CZ288406B6 - Platinum complex of oxidation number II, process for preparing such complex, the complex functioning as medicament and pharmaceutical composition in which the complex is comprised - Google Patents
Platinum complex of oxidation number II, process for preparing such complex, the complex functioning as medicament and pharmaceutical composition in which the complex is comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288406B6 CZ288406B6 CZ19981627A CZ162798A CZ288406B6 CZ 288406 B6 CZ288406 B6 CZ 288406B6 CZ 19981627 A CZ19981627 A CZ 19981627A CZ 162798 A CZ162798 A CZ 162798A CZ 288406 B6 CZ288406 B6 CZ 288406B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- complex
- platinum complex
- platinum
- carbon atoms
- gamma
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 55
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 title claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 14
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- -1 3,5-dimethyladamantylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 abstract 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 abstract 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 10
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical class [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000006364 cellular survival Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006971 mastocytoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FEYSZYNQSA-N β-dextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)C(O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FEYSZYNQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Komplex platiny v oxidačním čísle Π, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nového komplexu platiny v oxidačním čísle II, který je použitelný v lékařské praxi pro terapii nádorových onemocnění, použití tohoto komplexu jako léčiva a farmaceutické kompozice, která tento komplex platiny obsahuje jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
Platinové komplexy jako cytostatika byly zavedeny do lékařské praxe kolem sedmdesátých let. Prvním léčivým přípravkem tohoto typu byla cis-platina (cis-diammin-dichlorplatnatý komplex). V průběhu dalšího vývoje byly syntetizovány a odzkoušeny jako cytostatika desítky komplexů platiny, z nichž nejvíce se vonkologii uplatnila carboplatina (cis-diammin-/l,lcyklobutankarboxylato/platnatý komplex). Rovněž byly popsány asymetrické komplexy platiny, ve kterých je jeden ammino-ligand nahrazen alkylaminovou skupinou (patent US 4 329 299).
V současné době jsou stále hledány další komplexy platiny, které by měly oproti již známým komplexům platiny vyšší protinádorovou účinnost a nižší vedlejší účinky.
Nyní se v rámci vynálezu podařilo najít nové komplexy platiny, které mají vyšší protinádorovou účinnost než dosud známé komplexy platiny a nižší nežádoucí vedlejší účinky než uvedené známé komplexy. Tyto nové komplexy tvoří podstatu vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je komplex platiny v oxidačním číslem II obecného vzorce I
ve kterém
X znamená atom halogenu a
A znamená zbytek primárního tricyklického aminu obsahujícího 10 až 14 uhlíkových atomů, kteiý je případně na tricyklickém zbytku jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a inkluzní komplex uvedeného komplexu platiny s beta- nebo gama-cyklodextrinem případně substituovaným hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.
Výhodným komplexem podle vynálezu je dále komplex obecného vzorce I, ve kterém A znamená 3,5-dimethyladamantylaminovou skupinu a X mají výše uvedené významy.
-1 CZ 288406 B6
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy komplexu platiny obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že roztok alkalické soli ammin-trihalogenplatnatanu v polárním organickém rozpouštědle nebo ve vodě se uvede v reakci s tricyklickým aminem obsahujícím 10 až 14 uhlíkových atomů, který je případně na tricyklickém zbytku jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, při teplotě 0 až 100 °C.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy inkluzního komplexu platiny obecného vzorce I s beta- nebo gama-cyklodextrinem případně substituovaným hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, jehož podstata spočívá v tom, že se smísí roztok komplexu platiny obecného vzorce I v organickém rozpouštědle a vodný roztok beta- nebo gama-cyklodextrinu případně substituovaného hydroxyalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 uhlíkových atomů, načež se ze získaného roztoku odpaří rozpouštědla.
Předmětem vynálezu je dále komplex platiny obecného vzorce I nebo jeho inkluzní komplex s beta- nebo gama-cyklodextrinem jako léčivo.
Předmětem vynálezu je konečně farmaceutická kompozice pro terapii nádorových onemocnění, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jeden komplex platiny obecného vzorce I nebo jeho inkluzní komplex s beta- nebo gama-dextrinem ve funkci účinné složky a alespoň jednu pomocnou farmaceutickou látku.
