WO2005065687A1 - Neue arzneimittelkombinationen enthaltend scopin-oder tropensäureestern und egfr-kinase-hemmer - Google Patents

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WO2005065687A1
WO2005065687A1 PCT/EP2005/000009 EP2005000009W WO2005065687A1 WO 2005065687 A1 WO2005065687 A1 WO 2005065687A1 EP 2005000009 W EP2005000009 W EP 2005000009W WO 2005065687 A1 WO2005065687 A1 WO 2005065687A1
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quinazoline
chloro
fluorophenyl
methoxy
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PCT/EP2005/000009
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English (en)
French (fr)
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Michael P. Pieper
Gerald Pohl
Birgit Jung
Michel Pairet
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Definitions

  • the present invention relates to novel pharmaceutical compositions based on compounds of the general formula 1
  • X - and the groups A, B, R, R 1 , R 2 , R 3 , R 3 ', R 4 and R 4 ' can have the meanings given in the claims and in the description and EGFR kinase inhibitors, Process for their preparation and their use in the treatment of respiratory diseases.
  • the present invention relates to novel pharmaceutical compositions based on compounds of the general formula 1
  • A is a double bond selected from the group consisting of
  • X - a single negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-toluenesulfonate ;
  • R is hydrogen, hydroxy, methyl, ethyl, -CF3, CHF2 or fluorine;
  • R 1 and R 2 are the same or different, -Ci -Cs-alkyl, which may optionally be substituted by -Cs-Cß-cycloalkyl, hydroxy or halogen, or
  • R 1 and R 2 together form a -C3-C5 alkylene bridge;
  • R 3 R 4 , R 3 'and R 4 ', identical or different, are hydrogen, -CiC ⁇ alkyl,
  • an EGFR kinase inhibitor 2 which is preferably selected from the group consisting of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (morpholine-4 -yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (N, N - diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (N, N -dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino ⁇ -7- cyclopropylmethoxy-
  • an unexpectedly advantageous therapeutic effect in the treatment of inflammatory and / or obstructive respiratory diseases can be observed if one or more, preferably a compound of the formula 1 is used together with one or more, preferably an EGFR kinase inhibitor 2. Because of this effect, the pharmaceutical combinations according to the invention can be used at lower doses than is the case with the otherwise customary monotherapy of the individual compounds.
  • Preferred drug combinations contain compounds of formula I, wherein
  • A is a double-bonded residue selected from the group consisting of
  • Chloride bromide, 4-toluenesulfonate and methanesulfonate, preferably bromide;
  • R is hydroxy, methyl or fluorine;
  • R1 and R 2 are the same or different, methyl, ethyl or fluoroethyl;
  • R 3 R 4 , R 3 'and R 4 ', identical or different, are hydrogen, methyl, methyloxy, hydroxy, -CF3, -CHF2 or fluorine.
  • Particularly preferred pharmaceutical combinations contain compounds of the general formula Ij , in which A is a divalent radical selected from the group consisting of
  • R is hydroxy, methyl or fluorine, preferably methyl or hydroxy;
  • R " ! And R 2 are identical or different, methyl or ethyl, preferably methyl;
  • R 3 R 4 R 3 'and R 4 ', identical or different, are hydrogen, -CF3, -CHF2 or fluorine, preferably hydrogen or fluorine.
  • A is a double-bonded residue selected from the group consisting of
  • R is hydroxy or methyl, preferably methyl
  • R “1 and R 2 are identical or different, methyl or ethyl, preferably methyl;
  • R 3 R 4 R 3 'and R 4 ', identical or different, are hydrogen or fluorine.
  • X 'and the groups A, R, R 1 , R 2 R 3 , R 3 ', R 4 and R 4 'can have one of the meanings mentioned above.
  • Particularly preferred drug combinations contain those compounds of the formula in which B is -O-.
  • Particularly preferred drug combinations contain those compounds of formula 1 in which B represents a single bond.
  • the pharmaceutical combinations according to the invention particularly preferably contain one of the following compounds of the formula 1
  • the compounds of the formula 1_ can optionally be present in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates in the pharmaceutical combinations according to the invention.
  • the alkyl groups are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, propyl or butyl. Abbreviations Me, Et, Prop or Bu may also be used to denote the groups methyl, ethyl, propyl or butyl. Unless otherwise described, the definitions propyl and butyl encompass all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propyl includes n-propyl and iso-propyl, butyl includes iso-butyl, sec. Butyl and tert-butyl, etc.
  • alkylene groups are branched and unbranched double-bonded alkyl bridges with 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methylene, ethylene, propylene or butylene.
  • the alkylene-halogen groups are branched and unbranched double-bonded alkyl bridges with 1 to 4 carbon atoms which are mono-, di- or trisubstituted, preferably disubstituted, by a halogen. Accordingly, unless specified otherwise, branched and unbranched double-bonded alkyl bridges with 1 to 4 carbon atoms are designated as alkylene-OH groups, which are mono-, di- or trisubstituted, preferably monosubstituted by a hydroxy.
  • the alkyloxy groups are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, which have a Oxygen atom are linked. Examples include: methylox, ethyloxy, propyloxy or butyloxy.
  • the abbreviations MeO-, EtO-, PropO- or BuO- are also used to denote the groups methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy.
  • the definitions propyloxy and butyloxy encompass all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propyloxy includes n-propyloxy and iso-propyloxy
  • butyloxy includes iso-butyloxy, sec.
  • alkoxy may also be used instead of the term alkyloxy. Accordingly, the terms methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy are also used to designate the groups methyloxy, ethyloxy, propyloxy or butyloxy.
  • alkylene-alkyloxy groups are branched and unbranched double-bonded alkyl bridges with 1 to 4 carbon atoms, which are mono-, di- or trisubstituted, preferably monosubstituted, by an alkyloxy group.
  • -O-CO-alkyl groups are branched and unbranched alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms which are linked via an ester group.
  • the alkyl groups are directly on the
  • Halogen in the context of the present invention is fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless stated otherwise, fluorine and bromine are preferred halogens.
  • the group CO denotes a carbonyl group.
  • EGFR kinase inhibitor 2 compounds which are selected from the group consisting of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (morpholine-4- yl) -1-oxo-2-buten-1 -yl] amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (N, N- diethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (N, N- dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4 - [(R)
  • the EGFR kinase inhibitors 2 which are selected from the group consisting of 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- ⁇ [4- (morpholine- 4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4- [(R) - (1-phenyl-ethyl) amino] -6 - ⁇ [4- ( morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino ⁇ -7-cyclopentyloxy-quinazoline, 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4 - ((R) -6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino ⁇ -7 - [(S) - (tetrahydrofuran-3-yl
  • Medicament combinations which are particularly preferred according to the invention contain, as EGFR kinase inhibitors 2, those compounds which are selected from the group consisting of
  • a reference to the above-mentioned EGFR kinase inhibitors 2 includes a reference to their pharmacologically acceptable acid addition salts which may exist.
  • the therapeutic effect is essentially due to the pharmacologically active cation of formula V
  • the physiologically or pharmacologically acceptable acid addition salts which can be formed by 2 are understood to be pharmaceutically acceptable salts which are selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or are maleic acid.
  • the salts of the compounds 2 are preferred those which are selected from the salts of acetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and methanesulfonic acid.
  • the drug combinations according to the invention from I and 2 are preferably administered by inhalation.
  • Suitable ones Inhalable powders which are filled into suitable capsules and applied by means of appropriate powder inhalers, are used.
  • inhalative use can also be carried out by applying suitable inhalation aerosols.
  • suitable inhalation aerosols which contain, for example, HFA134a, HFA227 or their mixture as propellant.
  • the inhalation application can also take place by means of suitable solutions of the drug combination consisting of 1 and 2.
  • FIG. 1 One aspect of the present invention, "to a pharmaceutical composition containing a combination of 1 and 2.
  • Another aspect of the present invention relates to a medicament which contains one or more salts and one or more compounds 2, optionally in the form of their solvates or hydrates.
  • the active ingredients can either be used together in a single dosage form or in two separate forms
  • Dosage forms may be included. According to the invention, preference is given to medicaments which contain the active compounds 1 and 2 in a single dosage form.
  • Another aspect of the present invention relates to a medicament which, in addition to therapeutically effective amounts of 1_ and 2, contains a pharmaceutically acceptable carrier or auxiliary.
  • Another particularly preferred aspect of the present invention relates to a medicament which, in addition to therapeutically effective amounts of I and 2, contains no pharmaceutically acceptable carrier or auxiliary.
  • the present invention further relates to the use of 1 and 2 for the production of a therapeutically effective amount of medicament containing 1 and 2 for the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases, in particular asthma or chronic obstructive pulmonary diseases (COPD), and their complications such as, for example, pulmonary hypertension, also allergic and non-allergic rhinitis due to simultaneous or successive application.
  • inflammatory or obstructive respiratory diseases in particular asthma or chronic obstructive pulmonary diseases (COPD)
  • COPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • the present invention further aims at the simultaneous or successive use of therapeutically effective doses of the combination of the above medicaments 1 and 2 for the treatment of inflammatory and / or obstructive respiratory diseases, in particular asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and their complications such as, for example, pulmonary hypertension , Besides also allergic and non-allergic rhinitis due to simultaneous or successive application. .
  • inflammatory and / or obstructive respiratory diseases in particular asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD)
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the constituents X and 2 can be present in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or in the form of the racemates.
  • the ratios in which the two active substances 2 and 2 can be used in the active substance combinations according to the invention are variable.
  • the active ingredients 1 and 2 may optionally be in the form of their solvates or hydrates.
  • the weight ratios which can be used in the context of the present invention vary on account of the different molecular weight of the different compounds and on the basis of their different potency.
  • the pharmaceutical combinations according to the invention can contain the compounds X and 2 in weight ratios which are in a range from 1: 300 to 60: 1, preferably from 1: 200 to 30: 1.
  • a compound selected from the group of the compounds 2. contain up to 2.16, the
  • Weight ratios of 1 to 2 particularly preferably in a range in which the cation V and 2 in ratios of 1: 180 to 15: 1, further preferably from 1: 150 to 3: 1, particularly preferably from 1: 100 to 1: 1 are included.
  • compositions according to the invention containing the combinations of X and 2 are usually used in such a way that 1 and 2 together in doses of 500 to 1 000 g, preferably from 700 to 50 000 / vg, particularly preferably from 800 to 25000 ⁇ g, more preferably from 900 to 10000 ⁇ g, preferably from 1000 to 7500 ⁇ g per single dose are included.
