NO328207B1 - Nye anticholinerge midler som kan anvendes som medikamenter og fremgangsmate for fremstilling av disse - Google Patents
Nye anticholinerge midler som kan anvendes som medikamenter og fremgangsmate for fremstilling av disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO328207B1 NO328207B1 NO20031693A NO20031693A NO328207B1 NO 328207 B1 NO328207 B1 NO 328207B1 NO 20031693 A NO20031693 A NO 20031693A NO 20031693 A NO20031693 A NO 20031693A NO 328207 B1 NO328207 B1 NO 328207B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- general formula
- fluorine
- compounds
- ethyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 title description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 50
- -1 n- propyl Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- CTCCHKSGCBWINA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethoxy hypofluorite Chemical compound COCCOOF CTCCHKSGCBWINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 206010040741 Sinus bradycardia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000026723 Urinary tract disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N Scopine Natural products CN1C2CC(O)CC1C1C2O1 FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 8
- 230000003454 betamimetic effect Effects 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 7
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N divanadium pentaoxide Chemical compound O=[V](=O)O[V](=O)=O GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 6
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 5
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 4
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 4
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 4
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 4
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N scopine Chemical compound C([C@@H]1N2C)[C@H](O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 3
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 3
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 3
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- QUGCBYYZBQECCE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-2,2-bis(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(F)(C(=O)O)C1=CC=C(F)C=C1 QUGCBYYZBQECCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMGODFWGUBLTTA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(N)C(=O)NC2=C1 NMGODFWGUBLTTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 3exo-benzoyloxy-tropane Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 2
- DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 6-prop-2-enyl-4,5,7,8-tetrahydrothiazolo[4,5-d]azepin-2-amine Chemical compound C1CN(CC=C)CCC2=C1N=C(N)S2 DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N Mizolastine Chemical compound N=1C=CC(=O)NC=1N(C)C(CC1)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N Pseudotropine Natural products OC1C[C@@H]2[N+](C)[C@H](C1)CC2 QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 2
- 229960004495 beclometasone Drugs 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 2
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- JPMYXRPAJSQYJQ-UHFFFAOYSA-N ethoxy hypofluorite Chemical compound CCOOF JPMYXRPAJSQYJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 2
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- YXOKBHUPEBNZOG-UHFFFAOYSA-N hydron;4-hydroxy-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethylamino]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-2-one;chloride Chemical compound Cl.C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 YXOKBHUPEBNZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 2
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 2
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 2
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229960001144 mizolastine Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- FIMXSEMBHGTNKT-UPGAHCIJSA-N scopine Chemical compound C([C@@H]1N2C)C(O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-UPGAHCIJSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 229950008418 talipexole Drugs 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N tropine Chemical compound C1[C@@H](O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N 0.000 description 2
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQPKMASCNMFGFW-CLFYSBASSA-N (2Z)-1-hydroxy-3,7-dimethylocta-2,6-diene-1-sulfonic acid Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C/C(O)S(O)(=O)=O CQPKMASCNMFGFW-CLFYSBASSA-N 0.000 description 1
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 1
- BMSZNJAHQMIOMH-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O BMSZNJAHQMIOMH-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- VOACZKOEWLCLJK-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(3,4-difluorophenyl)-2-fluoroacetic acid Chemical compound C=1C=C(F)C(F)=CC=1C(F)(C(=O)O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 VOACZKOEWLCLJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFPMUFXQDKMVCO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 WFPMUFXQDKMVCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDQRQMLWZJQQKS-UHFFFAOYSA-M 2-(3-ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-3-ium-5-yl)ethanol;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+]1=CSC(CCO)=C1C BDQRQMLWZJQQKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAGCRYYXZYUDSY-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-2,2-diphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(F)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 MAGCRYYXZYUDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethylazaniumyl]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-4-olate Chemical compound C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMPRRFPMMJQXPP-UHFFFAOYSA-N 2-sulfobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O ZMPRRFPMMJQXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKAGZWJHCTVJY-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyoctadecan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(C)=O MWKAGZWJHCTVJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGNAJWFZOBYZLR-UHFFFAOYSA-N 3h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine Chemical compound N1=CC=CN2CN=NC2=C1 FGNAJWFZOBYZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOTMQCNDGLTIHR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[4-(benzimidazol-1-yl)-2-methylbutan-2-yl]amino]-1-hydroxyethyl]-3-fluorophenol Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2N1CCC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C=C1F KOTMQCNDGLTIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1F YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-3-phenyl-3-(2-pyridinyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004879 Na2S2O5 Inorganic materials 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-5-(2-methylpropanoyloxy)phenyl] 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)C(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002526 bamipine Drugs 0.000 description 1
- VZSXTYKGYWISGQ-UHFFFAOYSA-N bamipine Chemical compound C1CN(C)CCC1N(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 VZSXTYKGYWISGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FWYVRZOREBYLCY-UHFFFAOYSA-N bepafant Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CC1C(=O)N1CCOCC1 FWYVRZOREBYLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N carbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC(N)=O)=C1 KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001386 carbuterol Drugs 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M chembl2146143 Chemical compound [Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N+]2(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 XMLNCADGRIEXPK-KUMOIWDRSA-M 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003686 chlorphenoxamine Drugs 0.000 description 1
- KKHPNPMTPORSQE-UHFFFAOYSA-N chlorphenoxamine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 KKHPNPMTPORSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N dihydro-alpha-ergocryptine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N dimenhydrinate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 description 1
- MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N dimetindene Chemical compound CN(C)CCC=1CC2=CC=CC=C2C=1C(C)C1=CC=CC=N1 MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 description 1
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960000325 emedastine Drugs 0.000 description 1
- KBUZBQVCBVDWKX-UHFFFAOYSA-N emedastine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1N1CCCN(C)CC1 KBUZBQVCBVDWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- DYIBSNLBZKOXNA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3,4-difluorophenyl)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 DYIBSNLBZKOXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 244000243234 giant cane Species 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 229960000708 hexoprenaline Drugs 0.000 description 1
- OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N hexoprenaline Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1C(O)CNCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002451 ibuterol Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- SAVQQRYWWAGSQW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)methanamine Chemical compound CN(C)S(F)(F)F SAVQQRYWWAGSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YYPWGCZOLGTTER-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3C[C@@H](CSC)CN(CCC)[C@@H]3CC3=CN=C1[C]32 YYPWGCZOLGTTER-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001190 pheniramine Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000013312 porous aromatic framework Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 1
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 description 1
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye anticholinergika med den generelle formel 1
hvori A, X_ og restene R<1>, R<2>, R3, R<4>, R<5>, R6 og R<7>, kan ha de i kravene og i beskrivelsen nevnte betydninger, en fremgangsmåte for deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Anticholinergika kan anvendes terapeutisk hensiktsmessig ved flere sykdommer. Her må eksempelvis fremheves terapien av astma eller COPD (chronic obstructive pulmonary disease = kronisk obstruktiv lungesykdom). For terapi av disse sykdommer blir det i WO 92/16528 foreslått anticholinergika, som har et scopin-, tropenol- eller også tropin-grunnskjell.
Oppgaven som ligger til grunn for WO 92/16528 sikter på tilveiebringelsen av anticholinerge virksomme forbindelser, som er karakterisert ved en lang vedvarende virkning. For løsning av denne oppgaven blir det i WO 92/16528 blant annet beskrevet benzilsyreestere av scopin, tropenol eller også tropin.
For terapi av kroniske sykdommer er det ofte ønskelig å tilveiebringe et legemiddel med en lengre virkningsvarighet. Herved kan det som regel oppnås ved at for oppnåelse av terapeutisk effekt tilsettes den nødvendige konsentrasjon av virkestoffet i organismen over et lengre tidsrom uten å måtte utføre altfor ofte gjentatt avgivelse av legemiddelet. Applikasjonen av et virkestoff med lengre tidsavstander bidrar for øvrig i høy grad til pasientenes velbefinnende. Særlig ønskelig er tilveiebringelsen av et legemiddel, hvilket kan terapeutisk fornuftig anvendes med en gangs applikasjon per dag (engangsavgivelse). En gang per dag foretatt anvendelse har den fordel at pasienten kan venne seg relativt raskt til det regelmessige inntak av medikamentet til bestemte tider på dagen.
For å kunne anvendes én gang daglig som medikament må det stilles spesielle krav til virkestoffet som skal appliseres. Først bør den etter avgivelse av legemiddelet ønskete virkningsbegynnelse skje relativ raskt, og i det ideelle tilfelle ha en mest mulig konstant virkning over et lengre etterfølgende tidsrom. På den annen side bør virkningsvarigheten av legemiddelet ikke vesentlig overskride et tidsrom på ca. en dag. I det ideelle tilfellet viser et virkestoff en slik artet virkningsprofil at fremstillingen av et en gang om dagen appliserbart legemiddel, som inneholder virkestoffet i terapeutisk hensiktsmessige doser lar seg styre.
Det ble funnet at den i WO 92/16528 beskrevne benzilsyreester av scopin, tropenol eller også tropin ikke tilfredsstillet disse høye krav. De kan på grunnlag av deres ekstremt lange virkningsvarighet, som tydelig overskrider det forut nevnte tidsrom på ca. en dag, ikke anvendes brukbart for administrering en gang om dagen.
Det er derfor oppgaven for foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye anticholinergika, som på grunnlag av sin virkningsprofil muliggjør fremstillingen av et en gang om dagen appliserbart legemiddel. Det er videre oppgaven for oppfinnelsen å tilveiebringe forbindelser som er kjennetegnet ved en relativ rask virkningsbegynnelse. Det er videre en oppgave for oppfinnelsen å tilveiebringe forbindelser som etter rask virkningsbegynnelse over et påfølgende lengere tidsrom har en mulig konstant virkning. Videre er det oppgaven for oppfinnelsen å tilveiebringe forbindelser hvis virkningsvarighet ikke vesentlig overskrider et tidsrom på ca. en dag ved terapeutisk hensiktsmessig anvendelige doseringer. Endelig er det en oppgave for oppfinnelsen å tilveiebringe forbindelser som har en virkningsprofil, hvilken gjør den terapeutiske effekt lett å styre (det vil si fullstendig terapeutisk virkning uten bivirkning med kumulering av substansen i organismen).
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Overraskende ble det funnet at de forut nevnte oppgaver blir løst med forbindelser med den generelle formel 1, i hvilken resten R<7> ikke betyr hydroksy.