Komplex platiny obecného vzorce I může být navíc použit jako výchozí látka při syntéze analogicky substituovaných komplexů platiny v oxidačním čísle IV, které jsou vhodné pro perorální podání.
Komplexy platiny podle vynálezu jsou novými chemickými sloučeninami, neboť tyto sloučeniny nebyly dosud nikde v rámci dosavadního stavu techniky specificky popsány ani charakterizovány jejich vlastnostmi a ani zde nebyl popsán způsob jejich přípravy. Použití těchto sloučenin jako účinných látek v rámci terapie protinádorových onemocnění je rovněž nové a vykazuje vynálezeckou činnost, neboť z dosavadního svatu techniky nebylo možné zřejmým způsobem odvodit, že použití primárního tricyklickoaminového ligandu v komplexech dvojmocné platiny povede k výraznému zvýšení protinádorové účinnosti sloučenin podle vynálezu.
V následující části popisu bude vynález blíže popsán pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně určen definicí patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava cis-(l-adamantylamin)-ammin-dichlorplatnatého komplexu (kódové označení: LA-9)
Roztok 19,55 g (54,6 mmol) ammin-trichlorplatnatanu draselného v 84 ml vody se zfíltruje, načež se k filtrátu přidá 84 ml vody a 45,4 g (273,4 mmol) jodidu draselného. Potom se pod dusíkovou atmosférou přidá 8,27 g (54,6 mmol) 1-adamantylaminu. Získaná směs se míchá bez přístupu světla a vzduchu a při okolní teplotě po dobu 22 hodin, načež se vyloučená sraženina odfiltruje pod dusíkovou atmosférou a promyje vodou. Veškerá použitá voda byla předem zbavena rozpuštěných plynů. Po vysušení sraženiny ve vakuové sušárně se získá mezi produkt obsahující 3,09 % chloru a 33,03 % jodu. Tento mezi produkt se suspenduje ve 170 ml vody, načež se k suspenzi přidá 17,75 g (104,5 mmol) dusičnanu stříbrného (90 % teoretického množství, vztaženo na halogenidy přítomné v produktu). Po 70 hodinovém míchání za nepřístupu světla
-2CZ 288406 B6 a vzduchu při okolní teplotě se nerozpuštěný podíl odfiltruje a promyje malým množstvím vody. K získanému filtrátu se pozvolna přidá 19 ml (205 mmol HC1) koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá za nepřístupu vzduchu a světla při okolní teplotě po dobu 20 hodin. Pevný surový produkt se odfiltruje a promyje postupně 0,1 M kyselinou chlorovodíkovou, ethanolem a etherem. Po vysušení ve vakuové sušárně se získá 16,46 g surového produktu (výtěžek 68 %, vztaženo na výchozí ammin-trichlorplatnatan draselný). 16,36 g (37,7 mmol) tohoto surového produktu se rozpustí ve 200 ml dimethylformamidu, získaný roztok se zfiltruje, načež se k filtrátu za chlazení přidá 600 ml 0,1 M kyseliny chlorovodíkové. Vyloučený pevný podíl se odfiltruje, postupně promyje 0,1 M kyselinou chlorovodíkovou, ethanolem a etherem a vysuší ve vakuové sušárně. Získá se 14,70 g požadovaného produktu (výtěžek 89,8 %, vztaženo na výchozí surový produkt). Identita produktu byla potvrzena IR- a 'H-NMR-spektrální analýzou. Krystalová a molekulová struktura získaného komplexu platiny byla řešena na připraveném krystalu rentgenovou strukturní analýzou, přičemž došlo k potvrzení výsledků spektrálních metod. Čistota získaného produktu byla stanovena vysoce účinnou kapalinou chromatografií.
