NO328207B1 - Nye anticholinerge midler som kan anvendes som medikamenter og fremgangsmate for fremstilling av disse - Google Patents

Nye anticholinerge midler som kan anvendes som medikamenter og fremgangsmate for fremstilling av disse Download PDF

Info

Publication number
NO328207B1
NO328207B1 NO20031693A NO20031693A NO328207B1 NO 328207 B1 NO328207 B1 NO 328207B1 NO 20031693 A NO20031693 A NO 20031693A NO 20031693 A NO20031693 A NO 20031693A NO 328207 B1 NO328207 B1 NO 328207B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
general formula
fluorine
compounds
ethyl
Prior art date
Application number
NO20031693A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20031693L (no
NO20031693D0 (no
Inventor
Georg Speck
Richard Reichl
Helmut Meissner
Gerd Morschhauser
Michael P Pieper
Gerald Pohl
Rolf Banholzer
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of NO20031693D0 publication Critical patent/NO20031693D0/no
Publication of NO20031693L publication Critical patent/NO20031693L/no
Publication of NO328207B1 publication Critical patent/NO328207B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye anticholinergika med den generelle formel 1
hvori A, X_ og restene R<1>, R<2>, R3, R<4>, R<5>, R6 og R<7>, kan ha de i kravene og i beskrivelsen nevnte betydninger, en fremgangsmåte for deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Anticholinergika kan anvendes terapeutisk hensiktsmessig ved flere sykdommer. Her må eksempelvis fremheves terapien av astma eller COPD (chronic obstructive pulmonary disease = kronisk obstruktiv lungesykdom). For terapi av disse sykdommer blir det i WO 92/16528 foreslått anticholinergika, som har et scopin-, tropenol- eller også tropin-grunnskjell.
Oppgaven som ligger til grunn for WO 92/16528 sikter på tilveiebringelsen av anticholinerge virksomme forbindelser, som er karakterisert ved en lang vedvarende virkning. For løsning av denne oppgaven blir det i WO 92/16528 blant annet beskrevet benzilsyreestere av scopin, tropenol eller også tropin.
For terapi av kroniske sykdommer er det ofte ønskelig å tilveiebringe et legemiddel med en lengre virkningsvarighet. Herved kan det som regel oppnås ved at for oppnåelse av terapeutisk effekt tilsettes den nødvendige konsentrasjon av virkestoffet i organismen over et lengre tidsrom uten å måtte utføre altfor ofte gjentatt avgivelse av legemiddelet. Applikasjonen av et virkestoff med lengre tidsavstander bidrar for øvrig i høy grad til pasientenes velbefinnende. Særlig ønskelig er tilveiebringelsen av et legemiddel, hvilket kan terapeutisk fornuftig anvendes med en gangs applikasjon per dag (engangsavgivelse). En gang per dag foretatt anvendelse har den fordel at pasienten kan venne seg relativt raskt til det regelmessige inntak av medikamentet til bestemte tider på dagen.
For å kunne anvendes én gang daglig som medikament må det stilles spesielle krav til virkestoffet som skal appliseres. Først bør den etter avgivelse av legemiddelet ønskete virkningsbegynnelse skje relativ raskt, og i det ideelle tilfelle ha en mest mulig konstant virkning over et lengre etterfølgende tidsrom. På den annen side bør virkningsvarigheten av legemiddelet ikke vesentlig overskride et tidsrom på ca. en dag. I det ideelle tilfellet viser et virkestoff en slik artet virkningsprofil at fremstillingen av et en gang om dagen appliserbart legemiddel, som inneholder virkestoffet i terapeutisk hensiktsmessige doser lar seg styre.
Det ble funnet at den i WO 92/16528 beskrevne benzilsyreester av scopin, tropenol eller også tropin ikke tilfredsstillet disse høye krav. De kan på grunnlag av deres ekstremt lange virkningsvarighet, som tydelig overskrider det forut nevnte tidsrom på ca. en dag, ikke anvendes brukbart for administrering en gang om dagen.
Det er derfor oppgaven for foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye anticholinergika, som på grunnlag av sin virkningsprofil muliggjør fremstillingen av et en gang om dagen appliserbart legemiddel. Det er videre oppgaven for oppfinnelsen å tilveiebringe forbindelser som er kjennetegnet ved en relativ rask virkningsbegynnelse. Det er videre en oppgave for oppfinnelsen å tilveiebringe forbindelser som etter rask virkningsbegynnelse over et påfølgende lengere tidsrom har en mulig konstant virkning. Videre er det oppgaven for oppfinnelsen å tilveiebringe forbindelser hvis virkningsvarighet ikke vesentlig overskrider et tidsrom på ca. en dag ved terapeutisk hensiktsmessig anvendelige doseringer. Endelig er det en oppgave for oppfinnelsen å tilveiebringe forbindelser som har en virkningsprofil, hvilken gjør den terapeutiske effekt lett å styre (det vil si fullstendig terapeutisk virkning uten bivirkning med kumulering av substansen i organismen).
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Overraskende ble det funnet at de forut nevnte oppgaver blir løst med forbindelser med den generelle formel 1, i hvilken resten R<7> ikke betyr hydroksy.
Følgelig vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med den generelle formel 1
hvori
A betyr en dobbelt-bundet gruppe valgt fra
X" er et anion med en enkel negativ ladning fortrinnsvis valgt fra klorid,
bromid, metylsulfat, 4-toluensulfonat og metansulfonat;
R<1> og R<2> som er like eller forskjellige er en gruppe valgt fra av metyl, etyl, n-propyl og iso-propyl som eventuelt kan være substituert med hydroksy
eller fluor;
R3, R<4>, R5 og r6, som er like eller forskjellige er hydrogen, metyl, etyl,
metyloksy, etyloksy, hydroksy, fluor, klor, brom, CF3, CN, eller NO2;
R<7> er metyl, etyl, metyloksy, etyloksy, -CH2-F, -CH2-CH2-F, -0-CH2-F,
-0-CH2-CH2-F, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, CF3,
-CH2-OMe, -CH2-CH2-OMe, -CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt, -O-CO-Me,
-O-CO-Et, -O-COCF3, fluor, klor eller brom.
Foretrukket er forbindelser med den generelle formel 1,
hvori
A betyr en divalent rest valgt fra gruppen bestående av
X" er et enkelt negativt ladet anion valgt fra gruppen
klorid, bromid og metansulfonat, foretrukket bromid,
R<1> og R<2> er like eller forskjellige og er en rest valgt fra gruppen bestående av metyl,
etyl, som eventuelt kan være substituert med hydroksy eller fluor,
foretrukket usubstituert metyl;
R3, R<4>, R5 og R6 er like eller forskjellige og er hydrogen, metyl, etyl, metyloksy,
etyloksy, hydroksy, fluor, klor, brom;
R<7> er metyl, etyl, metyloksy, etyloksy eller fluor.
Særlig foretrukket er forbindelser med den generelle formel 1,
hvori
A betyr en divalent rest valgt fra gruppen bestående av
X" er bromid;
r<1> og R<2> er like eller forskjellige og er en rest valgt fra metyl og etyl;
R3, R<4>, R5 og R6 er like eller forskjellige og er hydrogen, metyl, metyloksy,
fluor og klor;
R7 er metyl eller fluor.
Foretrukket ifølge oppfinnelsen er forbindelser med den generelle formel 1, hvori
A betyr en divalent rest valgt fra gruppen bestående av
X ■ er bromid;
R<1> og R<2> er like eller forskjellige og er en rest valgt fra metyl og etyl, foretrukket
metyl;
R3, R4, R5 og R<6> er like eller forskjellige og er hydrogen, metyl eller fluor;
R7 er metyl eller fluor.
Ifølge oppfinnelsen er forbindelser med den generelle formel 1 av særlig betydning, hvori
A betyr en divalent rest valgt fra gruppen bestående av
X" er bromid;
R<1> og R<2> er like eller forskjellige og er metyl eller etyl, foretrukket metyl;
R3, R4, R5 og R<6> er like eller forskjellige og er hydrogen eller fluor, foretrukket
hydrogen;
R<7> er hydrogen, metyl eller fluor, foretrukket metyl.
Gjenstand for oppfinnelsen er forbindelsene med formelen 1_ eventuelt i form av de enkelte optiske isomere, blandinger av de enkelte enantiomere eller racemater.
I forbindelsene med den generelle formel 1 kan restene R<3>, R<4>, R<5> og R<6>, såfremt de ikke betyr hydrogen, sitte orto, meta eller para med hensyn til tilknytningen av "-C-R<7>"-gruppen. Såfremt ingen av restene R3, R<4>, R5 og R6 betyr hydrogen, er R<3> og R5 tilknyttet foretrukket i para-stilling og R<4> og R<6> foretrukket i orto- eller meta-stilling, særlig foretrukket i meta-stilling. Såfremt en av restene R<3> og R<4> og en av restene R<5> og R<6> betyr hydrogen, er den andre resten foretrukket tilknyttet i meta-eller para-stilling, særlig foretrukket i para-stilling. Såfremt ingen av restene R<3>, R<4>, R5 og R6 betyr hydrogen, er de forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel 1 særlig foretrukket, i hvilke restene R<3>, R<4>, R<5> og R<6> har den samme betydning.
Av særlig betydning er ifølge oppfinnelsen forbindelsene med den generelle formel 1, hvori ester-substituenten på nitrogen-bicyklusen har oc-konfigurasjon. Disse forbindelser tilsvarer slike med den generelle formel l^x
De etterfølgende forbindelser er ifølge oppfinnelsen av særlig betydning:
- 2,2-difenylpropionsyretropenolester-metobromid; - 2,2-difenylpropionsyrescopinester-metobromid; - 2-fluor-2,2-difenyleddiksyrescopinester-metobromid; - 2-fluor-2,2-difenyleddiksyretropenolester-metobromid;
Som alkylgrupper betegnes, såfremt ikke annet er angitt, forgrenete og rettkjedete alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis nevnes: metyl, etyl, propyl eller butyl. For betegnelse av gruppene metyl, etyl, propyl eller butyl anvendes også eventuelt forkortelsene Me, Et, prop eller Bu. Såfremt ikke annet er beskrevet omfatter definisjonene propyl og butyl alle tenkelige isomere former av de enkelte rester. Således omfatter eksempelvis propyl n-propyl og iso-propyl, butyl omfatter iso-butyl, sek. butyl og tert.-butyl etc.