Følgelig vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med den generelle formel 1
hvori
A betyr en dobbelt-bundet gruppe valgt fra
X" er et anion med en enkel negativ ladning fortrinnsvis valgt fra klorid,
bromid, metylsulfat, 4-toluensulfonat og metansulfonat;
R<1> og R<2> som er like eller forskjellige er en gruppe valgt fra av metyl, etyl, n-propyl og iso-propyl som eventuelt kan være substituert med hydroksy
eller fluor;
R3, R<4>, R5 og r6, som er like eller forskjellige er hydrogen, metyl, etyl,
metyloksy, etyloksy, hydroksy, fluor, klor, brom, CF3, CN, eller NO2;
R<7> er metyl, etyl, metyloksy, etyloksy, -CH2-F, -CH2-CH2-F, -0-CH2-F,
-0-CH2-CH2-F, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, CF3,
-CH2-OMe, -CH2-CH2-OMe, -CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt, -O-CO-Me,
-O-CO-Et, -O-COCF3, fluor, klor eller brom.
Foretrukket er forbindelser med den generelle formel 1,
hvori
A betyr en divalent rest valgt fra gruppen bestående av
X" er et enkelt negativt ladet anion valgt fra gruppen
klorid, bromid og metansulfonat, foretrukket bromid,
R<1> og R<2> er like eller forskjellige og er en rest valgt fra gruppen bestående av metyl,
etyl, som eventuelt kan være substituert med hydroksy eller fluor,
foretrukket usubstituert metyl;
R3, R<4>, R5 og R6 er like eller forskjellige og er hydrogen, metyl, etyl, metyloksy,
etyloksy, hydroksy, fluor, klor, brom;
R<7> er metyl, etyl, metyloksy, etyloksy eller fluor.
Særlig foretrukket er forbindelser med den generelle formel 1,
hvori
A betyr en divalent rest valgt fra gruppen bestående av
X" er bromid;
r<1> og R<2> er like eller forskjellige og er en rest valgt fra metyl og etyl;
R3, R<4>, R5 og R6 er like eller forskjellige og er hydrogen, metyl, metyloksy,
fluor og klor;
R7 er metyl eller fluor.
Foretrukket ifølge oppfinnelsen er forbindelser med den generelle formel 1, hvori
A betyr en divalent rest valgt fra gruppen bestående av
X ■ er bromid;
R<1> og R<2> er like eller forskjellige og er en rest valgt fra metyl og etyl, foretrukket
metyl;
R3, R4, R5 og R<6> er like eller forskjellige og er hydrogen, metyl eller fluor;
R7 er metyl eller fluor.
Ifølge oppfinnelsen er forbindelser med den generelle formel 1 av særlig betydning, hvori
A betyr en divalent rest valgt fra gruppen bestående av
X" er bromid;
R<1> og R<2> er like eller forskjellige og er metyl eller etyl, foretrukket metyl;
R3, R4, R5 og R<6> er like eller forskjellige og er hydrogen eller fluor, foretrukket
hydrogen;
R<7> er hydrogen, metyl eller fluor, foretrukket metyl.
Gjenstand for oppfinnelsen er forbindelsene med formelen 1_ eventuelt i form av de enkelte optiske isomere, blandinger av de enkelte enantiomere eller racemater.
I forbindelsene med den generelle formel 1 kan restene R<3>, R<4>, R<5> og R<6>, såfremt de ikke betyr hydrogen, sitte orto, meta eller para med hensyn til tilknytningen av "-C-R<7>"-gruppen. Såfremt ingen av restene R3, R<4>, R5 og R6 betyr hydrogen, er R<3> og R5 tilknyttet foretrukket i para-stilling og R<4> og R<6> foretrukket i orto- eller meta-stilling, særlig foretrukket i meta-stilling. Såfremt en av restene R<3> og R<4> og en av restene R<5> og R<6> betyr hydrogen, er den andre resten foretrukket tilknyttet i meta-eller para-stilling, særlig foretrukket i para-stilling. Såfremt ingen av restene R<3>, R<4>, R5 og R6 betyr hydrogen, er de forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel 1 særlig foretrukket, i hvilke restene R<3>, R<4>, R<5> og R<6> har den samme betydning.
Av særlig betydning er ifølge oppfinnelsen forbindelsene med den generelle formel 1, hvori ester-substituenten på nitrogen-bicyklusen har oc-konfigurasjon. Disse forbindelser tilsvarer slike med den generelle formel l^x
De etterfølgende forbindelser er ifølge oppfinnelsen av særlig betydning:
- 2,2-difenylpropionsyretropenolester-metobromid; - 2,2-difenylpropionsyrescopinester-metobromid; - 2-fluor-2,2-difenyleddiksyrescopinester-metobromid; - 2-fluor-2,2-difenyleddiksyretropenolester-metobromid;
Som alkylgrupper betegnes, såfremt ikke annet er angitt, forgrenete og rettkjedete alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis nevnes: metyl, etyl, propyl eller butyl. For betegnelse av gruppene metyl, etyl, propyl eller butyl anvendes også eventuelt forkortelsene Me, Et, prop eller Bu. Såfremt ikke annet er beskrevet omfatter definisjonene propyl og butyl alle tenkelige isomere former av de enkelte rester. Således omfatter eksempelvis propyl n-propyl og iso-propyl, butyl omfatter iso-butyl, sek. butyl og tert.-butyl etc.
Som alkylengrupper betegnes, såfremt ikke annet er angitt, forgrenete og rettkjedete divalente alkylbroer med 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis nevnes: metylen, etylen, propylen eller butylen.
Som alkylen-halogen-grupper betegnes, såfremt ikke annet er angitt, forgrenete og rettkjedete divalente alkylbroer med 1 til 4 karbonatomer, som er substituert én, to eller tre ganger, fortrinnsvis én gang med en halogen. Tilsvarende betegnes som alkylen-OH-grupper, såfremt ikke annet er angitt, forgrenete og rettkjedete divalente alkylbroer med 1 til 4 karbonatomer, som er substituert én, to eller tre ganger, fortrinnsvis en gang med en hydroksy.
Som alkyloksygrupper betegnes, såfremt ikke annet er angitt, forgrenete og rettkjedete alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer, som er sammenknyttet gjennom et oksygenatom. Eksempelvis nevnes: metyloksy, etyloksy, propyloksy eller butyloksy. For betegnelse av gruppene metyloksy, etyloksy, propyloksy eller også butyloksy anvendes eventuelt også forkortelsene MeO-, EtO-, propO- eller BuO-. Såfremt ikke annet er beskrevet, omfatter definisjonen propyloksy og butyloksy alle tenkelige isomere former av de enkelte rester. Således omfatter eksempelvis propyloksy n-propyloksy og iso-propyloksy, butyloksy omfatter iso-butyloksy, sek. butyloksy og tert.-butyloksy etc. Eventuelt anvendes innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse i stedet for betegnelsen alkyloksy også betegnelsen alkoksy. For betegnelse av gruppene metyloksy, etyloksy, propyloksy eller også butyloksy kommer tilsvarende eventuelt også betegnelsene metoksy, etoksy, propoksy eller butoksy til anvendelse.
Som alkylen-alkyloksy-grupper anvendes, såfremt ikke annet er angitt, forgrenete og rettkjedete divalente alkylbroer med 1 til 4 karbonatomer, som er substituert én, to eller tre ganger, fortrinnsvis én gang med en alkyloksygruppe.
Som -O-CO-alkylgrupper betegnes, såfremt ikke annet er angitt, forgrenete og rettkjedete alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer, som er sammenknyttet gjennom en estergruppe. Derunder er alkylgruppene direkte bundet til karbonylkarbonet i estergruppen. På analog måte forstås betegnelsen -O-CO-alkyl-halogen-gruppen. Gruppen -O-CO-CF3 står for trifluoracetat.
Halogen står innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse for fluor, klor, brom eller iod. Såfremt ikke det motsatte er angitt, gjelder fluor og brom som foretrukne halogener. Gruppen CO betegnes som en karbonylgruppe.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan, som anskueliggjort i det følgende, delvis skje analogt med i teknikkens stand allerede kjente fremgangsmåter (Skjema 1). Karboksylsyrederivatene med formelen 3 er kjent fra teknikkens stand eller kan oppnås etter kjente syntesemetoder fra teknikkens stand. Er bare egnete substituerte karboksylsyrer kjent fra teknikkens stand, kan forbindelsene med formelen 3 også direkte oppnås fra disse ved syre- eller base-katalysert forestring med de tilsvarende alkoholer eller ved halogenering med de tilsvarende halogeneringsreagenser.
Skiema 1:
Ut fra forbindelsene med formelen 2 lykkes tilgang til estrene med den generelle formel 4 ved omsetning med den karboksylsyrederivater med formelen 3, i hvilke R eksempelvis står for klor eller en Ci-C4-alkyloksyrest. I tilfelle R er lik C1-C4-alkyloksy, kan denne omsetningen eksempelvis utføres i en natriumsmelte ved forhøyet temperatur, foretrukket ved ca. 50-150°C, særlig foretrukket ved ca. 90-100°C ved lavt trykk, foretrukket ved under 500 mbar, særlig foretrukket ved under 75 mbar. Alternativt kan dertil i stedet for derivatene 3, i hvilke R betyr C-\ -C4-alkyloksy også de tilsvarende syreklorider (R lik Cl) anvendes.
De derved oppnådde forbindelser med formelen 4 lar seg overføre ved omsetning med forbindelsene R<2->X, i hvilke R2 og X kan ha de forut nevnte betydninger, til målforbindelsene med formelen 1. Også gjennomføringen av dette syntesetrinnet kan utføres analogt med de i WO 92/16528 beskrevne synteseeksempler.
Alternativt til den i skjema 1 viste fremgangsmåte for syntese av forbindelsene med formelen 4 lar derivatene 4, i hvilke nitrogenbicyklusen er et scopin-derivat, seg oppnå ved oksydasjon (epoksydering) av forbindelser med formelen 4, i hvilke nitrogenbicyklusen er en tropenyl-rest. For dette kan man ifølge oppfinnelsen gå fram som følger.
Forbindelsen 4, hvori A står for -CH=CH-, blir oppslemmet i et polart organisk løsemiddel, foretrukket i et løsemiddel valgt fra gruppen N-metyl-2-pyrrolidon (NMP), dimetylacetamid og dimetylformamid, foretrukket dimetylformamid og deretter oppvarmet til en temperatur på ca. 30-90°C, fortrinnsvis 40-70°C. Deretter blir et egnet oksydasjonsmiddel tilsatt, og det røres ved konstant temperatur 2 til 8 timer, foretrukket 3 til 6 timer. Som oksydasjonsmiddel kommer foretrukket vanadiumpentoksyd i blanding med H2O2, særlig foretrukket H202-ureakompleks i kombinasjon med vanadiumpentoksyd til anvendelse. Opparbeidingen skjer på vanlig måte. Rensingen av produktene kan avhengig av krystallisasjonstendens skje ved krystallisasjon eller kromatografi.