Elementární analýza produktu pro CioH2oCl2N2Pt:
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl(%) | |
| nalezeno | 27,75 | 4,55 | 6,37 | 16,25 |
| vypočteno | 27,66 | 4,64 | 6,45 | 16,33. |
Příklad 2
Příprava cis-(l-amino-3,5-dimethyladamantan)-ammin-dichlorplatnatého komplexu (kódové označení: LA-13)
K čerstvě přefiltrovanému roztoku 13,95 g (39 mmol) ammin-trichlorplatnatanu draselného ve 30 ml dimethylformamidu se za míchání, při okolní teplotě a pod dusíkovou atmosférou přidá 8,06 ml (42 mmol) l-amino-3,5-dimethyladamantanu. Získaná směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě 50 °C za nepřístupu vzduchu a světla. Po ochlazení na okolní teplotu se získaná sraženina pod ochrannou dusíkovou atmosférou odfiltruje a promyje n-hexanem. Po vysušení filtračního koláče prosáváním vzduchu se surový produkt rozpustí ve 120 ml dimethylformamidu a k filtrátu se přidá 360 ml 0,1 M kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje 0,1 M kyselinou chlorovodíkovou a etherem. Po vysušení ve vakuové sušárně se získá 6,25 g požadovaného produktu (34,6 % teoretického výtěžku, vztaženo na výchozí amintrichlorplatnatan draselný). Identita získaného produktu byla potvrzena IR-speciální analýzou, zatímco čistota tohoto produktu byla stanovena pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografie.
Elementární analýza produktu pro Ci2H24Cl2N2Pt:
| C(%) | H(%) | N(%) | Cl(%) | |
| nalezeno | 31,59 | 5,37 | 5,98 | 15,53 |
| vypočteno | 31,18 | 5,23 | 6,06 | 15,34. |
Příklad 3
Příprava inkluzního komplexu sloučeniny LA-9 s hydroxypropyl-beta-cyklodextrinem (tato sloučenina bude dále označována jako inkluzní léková forma LA-9)
Sloučenina LA-9 se rozpustí v dimethylformamidu k získání roztoku majícího koncentraci 25 g/1. K získanému roztoku se přidá hydroxypropyl-beta-cyklodextrin v množství nezbytném
-3CZ 288406 B6 k dosažení molámího poměru LA-9/cyklodextrin rovného 1:3. K roztoku sloučeniny LA-9 a cyklodextrinu se potom přidá pufrovaná vodná fáze 10 mM Hepes, pH 7,3 a to za stálého míchání a při okolní teplotě. Objemový poměr dimethylformamid/vodná fáze je roven 1:10. Nerozpuštěný cyklodextrin se lychle rozpouští po prvním přídavku vodné fáze. Dimethylformamid a voda se potom z roztoku inkluzního komplexu odstraní lyofilizací.
Cytostatická účinnost sloučenin podle vynálezu byla testována in vitro na nádorových liniích. Pro hodnocení účinnosti jednotlivých sloučenin byl používán test MTT, založený na tetrazoliové soli respirujícími mitochondriemi živých buněk. Vzniklý nerozpustný formazan je solubilizován a stanoven spektrofotometricky na mikroplotnovém readeru. Tato metoda se standardně používá při hodnocení cytostatického účinku farmakologicky účinných látek (Tim Mosmann, Rapid colorimetrie assay for cellular growth and survival, Application to proliferation and cytotoxicity assays, Joumal of Immunological Methods 65 (1983/55-63). Inhibiční konstanta (IC50 určuje koncentraci látky způsobující 50% supresi růstu buněčné kultury. Tato konstanta byla určována z grafu závislosti redukce MTT (mitochondriální aktivita buněk) na koncentraci testované sloučeniny. K jejímu určení z naměřených hodnot byl použit program GraphPad Prism. K proložení jednotlivých experimentálních bodů křivek byla použita Bolzmanova sigmoida. Vybrané buněčné linie jsou standardními liniemi používanými pro testování cytostatického účinku farmakologicky účinných látek.
Příklad 4
Protinádorová účinnost na myších nádorových liniích
V rámci tohoto příkladu byly testovány linie P815 (mastocytom) a L 1210 (lymfocytámí leukemická linie). Účinek LA-9 byl porovnán s účinkem přípravku Carboplatin při testu MTT. Pro linii P815 byla naměřena hodnota IC50 1,1 μΜ, zatímco pro linii L 1210 byla naměřena hodnota IC50 1,5 μΜ. Přípravek Carboplatin (IC50 105 μΜ) jak volný, tak s cyklodextrinem byl přibližně o dva řády méně účinný než sloučenina LA-9.
Příklad 5
Protinádorová účinnost na lidských nádorových liniích
Srovnávací pokusy byly provedeny na lymfoblastické leukemické linii CEMt. Test MTT byl použit pro vyhodnocení cytotoxického účinku. Inhibiční konstanta IC50 byla určena pro přípravky LA-9 (IC50 0,36 μΜ), Cisplatin (ICS0 1,9 μΜ), Carboplatin (IC50 30,4 μΜ) a Oxaliplatin (IC50 4,8 μΜ). Grafické zobrazení průběhu inhibičních křivek je znázorněno na obr. 1. Křivky uvedených látek jsou vyznačeny následovně: LA-9 = trojúhelník s vrcholem vzhůru, Carboplatin = trojúhelník s vrcholem dolů, Cisplatin = čtverec a Oxaliplatin = kroužek. Vitalita buněk byla stanovena pomocí standardního spektrofotometrického testu MTT, založeného na redukci 3(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromidu vitálními buňkami za tvorby formazanu.
Oční melanom VUP (Masarykův onkologický ústav, Brno) vykazoval o jeden řád vyšší citlivost vůči sloučenině LA-9 (IC50 9 μΜ) ve srovnání s přípravkem Carboplatin (IC50 95 μΜ).
-4CZ 288406 B6
Příklad 6
Orientační protinádorová účinnost in vivo
Byla srovnávána protinádorová účinnost látky LA-9 a cis-DDP u zvířat se solidním adenokarcinomem mléčné žlázy MC2111 při jednorázovém nitrožilním podání 5. den po inokulaci nádorových buněk. Tato cesta podání, která je typická pro platnaté komplexy, byla podmíněna a umožněna přípravou rozpustné aplikační formy. Byly použity myší samice DBA/1 o hmotnosti 22,9-25,8 g. Nádory byly u pokusných zvířat vyvolány s.c. inokulaci 0,2 ml homogenátu z nádoru, zředěného izotonickým roztokem glukózy pro inj. 1:1. Testované látky byly aplikovány ve formě izotonického vodného roztoku připraveného bezprostředně před aplikací rozpuštěním lyofilizovaného přípravku vodou pro inj. a dále ředěním izotonickým roztokem chloridu sodného pro inj. ad hoc dle potřeby, v objemu 0,1-0,4 ml na 20 g hmotnosti zvířete, tak, jak ukazuje následující tabulka.
Tabulka: Protinádorová účinnosti
| Látka | Dávka účinné látky (mg/kg) | ηϋ) | Medián doby hynutí (dny) | Přežití (% kontroly) | LTS (j) |
| Kontrola | 0 | 8 | 26,0 | 100 | 0 |
| Platidiam | 4 | 8 | >76,5 | >294 | 4 |
| 2 | 8 | 39,5 | 152 | 2 | |
| 1 | 8 | 28,5 | 110 | 2 | |
| Inkluzní léková | 24 | 8 | 29,0 | 112 | 3 |
| forma LA-9 | 12 | 8 | >106,5 | >410 | 4 |
| 6 | 8 | >92,5 | >356 | 4 |
n - počet zvířat ve skupině
LTS - počet zvířat, která přežila 125 dnů a byla utracena při ukončení pokusu (Long Term Survivors)
Platidiam- hromadně vyráběný léčivý přípravek fy LACHEMA obsahující účinnou látku diammindichloroplatnatý komplex (cis-DDP)
Látka LA-9 zvýšila v dávce 12 mg/kg i.v. medián doby hynutí na 410 % ve srovnání s kontrolou, přičemž se rozložení dob hynutí lišila statisticky významně, na hladině významnosti a = 0,05, při hodnocení neparametrickým testem podle Hájka (Fabian V.: Základní statistické metody. NČSAV, Praha 1963). Polovina zvířat přežila v trvalé kompletní remisi a byla utracena při skončení pokusu bez makroskopicky zjistitelného nádoru. Příznivé ovlivnění přežití, a to výraznější, i když statisticky nevýznamné, ve srovnání s přípravkem Platidiam, je možno považovat za dostatečný doklad protinádorového účinku a nízké toxicity testované látky.