Som alkylengrupper betegnes, såfremt ikke annet er angitt, forgrenete og rettkjedete divalente alkylbroer med 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis nevnes: metylen, etylen, propylen eller butylen.
Som alkylen-halogen-grupper betegnes, såfremt ikke annet er angitt, forgrenete og rettkjedete divalente alkylbroer med 1 til 4 karbonatomer, som er substituert én, to eller tre ganger, fortrinnsvis én gang med en halogen. Tilsvarende betegnes som alkylen-OH-grupper, såfremt ikke annet er angitt, forgrenete og rettkjedete divalente alkylbroer med 1 til 4 karbonatomer, som er substituert én, to eller tre ganger, fortrinnsvis en gang med en hydroksy.
Som alkyloksygrupper betegnes, såfremt ikke annet er angitt, forgrenete og rettkjedete alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer, som er sammenknyttet gjennom et oksygenatom. Eksempelvis nevnes: metyloksy, etyloksy, propyloksy eller butyloksy. For betegnelse av gruppene metyloksy, etyloksy, propyloksy eller også butyloksy anvendes eventuelt også forkortelsene MeO-, EtO-, propO- eller BuO-. Såfremt ikke annet er beskrevet, omfatter definisjonen propyloksy og butyloksy alle tenkelige isomere former av de enkelte rester. Således omfatter eksempelvis propyloksy n-propyloksy og iso-propyloksy, butyloksy omfatter iso-butyloksy, sek. butyloksy og tert.-butyloksy etc. Eventuelt anvendes innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse i stedet for betegnelsen alkyloksy også betegnelsen alkoksy. For betegnelse av gruppene metyloksy, etyloksy, propyloksy eller også butyloksy kommer tilsvarende eventuelt også betegnelsene metoksy, etoksy, propoksy eller butoksy til anvendelse.
Som alkylen-alkyloksy-grupper anvendes, såfremt ikke annet er angitt, forgrenete og rettkjedete divalente alkylbroer med 1 til 4 karbonatomer, som er substituert én, to eller tre ganger, fortrinnsvis én gang med en alkyloksygruppe.
Som -O-CO-alkylgrupper betegnes, såfremt ikke annet er angitt, forgrenete og rettkjedete alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer, som er sammenknyttet gjennom en estergruppe. Derunder er alkylgruppene direkte bundet til karbonylkarbonet i estergruppen. På analog måte forstås betegnelsen -O-CO-alkyl-halogen-gruppen. Gruppen -O-CO-CF3 står for trifluoracetat.
Halogen står innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse for fluor, klor, brom eller iod. Såfremt ikke det motsatte er angitt, gjelder fluor og brom som foretrukne halogener. Gruppen CO betegnes som en karbonylgruppe.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan, som anskueliggjort i det følgende, delvis skje analogt med i teknikkens stand allerede kjente fremgangsmåter (Skjema 1). Karboksylsyrederivatene med formelen 3 er kjent fra teknikkens stand eller kan oppnås etter kjente syntesemetoder fra teknikkens stand. Er bare egnete substituerte karboksylsyrer kjent fra teknikkens stand, kan forbindelsene med formelen 3 også direkte oppnås fra disse ved syre- eller base-katalysert forestring med de tilsvarende alkoholer eller ved halogenering med de tilsvarende halogeneringsreagenser.
Skiema 1:
Ut fra forbindelsene med formelen 2 lykkes tilgang til estrene med den generelle formel 4 ved omsetning med den karboksylsyrederivater med formelen 3, i hvilke R eksempelvis står for klor eller en Ci-C4-alkyloksyrest. I tilfelle R er lik C1-C4-alkyloksy, kan denne omsetningen eksempelvis utføres i en natriumsmelte ved forhøyet temperatur, foretrukket ved ca. 50-150°C, særlig foretrukket ved ca. 90-100°C ved lavt trykk, foretrukket ved under 500 mbar, særlig foretrukket ved under 75 mbar. Alternativt kan dertil i stedet for derivatene 3, i hvilke R betyr C-\ -C4-alkyloksy også de tilsvarende syreklorider (R lik Cl) anvendes.
De derved oppnådde forbindelser med formelen 4 lar seg overføre ved omsetning med forbindelsene R<2->X, i hvilke R2 og X kan ha de forut nevnte betydninger, til målforbindelsene med formelen 1. Også gjennomføringen av dette syntesetrinnet kan utføres analogt med de i WO 92/16528 beskrevne synteseeksempler.
Alternativt til den i skjema 1 viste fremgangsmåte for syntese av forbindelsene med formelen 4 lar derivatene 4, i hvilke nitrogenbicyklusen er et scopin-derivat, seg oppnå ved oksydasjon (epoksydering) av forbindelser med formelen 4, i hvilke nitrogenbicyklusen er en tropenyl-rest. For dette kan man ifølge oppfinnelsen gå fram som følger.
Forbindelsen 4, hvori A står for -CH=CH-, blir oppslemmet i et polart organisk løsemiddel, foretrukket i et løsemiddel valgt fra gruppen N-metyl-2-pyrrolidon (NMP), dimetylacetamid og dimetylformamid, foretrukket dimetylformamid og deretter oppvarmet til en temperatur på ca. 30-90°C, fortrinnsvis 40-70°C. Deretter blir et egnet oksydasjonsmiddel tilsatt, og det røres ved konstant temperatur 2 til 8 timer, foretrukket 3 til 6 timer. Som oksydasjonsmiddel kommer foretrukket vanadiumpentoksyd i blanding med H2O2, særlig foretrukket H202-ureakompleks i kombinasjon med vanadiumpentoksyd til anvendelse. Opparbeidingen skjer på vanlig måte. Rensingen av produktene kan avhengig av krystallisasjonstendens skje ved krystallisasjon eller kromatografi.
Alternativt er dertil forbindelsene med formelen 4, i hvilke R<7> betyr halogen også tilgjengelig på den i Skjema 2 viste måte.
Skiema 2:
For dette blir benzilsyreesteren med formelen 5 overført under anvendelse av egnete halogeneringsreagenser i forbindelsene 4, i hvilke R<7> betyr halogen. Gjennomføringen av halogeneringsreaksjonene som skal utføres etter Skjema 2 er tilstrekkelig kjent i teknikkens stand.
Benzilsyreesteren med formelen 5 er tilgjengelig etter eller analogt med til de i teknikkens stand kjente fremgangsmåter (se f.eks. WO 92/16528).
Som synlig i Skjema 1, spiller mellomproduktene med den generelle formel 4 en sentral rolle. Tilsvarende vedrører et videre aspekt av foreliggende oppfinnelse mellomproduktene med formelen 4
hvori
A betyr en divalent rest valgt fra gruppen bestående av
R<1> er metyl, etyl, n-propyl og iso-propyl, hvilke eventuelt kan være
substituert med hydroksy eller halogen
R3, R4, R5 og R6 er like eller forskjellige og er er hydrogen, metyl, etyl,
metyloksy, etyloksy, hydroksy, fluor, klor, brom, CF3, CN, eller NO2;
R<7> er metyl, etyl, metyloksy, etyloksy, -CH2-F, -CH2-CH2-F, -0-CH2-F, -0-CH2-CH2-F, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, CF3, -CH2-OMe, -CH2-CH2-OMe, -CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt, -O-CO-Me, -O-CO-Et,
-O-COCF3, fluor, klor eller brom.
Foretrukket er forbindelser med den generelle formel i,
hvori
A betyr en divalent rest valgt fra gruppen bestående av
R<1> er en rest valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl som eventuelt kan
være substituert med hydroksy eller fluor, foretrukket usubstituert metyl;
R3, R<4>, R5 og R6, er like eller forskjellige og er hydrogen, metyl, etyl, metyloksy,
etyloksy, hydroksy, fluor, klor, brom;
R<7> er hydrogen, metyl, etyl, metyloksy, etyloksy eller fluor.
Særlig foretrukket er forbindelser med den generelle formel 1,
hvori
A betyr en divalent rest valgt fra gruppen bestående av
R1 er en rest valgt fra metyl og etyl;
R3, R<4>, R5 og R<6> er like eller forskjellige og er hydrogen, metyl, metyloksy,
fluor eller klor;
R7 er metyl eller fluor.
Ifølge oppfinnelsen er foretrukne forbindelser slike med den generelle formel 1, hvori
A betyr en divalent rest valgt fra gruppen bestående av
R<1> er en rest valgt fra metyl og etyl, foretrukket metyl;
R3, R<4>, R5 og R6 er like eller forskjellige og er hydrogen, metyl eller fluor;
R7 er metyl eller fluor.
Ifølge oppfinnelsen er forbindelser av særlig betydning slike med den generelle formel 1, hvori
A betyr en divalent rest valgt fra gruppen bestående av
R1 er metyl eller etyl, foretrukket metyl;
R3, R4, R<5> og R<6> er like eller forskjellige er hydrogen eller fluor, foretrukket
hydrogen;
R7 er metyl eller fluor, foretrukket metyl.