Alternativt er dertil forbindelsene med formelen 4, i hvilke R<7> betyr halogen også tilgjengelig på den i Skjema 2 viste måte.
Skiema 2:
For dette blir benzilsyreesteren med formelen 5 overført under anvendelse av egnete halogeneringsreagenser i forbindelsene 4, i hvilke R<7> betyr halogen. Gjennomføringen av halogeneringsreaksjonene som skal utføres etter Skjema 2 er tilstrekkelig kjent i teknikkens stand.
Benzilsyreesteren med formelen 5 er tilgjengelig etter eller analogt med til de i teknikkens stand kjente fremgangsmåter (se f.eks. WO 92/16528).
Som synlig i Skjema 1, spiller mellomproduktene med den generelle formel 4 en sentral rolle. Tilsvarende vedrører et videre aspekt av foreliggende oppfinnelse mellomproduktene med formelen 4
hvori
A betyr en divalent rest valgt fra gruppen bestående av
R<1> er metyl, etyl, n-propyl og iso-propyl, hvilke eventuelt kan være
substituert med hydroksy eller halogen
R3, R4, R5 og R6 er like eller forskjellige og er er hydrogen, metyl, etyl,
metyloksy, etyloksy, hydroksy, fluor, klor, brom, CF3, CN, eller NO2;
R<7> er metyl, etyl, metyloksy, etyloksy, -CH2-F, -CH2-CH2-F, -0-CH2-F, -0-CH2-CH2-F, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, CF3, -CH2-OMe, -CH2-CH2-OMe, -CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt, -O-CO-Me, -O-CO-Et,
-O-COCF3, fluor, klor eller brom.
Foretrukket er forbindelser med den generelle formel i,
hvori
A betyr en divalent rest valgt fra gruppen bestående av
R<1> er en rest valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl som eventuelt kan
være substituert med hydroksy eller fluor, foretrukket usubstituert metyl;
R3, R<4>, R5 og R6, er like eller forskjellige og er hydrogen, metyl, etyl, metyloksy,
etyloksy, hydroksy, fluor, klor, brom;
R<7> er hydrogen, metyl, etyl, metyloksy, etyloksy eller fluor.
Særlig foretrukket er forbindelser med den generelle formel 1,
hvori
A betyr en divalent rest valgt fra gruppen bestående av
R1 er en rest valgt fra metyl og etyl;
R3, R<4>, R5 og R<6> er like eller forskjellige og er hydrogen, metyl, metyloksy,
fluor eller klor;
R7 er metyl eller fluor.
Ifølge oppfinnelsen er foretrukne forbindelser slike med den generelle formel 1, hvori
A betyr en divalent rest valgt fra gruppen bestående av
R<1> er en rest valgt fra metyl og etyl, foretrukket metyl;
R3, R<4>, R5 og R6 er like eller forskjellige og er hydrogen, metyl eller fluor;
R7 er metyl eller fluor.
Ifølge oppfinnelsen er forbindelser av særlig betydning slike med den generelle formel 1, hvori
A betyr en divalent rest valgt fra gruppen bestående av
R1 er metyl eller etyl, foretrukket metyl;
R3, R4, R<5> og R<6> er like eller forskjellige er hydrogen eller fluor, foretrukket
hydrogen;
R7 er metyl eller fluor, foretrukket metyl.
Som i forbindelsene med den generelle formel 1 kan også i mellomproduktene med formelen 4 restene R<3>, R<4>, R<5> og R6 såfremt de ikke betyr hydrogen, være anordnet orto, meta eller para med hensyn til tilknytningen til "-C-OH"-gruppen. Såfremt ingen av restene R<3>, R<4>, R<5> og R<6> betyr hydrogen er R<3> og R<5> foretrukket i para-stilling og R<4> og R<6> foretrukket i orto- eller meta-stilling, særlig foretrukket sammenknyttet i meta-stilling. Såfremt en av restene R<3> og R<4> og en av restene R<5 >og R<6> betyr hydrogen, er den andre resten foretrukket tilknyttet i meta- eller para-stilling, særlig foretrukket i para-stilling. Såfremt ingen av restene R<3>, R<4>, R5 og R6 betyr hydrogen er ifølge oppfinnelsen mellomproduktene med den generelle formel 4 særlig foretrukket, i hvilke restene R<3>, R<4>, R<5> og R<6> har den samme betydning.
De etterfølgende beskrevne synteseeksempeler tjener som videre illustrasjon av foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1: 2. 2- Difenvlpropionsvrescopinester- metobromid :
1.1.: 2. 2- Pifenvlpropionsvreklorid 3a:.
Til en suspensjon av 25,0 g (0,11 mol) 2,2-difenylpropionsyre, 100 ml diklormetan og 4 dråper dimetylformamid dryppet ved 20°C 52,08 g (0,33 mol) oksalylklorid langsomt. Det blir rørt 1 h ved 20°C og 0,5 h ved 50° C. Løsningsmiddelet blir avdestillert og den gjenværende rest anvendt uten videre rensing i det neste trinn.
1. 2. : 2. 2- Difenvlpropionsvrescopinester 4a:
Den fra trinn 1.1. oppnådde rest blir løst i 100 ml diklormetan og blandet ved 40° C dråpevis med en løsning av 51,45 g (0,33 mol) scopin i 200 ml diklormetan. Den dannede suspensjon blir rørt 24 h ved 40° C, deretter den dannede felling frafiltrert og filtratet først ekstrahert med vann, deretter vandig saltsyre. De forenete vandige faser blir stilt alkalisk med vandig natriumkarbonatløsning, ekstrahert med diklormetan, den organiske fasen tørket over Na2S04) inndampet til tørrhet og hydrokloridet utfellt fra resten. Rensingen skjer ved omkrystallisasjon fra acetonitril.
Utbytte: 20,85 g (= 47 % av teoretisk)
DC: Rf-verdi: 0,24 (elueringsmiddel: sek. butanol/maursyre/vann 75:15:10);
Smp.: 203-204°C.
I. 3: 2. 2- Difenvlpropionsvrescopinester- metobromid :
II, 98 g (0,033 mol) 4a , 210 ml acetonitril, 70 ml diklormetan og 20,16 g (0,1 mol) 46,92 % ig brommetan i acetonitril blir slått sammen ved 20°C og får stå 3 dager. Løsningen blir inndampet til tørrhet og resten om krystallisert fra isopropanol. Utbytte: 11,34 g (= 75 % av teorertisk); smp.: 208-209°C.
C24H28N03xBr (458,4);
Elementæranalyse: beregnet: C (62,89) H (6,16) N (3,06)
Funnet.: C (62,85) H (6,12) N (3,07).
Eksempel 2: 2- Fluor- 2. 2- difenvleddiksvrescopinester- metobromid:
2. 1: Benzilsvrescopinester 5a:
Fremstillingen av benzilsyrescopinesteren er kjent i teknikkens stand. Den blir beskrevet i WO 92/16528.
2. 2: 2- Fluor- 2. 2- difenvleddiksvrescopinester 4b:
2,66 g (0,02 mol) dimetylaminosvoveltrifluorid blir kjølt i 10 ml diklormetan til 0°C, og en løsning av 5,48 g (0,015 mol) benzilsyrescopinester 5a i 100 ml diklormetan tildryppes. Deretter blir det rørt videre 30 min ved 0°C og 30 min ved 20°C. Under kjøling blir løsningen blandet med vann, NaHC03 tilsatt (bis pH 7-8) og den organiske fasen skilt fra. Vannfasen blir ekstrahert med diklormetan, de sammenslåtte organiske faser vasket med vann, tørket over Na2S04 og inndampet til tørrhet.
Fra resten utfelles hydrokloridet og omkrystalliseres fra acetonitril.
Utbytte: 6,90 g (= 85 % av teoretisk)
Smp.: 227°-230° C.
2. 3: 2- fluor- 2. 2- difenvleddiksvrescopinester- metobromid :
2,88 g (0,0078 mol) av den frie basen av benzilsyrescopinesteren blir omsatt analogt med gjennomføringen under trinn 1.3. Rensingen utføres ved omkrystallisasjon fra isopropanol. Utbytte: 2,62 g (= 73 % av teoretisk)
DC: Rf-verdi: 0,31 (elueringsmiddel analogt trinn 1.2); smp.: 130-134°C.
Eksempel 3: 2. 2- difenvlpropionsvretropenolester- metobromid:
3. 1. : 2. 2- difenvlpropionsvremetvlester 3b:.
Til suspensjonen av 50,8 g (0,225 mol) 2,2-difenylpropionsyre og 200 ml acetonitril dryppes ved 20°C 37,60 g (0,247 mol) DBU. Til den dannete løsningen dryppes 70,10 g (0,494 mol) metyliodid i løpet av 30 min. Deretter blir det rørt natten over ved 20° C. Løsningsmiddelet blir inndampet, resten ekstrahert med dietyleter/vann, den organiske fasen vasket med vann, tørket over Na2S04og inndampet til tørrhet. Utbytte: 48,29 g viskøs rest 32 (= 89 % av teoretisk).
3. 2: 2. 2- difenvlpropionsvretropenolester 4c:
4,80 g (0,02 mol) 2,2-difenvlpropionsvremetvlester 3b. 2,78 g (0,02 mol) tropenol og 0,046 g natrium blir oppvarmet som smelte ved 75 mbar 4 h på kokende vannbad under rysting av og til. Etter avkjøling blir natrium restene oppløst med acetonitril, løsningen inndampet til tørrhet og resten ekstrahert med diklormetan/vann. Den organiske fasen blir vasket med vann, tørket over MgS04 og inndampet til tørrhet. Fra resten utfelles 4c som hydroklorid, og dette omkrystalliseres fra aceton.
Utbytte: 5,13 g (= 67 % av teoretisk);
DC: Rf-verdi: 0,28 (elueringsmiddel: sek. butanol/maursyre/vann 75:15:10);
Smp.: 134-135°C.
3. 3: 2. 2- difenvlpropionsvretropenolester- metobromid :
2,20 g (0,006 mol) 4c blir omsatt analog med Eksempel 1, trinn 1.3. De dannete krystaller blir filtrert fra, vasket med diklormetan, tørket og deretter omkrystallisert fra metanol/dietyleter.
Utbytte: 1,84 g (=66 % av teoretisk)
DC: Rf-verdi: 0,11 (elueringsmiddel analogt trinn 1.2); smp.: 222-223°C. C24H28N02xBr (442,4);
Elementæranalyse: beregnet: C (65,16) H (6,38) N(3,17)
funnet.: C (65,45) H (6,29) N(3,16).
Eksempel 4: 2- fluor- 2. 2- bis( 3. 4- difluorfenvl) eddiksvretropenolester- metobromid
4. 1 . :3. 3'. 4. 4'- tetrafluorbenzilsvreetvlester 3c:.
Fremstillingen av Grignard-Reagenset skjer ut fra 2,24 g (0,092 mol) magnesiumspon, noen korn iod og 17,80 g (0,092 mol) 1 -brom-3,4-difluor-benzen i 100 ml THF ved 50° C. Etter avsluttet tilsetning av halogenidet blir det rørt enda en time til. Det således oppnådde Grignard-reagens blir dråpevis satt til 18,81 g (0,088 mol) 3,4-difluorfenylglyoksylsyreetylester i 80 ml THF ved 10°-15° C og den oppnådde blanding rørt 2 timer ved 5° C.
Den hvite suspensjonen blir for opparbeiding helt på is/svovelsyre, ekstrahert med etylacetat, den organiske fasen vasket med vann, tørket over MgS04 og inndampet til tørrhet, rensingen av råproduktet utføres med søylekromatografi (elueringsmiddel: toluen).
Utbytte: 10,80 g olje 1 (= 38 % av teoretisk)
4. 2. : 3. 3'. 4. 4'- tetrafluorbenzilsvretropenolester 5b:
4,27 g (0,013 mol) 3,3',4,4,-tetrafluorbenzilsyreetylester 3c, 1,81 g (0,013 mol) tropenol og 0,03 g natrium blir oppvarmet som smelte ved 75 mbar 4 h på kokende vannbad under rysting av og til. Etter avkjøling blir natrium restene oppløst med acetonitril, løsningen inndampet til tørrhet og resten ekstrahert med diklormetan/vann. Den organiske fasen blir vasket med vann, tørket over MgS04 og inndampet til tørrhet.
Den gjenværende rest blir blandet med dietyleter/petroleter 1:9, frafiltrert og vasket. Utbytte: 2,50 g (= 46 % av teoretisk);
DC: Rf-verdi: 0,29 (elueringsmiddel: sek. butanol/maursyre/vann 75:15:10);
Smp.: 147°-148°C.
4. 3: 2- fluor- 2. 2- bis( 3. 4- difluorfenvl) eddiksvretropenolester 4d:
2,66 g (0,012 mol) bis-(2-metoksyetyl)-aminosulfurtrifluorid ble plassert i 10 ml diklormetan og i løpet av 20 minutter ved 15°-20° C dråpevis blandet med en løsning av 0,01 mol 5b i 65 ml diklormetan.
Det blir rørt 20 h ved romtemperatur, avkjølt til 0° C og blandet forsiktig med 80 ml vann under god røring. Deretter innstilles forsiktig med vandig NaHC03-løsning på pH 8, den organiske fasen skilles fra, vannfasen ekstraheres på nytt med diklormetan, de sammenslåtte organiske faser vaskes med vann, tørkes over MgSC-4 og inndampes til tørrhet. Hydrokloridet blir utfellt og om krystallisert fra acetonitril/dietyleter.
Utbytte: 2,60 g hvite krystaller (= 57 % av teoretisk)
Smp.: 233° C
4. 4: 2- fluor- 2. 2- bis( 3. 4- difluorfenvl) eddiksvretropenolester- metobromid:
2,20 g (0,0052 mol) 4d blir omsatt analogt med Eksempel 1, trinn 1.3. De dannete krystaller blir sugd fra, vasket med diklormetan, tørket og deretter omkrystallisert fra metanol/dietyleter.
Utbytte: 1,95 g (=72 % av teoretisk)
DC: Rf-verdi: 0,17 (elueringsmiddel: n-butanol/vann/maursyre(kons.)/aceton/ diklormetan 36:15:15:15:5); smp.: 247°C.
C23H2iF5N02xBr (518,3);
Elementæranalyse: beregnet: C (53,30) H (4,08) N (2,70)
funnet.: C (53,22) H (4,19) N (2,69).
Eksempel 5: 2. 2- difenvlpropionsvrescopinester- etvlbromid:
1,81 g (0,005 mol) 4a , 35 ml acetonitril og 1,64 g (0,015 mol) etylbromid slåes sammen ved 20°C og får stå 3 dager. Løsningen blir inndampet til tørrhet og resten omkrystallisert fra etanol.
Utbytte: 1,38 g (= 58 % av teoretisk); smp.: 208-209°C.
DC: Rf-verdi: 0,33 (elueringsmiddel analogt trinn 1.2); smp.: 210-211°C. C25H30NO3xBr (472,42);
Elementæranalyse: beregnet: C (63,56) H (6,40) N (2,96)
funnet.: C (63,49) H (6,24) N (2,88).
Eksempel 6: 2- fluor- 2. 2- bis( 3, 4- difluorfenvl) eddiksvrescopinester- metobromid :
6. 1. : 3. 3'. 4, 4'- tetrafluorbenzilsyrescopinester 5c:
3,61 g (0,011 mol) 3,3',4,4-tetrafluorbenzils<y>reet<y>lester 3c, 1,71 g (0,011 mol) scopin og 0,03 g natrium blir oppvarmet som smelte ved 75 mbar 4 h på kokende vannbad under rysting av og til. Etter avkjøling blir natrium restene oppløst med acetonitril, løsningen inndampet til tørrhet og resten ekstrahert med diklormetan/vann. Den organiske fasen blir vasket med vann, tørket over MgS04 og inndampet til tørrhet. Den gjenværende rest blir blandet med dietyleter/petroleter 1:9, frafiltrert og vasket. Utbytte: 1,75 g (= 36 % av teoretisk);
Smp.: 178-179°C.
6. 2: 2- fluor- 2. 2- bis( 3. 4- difluorfenvl) eddiksvrescopinester 4e:
0,6 ml (0,0033 mol) bis-(2-metoksyetyl)-aminosulfurtrifluorid blir omsatt med 1,2 g (0,0028 mol) 5c analogt med Eksempel 4, trinn 4.3.
Utbytte: 1,15 g fargeløs olje (= 95 % av teoretisk)
6. 3: 2- fluor- 2. 2- bis( 3. 4- difluorfenvl) eddiksvrescopinester- metobromid:
1,15 g (0,0026 mol) 4e og 1,5 g (0.0079 mol) 50%-ig metylbromidløsning blir omsatt analogt med Eksempel 1, trinn 1.3. De dannete krystaller blir sugd fra, vasket med diklormetan, tørket og deretter omkrystallisert fra aceton.
Utbytte: 0,88 g (=63 % av teoretisk)
DC: Rf-verdi: 0,27 (elueringsmiddel: n-butanol/vann/maursyre(kons.)/aceton/ diklormetan 36:15:15:15:5); smp.: 212°C.
C23H2I F5N03xBr (535,33);
Eksempel 7: 2- fluor- 2. 2- bis( 4- fluorfenvl) eddiksvretropenolester- metobromid :
7. 1. : 4, 4'- difluorbenzilsvremetvlester 3d:.
7.1.1. : 4,4'-difluorbenzilsyre:
Til en løsning av 49,99 g (1,25 mol) NaOH-Pletzchen i 300 ml vann dryppes ved ca. 100°C en løsning av 24,62 g (0,1 mol) 4,4'-difluorbenzil i 250 ml dioksan og 2 h røres. Dioksanet blir hovedsakelig avdestillert og den gjenværende vandige løsning ekstrahert med diklormetan. Ved surgjøring av den vandige løsning med svovelsyre faller en felling ut, som blir frafiltrert, vasket og tørket. Filtratet blir ekstrahert med diklormetan, den organiske fasen tørket over Na2S04 og inndampet til tørrhet. Utbytte: 25,01 g (= 95 % av teoretisk); smp.: 133°-136° C
7.1.2. : 4,4'-difluorbenzilsyremetylester:
Til friskt fremstilt natriumetanolatløsning fra 2,17 g (0,095 mol) natrium og 200 ml etanol settes ved 20° C 25,0 g (0,095 mol) 4,4'-difluorbenzilsyre og røres 3 h. Løsningen blir inndampet til tørrhet, resten løst i DMF, ved 20° C dråpevis blandet med 22,57 g (0,16 mol) metyljodid og rørt 24 h. Opparbeiding og rensing utføres analogt med forbindelse 3b. Utbytte: 21,06 g 11 (= 80 % av teoretisk)
7. 2. : 4. 4'- difluorbenzilsvretropenolester 5d:
11,13 g (0,04 mol) 4,4'-difluorbenzilsyremetylester 3d og 5,57 g (0,04 mol) tropenol blir omsatt med 0,09 g natrium analogt med Eksempel 3, trinn 3.2. Produktet blir omkrystallisert fra acetonitril.
Utbytte: 10,43 g (= 62 % av teoretisk);
Smp.: 233-235°C.
7. 3: 2- fluor- 2. 2- bis( 4- fluorfenvl)- eddiksvretropenolester 4f:
2,94 g (0,013 mol) bis-(2-metoksyetyl)-aminosulfurtrifluorid blir omsatt med 3,85 g (0,01 mol) 5d analogt med Eksempel 4, trinn 4.3 i 100 ml diklormetan. Produktet blir omkrystallisert i form av sitt hydroklorid fra acetonitril.
Utbytte: 2,93 g (= 69 % av teoretisk)
7. 4: 2- fluor- 2. 2- bis( 4- fluorfenyl)- eddiksvretropenolester- metobromid :
2,6 g (0,0067 mol) 4f og 1,9 g (0.0079 mol) 50%-ig metylbromidløsning blir omsatt analogt med Eksempel 1, trinn 1.3. De dannete krystaller blir sugd fra, vasket med diklormetan, tørket og deretter omkrystallisert fra metanol/dietyleter.
Utbytte: 2,82 g hvite krystaller (=87 % av teoretisk)
DC: Rf-verdi: 0,55 (elueringsmiddel: ifølge Eksempel 1, trinn 1.2);
Smp.: 230-231 °C.
C23H23F3N02xBr (482,34);
Elementæranalyse: beregnet: C (57,27) H (4,81) N (2,90)
funnet.: C (57,15) H (4,84) N (2,96).
Eksempel 8: 2- fluor- 2. 2- bis( 4- fluorfenvl) eddiksvrescopinester- metobromid :
8. 1: 4. 4'- difluorbenzilsvrescopinester 5e:
4,22 g (0,01 mol) 4,4'-difluorbenzilsvretropenolester 5d blir oppslemmeti 80 ml DMF. Ved ca. 40°C innvendig temperatur blir en løsning av 2,57 g (0,0273 mol) H202-urea i 20 ml vann, samt 0,2 g (0,0011 mol) vanadium-(V)-oksyd tilsatt og rørt 4,5 h ved 60°C. Etter avkjøling til 20°C blir den dannede felling frafiltrert, filtratet stilt på pH 3 med 4 N saltsyre og blandet med Na2S205 løst i vann. Den derved dannede grønne løsning blir inndampet til tørrhet, resten ekstrahert med diklormetan/vann. Den sure vannfasen blir stilt med Na2C03 basisk, ekstrahert med diklormetan, og den organiske fasen tørket over Na2S04 og konsentrert.
Deretter følger tilsetning av 0,5 ml acetylklorid ved ca. 15°C og 1,5 h røring. Etter ekstraksjon med 0,1 N saltsyre blir vannfasen stilt basisk, ekstahert med diklormetan, den organiske fasen tørket over Na2S04og inndampet til tørrhet. Fra resten blir hydrokloridet utfelt og omkrystallisert fra metanol/dietyleter.
Utbytte: 3,61 g hvite krystaller (= 78 % av teoretisk);
Smp.: 243-244°C.
8. 2: 2- fluor- 2. 2- bis( 4- fluorfenvn- eddiksvrescopinester 4q:
1,48 g (0,0067 mol) bis-(2-metoksyetyl)-aminosulfurtrifluorid blir omsatt med 2,0 g (0,005 mol) 5e analogt med Eksempel 4, trinn 4.3 i 80 ml diklormetan. Produktet blir omkrystallisert i form av sitt hydroklorid fra etanol .
Utbytte: 2,07 g (= 94 % av teoretisk); smp.: 238-239°C.
8. 3: 2- fluor- 2. 2- bis( 4- fluorfenvl)- eddiksvrescopinester- metobromid
1,6 g (0,004 mol) 4g og 1,14 g (0.0079 mol) 50%-ig metylbromidløsning blir omsatt analogt med Eksempel 1, trinn 1.3. De dannete krystaller blir sugd fra, vasket med diklormetan, tørket og deretter omkrystallisert fra acetonitril.
Utbytte: 1,65 g hvite krystaller (=61 % av teoretisk)
DC: Rf-verdi: 0,25 (elueringsmiddel: ifølge Eksempel 1, trinn 1.2); Smp.: 213-214°C.
C23H23F3N03xBr (498,34);
Elementæranalyse: beregnet: C (55,43) H (4,65) N(2,81)
funnet.: C (54,46) H (4,67) N (2,80).
Eksempel 9: 2- fluor- 2. 2- difenvleddiksvretropenolester- metobromid:
9. 1. : benzilsvretropenolester 5f:.
Benzilsyretropenolesteren samt fremgangsmåte for dens fremstilling er kjent fra WO 92/16528.
9. 2: 2- fluor- 2. 2- difenvleddiksvretropenolester 4h:
15,86 ml (0,086 mol) bis-(2-metoksyetyl)-aminosulfurtrifluorid blir omsatt med 25 g (0,072 mol) 5f analogt med Eksempel 4, trinn 4.3 i 480 ml kloroform. Produktet blir omkrystallisert i form av sitt hydroklorid fra aceton. Utbytte: 18,6 g hvite krystaller (= 67 % av teoretisk);
Smp.: 181-182°C;
9. 3: 2- fluor- 2, 2- difenvl- eddiksvretropenolester- metobromid :
11,12 g (0,032 mol) 4h og 18,23 g (0.096 mol) 50%-ige metylbromidløsning blir omsatt analogt med Eksempel 1, trinn 1.3. De dannete krystaller blir omkrystallisert fra acetonitril.
Utbytte: 11,91 g hvite krystaller (=83 % av teoretisk)
DC: Rf-verdi: 0,4 (elueringsmiddel: ifølge Eksempel 4, trinn 4.4);
Smp.: 238-239°C.
C23H25FN02xBr (446,36);
Elementæranalyse: beregnet: C (61,89) H (5,65) N(3,14)
funnet.: C (62,04) H (5,62) N(3,17).
Eksempel 10: 2- fluor- 2, 2-( 3- klorfenvl) eddiksvretropenolester- metobromid:
10. 1. :3. 3'- diklorbenzilsvremetvlester 3e:.
10.1.1. : 3,3'-diklorbenzil:
100 ml etanol blir plassert ved romtemperatur og 50,0 g (0,356 mol) 3-klorbenzaldehyd og 4,54 g (0,018 mol) 3-etyl-5-(2-hydroksyetyl)-4-metyltiazoliumbromid tilsatt. Deretter blir 10,7 g (0,11 mol) trietylamin tildryppet. Det blir 3 h kokt under tilbakeløp og inndampet til tørrhet. Resten blir opptatt i etylacetat og ekstrahert med vann, natriumpyrosulfit i vann og Na2C03-løsning. Etter tørking over MgS04 blir det inndampet til tørrhet. Det oppnådde produkt blir omkrystallisert fra isopropanol og petroleter.
Utbytte: 13,2 g hvite krystaller (= 13% av teoretisk); smp.: 69-70°C.
13,0 g av det sledes opnådde acyloin blir løst i 460 ml acetonitril ved RT, 0,0867 g vanadium-(V)-oksytriklorid tilsatt og oksygen innledet. Etter 1,5 h blir løsningen inndampet til tørrhet, ekstrahert med etylacetat og vann, samt Na2C03-løsning, over tørket MgS04og inndampet til tørrhet. Den gjenværende rest blir rørt ut med petroleter/etylacetat 95:5.
Utbytte: 12,59 g gule krystaller (= 97% av teoretisk); smp.: 116-117°C.
10.1.2. : 3,3'-diklorbenzilsyre:
51,45 g (1,286 mol) natriumhydroksyd i 1000 ml vann blir plassert under god røring i et kokende vannbad og en løsning av 28,5 g (0,102 mol) 3,3'-diklorbenzil i 700 ml dioksan tildryppet og deretter rørt 1 h til.
Etter avkjøling blir dioksanet inndampet, resten fortynnet med vann og ekstrahert med dietyleter. Den organiske fasen blir innstilt sur, ekstrahert med diklormetan, tørket over MgS04, inndampet til tørrhet.
Utbytte: 32,7 g (= 71% av teoretisk).
10.1.3.: 3,3'-diklorbenzilsyremetylester:
Fra 100 ml etanol og 1,97 g (0,0855 mol) natrium blir en natriumetanolatløsning fremstilt, til hvilken 26,6 g (0,0855 mol) 3,3'-diklorbenzilsyre i 50 ml etanol blir dryppet. Deretter blir det rørt 4 h ved romtemperatur. Etter avdestillering av løsningsmiddelet blir resten løst i 150 ml DMF og 24,27 g (0,171 mol) metyljodid tildryppet og deretter rørt ytterligere 24 h. Under iskjøling blir 300 ml vann og 200 ml dietyleter tildryppet, fasene atskilt, vannfasen ekstrahert med dietyleter, deretter den organiske fasen vasket med Na2C03-løsning og rystet nøytral med vann. Etter tørking over Na2S04 blir det inndampet til tørrhet. Utbytte: 22,91 g gul olje (= 82% av teoretisk).
10. 2. : 3. 3'- diklorbenzilsvretropenolester 5a:
22,9 g (0,074 mol) 3,3'-diklorbenzilsyremetylester 3e, 15,37 g (0,11 mol) tropenol og 0,17 g natrium blir oppvarmet som smelte ved 75 mbar 4 h på kokende vannbad under rysting av og til. Etter avkjøling blir natrium restene oppløst med acetonitril, løsningen inndampet til tørrhet og resten ekstrahert med diklormetan/vann. Den organiske fasen blir vasket med vann, tørket over MgS04 og inndampet til tørrhet. Produktet blir omkrystallisert i form av sitt hydroklorid fra acetonitril. Utbytte: 16,83 g hvite krystaller (= 50 % av teoretisk);
Smp.: 184-185°C.
10. 3: 2- fluor- 2. 2- bis( 3- klorfenvl) eddiksvretropenolester 4i:
1,48 g (0,0067 mol) bis-(2-metoksyetyl)-aminosulfutrrifluorid blir i 10 ml diklormetan plassert og i løpet av 20 minutter ved 15°-20°C dråpevis blandet med en løsning av 2,09 g 5fl i 65 ml diklormetan.
Det blir rørt 20 h ved romtemperatur, avkjølt til 0° C og blandet forsiktig med 80 ml
vann under god røring. Deretter blir det forsiktig innstilt med vandig NaHC03-løsning på pH 8, den organiske fasen skilt fra, vannfasen på nytt ekstrahert med diklormetan, de sammenslåtte organiske faser vasket med vann, tørket over MgS04 og inndampet til tørrhet. Hydrokloridet blir utfelt og omkrystallisert fra aceto n itri l/d iety I ete r.
Utbytte: 1,20 g hvite krystaller (= 53 % av teoretisk)
Smp.: 136-137° C
10. 4: 2- fluor- 2. 2- bis( 3- klorfenv0eddiksvretropenolester- metobromid:
1,0 g (0,002 mol) 4h blir omsatt analogt med Eksempel 1, trinn 1.3. De dannete krystaller blir sugd fra, vasket med diklormetan, tørket og deretter omkrystallisert fra metanol/dietyleter.
Utbytte: 0,82 g hvite krystaller (=80 % av teoretisk)
DC: Rf-verdi: 0,14 (elueringsmiddel: n-butanol/vann/maursyre(kons.)/aceton/ diklormetan 36:15:15:15:5); smp.: 180-181°C.
C23H23Cl2FN02xBr (515,25);
Som det ble funnet, utmerker forbindelsene med den generelle formel 1 seg ved mange anvendelsesmuligheter på det terapeutiske området. Slike anvendelsesmuligheter må fremheves, for hvilke forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formelen 1 på grunnlag av deres farmasøytiske virkning foretrukket kan komme til anvendelse som anticholinergikum.
Dette er eksempelvis terapi av astma eller COPD (chronic obstructive pulmonary disease = kronisk obstruktiv lungebetennelse). Forbindelsene med den generelle formel 1 kan videre anvendes for behandling av vågalt betingete sinusbradykardier og for behandling av hjerterytmeforstyrrelser. Generelt lar forbindelsene ifølge oppfinnelsen seg videre anvende for behandling av spasmer eksempelvis i gastrointestinalkanalen med terapeutisk utbytte. De kan videre anvendes ved behandling av kramper i urinlederne samt eksempelvis ved menstruasjonsplager. Blant de forut eksempelvis oppførte indikasjonsområder har særlig terapi av astma og COPD ved hjelp av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formelen 1 betydning. Forbindelsene med den generelle formel 1 kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre virkestoffer ifølge oppfinnelsen med formelen 1. Eventuelt kan forbindelsene med den generelle formel 1 også anvendes i kombinasjon med ytterligere farmakologisk aktive virkestoffer.
Det dreier seg herunder særlig om betamimetica, antiallergika, PAF-antagonister, leukotrien-antagonister og corticosteroider, samt virkestoffkombinasjoner derav.
Som eksempel på betamimetika, som ifølge oppfinnelsen kan anvendes i kombinasjon med forbindelsene med formelen 1, nevnes forbindelser som er valgt fra gruppen bestående av bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, heksoprenalin, Ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalin, tolubuterol, 4-hydroksy-7-[2-{[2-{[3-(2-fenyletoksy)propyl]sulfonyl}etyl]-amino}etyl]-2(3H)-benzotiazolon, 1-(2-fluoro-4-hydroksyfenyl)-2-[4-(1 -benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylamino]etanol, 1 -[3-(4-metoksybenzyl-amino)-4-hydroksyfenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylaminojetanol, 1 -[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-2-metyl-2-propylamino]etanol, 1 -[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-2-propylamino]etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloksyfenyl)-2-metyl-2-propylaminojetanol, 1 -[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-metoksyfenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-metyl-2-butylamino}etanol, 5-hydroksy-8-(1 - hydroksy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on, 1 -(4-amino-3-kloro-5-trifluormetylfenyl)-2-fe/t.-butylamino)etanol og 1 -(4-etoksykarbonylamino-3-cyano-5-fluorofenyl)-2-(fetr.-butylamino)etanol, eventuelt i form av deres racemater, deres enantiomere, deres diastereomere, samt eventuelt deres farmakologisk akspetable syreaddisjonssalter og hydrater. Særlig foretrukket kommer som betamimetika slike virkestoffer i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formelen 1 til anvendelse, som er valgt fra gruppen bestående av fenoterol, formoterol, salmeterol, 1-[3-(4-metoksybenzyl-amino)-4-hydroksyfenyl]-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-metyl-2-butylaminojetanol, 1 -[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimetylaminofenyl)-2-metyl-2-propylamino]etanol, 1 -[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-2-propylamino]etanol, 1-[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloksyfenyl)-2-metyl-2-propylaminojetanol, 1 -[2H-5-hydroksy-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-metoksyfenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-metyl-2-butylamino}etanol, eventuelt i form av deres racemater, deres enantiomere, deres diastereomere, samt eventuelt deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter og hydrater. Blant de forut nevnte betamimetika har herunder forbindelsene formoterol og salmeterol, eventuelt i form deres racemate, deres enantiomere, deres diastereomere, samt eventuelt deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter og hydrater særlig betydning.
Ifølge oppfinnelsen er de syreaddisjonssalter av betamimetika foretrukket som er valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, fumarat metansulfonat og xinafoat. Særlig foretrukket er saltene i tilfelle salmeterol valgt fra
hydroklorid, sulfat og xinafoat, hvorav sulfatene og xinafoatene er særlig foretrukket. Ifølge oppfinnelsen er salmeterol x Vfe H2SO4 og salmeterolxinafoat av fremtredende betydning. Særlig foretrukket er saltene i tilfelle formoterol valgt fra hydroklorid, sulfat og fumarat, hvorav hydrokloridet og fumaratet er særlig foretrukket. Ifølge oppfinnelsen er formoterolfumarat av fremtredende betydning.
Innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse forstås under corticosteroider de forbindelser som eventuelt i kombinasjon med forbindelsene med formelen 1 kan komme til anvendelse, som er valgt fra gruppen bestående av flunisolide, beclometasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide, rofleponide, GW 215864, KS R 592, ST-126 og dexametasone. Foretrukket er innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse corticosteroidene valgt fra gruppen bestående av flunisolide, beclometasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide og dexametasone, hvorunder her budesonide, fluticasone, mometasone og ciclesonide, særlig budesonide og fluticasone har en særlig betydning. Eventuelt blir innenfor rammen av den foreliggende patentsøknad i stedet for betegnelsen corticosteroider også bare betegnelsen steroider anvendt. En referanse til steroider innbefatter innefor rammen av den foreliggende oppfinnelse en referanse til salter eller derivater som kan dannes fra steroidene. Som mulige salter eller derivater blir eksempelvis nevnt: natriumsalter, sulfobenzoater, fosfater, isonikotinater, acetater, propionater, dihydrogenfosfater, palmitater, pivalater eller furoater. Eventuelt kan corticosteroidene også foreligge i form av deres hydrater.
Innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse forstås under dopamin-agonister forbindelser som eventuelt i kombinasjon med forbindelsene med formelen 1 kan komme til anvendelse, som er valgt fra gruppen bestående av bromokriptin, cabergolin, alfa-dihydroergokryptin, lisurid, pergolid, pramipexol, roxyndol, ropinirol, talipexol, tergurid og viozan. Foretrukket anvendes innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse dopamin-agonister som kombinasjonspartner med forbindelsene med formelen 1, som er valgt fra gruppen bestående av pramipexol, talipexol og viozan, hvorunder pramipexol tillegges en særlig betydning. En referanse til de forut nevnte dopamin-agonister omfatter innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse en referanse til deres eventuelt eksisterende farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter og eventuelt deres hydrater. Under de fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter, som kan dannes fra de forut nevnte dopaminagonister, forstås eksempelvis farmasøytisk akseptable salter, som er valgt fra saltene med saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, eddiksyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre og maleinsyre.
Som eksempel på antiallergika som ifølge oppfinnelsen kan komme til anvendelse med forbindelsene med formelen 1 som kombinasjon, nevntes epinastin, cetirizin, azelastin, fexofenadin, levocabastin, loratadin, mizolastin, ketotifen, emedastin, dimetinden, clemastin, bamipin, cexklorfeniramin, feniramin, doksylamin, klorfenoksamin, dimenhydrinat, difenhydramin, prometazin, ebastin, desloratidin og meclozin. Foretrukne antiallergika, som innefor rammen av den foreliggende oppfinnelse kan komme til anvendelse i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formelen 1, er valgt fra gruppen bestående av epinastin, cetirizin, azelastin, fexofenadin, levocabastin, loratadin, ebastin, desloratidin og mizolastin, hvorunder epinastin og desloratidin er særlig foretrukket. En henvisning til de forut nevnte antiallergika omfatter innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse en henvisning til deres eventuelt eksisterende farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter.
Som eksempel på PAF-antagonister som ifølge oppfinnelsen kan komme til anvendelse med forbindelsene med formelen 1 som kombinasjon nevnes 4-(2-klorfenyl)-9-metyl-2-[3(4-morfolinyl)-3-propanon-1 -yl]-6H-tieno-[3,2-f] [1,2,4]triaz olo[4,3-a][1,4]diazepin,
6-(2-klorfenyl)-8,9-dihydro-1-metyl-8-[(4-morfolinyl)karbonyl]-4H,7H-cyklo-penta-[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.
Blir forbindelsene med formelen 1 anvendt i kombinasjon med andre virkestoffer, er av de forut nevnte forbindelsesklasser kombinasjonen med steroider eller betamimetika særlig foretrukket. Kombinasjonen med betamimetika, særlig med lengevirkende betamimetika får derunder en særlig betydning. Som særlig foretrukket anses kombinasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formelen 1 med salmeterol eller formoterol, hvorunder kombinasjonen med formoterol er sterkest foretrukket.
Egnete anvendelsesformer for applikasjon av forbindelsene med formelen 1 er eksempelvis tabletter, kapsler, suppositorier, løsninger etc.
Av særlig betydning ifølge oppfinnelsen (særlig ved behandling av astma eller COPD) er applikasjon ved inhalasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Andelen av de(n) farmasøytisk virksomme forbindelsen(e) bør ligge i området fra 0,05 til 90 vekt-%, foretrukket 0,1 til 50 vekt-% av den totale sammensetning. Tilsvarende kan tabletter eksempelvis fremstilles ved blanding av virkestoffet eller virkestoffene med kjente hjelpestoffer, eksempelvis inerte fortynningsmidler, som kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengningsmidler som maisstivelse eller alginsyre, bindemidler som stivelse eller gelatin, smøremidler som magnesiumstearat eller talkum, og/eller midler for oppnåelse av depoteffekt, som karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat, eller polyvinylacetat. Tablettene kan også bestå av flere sjikt.
Tilsvarende kan drageer fremstilles ved overtrekking av kjerner fremstilt analogt med
tablettene med vanlige anvendte midler i drageeovertrekk, eksempelvis kollidon eller schellakk, gummi arabicum, talkum, titandioksyd eller sukker. For oppnåelse av en depoteffekt eller for unngåelse av inkompatibiliteter kan kjernen også bestå av flere sjikt. Likeledes kan også drageehylse for oppnåelse av en depoteffekt bestå av flere sjikt, hvorunder de ovenfor ved tablettene nevnte hjelpestoffer kan anvendes.
Safter av virkestoffene henholdsvis virkestoffkombinasjonen ifølge oppfinnelsen kan i tillegg innholde enda et søtningsmiddel som sakkarin, cyklamat, glyserol eller sukker samt en smaksforbedrende middel, f.eks. aromastoffer, som vanillin eller appelsinekstrakt,. De kan dertil innholde oppslemmingshjelpestoffer eller fortykningsmidler, så som natriumkarboksymetylcellulose, et overflateaktivt middel, eksempelvis kondensasjonsprodukter av fettalkoholer med etylenoksyd, eller beskyttelsesstoffer som p-hydroksybenzoater.
Løsninger blir fremstilt på vanlig vis, f.eks. under tilsetning av isotoniske midler, konserveringsmidler, så som p-hydroksybenzoater, eller stabilisatoren, så som alkalisalter av etylendiamintetraeddiksyre, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og /eller dispergerijngsmidler, hvorunder eksempelvis ved anvendelsen av vann som fortynningsmiddel kan eventuelt organiske løsemiddel anvendes som løseformidlere hhv. hjelpeløsemiddel og fylles i injeksjonsflasker eller ampuller eller infusjonsflasker.
Kapslene som inneholder det ene eller flere virkestoffer, henholdsvis virkestoffkombinasjoner kan eksempelvis fremstilles idet man blander virkestoffene med inerte bærere, så som melkesukker eller sorbitol og innkapsler i gelatinkapsler. Egnete suppositorier lar seg eksempelvis fremstille ved blanding med dertil tilsiktete bæremidler, så som nøytralt fett eller polyetylenglykol henholdsvis derivater derav. Som hjelpestoffer nevnes eksempelvis vann, farmasøytisk ubetenkelige organiske løsemidler, så som parafiner (f.eks. jordoljefraksjoner), oljer fra planter (f.eks. jordnøtt- eller sesamolje), mono- eller polyfunksjonelle alkoholer (f.eks. etanol eller glyserol), bærestoffer som f.eks. naturlig steinmel (f.eks. kaoliner, leire, talkum, kritt) syntetisk steinmel (f.eks. høydispers kiselsyre og silikater), sukkere (f.eks. rør-, melke- og druesukker) emulgeringsmiddel (f.eks. lignin, sufittavluter, metylcellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon) og glidemidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).
Applikasjonen skjer på vanlig vis, ved terapien av astma eller COPD fortrinnsvis inhalativt.
I tilfellet oral anvendelse kan tablettene selvfølgelig foruten de nevnte bærerstoffer også innholde tilsetninger, som f.eks. natriumcitrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat sammen med forskjellige tilsetningsstoffer, som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatin og liknende. Videre kan også glidemidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum anvendes for tablettering. I tilfelle av vandige suspensjoner kan virkestoffene foruten de ovenfor nevnte hjelpestoffer blandes med forskjellige smaksforbedringsmidler eller fargestoffer.
Doseringen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nødvendigvis sterkt avhengig av applikasjonsformen og sykdommen som skal behandles. Ved inhalativ applikasjon
utmerker forbindelsene med formelen 1 seg allerede ved doser i ug-området ved en høy virkning. Også over ug-området lar forbindelsene med formelen 1 seg anvende hensiktsmessig. Doseringen kan da eksempelvis også ligge i gram-området. Særlig ved ikke-inhalativ applikasjon kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen appliseres ved høyere dosering (eksempelvis, men ikke begrenset til området fra 1 til 1000 mg).
De etterfølgende formuleringseksempler illustrerer den foreliggende:
Farmasøytiske formulerinaseksempler
Det finmalte virkestoff, melkesukker og en del av maisstivelsen blir blandet med hverandre. Blandingen blir siktet, hvorpå man fukter den med en løsning av polyvinylpyrrolidon i vann, knar, granulerer fuktig tørker. Granulatet, resten av maisstivelsen og magnesiumstearatet blir siktet og blandet med hverandre. Blandingen blir presset til tabletter med egnet form og størrelse.
Det finmalte virkestoff, en del av maisstivelsen, melkesukkeret, den mikrokrystallinske cellulose og polyvinylpyrrolidonet blir blandet med hverandre, blandingen siktet og bearbeidet med resten av maisstivelsen og vannet til et granulat, hvilket blir tørket og siktet. Dertil setter man natriumkarboksymetylstivelsen og magnesiumstearatet, blander og presser blandingen til tabletter med egnet størrelse.
C) Ampulleløsning
Virkestoffet blir løst i vann ved egen-pH eller eventuelt ved pH 5,5 til 6,5 og blandet med natriumklorid som isotont middel. Den oppnådde løsning blir filtrert pyrogenfritt og filtratet fylt under aseptiske betingelser i ampuller, som deretter blir sterilisert og smeltet igjen. Ampullene innholder 5 mg, 25 mg og 50 mg virkestoff.
D) Doserinasaerosol
Suspensjonen blir fylt i en vanlig aerosolbeholder med doseringsventil. Pr. aktivering avgis fortrinnsvis 50 pl suspensjon. Virkestoffet kan om ønsket også doseres høyere (f.eks. 0.02 vekt-%).
E) Løsninger ( i mo/ 100ml)
Denne løsningen kan fremstilles på vanlig måte.
F) Inhalasionpulver
Fremstillingen av inhalsjonspulveret foregår på vanlig måte ved blanding av de enkelte bestanddeler.
G) Inhalasionpulver
Fremstillingen av inhalsjonspulveret foregår på vanlig måte ved blanding av de enkelte bestanddeler.
Claims (9)
1) Forbindelser med den generelle formel 1
hvori
A betyr en dobbelt-bundet gruppe valgt fra
X et anion med en enkel negativ ladning fortinnsvis valgt fra klorid,
bromid, metylsulfat, 4-toluensulfonat og metansulfonat;
R<1> og R<2> som er like eller forskjellige er en gruppe valgt fra av metyl, etyl, n-
propyl og iso-propyl som eventuelt kan være substituert med hydroksy eller fluor;
R3, R4, R5 og r6, som er like eller forskjellige er hydrogen, metyl, etyl,
metyloksy, etyloksy, hydroksy, fluor, klor, brom, CF3, CN, eller NO2;
R<7> metyl, etyl, metyloksy, etyloksy, -CH2-F, -CH2-CH2-F, -0-CH2-F, -0-CH2-CH2-F, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, CF3, -CH2-OMe, -CH2-CH2-OMe, -CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt, -O-CO-Me, -O-CO-Et, -O-COCF3, fluor, klor eller brom.
2) Forbindelser med den generelle formel 1 ifølge krav 1,
hvori
A betyr en dobbelt-bundet gruppe valgt fra
X" et anion med en enkel negativ ladning valgt fra
klorid, bromid, og metansulfonat;
R<1> og R<2> som er like eller forskjellige en gruppe valgt fra metyl, etyl, som eventuelt
kan være substituert med hydroksy eller fluor;
R3, R<4>, R5 og R6, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, metyl, etyl,
metyloksy, etyloksy, hydroksy, fluor, klor, eller brom;
R<7> metyl, etyl, metyloksy, etyloksy, CF3, eller fluor.
3) Forbindelser med den generelle formel 1, ifølge ett av kravene 1 eller 2,
hvori
A betyr en dobbelt-bundet gruppe valgt fra
X" er bromid;
R<1> og R<2> som kan være like eller forskjellige er en gruppe valgt fra metyl og etyl; R3, R4, R5 og r6, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, metyl,
metyloksy, klor eller fluor;
R7 metyl eller fluor.
4) Forbindelser med den generelle formel 1, ifølge ett av kravene 1, 2 eller 3, hvori A betyr en dobbelt-bundet gruppe valgt fra X_ bromid;
R<1> og R<2> som er like eller forskjellige, er metyl eller etyl;
R3, R<4>, R5 og R6, som er like eller forskjellige, er hydrogen, metyl eller fluor; R7 metyl eller fluor.
5) Forbindelse med den generelle formel 1 ifølge ett av kravene 1 til 4 som legemiddel.
6) Anvendelse en forbindelse med den generelle formel 1 ifølge ett av kravene 1 til 4 for fremstilling av et legemiddel for behandling av astma, COPD, vågalt betingete sinusbradykardier, hjerterytmeforstyrrelser, kramper i fordøyelseskanalen, kramper i urinveiene og menstruasjonsforstyrrelser.
7) Anvendelse en forbindelse med den generelle formel 1 ifølge krav 6 for fremstilling av et legemiddel for behandling av astma eller COPD.
8) Farmasøytiske preparater inneholdende som virkestoff én eller flere forbindelser med den generelle formel 1 ifølge ett av kravene 1 til 4 eller deres fysiologisk akseptable salter, eventuelt i kombinasjon med vanlige hjelpe- og/eller bærerstoffer.
9) Fremgangsmåte for fremstilling en forbindelse med den generelle formel 1
hvori A, X - og restene R<1>, R<2>, R3, R<4>, R<5>, R<6> og R<7>, kan ha de i kravene 1 til 4 nevnte betydninger, karakterisert ved at man i et første trinn omsetter en forbindelse med den generelle formel 3
hvori restene R<3>, R<4>, R<5>, r<6> og R<7>, kan ha de i kravene 1 til 4 nevnte betydninger og R står for klor eller C-| -C4-alkyloksy med en forbindelse med formelen 2
hvori A og R"! kan ha de i kravene 1 til 4 nevnte betydninger, til en forbindelse med formelen 4
hvori A og restene R<1>, R3, R<4>, R<5>, R<6> og R<7>, kan ha de i kravene 1 til 4 nevnte betydninger, og deretter kvatærniserer disse ved omsetning med en forbindelse R<2->X, hvori R<2> og X kan ha de i kravene 1 til 4 nevnte betydninger til en forbindelse med formelen \.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10050994A DE10050994A1 (de) | 2000-10-14 | 2000-10-14 | Neue als Arneimittel einsetzbare Anticholinergika sowie Verfahren zu deren Herstellung |
PCT/EP2001/011226 WO2002032899A1 (de) | 2000-10-14 | 2001-09-28 | Neue als arzneimittel einsetzbare anticholinergika sowie verfahren zu deren herstellung |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20031693D0 NO20031693D0 (no) | 2003-04-11 |
NO20031693L NO20031693L (no) | 2003-05-28 |
NO328207B1 true NO328207B1 (no) | 2010-01-11 |
Family
ID=7659808
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20031693A NO328207B1 (no) | 2000-10-14 | 2003-04-11 | Nye anticholinerge midler som kan anvendes som medikamenter og fremgangsmate for fremstilling av disse |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1325001B1 (no) |
JP (2) | JP4109106B2 (no) |
KR (1) | KR100830359B1 (no) |
CN (1) | CN1275962C (no) |
AR (1) | AR035589A1 (no) |
AT (1) | ATE259805T1 (no) |
AU (2) | AU2002213975B2 (no) |
BG (1) | BG66225B1 (no) |
BR (1) | BR0114635A (no) |
CA (1) | CA2425557C (no) |
DE (2) | DE10050994A1 (no) |
DK (1) | DK1325001T3 (no) |
EA (1) | EA005816B1 (no) |
EC (1) | ECSP034542A (no) |
EE (1) | EE05179B1 (no) |
ES (1) | ES2215147T3 (no) |
HK (1) | HK1060566A1 (no) |
HR (1) | HRP20030278B1 (no) |
HU (1) | HUP0301203A3 (no) |
IL (2) | IL155334A0 (no) |
ME (1) | MEP39908A (no) |
MX (1) | MXPA03003160A (no) |
MY (1) | MY127144A (no) |
NO (1) | NO328207B1 (no) |
NZ (1) | NZ525836A (no) |
PE (1) | PE20020433A1 (no) |
PL (1) | PL207311B1 (no) |
PT (1) | PT1325001E (no) |
RS (1) | RS50464B (no) |
SA (1) | SA01220414B1 (no) |
SI (1) | SI1325001T1 (no) |
SK (1) | SK287138B6 (no) |
TR (1) | TR200400376T4 (no) |
TW (1) | TWI306098B (no) |
UA (1) | UA73804C2 (no) |
UY (1) | UY26958A1 (no) |
WO (1) | WO2002032899A1 (no) |
ZA (1) | ZA200302914B (no) |
Families Citing this family (79)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10200943A1 (de) * | 2002-01-12 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
DE10203753A1 (de) * | 2002-01-31 | 2003-08-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Xanthencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
US7405224B2 (en) | 2002-01-31 | 2008-07-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions |
DE10216429A1 (de) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittel enthaltend Steroide und ein neues Anticholinergikum |
RS50735B (sr) * | 2002-04-12 | 2010-08-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. | Medikamenti koji sadrže betamimetik lekove i novi lek antiholinesteraze |
US7084153B2 (en) | 2002-04-12 | 2006-08-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic |
DE10256317A1 (de) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittel enthaltend Betamimetika und ein neues Anticholinergikum |
US7417051B2 (en) | 2002-04-12 | 2008-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic |
DE10224091A1 (de) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Technisches Verfahren zur Herstellung von Tropenol |
DE10230769A1 (de) * | 2002-07-09 | 2004-01-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren |
WO2004004725A2 (en) * | 2002-07-09 | 2004-01-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases |
DE10230751A1 (de) | 2002-07-09 | 2004-01-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern |
DE10230750A1 (de) * | 2002-07-09 | 2004-01-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholonergika und NK1-Rezeptor-Antagonisten |
SI1530464T1 (sl) * | 2002-08-14 | 2008-12-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aerosolna formulacija za inhalacijo, ki vsebuje antiholinergik |
DE10237739A1 (de) * | 2002-08-17 | 2004-02-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalative Arzneimittel enthaltend ein neues Anticholinergikum in Kombination mit Corticosteroiden und Betamimetika |
US7244742B2 (en) | 2002-08-17 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic |
US7056916B2 (en) | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
DE10317461A1 (de) | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
DE10323966A1 (de) * | 2003-05-27 | 2004-12-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue langwirksame Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
US7332175B2 (en) | 2003-05-27 | 2008-02-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints |
US7462367B2 (en) | 2003-07-11 | 2008-12-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anticholinergic powder formulations for inhalation |
DE10331350A1 (de) * | 2003-07-11 | 2005-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverformulierungen für die Inhalation enthaltend ein neues Anticholinergikum |
US7273603B2 (en) | 2003-07-11 | 2007-09-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | HFC solution formulations containing an anticholinergic |
ATE420641T1 (de) * | 2003-07-28 | 2009-01-15 | Boehringer Ingelheim Int | Medikamente zur inhalation mit betamimetika und einem anticholinergikum |
ATE435018T1 (de) * | 2003-07-28 | 2009-07-15 | Boehringer Ingelheim Int | Medikamente zur inhalation mit steroiden und einem neuen fluorencarbonsäureester |
EP1651208A1 (en) * | 2003-07-28 | 2006-05-03 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medicaments comprising pde iv inhibitors and a novel anticholinergic and their use for treating respiratory disorders |
WO2005013994A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising anticholinergics and a betamimetic |
EP1504756A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Medicament compositions comprising a heterocyclic compound and an anticholinergic |
DE10345065A1 (de) | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
CA2547394A1 (en) * | 2004-01-09 | 2005-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions based on a scopineester and nicotinamide derivatives |
US7507745B2 (en) | 2004-02-20 | 2009-03-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions based on fluorenecarboxylic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins |
US20050186175A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-08-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions based on benzilic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins |
WO2005079794A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pegsunercept |
DE102004016179A1 (de) * | 2004-03-30 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen |
US7220742B2 (en) | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
ES2322148T3 (es) * | 2004-08-11 | 2009-06-17 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG | Medicamentos que contienen anticolinergicos para el tratamiento en las vias urinarias. |
DE102004056578A1 (de) * | 2004-11-23 | 2006-05-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalative Arzneimittel enthaltend ein neues Anticholinergikum, Formoterol und ein Steroid |
WO2006087316A1 (en) * | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising anticholinergics and etiprednol |
CA2600636A1 (en) * | 2005-03-09 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pde 5-inhibitors |
JP2008542332A (ja) * | 2005-05-31 | 2008-11-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 呼吸器疾患治療用新規医薬組成物 |
JP2008543806A (ja) * | 2005-06-17 | 2008-12-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 呼吸器疾患の治療のためのmrpivインヒビター |
DE102005030733A1 (de) | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen enthaltend langwirksame Beta-2-Agonisten und wenigstens einen weiteren Wirkstoff |
AU2006281449B2 (en) | 2005-08-15 | 2013-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for producing betamimetics |
JP2009512676A (ja) | 2005-10-19 | 2009-03-26 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | ムスカリン性受容体アンタゴニストの医薬組成物 |
DE102005055961A1 (de) * | 2005-11-24 | 2007-05-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
DE102005055963A1 (de) * | 2005-11-24 | 2007-07-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
DE102005055957A1 (de) * | 2005-11-24 | 2007-07-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
CA2660186A1 (en) | 2006-08-07 | 2008-02-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combinations for the treatment of respiratory diseases |
EP1958947A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibitors of phosphodiesterase type 4 |
AU2008224541B2 (en) | 2007-03-14 | 2013-08-22 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Pyrazolo (3, 4-b) pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
EP2011538B1 (en) | 2007-07-06 | 2016-02-17 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
JP2010533676A (ja) * | 2007-07-18 | 2010-10-28 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 呼吸器疾患の治療のための新規な組成物 |
EP2077132A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation |
EP2082766A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Blister Strip Coil Forming |
EP2082772A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
EP2082768A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
EP2082767A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
EP2082771A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
EP2111861A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors |
JP5670421B2 (ja) | 2009-03-31 | 2015-02-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | コンポーネント表面のコーティング方法 |
EP2432531B1 (de) | 2009-05-18 | 2019-03-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber |
GB0918450D0 (en) | 2009-10-21 | 2009-12-09 | Innovata Ltd | Composition |
WO2011064163A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
US10016568B2 (en) | 2009-11-25 | 2018-07-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
CA2781792C (en) | 2009-11-25 | 2019-04-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
WO2011160932A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
EP2694220B1 (de) | 2011-04-01 | 2020-05-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medizinisches gerät mit behälter |
US9827384B2 (en) | 2011-05-23 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
WO2013152894A1 (de) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber mit kodiermitteln |
DK2934544T3 (en) | 2012-12-21 | 2019-03-04 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | PHARMACEUTICAL FORMULA INCLUDING CICLESONID |
RS57740B1 (sr) | 2012-12-21 | 2018-12-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Ciklezonid za lečenje oboljenja disajnih puteva kod konja |
PL2835146T3 (pl) | 2013-08-09 | 2021-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizator |
EP3030298B1 (en) | 2013-08-09 | 2017-10-11 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
US10195374B2 (en) | 2014-05-07 | 2019-02-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Container, nebulizer and use |
ES2913297T3 (es) | 2014-05-07 | 2022-06-01 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizador |
US10722666B2 (en) | 2014-05-07 | 2020-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer with axially movable and lockable container and indicator |
SI3157522T1 (sl) * | 2014-06-18 | 2020-01-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Muskarinski antagonisti in njihove kombinacije za zdravljenje bolezni dihalne poti pri konjih |
ES2812233T3 (es) * | 2015-09-04 | 2021-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos terapéuticos y síntesis |
CN113292574B (zh) * | 2020-02-21 | 2022-05-03 | 四川大学 | 一类手性多环的托品烷化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4003270A1 (de) * | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue treibgase und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen |
DE4108393A1 (de) * | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
-
2000
- 2000-10-14 DE DE10050994A patent/DE10050994A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-09-28 CN CNB018171443A patent/CN1275962C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 UA UA2003054186A patent/UA73804C2/uk unknown
- 2001-09-28 AT AT01982374T patent/ATE259805T1/de active
- 2001-09-28 AU AU2002213975A patent/AU2002213975B2/en not_active Expired
- 2001-09-28 SI SI200130085T patent/SI1325001T1/xx unknown
- 2001-09-28 NZ NZ525836A patent/NZ525836A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 WO PCT/EP2001/011226 patent/WO2002032899A1/de active IP Right Grant
- 2001-09-28 DK DK01982374T patent/DK1325001T3/da active
- 2001-09-28 TR TR2004/00376T patent/TR200400376T4/xx unknown
- 2001-09-28 PL PL360673A patent/PL207311B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 KR KR1020037005256A patent/KR100830359B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 BR BR0114635-1A patent/BR0114635A/pt not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-28 JP JP2002536281A patent/JP4109106B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 ES ES01982374T patent/ES2215147T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 EP EP01982374A patent/EP1325001B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 EA EA200300459A patent/EA005816B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 EE EEP200300151A patent/EE05179B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 AU AU1397502A patent/AU1397502A/xx active Pending
- 2001-09-28 DE DE50101524T patent/DE50101524D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 RS YUP-295/03A patent/RS50464B/sr unknown
- 2001-09-28 EP EP03023933A patent/EP1382606A3/de not_active Withdrawn
- 2001-09-28 MX MXPA03003160A patent/MXPA03003160A/es active IP Right Grant
- 2001-09-28 SK SK435-2003A patent/SK287138B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 ME MEP-399/08A patent/MEP39908A/xx unknown
- 2001-09-28 CA CA002425557A patent/CA2425557C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 IL IL15533401A patent/IL155334A0/xx active IP Right Grant
- 2001-09-28 HU HU0301203A patent/HUP0301203A3/hu unknown
- 2001-09-28 PT PT01982374T patent/PT1325001E/pt unknown
- 2001-10-02 SA SA01220414A patent/SA01220414B1/ar unknown
- 2001-10-10 UY UY26958A patent/UY26958A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-10-12 TW TW090125220A patent/TWI306098B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-10-12 PE PE2001001018A patent/PE20020433A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-10-12 MY MYPI20014765A patent/MY127144A/en unknown
- 2001-10-12 AR ARP010104785A patent/AR035589A1/es active Pending
-
2003
- 2003-03-28 BG BG107688A patent/BG66225B1/bg active Active
- 2003-04-07 EC EC2003004542A patent/ECSP034542A/es unknown
- 2003-04-10 IL IL155334A patent/IL155334A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-11 HR HR20030278A patent/HRP20030278B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-11 ZA ZA200302914A patent/ZA200302914B/en unknown
- 2003-04-11 NO NO20031693A patent/NO328207B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-20 HK HK04103582A patent/HK1060566A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-02-14 JP JP2008033492A patent/JP2008120834A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO328207B1 (no) | Nye anticholinerge midler som kan anvendes som medikamenter og fremgangsmate for fremstilling av disse | |
US6706726B2 (en) | Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them | |
CA2425560C (en) | Anticholinergics, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
JP4484522B2 (ja) | 新規フルオレンカルボン酸エステル、その製造方法及び薬物としてのその使用 | |
KR100950870B1 (ko) | 항콜린성 제제, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도 | |
JP4554936B2 (ja) | M3アンタゴニストとしてのトロペノール及びスコピンのキサンテンカルボン酸エステル、その製造方法及び薬物としてのその使用 | |
JP2005516067A6 (ja) | 新規フルオレンカルボン酸エステル、その製造方法及び薬物としてのその使用 | |
US7652138B2 (en) | Anticholinergics, processes for preparing them and pharmaceutical composition containing them | |
JP2005520832A (ja) | 抗コリンエステラーゼ薬として使用するジフリルグリコール酸トロペノールエステル |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |