JP4109106B2 - 薬として利用可能な新規抗コリン作用物質及びその調製方法 - Google Patents
薬として利用可能な新規抗コリン作用物質及びその調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4109106B2 JP4109106B2 JP2002536281A JP2002536281A JP4109106B2 JP 4109106 B2 JP4109106 B2 JP 4109106B2 JP 2002536281 A JP2002536281 A JP 2002536281A JP 2002536281 A JP2002536281 A JP 2002536281A JP 4109106 B2 JP4109106 B2 JP 4109106B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- general formula
- formula
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 11
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 84
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 55
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 24
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- CTCCHKSGCBWINA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethoxy hypofluorite Chemical compound COCCOOF CTCCHKSGCBWINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 206010040741 Sinus bradycardia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 3
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 2
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000013312 porous aromatic framework Substances 0.000 claims description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- 206010027339 Menstruation irregular Diseases 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- -1 methyloxy, ethyloxy Chemical group 0.000 description 29
- FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N scopine Chemical compound C([C@@H]1N2C)[C@H](O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-RZVDLVGDSA-N 0.000 description 25
- FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N Scopine Natural products CN1C2CC(O)CC1C1C2O1 FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 8
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 7
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 7
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 7
- SCDFAHSIYYBVTF-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluorophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(F)C(F)=C1 SCDFAHSIYYBVTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N divanadium pentaoxide Chemical compound O=[V](=O)O[V](=O)=O GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUGCBYYZBQECCE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-2,2-bis(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(F)(C(=O)O)C1=CC=C(F)C=C1 QUGCBYYZBQECCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 4
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 4
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- ODELFXJUOVNEFZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(O)=O)(C)C1=CC=CC=C1 ODELFXJUOVNEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 3exo-benzoyloxy-tropane Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 3
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N Pseudotropine Natural products OC1C[C@@H]2[N+](C)[C@H](C1)CC2 QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 description 3
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 3
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 3
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N tropine Chemical compound C1[C@@H](O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N 0.000 description 3
- GQTKYLQYHPTULY-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 GQTKYLQYHPTULY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNOREXRHKZXVPC-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(F)C=C1 ZNOREXRHKZXVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMGODFWGUBLTTA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(N)C(=O)NC2=C1 NMGODFWGUBLTTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNJNSRQVLNIPFN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[4-(benzimidazol-1-yl)-2-methylbutan-2-yl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methylamino]phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC(C(O)CNC(C)(C)CCN2C3=CC=CC=C3N=C2)=CC=C1O MNJNSRQVLNIPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 2
- DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 6-prop-2-enyl-4,5,7,8-tetrahydrothiazolo[4,5-d]azepin-2-amine Chemical compound C1CN(CC=C)CCC2=C1N=C(N)S2 DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical class CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 2
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 2
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 2
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 2
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 2
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMECOTJTVIUPCI-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-diphenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 JMECOTJTVIUPCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 1
- STYYTQKQOWKLIL-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylpropanoyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(Cl)=O)(C)C1=CC=CC=C1 STYYTQKQOWKLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFPMUFXQDKMVCO-UHFFFAOYSA-M 2-(3-chlorophenyl)acetate Chemical compound [O-]C(=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 WFPMUFXQDKMVCO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDQRQMLWZJQQKS-UHFFFAOYSA-M 2-(3-ethyl-4-methyl-1,3-thiazol-3-ium-5-yl)ethanol;bromide Chemical compound [Br-].CC[N+]1=CSC(CCO)=C1C BDQRQMLWZJQQKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-(2-chlorophenyl)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1Cl YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAGCRYYXZYUDSY-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-2,2-diphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(F)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 MAGCRYYXZYUDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethylazaniumyl]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-4-olate Chemical compound C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 DBCKRBGYGMVSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKAGZWJHCTVJY-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyoctadecan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(C)=O MWKAGZWJHCTVJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTLJQOLVPIGICL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(methylsulfonylmethyl)phenol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CS(C)(=O)=O)=C1 RTLJQOLVPIGICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOTMQCNDGLTIHR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[4-(benzimidazol-1-yl)-2-methylbutan-2-yl]amino]-1-hydroxyethyl]-3-fluorophenol Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2N1CCC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C=C1F KOTMQCNDGLTIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1F YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGPJQFOROWSRRS-UHFFFAOYSA-N LSM-2613 Chemical compound S1C=2N3C(C)=NN=C3CN=C(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C=2C=C1CCC(=O)N1CCOCC1 JGPJQFOROWSRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N Mizolastine Chemical compound N=1C=CC(=O)NC=1N(C)C(CC1)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-3-phenyl-3-(2-pyridinyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C[Na] Chemical compound OC(=O)C[Na] AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-5-(2-methylpropanoyloxy)phenyl] 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)C(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 WKHOPHIMYDJVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002526 bamipine Drugs 0.000 description 1
- VZSXTYKGYWISGQ-UHFFFAOYSA-N bamipine Chemical compound C1CN(C)CCC1N(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 VZSXTYKGYWISGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- FWYVRZOREBYLCY-UHFFFAOYSA-N bepafant Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CC1C(=O)N1CCOCC1 FWYVRZOREBYLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003454 betamimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001386 carbuterol Drugs 0.000 description 1
- KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N carbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC(N)=O)=C1 KEMXXQOFIRIICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 description 1
- MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N dimenhydrinate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001992 dimetindene Drugs 0.000 description 1
- MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N dimetindene Chemical compound CN(C)CCC=1CC2=CC=CC=C2C=1C(C)C1=CC=CC=N1 MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 description 1
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229960000325 emedastine Drugs 0.000 description 1
- KBUZBQVCBVDWKX-UHFFFAOYSA-N emedastine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1N1CCCN(C)CC1 KBUZBQVCBVDWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- DYIBSNLBZKOXNA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3,4-difluorophenyl)-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 DYIBSNLBZKOXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIFVQZLUEWHMSV-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-[2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-cyano-6-fluorophenyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=C(F)C=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1C#N FIFVQZLUEWHMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N hexoprenaline Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1C(O)CNCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- YXOKBHUPEBNZOG-UHFFFAOYSA-N hydron;4-hydroxy-7-[2-[2-[3-(2-phenylethoxy)propylsulfonyl]ethylamino]ethyl]-3h-1,3-benzothiazol-2-one;chloride Chemical compound Cl.C1=2SC(=O)NC=2C(O)=CC=C1CCNCCS(=O)(=O)CCCOCCC1=CC=CC=C1 YXOKBHUPEBNZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002451 ibuterol Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Chemical class 0.000 description 1
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 1
- 231100000544 menstrual irregularity Toxicity 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001144 mizolastine Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960001190 pheniramine Drugs 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 1
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 description 1
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGEYJZMMUGWEOT-UHFFFAOYSA-N roxindole Chemical compound C12=CC(O)=CC=C2NC=C1CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=C1 HGEYJZMMUGWEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- HGKLFYLYWZXWPO-UHFFFAOYSA-N sulfo benzoate Chemical compound OS(=O)(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 HGKLFYLYWZXWPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007862 sulfonterol Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960000859 tulobuterol Drugs 0.000 description 1
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical group COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
【０００１】
本発明は、一般式1の新規抗コリン作用物質に関し
【化１４】
（式中、A、X-、及び、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7の基は、請求項及び明細書中において与えられた意味を持つ）、その調製方法及び薬としての使用に関する。
（背景技術）
抗コリン作用物質は、広範囲の病気に治療効果があるとして使用され得る。特に挙げられるのは、例えば、喘息又はCOPD（慢性閉塞性肺疾患）の治療である。これらの疾患治療のために、WO 92/16528はスコピン、トロペノール又はトロピンの基本構造を有する抗コリン作用物質を提案している。
WO 92/16528の根本的な目的は、長期的な活性に特徴付けられる抗コリン作用性効果を持つ化合物の調製である。この目標を達成するためにWO 92/16528は特に、スコピン、トロペノール又はトロピンのベンジル酸エステルを開示している。
慢性疾患の治療のためには、多くの場合、より長い活性持続時間を有する薬の調製が望まれる。一般にこのことは、治療的効果を達成するのに必要とされる有効成分の体内濃度が、頻繁な間隔で薬を再投与する必要なしに長時間保証されることを確実にする。さらに、有効成分を長時間の間隔で投与することは、患者の安寧に対して高度に貢献する。特に、１日に1回の投与（単回投与）での治療的使用が可能な医薬組成物の調製が望ましい。１日１回の薬の使用は、患者は１日のうちの特定の時刻における規則的な薬の服用に比較的早く順応できるという点で優れている。
１日1回服用する薬として使用される目的で投与される有効成分は、特定の要求を満たさねばならない。まずは、望まれる活性が薬の投与後相対的に早く開始されるべきであり、理想的には、投与後かなり長い時間にわたってできるだけ一定な効果を有すべきである。その反面、薬の活性持続時間は、実質的に約１日の期間を越えてはならない。理想的には、有効成分が、治療上有益な量の有効成分を含む１日1回投与する薬の調製を計画的に調節し得るような活動特性を有することである。
WO 92/16528が開示するスコピン、トロペノール及びトロピンのベンジル酸エステルは、上記の厳しい要求を満たさないことが見出されている。これらの極端に長い活性期間は約１日の上述期間をはるかに越えるため、これらは１日あたりの単回投与に治療上用いることができない。
従って本発明の目的は、その活動特性によって１日1回投与する薬を調製することを可能にする、新規抗コリン作用物質を提供することである。本発明のさらなる目的は、相対的に早く開始される活性に特徴付けられる化合物を調製することである。本発明はさらに、早い活性開始の後、続く長時間にわたりできるだけ一定な活性を有する化合物の提供を目指す。本発明のさらなる目的は、治療上有益な量での活性持続時間が実質的に約１日の期間を越えない化合物を提供することである。最終的に、本発明は、治療的効果の優れた制御（例えば、体内における薬の蓄積によって引き起こされる副作用を伴わない、全治療的効果）を確実なものとする活動特性を有する化合物を提供することを目指す。
【０００２】
（発明の詳細な説明）
驚くべきことに、一般式1の化合物（式中、R7の基はヒドロキシを表さない）を用いることにより、上記目的が達成されることを見出した。
従って、本発明は一般式1の化合物に関する。
【化１５】
（式中、
Aは以下より選択される二重結合基を表し；
【化１６】
X-は一価の陰電荷を有するアニオンを表し；
R1及びR2はC1-C4-アルキルを表し、これはヒドロキシ又はハロゲンによって置換されていてもよく；
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なってもよく、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、CF3、CN、NO2、又はハロゲンを表し；
R7は、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、C1-C4-アルキレン-ハロゲン、ハロゲン-C1-C4-アルキルオキシ、C1-C4-アルキレン-OH、CF3、-C1-C4-アルキレン-C1-C4-アルキルオキシ、-O-COC1-C4-アルキル、-O-COC1-C4-アルキル-ハロゲン、-O-COCF3又はハロゲンを表す。
ただし、
Aが以下のものを表し、
【化１７】
R1及びR2がメチルを表し、
R3、R4、R5及びR6が水素を表す場合、
R7は水素ではない。）
【０００３】
好ましい一般式1の化合物は、以下のものである。すなわち、
式中、
Aは以下より選択される二重結合基を表し；
【化１８】
X-は、クロリド、ブロミド、メチルサルフェート、4-トルエンスルホネート及びメタンスルホネートより選択される一価の陰電荷を有するアニオンを表し、好ましくはブロミドであり；
R1及びR2は、同一又は異なってもよく、メチル、エチル、n-プロピル及びiso-プロピルより選択される基を表し、これらはヒドロキシ又はフッ素によって置換されていてもよく、好ましくは置換されていないメチルであり；
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2を表し；
R7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、-CH2-F、-CH2-CH2-F、-O-CH2-F、-O-CH2-CH2-F、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、CF3、-CH2-OMe、-CH2-CH2-OMe、-CH2-OEt、-CH2-CH2-OEt、-O-COMe、-O-COEt、-O-COCF3、-O-COCF3、フッ素、塩素又は臭素を表す。
特に好ましくは、一般式1の化合物であって、
式中、
Aは以下より選択される二重結合基を表し；
【化１９】
X-は、クロリド、ブロミド及びメタンスルホネートより選択される一価の陰電荷を有するアニオンを表し、好ましくはブロミドであり；
R1及びR2は、同一又は異なってもよく、メチル及びエチルより選択される基を表し、これらはヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく、好ましくは置換されていないメチルであり；
R3、R4、R5、及びR6は、同一又は異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素を表し；
R7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、CF3又はフッ素を表す。
【０００４】
本発明による好ましい一般式1の化合物は、以下のものである。すなわち、
式中、
Aは以下より選択される二重結合基を表し；
【化２０】
X-はブロミドを表し；
R1及びR2は、同一又は異なってもよく、メチル及びエチルより選択される基を表し、好ましくはメチルであり；
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なってもよく、水素、メチル、メチルオキシ、塩素又はフッ素を表し；
R7は、水素、メチル又はフッ素を表す。
本発明において特に重要なのは、一般式1の化合物であって、
式中、
Aは以下より選択される二重結合基を表し；
【化２１】
X-はブロミドを表し；
R1及びR2は、同一又は異なってもよく、メチル又はエチルを表し、好ましくはメチルであり；
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なってもよく、水素又はフッ素を表し、好ましくは水素であり；
R7は、水素、メチル又はフッ素を表し、好ましくはメチル又はフッ素、最も好ましくはメチルである。
本発明は式1の化合物に関し、これらは独立した光学異性体、独立した鏡像異性体の混合物、又はそれらのラセミ化合物の形態をとってもよい。
【０００５】
一般式1の化合物において、R3、R4、R5及びR6の基は水素を表さない場合に、"-C-R7"基の方向に向かう結合に対して、各々オルト、メタ又はパラ位をとり得る。R3、R4、R5及びR6のどれも水素を表さない場合には、R3及びR5はパラ位に結合するのが好ましく、R4及びR6はオルト又はメタ位に結合するのが好ましいが最も好ましいのはメタ位である。R3及びR4の基の一つとR5及びR6の基の一つが水素を表す場合には、各対の他方の基はメタ又はパラ位に結合するのが好ましいが、最も好ましいのはパラ位である。R3、R4、R5及びR6のどれも水素を表さない場合には、本発明によると、R3、R4、R5及びR6の基が同じ意味を有する一般式1の化合物が、特に好ましい。
本発明において特に重要な一般式1の化合物は、窒素二環式基上のエステル置換基がα配置をとるものである。これらの化合物は一般式1- αに相当する。
【化２２】
本発明によれば、以下の化合物が特に重要である：
-トロペノール2,2-ジフェニルプロピオネート-メトブロミド；
-スコピン2,2-ジフェニルプロピオネート-メトブロミド；
-スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテート-メトブロミド；
-トロペノール2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテート-メトブロミド。
【０００６】
特に指定のない限り、アルキル基は1〜4の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキル基である。以下のものがその一例として挙げられる：メチル、エチル、プロピル又はブチル。一部の例では、省略形Me、Et、Prop又はBuは、メチル、エチル、プロピル又はブチルを表すのに用いられる。特に指定のない限り、プロピル及びブチルという定義は、その可能な異性体形の基を全て含む。従って例えば、プロピルはn-プロピル及びiso-プロピルを含み、ブチルはiso-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を含む。
特に指定のない限り、アルキレン基は1〜4の炭素原子を有する分枝及び分枝でない二重結合のアルキル・ブリッジである。以下のものがその一例として挙げられる：メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレン。
特に指定のない限り、アルキレン-ハロゲン基はハロゲンにより1、2又は3置換された1〜4の炭素原子を有する分枝及び分枝でない二重結合のアルキル・ブリッジであり、好ましくはハロゲンにより1置換されたものである。従って、特に指定のない限り、アルキレン-OH基はヒドロキシにより1、2又は3置換された1〜4の炭素原子を有する分枝及び分枝でない二重結合のアルキル・ブリッジであり、好ましくはヒドロキシにより1置換されたものである。
特に指定のない限り、アルキルオキシ基という用語は、酸素原子を介して結合する1〜4の炭素原子を有する分枝及び分枝でないアルキル基を表す。それらの例は以下のものを含む：メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ。一部の例では、省略形MeO-、EtO-、PropO-又はBuO-は、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基を表すのに用いられる。特に指定のない限り、プロピルオキシ及びブチルオキシという定義は、その可能な異性体形の基を全て含む。従って、例えば、プロピルオキシはn-プロピルオキシ及びiso-プロピルオキシを含み、ブチルオキシはiso-ブチルオキシ、sec-ブチルオキシ及びtert-ブチルオキシ等を含む。本発明の範囲において一部の例では、アルコキシという用語はアルキルオキシという用語の代わりに用いられている。従って、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシという用語は、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基を表すのにも用いられ得る。
特に指定のない限り、アルキレン-アルキルオキシ基は、アルキルオキシ基によって1、2又は3置換された1〜4の炭素原子を有する分枝又は分枝でない二重結合のアルキル・ブリッジを表し、好ましくはアルキルオキシ基によって1置換されたものである。
特に指定のない限り、-O-CO-アルキル基という用語はエステル基を介して結合する1〜4の炭素原子を有する分枝又は分枝でないアルキル基を表す。前記アルキル基は、エステル基のカルボニル炭素と直接結合している。-O-CO-アルキル-ハロゲン基という用語もそれと同様に理解されるべきである。-O-CO-CF3基はトリフルオロアセテートを表す。
本発明の範囲において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。特に指定のない限り、フッ素及び臭素が、好ましいハロゲン類である。CO基はカルボニル基を表す。
【０００７】
本発明に記載する化合物は部分的に、以下に図解するような先行技術によって既知の手順と同じように、調製されてもよい（ダイヤグラム１）。式3のカルボン酸誘導体は、この技術分野において知られているものであるか、又は、この技術分野において知られる合成方法を用いて得られてもよい。仮に、適切に置換されたカルボン酸のみがこの技術分野において知られている場合には、式3の化合物は、対応するアルコールとともに酸又は塩基を触媒とするエステル化、又は、対応するハロゲン化試薬とともにハロゲン化することによって、それらから直接得ることもできる。
【化２３】
ダイヤグラム 1 ：
式2の化合物から出発して、式3のカルボン酸誘導体（式中、Rは例えば、塩素又はC1-C4-アルキルオキシ基を表す）と反応させることにより、一般式4のエステルを得ることができる。RがC1-C4-アルキルオキシ基を表す場合に、例えば、高温、好ましくは約50〜150℃、最も好ましくは約90〜100℃であって、低圧、好ましくは500 mbar以下、最も好ましくは75 mbar以下でナトリウム融解生成物中において、この反応を行うことができる。あるいは、RがC1-C4-アルキルオキシを表す誘導体3の代わりに、対応する酸クロリド(RがClに相当する)を用いることもできる。
このようにして得られた式4の化合物は、R2-X化合物（式中、R2及びXは上に定義したものである）と反応させることにより、式1の目的化合物に転換され得る。この合成工程も、WO 92/16528が開示する合成例と同じように行うことができる。
ダイヤグラム1に図解した式4の化合物を合成する手順の代わりに、式4の化合物（式中、窒素二環式基はトロペニル基である）の酸化（エポキシ化）によって、窒素二環式基がスコピン誘導体である誘導体4を得ることができる。本発明によれば、これは以下のように行うことができる。
化合物4（式中、Aは-CH=CH-を表す）を極性有機溶媒、好ましくはN-メチル-2-ピロリドン(NMP)、ジメチルアセトアミド及びジメチルホルムアミドより選択される溶媒、さらに好ましくはジメチルホルムアミド、に懸濁した後、約30〜90℃の温度、好ましくは40〜70℃、に熱する。それから適切な酸化剤を加え、この混合物を、温度を一定に保って2〜8時間、好ましくは3〜6時間攪拌する。好ましい酸化剤は、五酸化バナジウムをH2O2と一緒に混合したもの、最も好ましくはH2O2-尿素複合体と五酸化バナジウムの併用である。前記混合物は徐々に反応が進行する。この生成物は、それ自体の結晶化傾向に従って、結晶化又はクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０００８】
あるいは、式4の化合物（式中、R7はハロゲンを表す）は、ダイヤグラム2に示す方法によっても得ることができる。
【化２４】
ダイヤグラム 2 ：
このため、式5のベンジル酸エステルは、適切なハロゲン化試薬を用いて、化合物4（式中、R7はハロゲンを表す）に転換される。このハロゲン化反応がダイヤグラム2に従って進行することは、この技術分野において既に充分よく知られている。
式5のベンジル酸エステルは、この技術分野において知られる方法（例えばWO 92/16528を参照）に基づいて、又は、それと同様に得ることができる。
ダイヤグラム1に示す一般式4の中間生成物は、非常に重要である。従って、もう一つの側面において、本発明は式4の中間生成物に関する。
【化２５】
（式中、
Aは以下より選択される二重結合基を表し；
【化２６】
R1はC1-C4-アルキルを表し、これはヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく；
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なってもよく、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、CF3、CN、NO2又はハロゲンを表し；
R7は、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、C1-C4-アルキレン-ハロゲン、ハロゲン-C1-C4-アルキルオキシ、C1-C4-アルキレン-OH、CF3、-C1-C4-アルキレン-C1-C4-アルキルオキシ、-O-COC1-C4-アルキル、-O-COC1-C4-アルキル-ハロゲン、-O-COCF3又はハロゲンを表す。
ただし、
Aが以下のものを表し、
【化２７】
R1がメチルを表し、
R3、R4、R5及びR6が水素を表す場合、
R7はn-プロピルではない。）
【０００９】
さらに好ましいのは、一般式1の化合物であって、
式中、
Aは以下より選択される二重結合基を表し；
【化２８】
R1は、同一又は異なってもよく、メチル、エチル、n-プロピル及びiso-プロピルより選択される基を表し、これはヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく、好ましくは置換されていないメチルであり；
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2を表し；
R7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、-CH2-F、-CH2-CH2-F、-O-CH2-F、-O-CH2-CH2-F、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、CF3、-CH2-OMe、-CH2-CH2-OMe、-CH2-OEt、-CH2-CH2-OEt、-O-COMe、-O-COEt、-O-COCF3、-O-COCF3、フッ素、塩素又は臭素を表す。
特に好ましいのは、一般式1の化合物であって、
式中、
Aは以下より選択される二重結合基を表し；
【化２９】
R1は、同一又は異なってもよく、メチル及びエチルより選択される基を表し、これはヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく、好ましくは置換されていないメチルであり；
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素を表し；
R7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、CF3又はフッ素を表す。
【００１０】
本発明の好ましい一般式1の化合物は、
式中、
Aは以下より選択される二重結合基を表し；
【化３０】
R1は、同一又は異なってもよく、メチル及びエチルより選択される基を表し、好ましくはメチルであり；
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なってもよく、水素、メチル、メチルオキシ、塩素又はフッ素を表し；
R7は、水素、メチル又はフッ素を表す。
本発明の特に重要なのは、一般式1の化合物であって、
式中、
Aは以下より選択される二重結合基を表し；
【化３１】
R1は、同一又は異なってもよく、メチル又はエチルを表し、好ましくはメチルであり；
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なってもよく、水素又はフッ素を表し、好ましくは水素であり；
R7は、水素、メチル又はフッ素を表し、好ましくはメチル又はフッ素、最も好ましくはメチルである。
一般式1の化合物のように、式4の中間生成物においても、R3、R4、R5及びR6の基が水素を表さない場合に、これらは"-C-R7"基の方向に向かう結合に対して各々オルト、メタ又はパラ位をとり得る。R3、R4、R5及びR6の基のどれも水素を表さない場合、R3及びR5はパラ位に結合するのが好ましく、R4及びR6はオルト又はメタ位に結合するのが好ましいが最も好ましくはメタ位である。R3及びR4の基の一つ、及びR5及びR6の基の一つが水素を表す場合、各対において他方の基はメタ又はパラ位に結合するのが好ましく、パラ位が最も好ましい。R3、R4、R5及びR6のいずれの基も水素を表さない場合、本発明によると、R3、R4、R5及びR6の基が同じ意味を持つ一般式4の中間生成物が特に好ましい。
以下に記述する合成の実施例は、本発明をさらに詳しく説明するのに役立つ。しかしながら、これらは本発明の手段の具体例を説明することのみを意図するものであって、本発明を実施例として記述する記述記号内容に限定するものではない。
【００１１】
実施例 1: スコピン 2,2- ジフェニルプロピオネート - メトブロミド :
【化３２】
1.1: 2,2- ジフェニルプロピオン酸クロリド 3a:
オキサリルクロリド52.08 g(0.33 mol)を、2,2-ジフェニルプロピオン酸25.0g(0.11 mol)、ジクロロメタン100 ml及びジメチルホルムアミド4滴の懸濁液に20℃でゆっくり滴下する。前記混合物を、20℃で1時間攪拌し、50℃で0.5時間攪拌する。この溶媒を留去し、残った残留物を、さらなる精製を行わずに次の工程に用いる。
1.2: スコピン 2,2- ジフェニルプロピオネート 4a:
1.1の工程で得られた残留物をジクロロメタン100 mlに溶解したものに、スコピン51.45 g(0.33 mol)を加えたジクロロメタン200 mlの溶液を40℃にして滴下する。得られた懸濁液を40℃で24時間攪拌し、生成した沈殿物を吸引フィルターにかける。この濾液を、最初に水で、その後、塩酸水溶液で酸性抽出する。これらを混合した水相を、炭酸ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にし、ジクロロメタンを用いて抽出する。得られた有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固すると、前記残留物から塩酸塩が沈殿する。この生成物をアセトニトリルで再結晶化して精製する。
収率：20.85 g（＝理論値の47%）
TLC：Rf値：0.24（溶離液：sec-ブタノール/蟻酸/水 75:15:10）;
融点：203〜204℃
1.3: スコピン 2,2- ジフェニルプロピオネート - メトブロミド：
4aを11.98 g(0.033 mol)、アセトニトリル210 ml、ジクロロメタン70 ml及びブロモメタン46.92%のアセトニトリル溶液20.16 g(0.1 mol)を20℃で混合し、3日間静置しておく。この溶液を蒸発乾固し、残留物をイソプロパノールで再結晶化する。
【００１２】
実施例 2: スコピン 2- フルオロ -2,2- ジフェニルアセテート - メトブロミド :
【化３３】
2.1: スコピンベンジレート 5a:
この技術分野において、スコピンベンジレートの調製方法は知られており、WO 92/16528に記述されている。
2.2: スコピン 2- フルオロ -2,2- ジフェニルアセテート 4b:
ジメチルアミノスルファトリフルオリド2.66 g(0.02 mol)をジクロロメタン10 mlに溶解し0℃に冷却する。これに5.48 g(0.015 mol)のスコピンベンジレート5aをジクロロメタン100 mlに加えた溶液を滴下する。この混合物を0℃で30分より長く攪拌した後、20℃で30分攪拌する。冷却しながら、この溶液を水と混合し、NaHCO3を加えて（pH7〜8になるまで）、有機相を分離する。その水相からジクロロメタンを用いて抽出する。これと前記有機相との混合物を水で洗い、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固する。
残留物から塩酸塩を沈殿させ、それをアセトニトリルで再晶化する。
収率：6.90 g（＝理論値の85%）
融点：227〜230℃
2.3: スコピン 2- フルオロ -2,2- ジフェニルアセテート - メトブロミド：
スコピンベンジレートの遊離塩基2.88 g(0.0078 mol)を1.3の工程と同様な手順で反応させる。この生成物をイソプロパノールで再結晶化して精製する。
収率：2.62 g（＝理論値の73%）
TLC：Rf値：0.31（溶離液は工程1.2と同様）；融点：130〜134℃
【００１３】
実施例 3: トロペノール 2,2- ジフェニルプロピオネート - メトブロミド :
【化３４】
3.1: メチル 2,2- ジフェニルプロピオネート 3b ：
37.60 g(0.247 mol)のDBUを、2,2-ジフェニルプロピオン酸50.8 g(0.225 mol)とアセトニトリル200 mlの懸濁液に20℃で滴下する。得られた溶液にヨウ化メチル70.10 g(0.494 mol)を30分以内に滴下する。その後、この混合物を20℃で一晩攪拌する。この溶媒を濃縮し、ジエチルエーテル/水を用いて残留物を抽出する。この有機相を水で洗って、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固する。
収率：粘性残留物48.29 g（＝理論値の89%）
3.2: トロペノール 2,2- ジフェニルプロピオネート 4c:
4,80 g(0.02 mol)のメチル2,2-ジフェニルプロピオネート3b、トロペノール2.78 g(0.02 mol)、ナトリウム0.046 gを、75 mbarで4時間、時々振とうしながら沸騰した湯浴で熱して融解する。このナトリウム残留物を冷却した後、アセトニトリルに溶解する。この溶液を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン/水で抽出する。その有機相を水で洗い、MgSO4を用いて乾燥し、蒸発乾固する。
残留物から4cが塩酸塩として沈殿し、これをアセトンで再結晶化する。
収率：5.13 g（＝理論値の67%）
TLC：Rf値：0.28（溶離液：sec-ブタノール/蟻酸/水 75:15:10）；
融点：134〜135℃
3.3: トロペノール 2,2- ジフェニルプロピオネート - メトブロミド：
2.20 g(0.006 mol)の4cを実施例１の工程1.3と同様に反応させる。生成した結晶を吸引フィルターにかけ、ジクロロメタンで洗い、乾燥し、メタノール/ジエチルエーテルで再結晶化する。
【００１４】
実施例 4: トロペノール 2- フルオロ -2,2- ビス (3,4- ジフルオロフェニル ) アセテート - メトブロミド :
【化３５】
4.1: エチル 3,3',4,4'- テトラフルオロベンジレート 3c:
グリニャール試薬は、2.24 g(0.092 mol)のマグネシウム片、数粒のヨウ素、1-ブロモ-3,4-ジフルオロベンゼン17.80 g(0.092 mol)をTHF100 mlに加えて50℃にして調製する。ハロゲン化物を全て加えた後、混合物をさらにもう1時間攪拌する。このようにして得られたグリニャール試薬を、エチル3,4-ジフルオロフェニルグリオキシレート18.81 g(0.088 mol)をTHF80 mlに加えたものに10〜15℃で滴下する。この得られた混合物を5℃で2時間攪拌する。
得られた白い懸濁液を氷/硫酸に注いで反応を完了させ、エチルアセテートを用いて抽出する。この有機相を水で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固する。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン）で精製する。
収率：オイル10.80 g（＝理論値の38%）
4.2: トロペノール 3,3',4,4'- テトラフルオロベンジレート 5b:
4.27 g(0.013 mol)のエチル3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート3c、トロペノール1.81 g(0.013 mol)及びナトリウム0.03 gを、75 mbarで4時間、時々振とうしながら沸騰した湯浴で熱して融解する。このナトリウム残留物を冷却した後、アセトニトリルに溶解する。この溶液を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン/水で抽出する。その有機相を水で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固する。
得られた残留物を1:9のジエチルエーテル/石油エーテルと混合し、吸引フィルターにかけ、洗う。
収率：2.50 g（＝理論値の46%）；
TLC: Rf値：0.29（溶離液：sec-ブタノール/蟻酸/水 75:15:10）；
融点：147〜148℃
【００１５】
4.3: トロペノール 2- フルオロ -2,2- ビス (3,4- ジフルオロフェニル ) アセテート 4d:
ビス-(2-メトキシエチル)-アミノスルファトリフルオリド2.66 g(0.012 mol)をジクロロメタン10 mlに加えたものに、0.01 molの5bをジクロロメタン65 mlに溶解した溶液を、15〜20℃で20分以内に滴下する。
この混合物を常温で20時間攪拌し、0℃に冷却して、充分攪拌しながら水80 mlを慎重に混ぜる。NaHCO3水溶液を用いて前記混合物をpH 8に慎重に調整し、有機相を分離する。その水相をジクロロメタンで再抽出し、前記有機相と合わせて水で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固する。塩酸塩を沈殿させて、アセトニトリル/ジエチルエーテルで再結晶化する。
収率：白色結晶2.60 g（=理論値の57%）
融点：233℃
4.4: トロペノール 2- フルオロ -2,2- ビス (3,4- ジフルオロフェニル ) アセテート - メトブロミド：
2.20 g(0.0052 mol)の4dを、実施例１の工程1.3と同様に反応させる。生成した結晶を吸引フィルターにかけてジクロロメタンで洗い、乾燥し、メタノール/ジエチルエーテルで再結晶化する。
【００１６】
実施例 5: スコピン 2,2- ジフェニルプロピオネート - エチルブロミド :
【化３６】
1.81 g(0.005 mol)の4a、アセトニトリル35 ml、エチルブロミド1.64 g(0.015 mol)を20℃で混合した後、3日間静置する。この溶液を蒸発乾固して、残留物をエタノールで再結晶化する。
収率：1.38 g（=理論値の58%）；融点：208〜209℃
TLC: Rf値：0.33（溶離液は工程1.2と同様）；融点：210〜211℃
C25H30NO3xBr（472.42）；
元素分析：計算値：C(63.56) H(6.40) N(2.96)
実測値：C(63.49) H(6.24) N(2.88)
実施例 6: スコピン 2- フルオロ -2,2- ビス (3,4- ジフルオロフェニル ) アセテート - メトブロミド :
【化３７】
6.1: スコピン 3,3',4,4'- テトラフルオロベンジレート 5c ：
3.61 g(0.011 mol)のエチル3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート3c、スコピン1.71 g(0.011 mol)、ナトリウム0.03 gを、75 mbarで4時間、時々振とうしながら沸騰した湯浴で熱して融解する。ナトリウム残留物を冷却した後、アセトニトリルに溶解する。この溶液を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン/水で抽出する。その有機相を水で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固する。
得られた残留物を1:9のジエチルエーテル/石油エーテルと混合し、吸引フィルターにかけ、洗う。
収率：1.75 g（＝理論値の36%）；
融点：178〜179℃
6.2: スコピン 2- フルオロ -2,2- ビス (3,4- ジフルオロフェニル ) アセテート 4e ：
ビス-(2-メトキシエチル)-アミノスルファトリフルオリド0.6 ml(0.0033 mol)を、1.2 g(0.0028 mol)の5cとともに、実施例4の工程4.3と同様に反応させる。
収率：無色のオイル1.15 g（＝理論値の95%）
6.3: スコピン 2- フルオロ -2,2- ビス (3,4- ジフルオロフェニル ) アセテート - メトブロミド：
1.15 g(0.0026 mol)の4eと50%メチルブロミド溶液1.5 g(0.0079 mol)を実施例１の工程1.3と同様に反応させる。生成した結晶を吸引フィルターにかけ、ジクロロメタンで洗い、乾燥し、アセトンで再結晶化する。
収率：0.88 g（＝理論値の63%）
TLC: Rf値：0.27（溶離液：n-ブタノール/水/濃蟻酸/アセトン/ジクロロメタン 36:15:15:15:5）；融点：212℃
C23H21F5NO3xBr（535.33）
【００１７】
実施例 7: トロペノール 2- フルオロ -2,2- ビス (4- フルオロフェニル ) アセテート - メトブロミド :
【化３８】
7.1: メチル 4,4'- ジフルオロベンジレート 3d:
7.1.1: 4,4'-ジフルオロベンジル酸：
4,4'-ジフルオロベンジル24.62 g(0.1 mol)をジオキサン250 mlに加えた溶液を、NaOHフレーク49.99 g(1.25 mol)を水300 mlに加えた溶液に約100℃で滴下し、2時間攪拌する。このジオキサンの大部分を留去し、残った水溶液をジクロロメタンで抽出する。その水溶液を硫酸で酸性にして、生成した沈殿物を吸引フィルターにかけ、洗い、乾燥する。その濾液をジクロロメタンで抽出して、得られた有機相をNa2SO4で乾燥して、蒸発乾固する。
収率：25.01 g（＝理論値の95%）；融点：133〜136℃
7.1.2: メチル4,4'-ジフルオロベンジレート：
4,4'-ジフルオロベンジル酸25.0 g(0.095 mol)をナトリウム2.17 g(0.095 mol)とエタノール200 mlを含む新しく調製したナトリウムエトキシド溶液に20℃で加え、3時間攪拌する。その溶液を蒸発乾固して、残留物をDMFに溶解する。ヨウ化メチル22.57 g(0.16 mol)を20℃で滴下し、この混合物を24時間攪拌する。これを、化合物3bと同様に、反応を終了させて精製する。
収率：21.06 g（＝理論値の80%）
【００１８】
7.2: トロペノール 4,4'- ジフルオロベンジレート 5d ：
11.13 g(0.04 mol)のメチル4,4'-ジフルオロベンジレート3d、トロペノール5.57 g(0.04 mol)を、ナトリウム0.09 gとともに、実施例3の工程3.2と同様に反応させる。この生成物をアセトニトリルで再結晶化する。
収率：10.43 g（＝理論値の62%）；
融点：233〜235℃
7.3: トロペノール 2- フルオロ -2,2- ビス (4- フルオロフェニル )- アセテート 4f:
ビス-(2-メトキシエチル)-アミノスルファトリフルオリド2.94 g(0.013 mol)を、3.85 g(0.01 mol)の5dとともに、実施例4の工程4.3と同様にジクロロメタン100 ml中で反応させる。この生成物をアセトニトリルで再結晶化し、塩酸塩として得られる。
収率：2.93 g（＝理論値の69%）
7.4: トロペノール 2- フルオロ -2,2- ビス (4- フルオロフェニル )- アセテート - メトブロミド：
2.6 g(0.0067 mol)の4fと50%メチルブロミド溶液1.9 g(0.0079 mol)を、実施例1の工程1.3と同様に反応させる。生成した結晶を吸引フィルターにかけ、ジクロロメタンで洗い、乾燥してメタノール/ジエチルエーテルで再結晶化する。
【００１９】
実施例 8 ：スコピン 2- フルオロ -2,2- ビス (4- フルオロフェニル ) アセテート - メトブロミド :
【化３９】
8.1: スコピン 4,4'- ジフルオロベンジレート 5e ：
4.22 g(0.01 mol)のトロペノール4,4'-ジフルオロベンジレート5dをDMF80 mlに懸濁する。これに、H2O2-尿素2.57 g(0.0273 mol)を水20 mlに溶解し約40℃にした溶液に、五酸化バナジウム0.2 g(0.0011 mol)を加える。得られた混合物を60℃で4.5時間攪拌する。20℃に冷却した後、生成した沈殿物を吸引フィルターにかける。その濾液を4N塩酸でpH3に調整し、水に溶解したNa2S2O5と混合する。得られた緑色溶液を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン/水で抽出する。この酸性水相をNa2CO3で塩基性にして、ジクロロメタンで抽出する。得られた有機相をNa2SO4で乾燥して、濃縮する。
アセチルクロリド0.5 mlを約15℃で加え、1.5時間攪拌する。これを0.1N塩酸で抽出した後、その水相を塩基性にして、ジクロロメタンで抽出する。得られた有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固する。残留物から塩酸塩を沈殿させ、メタノール/ジエチルエーテルで再結晶化する。
収率：白色結晶3.61 g（＝理論値の78%）；
融点：243〜244℃
【００２０】
8.2: スコピン 2- フルオロ -2,2- ビス (4- フルオロフェニル )- アセテート 4g:
ビス-(2-メトキシエチル)-アミノスルファトリフルオリド1.48 g(0.0067 mol)を2.0 g(0.005 mol)の5eとともに、実施例4の工程4.3と同様に、ジクロロメタン80 ml中で反応させる。この生成物をエタノールで再結晶化し、塩酸塩として得られる。
収率：2.07 g（＝理論値の94%）；融点：238〜239℃
8.3: スコピン 2- フルオロ -2,2- ビス (4- フルオロフェニル )- アセテート - メトブロミド：
1.6 g(0.004 mol)の4gと50%メチルブロミド溶液1.14 g(0.0079 mol)を、実施例1の工程1.3と同様に反応させる。生成した結晶を吸引フィルターにかけ、ジクロロメタンで洗い、乾燥して、アセトニトリルで再結晶化する。
【００２１】
実施例 9 ：トロペノール 2- フルオロ -2,2- ジフェニルアセテート - メトブロミド：
【化４０】
9.1: トロペノールベンジレート 5f ：
トロペノールベンジレート及びその調製方法はWO 92/16528によって知られている。
9.2: トロペノール 2- フルオロ -2,2- ジフェニルアセテート 4h:
ビス-(2-メトキシエチル)-アミノスルファトリフルオリド15.86 ml(0.086 mol)を25 g(0.072 mol)の5fとともに、実施例4の工程4.3と同様に、クロロホルム480 ml中で反応させる。この生成物をアセトンで再結晶化し、塩酸塩として得られる。
収率：白色結晶18.6 g（＝理論値の67%）；
融点：181〜182℃
9.3: トロペノール 2- フルオロ -2,2- ジフェニル - アセテート - メトブロミド：
11.12 g(0.032 mol)の4hと50%メチルブロミド溶液18.23 g(0.096 mol)を、実施例1の工程1.3と同様に反応させる。生成した結晶をアセトニトリルで再結晶化する。
【００２２】
実施例 10 ：トロペノール 2- フルオロ -2,2-(3- クロロフェニル ) アセテート - メトブロミド：
【化４１】
10.1: メチル 3,3'- ジクロロベンジレート 3e:
10.1.1:3,3'-ジクロロベンジル：
常温のエタノール100 mlに3-クロロベンズアルデヒド50.0 g(0.356 mol)と3-エチル-5-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルチアゾリウムブロミド4.54 g(0.018 mol)を加える。その後、トリエチルアミン10.7 g(0.11 mol)を滴下する。この混合物を3時間還流し、蒸発乾固する。この残留物をエチルアセテートに溶解して、水、ナトリウムピロスルフィト水溶液及びNa2CO3溶液を用いて抽出する。MgSO4で乾燥し、蒸発乾固する。この生成物をイソプロパノールと石油エーテルで再結晶化する。
収率：白色結晶13.2 g（＝理論値の13%）；融点：69〜70℃
このようにして得られたアシロイン13.0 gを室温でアセトニトリル460 mlに溶解し、バナジウム-(V)-オキシトリクロリド0.0867 gを加え、酸素をパイプで送る。1.5時間後に、この溶液を蒸発乾固して、エチルアセテート、水及びNa2CO3溶液を用いて抽出する。MgSO4で乾燥して、蒸発乾固する。得られた残留物を95:5の石油エーテル／エチルアセテートと共に攪拌する。
収率：黄色結晶12.59 g（＝理論値の97%）；融点：116〜117℃
10.1.2: 3,3'-ジクロロベンゼン酸：
水酸化ナトリウム51.45 g(1.286 mol)を水1000 mlに加えたものを、充分攪拌しながら沸騰した湯浴で熱する。3,3'-ジクロロベンジル28.5 g(0.102 mol)をジオキサン700 mlに加えた溶液を滴下し、さらに1時間攪拌する。冷却した後ジオキサンを濃縮し、その残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。得られた有機相を酸性にして、ジクロロメタンで抽出する。MgSO4で乾燥し、蒸発乾固する。
収率：32.7 g（＝理論値の71%）
【００２３】
10.1.3: メチル3,3'-ジクロロベンジレート：
エタノール100 mlとナトリウム1.97 g(0.0855 mol)で、ナトリウムエトキシド溶液を調製する。これに、3,3'-ジクロロベンゼン酸26.6 g(0.0855 mol)をエタノール50 mlに加えた溶液を滴下する。この混合物を4時間常温で攪拌する。溶媒を留去した後、残留物をDMF150 mlに溶解する。ヨウ化メチル24.27 g(0.171 mol)を滴下し、さらに24時間攪拌する。氷で冷却しながら水300 mlとジエチルエーテル200 mlを滴下すると、相が分離する。その水相をジエチルエーテルで抽出して、得られた有機相をNa2CO3溶液で洗い、中性になるまで水と振り混ぜる。Na2SO4で乾燥した後、この混合物を蒸発乾固する。
収率：黄色オイル22.91 g（＝理論値の82%）
10.2: トロペノール 3,3'- ジクロロベンジレート 5g:
22.9 g(0.074 mol)のメチル3,3'-ジクロロベンジレート3e、トロペノール15.37 g(0.11 mol)、及びナトリウム0.17 gを、75 mbarで4時間、時々振とうしながら沸騰した湯浴で熱して融解する。冷却した後、ナトリウム残留物をアセトニトリルに溶解する。この溶液を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン/水で抽出する。得られた有機相を水で洗い、MgSO4で乾燥して、蒸発乾固する。
生成物をアセトニトリルで再結晶化し、塩酸塩として得られる。
収率：白色結晶16.83 g（＝理論値の50%）；融点：184〜185℃
10.3: トロペノール 2- フルオロ -2,2- ビス (3- クロロフェニル ) アセテート 4i:
ビス-(2-メトキシエチル)-アミノスルファトリフルオリド1.48 g(0.0067 mol)をジクロロメタン10 mlに加える。これに、2.09 gの5gをジクロロメタン65 mlに加えた溶液を15〜20℃で20分以内に滴下する。この混合物を常温で20時間攪拌し、0℃に冷却して、充分に攪拌しながら水80 mlを慎重に混ぜる。その後、NaHCO3水溶液を用いてpH 8に慎重に調整する。その有機相を分離しておき、水相を再度ジクロロメタンで抽出して、前記有機相と合わせる。得られた混合有機相を水で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固する。塩酸塩が沈殿し、この沈殿物をアセトニトリル/ジエチルエーテルで再結晶化する。
収率：白色結晶1.20 g（＝理論値の53%）
融点：136〜137℃
10.4: トロペノール 2- フルオロ -2,2- ビス (3- クロロフェニル ) アセテート - メトブロミド：
1.0 g(0.002 mol)の4hを、実施例1の工程1.3と同様に反応させる。生成した結晶を吸引フィルターにかけ、ジクロロメタンで洗い、乾燥して、メタノール/ジエチルエーテルで再結晶化する。
収率：白色結晶0.82 g（＝理論値の80%）
TLC: Rf値：0.14（溶離液：n-ブタノール/水/濃蟻酸/アセトン/ジクロロメタン 36:15:15:15:5）；融点：180〜181℃
C23H23Cl2FNO2xBr（515.25）
【００２４】
見出されたように、一般式1の化合物は、治療上の使用におけるその汎用性に特徴付けられる。これらの用途に関して特に言及するべきは、本発明の式1の化合物は、その抗コリン作用物質としての医薬的活性に基づいて使用されるのが好ましいということである。それは、例えば、喘息又はCOPD（慢性閉塞性肺疾患）の治療を含む。一般式1の化合物は、迷走神経誘導性の洞性徐脈の治療、及び、心律動疾患の治療にも用いることができる。一般に、本発明の化合物は痙攣、例えば消化管におけるもの、の治療にも、治療上の利点を伴って用いることができる。例えば、この化合物は、尿路の痙攣及び月経不順の治療にも用いることができる。上述した適応症の範囲においては、本発明の式1の化合物を使用する喘息及びCOPDの治療が特に重要である。
一般式1の化合物は、単独、又は本発明の他の式1の有効成分と併せて用いることができる。
一般式1の化合物を、他の薬理的に有効な成分と併用してもよい。前記成分には特に、β様物質（betamimetic）、抗アレルギー薬、PAFアンタゴニスト、ロイコトリエン-アンタゴニスト、コルチコステロイド、及び、これらの有効成分の組合せを含む。
【００２５】
本発明において式1の化合物と併せて用いられるβ様物質の例は、バムブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルフォンテロール、テルブタリン、ツロブテロール、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルフォニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン(benzothiazolone)、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-yl]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-yl]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-yl]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-yl]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-yl]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノ)エタノール及び1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノールより選択される化合物を含み、これらはラセミ化合物、鏡像異性体、光学異性体の形であってもよく、これらの薬理的に許容される酸付加塩及び水和物であってもよい。本発明において式1の化合物と併用する種類の有効成分で、β様物質として特に好ましいものは、フェノテロール、フォルモテロール、サルメテロール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-yl]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-yl]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-yl]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-yl]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-yl]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノールより選択され、これらはラセミ化合物、鏡像異性体、光学異性体の形体であってもよく、それらの薬理的に許容される酸付加塩及び水和物であってもよい。上述のβ様物質の中で、フォルモテロール及びサルメテロールが特に重要な化合物であり、これらはラセミ化合物、鏡像異性体、光学異性体の形でもよく、これらの薬理的に許容される酸付加塩及び水和物であってもよい。
【００２６】
本発明によると、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、スルフェート、フォスフェート、フマレート、メタンスルフォネート及びキナホエートより選択されるβ様物質の酸付加塩が好ましい。サルメテロールの場合では、ヒドロクロリド、スルフェート及びキナホエートより選択される塩が特に好ましく、その中でも特に好ましいのはスルフェート及びキナホエートである。本発明によると、中でも際立って重要なのは、サルメテロールx 1/2 H2SO4及びサルメテロールキナホエートである。フォルモテロールの場合では、ヒドロクロリド、スルフェート及びフマレートより選択される塩が特に好ましく、その中でも特に好ましいのはヒドロクロリド及びフマレートである。本発明によると、中でも際立って重要なのはフォルモテロールフマレートである。
本発明の範囲において、式1の化合物と併用してもよいコルチコステロイドという用語は、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド(rofleponide)、GW 215864、KSR 592、ST-126及びデキサメタゾンより選択される化合物を表す。本発明の範囲において好ましいコルチコステロイドは、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、及び、デキサメタゾンより選択されるが、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン及びシクレソニドが特に重要であり、その中でもブデソニド及びフルチカゾンが特別に重要である。本特許出願の範囲においては、ステロイドという用語はそれだけで、コルチコステロイドという用語の代わりに用いられ得る。本発明の範囲においてステロイドに対するどんな言及も、ステロイドより生成し得る塩又は誘導体に対する言及を含む。可能な塩又は誘導体の例は、以下のものを含む：ナトリウム塩、スルホベンゾエート、フォスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、ジヒドロゲンフォスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエート。前記コルチコステロイドは水和物の形であってもよい。
【００２７】
本発明の範囲において、式1の化合物と併用してもよいドーパミンアゴニストという用語は、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール(roxindol)、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びバイオザン(viozan)より選択される化合物を表す。本発明の範囲において式1の化合物のコンビネーション・パートナーとして用いられるのは、プラミペキソール、タリペキソール、及びバイオザンより選択されるドーパミンアゴニストが好ましく、中でもプラミペキソールが特別に重要である。本発明の範囲において、上述のドーパミンアゴニストに対するどんな言及も、その存在し得る薬理的に許容される酸付加塩及び水和物全てに対する言及を含む。上述のドーパミンアゴニストより生成し得る、これらの生理的に許容される酸付加塩及び水和物は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酪酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩より選択される、医薬として許容される塩を意味する。
本発明によれば、式1の化合物と併せて用いることができる抗アレルギー薬の例は、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン(fexofenadin)、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン(mizolastin)、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、シーエクスクロロフェニラミン(cexchloropheniramine)、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン(chlorophenoxamine)、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン(desloratidine)及びメクリジンを含む。本発明の範囲において本発明における式1の化合物と併せて用いることができる抗アレルギー薬は、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソキナジン、レボカバスチン、ロラタジン、エバスチン、デスロラチジン及びミゾラスチンより選択されるのが好ましく、その中でもエピナスチン及びデスロラチジンが特に好ましい。本発明の範囲において、上述の抗アレルギー薬に対するどんな言及も、存在し得るその薬理的に許容される酸付加塩全てに対する言及を含む。
【００２８】
以下のものが、本発明における式1の化合物と併せて用いることができるPAFアンタゴニストの例である：4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-[3(4-モルホリニル)-3-プロパノン-1-yl]-6H-チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン、6-(2-クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-[(4-モルホリニル)カルボニル]-4H,7H-シクロ-ペンタ-[4,5]チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン。
式1の化合物が他の有効成分と併せて用いられる場合には、上述化合物の全カテゴリーの中で、ステロイド又はβ様物質との組合せが特に好ましい。特にβ様物質は長時間持続する活性を有するため、β様物質との組合せが特別に重要である。本発明に記載する式1の化合物とサルメテロール又はフォルモテロールとの組合せが特に好ましく、フォルモテロールとの組合せが最も好ましい。
式1の化合物の投与に対して適切な製剤は、錠剤、カプセル、坐剤、液剤などを含む。本発明によると、特別に重要なのは（特に、喘息又はCOPDの治療の場合）本発明による化合物の吸入による投与である。医薬的に活性な化合物又は化合物類の比率は、全組成物の0.05〜90質量%の範囲内にされるべきであり、全組成物の0.1〜50質量%が好ましい。例えば、適切な錠剤は、知られている賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースのような不活性な希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、デンプン又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクのような潤滑剤及び/又はカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリビニルアセテートのような遅延溶出のための物質、と1又は2以上の有効成分を混合することによって得られてもよい。前記錠剤は幾つかの層を含んでいてもよい。
被覆錠剤は、錠剤と同様に製造されたコアを、通常錠剤のコーティングに用いられる成分、例えばコリドン(collidone)又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖、でコーティングすることによって適宜調製されてもよい。遅延型溶出を達成するため、又は、配合禁忌を防ぐために、前記コアは多数の層から成っていてもよい。
【００２９】
錠剤のコーティングも同様に、遅延型溶出を達成するために多数の層から成っていてもよく、その場合はできる限り、錠剤に対して上述する賦形剤を用いる。本発明によれば、有効成分又はその組合せを含むシロップ剤又はエリキシル剤は、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖のような甘味料、及び、風味増強剤、例えばバニリン又はオレンジ抽出物のような香味料、をさらに含んでいてもよい。それらは、懸濁補助剤又はナトリウムカルボキシメチルセルロースのような増粘剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物のような湿潤剤又はp-ヒドロキシベンゾエートのような防腐剤を含んでいてもよい。
液剤は、例えば等張剤、p-ヒドロキシベンゾエートのような防腐剤又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤の添加といった通常の方法によって調製され、乳化剤及び/又は分散剤が用いられてもよく、希釈剤として水が用いられる場合には、例えば、溶媒和剤又は溶解補助剤として有機溶媒が用いられてもよい。調製後、液剤は注入バイアル又はアンプル又は輸液瓶に移される。
一つないしはそれ以上の有効成分又は有効成分の組合せを含むカプセルは、例えば、有効成分をラクトース又はソルビトールのような注入担体と混合し、これらをゼラチンカプセルに封入することにより、調製することができる。適切な坐剤は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体のような、この目的のために規定される担体と混合して作ることができる。用いてもよい賦形剤は、例えば水、パラフィン（例えば石油留分）、植物性油脂（例えば、落花生油又はごま油）、単官能基又は多官能基アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）のような医薬として許容される有機溶媒、例えば天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、白亜）、合成鉱物粉末（例えば、高度分散性珪酸及びシリケート）、糖（例えば、ショ糖、ラクトース及びグルコース）のような担体、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）及び潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）を含む。
【００３０】
製剤は通常の方法によって投与され、喘息及びCOPDの治療の場合には吸入による投与が好ましい。経口投与のための錠剤は勿論、上述の担体以外に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸ニカルシウムのような添加剤を、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等のような種々の添加物と一緒に含むことができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤を、錠剤化加工時に用いることができる。水性懸濁液の場合には、有効成分は上述の賦形剤に加えて、種々の風味増強剤又は着色料と混合されてもよい。
本発明によると、化合物の服用量は当然のことながら、投与経路と治療対象の病気に大きく依存する。吸入により投与された場合、式1の化合物は、用量がマイクログラム範囲であっても高い効力によって特徴付けられる。式1の化合物は前記マイクログラム程度でも効果的に用いることができる。また、服用量は、例えばグラム範囲内であってもよい。吸入以外の方法によって投与される場合には特に、本発明による前記化合物は多めの用量（例えば1〜1000 mgの範囲、しかし、この値はどんな限定も意味しない）で与えられてもよい。
以下の組成例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明を具体的に説明するものである。
医薬組成例
【００３１】
【表１】
細かく粉砕した有効成分、ラクトース、及びコーンスターチの一部を一緒に混合する。この混合物をふるいにかけた後、ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、練って、湿った顆粒状にして乾燥する。この顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、一緒に混合する。この混合物を加圧して、適切な形及びサイズの錠剤を製造する。
【００３２】
【表２】
細かく粉砕した有効成分、コーンスターチの一部、ラクトース、マイクロクリスタリンセルロース、及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、ふるいにかけた後、残りのコーンスターチ及び水を用いて顆粒状にする。これを乾燥した後、ふるいにかける。これに、カルボキシメチルナトリウムスターチ、ステアリン酸マグネシウムを加えて混合した後、この混合物を加圧して、適切なサイズの錠剤を形作る。
【００３３】
【表３】
有効成分を水に溶解し、そのままのpH又はpH5.5〜6.5にしてもよく、塩化ナトリムを加えて等張にする。得られた溶液を濾過してパイロジェンを取り除いた後、この濾液を無菌状態下でアンプルに移し、殺菌して融着で密閉する。前記アンプルには5 mg、25 mg、及び50 mgの有効成分を含む。
【００３４】
【表４】
これらの懸濁液を、従来型のエーロゾル容器に計量バルブで移す。１回あたりの噴霧で50 μlの懸濁液が提供されるのが好ましい。必要に応じて、有効成分は前記用量より多く調量することもできる（例えば、0.02質量%）。
【００３５】
【表５】
この溶液は通常の方法で調製することができる。
【表６】
この吸入用粉末は、個々の成分を一緒に混合する通常の方法で作られる。
【表７】
この吸入用粉末は、個々の成分を一緒に混合する通常の方法で作られる。
本発明は、一般式1の新規抗コリン作用物質に関し
【化１４】
（背景技術）
抗コリン作用物質は、広範囲の病気に治療効果があるとして使用され得る。特に挙げられるのは、例えば、喘息又はCOPD（慢性閉塞性肺疾患）の治療である。これらの疾患治療のために、WO 92/16528はスコピン、トロペノール又はトロピンの基本構造を有する抗コリン作用物質を提案している。
WO 92/16528の根本的な目的は、長期的な活性に特徴付けられる抗コリン作用性効果を持つ化合物の調製である。この目標を達成するためにWO 92/16528は特に、スコピン、トロペノール又はトロピンのベンジル酸エステルを開示している。
慢性疾患の治療のためには、多くの場合、より長い活性持続時間を有する薬の調製が望まれる。一般にこのことは、治療的効果を達成するのに必要とされる有効成分の体内濃度が、頻繁な間隔で薬を再投与する必要なしに長時間保証されることを確実にする。さらに、有効成分を長時間の間隔で投与することは、患者の安寧に対して高度に貢献する。特に、１日に1回の投与（単回投与）での治療的使用が可能な医薬組成物の調製が望ましい。１日１回の薬の使用は、患者は１日のうちの特定の時刻における規則的な薬の服用に比較的早く順応できるという点で優れている。
１日1回服用する薬として使用される目的で投与される有効成分は、特定の要求を満たさねばならない。まずは、望まれる活性が薬の投与後相対的に早く開始されるべきであり、理想的には、投与後かなり長い時間にわたってできるだけ一定な効果を有すべきである。その反面、薬の活性持続時間は、実質的に約１日の期間を越えてはならない。理想的には、有効成分が、治療上有益な量の有効成分を含む１日1回投与する薬の調製を計画的に調節し得るような活動特性を有することである。
WO 92/16528が開示するスコピン、トロペノール及びトロピンのベンジル酸エステルは、上記の厳しい要求を満たさないことが見出されている。これらの極端に長い活性期間は約１日の上述期間をはるかに越えるため、これらは１日あたりの単回投与に治療上用いることができない。
従って本発明の目的は、その活動特性によって１日1回投与する薬を調製することを可能にする、新規抗コリン作用物質を提供することである。本発明のさらなる目的は、相対的に早く開始される活性に特徴付けられる化合物を調製することである。本発明はさらに、早い活性開始の後、続く長時間にわたりできるだけ一定な活性を有する化合物の提供を目指す。本発明のさらなる目的は、治療上有益な量での活性持続時間が実質的に約１日の期間を越えない化合物を提供することである。最終的に、本発明は、治療的効果の優れた制御（例えば、体内における薬の蓄積によって引き起こされる副作用を伴わない、全治療的効果）を確実なものとする活動特性を有する化合物を提供することを目指す。
【０００２】
（発明の詳細な説明）
驚くべきことに、一般式1の化合物（式中、R7の基はヒドロキシを表さない）を用いることにより、上記目的が達成されることを見出した。
従って、本発明は一般式1の化合物に関する。
【化１５】
Aは以下より選択される二重結合基を表し；
【化１６】
R1及びR2はC1-C4-アルキルを表し、これはヒドロキシ又はハロゲンによって置換されていてもよく；
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なってもよく、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、CF3、CN、NO2、又はハロゲンを表し；
R7は、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、C1-C4-アルキレン-ハロゲン、ハロゲン-C1-C4-アルキルオキシ、C1-C4-アルキレン-OH、CF3、-C1-C4-アルキレン-C1-C4-アルキルオキシ、-O-COC1-C4-アルキル、-O-COC1-C4-アルキル-ハロゲン、-O-COCF3又はハロゲンを表す。
ただし、
Aが以下のものを表し、
【化１７】
R3、R4、R5及びR6が水素を表す場合、
R7は水素ではない。）
【０００３】
好ましい一般式1の化合物は、以下のものである。すなわち、
式中、
Aは以下より選択される二重結合基を表し；
【化１８】
R1及びR2は、同一又は異なってもよく、メチル、エチル、n-プロピル及びiso-プロピルより選択される基を表し、これらはヒドロキシ又はフッ素によって置換されていてもよく、好ましくは置換されていないメチルであり；
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2を表し；
R7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、-CH2-F、-CH2-CH2-F、-O-CH2-F、-O-CH2-CH2-F、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、CF3、-CH2-OMe、-CH2-CH2-OMe、-CH2-OEt、-CH2-CH2-OEt、-O-COMe、-O-COEt、-O-COCF3、-O-COCF3、フッ素、塩素又は臭素を表す。
特に好ましくは、一般式1の化合物であって、
式中、
Aは以下より選択される二重結合基を表し；
【化１９】
R1及びR2は、同一又は異なってもよく、メチル及びエチルより選択される基を表し、これらはヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく、好ましくは置換されていないメチルであり；
R3、R4、R5、及びR6は、同一又は異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素を表し；
R7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、CF3又はフッ素を表す。
【０００４】
本発明による好ましい一般式1の化合物は、以下のものである。すなわち、
式中、
Aは以下より選択される二重結合基を表し；
【化２０】
R1及びR2は、同一又は異なってもよく、メチル及びエチルより選択される基を表し、好ましくはメチルであり；
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なってもよく、水素、メチル、メチルオキシ、塩素又はフッ素を表し；
R7は、水素、メチル又はフッ素を表す。
本発明において特に重要なのは、一般式1の化合物であって、
式中、
Aは以下より選択される二重結合基を表し；
【化２１】
R1及びR2は、同一又は異なってもよく、メチル又はエチルを表し、好ましくはメチルであり；
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なってもよく、水素又はフッ素を表し、好ましくは水素であり；
R7は、水素、メチル又はフッ素を表し、好ましくはメチル又はフッ素、最も好ましくはメチルである。
本発明は式1の化合物に関し、これらは独立した光学異性体、独立した鏡像異性体の混合物、又はそれらのラセミ化合物の形態をとってもよい。
【０００５】
一般式1の化合物において、R3、R4、R5及びR6の基は水素を表さない場合に、"-C-R7"基の方向に向かう結合に対して、各々オルト、メタ又はパラ位をとり得る。R3、R4、R5及びR6のどれも水素を表さない場合には、R3及びR5はパラ位に結合するのが好ましく、R4及びR6はオルト又はメタ位に結合するのが好ましいが最も好ましいのはメタ位である。R3及びR4の基の一つとR5及びR6の基の一つが水素を表す場合には、各対の他方の基はメタ又はパラ位に結合するのが好ましいが、最も好ましいのはパラ位である。R3、R4、R5及びR6のどれも水素を表さない場合には、本発明によると、R3、R4、R5及びR6の基が同じ意味を有する一般式1の化合物が、特に好ましい。
本発明において特に重要な一般式1の化合物は、窒素二環式基上のエステル置換基がα配置をとるものである。これらの化合物は一般式1- αに相当する。
【化２２】
-トロペノール2,2-ジフェニルプロピオネート-メトブロミド；
-スコピン2,2-ジフェニルプロピオネート-メトブロミド；
-スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテート-メトブロミド；
-トロペノール2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテート-メトブロミド。
【０００６】
特に指定のない限り、アルキル基は1〜4の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキル基である。以下のものがその一例として挙げられる：メチル、エチル、プロピル又はブチル。一部の例では、省略形Me、Et、Prop又はBuは、メチル、エチル、プロピル又はブチルを表すのに用いられる。特に指定のない限り、プロピル及びブチルという定義は、その可能な異性体形の基を全て含む。従って例えば、プロピルはn-プロピル及びiso-プロピルを含み、ブチルはiso-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を含む。
特に指定のない限り、アルキレン基は1〜4の炭素原子を有する分枝及び分枝でない二重結合のアルキル・ブリッジである。以下のものがその一例として挙げられる：メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレン。
特に指定のない限り、アルキレン-ハロゲン基はハロゲンにより1、2又は3置換された1〜4の炭素原子を有する分枝及び分枝でない二重結合のアルキル・ブリッジであり、好ましくはハロゲンにより1置換されたものである。従って、特に指定のない限り、アルキレン-OH基はヒドロキシにより1、2又は3置換された1〜4の炭素原子を有する分枝及び分枝でない二重結合のアルキル・ブリッジであり、好ましくはヒドロキシにより1置換されたものである。
特に指定のない限り、アルキルオキシ基という用語は、酸素原子を介して結合する1〜4の炭素原子を有する分枝及び分枝でないアルキル基を表す。それらの例は以下のものを含む：メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ。一部の例では、省略形MeO-、EtO-、PropO-又はBuO-は、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基を表すのに用いられる。特に指定のない限り、プロピルオキシ及びブチルオキシという定義は、その可能な異性体形の基を全て含む。従って、例えば、プロピルオキシはn-プロピルオキシ及びiso-プロピルオキシを含み、ブチルオキシはiso-ブチルオキシ、sec-ブチルオキシ及びtert-ブチルオキシ等を含む。本発明の範囲において一部の例では、アルコキシという用語はアルキルオキシという用語の代わりに用いられている。従って、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシという用語は、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシ基を表すのにも用いられ得る。
特に指定のない限り、アルキレン-アルキルオキシ基は、アルキルオキシ基によって1、2又は3置換された1〜4の炭素原子を有する分枝又は分枝でない二重結合のアルキル・ブリッジを表し、好ましくはアルキルオキシ基によって1置換されたものである。
特に指定のない限り、-O-CO-アルキル基という用語はエステル基を介して結合する1〜4の炭素原子を有する分枝又は分枝でないアルキル基を表す。前記アルキル基は、エステル基のカルボニル炭素と直接結合している。-O-CO-アルキル-ハロゲン基という用語もそれと同様に理解されるべきである。-O-CO-CF3基はトリフルオロアセテートを表す。
本発明の範囲において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。特に指定のない限り、フッ素及び臭素が、好ましいハロゲン類である。CO基はカルボニル基を表す。
【０００７】
本発明に記載する化合物は部分的に、以下に図解するような先行技術によって既知の手順と同じように、調製されてもよい（ダイヤグラム１）。式3のカルボン酸誘導体は、この技術分野において知られているものであるか、又は、この技術分野において知られる合成方法を用いて得られてもよい。仮に、適切に置換されたカルボン酸のみがこの技術分野において知られている場合には、式3の化合物は、対応するアルコールとともに酸又は塩基を触媒とするエステル化、又は、対応するハロゲン化試薬とともにハロゲン化することによって、それらから直接得ることもできる。
【化２３】
式2の化合物から出発して、式3のカルボン酸誘導体（式中、Rは例えば、塩素又はC1-C4-アルキルオキシ基を表す）と反応させることにより、一般式4のエステルを得ることができる。RがC1-C4-アルキルオキシ基を表す場合に、例えば、高温、好ましくは約50〜150℃、最も好ましくは約90〜100℃であって、低圧、好ましくは500 mbar以下、最も好ましくは75 mbar以下でナトリウム融解生成物中において、この反応を行うことができる。あるいは、RがC1-C4-アルキルオキシを表す誘導体3の代わりに、対応する酸クロリド(RがClに相当する)を用いることもできる。
このようにして得られた式4の化合物は、R2-X化合物（式中、R2及びXは上に定義したものである）と反応させることにより、式1の目的化合物に転換され得る。この合成工程も、WO 92/16528が開示する合成例と同じように行うことができる。
ダイヤグラム1に図解した式4の化合物を合成する手順の代わりに、式4の化合物（式中、窒素二環式基はトロペニル基である）の酸化（エポキシ化）によって、窒素二環式基がスコピン誘導体である誘導体4を得ることができる。本発明によれば、これは以下のように行うことができる。
化合物4（式中、Aは-CH=CH-を表す）を極性有機溶媒、好ましくはN-メチル-2-ピロリドン(NMP)、ジメチルアセトアミド及びジメチルホルムアミドより選択される溶媒、さらに好ましくはジメチルホルムアミド、に懸濁した後、約30〜90℃の温度、好ましくは40〜70℃、に熱する。それから適切な酸化剤を加え、この混合物を、温度を一定に保って2〜8時間、好ましくは3〜6時間攪拌する。好ましい酸化剤は、五酸化バナジウムをH2O2と一緒に混合したもの、最も好ましくはH2O2-尿素複合体と五酸化バナジウムの併用である。前記混合物は徐々に反応が進行する。この生成物は、それ自体の結晶化傾向に従って、結晶化又はクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０００８】
あるいは、式4の化合物（式中、R7はハロゲンを表す）は、ダイヤグラム2に示す方法によっても得ることができる。
【化２４】
このため、式5のベンジル酸エステルは、適切なハロゲン化試薬を用いて、化合物4（式中、R7はハロゲンを表す）に転換される。このハロゲン化反応がダイヤグラム2に従って進行することは、この技術分野において既に充分よく知られている。
式5のベンジル酸エステルは、この技術分野において知られる方法（例えばWO 92/16528を参照）に基づいて、又は、それと同様に得ることができる。
ダイヤグラム1に示す一般式4の中間生成物は、非常に重要である。従って、もう一つの側面において、本発明は式4の中間生成物に関する。
【化２５】
Aは以下より選択される二重結合基を表し；
【化２６】
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なってもよく、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、CF3、CN、NO2又はハロゲンを表し；
R7は、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、C1-C4-アルキレン-ハロゲン、ハロゲン-C1-C4-アルキルオキシ、C1-C4-アルキレン-OH、CF3、-C1-C4-アルキレン-C1-C4-アルキルオキシ、-O-COC1-C4-アルキル、-O-COC1-C4-アルキル-ハロゲン、-O-COCF3又はハロゲンを表す。
ただし、
Aが以下のものを表し、
【化２７】
R3、R4、R5及びR6が水素を表す場合、
R7はn-プロピルではない。）
【０００９】
さらに好ましいのは、一般式1の化合物であって、
式中、
Aは以下より選択される二重結合基を表し；
【化２８】
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2を表し；
R7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、-CH2-F、-CH2-CH2-F、-O-CH2-F、-O-CH2-CH2-F、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、CF3、-CH2-OMe、-CH2-CH2-OMe、-CH2-OEt、-CH2-CH2-OEt、-O-COMe、-O-COEt、-O-COCF3、-O-COCF3、フッ素、塩素又は臭素を表す。
特に好ましいのは、一般式1の化合物であって、
式中、
Aは以下より選択される二重結合基を表し；
【化２９】
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素を表し；
R7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、CF3又はフッ素を表す。
【００１０】
本発明の好ましい一般式1の化合物は、
式中、
Aは以下より選択される二重結合基を表し；
【化３０】
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なってもよく、水素、メチル、メチルオキシ、塩素又はフッ素を表し；
R7は、水素、メチル又はフッ素を表す。
本発明の特に重要なのは、一般式1の化合物であって、
式中、
Aは以下より選択される二重結合基を表し；
【化３１】
R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なってもよく、水素又はフッ素を表し、好ましくは水素であり；
R7は、水素、メチル又はフッ素を表し、好ましくはメチル又はフッ素、最も好ましくはメチルである。
一般式1の化合物のように、式4の中間生成物においても、R3、R4、R5及びR6の基が水素を表さない場合に、これらは"-C-R7"基の方向に向かう結合に対して各々オルト、メタ又はパラ位をとり得る。R3、R4、R5及びR6の基のどれも水素を表さない場合、R3及びR5はパラ位に結合するのが好ましく、R4及びR6はオルト又はメタ位に結合するのが好ましいが最も好ましくはメタ位である。R3及びR4の基の一つ、及びR5及びR6の基の一つが水素を表す場合、各対において他方の基はメタ又はパラ位に結合するのが好ましく、パラ位が最も好ましい。R3、R4、R5及びR6のいずれの基も水素を表さない場合、本発明によると、R3、R4、R5及びR6の基が同じ意味を持つ一般式4の中間生成物が特に好ましい。
以下に記述する合成の実施例は、本発明をさらに詳しく説明するのに役立つ。しかしながら、これらは本発明の手段の具体例を説明することのみを意図するものであって、本発明を実施例として記述する記述記号内容に限定するものではない。
【００１１】
実施例 1: スコピン 2,2- ジフェニルプロピオネート - メトブロミド :
【化３２】
オキサリルクロリド52.08 g(0.33 mol)を、2,2-ジフェニルプロピオン酸25.0g(0.11 mol)、ジクロロメタン100 ml及びジメチルホルムアミド4滴の懸濁液に20℃でゆっくり滴下する。前記混合物を、20℃で1時間攪拌し、50℃で0.5時間攪拌する。この溶媒を留去し、残った残留物を、さらなる精製を行わずに次の工程に用いる。
1.2: スコピン 2,2- ジフェニルプロピオネート 4a:
1.1の工程で得られた残留物をジクロロメタン100 mlに溶解したものに、スコピン51.45 g(0.33 mol)を加えたジクロロメタン200 mlの溶液を40℃にして滴下する。得られた懸濁液を40℃で24時間攪拌し、生成した沈殿物を吸引フィルターにかける。この濾液を、最初に水で、その後、塩酸水溶液で酸性抽出する。これらを混合した水相を、炭酸ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にし、ジクロロメタンを用いて抽出する。得られた有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固すると、前記残留物から塩酸塩が沈殿する。この生成物をアセトニトリルで再結晶化して精製する。
収率：20.85 g（＝理論値の47%）
TLC：Rf値：0.24（溶離液：sec-ブタノール/蟻酸/水 75:15:10）;
融点：203〜204℃
1.3: スコピン 2,2- ジフェニルプロピオネート - メトブロミド：
4aを11.98 g(0.033 mol)、アセトニトリル210 ml、ジクロロメタン70 ml及びブロモメタン46.92%のアセトニトリル溶液20.16 g(0.1 mol)を20℃で混合し、3日間静置しておく。この溶液を蒸発乾固し、残留物をイソプロパノールで再結晶化する。
実施例 2: スコピン 2- フルオロ -2,2- ジフェニルアセテート - メトブロミド :
【化３３】
この技術分野において、スコピンベンジレートの調製方法は知られており、WO 92/16528に記述されている。
2.2: スコピン 2- フルオロ -2,2- ジフェニルアセテート 4b:
ジメチルアミノスルファトリフルオリド2.66 g(0.02 mol)をジクロロメタン10 mlに溶解し0℃に冷却する。これに5.48 g(0.015 mol)のスコピンベンジレート5aをジクロロメタン100 mlに加えた溶液を滴下する。この混合物を0℃で30分より長く攪拌した後、20℃で30分攪拌する。冷却しながら、この溶液を水と混合し、NaHCO3を加えて（pH7〜8になるまで）、有機相を分離する。その水相からジクロロメタンを用いて抽出する。これと前記有機相との混合物を水で洗い、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固する。
残留物から塩酸塩を沈殿させ、それをアセトニトリルで再晶化する。
収率：6.90 g（＝理論値の85%）
融点：227〜230℃
2.3: スコピン 2- フルオロ -2,2- ジフェニルアセテート - メトブロミド：
スコピンベンジレートの遊離塩基2.88 g(0.0078 mol)を1.3の工程と同様な手順で反応させる。この生成物をイソプロパノールで再結晶化して精製する。
収率：2.62 g（＝理論値の73%）
TLC：Rf値：0.31（溶離液は工程1.2と同様）；融点：130〜134℃
【００１３】
実施例 3: トロペノール 2,2- ジフェニルプロピオネート - メトブロミド :
【化３４】
37.60 g(0.247 mol)のDBUを、2,2-ジフェニルプロピオン酸50.8 g(0.225 mol)とアセトニトリル200 mlの懸濁液に20℃で滴下する。得られた溶液にヨウ化メチル70.10 g(0.494 mol)を30分以内に滴下する。その後、この混合物を20℃で一晩攪拌する。この溶媒を濃縮し、ジエチルエーテル/水を用いて残留物を抽出する。この有機相を水で洗って、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固する。
収率：粘性残留物48.29 g（＝理論値の89%）
3.2: トロペノール 2,2- ジフェニルプロピオネート 4c:
4,80 g(0.02 mol)のメチル2,2-ジフェニルプロピオネート3b、トロペノール2.78 g(0.02 mol)、ナトリウム0.046 gを、75 mbarで4時間、時々振とうしながら沸騰した湯浴で熱して融解する。このナトリウム残留物を冷却した後、アセトニトリルに溶解する。この溶液を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン/水で抽出する。その有機相を水で洗い、MgSO4を用いて乾燥し、蒸発乾固する。
残留物から4cが塩酸塩として沈殿し、これをアセトンで再結晶化する。
収率：5.13 g（＝理論値の67%）
TLC：Rf値：0.28（溶離液：sec-ブタノール/蟻酸/水 75:15:10）；
融点：134〜135℃
3.3: トロペノール 2,2- ジフェニルプロピオネート - メトブロミド：
2.20 g(0.006 mol)の4cを実施例１の工程1.3と同様に反応させる。生成した結晶を吸引フィルターにかけ、ジクロロメタンで洗い、乾燥し、メタノール/ジエチルエーテルで再結晶化する。
実施例 4: トロペノール 2- フルオロ -2,2- ビス (3,4- ジフルオロフェニル ) アセテート - メトブロミド :
【化３５】
グリニャール試薬は、2.24 g(0.092 mol)のマグネシウム片、数粒のヨウ素、1-ブロモ-3,4-ジフルオロベンゼン17.80 g(0.092 mol)をTHF100 mlに加えて50℃にして調製する。ハロゲン化物を全て加えた後、混合物をさらにもう1時間攪拌する。このようにして得られたグリニャール試薬を、エチル3,4-ジフルオロフェニルグリオキシレート18.81 g(0.088 mol)をTHF80 mlに加えたものに10〜15℃で滴下する。この得られた混合物を5℃で2時間攪拌する。
得られた白い懸濁液を氷/硫酸に注いで反応を完了させ、エチルアセテートを用いて抽出する。この有機相を水で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固する。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン）で精製する。
収率：オイル10.80 g（＝理論値の38%）
4.2: トロペノール 3,3',4,4'- テトラフルオロベンジレート 5b:
4.27 g(0.013 mol)のエチル3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート3c、トロペノール1.81 g(0.013 mol)及びナトリウム0.03 gを、75 mbarで4時間、時々振とうしながら沸騰した湯浴で熱して融解する。このナトリウム残留物を冷却した後、アセトニトリルに溶解する。この溶液を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン/水で抽出する。その有機相を水で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固する。
得られた残留物を1:9のジエチルエーテル/石油エーテルと混合し、吸引フィルターにかけ、洗う。
収率：2.50 g（＝理論値の46%）；
TLC: Rf値：0.29（溶離液：sec-ブタノール/蟻酸/水 75:15:10）；
融点：147〜148℃
【００１５】
4.3: トロペノール 2- フルオロ -2,2- ビス (3,4- ジフルオロフェニル ) アセテート 4d:
ビス-(2-メトキシエチル)-アミノスルファトリフルオリド2.66 g(0.012 mol)をジクロロメタン10 mlに加えたものに、0.01 molの5bをジクロロメタン65 mlに溶解した溶液を、15〜20℃で20分以内に滴下する。
この混合物を常温で20時間攪拌し、0℃に冷却して、充分攪拌しながら水80 mlを慎重に混ぜる。NaHCO3水溶液を用いて前記混合物をpH 8に慎重に調整し、有機相を分離する。その水相をジクロロメタンで再抽出し、前記有機相と合わせて水で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固する。塩酸塩を沈殿させて、アセトニトリル/ジエチルエーテルで再結晶化する。
収率：白色結晶2.60 g（=理論値の57%）
融点：233℃
4.4: トロペノール 2- フルオロ -2,2- ビス (3,4- ジフルオロフェニル ) アセテート - メトブロミド：
2.20 g(0.0052 mol)の4dを、実施例１の工程1.3と同様に反応させる。生成した結晶を吸引フィルターにかけてジクロロメタンで洗い、乾燥し、メタノール/ジエチルエーテルで再結晶化する。
実施例 5: スコピン 2,2- ジフェニルプロピオネート - エチルブロミド :
【化３６】
収率：1.38 g（=理論値の58%）；融点：208〜209℃
TLC: Rf値：0.33（溶離液は工程1.2と同様）；融点：210〜211℃
C25H30NO3xBr（472.42）；
元素分析：計算値：C(63.56) H(6.40) N(2.96)
実測値：C(63.49) H(6.24) N(2.88)
実施例 6: スコピン 2- フルオロ -2,2- ビス (3,4- ジフルオロフェニル ) アセテート - メトブロミド :
【化３７】
3.61 g(0.011 mol)のエチル3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート3c、スコピン1.71 g(0.011 mol)、ナトリウム0.03 gを、75 mbarで4時間、時々振とうしながら沸騰した湯浴で熱して融解する。ナトリウム残留物を冷却した後、アセトニトリルに溶解する。この溶液を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン/水で抽出する。その有機相を水で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固する。
得られた残留物を1:9のジエチルエーテル/石油エーテルと混合し、吸引フィルターにかけ、洗う。
収率：1.75 g（＝理論値の36%）；
融点：178〜179℃
6.2: スコピン 2- フルオロ -2,2- ビス (3,4- ジフルオロフェニル ) アセテート 4e ：
ビス-(2-メトキシエチル)-アミノスルファトリフルオリド0.6 ml(0.0033 mol)を、1.2 g(0.0028 mol)の5cとともに、実施例4の工程4.3と同様に反応させる。
収率：無色のオイル1.15 g（＝理論値の95%）
6.3: スコピン 2- フルオロ -2,2- ビス (3,4- ジフルオロフェニル ) アセテート - メトブロミド：
1.15 g(0.0026 mol)の4eと50%メチルブロミド溶液1.5 g(0.0079 mol)を実施例１の工程1.3と同様に反応させる。生成した結晶を吸引フィルターにかけ、ジクロロメタンで洗い、乾燥し、アセトンで再結晶化する。
収率：0.88 g（＝理論値の63%）
TLC: Rf値：0.27（溶離液：n-ブタノール/水/濃蟻酸/アセトン/ジクロロメタン 36:15:15:15:5）；融点：212℃
C23H21F5NO3xBr（535.33）
【００１７】
実施例 7: トロペノール 2- フルオロ -2,2- ビス (4- フルオロフェニル ) アセテート - メトブロミド :
【化３８】
7.1.1: 4,4'-ジフルオロベンジル酸：
4,4'-ジフルオロベンジル24.62 g(0.1 mol)をジオキサン250 mlに加えた溶液を、NaOHフレーク49.99 g(1.25 mol)を水300 mlに加えた溶液に約100℃で滴下し、2時間攪拌する。このジオキサンの大部分を留去し、残った水溶液をジクロロメタンで抽出する。その水溶液を硫酸で酸性にして、生成した沈殿物を吸引フィルターにかけ、洗い、乾燥する。その濾液をジクロロメタンで抽出して、得られた有機相をNa2SO4で乾燥して、蒸発乾固する。
収率：25.01 g（＝理論値の95%）；融点：133〜136℃
7.1.2: メチル4,4'-ジフルオロベンジレート：
4,4'-ジフルオロベンジル酸25.0 g(0.095 mol)をナトリウム2.17 g(0.095 mol)とエタノール200 mlを含む新しく調製したナトリウムエトキシド溶液に20℃で加え、3時間攪拌する。その溶液を蒸発乾固して、残留物をDMFに溶解する。ヨウ化メチル22.57 g(0.16 mol)を20℃で滴下し、この混合物を24時間攪拌する。これを、化合物3bと同様に、反応を終了させて精製する。
収率：21.06 g（＝理論値の80%）
【００１８】
7.2: トロペノール 4,4'- ジフルオロベンジレート 5d ：
11.13 g(0.04 mol)のメチル4,4'-ジフルオロベンジレート3d、トロペノール5.57 g(0.04 mol)を、ナトリウム0.09 gとともに、実施例3の工程3.2と同様に反応させる。この生成物をアセトニトリルで再結晶化する。
収率：10.43 g（＝理論値の62%）；
融点：233〜235℃
7.3: トロペノール 2- フルオロ -2,2- ビス (4- フルオロフェニル )- アセテート 4f:
ビス-(2-メトキシエチル)-アミノスルファトリフルオリド2.94 g(0.013 mol)を、3.85 g(0.01 mol)の5dとともに、実施例4の工程4.3と同様にジクロロメタン100 ml中で反応させる。この生成物をアセトニトリルで再結晶化し、塩酸塩として得られる。
収率：2.93 g（＝理論値の69%）
7.4: トロペノール 2- フルオロ -2,2- ビス (4- フルオロフェニル )- アセテート - メトブロミド：
2.6 g(0.0067 mol)の4fと50%メチルブロミド溶液1.9 g(0.0079 mol)を、実施例1の工程1.3と同様に反応させる。生成した結晶を吸引フィルターにかけ、ジクロロメタンで洗い、乾燥してメタノール/ジエチルエーテルで再結晶化する。
実施例 8 ：スコピン 2- フルオロ -2,2- ビス (4- フルオロフェニル ) アセテート - メトブロミド :
【化３９】
4.22 g(0.01 mol)のトロペノール4,4'-ジフルオロベンジレート5dをDMF80 mlに懸濁する。これに、H2O2-尿素2.57 g(0.0273 mol)を水20 mlに溶解し約40℃にした溶液に、五酸化バナジウム0.2 g(0.0011 mol)を加える。得られた混合物を60℃で4.5時間攪拌する。20℃に冷却した後、生成した沈殿物を吸引フィルターにかける。その濾液を4N塩酸でpH3に調整し、水に溶解したNa2S2O5と混合する。得られた緑色溶液を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン/水で抽出する。この酸性水相をNa2CO3で塩基性にして、ジクロロメタンで抽出する。得られた有機相をNa2SO4で乾燥して、濃縮する。
アセチルクロリド0.5 mlを約15℃で加え、1.5時間攪拌する。これを0.1N塩酸で抽出した後、その水相を塩基性にして、ジクロロメタンで抽出する。得られた有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固する。残留物から塩酸塩を沈殿させ、メタノール/ジエチルエーテルで再結晶化する。
収率：白色結晶3.61 g（＝理論値の78%）；
融点：243〜244℃
【００２０】
8.2: スコピン 2- フルオロ -2,2- ビス (4- フルオロフェニル )- アセテート 4g:
ビス-(2-メトキシエチル)-アミノスルファトリフルオリド1.48 g(0.0067 mol)を2.0 g(0.005 mol)の5eとともに、実施例4の工程4.3と同様に、ジクロロメタン80 ml中で反応させる。この生成物をエタノールで再結晶化し、塩酸塩として得られる。
収率：2.07 g（＝理論値の94%）；融点：238〜239℃
8.3: スコピン 2- フルオロ -2,2- ビス (4- フルオロフェニル )- アセテート - メトブロミド：
1.6 g(0.004 mol)の4gと50%メチルブロミド溶液1.14 g(0.0079 mol)を、実施例1の工程1.3と同様に反応させる。生成した結晶を吸引フィルターにかけ、ジクロロメタンで洗い、乾燥して、アセトニトリルで再結晶化する。
実施例 9 ：トロペノール 2- フルオロ -2,2- ジフェニルアセテート - メトブロミド：
【化４０】
トロペノールベンジレート及びその調製方法はWO 92/16528によって知られている。
9.2: トロペノール 2- フルオロ -2,2- ジフェニルアセテート 4h:
ビス-(2-メトキシエチル)-アミノスルファトリフルオリド15.86 ml(0.086 mol)を25 g(0.072 mol)の5fとともに、実施例4の工程4.3と同様に、クロロホルム480 ml中で反応させる。この生成物をアセトンで再結晶化し、塩酸塩として得られる。
収率：白色結晶18.6 g（＝理論値の67%）；
融点：181〜182℃
9.3: トロペノール 2- フルオロ -2,2- ジフェニル - アセテート - メトブロミド：
11.12 g(0.032 mol)の4hと50%メチルブロミド溶液18.23 g(0.096 mol)を、実施例1の工程1.3と同様に反応させる。生成した結晶をアセトニトリルで再結晶化する。
実施例 10 ：トロペノール 2- フルオロ -2,2-(3- クロロフェニル ) アセテート - メトブロミド：
【化４１】
10.1.1:3,3'-ジクロロベンジル：
常温のエタノール100 mlに3-クロロベンズアルデヒド50.0 g(0.356 mol)と3-エチル-5-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルチアゾリウムブロミド4.54 g(0.018 mol)を加える。その後、トリエチルアミン10.7 g(0.11 mol)を滴下する。この混合物を3時間還流し、蒸発乾固する。この残留物をエチルアセテートに溶解して、水、ナトリウムピロスルフィト水溶液及びNa2CO3溶液を用いて抽出する。MgSO4で乾燥し、蒸発乾固する。この生成物をイソプロパノールと石油エーテルで再結晶化する。
収率：白色結晶13.2 g（＝理論値の13%）；融点：69〜70℃
このようにして得られたアシロイン13.0 gを室温でアセトニトリル460 mlに溶解し、バナジウム-(V)-オキシトリクロリド0.0867 gを加え、酸素をパイプで送る。1.5時間後に、この溶液を蒸発乾固して、エチルアセテート、水及びNa2CO3溶液を用いて抽出する。MgSO4で乾燥して、蒸発乾固する。得られた残留物を95:5の石油エーテル／エチルアセテートと共に攪拌する。
収率：黄色結晶12.59 g（＝理論値の97%）；融点：116〜117℃
10.1.2: 3,3'-ジクロロベンゼン酸：
水酸化ナトリウム51.45 g(1.286 mol)を水1000 mlに加えたものを、充分攪拌しながら沸騰した湯浴で熱する。3,3'-ジクロロベンジル28.5 g(0.102 mol)をジオキサン700 mlに加えた溶液を滴下し、さらに1時間攪拌する。冷却した後ジオキサンを濃縮し、その残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。得られた有機相を酸性にして、ジクロロメタンで抽出する。MgSO4で乾燥し、蒸発乾固する。
収率：32.7 g（＝理論値の71%）
【００２３】
10.1.3: メチル3,3'-ジクロロベンジレート：
エタノール100 mlとナトリウム1.97 g(0.0855 mol)で、ナトリウムエトキシド溶液を調製する。これに、3,3'-ジクロロベンゼン酸26.6 g(0.0855 mol)をエタノール50 mlに加えた溶液を滴下する。この混合物を4時間常温で攪拌する。溶媒を留去した後、残留物をDMF150 mlに溶解する。ヨウ化メチル24.27 g(0.171 mol)を滴下し、さらに24時間攪拌する。氷で冷却しながら水300 mlとジエチルエーテル200 mlを滴下すると、相が分離する。その水相をジエチルエーテルで抽出して、得られた有機相をNa2CO3溶液で洗い、中性になるまで水と振り混ぜる。Na2SO4で乾燥した後、この混合物を蒸発乾固する。
収率：黄色オイル22.91 g（＝理論値の82%）
10.2: トロペノール 3,3'- ジクロロベンジレート 5g:
22.9 g(0.074 mol)のメチル3,3'-ジクロロベンジレート3e、トロペノール15.37 g(0.11 mol)、及びナトリウム0.17 gを、75 mbarで4時間、時々振とうしながら沸騰した湯浴で熱して融解する。冷却した後、ナトリウム残留物をアセトニトリルに溶解する。この溶液を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン/水で抽出する。得られた有機相を水で洗い、MgSO4で乾燥して、蒸発乾固する。
生成物をアセトニトリルで再結晶化し、塩酸塩として得られる。
収率：白色結晶16.83 g（＝理論値の50%）；融点：184〜185℃
10.3: トロペノール 2- フルオロ -2,2- ビス (3- クロロフェニル ) アセテート 4i:
ビス-(2-メトキシエチル)-アミノスルファトリフルオリド1.48 g(0.0067 mol)をジクロロメタン10 mlに加える。これに、2.09 gの5gをジクロロメタン65 mlに加えた溶液を15〜20℃で20分以内に滴下する。この混合物を常温で20時間攪拌し、0℃に冷却して、充分に攪拌しながら水80 mlを慎重に混ぜる。その後、NaHCO3水溶液を用いてpH 8に慎重に調整する。その有機相を分離しておき、水相を再度ジクロロメタンで抽出して、前記有機相と合わせる。得られた混合有機相を水で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固する。塩酸塩が沈殿し、この沈殿物をアセトニトリル/ジエチルエーテルで再結晶化する。
収率：白色結晶1.20 g（＝理論値の53%）
融点：136〜137℃
10.4: トロペノール 2- フルオロ -2,2- ビス (3- クロロフェニル ) アセテート - メトブロミド：
1.0 g(0.002 mol)の4hを、実施例1の工程1.3と同様に反応させる。生成した結晶を吸引フィルターにかけ、ジクロロメタンで洗い、乾燥して、メタノール/ジエチルエーテルで再結晶化する。
収率：白色結晶0.82 g（＝理論値の80%）
TLC: Rf値：0.14（溶離液：n-ブタノール/水/濃蟻酸/アセトン/ジクロロメタン 36:15:15:15:5）；融点：180〜181℃
C23H23Cl2FNO2xBr（515.25）
【００２４】
見出されたように、一般式1の化合物は、治療上の使用におけるその汎用性に特徴付けられる。これらの用途に関して特に言及するべきは、本発明の式1の化合物は、その抗コリン作用物質としての医薬的活性に基づいて使用されるのが好ましいということである。それは、例えば、喘息又はCOPD（慢性閉塞性肺疾患）の治療を含む。一般式1の化合物は、迷走神経誘導性の洞性徐脈の治療、及び、心律動疾患の治療にも用いることができる。一般に、本発明の化合物は痙攣、例えば消化管におけるもの、の治療にも、治療上の利点を伴って用いることができる。例えば、この化合物は、尿路の痙攣及び月経不順の治療にも用いることができる。上述した適応症の範囲においては、本発明の式1の化合物を使用する喘息及びCOPDの治療が特に重要である。
一般式1の化合物は、単独、又は本発明の他の式1の有効成分と併せて用いることができる。
一般式1の化合物を、他の薬理的に有効な成分と併用してもよい。前記成分には特に、β様物質（betamimetic）、抗アレルギー薬、PAFアンタゴニスト、ロイコトリエン-アンタゴニスト、コルチコステロイド、及び、これらの有効成分の組合せを含む。
【００２５】
本発明において式1の化合物と併せて用いられるβ様物質の例は、バムブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルフォンテロール、テルブタリン、ツロブテロール、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルフォニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン(benzothiazolone)、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-yl]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-yl]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-yl]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-yl]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-yl]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノ)エタノール及び1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノールより選択される化合物を含み、これらはラセミ化合物、鏡像異性体、光学異性体の形であってもよく、これらの薬理的に許容される酸付加塩及び水和物であってもよい。本発明において式1の化合物と併用する種類の有効成分で、β様物質として特に好ましいものは、フェノテロール、フォルモテロール、サルメテロール、1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-yl]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-yl]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-yl]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-yl]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-yl]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノールより選択され、これらはラセミ化合物、鏡像異性体、光学異性体の形体であってもよく、それらの薬理的に許容される酸付加塩及び水和物であってもよい。上述のβ様物質の中で、フォルモテロール及びサルメテロールが特に重要な化合物であり、これらはラセミ化合物、鏡像異性体、光学異性体の形でもよく、これらの薬理的に許容される酸付加塩及び水和物であってもよい。
【００２６】
本発明によると、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、スルフェート、フォスフェート、フマレート、メタンスルフォネート及びキナホエートより選択されるβ様物質の酸付加塩が好ましい。サルメテロールの場合では、ヒドロクロリド、スルフェート及びキナホエートより選択される塩が特に好ましく、その中でも特に好ましいのはスルフェート及びキナホエートである。本発明によると、中でも際立って重要なのは、サルメテロールx 1/2 H2SO4及びサルメテロールキナホエートである。フォルモテロールの場合では、ヒドロクロリド、スルフェート及びフマレートより選択される塩が特に好ましく、その中でも特に好ましいのはヒドロクロリド及びフマレートである。本発明によると、中でも際立って重要なのはフォルモテロールフマレートである。
本発明の範囲において、式1の化合物と併用してもよいコルチコステロイドという用語は、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド(rofleponide)、GW 215864、KSR 592、ST-126及びデキサメタゾンより選択される化合物を表す。本発明の範囲において好ましいコルチコステロイドは、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、及び、デキサメタゾンより選択されるが、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン及びシクレソニドが特に重要であり、その中でもブデソニド及びフルチカゾンが特別に重要である。本特許出願の範囲においては、ステロイドという用語はそれだけで、コルチコステロイドという用語の代わりに用いられ得る。本発明の範囲においてステロイドに対するどんな言及も、ステロイドより生成し得る塩又は誘導体に対する言及を含む。可能な塩又は誘導体の例は、以下のものを含む：ナトリウム塩、スルホベンゾエート、フォスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、ジヒドロゲンフォスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエート。前記コルチコステロイドは水和物の形であってもよい。
【００２７】
本発明の範囲において、式1の化合物と併用してもよいドーパミンアゴニストという用語は、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール(roxindol)、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びバイオザン(viozan)より選択される化合物を表す。本発明の範囲において式1の化合物のコンビネーション・パートナーとして用いられるのは、プラミペキソール、タリペキソール、及びバイオザンより選択されるドーパミンアゴニストが好ましく、中でもプラミペキソールが特別に重要である。本発明の範囲において、上述のドーパミンアゴニストに対するどんな言及も、その存在し得る薬理的に許容される酸付加塩及び水和物全てに対する言及を含む。上述のドーパミンアゴニストより生成し得る、これらの生理的に許容される酸付加塩及び水和物は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酪酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩より選択される、医薬として許容される塩を意味する。
本発明によれば、式1の化合物と併せて用いることができる抗アレルギー薬の例は、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン(fexofenadin)、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン(mizolastin)、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、シーエクスクロロフェニラミン(cexchloropheniramine)、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン(chlorophenoxamine)、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン(desloratidine)及びメクリジンを含む。本発明の範囲において本発明における式1の化合物と併せて用いることができる抗アレルギー薬は、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソキナジン、レボカバスチン、ロラタジン、エバスチン、デスロラチジン及びミゾラスチンより選択されるのが好ましく、その中でもエピナスチン及びデスロラチジンが特に好ましい。本発明の範囲において、上述の抗アレルギー薬に対するどんな言及も、存在し得るその薬理的に許容される酸付加塩全てに対する言及を含む。
【００２８】
以下のものが、本発明における式1の化合物と併せて用いることができるPAFアンタゴニストの例である：4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-[3(4-モルホリニル)-3-プロパノン-1-yl]-6H-チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン、6-(2-クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-[(4-モルホリニル)カルボニル]-4H,7H-シクロ-ペンタ-[4,5]チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン。
式1の化合物が他の有効成分と併せて用いられる場合には、上述化合物の全カテゴリーの中で、ステロイド又はβ様物質との組合せが特に好ましい。特にβ様物質は長時間持続する活性を有するため、β様物質との組合せが特別に重要である。本発明に記載する式1の化合物とサルメテロール又はフォルモテロールとの組合せが特に好ましく、フォルモテロールとの組合せが最も好ましい。
式1の化合物の投与に対して適切な製剤は、錠剤、カプセル、坐剤、液剤などを含む。本発明によると、特別に重要なのは（特に、喘息又はCOPDの治療の場合）本発明による化合物の吸入による投与である。医薬的に活性な化合物又は化合物類の比率は、全組成物の0.05〜90質量%の範囲内にされるべきであり、全組成物の0.1〜50質量%が好ましい。例えば、適切な錠剤は、知られている賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースのような不活性な希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、デンプン又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクのような潤滑剤及び/又はカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリビニルアセテートのような遅延溶出のための物質、と1又は2以上の有効成分を混合することによって得られてもよい。前記錠剤は幾つかの層を含んでいてもよい。
被覆錠剤は、錠剤と同様に製造されたコアを、通常錠剤のコーティングに用いられる成分、例えばコリドン(collidone)又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖、でコーティングすることによって適宜調製されてもよい。遅延型溶出を達成するため、又は、配合禁忌を防ぐために、前記コアは多数の層から成っていてもよい。
【００２９】
錠剤のコーティングも同様に、遅延型溶出を達成するために多数の層から成っていてもよく、その場合はできる限り、錠剤に対して上述する賦形剤を用いる。本発明によれば、有効成分又はその組合せを含むシロップ剤又はエリキシル剤は、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖のような甘味料、及び、風味増強剤、例えばバニリン又はオレンジ抽出物のような香味料、をさらに含んでいてもよい。それらは、懸濁補助剤又はナトリウムカルボキシメチルセルロースのような増粘剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物のような湿潤剤又はp-ヒドロキシベンゾエートのような防腐剤を含んでいてもよい。
液剤は、例えば等張剤、p-ヒドロキシベンゾエートのような防腐剤又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤の添加といった通常の方法によって調製され、乳化剤及び/又は分散剤が用いられてもよく、希釈剤として水が用いられる場合には、例えば、溶媒和剤又は溶解補助剤として有機溶媒が用いられてもよい。調製後、液剤は注入バイアル又はアンプル又は輸液瓶に移される。
一つないしはそれ以上の有効成分又は有効成分の組合せを含むカプセルは、例えば、有効成分をラクトース又はソルビトールのような注入担体と混合し、これらをゼラチンカプセルに封入することにより、調製することができる。適切な坐剤は、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体のような、この目的のために規定される担体と混合して作ることができる。用いてもよい賦形剤は、例えば水、パラフィン（例えば石油留分）、植物性油脂（例えば、落花生油又はごま油）、単官能基又は多官能基アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）のような医薬として許容される有機溶媒、例えば天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、白亜）、合成鉱物粉末（例えば、高度分散性珪酸及びシリケート）、糖（例えば、ショ糖、ラクトース及びグルコース）のような担体、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）及び潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）を含む。
【００３０】
製剤は通常の方法によって投与され、喘息及びCOPDの治療の場合には吸入による投与が好ましい。経口投与のための錠剤は勿論、上述の担体以外に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸ニカルシウムのような添加剤を、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等のような種々の添加物と一緒に含むことができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤を、錠剤化加工時に用いることができる。水性懸濁液の場合には、有効成分は上述の賦形剤に加えて、種々の風味増強剤又は着色料と混合されてもよい。
本発明によると、化合物の服用量は当然のことながら、投与経路と治療対象の病気に大きく依存する。吸入により投与された場合、式1の化合物は、用量がマイクログラム範囲であっても高い効力によって特徴付けられる。式1の化合物は前記マイクログラム程度でも効果的に用いることができる。また、服用量は、例えばグラム範囲内であってもよい。吸入以外の方法によって投与される場合には特に、本発明による前記化合物は多めの用量（例えば1〜1000 mgの範囲、しかし、この値はどんな限定も意味しない）で与えられてもよい。
以下の組成例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明を具体的に説明するものである。
医薬組成例
【００３１】
【表１】
【００３２】
【表２】
【００３３】
【表３】
【００３４】
【表４】
【００３５】
【表５】
【表６】
【表７】
Claims (11)
- 一般式1の化合物、光学異性体、各鏡像異性体の混合物又はラセミ化合物の形態である前記化合物。
Aは以下より選択される二重結合基を表し；
R1及びR2はメチル、エチル、n-プロピル及びiso-プロピルより選択される基を表し、同一又は異なってもよく、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく；
R3、R4、R5及びR6は水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2を表し、同一又は異なってもよく；
R7はメチルを表す。） - 請求項１記載の一般式1の化合物、光学異性体、各鏡像異性体の混合物又はラセミ化合物の形態である前記化合物。
（式中、
Aが以下より選択される二重結合基を表し；
R1及びR2がメチル又はエチルより選択される基を表し、同一又は異なってもよく、ヒドロキシ又はフッ素で置換されていてもよく；
R3、R4、R5及びR6が水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素を表し、同一又は異なってもよく；
R7がメチルを表す。） - 請求項１又は２のいずれか1項に記載の一般式1の化合物、光学異性体、各鏡像異性体の混合物又はラセミ化合物の形態である前記化合物。
（式中、
Aが以下より選択される二重結合基を表し；
R1及びR2がメチル及びエチルより選択される基を表し、同一又は異なってもよく；
R3、R4、R5及びR6が水素、メチル、メチルオキシ、塩素又はフッ素を表し、同一又は異なってもよく；
R7がメチルを表す。） - 請求項１〜３のいずれか1項に記載の一般式1の化合物、光学異性体、各鏡像異性体の混合物又はラセミ化合物の形態である前記化合物。
（式中、
Aが以下より選択される二重結合を表し；
R1及びR2がメチル又はエチルを表し、同一又は異なってもよく；
R3、R4、R5及びR6が水素又はフッ素を表し、同一又は異なってもよく；
R7がメチルを表す。） - 医薬組成物を調製するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式1の化合物の使用。
- 喘息、COPD、迷走神経誘導性の洞性徐脈、心律動疾患、消化管の痙攣、尿路の痙攣又は月経不順の治療用医薬組成物を調製するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式1の化合物の使用。
- 喘息又はCOPDの治療用医薬組成物を調製するための、請求項６記載の一般式1の化合物の使用。
- 有効成分として一つ以上の請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式1の化合物又はその生理学的に許容される塩を含み、これに組み合わせて任意で通常の賦形剤及び/又は担体を含んでもよい、医薬製剤。
- 一つ以上の式1の化合物に加えて、β様物質、抗アレルギー薬、PAFアンタゴニスト、ロイコトリエン・アンタゴニスト及びステロイドより選択される少なくとも一つ以上の有効成分を含む、請求項８記載の医薬製剤。
- 一般式1の化合物を調製する方法であって、
第１段階において、一般式3の化合物を
式2の化合物と反応させて、
式4の化合物を得、
（式中、R2及びXは請求項１〜４で与えられた意味を持つ。）
式1の化合物を得ることを特徴とする前記方法。 - 請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式1の化合物を含む、喘息、COPD、迷走神経誘導性の洞性徐脈、心律動疾患、消化管の痙攣、尿路の痙攣又は月経不順の治療医薬製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10050994A DE10050994A1 (de) | 2000-10-14 | 2000-10-14 | Neue als Arneimittel einsetzbare Anticholinergika sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| PCT/EP2001/011226 WO2002032899A1 (de) | 2000-10-14 | 2001-09-28 | Neue als arzneimittel einsetzbare anticholinergika sowie verfahren zu deren herstellung |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008033492A Division JP2008120834A (ja) | 2000-10-14 | 2008-02-14 | 薬に利用可能な新規抗コリン作用物質及びその調製方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004511557A JP2004511557A (ja) | 2004-04-15 |
| JP4109106B2 true JP4109106B2 (ja) | 2008-07-02 |
Family
ID=7659808
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002536281A Expired - Lifetime JP4109106B2 (ja) | 2000-10-14 | 2001-09-28 | 薬として利用可能な新規抗コリン作用物質及びその調製方法 |
| JP2008033492A Pending JP2008120834A (ja) | 2000-10-14 | 2008-02-14 | 薬に利用可能な新規抗コリン作用物質及びその調製方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008033492A Pending JP2008120834A (ja) | 2000-10-14 | 2008-02-14 | 薬に利用可能な新規抗コリン作用物質及びその調製方法 |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1325001B1 (ja) |
| JP (2) | JP4109106B2 (ja) |
| KR (1) | KR100830359B1 (ja) |
| CN (1) | CN1275962C (ja) |
| AR (1) | AR035589A1 (ja) |
| AT (1) | ATE259805T1 (ja) |
| AU (2) | AU2002213975B2 (ja) |
| BG (1) | BG66225B1 (ja) |
| BR (1) | BR0114635A (ja) |
| CA (1) | CA2425557C (ja) |
| DE (2) | DE10050994A1 (ja) |
| DK (1) | DK1325001T3 (ja) |
| EA (1) | EA005816B1 (ja) |
| EC (1) | ECSP034542A (ja) |
| EE (1) | EE05179B1 (ja) |
| ES (1) | ES2215147T3 (ja) |
| HK (1) | HK1060566A1 (ja) |
| HR (1) | HRP20030278B1 (ja) |
| HU (1) | HUP0301203A3 (ja) |
| IL (2) | IL155334A0 (ja) |
| ME (1) | MEP39908A (ja) |
| MX (1) | MXPA03003160A (ja) |
| MY (1) | MY127144A (ja) |
| NO (1) | NO328207B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ525836A (ja) |
| PE (1) | PE20020433A1 (ja) |
| PL (1) | PL207311B1 (ja) |
| PT (1) | PT1325001E (ja) |
| RS (1) | RS50464B (ja) |
| SA (1) | SA01220414B1 (ja) |
| SI (1) | SI1325001T1 (ja) |
| SK (1) | SK287138B6 (ja) |
| TR (1) | TR200400376T4 (ja) |
| TW (1) | TWI306098B (ja) |
| UA (1) | UA73804C2 (ja) |
| UY (1) | UY26958A1 (ja) |
| WO (1) | WO2002032899A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200302914B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005529111A (ja) * | 2002-04-12 | 2005-09-29 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | β模倣薬と新規な抗コリンエステラーゼ剤を含む薬剤 |
Families Citing this family (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10200943A1 (de) * | 2002-01-12 | 2003-07-24 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Scopinestern |
| DE10203753A1 (de) * | 2002-01-31 | 2003-08-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Xanthencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7405224B2 (en) | 2002-01-31 | 2008-07-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions |
| US7417051B2 (en) | 2002-04-12 | 2008-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic |
| DE10216429A1 (de) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittel enthaltend Steroide und ein neues Anticholinergikum |
| DE10256317A1 (de) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittel enthaltend Betamimetika und ein neues Anticholinergikum |
| US7084153B2 (en) | 2002-04-12 | 2006-08-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic |
| DE10224091A1 (de) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Technisches Verfahren zur Herstellung von Tropenol |
| DE60310730T2 (de) * | 2002-07-09 | 2007-05-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische zusammensetzungen aus anticholinergica und p38 kinase hemmern zur behandlung von erkrankungen der atemwege |
| DE10230751A1 (de) * | 2002-07-09 | 2004-01-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern |
| DE10230750A1 (de) * | 2002-07-09 | 2004-01-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholonergika und NK1-Rezeptor-Antagonisten |
| DE10230769A1 (de) * | 2002-07-09 | 2004-01-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren |
| CN1674887A (zh) * | 2002-08-14 | 2005-09-28 | 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 | 含抗胆碱能剂的吸入用的气雾剂制剂 |
| DE10237739A1 (de) * | 2002-08-17 | 2004-02-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalative Arzneimittel enthaltend ein neues Anticholinergikum in Kombination mit Corticosteroiden und Betamimetika |
| US7244742B2 (en) | 2002-08-17 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic |
| US7056916B2 (en) | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| DE10317461A1 (de) | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US7332175B2 (en) | 2003-05-27 | 2008-02-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints |
| DE10323966A1 (de) * | 2003-05-27 | 2004-12-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue langwirksame Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
| DE10331350A1 (de) * | 2003-07-11 | 2005-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverformulierungen für die Inhalation enthaltend ein neues Anticholinergikum |
| US7273603B2 (en) | 2003-07-11 | 2007-09-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | HFC solution formulations containing an anticholinergic |
| US7462367B2 (en) | 2003-07-11 | 2008-12-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anticholinergic powder formulations for inhalation |
| CA2533791C (en) * | 2003-07-28 | 2012-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising betamimetics and an anticholinergic agent |
| CA2533786A1 (en) * | 2003-07-28 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments comprising pde iv inhibitors and a novel anticholinergic and their use for treating respiratory disorders |
| ES2326320T3 (es) * | 2003-07-28 | 2009-10-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicamentos para inhalacion que comprenden esteroides y nuevo ester del acido fluorencarboxilico. |
| JP2007500676A (ja) * | 2003-07-31 | 2007-01-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗コリン作用薬とベータ受容体刺激薬を含む吸入用薬剤 |
| EP1504756A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Medicament compositions comprising a heterocyclic compound and an anticholinergic |
| DE10345065A1 (de) * | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| CA2547394A1 (en) * | 2004-01-09 | 2005-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions based on a scopineester and nicotinamide derivatives |
| US20050186175A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-08-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions based on benzilic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins |
| US7507745B2 (en) | 2004-02-20 | 2009-03-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions based on fluorenecarboxylic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins |
| WO2005079794A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pegsunercept |
| DE102004016179A1 (de) * | 2004-03-30 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen |
| US7220742B2 (en) | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
| ATE427108T1 (de) * | 2004-08-11 | 2009-04-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Anticholinergika enthaltende arzneimittel zur behandlung von krankheiten der ableitenden harnwege |
| DE102004056578A1 (de) * | 2004-11-23 | 2006-05-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalative Arzneimittel enthaltend ein neues Anticholinergikum, Formoterol und ein Steroid |
| CA2597942A1 (en) * | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising anticholinergics and etiprednol |
| CA2600636A1 (en) * | 2005-03-09 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pde 5-inhibitors |
| CA2609429A1 (en) * | 2005-05-31 | 2006-12-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicament containing a betamimetic in conjunction with an anticholinergic and a pde iv inhibitor |
| EP1898894A1 (en) * | 2005-06-17 | 2008-03-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Mrp iv inhibitors for the treatment of respiratory diseases |
| DE102005030733A1 (de) | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen enthaltend langwirksame Beta-2-Agonisten und wenigstens einen weiteren Wirkstoff |
| JP5270343B2 (ja) | 2005-08-15 | 2013-08-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ベータミメティックスの製造方法 |
| US20090221664A1 (en) | 2005-10-19 | 2009-09-03 | Abhijit Ray | Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists |
| DE102005055957A1 (de) * | 2005-11-24 | 2007-07-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| DE102005055963A1 (de) * | 2005-11-24 | 2007-07-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| DE102005055961A1 (de) * | 2005-11-24 | 2007-05-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum |
| DE502007006951D1 (de) | 2006-08-07 | 2011-05-26 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittelkombinationen zur behandlung von atemwegserkrankungen |
| US20080207659A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-28 | Asit Kumar Chakraborti | Inhibitors of phosphodiesterase type 4 |
| MX2009009793A (es) | 2007-03-14 | 2009-10-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Derivados de pirazolo (3,4-b) piridina como inhibidores de fosfodiesterasa. |
| ES2569359T3 (es) | 2007-07-06 | 2016-05-10 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhalador |
| CA2688669A1 (en) * | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New combinations for the treatment of respiratory diseases |
| EP2077132A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation |
| EP2082771A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| EP2082766A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Blister Strip Coil Forming |
| EP2082768A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| EP2082772A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| EP2082767A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-29 | Vectura Delivery Devices Limited | Inhaler |
| EP2111861A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors |
| WO2010112358A2 (de) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Verfahren zur beschichtung einer oberfläche eines bauteils |
| JP5763053B2 (ja) | 2009-05-18 | 2015-08-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | アダプタ、吸入器具及びアトマイザ |
| GB0918450D0 (en) | 2009-10-21 | 2009-12-09 | Innovata Ltd | Composition |
| US10016568B2 (en) | 2009-11-25 | 2018-07-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| JP5658268B2 (ja) | 2009-11-25 | 2015-01-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
| EA026241B1 (ru) | 2009-11-25 | 2017-03-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Распылитель |
| JP5874724B2 (ja) | 2010-06-24 | 2016-03-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
| WO2012130757A1 (de) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medizinisches gerät mit behälter |
| US9827384B2 (en) | 2011-05-23 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| WO2013152894A1 (de) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber mit kodiermitteln |
| EP2934544B1 (en) | 2012-12-21 | 2018-11-07 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Pharmaceutical formulation comprising ciclesonide |
| US9918995B2 (en) | 2012-12-21 | 2018-03-20 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Ciclesonide for the treatment of airway disease in horses |
| US9744313B2 (en) | 2013-08-09 | 2017-08-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
| EP2835146B1 (en) | 2013-08-09 | 2020-09-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| DK3139979T3 (da) | 2014-05-07 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Enhed, forstøver og fremgangsmåde |
| NZ724449A (en) | 2014-05-07 | 2022-01-28 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizer and container |
| EP3139984B1 (en) | 2014-05-07 | 2021-04-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
| LT3157522T (lt) | 2014-06-18 | 2019-11-25 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Muskarininiai antagonistai ir jų deriniai, skirti arklių kvėpavimo takų ligos gydymui |
| EP3344628B9 (en) * | 2015-09-04 | 2021-06-30 | Janssen Pharmaceutica NV | Therapeutic compounds and synthesis |
| CN113292574B (zh) * | 2020-02-21 | 2022-05-03 | 四川大学 | 一类手性多环的托品烷化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4003270A1 (de) * | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue treibgase und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen |
| DE4108393A1 (de) * | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
-
2000
- 2000-10-14 DE DE10050994A patent/DE10050994A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-09-28 AU AU2002213975A patent/AU2002213975B2/en not_active Expired
- 2001-09-28 NZ NZ525836A patent/NZ525836A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 WO PCT/EP2001/011226 patent/WO2002032899A1/de active IP Right Grant
- 2001-09-28 PL PL360673A patent/PL207311B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 AT AT01982374T patent/ATE259805T1/de active
- 2001-09-28 HU HU0301203A patent/HUP0301203A3/hu unknown
- 2001-09-28 KR KR1020037005256A patent/KR100830359B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 TR TR2004/00376T patent/TR200400376T4/xx unknown
- 2001-09-28 AU AU1397502A patent/AU1397502A/xx active Pending
- 2001-09-28 BR BR0114635-1A patent/BR0114635A/pt not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-28 UA UA2003054186A patent/UA73804C2/uk unknown
- 2001-09-28 MX MXPA03003160A patent/MXPA03003160A/es active IP Right Grant
- 2001-09-28 ES ES01982374T patent/ES2215147T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 EP EP01982374A patent/EP1325001B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 DE DE50101524T patent/DE50101524D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 IL IL15533401A patent/IL155334A0/xx active IP Right Grant
- 2001-09-28 CN CNB018171443A patent/CN1275962C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 ME MEP-399/08A patent/MEP39908A/xx unknown
- 2001-09-28 CA CA002425557A patent/CA2425557C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 SI SI200130085T patent/SI1325001T1/xx unknown
- 2001-09-28 SK SK435-2003A patent/SK287138B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 DK DK01982374T patent/DK1325001T3/da active
- 2001-09-28 RS YUP-295/03A patent/RS50464B/sr unknown
- 2001-09-28 PT PT01982374T patent/PT1325001E/pt unknown
- 2001-09-28 EP EP03023933A patent/EP1382606A3/de not_active Withdrawn
- 2001-09-28 JP JP2002536281A patent/JP4109106B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 EE EEP200300151A patent/EE05179B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 EA EA200300459A patent/EA005816B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-10-02 SA SA01220414A patent/SA01220414B1/ar unknown
- 2001-10-10 UY UY26958A patent/UY26958A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-10-12 AR ARP010104785A patent/AR035589A1/es active Pending
- 2001-10-12 PE PE2001001018A patent/PE20020433A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-10-12 TW TW090125220A patent/TWI306098B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-10-12 MY MYPI20014765A patent/MY127144A/en unknown
-
2003
- 2003-03-28 BG BG107688A patent/BG66225B1/bg active Active
- 2003-04-07 EC EC2003004542A patent/ECSP034542A/es unknown
- 2003-04-10 IL IL155334A patent/IL155334A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-11 HR HR20030278A patent/HRP20030278B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-11 ZA ZA200302914A patent/ZA200302914B/en unknown
- 2003-04-11 NO NO20031693A patent/NO328207B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-20 HK HK04103582A patent/HK1060566A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-02-14 JP JP2008033492A patent/JP2008120834A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005529111A (ja) * | 2002-04-12 | 2005-09-29 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | β模倣薬と新規な抗コリンエステラーゼ剤を含む薬剤 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4109106B2 (ja) | 薬として利用可能な新規抗コリン作用物質及びその調製方法 | |
| JP5629420B2 (ja) | 新規な抗コリン作用薬、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用 | |
| US6706726B2 (en) | Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them | |
| JP4484522B2 (ja) | 新規フルオレンカルボン酸エステル、その製造方法及び薬物としてのその使用 | |
| JP4554936B2 (ja) | Ｍ３アンタゴニストとしてのトロペノール及びスコピンのキサンテンカルボン酸エステル、その製造方法及び薬物としてのその使用 | |
| JP4484521B2 (ja) | 抗コリン作用薬、その製造方法及び薬物としてのその使用 | |
| JP2005516067A6 (ja) | 新規フルオレンカルボン酸エステル、その製造方法及び薬物としてのその使用 | |
| US6852728B2 (en) | Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP4589006B2 (ja) | ムスカリン様ｍ３受容体の拮抗薬としてのヒドロキシ置換窒素複素環の新規エステル、その調製法並びに製薬組成物としてのその使用 | |
| JP2005520832A (ja) | 抗コリンエステラーゼ薬として使用するジフリルグリコール酸トロペノールエステル |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20061225 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20061228 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20070326 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20070402 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070622 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20071015 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080214 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20080219 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080324 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080403 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110411 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4109106 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120411 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130411 Year of fee payment: 5 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140411 Year of fee payment: 6 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |