KR20070034076A - 비대칭 치환 비아릴디포스핀의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

할로겐-금속 교환 및 후속하는 반응의 순서에 의해 2,2',6,6'-테트라브로모비페닐로부터, 하기 화학식 I 의 비대칭 치환 비아릴디포스핀 리간드의 제조 방법이 제공된다 :
[화학식 I]
Figure 112007007780036-PCT00042
[식 중, R1 은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6-알킬 또는 C3-10-시클로알킬이고,
R2 및 R3 은 아릴, C5 -10-시클로알킬 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 아릴 부분은 할로겐 원자, 니트로, 아미노, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 및 디-C1 -6-알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, R2 및 R3 내의 각각의 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 디- C1-6-알킬아미노 및 C5 -10-시클로알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨].

Description

비대칭 치환 비아릴디포스핀의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF ASYMMETRICALLY SUBSTITUTED BIARYLDIPHOSPHINES}
약학적으로 활성인 화합물의 효과를 향상시키고 "잘못된" 이성질체의 원치않는 부작용을 제한하기 위해서는 거울상이성질체적으로 순수한 화합물의 제조가 중요하다. 본 발명은 비대칭 치환 비아릴디포스핀 리간드 및 그의 전이 금속 착체를 사용하는 불포화 프로키랄 화합물의 수소화를 위한 상기 착체의 제조 방법에 관한 것이다.
비대칭 촉매적 수소화는 광범위한 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 제조하기 위한 가장 효율적이고 편리한 방법 중 하나이다. 약학적 활성 화합물 및 그의 화합물의 분자 키랄성을 정확히 조절하는 방법을 제공하는 것은 합성 화학에서 점점 더 중요한 역할을 하고 있다. 일반적으로 몇몇 디포스핀 리간드류가 그들의 상표명, 예를 들어, BINAP, CHIRAPHOS, DIOP, DUPHOS, SEGPHOS 및 TUNAPHOS 로 알려져 있다.
BINAP, SEGPHOS 및 TUNAPHOS 류의 비아릴디포스핀 리간드의 제조 방법은 각각 EP-A-025　663, EP-A-850945 및 WO-A-01/21625 에 개시되어 있다. 더욱이, WO-A-03/029259 는 SEGPHOS 의 불소 유도체의 합성 및 그의 용도를 개시한다.
[Pai, C.-C. 등, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2789 - 2792] 에, 에틸 4-클로로-3-옥소부티레이트의 비대칭 수소화를 위한 메틸렌디옥소 및 에틸렌디옥소 치환 비아릴디포스핀 리간드의 용도가 기술되어 있다. 비아릴디포스핀의 제조 및 비아릴디포스핀 리간드로부터 유도된 촉매를 사용하는 비대칭 수소화 반응에 대한 추가의 예가 EP-A-0 926 152, EP-A-0　945　457 및 EP-A-0　955　303 에 개시되어 있다. 대칭적으로 치환된 리간드의 예만 개시되어 있지만, 보통 대칭 및 비대칭 치환 비아릴디포스핀 모두를 주장한다. 소수의 특정적인 것을 예외로 하고, 비대칭 치환 비아릴디포스핀 및 그로부터 유도된 촉매에 대한 어떠한 일반적으로 적용가능한 합성 경로도 개시되어 있지 않다.
비아릴 디포스핀 리간드는 3 가지 상이한 부분인 경질 비아릴 코어, 비아릴 회전을 저지하기 위한 치환체 및 보통 전이 금속 착체를 형성하는 부피가 큰 치환체가 있는 2 개의 포스핀기로 이루어진다. 공지된 리간드 시스템의 예는 동일한 포스핀기 및 코어의 대칭 치환 패턴을 갖는다. 드문 예로서, WO-A-02/40492 는 리간드 (S)-6-메톡시-5',6'-벤조-2,2'-비스(디페닐포스피노)-비페닐을 함유하는 촉매를 사용하는 에틸 4-클로로-3-옥소부티레이트의 비대칭 수소화를 개시한다. (S)-알콜이 83% 의 거울상이성질체성 초과량 (ee) 으로 수득된다.
EP-A-0　647648 및 WO-A-02/40492 는 비대칭 치환 비아릴 코어를 갖는 디포스핀을 주장하지만, 개시되어 있는 합성 원리는 각종 상이한 비대칭 치환 비아릴디포스핀 리간드의 제조에 적합하지 않다.
본 발명의 비대칭 비아릴디포스핀의 합성에 있어서, 큰 장애를 도식 1 에서 나타내는 바와 같이 극복해야만 한다. 중간체로서 생성된 임의의 2'-디페닐포스피노-2-리티오비페닐은, 6-위치에 단일 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 단일 메톡시 또는 디메틸아미노기가 결합되는 경우에는, 제 2 클로로디오르가닐포스핀 성분과의 축합에 의해서는 비대칭 치환 비아릴디포스핀을 산출하지 못한다 (Miyamoto, T. K. 등, J. Organomet . Chem . 1989, 373, 8 - 12 ; Desponds, O., Schlosser, M., J. Organomet . Chem . 1996, 507, 257). 상기 화합물은 인 원자에서 친핵성 치환되고 고리화되어 1H-벤조[b]포스프인돌 (9-포스파플루오렌) 가 수득된다. 본 리간드에 대한 공지된 실패한 접근법을 하기 도식 1 에 나타낸다.
여기서 그리고 이후에, "거울상이성질체적으로 순수한 화합물" 이라는 용어는 거울상이성질체성 초과량 (ee) 이 90% 이상인 광학 활성 화합물을 포함한다.
여기서 그리고 이후에, "C1 -n-알킬" 이라는 용어는 탄소 원자가 1 내지 n 개인 선형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. C1 -6-알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실을 나타낸다.
여기서 그리고 이후에, "C1 -n-알콕시" 라는 용어는 탄소 원자가 1 내지 n 개인 선형 또는 분지형 알콕시기를 나타낸다. C1 -6-알콕시는 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 나타낸다.
[도식 1]
비대칭 치환 디포스핀 리간드에 대한 실패한 접근법
Figure 112007007780036-PCT00001
여기서 그리고 이후에, "C3 -n-시클로알킬" 이라는 용어는 탄소 원자가 3 내지 n 개인 시클로지방족 기를 나타낸다. C5 -10-시클로알킬은 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸 또는 노르보닐과 같은 모노- 및 폴리시클릭 고리 시스템을 나타낸다.
여기서 그리고 이후에, "C3 -n-시클로알콕시" 라는 용어는 탄소 원자가 3 내지 n 개인 시클로알콕시기를 나타낸다. C5 -10-시클로알킬은 예를 들어 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시 또는 시클로데실옥시를 나타낸다.
여기서 그리고 이후에, "디-C1 -6-알킬아미노" 라는 용어는 독립적으로 탄소 원자가 1 내지 6 개인 두 개의 알킬 부분을 포함하는 디알킬아미노기를 나타낸다. 디-C1 -6-알킬아미노는 예를 들어, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노, N-에틸-N-헥실아미노 또는 N,N-디헥실아미노를 나타낸다.
여기서 그리고 이후에 "아릴" 이라는 용어는, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로 및/또는 아미노기로 추가로 치환되고/되거나 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 또는 디-C1 -6-알킬아미노기로 임의로 치환되는 방향족 기, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸을 나타낸다.
여기서 그리고 이후에, "C1 -3-알콜" 이라는 용어는 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올을 나타낸다.
여기서 그리고 이후에, "C1 -3-알칸산" 이라는 용어는 포름산, 아세트산 및 프로판산을 나타낸다.
효소, 즉 천연 촉매의 높은 입체조절 및 유효 작용을 고려하여, 특히 약학적으로 관심 있는 화합물의 제조에 있어서, 인공 촉매의 선택성 및 효능을 향상시키는데 많은 노력을 쏟는다.
본 발명이 해결해야 하는 기술적인 문제는 일련의 비아릴디포스핀의 맞춤 합성법을 제공하는 것이었다. 해결해야 하는 추가의 문제는 상기 방법이 약제 산업에 적합한 양의 리간드를 제공하도록 강건한 방식으로 확립시키는 것이었다. 더욱이, 일반적인 발상은 입수가 용이한 화합물로부터 시작해야 하고, 반응 순서에만 좌우되어, 각종 리간드를 합성하는 반응 단계를 거의 함유하지 않아야 한다.
상기 문제는 청구항 제 1 항의 방법에 따라 해결될 수 있었다.
하기 화학식 I 의 비대칭 치환 비아릴디포스핀 리간드의 제조 방법이 제공되는데 :
[화학식 I]
Figure 112007007780036-PCT00002
[식 중, R1 은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6-알킬 또는 C3 -10-시클로알킬이고,
R2 및 R3 은 아릴, C5 -10-시클로알킬 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 아릴 부분은 할로겐 원자, 니트로, 아미노, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 및 디-C1 -6-알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, R2 및 R3 내의 각각의 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 디-C1 -6-알킬아미노 및 C5 -10-시클로알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨],
이 방법은, 하기 화학식 III 의 2,2',6,6'-테트라브로모비페닐의 하나의 브롬 원자를 할로겐-금속 교환 및 후속하는 금속-히드록시 교환 및 이어서 알킬화시켜 OR1 로 교환하고, 하기 화학식 IV 의 화합물을 수득하는 제 1 반응 순서, 및
[화학식 III]
Figure 112007007780036-PCT00003
[화학식 IV]
Figure 112007007780036-PCT00004
(여기서, R1 은 상기 정의된 바와 같음)
상기 화학식 IV 의 화합물의 각각의 아릴 부분의 하나의 브롬 원자를 할로겐-금속 교환 및 후속하는 금속-요오드 교환에 의해 요오드로 교환하여, 하기 화학식 V 의 화합물을 수득하는 제 2 반응 순서, 및
[화학식 V]
Figure 112007007780036-PCT00005
각각의 반응 순서가 하나 이상의 할로겐-금속 교환 및 후속하는 개별의 치환체를 사용한 금속-치환 교환을 포함하고, 그로 인해 개별의 할로겐 원자를 수소, 디아릴포스피노, 디-C1 -6-알킬포스피노 및 디-C5 -10-시클로알킬포스피노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 교환하는 추가의 반응 순서를 포함하는 방법이다.
본 발명에서 언급된 브롬-금속 교환은 -40℃ 미만의 온도 ("저온 브롬-금속 교환") 에서 또는 0℃ 이상의 온도 ("고온 브롬-금속 교환") 에서 필요량의 개별 유기금속성 화합물을 이용하여 수행될 수 있다.
중심 탄소-탄소 결합 주위에 영구적으로 꼬여 있는 비아릴 골격을 포함하는 키랄 비아릴디포스핀 리간드는 두 가지 회전장애 이성질체를 갖는다. 전이 금속 착체를 이용한 비대칭 수소화는 바람직하게는 회전장애 이성질체 중 하나와 임의로는 추가의 키랄 보조제를 이용하여 수행된다. 따라서, 하기 화학식 I 의 리간드에 대한 임의의 언급은 예를 들어, 그의 양성 (+) 또는 음성 (-) 광 회전을 나타냄으로써 달리 명시되지 않는다면, 그의 회전장애 이성질체인 I"-S 및 I'-R 을 함축적으로 포함하는 것으로 이해되어야 할 것이다 :
[화학식 I]
Figure 112007007780036-PCT00006
[식 중, R1, R2 및 R3 은 상기 정의된 바와 같음],
[화학식 I"-S 및 화학식 I'-R]
Figure 112007007780036-PCT00007
.
상기 도식 1 에서 언급한 원치않는 고리 닫힘을 놀랍게도 본 발명에 의해서 피할 수 있다. 화학식 I 의 화합물의 본 제조 방법의 반응 순서를 도식 2 에 나타낸다.
[도식 2]
2,2',6,6'-테트라브로모비페닐 (Ⅲ) 으로부터의 리간드 I 의 제조
Figure 112007007780036-PCT00008
거기 기재된 바와 같은 R1, R2 및 R3,
[a-1] = 1　당량 저온 할로겐-금속 교환 ;
[a-2] = 2　당량 저온 할로겐-금속 교환 ;
[a-3] = 1　내지 2 당량 고온 할로겐-금속 교환 ;
[b] = 보란 산화 ;
[c] = 알킬화 ;
[d] = 2 당량 금속-요오드 교환 ;
[e] = 수소 켄칭 (quenching) ;
[f-1] = 1　당량 금속-알킬- 또는 시클로알킬포스핀 교환 ;
[f-2] = 1　당량 금속-아릴포스핀 교환;
[f-3] = 2　당량 금속-알킬- 또는 시클로알킬포스핀 교환;
[f-4] = 2　당량 금속-아릴포스핀 교환.
도식 2 의 합성 과정은 2,2',6,6'-테트라브로모-1,1'-비페닐 (III) (여기서, III 의 1 개의 브롬 원자는 알콕시 또는 시클로알콕시기에 의해 대체됨) 으로 시작한다. 화합물 Ⅲ 은 [Rajca A. 등, J. Am . Chem . Soc . 1996, 118, 7272 - 7279] 에 따라 1,3-디브로모-2-요오도벤젠 (II) 의 축합에 의해 수득될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 화학식 Ⅲ 의 화합물의 제 1 할로겐-금속 교환은 극성 용매 내에서 -40℃ 미만의 온도에서 1 당량의 n-부틸리튬으로 수행 ("1 당량 저온 할로겐-금속 교환") 되어, 금속염 중간체를 수득한다. 후속하는 금속-히드록시 교환은 상기 금속염 중간체를 보란 또는 유기보레이트와 반응시킨 후, 알칼리 및/또는 알칼리토 수산화물의 존재 하에 과산화 화합물과 반응시켜서 수행되고, 알킬화는 염기의 존재 하에 알킬화제로 수행된다.
바람직하게는, 보란 또는 유기보레이트는 플루오로메톡시보란 에틸 에테르 부가물, 트리이소프로필보레이트 또는 트리메틸보레이트이다. 특히 바람직하게는, 보란 또는 보레이트는 에테르성 용액 중에서 사용된다.
또다른 바람직한 구현예에서, 과산화 화합물은 과산화수소, 과아세트산, m-클로로퍼벤조산 및 tert-부틸 히드로퍼록시드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱 또다른 바람직한 구현예에서, 과산화 화합물과의 반응에서 알칼리 및/또는 알칼리토 수산화물은 LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH)2 및 Mg(OH)2 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 알킬화 반응의 염기는 LiOH, NaOH, KOH, Ca(OH)2 및 Mg(OH)2 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 알칼리 및/또는 알칼리토 수산화물이다.
또다른 바람직한 구현예에서, 알킬화제는 C1 -6-알킬 할라이드, C5 -10-시클로알킬 할라이드 또는 디메틸 술페이트이다. 바람직하게는, C1 -6-알킬 할라이드는 C1-6-알킬 브로마이드 또는 C1 -6-알킬 요오다이드이다. 특히 바람직하게는, 알킬화제는 요오도메탄 또는 디메틸 술페이트이다.
특히 바람직한 구현예에서, 제 2 반응 순서의 금속-요오드 교환은 교환되는 금속 1 당량 당 원소 요오드 1 몰 이상으로 수행된다.
바람직하게는, 제 2 반응 순서의 할로겐-금속 교환은 극성 용매 중에서 -40℃ 미만의 온도에서 n-부틸리튬의 1 당량으로 수행된다. 하기 금속-요오드 교환은 교환되는 금속 1 당량 당 원소 요오드 1 몰 이상으로 수행된다. 특히 바람직하게는, 제 2 반응 순서는 테트라히드로푸란 중에서 -70℃ 미만의 온도에서 수행된다.
바람직한 과정에서, 추가의 반응 순서는 상기 화학식 V 의 화합물로 시작하여, 2 개의 할로겐 원자를 함유하는 아릴 부분의 1 개의 요오드 원자의 저온 할로겐-금속 교환 및 후속하는 금속-포스핀 교환으로 하기 화학식 VI 의 화합물을 수득하고 :
[화학식 VI]
Figure 112007007780036-PCT00009
[식 중, R1 은 상기 정의된 바와 같고,
R3 은 아릴, C5 -10-시클로알킬 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 아릴 부분은 할로겐 원자, 니트로, 아미노, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 및 디-C1 -6-알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, R3 내의 각각의 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 디-C1 -6-알킬아미노 및 C5 -10-시클로알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨],
화학식 VI 의 화합물의 남은 요오드 원자는 저온 할로겐-금속 교환 및 후속하는 금속-포스핀 교환에서 대체되어, 하기 화학식 VII 의 화합물을 수득하고 :
[화학식 VII]
Figure 112007007780036-PCT00010
[식 중, R1 및 R3 은 상기 정의된 바와 같고,
R2 및 R3 은 아릴, C5 -10-시클로알킬 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 아릴 부분은 할로겐 원자, 니트로, 아미노, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 및 디-C1 -6-알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, R2 및 R3 내의 각각의 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 디-C1 -6-알킬아미노 및 C5 -10-시클로알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨],
화학식 VII 의 화합물의 남은 브롬 원자는 고온 할로겐-금속 교환 및 양성자 공여자와의 후속하는 반응에 의해 수소로 대체되어, 하기 화학식 I 의 리간드를 수득하는 것을 포함하여 수행된다 :
[화학식 I]
Figure 112007007780036-PCT00011
[식 중, R1, R2 및 R3 은 상기 화합물 VII 에서 정의된 바와 같음].
바람직한 구현예에서, R2 및 R3 은 동일하다. 이 경우, 할로겐-금속 및 금속-포스핀 교환 순서는 각각 개별의 제제의 2 당량을 사용하여 수행될 수 있다. 이는 화학식 VI 의 화합물의 단리를 피하고, 화학식 V 내지 화학식 VII 로부터의 손쉬운 방법으로 도식 2 에서 묘사된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 각각의 저온 할로겐-금속 교환은 -40℃ 미만, 바람직하게는 -60℃ 내지 -90℃ 범위 내의 온도에서 n-부틸리튬, tert-부틸리튬, 이소프로필마그네슘 클로라이드 또는 리튬 트리부틸마그네세이트과 같은 유기금속 화합물로 수행된다.
바람직한 구현예에서, 각각의 저온 할로겐-금속 교환은 바람직하게는 테트라히드로푸란을 함유하는 극성 용매 중에서 수행된다.
도식 2 에서 묘사된 바와 같이, 화학식 VII 의 화합물로부터 마지막 남은 브롬 원자를 제거하는 것은, 할로겐-금속 교환을 위한 상이한 반응 조건을 필요로 한다. 이러한 반응 순서에서, 바람직한 구현예에서, 할로겐-금속 교환은 0℃ 이상, 바람직하게는 0℃ 내지 +40℃ 범위의 온도에서 n-부틸리튬, 이소프로필마그네슘 클로라이드 또는 리튬 트리부틸마그네세이트와 같은 유기금속 화합물로 수행된다. 유기금속 화합물의 양 (1 내지 2 당량) 은 비아릴 부분에 결합된 치환체에 의존한다. 대부분의 경우, 유기금속 화합물 1 당량은 할로겐 원자를 금속으로 대체하기에 충분하다.
바람직한 구현예에서, 고온 할로겐-금속 교환은 톨루엔 및/또는 테트라히드로푸란을 함유하는 용액 내에서 수행된다.
바람직한 구현예에서, 금속-포스핀 교환은 하기 화학식 VIII 의 할로포스핀을 사용하여 수행된다 :
[화학식 VIII]
Figure 112007007780036-PCT00012
[식 중, X 는 염소, 브롬 또는 요오드이고, 두 치환체 R 은 동일하며 R2 또는 R3 (여기서, R2 및 R3 은 상기 정의된 바와 같음) 임].
의도된 치환체에 따라, 상기 화학식 VIII 의 할로포스핀은 할로디아릴포스핀, 할로디-(C5 -10-시클로알킬)-포스핀 및 할로디-(C1 -6-알킬)포스핀으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
할로디아릴포스핀의 각각의 아릴 부분은 할로겐 원자, 니트로, 아미노, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 및 디-C1 -6-알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 화학식 VIII 의 할로포스핀의 임의로 각각의 C1-6-알킬, C1 -6-알콕시, 디-C1 -6-알킬아미노 및 C5 -10-시클로알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다. 바람직한 구현예에서, 화학식 VIII 의 할로포스핀은 할로디아릴포스핀 및 할로디-(C5 -10-시클로알킬)-포스핀으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 더욱 바람직하게는 클로로디시클로헥실포스핀, 브로모디시클로헥실포스핀, 클로로디페닐포스핀 또는 브로모디페닐포스핀이다.
바람직한 구현예에서, 수소 공여자는 C1 -3-알콜, 물, 비-산화성 무기 양성자 산, 및 C1 -3-알칸산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 비-산화성 무기 양성자 산은 HCl 이다.
바람직하게는, 수소 공여자와의 반응 (수소 켄칭 (quenching)) 은 -60℃ 내지 -90℃ 범위의 온도에서 수행된다.
하기 화학식 I 의 화합물이 제공된다 :
[화학식 I]
Figure 112007007780036-PCT00013
[식 중, R1 은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6-알킬 또는 C3 -10-시클로알킬이고,
R2 및 R3 은 아릴, C5 -10-시클로알킬 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 아릴 부분은 할로겐 원자, 니트로, 아미노, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 및 디-C1 -6-알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, R2 및 R3 내의 각각의 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 디-C1-6-알킬아미노 및 C5 -10-시클로알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨].
더욱이, 하기 화학식 V 의 화합물이 제공된다 :
[화학식 V]
Figure 112007007780036-PCT00014
[식 중, R1 은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6-알킬 또는 C3-10-시클로알킬임].
하기 화학식 VI 의 화합물이 제공된다 :
[화학식 VI]
Figure 112007007780036-PCT00015
[식 중, R1 은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6-알킬 또는 C3-10-시클로알킬이고,
R3 은 아릴, C5 -10-시클로알킬 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 아릴 부분은 할로겐 원자, 니트로, 아미노, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 및 디-C1 -6-알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, R3 내의 각각의 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 디-C1 -6-알킬아미노 및 C5 -10-시클로알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨].
더욱이, 하기 화학식 VII 의 화합물이 제공된다 :
[화학식 VII]
Figure 112007007780036-PCT00016
[식 중, R1 은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6-알킬 또는 C3-10-시클로알킬이고,
R2 및 R3 은 아릴, C5 -10-시클로알킬 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 아릴 부분은 할로겐 원자, 니트로, 아미노, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 및 디-C1 -6-알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, R2 및 R3 내의 각각의 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 디-C1-6-알킬아미노 및 C5 -10-시클로알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨].
전이 금속, 바람직하게는 루테늄, 로듐 또는 이리듐의 촉매 활성 착체의 제조를 위한 하기 화학식 I 의 화합물의 용도가 제공된다 :
[화학식 I]
Figure 112007007780036-PCT00017
[식 중, R1 은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6-알킬 또는 C3-10-시클로알킬이고,
R2 및 R3 은 아릴, C5 -10-시클로알킬 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 아릴 부분은 할로겐 원자, 니트로, 아미노, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 및 디-C1 -6-알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, R2 및 R3 내의 각각의 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 디-C1-6-알킬아미노 및 C5 -10-시클로-알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨]. 전이 금속의 상기 촉매 활성 착체는 하나 이상의 불포화 프로키랄 시스템을 함유하는 화합물의 수소화, 바람직하게는 비대칭 수소화를 위해 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 비대칭 수소화에 의해 수득되는 생성물은 거울상이성질체적으로 순수한 화합물이다.
촉매 및 촉매 용액의 제조를 위해 일반적으로 사용가능한 방법에 대한 몇 가지 예가 [Ashworth, T. V. 등, S.　 Afr .　J.　 Chem . 1987, 40, 183 - 188], WO　00/29370 및 [Mashima, K. J. Org . Chem . 1994, 59, 3064 - 3076] 에 개시되어 있다.
바람직한 구현예에서, 상기 언급된 수소화 동안의 수소압은 1　내지 60　bar 의 범위, 특히 바람직하게는 2 내지 35 bar 의 범위이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 수소화는 0　내지 150℃ 범위의 온도에서 수행된다.
바람직한 구현예에서, 하나 이상의 불포화 프로키랄 시스템을 함유하는 화합물은 프로키랄 카르보닐기, 프로키랄 알켄기 또는 프로키랄 이민기를 함유하는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특히 바람직한 구현예에서, 하나 이상의 불포화 프로키랄 카르보닐, 알켄 또는 이민기를 함유하는 화합물은 α- 및 β-케토에스테르, α- 및 β-케토아민, α- 및 β-케토알콜, 아크릴산 유도체, 방향족 케톤의 아실화 엔아민 또는 N-치환된 이민 및 알데하이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 수소화 반응은 C1 -4-알콜, 물, 디메틸 술폭시드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 아세토니트릴 (MeCN), 에테르 또는 그의 혼합물과 같은 극성 용매 중의 촉매 용액으로 수행된다. 바람직하게는, 극성 용매는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알콜 또는 그의 혼합물을 함유한다. 특히 바람직하게는, 상기 용액은 추가의 첨가제를 함유할 수 있다.
본 발명은 하기 비-제한적 실시예에 의해 예시된다.
실시예 1 : 1,3- 디브로모 -2- 요오도벤젠 ( II )
디이소프로필아민 (0.14　L, 0.10　kg, 1.0　mol) 및 1,3-디브로모벤젠 (0.12　L, 0.24　kg, 1.0　mol) 을 -75℃ 에서 테트라히드로푸란 (2.0　ℓ) 및 헥산 (0.64　ℓ) 중의 n-부틸리튬 (1.0　mol) 의 용액에 연속해서 첨가하였다. -75℃ 에서 2 시간 후에 테트라히드로푸란 (0.5　ℓ) 중의 요오드 (0.26　kg, 1.0　mol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (1.0　ℓ) 중에 용해시켰다. 나트륨 티오술페이트 (2 × 0.1　ℓ) 의 10% 수용액으로 세척한 후, 증발시켜 건조시키기 전에, 유기층을 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 에탄올 (1.0　ℓ) 로부터 결정화시킬 때, 무색의 작은 판 (platelet) 을 수득하였다 :
m.p. 99℃ 내지 100℃ ; 0.33　kg (91%) ;
1H-NMR (CHCl3, 400　MHz) : δ　= 7.55 (d, J　= 8.1 Hz, 2 H), 7.07 (t, J = 8.1 Hz, 2 H) ; C6H3Br2I (361.80) : 계산치 (%) C 19.92, H 0.84 ; 측정치 C 19.97, H 0.80.
실시예 2 : 2,2',6,6'- 테트라브로모 -1,1'-비페닐 ( III )
-75℃ 에서 헥산 (5.6 ㎖) 중의 부틸리튬 (14 mmol) 을 디에틸 에테르 (0.18　ℓ) 중의 1,3-디브로모-2-요오도벤젠 (4.3 g, 12 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 -75℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 구리(II)클로라이드 (9.7　g, 72　mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 12 시간에 걸쳐 25℃ 를 유지하도록 놔두었다. 냉수를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (2 × 0.10　ℓ) 로 추출하였다. 증발시키기 전에, 조합된 유기층을 나트륨 술페이트로 건조시켰다. -20℃ 로 냉각시킨 헥산으로 잔류물을 처리할 때, 2,2',6,6'-테트라브로모-1,1'-비페닐이 침전되었다. 생성물은 추가의 반응을 하기에 충분히 순수하였다 ;
m.p. 214℃　-　215℃ ; 9.0　g (33%) ;
Figure 112007007780036-PCT00018
실시예 3 : 2,6,6'- 트리브로모 -2'- 메톡시 -1,1'-비페닐 ( IVa ; R 1 　=　 Me )
헥산 (63 ㎖) 중의 n-부틸리튬 (0.10 mol) 을 -75℃ 에서 테트라히드로푸란 (0.50　ℓ) 중의 2,2',6,6'-테트라브로모-1,1'-비페닐 (47 g, 0.10 mol) 의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 플루오로디메톡시보란 디에틸 에테르 부가물 (19　㎖, 16　g, 0.10　mol), 수산화나트륨 (36　㎖) 의 3.0　M 수용액 및 30% 수성 과산화수소 (10　㎖, 3.6 g, 0.10　mol) 로 연속해서 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃ 에서 2.0　M 염산 (0.10　ℓ) 으로 중화시키고, 디에틸 에테르 (3 × 0.10　ℓ) 로 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 술피트 (0.10　ℓ) 의 10% 수용액으로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 증발시켰다. 요오도메탄 (7.5 ㎖, 17 g, 0.12 mol) 및 수산화칼륨 분말 (6.7　g, 0.12 mol) 을 연속해서 첨가하기 전에, 유성 잔류물을 디메틸 술폭시드 (0.20　　ℓ) 중에 용해시켰다. 1 시간 후에, 물 (0.50　ℓ) 을 첨가하고, 생성물을 디에틸 에테르 (3 × 0.10　ℓ) 로 추출하였다. 유기층을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 증발시켰다. 결정화 형태 에탄올 (0.10　ℓ) 로 무색 입방체로서 생성물 35　g (82%) 을 수득하였다 ;
m.p. 184℃ 내지 185℃ ;
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ = 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.3 (m, 2 H), 7.11 (t, J = 8.1　Hz, 1 H), 6.96 (dd, J　= 7.2, 2.2 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H) ;
C13H9Br3 (420.92) : 계산치 (%) C 37.09, H 2.16 ; 측정치 C 37.10, H　2.03.
실시예 4 : 2- 브로모 -2',6- 디요오도 -6'- 메톡시 -1,1'-비페닐 ( Va ; R 1 　=　 Me )
헥산 (19 ㎖) 중의 n-부틸리튬 (30 mmol) 을 -75℃ 에서 테트라히드로푸란 (75　㎖) 중의 2,6,6'-트리브로모-2'-메톡시-1,1'-비페닐 (6.3　g, 15 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 45 분 후에, 테트라히드로푸란 (20　㎖) 중의 요오드 (7.7 g, 30　mmol) 의 용액을 첨가하였다. 25℃ 에서, 나트륨 티오술페이트의 10% 수용액을 첨가하고 (100　㎖), 이어서 에틸 아세테이트 (3 × 50 ㎖) 로 추출하였다. 증발시켜 건조시키기 전에, 유기층을 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 결정화 형태 9 : 1 혼합물 (v/v) 헥산/에틸 아세테이트 (30　㎖) 를 무색 침상 결정체를 수득하였다 ; 6.0　g (78%).
Figure 112007007780036-PCT00019
Figure 112007007780036-PCT00020
실시예 5 : 2- 브로모 -6-( 디시클로헥실포스피노 )-2'- 요오도 -6'- 메톡시 -1,1'-비페닐 (VIa ; R 1 　=　 Me 및 R 3 　= 시클로헥실 )
-75℃ 에서, 헥산 (6.3　㎖) 중의 n-부틸리튬 (10　mmol) 을 디에틸 에테르 (50　㎖) 중의 2-브로모-2',6-디요오도-6'-메톡시-1,1'-비페닐 (5.2 g, 10 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 클로로디시클로헥실포스핀 (2.2　㎖, 2.3　g, 10 mmol) 으로 처리하였다. 혼합물을 25　℃ 가 되게 놔두고, 암모늄 클로라이드 (20　㎖) 의 포화 수용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 20 ㎖) 로 추출하고, 조합된 유기층을 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매의 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 ; 9 : 1 ; v : v) 에 의해 정제하여, 목적하는 화합물을 황색 오일로서 4.2　g (72%) 수득하였다.
Figure 112007007780036-PCT00021
실시예 6 : 2- 브로모 -6-( 디시클로헥실포스피노 )-2'- 요오도 -6'- 메톡시 -1,1'-비페닐 (VIa ; R 1 　=　 Me 및 R 3 　= 시클로헥실 )
테트라히드로푸란 (13　㎖) 중의 부틸마그네슘 클로라이드 (5.0 mmol) 의 용액에 0℃ 에서 헥산 (6.3 ㎖) 중의 n-부틸리튬 (10　mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (20　㎖) 중의 2-브로모-2',6-디요오도-6'-메톡시-1,1'-비페닐 (5.2 g, 10 mmol) 의 용액을 -75℃ 에서 첨가하였다. -75℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 클로로디시클로헥실포스핀 (3.3　㎖, 3.5　g, 15　mmol) 을 첨가하였다. 25℃ 에서 2　시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (20　㎖) 으로 처리하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 20　㎖) 로 추출하고, 조합된 유기층을 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매를 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 ; 9 : 1 ; v : v) 에 의해 정제하여, 목적하는 화합물을 황색 오일로서 3.6 g (61%) 수득하였다.
Figure 112007007780036-PCT00022
실시예 7 : 2- 브로모 -6-( 디시클로헥실포스피노 )-2'-( 디페닐포스피노 )-6'- 메톡시 -1,1'-비페닐 ( VIIa ; R 1 　=　 Me , R 2 　= 페닐 및 R 3 = 시클로헥실 )
-75℃ 에서, 헥산 (6.3　㎖) 중의 n-부틸리튬 (10 mmol) 을 디에틸 에테르 (20 ㎖) 중의 2-브로모-6-(디시클로헥실포스피노)-2'-요오도-6'-메톡시-1,1'-비페 닐 (5.9　g, 10　mmol) 의 용액에 첨가하였다. 15 분 후, 클로로디페닐포스핀 (1.8 ㎖, 2.2　g, 25　mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃ 가 되게 놔두었다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (20　㎖) 을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (3 × 20　㎖) 로 추출하고, 증발시키기 전에 조합된 유기층을 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출제로서 시클로헥산) 에 의해 정제하여, 목적하는 화합물을 황색 오일로서 4.1　g (63%) 수득하였다.
Figure 112007007780036-PCT00023
실시예 8 : 2'-( 디시클로헥실포스피노 )-2-( 디페닐포스피노 )-6- 메톡시 -1,1'-비페닐 (Id; R 1 　=　 Me , R 2 　= 페닐 및 R 3 = 시클로헥실 )
0℃ 에서, 헥산 (2.9 ㎖) 중의 n-부틸리튬 (4.6 mmol) 을 톨루엔 (6.0　㎖) 중의 2-브로모-6-(디시클로헥실포스피노)-2'-(디페닐포스피노)-6'-메톡시-1,1'-비페닐 (2.5　g, 3.9　mmol) 의 용액에 첨가하였다. 0℃ 에서 1 시간 후에, 메탄올 (1 ㎖) 을 첨가하고, 이어서 물 (10 ㎖) 을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄 (2 × 20　㎖) 으로 추출하고, 증발시키기 전에 조합된 유기층을 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 ; 9 : 1 ; v : v) 에 의해 정제하여, 목적하는 화합물을 0.94 g (43%) 수득하였다. 에틸 아세테이트 (10　㎖) 로부터 결정화시켜 무색의 프리즘을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ = 7.50 (d, J =　7.8 Hz, 1 H), 7.2 (m, 12 H), 6.98 (t, J = 7.5　Hz, 1 H), 8.83 (d, J = 8.2 Hz, 1　H), 6.66 (ddd, J = 7.7, 3.2, 0.9 Hz, 1 H), 6.57 (ddd, J = 7.5, 3.7, 1.2 Hz, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 1.6 (m, 12 H), 1.1　(m, 10 H) ;
31P-NMR (CDCl3, 162　MHz) : δ = -8.7 (d, J = 13.1 Hz), -13.4 (d, J = 13.2 Hz) ;
C37H42OP2 (564.27) : 계산치 (%) C 78.70, H 7.50 ; 측정치 C　78.42, H 7.65.
실시예 9 : 6- 브로모 -2,6'- 비스 ( 디페닐포스피노 )-2'- 메톡시 -1,1'-비페닐 (VIIb ; R 1 　=　 Me 및 R 2 　= R 3 = 페닐 )
-75℃ 에서, 헥산 (57 ㎖) 중의 n-부틸리튬 (0.10 mol) 을 테트라히드로푸란 (0.25 ℓ) 중의 화합물　Va (26 g, 50 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중의 클로로디페닐포스핀 (18 ㎖, 22　g, 100　mmol) 의 2.0 M 용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 25℃ 로 되게 놔두고, 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (0.20 ℓ) 으로 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 0.10　ℓ) 로 추출하고, 조합된 유기층을 나트륨 술페이트로 건조시켰다. 용매의 증발 및 에틸 아세테이트 (0.10　ℓ) 로부터의 결정화를 하여 무색 침상 결정체를 수득하였다 ;
m.p. 224 내지 226　℃ (분해) ;
1H-NMR (CDCl3, 400　MHz) : δ = 7.56 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1 H), 7.38 (dt, J = 7.0, 1.6 Hz, 2 H), 7.3 (m, 12　H), 7.1　(m, 6 H), 6.99 (ddd, J = 7.7, 2.9, 1.3 Hz, 1 H), 6.8 (m, 3 H), 6.63 (d, J = 8.6　Hz, 1 H), 3.01 (s, 3 H) ;
31P-NMR (CDCl3, 162 MHz) : δ = -10.1 (d, J = 24.6 Hz), -13.9 (d, J =　24.9　Hz);
C37H29BrOP2 (631.49) : 계산치 (%) C 70.37, H 4.63 ; 측정치 C　69.13, H　4.60.
실시예 10 내지 12 :
리간드 Ib, Ia 및 Ic 는 도식 2 에 따라 제조하였다.
실시예 10 : 2,2'- 비스 ( 디시클로헥실포스피노 )-6- 메톡시 -1,1'-비페닐 ( Ib ; R 1 　=　Me, R 2 　= R 3 = 시클로헥실 )
무색 입방체 ; m.p. 220℃ 내지 221℃ (분해) ;
Figure 112007007780036-PCT00024
31P-NMR (CDCl3, 162　MHz) : δ = -9.9 (d, J =　12.1　Hz), -11.5 (d, J = 12.2 Hz) ;
C37H54OP2 (576.79) : 계산치 (%) C 77.05, H　9.44 ; 측정치 C　77.17, H　9.14.
실시예 11 : 2',6- 비스 ( 디페닐포스피노 )-2- 메톡시 -1,1'-비페닐 ( Ia ; R 1 　=　 Me 및 R 2 　=　R 3 　= 페닐 )
무색 프리즘 ; m.p. 227℃ 내지 228℃ (분해) ;
Figure 112007007780036-PCT00025
31P-NMR (CDCl3, 162 MHz) : δ = -13.1 (d, J = 17.8 Hz), -13.6 (d, J = 17.8 Hz) ;
C37H30OP2 (552.59) : 계산치 (%) C　80.42, H 5.47 ; 측정치 C　80.53, H 5.52.
실시예 12 : 6- 디시클로헥실포스파닐 -2'- 디페닐포스파닐 -2- 메톡시 -1,1'-비페닐 (Ic ; R 1 　=　 Me , R 2 　= 시클로헥실 및 R 3 　= 페닐 )
m.p. 170 내지 171℃ ;
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ = 7.3 (m, 16 H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3　H) ;
31P-NMR (CDCl3, 162 MHz) : δ = -11.3 (d, J = 10.7 Hz), -14.0 (d, J　= 10.8 Hz) ;
C37H42OP2 (564.69) : 계산치 (%) C 78.70, H 7.50 ; 측정치 C 78.59, H　7.43.
실시예 13 : (-)- 및 (+)-6- 디시클로헥실포스파닐 -2'- 디페닐포스피노 -2- 메톡시 -1,1'-비페닐 ( Ic ; R 1 = Me , R 2 = 시클로헥실 및 R 3 = 페닐 )
라세믹 디포스핀 Ic 를 키랄 안정상을 사용하여 제조 크로마토그래피에 의해 그의 거울상이성질체로 분리하였다. 사용된 칼럼은 CHIRALCEL
Figure 112007007780036-PCT00026
OD 20　㎛ 이었고, 이동상은 n-헵탄/EtOH (2000 : 1 ; v : v) 이었다. 360　mg 라세믹 물질로부터 (+)-6-디시클로헥실포스파닐-2'-디페닐포스파닐-2-메톡시-1,1'-비페닐 142　mg 및 (-)-6-디시클로헥실포스파닐-2'-디페닐포스파닐-2-메톡시-1,1'-비페닐 123　mg 을 단리하였다. 두 화합물의 거울상이성질체성 순도는 100% (분석 CHIRALCEL
Figure 112007007780036-PCT00027
OD 10 ㎛ 칼럼 상에서 HPLC 에 의해 측정됨) 였고, (-)-이성질체의 광 회전은 αD 24 (CH2Cl2 에서 c = 0.5) = -1.4 이었다.
실시예 14 내지 16 :
키랄 리간드 (-)- 및 (+)-Ib, (-)- 및 (+)-Ia 및 (-)- 및 (+)-Id 는 실시예 13 에 따라서 상응하는 라세믹 디포스핀의 분리에 의해 제조되었다.
실시예 14 : (-)- 및 (+)-2',6- 비스디시클로헥실포스피노 -2- 메톡시 -1,1'-비페닐 (Ib ; R 1 = Me , R 2 = R 3 = 시클로헥실 )
거울상이성질체성 순도는 (-)-이성질체에 대해 99.2% 이고, (+)-이성질체에 대해 96.9% 였고 (분석 CHIRALCEL
Figure 112007007780036-PCT00028
OD 10 ㎛ 칼럼 상에서 HPLC 에 의해 측정됨), (+)-이성질체의 광 회전은 αD 24 (CH2Cl2 에서 c = 0.5) = 16.4 였다.
실시예 15 : (-)- 및 (+)-2',6- 비스 ( 디페닐포스피노 )-2- 메톡시 -1,1'-비페닐 ( Ia ; R 1 = Me , R 2 = R 3 = 페닐 )
(+)-이성질체의 광 회전은 αD 20 (CHCl3 에서 c = 0.5) = 6.0 이었다.
실시예 16 : (-)- 및 (+)-2'-( 디시클로헥실포스피노 )-2-( 디페닐포스피노 )-6- 메톡시 -1,1'-비페닐 ( Id ; R 1 　=　 Me , R 2 　= 페닐 및 R 3 = 시클로헥실 )
(-)-이성질체의 광 회전은 αD 20 (CH2Cl2 에서 c = 0.5) = -34.9 이었다.
실시예 17 : ( S )-에틸 3-히드록시부티레이트
150 ㎖ 오토클레이브 내 아르곤 분위기 하에, RuCl3 (5.3 mg, 0.026 mmol), (+)-리간드 Ia (14.3 mg, 0.026 mmol) 및 에틸 아세토아세테이트 (0.65 g, 5.0 mmol) 를 탈기된 에탄올 (30 ㎖) 중에 용해시켰다. 오토클레이브를 아르곤으로 플러싱한 후, 수소화를 4 bar 수소압, 50℃ 에서 6 시간 동안 수행하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 전환 (칼럼 : HP-101 25　m/0.2　mm) 및, 트리플루 오로아세트산으로 유도화시킨 후 거울상이성질체성 초과량 (칼럼 : Lipodex-E 25 m/0.25 mm) 에 대해 GC 에 의해 직접 분석하였다. 전환은 99.0% 의 ee 에서 99.7% 였다.
실시예 18 : ( R )-에틸 3- 히드록시부티레이트
15 ㎖ 오토클레이브에서 아르곤 분위기 하에, RuCl3 (1.5 mg, 0.007 mmol), (-)-리간드 Ib (4.3 mg, 0.007 mmol) 및 에틸 아세토아세테이트 (0.15 g, 1.1 mmol) 를 탈기된 에탄올 (7 ㎖) 중에 용해시켰다. 오토클레이브를 아르곤으로 플러싱한 후, 수소화를 4 bar 수소압에서 50℃ 에서 15 시간 동안 수행하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 전환 (칼럼 : HP-101 25 m/0.2　mm) 및, 트리플루오로아세트산 무수물을 사용한 유도화 후에, 거울상이성질체성 초과량 (칼럼 : Lipodex-E 25 m/0.25 mm) 에 대해 GC 에 의해 직접 분석하였다. 전환은 86.7% 의 ee 에서 98.3% 였다.
실시예 19 : ( R )-에틸 4- 클로로 -3- 히드록시부티레이트
150 ㎖ 오토클레이브 내 아르곤 분위기에서, 비스(1-이소프로필-4-메틸벤젠)디클로로-루테늄 (7.6 mg, 0.012 mmol), (+)-리간드 Ia (14.0　mg, 0.025 mmol) 및 에틸 4-클로로-3-옥소부티레이트 98.4% (0.83 g, 5.0 mmol) 를 탈기된 에탄올 (30　㎖) 중에 용해시켰다. 오토클레이브를 아르곤으로 플러싱한 후, 수소화를 4　bar 수소압, 80℃ 에서 4 시간 동안 수행하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 전환 (칼럼 : HP-101 25　m/0.2　mm) 및 ee (칼럼 : Lipodex-E 25 m/0.25 mm) 에 대해 GC 에 의해 직접 분석하였다. 전환은 88% 의 ee 에서 99.9% 였다.
실시예 20 : ( S )-에틸 4- 클로로 -3- 히드록시부티레이트
150 ㎖ 오토클레이브 내 아르곤 분위기 하에, 비스(1-이소프로필-4-메틸벤젠)디클로로-루테늄 (7.5 mg, 0.012 mmol), (+)-리간드 Ic (14.4 mg, 0.025 mmol) 및 에틸 4-클로로-3-옥소부티레이트 (0.83 g, 5.0　mmol) 를 탈기된 에탄올 (30 ㎖) 중에 용해시켰다. 오토클레이브를 아르곤으로 플러싱한 후, 수소화를 4 bar 수소압, 80℃ 에서 3 시간 동안 수행하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 전환 (칼럼 : HP-101 25 m/0.2 mm) 및 ee (칼럼 : Lipodex-E 25 m/0.25 mm) 에 대해 GC 에 의해 직접 분석하였다. 전환은 80% 의 ee 에서 100% 였다.
실시예 21 : N -아세틸-D-페닐알라닌
15 ㎖ 오토클레이브 내 아르곤 분위기에서, 비스(벤젠)디클로르-루테늄 (2.6 mg, 0.005　mmol), (+)-리간드 Ia (6.0 mg, 0.011 mmol) 및 N-아세틸아미노신남산 (0.53　g, 2.5　mmol) 을 탈기된 메탄올 (5 ㎖) 중에 용해시켰다. 오토클레이브를 아르곤으로 플러싱한 후, 수소화를 50 bar 수소압, 40℃ 에서 16 시간 동안 수행하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 증발시키고, 잔류물을 전환 (칼럼 : Bischoff Kromasil 100 C8) 및 거울상이성질체성 초과량 (칼럼 : Nucleodex b-PM) 에 대해 HPLC 에 의해 분석하였다. 전환은 43% 의 ee 에서 100% 였다.
실시예 22 : N -아세틸-L-페닐알라닌
15 ㎖ 오토클레이브 내 아르곤 분위기에서, 비스(벤젠)디클로르-루테늄 (2.6 mg, 0.005 mmol), (-)-리간드 Ib (3.2 mg, 0.006 mmol) 및 2-(N-아세틸아미노)-신 남산 (0.53　g, 2.5　mmol) 을 탈기된 메탄올 (5 ㎖) 중에 용해시켰다. 오토클레이브를 아르곤으로 플러싱한 후, 수소화를 50 bar 수소압, 40℃ 에서 15 시간 동안 수행하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 증발시키고, 잔류물을 전환 (칼럼 : Bischoff Kromasil 100 C8) 및 거울상이성질체성 초과량 (칼럼 : Nucleodex b-PM) 에 대해 HPLC 에 의해 분석하였다. 전환은 66% 의 ee 에서 34% 였다.
실시예 23 : ( S )-2- 아세틸아미노 -3- 페닐 -프로피온산 메틸 에스테르
15 ㎖ 오토클레이브 내 아르곤 분위기에서, 비스(1,5-시클로옥타디엔)-로듐(I) 테트라플루오로보레이트 (1.9 mg, 0.005　mmol), (+)-리간드 Ic (2.8 mg, 0.005 mmol) 및 메틸 2-(N-아세틸아미노)-신나메이트 (0.10　g, 0.5　mmol) 를 탈기된 메탄올 (6 ㎖) 중에 용해시켰다. 오토클레이브를 아르곤으로 플러싱한 후, 수소화를 2 bar 수소압, 25℃ 에서 15 시간 동안 수행하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 증발시키고, 잔류물을 전환 (칼럼 : Bischoff Kromasil 100 C8) 에 대해 HPLC 에 의해 그리고 거울상이성질체성 초과량 (칼럼: Lipodex-E 25 m/0.25 mm) 에 대해 GC 에 의해 직접 분석하였다. 전환은 93.8% 의 ee 에서 100% 였다.
실시예 24 : ( R )- N -벤질-1-페닐에틸아민
15 ㎖ 오토클레이브 내 아르곤 분위기에서, 비스(1,5-시클로옥타디엔)-디(이리듐(I)-디클로라이드) 98% (6.7 mg, 0.010 mmol), (+)-리간드 Ia (11.0 mg, 0.020 mmol), 벤질아민 (5.6 mg, 0.052 mmol) 및 N-벤질-N-(1-페닐에틸리덴)아민 (0.21 g, 1.0 mmol) 을 탈기된 메탄올 (5 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 오토클레이브를 아르곤으로 플러싱한 후, 수소화를 50　bar 수소압, 30℃ 에서 17 시간 동안 수행하였다. 반응 용액을 직접 전환 (칼럼 : HP-101 25 m/0.2 mm) 및 거울상이성질체성 초과량 (칼럼 : Macherey-Nagel, Nucleodex Beta-PM CC200/4) 에 대해 GC 에 의해 분석하였다. 전환은 29% 의 ee 에서 100% 였다.
실시예 25 : ( S )- N -벤질-1-페닐에틸아민
15 ㎖ 오토클레이브 내 아르곤 분위기에서, 비스(1,5-시클로옥타디엔)-디(이리듐(I)-디클로라이드) 98% (6.7 mg, 0.010 mmol), (+)-리간드 Ic (5.7 mg, 0.010 mmol), 벤질아민 (5.6 mg, 0.052 mmol) 및 N-벤질-N-(1-페닐에틸리덴)아민 (0.21 g, 1.0 mmol) 을 탈기된 메탄올 (5 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 오토클레이브를 아르곤으로 플러싱한 후, 수소화를 50　bar 수소압, 30℃ 에서 15 시간 동안 수행하였다. 반응 용액을 전환 (칼럼 : HP-101 25 m/0.2 mm) 및 거울상이성질체성 초과량 (칼럼 : Macherey-Nagel, Nucleodex Beta-PM CC200/4) 에 대해 GC 에 의해 직접 분석하였다. 전환은 10% 의 ee 에서 100% 였다.
실시예 26 : ( R )-디메틸 메틸숙시네이트
비스(1,5-시클로옥타디엔)-로듐(I) 테트라플루오로보레이트 (2.1 mg, 0.005 mmol) 및 리간드 (+)-Ic (3.1 mg, 0.005 mmol) 를 아르곤 분위기 하에 15　㎖ 오토클레이브에서 5　㎖ 탈기된 메탄올 중에 용해시켰다. 디메틸 이타코네이트 (97%, 0.15 g, 0.9 mmol) 를 주사기를 통해 첨가하였다. 오토클레이브를 아르곤으로 플러싱한 후, 수소화를 2 bar 수소압, 23℃ 에서 15 시간 동안 수행하였다. 반응 용액을 전환 (칼럼 : HP-101 25 m/0.2 mm) 및 거울상이성질체성 초과량 (칼럼 : Macherey-Nagel, Nucleodex Beta-PM CC200/4) 에 대해 GC 에 의해 직접 분석하였다. 전환은 30% 의 ee 에서 100% 였다.
실시예 28 : ( R )-디메틸 메틸숙시네이트
비스(1,5-시클로옥타디엔)-로듐(I) 테트라플루오로보레이트 (2.1 mg, 0.005 mmol) 및 (-)-리간드　Ib (3.2 mg, 0.006 mmol) 를 아르곤 분위기 하에 15　㎖ 오토클레이브에서 5 ㎖ 탈기된 메탄올 중에 용해시켰다. 디메틸 이타코네이트 (97%, 0.15 g, 0.9　mmol) 를 주사기를 통해 첨가하였다. 오토클레이브를 아르곤으로 플러싱한 후, 수소화를 2　bar 수소압, 23℃ 에서 15 시간 동안 수행하였다. 반응 용액을 전환 (칼럼 : HP-101 25 m/0.2 mm) 및 거울상이성질체성 초과량 (칼럼 : Macherey-Nagel, Nucleodex Beta-PM CC200/4) 에 대해 GC 에 의해 직접 분석하였다. 전환은 24% 의 ee 에서 60% 였다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I 의 비대칭 치환 비아릴디포스핀 리간드의 제조 방법으로서 :
    [화학식 I]
    Figure 112007007780036-PCT00029
    [식 중, R1 은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6-알킬 또는 C3-10-시클로알킬이고,
    R2 및 R3 은 아릴, C5 -10-시클로알킬 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 아릴 부분은 할로겐 원자, 니트로, 아미노, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 및 디-C1 -6-알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, R2 및 R3 내의 각각의 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 디-C1-6-알킬아미노 및 C5 -10-시클로알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨],
    하기 화학식 III 의 2,2',6,6'-테트라브로모비페닐의 하나의 브롬 원자를 할로겐-금속 교환 및 후속하는 금속-히드록시 교환 및 이어서 알킬화시켜 OR1 로 교환하고, 하기 화학식 IV 의 화합물을 수득하는 제 1 반응 순서, 및
    [화학식 III]
    Figure 112007007780036-PCT00030
    [화학식 IV]
    Figure 112007007780036-PCT00031
    (여기서, R1 은 상기 정의된 바와 같음)
    상기 화학식 IV 의 화합물의 각각의 아릴 부분의 하나의 브롬 원자를 할로겐-금속 교환 및 후속하는 금속-요오드 교환에 의해 요오드로 교환하여, 하기 화학식 V 의 화합물을 수득하는 제 2 반응 순서, 및
    [화학식 V]
    Figure 112007007780036-PCT00032
    각각의 반응 순서가 하나 이상의 할로겐-금속 교환 및 후속하는 개별의 치환체를 사용한 금속-치환 교환을 포함하고, 그로 인해 개별의 브롬 원자를 수소 및 디아릴포스피노, 디-C1 -6-알킬포스피노 및 디-C5 -10-시클로알킬포스피노로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 교환하는 추가의 반응 순서를 포함하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 첫번째 할로겐-금속 교환이 -40℃ 미만의 온도에서 n-부틸리튬 1 당량으로 수행되고, 금속-히드록시 교환이 금속염 중간체와 보란 또는 유기보레이트와의 반응 및, 알칼리 및/또는 알칼리토 수산화물의 존재 하에 과산화 화합물과의 후속 반응에 의해 수행되고, 알킬화가 염기의 존재 하에 알킬화제로 수행되는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 보란 또는 유기보레이트가 플루오로메톡시보란 에틸 에테르 부가물 또는 트리메틸보레이트인 방법.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 과산화 화합물이 과산화수소, 과아세트산, m-클로로퍼벤조산 및 tert-부틸 퍼록시드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  5. 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 알킬화제가 C1 -6-알킬 할라이드, C5 -10-시클로알킬 할라이드 또는 디메틸 술페이트인 방법.
  6. 제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 반응 순서의 금속-요오드 교환이 금속 1 당량 당 원소 요오드 1 몰 이상으로 수행되는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 반응 순서가 화학식 V 의 화합물로 시작하여, 2 개의 할로겐 원자를 함유하는 아릴 부분의 1 개의 요오드 원자의 저온 할로겐-금속 교환 및 후속하는 금속-포스핀 교환으로 수행되어, 하기 화학식 VI 의 화합물을 수득하고 :
    [화학식 VI]
    Figure 112007007780036-PCT00033
    [식 중, R1 은 상기 정의된 바와 같고,
    R3 은 아릴, C5 -10-시클로알킬 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴 부분은 할로겐 원자, 니트로, 아미노, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 및 디-C1 -6-알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, R3 내의 각각의 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 디-C1 -6-알킬아미노 및 C5 -10-시클로알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨],
    상기 화학식 VI 의 화합물의 남은 요오드 원자는 저온 할로겐-금속 교환 및 후속하는 금속-포스핀 교환에서 대체되어, 하기 화학식 VII 의 화합물을 수득하고 :
    [화학식 VII]
    Figure 112007007780036-PCT00034
    [식 중, R1 은 상기 정의된 바와 같고,
    R2 및 R3 은 아릴, C5 -10-시클로알킬 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립 적으로 선택되고, 여기서 각각의 아릴 부분은 할로겐 원자, 니트로, 아미노, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 및 디-C1 -6-알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, R2 및 R3 내의 각각의 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 디-C1-6-알킬아미노 및 C5 -10-시클로알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨],
    상기 화학식 VII 의 화합물의 남은 브롬 원자는 고온 할로겐-금속 교환 및 양성자 공여자를 사용한 후속 반응에 의해 수소로 대체되어, 하기 화학식 I 의 리간드를 수득하는 것을 포함하여 수행되는 방법 :
    [화학식 I]
    Figure 112007007780036-PCT00035
    [식 중, R1, R2 및 R3 은 상기 화합물 VII 에서 정의된 바와 같음].
  8. 제 7 항에 있어서, 할로겐-금속 및 금속-포스핀 교환 순서 각각이 개별의 반응제 2 당량을 사용하여 수행되는 방법.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 각각의 저온 할로겐-금속 교환이 -40℃ 미만, 바람직하게는 -40℃ 내지 -90℃ 범위의 온도에서 n-부틸리튬으로 수행되는 방법.
  10. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 고온 할로겐-금속 교환이 +0℃ 이상, 바람직하게는 +0℃ 내지 +40℃ 범위의 온도에서 n-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬으로 수행되는 방법.
  11. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 금속-포스핀 교환이 하기 화학식 VIII 의 할로포스핀을 사용하여 수행되는 방법 :
    [화학식 VIII]
    Figure 112007007780036-PCT00036
    [식 중, X 는 염소, 브롬 또는 요오드이고, R 은 동일하며 R2 또는 R3 (여기서, R2 및 R3 은 상기 정의된 바와 같음) 임].
  12. 제 11 항에 있어서, 화학식 VIII 의 할로포스핀이 할로디-(C5 -10-시클로알킬) 포스핀 및 할로디아릴포스핀으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 클로로디시클로헥실포스핀, 브로모디시클로헥실포스핀, 클로로디페닐포스핀 또는 브로모디페닐포스핀으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  13. 제 7 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 수소 공여자가 C1 -3-알콜, 물, HCl 및 C1 -3-알칸산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  14. 하기 화학식 I 의 화합물 :
    [화학식 I]
    Figure 112007007780036-PCT00037
    [식 중, R1 은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6-알킬 또는 C3-10-시클로알킬이고,
    R2 및 R3 은 아릴, C5 -10-시클로알킬 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 아릴 부분은 할로겐 원자, 니트로, 아미노, C1 -6- 알킬, C1 -6-알콕시 및 디-C1 -6-알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, R2 및 R3 내의 각각의 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 디-C1-6-알킬아미노 및 C5 -10-시클로알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨].
  15. 하기 화학식 V 의 화합물 :
    [화학식 V]
    Figure 112007007780036-PCT00038
    [식 중, R1 은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6-알킬 또는 C3-10-시클로알킬임].
  16. 하기 화학식 VI 의 화합물 :
    [화학식 VI]
    Figure 112007007780036-PCT00039
    [식 중, R1 은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6-알킬 또는 C3-10-시클로알킬이고,
    R3 은 아릴, C5 -10-시클로알킬 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 아릴 부분은 할로겐 원자, 니트로, 아미노, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 및 디-C1 -6-알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, R3 내의 각각의 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 디-C1 -6-알킬아미노 및 C5 -10-시클로알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨].
  17. 하기 화학식 VI 의 화합물 :
    [화학식 VI]
    Figure 112007007780036-PCT00040
    [식 중, R1 은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6-알킬 또는 C3-10-시클로알킬이고,
    R2 및 R3 은 아릴, C5 -10-시클로알킬 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 아릴 부분은 할로겐 원자, 니트로, 아미노, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 및 디-C1 -6-알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, R2 및 R3 내의 각각의 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 디-C1-6-알킬아미노 및 C5 -10-시클로알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨].
  18. 전이 금속, 바람직하게는 루테늄, 로듐 또는 이리듐의 촉매 활성 착체의 제조를 위한 하기 화학식 I 의 화합물의 용도 :
    [화학식 I]
    Figure 112007007780036-PCT00041
    [식 중, R1 은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 C1 -6-알킬 또는 C3-10-시클로알킬이고,
    R2 및 R3 은 아릴, C5 -10-시클로알킬 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 아릴 부분은 할로겐 원자, 니트로, 아미노, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시 및 디-C1 -6-알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고, R2 및 R3 내의 각각의 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 디-C1-6-알킬아미노 및 C5 -10-시클로알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨].
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