JP2023531863A - 肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療で使用するためのニューロキニン（ｎｋ）－１受容体拮抗薬 - Google Patents

肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療で使用するためのニューロキニン（ｎｋ）－１受容体拮抗薬 Download PDF

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Abstract

本発明は、肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療としてのニューロキニン-1受容体拮抗薬の新しい使用に関する。具体的には、肺の機械的損傷が、機械的人工呼吸によって、または咳をする肺線維症状態の患者のサブセットにおいて咳をする行為によって誘発される場合である。本発明はさらに、ニューロキニン-1受容体拮抗薬を含む医薬組成物、および斯かる使用のための組み合わせに関する。

Description

本発明は、肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療としてのニューロキニン－１受容体拮抗薬の新規の使用に関するものである。具体的には、肺の機械的損傷が、咳をする肺線維症状態の患者のサブセットにおいて、人工呼吸によって、または咳をする行為によって誘発される場合である。本発明はさらに、ニューロキニン－１受容体拮抗薬を含む医薬組成物、および斯かる使用のための組み合わせに関するものである。
咳をする行為は、呼吸だけよりもはるかに大きな圧力変化を誘発するため、肺の牽引力を著しく増幅させる可能性がある。肺線維症患者の線維化した肺は、正常な肺に比べて３～５倍硬く、その結果、拡張に対する物理的耐性が限られており、したがって咳による機械的損傷を特に受けやすい可能性がある。肺線維症状態の患者の咳は、圧力損傷（圧損傷）、肺の過膨張（容積損傷）、肺胞および／または小気道の上皮細胞へのせん断応力（無気肺損傷）、ならびに機械的肺損傷に対する傷害未満の炎症反応（生物学的損傷）による追加の肺および肺外臓器損傷を引き起こす可能性がある。人工呼吸を用いた治療による肺損傷は、圧損傷、容積損傷、無気肺損傷を引き起こし、その結果生じる生物学的損傷が人工呼吸器誘発肺損傷（ＶＩＬＩ）につながる可能性もある。
肺の機械的損傷によって促進される可能性のある肺線維症状態は、しばしば徐々に悪化し、肺移植を必要とする場合もあり、非常に多くの場合死に至る深刻な疾患である。このようにかなり高いレベルの罹患率および死亡率に関連するこの消耗性疾患の発症と進行に対する肺の機械的損傷の寄与に対処する利用可能な治療法はない。
したがって、本発明の目的は、対象における肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の発症および進行に関連する病態生理学的プロセスを治療するための組成物およびその使用方法を提供することである。
本発明が提供する解決策は、ニューロキニン（ＮＫ）－１受容体拮抗薬を、肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療として使用することである。
特に、ＮＫ－１受容体拮抗薬は、咳をする肺線維症患者のサブセットにおいて、有効な抗線維化治療となり得ることが分かっている。
また、ＮＫ－１受容体拮抗薬は、人工呼吸器に誘発される肺線維症状態の治療としても有効であることが分かっている。
したがって、一態様において、本発明は、肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療を、斯かる治療を必要とする患者において行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のＮＫ－１受容体拮抗薬を投与することを含む、方法を提供する。
そのさらなる態様において、本発明は、肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療に使用するためのＮＫ－１受容体拮抗薬を提供する。
そのさらなる態様において、本発明は、肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態を治療するための薬の製造のためのＮＫ－１受容体拮抗薬の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療を、斯かる治療を必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、治療上有効な量のＮＫ－１受容体拮抗薬と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤とを投与することを含む、方法を提供する。
そのさらなる態様において、本発明は、肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療に使用するための、ＮＫ－１受容体拮抗薬と１つまたは複数の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
そのさらなる態様において、本発明は、肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態を治療するための薬の製造のための、ＮＫ－１受容体拮抗薬と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤とを含む医薬組成物の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療を、斯かる治療を必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、治療上有効な量のＮＫ－１受容体拮抗薬を、１つまたは複数の治療薬と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
そのさらなる態様において、本発明は、肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療に使用するための、１つまたは複数の治療薬および任意に１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせたＮＫ－１受容体拮抗薬を提供する。
そのさらなる態様において、本発明は、肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態を治療するための薬の製造のための、１つまたは複数の治療薬および任意に１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせたＮＫ－１受容体拮抗薬の使用を提供する。
一態様において、本発明は、肺線維症状態の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象は、咳をする肺線維症状態の患者、または人工呼吸の結果として肺線維症を悪化させる肺線維症状態の患者、または人工呼吸の結果として肺線維症状態を発症する急性呼吸不全の患者のサブセットに属しており；前記方法は、前記患者に治療上有効な量のＮＫ－１受容体拮抗薬を投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、肺線維症状態の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象は、咳をする肺線維症状態の患者、または人工呼吸の結果として肺線維症を悪化させる肺線維症状態の患者、または人工呼吸の結果として肺線維症状態を発症する急性呼吸不全の患者のサブセットに属しており、前記方法は、治療上有効な量のＮＫ－１受容体拮抗薬と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤とを前記患者に投与することを含む、方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、咳をする肺線維症状態の患者の肺の機械的損傷に続く、または肺線維症状態もしくは急性呼吸不全のいずれかの患者における人工呼吸の結果としての炎症促進性および線維化促進性メディエーターの放出に関連する症状を改善する方法を提供する。
別の態様によれば、咳をする肺線維症状態の患者の肺の機械的損傷に続く、または肺線維症状態もしくは急性呼吸不全のいずれかの患者における人工呼吸の結果としての、斯かる炎症促進性および線維化促進性メディエーターの放出を低減する方法であって、治療上有効な量のＮＫ－１受容体拮抗物質、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法が提供される。
吸気ピーク圧と弾性率の生理学的データを示す図である。 肺好中球、白血球（ＷＢＣ）、および肺Ｌｙ６Ｃ高炎症性［Ｌｙ６Ｃｈｉ］単球のフローサイトメトリー解析と、肺胞マクロファージならびに１型および２型肺胞上皮細胞（ＡＥＣ）の両方における細胞間接着分子－１（ＩＣＡＭ－１）の表面発現を示した図である。 気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）バイオマーカーを示す図である。ＢＡＬ総タンパク質濃度、炎症促進性（単球走化性タンパク質－１［ＭＣＰ－１］、インターロイキン－６［ＩＬ－６］）および線維化促進性トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ－β）のメディエーターについてのアッセイである。
図１－３のデータは、時間経過データの場合は平均値±標準偏差で、エンドポイント解析の場合はバイオリンプロット（中央値および上下四分位点を示す線付き）で示されている。グラフ上の点線は、比較のために、溶媒で処置され、低換気量で人口呼吸された動物の平均値／中央値データを適宜示す。
本開示の様々な実施形態が本明細書に記載されているが、そのような実施形態が例示としてのみ提供されていることは、当業者には明らかであろう。本明細書に記載された実施形態に対する多数の修正および変更および変形および置換が、本開示から逸脱することなく当業者に明らかであろう。本開示を実施する際に、本明細書に記載された実施形態の種々の代替が採用され得ることが理解されよう。また、本開示のあらゆる実施形態は、その実施形態と一致する本明細書に記載された他の実施形態のうちの任意の１つまたは複数と任意に組み合わせることができることが理解されよう。
さらに、一般に、明細書または特許請求の範囲における実施形態が１つまたは複数の特徴を含むと言及される場合、本開示は、斯かる特徴からなる、または本質的になる実施形態も包含することが理解されよう。
本開示は、本明細書に開示される化合物／物質のすべての類似体、誘導体、プロドラッグ、代謝物、塩、溶媒和物、水和物、クラスレートおよび多形体を適切に包含することがさらに理解されよう。本開示の特定の例における化合物／物質または化合物／物質の群に関する「類似体」、「誘導体」、「プロドラッグ」、「代謝物」、「塩」、「溶媒和物」、「水和物」または「多形体」についての特定の記載は、これらの形態のいずれかの記載なしで化合物／物質または化合物／物質の群が言及される本開示の他の例において、これらの形態のいずれかが意図的に省略されたとは解釈されないものとする。
本書に引用されたすべての特許文献およびすべての非特許文献は、それぞれの特許文献または非特許文献が参照により本書に組み込まれることが個別に示されている場合と同じ程度に、参照によりその全体が本書に組み込まれるものとする。
定義
本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、他に定義されない限り、またはその使用によって他のことが示されない限り、本願が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有している。
本明細書および特許請求の範囲で使用される数量、百分率または比率を表すすべての数値、およびその他の数値は、すべての場合において、「約」という用語によって修飾されていると理解されるべきである。
本明細書で使用される用語「１つ（ａ）」および「１つ（ａｎ）」は、列挙された構成要素の「１つまたは複数」を指すことが理解されるべきである。単数形の使用は、特に断らない限り複数形を含むことは、当業者には明らかであろう。
本明細書で使用する場合、「治療」、「治療すること」等の用語は、所望の薬理学的、生理学的、皮膚学的または美容的効果を得ることを指す。その効果は、状態もしくは疾患もしくは障害もしくはその有害な症状を、完全にもしくは部分的に防止するという点では予防的であり得；ならびに／または、状態もしくは疾患もしくは障害、および／もしくは、状態もしくは疾患もしくは障害に起因する有害な症状もしくは影響の進行を、部分的にもしくは完全に停止させるという点では治療的であり得；ならびに／または、状態もしくは疾患もしくは障害、および／もしくは、状態もしくは疾患もしくは障害に起因する有害な症状もしくは影響を部分的または完全に治癒させるという点では治療的であり得る。状態もしくは疾患または障害に起因する影響には、障害の長期的な後遺症、および／または、状態もしくは疾患もしくは障害に起因する有害な症状もしくは影響が含まれることが理解されよう。医学的状態の「治療」への言及は、状態または状態に関連する１つもしくは複数の症状もしくは合併症の予防（防止）、発症リスクの低減、発症の遅延、および進行の遅滞が含まれる。
また、「治療」、「治療すること」等の用語は、治療を受けない場合に予想される生存期間と比較して生存期間を延長すること、生活の質を改善すること、ならびに医療費および利用を削減することも意味する。
したがって、「治療」とは、例えば、哺乳動物、特にヒトにおける状態または疾患のあらゆる治療を対象とし、以下を含む：（ａ）状態または疾患または障害の素因があるかもしれないが、まだそれを有すると診断されていない対象において、状態もしくは疾患、障害、またはその症状が生じるのを防ぐこと；（ｂ）状態もしくは疾患、障害、またはその症状を阻害すること、例えば、その発生を停止させること；（ｃ）状態もしくは疾患、障害、またはその症状を遅らせること、例えば、その進行を遅らせること；および（ｄ）状態もしくは疾患、障害、またはその症状を緩和、軽減または改善すること、例えば、その退行を引き起こすこと。
本明細書において、「有効量」という用語は、例えば研究者、臨床医または獣医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き出すような薬物または医薬品の量を意味する。
用語「鎮咳性」は、咳を防ぐ、または軽減することを意味する。
用語「咳をする患者のサブセット」とは、健常者よりも咳の負担が大きい患者を指す。
用語「ＮＫ－１受容体」とは、タキキニン受容体と呼ばれるＧタンパク質共役型スーパーファミリーの受容体のメンバーを指す。タキキニンとは、ニューロキニンとも呼ばれ、ニューロキニン（ＮＫ）受容体と呼ばれる膜貫通受容体の一群に結合することにより、細胞内カルシウムの放出を仲介するペプチド神経伝達物質のファミリーである。哺乳類のタキキニン受容体は、３つのタイプ：ニューロキニン－１（ＮＫ－１）、ニューロキニン－２（ＮＫ－２）、およびニューロキニン－３（ＮＫ－３）受容体からなる。サブスタンスＰ（ＳＰ）はＮＫ－１受容体の同族アゴニストリガンドであり、ＳＰ受容体としても知られているが、他のタキキキニンもＮＫ－１受容体に親和性は低いものの結合することができる。ＮＫ－１受容体の拮抗薬は、タキキニン、特にＳＰを介する状態の治療に使用される。
用語「薬学的に許容される」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性なしに患者の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に見合っており、その意図する使用に有効である化合物（または塩、プロドラッグ、双性イオン形態など）を意味する。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」は、医薬組成物に形態または一貫性を与えることに関わる薬学的に許容される材料、組成物または溶媒を意味する。各賦形剤は、患者に投与されたときに本発明の化合物の効力を実質的に低下させるような相互作用、および薬学的に許容されない医薬組成物をもたらすような相互作用が避けられるように、混合されたときに医薬組成物の他の成分との適合性を有さなければならない。加えて、各賦形剤は、当然ながら、十分に高い純度など、薬学的に許容されなければならない。
用語「治療上有効な量」とは、対象に投与されたとき、治療される医学的状態の発症リスクの低減、発症の遅延、もしくは進行の遅延を防ぎ、またはその状態の一つもしくは複数の症状もしくは合併症をある程度緩和するのに十分な物質の量を指す。また、用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医師、医師または臨床医が求める細胞、組織、器官、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き出すのに十分な物質の量を指す。
用語「対象」は、霊長類（例えば、ヒト、チンパンジーもしくはサル）、げっ歯類（例えば、ラット、マウス、モルモット、スナネズミ、もしくはハムスター）、ウサギ類（例えば、ウサギ）、ブタ（例えば、ブタ）、ウマ（例えば、ウマ）、イヌ（例えば、イヌ）、またはネコ（例えば、ネコ）など、哺乳類を含む動物を指す。
用語「対象」および「患者」は、例えば、ヒト対象などの哺乳類対象を参照して、本明細書において互換的に使用される。
肺に関する用語および肺は、同じ意味を持つことが意図されており、本明細書では互換的に使用される。
肺という言葉には、胸膜と呼ばれるこの器官を包む一対の漿膜が含まれる。
胸膜という用語は、胸膜に関連することを意味し、両者は同じ意味を持つことが意図され、本明細書では互換的に使用される。
線維化という用語は、線維症によって特徴づけられる、または線維症の影響を受けることを意味し、両者は同じ意味を持つことが意図され、本明細書では互換的に使用される。
肺線維症（pulmonary fibrosis）、肺線維症（lung fibrosis）、線維性肺疾患（fibrotic lung disease）、肺線維症（lung fibrotic disease）、肺線維増殖性疾患（lung fibroproliferative disease）、肺線維増殖性疾患（pulmonary fibroproliferative disease）、線維増殖性肺疾患（fibroproliferative lung disease）、肺瘢痕および肺瘢痕という用語は、同じ意味を持つことが意図され、本明細書では互換的に使用される。
肺の、肺組織の、肺実質の、肺間質の、肺細胞の、肺組織の、肺細胞の、肺に位置する細胞の「機械的損傷」という用語は、同じ意味を持つことが意図され、本明細書では互換的に使用される。
用語「肺の機械的損傷」には、肺胸膜の、気道の、および呼吸器系の機械的損傷が含まれる。
用語「肺の機械的損傷」とは、圧損傷（高膨張圧性肺損傷）、容積損傷（過膨張圧性肺損傷）、ならびに肺胞および／または小気道の上皮細胞へのストレス（無気肺損傷）の結果として、肺の物理的体制を超えることによって生じる肺の損傷を指し、これは炎症細胞および他の細胞種の活性化ならびに炎症促進性および線維化促進性メディエーターの放出（生物学的損傷）を引き起こす。
用語「肺の機械的損傷」には、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、胸膜線維症、または閉塞性細気管支炎を含む肺線維症状態と診断された患者の、咳をする行為も含まれる。
したがって、用語「肺の機械的損傷」には、咳をする、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、胸膜線維症または閉塞性細気管支炎の患者のサブセットにおいて、肺の物理的耐性を超えることによって生じる肺の損傷が含まれる。
用語「肺の機械的損傷」には、人工呼吸によって肺の物理的耐性を超えることによって生じる肺の損傷が含まれる。
用語「閉塞性細気管支炎（bronchiolitis obliterans）」は、用語「閉塞性細気管支炎（obliterative bronchiolitis）」および用語「収縮性細気管支炎」と互換性があり、本明細書において同じ意味を有することが意図される。
本明細書で使用するコロナウイルスという用語は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含むヒト病原コロナウイルスを指す。
コロナウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶとＳＡＲＳは同じ意味を持つことが意図され、本明細書では互換的に使用される。
コロナウイルスＭＥＲＳ－ＣｏＶとＭＥＲＳは同じ意味を持つことが意図され、本明細書では互換的に使用される。
コロナウイルスＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、および２０１９－ｎＣｏＶは、同じ意味を持つことが意図され、本明細書では互換的に使用される。
用語「閉塞性細気管支炎」には、肺移植または造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）または慢性移植片の拒絶反または機能不全後に発症する「閉塞性細気管支炎症候群」が含まれる。
用語「急性呼吸不全」とは、呼吸器系が、ガス交換機能、例えば混合静脈血の酸素付加および／または二酸化炭素の除去の一方または両方に障害がある状態を指す言葉です。
「人工呼吸器誘発肺損傷」および「人工呼吸誘発肺損傷」（ＶＩＬＩ）および「人工呼吸器関連肺損傷」および「人工呼吸関連肺損傷」（ＶＡＬＩ）という用語は、同じ意味を持つことが意図され、本明細書では互換的に使用される。
「白血球」および「白血球細胞」という用語は、同じ意味を持つことが意図され、本明細書では互換的に使用される。
「単球走化性タンパク質－１」（ＭＣＰ－１）およびＣ－Ｃモチーフケモカインリガンド２（ＣＣＬ－２）という用語は、同じ意味を持つことが意図され、本明細書では互換的に使用される。
用語「約」または「およそ」は、当業者によって決定される特定の値に対する許容誤差を意味し、それは、値がいかに測定または決定されるかに部分的に依存する。
ある実施形態では、用語「約」または「およそ」は、一標準偏差内であることを意味する。いくつかの実施形態では、特定の誤差の範囲（例えば、データのチャートまたは表で与えられる平均値に対する標準偏差）が記載されていない場合、用語「約」または「およそ」は、記載された値と、有効数字を考慮して記載された値に切り上げまたは切り下げることによって含まれる範囲とを包含する範囲を意味する。ある実施形態において、用語「約」または「およそ」は、特定の値の２０％以内、１５％以内、１０％以内、または５％以内を意味する。用語「約」または「およそ」が、２つ以上の一続きの数値または２つ以上の一続きの数値範囲における最初の数値に先行するときは常に、用語「約」または「およそ」は、そ一続きの数値または一続きの数値範囲における数値それぞれに適用される。
用語「肺の機械的損傷後の炎症促進性および線維化促進性のメディエーター」とは、肺線維症状態の病態形成に関与する炎症促進性および線維化促進性のメディエーターの放出を意味する。サイトカインおよびケモカインなどの炎症促進性メディエーターは、肺組織の機械的損傷部位で最初に放出される。これらの炎症促進性メディエーターは、局所に常在する浸潤性免疫細胞および他の細胞種を活性化して、さらなる炎症促進性メディエーターを放出およびアップレギュレートすることにより、自然および適応免疫反応に寄与する。これらは共に線維芽細胞を刺激し、繊維芽細胞は、増殖し、筋線維芽細胞に分化し、増殖因子ＴＧＦβおよび細胞外マトリックスタンパク質（ＥＣＭ）などの線維化促進性メディエーターを発現することで応答し、細胞外マトリックスの沈着、および影響を受けやすい個体での肺線維症状態の発症または進行を引き起こす。
「医学的状態」（略して「状態」）には、障害と疾病が含まれる。
本明細書で使用される用語「組み合わせ」は、１つの投与単位形態における固定的な組み合わせ、または非固定的な組み合わせのいずれかを指す。
用語「固定的な組み合わせ」は、活性成分、例えば式（Ｉ）～（ＩＸ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩と組み合わせパートナーが、共に単一の実体または投与量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。
用語「非固定的な組み合わせ」は、活性成分、例えば化合物（Ｉ）～（ＩＸ）またはそれらの薬学的に許容される塩と組み合わせパートナー（例えば以下に説明する別の薬物、「治療薬」または「共剤」ともいう）が共に別々の実体として患者に同時に、併用してまたは順次、特定の時間制限なく投与され、斯かる投与により患者の体内に治療上有効なレベルの２つの化合物を提供することを意味する。後者はまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の有効成分の投与にも適用される。
本明細書で利用される「共投与」または「組み合わせ投与」等の用語は、化合物（Ｉ）および選択された組み合わせパートナーを、それを必要とする単一の対象（例えば、患者）に投与することを包含することを意味し、薬剤が必ずしも同じ投与経路によってまたは同時に投与されない治療レジメンを含むことを意図している。
用語「プロドラッグ」は、投与後、体内で薬理活性のある薬物に変換される化合物を意味する。
用語「代謝物」は、化合物を分解および除去する自然な生化学的プロセスの一部として形成される、代謝の中間体または最終生成物を意味する。
肺線維症状態
本発明の肺線維症状態としては、限定するわけではないが、以下のものが挙げられる。
１．以下を含む間質性肺疾患（ＩＬＤ）：
●特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、非特異的間質性肺炎（ＮＳＩＰ）（特発性非特異的間質性肺炎または結合組織疾患に続発する場合がある）、呼吸細気管支炎関連ＩＬＤ、剥離性間質性肺炎、急性間質性肺炎、特発性器質化肺炎（以前は基質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎と呼ばれていた）、特発性リンパ性間質性肺炎、肺気腫合併肺線維症候群、過敏性肺炎；
●全身性疾患に伴うＩＬＤ、例えば：
○若年性皮膚筋炎、多発性筋炎、抗シンテターゼ症候群、シェーグレン症候群、全身性硬化症関連ＩＬＤ（全身性強皮症ともいう）（ＳＳｃ－ＩＬＤ）、関節リウマチ関連ＩＬＤ（ＲＡ－ＩＬＤ）または全身性エリテマトーデスなどの結合組織／自己免疫疾患に伴うＩＬＤ（結合組織関連ＩＬＤ［ＣＴ－ＩＬＤ］）；
○サルコイドーシスまたはウェゲナー肉芽腫症などの肉芽腫性疾患に伴うＩＬＤ；
○肺線維症を伴うＨｅｒｍａｎｓｋｙ－Ｐｕｄｌａｋ症候群および家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症などの代謝性疾患に関連するＩＬＤＳ；
○肺血管炎などの全身性血管炎に伴うＩＬＤ；
○二次性肺血鉄症。
●稀な肺疾患、例えば：肺胞タンパク症、肺組織球症、肺好酸球増加症、特発性肺血鉄症、特発性リンパ性間質性肺炎、特発性上葉性肺線維症、または肺胞微石症等；
●過敏症に起因する環境および職業性疾患、例えば：外因性アレルギー性肺胞炎、アスベスト症、珪肺症、および石炭粉、ベリリウム、硬質金属粉への曝露によるものなどのじん肺症、ならびに、外因性アレルギー性肺胞炎、例えば、「鳥飼病」肺、放射線線維症症候群、またはマイコプラズマ・ニューモニエなどの細菌、かび、もしくはＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ、もしくはＭＥＲＳを含むコロナウイルスなどのウイルスへの曝露によるものなど；
●遺伝子学的または遺伝性の疾患、例えば：家族性肺線維症（ＦＰＦ）または家族性間質性肺炎（ＦＩＰ）；
●例えば、アミオダロン、メトトレキサート、またはブレオマイシンによる薬剤性ＩＬＤ（ＤＩＬＤまたは医原性ＩＬＤとしても知られる）；
●びまん性肺発達障害、肺リンパ異形成症候群、サーファクタント代謝障害、肺胞または肺胞周囲の状態、肺毛細血管炎、脳－肺－甲状腺症候群、乳児期慢性肺炎、乳児期神経内分泌細胞過形成などの乳児期または小児期に特有のＩＬＤ；
●分類できない特発性間質性肺炎と分類できないＩＬＤ。
２．アスベストに関連するびまん性胸膜肥厚、冠動脈バイパスグラフト手術、胸膜感染症（結核性胸膜炎を含む）、薬剤性胸膜炎、リウマチ性胸膜炎、尿毒性胸膜炎、血胸によって引き起こされる胸膜線維症。
３．小気道の閉塞性肺疾患の一種で、末端および遠位気管支の線維化と気流閉塞を示すスパイロメトリーが特徴である、閉塞性細気管支炎。肺移植またはＨＳＣＴまたは慢性同種移植片の拒絶反応または機能不全のいずれかが原因の場合は、閉塞性細気管支炎症候群と呼ばれる。
いくつかの実施形態では、肺線維症状態は、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、胸膜線維症または閉塞性細気管支炎から選択される。
いくつかの実施形態では、肺線維症状態は、肺胞タンパク症、肺組織球症、肺好酸球増加症、特発性肺血鉄症、特発性リンパ性間質性肺炎、特発性上葉性肺線維症、または肺胞微石症から選択される稀な肺疾患である。
いくつかの実施形態において、肺線維症状態は、過敏症に起因する環境および職業性疾患、例えば：外因性アレルギー性肺胞炎、アスベスト症、珪肺症、および石炭粉、ベリリウム、硬質金属粉への曝露によるものなどのじん肺症、ならびに、外因性アレルギー性肺胞炎、例えば、「鳥飼病」肺、放射線線維症症候群、またはマイコプラズマ・ニューモニエなどの細菌、かび、もしくはＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ、もしくはＭＥＲＳを含むコロナウイルスなどのウイルスへの曝露に起因するものなどに関連する。
いくつかの実施形態では、肺線維症状態は、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤから選択されるか、またはＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳもしくはＭＥＲＳを含むコロナウイルス感染症、胸膜線維症、もしくは閉塞性細気管支炎に起因する。
いくつかの実施形態では、肺の機械的損傷は、肺線維症状態と診断された、咳をする患者のサブセットにおいて、咳をする行為によって誘発される。
いくつかの実施形態では、肺の機械的損傷は、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、胸膜線維症または閉塞性細気管支炎と診断された、咳をする患者のサブセットにおいて、咳をする行為によって誘発される。
いくつかの実施形態では、肺の機械的損傷は、人工呼吸によって誘発される。
いくつかの実施形態では、肺線維症状態と診断された、咳をする患者のサブセットにおいて、肺線維症状態は、咳をする行為によって誘発される肺の機械的損傷によって促進される。
いくつかの実施形態では、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、胸膜線維症または閉塞性細気管支炎と診断された、咳をする患者のサブセットにおいて、肺線維症状態は、咳をする行為によって引き起こされる肺の機械的損傷によって促進される。
いくつかの実施形態では、肺線維症状態は、人工呼吸によって誘発される肺の機械的損傷によって促進される。
いくつかの実施形態では、肺線維症状態は、急性呼吸不全の患者の人工呼吸によって誘発される肺の機械的損傷によって促進される。
いくつかの実施形態では、人工呼吸によって誘発される肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態は、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤから選択されるか、または、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳもしくはＭＥＲＳなどのコロナウイルス感染症、もしくは、胸膜線維症もしくは閉塞性細気管支炎に起因する。
いくつかの実施形態では、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、胸膜線維症、または閉塞性細気管支炎と診断された、咳をする患者のサブセットにおいて、咳をする行為によって誘発される肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態は、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、胸膜線維症、または閉塞性細気管支炎から選択される。
さらなる態様において、本発明は、咳をする肺線維症状態の患者の肺の機械的損傷に続く、または肺線維症状態もしくは急性呼吸不全のいずれかの患者における人工呼吸の結果としての炎症促進性および線維化促進性のメディエーターの放出に関連する症状を改善する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、肺の機械的損傷後に肺線維症状態を促進する炎症促進性および線維化促進性メディエーターには、サイトカイン（例えば、インターロイキン［ＩＬ］－１α／β、ＩＬ－６、ＩＬ－１７Ａ、およびＩＬ－２３）、ケモカイン（例えば、単球走化性タンパク質－１［ＭＣＰ－１］、Ｃ－Ｃモチーフケモカインリガンド２［ＣＣＬ－２］、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカインリガンド１［ＣＸＣＬ－１］およびマクロファージ炎症タンパク質［ＭＩＰ－２］とも呼ばれる）、増殖因子（例えば、血管内皮増殖因子［ＶＥＧＦ］、トランスフォーミング増殖因子β［ＴＧＦβ］）、ムチン（例えば、Ｍｕｃ５ｂ）、細胞外マトリックスタンパク質（例えば、コラーゲン１ａ１型およびコラーゲン３ａ１型）、可溶性終末糖化産物受容体［ＲＡＧＥ］、ならびに可溶性かつ膜結合性の細胞間接着分子１［ＩＣＡＭ］、ならびにサブスタンスＰ（ＳＰ）が含まれる。
肺の機械的損傷後に肺線維化状態を促進する斯かる炎症促進性および線維化促進性メディエーターは、好中球、単球（例えばＬｙｓ６高炎症性単球）、マクロファージ（例えば肺胞マクロファージ）、Ｔ細胞および肥満細胞などの白血球（ＷＢＣ）、ならびに、内皮細胞、上皮細胞、線維芽細胞、および筋線維芽細胞などの様々な細胞から放出される。
ニューロキニン（ＮＫ）－１受容体拮抗薬
１つまたは複数のＮＫ－１受容体拮抗薬は、肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療に使用することができる。
いくつかの実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬は、選択的ＮＫ－１受容体拮抗薬であるか、またはそれを含む。
ＮＫ－１受容体拮抗薬の非限定的な例としては、オルベピタント、アプレピタント、ホスアプレピタント、ロラピタント、ネツピタント、ホスネツピタント、セルロピタント、トラジピタント、またはそれらの類似体、誘導体、プロドラッグ、代謝物もしくは薬学的に許容される塩が挙げられる。
本発明による使用のＮＫ－１受容体拮抗薬のさらなる例には、以下の化学構造（Ａ）を有する、（５Ｒ）－５－［５－［｛２－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチルプロパノイル｝（メチル）アミノ］－４－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－ピリジニル］－２－メチル－Ｄ－プロリンアミドまたはその薬学的に許容される塩、以下化合物（Ａ）：
または、以下の化学構造（Ｂ）を有する、２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－Ｎ８－｛（１Ｒ）－１－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝－７－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）－Ｎ８－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，８－ジカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩、以下化合物（Ｂ）：
が含まれる。
いくつかの実施形態では、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、胸膜線維症もしくは閉塞性細気管支炎と診断された、咳をする患者、または、人工呼吸の結果として肺線維症状態にある患者のサブセットは、オルベピタント、アプレピタント、ホスアプレピタント、ロラピタント、ネツピタント、ホスネツピタント、セルロピタント、トラジピタント、化合物Ａ、化合物Ｂ、それらのプロドラッグ、代謝物、または薬学的に許容される塩から選択されるＮＫ－１受容体拮抗薬で治療される。
いくつかの実施形態では、本発明は、肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療を、斯かる治療を必要とする患者に対して行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のオルベピタント、アプレピタント、ホスアプレピタント、ロラピタント、ネツピタント、ホスネツピタント、セルロピタント、トラジピタント、化合物Ａ、化合物Ｂ、それらのプロドラッグ、代謝物、または薬学的に許容される塩から選択されるＮＫ－１受容体拮抗薬を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、人工呼吸の結果としての肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療を、斯かる治療を必要とする患者に対して行う方法であって、前記患者に、オルベピタント、アプレピタント、ホスアプレピタント、ロラピタント、ネツピタント、ホスネツピタント、セルロピタント、トラジピタント、化合物Ａ、化合物Ｂ、それらのプロドラッグ、代謝物、または薬学的に許容される塩から選択される治療上有効な量のＮＫ－１受容体拮抗薬を前記患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、人工呼吸の結果としての肺の機械的損傷によって促進される、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤから選択されるか、またはＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳもしくはＭＥＲＳを含むコロナウイルス感染症、胸膜線維症、もしくは閉塞性細気管支炎による肺線維症状態の治療を、斯かる治療を必要とする患者に対して行う方法であって、前記患者にオルベピタント、アプレピタント、ホスアプレピタント、ロラピタント、ネツピタント、ホスネツピタント、セルロピタント、トラジピタント、化合物Ａ、化合物Ｂ、それらのプロドラッグ、代謝物、または薬学的に許容される塩から選択される治療上有効な量のＮＫ－１受容体拮抗薬を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、胸膜線維症、または閉塞性細気管支炎と診断された、咳をする患者のサブセットにおいて、咳をする行為によって誘発される機械的損傷によって促進される肺線維症状態を治療する方法であって、前記患者にオルベピタント、アプレピタント、ホスアプレピタント、ロラピタント、ネツピタント、ホスネツピタント、セルロピタント、トラジピタント、化合物Ａ、化合物Ｂ、それらのプロドラッグ、代謝物、または薬学的に許容される塩から選択される治療上有効な量のＮＫ－１受容体拮抗薬を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、咳をする、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、胸膜線維症、または閉塞性細気管支炎の患者のサブセットにおいて、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、胸膜線維症、または閉塞性細気管支炎から選択され、咳をする行為によって誘発される機械的損傷によって促進される肺線維症状態を治療する方法であって、前記患者に、オルベピタント、アプレピタント、ホスアプレピタント、ロラピタント、ネツピタント、ホスネツピタント、セルロピタント、トラジピタント、化合物Ａ、化合物Ｂ、それらのプロドラッグ、代謝物、もしくは薬学的に許容される塩から選択される治療上有効な量のＮＫ－１受容体拮抗薬を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、急性呼吸不全の患者の人工呼吸の結果としての肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態を治療する方法であって、前記患者に、オルベピタント、アプレピタント、ホスアプレピタント、ロラピタント、ネツピタント、ホスネツピタント、セルロピタント、トラジピタント、化合物Ａ、化合物Ｂ、それらのプロドラッグ、代謝物、または薬学的に許容される塩から選択される治療上有効な量のＮＫ－１受容体拮抗薬を投与することを含む、方法を提供する。
ある実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬は、オルベピタントまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは代謝産物であるか、またはそれらを含む。
一般名オルベピタントは、化合物（Ｉ）を指す。
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開番号、国際公開第２００３／０６６６３５号、同第２００９／１２４９９６号、同第２００７／０４８６４２号、および同第２０１７／１１８５８４号に記載のプロセスにより調製することができる。
具体的には、国際公開第２００３／０６６６３５号の実施例９ａおよび１１には、それぞれ化合物（Ｉ）の遊離塩基としての合成および塩酸塩としての合成が記載されている。塩酸塩の具体的な結晶形態、すなわち無水結晶形態および二水和物結晶形態は、それぞれ実施例１１ａおよび１１ｂに記載されている。実施例１１ｃには、マレイン酸塩としての化合物（Ｉ）の合成が記載されている。国際公開第２００９／１２４９９６号の実施例２～８には、無水結晶形態（形態１）としての化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の合成が記載されている。
オルベピタントマレイン酸塩形態１は、２θ角度で表され、銅ＫαＸ放射線を用いた回折計で得られるＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンによって特徴付けられ、このＸＲＤパターンは、本質的に７．３±０．１、７．５±０．１、１０．９±０．１、１２．７±０．１、１６．５±０．１度で２θ角度のピークを含み、これらはそれぞれ１２．２、１１．８、８．１、７．０、および５．４オングストローム（Å）のｄ間隔に相当する。
国際公開第２００７／０４８６４２号の実施例１には、化合物（Ｉ）の合成における中間体を調製するプロセスが開示されている。
いくつかの実施形態では、本発明による使用のための化合物は、オルベピタントまたはその薬学的に許容される塩であるか、またはそれを含む。
いくつかの実施形態では、本発明による使用のための化合物は、オルベピタントマレイン酸塩であるか、またはそれを含む。
他の実施形態では、本発明による使用のための化合物は、無水結晶形態としてのオルベピタントマレイン酸塩であるか、またはそれを含む。
さらなる実施形態では、本発明による使用のための化合物は、無水結晶形態１としてマレイン酸塩であるか、またはそれを含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態を、斯かる治療を必要とする患者に対して行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のオルベピタントまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療を、斯かる治療を必要とする患者に対して行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のオルベピタントマレイン酸塩を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療をを、斯かる治療を必要とする患者に対して行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のオルベピタントマレイン酸塩を無水結晶形態として投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療を、斯かる治療を必要とする患者に対して行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のオルベピタントマレイン酸塩を無水結晶形態１として投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、人工呼吸の結果としての肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療を、斯かる治療を必要とする患者に対して行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のオルベピタントまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、人工呼吸の結果としての肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療を、斯かる治療を必要とする患者に対して行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のオルベピタントマレイン酸塩を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、人工呼吸の結果としての肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療を、斯かる治療を必要とする患者に対して行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のオルベピタントマレイン酸塩を無水結晶形態として投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、人工呼吸の結果としての肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療を、斯かる治療を必要とする患者に対して行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のオルベピタントマレイン酸塩を無水結晶形１として投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、急性呼吸不全の患者の人工呼吸の結果としての肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療を行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のオルベピタントまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、急性呼吸不全の患者の人工呼吸の結果としての肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療を行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のオルベピタントマレイン酸塩を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、急性呼吸不全の患者の人工呼吸の結果としての肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療を行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のオルベピタントマレイン酸塩を無水結晶形態として投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、急性呼吸不全の患者の人工呼吸の結果としての肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療を行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のオルベピタントマレイン酸塩を無水結晶形態１として投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、人工呼吸の結果としての肺の機械的損傷によって促進される、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤから選択されるか、またはＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳもしくはＭＥＲＳを含むコロナウイルス感染症、胸膜線維症、もしくは閉塞性細気管支炎による肺線維症状態の治療を、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳもしくはＭＥＲＳを含むコロナウイルス感染症、胸膜線維症、または閉塞性細気管支炎の患者に対して行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のオルベピタントまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、人工呼吸の結果としての肺の機械的損傷によって促進される、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤから選択されるか、またはＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳもしくはＭＥＲＳを含むコロナウイルス感染症、胸膜線維症、もしくは閉塞性細気管支炎による肺線維症状態の治療を、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳもしくはＭＥＲＳを含むコロナウイルス感染症、胸膜線維症、または閉塞性細気管支炎の患者に対して行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のオルベピタントマレイン酸塩を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、人工呼吸の結果としての肺の機械的損傷によって促進される、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤから選択されるか、またはＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳもしくはＭＥＲＳを含むコロナウイルス感染症、胸膜線維症、閉塞性細気管支炎による肺線維症状態の治療を、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳもしくはＭＥＲＳを含むコロナウイルス感染症、胸膜線維症、または閉塞性細気管支炎の患者に対して行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のオルベピタントマレイン酸塩を無水結晶形態として投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、人工呼吸の結果としての肺の機械的損傷によって促進される、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤから選択されるか、またはＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳもしくはＭＥＲＳを含むコロナウイルス感染症、胸膜線維症、もしくは閉塞性細気管支炎による肺線維症状態の治療を、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳもしくはＭＥＲＳを含むコロナウイルス感染症、胸膜線維症、または人工呼吸の結果としての閉塞性細気管支炎の患者に対して行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のオルベピタントマレイン酸塩を無水結晶形態１として投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、咳をする、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、胸膜線維症、または閉塞性細気管支炎の患者のサブセットにおいて、咳をする行為によって誘発される肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療を行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のオルベピタントまたはその薬学的許容塩を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、咳をする、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、胸膜線維症、または閉塞性細気管支炎の患者のサブセットにおいて、咳をする行為によって誘発される肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療を行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のオルベピタントマレイン酸塩を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、咳をする、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、胸膜線維症、または閉塞性細気管支炎の患者のサブセットにおいて、咳をする行為によって誘発される肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療を行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のオルベピタントマレイン酸塩を無水結晶形態として投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、咳をする、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、胸膜線維症、または閉塞性細気管支炎の患者のサブセットにおいて、咳をする行為によって誘発される肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療を行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のオルベピタントマレイン酸塩を無水結晶形態１として投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、咳をする、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、胸膜線維症、または閉塞性細気管支炎の患者のサブセットにおいて、咳をする行為によって誘発される肺の機械的損傷によって促進される、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、胸膜線維症、または閉塞性細気管支炎から選択される肺線維症状態の治療を行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のオルベピタントまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、咳をする、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、胸膜線維症、または閉塞性細気管支炎の患者のサブセットにおいて、咳をする行為によって誘発される肺の機械的損傷によって促進される、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、胸膜線維症、または閉塞性細気管支炎から選択される肺線維症状態の治療を行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のオルベピタントマレイン酸塩を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、咳をする、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、胸膜線維症、または閉塞性細気管支炎の患者のサブセットにおいて、咳をする行為によって誘発される肺の機械的損傷によって促進される、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、胸膜線維症、または閉塞性細気管支炎から選択される肺線維症状態の治療を行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のオルベピタントマレイン酸塩を無水結晶形態として投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、咳をする、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、胸膜線維症、または閉塞性細気管支炎の患者のサブセットにおいて、咳をする行為によって誘発される肺の機械的損傷によって促進される、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、胸膜線維症、または閉塞性細気管支炎から選択される肺線維症状態の治療を行う方法であって、前記患者に治療上有効な量のオルベピタントマレイン酸塩を無水結晶形態１として投与することを含む、方法を提供する。
追加の実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬は、アプレピタントもしくはホスアプレピタント（アプレピタントのプロドラッグ）、もしくはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形プロドラッグもしくは代謝物であるか、またはそれらを含む。
化学的には、一般名アプレピタントは化合物（ＩＩ）を指す。
化合物（ＩＩ）またはその薬学的に許容される塩は、参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開番号、国際公開第９４／００４４０号および同第９５／１６６７９号に記載のプロセスにより調製することができる。具体的には、ＰＣＴ公開番号、国際公開第９５／１６６７９号の実施例７５には、化合物（ＩＩ）の合成が記載されている。
式（ＩＩ）の化合物の多形体は、参照により本明細書にも組み込まれる米国特許第６０９６７４２号明細書に記載されたプロセスにより調製することができる。
具体的には、米国特許第６０９６７４２号明細書には、本質的に１２．０、１５．３、１６．６、１７．０、１７．６、１９．４、２０．０、２１．９、２３．６、２３．８で２つのθ角ピークを含むＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる化合物（ＩＩ）の多形体が記載されている。
いくつかの実施形態では、本発明による使用のための化合物は、アプレピタントもしくはその薬学的に許容される塩であるか、またはそれを含む。
いくつかの実施形態では、本発明による使用のための化合物は、結晶形態としてのアプレピタントであるか、またはそれを含む。
化学的には、一般名ホスアプレピタントは式（ＩＩＩ）の化合物を指す。
化合物（ＩＩＩ）およびそのジメグルミン塩を含む薬学的に許容される塩は、参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第５６９１３３６号明細書およびＰＣＴ公開番号、国際公開第２０１０／０１８５９５号および同第２０１１０４５８１号に記載のプロセスによって調製することができる。
追加の実施形態では、本発明による使用のための化合物は、ホスアプレピタントまたはその薬学的に許容される塩である。
さらなる実施形態では、本発明による使用のための化合物は、ホスアプレピタントジメグルミンである。
別のさらなる実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬は、ロラピタント、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、生成物プロドラッグもしくは代謝産物であるか、またはそれらを含む。
一般名ロラピタントは、化合物（ＩＶ）を指す。
化合物（ＩＶ）またはその薬学的に許容される塩は、参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第７０４９３２０号明細書（’３２０特許）、同第２００７／０２４４１４２号明細書およびＰＣＴ公開番号、国際公開第２００５／０６３２４３号に記載のプロセスにより調製することができる。
化合物（ＩＶ）または薬学的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグの静脈内投与用医薬組成物の調製プロセスは、米国特許第９１０１６１５号明細書に記載されており、これも参照により本明細書に組み込まれるものとする。
別のさらなる実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬は、ネツピタントまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグもしくは代謝産物であるか、またはそれらを含む。
化学的には、一般名ネツピタントは化合物（Ｖ）を指す。
（Ｖ）
化合物（Ｖ）またはその薬学的に許容される塩は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６２９７３７５号明細書およびＰＣＴ公開番号、国際公開第２０１５／１７１４８９号に記載のプロセスにより調製することができる。
他の実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬は、ホスネツピタント（ネツピタントのプロドラッグ）、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、もしくは代謝物であるか、またはそれらを含む。
化学的には、一般名ホスネツピタントは化合物（ＶＩ）を指す。
化合物（ＶＩ）または塩酸塩を含むその薬学的に許容される塩は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０２０８０７３号明細書に記載のプロセスにより調製することができる。
さらなる実施形態では、本発明による使用のための化合物は、ホスネツピタント塩酸塩である。
さらに他の実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬は、セルロピタント、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、クラスレート、多形体、プロドラッグもしくは代謝物であるか、またはそれらを含む。
化学的には、一般名セルロピタントは化合物（ＶＩＩ）を指す。
（ＶＩＩ）
化合物（ＶＩＩ）またはその薬学的に許容される塩は、参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第７２１７７３１号明細書およびＰＣＴ公開番号、国際公開第０８０５４６９０号に記載のプロセスによって調製することができる。
さらに他の実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬は、トラジピタント、もしくはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグもしくは代謝物であるか、またはそれらを含む。
化学的に、一般名トラジピタントは化合物（ＩＸ）を指す。
（ＩＸ）
化合物（ＩＸ）またはその薬学的に許容される塩は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７３２０９９４号明細書に記載のプロセスにより調製することができる。
さらに他の実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬は、化合物Ａであるか、またはそれを含む。
化合物Ａ、その薬学的に許容される塩または無水結晶形態は、参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開番号、国際公開第２００９１３８３９３号に記載のプロセスにより調製することができる。
さらに他の実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬は、化合物Ｂであるか、またはそれを含む。
化合物Ｂ、その薬学的に許容される塩または無水結晶形態は、参照により本明細書に組み込まれる国際特許公開番号、国際公開第２００９１３３１３５号に記載のプロセスにより調製することができる。
医薬組成物
別の態様では、本発明は、咳をする肺線維症状態の患者および人工呼吸の結果として肺線維症状態の患者のサブセットの両方において肺の機械的損傷の治療に使用するための、ＮＫ－１受容体拮抗薬と１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
ある実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬は、オルベピタント、アプレピタント、ホスアプレピタント、ロラピタント、ネツピタント、ホスネツピタント、セルロピタント、化合物Ａ、化合物Ｂ、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは代謝物から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、咳をする肺線維症状態の患者または人工呼吸の結果として肺線維症状態の患者のサブセットの両方において、肺線維症状態の治療を、斯かる治療を必要とする患者を治療することによって行う方法であって、前記患者に、オルベピタント、アプレピタント、ホスアプレピタント、ロラピタント、ネツピタント、ホスネツピタント、セルロピタント、トラジピタント、化合物Ａ、化合物Ｂ、またはそれらのプロドラッグ、代謝物、もしくは薬学的に許容される塩から選択される治療上有効な量のＮＫ－１受容体拮抗薬と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤とを投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、人工呼吸の結果として肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療を、斯かる治療を必要とする患者に対して行う方法であって、前記患者に、オルベピタント、アプレピタント、ホスアプレピタント、ロラピタント、ネツピタント、ホスネツピタント、セルロピタント、トラジピタント、化合物Ａ、化合物Ｂ、またはそれらのプロドラッグ、代謝物、もしくは薬学的に許容される塩から選択される治療上有効な量のニューロキニン－１受容体拮抗薬と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤とを投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、胸膜線維症、閉塞性細気管支炎と診断された、咳をする患者のサブセットにおいて、咳をする行為によって誘発される肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態を治療する方法であって、前記患者に、オルベピタント、アプレピタント、ホスアプレピタント、ロラピタント、ネツピタント、ホスネツピタント、セルロピタント、トラジピタント、化合物Ａ、化合物Ｂ、またはそれらのプロドラッグ、代謝物、もしくは薬学的に許容される塩から選択される治療上有効な量のＮＫ－１受容体拮抗薬と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤とを投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、胸膜線維症または閉塞性細気管支炎と診断された、咳をする患者のサブセットにおいて、咳をする行為によって誘発される肺の機械的損傷によって促進される、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、胸膜線維症、または閉塞性細気管支炎から選択される肺線維症状態を治療する方法であって、前記患者に、オルベピタント、アプレピタント、ホスアプレピタント、ロラピタント、ネツピタント、ホスネツピタント、セルロピタント、トラジピタント、化合物Ａ、化合物Ｂ、またはそれらのプロドラッグ、代謝物、もしくは薬学的に許容される塩から選択される治療上有効な量のＮＫ－１受容体拮抗薬と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤とを投与することを含む、方法を手提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、人工呼吸の結果としての肺の機械的損傷によって促進される、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤから選択されるか、または、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ，もしくはＭＥＲＳを含むコロナウイルス感染症症、もしくは胸膜線維症もしくは閉塞性細気管支炎による肺線維症状態の治療を、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ，もしくはＭＥＲＳを含むコロナウイルス感染症、または胸膜線維症、または閉塞性細気管支炎の患者に対して行う方法であって、前記患者に、オルベピタント、アプレピタント、ホスアプレピタント、ロラピタント、ネツピタント、ホスネツピタント、セルロピタント、トラジピタント、化合物Ａ、化合物Ｂ、またはそれらのプロドラッグ、代謝物、もしくは薬学的に許容される塩から選択される治療上有効な量のＮＫ－１受容体拮抗薬と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤とを投与することを含む、方法を手提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、急性呼吸不全の患者の人工呼吸の結果としての肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態を治療する方法であって、前記患者に、オルベピタント、アプレピタント、ホスアプレピタント、ロラピタント、ネツピタント、ホスネツピタント、セルロピタント、トラジピタント、化合物Ａ、化合物Ｂ、それらのプロドラッグ、代謝物、または薬学的に許容される塩から選択される治療上有効な量のニューロキニン－１受容体拮抗薬と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤とを投与することを含む、方法を提供する。
追加の実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬は、オルベピタントまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、プロドラッグ、もしくは代謝産物である。
さらなる実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬は、オルベピタントマレイン酸塩である。
さらにさらなる実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬は、オルベピタントマレイン酸塩の無水結晶形態（形態１）である。
本発明に従って使用するための医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を用いて、ヒトおよび獣医学で使用するために従来の方法で製剤化することができる。
したがって、ＮＫ－１受容体拮抗薬（例えば、オルベピタント）は、経口、頬側、舌下、非経口（筋肉内、皮下、皮内血管内、静脈内、動脈内、髄内および髄腔内を含む）、局所（経眼および経鼻を含む）、デポ、もしくは直腸投与を含む任意の適切な経路を通って、または、吸入もしくはガス注入（口または鼻からいずれかを経由して）による投与に適した形態で投与され得る。
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファー化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）などの薬学的に許容される賦形剤；フィラー（例えば、乳糖、結晶セルロース、もしくはリン酸水素カルシウムなど）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、もしくはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンもしくはデンプングリコール酸ナトリウムもしくはクロスカルメロースナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）と共に従来の手段によって調製される錠剤またはカプセルの形態をとり得る。
錠剤は、当技術分野でよく知られた方法によってコーティングされてもよい。経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとってもよいし、使用前に水または他の適切な溶媒との構成のために乾燥製品として提示されもよい。このような液体製剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または水素化食用油脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性媒体（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、または分留植物油）；および保存剤（例えば、メチルまたはｐ－ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）などの薬学的に許容される添加剤とともに従来の手段によって調製され得る。また、製剤は、適宜、緩衝塩、香料、着色料、および甘味料を含有してもよい。
経口投与用の製剤は、活性化合物の制御された放出を提供するように好適に製剤化され得る。
頬側または舌下投与の場合、組成物は従来の方法で製剤化された錠剤またはウエハの形態をとり得る。
ＮＫ－１受容体拮抗薬（例えば、オルベピタント）は、ボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射用の製剤は、保存剤を添加した／添加しない単位用量形態、例えばアンプルまたはマルチ用量容器で提示することができる。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤を含んでよい。代わりに、活性成分は、使用前に適切な溶媒、例えば滅菌パイロジェンフリー水で構成するための粉末の形態であってもよい。
ＮＫ－１受容体拮抗薬（例えば、オルベピタント）は、経皮投与用に製剤化することができる。
経皮投与には、局所投与または経皮投与が含まれ得る。経皮適用は、活性剤の経皮送達のために特異的に設計され、任意に特定の浸透性エンハンサーの存在下で、当技術分野において一般に知られているような適切なパッチ、乳剤、軟膏、溶液、懸濁液、ペースト、泡、エアロゾル、ローション、クリームまたはゲルによって達成することができる。局所用組成物も同様に、これらのうちの１つまたは複数の形態をとることができる。１つまたは複数の活性化合物は、賦形剤、アジュバント（例えば緩衝剤）、担体、不活性固体希釈剤、懸濁剤、保存剤、フィラー、安定剤、抗酸化剤、食品添加物、生体利用能賦活剤、コーティング材料、造粒および崩壊剤、結合剤等などの１つまたは複数の非毒性の薬学的に許容される補助剤、ならびに所望により他の活性成分と共に存在しうる。
医薬組成物は、例えば、即時放出、持続放出、パルス放出、２段階以上の放出、またはデポ、または他の任意の種類の放出用に製剤化され得る。