Som i forbindelsene med den generelle formel 1 kan også i mellomproduktene med formelen 4 restene R<3>, R<4>, R<5> og R6 såfremt de ikke betyr hydrogen, være anordnet orto, meta eller para med hensyn til tilknytningen til "-C-OH"-gruppen. Såfremt ingen av restene R<3>, R<4>, R<5> og R<6> betyr hydrogen er R<3> og R<5> foretrukket i para-stilling og R<4> og R<6> foretrukket i orto- eller meta-stilling, særlig foretrukket sammenknyttet i meta-stilling. Såfremt en av restene R<3> og R<4> og en av restene R<5 >og R<6> betyr hydrogen, er den andre resten foretrukket tilknyttet i meta- eller para-stilling, særlig foretrukket i para-stilling. Såfremt ingen av restene R<3>, R<4>, R5 og R6 betyr hydrogen er ifølge oppfinnelsen mellomproduktene med den generelle formel 4 særlig foretrukket, i hvilke restene R<3>, R<4>, R<5> og R<6> har den samme betydning.
De etterfølgende beskrevne synteseeksempeler tjener som videre illustrasjon av foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1: 2. 2- Difenvlpropionsvrescopinester- metobromid :
1.1.: 2. 2- Pifenvlpropionsvreklorid 3a:.
Til en suspensjon av 25,0 g (0,11 mol) 2,2-difenylpropionsyre, 100 ml diklormetan og 4 dråper dimetylformamid dryppet ved 20°C 52,08 g (0,33 mol) oksalylklorid langsomt. Det blir rørt 1 h ved 20°C og 0,5 h ved 50° C. Løsningsmiddelet blir avdestillert og den gjenværende rest anvendt uten videre rensing i det neste trinn.
1. 2. : 2. 2- Difenvlpropionsvrescopinester 4a:
Den fra trinn 1.1. oppnådde rest blir løst i 100 ml diklormetan og blandet ved 40° C dråpevis med en løsning av 51,45 g (0,33 mol) scopin i 200 ml diklormetan. Den dannede suspensjon blir rørt 24 h ved 40° C, deretter den dannede felling frafiltrert og filtratet først ekstrahert med vann, deretter vandig saltsyre. De forenete vandige faser blir stilt alkalisk med vandig natriumkarbonatløsning, ekstrahert med diklormetan, den organiske fasen tørket over Na2S04) inndampet til tørrhet og hydrokloridet utfellt fra resten. Rensingen skjer ved omkrystallisasjon fra acetonitril.
Utbytte: 20,85 g (= 47 % av teoretisk)
DC: Rf-verdi: 0,24 (elueringsmiddel: sek. butanol/maursyre/vann 75:15:10);
Smp.: 203-204°C.
I. 3: 2. 2- Difenvlpropionsvrescopinester- metobromid :
II, 98 g (0,033 mol) 4a , 210 ml acetonitril, 70 ml diklormetan og 20,16 g (0,1 mol) 46,92 % ig brommetan i acetonitril blir slått sammen ved 20°C og får stå 3 dager. Løsningen blir inndampet til tørrhet og resten om krystallisert fra isopropanol. Utbytte: 11,34 g (= 75 % av teorertisk); smp.: 208-209°C.
C24H28N03xBr (458,4);
Elementæranalyse: beregnet: C (62,89) H (6,16) N (3,06)
Funnet.: C (62,85) H (6,12) N (3,07).
Eksempel 2: 2- Fluor- 2. 2- difenvleddiksvrescopinester- metobromid:
2. 1: Benzilsvrescopinester 5a:
Fremstillingen av benzilsyrescopinesteren er kjent i teknikkens stand. Den blir beskrevet i WO 92/16528.
2. 2: 2- Fluor- 2. 2- difenvleddiksvrescopinester 4b:
2,66 g (0,02 mol) dimetylaminosvoveltrifluorid blir kjølt i 10 ml diklormetan til 0°C, og en løsning av 5,48 g (0,015 mol) benzilsyrescopinester 5a i 100 ml diklormetan tildryppes. Deretter blir det rørt videre 30 min ved 0°C og 30 min ved 20°C. Under kjøling blir løsningen blandet med vann, NaHC03 tilsatt (bis pH 7-8) og den organiske fasen skilt fra. Vannfasen blir ekstrahert med diklormetan, de sammenslåtte organiske faser vasket med vann, tørket over Na2S04 og inndampet til tørrhet.
Fra resten utfelles hydrokloridet og omkrystalliseres fra acetonitril.
Utbytte: 6,90 g (= 85 % av teoretisk)
Smp.: 227°-230° C.
2. 3: 2- fluor- 2. 2- difenvleddiksvrescopinester- metobromid :
2,88 g (0,0078 mol) av den frie basen av benzilsyrescopinesteren blir omsatt analogt med gjennomføringen under trinn 1.3. Rensingen utføres ved omkrystallisasjon fra isopropanol. Utbytte: 2,62 g (= 73 % av teoretisk)
DC: Rf-verdi: 0,31 (elueringsmiddel analogt trinn 1.2); smp.: 130-134°C.
Eksempel 3: 2. 2- difenvlpropionsvretropenolester- metobromid:
3. 1. : 2. 2- difenvlpropionsvremetvlester 3b:.
Til suspensjonen av 50,8 g (0,225 mol) 2,2-difenylpropionsyre og 200 ml acetonitril dryppes ved 20°C 37,60 g (0,247 mol) DBU. Til den dannete løsningen dryppes 70,10 g (0,494 mol) metyliodid i løpet av 30 min. Deretter blir det rørt natten over ved 20° C. Løsningsmiddelet blir inndampet, resten ekstrahert med dietyleter/vann, den organiske fasen vasket med vann, tørket over Na2S04og inndampet til tørrhet. Utbytte: 48,29 g viskøs rest 32 (= 89 % av teoretisk).
3. 2: 2. 2- difenvlpropionsvretropenolester 4c:
4,80 g (0,02 mol) 2,2-difenvlpropionsvremetvlester 3b. 2,78 g (0,02 mol) tropenol og 0,046 g natrium blir oppvarmet som smelte ved 75 mbar 4 h på kokende vannbad under rysting av og til. Etter avkjøling blir natrium restene oppløst med acetonitril, løsningen inndampet til tørrhet og resten ekstrahert med diklormetan/vann. Den organiske fasen blir vasket med vann, tørket over MgS04 og inndampet til tørrhet. Fra resten utfelles 4c som hydroklorid, og dette omkrystalliseres fra aceton.
Utbytte: 5,13 g (= 67 % av teoretisk);
DC: Rf-verdi: 0,28 (elueringsmiddel: sek. butanol/maursyre/vann 75:15:10);
Smp.: 134-135°C.
3. 3: 2. 2- difenvlpropionsvretropenolester- metobromid :
2,20 g (0,006 mol) 4c blir omsatt analog med Eksempel 1, trinn 1.3. De dannete krystaller blir filtrert fra, vasket med diklormetan, tørket og deretter omkrystallisert fra metanol/dietyleter.
Utbytte: 1,84 g (=66 % av teoretisk)
DC: Rf-verdi: 0,11 (elueringsmiddel analogt trinn 1.2); smp.: 222-223°C. C24H28N02xBr (442,4);
Elementæranalyse: beregnet: C (65,16) H (6,38) N(3,17)
funnet.: C (65,45) H (6,29) N(3,16).
Eksempel 4: 2- fluor- 2. 2- bis( 3. 4- difluorfenvl) eddiksvretropenolester- metobromid
4. 1 . :3. 3'. 4. 4'- tetrafluorbenzilsvreetvlester 3c:.
Fremstillingen av Grignard-Reagenset skjer ut fra 2,24 g (0,092 mol) magnesiumspon, noen korn iod og 17,80 g (0,092 mol) 1 -brom-3,4-difluor-benzen i 100 ml THF ved 50° C. Etter avsluttet tilsetning av halogenidet blir det rørt enda en time til. Det således oppnådde Grignard-reagens blir dråpevis satt til 18,81 g (0,088 mol) 3,4-difluorfenylglyoksylsyreetylester i 80 ml THF ved 10°-15° C og den oppnådde blanding rørt 2 timer ved 5° C.
Den hvite suspensjonen blir for opparbeiding helt på is/svovelsyre, ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen vasket med vann, tørket over MgS04 og inndampet til tørrhet, rensingen av råproduktet utføres med søylekromatografi (elueringsmiddel: toluen).
Utbytte: 10,80 g olje 1 (= 38 % av teoretisk)
4. 2. : 3. 3'. 4. 4'- tetrafluorbenzilsvretropenolester 5b:
4,27 g (0,013 mol) 3,3',4,4,-tetrafluorbenzilsyreetylester 3c, 1,81 g (0,013 mol) tropenol og 0,03 g natrium blir oppvarmet som smelte ved 75 mbar 4 h på kokende vannbad under rysting av og til. Etter avkjøling blir natrium restene oppløst med acetonitril, løsningen inndampet til tørrhet og resten ekstrahert med diklormetan/vann. Den organiske fasen blir vasket med vann, tørket over MgS04 og inndampet til tørrhet.
Den gjenværende rest blir blandet med dietyleter/petroleter 1:9, frafiltrert og vasket. Utbytte: 2,50 g (= 46 % av teoretisk);
DC: Rf-verdi: 0,29 (elueringsmiddel: sek. butanol/maursyre/vann 75:15:10);
Smp.: 147°-148°C.
4. 3: 2- fluor- 2. 2- bis( 3. 4- difluorfenvl) eddiksvretropenolester 4d:
2,66 g (0,012 mol) bis-(2-metoksyetyl)-aminosulfurtrifluorid ble plassert i 10 ml diklormetan og i løpet av 20 minutter ved 15°-20° C dråpevis blandet med en løsning av 0,01 mol 5b i 65 ml diklormetan.
Det blir rørt 20 h ved romtemperatur, avkjølt til 0° C og blandet forsiktig med 80 ml vann under god røring. Deretter innstilles forsiktig med vandig NaHC03-løsning på pH 8, den organiske fasen skilles fra, vannfasen ekstraheres på nytt med diklormetan, de sammenslåtte organiske faser vaskes med vann, tørkes over MgSC-4 og inndampes til tørrhet. Hydrokloridet blir utfellt og om krystallisert fra acetonitril/dietyleter.
Utbytte: 2,60 g hvite krystaller (= 57 % av teoretisk)
Smp.: 233° C
4. 4: 2- fluor- 2. 2- bis( 3. 4- difluorfenvl) eddiksvretropenolester- metobromid:
2,20 g (0,0052 mol) 4d blir omsatt analogt med Eksempel 1, trinn 1.3. De dannete krystaller blir sugd fra, vasket med diklormetan, tørket og deretter omkrystallisert fra metanol/dietyleter.
Utbytte: 1,95 g (=72 % av teoretisk)
DC: Rf-verdi: 0,17 (elueringsmiddel: n-butanol/vann/maursyre(kons.)/aceton/ diklormetan 36:15:15:15:5); smp.: 247°C.
C23H2iF5N02xBr (518,3);
Elementæranalyse: beregnet: C (53,30) H (4,08) N (2,70)
funnet.: C (53,22) H (4,19) N (2,69).
Eksempel 5: 2. 2- difenvlpropionsvrescopinester- etvlbromid:
1,81 g (0,005 mol) 4a , 35 ml acetonitril og 1,64 g (0,015 mol) etylbromid slåes sammen ved 20°C og får stå 3 dager. Løsningen blir inndampet til tørrhet og resten omkrystallisert fra etanol.
Utbytte: 1,38 g (= 58 % av teoretisk); smp.: 208-209°C.
DC: Rf-verdi: 0,33 (elueringsmiddel analogt trinn 1.2); smp.: 210-211°C. C25H30NO3xBr (472,42);
Elementæranalyse: beregnet: C (63,56) H (6,40) N (2,96)
funnet.: C (63,49) H (6,24) N (2,88).
Eksempel 6: 2- fluor- 2. 2- bis( 3, 4- difluorfenvl) eddiksvrescopinester- metobromid :
6. 1. : 3. 3'. 4, 4'- tetrafluorbenzilsyrescopinester 5c:
3,61 g (0,011 mol) 3,3',4,4-tetrafluorbenzils<y>reet<y>lester 3c, 1,71 g (0,011 mol) scopin og 0,03 g natrium blir oppvarmet som smelte ved 75 mbar 4 h på kokende vannbad under rysting av og til. Etter avkjøling blir natrium restene oppløst med acetonitril, løsningen inndampet til tørrhet og resten ekstrahert med diklormetan/vann. Den organiske fasen blir vasket med vann, tørket over MgS04 og inndampet til tørrhet. Den gjenværende rest blir blandet med dietyleter/petroleter 1:9, frafiltrert og vasket. Utbytte: 1,75 g (= 36 % av teoretisk);
Smp.: 178-179°C.
6. 2: 2- fluor- 2. 2- bis( 3. 4- difluorfenvl) eddiksvrescopinester 4e:
0,6 ml (0,0033 mol) bis-(2-metoksyetyl)-aminosulfurtrifluorid blir omsatt med 1,2 g (0,0028 mol) 5c analogt med Eksempel 4, trinn 4.3.
Utbytte: 1,15 g fargeløs olje (= 95 % av teoretisk)
6. 3: 2- fluor- 2. 2- bis( 3. 4- difluorfenvl) eddiksvrescopinester- metobromid:
1,15 g (0,0026 mol) 4e og 1,5 g (0.0079 mol) 50%-ig metylbromidløsning blir omsatt analogt med Eksempel 1, trinn 1.3. De dannete krystaller blir sugd fra, vasket med diklormetan, tørket og deretter omkrystallisert fra aceton.
Utbytte: 0,88 g (=63 % av teoretisk)
DC: Rf-verdi: 0,27 (elueringsmiddel: n-butanol/vann/maursyre(kons.)/aceton/ diklormetan 36:15:15:15:5); smp.: 212°C.
C23H2I F5N03xBr (535,33);
Eksempel 7: 2- fluor- 2. 2- bis( 4- fluorfenvl) eddiksvretropenolester- metobromid :
7. 1. : 4, 4'- difluorbenzilsvremetvlester 3d:.
7.1.1. : 4,4'-difluorbenzilsyre:
Til en løsning av 49,99 g (1,25 mol) NaOH-Pletzchen i 300 ml vann dryppes ved ca. 100°C en løsning av 24,62 g (0,1 mol) 4,4'-difluorbenzil i 250 ml dioksan og 2 h røres. Dioksanet blir hovedsakelig avdestillert og den gjenværende vandige løsning ekstrahert med diklormetan. Ved surgjøring av den vandige løsning med svovelsyre faller en felling ut, som blir frafiltrert, vasket og tørket. Filtratet blir ekstrahert med diklormetan, den organiske fasen tørket over Na2S04 og inndampet til tørrhet. Utbytte: 25,01 g (= 95 % av teoretisk); smp.: 133°-136° C
7.1.2. : 4,4'-difluorbenzilsyremetylester:
Til friskt fremstilt natriumetanolatløsning fra 2,17 g (0,095 mol) natrium og 200 ml etanol settes ved 20° C 25,0 g (0,095 mol) 4,4'-difluorbenzilsyre og røres 3 h. Løsningen blir inndampet til tørrhet, resten løst i DMF, ved 20° C dråpevis blandet med 22,57 g (0,16 mol) metyljodid og rørt 24 h. Opparbeiding og rensing utføres analogt med forbindelse 3b. Utbytte: 21,06 g 11 (= 80 % av teoretisk)
7. 2. : 4. 4'- difluorbenzilsvretropenolester 5d:
11,13 g (0,04 mol) 4,4'-difluorbenzilsyremetylester 3d og 5,57 g (0,04 mol) tropenol blir omsatt med 0,09 g natrium analogt med Eksempel 3, trinn 3.2. Produktet blir omkrystallisert fra acetonitril.
Utbytte: 10,43 g (= 62 % av teoretisk);
Smp.: 233-235°C.
7. 3: 2- fluor- 2. 2- bis( 4- fluorfenvl)- eddiksvretropenolester 4f:
2,94 g (0,013 mol) bis-(2-metoksyetyl)-aminosulfurtrifluorid blir omsatt med 3,85 g (0,01 mol) 5d analogt med Eksempel 4, trinn 4.3 i 100 ml diklormetan. Produktet blir omkrystallisert i form av sitt hydroklorid fra acetonitril.
Utbytte: 2,93 g (= 69 % av teoretisk)
7. 4: 2- fluor- 2. 2- bis( 4- fluorfenyl)- eddiksvretropenolester- metobromid :
2,6 g (0,0067 mol) 4f og 1,9 g (0.0079 mol) 50%-ig metylbromidløsning blir omsatt analogt med Eksempel 1, trinn 1.3. De dannete krystaller blir sugd fra, vasket med diklormetan, tørket og deretter omkrystallisert fra metanol/dietyleter.
Utbytte: 2,82 g hvite krystaller (=87 % av teoretisk)
DC: Rf-verdi: 0,55 (elueringsmiddel: ifølge Eksempel 1, trinn 1.2);
Smp.: 230-231 °C.
C23H23F3N02xBr (482,34);
Elementæranalyse: beregnet: C (57,27) H (4,81) N (2,90)
funnet.: C (57,15) H (4,84) N (2,96).
Eksempel 8: 2- fluor- 2. 2- bis( 4- fluorfenvl) eddiksvrescopinester- metobromid :
8. 1: 4. 4'- difluorbenzilsvrescopinester 5e:
4,22 g (0,01 mol) 4,4'-difluorbenzilsvretropenolester 5d blir oppslemmeti 80 ml DMF. Ved ca. 40°C innvendig temperatur blir en løsning av 2,57 g (0,0273 mol) H202-urea i 20 ml vann, samt 0,2 g (0,0011 mol) vanadium-(V)-oksyd tilsatt og rørt 4,5 h ved 60°C. Etter avkjøling til 20°C blir den dannede felling frafiltrert, filtratet stilt på pH 3 med 4 N saltsyre og blandet med Na2S205 løst i vann. Den derved dannede grønne løsning blir inndampet til tørrhet, resten ekstrahert med diklormetan/vann. Den sure vannfasen blir stilt med Na2C03 basisk, ekstrahert med diklormetan, og den organiske fasen tørket over Na2S04 og konsentrert.
Deretter følger tilsetning av 0,5 ml acetylklorid ved ca. 15°C og 1,5 h røring. Etter ekstraksjon med 0,1 N saltsyre blir vannfasen stilt basisk, ekstahert med diklormetan, den organiske fasen tørket over Na2S04og inndampet til tørrhet. Fra resten blir hydrokloridet utfelt og omkrystallisert fra metanol/dietyleter.
Utbytte: 3,61 g hvite krystaller (= 78 % av teoretisk);
Smp.: 243-244°C.
8. 2: 2- fluor- 2. 2- bis( 4- fluorfenvn- eddiksvrescopinester 4q:
1,48 g (0,0067 mol) bis-(2-metoksyetyl)-aminosulfurtrifluorid blir omsatt med 2,0 g (0,005 mol) 5e analogt med Eksempel 4, trinn 4.3 i 80 ml diklormetan. Produktet blir omkrystallisert i form av sitt hydroklorid fra etanol .
Utbytte: 2,07 g (= 94 % av teoretisk); smp.: 238-239°C.
8. 3: 2- fluor- 2. 2- bis( 4- fluorfenvl)- eddiksvrescopinester- metobromid
1,6 g (0,004 mol) 4g og 1,14 g (0.0079 mol) 50%-ig metylbromidløsning blir omsatt analogt med Eksempel 1, trinn 1.3. De dannete krystaller blir sugd fra, vasket med diklormetan, tørket og deretter omkrystallisert fra acetonitril.
Utbytte: 1,65 g hvite krystaller (=61 % av teoretisk)
DC: Rf-verdi: 0,25 (elueringsmiddel: ifølge Eksempel 1, trinn 1.2); Smp.: 213-214°C.
C23H23F3N03xBr (498,34);
Elementæranalyse: beregnet: C (55,43) H (4,65) N(2,81)
funnet.: C (54,46) H (4,67) N (2,80).
Eksempel 9: 2- fluor- 2. 2- difenvleddiksvretropenolester- metobromid:
9. 1. : benzilsvretropenolester 5f:.
Benzilsyretropenolesteren samt fremgangsmåte for dens fremstilling er kjent fra WO 92/16528.
9. 2: 2- fluor- 2. 2- difenvleddiksvretropenolester 4h:
15,86 ml (0,086 mol) bis-(2-metoksyetyl)-aminosulfurtrifluorid blir omsatt med 25 g (0,072 mol) 5f analogt med Eksempel 4, trinn 4.3 i 480 ml kloroform. Produktet blir omkrystallisert i form av sitt hydroklorid fra aceton. Utbytte: 18,6 g hvite krystaller (= 67 % av teoretisk);
Smp.: 181-182°C;
9. 3: 2- fluor- 2, 2- difenvl- eddiksvretropenolester- metobromid :
11,12 g (0,032 mol) 4h og 18,23 g (0.096 mol) 50%-ige metylbromidløsning blir omsatt analogt med Eksempel 1, trinn 1.3. De dannete krystaller blir omkrystallisert fra acetonitril.
Utbytte: 11,91 g hvite krystaller (=83 % av teoretisk)
DC: Rf-verdi: 0,4 (elueringsmiddel: ifølge Eksempel 4, trinn 4.4);
Smp.: 238-239°C.
C23H25FN02xBr (446,36);
Elementæranalyse: beregnet: C (61,89) H (5,65) N(3,14)
funnet.: C (62,04) H (5,62) N(3,17).
Eksempel 10: 2- fluor- 2, 2-( 3- klorfenvl) eddiksvretropenolester- metobromid:
10. 1. :3. 3'- diklorbenzilsvremetvlester 3e:.
10.1.1. : 3,3'-diklorbenzil:
100 ml etanol blir plassert ved romtemperatur og 50,0 g (0,356 mol) 3-klorbenzaldehyd og 4,54 g (0,018 mol) 3-etyl-5-(2-hydroksyetyl)-4-metyltiazoliumbromid tilsatt. Deretter blir 10,7 g (0,11 mol) trietylamin tildryppet. Det blir 3 h kokt under tilbakeløp og inndampet til tørrhet. Resten blir opptatt i etylacetat og ekstrahert med vann, natriumpyrosulfit i vann og Na2C03-løsning. Etter tørking over MgS04 blir det inndampet til tørrhet. Det oppnådde produkt blir omkrystallisert fra isopropanol og petroleter.
Utbytte: 13,2 g hvite krystaller (= 13% av teoretisk); smp.: 69-70°C.
13,0 g av det sledes opnådde acyloin blir løst i 460 ml acetonitril ved RT, 0,0867 g vanadium-(V)-oksytriklorid tilsatt og oksygen innledet. Etter 1,5 h blir løsningen inndampet til tørrhet, ekstrahert med etylacetat og vann, samt Na2C03-løsning, over tørket MgS04og inndampet til tørrhet. Den gjenværende rest blir rørt ut med petroleter/etylacetat 95:5.
Utbytte: 12,59 g gule krystaller (= 97% av teoretisk); smp.: 116-117°C.
10.1.2. : 3,3'-diklorbenzilsyre:
51,45 g (1,286 mol) natriumhydroksyd i 1000 ml vann blir plassert under god røring i et kokende vannbad og en løsning av 28,5 g (0,102 mol) 3,3'-diklorbenzil i 700 ml dioksan tildryppet og deretter rørt 1 h til.
Etter avkjøling blir dioksanet inndampet, resten fortynnet med vann og ekstrahert med dietyleter. Den organiske fasen blir innstilt sur, ekstrahert med diklormetan, tørket over MgS04, inndampet til tørrhet.
Utbytte: 32,7 g (= 71% av teoretisk).
10.1.3.: 3,3'-diklorbenzilsyremetylester:
Fra 100 ml etanol og 1,97 g (0,0855 mol) natrium blir en natriumetanolatløsning fremstilt, til hvilken 26,6 g (0,0855 mol) 3,3'-diklorbenzilsyre i 50 ml etanol blir dryppet. Deretter blir det rørt 4 h ved romtemperatur. Etter avdestillering av løsningsmiddelet blir resten løst i 150 ml DMF og 24,27 g (0,171 mol) metyljodid tildryppet og deretter rørt ytterligere 24 h. Under iskjøling blir 300 ml vann og 200 ml dietyleter tildryppet, fasene atskilt, vannfasen ekstrahert med dietyleter, deretter den organiske fasen vasket med Na2C03-løsning og rystet nøytral med vann. Etter tørking over Na2S04 blir det inndampet til tørrhet. Utbytte: 22,91 g gul olje (= 82% av teoretisk).
10. 2. : 3. 3'- diklorbenzilsvretropenolester 5a:
22,9 g (0,074 mol) 3,3'-diklorbenzilsyremetylester 3e, 15,37 g (0,11 mol) tropenol og 0,17 g natrium blir oppvarmet som smelte ved 75 mbar 4 h på kokende vannbad under rysting av og til. Etter avkjøling blir natrium restene oppløst med acetonitril, løsningen inndampet til tørrhet og resten ekstrahert med diklormetan/vann. Den organiske fasen blir vasket med vann, tørket over MgS04 og inndampet til tørrhet. Produktet blir omkrystallisert i form av sitt hydroklorid fra acetonitril. Utbytte: 16,83 g hvite krystaller (= 50 % av teoretisk);
Smp.: 184-185°C.
10. 3: 2- fluor- 2. 2- bis( 3- klorfenvl) eddiksvretropenolester 4i:
1,48 g (0,0067 mol) bis-(2-metoksyetyl)-aminosulfutrrifluorid blir i 10 ml diklormetan plassert og i løpet av 20 minutter ved 15°-20°C dråpevis blandet med en løsning av 2,09 g 5fl i 65 ml diklormetan.
Det blir rørt 20 h ved romtemperatur, avkjølt til 0° C og blandet forsiktig med 80 ml
vann under god røring. Deretter blir det forsiktig innstilt med vandig NaHC03-løsning på pH 8, den organiske fasen skilt fra, vannfasen på nytt ekstrahert med diklormetan, de sammenslåtte organiske faser vasket med vann, tørket over MgS04 og inndampet til tørrhet. Hydrokloridet blir utfelt og omkrystallisert fra aceto n itri l/d iety I ete r.
Utbytte: 1,20 g hvite krystaller (= 53 % av teoretisk)
Smp.: 136-137° C
10. 4: 2- fluor- 2. 2- bis( 3- klorfenv0eddiksvretropenolester- metobromid:
1,0 g (0,002 mol) 4h blir omsatt analogt med Eksempel 1, trinn 1.3. De dannete krystaller blir sugd fra, vasket med diklormetan, tørket og deretter omkrystallisert fra metanol/dietyleter.
Utbytte: 0,82 g hvite krystaller (=80 % av teoretisk)
DC: Rf-verdi: 0,14 (elueringsmiddel: n-butanol/vann/maursyre(kons.)/aceton/ diklormetan 36:15:15:15:5); smp.: 180-181°C.
C23H23Cl2FN02xBr (515,25);
Som det ble funnet, utmerker forbindelsene med den generelle formel 1 seg ved mange anvendelsesmuligheter på det terapeutiske området. Slike anvendelsesmuligheter må fremheves, for hvilke forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formelen 1 på grunnlag av deres farmasøytiske virkning foretrukket kan komme til anvendelse som anticholinergikum.
Dette er eksempelvis terapi av astma eller COPD (chronic obstructive pulmonary disease = kronisk obstruktiv lungebetennelse). Forbindelsene med den generelle formel 1 kan videre anvendes for behandling av vågalt betingete sinusbradykardier og for behandling av hjerterytmeforstyrrelser. Generelt lar forbindelsene ifølge oppfinnelsen seg videre anvende for behandling av spasmer eksempelvis i gastrointestinalkanalen med terapeutisk utbytte. De kan videre anvendes ved behandling av kramper i urinlederne samt eksempelvis ved menstruasjonsplager. Blant de forut eksempelvis oppførte indikasjonsområder har særlig terapi av astma og COPD ved hjelp av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formelen 1 betydning. Forbindelsene med den generelle formel 1 kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre virkestoffer ifølge oppfinnelsen med formelen 1. Eventuelt kan forbindelsene med den generelle formel 1 også anvendes i kombinasjon med ytterligere farmakologisk aktive virkestoffer.
Det dreier seg herunder særlig om betamimetica, antiallergika, PAF-antagonister, leukotrien-antagonister og corticosteroider, samt virkestoffkombinasjoner derav.
Som eksempel på betamimetika, som ifølge oppfinnelsen kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene med formelen 1, nevnes forbindelser som er valgt fra gruppen bestående av bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, heksoprenalin, Ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalin, tolubuterol, 4-hydroksy-7-[2-{[2-{[3-(2-fenyletoksy)propyl]sulfonyl}etyl]-amino}etyl]-2(3H)-benzotiazolon, 1-(2-fluoro-4-hydroksyfenyl)-2-[4-(1 -benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylamino]etanol, 1 -[3-(4-metoksybenzyl-amino)-4-hydroksyfenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylaminojetanol, 1 -[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-2-metyl-2-propylamino]etanol, 1 -[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-2-propylamino]etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloksyfenyl)-2-metyl-2-propylaminojetanol, 1 -[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-metoksyfenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-metyl-2-butylamino}etanol, 5-hydroksy-8-(1 - hydroksy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on, 1 -(4-amino-3-kloro-5-trifluormetylfenyl)-2-fe/t.-butylamino)etanol og 1 -(4-etoksykarbonylamino-3-cyano-5-fluorofenyl)-2-(fetr.-butylamino)etanol, eventuelt i form av deres racemater, deres enantiomere, deres diastereomere, samt eventuelt deres farmakologisk akspetable syreaddisjonssalter og hydrater. Særlig foretrukket kommer som betamimetika slike virkestoffer i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formelen 1 til anvendelse, som er valgt fra gruppen bestående av fenoterol, formoterol, salmeterol, 1-[3-(4-metoksybenzyl-amino)-4-hydroksyfenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylaminojetanol, 1 -[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-2-metyl-2-propylamino]etanol, 1 -[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-2-propylamino]etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloksyfenyl)-2-metyl-2-propylaminojetanol, 1 -[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-metoksyfenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-metyl-2-butylamino}etanol, eventuelt i form av deres racemater, deres enantiomere, deres diastereomere, samt eventuelt deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter og hydrater. Blant de forut nevnte betamimetika har herunder forbindelsene formoterol og salmeterol, eventuelt i form deres racemate, deres enantiomere, deres diastereomere, samt eventuelt deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter og hydrater særlig betydning.
Ifølge oppfinnelsen er de syreaddisjonssalter av betamimetika foretrukket som er valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, fumarat metansulfonat og xinafoat. Særlig foretrukket er saltene i tilfelle salmeterol valgt fra
hydroklorid, sulfat og xinafoat, hvorav sulfatene og xinafoatene er særlig foretrukket. Ifølge oppfinnelsen er salmeterol x Vfe H2SO4 og salmeterolxinafoat av fremtredende betydning. Særlig foretrukket er saltene i tilfelle formoterol valgt fra hydroklorid, sulfat og fumarat, hvorav hydrokloridet og fumaratet er særlig foretrukket. Ifølge oppfinnelsen er formoterolfumarat av fremtredende betydning.
Innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse forstås under corticosteroider de forbindelser som eventuelt i kombinasjon med forbindelsene med formelen 1 kan komme til anvendelse, som er valgt fra gruppen bestående av flunisolide, beclometasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide, rofleponide, GW 215864, KS R 592, ST-126 og dexametasone. Foretrukket er innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse corticosteroidene valgt fra gruppen bestående av flunisolide, beclometasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide og dexametasone, hvorunder her budesonide, fluticasone, mometasone og ciclesonide, særlig budesonide og fluticasone har en særlig betydning. Eventuelt blir innenfor rammen av den foreliggende patentsøknad i stedet for betegnelsen corticosteroider også bare betegnelsen steroider anvendt. En referanse til steroider innbefatter innefor rammen av den foreliggende oppfinnelse en referanse til salter eller derivater som kan dannes fra steroidene. Som mulige salter eller derivater blir eksempelvis nevnt: natriumsalter, sulfobenzoater, fosfater, isonikotinater, acetater, propionater, dihydrogenfosfater, palmitater, pivalater eller furoater. Eventuelt kan corticosteroidene også foreligge i form av deres hydrater.
Innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse forstås under dopamin-agonister forbindelser som eventuelt i kombinasjon med forbindelsene med formelen 1 kan komme til anvendelse, som er valgt fra gruppen bestående av bromokriptin, cabergolin, alfa-dihydroergokryptin, lisurid, pergolid, pramipexol, roxyndol, ropinirol, talipexol, tergurid og viozan. Foretrukket anvendes innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse dopamin-agonister som kombinasjonspartner med forbindelsene med formelen 1, som er valgt fra gruppen bestående av pramipexol, talipexol og viozan, hvorunder pramipexol tillegges en særlig betydning. En referanse til de forut nevnte dopamin-agonister omfatter innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse en referanse til deres eventuelt eksisterende farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter og eventuelt deres hydrater. Under de fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter, som kan dannes fra de forut nevnte dopaminagonister, forstås eksempelvis farmasøytisk akseptable salter, som er valgt fra saltene med saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, eddiksyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre og maleinsyre.
Som eksempel på antiallergika som ifølge oppfinnelsen kan komme til anvendelse med forbindelsene med formelen 1 som kombinasjon, nevntes epinastin, cetirizin, azelastin, fexofenadin, levocabastin, loratadin, mizolastin, ketotifen, emedastin, dimetinden, clemastin, bamipin, cexklorfeniramin, feniramin, doksylamin, klorfenoksamin, dimenhydrinat, difenhydramin, prometazin, ebastin, desloratidin og meclozin. Foretrukne antiallergika, som innefor rammen av den foreliggende oppfinnelse kan komme til anvendelse i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formelen 1, er valgt fra gruppen bestående av epinastin, cetirizin, azelastin, fexofenadin, levocabastin, loratadin, ebastin, desloratidin og mizolastin, hvorunder epinastin og desloratidin er særlig foretrukket. En henvisning til de forut nevnte antiallergika omfatter innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse en henvisning til deres eventuelt eksisterende farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter.
Som eksempel på PAF-antagonister som ifølge oppfinnelsen kan komme til anvendelse med forbindelsene med formelen 1 som kombinasjon nevnes 4-(2-klorfenyl)-9-metyl-2-[3(4-morfolinyl)-3-propanon-1 -yl]-6H-tieno-[3,2-f] [1,2,4]triaz olo[4,3-a][1,4]diazepin,
6-(2-klorfenyl)-8,9-dihydro-1-metyl-8-[(4-morfolinyl)karbonyl]-4H,7H-cyklo-penta-[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.
Blir forbindelsene med formelen 1 anvendt i kombinasjon med andre virkestoffer, er av de forut nevnte forbindelsesklasser kombinasjonen med steroider eller betamimetika særlig foretrukket. Kombinasjonen med betamimetika, særlig med lengevirkende betamimetika får derunder en særlig betydning. Som særlig foretrukket anses kombinasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formelen 1 med salmeterol eller formoterol, hvorunder kombinasjonen med formoterol er sterkest foretrukket.
Egnete anvendelsesformer for applikasjon av forbindelsene med formelen 1 er eksempelvis tabletter, kapsler, suppositorier, løsninger etc.
Av særlig betydning ifølge oppfinnelsen (særlig ved behandling av astma eller COPD) er applikasjon ved inhalasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Andelen av de(n) farmasøytisk virksomme forbindelsen(e) bør ligge i området fra 0,05 til 90 vekt-%, foretrukket 0,1 til 50 vekt-% av den totale sammensetning. Tilsvarende kan tabletter eksempelvis fremstilles ved blanding av virkestoffet eller virkestoffene med kjente hjelpestoffer, eksempelvis inerte fortynningsmidler, som kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengningsmidler som maisstivelse eller alginsyre, bindemidler som stivelse eller gelatin, smøremidler som magnesiumstearat eller talkum, og/eller midler for oppnåelse av depoteffekt, som karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat, eller polyvinylacetat. Tablettene kan også bestå av flere sjikt.
Tilsvarende kan drageer fremstilles ved overtrekking av kjerner fremstilt analogt med
tablettene med vanlige anvendte midler i drageeovertrekk, eksempelvis kollidon eller schellakk, gummi arabicum, talkum, titandioksyd eller sukker. For oppnåelse av en depoteffekt eller for unngåelse av inkompatibiliteter kan kjernen også bestå av flere sjikt. Likeledes kan også drageehylse for oppnåelse av en depoteffekt bestå av flere sjikt, hvorunder de ovenfor ved tablettene nevnte hjelpestoffer kan anvendes.
Safter av virkestoffene henholdsvis virkestoffkombinasjonen ifølge oppfinnelsen kan i tillegg innholde enda et søtningsmiddel som sakkarin, cyklamat, glyserol eller sukker samt en smaksforbedrende middel, f.eks. aromastoffer, som vanillin eller appelsinekstrakt,. De kan dertil innholde oppslemmingshjelpestoffer eller fortykningsmidler, så som natriumkarboksymetylcellulose, et overflateaktivt middel, eksempelvis kondensasjonsprodukter av fettalkoholer med etylenoksyd, eller beskyttelsesstoffer som p-hydroksybenzoater.
Løsninger blir fremstilt på vanlig vis, f.eks. under tilsetning av isotoniske midler, konserveringsmidler, så som p-hydroksybenzoater, eller stabilisatoren, så som alkalisalter av etylendiamintetraeddiksyre, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og /eller dispergerijngsmidler, hvorunder eksempelvis ved anvendelsen av vann som fortynningsmiddel kan eventuelt organiske løsemiddel anvendes som løseformidlere hhv. hjelpeløsemiddel og fylles i injeksjonsflasker eller ampuller eller infusjonsflasker.
Kapslene som inneholder det ene eller flere virkestoffer, henholdsvis virkestoffkombinasjoner kan eksempelvis fremstilles idet man blander virkestoffene med inerte bærere, så som melkesukker eller sorbitol og innkapsler i gelatinkapsler. Egnete suppositorier lar seg eksempelvis fremstille ved blanding med dertil tilsiktete bæremidler, så som nøytralt fett eller polyetylenglykol henholdsvis derivater derav. Som hjelpestoffer nevnes eksempelvis vann, farmasøytisk ubetenkelige organiske løsemidler, så som parafiner (f.eks. jordoljefraksjoner), oljer fra planter (f.eks. jordnøtt- eller sesamolje), mono- eller polyfunksjonelle alkoholer (f.eks. etanol eller glyserol), bærestoffer som f.eks. naturlig steinmel (f.eks. kaoliner, leire, talkum, kritt) syntetisk steinmel (f.eks. høydispers kiselsyre og silikater), sukkere (f.eks. rør-, melke- og druesukker) emulgeringsmiddel (f.eks. lignin, sufittavluter, metylcellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon) og glidemidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).
Applikasjonen skjer på vanlig vis, ved terapien av astma eller COPD fortrinnsvis inhalativt.
I tilfellet oral anvendelse kan tablettene selvfølgelig foruten de nevnte bærerstoffer også innholde tilsetninger, som f.eks. natriumcitrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat sammen med forskjellige tilsetningsstoffer, som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatin og liknende. Videre kan også glidemidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum anvendes for tablettering. I tilfelle av vandige suspensjoner kan virkestoffene foruten de ovenfor nevnte hjelpestoffer blandes med forskjellige smaksforbedringsmidler eller fargestoffer.
Doseringen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nødvendigvis sterkt avhengig av applikasjonsformen og sykdommen som skal behandles. Ved inhalativ applikasjon
utmerker forbindelsene med formelen 1 seg allerede ved doser i ug-området ved en høy virkning. Også over ug-området lar forbindelsene med formelen 1 seg anvende hensiktsmessig. Doseringen kan da eksempelvis også ligge i gram-området. Særlig ved ikke-inhalativ applikasjon kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen appliseres ved høyere dosering (eksempelvis, men ikke begrenset til området fra 1 til 1000 mg).
De etterfølgende formuleringseksempler illustrerer den foreliggende:
Farmasøytiske formulerinaseksempler
Det finmalte virkestoff, melkesukker og en del av maisstivelsen blir blandet med hverandre. Blandingen blir siktet, hvorpå man fukter den med en løsning av polyvinylpyrrolidon i vann, knar, granulerer fuktig tørker. Granulatet, resten av maisstivelsen og magnesiumstearatet blir siktet og blandet med hverandre. Blandingen blir presset til tabletter med egnet form og størrelse.
Det finmalte virkestoff, en del av maisstivelsen, melkesukkeret, den mikrokrystallinske cellulose og polyvinylpyrrolidonet blir blandet med hverandre, blandingen siktet og bearbeidet med resten av maisstivelsen og vannet til et granulat, hvilket blir tørket og siktet. Dertil setter man natriumkarboksymetylstivelsen og magnesiumstearatet, blander og presser blandingen til tabletter med egnet størrelse.
C) Ampulleløsning
Virkestoffet blir løst i vann ved egen-pH eller eventuelt ved pH 5,5 til 6,5 og blandet med natriumklorid som isotont middel. Den oppnådde løsning blir filtrert pyrogenfritt og filtratet fylt under aseptiske betingelser i ampuller, som deretter blir sterilisert og smeltet igjen. Ampullene innholder 5 mg, 25 mg og 50 mg virkestoff.
D) Doserinasaerosol
Suspensjonen blir fylt i en vanlig aerosolbeholder med doseringsventil. Pr. aktivering avgis fortrinnsvis 50 pl suspensjon. Virkestoffet kan om ønsket også doseres høyere (f.eks. 0.02 vekt-%).
E) Løsninger ( i mo/ 100ml)
Denne løsningen kan fremstilles på vanlig måte.
F) Inhalasionpulver
Fremstillingen av inhalsjonspulveret foregår på vanlig måte ved blanding av de enkelte bestanddeler.
G) Inhalasionpulver
Fremstillingen av inhalsjonspulveret foregår på vanlig måte ved blanding av de enkelte bestanddeler.

Claims (9)

1) Forbindelser med den generelle formel 1 hvori A betyr en dobbelt-bundet gruppe valgt fra X et anion med en enkel negativ ladning fortinnsvis valgt fra klorid, bromid, metylsulfat, 4-toluensulfonat og metansulfonat; R<1> og R<2> som er like eller forskjellige er en gruppe valgt fra av metyl, etyl, n- propyl og iso-propyl som eventuelt kan være substituert med hydroksy eller fluor; R3, R4, R5 og r6, som er like eller forskjellige er hydrogen, metyl, etyl, metyloksy, etyloksy, hydroksy, fluor, klor, brom, CF3, CN, eller NO2; R<7> metyl, etyl, metyloksy, etyloksy, -CH2-F, -CH2-CH2-F, -0-CH2-F, -0-CH2-CH2-F, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, CF3, -CH2-OMe, -CH2-CH2-OMe, -CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt, -O-CO-Me, -O-CO-Et, -O-COCF3, fluor, klor eller brom.
2) Forbindelser med den generelle formel 1 ifølge krav 1, hvori A betyr en dobbelt-bundet gruppe valgt fra X" et anion med en enkel negativ ladning valgt fra klorid, bromid, og metansulfonat; R<1> og R<2> som er like eller forskjellige en gruppe valgt fra metyl, etyl, som eventuelt kan være substituert med hydroksy eller fluor; R3, R<4>, R5 og R6, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, metyl, etyl, metyloksy, etyloksy, hydroksy, fluor, klor, eller brom; R<7> metyl, etyl, metyloksy, etyloksy, CF3, eller fluor.
3) Forbindelser med den generelle formel 1, ifølge ett av kravene 1 eller 2, hvori A betyr en dobbelt-bundet gruppe valgt fra X" er bromid; R<1> og R<2> som kan være like eller forskjellige er en gruppe valgt fra metyl og etyl; R3, R4, R5 og r6, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, metyl, metyloksy, klor eller fluor; R7 metyl eller fluor.
4) Forbindelser med den generelle formel 1, ifølge ett av kravene 1, 2 eller 3, hvori A betyr en dobbelt-bundet gruppe valgt fra X_ bromid; R<1> og R<2> som er like eller forskjellige, er metyl eller etyl; R3, R<4>, R5 og R6, som er like eller forskjellige, er hydrogen, metyl eller fluor; R7 metyl eller fluor.
5) Forbindelse med den generelle formel 1 ifølge ett av kravene 1 til 4 som legemiddel.
6) Anvendelse en forbindelse med den generelle formel 1 ifølge ett av kravene 1 til 4 for fremstilling av et legemiddel for behandling av astma, COPD, vågalt betingete sinusbradykardier, hjerterytmeforstyrrelser, kramper i fordøyelseskanalen, kramper i urinveiene og menstruasjonsforstyrrelser.
7) Anvendelse en forbindelse med den generelle formel 1 ifølge krav 6 for fremstilling av et legemiddel for behandling av astma eller COPD.
8) Farmasøytiske preparater inneholdende som virkestoff én eller flere forbindelser med den generelle formel 1 ifølge ett av kravene 1 til 4 eller deres fysiologisk akseptable salter, eventuelt i kombinasjon med vanlige hjelpe- og/eller bærerstoffer.
9) Fremgangsmåte for fremstilling en forbindelse med den generelle formel 1 hvori A, X - og restene R<1>, R<2>, R3, R<4>, R<5>, R<6> og R<7>, kan ha de i kravene 1 til 4 nevnte betydninger, karakterisert ved at man i et første trinn omsetter en forbindelse med den generelle formel 3 hvori restene R<3>, R<4>, R<5>, r<6> og R<7>, kan ha de i kravene 1 til 4 nevnte betydninger og R står for klor eller C-| -C4-alkyloksy med en forbindelse med formelen 2 hvori A og R"! kan ha de i kravene 1 til 4 nevnte betydninger, til en forbindelse med formelen 4 hvori A og restene R<1>, R3, R<4>, R<5>, R<6> og R<7>, kan ha de i kravene 1 til 4 nevnte betydninger, og deretter kvatærniserer disse ved omsetning med en forbindelse R<2->X, hvori R<2> og X kan ha de i kravene 1 til 4 nevnte betydninger til en forbindelse med formelen \.
NO20031693A 2000-10-14 2003-04-11 Nye anticholinerge midler som kan anvendes som medikamenter og fremgangsmate for fremstilling av disse NO328207B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10050994A DE10050994A1 (de) 2000-10-14 2000-10-14 Neue als Arneimittel einsetzbare Anticholinergika sowie Verfahren zu deren Herstellung
PCT/EP2001/011226 WO2002032899A1 (de) 2000-10-14 2001-09-28 Neue als arzneimittel einsetzbare anticholinergika sowie verfahren zu deren herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20031693D0 NO20031693D0 (no) 2003-04-11
NO20031693L NO20031693L (no) 2003-05-28
NO328207B1 true NO328207B1 (no) 2010-01-11

Family

ID=7659808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20031693A NO328207B1 (no) 2000-10-14 2003-04-11 Nye anticholinerge midler som kan anvendes som medikamenter og fremgangsmate for fremstilling av disse

Country Status (38)

Country Link
EP (2) EP1382606A3 (no)
JP (2) JP4109106B2 (no)
KR (1) KR100830359B1 (no)
CN (1) CN1275962C (no)
AR (1) AR035589A1 (no)
AT (1) ATE259805T1 (no)
AU (2) AU2002213975B2 (no)
BG (1) BG66225B1 (no)
BR (1) BR0114635A (no)
CA (1) CA2425557C (no)
DE (2) DE10050994A1 (no)
DK (1) DK1325001T3 (no)
EA (1) EA005816B1 (no)
EC (1) ECSP034542A (no)
EE (1) EE05179B1 (no)
ES (1) ES2215147T3 (no)
HK (1) HK1060566A1 (no)
HR (1) HRP20030278B1 (no)
HU (1) HUP0301203A3 (no)
IL (2) IL155334A0 (no)
ME (1) MEP39908A (no)
MX (1) MXPA03003160A (no)
MY (1) MY127144A (no)
NO (1) NO328207B1 (no)
NZ (1) NZ525836A (no)
PE (1) PE20020433A1 (no)
PL (1) PL207311B1 (no)
PT (1) PT1325001E (no)
RS (1) RS50464B (no)
SA (1) SA01220414B1 (no)
SI (1) SI1325001T1 (no)
SK (1) SK287138B6 (no)
TR (1) TR200400376T4 (no)
TW (1) TWI306098B (no)
UA (1) UA73804C2 (no)
UY (1) UY26958A1 (no)
WO (1) WO2002032899A1 (no)
ZA (1) ZA200302914B (no)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10200943A1 (de) * 2002-01-12 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Scopinestern
DE10203753A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Xanthencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7405224B2 (en) 2002-01-31 2008-07-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
DE10256317A1 (de) * 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittel enthaltend Betamimetika und ein neues Anticholinergikum
US7084153B2 (en) 2002-04-12 2006-08-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic
DE10216429A1 (de) * 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittel enthaltend Steroide und ein neues Anticholinergikum
US7417051B2 (en) 2002-04-12 2008-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic
NZ536337A (en) * 2002-04-12 2007-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Medicaments containing betamimetic drugs and a novel anticholinesterase drug
DE10224091A1 (de) * 2002-05-31 2003-12-11 Boehringer Ingelheim Pharma Technisches Verfahren zur Herstellung von Tropenol
DE10230751A1 (de) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
DE10230750A1 (de) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholonergika und NK1-Rezeptor-Antagonisten
WO2004004725A2 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
DE10230769A1 (de) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren
SI1530464T1 (sl) * 2002-08-14 2008-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma Aerosolna formulacija za inhalacijo, ki vsebuje antiholinergik
DE10237739A1 (de) * 2002-08-17 2004-02-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Inhalative Arzneimittel enthaltend ein neues Anticholinergikum in Kombination mit Corticosteroiden und Betamimetika
US7244742B2 (en) 2002-08-17 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic
US7056916B2 (en) 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
DE10317461A1 (de) 2003-04-16 2004-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE10323966A1 (de) * 2003-05-27 2004-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7332175B2 (en) 2003-05-27 2008-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints
US7273603B2 (en) * 2003-07-11 2007-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh HFC solution formulations containing an anticholinergic
US7462367B2 (en) 2003-07-11 2008-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticholinergic powder formulations for inhalation
DE10331350A1 (de) * 2003-07-11 2005-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverformulierungen für die Inhalation enthaltend ein neues Anticholinergikum
ES2316996T3 (es) * 2003-07-28 2009-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicamentos para inhalacion, comprendiendo betamimeticos y un agente anticolinergico.
WO2005013967A1 (en) * 2003-07-28 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments comprising pde iv inhibitors and a novel anticholinergic and their use for treating respiratory disorders
ES2326320T3 (es) * 2003-07-28 2009-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicamentos para inhalacion que comprenden esteroides y nuevo ester del acido fluorencarboxilico.
CA2534120C (en) * 2003-07-31 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising anticholinergics and a betamimetic
EP1504756A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Medicament compositions comprising a heterocyclic compound and an anticholinergic
DE10345065A1 (de) * 2003-09-26 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
WO2005067929A1 (en) * 2004-01-09 2005-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions based on a scopineester and nicotinamide derivatives
CA2552903A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pegsunercept
US20050186175A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on benzilic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins
US7507745B2 (en) 2004-02-20 2009-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on fluorenecarboxylic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins
DE102004016179A1 (de) * 2004-03-30 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen
US7220742B2 (en) 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
ES2322148T3 (es) * 2004-08-11 2009-06-17 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO. KG Medicamentos que contienen anticolinergicos para el tratamiento en las vias urinarias.
DE102004056578A1 (de) * 2004-11-23 2006-05-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Inhalative Arzneimittel enthaltend ein neues Anticholinergikum, Formoterol und ein Steroid
JP2008530177A (ja) * 2005-02-16 2008-08-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬及びエチプレドノールを含有する医薬組成物
WO2006094924A2 (en) * 2005-03-09 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pde 5-inhibitors
WO2006128847A2 (en) * 2005-05-31 2006-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicament containing a betamimetic in conjunction with an anticholinergic and a pde iv inhibitor
CA2611907A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Mrp iv inhibitors for the treatment of respiratory diseases
DE102005030733A1 (de) 2005-07-01 2007-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen enthaltend langwirksame Beta-2-Agonisten und wenigstens einen weiteren Wirkstoff
JP5270343B2 (ja) 2005-08-15 2013-08-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベータミメティックスの製造方法
RU2008119323A (ru) 2005-10-19 2009-11-27 Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) Фармацевтические композиции мускаринового рецептора
DE102005055957A1 (de) * 2005-11-24 2007-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
DE102005055963A1 (de) * 2005-11-24 2007-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
DE102005055961A1 (de) * 2005-11-24 2007-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
US20090324510A1 (en) 2006-08-07 2009-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Drug combinations for the treatment of respiratory tract diseases
EP1958947A1 (en) 2007-02-15 2008-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type 4
EP2124944B1 (en) 2007-03-14 2012-02-15 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo[3,4-b]pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
ES2569359T3 (es) 2007-07-06 2016-05-10 Vectura Delivery Devices Limited Inhalador
US20100234411A1 (en) * 2007-07-18 2010-09-16 Boehringer Ingelheim Intermational Gmbh New Combination for the Treatment of Respiratory Diseases
EP2077132A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
EP2082766A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Blister Strip Coil Forming
EP2082767A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082768A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082771A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082772A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
US10011906B2 (en) 2009-03-31 2018-07-03 Beohringer Ingelheim International Gmbh Method for coating a surface of a component
EP3508239B1 (de) 2009-05-18 2020-12-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber
GB0918450D0 (en) 2009-10-21 2009-12-09 Innovata Ltd Composition
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
JP5715640B2 (ja) 2009-11-25 2015-05-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
EP2504051B1 (en) 2009-11-25 2019-09-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
EP2585151B1 (en) 2010-06-24 2018-04-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
EP2694220B1 (de) 2011-04-01 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Medizinisches gerät mit behälter
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
CA2888428C (en) 2012-12-21 2021-07-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Ciclesonide for the treatment of airway disease in horses
DK2934544T3 (en) 2012-12-21 2019-03-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULA INCLUDING CICLESONID
WO2015018904A1 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
EP2835146B1 (en) 2013-08-09 2020-09-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
HUE055604T2 (hu) 2014-05-07 2021-12-28 Boehringer Ingelheim Int Porlasztó
JP6580070B2 (ja) 2014-05-07 2019-09-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 容器、ネブライザ、及び使用
BR112016023932B1 (pt) 2014-05-07 2022-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizador
ES2759247T3 (es) 2014-06-18 2020-05-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Antagonistas muscarínicos y combinaciones de estos para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias en caballos
JP6736660B2 (ja) * 2015-09-04 2020-08-05 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 疼痛のための治療化合物及びその合成
CN113292574B (zh) * 2020-02-21 2022-05-03 四川大学 一类手性多环的托品烷化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4003270A1 (de) * 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgase und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
JP4109106B2 (ja) 2008-07-02
PL207311B1 (pl) 2010-11-30
SI1325001T1 (en) 2004-08-31
SA01220414B1 (ar) 2007-01-20
NO20031693L (no) 2003-05-28
SK4352003A3 (en) 2003-08-05
ATE259805T1 (de) 2004-03-15
AU2002213975B2 (en) 2006-11-09
HRP20030278A2 (en) 2005-02-28
BG66225B1 (bg) 2012-06-29
MXPA03003160A (es) 2005-09-09
HRP20030278B1 (en) 2006-02-28
EE200300151A (et) 2003-06-16
MY127144A (en) 2006-11-30
BR0114635A (pt) 2004-02-10
CA2425557A1 (en) 2003-04-11
EA005816B1 (ru) 2005-06-30
ES2215147T3 (es) 2004-10-01
ZA200302914B (en) 2003-11-14
AU1397502A (en) 2002-04-29
HK1060566A1 (en) 2004-08-13
AR035589A1 (es) 2004-06-16
KR20030041165A (ko) 2003-05-23
KR100830359B1 (ko) 2008-05-20
PT1325001E (pt) 2004-07-30
YU29503A (sh) 2006-03-03
EE05179B1 (et) 2009-06-15
IL155334A0 (en) 2003-11-23
DK1325001T3 (da) 2004-06-21
EA200300459A1 (ru) 2003-10-30
MEP39908A (en) 2011-02-10
SK287138B6 (sk) 2010-01-07
TR200400376T4 (tr) 2004-03-22
DE10050994A1 (de) 2002-04-18
JP2004511557A (ja) 2004-04-15
EP1382606A3 (de) 2004-10-13
JP2008120834A (ja) 2008-05-29
UA73804C2 (en) 2005-09-15
CA2425557C (en) 2007-11-13
ECSP034542A (es) 2003-06-25
NO20031693D0 (no) 2003-04-11
EP1382606A2 (de) 2004-01-21
IL155334A (en) 2009-02-11
DE50101524D1 (de) 2004-03-25
UY26958A1 (es) 2002-06-20
EP1325001A1 (de) 2003-07-09
CN1468236A (zh) 2004-01-14
PL360673A1 (en) 2004-09-20
CN1275962C (zh) 2006-09-20
NZ525836A (en) 2004-09-24
TWI306098B (en) 2009-02-11
HUP0301203A2 (hu) 2003-10-28
EP1325001B1 (de) 2004-02-18
WO2002032899A1 (de) 2002-04-25
RS50464B (sr) 2010-03-02
PE20020433A1 (es) 2002-06-28
HUP0301203A3 (en) 2006-05-29
BG107688A (bg) 2003-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328207B1 (no) Nye anticholinerge midler som kan anvendes som medikamenter og fremgangsmate for fremstilling av disse
US6706726B2 (en) Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
CA2425560C (en) Anticholinergics, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
JP4484522B2 (ja) 新規フルオレンカルボン酸エステル、その製造方法及び薬物としてのその使用
KR100950870B1 (ko) 항콜린성 제제, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도
JP4554936B2 (ja) Ｍ３アンタゴニストとしてのトロペノール及びスコピンのキサンテンカルボン酸エステル、その製造方法及び薬物としてのその使用
JP2005516067A6 (ja) 新規フルオレンカルボン酸エステル、その製造方法及び薬物としてのその使用
US7652138B2 (en) Anticholinergics, processes for preparing them and pharmaceutical composition containing them
JP2005520832A (ja) 抗コリンエステラーゼ薬として使用するジフリルグリコール酸トロペノールエステル

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees