLi(29mL,1.3M於己烷中)。將該反應混合 物攪拌3小時，然後加入乙醛(1.7g,37.6mmol)並再攪拌額外的1小時。將該反應混合物以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥、過濾並於真空中蒸發，以獲得粗製產物。該粗製產物經由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯：4/1)純化後，得到為無色油之標題化合物104(3.0g，產率為70%)。LCMS：253.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 1.56(d,J=6.8Hz,3H),3.59(s,3H),3.85(s,3H),5.19-5.13(m,2H),5.33-5.25(m,1H),6.58(dd,J=9.2,3.6Hz,1H),6.98-6.91(m,1H)。
步驟1d. 1-(3-氟-6-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯基)乙醇(化合物105)：
使化合物104(3.0g,13.0mmol)及2-碘氧苯甲酸(5.5g,19.5mmol)於乙腈(45mL)中之混合物回流1.5小時。將該反應混合物以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥、過濾並於真空中蒸發，以獲得粗製產物。該粗製產物經由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯：40/1)純化後，得到為無色油之標題化合物105(2.29g，產率為77%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.51(s,3H),3.50(s,3H),3.79(s,3H),5.12(s,2H),6.59(dd,J=9.2,3.2Hz,1H),7.05(dd,J=10.8,9.2Hz,1H)。
步驟1e. 1-(3-氟-6-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-3,3-雙(甲基硫)丙-2-烯-1-酮(化合物106)：
在室溫下，在第三丁氧化鋰(2.4g,30.0mmol)於無水DMSO(40mL)中之攪拌混合物中加入化合物105(2.29g,10.0mmol)。使混合物於30℃下攪拌2小時，並於室溫下緩慢加入CS2(1.52g,20.0mmol)。2 小時之後，緩慢加入碘甲烷(2.84g,20.0mmol)同時將溫度維持在低於30℃。將所得反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離，並於Na2SO4上乾燥、過濾及濃縮。殘餘物經由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯：4/1)純化後，得到為黃色固體之標題化合物106(2.8g，產率為85%)。LCMS：333.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.43(s,3H),2.51(s,3H),3.47(s,3H),3.76(s,3H),5.09(s,2H),6.22(s,1H),6.59(dd,J=9.2,3.2Hz,1H),7.06-7.01(m,1H)。
步驟1f. (Z)-5-(3-(3-氟-6-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-(甲基硫)-3-氧基丙-1-烯基胺基)吡 -2-腈(化合物107)：
在低於15℃之溫度下，在5-胺基吡-2-腈(542mg,4.5mmol)於THF(20mL)中之攪拌混合物中緩慢加入氫化鈉(240mg,6.02mmol)。將該所得混合物於室溫下攪拌1小時，然後加入化合物106(1.0g,3.01mmol)。使反應混合物於60℃下攪拌4小時，以冰水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層於Na2SO4上乾燥、過濾及濃縮，得到為黃色固體之標題化合物107(1.0g，粗製)，該化合物直接用於下一步驟中，無需進一步純化。
步驟1g. 5-(5-(3-氟-6-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物108)：
在化合物107(1.0g，粗製)於乙醇(10mL)中之攪拌混合物中加入單水合肼(0.5mL)。使反應混合物於55℃下攪拌1小時。將所得漿液過濾，濾餅以冷的乙醇洗滌並且乾燥，得到為黃色固體之標題化合物108(500mg,2步驟之產率為45%)。LCMS：371.3[M+1]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d 6)：δ 3.18(s,3H),3.78(s,3H),4.93(s,2H),6.81(s,1H),6.90(dd,J=9.2,4.0Hz,1H),7.33(dd,J=10.8,9.2Hz,1H),8.69-8.42(m,2H),10.76(s,1H),12.57(s,1H)。
步驟1h. 5-(5-(3-氟-2-羥基-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物109)：
使化合物108(160mg,0.43mmol)於HCl-烷(20mL,2M溶液)中之溶液於室溫下加熱至隔夜。將反應混合物過濾，濾餅以NH3/H2O調整其pH值至7-8，然後以二氯甲烷萃取。有機層在Na2SO4上乾燥、過濾及濃縮，得到為黃色固體之標題化合物3-101-A8(100mg，產率為71%)。LCMS：327.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 3.80(s,3H),6.53(dd,J=9.2,3.6Hz,1H),6.90(s,1H),7.15(dd,J=10.4,9.2Hz,1H),8.72-8.36(m,2H),10.76(s,1H),12.48(s,1H)。
步驟1i.3-(2-(3-(5-氰吡 -2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-6-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基胺基甲酸第三丁酯(化合物111-1)：
在0~5℃下，在PPh3(157mg,0.6mmol)於無水四氫呋喃(10mL)中之溶液中逐部分地加入DIAD(121mg,0.6mmol)，使此反應混合物變成白色懸浮液。10分鐘之後，於該懸浮液中緩慢添加3-羥基丙基胺基甲酸第三丁酯(110-1)(104mg,0.6mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液，並同時維持溫度於介於0~5℃之間。在室溫下，將上述製備之混合物逐部分地加入化合物109(45mg,0.138mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液中。添加完畢之後，使溶液於室溫下攪拌1小時。該反應混合物以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發，以獲得粗製產物。該粗製產物 經由管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)純化後，得到為黃色固體之標題化合物111-1(30mg，粗製)。LCMS：484.5[M+1]+。
步驟1j. 5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-3-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物1)：
在化合物111-1(30mg，粗製)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中加入三氟乙酸(1mL)，使混合物於室溫下攪拌1小時，然後於真空中蒸發，以獲得粗製產物。該粗製產物經由HPLC純化後，得到為黃色固體之標題化合物1(10mg,2步驟之產率為18%)。M.p.：221-224℃。LCMS：384.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.80-1.71(m,2H),2.64(t,J=6.8Hz,2H),3.85(s,3H),4.00(t,J=6.0Hz,2H),7.03-6.88(m,2H),7.36(dd,J=10.8,9.2Hz,1H),8.66-8.46(m,1H),8.72(s,1H)。
實例2：5-((5-(6-(3-胺基丙氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡 -2-腈(化合物2)之製備
步驟2a. 4-氟-3-甲氧基苯胺(化合物202)：
在室溫下於H2氛圍中，在1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(101)(5.0g,29.0mmol)於甲醇(25mL)中之溶液中加入10% Pd/C(500mg)。待反應完成後(由TLC監測)，將混合物過濾，過濾物於真空中蒸發，得到標題化合物202(4.0g，產率為97%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 3.72(s,3H),4.93(s,2H),6.02-6.05(m,1H),6.33(dd,J=7.6,2.4Hz,1H),6.81(dd,J=11.6,8.8Hz,1H)。
步驟2b. 4-氟-3-甲氧基酚(化合物203)：
在0℃下，在化合物202(4.0g,28.0mmol)於30%硫酸(15mL)中 之溶液中加入硝酸鈉(2.15g,31.0mmol)。將此反應於0℃下攪拌20分鐘，然後在100℃下加入60%硫酸(15mL)中並攪拌30分鐘。將反應混合物以無水NaHCO3中和並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發。粗製產物經由管柱層析法(己烷/二氯甲烷：3/1)純化後，得到為無色油之標題化合物203(1.84g，產率為46.7%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 3.76(s,3H),6.24-6.27(m,1H),6.51(dd,J=6.8,2.8Hz,1H),6.96(dd,J=11.2,8.4Hz,1H),9.36(s,1H)。
步驟2c. 1-氟-2-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)苯(化合物204)：
在0℃下，在化合物203(4.8g,33.8mmol)於DMF中之溶液中加入氫化鈉(2.7g,67.6mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，然後於冰浴中加入氯(甲氧基)甲烷(4.1g,50.7mmol)，並使反應混合物於室溫下攪拌2小時。將反應混合物以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發。粗製產物經由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯：10/1)純化後，得到為無色油之標題化合物204(4.5g，產率為86%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 3.38(s,3H),3.81(s,3H),5.16(m,2H),6.54-6.56(m,1H),6.80(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),6.80(dd,J=11.6,9.2Hz,1H)。
步驟2d. 1-(3-氟-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)乙醇(化合物205)：
在-70℃下，在化合物204(4.35g,23.4mmol)於無水THF(35mL)中之溶液中加入1.3N t-BuLi(29mL,1.3M於己烷中)。將所得混合物攪拌3小時，然後加入乙醛(1.5g,35.1mmol)再攪拌1小時。將反應 混合物以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發。粗製產物經由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯：4/1)純化後，得到為無色油之標題化合物205(3.0g，產率為56%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.49(s,3H),3.68-3.68(d,J=11.2Hz,1H),3.98(d,J=2.0Hz,3H),5.16-5.20(m,2H),5.24-5.28(m,1H),6.78(dd,J=5.2,3.6Hz,1H),6.89-6.94(m,1H)。
步驟2e. 1-(3-氟-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酮(化合物206)：
使化合物205(860mg,3.7mmol)及2-碘氧苯甲酸(2.09g,7.47mmol)於乙腈(15mL)中之混合物回流1.5小時。將該反應混合物以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥、過濾並於真空中蒸發，以獲得粗製產物。該粗製產物經由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯：40/1)純化後，得到為無色油之標題化合物206(778mg，產率91%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.51(s,3H),3.45(s,3H),3.93(d,J=2.0Hz,3H),5.11(s,2H),6.79(dd,J=9.2,3.2Hz,1H),7.00(dd,J=11.2,9.2Hz,1H。
步驟2f. 1-(3-氟-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-3,3-雙(甲基硫)丙-2-烯-1-酮(化合物207)：
在室溫下，在第三丁氧化鋰(1.1g,30.0mmol)於無水DMSO(30mL)中之攪拌混合物中加入化合物206(780mg,3.48mmol)。使混合物於30℃下攪拌2小時，並於室溫下緩慢加入CS2(651mg,8.55mmol)。2小時之後，緩慢加入碘甲烷(1.21g,8.55mmol)同時將溫度維持在低於30℃。將所得反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後以水 驟冷並以乙酸乙酯萃取。將有機層分離，並於Na2SO4上乾燥、過濾及濃縮。殘餘物經由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯：4/1)純化後，得到為黃色固體之標題化合物207(1.07g,94% yield)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.42(s,3H),2.52(s,3H),3.44(s,3H),3.90(d,J=1.6Hz,3H),5.09(s,2H),6.19(s,1H),6.80(dd,J=8.8,3.2Hz,1H),7.00(dd,J=10.8,9.2Hz,1H)。
步驟2g. (Z)-5-((3-(3-氟-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-(甲基硫)-3-氧基丙-1-烯-1-基)胺基)吡 -2-腈(化合物208)：
在低於15℃之溫度下，在5-胺基吡-2-腈(131mg,1.09mmol)於THF(8mL)中之攪拌混合物中緩慢加入氫化鈉(73mg,1.82mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌1小時，然後加入化合物207(302mg,0.91mmol)。使反應混合物於60℃下攪拌4小時，以冰水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層於Na2SO4上乾燥及濃縮，得到為黃色固體之標題化合物208(280mg，粗製)。
步驟2h. 5-((5-(3-氟-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物209)：
在化合物208(250mg，粗製)於乙醇(3mL)中之攪拌混合物中加入單水合肼(0.15mL)。使反應混合物於55℃下攪拌1小時。將所得漿液過濾，濾餅以冷的乙醇洗滌並且乾燥，得到為黃色固體之標題化合物209(174mg,2步驟之產率為52%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 3.33(s,3H),3.73(d,J=1.2Hz,3H),5.18(s,2H),6.84(s,1H),6.96(dd,J=9.2,4.4Hz,1H),8.54(m,1H),8.65(d,J=1.2Hz,1H),10.76(s,1H),12.55(s,1H)。
步驟2i. 5-((5-(3-氟-6-羥基-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物210)：
使化合物209(175mg,0.47mmol)於HCl-烷(20mL,2M溶液)中之溶液於室溫下加熱至隔夜。將反應混合物過濾，濾餅以NH3/H2O調整其pH值至9-10，並以二氯甲烷萃取。有機層在Na2SO4上乾燥、過濾及濃縮，得到為黃色固體之標題化合物210(58mg，產率為38%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 3.75(s,3H),6.67(dd,J=8.8,4.0Hz,1H),6.88(s,1H),7.13(dd,J=10.8,9.2Hz,1H),8.53(br,1H),8.67(s,1H),10.15(br,1H),10.76(s,1H),12.42(s,1H)。
步驟2j. 3-(2-(3-((5-氰吡 -2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-4-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基胺基甲酸第三丁酯(化合物211-2)：
在0~5℃下，在PPh3(121mg,0.46mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液中逐部分地加入DIAD(93mg,0.46mmol)，使此反應混合物變成白色懸浮液。10分鐘之後，於該懸浮液中緩慢添加化合物110-1(81mg,0.46mmol)於無水四氫呋喃(3mL)中之溶液，同時維持溫度於介於0~5℃之間。在室溫下，將上述製備之混合物逐部分地加入化合物210(50mg,0.15mmol)於無水四氫呋喃(3mL)中之溶液中。添加完畢之後，使溶液於室溫下攪拌1小時。該反應混合物以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發，以獲得粗製產物。該粗製產物經由管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)純化後，得到為黃色固體之標題化合物211-2(80mg，粗製)。該化合物直接用於下一步驟中，無需進一步純化。
步驟2k. 5-((5-(6-(3-胺基丙氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3- 基)胺基)吡 -2-腈(化合物2)：
在化合物211-2(80mg，粗製)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中加入三氟乙酸(3mL)，使混合物於室溫下攪拌1小時，然後於真空中蒸發，以獲得粗製產物。該粗製產物經由HPLC(40%-90% CH3CN於水中，0.1% CF3COOH)純化後，得到為黃色固體之標題化合物2(20mg,2步驟之產率為34%)。M.p.：80-84℃。LCMS：384.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 1.94-1.98(m,2H),2.82(t,J=6.8Hz,2H),3.83(s,3H),4.12(t,J=6.0Hz,2H),6.85(dd,J=9.2,4.0Hz,1H),6.95(s,1H),7.15-7.20(m,1H),8.49-8.55(m,2H)。
實例3：5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物3)之製備
步驟3a. 1-(4-氟-2,6-甲氧基苯基)乙酮(化合物302-3)：
在0℃下，在氯化鋰(8.6g,64.04mmol)於甲苯(30mL)中之懸浮液中加入1-氟-3,5-二甲氧基苯(301-3)(10.0g,64.04mmol)。將反應混合物攪拌2小時，然後於上述混合物中加入乙醯氯(5.0g,64.04mmol)，並使所得混合物攪拌額外的0.5小時。將反應混合物以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發。粗製產物經由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯：25/1)純化後，得到為白色固體之標題化合物302-3(2.78g，產率22%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.46(s,3H),3.79(s,6H),6.29(d,J=10.8Hz,2H)。
步驟3b. 1-(4-氟-2-羥基-6-甲氧基苯基)乙酮(化合物303-3)：
在-20℃下，在化合物302-3(2.78g,14.0mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中加入1N三溴化硼(15.5mL,1M於二氯甲烷中)。將所得混合物攪拌1小時。將反應混合物以水驟冷並以二氯甲烷萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發，得到為白色固體之標題化合物303-3(2.3g，產率89%)。LCMS：185.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.54(s,3H),3.86(s,3H),6.35(dd,J=10.8,2.4Hz,1H),6.51(dd,J=11.6,2.4Hz,1H),12.76(s,1H)。
步驟3c. 1-(4-氟-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酮(化合物304-3)：
在0℃下，在化合物303-3(2.3g,12.49mmol)於THF(20mL)中之溶液中逐部分地加入氫化鈉(1.0g,24.98mmol)。使反應回溫至室溫並攪拌1小時，然後在0℃下加入氯(甲氧基)甲烷(1.51g,18.73mmol)，使反應混合物回溫至室溫並攪拌至隔夜。將反應混合物以冰水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發。粗製產物經由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯：15/1)純化後，得到為無色油之標題化合物304-3(1.56g，產率為55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.48(s,3H),3.46(s,3H),3.79(s,3H),5.14(s,2H),6.33(dd,J=10.4,2.0Hz,1H),6.53(dd,J=10.4,2.0Hz,1H)。
步驟3d. 1-(4-氟-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-3,3-雙(甲基硫)丙-2-烯-1-酮(化合物305-3)：
在室溫下，在第三丁氧化鋰(2.19g,27.34mmol)於無水DMSO(30mL)中之攪拌混合物中加入化合物304-3(1.56g,6.84mmol)。使 反應回溫至40℃並於40℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫並緩慢加入CS2(1.3g,17.09mmol)。2小時之後，緩慢加入碘甲烷(2.4g,17.09mmol)，同時將溫度維持在低於30℃。將所得反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後以冰水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層於Na2SO4上乾燥並濃縮。殘餘物經由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯：4/1)純化後，得到為黃色固體之標題化合物305-3(1.42g,62% yield)。LCMS：333.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.42(s,3H),2.51(s,3H),3.44(s,3H),3.77(s,3H),5.12(s,2H),6.19(s,1H),6.33(dd,J=10.8,2.0Hz,1H),6.53(dd,J=10.8,2.0Hz,1H)。
步驟3e. (Z)-5-(3-(4-氟-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-(甲基硫)-3-氧基丙-1-烯-1-基胺基)吡 -2-腈(化合物306-3)：
在低於15℃之溫度下，在5-胺基吡-2-腈(433mg,3.61mmol)於THF(10mL)中之攪拌混合物中緩慢加入氫化鈉(240mg,6.02mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後於上述混合物中加入化合物305-3(1.0g,3.01mmol)。所得混合物於60℃下攪拌4小時，反應混合物以冰水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層於Na2SO4上乾燥及濃縮，得到為黃色油之標題化合物306-3(1.5g，粗製)。LCMS：405.0[M+1]+。
步驟3f. 5-(5-(4-氟-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物307-3)：
在化合物306-3(1.2g，粗製)於乙醇(10mL)中之攪拌混合物中加入單水合肼(265mg,4.5mmol)。使反應混合物於50℃下攪拌1小時。待冷卻至室溫後，藉由過濾收集固體，以冷的乙醇洗滌並且乾燥，得 到為黃色固體之標題化合物307-3(450mg,2步驟之產率為40%)。LCMS：371.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 3.34(s,3H),3.80(s,3H),5.23(s,2H),6.71-6.76(m,3H),8.54(s,1H),8.63(d,J=1.2Hz,1H),10.71(s,1H),12.39(d,J=1.6Hz,1H)。
步驟3g. 5-(5-(4-氟-6-羥基-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物308-3)：
使化合物307-3(200mg,0.54mmol)於HCl-烷(20mL,2M溶液)中之溶液於室溫下加熱至隔夜。藉由過濾收集所得固體，將該固體懸浮於水上，以氨水調整其pH值至9-10，然後以二氯甲烷萃取。有機層在Na2SO4上乾燥及濃縮，得到為黃色固體之標題化合物308-3(140mg，產率為79.4%)。LCMS：327.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 3.86(s,3H),6.44(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),6.56(dd,J=11.2,2.4Hz,1H),6.86(s,1H),8.61(s,1H),8.71(s,1H),10.56(br,1H),10.76(br,1H),12.34(s,1H)。
步驟3h. 3-(2-(3-(5-氰吡 -2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基胺基甲酸第三丁酯(化合物309-3)：
在0~5℃下，在PPh3(546mg,2.08mmol)於無水四氫呋喃(10mL)中之溶液中逐滴加入DIAD(421mg,2.08mmol)，隨後加入3-羥基丙基胺基甲酸第三丁酯(110-1)(365mg,2.08mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液。在室溫下，將所得混合物加至化合物308-3(170mg,0.52mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液中，並於室溫下攪拌1小時。該反應混合物以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發。該粗製產物經由管柱層 析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)純化後，得到為黃色固體之標題化合物211-2(200mg，粗製)。LCMS：484.2[M+1]+。
步驟3i. 5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物3)：
在化合物309-3(200mg，粗製)於二氯甲烷(4mL)中之溶液中加入三氟乙酸(2mL)，使混合物於室溫下攪拌1小時，然後於真空中蒸發。殘餘物經由製備級HPLC(35%-90% CH3CN於水中，0.1% CF3COOH)純化後，得到為黃色固體之標題化合物3(20mg,2步驟之產率為10%)。M.p.：229-232℃。LCMS：384.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.76-1.82(m,2H),2.71(t,J=6.4Hz,2H),3.82(s,3H),4.10(t,J=6.0Hz,2H),6.66-6.70(m,3H),6.85(s,1H),8.52(br,1H),8.64(s,1H)。
實例4：5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物4)之製備
步驟4a. 1-(4-氯-2,6-甲氧基苯基)乙酮(化合物302-4)：
在0℃下，在氯化鋰(9.3g,69.5mmol)及乙醯氯(4.7g,60.8mmol)於二氯甲烷(100mL)中之混合物中加入1-氯-3,5-二甲氧基苯(301-4)(10.0g,57.9mmol)。使所得混合物攪拌1小時。將反應混合物以水驟冷並以二氯甲烷萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發。粗製產物經由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯：25/1)純化後，得到為白色固體之標題化合物302-4(4.5g，產率為36%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.45(s,3H),3.79(s,6H),6.56(s,2H)。
步驟4b. 1-(4-氯-2-羥基-6-甲氧基苯基)乙酮(化合物303-4)：
在-20℃下，在化合物302-4(4.5g,21.0mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中加入1N三溴化硼(23.0mL,1M於二氯甲烷中)。將所得混合物攪拌1小時。將反應混合物以水驟冷並以二氯甲烷萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發，得到為白色固體之標題化合物303-4(3.5g，產率83%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.66(s,3H),3.91(s,3H),6.39(d,J=2.0Hz,1H),6.61(d,J=2.0Hz,1H),13.48(s,1H)。
步驟4c. 1-(4-氯-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酮(化合物304-4)：
使化合物303-4(2.58g,12.86mmol)及氫化鈉(1.03g,25.72mmol)於THF(20mL)中之溶液於室溫下攪拌1小時，然後在0℃下加入氯(甲氧基)甲烷(1.55g,19.29mmol)。使反應混合物於室溫下攪拌至隔夜。將反應混合物以冰水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發。粗製產物經由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯：15/1)純化後，得到為無色油之標題化合物304-4(3.0g，產率為64%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.46(s,3H),3.45(s,3H),3.79(s,3H),5.13(s,2H),6.59(d,J=1.2Hz,1H),6.79(d,J=1.6Hz,1H)。
步驟4d. 1-(4-氯-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-3,3-雙(甲基硫)丙-2-烯-1-酮(化合物305-4)：
在室溫下，在第三丁氧化鋰(2.62g,32.7mmol)於無水DMSO(30mL)中之攪拌混合物中加入化合物304-4(2.0g,8.17mmol)。使反應混 合物攪拌2小時，在室溫下加入CS2(1.56g,20.44mmol)並攪拌2小時，然後加入碘甲烷(2.9g,20.44mmol)並在室溫下攪拌1小時。反應混合物以水及鹽水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於Na2SO4上乾燥及濃縮。粗製產物經由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯：5/1)純化後，得到為黃色固體之標題化合物305-4(1.8g，產率為63%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.41(s,3H),2.51(s,3H),3.44(s,3H),3.77(s,3H),5.11(s,2H),6.17(s,1H),6.60(d,J=1.6Hz,1H),6.80(d,J=1.6Hz,1H)。
步驟4e. (Z)-5-(3-(4-氯-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-(甲基硫)-3-氧基丙-1-烯-1-基胺基)吡 -2-腈(化合物306-4)：
在0℃下，在5-胺基吡-2-腈(414mg,3.44mmol)於THF(10mL)中之懸浮液中加入氫化鈉(230mg,5.73mmol)，然後使所得混合物在室溫下攪拌1小時。加入化合物305-4(1.0g,2.87mmol)並於60℃下攪拌4小時，反應混合物以冰水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水萃取，於Na2SO4上乾燥及濃縮，得到為黃色油之標題化合物306-4(500mg，產率為42%)。LCMS：420.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 2.36(s,3H),3.35(s,3H),3.77(s,3H),5.21(s,2H),5.68(s,1H),6.86-6.88(m,2H),8.63(d,J=1.2Hz,1H),8.86(d,J=1.2Hz,1H),13.89(s,1H)。
步驟4f. 5-(5-(4-氯-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物307-4)：
使化合物306-4(500mg,1.19mmol)及單水合肼(105mg,1.78mmol)於乙醇(10mL)中之混合物於50℃下攪拌1小時。待冷卻至室溫 後，藉由過濾收集固體，以冷的乙醇洗滌並且乾燥，得到為黃色固體之標題化合物307-4(400mg，產率為87%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 3.35(s,3H),3.83(s,3H),5.25(s,2H),6.80(br,1H),6.91(d,J=2.0Hz,1H),6.93(d,J=1.6Hz,1H),8.54(br,1H),8.63(d,J=1.2Hz,1H),10.68(s,1H),12.41(d,J=1.6Hz,1H)。
步驟4g. 5-(5-(4-氯-2-羥基-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物308-4)：
使化合物307-4(400mg,1.03mmol)於HCl-1,4-烷(30mL,2M溶液)中之溶液於室溫下加熱至隔夜。藉由過濾收集所得固體，以NH3/H2O調整其pH值至9-10，然後以二氯甲烷萃取。有機層在Na2SO4上乾燥及濃縮，得到為黃色固體之標題化合物308-4(300mg，產率為85%)。LCMS：327.0[M+1]+。LCMS：343.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 3.83(s,3H),6.64(d,J=1.6Hz,1H),6.67(d,J=1.6Hz,1H),6.86(s,1H),8.54(br,1H),8.64(s,1H),10.68(br,2H),12.32(s,1H)。
步驟4h. 3-(5-氯-2-(3-(5-氰吡 -2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基苯氧基)丙基胺基甲酸第三丁酯(化合物309-4)：
在0~5℃下，在PPh3(286mg,1.09mmol)於無水四氫呋喃(10mL)中之溶液中以注射器加入DIAD(221mg,1.09mmol)，隨後加入3-羥基丙基胺基甲酸第三丁酯(110-1)(192mg,1.09mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液。在室溫下，將所得混合物倒入化合物308-4(150mg,0.44mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液中並攪拌1小時。該反應混合物以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無 水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發。該粗製產物經由管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)純化後，得到為黃色固體之標題化合物309-4(300mg，粗製)。LCMS：500.2[M+1]+。
步驟4i. 5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物4)：
在化合物309-4(300mg，粗製)於二氯甲烷(4mL)中之溶液中加入三氟乙酸(2mL)，所得混合物於室溫下攪拌1小時，並於真空中蒸發。所得粗製產物經由製備級HPLC(40%-90% CH3CN於水中，0.1% CF3COOH)純化後，得到為黃色固體之標題化合物4(26mg,2步驟之產率為15%)。M.p.：198-203℃。LCMS：400.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.77-1.83(m,2H),2.72(t,J=6.4Hz,2H),3.85(s,3H),4.12(t,J=6.4Hz,2H),6.85-6.87(m,2H),6.92(s,1H),8.51(s,1H),8.65(s,1H)。
實例5：5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物5)之製備
步驟5a. 1-(4-溴-2,6-甲氧基苯基)乙酮(化合物302-5)：
在低於-5℃之溫度下，在AlCl3(3.69g,0.028mol)於二氯甲烷(40mL)中之懸浮液中加入乙醯氯(1.99g,0.025mol)，當所得混合物變得清澈，在-5℃下加入1-溴-3,5-二甲氧基苯(301-5)(5.0g,0.023mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液。將黃色的反應混合物以飽和氯化銨驟冷並以二氯甲烷萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發。粗製產物於己烷(20mL)及乙酸乙酯(4mL)中再結晶，得到為白色固體之標題化合物302-5(3g，產率為50%)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.44(s,3H),3.79(s,6H),6.72(s,2H)。
步驟5b. 1-(4-溴-2-羥基-6-甲氧基苯基)乙酮(化合物303-5)：
在低於-15℃之溫度下，在化合物302-5(200mg,0.77mmol))於DCM(3mL)中之溶液中加入BBr3(213mg,0.85mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將黃色反應溶液以冰水驟冷並以二氯甲烷萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水Na2SO4上乾燥並濃縮，粗製產物經由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯：20/1)純化後，得到為淡黃色固體之標題化合物303-5(160mg，產率為85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.65(s,3H),3.90(s,3H),6.54(d,J=2.0Hz,1H),6.78(d,J=2.0Hz,1H),13.41(s,1H)。
步驟5c. 1-(4-溴-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酮(化合物304-5)：
在0℃下，在化合物303-5(160mg,0.65mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中加入NaH(40mg,0.98mmol)，將所得混合物攪拌1小時，然後在0℃下加入氯(甲氧基)甲烷(78mg,0.98mmol)，並於室溫下攪拌15分鐘。將反應混合物以冰水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層於無水Na2SO4上乾燥並濃縮。粗製產物經由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯：10/1)純化後，得到為無色油之標題化合物304-5(160mg，產率為85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.46(s,3H),2.46(s,3H),3.80(s,3H),5.13(s,2H),6.75(d,J=0.8Hz,1H),6.96(d,J=1.6Hz,1H)。
步驟5d. 1-(4-溴-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-3,3-雙(甲基硫)丙-2-烯-1-酮(化合物305-5)：
在室溫下，在化合物304-5(160mg,0.55mmol)於DMSO(5mL) 中之溶液中加入t-BuOLi(111mg,1.38mmol)。使所得混合物攪拌1小時，隨後加入CS2(63mg,0.83mmol)。待所得混合物攪拌2小時之後，在室溫下加入碘甲烷(196mg,1.38mmol)並攪拌額外的1小時。反應混合物以水及鹽水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層於Na2SO4上乾燥及濃縮。殘餘物經由管柱層析法(乙酸乙酯/己烷：1/5)純化後，得到為黃色油之標題化合物305-5(120mg，產率為55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.41(s,3H)2.51(s,3H),3.44(s,3H),3.77(s,3H),5.11(s,2H),6.16(s,1H),6.75(d,J=1.6Hz,1H),6.96(d,J=1.2Hz,1H)。
步驟5e. (Z)-5-(3-(4-溴-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-(甲基硫)-3-氧基丙-1-烯-1-基胺基)吡 -2-腈(化合物306-5)：
在0℃下，在5-胺基吡-2-腈(44.3mg,0.37mmol)於THF(10mL)中之懸浮液中加入NaH(24.4mg,0.61mmol)，然後使所得混合物在室溫下攪拌1小時。加入化合物305-5(120mg,0.31mmol)並於55℃下攪拌3.5小時，反應混合物以冰水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水萃取，於Na2SO4上乾燥及濃縮，粗製產物經由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯：3/1)純化後，得到為黃色固體之標題化合物306-5(110mg，產率為77%)。
步驟5f. 5-(5-(4-溴-2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物307-5)：
使化合物306-5(540mg,1.16mmol)及單水合肼(116mg,2.32mmol)於乙醇(10mL)中之混合物於50℃下攪拌1小時。待冷卻至室溫後，藉由過濾收集固體，以冷的乙醇洗滌並且乾燥，得到為黃色固體 之標題化合物307-5(176mg，產率為35%)。
步驟5g. 5-(5-(4-溴-2-羥基-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物308-5)：
使化合物307-5(200mg,0.46mmol)於HCl-1,4-烷(8mL,2M溶液)中之溶液於40℃下加熱1.5小時。待冷卻至室溫後，藉由過濾收集固體，以NH3/H2O調整其pH值至9-10並且乾燥，得到為黃色固體之標題化合物308-5(166mg，產率為93%)。
步驟5h. 3-(5-溴-2-(3-(5-氰吡 -2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基苯氧基)丙基胺基甲酸第三丁酯(化合物309-5)：
在0~5℃下，在PPh3(179mg,0.68mmol)於無水THF(4mL)中之溶液中以注射器加入DIAD(138mg,0.68mmol)，隨後加入3-羥基丙基胺基甲酸第三丁酯(110-1)(82mg,0.68mmol)於無水四氫呋喃(2mL)中之溶液。在室溫下，將所得混合物倒入化合物308-5(88mg,0.23mmol)於無水THF(2mL)中之溶液中並攪拌1小時。該反應混合物以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發。該粗製產物經由管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：3/1)純化後，得到為黃色固體之標題化合物309-5(190mg，粗製)。LCMS：545.9[M+1]+。
步驟5i. 5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物5)：
使化合物309-5(376mg，粗製)於TFA(1.5mL)及DCM(2mL)中之溶液中在室溫下攪拌1.5小時。反應混合物於真空中蒸發後，得到粗製產物，該粗製產物經由製備級HPLC(40%-90% CH3CN於水中， 0.1% CF3COOH)純化後，得到為淡黃色固體之標題化合物5(48mg,2步驟之產率為47%)。M.p.：165-175℃。LCMS：446.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.85-1.88(m,2H),2.78(t,J=6.4Hz,2H),3.87(s,3H),4.16(t,J=6.0Hz,2H),6.94(br,1H),7.00(s,1H),7.01(s,1H),8.53(br,1H),8.68(s,1H)。
實例6：5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物6)之製備
步驟6a. 1-(2-羥基-6-甲氧基-4-甲基苯基)乙酮(化合物303-6)：
在0℃下，在5-甲基苯-1,3-二醇(10.0g,80.55mmol)及氯化鋰(32.0g,241.66mmol)於氯苯(60mL)中之溶液中加入乙醯氯(8.9g,112.78mmol)。使所得混合物攪拌30分鐘。將反應混合物以冰水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發。粗製產物經由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯：20/1)純化後，得到為黃色固體之化合物1-(2,6-二羥基-4-甲基苯基)乙酮(10g，產率為75%)。LCMS：167.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：2.17(s,3H),2.62(s,3H),6.20(s,2H),11.87(s,2H)。
使上述化合物(5.0g,30.11mmol)、碘甲烷(6.4g,45.17)及K2CO3(20.8g,150.5mmol)於乙腈(50mL)中之混合物在35℃下攪拌至隔夜。將反應混合物過濾並以乙腈洗滌。過濾物於真空中蒸發後，粗製產物經由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯：50/1)純化後，得到為黃色固體之標題化合物303-6(4.5g，產率為83%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.30(s,3H),2.64(s,3H),3.88(s,3H),6.19(s,1H),6.39(s,1H),13.33(s,1H)。
步驟6b. 1-(2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)-4-甲基苯基)乙酮(化合物304-6)：
在0℃下，在化合物303-6(4.5g,25mmol)於無水THF(50mL)中之溶液中加入氫化鈉(2.0g,50mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌1小時，然後在0℃下加入氯(甲氧基)甲烷(3.0g,37.5mmol)，並於室溫下攪拌至隔夜。將反應混合物以冰水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水Na2SO4上乾燥，並於真空中蒸發。粗製產物經由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯：15/1)純化後，得到為黃色油之標題化合物304-6(4.5g，產率為84%)。
步驟6c. 1-(2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)-4-甲基苯基)-3,3-雙(甲基硫)丙-2-烯-1-酮(化合物305-6)：
在室溫下，在第三丁醇鋰(8.0g,100mmol)於DMSO(100mL)中之攪拌混合物中加入化合物304-6(4.5g,20mmol)。使所得混合物在50℃下攪拌1小時，隨後在室溫下加入CS2(3g,40mmol)並攪拌3小時。然後，在50℃下加入碘甲烷(8.5g,60mmol)並攪拌2小時。待冷卻至室溫後，反應混合物以水驟冷並以乙酸乙酯及水萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於Na2SO4上乾燥及濃縮。粗製產物經由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯：4/1)純化後，得到為黃色固體之標題化合物305-6(1.7g，產率為26%)。LCMS：329.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 2.29(s,3H),2.42(s,3H),2.45(s,3H),3.33(s,3H),3.70(s,3H),5.11(s,2H),6.15(s,1H),6.55(s,1H),6.58(s,1H)。
步驟6d. (Z)-5-(3-(2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)-4-甲基苯基)-1-(甲基硫)-3-氧基丙-1-烯-1-基胺基)吡 -2-腈(化合物306-6)：
在0~5℃下，在5-胺基吡-2-腈(750mg,6.22mmol)於THF(10mL)中之懸浮液中加入氫化鈉(420mg,10.36mmol)，然後使所得混合物在室溫下攪拌1小時。加入化合物305-5305-6(1.7g,5.18mmol)並在60℃下攪拌4小時，反應混合物以冰水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於Na2SO4上乾燥及濃縮，粗製產物經由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯：5/1)純化後，得到為黃色固體之標題化合物306-6(1.0g，產率為50%)。LCMS：401.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.34(s,3H),2.36(s,3H),3.46(s,3H),3.81(s,3H),5.16(s,2H),5.69(s,1H),6.46(s,1H),6.63(s,1H),8.37(d,J=1.2Hz,1H),8.52(d,J=1.6Hz,1H),14.64(s,1H)。
步驟6e. 5-(5-(2-甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物307-6)：
使化合物306-6(800mg,2mmol)及單水合肼(150mg,3mmol)於乙醇(10mL)中之混合物於50℃下攪拌1小時。待冷卻至室溫後，藉由過濾收集固體，以冷的乙醇洗滌並且乾燥，得到為黃色固體之標題化合物307-6(600mg，產率為82%)。LCMS：367.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 2.33(s,3H),3.34(s,3H),3.79(s,3H),5.19(s,2H),6.64(s,1H),6.68(s,1H),6.78(s,1H),8.56(br,1H),8.62(d,J=1.2Hz,1H),10.64(s,1H),12.29(d,J=1.6Hz,1H)。
步驟6f. 5-(5-(2-羥基-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物308-6)：
使化合物307-6(600mg,1.64mmol)於HCl/烷(20mL,2M溶液)中之溶液於室溫下攪拌至隔夜。藉由過濾收集固體，以NH3/H2O調整 其pH值至9-10並且以二氯甲烷萃取，有機層以水及鹽水洗滌，於Na2SO4上乾燥及濃縮，得到為黃色固體之標題化合物308-6(480mg，產率為91%)。LCMS：323.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 2.25(s,3H),3.79(s,3H),6.42(s,2H),6.86(s,1H),8.58(br,1H),8.63(s,1H),9.91(s,1H),10.60(s,1H),12.16(s,1H)。
步驟6g. 3-(2-(3-(5-氰吡 -2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基苯氧基)丙基胺基甲酸第三丁酯(化合物309-6)：
在0~5℃下，在PPh3(314mg,1.2mmol)於無水四氫呋喃(10mL)中之溶液中以注射器加入DIAD(242mg,1.2mmol)，隨後加入3-羥基丙基胺基甲酸第三丁酯(110-1)(210mg,1.2mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液。在室溫下，將所得混合物倒入化合物308-6(130mg,0.4mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液中並攪拌10分鐘。該反應混合物以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發。該粗製產物經由管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)純化後，得到為黃色固體之標題化合物309-6(100mg，粗製)。
步驟6h. 5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物6)：
在化合物309-6(100mg，粗製)於二氯甲烷(4mL)中之溶液中加入三氟乙酸(2mL)。使所得混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物於真空中蒸發並經由製備級HPLC(30%-90% CH3CN於水中，0.1% CF3COOH)純化後，得到為淡黃色固體之標題化合物3-113(20mg,2步驟之產率為10%)。M.p.：188-191℃。LCMS：380.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.93-1.97(m,2H),2.34(s,3H),2.87(t,J=6.8Hz,2H),3.81(s,3H),4.10(t,J=5.6Hz,2H),6.61(s,2H),6.88(s,1H),8.55(br,1H),8.67(s,1H)。
實例7：5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物7)之製備
步驟7a. 1-(2-羥基-4,6-二甲氧基苯基)乙酮(化合物303-7)：
在0℃下，在3,5-二甲氧基酚(2.0g,12.9mmol)及三乙胺(2.0g,19.4mmol)(10.0g,80.55mmol)於1,2-二氯甲烷(10mL)中之溶液中加入乙醯氯(1.2g,15.6mmol)。使所得混合物攪拌0.5小時。將反應混合物以冰水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發。粗製產物經由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯：15/1)純化後，得到為黃色固體之化合物3,5-二甲氧基苯基乙酸酯(2.2g，產率為85%)。LCMS：197.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.27(s,3H),3.76(s,6H),6.26(d,J=2.4Hz,2H),6.31-6.38(m,1H)。
在三氯化鋰(120mg,1.53mmol)於氯苯(4mL)中之懸浮液中加入上述獲得之化合物(200mg,1.02mmol)於氯苯(4mL)中之溶液。所得混合物在70℃下攪拌4小時。將反應混合物以冰水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發。粗製產物經由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯：20/1)純化後，得到為黃色固體之化合物303-7(65mg，產率為33%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 2.55(s,3H),3.81(s,3H),3.86(s,3H),6.08(d,J=2.4Hz,1H),6.11(d,J=2.4Hz,1H),13.76(s,1H)。
步驟7b. 1-(2,4-二甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)乙酮(化合物304-7)：
在0℃下，在化合物303-7(500mg,2.55mmol)於THF(10mL)中之溶液中加入氫化鈉(153g,3.82mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌1小時，然後在0℃下加入氯(甲氧基)甲烷(308mg,3.82mmol)，並於室溫下攪拌1小時。將反應混合物以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發。粗製產物經由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯：15/1)純化後，得到為黃色油之標題化合物304-7(403mg，產率為66%)。LCMS：241.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 2.47(s,3H),3.46(s,3H),3.79(s,3H),3.80(s,3H),5.14(s,2H),6.15(t,J=2.0Hz,1H),6.33(d,J=2.0Hz,1H)。
步驟7c. 1-(2,4-二甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-3,3-雙(甲基硫)丙-2-烯-1-酮(化合物305-7)：
在室溫下，在第三丁醇鋰(416mg,5.20mmol)於無水DMSO(20mL)中之懸浮液中加入化合物304-7(500mg,2.08mmol)。使所得混合物攪拌1小時，隨後在室溫下加入CS2(237mg,3.12mmol)並攪拌3小時。然後，在50℃下加入碘甲烷(739mg,5.20mmol)並攪拌至隔夜。反應混合物以水驟冷並以乙酸乙酯及水萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於Na2SO4上乾燥及濃縮。粗製產物經由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯：4/1)純化後，得到為黃色固體之標題化合物305-7(180mg，產率為26%)。LCMS：345.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 2.40(s,3H),2.49(s,3H),3.45(s,3H),3.77(s,3H),3.80(s,3H),5.12(s,2H),6.17(d,J=2.0Hz,1H),6.26(s,1H),6.34(d,J=2.0Hz,1H)。
步驟7d. (Z)-5-(3-(2,4-二甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-(甲基硫)-3-氧基丙-1-烯-1-基胺基)吡 -2-腈(化合物306-7)：
在0℃下，在5-胺基吡-2-腈(211mg,1.74mmol)於THF(10mL)中之懸浮液中加入氫化鈉(116mg,2.90mmol)，然後使所得混合物在室溫下攪拌1小時。加入化合物305-7(500mg,1.45mmol)並在55℃下攪拌2小時。待冷卻至室溫後，反應混合物以冰水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於Na2SO4上乾燥及濃縮，粗製產物經由管柱層析法(己烷/乙酸乙酯：5/1)純化後，得到為黃色固體之標題化合物306-7(253mg，產率為42%)。
步驟7e. 5-(5-(2,4-二甲氧基-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物307-7)：
使化合物306-7(253mg,0.61mmol)及單水合肼(48mg,0.96mmol)於乙醇(6mL)中之混合物於85℃下攪拌20分鐘。待冷卻至室溫後，藉由過濾收集固體，以冷的乙醇洗滌並且乾燥，得到為黃色固體之標題化合物307-7(203mg，產率為88%)。
步驟7f. 5-(5-(2-羥基-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物308-7)：
使化合物307-7(1.2g,3.14mmol)於HCl/1,4-二烷(20mL,2M溶液)中之溶液於室溫下攪拌至隔夜。藉由過濾收集固體，以NH3/H2O調整其pH值至9-10並且以二氯甲烷萃取。合併之有機層以水及鹽水洗滌，於Na2SO4上乾燥及濃縮，得到為黃色固體之標題化合物308-7(1.0g，產率為94%)。
步驟7g. 3-(2-(3-(5-氰吡 -2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-3,5-二甲氧 基苯氧基)丙基胺基甲酸第三丁酯(化合物309-7)：
在0~5℃下，在PPh3(236mg,0.9mmol)於無水四氫呋喃(6mL)中之溶液中以注射器加入DIAD(182mg,0.9mmol)，隨後加入3-羥基丙基胺基甲酸第三丁酯(110-1)(155mg,0.9mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液。在室溫下，將所得混合物倒入化合物308-7(100mg,0.3mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液中並攪拌10分鐘。該反應混合物以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發。該粗製產物經由管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)純化後，得到為黃色固體之標題化合物309-7(300mg，粗製)。LCMS：496.6[M+1]+。
步驟7h. 5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物7)：
在化合物309-7(100mg，粗製)於二氯甲烷(4mL)中之溶液中加入三氟乙酸(2mL)。使所得混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物於真空中蒸發並經由製備級HPLC(30%-90% CH3CN於水中，0.1% CF3COOH)純化後，得到為淡黃色固體之標題化合物7(20mg,2步驟之產率為10%)。M.p.：145-151℃。LCMS：396.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.80-1.87(m,2H),2.76(t,J=6.4Hz,2H),3.82(d,J=2.4Hz,6H),4.10(t,J=6.0Hz,2H),6.33(s,1H),6.34(s,1H),6.84(s,1H),8.54(br,2H),8.65(s,1H)。
實例8：5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物13)之製備
步驟8a. (1-((2-(3-(5-氰吡 -2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲 氧基苯氧基)甲基)環丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(化合物309-13)：
在0~5℃下，在PPh3(242mg,0.92mmol)於無水四氫呋喃(10mL)中之溶液中以注射器加入DIAD(186mg,0.92mmol)，隨後加入(1-(羥基甲基)環丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(110-13)(185mg,0.92mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液。在室溫下，將所得混合物倒入化合物308-3(100mg,0.306mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液中並攪拌1小時。該反應混合物以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發。該粗製產物經由管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)純化後，得到為黃色固體之標題化合物309-13(400mg，粗製)。LCMS：510.5[M+1]+。
步驟8b. 5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物13)：
在化合物309-13(400mg，粗製)於二氯甲烷(4mL)中之溶液中加入三氟乙酸(2mL)。使所得混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物於真空中蒸發並經由製備級HPLC(35%-90% CH3CN於水中，0.1% CF3COOH)純化後，得到為黃色固體之標題化合物13(40mg,2步驟之產率為32%)。M.p.：202-206℃。LCMS：410.5[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.48-0.51(m,4H),2.66(s,2H),3.84(s,3H),3.96(s,2H),6.63-6.69(m,2H),6.95(s,1H),8.50(br,1H),8.61(s,1H)。
實例9：5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物14)之製備
步驟9a. (1-((5-氯-2-(3-(5-氰吡 -2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基苯氧基)甲基)環丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(化合物309-14)：
在0~5℃下，在PPh3(459mg,1.75mmol)於無水四氫呋喃(10mL)中之溶液中以注射器加入DIAD(354mg,1.75mmol)，隨後加入(1-(羥基甲基)環丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(110-13)(352mg,1.75mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液。在室溫下，將所得混合物倒入化合物308-4(200mg,0.58mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液中並攪拌1小時。該反應混合物以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發。該粗製產物經由管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)純化後，得到為黃色固體之標題化合物309-14(500mg，粗製)。LCMS：526.2[M+1]+。
步驟9b. 5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物14)：
在化合物309-14(500mg，粗製)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中加入三氟乙酸(3mL)。使所得混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物於真空中蒸發並經由製備級HPLC(40%-90% CH3CN於水中，0.1% CF3COOH)純化後，得到為黃色固體之標題化合物13(50mg,2步驟之產率為20%)。M.p.：232-236℃。LCMS：427.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.44-0.54(m,4H),2.64(s,2H),3.86(s,3H),3.99(s,2H),6.84(s,1H),6.85(s,1H),7.01(s,1H),8.50(br,1H),8.62(d,J=1.2Hz,1H)。
實例10：5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物15)之製備
步驟10a. (1-((5-溴-2-(3-(5-氰吡 -2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基苯氧基)甲基)環丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(化合物309-15)：
在0~5℃下，在PPh3(240mg,0.91mmol)於無水THF(4mL)中之溶液中以注射器加入DIAD(185mg,0.91mmol)，隨後加入(1-(羥基甲基)環丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(110-13)(185mg,0.91mmol)於無水THF(2mL)中之溶液。在室溫下，將所得混合物倒入化合物308-5(118mg,0.30mmol)於無水THF(2mL)中之溶液中並攪拌1小時。該反應混合物以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發。該粗製產物經由管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：3/1)純化後，得到為黃色固體之標題化合物309-15(300mg)。
步驟10b. 5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物15)：
在化合物309-15(300mg，純度50%)於DCM(3mL)中之溶液中加入TFA(2mL)。使所得混合物在室溫下攪拌1.5小時。反應混合物於真空中蒸發並經由製備級HPLC(40%-90% CH3CN於水中，0.1% CF3COOH)純化後，得到為淡黃色固體之標題化合物15(48.2mg,2步驟之產率為39%)。LCMS：472.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.48-0.49(m,4H),2.64(s,2H),3.86(s,3H),3.99(s,2H),6.95-6.96(m,2H),7.01(br,1H),8.50(br,1H),8.61(d,J=1.2Hz,1H)。
實例11：5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物16)之製備
步驟11a. (1-((2-(3-(5-氰吡 -2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-5-甲基苯氧基)甲基)環丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(化合物309-16)：
在0~5℃下，在PPh3(244mg,0.93mmol)於無水THF(10mL)中之 溶液中以注射器加入DIAD(188mg,0.93mmol)，隨後加入(1-(羥基甲基)環丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(110-13)(187mg,0.93mmol)於無水THF(5mL)中之溶液。在室溫下，將所得混合物倒入化合物308-6(100mg,0.31mmol)於無水THF(5mL)中之溶液中並攪拌10分鐘。該反應混合物以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發。該粗製產物經由管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)純化後，得到為黃色固體之標題化合物309-16(180mg，粗製)。LCMS：506.6[M+1]+。
步驟11b. 5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物16)：
在化合物309-16(180mg，粗製)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中加入三氟乙酸(3mL)。使所得混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物於真空中蒸發並經由製備級HPLC(30%-90% CH3CN於水中，0.1% CF3COOH)純化後，得到為黃色固體之標題化合物16(60mg,2步驟之產率為48%)。M.p.：165-170℃。LCMS：406.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 0.60-0.63(m,4H),2.37(s,3H),2.73(s,2H),3.87(s,3H),3.97(s,2H),6.56(s,1H),6.59(s,1H),6.97(s,1H),8.43(br,1H),8.47(d,J=1.2Hz,1H)。
實例12：5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物17)之製備
步驟12a. (1-((2-(3-(5-氰吡 -2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-3,5-二甲氧基苯氧基)甲基)環丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(化合物309-17)：
在0~5℃下，在PPh3(244mg,0.90mmol)於無水THF(10mL)中之 溶液中以注射器加入DIAD(188mg,0.90mmol)，隨後加入(1-(羥基甲基)環丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(110-13)(178mg,0.90mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液。在室溫下，將所得混合物倒入化合物308-7(100mg,0.30mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液中並攪拌10分鐘。該反應混合物以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發。該粗製產物經由管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)純化後，得到為黃色固體之標題化合物309-17(100mg，粗製)。LCMS：522.3[M+1]+。
步驟12b. 5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物17)：
在化合物309-17(100mg，粗製)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中加入三氟乙酸(3mL)。使所得混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物於真空中蒸發，殘餘物經由製備級HPLC(35%-90% CH3CN於水中，0.1% CF3COOH)純化後，得到為黃色固體之標題化合物17(300mg,2步驟之產率為20%)。M.p.：160-164℃。LCMS：422.5[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.49-0.52(m,4H),2.67(s,2H),3.81(s,3H),3.83(s,3H),3.96(s,2H),6.32(d,J=2.0Hz,2H),6.92(s,1H),8.52(br,1H),8.61(s,1H)。
實例13：5-(5-(3-氟-6-甲氧基-2-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物18)之製備
步驟13a. (1-((2-(3-(5-氰吡 -2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-6-氟-3-甲氧基苯氧基)甲基)環丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯(化合物111-18)：
在0~5℃下，在PPh3(321mg,1.23mmol)於無水四氫呋喃(10mL) 中之溶液中逐滴加入DIAD(248mg,1.23mmol)。10分鐘後，在0~5℃下，將((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(110-18)(263mg,1.23mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液加入該懸浮液中。在室溫下，將所得混合物加入化合物109(100mg,0.31mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液中並攪拌1小時。該反應混合物以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發。該粗製產物經由管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)純化後，得到為黃色固體之標題化合物111-18(230mg，粗製)。LCMS：524.4[M+1]+。
步驟13b. 5-(5-(3-氟-6-甲氧基-2-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物18)：
在化合物111-18(230mg，粗製)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中加入三氟乙酸(3mL)。使所得混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物於真空中蒸發，殘餘物經由製備級HPLC(40%-90% CH3CN於水中，0.1% CF3COOH)純化後，得到為黃色固體之標題化合物18(400mg,2步驟之產率為30%)。M.p.：213-215℃。LCMS：424.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.41-0.42(m,4H),2.25(s,3H),2.42(s,2H),3.78(s,2H),3.80(s,3H),6.86(dd,J=9.2,4.0Hz,1H),6.96(s,1H),7.28(dd,J=11.2,9.2Hz,1H),8.53(br,1H),8.65(d,J=1.2Hz,1H)。
實例14：5-((5-(3-氟-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡 -2-腈(化合物19)之製備
步驟14a. ((1-((2-(3-((5-氰吡 -2-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)-4-氟-3- 甲氧基苯氧基)甲基)環丙基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(化合物211-19)：
在0~5℃下，在PPh3(140mg,0.53mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液中加入DIAD(108mg,0.53mmol)，隨後加入((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(110-18)(115mg,0.53mmol)於無水四氫呋喃(3mL)中之溶液。將所得混合物加入210(58mg,0.18mmol)於無水四氫呋喃(3mL)中之溶液中，並於室溫下攪拌1小時。該反應混合物以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發。該粗製產物經由管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)純化後，得到為黃色固體之標題化合物211-19(60mg，粗製)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 0.54-0.57(m,4H),1.15-1.23(m,9H),2.72(s,3H),3.29(s,2H),3.73(s,3H),3.76(s,2H),6.77-6.80(m,1H),7.23-7.29(m,1H),8.49(br,1H),8.62(s,1H),10.80(br,1H),12.38-12.47(m 1H)。
步驟14b. 5-((5-(3-氟-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡 -2-腈(化合物19)：
在化合物211-19(60mg，粗製)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中加入三氟乙酸(3mL)。使所得混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物於真空中蒸發，殘餘物經由製備級HPLC(35%-90% CH3CN於水中，0.1% CF3COOH)純化後，得到為黃色固體之標題化合物19(40mg,2步驟之產率為53%)。M.p.：215-219℃。LCMS：424.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 0.62-0.64(m,4H),2.37(s,3H),2.65(s,2H),3.84(d,J=1.2Hz,3H),3.95(s,2H),6.81(dd,J=9.2,4.0Hz, 1H),7.01(s,1H),7.16(dd,J=10.8,9.2Hz,1H),8.51(br,1H),8.53(s,1H)。
實例15：5-(5-(4-氟-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物20)之製備
步驟15a. (1-((2-(3-(5-氰吡 -2-基)胺基)-1H-吡唑-5-氟-3-甲氧基苯氧基)甲基)環丙基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(化合物309-20)：
在0~5℃下，在PPh3(451mg,1.72mmol)於無水四氫呋喃(10mL)中之溶液中加入DIAD(348mg,1.72mmol)。10分鐘後，將((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(110-18)(370mg,1.72mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液加入此懸浮液中。於室溫下，將所得混合物倒入化合物308-3(140mg,0.43mmol)於無水四氫呋喃(5mL)中之溶液中，並攪拌1小時。該反應混合物以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發。該粗製產物經由管柱層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯：5/1)純化後，得到為黃色固體之標題化合物309-20(300mg，粗製)。LCMS：524.3[M+1]+。
步驟15b. 5-(5-(4-氟-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡 -2-腈(化合物20)：
在化合物309-20(300mg，粗製)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中加入三氟乙酸(3mL)。使所得混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物於真空中蒸發，殘餘物經由製備級HPLC(40%-90% CH3CN於水中，0.1% CF3COOH)純化後，得到為黃色固體之標題化合物20(20mg,2步驟之產率為11%)。M.p.：228-230℃。LCMS：424.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 0.53(d,J=8.0Hz,4H),2.32(s,3H),2.57(s,2H),3.85(s,3H),3.95(s,2H),6.64-6.70(m,2H),6.98(s,1H),8.54(br,1H),8.62(s,2H),10.71(br,1H)。
實例16：3-(2-(3-(5-氰吡 -2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基胺基甲酸乙酯(化合物38)之製備
在0℃下，在化合物3(75mg,0.19mmol)及K2CO3(54mg,0.39mmol)於無水四氫呋喃(10mL)中之懸浮液中加入氯甲酸乙酯(21mg,0.19mmol)。使所得混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物以水驟冷並以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，並於真空中蒸發。該粗製產物經由製備級HPLC(60%-90% CH3CN於水中，0.1% CF3COOH)純化後，得到為黃色固體之標題化合物38(37mg，產率為43%)。LCMS：456.5[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ 1.13(t,J=6.8Hz,3H),1.83-1.86(m,2H),3.13(q,J=6.4Hz,2H),3.82(s,3H),3.94(q,J=6.8Hz,2H),4.03(t,J=6.0Hz,2H),6.66-6.70(m,2H),6.87(s,1H),7.15(t,J=5.6Hz,1H),8.50(br,1H),10.7(s,1H),8.59(s,1H),12.29(s,1H)。
實例17：以下化合物亦可使用上述實例1至16中之類似操作製備：
5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺 基)吡-2-腈；5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-甲基-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-((5-(4-氯-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡-2-腈；5-((5-(4-溴-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡-2-腈；5-((5-(2-甲氧基-4-甲基-6-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡-2-腈；5-((5-(2,4-二甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-(2-羥基-3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-(2-羥基-3-胺基丙氧基)-4-甲基-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；5-(5-(2-(2-羥基-3-胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡-2-腈；2-甲基-5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡；2-氯-5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡； 2-甲基-5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡；2-氯-5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡；2-甲基-5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡；2-氯-5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡；2-甲基-5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡；2-氯-5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡；2-甲基-5-(5-(2-(2-羥基-3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡；2-氯-5-(5-(2-(2-羥基-3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡；2-胺基-N-(3-(2-(3-((5-氰吡-2-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基)乙醯胺；及1-(((3-(2-(3-((5-氰吡-2-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基)胺基甲醯基)氧基)異丁酸乙酯。
活體外及活體內藥理學研究
1.Chk1酵素分析
1)測量受測化合物抑制Chk1活性能力之活體外ADP-Glo分析
將化合物溶解於100%之DMSO中，並將100nl之化合物移至帶有聲波(echo)之Echo qualified 384穴分析盤(LABCYTE,Cat.No.P05525)。沒有化合物的對照組穴中含有100nl之100% DMSO。將2.5ul之2倍稀釋Chk1酵素溶液(BPS,Cat.No.40039,Lot.No.1001)分配入含有不同濃度之化合物的穴中，並將2.5ul之分析緩衝液(40mM Tris於pH 7.5、20mM MgCl2、0.10% BSA、1mM DTT)加入低對照組穴。在室溫下培養10分鐘後，將2.5μl之2倍稀釋受質胜肽FAM-P10(Invitrogen,Cat.No.116583,Lot.No.P080804-WY116583)加入其中。接著再於37℃下培養60分鐘。將5μl之ADP-Glo試劑(Promega,Cat.No.v9102/3,Lot.No.314795)加入，再將該盤在室溫下培養60分鐘。將10ul之激酶偵測試劑(Promega,Cat.No.v9102/3,Lot.No.314795)添加至所有的穴中，再將該盤置於室溫下培養30分鐘。轉換數據係以Synergy(Biotek)讀取，且將該RLU值轉換成抑制值。抑制率(%)=(最大值-轉換值)/(最大值-最小值)x 100。
2)測量受測化合物抑制Chk2活性能力之活體外ADP-Glo分析
使化合物溶解於100%之DMSO中，將100nl之化合物移至帶有聲波(echo)之Echo qualified 384穴分析盤(LABCYTE,Cat.No.P05525)。沒有化合物的對照組穴中含有100nl之100% DMSO。將2.5ul之2.5倍稀釋Chk2酵素溶液(Carna,Cat.No.02-162,Lot.No.10CBS-0386)分配入含有不同濃度之化合物的穴中，並將2.5ul之分析緩衝液(40mM Tris於pH 7.5、20mM MgCl2、0.10% BSA、1mM DTT)加入低對照組穴。在室溫下培養10分鐘後，將2.5μl之2.5倍稀釋受質胜肽FAM-P10(Invitrogen,Cat.No.116583,Lot.No.P080804-WY116583)加入其中。 接著再於37℃下培養60分鐘，將5μl之ADP-Glo試劑(Promega,Cat.No.v9102/3,Lot.No.314795)加入，再將該盤在37℃下培養60分鐘。將10ul之激酶偵測試劑(Promega,Cat.No.v9102/3,Lot.No.314795)添加至所有的穴中，再將該盤置於室溫下培養30分鐘。轉換數據係以Synergy(Biotek)讀取，且將該RLU值轉換成抑制值。抑制率(%)=(最大值-轉換值)/(最大值-最小值)x 100。
下表1列示本發明代表性化合物及其在Chk1及Chk2分析中之活性。於該等分析中，使用下列級等：I>100nM、100nM>II>50nM、50nM>III>10nM、10nM>IV>1nM、V<1nM。
2.癌細胞生長抑制分析
人類癌細胞系係購自美國型態培養物收集中心(Manassas,VA)。將經胰蛋白酶處理之細胞稀釋至所欲之體積(其密度為44,000細胞/ml)。將90ul之細胞漿配置至96穴平底平盤中的每個穴中(其中含有建議使用的培養基)。將該細胞在37℃、5% CO2及潮濕條件下培養24小時。再將該細胞與不同濃度的化合物培養於懸浮有0.5%(v/v)FBS之培養基中培養72小時。將CellTiter-Glo試劑加入各穴後，使用細胞 ATP含量之分析來評估生長之抑制。使用Envision來讀取發光值。抑制率(%)=(最高訊號-化合物訊號)/(最高訊號-最低訊號)x 100。
下表2列示本發明代表性化合物及其在以細胞為基礎之分析中之抗細胞增生活性。於該等分析中，使用下列級等：I>500nM、500nM>II>100nM、100nM>III>50nM、50nM>IV>10nM、V<10nM。
3.西方墨點分析
依照指示處理生長成單層細胞培養物之HT-29純系癌細胞。將於圖式中說明的細胞分解物均質化。將經13,000rpm離心並經煮沸8分鐘的樣本裝載至SDS-PAGE凝膠中。使用標準程序以墨點溶液(具有5% W/V脫脂奶粉之TBST)進行免疫墨點，其中該墨點溶液含有初級Chk1小鼠抗體(CST Cat # 2360,pChK1(S296)抗體(CST Cat # 2349)或β-肌動蛋白抗體(CST Cat #4970)及IRDye 680RD-或IRDay 800CW- 共軛二級抗體(Li-COR Cat#926-68071,Cat # 926-32210)。
將HT-29細胞先以不同濃度的Chk1抑制劑預處理0.5小時，接著再以SN-38(200nM)處理16小時。化合物3及13顯示其對HT-29中Chk1磷酸化作用的抑制能力與LY-260636相當。GDC-575的能力則低於該等化合物(圖1)。將HT-29細胞先以SN-38(50nM)預處理24小時，接著再以不同濃度的Chk1抑制劑處理3小時。LY-260636與化合物3兩者皆可有效地抑制腫瘤細胞中的Chk1磷酸化作用(圖2)。
4.藥物動力學研究
將化合物調配至含有1莫耳當量之HCl(pH調為3-5)之30% SEB-ß-CD(Zhiyuan Bio-technology)中。雄性SD大鼠(280-350g)係購自廣東省醫學實驗動物中心。每個PK研究中使用3隻大鼠。經由每隻大鼠的尾部靜脈以靜脈注射的方式投與10mg/kg的劑量。在化合物投與後的不同時間點切除尾端，並使用含有K2-EDTA的試管收集0.2-0.3mL之血液。藉由離心方法分離出血漿，並將血漿儲存在-80℃。使用PE Sciex API-3000 LC-MS/MS系統(Applied Biosystems,Inc.)分析血漿中之化合物濃度。
Chk1抑制劑之PK研究係在大鼠經靜脈注射投與10mg/kg後進行。由於大鼠無法承受10mg/kg之LY-260636，故將LY-260636調整為5mg/kg。相較於LY-260636，化合物3、4、5、14及15展現較長的半衰期及較高的暴露(表3)。
5.人類癌症異種移植模型
7-8週齡之雌性Balb/c裸鼠(體重介於17-18g)係購自湖南斯萊克景達實驗動物有限公司。將HT-29細胞培養於含有10%胎牛血清之DMEM培養基中，且將LoVo細胞培養於含有10%胎牛血清之RPMI 1640培養基中。收集該等細胞並將其以無血清培養基沖洗。最後，將細胞懸浮於無血清培養基中(細胞密度為5×107細胞/ml)來用於移植。動物在經一週的環境適應期後，在每隻動物的右側注入懸浮於0.1ml無血清培養基中的5百萬個細胞及1：1的基質膠。當腫瘤的平均體積到達可接受的腫瘤大小(100-200mm3)及形狀後，將動物以隨機方式分成各處理組。
6.在帶有腫瘤小鼠中的PK研究
選擇化合物3進一步來進行在帶有腫瘤小鼠中的PK研究。將HT-29純系癌細胞植入Balb/c裸鼠來建立異種移植模型。將24隻小鼠分成8個時間組(n=3/組)。將化合物3溶至含有1莫耳當量之HCl之30% SEB-ß-CD(Zhiyuan Bio-technology)中。各動物經由靜脈注射投與40mg/kg劑量的化合物3。在不同的時間將動物以CO2安樂死後收集其之血液及腫瘤。血液樣本在收集後立即在4℃下離心處理。將上清液盡速移至1.5mL之Eppendorf瓶中並將其置入-80℃之冰箱中。所收集到用於生物分析的腫瘤樣本在移入-80℃之冰箱前一直置於乾冰。
將該化合物快速地分布於腫瘤組織中。其在血液及腫瘤組織中的半衰期分別為6.1小時及14.0小時。於IV投與後，腫瘤暴露約6倍高於血漿暴露(圖3)。
7.腫瘤模型中之功效研究
1)化合物3在HT-29純系癌異種移植模型中抑制腫瘤生長
將HT-29純系癌細胞植入Balb/c裸鼠來建立異種移植模型。將化合物3及LY2606368溶入含有1莫耳當量之HCl之30% SEB-ß-CD(Zhiyuan Bio-technology)中。將GDC-575懸浮於0.5%甲基纖維素/於水中之0.1% Tween 80。在最大耐受劑量下(MTD)下，相較於參考LY-2606368(15mg/kg、IV、每週2次)或GDC-575(25mg/kg、po、每週3次)，化合物3(40mg/kg、IV、每週2次)的治療效果更佳。化合物3的%T/C值為31%，LY-2606368為61%(P<0.05)，而GDC-0575則為50%(P<0.001)(表4)。於裸鼠HT-29純系癌模型中，動物對各種處理的耐受度皆很好。
2)化合物3在HT-29異種移植模型中增進CPT11之抗腫瘤活性
在HT-29腫瘤異種移植模型中，該動物經單一化合物(Chk1抑制劑或CPT-11)或其與CPT11之組合進行治療。化合物3及LY-2606368兩者皆顯示可增進CPT11在腫瘤模型中的抗腫瘤生長活性。結果顯示， 化合物3(40mg/kg、IV、每週2次)的單獨施用或其與CPT-11(50mg/kg、IV、每週1次)的組合施用皆較LY-2606368(15mg/kg、IV、每週2次)單獨施用或其與CPT-11(50mg/kg、IV、每週1次)的組合施用的效果為佳。單獨施用化合物3的%T/C值為26%，化合物3加CPT-11為-9%，單獨施用LY-2606368為61%(p<0.001)，而LY-2606368加CPT-11為0%(p<0.001)(圖4)。於裸鼠HT-29純系癌模型中，動物對各種處理的耐受度皆很好。
3)化合物3在LoVo純系異種移植模型中抑制腫瘤生長
將LoVo純系癌細胞植入Balb/c裸鼠來建立異種移植模型。將化合物3及LY2606368溶入含有1莫耳當量之HCl之30% SEB-ß-CD(Zhiyuan Bio-technology)中。在LoVo腫瘤異種移植模型中，以LY-2606368在15mg/kg下治療及化合物3在10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg、IV、每週2次下治療顯示顯著的腫瘤抑制效果，且該效果呈劑量依賴模式。然而在MTD劑量下，化合物3在LoVo模型中的治療效果顯然優於LY2606368。化合物3在40mg/kg下的T/C值為-77%，且LY-2606368在15mg/kg下為-57%(圖5)。
8.代謝穩定性
將各化合物(1μM)與人類肝S9(來自BD Gentest)在37℃及最終肝微粒體蛋白濃度為0.5mg/mL下培養0、5、15、30及45分鐘。在此反應中殘存的化合物則藉由LC-MS/MS測量。半衰期(T1/2)=0.693/K(K為ln[濃度]對培養時間做圖所得的速率常數)。
在人類肝S9微粒體中，化合物3、4、13及15之代謝穩定較佳於LY2606368。此等化合物之半衰期之範圍為165.41至6181分鐘(表5)。

Claims (20)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure TWI623533B_C0001
    其中：R1係鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C2-C6烯基、未經取代或經取代之C2-C6炔基、未經取代或經取代之C3-C8環烷基、未經取代或經取代之C1-C6烷氧基或-OH；R2及R3各獨立為-H、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C3-C8環烷基、未經取代或經取代之C1-C6烷氧基或-OH，或R2及R3與彼等所附接的碳原子一起形成未經取代或經取代之3員至7員碳環；R4為-H、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C3-C8環烷基、未經取代或經取代之C1-C6烷氧基、-OH、-C(O)R或-C(O)OR；R5係-CN、鹵素、未經取代或經取代之C1-C6烷基、未經取代或經取代之C2-C6烯基、未經取代或經取代之C2-C6炔基、未經取代或經取代之C3-C8環烷基、未經取代或經取代之C1-C6烷氧基或-OH；及R為未經取代或經取代之C1-C6烷基；或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物、醫藥上可接受之鹽或前藥。
  2. 如請求項1之化合物，其中：R1係鹵素、未經取代之C1-C6烷基或未經取代之C1-C6烷氧基。
  3. 如請求項2之化合物，其中：R1係-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
  4. 如請求項1之化合物，其中：R2及R3各獨立為-H或-OH，或R2及R3與彼等所附接的碳原子一起形成未經取代或經取代之3員至7員碳環。
  5. 如請求項4之化合物，其中：R2及R3各獨立為-H或-OH，或R2及R3與彼等所附接的碳原子一起形成環丙基。
  6. 如請求項1之化合物，其中：R4為-H、未經取代或經取代之C1-C6烷基、-C(O)OR或-C(O)R；且R為未經取代或經取代之C1-C6烷基。
  7. 如請求項6之化合物，其中：R4為-H、甲基、乙基、丙基、胺基乙醯基、1-(1-氧基-2-甲基丙氧基)乙氧基羰基或乙氧基羰基。
  8. 如請求項7之化合物，其中：R5係-CN、鹵素或未經取代之C1-C6烷基。
  9. 如請求項8之化合物，其中：R5係-CN、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基或異丙基。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其係式(II)化合物：
    Figure TWI623533B_C0002
    其中：R1係-F、-Cl、-Br、甲基或甲氧基；R2及R3各獨立為-H或-OH，或R2及R3與彼等所附接的碳原子一起形成環丙基；R4為-H、甲基、胺基乙醯基、1-(1-氧基-2-甲基丙氧基)乙氧基羰基或乙氧基羰基；及R5係-CN、甲基或-Cl，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物、醫藥上可接受之鹽或前藥。
  11. 一種化合物，其係選自：5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-3-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0003
    -2-腈；5-((5-(6-(3-胺基丙氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0004
    -2-腈；5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0005
    -2-腈；5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0006
    -2-腈；5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0007
    -2-腈；5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0008
    -2-腈；5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0009
    -2-腈；5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0010
    -2-腈；5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0011
    -2-腈；5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0012
    -2-腈；5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-甲基-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0013
    -2-腈；5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0014
    -2-腈；5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0015
    -2-腈；5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0016
    -2-腈；5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0017
    -2-腈；5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0018
    -2-腈；5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0019
    -2-腈；5-(5-(3-氟-6-甲氧基-2-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0020
    -2-腈；5-((5-(3-氟-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0021
    -2-腈；5-(5-(4-氟-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0022
    -2-腈；5-((5-(4-氯-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0023
    -2-腈；5-((5-(4-溴-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0024
    -2-腈；5-((5-(2-甲氧基-4-甲基-6-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0025
    -2-腈；5-((5-(2,4-二甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0026
    -2-腈；5-(5-(2-(2-羥基-3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0027
    -2-腈；5-(5-(2-(2-羥基-3-胺基丙氧基)-4-甲基-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0028
    -2-腈；5-(5-(2-(2-羥基-3-胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0029
    -2-腈；2-甲基-5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0030
    ；2-氯-5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0031
    ；2-甲基-5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0032
    ；2-氯-5-(5-(2-(3-甲基胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0033
    ；2-甲基-5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0034
    ；2-氯-5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0035
    ；2-甲基-5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0036
    ；2-氯-5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0037
    ；2-甲基-5-(5-(2-(2-羥基-3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0038
    ；2-氯-5-(5-(2-(2-羥基-3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0039
    ；3-(2-(3-(5-氰吡
    Figure TWI623533B_C0040
    -2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基胺基甲酸乙酯；2-胺基-N-(3-(2-(3-((5-氰吡
    Figure TWI623533B_C0041
    -2-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基)乙醯胺；及1-(((3-(2-(3-((5-氰吡
    Figure TWI623533B_C0042
    -2-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基)胺基甲醯基)氧基)異丁酸乙酯；或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物、醫藥上可接受之鹽或前藥。
  12. 如請求項11之化合物，其係選自：5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-3-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0043
    -2-腈；5-((5-(6-(3-胺基丙氧基)-3-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0044
    -2-腈；5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0045
    -2-腈；5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0046
    -2-腈；5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0047
    -2-腈；5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0048
    -2-腈；5-(5-(2-(3-胺基丙氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0049
    -2-腈；5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0050
    -2-腈；5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0051
    -2-腈；5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0052
    -2-腈；5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0053
    -2-腈；5-(5-(2-((1-(胺基甲基)環丙基)甲氧基)-4,6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0054
    -2-腈；5-(5-(3-氟-6-甲氧基-2-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0055
    -2-腈；5-((5-(3-氟-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0056
    -2-腈；5-(5-(4-氟-2-甲氧基-6-((1-((甲基胺基)甲基)環丙基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基胺基)吡
    Figure TWI623533B_C0057
    -2-腈；及3-(2-(3-(5-氰吡
    Figure TWI623533B_C0058
    -2-基胺基)-1H-吡唑-5-基)-5-氟-3-甲氧基苯氧基)丙基胺基甲酸乙酯；或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物、醫藥上可接受之鹽或前藥。
  13. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量的如請求項1至12項中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物或前藥，及一或多種醫藥上可接受之載體或賦形劑。
  14. 一種如請求項1至12項中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物或前藥於製造用於有需要的病患中以治療或預防癌症之藥物之用途。
  15. 如請求項14之用途，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽、幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物或前藥係與第二治癌劑、手術療法、離子化輻射或彼等之組合併用。
  16. 如請求項15之用途，其中該第二治癌劑係選自：靶向抗癌藥物，烷化劑，抗生物劑或植物生物鹼，荷爾蒙或類固醇，合成物，抗代謝劑及生物劑。
  17. 如請求項16之用途，其中，該靶向抗癌藥物係曲妥珠單株抗體(trastuzumab)、雷莫蘆單株抗體(ramucirumab)、維莫德吉(vismodegib)、索尼得吉(sonidegib)、貝伐珠單株抗體(bevacizumab)、癌伏妥(everolimus)、泰莫西芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、安美達錠(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、拉帕替尼(lapatinib)、來曲唑(letrozole)、帕妥珠單株抗體(pertuzumab)、愛朵-曲妥珠單株抗體安田辛(ado-trastuzumab emtansine)、帕博西尼(palbociclib)、西妥昔單株抗體(cetuximab)、帕尼單株抗體(panitumumab)、阿柏西普(ziv-aflibercept)、瑞格菲尼(regorafenib)、甲磺酸伊馬替尼(lmatinib mesylate)、醋酸蘭瑞肽(lanreotide acetate)、舒尼替尼(sunitinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、狄迪諾塞麥(denosumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、索拉非尼(sorafenib)、帕唑帕尼(pazopanib)、坦羅莫司(temsirolimus)、癌伏妥(everolimus)、維甲酸(tretinoin)、達沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、博舒替尼(bosutinib)、利妥昔單株抗體(rituximab)、阿來組單株抗體(alemtuzumab)、奧法木單株抗體(ofatumumab)、歐比紐土瑪(obinutuxumab)、依魯替尼(ibrutinib)、依德愛思必(idelalisib)、賓愛妥姆瑪(blinatumomab)、索拉吉尼(soragenib)、西唑替尼(crizotinib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼二馬來酸鹽(afatinib dimaleate)、瑟替尼(ceritnib)、雷莫蘆單株抗體(ramucirumab)、納武單株抗體(nivolumab)、泮博裡促瑪(pembrolizumab)、歐思瑪替尼(osimertinib)或耐西妥瑪(necitumumab)；該烷化劑係白消安(busulfan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺、異環磷酰胺、苯丙氨酸氮芥(melphalan)、氮芥(nitrogen mustard)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、噻替哌(thiotepa)、尿嘧啶氮芥(uracil nitrogen mustard)、三乙烯亞胺三
    Figure TWI623533B_C0059
    、替莫唑胺(temozolomide)或2-氯乙基-3-肌氨酰胺-1-亞硝脲(SarCNU)；該抗生物劑或植物生物鹼係放線菌素D(actinomycin-D)、博萊黴素(bleomycin)、隱藻素類(cryptophycins)、柔紅黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、伊立替康(irinotecan)、L-天冬醯胺、絲裂黴素-C(mitomycin-C)、光輝黴素(mitramycin)、諾維本(navelbine)、太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇(docetaxel)、托普樂肯(topotecan)、長春花鹼、長春花新鹼(vincristine)、替尼泊甘(teniposide)(VM-26)或依托泊甘(etoposide)(VP-16)；該荷爾蒙或類固醇係5α-還原酶抑制劑、氨苯呱酮(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、比卡魯胺(bicalutamide)、三對甲氧苯氯乙烯、己烯雌酚(DES)、羥甲雄酮(dromostanolone)、雌二醇氮芥(estramustine)、炔雌醇(ethinyl estradiol)、氟他胺(flutamide)、氟羥甲睪酮(fluoxymesterone)、戈斯林(goserelin)、羥基孕酮、理特唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprolide)、醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、甲基普立朗(methyl prednisolone)、甲睾酮(methyltestosterone)、對氯苯鄰氯苯二氯乙烷(mitotane)、尼魯米特(nilutamide)、潑尼松龍(prednisolone)、阿佐昔芬(arzoxifene)(SERM-3)、泰莫西芬(tamoxifen)、睾內酯(testolactone)、睪固酮(testosterone)、曲安奈德(triamicnolone)或諾雷德(zoladex)；該合成物係全反式視磺酸、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、卡鉑(carboplatin)(CBDCA)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、順-雙氨雙氯鉑(cisplatin)、達卡巴
    Figure TWI623533B_C0060
    (dacarbazine)、格立得(gliadel)、六甲基三聚氰胺、羥基脲、左旋咪唑(levamisole)、米托蒽醌(mitoxantrone)、o,p'-二氯二苯基二氯乙烷(o,p'-DDD)(亦稱為米托坦(lysodren)或米托坦(mitotane))、草酸鉑(oxaliplatin)、普菲爾鈉(porfimer sodium)、甲苄肼(procarbazine)或甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)(Gleevec®)；該抗代謝劑係氯脫氧腺甘(chlorodeoxyadenosine)、胞嘧啶阿拉伯糖甘、2'-去氧助間型黴素(2'-deoxycoformycin)、氟達拉濱磷酸鹽(fludarabine phosphate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)、5-氟-2'-脫氧尿甘(5-fluoro-2'-deoxyuridine)(5-FUdR)、健澤(gemcitabine)、喜樹鹼(camptothecin)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、4-甲硫苯胺(4-methylthioamphetamine)(4-MTA)或硫鳥嘌呤(thioguanine)；及該生物劑係α干擾素、BCG(卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin))、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、介白素-2或賀癌平(herceptin)。
  18. 如請求項16之用途，其中該第二治癌劑係伊立替康(irinotecan)。
  19. 如請求項14至18中任一項之用途，其中該癌症係乳癌、鱗狀上皮細胞癌、肺癌、食道癌、肝癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、多型性神經膠母細胞瘤、胰臟癌或白血病。
  20. 一種製備如請求項1至12項中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物或前藥之方法，其包含：a.在溶劑之存在下，使式(1)化合物與式H2N-NH2之肼反應：
    Figure TWI623533B_C0061
    其中R1及R5係如上述所定義；R6係羥基保護基；R6係C1-C6烷基；以獲得式(2)化合物：
    Figure TWI623533B_C0062
    其中R1、R5及R6係如上述所定義；b.使式(2)化合物去保護，隨後，在偶合劑之存在下，使該去保護之化合物與式(3)化合物反應：
    Figure TWI623533B_C0063
    其中R2、R3及R4係如上述所定義；R9係胺基保護基；以獲得式(4)化合物：
    Figure TWI623533B_C0064
    其中R1、R2、R3、R4、R5及R9係如上述所定義；及c.使式(4)化合物去保護，以獲得式(I)化合物。
TW106100635A 2016-02-04 2017-01-09 作為檢測點激酶1 (chk1)抑制劑之3,5-二取代吡唑及其製備及應用 TWI623533B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
??PCT/CN2016/073454 2016-02-04
PCT/CN2016/073454 WO2017132928A1 (en) 2016-02-04 2016-02-04 3,5-disubstituted pyrazoles useful as checkpoint kinase 1 (chk1) inhibitors, and their preparations and applications

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201728579A TW201728579A (zh) 2017-08-16
TWI623533B true TWI623533B (zh) 2018-05-11

Family

ID=59500387

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106100635A TWI623533B (zh) 2016-02-04 2017-01-09 作為檢測點激酶1 (chk1)抑制劑之3,5-二取代吡唑及其製備及應用

Country Status (17)

Country Link
US (1) US11116767B2 (zh)
EP (1) EP3411036B1 (zh)
JP (1) JP6794609B2 (zh)
KR (1) KR102159442B1 (zh)
CN (1) CN108601781B (zh)
AU (1) AU2016391377B2 (zh)
CA (1) CA3013514C (zh)
DK (1) DK3411036T3 (zh)
ES (1) ES2906785T3 (zh)
HK (1) HK1257988A1 (zh)
HR (1) HRP20220351T1 (zh)
HU (1) HUE057976T2 (zh)
PL (1) PL3411036T3 (zh)
PT (1) PT3411036T (zh)
SI (1) SI3411036T1 (zh)
TW (1) TWI623533B (zh)
WO (1) WO2017132928A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI810426B (zh) * 2020-01-10 2023-08-01 長庚大學 醫藥組合物於製備治療癌症藥物之用途與評估方法

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2018013413A (es) 2016-05-26 2019-06-06 Zeno Royalties & Milestones Llc Compuestos inhibidores de egfr.
CN112457306A (zh) * 2019-09-06 2021-03-09 上海瑛派药业有限公司 3,5-二取代吡唑化合物作为激酶抑制剂及其应用
CN114746413B (zh) * 2019-11-29 2024-02-23 南京明德新药研发有限公司 二氮杂吲哚类衍生物及其作为Chk1抑制剂的应用
US11564920B2 (en) 2020-11-30 2023-01-31 Sumitomo Pharma Co., Ltd. 5-heteroaryl-1H-pyrazol-3-amine derivative
CN116546974A (zh) * 2020-11-30 2023-08-04 住友制药株式会社 5-杂芳基-1h-吡唑-3-胺衍生物
KR20240021188A (ko) 2021-05-27 2024-02-16 바운드리스 바이오, 인크. 체크포인트 키나제 1(chk1) 억제제 및 그의 용도
TW202333680A (zh) * 2021-12-24 2023-09-01 日商住友製藥股份有限公司 具有二環性骨架之1h-吡唑-3-胺衍生物
IT202200000920A1 (it) 2022-01-20 2023-07-20 Fondazione St Italiano Tecnologia "Derivati del 4-cromone come inibitori della polimerasi RdRp del virus SARS-CoV-2 e metodo per la loro preparazione”
GB202201825D0 (en) 2022-02-11 2022-03-30 Genome Res Ltd Methods of treatment
IT202200007988A1 (it) 2022-04-22 2023-10-22 Fondazione St Italiano Tecnologia Derivati del 4-cromone come inibitori della polimerasi ¿ come agenti antitumorali e metodo per la loro preparazione
WO2023229032A1 (ja) * 2022-05-27 2023-11-30 住友ファーマ株式会社 免疫チェックポイント阻害剤に対して治療抵抗性を示すがんの治療薬
GB202213792D0 (en) 2022-09-21 2022-11-02 Benevolentai Bio Ltd New compounds and method

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015120390A1 (en) * 2014-02-10 2015-08-13 Oncothyreon Inc. Pharmaceutical compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA76977C2 (en) 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
JP2006528661A (ja) * 2003-07-25 2006-12-21 ファイザー・インク アミノピラゾール化合物およびｃｈｋ１阻害剤としての使用
US20050148643A1 (en) 2003-08-19 2005-07-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Carbamate compositions and methods fo rmodulating the activity of the CHK1 enzyme
EP2305671A1 (en) 2004-01-05 2011-04-06 AstraZeneca AB Thiophene and thiazole derivatives as CHK1 inhibitors
US7560462B2 (en) 2004-07-02 2009-07-14 Icos Corporation Compounds useful for inhibiting CHK1
CN101115727A (zh) 2004-08-19 2008-01-30 艾科斯有限公司 用于抑制chk1的化合物
SI1869020T1 (sl) 2005-03-29 2011-02-28 Icos Corp Derivati heteroaril uree, ki so uporabni za inhibicijo chk1
PA8850801A1 (es) 2008-12-17 2010-07-27 Lilly Co Eli Compuestos útiles para inhibir chk1
US8314108B2 (en) 2008-12-17 2012-11-20 Eli Lilly And Company 5-(5-(2-(3-aminopropoxy)-6-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-3-ylamino)pyrazine-2-carbonitrile, pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvate of salts
AR083575A1 (es) 2010-11-08 2013-03-06 Lilly Co Eli Aminopirazoles para inhibir la proteinquinasa chk1
EP2640386B1 (en) * 2010-11-16 2017-01-18 Array Biopharma Inc. Combination of checkpoint kinase 1 inhibitors and wee 1 kinase inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015120390A1 (en) * 2014-02-10 2015-08-13 Oncothyreon Inc. Pharmaceutical compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI810426B (zh) * 2020-01-10 2023-08-01 長庚大學 醫藥組合物於製備治療癌症藥物之用途與評估方法

Also Published As

Publication number Publication date
DK3411036T3 (da) 2022-01-17
HK1257988A1 (zh) 2019-11-01
CN108601781A (zh) 2018-09-28
ES2906785T3 (es) 2022-04-20
EP3411036B1 (en) 2021-12-29
HUE057976T2 (hu) 2022-06-28
AU2016391377B2 (en) 2019-07-18
US20210137918A1 (en) 2021-05-13
KR102159442B1 (ko) 2020-09-24
PL3411036T3 (pl) 2022-04-04
CN108601781B (zh) 2019-11-22
PT3411036T (pt) 2022-02-21
CA3013514A1 (en) 2017-08-10
KR20180105700A (ko) 2018-09-28
TW201728579A (zh) 2017-08-16
JP6794609B2 (ja) 2020-12-02
AU2016391377A1 (en) 2018-08-16
EP3411036A4 (en) 2019-06-26
JP2019509990A (ja) 2019-04-11
WO2017132928A1 (en) 2017-08-10
HRP20220351T1 (hr) 2022-05-13
CA3013514C (en) 2021-11-23
SI3411036T1 (sl) 2022-03-31
US11116767B2 (en) 2021-09-14
EP3411036A1 (en) 2018-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI623533B (zh) 作為檢測點激酶1 (chk1)抑制劑之3,5-二取代吡唑及其製備及應用
US20210163464A1 (en) Pyridine compound
JP2021120420A (ja) ガンの治療方法
UA77469C2 (en) 3-cyanoquinolines as egf-r and her2 kinase inhibitors
JP6670913B2 (ja) 白血病を予防および治療するためのマレイミド誘導体の使用
WO2018086446A1 (zh) 具有穿过血脑屏障能力的取代的喹唑啉化合物
CN104230912B (zh) 喹啉衍生物、其制备方法及其用途
WO2019024876A1 (zh) 一种具有fgfr4抑制活性的醛基吡啶衍生物、其制备方法和应用
WO2022118966A1 (ja) 細胞内への核酸分子取り込み促進剤、医薬組成物、及び新規化合物
AU2018306726A1 (en) Anticancer drugs and methods of making and using same
WO2019196622A1 (zh) 具有穿过血脑屏障能力的5取代二氟哌啶化合物
WO2016050016A1 (zh) 作为激酶抑制剂的取代杂环化合物及其制备方法和用途
WO2020154672A1 (en) Anticancer drugs and methods of making and using same
KR20220042136A (ko) 복소 고리 화합물
WO2019113227A1 (en) Prodrugs activated by reduction in the cytosol