O nízké toxicitě LA-9 svědčí i hodnocení koeficientu přírůstku tělesné hmotnosti, protože její podávání je spojeno s hmotnostními úbytky nižšími než 10 %. Optimální dávka LA-9 je u zvířat použitých v testování 13-16 mg/kg. Hodnotu maximální tolerované dávky (MTD) lze odhadnout na 25 mg/kg.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Komplex platiny v oxidačním čísle II obecného vzorce I ve kterémX znamená atom halogenu aA znamená zbytek primárního tricyklického aminu obsahujícího 10 až 14 uhlíkových atomů, který je případně na tricyklickém zbytku jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, a inkluzní komplex uvedeného komplexu platiny s beta- nebo gama-cyklodextrinem případně substituovaným hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů.
- 2. Komplex platiny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém A znamená adamantylaminovou skupinu a X mají významy uvedené v nároku 1.
- 3. Komplex platiny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém A znamená 3,5-dimethyladamantylaminovou skupinu a X mají významy uvedené v nároku 1.
- 4. Způsob přípravy komplexu platiny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačený tím, že se roztok alkalické soli ammin-trihalogenplatnatanu v polárním organickém rozpouštědle nebo ve vodě uvede v reakci s tricyklickým aminem obsahujícím 10 až 14 uhlíkových atomů, který je případně na tricyklickém zbytku jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, při teplotě 0 až 100 °C.
- 5. Způsob přípravy inkluzního komplexu platiny obecného vzorce I s beta- nebo gama-cyklodextrinem případně substituovaným hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů podle nároku 1, vyznačený tím, že se smísí roztok komplexu platiny obecného vzorce I v organickém rozpouštědle a vodný roztok beta- nebo gama-cyklodextrinu případně substituovaného hydroxyalkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 uhlíkových atomů, načež se ze získaného roztoku odpaří rozpouštědla.
- 6. Komplex platiny obecného vzorce I nebo jeho inkluzní komplex s beta- nebo gamacyklodextrinem podle nároku 1 jako léčivo.
- 7. Farmaceutická kompozice pro terapii nádorových onemocnění, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jeden komplex platiny obecného vzorce I nebo jeho inkluzní komplex s betanebo gama-dextrinem podle nároku 1 ve funkci účinné složky a alespoň jednu pomocnou farmaceutickou látku.
Priority Applications (21)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19981627A CZ288406B6 (en) | 1998-05-27 | 1998-05-27 | Platinum complex of oxidation number II, process for preparing such complex, the complex functioning as medicament and pharmaceutical composition in which the complex is comprised |
| YUP-720/00A RS49739B (sr) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Kompleks platine, njegovo dobijanje i terapeutska primena |
| PCT/CZ1999/000014 WO1999061450A1 (en) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinum complex, its preparation and therapeutic application |
| CN99806647A CN1124278C (zh) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | 铂配合物、其制备和治疗应用 |
| SK1774-2000A SK284398B6 (sk) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Komplex platiny s oxidačným číslom II, spôsob prípravy tohto komplexu, tento komplex ako liečivo a farmaceutická kompozícia obsahujúca tento komplex |
| ES99920540T ES2194457T3 (es) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Complejo de platino, su preparacion y aplicacion terapeutica. |
| IL13952899A IL139528A (en) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinum bracelets, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| HU0201762A HU228940B1 (en) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinum complex, its preparation and therapeutic application |
| CA002331464A CA2331464C (en) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinum complex, its preparation and therapeutic application |
| US09/700,513 US6350737B1 (en) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinum complex, its preparation and therapeutic application |
| BR9910668-0A BR9910668A (pt) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Complexo de platina, complexo de inclusão de um complexo de platina, processos para a preparação dos mesmos e composição terapêutica |
| RU2000128647/04A RU2203901C2 (ru) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Комплексные соединения платины, способы их получения, фармацевтическая композиция |
| AU38092/99A AU741381B2 (en) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinum complex, its preparation and therapeutic application |
| JP2000550854A JP3647748B2 (ja) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | 白金錯体、その製造および治療適用 |
| PL344345A PL191131B1 (pl) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Kompleks platyny, kompleks inkluzyjny kompleksu platyny, sposób jego wytwarzania i preparat farmaceutyczny zawierający te kompleksy |
| UA2000116683A UA56314C2 (uk) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Платиновий комплекс, спосіб його одержання, комплекс включення платинового комплексу, спосіб його одержання та фармацевтична композиція |
| EP99920540A EP1082329B1 (en) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinum complex, its preparation and therapeutic application |
| DE69905714T DE69905714T2 (de) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinkomplex, dessen herstellung und dessen therapeutische anwendung |
| HR20000792A HRP20000792B1 (en) | 1998-05-27 | 2000-11-17 | Platinum complex, its preparation and therapeutic application |
| BG104971A BG64598B1 (bg) | 1998-05-27 | 2000-11-21 | Платинов комплекс, метод за получаването му и терапевтичното му приложение |
| NO20005919A NO328940B1 (no) | 1998-05-27 | 2000-11-23 | Platinakompleks, inklusjonskompleks derav, fremstilling av disse samt farmasoytisk sammensetning |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19981627A CZ288406B6 (en) | 1998-05-27 | 1998-05-27 | Platinum complex of oxidation number II, process for preparing such complex, the complex functioning as medicament and pharmaceutical composition in which the complex is comprised |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ162798A3 CZ162798A3 (cs) | 1999-12-15 |
| CZ288406B6 true CZ288406B6 (en) | 2001-06-13 |
Family
ID=5463561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981627A CZ288406B6 (en) | 1998-05-27 | 1998-05-27 | Platinum complex of oxidation number II, process for preparing such complex, the complex functioning as medicament and pharmaceutical composition in which the complex is comprised |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6350737B1 (cs) |
| EP (1) | EP1082329B1 (cs) |
| JP (1) | JP3647748B2 (cs) |
| CN (1) | CN1124278C (cs) |
| AU (1) | AU741381B2 (cs) |
| BG (1) | BG64598B1 (cs) |
| BR (1) | BR9910668A (cs) |
| CA (1) | CA2331464C (cs) |
| CZ (1) | CZ288406B6 (cs) |
| DE (1) | DE69905714T2 (cs) |
| ES (1) | ES2194457T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20000792B1 (cs) |
| HU (1) | HU228940B1 (cs) |
| IL (1) | IL139528A (cs) |
| NO (1) | NO328940B1 (cs) |
| PL (1) | PL191131B1 (cs) |
| RS (1) | RS49739B (cs) |
| RU (1) | RU2203901C2 (cs) |
| SK (1) | SK284398B6 (cs) |
| UA (1) | UA56314C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999061450A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005102312A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-11-03 | Mayne Pharma Limited | Concentrated oxaliplatin solutions |
| CA2584493A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-05 | Gpc Biotech, Inc. | Kinase inhibitors for treating cancers |
| JP2008506463A (ja) * | 2004-07-14 | 2008-03-06 | ゲーペーツェー ビオテック アーゲー | 可変投与量パッケージシステム |
| CZ2004964A3 (cs) * | 2004-09-14 | 2006-03-15 | Pliva-Lachema A. S. | Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo |
| CZ300120B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-02-11 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro injekcní podání |
| US20120238488A1 (en) | 2009-09-08 | 2012-09-20 | Konstantinos Alevizopoulos | Compounds and methods for treating neoplasia |
| PL3127544T3 (pl) * | 2014-04-04 | 2022-01-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Lek przeciwnowotworowy zawierający przeciwnowotworowy kompleks platyny i wzmacniacz działania przeciwnowotworowego |
| CN104922688A (zh) * | 2015-02-10 | 2015-09-23 | 昆明贵研药业有限公司 | 奥沙利铂的环糊精复合物及制备方法 |
| CN104984356A (zh) * | 2015-05-14 | 2015-10-21 | 昆明贵研药业有限公司 | 赛特铂的环糊精复合物及制备方法 |
| RU2613513C2 (ru) * | 2015-07-17 | 2017-03-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химической физики Российской академии наук (ИПХФ РАН) | Способ получения комплексов платины (IV) с аминонитроксильными радикалами |
| RU2726826C2 (ru) * | 2016-12-27 | 2020-07-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Плат-АН" (ООО "Плат-АН") | Композиция на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина и способ лечения опухолей |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2060615B (en) * | 1979-08-23 | 1983-06-22 | Johnson Matthey Co Ltd | Platinum-amine complexes |
| US4902797A (en) * | 1986-12-18 | 1990-02-20 | Shionogi & Co., Ltd. | Ammine-alicyclic amine-platinum complexes and antitumor agents |
| US5225207A (en) * | 1989-03-17 | 1993-07-06 | Laboratoire Roger Bellon | Complexes derived from platinum, their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them |
| GB9105037D0 (en) * | 1991-03-09 | 1991-04-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
-
1998
- 1998-05-27 CZ CZ19981627A patent/CZ288406B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-24 UA UA2000116683A patent/UA56314C2/uk unknown
- 1999-05-24 US US09/700,513 patent/US6350737B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 CN CN99806647A patent/CN1124278C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 HU HU0201762A patent/HU228940B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 IL IL13952899A patent/IL139528A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 JP JP2000550854A patent/JP3647748B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 BR BR9910668-0A patent/BR9910668A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-05-24 DE DE69905714T patent/DE69905714T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 PL PL344345A patent/PL191131B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 WO PCT/CZ1999/000014 patent/WO1999061450A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-24 CA CA002331464A patent/CA2331464C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 RU RU2000128647/04A patent/RU2203901C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 RS YUP-720/00A patent/RS49739B/sr unknown
- 1999-05-24 ES ES99920540T patent/ES2194457T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 SK SK1774-2000A patent/SK284398B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 AU AU38092/99A patent/AU741381B2/en not_active Ceased
- 1999-05-24 EP EP99920540A patent/EP1082329B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-17 HR HR20000792A patent/HRP20000792B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 BG BG104971A patent/BG64598B1/bg unknown
- 2000-11-23 NO NO20005919A patent/NO328940B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU692521B2 (en) | Improvements in platinum complexes | |
| CS239911B2 (en) | Processing of complexed diamino platinum | |
| NZ241768A (en) | Platinum (iv) compounds having two amine, or ammonia and one amine, ligands trans to each other | |
| HU224716B1 (en) | Platinum complex, its preparation and therapeutic application | |
| CZ288406B6 (en) | Platinum complex of oxidation number II, process for preparing such complex, the complex functioning as medicament and pharmaceutical composition in which the complex is comprised | |
| KR100314720B1 (ko) | 포스파젠 삼합체에 도입된 백금 착물, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 하는 항암제 | |
| EP0041792B1 (en) | Platinum compounds having antitumor or antimicrobial activity, and pharmaceutical preparations containing them | |
| JPH02108693A (ja) | 白金（４）ジアミン錯体 | |
| HU193339B (en) | Process for producing amino-anthracene-dion-platinum-complexes | |
| JP2005511497A (ja) | 光反応性化合物および組成物 | |
| CN104230997A (zh) | 一种铂(ⅱ)配合物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
| MXPA00011624A (es) | Complejo de platino, su preparacion y su aplicacion terapeutica | |
| JPH0247998B2 (ja) | Hatsukinsakutai | |
| Sampedro et al. | Synthesis and activity studies in vitro and in vivo of a new series of malonato-platinum (II) complexes containing sulfide and phosphine ligands | |
| KR970008655B1 (ko) | 새로운 항암성 백금(ⅱ) 착체와 그의 제조방법 | |
| EP0232784A2 (en) | (Gem-heterocyclodimethanamine-N,N')platinum complexes | |
| GB2303627A (en) | Anti-tumour platinum complex | |
| JPS61172894A (ja) | ［α，ω‐ビス（ジフエニルホスフイノ）炭化水素］ビス［（チオ糖）金］およびビス［（セレノ糖）金］誘導体 | |
| JPS6230792A (ja) | 新規白金錯体 | |
| JPS6176496A (ja) | 新規白金錯体化合物 | |
| JPS63307890A (ja) | 新規白金（２）錯体および悪性腫瘍治療剤 | |
| JPS62129289A (ja) | 光学活性白金錯体およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140527 |