SA01220414B1 - مضادات لإفراز الكولين anticholiniergicsيمكن استخدامها كأدوية بالإضافة إلى عمليات لتحضيرها - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الراهن بمضادات لإفراز الكولين anticholinergics جديدة بالصيغة العامة ١ :صيدلية pharamaceutical compositions.حيث قد يكون ل X ، A- والمجموعات R1، R7 ،R6 ،R5 ،R4 ،R3،R2 المعاني المبينةفي عناصر الحماية وفي الوصف، وعمليات لتحضيرها واستخدامها بصفتها تراكيب

Description

Y

‏يمكن استخدامها‎ anticholinergics ‏مضادات لإفراز الكولين‎ ‏كأدوية بالإضافة إلى عمليات لتحضيرها‎ ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏جديدة بالصيغة‎ anticholinergics ‏يتعلق الاختراع الراهن بمضادات لإفراز الكولين‎ :١ ‏العامة‎ ‎20 + R'

R ~~ N 7 X ١ ‏بهل‎ H °

A 0 0 ‏ملح‎ 8

R® 3 (0) 8 ‏المعاني المبينة في عناصر‎ R’ ‏كع و‎ 1:8 «R* «R? «R? «R! ‏والمجموعات‎ X A ‏حيث يكون‎ ‏الحماية وفي الوصف؛ وعمليات لتحضيرها بالإضافة إلى استخدامها كأدوية.‎ ٠ ‏في مدى‎ Ade ‏لإحداث تأثير‎ anticholinergics ‏يمكن أن تستخدم مضادات لإفراز الكولين‎ asthma ‏معالجة الربى‎ (JE ‏واسع من الأمراض. وينبغي ذكر بصفة خاصة؛ على سبيل‎ ‏ولمعالجة‎ (chronic obstructive pulmonary disease ‏(داء الانسداد الرئوي المزمن‎ COPD ‏أو‎ ‏هذه الأمراض» تقترح نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 97/176874 مضاات لإفراز‎ yay

- ار ‎COPD‏ (داء الانسداد الرئوي المزمن ‎(chronic obstructive pulmonary disease‏ . ولمعالجة هذه الأمراض؛ تقترح نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 97/176874 مضادات لإفراز الكولين ‎anticholinergics‏ لها بنية أساسية من سكوبين ‎¢scopine‏ تروبينول ‎tropenol‏ أو تروبين ‎-tropine‏

° ويتمثل الهدف الأساسي لنشرة براءة الاختراع الدولية رقم 47/118574 في تحضير مركبات فعالة بشكل مضاد لإفراز الكولين ‎anticholinergics‏ تتميز بفعاليتها التي تدوم على مدى طويل. ولتحقيق هذا الهدف تصف نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 97/176874 من جملة مركبات أخرى؛ إسترات لحمض البنزيليك ‎benzilic acid esters‏ من السكوبين ‎¢scopine‏ ‏التروبينول ‎tropenol‏ أو التروبين ‎.tropine‏

‎٠١‏ ولمعالجة الأمراض المزمنة من المرغوب غالبا تحضير أدوية بمدى فعالية أطول. وهذا يكفل عادةً توفر تركيز المادة الفعالة في الجسم الضروري للحصول على التأثير العلدجي لفترة أطول دون الحاجة إلى إعطاء العقار مرة ثانية بفترات متكررة. وإضافة إلى ذلك؛ يكون إعطاء مادة فعالة عند فترات زمنية أطول في صالح المريض بدرجة كبيرة. ومن المرغوب بصفة خاصة تحضير تركيب صيدلي ‎(Sa pharmaceutical composition‏ استخدامه ‎Ladle‏ عن

‏| طريق إعطائه مرة واحدة يومياً ‎Ac ja)‏ مفردة) ‎٠‏ ويكون لاستخدام عقار مرة واحدة يوميآ الميزة المتمثلة بأنه يمكن أن يعتاد المريض بشكل أسرع ‎Goss‏ على أخذ الدواء بشكل منتظم في أوقات معينة من اليوم.

‏ولاستخدامها كدواء يؤخذ مرة واحدة ‎Leg‏ ينبغي أن تفي المادة الفعالة ‎active substance‏ التي ستعطى بمتطلبات معينة. أولاً؛ ينبغي أن تحدث بداية الفعالية المرغوبة

‏1 بشكل سريع نسبيا بعد إعطاء العقار وينبغي أن يكون لها بشكل مثالي تأثير ثابت قدر الإمكان خلال فترة ‎die‏ لاحقة طويلة إلى حد ما. ومن ناحية أخرىء ينبغي أن لا تتجاوز مدة فعالية العقار فترة يوم واحد ‎Lu‏ بشكل جوهري. وبشكل مثالي؛ يكون ‎sald‏ فعالة مخطط فعالية بحيث يمكن بشكل مقصود التحكم بتحضير عقارء؛ يحتوي على المادة الفعالة في جرعات مفيدة ‎(Ladle‏ لإعطائه مرة واحدة يومياً.

‏اتا

¢ وقد وجد أن الإسترات لحمض البنزيليك ‎benzilic acid esters‏ من السكوبين ‎¢scopine‏ ‏التروبينول ‎tropenol‏ والتروبين ‎tropine‏ الموصوفة في نشرة براءة الاختراع الدولية رقم 97/115078 لا تفي بهذه المتطلبات الصارمة. وبسبب فترة فعاليتها الطويلة إلى حد ‎OS‏ ‏التي تتجاوز بشكل كبير الفترة المذكورة أعلاه ومقدارها يوم واحد تقريباً؛ فلا يمكن استخدامها م بشكل علاجي لإعطائها في جرعة مفردة يومياً. الوصف العام للاختراع ولذلك يتمثل هدف الاختراع الراهن في تزويد مضادات لإفراز الكولين جديدة ‎(CAD‏ ‏بفضل مخطط فعاليتها؛ من تحضير عقار لإعطائه مرة واحدة يومياً. ويتمثشل هدف ‎al‏ ‏للاختراع في تحضير مركبات تتميز في بداية فعالية سريعة نسبياً. ويقدم الاختراع أيضاً لتزويد مركبات لهاء بعد بداية سريعة للفعالية؛ فعالية ثابتة قدر الإمكان خلال فترة زمنية طويلة لاحقة. ويتمثل هدف آخر للاختراع في تزويد مركبات لا يتجاوز مدى فعاليتها ‎JS‏ ‏جوهري فترة يوم واحد تقريباً في جرعات مفيدة ‎Ladle‏ وأخيراً؛ يقدم الاختراع ‎Lad‏ لتزويد مركبات لها مخطط فعالية يضمن ‎Tas Lad‏ بالتأثير العلاجي (أي؛ التأثير العلادجي الكلي بدون إحداث تأثيرات جانبية يسببها تجمع المادة في الجسم). ‎ve‏ الوصف التفصيلي للاختراع وبشكل مثير للدهشة؛ وجد أن الأهداف الموصوفة أعلاه تحقق بواسطة مركبات بالصيغة العامة ‎١‏ حيث لا تشير المجموعة © إلى هيدروكسي ‎‘hydroxy‏ ‎Gag‏ لذلك يتعلق الاختراع الراهن بمركبات بالصيغة العامة ‎:١‏ ‎Sl 5‏ : ' ا ‎١‏ ‏0 0 م 7 ‎R 3‏ ًج ‎١ ١‏

يشير م إلى مجموعة ثنائية الرابطة ‎double-bonded‏ تختار من: ‎\N_/‏ / \ ‎IN Bw‏ يشير ‎JX‏ أنيون ‎anion‏ بشحنة سالبة مفردة؛ يشير كل من ‎RY‏ و8؛ إلى ‎C-Ci=dST‏ اواله-,0-,©؛ يمكن أن يحمل بدائل بشكل اختياري من هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو هالوجين ‎thalogen‏ ‏يشير كل من ‎RSS RS RR‏ التي قد تكون متماثلة أو مختلفة؛ إلى هيدروجين ‎hydrogen‏ الكيلحى- اولاةه,-؛ الكيلوكسي ‎«Ci-Cy-alkyloxy C;-Cy=‏ هيدروكسي ‎NO, «CN (CF, <hydroxy‏ أو هالوجين ‎thalogen‏ ‎٠١‏ يشير #7 إلى هيدروجين ‎hydrogen‏ الكيدحت- ‎«C-Cy-alkyl‏ ألكيلوكسسي- ‎C-Cy=‏ ‏بمدمابوللة-0-ر0 هالوجين- الكيليسسن- ين - © ‎«C,-Cy-alkylene-halogen‏ ‏هالوجين- الكيلوكسي ‎<halogen-C,-C,-alkyloxy Cr-Cy‏ 011 - الكيلين ,0-0 1-عدانولا-» ‎Sy 1 <li «CF,‏ -,0-0- لكياليلن .© ‎«C,-Cs-alkylene-C-Cy-alkyloxy‏ ألكيسل-بي->--0-0- الوالقنا- ‎«-O-CO‏ ‎Vo‏ هالوجين- ألكيمسل- ,ه-.©-0-60 ‎-0-COCF; 0-20 C,-C,-alkyl-halogen‏ أو ‎chalogen (pa olla‏ في حين /_\ إذا كان م يشير إلى 80 :8 « يشير كل من ا و82 إلى مثيل ‎methyl‏ و يشير كل من 08 ‎RY‏ 87 و85 إلى هيدروجين ‎hydrogen‏ ‎Tr.‏ فإن 87 لا يمكن أن ‎Jie‏ هيدروجين ‎Lad hydrogen‏ ‎Yiy‏

- وتتمثل المركبات المفضلة بالصيغة العامة ‎١‏ في تلك ‎Cua‏ ‏يشير م إلى مجموعة ثنائية الرابطة تختار من: دك ‎\N_/‏ ‏وا ادا كيك يشير * إلى أنيون ‎anion‏ بشحنة سالبة مفردة يختار من كلوريد ‎«chloride‏ ‏° بروميد ‎bromide‏ مثيل كبريتات 601501012 ؟ -تولوين كبريتسونات ‎4-toluenesulphonate‏ وميثان كبريتونات ‎methanesulphonate‏ ويفضل بروميد ‎‘bromide‏ ‏يشير كل من !8 و8 اللذان قد يكونان متماثلين أو مختلفين إلى مجموعة تختار من مثيل انعم إثيل ‎cethyl‏ ع-بروبيل ‎n-propyl‏ وأيزو -بروبيل ‎ciso-propyl‏ التي ‎١‏ قد تحمل بدائل بشكل اختياري من هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو فلور ‎fluorine‏ ويفضل مثيل ‎methyl‏ لا يحمل بدائل؛ يشير كل من ‎RD‏ *8؛ 85 ‎REG‏ التي قد تكون متمائلة أو مختلفة؛ إلى هيدروجين ‎chydrogen‏ مثيل ‎¢methyl‏ إثيل ‎cethyl‏ مثيلوكسي ‎cethyloxy (oS sl) cmethyloxy‏ هيدروكسي ‎<hydroxy‏ فلور ‎<fluorine‏ كلور ‎CF; «CN «bromine a3 y— «chlorine‏ ‎veo‏ أو ‎NO,‏ ‏يشير ‎RT‏ إلى هيدروجين ‎chydrogen‏ مثيل ‎cethyl Jd) emethyl‏ مثيلوكسي ‎«methyloxy‏ ‏إثيلوكسي ‎«CH,-OH ¢-O-CH,-CH,-F «-O-CH,F «CH,-CH,-F «-CH,-F cethyloxy‏ ‎¢-CH,-OEt ¢«-CH,-CH,-OMe ¢-CH,-OMe «CF, «-CH,-CH,-OH‏ 01-011-0 ‎¢-0-COCF; ¢«-O-COEt ¢-O-COMe‏ فلور ‎¢fluorine‏ كلور ‎chlorine‏ أو بروم ‎-bromine Ye‏ ويفضل بصفة خاصة مركبات بالصيغة العامة ‎Cyn)‏ ‏يشير م إلى مجموعة ثنائية الرابطة تختار من: اي

ل ‎\N_/ \N_/‏ ‎WN Ra‏ يشير * إلى أنيون بشحنة سالبة مفردة يختار من كلوريد ‎«chloride‏ بروميد ‎bromide‏ ‏وميثان كبريتونات ‎cmethanesulphonate‏ ويفضل بروميد ‎tbromide‏ ‏يشير كل من ا« و8 اللذان قد يكونان متماثلين أو مختلفين إلى مجموعة تختار من > مثيل ‎methyl‏ وإثيل ‎cethyl‏ قد تحمل بدائل بشكل اختياري من هيدروكسي ‎hydroxy‏ ‏أو فلور ‎fluorine‏ ويفضل مثيل ‎methyl‏ لا يحمل بدائل؛ يشير كل من ‎RY RD‏ 8 و ‎RE‏ التي قد تكون متماتلة أو مختلفة؛ إلى هيدروجين ‎hydrogen‏ مثيل ‎methyl‏ إثيل ‎cethyl‏ مثيلوكسي ‎cethyloxy oS sid) emethyloxy‏ هيدروكسي ‎«fluorine sl <hydroxy‏ كلور ‎chlorine‏ أو بروم ‎tbromine‏ ‎١‏ يشير © إلى هيدروجين ‎hydrogen‏ مثيل ‎«methyl‏ إثيل ‎cethyl‏ مثيلوكسي ‎¢methyloxy‏ ‎CF, cethyloxy (aS sb)‏ أو فلور ‎fluorine‏ ‏وتتمثل المركبات المفضلة بالصيغة العامة ‎١‏ وفقا للاختراع في تلك حيث يشير م إلى مجموعة ثنائية الرابطة تختار من: ‎\N_/ \N_/‏ ‎NS‏ كيك ‎Ve‏ يشير © إلى بروميد ‎bromide‏ ‏يشير كل من 8 و8 اللذان قد يكون متماثلين أو مختلفين إلى مجموعة تختار من مثيل ‎methyl‏ وإقيل ‎cethyl‏ ويفضل مثيل ‎‘methyl‏ ‏يشير كل من ‎RR‏ 8 و ‎RS‏ التي قد تكون متماثلة أو مختلفة؛ إلى هيدروجين ‎Jie ¢hydrogen‏ 1جطاعسص مثيلوكسي ‎smethyloxy‏ كلور ‎chlorine‏ أو فلور ‎¢fluorine‏ ‎Y.‏ يشير ‎MRT‏ هيدروجين ‎chydrogen‏ مثيل ‎methyl‏ أو فلور ‎fluorine‏ ‎frag‏ مركبات مهمة بصفة خاصة وفقآً للاختراع بالصيغة العامة ‎٠‏ حيث ‎yay‏

A

‏يشير م إلى مجموعة ثنائية الرابطة تختار من:‎ ‏و‎ ‎= we tbromide ‏يشير 3 إلى بروميد‎ ‏إثيل‎ methyl ‏يشير كل من 8 و8 اللذان قد يكونان متماثلين أو مختلفين إلى مثيل‎ methyl Jie ‏ويفضل‎ ethyl ° ‏التي قد تكون متماثلة أو مختلفة؛ إلى هيدروجين‎ RC ‏تع و‎ RY ‏يشير كل من ت8؛‎ thydrogen ‏ويفضل هيدروجين‎ «fluorine ‏أو فلور‎ hydrogen ‏ويفضل مثيل‎ fluorine ‏أو فلور‎ methyl ‏مثيل‎ hydrogen ‏يشير 87 إلى هيدروجين‎ .methyl ‏والأكثر تفضيلاً مثيل‎ fluorine ‏أو فلور‎ methyl ‏وبشكل اختياري على شكل الزمراء الضوئية‎ ١ ‏ويتعلق الاختراع بمركبات بالصيغة‎ ٠١ ‏المنفصلة أو المخاليط الراسيمية‎ enantiomers ‏المنفصلة؛ مخاليط من الأبداد‎ optical isomers ‏منها.‎ racemates ‏و كل‎ R7 R* ‏قد تكون كل من المجموعات ثى‎ ١ ‏وفي المركبات بالصيغة العامة‎ para ‏أو بارا‎ meta ‏ميتا‎ ortho ‏في الموقع أورثى‎ chydrogen ‏شريطة أن لا تشير إلى هيدروجين‎ 18 24 ‏وبشرط أن لا يشير أي من المجموعات ني‎ CR” ‏بالنسبة للرابطة مع المجموعة‎ ١ ‏ويفضل أن‎ para ‏يفضل أن يرتبط 8 و8 في الموقع بارا‎ hydrogen ‏إلى هيدروجين‎ RS ‏و‎ ‏أو ميتا 6 والأكثر تفضيلا في الموقع ميتا ماءد.‎ ortho ‏يرتبط 84 و85 في الموقع أورثو‎ ‏و15 إلى هيدروجين‎ RY ‏و85 وإحدى المجموعتين‎ RY ‏المجموعتين‎ (saa) ‏وإذا أشارت‎ ‏أو‎ meta ‏فإنه يفضل أن ترتبط المجموعة الأخرى في كل حالة في الموقع ميتا‎ chydrogen

RY ‏وإذا لم تشر أي من المجموعات‎ para ‏والأكثر تفضيلا في الموقع بارا‎ para ‏الموقع بارا‎ © ‏فإنه وفقاً للاختراع الراهن تكون المركبات بالصيغة‎ chydrogen ‏و 25 إلى هيدروجين‎ R® ‏مع‎ ‏يا‎

العامة ‎١‏ حيث يكون للمجموعات تج كي ع و “2 نفس المعنى مفضلة بصفقة ‎Aas‏ ‏وتتمثل مركبات ذات أهمية خاصة وفقآ للاختراع في المركبات بالصيغة العامة ‎١‏ ‏حيث تكون المجموعة البديلة من ‎estar substituent finY)‏ على المجموعة ثنائية الحلقة التي ° تحتوي على نتروجين ‎ntiroge‏ في الشكل ‎Wl‏ 0:2000ع005©-0. وهذه المركبات تماثل المركبات بالصيغة العامة ) ١-ألفا).‏ ‎R' -‏ بم ‎N X‏ ‎A 0 0‏ ‎R’ 5‏ : ‎-١( R 8‏ ألفا) ‎Gy‏ للاختراع؛ تكون المركبات التالية ذات أهمية خاصة: ‎CY‏ 7-ثتائي ‎Jo‏ بروبيونات-مشوبروميد ‎dons‏ ‎¢tropenol 2,2-diphenylpropionate-methobromide \.‏ ‎LEY OY‏ فنيل بروبيونات-مثوبروميد السكوبين ‎¢scopine 2,2-diphenylpropionate-methobromide‏ "-فلورو-؟ء ‎SEY‏ فنيل أسيتات-مثشوبروميد السكوبين ‎¢scopine 2-fluoro-2,2-diphenylacetate-methobromide‏ ‎Vo‏ "-فلورو-7»؛ 7-ثتائي فتيسل أسيتات-مشوبروميد التروبينول ‎¢tropenol 2-fluoro-2,2-diphenylacetate-methobromide‏ وما لم يذكر غير ذلك؛ تمثل مجموعات الألكيل ‎alkyl‏ مجموعات ألكيل ‎alkyl‏ مستقيمة أو متفرعة السلسلة تحتوي من ‎١‏ إلى ؛ ذرات كربون ‎carbon‏ وتذكر المركبات التالية على سبيل المثال: مثيل ‎cmethyl‏ إثيل ‎cethyl‏ بروبيل ‎propyl‏ أو بيوتيل ‎butyl‏ وفي بعض الحالات؛ ا

١ ‏الإثيل الإطاه؛‎ emethyl ‏لتشير إلى مجموعات المثيل‎ Bu ‏أو‎ Prop «Et 048 ‏تستخدم الاختصارات‎ propyl ‏تشمل التعريفات بروبيل‎ cell) ‏وما لم يذكر غير‎ butyl ‏أو البيوتيل‎ propyl ‏البروبيل‎ ‏كافة أشكال الزميرية المحتملة من المجموعات المتكلم عنها. وهكذاء على سبيل‎ butyl ‏وبيوتيل‎ ‎ciso-propyl ‏وأيزو-بروبيل‎ n-propyt ‏على ع-بروبيل‎ propyl ‏المثال؛ يشتمل البروبيل‎ ‏وثث بيوتيل‎ sec-butyl ‏على أيزو-بيوتيل 0-5001 ثن-بيوتيل‎ butyl ‏ويشتمل البيوتيل‎ ٠ ‏الخ.‎ ctert-butyl ‏عبارة عن مجموعات‎ alkylene ‏الألكيلين‎ Cle gana ‏وما لم يذكر غير ذلك؛ تكون‎ ‏إلى ؛ ذرات كربون‎ ١ ‏ثنائي الرابطة متفرع وغير متفرع يحتوي من‎ alkyl ‏جسرية من ألكيل‎ cethylene ‏إثينين‎ «methylene ‏على سبيل المثال: مثيلين‎ Al) ‏المركبات‎ SX carbon butylene ‏أو بيوتيلين‎ propylene ‏بروبيلين‎ ١ ‏عبارة عن‎ alkylene-halogen ‏الألكيلين -هالوجين‎ de gana ‏تكون‎ cll ‏وما لم يذكر غير‎ ‏إلى‎ ١ ‏متفرع وغير متفرع يحتوي من‎ alkyl ‏مجموعات جسرية من ألكيل ثنائي الرابطة‎ ‏ويفضل أن تحمل بديلاً‎ «Ji ‏تحمل بديلاً واحداء بديلين أو ثلاثة‎ carbon ‏؛ ذرات كربون‎ ‏لذلك؛ ما لم يذكر غير ذلك؛ تكون مجموعات‎ Gag, halogen ‏واحدآء؛ وهو عبارة عن هالوجين‎ ‏ثنائي الرابطة متفرع‎ allyl ‏عبارة عن مجموعات جسرية من ألكيل‎ alkylene-OH ‏017-ألكيلين‎ vo ‏بديلين أو ثلاثة‎ fan) 5 Shay ‏تحمل‎ carbon ‏إلى ؛ ذرات كربون‎ ١ ‏وغير متفرع يحتوي من‎ ‘hydroxy ‏بدائل؛ ويفضل أن تحمل بديلاً واحدآً؛ وهو عبارة عن هيدروكسي‎ ‏إلى مجموعات‎ alkyloxy ‏وما لم يذكر غير ذلك؛ يشير المصطلح مجموعات ألكيلوكسي‎ ‏مرتبطة عن‎ carbon ‏إلى ؛ ذرات كربون‎ ١ ‏متفرعة وغير متفرعة تحتوي من‎ alkyl ‏ألكيل‎ ‎cethyloxy ‏إثيلوكسي‎ ¢methyloxy ‏وتشمل أمثلتها : مثيلوكسي‎ oxygen ‏طريق ذرة أكسجين‎ ١ <EtO- «MeO- ‏وتستخدم الاختصارات‎ .butyloxy ‏أو بيوتيلوكسي‎ propyloxy ‏بروبيلوكسي‎ ‎¢methyloxy ‏في بعض الحالات للإشارة إلى مجموعات المثيلوكسي‎ BuO- ‏أو‎ Propo ‏وما لم يذكر غير‎ butyloxy ‏أو البيوتيلوكسي‎ propyloxy ‏البروبيلوكسي‎ cethyloxy ‏الإثيلوكسي‎ ‏كافة الأشكال الزميرية‎ butyloxy ‏وبيوتيلوكسي‎ propyloxy ‏تشمل التعريفات بروبيلوكسي‎ cell) ‏المحتملة من المجموعات المتكلم عنها. وهكذاء على سبيل المثال؛ يشتمل البروبيلوكسي‎ ve yy

١ ‏وأيزو -بروبيلوكسي 150-0007107 ويشتمل‎ n-propyloxy ‏على ع-بروبيلوكسي‎ propyloxy sec-butyloxy ‏تن - بيو تيلوكسي‎ ¢iso-butyloxy ‏على أيزو -بيوتيلوكسي‎ butyloxy ‏البيوتيلوكسي‎ ‏إلخ. وفي بعض الحالات؛ يستخدم المصطلح ألكوكسي‎ ctert-butyloxy ‏وثث-بيوتيلوكسي‎ ‏ضمن نطاق الاختراع الراهن. ووفقاً لذلك؛‎ alkoxy ‏عوضاً عن المصطلح ألكيلوكسي‎ alkoxy ‏أو‎ propoxy ‏بروبوكسي‎ cethoxy ‏إثوكسي‎ methoxy ‏يمكن أيضاً استخدام المصطلحات مثوكسي‎ 5 cethyloxy ‏الإثيلوكسي‎ emethyloxy ‏للإشارة إلى مجموعات المثيلوكسي‎ butoxy ‏بيوتوكسي‎ ‎-butyloxy ‏أو البيوتيلوكسي‎ propyloxy ‏البروبيلوكسي‎ ‏وما لم يذكر غير ذلك؛ يشير المصطللح مجموعات الكيلين - الكيلوكسي‎ ‏ثنائي الرابطة متفرع وغير متفرع‎ alkyl ‏إلى مجموعات جسرية من ألكيل‎ alkylene-alkyloxy ‏واحداء بديلين أو ثلاثة بدائل ويفضل أن‎ Sy ‏تحمل‎ carbon ‏إلى ؛ ذرات كربون‎ ١ ‏يحتوي من‎ -alkyloxy ‏وهو عبارة عن مجموعة الكيلوكسي‎ candy ‏تحمل بديلاً‎ ‏إلى‎ -0-CO-alkyl ‏وما لم يذكر غير ذلك؛ يشير المصطلح مجموعات ألكيل-0-00-‎ carbon ‏إلى ؛ ذرات كربون‎ ١ ‏متفرعة وغير متفرعة تحتوي من‎ alkyl ‏مجموعات ألكيل‎ ‏مباشرة مع ذرة‎ alkyl ‏مرتبطة عن طريق مجموعة إستر 8». وترتبط مجموعات الألكيل‎ ‏لمجموعة الإستر :6518. ويتثبغي أن يفهم‎ carbonyl ‏الكربونيل‎ de sana ‏في‎ carbon ‏الكربون‎ yo ‏بنفس الطريقة.‎ 10-CO-alkyl-halogen ‏مصطلح مجموعة هالوجين- ألكيل-0-00-‎ trifluoroacetate ‏إلى ثلاثي فلوروأسيتات‎ ~0-CO-CF; ‏وتشير مجموعة‎ ‏كلور‎ fluorine ‏ضمن نطاق الاختراع الراهن إلى فلور‎ halogen ‏ويشير الهالوجين‎ fluorine [stall ‏وما لم يذكر غير ذلك؛ يكون‎ iodine ‏أو يود‎ bromine ‏بروم‎ «chlorine ‏المفضلين. وتشير المجموعة 60 إلى مجموعة‎ halogens ‏الهالوجينين‎ bromine ‏والبروم‎ Y. .carbonyl ‏كريوثيل‎ ‏للاختراع جزئياً؛ كما هو موضح أدناه؛ بشكل ممائل‎ Gy ‏ويمكن تحضير المركبات‎ ‏وتعرف مشتقات حمض‎ .)١ ‏من التقنية السابقة (المخطط‎ Gla ‏للإجراءات المعروفة‎ ‏بالصيغة ؟ في التقنية أو يمكن الحصول عليها باستخدام طرق‎ carboxylic acid ‏الكربوكسيليك‎ ‏التي تحمل‎ carboxylic acids ‏تخليق معروفة في التقنية. وإذا كانت فقط أحماض الكربوكسيليك‎ |»: yay

VY

‏بديلً بشكل ملائم معروفة في التقنية؛ فإنه يمكن أيضاً الحصول على مركبات بالصيغة ؟‎ ‏مباشرة منها عن طريق عملية أسترة محفزة بحمض أو بقاعدة‎ ‏المقابلة أو عن طريق عملية‎ alcohols ‏باستخدام الكحولات‎ acid or base-catalysed esterification ‏مقابلة.‎ halogenation reagents ‏مفاعلة‎ dials ‏باستخدام مواد‎ halogenation ‏هلجنة‎ ‎6 ‏كع‎ ‎®t \ ‏ابح‎ ‎R ‎Rr? ‎Rr! ‏كح‎ 8 / /

N,

EP ‏ا‎ ‏قدي بر‎ :

OH

Y

Rr! /

N

‏نب يط‎ 0 0

RL 7 ‏نعلا‎ ‏لط‎ ٠١ ‏نا‎ ‎. ‏مر‎ ‎> N x ‏بيط‎ ‎A ‎0 0 ‏حصي‎ ‎RL 7 ‏“سلا‎ ‎1 ‎3 ‎١ ‏المخطط‎ ‏بالصيغة العامة ؛‎ esters ‏من المركبات بالصيغة " يمكن الحصول على إسترات‎ Te ‏يشير‎ BR ‏بالصيغة ؛ حيث‎ carboxylic acid ‏عن طريق مفاعلة مشتقات حمض الكربوكسيليك‎ ‏أو مجموعة ألكيلوكسي-,©-,© («81010-,0-,0؛ على سبيل المثال. وعندما‎ chlorine ‏إلى كلور‎ ‏و‎

"١ ‏يشير # إلى ألكيلوكسي-,©-,© (««ه1ولاة-,0-,0 فإنه يمكن إجراء هذا التفاعل»؛ على سبيل‎ ‏عند درجة حرارة مرتفعة؛ ويفضل عند حوالي‎ sodium melt ‏المثال؛ في صهارة صوديوم‎ ‏م عند ضغط منخفض ويفضل أقل من‎ ٠٠١-٠١ ‏والأكثر تفضيلاً؛ عند حوالي‎ 0100-0 ‏كيلوباسكال‎ V,0 ‏أقل من‎ Sass SY » (mpar ‏ملي بار‎ Ou ) kilo pascal ‏كيلوياسكال‎ ٠

Cr-Cy ‏يشير إلى ألكيلوكسي‎ R ‏ملي بار). وبشكل بديل؛ بدلا من المشتقات “ حيث‎ VO) 6 (Cl ‏يمثل‎ R) ‏المقابلة‎ 2610 chlorides ‏يمكن استخدام كلوريدات الحمض‎ «Cy-Cy-alkyloxy ‏ويمكن تحويل المركبات بالصيغة ؛ التي حصل عليها بهذه الطريقة إلى المركبات‎ ‏قد يكون 82 و كما عرفا‎ Cum (REX ‏عن طريق مفاعلة المركبات‎ ١ ‏المستهدفة بالصيغة‎ ‏لأمثلة التخليق‎ J Slee ‏مسبقاً في هذا البيان. ويمكن أيضاً إجراء خطوة التخليق هذه بشكل‎ .47/1168748 ‏الموصوفة في نشرة براءة الاختراع الدولية رقم‎ © ‏لتخليق المركبات بالصيغة 4؛ يمكن‎ ١ ‏وبشكل بديل للإجراء الموضح في المخطط‎ ‏الحصول على المشتقات ؛ حيث تكون المجموعة ثنائية الحلقة التي تحتوي على النتروجين‎ 32S 5) oxidation ‏عن طريق أكسدة‎ scopine ‏عبارة عن مشتقة سكوبين‎ nitrogen ‏مركبات بالصيغة ؛ حيث تكون المجموعة ثنائية الحلقة التي تحتوي على‎ (epoxidation ‏ويمكن إجراء ذلك كما يلي؛ وفقاً‎ .tropenyl ‏عن مجموعة تروبينيل‎ 3 Le nitrogen ‏تتروجين‎ - ١ ‏للاختراع.‎ ‏يشير إلى -013-01-© في مذيب عضوي قطبي‎ A Cum of ‏يعلق المركب‎

Odor Y= JN ‏يفضل في مذيب يختار من‎ «polar organic solvent ‏وثثتائي مثيل‎ dimethylacetamide ‏ثنائي متيل أسيتاميد‎ «(NMP) N-methyl-2-pyrrolidon ‏ومن ثم‎ dimethylformamide ‏ويفضل ثنائي مثيل فورماميد‎ cdimethylformamide ‏فورماميد‎ Y. ‏ومن ثم يضاف عامل‎ oa Vom te ‏ويفضل من‎ ca 800 ‏يسخن إلى درجة حرارة من حوالي‎ ‏ساعات‎ A ‏ملاثم ويقلب المزيج عند درجة حرارة ثابتة لمدة ؟ إلى‎ oxidizing agent ‏مؤكسد‎ ‏ويفضل من “ إلى + ساعات. ويتمثل العامل الؤكسد المفضل في بنتوكسيد الفناديوم‎ ‏الممزوج مع‎ bye H,0, ‏الممزوج مع ,0.آ1؛ والأكثر تفضيلاً متراكب‎ vanadium pentoxide ‏ويعالج المزيج بالطريقة الاعتيادية. ويمكن تتقية‎ vanadium pentoxide ‏بنتوكسيد الفناديوم‎ Ye yiy

١ ‏بناءً على قابليتها‎ «chromatography ‏أو الاستشراب‎ crystallisation ‏المنتجات عن طريق التبلور‎ ‏للتبلور.‎ ‏الحصول على المركبات بالصيغة ؛ حيث يشير 87 إلى‎ Lind ‏وبشكل بديل؛ يمكن‎ ‏بالطريقة المبينة في المخطط ؟.‎ halogen ‏هالوجين‎ ‎Rr? ‎/ ‎N ‎H ‏يبظ‎ ‎0 0 rr 2 ‏مد‎ ‏ما اللي‎ ١

RS ‏ل 3ج‎ 0 a /

N

H

P= 0 0

RL 7 ‏مسد‎ ‎Cy ‎) ‏يمثل هالوجين‎ RT) ‏؛‎ ِ ١ ‏المخطط‎ ‎© ‏بالصيغة‎ benzilic acid esters ‏إسترات حمض البنزيليك‎ J gad ‏ولهذا الغرض»؛‎ ‘halogen ‏باستخدام مواد مفاعلة مهلجنة ملائمة؛ إلى المركبات ؛ حيث يشير 87 إلى هالوجين‎ ‏معروفاً مسبقاً في التقنية بشكل كاف‎ Y ‏المخطط‎ (ad ‏ويكون تفاعل الهلجنه المراد إجراؤه‎ ‏وجيد.‎ ٠١ ‏بالصيغة © وفقاً‎ 56021116 acid esters ‏ويمكن الحصول على إسترات حمض البنزيليك‎ .)37/١1874 ‏للطرق المعروفة في التقنية (نشرة براءة الاختراع الدولية رقم‎ ‏هو مبين فى المخطط ١؛ تكون المنتجات الوسيطة بالصيغة العامة ؛ ذات أهمية‎ LS intermediates ‏يتعلق الاختراع الراهن بمركبات وسيطة‎ al ‏لذلك؛ فى وجه‎ Gag ‏كبيرة.‎ ‎: 4 ‏بالصيغة‎ ve yy

\o 171 /

N a .

A

0 0 ‏عمسلا 7 ريم‎ / R’ EY ( $ ) RY RS ‏إلى مجموعة ثنائية الرابطة تختار من:‎ A ‏يشير‎ ‎NA > — / \ —

HY ORF Rm ‏يحمل بديلاً بشكل اختياري من هيدروكسي‎ «C-Cpralkyl CC, ‏يشير '« إلى ألكيل‎ ° thalogen ‏أو هالوجين‎ hydroxy ‏التي قد تكون متماظلة أو مختلفة إلى هيدروجين‎ «R® (R®> ‏ثبل‎ R? ‏يشير كل من‎ «C;-C4-alkyloxy ‏الكيلوكسي بعكن‎ «C,-C, alkyl C,-C; ‏ألكيسل‎ ¢hydrogen thalogen (pa sila ‏أو‎ NO, «CN «CF; <hydroxy ‏هيدروكسي‎ ‏,©-0؛ ألكيلوكسي‎ alkyl C-Cy ‏ألكيل‎ hydrogen ‏إلى هيدروجين‎ RT ‏يشير‎ ve «C,-Cy-alkylene-halogen C,-C; ‏هالوجين- ألكيلين‎ «C,-Cy-alkyloxy C,-C,

C.-C, ‏-الكيل ين‎ <halogen-C,-Cy-alkyloxy ‏هالوجين - الكيلوكسي بكرن‎ ‏وكسي-,0-,0- ألكيبايبلللوحمة.‎ ISH (CF; «OH-C,-Cy-alkylene «—0-CO C,-Cy4-alkyl -0-CO—C;-Cy~ Jr Si «C-Cy-alkylene-C,-C4-alkyloxy ¢-0-CO C;-Cy-alkyl-halogen -0-00- ‏هالوجين-لكيل-حي.-‎ Vo

Cua halogen ‏أو هالوجين‎ -OCOCF, : yay

V1 \N_/

CEE ‏ذا كان م يشير إلى‎ ‏و‎ methyl ‏يشير 1 إلى مثيل‎ chydrogen ‏و85 إلى هيدروجين‎ 87 RY RP ‏يشير كل من‎ n-propyl ‏ع-بروبيل‎ Jia ‏فإن 87 لا يمكن أن‎ ‏وتكون المركبات بالصيغة ؛ مفضلة؛ حيث يشير م إلى مجموعة ثنائية الرابطة تختار‎ ° ‏من:‎ ‎\N_/ \N_/

NT CEE Eh ‏إثيل‎ methyl ‏يشير © التي قد تكون متماثلة أو مختلفة؛ إلى مجموعة تختار من مثيل‎ ‏التي قد تحمل بديلا‎ ciso-propyl ‏وأيزو-بروبيل‎ n-propyl ‏ع-بروبيل‎ cethyl methyl ‏ويفضل مثيل‎ fluorine ‏أو فلور‎ hydroxy ‏بشكل اختياري من هيدروكسي‎ ٠١ ‏لا يحمل بدائل؛‎ <hydrogen ‏التي قد متماظلة أو مختلفة؛ إلى هيدروجين‎ 8 SR RR ‏يشير كل من‎ cethyloxy ‏إتيلوكسي‎ ¢methyloxy ‏مثيلوكسي‎ cethyl Jf ¢methyl ‏مثيل‎ ‎CF; «CN «bromine a 3 «chlorine ‏كلور‎ «fluorine ‏فلور‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ ‎(NO, ‏أو‎ Vo ¢methyloxy ‏مثيلوكسي‎ ethyl ‏إثيل‎ cmethyl ‏مثيل‎ hydrogen ‏إلى هيدروجين‎ RT ‏يشير‎ ‎-CH;- «-O-CH,-CH,-F ¢-O-CH,-F ¢«-CH,-CH,-F ¢-CH,-F «ethyloxy ‏إشيلوكسي‎ ‎CH,-CH,- «CH,-OEt «-CH,-CH,-OMe ¢«-CH,-OMe «CF; «CH,-CH,-OH «OH ‏أو بروم‎ chlorine ‏كلور‎ cfluorine ‏فلور‎ «O-COCF; ¢-O-COEt «O-COME <OEt .bromine Y.

Cus of ‏وتفضل بصفة خاصة مركبات بالصيغة العامة‎ ‏و‎

\Y

NY ‏إلى مجموعة ثنائية الرابطة تختار‎ A ‏يشير‎ ‎NT \ ‏ب‎ / \

HY FR oR, EOE ‏التي قد تحمل بدائل‎ ethyl ‏وإثيل‎ methyl ‏يشير 8 إلى مجموعة تختار من مثيل‎ ‏لا‎ methyl ‏ويفضل مثيل‎ «fluorine ‏أو فلور‎ hydroxy ‏بشكل اختياري من هيدروكسي‎ ¢ J ‏يحمل بد‎ ° ‏و85 التي قد تكون متماثلة أو مختلفة؛ إلى هيدروجين‎ 8 RR ‏يشير كل من‎ cethyloxy ‏إثيلوكسي‎ ¢methyloxy ‏متيلوكسي‎ cethyl ‏إثيل‎ cmethyl ‏مثيل‎ chydrogen tbromine a 9 ‏أو‎ chlorine ‏كلور‎ ¢fluorine ‏هيدروكسي بتكمل نيط فلور‎ ‏مثيلوكسي‎ cethyl ‏إثيل‎ methyl ‏مثيل‎ chydrogen ‏يشير ”8 إلى هيدروجين‎ fluorine ‏أو فلور‎ CF; ‏إثيلوكسي بمعمايطك»‎ ¢methyloxy ٠١ ‏وتتمثل المركبات المفضلة بالصيغة العامة ؛ وفقآ للاختراع في تلك حيث‎ ‏إلى مجموعة ثنائية الرابطة تختار من:‎ A ‏يشير‎ ‎NA \ — / ‏بل“‎ ‎¢ H 0 H ‏و‎ H 5: Hy; Hy ‏ويفضل مثيل‎ ethyl ‏وإثيل‎ methyl ‏يشير '8 إلى مجموعة تختار من مثيل‎ tmethyl yo ‏التي قد تكون متماثئلة أو مختلفة إلى هيدروجين‎ (RS 4 ‏يشير كل من ثب تر ئع‎ ¢fluorine ‏أو فلور‎ cmethyloxy ‏مثيل الإطاع»؛ مثيلوكسي‎ chydrogen fluorine ‏أو فلور‎ methyl ‏مثيل‎ <hydrogen ‏يشير 27 إلى هيدروجين‎ ‏للاختراع في مركبات بالصيغة العامة ؛‎ GE ‏وتتمثل مركبات ذات أهمية خاصة‎ ‏حيث‎ 7 yay

VA

‏يشير م إلى مجموعة ثنائية الرابطة تختار من:‎ \_/

VS ‏وا‎ ‎¢methyl ‏ويفضل مثيل‎ ethyl ‏أو إثيل‎ methyl ‏يشير اج إلى مثيل‎ ‏التي قد تكون متماثئلة أو مختلفة؛ إلى هيدروجين‎ ROS 87 RGR ‏يشير كل من‎ thydrogen ‏ويفضل هيدروجين‎ fluorine ‏أو فلور‎ <hydrogen ° ‏ويفضل مثيل‎ fluorine ‏أو فلور‎ methyl ‏مثيل‎ chydrogen ‏يشير 7ج إلى هيدروجين‎ ‏والأكثر تفضيلاً مثيل الجطاعدد.‎ fluorine ‏أو فلور‎ methyl ‏في المركبات الوسيطة‎ ١ ‏وكما هي الحال في المركبات بالصسيغة العامة‎ ‏شريطة أن لا تشير إلى‎ ROG ‏ع‎ RY RC ‏؛؛ قد تكون المجموعات‎ dan all ‏بالنسبة‎ para ‏أو بارا‎ meta ‏ميتا‎ ortho ‏في الموقع أورثو‎ chydrogen ‏هيدروجين‎ ve ‏وشريطة أن لا تشير أي من المجموعات ني تق ئع‎ CRM ‏للرابطة مع المجموعة‎ para ‏يفضل أن يرتبط 183 و85 في الموقع بارا‎ chydrogen ‏إلى هيدروجين‎ RS, ‏والأكثر تفضيلاً في‎ meta ‏أو ميتا‎ ortho ‏ويفضل أن يرتبط “8 و85 في الموقع أورثر‎

R® ‏و8 وإحدى المجموعتين‎ R ‏وإذا أشارت إحدى المجموعتين‎ meta ‏الموقع ميتا‎ ‏يفضل أن ترتبط المجموعة الأخرى في كل حالة‎ alichydrogen ‏إلى هيدروجين‎ RSs ve ‏وإذا لم‎ para ‏والأكثر تفضيلاً في الموقع بارا‎ para ‏أو بارا‎ meta ‏في الموقع ميتا‎ ‏و25 إلى هيدروجين «عع070:08؛ وفقاً للاختراع؛‎ 8 8+ (RP ‏تشر إحدى المجموعات‎

Res ‏نع‎ (R* ‏حيث تكون المجموعات ني‎ ١ ‏فإن المركبات الوسيطة بالصيغة العامة‎ ‏التي لها نفس المعنى مفضلة بصفة خاصة.‎ ‏في هذا البيان الاختراع الراهن بشكل‎ Ga ‏وتوضح أمثلة التخليق الموصوفة‎ 7 ‏على الإجراءات كتوضيح‎ Aha ‏إضافي . غير أنه لا يقصد منها إلا أن تكون‎ yay

Va ‏للاختراع دون أن يقتصر الاختراع على موضوع البحث الموصوف على سبيل‎ ‏المثال.‎ ‎١ ‏المثال‎ ‏فنيل بروبيونات-مثوبروميد السكوبين‎ AY oY scopine 2,2-diphenylpropionate-methobromide °

Me + Me - > N 2 Br oo) \ H o_O ve. 2,2-diphenylpropionic ‏فئنيل بروبيونيك‎ YY ‏كلوريد حمض‎ : ١-١ (iv) acid chloride ‏ببطء نقطة‎ oxalyl chloride ‏مول) من كلوريد الأكساليل‎ ٠ YY) ‏غم‎ OY, A ‏أضيف‎ ‎Sligngy ‏-ثنائي فنتيسل‎ YY ‏غم ) ا مول من حمض‎ Yo,. ‏نقطة إلى معلق من‎ ٠١ ‏و؛ قطرات من‎ dichloromethane ‏مل من ثنائي كلوروميثان‎ ٠٠١ 2, 2-diphenylpropionic acid ‏وقلب المزيج لمدة ساعة واحدة عند‎ 2X ٠ ‏عند‎ dimethylformamide ‏ثنائي مثيل فورماميد‎ ‏أم. وأزيل المذيب بالتقطير واستخدم الركاز المتبقي في‎ ٠١ ‏ولمدة نصف ساعة عند‎ oY ‏الخطوة التالية دون تنقية إضافية.‎ scopine 2,2-diphenylpropionate ‏-ثنائي فنيل بروبيونات السكوبين‎ YY: YO yo (i) ‏مل من ثنائي كلوروميثتان‎ ٠٠١ ‏في‎ ١-١ ‏أذيب الركاز الذي حصل عليه من الخطوة‎ ‏مول) من السكوبين‎ +, FY) ‏وعند 560 مم أضيف محلول من 801,49 غم‎ dichloromethane yay

‎scopine‏ في ‎٠٠١‏ مل من ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ نقطة نقطة. وقلب المعلق التاتج ‎52d)‏ 7 ساعة عند ٠5م‏ ومن ثم رشح الراسب المتشكل بالسفط واستخلص الراشح حمضيا 9 باستخدام الماء؛ ومن ثم باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مائي. وجعلت الأطوار المائية بعد مزجها قلوية باستخدام محلول كربونات صوديوم ‎sodium carbonate‏ ‎(Slee‏ استخلصت باستخدام ثنائي كلوروميثان ‎cdichloromethane‏ وجفف الطور العضوي فوق ‎(Na,SO,‏ وبخر حتى الجفاف ورسب الهيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ من الركاز. ونقي المنتج عن طريق إعادة بلورته في أسيتونتريل ‎.acetonitrile‏ ‏معدل الإنتاج: 70,88 غم (<7577 من القيمة النظرية) استشراب على طبقة رقيقة ‎(TLC) thin large chromatography‏ قيمة ‎Rf‏ (معدل الانسياب ‎(rate of flow ١‏ ؛ ‎١,7‏ (بالتصويل باستخدام مزيج من تن -بيوثاتول ‎a—easec-butanol‏ ‏فورميك ‎elefformic acid‏ بنسبة 7/6: ‎Yo‏ ١٠)؛‏ درجة الانصهار: ‎7١-7٠7‏ م. ‎3-١‏ :9 ؟-ثنائي فنيل بروبيونات-مثوبروميد السكوبين -2,2 ‎scopine‏ ‎diphenylpropionate-methobromide‏ ‎Vo‏ مزج ‎١١,54‏ غم ‎٠ YY)‏ مول) من المركب (؛أ)»؛ ‎7٠١‏ مل من أسيتونتريل ‎٠١ acetonitrile‏ مل من ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ و١٠٠٠‏ غم ) ‎٠,1‏ مول) من بروموميثان تركيزه ‎bromomethane‏ 51,17 في أسيتونتريل ‎acetonitrile‏ عند ‎٠‏ م وترك المزيج ليستقر لمدة © أيام. وبخر المحلول حتى الجفاف وأعيد بلورة الركاز في أيزوبروبانول ‎-isopropanol‏ ‏7 معدل الإنتاج: ‎٠4‏ غم )= 725 من القيمة النظرية)؛ درجة الانصهار: ‎١-7١8‏ م. الصيغة التجريبية: :3.,0.5,.© (الوزن الجزيئي- 0 التحليل العتنصري: نظرياً: ‎YAR =C‏ تح ‎NT‏ تح تك عمليا؛ ‎=H TYAS =C‏ كارت لح ‎FY‏ ‎yay‏

YY

‏المثال ؟‎ ‏"-فلورو-؛ ؟-ثنائي فنيل أسيتات-مثوبروميد السكوبين‎ scopine 2-fluoro-2,2-diphenylacetate-methobromide

Me ‏جع‎ Me Br 0 0 ‏حص‎ ‎(i ©) scopine Benzilate ‏بنزيلات السكوبين‎ VY ° ‏في التقنية. وتوصف في‎ 5000108 benzilate ‏تعرف عملية تحضير بنزيلات السكوبين‎ .47/1168748 ‏نشرة براءة الاختراع الدولية رقم‎ scopine 2-fluoro-2,2- ‏7-فلورو-؛ ؟-ثنائي فنيل أسيتات سكوبين‎ : YoY ‏“ب‎ ) diphenylacetate ‏مول) من ثلاثي فلوريد ثتائي مثيل أمينو كبريت‎ 0 Y) ‏برد 7,17 غم‎ ١ ‏كلوروميثان‎ SLB ‏مل من‎ ٠ ‏في‎ ssl ‏إلى الصفر‎ dimethylaminosulphur trifluoride ‏وأضيف محلول من 8,48 غم )0 )0+ مول) مسن بنزيلات السكوبين‎ dichloromethane ‏نقطة نقطة. ومن‎ dichloromethane ‏مل من ثنائي كلوروميثان‎ ٠ ‏في‎ (ie ) scopine benzilate ‏وأثتاء‎ a Ye ‏ولمدة 0+“ دقيقة عند‎ shal ‏دقيقة إضافية عند الصفر‎ ٠ ‏ثم قلب المزيج لمدة‎ ‏وفصل‎ A=Y ‏لضبط درجة الحموضة من‎ NaHCO; ‏وأضيف‎ cole ‏التبريد مزج المحلول مع‎ . ١ «dichloromethane ‏كلوروميثان‎ ALD ‏الطور العضوي. واستخلص الطور المائي باستخدام‎ ‏جففت فوق ,10:50 وبخرت حتى‎ cele ‏وغسلت الأطوار العضوية بعد مزجها باستخدام‎ ‏الجفاف.‎ ‎yy

YY

‏من الركاز وأعيدت بلورته في أسيتونتريل‎ hydrochloride ‏ورسب الهيدروكلوريد‎ -acetonitrile ‏غم )= 5 من القيمة النظرية)‎ ٠ ‏معدل الإنتاج:‎ ‏م.‎ 7١-777 ‏درجة الانصهار:‎ scopine 2-fluoro- ‏-ثنائي فنيل أسيتات-مثوبروميد السكوبين‎ ١ ‏"-فلورو-؟‎ : -" ° 2,2-diphenylacetatemethobromide ‏مول) من القاعدة الحرة من بنزيل السكوبيسن‎ 6 YA) ‏تم مفاعلة 7,88 غم‎ ‏ونقي المنتج بإعادة بلورته في‎ TY ‏بشكل ممائل للإجراء في الخطوة‎ scopine 0216 .1500:002001 ‏أيزوبروباتول‎ ‏من القيمة التظرية)؛‎ ١7 =) ‏معدل الإنتاج: 7,17 غم‎ ve ؛)؟-١ ‏(بالتصويل كما في الخطوة‎ ١7١ GRE ‏استشراب على طبقة رقيقة: قيمة‎ ‏درجة الانصهار: 174-170 م.‎ ‏المثال ؟‎ ‏بروبيونات-مثوبروميد التروبينول‎ Jud AY ." tropenol 2,2-diphenylpropionate-methobromide ١

Met ‏مار‎ "1 ‏محر‎ ‎L I :

Me methyl 2,2-diphenylpropionate ‏فنيل بروبيونات المثيل‎ EY Yr ١-٠ (<7) ‏صفر] أنديسين (7) ثنائي‎ £0] 13LamA ٠١ ‏مول) من‎ ١.7497( ‏أضيف 7,0 غم‎ ‏نقطة نقطة إلى معلق من 890,8 غم‎ (DBU) 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene ‏حلقي‎ ‎yay

Yr ‏مل من‎ ٠١و‎ 2,2-diphenylpropionic ‏بروبيونيك‎ Jui ‏مول) من حمض ؟؛ 7-ثنائي‎ 7" 5( ‏غم ) 84 ,.مول) من يوديد المثهيل‎ ٠ ‏وأضيف‎ 2 Y ٠ ‏عند‎ acetonitrile ‏أسيتونتريل‎ ‏دقيقة. ومن ثم قلب المزيج طوال الليل‎ ١0 ‏نقطة نقطة إلى المحلول الناتج خلال‎ methyliodide ‏عند ١٠م وبخر المذيب؛ استخلص الركاز باستخدام مزيج من ثتائي إثيل ايشر‎ ‏غسل الطور العضوي باستخدام الماء؛ جفف فوق ,14,50 وبخر حتى‎ colofdiethylether ‏م‎ ‏الجفاف.‎ ‏من القيمة النظرية).‎ ZAR =) (TY) ‏ركاز لزج‎ (na EA, YE = Yl ‏معدل‎ ‏ض‎ tropenol 2,2- ‏فنيل بروبيونات تروبينول‎ HEY 3:0 yey : ‏؛ج)‎ ) diphenylpropionate ‏فنيل بروبيونات المثيل‎ SUEY ١ ‏مول) من‎ v0 Y) ‏سخن 5,80 غم‎ ٠١ tropenol ‏مول) من التروبينول‎ ٠7 ) ‏غم‎ Y,VA ‏(آب)‎ methyl 2,2-diphenylpropionate : ‏ملي بار)‎ Vo) ‏كيلوباسكال‎ V,0 ‏في صورة صهارة عند‎ sodium ‏و0147 غم من الصوديوم‎ ‏لمدة ؛ ساعات فوق حمام من ماء يغلي»؛ مع الرج من وقت لآخر. وبعد التبريد أذيبت ركازات‎ ‏بخر المحلول حتى الجفاف واستخلص‎ acetonitrile ‏باستخدام أسيتونتريل‎ sodium ‏الصوديوم‎ ‏وغسل الطور العضوي‎ .cla/dichloromethane ‏الركاز باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان‎ Vo ‏وبخر حتى الجفاف.‎ MgSO, ‏باستخدام ماء؛ جفف فوق‎ ‏وأعيد‎ hydrochloride ‏ورسب من الركاز المركب (؛كج) في صورة هيدروكلوريد‎ .acetone ‏بلورة هذا المركب في أسيتون‎ ‏معدل الإنتاج: 0,7 غم )= 777 من القيمة النظرية)؛‎ ‏(بالتصويل باستخدام مزيج من ض‎ +, TA IRE ‏استشراب على طبقة رقيقة: قيمة‎ . ؛)٠١‎ :١١ ive ‏بنسبة‎ ¢ Lefformic acid ‏فورميك‎ (ea fsec-butanol ‏تن -بيوتانول‎ ‏درجة الانصهار: 175-174 م.‎ yay

! ‎Y¢‏ ‎SEY Ys vey‏ فنيل بروبيونات-مثوبروميد التروبينول -2,2 ‎tropenol‏ ‎diphenylpropionate-methobromide‏ ‏تم مفاعلة ‎7,٠١‏ غم )07 ‎vie‏ مول) من المركب (؛جب) بشكل مماثل للكيفية الموصوفة في المثال )0 الخطوة ‎.7-١‏ ورشحت البلورات المتشكلة بالسفطء غسلت باستخدام م ثائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ جففت ومن ثم أعيد بلورتها في مزيج من ميثانول 01هطع:/ثنائي إثيل إيثر ‎diethylether‏ ‏معدل الإنتاج: 1,84 غم )= 757 من القيمة النظرية)؛ استشراب على طبقة رقيقة: قيمة 86: ‎١١١‏ (بالتصويل كما في الخطوة ١-7؟)؛‏ درجة الانصهار: 777-777 م. ‎ve‏ الصيغة التجريبية: :12,70,.© (الوزن الجزيئي- 447,4)؛ التحليل العنصري: نظريا: ‎FAY SN CLYA =H 010,01 =C‏ عملياً: ‎=H eto =C‏ كارت ‎JOT =N‏ المثال ؛ "-فلورو-7؛ 7-ثنائي(», ؛ -ثنائي فلوروفنيل) أسيتات-مثوبروميد التروبينول ‎tropenol 2-fluoro-2,2-bis(3,4-difluorophenyl) acetate-methobromide Vo‏ ‎Mess Me _‏ مكبر 0 0 7 بلا الح ‎Shoe EY vn v=‏ فلوروبنزيلات الإثيل -'3,3,4,4 ‎ethyl‏ ‎tetrafluorobenzilate‏ ("ج) حضرت مادة غرينيار ‎Grignard‏ المفاعلة من 57,؟ غم )1,09 مول) من رقائق ‎Y.‏ مغنيسيوم ‎(magnesium‏ حبيبات قليلة من اليود ‎VV, +A iodine‏ غم ) ‎4X‏ 0 ,+ مول) من ١-برومو-,‏ ؛ -ثنائي فلورو-بنزين ‎1bromo-3,4-difluoro-benzene‏ في ‎٠٠١‏ مل من رباعي ‎ay‏

Yo ‏قلب‎ halide ‏وبعد إضافة جميع الهاليد‎ . a0 ٠ dic (THF) tetrahydrofuran ‏هيدروفوران‎ ‏المزيج لمدة ساعة إضافية. وأضيفت مادة غرينيار المفاعلة التي تم الحصسول عليها نقطة‎ ‏مول) من ©, ؛-ثنائي فلوروفنيل غلايوكسيلات الإثيل‎ vue AA) ‏نقطة إلى 18,41 غم‎ . ‏م‎ ١٠9-٠١ ‏عند درجة حرارة من‎ THF ‏مل من‎ ٠٠ ‏في‎ ethyl 3,4-difluorophenylglyoxylate ‏وقلب المزيج الذي تم الحصول عليه لمدة ساعتين عند © م.‎ 6 ‏للمعالجة, واستخلص‎ sulphuric acid ‏وصب المعلق الأبيض في ثلج-حمض كبريتيك‎

MgSO, ‏وغسل الطور العضوي بالماء, جفف فوق‎ ethyl acetate ‏باستخدام أسيتات الإثيل‎ column chromatography ‏وبخر حتى الجفاف. ونقي المنتج الخام بالاستشراب العمودي‎ (toluene ‏(بالتصويل باستخدام تولوين‎ ‏من القيمة النظرية)‎ 774 =) )١( ‏غم من الزيت‎ ٠ ‏معدل الإنتاج:‎ ١ tropenol 3,3',4,4- ‏؛'-رباعي فلوروبنزيلات تروبينول‎ ,4 YY : Yt ‏دب‎ ) tetrafluorobenzilate ‏'-رباعي فلوروبنزيلات الإثيل‎ 4 ,4 FT ‏مول) من‎ +00 )F) ‏سخن 4,77 غم‎ tropenol ‏مول) من تروبينول‎ oy) 9) ‏غم‎ 1 (—=Y) ethyl 3,3 4,4'-tetrafluorobenzilate ‏ملي بار)‎ YO) ‏و7.,+ غم من الصوديوم 500:00 في صورة صهارة عند 7,8 كيلوباسكال‎ ١ ‏لمدة ء ساعات فوق حمام من ماء يغلي, مع الرج من وقت إلى آخر. وبعد التبريد أذيبت‎ ‏وبخر المحلول حتى الجفاف‎ acetonitrile ‏باستخدام أسيتونتريل‎ sodium ‏ركازات الصوديوم‎ ‏الطور‎ dug 5c lefdichloromethane ‏واستخلص الركاز باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان‎ ‏العضوي بالماء, جفف فوق ,14850 وبخر حتى الجفاف.‎ ‏بترولي‎ ulfdiethylether ‏ومزج الركاز المتبقي مع مزيج من ثنائي إثيل إيشر‎ ١ ‏ورشح بالسفط وغسل.‎ ,1:١ ‏بنسبة‎ petroleum ether] ‏معدل الإنتاج: 8 غرام )= 84 من القيمة النظرية)؛‎ ‏(بالتصويل باستخدام مزيج من ثن-بيوتانسول‎ +, YRS ‏قيمة‎ :11© ¢ ( ٠١ Vo Vo ‏بنسبة‎ elefformic acid ‏فورميك‎ =a /sec-butanol

A VEASYEY ‏درجة الاتصهار:‎ vs ‏و‎

32-4 :7-فلورو-», ؟-ثنائي ‎YF)‏ ؛ -ثنائي فلوروفنيل) أسيتات التروبينول ‎tropenol 2-fluoro-2,2-bis(3,4-difluorophenyl)-acetate‏ ) د وضع 7,15 غم )101+ مول) من ثلاثي فلوريد ثنائي-(7-مثوكسي إثيل)-أمينو كبريت ‎bis-(2-metboxyethyl)-aminosulphur trifluoride‏ في ‎٠‏ مل من ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane °‏ وأضيف محلول من ‎١,0٠‏ مول من المركب (دب) في 8 مل من ثتائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ نقطة نقطة عند درجة حرارة تراوحت من ١١-70م‏ خلال ‎٠٠١‏ دقيقة. وقلب المزيج لمدة ‎7١‏ ساعة عند درجة حرارة الجو المحيط, برد إلى درجة الصفر ‎ssl‏ ومزج بحذر مع 80 مل من الماء مع التقليب. ثم ضبطت درجة حموضة المزيج إلى ‎Ay.‏ باستخدام محلول ‎Se NaHCO,‏ وفصل الطور العضوي, واستخلص الطور المائي مرة أخرى باستخدام ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ وغسلت الأطوار العضوية بعد مزجها بالماء, جففت فوق ‎MgSO,‏ وبخرت حتى الجفاف. ورسب الهيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ ‏وأعيدت بلورته في مزيج من أسيتونتريل ع0100:511ه/ثنائي إثيل إيثر ‎«diethylether‏ ‏معدل الإنتاج: ‎7,١0‏ غم من البلورات البيضاء )= 7597 من القيمة النظرية) ‎vo‏ درجة الانصهار: 777 م. ؛-؛ : 7-فلورو-؟, 7-ثنائي ‎EF)‏ فلوروفنيل) أسيتات- مثوبروميد التروبينول ‎tropenol 2-fluoro-2,2-bis(3,4-difluorophenyl)‏ ‎acetate-methobromide‏ ‏تمت مفاعلة ‎7,7١‏ غم )20 ‎v0v‏ مول) من المركب )38( بشكل مماثل لطريقة المثال ‎,١ ©‏ الخطوة ‎Fo)‏ ورشحت البلورات المتشكلة بالسفط, غسلت باستخدام ثشائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ وجففت ثم أعيدت بلورتها في مزيج من ميثانول 01صقطاع”/ثنائي إثيل إيثر ‎.diethylether‏ ‏معدل الإنتاج: 5 غم )= 77 من القيمة النظرية) ‎yay‏

©11: قيمة م8: ‎«VV‏ (بالتصويل باستخدام مزيج من ع--بيوتاتول 001ا5-/ماء/بحمض فورميك ‎formic acid‏ (مركز)/أسيتون 0606/ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ بنسبة ‎YN‏ د ذل ف ه)؛ درجة الانصهار: 7597 م. ° الصيغة التجريبية: ‎CosHpFsNOXBr‏ (الوزن ‎sal‏ = 18,7*)؛ التحليل العتصري: نظرياً: ‎=H 2170 =C‏ م ‎Ve =N‏ عملياً: ‎=H oY, YY =C‏ 14 لح تلا المثال ‎o‏ ‏", ؟-ثنائي فنيل بروبيونات-إثيل بروميد السكوبين ‎scopine 2,2-diphenylpropionate-ethylbromide TA‏ ‎Mam; Ae .‏ مم _ة ‎Me‏ ‏مزج ‎VAY‏ غم )° ‎ee‏ مول) من المركب ) ¢ 0( ‎YO‏ مل من أسيتونتريل ‎acetonitrile‏ ‏و14, غم ‎١.015(‏ مول) من إثيل بروميد ‎ethylbromide‏ عند ‎Ye‏ م. وترك المزيج ليستقر لمدة ثلاثة أيام . وبخر المحلول حتى الجفاف وأعيدت بلورة الركاز في إيثانول ‎ethanol‏ ‎ve‏ معدل الإنتاج- 8 غم )= 58 من القيمة النتظرية)؛ درجة الانصهار: ‎7١-7١8‏ م. ‎TLC‏ قيمةءم8: ‎«FY‏ (بالتصويل كما في الخطوة ١-؟)؛‏ درجة الانصهار: ‎7١١-7٠١‏ م. الصيغة التجريبية: +:11,,10,*3:© (الوزن الجزيئي- 67 7)؛ 7 التحليل العنصري: نظرياً:؛ = ‎=H Yen‏ ري ‎VLAN =N‏ عملياً: ‎TIAA SN LYE =H OF 69 =C‏ ا

YA

+ ‏المثال‎ ‏-ثنائي فلوروفنيل) أسيتات-مثوبروميد السكوبين‎ 4 YY) ‏"-فلورو-7, ؟-ثنائي‎ scopine 2-fluoro-2,2-bis(3,4-difluorophenyl)acetate methobromide

M M

~~ © 0 0

ONY 07-0

F. RB

P F scopine 3,3'4,4'- ‏؛'-رباعي فلوروبنزيلات السكوبين‎ LEY LF ١-١ 0 ‏*ج)‎ ) tetrafluorobenzilate ‏'-رباعي فلوروبنزيلات‎ £4 ay ‏مول ( من ّم‎ Le) ) ‏غم‎ ١ ‏سخن‎ ‏مول)من‎ eM) ae ٠ (—=Y) ethyl 3,3 4,4"tetrafluorobenzilate ‏الإتيل‎ ‏في صورة صسهارة عند‎ sodium ‏غم من الصوديوم‎ oe Ys scopine ‏السكوبين‎ ‏ه إلا كيلوباسكال (5 ل ملي بار) لمدة ؛ ساعات فوق حمام من ماء يغلي, مع الرج‎ ٠١ ‏بامستخدام‎ sodium ‏.وبعد التبريد أذيبت ركازات الصوديوم‎ al ‏من وقت إلى‎ ‏وبُخر المحلول حتى الجفاف واستخلص الركاز باستخدام‎ acetonitrile ‏أسيتونتريل‎ ‏وغسل الطور العضوي بالماء,‎ . ¢_s/dichloromethane ‏مزيج من ثنائي كلوروميثان‎ ‏وبخر حتى الجفاف. ومزج الركاز المتبقسي مع مزيج من ثتائي‎ MESO, ‏وجفف فوق‎ ‏ورشح بالسفط وغسل.‎ ,5:١ ‏بترولي بنسبة‎ ether ‏إثيل إيثر 6ء1«ة»0/إيثر‎ Veo ‏معدل الإنتاج- 5 غم )= 777 من القيمة النظرية)؛‎ ‏درجة الانصهار: 1979-1178 م.‎ yy

Ya ‏؛ -ثنائي فنيل) أسيتات السكوبين‎ LF) SUEY ‏7-فلورو-7,‎ : YT (—2 ¢ ) scopine 2-fluoro-2,2-bis(3,4-difluorophenyl)acetate ‏فلوريد قشائني-(؟-‎ IDE ‏مول) من‎ “en vY) ‏مل‎ 6,١ ‏تمت مفاعلة‎ &—= bis-(2-methoxyethyl)-aminosulphur trifluoride ‏مثوكسي إثيل)-أمينو كبريت‎ ‏ل 0 مول) من المركب (مج) بطريقة مماثقل لطريقة المثال ؛,‎ A) ‏غم‎ ١7 ° .-4 ‏الخطوة‎ ‏غم من زيت عديم اللون (<7985 من القيمة النظرية)‎ ١,١6 =z EY) ‏معدل‎ ‏فنيل) أسيتات-‎ EY) ‏-فلورو-؟, ؟-ثنائي‎ : ven scopine 2-fluoro-2,2-bis(3,4- ‏مثوبروميد السكوبين‎ difluorophenyl)acetate methobromide y. ‏غم‎ V0 (—af) ‏مول) من المركب‎ oreo) ‏غم‎ ٠,١ ‏تمت مفاعلة‎ ‏بطريقة ممائلة‎ ٠ ‏تركيزه‎ methyl bromide ‏من محلول بروميد مثيل‎ ( «00 4 ) ‏ورشضحت البلورات المتشكلة بالسفط, غسلت‎ FY se hail) ‏لطريقة المثال‎ ‏جففت ثم أعيدت بلورتها في أسيتون‎ dichloromethane ‏باستخدام ثنائي كلوروميثان‎ -acetone ٠٠ ‏معدل الإنتاج: 88 غم )= 17 من القيمة النظرية)‎ ‏(بالتصسويل باستخدام مزيج من ع-بيوتانول‎ 0.7١7 Rf ‏قيمة‎ TLC ‏(مركز )/أسيتون ها /ثتائي كلوروميثان‎ formic acid ‏امصمانط-0/ماء /بحمض فورميك‎ 16 ‏بنسبة كى مل قف ف‎ dichloromethane ‏م.‎ 7١١ ‏درجة الانصهار:‎ 2 .)278,77 ‏الصيغة التجريبية: :11,0ب (الوزن الجزيئي-‎ ‏اتح‎ rv.

V ‏المثال‎ ‏"-فلورو-7, ؟-ثنائي (؛ -ثنائي فنيل) أسيتات-مثوبروميد التروبينول‎ tropenol 2-fluoro-2,2-bis(4-fluorophenyl)acetatemethobromide

Mews Me _ ‏محر‎ ‎7 0 0

E ofa. (2Y') methyl 4,4'-diftuorobenzilate ‏روبنزيلات المثيل‎ lb ‏'-ثنائي‎ 4 ,4 0:0 ١-١ 5 :4,4'-difluorobenzilic acid ‏حمض ؛, ؛ '-ثنائي فلوروينزيليك‎ : ١-؟-١‎ ‏أضيف عند حوالي ١٠٠7م ملحول من 74,17 غم )0 مول) من 4, 4 -ثنائي‎ ‏نقطة نقطة إلى محلول من‎ dioxane ‏مل من ديوكسان‎ YO ‏في‎ 4,4-difluorobenzil ‏فلوروبنزيل‎ ‏مل من الماء وقلب لمدة ساعتين. وأزيل‎ ٠٠ ‏في‎ NaOH ‏مول) من رقائق‎ V,Y0) ‏غم‎ 4 ‏بالتقطير واستخلص المحلول المائي المتبقي باستخدام ثنائي‎ dioxane ‏كبير من الديوكسان‎ Jaa. ‏وعندما جعل المحلول المائي حامضياً باستخدام حمض‎ dichloromethane ‏كلوروميثان‎ ‏تشكل راسب رشح بالسفط, غسل وجفف. واستخلص الراشح‎ sulphuric acid ‏الكبريتيك‎ ‏وجفف الطور العضوي فوق ,14:00 وبخر‎ dichloromethane ‏باستخدام ثنائي كلوروميثان‎ ‏الجفاف.‎ aa ‏معدل الإنتاج: 79,01 غم )= 730 من القيمة النظرية)؛‎ Ve ‏الانصهار: 71-177 م.‎ da methyl 4,4'-diftuorobenzilate ‏'-ثنائي فلوروبنزيلات المثيل‎ 50: Y=-\-V ‏فلوروبنزيليك‎ IEEE ‏أضيف 358,0 غم )0030+ مول) من حمض‎ ‏محضر جديداً‎ sodium othoxide ‏إلى محلول (توكسيد صوديوم‎ 4.4'-difluorobenzilic acid ethanol ‏مل من الإيثانول‎ ٠١و‎ sodium ‏من الصوديوم‎ (Usa +, 8 0) ‏غم‎ 7,١١ ‏يحتوي على‎ yay

عند ١٠أم.‏ وقلب لمدة ؟ ساعات. وبخر المحلول حتى الجفاف, وأذيب الركاز في ‎GEN‏ ‏مثيل فورماميد ‎,(DMF) N,N-dimethylformamide‏ وأضيف 77,87 غم ‎V1)‏ مول) من يوديد ‎methyl iodide ial)‏ نقطة نقطة عند ١7م‏ وقلب المزيج لمدة ‎YE‏ ساعة. وعولج ونقي بطريقة مماثلة لطريقة معالجة وتنقية المركب )2( معدل ‎7٠,06 = EY)‏ غم من المركب ‎)١١(‏ )= 780 من القيمة النظرية). ‎TEE 7-١‏ فلوروبنزيلات التروبينول ‎tropenol 4,4'-difluorobenzilate‏ )2°( تمت مفاعلة ‎١1,١“‏ غم )£ ‎ve‏ مول) من ‎SEE LE‏ فلوروبنزيلات ‎Jil‏ ‎0,0V (xr) methyl 4,4'-diftuorobenzilate‏ غم ) ‎ved‏ مول) من الترويبنول ‎tropenol‏ مع 4 ,؛ غم من الصوديوم ‎sodium‏ بطريقة مماثلة لطريقة المثال “, الخطوة “٠*-؟.‏ وأعيدت .\ بلورة الناتج في أسيتونتريل ‎.acetonitrile‏ ‏معدل الإنتاج: ‎٠,57‏ غم )= 77 من القيمة التظرية)؛ درجة الانصهار: 778-777 م. ‎3-١‏ : ؟-فلورو-؟, ‎AY‏ (؛ -فلوروفنيل) أسيتات التروبينول ‎tropenol 2-fluoro-2,2-‏ ‎bis(4-fluorophenyl)acetate‏ )3%( ‎Vo‏ تمت مفاعلة 7,94 غم ‎VF)‏ 0+ مول) من ثلاتي فلوريد ثنائي-(7-مثوكسي إثيل)-أمينو كبريت ‎bis-(2-methoxyethyl)-aminosulphur trifluoride‏ مع ‎YA‏ غم )00+ مول) من المركب )20( بطريقة مماثلة لطريقة المثال ؛, الخطوة ؛-؟ في ‎٠٠١‏ مل من ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ وأعيدت بلورة الناتج في أسيتونتريل ‎acetonitrile‏ في صورة الهيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ الخاص به. ‎Y.‏ معدل الإنتاج: ‎Y,4Y‏ غم )= 4 من القيمة النظرية). ‎gov‏ : 7-فلورو-7, ‎AY‏ (؛ -فلوروفنيل) أسيتات-مثوبروميد التروبينول ‎tropenol 2-fluoro-2,2-bis(4-fluorophenyl) acetate-methobromide‏ تمت مفاعلة 7,71 غم ‎+e TY)‏ مول) من المركب )58( 1,85 غم ‎wre oY)‏ مول) من محلول مثيل بروميد ‎methylbromide‏ تركيزه ‎٠‏ 78 بطريقة ‎A Blas‏ لطريقة المثال ‎,١‏ ‎Yo‏ الخطوة ‎Y=)‏ ورشحت البلورات المتكونة بالسفط, غسلت باستخدام ثنائي كلوروميثان ‎yy‏

YY

‏إثيل إيشر‎ Al methanol ‏وجففت ثم أعيدت بلورتها في مزيج من ميثانول‎ dichloromethane .diethylether ‏من القيمة النظرية)؛‎ JAY =) ‏معدل الإنتاج: 7 غم من بلورات بيضاء اللون‎ ؛)؟-١ ‏الخطوة‎ ,١ ‏للمثال‎ Ga ‏(بالتصويل‎ +,00 (Rf dad (TLC ‏م.‎ 771-77٠١ ‏درجة الانصهار:‎ : ‏الصيغة التجريبية :11.:7,<710,3:. (الوزن الجزيئي- 4 487,7)؛‎ ‏ير‎ =N ¢£,AY =H coV,YV =C ‏التحليل العنصري: نظرياً:‎ .,1١ =N fA =H ‏دارأف‎ =C ‏عملياً:‎ ‎A ‏المثال‎ ‏مي "-فلورو-7, ؟-ثنائي (؛ -فلوروفنيل) أسيتات-مثوبروميد السكوبين‎ scopine 2-fluoro-2,2-bis(4-fluorophenyl)acetate methobromide

Mens Me a

Hy 0 0 8 ‏فح‎ ‏هه هه‎ ) seopine 4,4'-difluorobenzilate ‏؟ '-ثنائي فلوروينزيلات السكوبين‎ 4 YA dons Al ‏غم )10+ مول) من 4, ؛'ثنائي فلوروبنزيلات‎ YY ‏تم تعليق‎ ‏وعند درجة حرارة داخلية بلغت‎ DMF ‏مل من‎ ٠ ‏8د) في‎ ) tropenol 4,4"-difluorobenzilate yo ‏مل من‎ ٠١ ‏من .11.0 -يوريا في‎ (Use +00 YVT) ‏غم‎ Y,0V ‏أضيف محلول من‎ ate ‏حوالي‎ ‏وقلب‎ vanadium-(V)-oxide (V) ‏مول) من أكسيد الفناديوم‎ ١0 0 1Y) ‏مع 7 غم‎ celal ‏م. وبعد التبريد إلى ١7م؛ رشح الراسب المتشكل‎ ٠١ ‏المزيج الناتج لمدة 0,£ ساعة عند‎ ‏بالسفط, وضبطت درجة حموضة الراشح إلى قيمة بلغت “ باستخدام حمض هيدروكلوريك‎ ‏تركيزه ؛ عياري ومزج مع و118:5:0 مذاب في الماء. وبخر المحلول‎ hydrochloric acid Ye ‏ييا‎

الأخضر الناتج حتى الجفاف, واستخلص الركاز باستخدام مزيج من ‎SE‏ كلوروميثان ‎l/dichloromethane‏ ¢ . وجعل الطور المائي الحمضي قاعدياً باستخدام ‎NayCO;‏ استخلص باستخدام ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ وجفف الطور العضوي فوق ,11:50 وركز. ثم أضيف ‎١,89‏ مل من كلوريد الأسيتيل ‎acetylchloride‏ عند حوالي ‎Vo‏ م وقلب لمدة ساعة ونصف. وبعد استخلاصه باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ تركيزه ‎١‏ عياري جعل الطور المائي قاعدياً, استخلص باستخدام ‎AL‏ كلوروميثتان ‎dichloromethane‏ وجفف الطور العضوي فوق ,118:50 وبخر حتى الجفاف. وتم ترسيب الهيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ من الركاز وأعيدت بلورته في مزيج من ميشثانول المصقطاعد/ثنائي إثيل ‎diethylether Ju‏ ‎Ve‏ معدل الإنتاج: ‎7,1١‏ غم من بلورات بيضاء اللون )= 7978 من القيمة النظرية)؛ ‎da‏ الانصهار: ‎A YEEYEY‏ ‎Y-A‏ : 7-فلورو-؟, "-ثنائي (؛ -فلوروفنيل) أسيتات سسكوبين ‎scopine 2-fluoro-2,2-‏ ‎bis(4-fluorophenyl)acetate‏ ) كز تمت مفاعلة ‎٠,448‏ غم ‎vr 0 TY)‏ مول) من ثلاثي فلوريد ثنائي- (7-مثوكسي ‎Veo‏ إثيل)-أمينو كبريت ‎bis-(2-methoxyethyl)-aminosulphur trifluoride‏ مسع ‎٠.١‏ غم )4,000 مول) من المركب )20—( بطريقة مماثلة لطريقة المثال ؛, الخطوة ‎VE‏ في ‎٠‏ مل من ثنائي كلوروميثان ‎.dichloromethane‏ وأعيدت بلورة الناتج في إيثانول ‎ethanol‏ في صورة الهيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ الخاص به. معدل الإنتاج: ‎7,١7‏ غم )= 794 من القيمة النظرية)؛ ‎v.‏ درجة الانصهار: 774-7348 م. ‎YA‏ : -فلورو-؟, ‎EY‏ (؛ -فلوروفنيل) أسيتات-مثوبروميد السكوبين ‎scopine 2-fluoro-2,2-bis(4-fluorophenyl) acetate-methobromide‏ تمت مفاعلة 1,3 غم )£ + ‎oye‏ مول) من المركب )58( £5 )1 غم ‎ve eV)‏ مول) من محلول مثيل بروميد ‎methylbromide‏ تركيزه ‎٠‏ 759 بطريقة ‎A Blas‏ لطريقة المثال ‎,١‏ ‏و

Ye ‏كلوروميثان‎ ALD ‏ورشحت البلورات المتشكلة بالسفط, غسلت باستخدام‎ Y=) ‏الخطوة‎ ‎.acetonitrile ‏وجففت ثم أعيدت بلورتها في أسيتونتريل‎ dichloromethane ‏من القيمة النظرية)‎ 77١ =) ‏معدل الإنتاج: 1,65 غم من بلورات بيضاء اللون‎ ؛)7-١ ‏الخطوة‎ ,١ ‏للمثال‎ Gag ‏(بالتصويل‎ ١,75 (Rf ‏قيمة‎ TLC ‏م.‎ 7١1-71 ‏درجة الانصهار:‎ ‏(الوزن الجزيئي- 4 4948,7)؛‎ CHF NOsXBr ‏الصيغة التجريبية‎ ‏لحت‎ =N «8,10 =H ‏رمف‎ =C ‏التحليل العنصري: نظرياً:‎ ‏لح بنارا‎ EY =H ‏6434م‎ =C ‏عملياً:‎ ‎9 ‏المثال‎ ‏"-فلورو-7, -ثنائي فنيل أسيتات -مثوبروميد التروبينول‎ ١ tropenol 2-fluoro-2,2-diphenylacetate methobromide

Mens Me _ ‏مر‎ ‎7 0 0 2 ‏(#و)‎ tropenol benzilate ‏ينزيلات التروبينول‎ : ١-4 ‏وعمليات لتحضيره معروفة في طلب‎ tropenol benzilate ‏تكون بنزيلات التروبينول‎ .47/9156574 ‏براءة الاختراع الدولي رقم‎ tropenol 2-fluoro-2,2- ‏فنيل أسيتات التروبينول‎ HEY ‏7-فلورو-7,‎ : 7-4 ‏ح‎ ¢ ) diphenylacetate ‏-(7-مثوكسي‎ AL ‏م مول) من ثلاتي فلوريد‎ AT) ‏مل‎ YO AT ‏تمت مفاعلة‎ ‏مول)‎ +12 VY) ‏غم‎ YO ‏مع‎ bis-(2-methoxyethyl)-aminosulphur trifluoride ‏إثيل)- أمينو كبريت‎ ‏مل من‎ EA ‏؛, الخطوة ؛- في‎ JU ‏من المركب )5°( بطريقة مماثلة لطريقة‎ Y.

YY vo ‏صورة الهيدروكلوريد‎ (acetone ‏وأعيدت بلورة الناتج في أسيتون‎ chloroform ‏الكلوروفورم‎ ‏الخاص به.‎ hydrochloride ‏من القيمة النظرية)؛‎ 7١ -( ‏معدل الإنتاج: 1 غم من بلورات بيضاء اللون‎ ‏م.‎ 187-18١ ‏درجة الانصهار:‎ tropenol 2-fluoro- ‏؟-فلورو-؟, ؟-ثنائي فنيل-أسيتات -مثوبروميد التروبينول‎ : 32-4 2,2-diphenyl-acetate methobromide ‏غم‎ YAYY (¢) ‏غم 77 مول) من المركب‎ ١7 ‏تمت مفاعلة‎ ‏بطريقة مماثلة لطريقة‎ 78 ٠ ‏تركيزه‎ methylbromide ‏مول) من محلول مثيل بروميد‎ +, +47) ‏وأعيدت بلورة الللورات المتشضكلة في أسيتونتريل‎ YY ‏الخطوة‎ ,١ JL . 86610016 Ve ‏من القيمة النظرية)‎ JAY =) ‏غم من بلورات بيضاء اللون‎ ١1,1١ ‏معدل الإنتاج:‎ ‏للمثال ؛, الخطوة 4 -4 ؛‎ Gag ‏(بالتصويل‎ ٠6 Rf 4a :TLC ‏درجة الانصهار: 771-7768 م.‎ (EET ‏(الوزن الجزيئي-‎ CuHuFNOXBr ‏الصيغة التجريبية‎ ‏غلب‎ =N ‏مرف‎ =H ‏كخرات‎ =C ‏التحليل العنصري: نظرياً:‎ Vo

XY =N ‏ترف‎ =H 27,١4 =C ‏عملياً:‎ ‎٠١ ‏المثال‎ ‏"-فلورو-1, ١-(”-كلوروفنيل) أسيتات-مثوبروميد التروبينول‎ tropenol 2-fluoro-2,2-(3-chlorophenyl) acetate -methobromide ‏ند‎ Me . ‏بحر‎ ‎ٍ 0 0 ‏نآ ل"‎ : yy

‎Woy. |‏ #'-ثنائي كلوروبنزيلات المثيل ‎methyl 3,3'-dichlorobenzilate‏ (1ه) متحاحا : ‎,Y‏ 7”-ثنائي كلوروبنزيل ‎:3,3"-dichlorobenzil‏ ‏أضيف ‎٠٠١‏ مل من إيثانول ‎ethanol‏ يستخدم عند درجة حرارة الجو المحيط 04,0 غم ‎«,¥0T)‏ مول) من ؟-كلوروبنز الدهيد ‎3-chlorobenzaldehyde‏ 5 0¢,£ غم ‎VA)‏ 40+ مول) من بروميد 7-إثيل-5-(7-هيدروكسي إثيل)-؛ -مثيل ثيازوليوم ‎+3-ethyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazolium bromide‏ ثم أضيف ‎٠‏ غم ) ‎٠,‏ مول) من ثلاثي إثيل أمين ‎triethylamine‏ نقطة نقطة. وسخن المزيج عند حرارة ‎ea‏ ‎Ysa‏ ساعات وبخر حتى الجفاف. وأذيب الركاز في أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ واستخلص باستخدام ماء, بيروكبريتات الصوديوم ‎sodium pyrosulphite‏ في ماء ومحلول ‎N2y,CO; ٠‏ وبعد التجفيف فوق ‎MgSO,‏ بخر حتى الجفاف. وأعيد بلورة المنتج الذي تم الحصول عليه في أيزوبروبانتول ‎isopropanol‏ وإيثر بتروتي ‎-petroleum ether‏ معدل الإنتاج: 1,7 غم من بلورات بيضاء اللون ‎7٠7<(‏ من القيمة النظرية)؛ درجة الانصهار: 6-764 لام. أذيب ‎٠‏ غم من أسيلوين 20 تم الحصول عليه في ‎٠‏ مل من أسيتونتريل ‎acetonitrile Ve‏ عند درجة حرارة الغرفة, وأضيف 008351 غم من أوكسي ثلاثي كلوريد الفناديوم-(7؟) ‎vanadium-(V)-oxytrichloride‏ وأكسجين ‎oxygen‏ وبعد مرور ساعة ونصسف بخر المحلول حتى ‎(Glial‏ استخلص باستخدام أسيتات الإيثل ‎ethyl acetate‏ والماء بالإضافة إلى محلول ,00:00 جفف فوق ‎MgSO,‏ وبخر حتى الجفاف. وقلب الركاز المتبقي مع إيشر بترولي ‎ether‏ (600100م/أسيتات الإيتل ‎ethyl acetate‏ بنسبة 0:40 ‎Y.‏ معدل الإنتاج: ‎١7,09‏ غم من بلورات صفراء اللون )= 7497 من القيمة النظرية)؛ درجة الإنصهار: 17-113 م. ّ| محرا : حمض ‎AE" F‏ كلوروبنزيليك ‎3,3'-dichlorobenzilic acid‏ وضع 958 غم ‎V,YAT)‏ مول) من هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ في ‎٠‏ مل ماء في حمام من ماء يغلي مع التقليب وأضيف محلول من ‎YAS‏ غم ‎٠١7 ) ve‏ مول) من ‎JET OF‏ كلوروبنزيل ‎dichlorobenzil‏ 3,3 في ‎٠0١0‏ مل ديوكسان ‎yay‏ rv ‏وخفف‎ «dioxane ‏نقطة نقطة ثم قلب لمدة ساعة إضافية. وبعد التبريد بخر الديوكسان‎ dioxane ‏وحمض الطور العضوي؛‎ diethylether ‏الركاز بالماء واستخلص باستخدام ثنائي إيثل إيثر‎ ‏وبخر حتى‎ MgSO, ‏وجفف فوق‎ dichloromethane ‏واستخلص باستخدام ثنائي كلورو ميثان‎ ‏الجفاف.‎ ‏معدل الإنتاج: 77,7 غم )= 71 من القيمة النظرية).‎ ° methyl 3,3'-dichlorobenzilate ‏'-ثنائي كلوروبنزيلات المثيل‎ vo: ‏احص‎ ‎Jl ‏مل من‎ ٠٠١ ‏من‎ csodium ethoxide ‏حضر محلول من إثوكسيد الصوديوم‎ ‏غم‎ 11,١ ‏مول) من الصوديوم 00ه» وأضيف‎ +, AO) ‏و 1,497 غم‎ ethanol ‏مل‎ ٠ ‏في‎ 3,3"-dichlorobenzilic acid ‏كلوروبنزيليك‎ (SEY F ‏مق مول) من حمض‎ °) ‏نقطة نقطة. ثم قلب المزيج لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الجبو‎ ethanol ‏.من إيثانول‎ ٠ ‏غم‎ YEYY ‏وأضيف‎ DMF ‏مل من‎ ١5١ ‏المحيط. وبعد إزالة المذيب بالتقطير أذيب الركاز في‎ ‏ساعة إضافية.‎ VE ‏نقطة نقطة؛ ثم قلب لمدة‎ methyl iodide ‏(197؛ مول) من يوديد المثيل‎ diethylether ‏مل من ثنائي إثيل إيثر‎ ٠٠١ ‏مل ماء و‎ ٠٠0 ‏أثناء التبريد باستخدام الثلج؛ أضيف‎ diethylether ‏وفصلت الأطوار؛ واستخلص الطور المائي باستخدام ثنائي إثيل إيثر‎ (dais ‏نقطة‎ ‏ثم غسلت الأطوار العضوية باستخدام محلول من ,114:90 وأضيف الماء مع التحريك حتى‎ ‏تعادل. وبعد تجفيفها فوق ,110:00 بخر المزيج حتى الجفاف.‎ ‏غم من زيت أصفر )= 787 من القيمة النظرية)‎ 77,9١ ‏معدل الإنتاج:‎ (J°) Tropenol 3,3'-dichlorobenzilate ‏كلوروبنزيلات التروبينول‎ EY 7: 7-٠ fall ‏مول) من ؛ 7-ثنائي كلوروبنزيلات‎ +10 VE) ‏سخن مزيج من 17,4 غم‎ tropenol ‏مول) من التروبينول‎ +, VV) ‏غم‎ ١5,7١7 ‏(7ه)ء‎ methyl 33'dichlorobenzilate +٠ ‏لمدة ؛ ساعات في صورة صهارة فوق حمام من ماء يغلي‎ sodium ‏غم من الصوديوم‎ +, VV ‏ملي بار) مع التحريك من وقت لآخر. وبعد التبريد أذيبت ركازات‎ VO) ‏عند 7,5 كيلوباسكال‎ ‏بخر المحلول حتى الجفاف واستخلص‎ cacetonitrile ‏باستخدام أسيتونتريل‎ sodium ‏الصوديوم‎ ‏ء. وغسل الطور العضوي‎ Le/dichloromethane ‏الركاز باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان‎ ‏و‎

YA

‏باستخدام ماء؛ جفف فوق ,14850 وبخر حتى الجفاف. وأعيد بلورة المنتج في أسيتونتريل‎ ‏الخاص به.‎ hydrochloride ‏في صورة الهيدروكلوريد‎ acetonitrile ‏من القيمة النظرية)؛‎ 75 ٠ ‏غم من بلورات بيضاء اللون(-‎ ١,87 ‏معدل الإنتاج:‎ ‏درجة الانصهار: 188-1854 م.‎

Tropenol 2-fluoro- ‏("-كلوروفنيل) أسيتات التروبينول‎ ALY ‏-فلورو-؟؛‎ : ٠ ° (b¢) 2,2-bis(3-chlorophenyl)acetate ‏من ثلاثي فلوريد ثنائي-(7-مثوكسي إثيل)-أمينو‎ (Use 0,0 0 TY) ‏استخدم 1,48 غم‎ ‏كلوروميثان‎ (ALD ‏مل من‎ ٠١ ‏في‎ bis-(2-methoxyethyl)-aminosulphur trifluoride ‏كبريت‎ ‏"م وأضيف محلول من‎ +=Y0 ‏دقيقة عند درجة حرارة من‎ ٠١ ‏خلال‎ dichloromethane ‏نقطة نقطة.‎ dichloromethane ‏غم من المركب )50( في © مل من ثنائي كلوروميثان‎ 4 "١ ‏ساعة عند درجة حرارة الجو المحيط؛ وبرد إلى درجة الصفر‎ ٠١ ‏وقلب المزيج لمدة‎ ‏المثوي. ومزج بحذر مع 880 مل ماء مع التقليب. ثم ضبطت درجة حموضة المزيج بحذر إلى‎ ‏مائي؛ وفصل الطور العضوي؛ واستخلص الطور المائي مرة‎ NaHCO; ‏باستخدام محلول‎ A ‏وغسلت الأطوار العضوية بعد مزجها‎ cdichloromethane ‏أخرى باستخدام ثنائي كلوروميثان‎ hydrochloride ‏وبخرت حتى الجفاف. ورسب الهيدروكلوريد‎ MgSO, ‏بالماءء وجففت فوق‎ vo ‏إيثر‎ Jf SB acetonitrile ‏وأعيد بلورته في مزيج من أسيتونتريل‎ .diethylether ‏غم من بلورات بيضاء اللون(- 757 من القيمة النظرية)‎ ٠,٠١ ‏معدل الإنتاج:‎ ‏درجة الانصهار: 77-177 م.‎ tropenol ‏("-كلوروفنيل) أسيتات-مثوبروميد التروبينول‎ AY ‏"-فلورو-؛‎ : 4-٠ 7 2-fluoro-2,2-bis(3-chlorophenyl)acetate-me thobromide

OV ‏مول) من المركب )££( بطريقة مماثلة لطريقة المثال‎ ١007( ‏غم‎ ٠١ ‏تم مفاعلة‎ ‏ورشحت البلورات المتشكلة بالسفط» غسلت باستخدام ثنائي كلوروميشان‎ FY ‏الخطوة‎ ‏إثيل إيثر‎ Sl methanol ‏جففت وأعيدت بلورتها في مزيج من ميثانول‎ dichloromethane .diethylether Yo yay

د معدل الإنتاج: 7 غم من بلورات بيضاء اللون )= ‎٠‏ من القيمة النظرية)؛ ‎TLC‏ قيمة 82: ‎٠4‏ (بالتصسويل باستخدام مزيج من ع بيوتانول ‎(aas/e Le/n-butanol‏ فورميك ‎formic acid‏ (مركز)/أسيتون 006 /ثنائي كلوروميثشان ‎dichloromethane‏ بنسبة ‎«Vo Yo (Vo (YT‏ 0( درجة الانصهار: 181-186م الصيغة الجزيئية: ‎CpsHyCLENOXBr‏ (الوزن الجزيئي- ‎(0Y0,Y0‏ ‎LS‏ وجد؛ تتميز المركبات بالصيغة العامة ‎١‏ بتعدد استعمالها في الاستخدام العلاجي. وينبغي أن يذكر بصفة خاصة تلك التطبيقات التي يفضل أن تستخدم فيها المركبات بالصيغة ‎١‏ ‎Gag‏ للاختراع على أساس فعاليتها الصيدلية بصفتها عوامل مضادة لإفراز الكولين ‎٠‏ ممتععصتامطعتاصة. وتشمل هذه التطبيقات؛ على سبيل المثال؛ معالجة الريى ‎asthma‏ أو ‎COPD‏ ‏(داء الانسداد الرئوي المزمن ‎(chronic obstructive pulmonary disease‏ . ويمكن ‎Lad‏ استخدام المركبات بالصيغة العامة ‎١‏ لمعالجة بطء القلب الجيبي الذي يحثه العصب الحائر ‎vagally induced sinus bradycardia‏ ولمعالجة اضطرابات نظم ‎-heart rhythm disorder Jal‏ وبشكل عام؛ يمكن أيضاً استخدام المركبات وفقآ للاختراع لمعالجة التقلصات ‎¢spasms‏ مثلاء ‎Vo‏ في القناة الهضمية ‎cgastrointestinal tract‏ بفائدة علاجية. ويمكن أيضاً استخدامها في معالجة التقلصات في القناة البولية ‎urinary tract‏ ومن اضطرابات الحيض ‎«menstrual disorder‏ على سبيل المثال. ومن مجالات دواعي الاستعمال المذكورة ‎def‏ تعد معالجة الربو 5 ‎COPD‏ ‏باستخدام المركبات بالصيغة ‎١‏ وفقآً للاختراع ذات أهمية خاصة. ويمكن استخدام المركبات بالصيغة العامة ‎١‏ لوحدها أو في توليفة مع مواد فعالة © - أخرى بالصيغة ‎١‏ وفقآً للاختراع. ويمكن أيضاً بشكل اختياري دمج المركبات بالصيغة العامة ‎١‏ مع مواد فعالة عقاقيرياً أخرى. وتشمل هذه المواد « بصفة خاصة؛ محاكيات بيتا ‎cbetamimetics‏ عوامل مضادة للحساسية ‎cantiallergic agent‏ مضادات عامل تنشيط تكون الصصفائح ‎platelet activation factor‏ ‎«(PAF)‏ مضادات لوكوتريين ‎leukotriene-antagonists‏ وستيرويدات قشرية ‎corticosteroids‏ ‎Ye‏ وتوليفات من هذه المواد الفعالة. ‎yay‏

ومن أمثلة محاكيات بيتا التي يمكن استخدامها بالاقتران مع المركبات بالصيغة ‎Gy)‏ ‏للاختراع مركبات تختار من بامبيوتيرول ‎cbambuterol‏ بيتوليترول 5101001 كاربوتيرول ‎ccarbuterol‏ كلينبيوتيرول ‎cclenbuterol‏ فينسوتيرول ‎«fenoterol‏ فورموتيرول ‎«formoterol‏ ‏هكسوبرينالين ‎chexoprenaline‏ إيبوتيرول ‎cibuterol‏ بيربيوتيرول ‎pirbuterol‏ بروكاتيرول ‎¢procaterol °‏ ريبروتيرول ‎creproterol‏ سالميتيرول ‎«salmeterol‏ كبريتونتيرول ‎«sulphonterol‏ ‏تيربيوتالين ‎terbutaline‏ تولوبيوتيرول ‎ctulobuterol‏ ¢ -هيدروكسي-/7-ا مز حر -( ‎-Y‏ ‏فيل إوكسي) بروبيل] كبريتونيل) إثيل]-أمينر) ‎YT]‏ (07)- ‎4-hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propel] sulphonyl}ethyl]- Ogg 3g 3‏ ‎-١ ,amino}ethyl]-2(3H)-benzothiazolone‏ ) "-فلورو -؛-هيدروكسي فنيل ( -7-[4 -) = ‎٠‏ > بنز إيميدازوليل)- 7-مثيل- ؟-بيوتيل أمينو] إيثانول ‎1-(2-fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-‏ ‎١ ,[4-(1-banzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol‏ -[؟-( ‎mS set‏ بنزيل أمينو)- ؛-هيدروكسي_ فنيل]-1-[؛-(١-بنزاإيميدازوليل)-"-مقيل-؟-بيوتيل ‎[iad‏ ‏إيثانسسول ‎1-[3-(4-methoxybenzylamino)-4-hydroxyphenyl}-2-[4-(1-benzimidazolyl)-2-‏ ‎,٠-654 - وسكأ-١-يسكورديه- ه-117[-١ ,methyl-2-butylamino]ethanol‏ 4 -بتزوكسازينيل ‎(SEN ,20-4(-7[-7-])8( ٠‏ مثيل أمينو فنيل)-7-مثيل- ؟-بروبيل أمينو] ‎1-[2H-5-hydroxy-3-ox0-4H-1,4-benzoxazin-8-yl}-2-[3-(4-N,N- Jen 3G‏

— ‏-هيدروكسي -؟-أكسو‎ 0-7 [-١ ,dimethylaminopbenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol ‏(4)]-7-[-(؛-مثوكسي فنيل)-7-مثيل-7-بروبيل أميتو]‎ Jibs ame) HE 1-[2H-5-hydroxy-3-0x0-4H-1,4-benzoxazin-8-y1}-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl- ‏إيثانول‎ ‎-])8( ‏-بنزوكسازينيل‎ V-HE - ‏لحل 0-7 -هيدروكسي - 7-أكسو‎ «2-propylamino]ethanol Y. 1-[2H-5-hydroxy- ‏حول ؛ -ع-بيوتيلوكسي فنيل)- "-مثيل- 7-بروبيل أمينو] إيثانول‎

,3-0x0-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-bulyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol ‏-مثوكسي‎ £)=VI- (-7-])8( ‏-بنزوكسازينيل‎ 4 ,1-114-وسكأ-7-يسكورديه-0-111[-١‎ ‏؟, ؛-تريازوليل (©)]-7-مثيل-7-بيوتيل أمينو) إيثانول‎ (J

1-[2H-5-hydroxy-3-0x0-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3- Ye yy

ل ٍ ‎,yl]-2-methyl-2-butylamino} ethanol‏ © -هيدروكسي ‎A=‏ ) ١-هيدروكسي-‏ "-أيزوبروبيل أمينو بيوتيبلسل )- ‎5-hydroxy-8-(1-hydroxy-2- (H¢ =F) Os Sgn) HY‏ ‎١ ,isopropylaminobutyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on‏ - ؛-أمينو --كلورو - 8 -ثلاني فلو ‎J fray,‏ فنيل)- ‎(sisal Jf guru SY‏ إيشانول ‎1-(4-amino-3-chloro-5-‏ ‎trifluoromethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol °‏ و ١-(؟-إثوكسي‏ كربونيل أمينو-3؟- سيانو -٠-فلورو‏ فينل)- 7-(ثث- بيوتيل أمينو) إيثانول ‎1-(4-ethoxycarbonylamino-3-cyano-5-‏ ‏اممقطاء (مصنصسة اطنط-©1)-2-(100:0016071» اختيارياً في صورة مركباتها الراسيمية؛ أبدادهاء أصنائها الفراغية ‎diastereomers‏ بالإضافة إلى أملاحها بالإضافة إلى حمض ‎acid addition salts‏ المقبولة عقاقيرياً ومركبات الهيدرات ‎hydrates‏ الخاصة بها بشكل إختياري. ‎٠‏ ومن المفضل بصفة خاصة استخدام؛ كمحاكيات بيتاء مواد فعالة من هذا النوع؛ ممزوجة مع المركبات بالصيغة ‎Gy ١‏ للاختراع؛ تختار من بين فينوتيرول ‎cfenoterol‏ فورموتيرول ‎¢formoterol‏ سالميتيرول ‎(salmeterol‏ ١-[7-(؛-مثوكسي‏ بنزيل أمينو)-؛ -هيدروكسي فنيل]-1-7؛-(١-بنز‏ إيميدازوليل)-7-مثيل- ؟-بيوتيل أمينو] إيقانسول ‎1-[3-(4-methoxybenzylamino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1 -benzimidazolyl)-2-‏ ‎[-١ ,methyl-2-butylamino]ethanol‏ 7-©-هيدروكسي-7-أكسو - ‎VE‏ 4 -بنزوكسازينيل (ه)]-7-[3-(؛-8, ‎JEN‏ مثيل أمينو فنيل)-7-مثيل-؟-بروبيل أمينو] إرثقان_سسسسسسسول ‎1-[2H-5-hydroxy-3-0x0-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-‏ ‎dimethylaminopbeny!)-2-methyl-2-propylamino]ethanol‏ , ١-[0-117-هيدروكسي-؟‏ -أكسو - ‎VHS‏ ؛ -بنزوكسازينيل (4)]-7[1-7-(؟ -مثوكسي فنيل)-7-مثيل-7-بروبيل أمينو] ‎Y.‏ إيثانول ‎1-{2H-5-hydroxy-3-0x0-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3 -(4-methoxyphenyl)-2-methyl-‏ امصقطاء[ممتص2-00071 ‎١‏ -[5-117-هيدروكسي -7-أكسو - ‎,١-4‏ ؟-بنزوكسازينيل (8)]- 7-[7-(4 -ع_-بيوتيلوكسي فنيل)-7-مثيل-7-بروبيل أمينو] إيثانول ‎L-(2H-5-hydroxy-‏ ‎»3-0x0-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3 -(4-n-bulyloxyphenyl)-2-methyl-2-propylamino]ethanol‏ ١-[117-*0-هيدروكسي-7-أكسو-1-114,‏ 4 -بنزوكسازينيل (4)]-7-(4-[7-(؛-مثوكسي ‎ve‏ فخيل)-,7,؛-تريازوليل )7( ‎{ual dig Yd ae‏ ‎iy‏

ول إيقانول ‎1-[2H-5-hydroxy-3-ox0-4H-1,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3 -(4-methoxyphenyl)-‏ ‎,2,4-triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino } ethanol‏ 1, اختيارياً في صورة مركباتها الراسيمية؛ أبدادهاء أصنائها الفراغية؛ بالإضافة إلى أملاحها بالإضافة إلى حمض المقبولة عقاقيرياًء ومن محاكيات بيتا المذكورة أعلاه. تعد مركبات؛ الفورموتيرول ‎formoterol‏ و السالميتيرول ‎salmeterol»‏ اختيارياً في صورة مركباتها الراسيمية؛ أبدادهاء أصنائها الفراغية؛ بالإضافة إلى أملاحها بالإضافة إلى حمض المقبولة عقاقيرياً و ومركبات الهيدرات ‎hydrates‏ الخاصة بها مهمة بصفة خاصة. وتعد الأحماض بالإضافة إلى حمض لمحاكيات بيتا التي تختار من بين هيدروكلوريد ‎chydrochloride‏ هيدروبروميد ‎¢hydrobromide‏ الكبريثت ‎¢sulphate‏ الفوسفات ‎«phosphate‏ ‎٠١‏ الفومارات ‎fumarate‏ ميثان كبريتونات ‎methanesulphonate‏ و الزينافوات ‎xinafoate‏ مفضلة ‎Gd‏ للاختراع. وفي ‎Ala‏ السالميتيرول ‎¢salmeterol‏ تعد الأملاح التي تختار من بين الهيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ الكبريت ‎«sulphate‏ و الزينافوات ‎xinafoate‏ مفضلة بصفة خاصة؛ وبخاصة الكبريتات ‎sulphates‏ والزينافوات 0206». ويعد السالميتيرول ",11:50 و السالميتيرول زينافوات 0206 ‎salmeterol‏ مهمة جداً وفقاً للاختراع وفي حالة ‎ve‏ الفورموتيرول 000:01601؛ تعد الأملاح التي تختار من بين الهيدروكلوريد ‎<hydrochloride‏ ‏الكبريت ‎sulphate‏ والفومارات ‎fumarate‏ مفضلة بصفة خاصة؛ وبخاصة الهيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ والفومارات ‎fumarate‏ ويعد فومارات الفورموتيرول ‎formoterol fumarate‏ مهمة بشكل واضح ‎Ty‏ للاختراع. يشير المصطلح سيترويدات قشرية؛ ضمن نطاق الاختراع الراهن؛ التي قد تستخدم ‎Y.‏ اختيارياً بللاقتران مع المركبات بالصيغة ١ء‏ إلى مركبات تختار من فلونيسوليد ‎«flunisolide‏ ‏بيكلومبثازون ‎beclomethasone‏ ثلاني أمكينولون ‎«triamcinolone‏ بوديسونيد ‎<budesonide‏ ‏فلوتيكازون ع(10808500؛ موميتازون ‎cmometasone‏ سيكليزونيد ‎«ciclesonide‏ روفلييبونيد ‎«ST 126 1258 592 «GW 215864 1011000106‏ وديكساميثازون ‎dexamethasone‏ وتتمثل الستيرويدات القشرية المفضلة ضمن نطاق الاختراع الراهن في تلك التي تختار من فلونيسوليد ‎flunisolide Yo‏ بيكلوميقازون ‎sO «beclomethasone‏ أمكينولون ‎Av aad oa triamcinolone‏ ‎yay‏

Ly ciclesonide ‏سيكليزونيد‎ cmometasone ‏موميتازون‎ ¢fluticasone ‏فلوتيكازون‎ <budesonide ‏الفلوتيكازون‎ budesonide 23 gawd sal ‏بينما تعد مركبات‎ dexamethasone ‏وديكساميثازون‎ ‏وبخاصة البوديسونيد‎ ciclesonide ‏والسيكليزونيد‎ mometasone ‏الموميتازون‎ ¢fluticasone ‏والفلوتيكازون 000008006؛ مهمة بصفة خاصة. ويمكن أن يستخدم المصطلح‎ budesonide ‏م ستيرويدات بمفرده»؛ ضمن نطاق طلب براءة الاختراع الراهنء. عوضاً عن المصطلح‎ ‏ستيرويدات قشرية. وتشمل أي إشارة للستيرويدات ضمن نطاق الاختراع الراهن أيضاً‎ ‏الإشارة إلى أملاح أو مشتقات قد تتشكل من الستيرويدات. وتشمل أمثلة أملاح أو مشتقات‎ ‏مركبات‎ esulphobenzoates ‏مركبات كبريتوبنزوات‎ sodium salts ‏محتملة من أملاح صوديوم‎ cacetates ‏مركبات أسيتات‎ cisonicotinates ‏مركبات أيزوإيكوتينات‎ phosphates ‏فوسفات‎ ‎«dihydrogen phosphates ‏هيدروجين الفوسفات‎ AD ‏مركبات‎ cpropionates ‏مركبات بروبيونات‎ ٠١ ‏وبشكل‎ furoates ‏أو مركبات فيوروات‎ pivalates ‏مركبات بيفالات‎ palmitates ‏مركبات بالميتات‎ ‏الخاصة‎ hydrates ‏اختياري قد تكون الستيرويدات القشرية أيضاً في صورة مركبات الهيدرات‎

بها. ويشير المصطلح مضادات دوبامين ‎cdopamine‏ والتي قد تستخدم بشكل اختياري ‎ve‏ بالاقتران مع المركبات بالصيغة ‎١٠‏ ضمن تطاق الاختراع الراهن؛ إلى مركبات تختار من بروموكريبتين ‎bromocriptine‏ كابرغولين ‎Wliccabergolin‏ -ثتائي هيدرو إيرغوكريبتيسن ‎calpha-dihydroergocryptine‏ ليزوريد 1190710 بيرغوليد ‎¢pergolide‏ براميبيكسول ‎«pramipexol‏ ‏روكسيندول ‎¢roxindol‏ روبينيرول ‎cropinirol‏ تاليبيكسول ‎ctalipexol‏ تيرغررايد ‎ctergurid‏ ‏فيوزان «028». ومن المفضل ضمن نطاق الاختراع الراهن استخدام؛» كأزواج مؤتلفة مع ‎YL‏ المركبات بالصيغة ١ء‏ مضادات دوبامين تختار من براميبيكسول ‎pramipexol‏ تاليبيكسول ‎talipexol‏ و فيوزان «©028»» ويعد البراميبيكسول ‎pramipexol‏ مهماً بصفة خاصة. وتشمل أي إشارة لمضادات الدوبامين المذكورة أعلاه» ضمن نطاق الاختراع الراهن؛ أيضاً الإشارة إلى أية أملاح بالإضافة إلى حمض مقبولة عقاقيرياً ومركبات هيدرات ‎hydrates‏ منها قد تتواجد. ويقصد بالأملاح بالإضافة إلى حمض المقبولة عقاقيرياً منها التي قد تتشكل بواسطة مضادات ‎ve‏ الدوبامين المذكورة أعلاه؛ على سبيل المثال؛ أملاح مقبولة عقاقيرياً تختار من أملاح حمض yay

الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ حمض الهيدروبروميك ‎chydrobromic acid‏ حمض الكبريتيك ‎csulphuric acid‏ خمض الفوسفوريك ‎cphosphoric acid‏ حمض ميثان كبريتونيك ‎«methanesulphonic acid‏ حمض الأسيتيك ‎cacetic acid‏ حمض الفوماريك ‎fumaric acid‏ حمض السكسينيك ‎succinic acid‏ حمض اللاكتيك ‎dactic acid‏ حمض الستريك ‎ccitric acid‏ حمض ° الطرطريك ‎tartaric acid‏ وحمض المالييك ‎-maleic acid‏ ومن أمثلة ‎Jal gall‏ المضادة للحساسية التي يمكن استخدامها بالاقتران مع المركبات بالصيغة ‎١‏ الإبيناستين «©010350©, ستيريزين ‎ccetirizin‏ أزيلاستين ‎cazelastin‏ فكسوفينادين ‎(fexofenadin‏ ليفوكاباستين ‎clevocabastin‏ لوراتادين ‎cloratadine‏ ميزو لاستين ‎«mizolastin‏ ‏كيتوتيفين ‎cketotifen‏ أيميداستين ‎ID cemedastin‏ ميتيندين ‎dimetinden‏ كليماستين 1601085006 ‎٠١‏ باميبين ‎cbamipin‏ سكسلوروفينيرمين ‎«cexchloropheniramine‏ فتير أمين ‎«pheniramine‏ ‏دوكسيلامين ‎cdoxylamine‏ كلوروفنوكسامين ‎«chlorophenoxamine‏ ثتائي منهيدرينات ‎«dimenhydrinate‏ ثنائي فنيهيدرامين ‎«diphenhydramine‏ بروميثازين ‎promethazine‏ إيباستين ‎cebastin‏ دسلوراتيدين ‎¢desloratidine‏ ومسليزين ‎.meclizine‏ ‏وتختار العوامل المضادة للحساسية التي يمكن استخدامها ضمن تطاق الاختراع في ‎Vo‏ توليفة مع المركبات بالصيغة ‎١‏ وفقآً للاختراع من الإبيناستين ‎sepinastin‏ ستيريزين ‎ccetirizin‏ ‏أزيلاستين ‎cazelastin‏ فكسوفينادين ‎<fexofenadin‏ ليفوكاباستين ‎clevocabastin‏ لوراتادين ‎cebastin Cl) ¢Joratadine‏ دسلور ‎(pad‏ عدنه0ة:06510» ومسليزين ‎cmeclizine‏ ويعد الدسلوراتيدين ‎cdesloratidine‏ والمسليزين ‎meclizine‏ مفضلين بصفة خاصة. وتشمل أي إشارة للعوامل المضادة للحساسية المذكورة ‎coded‏ ضمن نطاق الاختراع الراهن؛ ‎Lad‏ الإشارة إلى © أية أملاح بالإضافة إلى حمض مقبولة عقاقيريا منها قد تتواجد. وتذكر فيما يلي أمثلة مضادات ‎PAF‏ التي يمكن استخدامها بالاقتران مع المركبات بالصيغة ‎١‏ وفقآ للاختراع: ؛-(7-كلوروفنيل)-4-مثيل-7-[”(4 -مورفولينيل)-7-بروبانونيل ‎111-])١(‏ ثيينو ‎TY]‏ ‏و][» ‎oY‏ ؛] تريازولو ‎o£]‏ “-أ] ‎OJ‏ 4] ديازيبين ‎4-(2-chlorophenyl)-9-methyl-2-[3(4-‏ ‎¢«morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f)[ 1,2,4]triazolo[4,3 -a][l, 4]diazepine Ye‏ ‎Yay‏

7-(7-كلوروفنيل)-8؛ 4-ثنائي هيدرو -١-مثيل-4-[(؛‏ -مورفولينيل) كربونيل]-114؛ ‎“HY‏ ‏خماسي ‎[oof]‏ ثبينو-[» ‎oF OT [mY‏ 4] تريازولو ‎OY of]‏ 4] ديازييين حلقي ‎6-(2-chlorophenyl)-8,9-dihydro-l-metbyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-‏ ‎-cyclopenta-[4,5]thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine‏ ‏5 وإذا استخدمت المركبات بالصيغة ‎١‏ بالاقتران مع مواد فعالة أخرى؛ فإن عملية الدمج مع الستيرويدات أو محاكيات بيتا مفضلة بصفة خاصة لجميع فئات المركبات المذكورة أعلاه. وتكون لعملية الدمج مع محاكيات بيتا وبصفة خاصة محاكيات بيتا ذات فعالية تدوم لمدى طويل؛ أهمية خاصة. ويفضل بصفة خاصة دمج المركبات بالصيغة ‎١‏ وفقا للاختراع مع سالمتيرول ‎salmeterol‏ أو فورموتيرول ‎formoterol‏ بينما يكون الدمج مع فورموتيرول ‎formoterol ٠١‏ الأكثر ‎Spats‏ ‏وتشمل المستحضرات الملائمة لإعطاء المركبات بالصيغة ١ء‏ أقراص ‎tablets‏ ‏كبسولات ‎capsules‏ تحاميل ‎«suppositories‏ محاليل ‎¢solutions‏ إلخ. ولإعطاء المركبات ‎ly‏ للاختراع عن طريق الاستنشاق ‎inhalation‏ أهمية خاصة وفقا للاختراع (بصفة خاصة عند معالجة الربو أو ‎(COPD‏ وينبغي أن تكون نسبة المركب أو ‎ve‏ المركبات الفعالة صيدلياً في المدى من 0.09 إلى 740 بالوزن؛ ويفضل من ‎١,١‏ إلى 750 بالوزن من وزن التركيب الكلي. ويمكن الحصول على أقراص ملائمة؛ على سبيل ‎Jha‏ عن طريق مزج المادة (المواد) الفعالة مع سواغات ‎excipients‏ معروفة؛ على سبيل ‎(Jha‏ مواد مخففة خاملة ‎Jia cinert diluents‏ كربونات الكالسيوم ‎carbonate‏ «ساءلةه»؛ فوسفات الكالسيوم ‎calcium phosphate‏ أو لاكتوز ‎clactose‏ مفتتات ‎disintegrants‏ مثل نشا الذرة ‎corn starch‏ أو ‎Y.‏ حمض الألجينيك ‎calginic acid‏ مواد رابطة ‎binders‏ مثل النشا أو الجيلاتين ‎cgelatine‏ مواد ‎lubricants 4a]‏ مثل ستيارات المغنيسيوم ‎magnesium stearate‏ أو الطلق ‎tale‏ و/أو ‎Jl se‏ لتأخير الإطلاق ‎delaying release‏ مثل كربوكسي ميل مسليلوز ‎«carboxymethyl cellulose‏ أسيتات فثالات السليلوز ‎cellulose acetate phthalate‏ أو أسيتات متعدد فينيل ‎polyvinyl acetate‏ وقد تشتمل الأقراص ‎Lad‏ على عدة طبقات. ‎Yay‏

ويمكن تحضير الأقراص المغلفة ‎GE‏ لذلك عن طريق تغليف حشوات ‎cores‏ أنتجبت بشكل مماثل لإنتاج الأقراص بمواد تستخدم عادة لتغليف الأقراص؛ على سبيل المثال كوليدون ‎collidone‏ أو صمغ ‎(shellac SL‏ الصمغ العربي ‎gum arabic‏ الطلق؛ ‎HD‏ أكسيد التيتانيوم ‎titanium dioxide‏ أو السكر ‎sugar‏ وللحصول على إطلاق متأخر أو منع عدم التوالف ‎٠‏ فقد تتكون الحشوة من عدد من الطبقات وبشكل مشابه قد يتكون غلاف القرص من عدد من الطبقات للحصول على إطلاق متأخرء ومن المحتمل باستخدام السواغات المذكورة أعلاه للأقراص. وقد تحتوي الأشربة ‎syrups‏ أو الإكسيرات ‎elixirs‏ التي تحتوي على المواد الفعالة أو توليفات منها وفقاً للاختراع بشكل ‎dla)‏ على مادة محلية ‎Jie sweetener‏ سكرين عمتتمطدعدى ‎ye‏ سيكلامات ‎cyclamate‏ غليسرول ‎glycerol‏ أو سكر ومعزز نكهة ‎ia «flavour enhancer‏ منكهات مثل ‎vanillin lll‏ خلاصة البرتقال ‎orange extract‏ وقد تحتوي ‎Lal‏ على مساعدات تعليق ‎suspension adjuvants‏ أو مواد مكثفة ‎Jie thickeners‏ كربوكسي مثيل سليلوز الصوديوم ‎Jal se sodium carboxymethyl cellulose‏ ترطيسب ‎(wetting agents‏ على سبيل المثال» منتجات تكثيف الكحولات الدهنية ‎fatty alcohols condensation product‏ مع أكسيد الإثيلين ‎ethylene oxide‏ أو مواد حافظة مثسل مركبات بار ا-هيدروكسي بنزوات ‎.p-hydroxybenzoates‏ ‏وتحضر المحاليل بالطريقة الاعتيادية؛ ‎She‏ مع إضافة عوامل إسوية التوتر ‎cisotonic agents‏ مواد حافظة ‎preservatives‏ مثل مركبات بارا-هيدروكسي بنزوات ‎p-hydroxybenzoates‏ أو مواد مثبتة ‎Jie stabilisers‏ أملاح الفلزات القلوية ‎alkali metal salts‏ من ‎vy‏ حمض إثيلين ثنائي أمين رباعي أسيتيك ‎ethylenediamine tetraacetic acid‏ وبشكل اختياري باستخدام عوامل استحلاب و/أو مواد مشتتة ‎cdispersants‏ بينما إذا استخدم الماء بصفته المادة المخففة؛. على سبيل ‎(JA‏ يمكن استخدام مذيبات عضوية اختياريا بصفتها عوامل التذويب ‎solvating agents‏ أو معاونات تذويب ‎dissolving aids‏ وتنقل إلى قوارير حقن ‎injection vials‏ أو أمبولات ‎ampoules‏ أو إلى زجاجات تسريب ‎infusion bottles‏ ‎YY‏

Ly

ويمكن على سبيل المثال تحضير الكبسولات التي تحتوي على مادة فعالة واحدة أو أكثر أو توليفات من المواد الفعالة عن طريق مزج المواد الفعالة مع المواد الحاملة الخاملة مثل اللاكتوز ‎lactose‏ أو السوربيتول ‎sorbitol‏ وتعبئتها في كبسولات جيلاتينيسة ‎capsules‏ 8612106. ويمكن تحضير تحاميل ملائمة على سبيل المثال عن طريق المزج مع مواد ‎٠‏ حاملة مزودة لهذا ‎(a gall‏ مثشّل دهون متعادلة ‎neutral fats‏ أو متعدد إثيلين غليكول ‎polyethyleneglycol‏ أو مشتقات منها. وتشمل السواغات التي يمكن استخدامهاء على سبيل ‎cele (JO‏ مذيبات عضوية مقبولة صيدلياً ‎Jie‏ البارافينات ‎paraffins‏ (مثلاء أجزاء بترولية ‎«(petroleum fractions‏ الزيوت النباتية ‎vegetable oils‏ (مثلا. زيت الفول السوداني ‎ground-nut‏ ‏أو زيت السمسم ‎(sesame oil‏ كحولات أحادية أو متعددة المجموعة الوظيفيسة ‎mono- or polyfunctional alcohols Ve‏ (مثلا» إيثاتول ‎ethanol‏ أو غليسرول ‎(glycerol‏ مواد حاملة مثل مساحيق معدنية متعادلة ‎natural mineral powders‏ (مثلا؛ مواد كاولين ‎kaolins‏ مواد صلصالية ‎cclays‏ طلق؛ طباشير ‎(chalk‏ » مساحيق معدنية تخليقية ‎synthetic mineral powders‏ ‎Sa)‏ حمض السليسيك ‎Je silicic acid‏ التشتت والسيليكات ‎osilicates‏ مواد سكرية (مثلاء قصب السكر ‎ccane sugar‏ اللاكتوز ‎lactose‏ والغلوكوز ‎Jal se (glucose‏ استحلاب ‎Sle)‏ لغنين ‎yo‏ «ندعاء رائق الخشب الذي يحتوي على كبريتيث ‎J fie ¢spent sulphite liquors‏ سليلوز ‎emethylcellulose‏ نشا ومتعدد فينيل بيروليدون ‎J sa 9 (polyvinylpyrrolidone‏ مزلقة ‎Ai)‏ ‏ستيارات المغنيسيوم ‎cmagnesium stearate‏ طلق؛ حمض المستياريك ‎stearic acid‏ ولوريل

كبريتات الصوديوم ‎(sodium lauryl sulphate‏ وتعطى المستحضرات بالطرق الاعتيادية؛ ويفضل عن طريق الاستنشاق عند معالجة © الربو أو ‎.COPD‏ وللإعطاء عن طريق الفم ‎oral‏ قد تحتوي الأقراص؛ بالطبع؛ بالإضافة إلى المواد الحاملة المذكورة أعلاه. على مواد مضافة مثل سيترات الصوديوم ‎sodium citrate‏ كربونات الكالسيوم ‎calcium carbonate‏ وفوسفات ثنائي كالسيوم ‎dicalcium phosphate‏ بالإضافة إلى مواد مضافة متعددة ‎(Jie‏ النشا ‎estarch‏ ويفضل نشا البطاطا ‎starch‏ م1د1هم» ‎Coal‏ ‎gelatine‏ وما أشبه. وإضافة إلى ذلك؛ يمكن استخدام مواد مزلقة مثل ستيرات المغنيسيوم ‎cmagnesium stearate Yo‏ لوريل كبريتات الصوديوم ‎sodium lauryl sulphate‏ والطلق في نفس ‎Chg‏ yay

عملية صنع الأقراص. وفي حالة المعلقات المائية يمكن مزج المواد الفعالة مع مواد معززة للنكهة عديدة أو مواد ملونة ‎colourings‏ بالإضافة إلى السواغات المذكورة أعلاه. وتعتمد جرعة المركبات ‎Gy‏ للاختراع بشكل طبيعي على نحو كبير على طريقة الإعطاء والمرض المراد معالجته. وعند الإعطاء عن طريق الاستتشاق تتميز المركبات © بالصيغة ‎١‏ بفعالية ‎efficacy‏ عالية ‎Ja‏ عند إعطاء جرعات مقدارها في المدى الميكروغرامي. ويمكن أيضاً استخدام المركبات بالصيغة ‎١‏ بمقادير أعلى من المدى الميكروغرامي بشكل فعال. عندها قد تكون الجرعة في المدى الغرامي؛ على سبيل المثال. وبصفة خاصسة عند الإعطاء بطريقة غير الاستنشاق؛ يمكن إعطاء المركبات ‎Gy‏ للاختراع بجرعات أعلى (في المدى من ‎١‏ إلى ‎٠٠٠١‏ ملغم, على سبيل المثال؛ مع أن هذه الجرعة لا تقتضي أي تقييد). ‎١‏ وتوضح أمثلة التركيبات ‎formulations‏ التالية الاختراع الراهن دون الحد من تطاقه: أمثلة على التراكيب الصيدلية { الأقراص لكل قرص المادة الفعالة ‎٠‏ ملغم لاكتوز ‎lactose‏ 6 ملغم نشا الذرة 5 ملغم متعدد فينيل بيروليدون ‎Yo polyvinylpyrrolidone‏ ملغم ستيارات المغنيسيوم ‎magnesium stearate‏ © ملغم ‎Can‏ ملغم تخلط المادة الفعالة المطحونة بشكل دقيق؛ اللاكتوز ‎lactose‏ وبعض نشا الذرة مع بعضها ويغربل ‎chal‏ ومن ثم يرطب باستخدام محلول من متعدد فينيل بيروليدون ‎polyvinylpyrrolidone‏ في ‎cela‏ يعجن؛ يحبب بالترطيب ‎wet-granulated‏ ويجفف. وتغربل الحبيبات؛ ‎Lis‏ الذرة المتبقي وستيارات المغنيسيوم ‎magnesium stearate‏ وتخلط مع بعضها. ويضغط الخليط لإنتاج أقراص ذات شكل وحجم ملائمين. ‎yy‏

ب الأقراص لكل قرص المادة الفعالة ‎٠‏ ملغم لاكتوز ‎lactose‏ 00 ملغم ‎Lis‏ الذرة 8 ملغم سليلوز دقيق البلورات ‎YO microcrystalline cellulose‏ ملغم متعدد فينيل بيروليدون ‎٠ polyviaylpyrrolidone‏ ملغم نشا كربوكسي مثيل الصوديوم ‎pale YY sodium-carboxymethyl starch‏ ستيارات المغنيسيوم ‎magnesium stearate‏ ؟ ملغم ملغم تخلط المادة الفعالة المطحونة ‎ad J‏ ؛ بعضصض من ‎Gall Lis‏ اللاكتوز ‎«lactose‏ ‎jell Ll)‏ دقيق البلورات ‎microcrystalline cellulose‏ ومتعدد فيتيل بيروليدون ‎polyvinylpyrrolidone‏ مع بعضهاء ويغربل الخليط ويعالج مع نشا الذرة المتبقي والماء لتشكيل ]<[ حبيبات تجقفف وتغربل . ويضاف نشا كربوكس سي مثيسل الصوديوم ‎Of Hla sodium carboxymethyl‏ المغنيسيوم ‎ali magnesium stearate‏ ويضغط الخليط لتشكيل أقراص ذات حجم ملائم. —( ااا أ —_- محلول أمبولة المادة الفعالة 00 ‎pals‏ ‏كلوريد الصوديوم ‎٠ sodium chloride‏ ملغم ماء للحقن © مل ااا ااا _- تذاب المادة الفعالة فى ماء عند درجة الحموضة الخاصة بها أو بشكل اختياري عند ‎yo‏ درجة حموضة تتراوح من 5,5 إلى 7,9 ويضاف كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ لجعله ‎yiy‏

إسوي التوتر. ويرشح المحلول الناتج لتخليصه من مولدات الحمى ‎pyrogens‏ وينقل الراشضح تحت ظروف معقمة إلى أمبولات تعقم فيما بعد ويحكم سدها بالصهر. وتحتوي الأمبولات على © ملغم؛ ‎YO‏ ملغم و٠‏ ملغم من المادة الفعالة. 2( —_ ‎J su 5‏ المعايرة ‎Metering aerosol‏ المادة الفعالة 000« ثلاتي أولييات السوربيتان ‎٠١ Sorbitan trioleate‏ أحادي فلورو ثلاثي كلوروميثان ‎monofluorotrichloromethane‏ و بنسبة 7:7 يضاف حتى ثنائي فلورو ثنائي كلوروميثان ‎difluorodichiorottiethane‏ يصل المقدار إلى ‎٠٠١‏

° وينقل المعلق إلى وعاء أيروسول 01 تقليدي يحتوي على صمام معايرة ‎metering valve‏ ويفضل أن يطلق ‎٠‏ © ميكرولتر من المعلق في كل رشة. ويمكن أيضاً معايرة المادة الفعالة في جرعات أكبر حسب الرغبة (مثلاً 70.07 بالوزن).

ه)

_— ‏سس‎ [١ CE

المادة الفعالة ,© ملغم

فومارات الفورموتيرول ‎formoterol furmarate‏ 7 ملغم

كلوريد ‎٠ benzalkonium chloride a sa oS jill‏ ملغم

‎EDTA‏ (حمض إثيلين ثنائي أمين رباعي الأسيتيك ‎٠‏ ملغم

‎(ethylenediaminetetraacetic acid 7,4 ‏عياري) يضاف حتى تصل درجة الحموضة إلى‎ ١( HCI ‏يمكن تحضير هذا المحلول بالطريقة الاعتيادية‎ ‏وخ‎

‎(s‏ ‏—_ ‏مسحوق الاستنشاق ‎ms Oe 77‏ —_ المادةٌ الفعالة 1 ميكروغرام فومارات الفورموتيرول ‎formoterol furmarate‏ 1 ميكروغرام أحادي مائيات اللاكتوز ‎lactose monohydrae‏ يضاف حتى يصل المقدار إلى ‎Yo‏ ملغم ممسسسس سس ..للللس+ٍ+عمسلسد.اسسمسسسشس س,س,دسسس_س.دس.وس-س....,سل,سس.لميس.بأسس,,سيس, سس ,مسمس سي سسيس ,سس يتم إنتاج مسحوق الاستنشاق بالطريقة الاعتيادية عن طريق مزج المقومات المنفصلة ز _ مسحوق الاستنشاق 7 مساوق ‎Sei‏ —_ المادة الفعالة ‎٠‏ ميكروغرام أحادى مائيات اللاكتوز ‎lactose monohydrae‏ يضاف حتى يصل المقدار إلى © ملغم ل“مسسسسبللسسسساوالسسسسسسسندس,,اسسسس., سدسسر .رس مسن سسن..س. دس سييس....مرسسس, يسيس ...نسيس,رمسسس .سدم ريسست ° يتم إنتاج مسحوق الاستتشاق بالطريقة ‎agate)‏ عن طريق مزج المقومات المنفصلة ‎yay‏

Claims (1)

1. ‏عناصر الحماية‎ A ‏مركب بالصيغة‎ -١ ١ 2 R' +, - . H

   A 0 0 Y

   Oy

   7 8 8 ‎R 3‏ ‎R‏ )"( ‎Cua 3‏ ل يشير م إلى مجموعة تختار من: / — ب“ ا ‎H i‏ و 8 0 ‎H‏ ¢ 1 يشير غ3 إلى أنيون ‎anion‏ بشحنة سالبة مفردة؛ يشير كل من !8 و8 اللذان قد يكونان متماثلين أو مختلفين؛ إلى ألكيل->- ‎A‏ اوالهم.0-,©؛ يمكن أن يحمل بدائل بشكل اختياري من هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو 4 هالوجين ‎thalogen‏ ‎٠١‏ يشير كل من تل ‎R’ (R*‏ وك" التي قد تكون متماظلة أو مختلفة إلى هيدروجين ‎<hydrogen ١‏ لكي لحي ‎«C,-Cy-alkyl‏ الكياوكسي - .© ‎«C,-Cy-alkyloxy‏ ‎VY‏ هيدروكسي ‎NO, «CN «CF; chydroxy‏ أو هالوجين ‎thalogen‏ ‏يشير ‎RT‏ إلى لكيل-. ‎¢C,-C,-alkyl‏ أ لكيلوكسسي -<- ‎«C-Cyalkyloxy C;-Cy=‏ ¥ هالوجين- الكيلين-ت-ى ‎«C;-C,-alkylene-halogen‏ هالوجين - الكيلوكسي- ‎CC‏ ‎shalogen-C,-C,-alkyloxy Veo‏ 1 - ألكيلا ‎«CF; «C;-Cy-alkylene-OH C-Cy (pp‏ ‎yay‏ sy «C,-C-alkylene-Ci-Cy-alkyloxy C;-Cy= ‏وكسي - ,0-6 - كيين‎ LS 4 ‏أكيل--,0-00-0- اوالمين-, 0-020 هالوجين- الكيسل-ت-+-م0-20‎ VY .halogen ‏أو هالوجين‎ -O-COCF; ¢-O-CO C,-C,-alkyl-halogen VA ‏حيث:‎ ١ ‏لعنصر الحماية‎ Gag ١ ‏المركب بالصيغة‎ —Y ١ ‏بروميد‎ chloride ‏بشحنة سالبة مفردة يختار من كلوريد‎ anion ‏يشير © إلى أنيون‎ Y 4-toluenesulphonate ‏؛ -تولوين كبريتونات‎ cmethylsulphate ‏مثيل كبريتات‎ bromide 1 ¢‘methanesulphonate ‏وميثان كبريتونات‎ ¢ ‏و82 اللذان قد يكونان متماثلين أو مختلفين؛ إلى مجموعة تختار من مثيل‎ RY ‏يشير كل من‎ : ‏التي قد تحمل‎ ciso-propyl ‏وأيزو -بروبيل‎ n-propyl ‏ع-بروبيل‎ cethyl ‏إثيل‎ «methyl 1 ¢fluorine ‏فلور‎ hydroxy ‏بدائل بشكل اختياري من هيدروكسي‎ 7 ‏يشير كل من 83 8 18 و85 التي قد تكون متمائلة أو مختلفة؛ إلى هيدروجين‎ A cethyloxy ‏إثيلوكسي‎ «methyloxy ‏مثيلوكسي‎ ethyl ‏اقل‎ «methyl Jf ¢hydrogen 9 ‏أو‎ CF; «CN ‏بروم عمتسم‎ «chlorine ‏كلور‎ «fluorine ‏فلور‎ <hydroxy ‏هيدروكسي‎ ١ ‏ب0ل؛ و‎ ١١ ‏مثيلوكسي 081107 إشيلوكسي‎ cethyl ‏إثيل‎ emethyl ‏يشير 7 إلى مثيل‎ VY -CH;- «CH;-OH ¢-O-CH,-CH,-F «-O-CH,F «-CH,-CH,-F ‏يلات‎ cethyloxy vv -O- «CH,;-CH,-OEt «-CH,-OEt «-CH,;-CH,-OMe «-CH,-OMe «CF; «CH,-OH Vg -bromine ‏أو بروم‎ chlorine ‏كلور‎ «fluorine ‏فلور‎ ¢-O-COCF; ¢-O-COEt «COMe yo ‏لعنصر الحماية 7؛ حيث‎ Gi) ‏المركب بالصيغة‎ -* ٠ ‏بروميد‎ «chloride ‏بشحنة سالبة مفردة يختار من كلوريد‎ anion ‏يشير © إلى أنيون‎ Y ¢methanesulphonate ‏وميثان كبريتونات‎ <bromide v ‏اللذان قد يكونان متماثلين أو مختلفين؛ إلى مجموعة تختار من مثيل‎ RZ GR ‏؛ يشير كل من‎ ‏أو‎ hydroxy ‏والتي قد تحمل بدائل بشكل اختياري من هيدروكسي‎ ethyl ‏إثيل‎ emethyl > yy

   1 فلور ‎¢fluorine‏ ‎v‏ يشير كل من ‎RR‏ 87 و85 التي قد تكون متمائلة أو مختلفة؛ إلى هيدروجين ‎chydrogen A‏ مثيل ‎cmethyl‏ إثيل ‎cethyl‏ مثيلوكسي ‎cmethyloxy‏ إثيلوكسي ‎cethyloxy‏ ‏9 هيدروكسي ‎hydroxy‏ فلور ‎fluorine‏ كلور ‎«chlorine‏ بروم ‎‘bromine‏ و ‎٠١‏ يشير 17 إلى مثيل ‎emethyl‏ إقيل ‎cethyl‏ مثيلوكسي ‎¢methyloxy‏ إثيلوكسي ‎«CF; cethyloxy‏ ‎١١‏ أو فلور ‎fluorine‏ ‎١‏ ؛- مركب بالصيغة ‎Ga)‏ لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث: ‎Y‏ يشير © إلى بروميد ‎tbromide‏ ‎v‏ يشير كل من ‎RY‏ و82 اللذان قد يكون متماثلين أو مختلفين» إلى متيل ‎methyl‏ أو إثيل ‎ethyl g‏ يشير كل من ‎RD‏ ك8 8 و ‎RE‏ التي قد تكون متمائلة أو مختلفة؛ إلى هيدروجين ‎¢hydrogen 1‏ مقيل ‎«methyl‏ مثيلوكسي ‎<methyloxy‏ كلور ‎chlorine‏ أو فلور ‎¢fluorine‏ و 7 يشير 87 إلى مثيل ‎methyl‏ أو فلور ‎fluorine‏ ‎٠‏ *- مركب بالصيغة ‎Gy)‏ لعنصر الحماية ‎of‏ حيث: ‎Y‏ يشير © إلى بروميد ‎tbromide‏ ‏1 يشير كل من ‎RY‏ و82 اللذان قد يكون متماثلين أو مختلفين» إلى مثيسل ‎methyl‏ أو إثيل ‎tethyl $‏ ِ يشير كل من ‎RR‏ 8 و 85؛ التي قد تكون متمائلة أو مختلفة؛ إلى هيدروجين ‎<hydrogen 1‏ أو فلور ‎¢fluorine‏ و 7 يشير 27 إلى مثيل ‎methyl‏ أو فلور ‎fluorine‏ ‎-7١ ١‏ تركيب صيدلي ‎pharmaceutical composition‏ يشتمل على مركب واحد أو أكثر من ‎Y‏ المركبات بالصيغة ‎١‏ وفقاً لأحد عناصر الحماية من ‎١‏ إلى © أو ملح مقبول فسيولوجيا yy oD ‏مألوفة‎ carrier ‏مادة حاملة‎ Sls ‏مألوف واحد أو أكثر‎ excipients 2 ‏منها ¢ واختيارياً مع سوا‎ 7 . ‏واحدة أو أكثر‎ ¢ ‏وفقاً لعنصر الحماية 1« يشتمل أيضاً على‎ pharmaceutical composition ‏تركيب صيدلي‎ =v ١ ‏مادة فعالة إضافية واحدة على الأقل تختار من المجموعة التى تشتمل على: محاكيات‎ Y ‏مضادات‎ canti-allergic agents ‏عوامل مضادة للحساسية‎ betamimetics ‏بيتا‎ v leukotriene-antagonists ‏مضادات لوكوتريين‎ (PAF) platelet activation factor ¢ .steroids ‏وستيرويدات‎ ‎:١ ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ ١ ‏عملية لتحضير مركب بالصيغة‎ -8 ١ 1 2 +, R -

   R~. N X ١ H A 0 0 y R rR 7 R 6 R 3 (0) R ‏نعل كع ولع المعاني المبينة في‎ RP RP RP RY ‏حيث قد يكون لالمء جل والمجموعات‎ 7 HV ‏عنصر الحماية ١؛ تتميز في أنه في الخطوة الأولى يتفاعل مركب بالصيغة‎ ‎R 0‏ ‎rR‏ لح 0 7 أل 3ج ‎R‏ ‏0( ‎Cua 1‏ قد يكون للمجموعات تل ‎RS (R® (R*‏ و ‎R’‏ المعانى المبينة في عنصر 1 ويشير ‎R‏ ‎yy‏

   ‎v‏ إلى كلور ‎chlorine‏ أو ألكيلوكسي-0-,© ب«مابوللةيا-)» مع مركب بالصيغة ؟: 1 ‎R‏ ‎N‏ ‎A‏ ‎H‏ ‎(x) A OH‏ 9 حيث قد يكون لب و ل8 المعاني المبينة في عنصر الحماية ) للحصول على مركب ‎Ye‏ بالصيغة 4 : 5 ‎J tH‏ م ‎A 0 0 ١١‏ ‎R’ 3‏ 6 ‎R rR’‏ )¢( ‎VY‏ حيث قد يكون لم و المجموعات ا 3 ؛ تع ‎R®‏ و ‎R7‏ المعاني المبينة في عنصر لا الحماية )¢ ثم يحول هذا المركب إلى مركب رباعى عن طريق مفاعلته مع مركب ‎Ve‏ بالصيغة ‎dus (REX‏ يكون ل 8 و ‎X‏ المعاني المبينة في عنصر الحماية ١؛‏ للحصسول ‎Vo‏ على مركب بالصيغة ‎A‏ ‎١ 7 -4 ١‏ -تشائشسي فنيل بروبيونات ‎Ou Sl A age‏ ‎-scopine 2,2- diphenylpropionate-methobromide Y‏ ‎-١ ١‏ -فلورو - ‎Y ‘ Y‏ -تائى ‎Jud‏ أسيتات -مثوبروميد السكوبيسن

   ‎.scopine 2-fluoro-2,2-diphenylacetate-methobromide Y‏ ‎yay‏ av ‎-١١ ١‏ 7-ظورو-؟»؛ ‎SLD‏ فنيل بروبيونات-مثوبروميد التروبينول ‎-tropenol 2-fluoro-2,2-diphenylpropionate-methobromide Y ‎-١ ١‏ 7-فلورو-7ء ‎SEF) SEY‏ فلوروفنيل) أسيتات-مثوبروميد التروبينول

   ‎.tropenol 2-fluoro-2,2-bis(3,4-difluorophenyl) acetate-methobromide 7 ‎Jud (i ¥ , ١-7 ١‏ بروبيونات -إشيسل بروميد السسكوبين

   ‎.scopine 2,2-diphenylpropionate-ethylbromide ¥ ‎١‏ 4- “-فلورو-؟, ‎Y‏ -ثنائي )9 ب -ثنائي فلورو فنيل) أسيتات-مثوبروميد السكوبين

   ‎.scopine 2-fluoro-2,2-bis(3,4-difluorophenyl)acetate methobromide Y ‎١ -١ © ١‏ -فلورو ‎١ ,١-‏ -ثتائفي ) 3 1 ‎Jud g yg‏ ( أسسيتات ‎dag ye‏ التروبينئسول

   ‎.tropenol 2-fluoro-2,2-bis(4-fluorophenyl)acetate methobromide Yo‏ ‎scoping ‏-فلوروفنيل) أسيتات-مثوبروميد السكوبين‎ 4( oY ‏7-فلورو-؟,‎ -5 ١

   ‎.2-fluoro-2,2-bis(4-fluorophenyl)acetate methobromide Y ‎Js—ng yall REE PV ‏أسيتات‎ Jd A Y (Y— ‏-فلورو‎ Y - ١ ١

   ‎.tropenol 2-fluoro-2,2-diphenylacetate-methobromide ¥ ‎Y= 5 BY VA‏ 7-(7-كلوروفنئيل) أسيتات-مشثوبروميد التروبينول

   ‎.tropenol 2-fluoro-2,2-(3-chlorophenyl) acetate ~methobromide Y ‎١‏ 4- تركيب صيدلي ‎pharmaceutical composition‏ يشتمل على مركب وفقاآً لأحد عناصسر ‏و oA

   7 الحماية من 5 إلى ‎YA‏ وسواغ ‎excipient‏ مألوف واحد أو أكثر و/أو مادة حاملة ‎carrier‏ ‏7 واحدة أو أكثر .

   ‎-٠ ١‏ تركيب صيدلي ‎pharmaceutical composition‏ وفقاً لعنصر الحماية 9٠؛‏ يشتمل ‎Lad‏ على 7 مادة فعالة ‎active substance‏ إضافية واحدة على الأقل تختار من المجموعة التي ‎Jaa‏ ‏7 على: محاكيات بيتا 06180010060256 عوامل مضادة للحساسية ‎canti-allergic agents‏ ¢ مضادات ‎(PAF‏ مضادات لوكوتريين ‎leukotriene-antagonists‏ وستيرويدات ‎steroids‏

   ‎yay