  • combinations of X and 2 according to the invention contain such an amount of V and EGFR kinase inhibitor 2 that the total dosage per single dose is 1000 ⁇ g, 1050 ⁇ g, 1100 ⁇ g, 1150 ⁇ g, 1200 ⁇ g, 1250 ⁇ g, 1300 ⁇ g, 1350 / vg, 1400 ⁇ g, 1450 ⁇ g, 1500 / g, 1550 ⁇ g, 1600 ⁇ g, 1650 ⁇ g, 1700 ⁇ g, 1750 ⁇ g, 1800 ⁇ g, 1850 // g, 1900 ⁇ g, 1950 ⁇ g, 2000 / g, 2050 / g, 2100 ⁇ g, 2150 / g, 2200 ⁇ g, 2250 ⁇ g, 2300 ⁇ g, 2350 ⁇ g, 2400 // g, 2450 / g, 2500 ⁇ g, 2550 ⁇ g, 2600 ⁇ g, 2650 ⁇ g, 2700 ⁇ g, 2750 / g, 2800 ⁇ g, 2850 ⁇ g, 2900 ⁇ g, 2950 ⁇ g, 3000 ⁇ g, 3050
  • V and 2 can be included in the weight ratios described above.
  • the combinations of 1_ and 2 according to the invention can contain such an amount of V and EGFR kinase inhibitor 2 that per single dose
  • the active ingredient combinations according to the invention from 1_ and 2 are preferably administered by inhalation.
  • components 1 and 2 must be provided in inhalable dosage forms.
  • inhalable dosage forms inhalation powders containing propellant gas or propellant-free inhalation solutions come into consideration.
  • Inhalable powders according to the invention containing the active ingredient combination of X and 2 can consist solely of the active ingredients mentioned or of a mixture of the active ingredients mentioned with physiologically compatible auxiliaries.
  • propellant-free inhalation solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalation solutions.
  • the dosage forms according to the invention can contain the active ingredient combination of X and 2 either together in one or in two separate dosage forms. These dosage forms which can be used in the context of the present invention are described in detail in the following part of the description.
  • the inhalable powders according to the invention can contain X and 2 either alone or in a mixture with suitable physiologically acceptable excipients. If the active ingredients I and 2 are contained in a mixture with physiologically acceptable excipients, the following physiologically acceptable excipients can be used to prepare these inhalable powders according to the invention: monosaccharides (e.g. glucose or arabinose), disaccharides (e.g. lactose, sucrose, maltose, trehalose), oligo and polysaccharides (for example dextrans), polyalcohols (for example sorbitol, mannitol, xylitol), salts (for example sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these auxiliaries with one another.
  • monosaccharides e.g. glucose or arabinose
  • disaccharides e.g. lactose, sucrose, maltose, trehalose
  • oligo and polysaccharides for example dextrans
  • Mono- or disaccharides are preferably used, the use of lactose, glucose or trehalose being preferred, particularly but not exclusively in the form of their hydrates.
  • Lactose most preferably lactose monohydrate, is used as an auxiliary as particularly preferred in the sense of the invention.
  • the auxiliaries have a maximum average particle size of up to 2 ⁇ 0 ⁇ m, preferably between 10 and 1 ⁇ 0 ⁇ m, particularly preferably between 16 and 80 ⁇ m. If necessary, it may seem sensible to finer the above-mentioned auxiliary substances
  • micronized active ingredient 1 and 2 preferably with an average particle size of from 0.05 to 10 ⁇ m, particularly preferably from 1 to 6 ⁇ m, are admixed with the excipient mixture.
  • Processes for producing the inhalable powders according to the invention by grinding and micronizing and by finally mixing the constituents are known from the prior art.
  • the inhalable powders according to the invention can be provided and applied either in the form of a single powder mixture which contains both 1 and 2 or in the form of separate inhalable powders which contain only 1 and 2.
  • the inhalable powders according to the invention can be applied using inhalers known from the prior art.
  • Inhalation powders according to the invention which in addition to I and 2 also contain a physiologically acceptable auxiliary, can be applied, for example, by means of inhalers, which take a single dose from a supply by means of a measuring chamber, as described in US Pat. No. 4,670,630A, or via other apparatus such as this are described in DE 36 2 ⁇ 68 ⁇ A, meter.
  • the inhalable powders according to the invention, which in addition to X and 2 contain physiologically acceptable excipients, are preferably filled into capsules (for so-called inhalers), which are used in inhalers as described, for example, in WO 94/28968.
  • FIG. 1 An inhaler which is particularly preferred for use of the pharmaceutical combination according to the invention in inhalettes can be seen in FIG. 1.
  • This inhaler for inhaling powdered pharmaceuticals from capsules is characterized by a housing 1, containing two windows 2, a deck 3, in which there are air inlet openings and which is provided with a sieve ⁇ fastened via a sieve housing 4, one with a deck 3 connected inhalation chamber 6, on which a pusher 8 provided with two ground needles 7 and movable against a spring 8 is provided, as well as a via an axis 10 foldable with the housing 1, the deck 3, a cap 11 connected mouthpiece 12 and air passage holes 13 for adjusting the flow resistance.
  • inhalable powders according to the invention are to be filled into capsules (inhalettes) in the sense of the preferred use mentioned above, fill quantities of 1 to ⁇ Omg, preferably from 3 to 4 ⁇ mg, preferably ⁇ to 40 mg inhalable powder per capsule are appropriate. According to the invention, these contain either together or in each case the doses per single dose already mentioned above for V and 2.
  • Inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can contain X and 2 dissolved in the propellant gas or in dispersed form.
  • X and 2 can be contained in separate dosage forms or in a common dosage form, where X and 2 can either be both dissolved, both dispersed or only one component dissolved and the other dispersed.
  • the propellant gases which can be used to produce the inhalation aerosols according to the invention are from. known in the art.
  • Suitable propellants are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halogenated hydrocarbons such as chlorinated and / or fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the above-mentioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
  • Particularly preferred propellant gases are halogenated alkane derivatives selected from the group consisting of TG11, TG 12, TG 134a and TG227.
  • TG 134a 1, 1, 2-tetrafluoroethane
  • TG227 1, 1, 2,3,3,3-heptafluoropropane
  • the inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can furthermore contain further constituents such as cosolvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants and agents for adjusting the pH. All of these components are known in the art.
  • the inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can contain up to ⁇ % by weight of active ingredient 1 and / or 2. Aerosols according to the invention contain, for example, 0.002 to ⁇ % by weight, 0.01 to 3% by weight, 0.01 ⁇ to 2% by weight, 0.1 to 2% by weight, 0.6 to 2% by weight or 0, ⁇ to 1% by weight of active ingredient I and / or 2. If the active ingredients X and / or 2 are in dispersed form, the active ingredient particles preferably have an average particle size of up to 10 ⁇ m, preferably from 0.1 to ⁇ ⁇ m, particularly preferably from 1 to ⁇ ⁇ m.
  • the present invention further relates to inhalers, characterized in that they contain propellant-containing aerosols according to the invention described above.
  • the present invention further relates to cartridges which can be used with a suitable valve in a suitable inhaler and which contain one of the above-mentioned inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention. Suitable cartridges and methods for filling these cartridges with the inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention are known from the prior art.
  • the active compound combination according to the invention is particularly preferably applied in the form of propellant-free inhalation solutions and inhalation suspensions.
  • Suitable solvents for this purpose are aqueous or alcoholic, preferably ethanolic, solutions.
  • the solvent can only be water or it is a mixture of water and ethanol.
  • the relative proportion of ethanol to water is not limited, but the maximum limit is preferably up to 70 percent by volume, in particular up to 60 percent by volume and particularly preferably up to 30 percent by volume.
  • the remaining volume percentages are filled up with water.
  • the solutions and suspensions containing X and 2, separately or together, are adjusted to a pH of 2 to 7, preferably 2 to ⁇ , using suitable acids. Acids selected from inorganic or organic acids can be used to adjust this pH.
  • Examples of particularly suitable inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid.
  • Examples of particularly suitable organic acids are: ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or Propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. It is also possible to use the acids which already form an acid addition salt with one of the active ingredients. Ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferred among the organic acids.
  • mixtures of the acids mentioned can also be used, in particular in the case of acids which, in addition to their acidifying properties, also have other properties, for example as flavorings, antioxidants or complexing agents, such as, for example, citric acid or ascorbic acid.
  • hydrochloric acid is particularly preferably used to adjust the pH.
  • the addition of editic acid (EDTA) or one of the known salts thereof, sodium edetate, as a stabilizer or complexing agent can be dispensed with in the present formulation.
  • Other embodiments include this connection (s).
  • the content based on sodium edetate is below 100 mg / 100 ml, preferably below ⁇ O mg / 100 ml, particularly preferably below 20 mg / 100 ml.
  • Co-solvents and / or other auxiliaries can be added to the propellant-free inhalation solutions according to the invention.
  • Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols - in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.
  • auxiliaries and additives are understood to mean any pharmacologically compatible substance which is not an active substance, but which can be formulated together with the active substance (s) in the pharmacologically suitable solvent in order to improve the qualitative properties of the
  • auxiliaries and additives include e.g. surfactants such as Soy lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone, other stabilizers, complexing agents,
  • Antioxidants and / or preservatives that guarantee or extend the useful life of the finished pharmaceutical formulation, flavors, vitamins and / or other additives known in the art.
  • the additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonic agents.
  • the preferred auxiliary substances include antioxidants, such as, for example, ascorbic acid, unless already used for adjusting the pH, vitamin A, vitamin E, tocopherols and similar vitamins or provitamins occurring in the human organism.
  • Preservatives can be used to protect the formulation from contamination with germs. Suitable preservatives are those known from the prior art, in particular cetylpyridinium chloride,
  • Benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art.
  • the preservatives mentioned above are preferably contained in concentrations of up to ⁇ 0mg / 100ml, particularly preferably between ⁇ and 20 mg / 100ml.
  • preferred formulations only contain benzalkonium chloride and sodium edetate. In another preferred embodiment, sodium edetate is dispensed with.
  • nebulizers are preferred in which an amount of less than 100 ⁇ L, preferably less than 60 ⁇ L, particularly preferably between 20 and 30 ⁇ L of active ingredient solution, preferably with a stroke to an aerosol with an average particle size of less than 20 ⁇ m, preferably less than 10 ⁇ m, can be atomized in such a way that the inhalable portion of the aerosol already corresponds to the therapeutically effective amount.
  • Such a device for propellant-free administration of a metered amount of a liquid medicament for inhalation use is described in detail, for example, in international patent application WO 91/14468 and also in WO 97/12687 (there in particular FIGS. 6a and 6b).
  • the nebulizers described there are also known under the name Respimat ® .
  • This nebuliser may be advantageous to produce the inhalable aerosols according to the invention containing the active ingredient combination of X and are used. 2 Because of its cylinder-like shape and a Handy size of less than 9 to 15 cm in length and 2 to 4 cm in width, this device can be carried by the patient at any time.
  • the nebulizer sprays a defined volume of the drug formulation using high pressures through small nozzles, so that inhalable aerosols are formed.
  • the preferred atomizer consists of an upper housing part, a pump housing, a nozzle, a locking mechanism, a spring housing, a spring and a reservoir, characterized by a pump housing which is fastened in the upper housing part and which has a nozzle body with the nozzle at one end or nozzle arrangement carries, a hollow piston with valve body, an output flange in which the hollow piston is fastened, and which is in the
  • Upper housing part is - a locking mechanism, which is located in the upper housing part, a spring housing with the spring therein, which is rotatably mounted on the upper housing part by means of a rotary bearing, a lower housing part which is attached to the spring housing in the axial direction.
  • the hollow piston with valve body corresponds to a device disclosed in WO 97/12687. It projects partially into the cylinder of the pump housing and is arranged axially displaceably in the cylinder. In particular, reference is made to FIGS. 1-4 - in particular FIG. 3 - and the associated parts of the description.
  • the hollow piston with valve body exerts a pressure of 5 to 60 Mpa (about ⁇ O to 600 bar), preferably 10 to 60 Mpa (about 100 to 600 bar) on the fluid, the measured active ingredient solution on its high pressure side at the time the spring is triggered. Volumes of 10 to ⁇ O microliters are preferred, volumes of 10 to 20 microliters are particularly preferred, and a volume of 1 ⁇ microliters per stroke is very particularly preferred.
  • the valve body is preferably attached to the end of the hollow piston which faces the nozzle body.
  • the nozzle in the nozzle body is preferably microstructured, that is to say manufactured by micro technology.
  • Microstructured nozzle bodies are disclosed, for example, in WO-94/07607; reference is hereby made to this document, in particular to FIG. 1 disclosed there and its description.
  • the nozzle body consists, for example, of two firmly connected plates made of glass and / or silicon, of which at least one plate has one or more microstructured channels which connect the nozzle inlet side to the nozzle outlet side.
  • On the nozzle outlet side there is at least one round or non-round opening of 2 to 10 micrometers deep and 5 to 15 micrometers wide, the depth preferably being 4.5 to 6.5 micrometers and the length being 7 to 9 micrometers.
  • the jet directions of the nozzles in the nozzle body can run parallel to one another or they are inclined towards one another in the direction of the nozzle opening.
  • the jet directions can be inclined at an angle of 20 degrees to 160 degrees, an angle of 60 to 150 degrees is preferred, particularly preferably 80 to 100 °.
  • the nozzle openings are preferably arranged at a distance of 10 to 200 micrometers, more preferably at a distance of 10 to 100 micrometers, particularly preferably 30 to 70 micrometers. ⁇ O micrometers are most preferred.
  • the jet directions meet in the vicinity of the nozzle openings.
  • the liquid pharmaceutical preparation hits the nozzle body at an inlet pressure of up to 600 bar, preferably 200 to 300 bar, and is atomized into an inhalable aerosol via the nozzle openings.
  • the preferred particles Droplet sizes of the aerosol are up to 20 micrometers, preferably 3 to 10 micrometers.
  • the locking mechanism contains a spring, preferably a cylindrical helical compression spring, as a store for the mechanical energy.
  • the spring acts on the output flange as a jumping piece, the movement of which is determined by the position of a locking element.
  • the path of the output flange is precisely limited by an upper and a lower stop.
  • the spring is preferably via a force-transmitting gear, e.g. a screw-type thrust gear, tensioned by an external torque generated when the upper housing part is turned against the spring housing in the lower housing part.
  • the upper part of the housing and the output flange contain a single or multi-speed wedge gear.
  • the locking member with engaging locking surfaces is arranged in a ring around the output flange. It consists, for example, of a radially elastically deformable ring made of plastic or metal. The ring is perpendicular to the plane Atomizer axis arranged. After tensioning the spring, the locking surfaces of the locking member slide into the path of the output flange and prevent the spring from relaxing.
  • the locking element is triggered by a button.
  • the trigger button is connected or coupled to the locking member. To release the locking mechanism, the release button is moved parallel to the ring plane, and preferably into the atomizer; the deformable ring is deformed in the plane of the ring. Constructive details of the locking mechanism are described in WO 97/20690.
  • the lower part of the housing is pushed in the axial direction over the spring housing and covers the bearing, the drive of the spindle and the reservoir for the fluid.
  • the upper housing part When the atomizer is actuated, the upper housing part is rotated against the lower housing part, the lower housing part taking the spring housing with it.
  • the spring is compressed and tensioned via the screw-type thrust gear, and the locking mechanism engages automatically.
  • the angle of rotation is preferably an integer fraction of 360 degrees, e.g. 180 degrees.
  • the driven part in the upper part of the housing is shifted by a predetermined distance, the hollow piston is withdrawn within the cylinder in the pump housing, whereby a part of the fluid is sucked from the reservoir into the high-pressure space in front of the nozzle.
  • the storage container contains the aqueous aerosol preparation according to the invention.
  • the atomization process is initiated by gently pressing the trigger button.
  • the barrage clears the way for the stripping section.
  • the tensioned spring pushes the piston into the cylinder of the pump housing.
  • the components of the atomizer are made of a material that is suitable for their function.
  • the housing of the atomizer and - as far as the function allows - other parts are preferably made of plastic, for example in the Injection molding process. Physiologically harmless materials are used for medical purposes.
  • FIGS. 6 a / b of WO 97/12687 describe the nebulizer (Respimat®) with which the aqueous aerosol preparations according to the invention can advantageously be inhaled.
  • Figure 6a of WO 97/12687 shows a longitudinal section through the atomizer with the spring under tension
  • Figure 6b of WO 97/12687 shows a longitudinal section through the atomizer with the spring relaxed.
  • the upper housing part (51) contains the pump housing (52), at the end of which the holder (53) for the atomizer nozzle is attached.
  • the nozzle body (54) and a filter ( ⁇ ) are located in the holder.
  • the hollow piston (57) fixed in the output flange ( ⁇ 6) of the locking mechanism projects partially into the cylinder of the pump housing.
  • the hollow piston carries the valve body (58) at its end.
  • the hollow piston is sealed by means of the seal (59).
  • Inside the upper part of the housing is the stop (60), against which the output flange rests when the spring is relaxed.
  • the stop (61) is located on the output flange, against which the output flange rests when the spring is tensioned.
  • the locking member (62) slides between the stop (61) and a support (63) in the upper part of the housing.
  • the release button (64) is connected to the locking member.
  • the upper housing part ends in the mouthpiece (65) and is closed with the clip-on protective cap (66).
  • the spring housing (67) with compression spring (68) is rotatably mounted on the upper part of the housing by means of the snap lugs (69) and rotary bearings.
  • the lower housing part (70) is pushed over the spring housing.
  • the exchangeable storage container (71) for the fluid (72) to be atomized is located within the spring housing.
  • the storage container is closed with the stopper (73) through which the hollow piston protrudes into the storage container and with its end is immersed in the fluid (supply of active substance solution).
  • the spindle (74) for the mechanical counter is mounted in the outer surface of the spring housing.
  • the drive pinion (75) is located at the end of the spindle which faces the upper housing part.
  • the rider (76) sits on the spindle.
  • the nebulizer described above is suitable for nebulizing the aerosol preparations according to the invention into an aerosol suitable for inhalation. If the formulation according to the invention nebulised using the method described above (Respimat ®), the mass expelled, in at least 97%, preferably at least 98% of all actuations of the inhaler (spray) a defined quantity with a tolerance of not more than 25%, preferably 20% of these Amount. Between 5 and 30 mg of formulation are preferably applied as a defined mass per stroke, particularly preferably between 5 and 20 mg.
  • formulation according to the invention can also be nebulized using inhalers other than those described above, for example jet stream inhalers.
  • a further aspect of the present invention relates to medicaments in the form of above-described propellant-free inhalable solutions or suspensions in combination with a suitable device for administering these formulations, preferably in conjunction with the Respimat ®.
  • the present invention to propellant-free inhalable solutions or suspensions characterized by the aims of the invention combination of active substances 1 and 2 in connection with the known under the name Respimat ® device.
  • the present invention relates to the abovementioned devices for inhalation preferred Respimat ®, in the fact that they contain according to the invention the propellant-free inhalable solutions or suspensions as described above.
  • propellant-free inhalation solutions or suspensions according to the invention can, in addition to the solutions and suspensions intended for application in the Respimat, also be present as concentrates or sterile, ready-to-use inhalation solutions or suspensions. Ready-to-use formulations can be generated from the concentrates, for example, by adding isotonic saline solutions. Sterile ready to use
  • Formulations can be applied by means of energy-operated standing or portable nebulisers that generate inhalable aerosols using ultrasound or compressed air according to the Venturi principle or other principles.
  • a further aspect of the present invention relates to medicaments in the form of propellant-free inhalable solutions or suspensions, as described above, which are present as concentrates or sterile, ready-to-use formulations, in conjunction with a device suitable for administering these solutions, characterized in that that this device is an energy-operated standing or portable nebulizer that generates inhalable aerosols by means of ultrasound or compressed air according to the Venturi principle or other principles.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 worin X - und die Gruppen A, B, R, R<1>, R<2>, R<3>, R<3'>, R<4> und R<4'> die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können und EGFR-Kinase-Hemmern, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen.

Description

NEUE ARZNEIMITTELKOMBINATIONEN ENTHALTEND SCOPIN-ODER TROPENSÄUREESTERN
UND EGFR-KINASE-HEMMER
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000003_0001
worin X - und die Gruppen A, B, R, R1 , R2, R3, R3', R4 und R4' die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können und EGFR-Kinase-Hemmem, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen.
Beschreibung der Erfindung Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000003_0002
worin A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000003_0003
B -O- oder eine Einfachbindung; X - ein einfach negativ geladenes Anion, vorzugsweise ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat; R Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ethyl, -CF3, CHF2 oder Fluor;
R1 und R2 gleich oder verschieden, -C-i -Cs-Alkyl, welches gegebenenfalls durch -Cs-Cß-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, oder
R1 und R2 gemeinsam eine -C3-C5-Alkylen-Brücke; R3 R4, R3' und R4', gleich oder verschieden, Wasserstoff, -C-i-C^Alkyl,
-C-ι-C-4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen bedeuten,
in Kombination mit einem oder mehreren, bevorzugt einem EGFR-Kinase-Hemmer 2, der bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(f?)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)- 1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{[4-((/:?)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((f?)-6-methyl- 2-oxo-morphoIin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((/:?)-2-methoxymethyl-6-oxo- morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N- methyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(/:?)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy- ethyl)-amino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[( z?)-(1 - Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 - yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2- methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl- amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((f?)- tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)- -methyl-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2- buten-1-yl]amino}-7-[(f?)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)- (tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-ρhenyl)amino]-6,7-bis-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluöφhenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)- propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(/?)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]~6-(4- hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy- chinolin, 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl- ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6- methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- [(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4- [N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2- yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl.-2-oxo-mor- ρholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]- 6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-ρhenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(R)- (tetrahydrofuran-2-y!)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2- (2,2-dimethyI-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin- 1 -yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1 -(tert.- butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4- yl)carbony)]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4- yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy- chinazolin, 4-[(3-Chl9r-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4- [(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan- 1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4- [(morpholin-4-yl)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-ρhenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino-ethoxy)- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chior-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 - [(piperidin-1-yl)carbonyl]-piρeridin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1 -aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N- methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1- yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N- [(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino- cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 - methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1 -(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4- yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4- acetylamino-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]- 6-[1 -(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1- yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl- piperazin-1 -yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan-1 -yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2- (2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1 -acetyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyi)amino]-6-(1 -methyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4- yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin- 4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1- isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-ρhenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4- yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1 -(2-methoxy-acetyl)- piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin- 4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyI)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2- methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)- carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, Cetuximab, Trastuzumab, ABX- EGF und Mab ICR-62, gegebenenfalls gemeinsam mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff.
Überraschenderweise kann ein unerwartet vorteilhafter therapeutischer Effekt bei der Behandlung von entzündlichen und/oder obstruktiven Atemwegserkrankungen beobachtet werden, wenn ein oder mehrere, bevorzugt eine Verbindung der Formel 1 gemeinsam mit einem oder mehreren, bevorzugt einem EGFR-Kinase-Hemmer 2 zur Anwendung gelangen. Aufgrund dieses Effekts sind die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen unter geringerer Dosierung einsetzbar, als dies bei der sonst üblichen Monotherapie der Einzelverbindungen der Fall ist.
Die vorteilhaften Effekte werden sowohl bei gleichzeitiger Applikation innerhalb einer einzigen Wirkstoffformulierung als auch bei sukzessiver Applikation der beiden
Wirkstoffe in getrennten Formulierungen beobachtet. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die gleichzeitige Applikation der beiden Wirkstoffbestandteile in einer einzigen Formulierung.
Bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten Verbindungen der Formel I, worin
A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
\ _ / \ / p— S und *Λ~ ;
H H H o H B -O- oder eine Einfachbindung;
X - ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe
Chlorid, Bromid, 4-ToluoIsulfonat und Methansulfonat, bevorzugt Bromid; R Hydroxy, Methyl oder Fluor;
R1 und R2 gleich oder verschieden, Methyl, Ethyl oder Fluorethyl; R3 R4, R3' und R4', gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Methyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2 oder Fluor bedeuten.
Besonders bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten Verbindungen der allgemeinen Formel Ij, worin A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000008_0001
B -0- oder eine Einfachbindung; X " ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe
Chlorid, Bromid und Methansulfonat, bevorzugt Bromid; R Hydroxy, Methyl oder Fluor, bevorzugt Methyl oder Hydroxy;
R"! und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl; R3 R4 R3' und R4', gleich oder verschieden, Wasserstoff, -CF3, -CHF2 oder Fluor, bevorzugt Wasserstoff oder Fluor bedeuten.
Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung sind Arzneimittelkombinationen enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel 1^ worin
A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000008_0002
B -0- oder eine Einfachbindung;
X " Bromid;
R Hydroxy oder Methyl, bevorzugt Methyl;
R"1 und R2 gleich oder verschieden, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl; R3 R4 R3' und R4', gleich oder verschieden, Wasserstoff, oder Fluor bedeuten.
Verbindungen der Formel Λ in denen B für -O- steht sind darstellbar durch die allgemeine Formel V
Figure imgf000009_0001
worin X ' und die Gruppen A, R, R1 , R2 R3, R3', R4 und R4' eine der vorstehend genannten Bedeutungen haben können. Besonders bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten solche Verbindungen der Formel , in denen B für -O- steht.
Verbindungen der Formel j in denen B für eine Einfachbindung steht, sind darstellbar durch die allgemeine Formel V_
Figure imgf000009_0002
worin X " und die Gruppen A, R, R1, R2, R3, R3', R4 und R4' eine der vorstehend genannten Bedeutungen haben können.
Besonders bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten solche Verbindungen der Formel 1, in denen B für eine Einfachbindung steht.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen enthalten besonders bevorzugt eine der nachfolgenden Verbindungen der Formel 1
9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid (1.1);
9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid (1.2);
9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester -Methobromid (1.3);
9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid (1.4); 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester Methobromid (1.5); 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester Methobromid (1.6); 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid (1.7); 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester Methobromid (1.8); 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid (1.9); 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester -Methobromid (1.10); 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester Methobromid (1.11); 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester -Methobromid (1.12); 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsä.urescopinester -Methobromid (1.13).
Die Verbindungen der Formel 1. und 2 sind im Stand der Technik bekannt.
In den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen können die Verbindungen der Formel 1_ gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate enthalten sein.
Als Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl oder auch Butyl werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen Me, Et, Prop oder Bu verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyl n-Propyl und iso-Propyl, Butyl umfaßt iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl etc.
Als Alkylengruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Beispielsweise werden genannt: Methylen, Ethylen, Propylen oder Butylen.
Als Alkylen-Halogen-Gruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die ein-, zwei- oder dreifach, bevorzugt zweifach durch ein Halogen substituiert sind. Dementsprechend werden als Alkylen-OH-Gruppen, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die ein-, zwei- oder dreifach, bevorzugt einfach durch ein Hydroxy substituiert sind.
Als Alkyloxygruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die über ein Sauerstoffatom verknüpft sind. Beispielsweise werden genannt: Methylox, Ethyloxy, Propyloxy oder Butyloxy. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy werden gegebenenfalls auch die Abkürzungen MeO-, EtO-, PropO- oder BuO- verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyloxy und Butyloxy alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfaßt beispielsweise Propyloxy n-Propyloxy und iso-Propyloxy, Butyloxy umfaßt iso-Butyloxy, sec. Butyloxy und tert.-Butyloxy etc. Gegebenenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung statt der Bezeichnung Alkyloxy auch die Bezeichnung Alkoxy verwendet. Zur Bezeichnung der Gruppen Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy oder auch Butyloxy gelangen dementsprechend gegebenenfalls auch die Ausdrücke Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy zur Anwendung.
Als Alkylen-alkyloxy-Gruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte zweibindige Alkylbrücken mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die ein-, zwei- oder dreifach, bevorzugt einfach durch eine Alkyloxygruppe substituiert sind.
Als -O-CO-Alkylgruppen werden, soweit nicht anders angegeben, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die über eine Estergruppe verknüpft sind. Dabei sind die Alkylgruppen direkt an den
Carbonylkohlenstoff der Estergruppe gebunden. In analoger Art und Weise ist die Bezeichnung -O-CO-Alkyl-Halogen-gruppe zu verstehen. Die Gruppe -O-CO-CF3 steht für Trifluoracetat.
Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor und Brom als bevorzugte Halogene. Die Gruppe CO bezeichnet eine Carbonylgruppe.
Als EGFR-Kinase-Hemmer 2 werden in die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen bevorzugt Verbindungen eingesetzt, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4- yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)- (1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2- buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2- ((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 - yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1 -oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-cycloproρylmethoxy-chinazolin,"4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N- (2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl- amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1 -Phenyl- ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1- yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethyiamino)-1-oxo-2- buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1 - yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N- cyclopropyl-N-methyl-amino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-[(S)- (tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)- propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4- hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy- chinolin, 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl- ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin, 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6- methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- [(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4- [N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2- yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Ch)or-4-fluor-phenyl)amino]- 6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(R)- (tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2- (2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]- chinazolinΛ 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin- 1 -yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-f luor-phenyl)amino]-6-[1 -(tert.- butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phehyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4- yl)carbonyl]-piρeridin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4- yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4- yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran- 3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran- 4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fIuor-phenyl)amino]-6-{trans- 4-[(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan- 1 -yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-
[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino-ethoxy)- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1- [(piperidin-1 -yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N- methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1 - yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N- [(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino- cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 - methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4- yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4- acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]- 6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1- yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl- piperazin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan-1 -yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2- (2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-y!oxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1 -methyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4- yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin- 4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor~phenyl)amino]-6-(1- isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4- yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)- piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin- 4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1 -[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(N-methyl-N-2- methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)- carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin und Cetuximab.
Besonders bevorzugt gelangen im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen die EGFR-Kinase-Hemmer 2 zu Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4- [(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4- yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2- methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl- aminol-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 - yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]- chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(R)- (1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4- [(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-ethoxy-chinolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin- 4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- [(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5- dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morρholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4- methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-C lor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4- yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4- yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin- 4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1 -yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4- yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yioxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor- 4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)- 7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1 -(2-methoxy- acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1 -yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1 - yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4- yl)carbonylamino]-cyclohexan-1 -yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Ethinybphenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)- 7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, und 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(2- methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-m"ethoxy-chinazolin.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Arzneimittelkombinationen enthalten als EGFR-Kinase-Hemmer 2 diejenigen Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (2.1),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1- oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin (2.2).
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin (2.3). - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 - oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (2.4).
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin (2.5). 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]- amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin (2.6), - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2- buten-1 -yl]amino}-chinazoiin (2.7),
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1- yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2.8),
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy- chinazolin (2.9).
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy}-7-methoxy-chinazolin (2.10),
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin (2.11). - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2 2),
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2J3), - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin (2.14),
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin (2.15) und
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin (2.16).
Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten EGFR-Kinase-Hemmer 2 schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein.
In den Verbindungen der Formel 1 wird die therapeutische Wirkung im wesentlichen durch das pharmakologisch aktive Kation der Formel V
Figure imgf000017_0001
worin die Gruppen A, B, R, R1 , R2, R3, R3', R4 und R4' die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, erzielt. Eine Bezugnahme auf Ischließt demnach naturgemäß eine Bezugnahme auf das jeweilige Kation V mit ein.
Unter den physiologisch bzw. pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die von 2 gebildet werden können, werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure sind. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Salze der Verbindungen 2 solche, die ausgewählt sind aus den Salzen der Essigsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure uns Methansulfonsäure.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen aus I und 2 erfolgt vorzugsweise auf inhalativem Wege. Hierbei können geeignete Inhaltionspulver, die in geeignete Kapseln abgefüllt mittels entsprechender Pulverinhalatoren appliziert werden, zum Einsatz kommen. Alternativ dazu kann eine inhalative Anwendung auch durch Applikation geeigneter inhalationsaerosole erfolgen. Hierzu zählen auch pulverförmige Inhalationsaerosole, die beispielsweise HFA134a, HFA227 oder deren Gemisch als Treibgas enthalten. Die inhalative Applikation kann ferner mittels geeigneter Lösungen der Arzneimittelkombination bestehend aus 1. und 2 erfolgen.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft" dementsprechend ein Arzneimittel, welches eine Kombination aus 1 und 2 enthält.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches ein oder mehrere Salze und ein oder mehrere Verbindungen 2, gegebenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate enthält. Auch hierbei können die Wirkstoffe entweder gemeinsam in einer einzigen Darreichungsform oder in zwei getrennten
Darreichungsformen enthalten sein. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Arzneimittel, die die Wirkstoffe 1. und 2 in einer einzigen Darreichungsform enthalten.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches neben therapeutisch wirksamen Mengen von 1_ und 2 einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff bzw. Hilfsstoff enthält. Ein weiterer, besonders bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches neben therapeutisch wirksamen Mengen von I und 2 keinen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff bzw. Hilfsstoff enthält.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von 1 und 2 zur Herstellung eines therapeutisch wirksame Mengen von 1 und 2 enthaltenden Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD), sowie deren Komplikationen wie beispielsweise pulmonale Hypertension, daneben auch allergische und nicht allergische Rhinitis durch simultane oder sukzessive Applikation.
Die vorliegende Erfindung zielt ferner auf die simultane oder sukzessive Verwendung therapeutisch wirksamer Dosen der Kombination vorstehender Arzneimittel 1. und 2 zur Behandlung von entzündlichen und/oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), sowie deren Komplikationen wie beispielsweise pulmonale Hypertension, daneben auch allergische und nicht allergische Rhinitis durch simultane oder sukzessive Applikation. .„ ^
In den erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2 können die Bestandteile X und 2 in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomere oder in Form der Racemate enthalten sein.
Die Verhältnisse, in denen die beiden Wirkstoffe \_ und 2 in die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen eingesetzt werden können, sind variabel. Die Wirkstoffe 1 und 2 können gegebenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate vorliegen. Je nach Wahl der Verbindungen 1 bzw. 2 variieren die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Gewichtsverhältnisse aufgrund des unterschiedlichen Molekulargewichts der verschiedenen Verbindungen sowie aufgrund ihrer unterschiedlichen Wirkstärke. In der Regel können die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen die Verbindungen X und 2 in Gewichtsverhältnissen enthalten, die in einem Bereich von 1 :300 bis 60:1 , bevorzugt von 1 :200 bis 30:1 , liegen. Bei den besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen, die neben einer Verbindung der Formel X, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe der Verbindungen χ_χ bis 1.13 als EGFR-Kinase:lnhibitor 2 eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe der Verbindungen 2 . bis 2,16 enthalten, liegen die
Gewichtsverhältnisse von 1 zu 2 besonders bevorzugt in einem Bereich, in dem das Kation V und 2 in Verhältnissen von 1 :180 bis 15:1 , ferner bevorzugt von 1 :150 bis 3:1 , besonders bevorzugt von 1 :100 bis 1 :1 enthalten sind.
Die Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaltend die Kombinationen aus X und 2 erfolgt üblicherweise so, daß 1 und 2 gemeinsam in Dosierungen von 500 bis 1 OOOOO g, bevorzugt von 700 bis 50000/vg, besonders bevorzugt von 800 bis 25000μg, femer bevorzugt von 900 bis 10000μg, bevorzugt von 1000 bis 7500μg pro Einmalgabe enthalten sind. Beispielsweise enthalten erfindungsgemäße Kombinationen aus X und 2 eine solche Menge an V und EGFR-Kinase-Hemmer 2, daß die Gesamtdosierung pro Einmalgabe 1000μg, 1050μg, 1100μg, 1150μg, 1200μg, 1250μg, 1300μg, 1350/vg, 1400μg, 1450μg, 1500/ g, 1550μg, 1600μg, 1650μg, 1700μg, 1750μg, 1800μg, 1850//g, 1900μg, 1950μg, 2000 /g, 2050 /g, 2100μg, 2150 /g, 2200μg, 2250μg, 2300μg, 2350μg, 2400//g, 2450 /g, 2500μg, 2550μg, 2600μg, 2650μg, 2700μg, 2750 /g, 2800μg, 2850μg, 2900μg, 2950μg, 3000μg, 3050 /g, 3100μg, 3150μg, 3200 /g, 3250μg, 3300μg, 3350 /g, 3400μg, 3450μg, 3500μg, 3550μg, 3600 vg, 3650μg, 3700μg, 3750μg, 3800μg, 3850μg, 3900μg, 3950//g, 4000μg, 4050 g, 4100μg, 4150μg, 4200μg, 4250μg, 4300μg, 4350μg, 4400μg, 4450μg, 4500μg, 4550μg, 4600μg, 4650μg, 4700μg, 4750μg, 4800μg, 4850μg, 4900μg, 4950μg, 5000μg, 5050μg, 5100μg, 5150μg, 5200μg, 5250μg, 5300μg, 5350μg, 5400μg, 5450μg, 5500μg, 5550μg, 5600μg, 5650μg, 5700μg, 5750μg, 5800μg, 5850μg, 5900μg, 5950μg, 6000μg, 6050μg, 6100μg, 6150μg, 6200μg, 6250μg, 6300μg, 6350μg, 6400μg, 6450μg, 6500μg, 6550μg, 6600μg, 6650μg, 6700μg, 6750μg, 6800μg, 6850μg, 6900μg, 6950μg, 7000μg, 7050μg, 7100μg, 7150μg, 7200μg, 7250μg, 7300μg, 7350μg, 7400μg, 7450μg, 7500μg oder ähnliches beträgt. Vorstehend genannte Dosierungsvorschläge pro Einmalgabe sind nicht als auf die explizit angegebenen Zahlenwerte beschränkt anzusehen, sondern dienen nur als beispielhaft offenbarte Dosierungen. Selbstverständlich sind beispielsweise auch Dosierungen, die um o.g. Zahlenwerte in einem Bereich von ca. +/- 25μg schwanken, von den vorliegenden exemplarisch erläuterten Werten umfaßt. Bei diesen Dosierungsbereichen können die Wirkstoffe
V und 2 in den vorhergehend beschriebenen Gewichtsverhältnissen enthalten sein.
Beispielsweise und ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können die erfindungsgemäßen Kombinationen aus 1_ und 2 eine solche Menge an V und EGFR-Kinase-Hemmer 2 enthalten, daß pro Einmalgabe
16,5μg V und 1000μg 2, 16,5μg V und 1500μg 2, 16,5μg und 2000μg 2, 16,5μg V und 2500μg 2, 16,5μg V und 3000μg 2, 16,5μg und 3500μg 2, 16,5μg V und 4000μg 2, 16,5μg V und 4500μg 2, 16,5μg V und 5000μg 2, 16,5μg V und 5500μg 2, 16,5μg V und 6000μg 2, 16,5μg V und 6500μg 2, 16,5μg V und 7000μg 2, 33,1μg
V und 1000μg 2, 33,1μg und 1500μg 2, 33,1μg V und 2000μg 2, 33,1μg V und 2500μg 2, 33,1μg V und 3000μg 2, 33,1μg und 3500μg 2, 33,1μg und 4000μg 2, 33,1μg V und 4500μg 2, 33,1μg und 5000μg 2, 33,1μg und 5500μg 2, 33,1μg V und 6000μg 2, 33,1μg V und 6500μg 2, 33,1μg V und 7000μg 2, 49,5μg r und 1000μg 2, 49,5μg V und 1500μg 2, 49,5μg V und 2000μg 2, 49,5μg und 2500μg 2, 49,5μg V und 3000μg 2, 49,5μg V und 3500μg 2, 49,5μg V und 4000μg 2, 49,5μg
V und 4500μg 2, 49,5μg V und 5000μg 2, 49,5μg ;T und 5500μg 2, 49,5μg r und 6000μg 2, 49,5μg V und 6500μg 2, 49,5μg und 7000μg 2, 82,6μg r und 10OOμg 2, 82,6μg V und 1500μg 2, 82,6μg und 2000μg 2, 82,6μg r und 2500μg 2, 82,6μg
V und 3000μg 2, 82,6μg V und 3500μg 2, 82,6μg V und 4000μg 2, 82,6μg V und 4500μg 2, 82,6μg V und 5000μg 2, 82,6μg V und 5500μg 2, 82,6μg r und 6000μg 2, 82,6μg V und 6500μg 2, 82,6μg und 7000μg 2, 165, 1//g V und 1000μg 2, 165,1μg und 1500μg 2, 165,1μg und 2000μg 2, 165,1μg und 2500μg 2, 165,1μg r und 3000μg 2, 165,1μg V und 3500μg 2, 165,1μg V und 4000μg 2, 165,1μg und 4500μg 2, 165, 1μg und 5000μg 2, 165, 1μg V und 5500μg 2, 165,1μg V und 6000μg 2, 165,1μg V und 6500μg 2, 165,1μg V und 7000μg 2, 206,4μg und 1000μg 2, 206,4μg und 1500μg 2, 206,4μg V und 2000μg 2, 206,4μg und 2500μg 2, 206,4μg und 3000μg 2, 206,4μg und 3500μg 2, 206,4μg V und 4000μg 2, 206,4μg V und 4500μg 2, 206,4μg V und 5000μg 2, 206,4μg V und 5500μg 2, 206,4μg V und 6000μg 2, 206,4μg V und 6500μg 2, 206,4μg V und 7000μg 2, 412,8μg V und 1000μg 2, 412,8μg V und 1500μg 2, 412,8μg V und 2000μg 2, 412,8μg V und 2500μg 2, 412,8μg und 3000μg 2, 412,8μg V und 3500μg 2, 412,8μg V und 4000μg 2, 412,8μg V und 4500μg 2, 412,8μg V und 5000μg 2, 412,8μg V und 5500μg 2, 412,8μg V und 6000μg 2, 412,8μg V und 6δ00μg 2 oder 412,8μg V und 7000μg 2 appliziert werden.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1_ und 2 erfolgt bevorzugt auf inhalativem Wege. Hierzu müssen die Bestandteile 1 und 2 in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Erfindungsgemäße Inhalationspulver enthaltend die Wirkstoffkombination aus X und 2 können allein aus den genannten Wirkstoffen oder aus einem Gemisch der genannten Wirkstoffe mit physiologisch verträglichen Hilfsstoffen bestehen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhaltionslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen können die Wirkstoffkombination aus X und 2 entweder gemeinsam in einer oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten. Diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
A) Inhalationspulver enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus X und 2:
Die erfindungsgemäßen Inhaltionspulver können X und 2 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten. Sind die Wirkstoffe I und 2 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose, Trehalose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose, Glucose oder Trehalose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 2δ0μm, bevorzugt zwischen 10 und 1δ0μm, besonders bevorzugt zwischen 16 und 80μm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfststoffen feinere
Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9μm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver mikronisierter Wirkstoff 1 und 2, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,δ bis 10μm, besonders bevorzugt von 1 bis 6μm, der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die erfindungsgemäßen Inhaltionspulver können entweder in Form einer einzigen Pulvermischung, die sowohl 1 als auch 2 enthält oder in Form von separaten Inhalationspulvern, die lediglich 1 und 2 enthalten bereitgestellt und appliziert werden.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden.
Erfindungsgemäße Inhalationspulver, die neben I und 2 ferner einen physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff enthalten, können beispielsweise mittels Inhalatoren appliziert werden, die eine einzelne Dosis aus einem Vorrat mittels einer Meßkammer, wie er in der US 4670630A beschrieben wird, oder über andere apparative Vorrichtungen, wie sie in der DE 36 2δ 68δ A beschrieben werden, dosieren. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die neben X und 2 physiologisch unbedenkliche Hilfsstoff enthalten, allerdings in Kapseln abgefüllt (zu sogenannten Inhaletten), die in Inhalatoren wie beispielsweise in der WO 94/28968 beschrieben, zur Anwendung gelangen.
Ein zur Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination in Inhaletten besonders bevorzugter Inhalator ist Figur 1 zu entnehmen. Dieser Inhalator (Handihaler) für die Inhalation pulverförmiger Arzneimittel aus Kapseln ist gekennzeichnet durch ein Gehäuse 1 , enthaltend zwei Fenster 2, ein Deck 3, in dem sich Lufteinlaßöffnungen befinden und welches mit einem über ein Siebgehäuse 4 befestigten Sieb δ versehen ist, eine mit Deck 3 verbundene Inhalationskammer 6, an der ein mit zwei geschliffenen Nadeln 7 versehener, gegen eine Feder 8 beweglicher Drücker 8 vorgesehen ist, sowie ein über eine Achse 10 klappbar mit dem Gehäuse 1 , dem Deck 3, einer Kappe 11 verbundenes Mundstück 12 sowie Luftdurchlaßlöcher 13 zur Einstellung des Strömungswiderstands.
Sollen die erfindungsgemäßen Inhalationspulver im Sinne der vorstehend gennannten bevorzugten Anwendung in Kapseln (Inhaletten) abgefüllt werden, bieten sich Füllmengen von 1 bis δOmg, bevorzugt von 3 bis 4δmg, bevorzugt δ bis 40 mg Inhalationspulver pro Kapsel an. Diese enthalten erfindungsgemäß entweder gemeinsam oder jeweils die bereits vorstehend für V und 2 genannten Dosierungen pro Einmalgabe.
B) Treibgashaltige Inhalationsaerosole enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2:
Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhaltionsaerosole können X und 2 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Hierbei können X und 2 in getrennten Darreichungsformen oder in einer gemeinsamen Darreichungsform enthalten sein, wobei X und 2 entweder beide gelöst, beide dispergiert oder jeweils nur eine Komponente gelöst und die andere dispergiert enthalten sein können. Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus. dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n- Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie chlorierten und/oder fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendnung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus TG11 , TG 12, TG 134a und TG227. Von den vorstehend genannten halogenierten Kohlenwasserstoffen sind erfindungsgemäß das TG 134a (1 ,1 ,1 ,2-Tetrafluorethan) und das TG227 (1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben bevorzugt.
Die erfindungsgemäßem treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Die erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosole können bis zu δ Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2 enthalten. Erfindungsgemäße Aerosole enthalten beispielsweise 0,002 bis δ Gew-%, 0,01 bis 3 Gew-%, 0,01 δ bis 2 Gew-%, 0,1 bis 2 Gew-%, 0,6 bis 2 Gew-% oder 0,δ bis 1 Gew-% an Wirkstoff I und/oder 2. Liegen die Wirkstoffe X und/oder 2 in dispergierter Form vor weisen die Wirkstoffteilchen bevorzugt eine mittlere Teilchengröße von bis zu 10 μm, bevorzugt von 0,1 bis δ μm, besonders bevorzugt von 1 bis δ μm auf.
Die vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionaerosole können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden. Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgashaltigen Aerosolen in Verbindung mit einem oder mehreren zur Verabreichung dieser Aerosole geeigneten Inhalatoren. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Inhalatoren, dadurch gekennzeichnet, daß sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgashaltige Aerosole enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Kartuschen, die ausgestattet mit einem geeigneten Ventil in einem geeigneten Inhalator zur Anwendung gelangen können und die eine der vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosole enthalten. Geeignete Kartuschen und Verfahren zur Abfüllung dieser Kartuschen mit den erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosolen sind aus dem Stand der Technik bekannt.
C) Treibgasfreie Inhaltionslösungen oder Suspensionen enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus X und 2:
Besonders bevorzugt erfolgt die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination in Form von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhaltionssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die X und 2 , getrennt oder gemeinsam enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis δ eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
Erfindungsgemäß kann in der vorliegenden Formulierung auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden. Andere Ausführungsformen beinhalten diese Verbindung(en). In einer solchen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg / 100 ml, bevorzugt unter δO mg/100 ml, besonders beovorzugt unter 20 mg/100 ml.
Generell sind solche Inhaltionslösungen bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis 10mg/100ml liegt.
Den erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhaltionslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden.
Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der
Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner,
Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu denZusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien.
Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine.
Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Könservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid,
Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu δ0mg/100ml, besondersbevorzugt zwischen δ und 20 mg/100ml enthalten.
Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und der Wirkstoffkombination aus 1 und 2 nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet.
Zur Applikation der erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhaltionslösungen sind besonders solche Inhalatoren, die eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden in ein therapeutisch-inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vernebler bevorzugt, bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 μL, bevorzugt weniger als 60 μL, besonders bevorzugt zwischen 20 und 30 μL Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 20 μm, bevorzugt weniger als 10 μm, so vernebelt werden können, daß der inhalierbare Anteil des Aerosols bereits der therapeutisch wirksamen Menge entspricht.
Eine derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimittels zur inhalativen Anwendung, wird beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 91/14468 als auch in der WO 97/12687 (dort insbesondere Figuren 6a und 6b) ausführlich beschrieben. Die dort beschriebenen Vernebler (Devices) sind auch unter der Bezeichnung Respimat® bekannt.
Dieser Vernebler (Respimat®) kann vorteilhaft zur Erzeugung der erfindungsgemäßen inhalierbaren Aerosole enthaltend die Wirkstoffkombination aus X und 2 eingesetzt werden. Aufgrund seiner zylinderähnlichen Form und einer handlichen Größe von weniger als 9 bis 15 cm in der Länge und 2 bis 4 cm in der Breite kann dieses Device jederzeit vom Patienten mitgeführt werden. Der Vernebler versprüht ein definiertes Volumen der Arzneimittelformulierung unter Anwendung hoher Drücke durch kleine Düsen, so daß inhalierbare Aerosole entstehen.
Im wesentlichen besteht der bevorzugte Zerstäuber aus einem Gehäuseoberteil, einem Pumpengehäuse, einer Düse, einem Sperrspannwerk, einem Federgehäuse, einer Feder und einem Vorratsbehälter, gekennzeichnet durch ein Pumpengehäuse, das im Gehäuseoberteil befestigt ist, und das an seinem einen Ende einen Düsenkörper mit der Düse bzw. Düsenanordnung trägt, einen Hohlkolben mit Ventilkörper, einen Abtriebsflansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich im
Gehäuseoberteil befindet, - ein Sperrspannwerk, das sich im Gehäuseoberteil befindet, ein Federgehäuse mit der darin befindlichen Feder, das am Gehäuseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar gelagert ist, ein Gehäuseunterteil, das auf das Federgehäuse in axialer Richtung aufgesteckt ist.
Der Hohlkolben mit Ventilkörper entspricht einer in der WO 97/12687 offenbarten Vorrichtung. Er ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein und ist im Zylinder axial verschiebbar angeordnet. Insbesondere wird auf die Figuren 1-4 - insbesondere Figur 3 - und die dazugehörigen Beschreibungsteile Bezug genommen. Der Hohlkolben mit Ventilkörper übt auf seiner Hochdruckseite zum Zeitpunkt des Auslösens der Feder einen Druck von 5 bis 60 Mpa (etwa δO bis 600 bar), bevorzugt 10 bis 60 Mpa (etwa 100 bis 600 bar) auf das Fluid, die abgemessene Wirkstofflösung aus. Dabei werden Volumina von 10 bis δO Mikroliter bevorzugt, besonders bevorzugt sind Volumina von 10 bis 20 Mikroliter, ganz besonders bevorzugt ist ein Volumen von 1δ Mikroliter pro Hub.
Der Ventilkörper ist bevorzugt an dem Ende des Hohlkolbens angebracht, das dem Düsenkörper zugewandt ist.
Die Düse im Düsenkörper ist bevorzugt mikrostrukturiert, d.h. durch Mikrotechnik hergestellt. Mikrostrukturierte Düsenkörper sind beispielsweise in der WO-94/07607 offenbart; auf diese Schrift wird hiermit inhaltlich Bezug genommen, insbesondere auf die dort offenbarte Figur 1 und deren Beschreibung. Der Düsenkörper besteht z.B. aus zwei fest miteinander verbundenen Platten aus Glas und/oder Silizium, von denen wenigstens eine Platte einen oder mehrere mikrostrukturierte Kanäle aufweist, die die Düseneinlaßseite mit der Düsenauslaßseite verbinden. Auf der Düsenauslaßseite ist mindestens eine runde oder nicht-runde Öffnung von 2 bis 10 Mikrometer Tiefe und 5 bis 15 Mikrometern Breite, wobei die Tiefe bevorzugt bei 4, 5 bis 6,5 Mikrometern und die Länge bei 7 bis 9 Mikrometern beträgt.
Im Fall von mehreren Düsenöffnungen, bevorzugt sind zwei, können die Strahlrichtungen der Düsen im Düsenkörper parallel zueinander verlaufen oder sie sind in Richtung Düsenöffnung gegeneinander geneigt. Bei einem Düsenkörper mit mindestens zwei Düsenöffnungen auf der Auslaßseite können die Strahlrichtungen mit einem Winkel von 20 Grad bis 160 Grad gegeneinander geneigt sein, bevorzugt wird ein Winkel von 60 bis 150 Grad, insbesondere bevorzugt 80 bis 100°. Die Düsenöffnungen sind bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 200 Mikrometern angeordnet, stärker bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 100 Mikrometer, besonders bevorzugt 30 bis 70 Mikrometer. Am stärksten bevorzugt sind δO Mikrometer.
Die Strahlrichtungen treffen sich dementsprechend in der Umgebung der Düsenöffnungen.
Die flüssige Arzneimittelzubereitung trifft mit einem Eingangsdruck von bis zu 600 bar, bevorzugt 200 bis 300 bar auf den Düsenkörper und wird über die Düsenöffnungen in ein inhalierbares Aerosol zerstäubt. Die bevorzugten Teilchenbzw. Tröpfchengrößen des Aerosols liegen bei bis zu 20 Mikrometern, bevorzugt 3 bis 10 Mikrometern.
Das Sperrspannwerk enthält eine Feder, bevorzugt eine zylindrische schraubenförmige Druckfeder, als Speicher für die mechanische Energie. Die Feder wirkt auf den Abtriebsflansch als Sprungstück, dessen Bewegung durch die Position eines Sperrglieds bestimmt wird. Der Weg des Abtriebsflansches wird durch einen oberen und einen unteren Anschlag präzise begrenzt. Die Feder wird bevorzugt über ein kraftübersetzendes Getriebe, z.B. ein Schraubschubgetriebe, durch ein äußeres Drehmoment gespannt, das beim Drehen des Gehäuseoberteils gegen das Federgehäuse im Gehäuseunterteil erzeugt wird. In diesem Fall enthalten das Gehäuseoberteil und der Abtriebsflansch ein ein- oder mehrgängiges Keilgetriebe.
Das Sperrglied mit einrückenden Sperrflächen ist ringförmig um den Abtriebsflansch angeordnet. Es besteht z.B. aus einem in sich radial elastisch verformbaren Ring aus Kunststoff oder aus Metall. Der Ring ist in einer Ebene senkrecht zur Zerstäuberachse angeordnet. Nach dem Spannen der Feder schieben sich die Sperrflächen des Sperrgliedes in den Weg des Abtriebsflansches und verhindern das Entspannen der Feder. Das Sprerrglied wird mittels einer Taste ausgelöst. Die Auslösetaste ist mit dem Sperrglied verbunden oder gekoppelt. Zum Auslösen des Sperrspannwerkes wird die Auslösetaste parallel zur Ringebene, und zwar bevorzugt in den Zerstäuber hinein, verschoben; dabei wird der verformbare Ring in der Ringebene verformt. Konstruktive Details des Sperrspannwerkes sind in der WO 97/20690 beschrieben.
Das Gehäuseunterteil wird in axialer Richtung über das Federgehäuse geschoben und verdeckt die Lagerung, den Antrieb der Spindel und den Vorratsbehälter für das Fluid.
Beim Betätigen des Zerstäubers wird das Gehäuseobereil gegen das Gehäuseunterteil gedreht, wobei das Gehäuseunterteil das Federgehäuse mitnimmt. Dabei wird die Feder über das Schraubschubgetriebe zusammengedrückt und gespannt, und das Sperrwerk rastet selbsttätig ein. Der Drehwinkel ist bevorzugt ein ganzzahliger Bruchteil von 360 Grad, z.B. 180 Grad. Gleichzeitig mit dem Spannen der Feder wird das Abtriebsteil im Gehäuseoberteil um einen vorgegebenen Weg verschoben, der Hohlkolben wird innerhalb des Zylinders im Pumpengehäuse zurückgezogen, wodurch eine Teilmenge des Fluids aus dem Vorratsbehälter in den Hochdruckraum vor der Düse eingesaugt wird.
In den Zerstäuber können gegebenenfalls nacheinander mehrere das zu zerstäubende Fluid enthaltende austauschbare Vorratsbehälter eingeschoben und benutzt werden. Der Vorratsbehälter enthält die erfindungsgemäße wässerige Aerosolzubereitung.
Der Zerstäubungsvorgang wird durch leichtes Eindrücken der Auslösetaste eingeleitet. Dabei gibt das Sperrwerk den Weg für das Abtriebsteil frei. Die gespannte Feder schiebt den Kolben in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. Das Fluid tritt aus der Düse des Zerstäubers in zerstäubter Form aus.
Weitere konstruktive Details sind in den PCT-Anmeldungen WO 97/12683 und WO 97/20690 offenbart, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.
Die Bauteile des Zerstäubers (Vemeblers) sind aus einem der Funktion entsprechend geeignetem Material. Das Gehäuse des Zerstäubers und - so weit es die Funktion erlaubt - auch andere Teile sind bevorzugt aus Kunststoff, z.B. im Spritzgießverfahren, hergestellt. Für medizinische Zwecke werden physiologisch unbedenkliche Materialien verwendet.
In den Figuren 6 a/b der WO 97/12687 ist der Vernebler (Respimat®) beschrieben, mit dem die erfindungsgemäßen wäßrigen Aerosolzubereitungen vorteilhaft inhaliert werden können.
Figur 6a der WO 97/12687 zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei gespannter Feder, Figur 6b der WO 97/12687 zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei entspannter Feder.
Das Gehäuseoberteil (51) enthält das Pumpengehäuse (52), an dessen Ende der Halter (53) für die Zerstäuberdüse angebracht ist. In dem Halter befindet sich der Düsenkörper (54) und ein Filter (δδ). Der im Abtriebsflansch (δ6) des Sperrspannwerkes befestigte Hohlkolben (57) ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. An seinem Ende trägt der Hohlkolben den Ventilkörper (58). Der Hohlkolben ist mittels der Dichtung (59) abgedichtet. Innerhalb des Gehäuseoberteils befindet sich der Anschlag (60), an dem der Abtriebsflansch bei entspannter Feder anliegt. Am Abtriebsflansch befindet sich der Anschlag (61), an dem der Abtriebsflansch bei gespannter Feder anliegt. Nach dem Spannen der Feder schiebt sich das Sperrglied (62) zwischen den Anschlag (61) und eine Abstützung (63) im Gehäuseoberteil. Die Auslösetaste (64) steht mit dem Sperrglied in Verbindung. Das Gehäuseobereil endet im Mundstück (65) und ist mit der aufsteckbaren Schutzkappe (66) verschlossen.
Das Federgehäuse (67) mit Druckfeder (68) ist mittels der Schnappnasen (69) und Drehlager am Gehäuseoberteil drehbar gelagert. Über das Federgehäuse ist das Gehäuseunterteil (70) geschoben. Innerhalb des Federgehäuses befindet sich der austauschbare Vorratsbehälter (71) für das zu zerstäubende Fluid (72). Der Vorratsbehälter ist mit dem Stopfen (73) verschlossen, durch den der Hohlkolben in den Vorratsbehälter hineinragt und mit seinem Ende in das Fluid (Vorrat an Wirkstofflösung) eintaucht.
In der Mantelfläche des Federgehäuses ist die Spindel (74) für das mechanische Zählwerk angebracht. An dem Ende der Spindel, das dem Gehäuseoberteil zugewandt ist, befindet das Antriebsritzel (75). Auf der Spindel sitzt der Reiter (76).
Der oben beschriebene Vernebler ist geeignet, die erfindungsgemäßen Aerosolzubereitungen zu einem für die Inhalation geeignetem Aerosol zu vernebeln. Wird die erfindungsgemäße Formulierung mittels der vorstehend beschriebenen Technik (Respimat®) vernebelt, sollte die ausgebrachte Masse bei wenigstens 97%, bevorzugt wenigstens 98% aller Betätigungen des Inhalators (Hube) einer definierten Menge mit einem Toleranzbereichs von maximal 25%, bevorzugt 20% dieser Menge entsprechen. Bevorzugt werden pro Hub zwischen 5 und 30 mg Formulierung als definierte Masse ausgebracht, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg.
Die erfindungsgemäße Formulierung kann jedoch auch mittels anderer als der vorstehend beschriebenen Inahalatoren, beispielsweise Jet-Stream-Inhalatoren, vernebelt werden.
Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhaltionslösungen oder Suspensionen in Verbindung mit einer zur Verabreichung dieser Formulierungen geeigneten Vorrichtung, bevorzugt in Verbindung mit dem Respimat®. Bevorzugt zielt die vorliegende Erfindung auf treibgasfreie Inhaltionslösungen oder Suspensionen gekennzeichnet durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination aus 1 und 2 in Verbindung mit der unter der Bezeichnung Respimat® bekannten Vorrichtung. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung vorstehend genannte Vorrichtungen zur Inhalation, bevorzugt den Respimat®, dadurch gekennzeichnet, daß sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgasfreie Inhaltionslösungen oder Suspensionen enthalten.
Die erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhalationslösungen oder Suspensionen können neben den vorstehend, zur Applikation im Respimat vorgesehenen Lösungen und Suspensionen auch als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige Inhalationslösungen bzw. -Suspensionen vorliegen. Aus den Konzentraten lassen sich beispielsweise durch Zugabe von isotonischen Kochsalzlösungen gebrauchsfertige Formulierungen generieren. Sterile gebrauchsfertige
Formulierungen können mittels energiebetriebener Stand- oder transportabler Vernebler, die inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugen, appliziert werden.
Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhaltionslösungen oder Suspensionen, die als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige Formulierungen vorliegen, in Verbindung mit einer zur Verabreichung dieser Lösungen geeigneten Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dieser Vorrichtung um einen energiebetriebenen Stand- oder transportablen Vernebler handelt, der inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugt.
Nachfolgend werden erfindungsgemäß besonders bevorzugte Formulierungen, enthaltend die beiden Komponenten 1 und 2 beschrieben, ohne allerdings den Kern der Erfindung auf selbige zu beschränken.
Formulierungsbeispiele
Inhaltionspulver: D
2)
3)
4)
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Figure imgf000033_0001
5)
6)
7)
8) 9)
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10)
11)
12)
13) 14)
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15) •J
16)
1 )
18) 19)
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20) -J
21)
22)
23) 24)
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25)
26)
27)
28) 29)
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30)
31)
32)
33) 34)
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35)
36)
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38) 39)
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40)
41)
42)
43) 44)
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46)
47)
48)
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Claims

Patentansprüche
-j
1) Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren, bevorzugt einer Verbindung der allgemeinen Formel X
Figure imgf000042_0001
worin A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000042_0002
B -0- oder eine Einfachbindung;
X " ein einfach negativ geladenes Anion, vorzugsweise ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat; R Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ethyl, -CF3, CHF2 oder Fluor;
R1 und R2 gleich oder verschieden, -C-| -C-5-Alkyl, welches gegebenenfalls durch -Cs-Cs-Cycloalkyl, Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, oder
R1 und R2 gemeinsam eine -C3-C-5-Alkylen-Brücke; R3, R4, R3' und R4', gleich oder verschieden, Wasserstoff, -Cι-C4-Alkyl,
-C-|-C4-Alkyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2, CN, NO2 oder Halogen bedeuten,
in Kombination mit einem oder mehreren, bevorzugt einem EGFR-Kinase-Hemmer 2, der bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(H)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)- 1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{[4-((f7)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((fl)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((/=f)-2-methoxymethyl-6-oxo- morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N- methyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(f?)-(1-Phenyi-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy- ethyl)-amino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(F?)-(1 - Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo-2-buten-1- yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[( ?)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2- methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin, 4-[(/:?)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl- amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((/:?)- tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6- {[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2- buten-1-yl]amino}-7-[( :?)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)- (tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)- propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, 4-[( ?)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-(4- hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy- chinolin, 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl- ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin, 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6- methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- [(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4- [N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1 -oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2- yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(δ,δ-dimethyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-f luor-phenyl)amino]- 6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morρholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-ρhenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(R)- (tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2- (2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin- 1 -yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1 -(tert- butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-T-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyi)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4- yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4- yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran- 3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran- 4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans- 4-[(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan- 1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4- [(morpholin-4-yl)sulfonylamino]-cyclohexan-1 -yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino-ethoxy)- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1- [(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N- methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- ■ phenyi)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1- yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N- [(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino- cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 - methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyi)-piperidin-4- yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor--phenyl)amino]-6-(cis-4- acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]- 6-[1 -(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piρeridin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1- yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl- piperazin-1 -yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(mόrpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan-1 -yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2- (2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4- yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin- 4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 - isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]- cyclohexan-1 -yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4- yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)- piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1 -[(morpholin- 4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-δ-aza-bicyclo[2.2.1]hept-δ-yl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2- methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(1 -ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)- carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, Cetuximab, Trastuzumab, ABX- EGF und Mab ICR-62, gegebenenfalls gemeinsam mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff. 2) Arzneimittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe X und 2 entweder gemeinsam in einer einzigen Darreichungsform oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten sind.
3) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 1 verwendet wird worin A ein zweibindiger Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000046_0001
B -O- oder eine Einfachbindung;
X " ein einfach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe
Chlorid, Bromid, 4-Toluolsulfonat und Methansulfonat, bevorzugt Bromid; R Hydroxy, Methyl oder Fluor; R und R2 gleich oder verschieden, Methyl, Ethyl oder Fluorethyl;
R3 R4, R3' und R4', gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Methyloxy, Hydroxy, -CF3, -CHF2 oder Fluor bedeuten.
4) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als EGFR-Kinase-Hemmer 2 ein Verbindung eingesetzt wird, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 - oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)- (1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4- [(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2- buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2- ((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1- yl}amino)-7-cycloρropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1 -oxo-2-buten- 1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N- (2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1-oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin, 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl- amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1 -Phenyl- ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydroρyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2-buten-1- yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4- (N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2- buten-1 -yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 - yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N- cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1 - yl]amino}-7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-[(S)- (tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)- propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4- hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy- chinolin, 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl- ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6- methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- [(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4- [N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2- yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(δ,δ-dimethyl-2-oxo-mor- pholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]- 6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-[(R)- (tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2- (2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin- 1 -yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1 -(tert.- butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methyl-piperidin-4-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(morpholin-4- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1 -[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4- yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4- yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fiuor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran- 3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran- 4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans- 4-[(dimethylamino)sulfonylamino]-cyclohexan-1 -yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan- 1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4- [(morpholin-4-yl)sulfonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino-ethoxy)- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1- [(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1 -aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N- methyl-amino}-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1 - yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N- [(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yioxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino- cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 - methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1 -(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4- yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4- acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]- 6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1- yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl- piperazin-1 -yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan-1 -yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2- (2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4- yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methyl-piperidin- 4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1- isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]- cyclohexan-1 -yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4- yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6~[1-(2-methoxy-acetyl)- piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1 -[(morpholin- 4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(2-methyl-morpholin-4- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1 -[(S,S)-(2-oxa-δ-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-δ-yl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2- methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-(1 -ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(3-methoxypropyl-amino)- carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin und Cetuximab.
5) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß 2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)- 1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- [(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)- 6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4- fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 - yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N- (tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy- ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- [(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin, 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N- dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, 4-[(R)-(1 -Phenyl- ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7- 5 methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2- buten-1 -yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-{[4-(5,δ-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1 -yl]amino}- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin- 1 -yl]-ethoxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chldr-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4- w amino-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-f luor-phenyl)amino]- 6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazoiin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3- Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-
15 methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1 -(2-acetylamino-ethyl)- piperidin-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- (tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6- {trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-1 -yloxy}-7-methoxy-chinazolin, . 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- 0 methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4- yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor- 4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)- 7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy- 5 acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl- phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl-amino}-cyclohexan-1- yloxy)-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4- yl)carbonylamino]-cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- 0 phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methyl-piperidin-4-yloxy)-5 7(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1 -[(morpholin-4- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor- phenyl)amino]-6-{1 -[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin, 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, und 4-[(3-Chlor-4-f luor-phenyl)amino]-6-{1 -[(2- methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin.
6) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß 2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
- 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]- amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (2.1).
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 - oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydröfuran-3-yl)oxy]-chinazolin (2.2), - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- ethoxy]-7-methoxy-chinazolin (2.3).
- 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1- oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (2.4).
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin (2.5). - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]- amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin (2.6).
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,δ-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2- buten-1 -yl]amino}-chinazolin (2.7),
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1- yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2.8). ■
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy- chinazolin (2.9),
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy}-7-methoxy-chinazolin (2.10). - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin (2.11),
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
(2J2),
- 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1 -methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin (2.13),
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin (2.14),
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin (2.15) und - 4-[(3-Chlor-4-fIuor-phenyl)amino]-6-{1 -[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin (2.16). 60 7) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel 1_ gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate enthalten ist.
8) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel 2_ gegebenenfalls in Form existierender pharmakologisch verträglicher Säureadditionssalze enthalten ist.
9) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Gewichtsverhältnisse von 1 zu 2 in einem Bereich von 1 :300 bis 60:1 , bevorzugt von 1 :200 bis 30:1 liegen.
10) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine einmaliger Applikation einer Dosierung der Wirkstoffkombination X und 2 von δOO bis 100000μg, bevorzugt von 700 bis δOOOOμg entspricht.
11) Arzneimittel. nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer für die Inhalation geeigneten Darreichungsform vorliegt.
12) Arzneimittel nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Darreichungsform ausgewählt aus der Gruppe Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole und treibgasfreie Inhalationslösungen oder -Suspensionen handelt.
13) Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Inhalationspulver ist, welches 1 und 2 im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monosaccharide, Disaccharide, Oligo- und Polysaccharide, Polyalkohole, Salze, oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander enthält.
14) Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Inhalationspulver ist, welches als Bestandteile lediglich die Wirkstoffe X und 2 enthält.
16) Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein treibgashaltiges Inhalationsaerosol handelt, welches 1 und 2 in gelöster oder dispergierter Form enthält. 16) Treibgashaltiges Inhalationsaerosol nach Anspruch 1δ, dadurch gekennzeichnet, daß es als Treibgas Kohlenwasserstoffe wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan oder Halogenkohlenwasserstoffe wie chlorierte und/oder fluorierte Derivate des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans enthält.
17) Treibgashaltiges Inhaltionsaerosol nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Treibgas TG11 , TG 12, TG 134a, TG227 oder Gemische davon, bevorzugt TG 134a, TG227 oder ein Gemisch davon darstellt.
18) Arzneimittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine treibgasfreie Inhalationslösung oder -Suspension handelt, die als Lösemittel Wasser, Ethanol oder ein Gemisch aus Wasser und Ethanol enthält.
PCT/EP2005/000009 2004-01-09 2005-01-04 Neue arzneimittelkombinationen enthaltend scopin-oder tropensäureestern und egfr-kinase-hemmer WO2005065687A1 (de)

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