本主題による医薬組成物の製造は、当技術分野で既知の方法に従って行うことができ、以下にさらに詳細に説明する。一般に知られ、使用される薬学的に許容される補助剤、およびさらなる適切な希釈剤、香料、甘味剤、着色剤などを、意図される投与方法および使用される活性化合物の溶解性、生体利用能などの特定の特徴に応じて使用することができる。
任意の非毒性、不活性、および有効な、局所用、経口用などの薬学的に許容される担体を使用して、本明細書に記載の組成物を製剤化することができる。この組成物において、ヒトに投与するための他の局所治療用組成物を製剤化するために使用される周知の担体が有用である。当業者に周知のこれらの成分の例は、The Merck Index, Thirteenth Edition, Budavari et al., Eds., Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. (2001)；CTFA (Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association) International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Tenth Edition (2004)；および“Inactive Ingredient Guide”, U.S. Food and Drug Administration (FDA) Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Office of Management, January 1996に、これらの内容は参照によりその全体がここに組み込まれるものとする。このような有用な化粧品的に許容される賦形剤、担体および希釈剤の例としては、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖液、ハンク液、およびＤＭＳＯが挙げられ、これらは、本明細書での使用に適したものである。
これらの追加の他の不活性成分、ならびに有効な製剤および投与手順は、当技術分野において周知であり、GoodmanおよびGillmanのThe Pharmacological Bases of Therapeutics, 8th Ed., Gilman et al., Eds.Pergamon Press(1990)およびRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1990)などに記載されており、これらの両方は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
ある実施形態において、本発明の局所用組成物は、セラム、ゲルクリーム、ローション、クリーム、軟膏、ゲル、エアロゾル、泡、発泡性液体、溶液（可溶化系）、ペースト、懸濁液、分散液、エマルション、皮膚洗浄剤、乳液、マスク、固形スティック、バー（固形石鹸など）、カプセル化製剤、マイクロカプセル化製剤、マイクロスフェアまたはナノスフェアまたは小胞分散液、または他の化粧品的に許容される局所用剤型に製剤化される。小胞分散液の場合、小胞は脂質で構成されていてもよく、イオン性もしくは非イオン性のタイプであっても、それらの混合物であってもよい。
製剤は、水性製剤および／または無水製剤の１つまたは複数を含むことができる。
ある実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬（例えば、オルベピタント）は経口投与される（例えば、カプセルまたは錠剤として。任意に腸溶性コーティング付き）。
他の実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬（例えば、オルベピタント）は、非経口的に（例えば、静脈内、皮下、または皮内）投与される。
本明細書に記載の本発明の医学的状態の治療のために、いくつかの実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬（例えば、オルベピタント）は、単一用量または分割用量で投与することが可能な約０．５～６０ｍｇ（例えば、１日あたりまたは１回あたり）の用量で投与される。好ましくは、１～６０ｍｇ、より好ましくは２．５～６０ｍｇ、より好ましくは１０～６０ｍｇ、より好ましくは１０～４０ｍｇ、より好ましくは２０～４０ｍｇ、より好ましくは１０～３０ｍｇ、より好ましくは２５～３５ｍｇである。
特定の実施形態では、ＮＫ－１受容体拮抗薬（例えば、オルベピタント）は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇまたは約６０ｍｇを一日一または複数回に分けて投与される。
いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＮＫ－１拮抗薬（例えば、オルベピタント）は、１日に１回または複数回（例えば、２回）投与されるか、または２日もしくは３日に１回、または週に１、２もしくは３回、投与される。
いくつかの実施形態では、治療上有効な量のＮＫ－１拮抗薬（例えば、オルベピタント）は、少なくとも１週間、２週間、３週間、１ヶ月、１．５ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月、またはそれ以上の期間にわたって投与される。
別の態様において、本発明は、肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態を治療する方法であって、ＮＫ－１拮抗薬（例えば、オルベピタント）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体が、スケジュールに従って斯かる治療を必要としている患者に投与され、少なくとも１つの負荷量が最初に投与され、次に少なくとも１つの治療的に効果のある維持量が投与される、方法を提供する。
一実施形態では、負荷量は、維持量の５倍、４倍、３倍、または２倍、または１．５倍である。さらなる実施形態において、負荷量は、１日目から２日目まで投与され、維持量は、３日目以降に投与される。
一実施形態では、負荷量は、維持量の５倍、４倍、３倍、または２倍、または１．５倍である。さらなる実施形態では、負荷量は、１日目から３日目まで投与され、維持量は、４日目以降に投与される。
いくつかの実施形態では、本発明は、人工呼吸の結果としての肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態を治療する方法であって、ＮＫ－１拮抗薬（例えば、オルベピタント）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体が、スケジュールに従って斯かる治療を必要としている患者に投与され、少なくとも一つの負荷量が最初に投与され、次に少なくとも１つの治療的に効果のある維持量が投与される、方法を提供する。
別の実施形態では、本方法は、維持量を投与する前に、第２の負荷量を投与することをさらに含む。一実施形態では、負荷量は、維持量の３倍であり、第２の負荷量は、維持量の２倍である。
さらなる実施形態では、治療上有効な維持量は、１日に１回または複数回投与される、１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、または約６０ｍｇである。
さらなる実施形態では、治療上有効な維持量は、１～６０ｍｇ、より好ましくは２．５～６０ｍｇ、より好ましくは１０～６０ｍｇ、より好ましくは１０～４０ｍｇ、より好ましくは２０～４０ｍｇ、より好ましくは１０～３０ｍｇ、より好ましくは２５～３５ｍｇの投与量を含む。
別の実施形態では、治療上有効な維持量は、１日に１回、隔日に１回、３日に１回、４日に１回、または１週間に１回投与される。
いくつかの実施形態では、治療上有効な量のオルベピタントは、７０ｎｇ／ｍＬを超える血漿濃度を達成し維持するのに十分な、１日１回、または１日に1回もしくは複数回、または１週間に1回もしくは複数回投与される。
したがって、本発明は、さらに、オルベピタントを含む医薬組成物であって、ヒトに投与された場合に７０ｎｇ／ｍＬ超のオルベピタントの血漿濃度を提供し、投与の合間では約１０ｍｇ～６０ｍｇというオルベピタントの有効一日量を提供する、医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、治療上有効な用量のオルベピタントは、９９．９％超というオルベピタントのＮＫ－１受容体占有率を達成するのに十分な、１日１回、または１日１回もしくは複数回、または１週間に１回もしくは複数回投与される。したがって、本発明はさらに、オルベピタントを含む医薬組成物であって、ヒトに投与された場合に９９．９％超というオルベピタントのＮＫ－１受容体占有率を提供し、投与された場合に、約３０ｍｇ～６０ｍｇのオルベピタントの有効一日量を提供する、医薬組成物を提供する。
患者の年齢および状態によっては、投与量を日常的に変更することが必要な場合があり、正確な投与量は最終的には付き添いの医師または獣医師の判断に委ねられることが理解されよう。投与量は、投与経路にも左右される。
所望により、他の治療薬を、上述の組成物中で提供されるものと組み合わせて採用することができる。担体材料と組み合わせて単一の剤形を製造し得る活性成分の量は、治療される宿主、疾患、障害、または状態の性質、および活性成分の性質によって変化するであろう。
本発明の医薬組成物は、毎日、単回投与してもよいし、複数回投与してもよい。
しかしながら、特定の患者に対する特定の用量レベルは、特定の活性剤の活性；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事；投与の時間；排泄頻度；可能な薬物の組み合わせ；治療される特定の状態の重症度；ならびに投与形態などの様々な要因に応じて変化することが理解される。当業者であれば、このような要因の変動性を理解し、日常的な実験のみで、特定の用量レベルを設定することができるであろう。
生物利用能、吸収速度定数、見かけの分布容積、未結合率、総クリアランス、未変化体排泄率、初回通過代謝、排出速度定数、排出半減期、および平均滞留時間などの薬物動態パラメータは、当技術分野でよく知られているものである。
最適な製剤は、特定の成分および所望の投与量などの考慮事項に応じて、当業者によって決定され得る。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, PA 18042), pp.1435-1712、および"Harry's Cosmeticology", 8th ed. (2000, Chemical Publishing Co., Inc., New York, N.Y. 10016）を参照されたい（これらのそれぞれの開示は参照によりその全体がここに組み込まれるものとする）。斯かる製剤は、物理的状態、安定性、ｉｎ ｖｉｖｏ放出速度、およびｉｎ ｖｉｖｏクリアランス速度に影響を及ぼし得る。
特に、適用前の予備混合または配合の要件なしに、長期保存が可能な組成物を製剤化する能力も企図される。具体的には、本発明の組成物は、約３ヶ月～約３年、約３ヶ月～約２．５年、約３ヶ月～約２年、約３ヶ月～約２０ヶ月、あるいは約６ヶ月～約１８ヶ月の任意の期間を含む期間の保存中、予想外に安定なままである。
したがって、別の態様では、本発明は、咳をする肺線維症状態の患者、および肺線維症状態または急性呼吸不全のいずれかで人工呼吸を受けている患者のサブセットにおける肺の機械的損傷の治療に用いる、ＮＫ－１受容体拮抗薬と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
ＮＫ－１受容体拮抗薬と他の治療薬との併用療法
本発明によるＮＫ－１受容体拮抗薬は、１つまたは複数の他の治療薬と組み合わせて有利に使用され得ることが当業者には理解されよう。例えば、以下と組み合わせる：ゲーファピキサント（ＡＦ－２１９およびＭＫ－７２６４とも呼ばれる）、シボピキサント（Ｓ－６００９１８とも呼ばれる）、エリアピキサント（ＢＡＹ１８１７０８０とも呼ばれる）、フィラピキサント（ＢＡＹ－１９０２６０７とも呼ばれる）、ＢＬＵ－５９３７およびＡＦ１３０などのＰ２Ｘ３拮抗薬；クロモグリク酸二ナトリウム（ＰＡ１０１、ＲＶＴ－１６０１とも呼ばれる）などの肥満細胞安定化剤；ＡＸ８およびＡＸ１０などのＴＲＰＭ８受容体アゴニスト；ＮＴＸ－１１７５（ＮＯＣ－１００ともいう）などのナトリウムチャネル遮断薬；ガバペンチンおよびプレガバリンなどのＧＡＢＡ類似体；ＮＤＭＡ受容体拮抗薬、例えばデキストロメトルファン、ＮＰ－１２０（イフェンプロジル）；コデイン、ヒドロコドン、およびモルヒネなどのオピオイド；ナルブフィンなどのオピオイドミュ拮抗薬／オピオイドカッパアゴニスト；デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、またはヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイド；サリドマイドおよびＩＷ００１などの免疫調節薬（ＩＭｉＤｓ）；ニンテダニブまたは重水素化ニンテダニブなどの低分子チロシンキナーゼ阻害剤；ＡＭ０９５、ＡＭ１５２、ＡＭ９６６、Ｋｉ１６４２５、ＳＡＲ１００８４２、ＢＭＳ－９８６０２０、ＢＭＳ－９８６２７８およびＵＤ－００９などのリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）－１拮抗薬；（Ｒ）－１－フェニルエチル－５－（４－ビフェニル－４－シクロプロパンカルボン酸）－３－メチルイソキサゾール－４－イルカルバミン酸ナトリウム塩などのＬＰＡ－２受容体アゴニスト；Ｈ２Ｌ５１８６３０３などのＬＰＡ－２拮抗薬；ＧＬＸ３５１３２２および２－（２－クロロフェニル）－４－［３－（ジメチルアミノ）フェニル］－５－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－Ｃ］ピリジン－３，６（２Ｈ，５Ｈ）－ジオンなどのＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）－４阻害剤；ＧＫＴ８３１およびセタナキシブなどのＮＯＸ－１，４阻害剤；ならびにＶＡＳ２８７０およびＧＫＴ１３７８３１などのＮＯＸ阻害剤；タンジセルチブ（ＣＣ－９３０）およびＣＣ－９０００１などのｃ－Ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤；３－ペンチル安息香酸ナトリウム塩、ピルフェニドンまたは重水素化ピルフェニドン、ＮＩＰ２９２、およびＯＲＩＮ１０００などの機構不明の化合物；アンブリセンタンなどのＡ型選択的エンドセリン受容体拮抗薬；テトラチオモリブデイトなどの銅キレート剤；デュピルマブなどの抗ＩＬ－４受容体抗体（したがってＩＬ－４およびＩＬ－１３を標的とする）；ＳＡＲ１５６５９７およびレブリキズマブなどの二重特異性抗ＩＬ－４／ＩＬ－１３抗体；ボセンタン、マシテンタン、テゾセンタン、マシテンタンなどの二重エンドーセリン受容体拮抗薬；カルルマブ（ＣＮＴＯ８８８）などの抗ＣＣ－ケモカインリガンド２（ＣＣＬ２）抗体；ＡＤ－１１４などのケモカイン受容体４型抗体；ＱＡＸ５７６Ｉ、レブリキズマブ、およびトラロキヌマブなどの抗ＩＬ－１３抗体；シントレーデキンベスドトックスなどのシュードモナス外毒素Ａの変異型と結合した抗Ｌ１３抗体；フレソリムマブ（ＧＣ１００８）などの抗トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦβ）抗体およびＴＲＫ－２５０／ＢＮＣ－１０２１などのｓｉＲＮＡ；パムレブルマブ（ＦＧ－３０１９）などの抗結合組織増殖因子モノクローナル抗体；２６４ＲＡＤ、ＳＴＸ－１００およびＢＧ０００１１などの抗αｖβ６インテグリン抗体；ＧＳＫ３００８３４８などのインテグリンαｖβ６拮抗薬；ＰＬＮ－７４８０９などの二重インテグリンαｖβ１／αｖβ６拮抗薬；シムツズマブなどの抗リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）抗体；ＣＭ－１０１などの抗ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）ＣＣＬ－２４（骨髄前駆細胞阻害因子２（ＭＰＩＦ－２）または好酸球走化性タンパク質２（エオタキシン－２）としても知られている）抗体；ＩＷ００などの精製ウシＶ型コラーゲン内服液；ＰＲＭ－１５１などのヒトＰＴＸ２タンパク質（血清アミロイドＰとしても知られている）の組み換え体などのペントラキシン２（ＰＴＸ２）の合成類似体による線維化組織の調節物質；［Ｓａｒ９，Ｍｅｔ（Ｏ２）１１］－サブスタンスＰ（ＮＡＳ９１１Ｂ）などのＮＫ－１アゴニスト；マンガン（ＩＩＩ）を含む四置換ポルフィリン誘導体；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）－３，４と組み合わせたロイコトリエン（ＬＴ）受容体の拮抗薬；チペルカスト（ＭＮ－００１）などの５－リポキシゲナーゼ（５－ＬＯ）阻害剤；１－（６－ベンゾチアゾリルスルホニル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－２－ブタン酸などのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のパンアゴニスト；３－［４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イルメチル）フェニル］－５－（２－メチルプロピル）チオフェン－２－［（Ｎ－ブチルオキシカルバメート）－スルホンアミド］ナトリウム塩およびＶＰ０１（Ｃ２１または化合物２１ともいう）などのアンジオテンシンＩＩ２型受容体（ＡＴ〕－２受容体アゴニスト；ＰＤ－１２３３１９などのＡＴ－２受容体拮抗薬；オルメサルタンメドキソミルなどのＡＴ－１受容体拮抗薬；ＢＩ１，０１５，５５０などのＰＤＥ－４Ｂ阻害剤、シルデナフィル、タダラフィルおよびバルデナフィルなどのＰＤＥ－５阻害剤；バフェチニブ（ＩＮＮＯ－４０６）、ボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）、ダサチニブ（ＢＭＳ－３４５８２５）、イマチニブ、ニロチニブ（ＡＭＮ１０７）およびポナチニブ（ＡＰ２４５３４）などのＢＣＲ－ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤；イロプロストおよびシサプロストなどの合成プロスタサイクリン類似体；トレプロスチニルなどのプロスタサイクリンの合成類似体；レシチン化スーパーオキシドジスムターゼ；アルブテロール（サルブタモールとしても知られている）などのβ２アドレナリン受容体アゴニスト；ＰＸＳ－２５などのマンノース－６－リン酸誘導体；ＧＢ０１３９（ＴＤ１３９としても知られている）などのガレクチン３阻害剤；ＰＴＬ－２０２などのペントキシフィリンとビタミンＥの組合せ；ＭＭＩ－０１００などのＭＡＰＫＡＰキナーゼ２（ＭＫ２）阻害剤；ビスモデギブなどのヘッジホッグ経路阻害剤；Ｎ－アセチルシステインなどのシステインプロドラッグおよびグルタチオン前駆体；アセビルスタット（ＣＴＸ－４４３０）などのロイコトリエンＡ４ハイドロラーゼ（ＬＴＡ４Ｈ）阻害剤；オメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、およびエソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤；ジリタキサット（ＧＬＰＧ１６９０とも呼ばれる）およびＢＢＴ－８７７などのオートタキシン阻害剤；ＡＲＴ－１２３などの組換えヒト可溶性トロンボモジュリン；ファスジル、リパスジル（Ｋ－１１５）、ネタルスジル（ＡＲ－１３３２４）などのＲＯＣＫ－１，２二重阻害剤；ＫＤ－０２５（ＳＬＸ－２１１９とも呼ばれる）などＲＯＣＫ－２阻害剤；エタネルセプト、インフィキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、およびゴリムマブなどの抗ＴＮＦ抗体；オミパリシブ（ＧＳＫ２１２６４５８）およびＨＥＣ６８４９８などのＰＩ３キナーゼ／ｍＴＯＲ阻害剤；ＧＢＴ４４０などのヘモグロビン修飾剤；リファセル－ＩＰＦなどの間葉系幹細胞療法；ＡＥＯＬ－１０１５０などのメタロポルフィリン；ＡＰＬ－１などの補体因子Ｃ３阻害剤およびＫＡＲ－５５８５などのトリプトファン水酸化酵素１（ＴＰＨ１）阻害剤；リツキシマブなどの抗Ｂ細胞抗体；Ｎ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）およびＡＥＯＬ１０１５０などの抗酸化剤；ならびにＮＡＣとＰＴＬ－２０２などのペントキシフィリンなどの血行促進剤との併用；トシリズマブ、シルトキシマブ、サリルマブ、オロキズマブ、エルシリモマブ、レビリマブなどのＩＬ－６阻害剤（受容体とサイトカインのいずれかを標的とする）；ＮＤ－ＬＯ２－ｓ０２０１などのＨｓｐ４７ ｓｉＲＮＡ；ラパマイシン（シロリムス）などのｍＴＯＲ阻害剤；ＧＬＰＧ１２０５およびＰＢＩ－４０５０などのＧＰＲ８４阻害剤；ベバシズマブなどの抗ＶＥＧＦ抗体；ＩＢＩＯ－ＣＦＢ０３などの血管新生阻害剤；ＢＬＤ－２６６０などのカルパイン阻害剤；リツキシマブなどのＣＤ２０抗体；サラカチニブなどのＳｒｃおよびＢｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤；ＶＡＹ７３６などのＢ細胞活性化因子受容体遮断抗体；ＧＬＰＧ４７１６などのＣＨＩＴ１／ＡＭＣａｓｅ阻害剤；ＲＸＣ００６などのｐｏｒｃｕｐｉｎｅ阻害剤；ならびにラナルマブなどのＢＡＦＦ－Ｒ抗体。
いくつかの実施形態において、ＮＫ－１拮抗薬と組み合わせて有利に使用され得る治療薬は、Ｐ２Ｘ３プリン作動性受容体拮抗薬、例えば５－（２，４－ジアミノピリミジン－５－イルオキシ）－４－イソプロピル－２－メトキシ－ベンゼンスルホンアミド（ゲーファピキサント）、ＡＦ－１３０、シボピキサント、エリアピキサント、フィラピキサントまたはＢＬＵ－５９３７など、およびニンテダニブ、ピルフェニドン、パムレブルマブ；ＰＲＭ－１５１と呼ばれるヒトＰＴＸ２タンパク質の組み換え体、トレプロスチニル、サリドマイド、ガバペンチン、プレガバリン、コデイン、およびイフェンプロジルから選択される。


以下の例は、その範囲を限定することなく本発明を説明するものである。
生物学的研究
肺の機械的損傷によって促進される肺線維症のアッセイ
咳をする、ＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ、ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、胸膜線維症、もしくは閉塞性細気管支炎の患者、またはＩＬＤ、ＩＩＰ、ＩＰＦ．ＮＳＩＰ、サルコイドーシス、ＣＴ－ＩＬＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ、ＲＡ－ＩＬＤ、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳもしくはＭＥＲＳを含むコロナウイルス感染症、胸膜線維症、閉塞性細気管支炎の患者、または人工呼吸を受ける急性呼吸不全の患者のサブセットにおいて、肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療としてのＮＫ－１受容体拮抗薬（例えば、オルベピタント）の使用を、肺の機械的損傷についての１つまたは複数のアッセイにおいて、ＮＫ－１受容体拮抗薬（例えば、オルベピタント）の効果を判定することによって評価する。アッセイには、ヒトもしくは動物の初代細胞または細胞株、ｅｘ ｖｉｖｏで摘出したヒト健常者もしくはＩＰＦ（もしくは他の肺線維症状態）の肺組織、または／ならびに、健常動物もしくは／および動物肺線維症モデル、もしくは／および、傷害性人工呼吸動物モデルからの肺組織が含まれる。これらの供給源からの肺組織は、肺ストリップまたは精密切断された肺組織スライスとして調製される。
肺の機械的損傷の結果としての放出をシミュレートするために加えられるＳＰによる活性化後に、１つまたは複数のアッセイにおけるＮＫ－１受容体拮抗薬（例えば、オルベピタント）の効果を調査する。ＧＲ７３６３２などの特定のＮＫ－１受容体アゴニストを、ＳＰに代わる活性化剤としてこれらの研究で使用する。
これらの調査に使用されるヒト初代細胞またはヒト細胞株の種類には、以下のものが含まれる：
●ＢＥＡＳ－２Ｂ、Ｈ３５８、ＨＰＬ１Ｄ、ＶＡ１０、１６ＨＢＥ１４ｏ、およびＡ５４９などのヒト上皮細胞株、つまりヒト初代肺正常上皮細胞または肺線維症状態の患者から提供されたヒト初代肺上皮細胞
●ＴＨＰ－１およびＵ９３７細胞などのヒト単球／マクロファージ細胞株、ヒト初代正常肺マクロファージ細胞または肺線維症状態の患者から提供されたヒト初代肺マクロファージ細胞、ヒト正常単球細胞または肺線維症状態の患者から提供されたヒト単球初代細胞
●ＨＭＣ－１、ＬＡＤ２、およびＬＵＶＡ細胞などのヒト肥満細胞株、ヒト初代肺正常肥満細胞または肺線維症ドナーからのヒト初代肺肥満細胞
●ヒト初代肺単離Ｔ細胞または肺線維症状態の患者から提供されたヒト初代肺単離Ｔ細胞などのヒトＴ細胞株
●ＷＩ３８、ＭＲＣ５、ＨＦＬ１、ＨＤＦ、およびＩＭＲ９０などのヒト肺線維芽細胞株、つまりヒト初代肺正常線維芽細胞または肺線維症状態の患者から提供されたヒト初代肺線維芽細胞
●ＰＣＳ－１００－０２２などのヒト肺内皮細胞株、つまりヒト初代肺正常内皮細胞または肺線維症状態の患者から提供されたヒト初代肺内皮細胞
●例えば：上皮細胞、線維芽細胞、筋線維芽細胞、マクロファージ、肥満細胞、Ｔ細胞および内皮細胞からの、２つ以上の異なる組み合わせのヒト肺細胞の共培養物
機械的損傷後、または（機械的損傷の結果としての）神経細胞および神経細胞外の供給源からのＳＰ放出の複製の結果として細胞／組織が産生するサイトカイン、ケモカイン、増殖因子、ムチン、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）タンパク質、ＳＰ、および他のメディエータの量の増強、ならびにこれらの分子が促進する炎症性および線維化促進効果、ならびに、ＮＫ－１受容体拮抗薬（例えば、オルベピタント）の投与によるこれらのメディエータの放出およびその効果の阻害が実証されている。
アッセイされるサイトカインには、好中球、単球、マクロファージ、およびＴ細胞を含む様々な細胞から放出される炎症促進性メディエーターである、ＩＬ－１α／、ＩＬ－６、およびＩＬ－１７Ａが含まれ得、これらは免疫細胞および他の細胞型を活性化して、さらなる炎症促進性メディエーターと、ＴＧＦβなどの増殖因子を含み得る線維化促進性メディエーターの両方を誘発することによって自然免疫応答と適応免疫応答に関与することが可能である。サイトカインはまた、線維芽細胞を直接刺激する効果があり、線維芽細胞は増殖して筋線維芽細胞に分化し、増殖因子ＴＧＦβおよび細胞外マトリックスタンパク質（ＥＣＭ）などの線維化促進性メディエーターを発現することによって反応し、細胞外マトリックスの沈着ならびに線維症の発症と進行をもたらすことがある。
ケモカインには、ＭＣＰ－１（ＣＣＬ－２）、ＣＸＣＬ１、およびＭＩＰ－２が含まれ、これらは単球、マクロファージ、および他の細胞型から放出され、自然免疫細胞およびメモリーＴ細胞を動員することによって自然免疫応答および適応免疫応答に寄与する炎症促進性メディエーターであり、線維芽細胞および筋線維芽細胞を含む複数の細胞型において、増殖因子などのさらなる炎症促進性メディエーターおよび線維化促進性メディエーターの生産を誘発するタンパク質を放出することによって線維化の進展に寄与する。ＴＧＦβを含むアッセイされる増殖因子は、線維芽細胞、筋線維芽細胞、上皮細胞、マクロファージ、およびＴ細胞を含む複数の細胞型から放出される重要な線維化促進性メディエーターであり、複数の細胞型の増殖、分化、および生存を制御することによって、炎症促進性および線維化促進性反応に大きく寄与する。ＴＧＦβは、線維芽細胞などの間葉系細胞における複数のシグナル伝達経路のマスターレギュレーターであり、細胞外マトリックスタンパク質の合成を含む筋線維芽細胞の増殖と拡大を制御し、線維化病変の発達と進行に大きく寄与する。ＴＧＦβ経路活性化のマーカーであるｐｈｏｓｐｈｏＳＭＡＤ２（ｐＳＭＡＤ２）のレベルをアッセイする。
アッセイする高分子分泌型ムチンＭｕｃ５ｂは、気道粘液の弾性特性を決定する上で重要であり、気道粘液は粘膜繊毛クリアランス機構の重要な構成要素であるため、肺の気道防御に貢献する。また、Ｍｕｃ５ｂはまた、マクロファージの活性化、食作用、およびＩＬ－２３放出の減少を含むサイトカイン産生への影響を介して、肺の免疫細胞機能に直接的または間接的に影響を与える可能性がある。このような非典型的なマクロファージの反応および機能は、線維芽細胞に対する線維化促進性効果を持つメディエーターの放出など、他の細胞における炎症促進性反応を促進し、線維症の発症と進行に寄与する可能性がある。
アッセイするＥＣＭタンパク質には、ＥＣＭ中の不溶性コラーゲン繊維に沈着し、成長する線維化病変のかなりの量を形成する１ａ１型コラーゲンおよび３ａ１型コラーゲンが含まれる。肺のコラーゲン豊富な線維性瘢痕は、肺胞に代わって間質に発生し、肺胞に取って代わるため、ガス交換が徐々に損なわれ、線維性肺疾状態の病態に大きく寄与する。
他のアッセイする炎症促進性および線維化促進性因子は、可溶性ＲＡＧＥおよび可溶性ＩＣＡＭである。膜結合型ＩＣＡＭは、肺胞マクロファージならびに１型および２型肺胞上皮細胞などの細胞に対する細胞活性化のマーカーとして測定されよう。
肺の炎症の指標として、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性を測定する。
計数されるＷＢＣ細胞集団には、好中球、炎症性単球（例えば、肺Ｌｙ６Ｃ高炎症性［Ｌｙ６Ｃｈｉ］単球）、および肺胞マクロファージが含まれよう。
機械的肺損傷の動物モデルの場合、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）、肺組織、および血漿／血清中のこれらのメディエーターとＷＢＣの濃度を測定する予定である。
これらの研究には、適切なアッセイ技術、例えば、ｍＲＮＡプロファイリング、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、メソスケールディスカバリー（ＭＳＤ）アッセイ、フローサイトメトリー、および免疫組織化学（ＩＨＣ）が使用される。
肺の機械的損傷のｉｎ ｖｉｖｏモデル
げっ歯類におけるブレオマイシン誘発性肺損傷は、肺線維症状態の治療薬を評価するためのモデルとして認識されている。このモデルにおける肺線維症は、臨床グレードのブレオマイシンを気管内投与することにより確立される。次に、咳が肺線維症の進行に及ぼす影響を、溶媒吸入動物群とクエン酸、カプサイシン、またはアリルイソチオシアネートなどの咳促進物質吸入群との比較により調べる。ＮＫ－１拮抗薬（例えば、オルベピタント）を用いた治療が、このモデルにおける肺線維症の発生に及ぼす影響を、上記のメディエーターおよび細胞型のアッセイを用いて検討する。肺のヒドロキシプロリンもこのモデルで測定する。
別の研究では、肺の機械的損傷を誘発するために動物を人工呼吸に供し、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）、血漿／血清および肺組織中の炎症促進性および線維化促進性サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、ムチン、ＥＣＭタンパク質、他の炎症促進性および線維化促進性因子、ＭＰＯ活性、ＷＢＣ集団、ならびにＳＰのレベルを測定する。このようなモデルにおいて、吸気ピーク圧、血圧、呼吸力学（弾性と抵抗）、および血液ガスなど、肺損傷を評価するための生理学的測定値を求める。ＮＫ－１受容体拮抗薬（オルベピタントなど）を人工呼吸前に予防的に投与することによって、これらのメディエーターの発現および酵素活性を低下させる効果、ならびに生理学的測定値への影響を評価する。
これらのモデルのいずれかから単離された肺組織片は、上記のｅｘ ｖｉｖｏアッセイに使用することができる。
例
前臨床試験
人工呼吸によって誘発された肺の機械的損傷の軽減による肺線維症状態の治療法としてのＮＫ－１拮抗薬。
肺の機械的損傷のＶＩＬＩマウスモデルでオルベピタントを評価した。
研究デザイン
オスのＣ５７／ＢＬ６マウスに、実験的人工呼吸を開始する約３０分前に、オルベピタント（２５０ｍｇ／ｋｇ）または溶媒対照（１０ｍｌ／ｋｇ、０．１％ｔｗｅｅｎ８０：０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース［ＨＰＭＣ］）を経口投与し、前処理した。
マウスに麻酔をかけ、人工呼吸のために気管切開した。左頸動脈をカニューレ処置して、血圧（ＢＰ）をモニターし、ヘパリン入り生理食塩水を注入し（ヘパリン１０単位／ｍｌを０．４ｍｌ／ｈｒ）、連続した血液ガス分析を行った。気道圧は連続的にモニターし、一方で呼吸抵抗（Ｒｒｓ）および弾性（Ｅｒｓ）を含む呼吸力学は、内部膨張閉塞により所定の間隔で測定した。溶媒処置またはオルベピタント処置した動物を、高換気量（３３～３７ｍｌ／ｋｇ）で１５０分まで、または代理死亡率（＞２５％の吸気ピーク圧の上昇）に達するまで人工呼吸した。対照群として、溶媒処理動物のみを低換気量（８－９ｍｌ／ｋｇ）で人工呼吸して、傷害的人工呼吸の影響を確認した。終了後、分析のために気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）を採取し、肺胞マクロファージおよび上皮細胞上の白血球数およびＩＣＡＭ－１の発現をフローサイトメトリーで評価するために肺を処理した。
データの正規性は、シャピロ－ウイルク残差検定とＱＱプロットで評価した。正規分布のデータは、エンドポイント解析についてはｔ－ｔｅｓｔにより、時間経過については２－ｗａｙ ＡＮＯＶＡにより評価した。非正規分布のデータはマン・ホイットニーのＵ検定で評価した。各データセットにつきＮ＝６－７動物。
結果
生理的変数。吸気ピーク圧は、人工呼吸開始時に溶媒前処理動物とオルベピタント前処理動物で同一であった。両群とも初めにに圧力は減少し、増加し始める～９０分後まで安定したままで、肺損傷の発生を示唆した。吸気ピーク圧は、オルベピタントで処置した動物よりも溶媒で処置した動物において顕著に上昇し、溶媒処置動物の大多数が１５０分以前に実質的な損傷を発症し、圧力の経時変化の経過は群間で有意差があった（図１）。また、記録された最終値（１５０分後、またはそれ以前に代理死亡率に達した場合はそれが起きた時点）を示す「末期」吸気ピーク圧も、溶媒処理動物の方がオルベピタント投与動物よりも有意に高かった（図１）。呼吸器系の弾性の経時的な変化は、吸気ピーク圧を反映していたが、群間の差は統計的有意性には全く達していなかった（図１）。予想されたように、低換気量の人工呼吸は、生理学的変数の経時的な実質的な変化を誘発しなかった（データ未記載）。
フローサイトメトリー解析。肺細胞懸濁液を、フローサイトメトリーにより、好中球およびＬｙ６Ｃ高炎症性（Ｌｙ６Ｃｈｉ）単球の定量化に関して評価した。オルベピタントでの処置は、溶媒対照動物と比較して、肺組織内のこれらの白血球数の有意な減少をもたらした（図２）。肺胞マクロファージならびに１型および２型上皮細胞の活性化を、ＩＣＡＭ－１の表面発現をアッセイすることにより測定した。高換気量の人工呼吸は、３つの細胞型すべてでＩＣＡＭ－１の大幅な発現上昇を誘発し、この発言上昇はオルベピタントを用いた前処理によって有意に抑制された（図２）。
気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）マーカー。ＢＡＬ総タンパク質濃度を、肺胞－上皮バリアーの透過性のマーカーとして測定した。溶媒処理動物において、高換気量の人工呼吸により低換気量と比較してＢＡＬ総タンパク質が大幅に増加し（図中、点線で示す）；オルベピタント前処置によりＢＡＬ総タンパク質濃度の増加は有意に抑制された（図３）。同様に、炎症促進性メディエーター（ＭＣＰ－１［ＣＣＬ－２］、ＩＬ－６）および線維化促進性因子（ＴＧＦ－β）も高換気量の人工呼吸後に上昇し、その上昇はすべてオルベピタント処理により有意に抑制された（図３）。
結論
マウスを経口オルベピタントで前処置すると、機械的人工呼吸によって誘発される機械的肺損傷の実質的で有意な抑制がもたらされた。肺線維症状態の病態形成に関連する炎症促進性および線維化促進性メディエーター、すなわち：好中球（Ｏｂａｙａｓｈｉ，１９９７）、Ｌｙ６Ｃ高炎症性単球（Ｚｈａｎｇ，２０１８）、ＩＣＡＭ－１（Ｐａｉｎｅ＆Ｗａｒｄ，１９９９）、ＭＣＰ－１（Ｉｙｏｎａｇａ，１９９４）、ＩＬ－６（Ｋｏｌａｈｉａｎ，２０１６）、およびＴＧＦ－β（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ＆Ｅｉｃｋｅｌｂｅｒｇ，２０１２）の予想された増加が、肺が物理的許容限界を超えて拡張した、この機械的に誘発された肺損傷のモデルにおいて、オルベピタント投与で全て著しく抑制された。このような損傷は、咳をする肺線維症状態の患者にも起こるであろう。なぜなら、硬くなり瘢痕化した肺は、咳に誘発される機械的組織損傷になりやすいからである。
まとめると、このモデルは、肺線維症状態の発症に関連する炎症促進性および線維化促進性カスケードを再現しており、この生成データは、ＮＫ－１拮抗薬が、肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療法として投与される可能性を明確に実証している。
臨床試験
咳をする肺線維症ＩＰＦ患者のサブセットにおいて、肺の機械的損傷に起因する肺線維症を治療する方法としてのＮＫ－１受容体拮抗薬。
ＮＫ－１受容体拮抗薬（例えば、オルベピタント）の、単独療法としての、または患者が安定した用量で服用しているピルフェニドンおよび／もしくはニンテダニブなどの標準的なＩＰＦ治療への追加としての、咳をする肺線維症状態ＩＰＦの患者のサブセットにおける肺の機械的損傷によって促進される肺線維症の進行の治療としての効果を、ＩＰＦの確定診断を受けた患者において、４～５２週間の期間でのプラセボ対照、二重盲検、無作為化試験で評価する。ベースライン時に肺の機械的損傷のレベルを反映する咳の負担を評価し、この尺度が研究群間でバランスするよう無作為化する。
有効性は、予測される％努力性肺活量（ＦＶＣ）の低下などの適切な評価項目または／および他の適切なアセスメント、ならびに咳の負担を評価する尺度、バイオマーカー、および画像技術を用いて、試験のベースラインからの変化として評価する。
ベースライン時の咳の負担の尺度に応じて、事前に指定したサブグループ分析を用いて試験結果を評価する。
機械的人工呼吸を受けている患者の肺の機械的損傷に起因する肺線維症状態を治療する方法としてのＮＫ－１拮抗薬
機械的人工呼吸を行っている患者の肺の機械的損傷に起因する肺線維症状態を治療する方法としてのＮＫ－１受容体拮抗薬（例えば、オルベピタント）の有効性を、標準治療にＮＫ－１受容体拮抗薬（例えば、オルベピタント）またはプラセボを加えたランダム化二重盲検プラセボ対照試験で評価する。気道人工呼吸を必要とする患者をオルベピタントまたはプラセボに１～４週間、無作為に割り付ける。有効性は、人工呼吸器に誘発される肺損傷の進行、集中治療室への入院期間、および人工呼吸の期間、肺線維症の発症または死亡を含見える１つまたは複数の研究結果において、ＮＫ－１受容体拮抗薬（例えば、オルベピタント）に有利な有意差が認められた場合に確立される。バイオマーカーおよび画像技術を含む他の適切なアセスメントをアセスメントとして使用することができる。
医薬組成物
本発明による医学的状態の治療のために、ＮＫ１受容体拮抗薬は、通常、患者に投与する前に医薬組成物に配合されるが、必ずしもその必要はない。
このように、例えばオルベピタントマレイン酸塩形態１は、オルベピタントを１０ｍｇ、２０ｍｇ、および３０ｍｇ含有する白色からオフホワイトのｃコーティング丸形錠剤として製剤化されており、経口投与の場合活性成分を即時放出することができる。
錠剤のコアは、オルベピタントマレイン酸塩形態１の原薬を３０．００％ｗ／ｗ含む顆粒から製造され、表１で詳述する。

オルベピタントマレイン酸塩形態１の錠剤１０ｍｇ、２０ｍｇ、および３０ｍｇの成分および量的組成の全記載を以下の表２に示す。

オルベピタントマレイン酸塩形態１の錠剤、１０ｍｇ、２０ｍｇおよび３０ｍｇを湿式造粒、乾式混合、錠剤圧縮およびフィルムコーティングのプロセスを経て製造した。原薬、乳糖一水和物、結晶セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムをふるい分け、高せん断ミキサー造粒機で乾式混合した。その原薬、乳糖一水和物、結晶セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムの乾式混合物に顆粒化水を噴霧した。湿った顆粒を流動層乾燥機で乾燥させ、コニカルミルを用いて粉砕し、乳糖一水和物、結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムとともにビンブレンダーに混ぜた。ステアリン酸マグネシウムを潤滑のためにビンブレンダーに加え、混合物を混ぜた。この混合物を適当な回転式錠剤圧縮機を用いて圧縮して、非コーティング錠剤を得た。この錠剤を適切なパンコーターでフィルムコーティングした。

Claims (15)

  1. 肺の機械的損傷によって促進される肺線維症状態の治療で使用するためのニューロキニン－１受容体拮抗薬。
  2. 前記肺の機械的損傷が、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非特異的間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、サルコイドーシス、結合組織関連ＩＬＤ（ＣＴ－ＩＬＤ）、全身性硬化症関連ＩＬＤ（ＳＳｃ－ＩＬＤ）、関節リウマチ関連ＩＬＤ（ＲＡ－ＩＬＤ）、胸膜線維症または閉塞性細気管支炎と診断された、咳をする患者のサブセットにおいて、咳をする行為によって誘発される、請求項１に記載の使用のためのニューロキニン－１受容体拮抗薬。
  3. 前記肺の機械的損傷が機械的人工呼吸によって誘発される、請求項１に記載の使用のためのニューロキニン－１受容体拮抗薬。
  4. 前記肺線維症状態が、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非特異的間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、サルコイドーシス、結合組織関連ＩＬＤ（ＣＴ－ＩＬＤ）、全身性硬化症関連ＩＬＤ（ＳＳｃ－ＩＬＤ）、関節リウマチ関連ＩＬＤ（ＲＡ－ＩＬＤ）、胸膜線維症、閉塞性細気管支炎であるか、またはコロナウイルスＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ、もしくはＭＥＲＳ感染症に起因する、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のためのニューロキニン－１受容体拮抗薬。
  5. 前記肺線維症状態が、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非特異的間質性肺炎（ＮＳＩＰ）、サルコイドーシス、もしくは結合組織関連ＩＬＤ（ＣＴ－ＩＬＤ）、全身性硬化症関連ＩＬＤ（ＳＳｃ－ＩＬＤ）、もしくは関節リウマチ関連ＩＬＤ（ＲＡ－ＩＬＤ）、胸膜線維症、閉塞性細気管支炎であるか、またはコロナウイルスＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ、もしくはＭＥＲＳ感染症に起因し、前記肺の機械的損傷が機械的人工呼吸によって誘発される、請求項１に記載の使用のためのニューロキニン－１受容体拮抗薬。
  6. 前記肺の機械的損傷が、急性呼吸不全の患者の機械的人工呼吸によって誘発される、請求項１に記載の使用のためのニューロキニン－１受容体拮抗薬。
  7. オルベピタント、アプレピタント、ホスアプレピタント、ロラピタント、ネツピタント、ホスネツピタント、セルロピタント、トラジピタント、化合物Ａ、化合物Ｂ、またはそれらのプロドラッグ、代謝物もしくは薬学的に許容される塩である、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のためのニューロキニン－１受容体拮抗薬。
  8. オルベピタントまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のためのニューロキニン－１受容体拮抗薬。
  9. オルベピタントマレイン酸塩である、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のためのニューロキニン－１受容体拮抗薬。
  10. 無水結晶形態としてのオルベピタントマレイン酸塩である、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用のためのニューロキニン－１受容体拮抗薬。
  11. 無水結晶形態１としてのオルベピタントマレイン酸塩である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のためのニューロキニン－１受容体拮抗薬。
  12. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための、ニューロキニン－１受容体拮抗薬と１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
  13. 請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための、１つまたは複数の治療薬および任意に１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせたニューロキニン－１受容体拮抗薬。
  14. 前記１つまたは複数の治療薬が、ピルフェニドン、ニンテダニブ、パムレブルマブ；ＰＲＭ－１５１と呼ばれるヒトＰＴＸ２タンパク質の組み換え体、トレプロスチニル、サリドマイド、ガバペンチン、プレガバリン、コデイン、ゲーファピキサント、シボピキサント、エリアピキサント、フィラピキサント、ＢＬＵ－５９３７、およびイフェンプロジルから選択される、請求項１３に記載の使用のための組み合わせ。
  15. 前記ニューロキニン－１受容体拮抗薬がオルベピタントまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１３または１４に記載の使用のための組み合わせ。
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