HU228940B1 - Platinum complex, its preparation and therapeutic application - Google Patents
Platinum complex, its preparation and therapeutic application Download PDFInfo
- Publication number
- HU228940B1 HU228940B1 HU0201762A HUP0201762A HU228940B1 HU 228940 B1 HU228940 B1 HU 228940B1 HU 0201762 A HU0201762 A HU 0201762A HU P0201762 A HUP0201762 A HU P0201762A HU 228940 B1 HU228940 B1 HU 228940B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- complex
- optionally substituted
- platinum
- platinum complex
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 42
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 5
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical group OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical group OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- -1 3,5-dimethyladamantylamino group Chemical group 0.000 description 5
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192033 plastin Natural products 0.000 description 2
- 108010049148 plastin Proteins 0.000 description 2
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- NKWSXQXZOGBZKV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyladamantan-1-amine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1C(C)C2(N)C3 NKWSXQXZOGBZKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 241000212376 Ammi Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007034 Carum copticum Nutrition 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 241000501667 Etroplus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000353097 Molva molva Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000004098 cellular respiration Effects 0.000 description 1
- 230000006364 cellular survival Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000021332 multicellular organism growth Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Pl a ti na kompi ex, a komplex előállítása és gyógyászati alkalmazása
A találmány tárgya egy új, kettes oxidációs állapotú fémet tartalmazó platinakomplex, amely onkológiai betegségek kezelésére használható az orvosi gyakorlatban. A találmány ezen kívül magában foglalja a plstínakomplex gyógyszerként vagy gyógyszerkészítményben hatóanyagként való alkalmazását.
Ά citosztatikumként használható platina komplexeket századunk hetvenes évelnek a végén vezették be az orvosi gyakorlatba. Az első ilyen gyógyszerkészítmény a ciszplatin. (ciszdíammin-dikloro-platina (11} komplex) volt, A további fejlesztések során néhányszor tíz platinakomplexet állítottak elő ás próbáltok ki, amelyek közül az onkológiában a karboplatIn (cisz -diammi η - /1 , 1 - c 1 k 1 obút án di ka r b οxi 1 á t o / -ρ 1 at i n a (11) k omp lex) bizonyult a legjelentősebbnek* Ezen kívül leírtak aszimmetrikus piatinakomplexeket is, amelyben az ammin ligandumok egyikét alkil-aminnal helyettesítették (4329299 számú ÖSAbeli szabadalom:, AJ* MED. CHEM* (1995), 38 (16), 3014-24 közlemény többek között halogéneket és aminocsoportokat tartalmazó négyes koordinációs számú transz-platina (II)komplexeket ismertet, amelyek különböznek a. találmányban leírt cisz-platina (11) vegyületektöl, Az INQRG. CHEM. (1333), 32 (12), 2717-23 közlemény egy adamantíl-amíno és egy másik amin típusú, lígandumot tartalmazó cisz-dikloro-platina(II)komplexeket ismertet, amelyek nem tartalmaznak NH? ligandumot, ezért, különböznek a. találmányban leírt vegyűlettel. Az 503 830 számú európai szabadalmi leírás transz-platina(IV) vegyületeket ír le, amelyek a megfelelő transz-platina(II) vegyűletekből nyerhetők. Ezen komplexek egyike sem tartozik a jelen szabadalmi bejelentésbe foglalt cisz geometríájú vegyületek körébe.
Jelenleg tovább folynak a kutatások olyan plstinakompiexek előállítására, amelyek daganatellenes hatása jelentősebb, mellékhatása pedig kisebb, mint az eddig ismert platina komp l e xe ké.
Ezen találmány kereti között olyan piatinakomplexeket írunk le, amelyek daganatellenes hatása a technika állásából ismert piatínakomplexek hatásánál nagyobb, nemkívánatos mellékhatása pedig kisebb, mint az ismert komplexeké* Ezek az új komplexek jelentik a találmány tulajdonképpeni tárgyát.
φ X XXÍX * «X
».♦ * « * φ * φ * φ * » ί» φ«« * Φ Φ « «««Γ» «
A találmány egyrészt egy 1 általános képletű, kettes oxidációs állapotú fémet tartalmazó platinakomplexre vonatkozik.
mely képletben
X jelentése halogénatom, és
A jelentése -Χη·?Κ csoport, amelyben R egy 10-14 szénatomot tartalmazó tríciklnsos szénhidrogén egység, amely adott esetben a tríciklusos gyűrűn egy vagy kát 1-4 szénatomos alkílcsoporttai van szubsztltuáiva.
A találmány másrészről egy 1 általános képletű, kettes oxidációs állapotú fémet tartalmazó platinakomplex kalitkakomplexére vonatkozik, (1) mely képleeben
X jelentése halogénétóm,
A jelentése -NHíR csoport, amelyben R egy 10-14 szénatomot tartalmazó tricikinsos szénhidrogén egység, amely a triói klusos gyűrűn adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsgporttal van sz.ubsztituálva, béta- vagy gamma-ci.kl.odextrin.nel, amely adott esetben 1-6 szénatomos hidro.xi-aikilcsoport.tai van szubsztituálva.
A találmány szerinti komplexek közül különösen, előnyös az I általános képletű platinakomplex, amelyben A adamantliΦ Jt Χ*ΦΧ Φ X» «φ « * X 9 X * •χ * * * 9 *'♦·'
X « « 9 «»φ* Φ ♦ Φ 9 *** ♦» * X*
SBino csoportot jelöl, X jelentése pedig megegyezik a korábbi definícióban leírtakkal. Továbbá egy másik jelentős találmány szerinti komplex, az I általános képletü piát ina komplex, amelyben A 3,S-dlmetil-adamantii-amíno csoportot jelöl, X jelentése pedig megegyezik a korábban megadottakkal.
A találmány továbbá magában foglalja at I általános .képletü piatinakomplex előállítására alkalmas eljárást, amely során egy ammin~trihalogeno-platínát'(11) ion aikálifémsojának oldatát poláris szerves oldószerben vagy vízben, Ö-IÖQ 4C hőmérsékleten reagál tatnak egy primer aminnai, ahol R egy
1.0-14 szénatomot tartalmazó trióiklusos szénhidrogén egység, amely a trieikiasos gyűrűn, adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos aikilcsoporttal van szubsztituálva.
A találmány magában foglalja az 1 általános képletü piatínakomplex béta- vagy gamma-cikiodextrinnei - amely adott esetben .1-6 szénatomos hidroxialkil-csoporttal van szabsztiteáivá - képzett kálitkakomplexének az előállítási eljárását is. Az eljárás során az 1 képletü platinakomplex szerves oldószerrel készült oldatát elegyítik béta.-· vagy gamma-oíklodextrin vizes oldatával, amely adott esetben 1-6 szénatomos hidroxí-alkil-csoporttai van szubsztituálva, ma jd a következő lépésben a kapott oldatból az oldószereket kideszti Hál ják.
Ezenkívül a találmány magában foglalja a fenti I képletü piatinakomplex vagy ezen komplex béta- vagy gamma-ciklodextrlnnél képzett kalítkakompiexének gyógyszerként történő felhasználását .
Továbbá a találmány része egy, onkológiai betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény is, amely hatóanyagként legalább egy I képletü platinakomplexet vagy ezen komplex béta- vagy gamma-cíklodextrinnel képzett kálitkskomplexét, és legalább egyféle gyógyszerészet 1 töltőanyagot tartalmaz.
Ӓ
Szén túlmenően az Σ képletö. platínakoiaplexek alkalmasnak bizonyulhatnak kiindulási anyagként további, analóg módon szubsztituáit, négyes oxidációs állapotú fémet tartalmazó platinakomplexek előállítására, amelyek szálon át is alkalmazhatók.
A találmány szerinti platinakomplexek őj kémiai vegyüierek, mivel ezídeíg a technika állásából ismert egy dokumentumban sem ismertették, tulajdonságaikat nem határozták meg, előállításukra sem dolgoztak ki módszert. Ennélfogva ezen vegyül etek onkológiai betegségek kezelésére való felhasználása új és feltalálói tevékenységen alapszik, mivel a korábbi ismeretek alapján semmilyen nyilvánvaló módón nem lehetett következtetni arra, hogy a triciklusos primer amin jelenléte a kettes oxidációs állapotú fémet tartalmazó piátínakomplexekben a találmány szerinti új vegyületek megnövekedett daganatellenes hatását eredményezheti.
A továbbiakban a találmányt konkrét példákon keresztül részleteiben is bemutatjuk. Hangsúlyozandó azonban, hogy a példák csupán bemutatásra szolgálnak, és semmiféle módon nem korlátozzák a találmány igénypontjai által meghatározott oltalmi kort.
1. Példa
Cisz- {1 -adamant 11 -amin)-ammin-öikioro-platina (11) komplex {L A9 jelzésű vegyölet) előállítása
19,55 g (54,6 mmol) káiium-ammín-tríkioro-piatinát(II) ml vízzel készített vizes oldatát leszúrtuk, majd 84 ml víz és 45,4 g (.273,4 mmol) kálíum-jodid keverékét adtuk a szűrlethez. Az elegyhez ezután nítrogénatmoszféra alatt 8,27 * * φ * φ φ φ φφφ# *·* 4 g (54,6 mmol) l-adamantí 1-.amint adtunk.. Az így keletkező eíegyet levegő és fény kizárásával 22 órán át szobahőmérsékleten kever tett-ük. A kiváló csapadékot nitrogén, alatt szűrtük, majd oldott gázoktól mentes vízzel mostuk. Vákuumszáritóban való szárítás után egy olyan közbenső terméket nyertünk, amely 3,09 % klórt és 33,03 % jödot tartalmazott. Ezt a közbenső terméket 170 ml vízben szuszpendáltuk, majd a szuszpenzióhoz 17,75 g (104,5 mmol) ezüst-nitrátot adtunk, (a közbenső termék halogéntartalma alapján számolt ekvivalens menynyiség 90 %-a). 70 órán át fény és levegő kizárásával, szobahőmérsékleten kevertettük az eíegyet, majd a feloldatlan anyagot szűrtük és kevés vízzel mostuk. A szűriéthez lassan tömény sósavat adtunk (19 ml, 205 mmol), majd az eíegyet levegő és fény kizárásával 20 órán át szofoaböisérsékieten kevertettük. A szilárd nyersterméket szűrtük, majd sorra 0,1 M sósavval, etanolial és éterrel mostuk. Váknnmfcemencében történő szárítás után 16,46 g nyersterméket kaptunk (A kitermelés 68 % a kiindulási kálium-ammin-trikloro-platinátra vonatkoztatva) .
A nyersterméket (16,36 g, 37,7 mmol) 200 ml dimeti1-formamidbán oldottuk, az így készített oldatot szűrtök, majd hűtés mellett 600 mi 0,1 M sósavat adtunk a szűrlethez. A kiváló csapadékot szűrtük, sorra 0,1 M sósavval, etanolial és éterrel mostuk, és vákuumezáritóban megszárítottuk.. Kitermelés 14,70 g a kívánt termékből (89,8 % a kiindulási nyerstermékre vonatkoztatva),
A terméket IR és 1H EME spektroszkópiai módszerekkel azonosítottuk. Az előállított platinakomplex egykristályának molekula- és kristályszerkezetét röntgendiffrakciöval is meghatároztuk, az eredmények megerősítették a spektréiis vizsgálat eredményeit. Az előállított termák tisztaságát nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC) vizsgáltuk meg.
Χ-φφ >
φ: ’ ♦»
Φ
Φ*« ·> ί
1’
A CiyH^öClsNuFt termék slemanalizíse:
| C (%) | H (%) | l m | Cl pj | |
| talált | 27,75 | 4,55 | 6, 37 | 16,25 |
| számolt | 27,6 6 | 4,64 | 6,45 | 16,33 |
Cisz- (l-amlno-3, 5-dimetll-adamantán) -ammin-dikloro-piati na (11) komplex (IA.-13 jelzésű v egyület) elő állá tés a
13,95 g (39 mtol) kálium-ammín-tríkioro-platinát (1Ί.) frissen szőrt oldatához keverés körben. l~amino-3, S ~dimet.iladamantánt (8,06 ml, 42 rcrtol.) adtunk szobahőmérsékleten, nitrogénatmossféra alatta Ezt az elegyet 15 órán. át keverhettök 50 °C-on, ténytől és levegőtől védve. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtöttük, majd a kiváló csapadékot nitrogénpárna alatt szűrtük és n-hexánnal mostuk. A kiszűrt szilárd anyagot a tölcséren, levegőáram bevezetésével szárítottuk, majd a száraz nyersterméket 120 ml dimetil-formamidban feloldottuk. A szűrletet 360 síi 0,1 M sósavval elegyítettük. A kiváló csapadékot kiszűrtök, majd 0,1 M sósavval és éterrel mostuk. Vákuumkemencében történő szárítás után a kívánt termék 6,25 g-ot kaptuk (34,6 8-os kitermelés a kiindulási kálium—ammin-trikloro-píat inát (II) -re vonatkoztatva) .
A terméket IR spektroszkópiával azonosítottuk, tisztaságát pedig HPLC-vel vizsgáltuk meg.
A C^B^Clstbrt termék slemanalizise;
| C (%) | K (%) | N pj | Cl ·(% | |
| talált | 31, 3 9 | 5, 37 | 5,98 | 15,53 |
| számolt | 31,18 | 5,23 | 6, 06 | 15, 34 |
í « * >
*«?♦·
Μ,
3. Példa
Az LA-9 vegyület és a hidroxi-propil-béta-cikicdex trín kaIlikakompiexének előállítása (későbbiekben LA-9 kalitka komplex gvógyszerforma}
Az LA-9 vegyületet díraetíi-formamidban feloldottuk ügy, hogy a készített oldat koncentrációja 25 g/1 legyen. Az oldathoz olyan mennyiségű hídrox-ipropii-béta-cikiodextrint adtunk, hogy az LA-9 / oikioúextrin moiarány 1:3 legyen. Az LA9 és a clklodextrin oldatához keverés közben, szofoahőítiérsékisten 10 mM koncentrációjú, 7,3-es pH-jű vizes Hepss oldatot adtunk addig, amíg a dimetii~formamid és a vizes fázis térfogataránya elérte az 1:10 értéket. A feloldatlan oíklodextrín már a vizes fázis első részleteinek hozzáadása után gyorsan feloldódik. A dlaetli-formamidot és a vizet líofilizéssei tévő ütöttük el a kálitkakomplex oldatából.
A jelen találmányban leírt vegyületek cítosztatikus hatását in vitro daganatos sejttenyészeteken vizsgáltuk. A vegyületek hatásának ellenőrzésére az MTT módszert használtuk.
A módszer az elő sejtek sejtlégzésben részt vevő sd.tokondriumainak és egy tétrazoliumsénsk a reakcióján alapul. A képződő, oldhatatlan formaxánt feloldjuk és mikrolemez leolvasóval (.mic.roplate readeü meghatározzuk a mennyiségét, Ezt a módszert gyógyhatású vegyületek citcsztatikus hatásának vizsgálatára eiterjedten használják. {Tim Mcssmann; Rapid coiorimetric assay fór cellular growth and survival, Application to proliferation and cytotoxicity assays, Journal of immunological Methods, 65 <1983}, 53-63). Az ínhifcúciős állandó (IC 50) egy anyagnak az a koncentrációja, amely egy sejttenyészet növekedésének 50 %-os csökkenését okozza. Ezt az állandót ATT értékének (a sejtek mitokondríáiis aktivitásának) a vizsgált *
u.
Ϊ * *·>
»» A * * * « « ' f «<♦
W * ♦ * ·>< « ·> * í * -4·· anyag koncentrációjától való függése alapján számitottuk ki.
A Hiéxt értékekből az állandót a GraphBad áriam számítógépes program segítségével határoztuk, meg, az egyedi kísérleti pontokból Boltzmann-górbe segítSágéval szerkesztettünk görbét. A kiválasztott sejttenyészetek, gyógyhatású vegyületek öltésetatikus hatásának vizsgálatára rutinszerűen használt standard sejttenyészetek voltak.
K.....Példa
Daganatéilenes hatás egérből származó daganatos sej ttanyás sete kon
Ebben a példában P 815 ímasztoeitőms) és L 1210 (leukémia limfocita) sejttenyészetet vizsgáltunk. Az LA-9 hatását a karboplatinéval hasonlítottuk össze az MTI módszer segítségévei .
A megállapított 10-55 érték a á-815 vonalra 1,1 pM, az L-121Q vonalra 1,5 μΜ volt. Ezzel ellentétben a karboplatInra (mind szabad formában, mint cíkiodextrinnel képzett komplexeként) az 1C5Ö értek 105 pb volt, vagyis az LA-9 megközelítőleg százszor aktívabb volt.
Daganatellenes hatás emberi eredetű daganatos sejttenyészeteken
CEMt limfoblasztikus leukémia sejttenyészet használatával hajtottuk végre az kontroli kísérleteket. A citotoxikus hatás vizsgálatára az EiTT módszert használtuk. Az IC 50 inhibíeícs állandót az LA-9 (IC 50 - 0,36 uM) , oiszplatin (IC 50 - 1,9 μΜ)γ karboplatin (IC 50 = 30,4 μΜ) és oxaliplatin (IC 50 - 4,8 μΜ) vegyuletekre.
Néhány Inhibíeiős görbét, az 1. ábrán mutatunk be grafikusan. A görbéken, található pontok jelölése a következő: LA9 - felfelé allé háromszög, karboplatin - lefelé álló háromszög, cissplatin ~ négyzet, ozaliplatin. - kör. A sejtek életképességét standard spektrofotometriás MTI módszerrel határoztuk meg, amely a 3-·(4,o-dímetíI-tiazGl-k-il)-2,5-difeníi“tetrazolium-hromid életképes sejtek általi, formazánt termelő redukcióján alapul,
A Vük okuláris melanoma ÍMasaryk Onkológiai Intézet, fírno) az LA~9~re (IC 50 - 9 μΜ) közel tízszer érzékenyebb volt, mint karboplatinra (IC 50 - 95 μΜ) .
6. Példa
In yiyo daganatellenes hatás
Az LA-9 és a císzplatin daganatellenes hatását MC 2111 emlős adenokarcinőmás kísérleti állatokon teszteltük egyszeri intravénás használat után a daganat sej bek. beoltását követő ötödik napon. A gyógyszer bej áthatásának ez a módja, amely platinakomplexek esetében jellemző, oldható felhasználási forma előállítása után vált lehetővé.
A kísérletben 22, 9-25,9 g testsúlyú DBA./! nőstény egereket használtunk. A daganatokat 0,2 mi, izotöniás giüfcözoidattal 1:1 térfogatarányban hígított daganatkészítmény beadásával fejlesztettük ki, A vizsgált vegyületeket izotöniás vizes oldat formájában használtuk, amelyet közvetlenül felhasználás előtt állítottunk elő a liofiiizált termék vízben való oldásával és annak izotöniás nátrium-klorid-oidattai történő, szükség szerinti további hígításával. 20 g testsúlyra számit♦ X * « * ·♦. ♦ * « ♦ * > Jf * X*
Η va 0,1-0,4 ml térfogatú oldatot használtunk, amint azt a következő táblázat összefoglalja.
Táblázat: daganatellenes hatás vegyület az anyag dózisa a (i) a túlélési idő túlélők (az össze- LTS
| (mg/kg! | medíánja (nap) hasonlító %-ban) | |||
| Kontrol 0 | 8 | 26,0 | 100 | 0 |
| Plaúdiam 4 | 8 | > 76,5 | >294 | 4 |
| 2 | 8 | 39,5 | 152 | 7 |
| 1 | 8 | 28,5 | 110 | 7 |
| LA~9 24 | 8 | 29,0 | 112 | 3 |
| kaiitkakomplex 12 | S | > 106,5 | >410 | 4 |
| gyógyszerthnnája 6 | 8 | >92,5 | > 356 | 4 |
| n - a csoportban lévő á | Hatok száma | |||
| LTS ::: Leng Term Survivors - | hősszútávú | túlélők (12: | > napig | |
| túlélő, majd a kísérlet | befejezésével | elpusztított | állatok} |
Platidiam - kereskedelmi forgalomban kapható gyógyszer (Lachems}, amely eisz-diammin-dikioro-piatina(11} komplexet (ciszplatint} tartalmaz hatóanyagként
Az LA~9 vegyület a túlélési, idő médiánkét 12 mg/kg dózisban 410 %-ra növelte az ellenörzőcsoporthoz hasonlítva, az egyedi túlélési idők eloszlása statisztikailag jelentékeny eltért α - 0, OS szignifíkanciaszinten a Hajek~fél.e paramétermentes tesztet használva {Táblán V,, Takladni statisticke metody [A statisztika alapmódszereiJ, HCSAV Prága 1963}, Az állatok fele teljes remissziőt mutatva élt, és a kísérlet befejezése után a tumor makroszkopikus kifejeződése nélkül pusztítottuk el őket. A túlélésre gyakorolt kedvező hatás, habár statisztikailag nem jelentős, a vizsgált vegyület daganatellenes: hatását és csekély toxicitását kielégítően bizonyít ja.
Az LA-S alacsony toxicitását a. testsűiynóvekedési együttható vizsgálata is bizonyltja. Az 1A-9 beadását 10 %nál kisebb testsúlyveszteség kísérte. Az 1A.-S -optimális dózisa 13-lé mg/kg volt a kísérletben használt, állatoknál. A maximális elviselt dózis (MDT) értékét kb, 25 mg/kg-nak becsültük.
Claims (8)
- Szabadalmi igénypontok1. I általános képietű, kettes oxidációs állapotú fémet tartalmazó piát1nakomplex f τ \ ·>mely képletbenX jelentése haiogénstom,A jelenése --lűbR csoport, amelyben R egy 10-11 szénatomot tartalmazó tricíklusos szénhidrogén egység, amely adott esetben a trioiklusos gyűrűn egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztitaálva„
- 2. I általános képietű, kettes oxidációs állapotú fémet tartalmazó platinakomplex kálitkakom.plexe mely képletbenX jelentése halogénatomA jelentése -ólóR csoport, amelyben R egy 10-14 szénatomot tartalmazó trioiklnsos szénhidrogén egység, amely adott esetben a trioíklnsos gyűrűn egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva, béta- vagy yamma-oiklodextrinnei, amely adott esetben 1-ű szénatomos hidroxialkil-csoporttal van szabsztideáivá.
- 3. Az 1. igénypont szerinti I általános képletü platinakompiex, amely képletben A jelentése adamantil-amino csoport, X jelentése pedig megegyezik az 1. igénypontban leírtakkal.
- 4. Az 1. igénypont szerinti I általános képletü platinakomplex, mely képletben A jelentése 3, 5-dimetil-a.daman.til-ami.no csoport, X jelentése pedig megegyezik az 1. igénypontban leírtakkal .
- 5. Eljárás az 1. igénypont szerinti 1 általános képleté piatinakompiex előállítására, azzal jellemezve, hogy egy ammintrihalogeno-platinát (II} ion alkálifémsójának 'oldatát poláris szerves oldószerben vagy vízben, Ö-1Ö0 aC hőmérsékleten reágáltatunk egy RhH> primer amínnal, ahol R egy 10-14 szénatomot tartalmazó triciklosos szénhidrogén egység, amely a trioikltsos gyűrűn adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporfcéal van szubsztitnáiva«
- 6. Eljárás 2. igénypont .szerinti I általános képletü platinakomplex béta- vagy gamma-eiklodextrinnel - amely adott esetben 1-6 szénatomos hidroxialkil-csoporttal van sznbsztitnálva - képzett kálit kekomplexének előállítására azzal jellemezve, hogy a szerves oldószerben oldott, I általános képletű platinakomplexet elegyítjük, béta- vagy gamma-ciklodextrín vizes oldatával, amely adott esetben 1-6 szénatomos hídroxialkíl-csoporttal van szubsztituálva, majd a kapott oldatból az. oldószereket kidesztilláljak.
- 7. Az 1, vagy 21 igénypontok szerinti. I általános képletö platinakomplex vagy annak béta- vagy gamma-ciklodextrinnel képzett kalitkakomprexének gyógyszerként való felhasználása.« »4(Χ* β-
- 8. Onkológiai betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy, az 1. vagy 2. igénypont szerinti I képletű platinakomplsxeé vagy a komplex béta- vagy gaíama-cikloéextrinnel képzett kálit ka komplexét, és legalább egyféle gyógyszerészeti töltőanyagot tartalmaz..
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19981627A CZ288406B6 (en) | 1998-05-27 | 1998-05-27 | Platinum complex of oxidation number II, process for preparing such complex, the complex functioning as medicament and pharmaceutical composition in which the complex is comprised |
| PCT/CZ1999/000014 WO1999061450A1 (en) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinum complex, its preparation and therapeutic application |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0201762A2 HUP0201762A2 (en) | 2002-09-28 |
| HUP0201762A3 HUP0201762A3 (en) | 2004-03-01 |
| HU228940B1 true HU228940B1 (en) | 2013-07-29 |
Family
ID=5463561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0201762A HU228940B1 (en) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinum complex, its preparation and therapeutic application |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6350737B1 (hu) |
| EP (1) | EP1082329B1 (hu) |
| JP (1) | JP3647748B2 (hu) |
| CN (1) | CN1124278C (hu) |
| AU (1) | AU741381B2 (hu) |
| BG (1) | BG64598B1 (hu) |
| BR (1) | BR9910668A (hu) |
| CA (1) | CA2331464C (hu) |
| CZ (1) | CZ288406B6 (hu) |
| DE (1) | DE69905714T2 (hu) |
| ES (1) | ES2194457T3 (hu) |
| HR (1) | HRP20000792B1 (hu) |
| HU (1) | HU228940B1 (hu) |
| IL (1) | IL139528A (hu) |
| NO (1) | NO328940B1 (hu) |
| PL (1) | PL191131B1 (hu) |
| RS (1) | RS49739B (hu) |
| RU (1) | RU2203901C2 (hu) |
| SK (1) | SK284398B6 (hu) |
| UA (1) | UA56314C2 (hu) |
| WO (1) | WO1999061450A1 (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005102312A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-11-03 | Mayne Pharma Limited | Concentrated oxaliplatin solutions |
| EP2298291A3 (en) | 2004-06-18 | 2011-08-03 | Agennix USA Inc. | Kinase inhibitors for treating cancers |
| AU2005275205A1 (en) * | 2004-07-14 | 2006-02-23 | Gpc Biotech Ag | Variable-dose packaging system |
| CZ296459B6 (cs) * | 2004-09-14 | 2006-03-15 | Pliva-Lachema A. S. | Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo |
| CZ300120B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-02-11 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro injekcní podání |
| WO2011029639A2 (en) | 2009-09-08 | 2011-03-17 | Medexis S.A. | Compounds and methods for treating neoplasia |
| HRP20211709T8 (hr) * | 2014-04-04 | 2022-03-04 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumorski lijek koji sadrži antitumorski kompleks platine, i pojačivač antitumorskog efekta |
| CN104922688A (zh) * | 2015-02-10 | 2015-09-23 | 昆明贵研药业有限公司 | 奥沙利铂的环糊精复合物及制备方法 |
| CN104984356A (zh) * | 2015-05-14 | 2015-10-21 | 昆明贵研药业有限公司 | 赛特铂的环糊精复合物及制备方法 |
| RU2613513C2 (ru) * | 2015-07-17 | 2017-03-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химической физики Российской академии наук (ИПХФ РАН) | Способ получения комплексов платины (IV) с аминонитроксильными радикалами |
| RU2726826C2 (ru) * | 2016-12-27 | 2020-07-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Плат-АН" (ООО "Плат-АН") | Композиция на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина и способ лечения опухолей |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA805101B (en) * | 1979-08-23 | 1981-08-26 | Johnson Matthey Co Ltd | Compositions containing platinium |
| ES2032430T3 (es) * | 1986-12-18 | 1993-02-16 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Trading Under The Name Of Shionogi & Co. Ltd. | Un procedimiento para la preparacion de nuevos complejos amina-platino ammina-aliciclicos que muestran potentes actividades antitumorales. |
| US5225207A (en) * | 1989-03-17 | 1993-07-06 | Laboratoire Roger Bellon | Complexes derived from platinum, their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them |
| GB9105037D0 (en) * | 1991-03-09 | 1991-04-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
-
1998
- 1998-05-27 CZ CZ19981627A patent/CZ288406B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-24 CN CN99806647A patent/CN1124278C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 JP JP2000550854A patent/JP3647748B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 RS YUP-720/00A patent/RS49739B/sr unknown
- 1999-05-24 UA UA2000116683A patent/UA56314C2/uk unknown
- 1999-05-24 US US09/700,513 patent/US6350737B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 DE DE69905714T patent/DE69905714T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 CA CA002331464A patent/CA2331464C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 RU RU2000128647/04A patent/RU2203901C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 EP EP99920540A patent/EP1082329B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 HU HU0201762A patent/HU228940B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 ES ES99920540T patent/ES2194457T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 BR BR9910668-0A patent/BR9910668A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-05-24 IL IL13952899A patent/IL139528A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 SK SK1774-2000A patent/SK284398B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 AU AU38092/99A patent/AU741381B2/en not_active Ceased
- 1999-05-24 WO PCT/CZ1999/000014 patent/WO1999061450A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-24 PL PL344345A patent/PL191131B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-17 HR HR20000792A patent/HRP20000792B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 BG BG104971A patent/BG64598B1/bg unknown
- 2000-11-23 NO NO20005919A patent/NO328940B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5194645A (en) | Trans-pt (iv) compounds | |
| EP3012255B1 (en) | Stable crystal form of tipiracil hydrochloride and crystallization method for the same | |
| PT679656E (pt) | Melhoramentos em complexos de platina | |
| HU224716B1 (en) | Platinum complex, its preparation and therapeutic application | |
| JP2023078171A (ja) | 白金耐性の克服における使用のためのテキサフィリン－白金（ｉｖ）コンジュゲート及び組成物 | |
| HU228940B1 (en) | Platinum complex, its preparation and therapeutic application | |
| Zhao et al. | Synthesis, characterization and biological activity of complexes of lanthanum (III) with 2-(1′-phenyl-2′-carboxyl-3′-aza-n-butyl)-1, 10-phenanthroline and 2-(1′-p-phenol-2′-carboxyl-3′-aza-n-butyl)-1, 10-phenanthroline | |
| Leitao et al. | Gallium and indium complexes with isoniazid-derived ligands: Interaction with biomolecules and biological activity against cancer cells and Mycobacterium tuberculosis | |
| CS226002B2 (en) | Method of stabilizing aqueous sterile platinum cis-diamine-dichloride solution | |
| Drweesh et al. | Low-dimensional compounds containing bioactive ligands. Part XVII: Synthesis, structural, spectral and biological properties of hybrid organic-inorganic complexes based on [PdCl4] 2− with derivatives of 8-hydroxyquinolinium | |
| JPH024797A (ja) | 白金配位化合物 | |
| CN106518933A (zh) | 二茂铁衍生物及其制备方法和用途 | |
| US20160096855A1 (en) | Method of Treating Colorectal Cancer | |
| Cesar et al. | Synthesis, characterization, cytotoxic activity, and cellular accumulation of dinuclear platinum complexes derived from N, N′-di-(2-aminoethyl)-1, 3-diamino-2-propanol, aryl substituted N-benzyl-1, 4-butanediamines, and N-benzyl-1, 6-hexanediamines | |
| US6221905B1 (en) | Salts of anionic complexes of RU(III), as antimetastatic and antineoplastic agents | |
| CN110590778B (zh) | 3，10二对甲氧基苯基6，12二氮杂四高立方烷类化合物及合成方法和药物组合物 | |
| JP6099052B2 (ja) | アミノ糖連結抗がん性貴金属錯体 | |
| EP4174079B1 (en) | Cisplatin derivative with uv / vis light-controlled cytotoxicity , method of producing thereof and its use in anti-cancer therapy | |
| CN104230997B (zh) | 一种铂（ⅱ）配合物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
| CN101863927B (zh) | 抗肿瘤药物钯配合物 | |
| JP2011512387A (ja) | 銅有機複合体、抗腫瘍薬として及び健全な組織を電離放射線から保護するためのその使用 | |
| EP0613481B1 (en) | Triamino platinum complexes and a method for the synthesis thereof | |
| PL240524B1 (pl) | Nanokoniugat diglicynowej pochodnej [60]fullerenu z gemcytabiną, sposób jego otrzymywania oraz jego zastosowanie. | |
| JP2005501123A (ja) | プロドラッグとしての標的ビス白金ポリアミド：白金の選択的放出 | |
| MXPA00011624A (es) | Complejo de platino, su preparacion y su aplicacion terapeutica |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |