KR100950870B1 - 항콜린성 제제, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도 - Google Patents

항콜린성 제제, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 신규 항콜린제에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112004034446515-pct00023

상기식에서,
X- 및 그룹 A, B, R, R1, R2, R3, R3', R4 , R4', Rx 및 Rx'는 본원에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 당해 제제의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
항콜린제, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 질내 유도된 동성 서맥, 심장 박동 장애, 위장관 경련, 요관 경련 및 생리통

Description

항콜린성 제제, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도{Anticholinergic agents, method for producing the same and use thereof as medicaments}
본 발명은 화학식 1의 신규 항콜린제, 이의 제조 방법 및 약제학적 조성물로서의 이의 용도에 관한 것이다.
상기식에서,
X- 및 그룹 A, B, R, R1, R2, R3, R3', R4 , R4', Rx 및 Rx'는 청구의 범위 및 발명의 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112004034446515-pct00002

상기식에서,
X-은 1가 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트로부터 선택되는 음이온이고,
A 및 B는 상이하거나 동일할 수 있고, 바람직하게는 동일하며, -O, -S, -NH, -CH2, -CH=CH 또는 -N(C1-C4-알킬)-이고,
R은 수소, 하이드록시, -C1-C4-알킬, -C1-C4-알킬옥시, -C1 -C4-알킬렌-할로겐, -O-C1-C4-알킬렌-할로겐, -C1-C4-알킬렌-OH, -CF3, CHF2, -C1-C4-알킬렌-C1-C4-알킬옥시, -O-COC1-C4-알킬, -O-COC1-C4-알킬렌-할로겐, -C1 -C4-알킬렌-C3-C6-사이클로알킬, -O-COCF3 또는 할로겐이고,
R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, -C3-C6-사이클로알킬, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 -C1-C5-알킬이거나, R1과 R2는 함께 -C3-C5-알킬렌 브릿지이고,
R3, R4, R3' 및 R4'는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, C 1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 하이드록시, -CF3, -CHF2, CN, NO2 또는 할로겐이고,
Rx 및 Rx'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 하이드록시, -CF3, -CHF2, CN, NO2 또는 할로겐이거나, Rx와 Rx'는 함께 단일 결합, 또는 -O, -S, -NH, -CH2, -CH2-CH2-, -N(C1-C4-알킬), -CH(C1-C4-알킬)- 및 -C(C1-C4-알킬)2 브릿지로부터 선택되는 브릿지 그룹이다.
화학식 1의 바람직한 화합물은,
X-가 클로라이드, 브로마이드, 4-톨루엔설포네이트 및 메탄설포네이트로부터 선택되는 1가 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 브로마이드이고,
동일하거나 상이할 수 있고, 바람직하게는 동일한 A 및 B가 -O, -S, -NH 또는 -CH=CH-이고,
R이 수소, 하이드록시, -C1-C4-알킬, -C1-C4-알킬옥시, -CF 3, -CHF2, 불소, 염 소 또는 브롬이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R1 및 R2가 하이드록시, 불소, 염소 또는 브롬에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C4-알킬이거나, R1과 R2가 함께 -C3-C4-알킬렌-브릿지이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R3, R4, R3' 및 R4'가 수소, C1 -C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 하이드록시, -CF3, -CHF2, -CN, NO2, 불소, 염소 또는 브롬이고,
동일하거나 상이할 수 있는 Rx 및 Rx'가 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 하이드록시, -CF3, -CHF2, CN, NO2, 불소, 염소 또는 브롬이거나, Rx와 Rx'가 함께 단일 결합 또는 -O, -S, -NH- 및 -CH2-로부터 선택되는 브릿지 그룹인 화합물이다.
화학식 1의 특히 바람직한 화합물은,
X-가 클로라이드, 브로마이드 및 메탄설포네이트로부터 선택되는 1가 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 브로마이드이고,
동일하거나 상이할 수 있고, 바람직하게는 동일한 A 및 B가 -S 또는 -CH=CH-이고,
R이 수소, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메틸옥시, 에틸옥시, -CF3 또는 불소이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R1 및 R2가 메틸, 에틸, -CH2F 또는 -CH2 -CH2F이고, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R3, R4, R3' 및 R4'가 수소, 메틸, 메틸옥시, -CF3 또는 불소이고,
동일하거나 상이할 수 있는 Rx 및 Rx'가 수소, 메틸, 메틸옥시, -CF3 또는 불소이거나, Rx와 Rx'가 함께 단일 결합 또는 -O- 브릿지 그룹인 화합물이다.
특히, 본 발명에 따라 중요한 화학식 1의 화합물은,
X-가 클로라이드, 브로마이드 및 메탄설포네이트로부터 선택되는 1가 음전하를 갖는 음이온, 바람직하게는 브로마이드이고,
동일하거나 상이할 수 있고, 바람직하게는 동일한 A 및 B가 -S 또는 -CH=CH-이고,
R이 수소, 하이드록시 또는 메틸이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R1 및 R2가 메틸 또는 에틸이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R3, R4, R3' 및 R4'가 수소, -CF 3 또는 불소, 바람직하게는 수소이고,
동일하거나 상이할 수 있는 Rx 및 Rx'가 수소, -CF3 또는 불소, 바람직하게는 수소이거나, Rx 및 Rx'가 함께 단일 결합 또는 -O- 브릿지 그룹인 화합물이다.
본 발명에 따라 바람직한 화학식 1의 화합물은,
X-가 브로마이드이고,
A 및 B가 -CH=CH-이고,
R이 수소, 하이드록시 또는 메틸이고,
R1 및 R2가 메틸이고,
동일하거나 상이할 수 있는 R3, R4, R3' 및 R4'가 수소 또는 불소, 바람직하게는 수소이고,
동일하거나 상이할 수 있는 Rx 및 Rx'가 수소 또는 불소, 바람직하게는 수소이거나, RX와 Rx'가 함께 단일 결합 또는 -O- 브릿지 그룹인 화합물이다.
본 발명은 임의로, 각각의 광학 이성체 형태, 각각의 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물 형태 뿐만 아니라 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염 형태의 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물에서, 그룹 R3, R4, R3' 및 R4'가 수소가 아닌 경우 당해 그룹은 각각의 경우 "-C-R" 그룹에 대한 결합에 대해 오르토, 메타 또는 파라 위치로 배열될 수 있다. 그룹 R3, R4, R3' 및 R4' 중 어떠한 것도 수소가 아닌 경우, R3 및 R3'는 바람직하게는 파라 위치에서 연결되고 R4 및 R4'는 바람직하게는 오르토 또는 메타 위치에서 연결되고, 가장 바람직하게는 메타 위치에서 연결된다. 그룹 R3 및 R4 중 하나 및 그룹 R3' 및 R4' 중 하나가 수소인 경우, 각각의 경우 나머지 그룹은 바람직하게는 메타 또는 파라 위치에서 결합되고, 가장 바람직하게는 파라 위치에서 결합된다. 그룹 R3, R4, R3' 및 R4' 중 어떠한 것도 수소가 아닌 경우, 그룹 R3, R4, R3' 및 R4'가 상기한 바와 같이 정의되는, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따라 특히 중요한 화학식 1의 화합물은, A 및 B를 함유하는 2개의 환이 A 및 B 각각이 "C-R" 탄소에 대한 결합에 대해 오르토 배위에 있도록 배열된 화합물이다. 당해 바람직한 배위는 A 및 B가 -CH=CH-가 아닌 경우에 특히 중요하다. 당해 화합물은 화학식 오르토-1의 화합물에 상응한다.
[화학식 오르토-1]
Figure 112004034446515-pct00003
본 발명에 따라 특히 중요한 화학식 1의 화합물은 A가 -CH=CH-이고 B가 -CH=CH-인 화합물이다. 이들 화합물은 화학식 1'의 화합물에 상응한다.
Figure 112004034446515-pct00004
본 발명에 따라 특히 중요한 화학식 1의 화합물은 질소 바이사이클릭 그룹에서 에스테르 치환체가 α배위에 있는 화합물이다. 이들 화합물은 화학식 1-α의 화합물에 상응한다.
Figure 112004034446515-pct00005
A 및 B를 함유하는 2개의 환이, 각각의 경우, A 및 B가 "C-R" 탄소 결합에 대해 오르토 배위되도록 배열되고 더욱이, 질소 바이사이클릭 그룹에서 에스테르 치환체가 α-배위된 본 발명에 따라 바람직한 화학식 1의 화합물은 화학식 오르토-1-α의 화합물에 상응한다.
[화학식 오르토-1-α]
Figure 112004034446515-pct00006
A가 -CH=CH-이고 B가 -CH=CH-이고 질소 바이사이클릭 그룹에서 에스테르 치환체가 α-배위된, 본 발명에 따라 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 화학식 1'-α의 화합물에 상응한다.
Figure 112004034446515-pct00007
하기의 화합물이 본 발명에 따라 특히 중요하다:
- 사이클로프로필트로핀 벤질레이트 메토브로마이드,
- 사이클로프로필트로핀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드,
- 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
- 사이클로프로필트로핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
- 사이클로프로필트로핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,
- 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드,
- 사이클로프로필트로핀 메틸 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드.
달리 언급되지 않는 경우, 사용되는 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹이다. 이의 예는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸을 포함한다. 그룹 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸은 또한 임의로 약어 Me, Et, Prop 또는 Bu로 언급될 수 있다. 달리 언급되지 않는 경우, 프로필 및 부틸과 같은 정의는 또한 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로필은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고 부틸은 이소-부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸 등을 포함한다.
달리 언급되지 않는 경우, 사용되는 사이클로알킬 그룹은 탄소수 3 내지 6의 비사이클릭 그룹이다. 이들은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 그룹이다. 본 발명에 따라, 사이클로프로필이 본 발명의 범위내에서 특히 중요하다.
달리 언급되지 않는 경우, 사용되는 알킬렌 그룹은 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 직쇄 이중 결합 알킬 브릿지이다. 이의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌을 포함한다.
달리 언급되지 않는 경우, 사용되는 알킬렌-할로겐 그룹은 할로겐에 의해 1치환, 2치환 또는 3치환될 수 있는, 바람직하게는 2치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 직쇄 이중 결합 알킬 브릿지이다. 따라서, 달리 언급되지 않는 경우, 용어 알킬렌-OH 그룹은 하이드록시에 의해 1치환, 2치환 또는 3치환, 바람직하게는 1치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 직쇄 이중 결합 알킬 브릿지이다.
달리 언급되지 않는 경우, 사용되는 알킬옥시 그룹은 산소원자를 통해 연결되는 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹이다. 예를 들어, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시가 언급될 수 있다. 그룹 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시는 또한 임의로 약어, MeO, EtO, PropO 또는 BuO로 언급될 수 있다. 달리 언급되지 않는 경우, 프로필옥시 및 부틸옥시의 정의는 또한 해당 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로필옥시는 n-프로필옥시 및 이소-프로필옥시를 포함하고 부틸옥시는 이소-부틸옥시, 2급 부틸옥시 및 3급 부틸옥시 등을 포함한다. 본 발명의 범위내에서 용어 알콕시는 또한 능히, 용어 알킬옥시 대신 사용될 수 있다. 그룹 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시 또는 부틸옥시는 또한 임의로 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시로서 언급될 수 있다.
달리 언급되지 않는 경우, 사용되는 알킬렌-알킬옥시 그룹은 알킬옥시 그룹에 의해 1치환, 2치환 또는 3치환, 바람직하게는 1치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4 의 측쇄 및 직쇄 이중 결합 알킬 브릿지이다.
달리 언급되지 않는 경우, 사용되는 -O-CO-알킬 그룹은 에스테르 결합을 통해 결합되는 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹이다. 알킬 그룹은 에스테르 그룹의 카보닐 탄소에 직접 결합된다. 용어 -O-CO-알킬-할로겐 그룹은 유사하게 이해되어야 한다. 그룹 -O-CO-CF3은 트리플루오로아세테이트이다.
본 발명의 범위내에서, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 달리 언급되지 않는 경우, 불소 및 브롬이 바람직한 할로겐이다. 그룹 CO는 카보닐 그룹이다.
이후에 설명되는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 기술 분야에 이미 공지된 방법(반응식 1)과 부분적으로 유사하게 제조될 수 있다. 화학식 3의 카복실산 유도체는 기술 분야에 공지되어 있거나 기술 분야에 공지된 합성 방법에 의해 수득될 수 있다. 단지 적합하게 치환된 카복실산이 기술 분야에 공지되어 있는 경우, 화학식 3의 화합물은 또한 상응하는 알콜을 사용한 산 또는 염기 촉매된 에스테르화에 의해 또는 상응하는 할로겐화 시약을 사용한 할로겐화에 의해 이들로부터 직접 수득될 수 있다.
화학식 2의 화합물로부터 출발하여, 화학식 4의 에스테르는 R'가 예를 들어, 염소 또는 C1-C4-알킬옥시 그룹인 화학식 3의 카복실산 유도체와 반응시켜 수득될 수 있다. R'가 C1-C4-알킬옥시인 경우, 당해 반응은 예를 들어, 승온에서, 바람직하게는 약 50 내지 150℃, 보다 바람직하게는, 약 90 내지 100℃에서, 저압, 바람직하게는 500mbar 이하, 가장 바람직하게는 75mbar 이하에서 용융되는 나트륨에서 수행될 수 있다. 또한, R'가 C1-C4-알킬옥시인 화학식 3의 유도체 대신에 상응하는 산 클로라이드(R = Cl)가 또한 사용될 수 있다.
Figure 112004034446515-pct00008
반응식 1:
이와같이 수득되는 화학식 4의 화합물은, R2 및 X가 상기 정의된 바와 같은 화합물 R2-X와 반응시켜 화학식 1의 표적 화합물로 전환될 수 있다. 당해 합성 단계는 또한 WO 92/16528에 기재된 합성 실시예와 유사하게 수행될 수 있다. R1 및 R2가 함께 알킬렌 브릿지를 형성하는 경우, 당업자에게 자명한 바와 같이, 시약 R2-X를 첨가할 필요가 없다. 이 경우, 화학식 4의 화합물은 상기 정의에 따라 적합하게 치환된 그룹 R1(예를 들어, -C3-C5-알킬렌-할로겐)을 함유하고 화학식 1의 화합물은 아민의 분자내 4급화에 의해 제조된다.
또한, R이 할로겐인 화학식 4의 화합물은 또한 반응식 2에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다.
이를 위해, R이 하이드록시인 화학식 4의 화합물은 적합한 할로겐화 시약을 사용하여 R이 할로겐인 화학식 4의 화합물로 전환될 수 있다. 반응식 2에 따라 수행될 할로겐화 반응을 위해 사용되는 방법은 당해 기술 분야에 널리 공지되어 있다.
Figure 112004034446515-pct00009
반응식 2:
반응식 1에서 명백한 바와 같이, 화학식 4의 중간체 생성물은 중요하다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 임의로 산 부가염 형태의 화학식 4의 중간체에 관한 것이다.
Figure 112004034446515-pct00010
상기식에서,
A, B, R, R1, R3, R3', R4, R4', Rx 및 Rx'는 상기 정의된 바와 같다.
산 부가염은 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산수소, 인산수소, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로숙시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트, 바람직하게는, 염화수소, 브롬화수소, 황산수소, 인산수소, 하이드로푸마레이트 및 하이드로메탄설포네이트로부터 선택된 염을 의미한다.
화학식 1의 화합물에서와 같이, 그룹 R3, R4, R3' 및 R4'가 수소가 아닌 경우, 당해 그룹은 각각의 경우 화학식 4의 화합물에서 "-C-R" 그룹에 대한 결합에 대해 오르토, 메타 또는 파라 위치로 배열될 수 있다. 그룹 R3, R4, R3' 및 R4'중 어떠한 것도 수소가 아닌 경우, R3 및 R3'는 바람직하게는 파라 위치에서 연결되고 R4 및 R4'는 바람직하게는 오르토 또는 메타 위치에서 연결되고, 가장 바람직하게는 메타 위치에서 연결된다. 그룹 R3 및 R4 중 하나 및 그룹 R3' 및 R4' 중 하나가 수소인 경우, 각각의 경우 나머지 그룹은 바람직하게는 메타 또는 파라 위치에서 연결되고, 가장 바람직하게는 파라 위치에서 연결된다. 그룹 R3, R4, R3' 및 R4' 중 어떠한 것도 수소가 아닌 경우, 그룹 R3, R4, R3' 및 R4'가 상기한 바와 같이 정의되는, 본 발명에 따른 화학식 4의 화합물이 특히 바람직하다.
반응식 1에서 명백한 바와 같이, 화학식 2의 화합물은 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 출발 화합물로서 사용된다. 이들 화합물은 선행 기술 분야에 공지되어 있지 않다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 2의 화합물, 임의로 이의 산 부가염의 형태에 관한 것이다.
Figure 112004034446515-pct00011
상기식에서,
R1은 수소이거나, -C3-C6-사이클로알킬, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 -C1-C5-알킬이다.
산 부가염은 염화수소, 브롬화수소, 설페이트, 포스페이트, 푸마레이트 및 메탄설포네이트로부터 선택되는 염을 의미한다.
화학식 2의 바람직한 화합물, 임의로 이의 산 부가염 형태는,
R1이 수소이거나, 하이드록시, 불소, 염소 또는 브롬에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C4-알킬인 화합물이다.
특히, 화학식 2의 바람직한 화합물, 임의로 이의 산 부가염 형태는,
R1이 수소, 메틸, 에틸, -CH2F 또는 -CH2-CH2F, 바람직하게는 메틸 또는 에틸인 화합물이다.
본 발명에 따라 특히 중요한 화학식 2의 화합물, 임의로 이의 산 부가염 형태는,
R1이 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물이다.
본 발명에 따라 바람직한 화학식 2의 화합물, 임의로 산 부가염 형태는,
R1이 수소 또는 메틸인 화합물이다.
바람직하게는, 본 발명에 따라, 화학식 2의 화합물은 α배위 형태의 출발 물질로서 사용된다. 따라서, 본 발명에 따른 이들 α배위 화합물은 특히 중요하고 화학식 2-α의 화합물에 상응한다.
Figure 112004034446515-pct00012
R1이 메틸인 화학식 2-α의 화합물은 이후부터 사이클로프로필트로핀이라고 한다. 알콜 그룹은 α위치에 있고 사이클로프로필 그룹은 엑소 배위를 갖는 것으로 추정된다. (사이클로프로필트로핀 = 엑소-사이클로프로필-α-트로핀). α-배위된 화합물은 임의로 슈도-사이클로프로필트로핀으로서 공지되어 있고 엔도 이성체는 엔도-사이클로프로필트로핀으로서 공지되어 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 4의 화합물을 제조하기 위한 화학식 2의 화합물의 용도에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로서 화학식 2의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 2의 화합물은 상응하는 트로페놀 유도체로부터 출발하는 선행 기술분야에 공지된 방법과 유사하게 수득될 수 있다. 적합한 사이클로프로필화 시약은 예를 들어, 디아조메탄을 포함한다.
하기에 기재된 합성 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제공된다. 그러나, 이들은 단지 본 발명을 추가로 설명하기 위한 방법에 대한 예로서 간주되어야 하고 본 발명을 실시예에 의한 하기에 기재된 목적으로 제한하지 말아야 한다.
화학식 2의 화합물의 제조
사이클로프로필트로핀 2a:
40% 수산화칼륨 수용액 35ml(0.35몰)를 디에틸 에테르 100ml 상에 붓고 빙 욕조에서 냉각시킨다. 이를 위해, N-메틸-N-니트로소우레아 23.64g(0.101몰)을 배치식으로 적가한 후, 혼합물을 약 10분동안 교반시킨다. 에테르 상을 버리고, 수득한 용액을 하기의 단계에 사용한다.
상기 제조된 25ml의 디아조메탄 용액을 빙욕조에서 냉각시키면서 25ml의 디에틸 에테르 및 5ml의 메탄올중의 4.01g(0.028몰)의 트로페놀 용액에 첨가한다. 이어서, 비스(벤조니트릴)디클로로-팔라듐(II) 53.4mg(0.000139몰)을 첨가한다. 이어서, 추가의 28ml의 디아조메탄 용액을 배치식으로 첨가한다. 약 1.5시간 후, 용매를 진공 증발시키고, 잔류물을 추출하고, 당해 용액을 여과하고, 용매를 증류 제거한다. 수율: 담황색 결정 화학식 2a의 화합물 4.25g( = 이론치 96%).
실시예 1: 사이클로프로필트로핀 벤질레이트 메토브로마이드:
Figure 112004034446515-pct00013

1.1.: 메틸 벤질레이트 3a:
벤질산 90g(0.394몰)을 900ml의 아세토니트릴중에 용해시키고 5℃에서 DBU 109.6g(0.72몰)을 적가한다. 메틸 요오다이드 204.4g(1.44몰)을 첨가한 후, 혼합물을 주위 온도(약 20 내지 23℃)에서 24시간동안 교반시킨다. 용액을 잔사로 증발시키고, 잔사를 디에틸 에테르중에 용해시키고, 물로 추출한다. 유기상을 5% 탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증류시킨다. 생성물을 사이클로헥산으로부터 재결정화하여 정제한다. 수율: 백색 결정 77.19g(= 이론치의 81%).
융점: 74℃ 내지 76℃.
1.2.: 사이클로프로필트로핀 벤질레이트 4a:
화학식 3a의 메틸 벤질레이트 5.34g(0.022몰), 화학식 2a의 화합물 1.53g(0.01몰) 및 나트륨 0.25g(0.01몰)을 간헐적인 교반과 함께 1시간동안 75mbar에서 비등수 욕조상에서 용융물로서 가열한다. 냉각시킨 후, 나트륨 잔사를 아세토니트릴로 용해시키고, 용액을 증발 건조시키고, 잔사를 디클로로메탄/물로 추출한다. 유기상을 10% 황산수소칼륨 용액으로 추출하고, 수득한 수성상을 염기성으로 하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 분리하고, 건조시키고, 증발 건조시킨다. 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 정제한다. 수율: 백색 결정 2.41g(= 이론치의 66%).
1.3: 사이클로프로필트로핀 벤질레이트 메토브로마이드:
화학식 4a의 화합물 0.46g(0.0013몰)을 5ml의 아세토니트릴중에 용해시키고, 80℃에서 가압된 반응 용기에서 아세토니트릴중의 50% 메틸 브로마이드 용액 1.53g(0.0082몰)과 함께 교반한다. 2일 후, 용액을 증발 건조시키고, 잔사를 아세토니트릴중에 용해시키고, 고온상태에서 여과한다. 냉각시킨 후, 침전된 결정을 분리하고, 건조시키고, 아세토니트릴로부터 재결정화한다.
수율: 백색 결정 0.066g(= 이론치의 11%): 융점: 208 내지 209℃.
원소 분석: 계산치: C(62.89) H(6.16) N(3.06)
실측치: C(62.98) H(6.20) N(3.03).
실시예 2: 사이클로프로필트로핀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드:
Figure 112004034446515-pct00014

2.1.: 2,2-디페닐프로피온산 클로라이드 3b:
옥살릴 클로라이드 52.08g(0.33몰)을 20℃에서 2,2-디페닐프로피온산 25.0g(0.11몰), 100ml의 디클로로메탄 및 4적의 디메틸포름아미드의 현탁액에 적가한다. 20℃에서 1시간동안 교반하고, 50℃에서 0.5시간동안 교반시킨다. 용매를 증류시키고 잔류물을 어떠한 추가의 정제없이 다음 단계에 사용한다.
2.2: 사이클로프로필트로핀 2,2-디페닐프로피오네이트 4b:
화학식 2a의 화합물 2.3g(0.015몰) 및 디이소프로필에틸아민 2.13g(0.016몰)을 30ml의 디클로로메탄중에 넣고 15분이내에 단계 2.1에서 제조된 디클로로메탄중의 화학식 3b의 산 클로라이드 용액과 배합한다. 이어서, 혼합물을 주위 온도에서 2시간동안 및 40℃에서 72시간동안 교반한다. 후처리를 위해, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 증류시킨다. 생성물을 디에틸 에테르중의 HCl 용액을 사용하여 이의 염화수소로 전환시킨다. 이를 정제하기 위해, 침전된 염화수소를 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 추출한다. 수성상을 10% 탄산나트륨 수용액으로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 증류시킨다.
수율: 황색 오일 2.15g( = 이론치의 36%)
2.3: 사이클로프로필트로핀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드:
화학식 4b의 화합물의 유리 염기 1.8g(0.005몰)을 단계 1.3의 방법과 유사하게 반응시킨다. 아세토니트릴/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 정제한다.
수율: 백색 결정 1.53g(= 이론치의 67%); 융점: 208 내지 209℃;
원소 분석: 계산치: C(65.79) H(6.63) N(3.07)
실측치: C(65.47) H(6.77) N(3.03).
실시예 3: 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드:
Figure 112004034446515-pct00015

3.1.: 메틸 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 3c:
a) 메틸 크산텐-9-카복실레이트:
나트륨 에톡사이드 용액을 나트륨 21.75g(0.95몰) 및 에탄올 1500ml로부터 생성시킨다. 크산텐-9-카복실산 214g(0.95몰)을 당해 용액에 배치식으로 첨가하고 수득한 현탁액을 주위 온도에서 1시간동안 교반시킨다. 이어서, 고체를 분리하고, 디에틸 에테르 1500ml로 세척하고, 분리된 결정을 1500ml의 디메틸포름아미드중에 현탁시키고, 메틸 요오다이드 126.73ml(2.0몰)를 교반하면서 첨가한다. 수득한 용액을 주위 온도에서 24시간동안 방치하고, 이어서 총 용적 6ℓ로 물로 희석하고, 결정화하고, 흡인 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시킨다.
수율: 167g의 백색 결정 7(이론치의 74%)
융점: 82℃.
b) 메틸 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 3c:
메틸 크산텐-9-카복실레이트 48.05g(0.2몰)을 테트라하이드로푸란 1200ml중에 용해시키고 칼륨 3급 부톡사이드 23.63g(0.2몰)과 0℃에서 배합한다. 이어서, 산소를 -10℃ 내지 -5℃에서 2시간동안 파이프로 주입한 후, 혼합물을 2N 수성 염산으로 산성화시키고, 대부분의 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고 유기상을 Na2S2O5 용액으로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증류시킨다. 생성물을 디이소프로필에테르 및 사이클로헥산으로부터 결정화하여 정제한다. 수율: 백색 결정 11.10g( = 이론치의 22%)
3.2: 사이클로프로필트로핀 [9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 4c:
화학식 3c의 화합물 6.0g(0.023몰), 화학식 2a의 화합물 3.065g(0.02몰) 및 나트륨 0.02g을 단계 1.2와 유사하게 반응시켜 화학식 4c의 화합물을 수득한다. 수율: 백색 결정 2.2g(= 이론치의 25%).
융점: 115 내지 116℃.
3.3: 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드:
화학식 4c의 화합물의 유리 염기 2.1g(0.006몰)을 단계 1.3에서의 방법과 유사하게 반응시킨다. 정제는 이소프로판올로부터 재결정화하여 수행한다. 수율: 베이지색 결정 1.05g(= 이론치의 37%); 융점: 218℃;
원소 분석: 계산치: C(61.02) H(5.55) N(2.97)
실측치: C(60.40) H(5.72) N(2.96)
실시예 4: 사이클로프로필트로핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드:
Figure 112004034446515-pct00016

4.1.: 9-메틸-플루오렌-9-카복실산 3d:
a) 메틸 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트:
나트륨 에톡사이드 용액을 나트륨 7.6g(0.33몰) 및 에탄올 300ml로부터 제조하고, 9-플루오렌카복실산 69.6g(0.33몰)을 배치식으로 가한다. 첨가를 종료한 후, 주위 온도에서 2.5시간동안 교반시킨다. 이어서, 증발 건조시키고, 잔사를 디메틸포름아미드 600ml중에 현탁시키고, 메틸 요오다이드 93.96g(0.662몰)을 적가한다. 혼합물을 일정 온도에서 3시간동안 교반시킨다. 현탁 용액을 냉각시키면서 물 500ml 및 디에틸 에테르 300ml에 교반시키고, 추출하고, 유기상을 물 및 10% 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발 건조시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 96:4.
수율: 백색 결정 12.61g(= 이론치의 16%); 융점: 108℃ 내지 109℃.
b) 9-메틸-플루오렌-9-카복실산 3d:
메틸 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 12.6g(0.053몰) 및 2M 수산화나트륨 수용액 53ml를 주위 온도에서 24시간동안 1,4-디옥산 120ml중에서 교반시킨다. 디옥산을 증류시키고, 물을 첨가하여 최종 용적 300ml로 되게하고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 수성상을 3M 수성 HCl로 산성화시키고, 결정화시키고, 여과한다.
수율: 백색 결정 11.25g( = 이론치의 95%); 융점: 168 내지 169℃.
4.2: 사이클로프로필트로핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 4d:
산 클로라이드를 40ml의 디클로로메탄중에서 화학식 3d의 화합물 4.0g(0.018몰), 옥살릴 클로라이드 4.53g(0.036몰) 및 4방울의 디메틸포름아미드로부터 제조하고, 트리에틸아민 1.91g(0.019몰)을 디클로로에탄 30ml중에 현탁시키고, 산 클로라이드를 15분이내에 30℃에서 디클로로에탄 30ml에 적가함에 이어서 40℃에서 24시간동안 교반시킨다. 현탁액을 디클로로메탄 및 물로 추출하고, 유기상을 수성 아세트산으로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증류 제거한다.
생성물을 이의 염화수소로 전환시킨다. 이를 정제하기 위해, 침전된 염화수소를 물에 용해시키고, 디에틸 에테르로 추출한다. 이어서, 수성상을 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 증류시킨다. 조 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 정제한다. 수율: 연한 베이지색 결정 1.81g(= 이론치의 30%); 융점: 138 내지 139℃.
4.3: 사이클로프로필트로핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드:
화학식 4d의 화합물의 유리 염기 1.81g(0.005몰)을 단계 1.3의 방법과 유사하게 반응시킨다. 아세토니트릴로부터 재결정화하여 정제한다. 수율: 백색 결정 1.26g( = 이론치의 56%); 융점: 228 내지 229℃;
원소 분석: 계산치: C(66.09) H(6.21) N(3.08)
실측치: C(66.26) H(6.26) N(3.11).
실시예 5: 사이클로프로필트로핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드:
Figure 112004034446515-pct00017

5.1.: 9-메틸-크산텐-9-카복실산 3e:
a) 메틸 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트:
메틸 9-크산텐카복실레이트(단계 3.1a에 따라 수득가능함) 9.61g(0.04몰)으로부터 출발하여 표제 화합물을 수득하기 위한 반응은 단계 4.1a의 방법과 유사하게 수행한다.
수율: 백색 결정 6.05g(= 이론치의 60%); 융점: 91 내지 92℃.
b) 9-메틸-크산텐-9-카복실산 3e:
메틸 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 20.34g(0.08몰)으로부터 출발하여 표제 화합물을 수득하기 위한 반응은 단계 4.1b의 방법과 유사하게 수행한다.
수율: 백색 결정 14.15g( = 이론치의 74%); 융점: 207 - 208℃.
5.2 사이클로프로필트로핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 4e:
산 클로라이드를 디클로로메탄 50ml중에서 화학식 3e의 화합물 5.0g(0.021몰), 옥살릴 클로라이드 5.53g(0.042몰) 및 4방울의 디메틸포름아미드로부터 제조한다. 화학식 2a의 화합물 3.06g(0.02몰) 및 상기 제조된 산 클로라이드를 단계 4.2의 방법과 유사하게 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
수율: 연한 베이지색 결정 1.95g( = 이론치의 26%); 융점: 87 내지 88℃.
5.3: 사이클로프로필트로핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드:
화학식 4e의 화합물의 유리 염기 1.95g(0.005몰)을 단계 1.3의 방법과 유사하게 반응시킨다. 아세토니트릴로부터 재결정화하여 정제한다. 수율: 백색 결정 0.54g( = 이론치의 23%); 융점: 193 내지 194℃;
원소 분석: 계산치: C(63.83) H(6.00) N(2.98)
실측치: C(61.42) H(6.24) N(2.97)
실시예 6: 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드:
Figure 112004034446515-pct00018

6.1: 메틸 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 3f:
9-하이드록시-9-플루오렌카복실산 50.4g(0.223몰)을 메탄올 500ml중에 용해시키고, 5ml(0.089몰)의 진한 황산과 배합하고, 1시간동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 탄산수소나트륨 100ml(약 pH 8)를 첨가하고, 메탄올을 대부분 증발시킨다. 디클로로메탄 및 물로 추출하고, 유기상을 건조시키고, 증발 건조시킨다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 정제한다.
수율: 백색 결정 50.0g( = 이론치의 93%).
6.2: 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 4f:
화학식 3f의 화합물 6.0g(0.025몰), 화학식 2a의 화합물 3.45g(0.023몰) 및 나트륨 0.03g을 단계 1.2의 방법과 유사하게 반응시켜 화학식 4f의 화합물을 수득한다. 아세토니트릴로부터 재결정화하여 정제한다. 수율: 백색 결정 3.46g( = 이론치의 38%); 융점: 131 내지 132℃.
6.3: 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드:
화학식 4f의 화합물의 유리 염기 3.36g(0.009몰)을 단계 1.3의 방법과 유사하게 반응시킨다. 이소프로판올로부터 재결정화하여 정제한다. 수율: 백색 결정 3.32g( = 이론치의 79%); 융점: 219 내지 220℃;
원소 분석: 계산치: C(63.16) H(5.74) N(3.07)
실측치: C(62.93) H(5.93) N(3.10).
실시예 7: 사이클로프로필트로핀 4,4'-디플루오로메틸 벤질레이트 메토브로 마이드:
Figure 112004034446515-pct00019

7.1.: 4,4'-디플루오로메틸 벤질레이트 3g:
a) 4,4'-디플루오로벤질산:
250ml의 디옥산중의 4,4'-디플루오로벤질 24.62g(0.1몰)의 용액을 약 100℃에서 물 300ml중의 NaOH 플레이크 49.99g(1.25몰)의 용액에 적가하고, 2시간동안 교반한다. 디옥산을 대부분 증류시키고, 잔류 수용액을 디클로로메탄으로 추출한다. 수용액을 황산으로 산성화시키는 경우, 침전물이 퇴적되고, 이를 흡인 여과하고, 세척하고, 건조시킨다. 여과물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 증발 건조시킨다.
수율: 25.01g( = 이론치의 95%); 융점 133 내지 136℃
b) 4,4'-디플루오로메틸 벤질레이트 3g:
4,4'-디플루오로벤질산 25.0g(0.095몰)을 20℃에서 나트륨 2.17g(0.095몰) 및 에탄올 200ml로부터 신선하게 제조된 나트륨 에톡사이드 용액에 첨가하고, 3시간동안 교반한다. 용액을 증발 건조시키고, 잔사를 DMF중에 용해시키고, 메틸 요오다이드 22.57g(0.16몰)을 20℃에서 적가하고, 혼합물을 24시간동안 교반한다. 얼음으로 냉각시키면서 물 300ml를 형성된 현탁액에 적가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 증발 건조시킨다.
수율: 21.06g( = 이론치의 80%).
7.2: 사이클로프로필트로핀 4,4'-디플루오로메틸 벤질레이트 4g:
화학식 3g의 화합물 6.2g(0.022몰), 화학식 2a의 화합물 3.37g(0.022몰) 및 나트륨 0.051g을 단계 1.2와 유사하게 반응시켜 화학식 4g의 화합물을 수득한다. 아세토니트릴로부터 재결정화하여 정제한다.
수율: 백색 결정 4.15g( = 이론치의 47%); 융점: 120 내지 121℃.
7.3: 사이클로프로필트로핀 4,4'-디플루오로메틸 벤질레이트 메토브로마이드:
화학식 4g의 화합물의 유리 염기 2.0g(0.005몰)을 단계 1.3의 방법과 유사하게 반응시킨다. 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 정제한다.
수율: 백색 결정 1.8g(= 이론치의 73%); 융점: 206 내지 207℃;
원소 분석: 계산치: C(58.31) H(5.30) N(2.83)
실측치: C(58.15) H(5.42) N(2.84)
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 M3 수용체(무스카린 수용체 서브타입 3)의 길항제이다. 본 발명에 따른 화합물은 M3 수용체에 대한 이의 친화성 측면에서 10nM 이하의 Ki 값을 갖는다. 이들 값은 하기된 방법으로 측정한다.
화학물질
3H-NMS를 브라우슈바이히의 메서즈 아머샴(Messrs Amersham)으로부터 입수하고 특이적 방사선은 3071GBq/mmol(83Ci/mmol)이다. 모든 기타 시약은 하이델베르크의 세르바(Serva) 및 다름슈타트의 머크(Merck)로부터 입수한다.
세포막:
본 발명자는 사람 무스카린 수용체 서브타입 hm1 내지 hm5(BONNER)의 상응하는 유전자로 형질감염된 CHO(차이니즈 햄스터 난소) 세포 기원의 세포막을 사용하였다. 목적하는 서브타입의 세포 막을 해빙시키고, 손으로 유리 파쇄기로 재현탁시키고, 최종 농도가 ml당 단백질 20 내지 30mg이 되도록 HEPES 완충액으로 희석시켰다.
수용체 결합 연구:
최종 용적 1ml중에서 결합 분석을 수행하고 다양한 농도의 비표지된 물질 100㎕, 방사선리간드인 3H-N-메틸스코폴라민 2nmol/L(3H-NMS) 100㎕, 막 제제 200㎕ 및 600㎕의 HEPES 완충액(20mmol/L HEPES, 10mmol/L MgCl2, 100mmol/L NaCl, 1몰/L NaOH로 pH 7.4로 조정됨)으로 이루어진다. 비특이적 결합은 10μmol/l의 아트로핀을 사용하여 측정하였다. 2회 측정으로서 제제를 96웰 미세역가 플레이트(Beckman, 폴리스티렌, 번호 267001)중에서 37℃에서 45분동안 항온처리하였다. 이노테크(Inotech) 세포 수거기(유형 1H 110)를 사용하여 와트만 G-7 필터로 여과시켜 항온처리를 종료하였다. 여과물을 3ml의 빙냉 HEPES 완충액으로 세척하고 측정 전에 건조시켰다.
방사능 측정
필터 매트의 방사능은 2차원 디지탈 방사선사진기(Berthold, Wildbad, 유형 3052)를 사용하여 동시에 측정하였다.
평가:
Ki 값은, 1 수용체 2 리간드 반응용 모델(SysFit 소프트웨어, SCHITTKOWSKI)을 사용하여 질량 작용의 법칙으로부터 직접 유도된 음함수 방정식을 사용하여 계산하였다.
문헌참조:
BONNER TI, New subtypes of muscarinic acetylcholine receptors Trends Pharmacol. Sci. 10, Suppl.: 11-15(1989); SCHITTKOWSKI K Parameter estimation in systems of nonlinear equations Numer Math. 68:129-142(1994).
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 치료학적 분야에서의 용도 범위로 특성화한다. 당해 응용 분야에서 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물이 바람직하게, 이의 항콜린제로서의 약제학적 활성을 기준으로 사용될 수 있음이 특히 언급되어야 한다.
이들은 예를 들어, 천식 또는 COPD(만성 폐색성 폐 질환)의 치료이다. 화학식 1의 화합물은 또한 질내 유도된 동성 서맥 및 심장 박동 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 화합물은 또한 예를 들어, 위장관에서 경련을 치료하기 위해 치료학적으로 사용될 수 있다. 이들은 또한 요관에서의 경련 및 또한 생리통을 치료하기위해 사용될 수 있다. 상기 언급된 증상의 범위중에서, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 사용한 천식 및 COPD의 치료가 특히 중요하다.
화학식 1의 화합물은 그 자체로서 또는 화학식 1의 활성 물질과 연계하여 사용될 수 있다. 화학식 1의 화합물은 또한 기타 약리학적 활성 물질과 배합하여 사용할 수 있다. 이들은 특히, 베타 모사제, 항알레르기제, PAF 길항제, PDE-IV 억제제, 류코트리엔 길항제, p38 키나제 억제제, EGFR 키나제 억제제 및 코르티코스테로이드 뿐만 아니라 이들 활성 물질의 배합물일 수 있다.
화학식 1의 화합물과 연계하여 본 발명에 따라 사용될 수 있는 베타모사제의 예는 밤부테롤, 비톨테롤, 카부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프렌알린, 이부테롤, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 살메테롤, 설폰테롤, 테르부탈린, 톨루부테롤, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤즈옥사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올 및 1-(4-에톡시카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올, 임의로, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성질체의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물로부터 선택되는 화합물을 포함한다. 가장 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물과 연계된 활성 물질로서 사용되는 베타모사제는 페노테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 임의로 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성질체의 형태 및 임의로 약리학적으로 허용되는 산 부가염 및 이의 수화물로부터 선택된다. 상기 언급된 베타모사제 중에서 임의로 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성질체 형태의 포르모테롤 및 살메테롤, 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염 및 수화물이 특히 바람직하다. 본 발명에 따라, 예를 들어, 염화수소, 브롬화수소, 설페이트, 포스페이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트 및 크시나포에이트로부터 선택되는 베타모사제의 산 부가염이 바람직하다. 살메테롤의 경우에 염화수소, 설페이트 및 크시나포에이트로부터 선택되는 염이 특히 바람직하고, 이중에서도 크시나포에이트가 특히 바람직하다. 포르모테롤의 경우, 염화수소, 설페이트 및 푸마레이트로부터 선택되는 염이 특히 바람직하고, 이중에서도 염화수소 및 푸마레이트가 특히 바람직하다. 본 발명에 따라서, 포르모테롤 푸마레이트가 특히 중요하다.
본 발명의 범위내에서, 화학식 1의 화합물과 연계하여 임의로 사용될 수 있는 코르티코스테로이드는 플루니솔리드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클소니드, 로플레포니드, GW 215864, KSR 592, ST-126 및 덱사메타손으로부터 선택되는 화합물일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 범위내에서, 코르티코스테로이드는 플루니솔리드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드 및 덱사메타손으로부터 선택되고, 이중에서 부데소니드, 플루티카손, 모메타손 및 시클레소니드가 중요하고, 부데소니드 및 플루티카손이 특히 중요하다. 몇몇 경우, 본원의 모출원의 범위내에서, 용어 스테로이드 자체가 용어 코르티코스테로이드 대신에 사용된다. 본 발명의 범위내에서 스테로이드에 대한 임의의 언급은 스테로이드로부터 형성될 수 있는 염 또는 유도체에 대한 언급을 포함한다. 가능한 염 또는 유도체의 예는 나트륨 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 인산이수소, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트를 포함한다. 몇몇 경우, 코르티코스테로이드는 또한 이의 수화물 형태로 존재할 수 있다.
화학식 1의 화합물과의 배합물로서 본 발명에 따라 사용될 수 있는 PDE-IV 억제제의 예는 엔프로필린, 로플루밀라스트, 아리플로, Bay-198004, CP-325,366, BY 343, D-4396(Sch-351591), V-11294A 및 AWD-12-281로부터 선택되는 화합물을 포함한다. 바람직한 PDE-IV 억제제는 엔프로필린, 로플루밀라스트, 아리플로 및 AWD-12-281로부터 선택되고, AWD-12-281은 특히 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물과의 배합 파트너로서 바람직하다. 본 발명의 범위내에서, 상기 언급된 PDE-IV 억제제에 대한 임의의 언급은 존재할 수 있는 임의의 약리학적으로 허용되는 산 부가염에 대한 언급을 포함한다. 상기 언급된 PDE-IV 억제제에 의해 형성될 수 있는 생리학적으로 허용되는 산 부가염은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다. 본 발명에 따라, 아세테이트, 염화수소, 브롬화수소, 설페이트, 포스페이트 및 메탄설포네이트로부터 선택되는 염이 본원에서 바람직하다.
본 발명의 범위내에서, 화학식 1의 화합물과 연계하여 임의로 사용될 수 있는 용어 도파민 효능제는 브로모크립틴, 카버골린, 알파-디하이드로에르고크립틴, 리수리드, 퍼골리드, 프라미펙솔, 록신돌, 로피니롤, 탈리펙솔, 테르구리드 및 비오잔으로부터 선택되는 화합물이다. 본 발명의 범위내에서 화학식 1과의 배합 파트너로서 프라미펙솔, 탈리펙솔 및 비오잔으로부터 선택되는 도파민 효능제를 사용하는 것이 바람직할 수 있고, 특히 프라미펙솔이 중요하다. 상기 언급된 도파민 효능제에 대한 언급은 또한 본 발명의 범위내에서, 임의의 약리학적으로 허용되는 산 부가염 및 존재할 수 있는 이의 수화물에 대한 언급을 포함한다. 상기 언급된 도파민 효능제에 의해 형성될 수 있는 생리학적으로 허용되는 산 부가염은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산의 염으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다.
화학식 1의 화합물과의 배합물로서 본 발명에 따라 사용될 수 있는 항알레르기제에 대한 예는 에피나스틴, 세티리진, 아젤라스틴, 펙소페나딘, 레보카바스틴, 로라타딘, 미졸라스틴, 케토티펜, 에메다스틴, 디메틴덴, 클레마스틴, 바미핀, 세스클로로페니라민, 페니라민, 독시라민, 클로로페녹사민, 디멘하이드리네이트, 디펜하이드라민, 프로메타진, 에바스틴, 데슬로라티딘 및 메클리진을 포함한다. 본 발명의 범위내에서 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물과 배합되어 사용될 수 있는 바람직한 항알레르기제는 에피나스틴, 세티리진, 아젤라스틴, 펙소페나딘, 레보카바스틴, 로라타딘, 에바스틴, 데슬로라티딘 및 미졸라스틴으로부터 선택되고, 특히 에피나스틴 및 데슬로라티딘이 바람직하다. 상기 언급된 항알레르기제에 대한 언급은 또한 본 발명의 범위내에서, 존재할 수 있는 약리학적으로 허용되는 산 부가염에 대한 언급을 포함한다.
화학식 1의 화합물과의 배합물로서 본 발명에 따라 사용될 수 있는 PAF 길항제의 예는 4-(2-클로로페닐)-9-메틸-2-[3-(4-모르폴리닐)-3-프로파논-1-일]-6H-티에노-[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4.3-a][1,4]디아제핀, 6-(2-클로로페닐)-8,9-디하이드로-1-메틸-8-[(4-모르폴리닐)카보닐]-4H,7H-사이클로-펜타-[4,5]티에노-[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물과의 배합물로서 사용될 수 있는 EGFR 키나제 억제제의 예는 특히, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[4-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-부틸옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-(2-{4-[(S-(2-옥소-테트라하이드로푸란-5-일)카보닐]-피페라진-1-일}-에톡시)-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[(4-{N-[2-(에톡시카보닐)-에틸]-N-[(에톡시카보닐)메틸]아미노}-1-옥소-2-부텐-1-일)아미노]-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린, 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린 및 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-[3-(모르폴린-4-일)-프로폭시]-7-메톡시-퀴나졸린을 포함한다. 상기 언급된 EGFR 키나 제 억제제에 대한 언급은 또한 본 발명의 범위내에서 존재할 수 있는 임의의 약리학적으로 허용되는 산 부가염에 대한 언급을 포함한다. EGFR 키나제 억제제에 의해 형성될 수 있는 생리학적으로 또는 약리학적으로 허용되는 산 부가염은 본 발명에 따라 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산의 염으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다. 본 발명에 따라, 아세트산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 메탄설폰산의 염으로부터 선택되는 EGFR 키나제 억제제의 염이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물과의 배합물로서 사용될 수 있는 p38 키나제 억제제의 특히 바람직한 예는 1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈린-1-일]-우레아, 1-[5-3급-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-(1-옥소티오모르폴린-4-일)에톡시)나프탈린-1-일]-우레아, 1-[5-3급-부틸-2-(2-메틸피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-피리딘-4-일-에톡시)나프탈린-1-일]-우레아, 1-[5-3급-부틸-2-(2-메톡시피리딘-5-일)-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈린-1-일]우레아 또는 1-[5-3급-부틸-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)나프탈렌-1-일]-우레아를 포함한다. 상기 언급된 p38 키나제 억제제에 대한 임의의 언급은 또한 본 발명의 범위내에서, 존재할 수 있는 임의의 약리학적으로 허용되는 산 부가염에 대한 언급을 포함한다. p38 키나제 억제제에 의해 형성될 수 있는 생리학적으로 또는 약리학적으로 허용되는 산 부가염은 본 발명에 다라 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아 세트산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산의 염으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다.
화학식 1의 화합물이 기타 활성 물질과 연계되어 사용되는 경우, 상기 언급된 화합물의 목록중에서 스테로이드, PDE IV 억제제 또는 베타모사제와 배합되는 것이 특히 바람직하다. 베타모사제와의 배합, 특히, 장기 작용성 베타모사제와의 배합이 특히 중요하다. 살메테롤 또는 포르모테롤과 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 배합이 특히 바람직하다.
화학식 1의 염을 투여하기 위해 적합한 제제는 예를 들어, 정제, 캅셀제, 좌제 및 용제등을 포함한다. 흡입에 의한 본 발명에 따른 화합물의 투여(특히, 천식 또는 COPD를 치료하기 위해)는 본 발명에서 특히 중요하다. 약제학적 활성 화합물의 함량은 총 조성물을 기준으로 0.05 내지 90중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50중량% 범위에 있어야만 한다. 적합한 정제는 예를 들어, 공지된 부형제, 예를 들어, 불활성 희석제(예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토스), 붕해제(예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제(예를 들어, 전분 또는 젤라틴), 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크) 및/또는 서방성 제제(예를 들어, 카복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트)와 활성 물질을 혼합하여 수득될 수 있다. 정제는 또한 여러 층을 포함할 수 있다.
따라서, 피복된 정제는 정제 피복을 위해 통상적으로 사용되는 물질, 예를 들어, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 고무, 탈크, 이산화티탄 또는 당을 사용하여 정제로 제조된 코어를 피복시킴에 의해 제조될 수 있다. 서방성을 성취하거나 비상용성을 방지하기 위해, 코어는 또한 다층으로 구성될 수 있다. 유사하게, 능히 정제용으로 상기 언급된 부형제를 사용하여 정제 피막은 다층으로 구성되어 서방성을 성취할 수 있다.
본 발명에 따른 활성 물질 또는 이의 배합물을 함유하는 시럽 또는 엘릭시르제는 추가로 사카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 당과 같은 감미제 및 향 증진제, 예를 들어, 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향을 함유할 수 있다. 이들은 또한 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 습윤제, 예를 들어, 지방 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물 또는 방부제, 예를 들어, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
용제는 예를 들어, 등장제, 방부제, 예를 들어, p-하이드록시벤조에이트 또는 안정화제, 예를 들어, 에틸렌디아민테트라아세트산의 알칼리 금속 염을 첨가하여, 임의로, 유화제 및/또는 분산제를 사용하여 통상적인 방식으로 제조되고 물이 희석제로서 사용되는 경우, 예를 들어, 유기 용매는 임의로 가용화제 또는 용해 보조제로서 사용될 수 있고 용제는 주사 바이엘(vial) 또는 앰푸울 또는 주입 병으로 전달될 수 있다.
하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질의 배합물을 함유하는 캅셀은 예를 들어, 활성 물질을 불활성 담체, 예를 들어, 락토스 또는 소르비톨과 혼합시키고 이들을 젤라틴 캅셀에 팩킹시킴으로써 제조될 수 있다.
적합한 좌제는 예를 들어, 당해 목적을 위해 제공되는 담체, 예를 들어, 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합시킴으로써 제조될 수 있다.
사용될 수 있는 부형제는 예를 들어, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들어, 파라핀(예를 들어, 석유 분획물), 식물성 오일(예를 들어, 땅콩 또는 참깨유), 일관능성 또는 다관능성 알콜(예를 들어, 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들어, 중성 무기 분말(예를 들어, 카올린, 점토, 탈크, 쵸크), 합성 무기 분말(예를 들어, 고도로 분산된 규산 및 규산염), 당(예를 들어, 수수 당, 락토스 및 글루코스), 유화제(예를 들어, 리그닌, 스펜트 설피트 증류수(spent sulphite liquor), 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)를 포함한다.
경구용 정제는 명백하게, 명시된 담체 뿐만 아니라, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 부가제와 전분, 바람직하게는 감자 전분, 및 젤라틴등과 같은 다양한 추가의 물질을 함유할 수 있다. 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴설페이트 및 탈크와 같은 윤활제를 또한 사용하여 정제를 제조할 수 있다. 수성 현탁제의 경우, 활성 물질은 상기 언급된 부형제 뿐만 아니라 다양한 향 증진제 또는 착색제와 배합될 수 있다.
천식 또는 COPD를 치료하기 위한 화학식 1의 화합물을 투여하기 위해, 본 발명에 따른 흡입에 적합한 제제 또는 약제학적 제형을 사용하는 것이 바람직하다. 흡입 제제는 흡입성 산제, 추진제 함유 계량 에어로졸 또는 추진제 비함유 흡입성 용제를 포함한다. 본 발명의 범위내에서, 용어 "추진제 비함유 용제"는 또한 즉시 사용 가능한 농축액 또는 멸균 흡입성 용제를 포함한다. 본 발명의 범위내에서 사용될 수 있는 제형은 다음 명세서 부분에서 보다 상세하게 설명된다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 흡입성 산제는 화학식 1의 화합물 자체 또는 적합한 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 화학식 1의 화합물을 함유할 수 있다.
화학식 1의 활성 물질이 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합되어 존재하는 경우, 하기의 생리학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 본 발명에 따른 당해 흡입성 산제를 제조할 수 있다: 1탄당(예를 들어, 글루코스 또는 아라비노스), 2탄당(예를 들어, 락토스, 사카로스, 말토스), 올리고 및 폴리사카라이드(예를 들어, 덱스트란), 폴리알콜(예를 들어, 소르비톨, 만니톨, 크실리톨), 염(예를 들어, 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들 부형제의 혼합물. 바람직하게는, 1탄당 또는 2탄당이 사용되고, 락토스 또는 글루코스를 사용하는 것이 바람직하고 특히, 배타적인 것은 아니지만 이들의 수화물 형태로 사용된다. 본 발명의 목적을 위해, 락토스가 특히 바람직한 부형제이고, 락토스 1수화물이 가장 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 흡입성 산제의 범위내에서, 부형제는 최대 평균 입자 크기가 250㎛이고, 바람직하게는 10 내지 150㎛이고, 가장 바람직하게는 15 내지 80㎛일 수 있다. 때때로, 상기 언급한 부형제중에서 평균 입자 크기가 1 내지 9㎛인 미세 부형제 분획물을 첨가하는 것이 적당한 것으로 고려될 수 있다. 이들 미세 부형제는 또한 이전에 열거된 가능한 부형제 그룹으로부터 선택된다. 최종적으로, 본 발명에 따른 흡입성 산제를 제조하기 위해, 바람직하게는, 평균 입자 크기가 0.5 내지 10㎛이고, 보다 바람직하게는 1 내지 5㎛인 화학식 1의 미세화된 활성 물질이 부형제 혼합물에 첨가된다. 성분을 분쇄하고 미세화하고 최종적으로 이들을 함께 혼합함으로써 본 발명에 따른 흡입성 산제를 제조하는 방법은 선행 기술 분야에 공지되어 있다. 본 발명에 따른 흡입성 산제는 선행 기술 분야로부터 공지된 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 추진 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 추진 가스중에 용해되거나 또는 분산된 형태로 화학식 1의 화합물을 함유할 수 있다. 화학식 1의 화합물은 별도의 제형 또는 통상적인 제형에 함유될 수 있고, 여기서, 화학식 1의 화합물은 둘다 용해되거나 둘다 용해되고 또는 각각의 경우, 하나의 성분만이 용해되고 또 다른 하나는 분산된다. 흡입 에어로졸을 제조하기 위해 사용될 수 있는 추진 가스는 선행 기술 분야로부터 공지되어 있다. 적합한 추진 가스는 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄과 같은 탄화수소 및 TG134a 및 TG227로부터 선택되는 할로겐화된 알칸 유도체와 같은 할로탄화수소 및 이의 혼합물로부터 선택된다.
추진제 구동 흡입 에어로졸은 또한 보조 용매, 안정화제, 계면활성제, 산화방지제, 윤활제 및 pH 조정제와 같은 기타 성분들을 함유할 수 있다. 모든 이들 성분들은 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
상기 언급된 본 발명에 따른 추진 구동 흡입 에어로졸은 문헌에 공지된 흡입기(MDI = 계량된 투여 흡입기)를 사용하여 투여될 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 화학식 1의 활성 물질은 추진제 비함유 흡입성 용제 및 현탁제의 형태로 투여될 수 있다. 사용되는 용매는 수성 또는 알콜성, 바람직하게는 에탄올성 용액일 수 있다. 용매는 물 자체이거나 물과 에탄올의 혼합물일 수 있다. 물에 대한 에탄올의 상대적 비율은 제한되지 않지만 최대 70용적% 이하, 보다 특히 60용적% 이하, 가장 바람직하게는 30용적% 이하이다. 나머지 용적은 물로 구성된다. 화학식 1의 화합물을 함유하는 용제 또는 현탁제는 적합한 산을 사용하여 pH 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5로 조정된다. 당해 pH는 무기산 또는 유기산으로부터 선택되는 산을 사용하여 조정될 수 있다. 특히 적합한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산을 포함한다. 특히 적합한 유기산의 예는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등을 포함한다. 바람직한 무기산은 염산 및 황산이다. 또한, 활성 물질 중 하나와 함께 산 부가염을 이미 형성한 산을 사용할 수 있다. 유기산 중에서, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 경우에 따라, 산성화 성질 뿐만 아니라, 향료, 산화방지제 또는 착화제(예를 들어, 시트르산 또는 아스코르브산)로서의 기타 성질을 갖는 산의 경우에 상기 산의 혼합물을 사용할 수 있다. 본 발명에 따라, 특히, 염산을 사용하여 pH를 조정하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, 에디트산(EDTA) 또는 이의 공지된 염중 하나를 안정화제 또는 착화제로서 당해 제형에 첨가할 필요가 없다. 또 다른 양태는 당해 화합물 또는 이들 화합물들을 함유할 수 있다. 바람직한 양태에서, 나트륨 에데테이트를 기준으로 함량은 100mg/100ml 이하, 바람직하게는 50mg/100ml 이하, 보다 바람직하게는 20mg/100ml 이하이다. 일반적으로, 나트륨 에데테이트의 함량이 0 내지 10mg/100ml인 흡입성 용액이 바람직하다.
보조 용매 및/또는 기타 부형제가 본 발명에 따른 추진제 비함유 흡입성 용제에 첨가될 수 있다. 바람직한 보조 용매는 하이드록실 그룹 또는 기타 극성 그룹, 예를 들어, 알콜, 특히 이소프로필 알콜, 글리콜, 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알콜 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르를 함유하는 용매이다. 본원에서 용어 부형제 및 부가제는 활성 물질은 아니지만 생리학적으로 적합한 용매중에서 활성 물질 또는 물질과 제형될 수 있어 활성 물질 제제의 품질을 개선시킬 수 있는 임의의 약리학적으로 허용되는 물질이다. 바람직하게, 이들 물질은 어떠한 약리학적 효과 또는 목적하는 치료와 관련하여 어떠한 감지할만한 또는 적어도 목적하지 않은 약리학적 효과를 갖지 않는다. 부형제 및 부가제는 예를 들어, 계면활성제, 예를 들어, 소야 레시틴, 올레산, 소르비탄 에스테르, 예를 들어, 폴리소르베이트, 폴리비닐피롤리돈, 기타 안정화제, 착화제, 산화방지제 및/또는 가공된 약제학적 제제의 저장 수명을 보장하거나 연장하는 방부제, 향료, 비타민 및/또는 선행 기술 분야에 공지된 기타 부가제를 포함한다. 부가제는 또한 등장제로서 염화나트륨과 같은 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
바람직한 부형제는 pH를 조정하기 위해 이미 사용되지 않는 경우, 아스코르브산, 예를 들어, 사람 체내에서 발생하는 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 유사한 비타민 및 프로비타민과 같은 산화방지제를 포함한다.
방부제를 사용하여 병원체에 의해 오염되는 것으로부터 제형을 보호할 수 있다. 적합한 방부제는 당해 기술 분야에 공지된 것으로서 특히, 선행 기술 분야로부터 공지된 농도의 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 벤조에이트, 예를 들어, 나트륨 벤조에이트이다. 상기 언급된 방부제는 바람직하게는 50mg/100ml 이하, 보다 바람직하게는 5 내지 20mg/100ml의 농도로 존재한다.
바람직한 제형은 용매 물 및 화학식 1의 활성 물질 뿐만 아니라 단지 벤즈알코늄 클로라이드 및 나트륨 에데테이트를 함유한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 어떠한 나트륨 에데테이트도 존재하지 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 투여량은 본래에 투여 방법 및 치료될 질환에 크게 의존한다. 흡입에 의해 투여되는 경우, 화학식 1의 화합물은 심지어 ㎍ 범위의 투여량에서도 높은 효능을 특징으로 한다. 화학식 1의 화합물은 또한 ㎍ 범위 이상에서도 효과적으로 사용될 수 있다. 투여량은 예를 들어, 그램 범위일 수 있다. 특히, 흡입 이외의 다른 경로에 의해 투여되는 경우, 본 발명에 따른 화합물은 고용량(예를 들어, 제한적인 것은 아니지만 1 내지 1000mg의 범위)으로 투여될 수 있다.
제형에 대한 하기의 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 설명한다.
약제학적 제형에 대한 실시예
A) 정제 정제당
화학식 1의 활성 물질 100mg
락토스 140mg
옥수수 전분 240mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
마그네슘 스테아레이트 5mg
500mg
미세하게 분쇄된 활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분의 일부를 함께 혼합한다. 혼합물을 스크리닝하고, 이어서 물 중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤화하고, 반죽하고, 습윤 과립화하고, 건조시킨다. 과립, 잔류 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 스크리닝하고, 함께 혼합한다. 혼합물을 타정하여 적합한 형태 및 크기의 정제를 제조한다.
B) 정제 정제당
화학식 1의 활성 물질 80mg
락토스 55mg
옥수수 전분 190mg
미세결정 셀룰로스 35mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
나트륨-카복시메틸 전분 23mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
400mg
삭제
미세하게 분쇄된 활성 물질, 일부의 옥수수 전분, 락토스, 미세결정 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하고, 혼합물을 스크리닝하고, 잔여 옥수수 전분 및 물을 가하여 과립을 형성하고, 이를 건조시키고, 스크리닝한다. 나트륨 카복시메틸 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합하고, 혼합물을 타정하여 적합한 크기의 정제를 형성한다.
C) 앰푸울 용제
화학식 1의 활성 물질 50mg
염화나트륨 50mg
주입용수 5ml
활성 물질을 자체의 pH에서 그대로 물에 용해시키거나 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시키고 염화나트륨을 첨가하여 용액이 등장성이 되도록 한다. 수득한 용액을 여과하여 발열성 물질을 제거하고, 여과물을 무균 조건하에 앰푸울로 이동시키고, 이어서 멸균시키고, 가열 밀봉한다. 앰푸울은 활성 물질 5mg, 25mg 및 50mg을 함유한다.
D) 계량된 에어로졸
화학식 1의 활성 물질 0.005
소르비탄 트리올레에이트 0.1
모노플루오로트리클로로메탄 및
디플루오로디클로로메탄 2:3 100으로 조정
현탁액을 계량 밸브를 장착한 통상적인 에어로졸 용기에 이동시킨다. 바람직하게는, 50㎕의 현탁액이 각각의 수행시 방출된다. 활성 물질은 또한 경우에 따라 고용량(예를 들어, 0.02중량%)으로 방출될 수 있다.
E) 용제(mg/100ml)
화학식 1의 활성 물질 333.3mg
포르모테롤 푸마레이트 333.3mg
벤즈알코늄 클로라이드 10.0mg
EDTA 50.0mg
HCl(1n) pH 3.4로 조정
당해 용액은 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
F) 흡입성 산제
화학식 1의 활성 물질 6㎍
포르모테롤 푸마레이트 6㎍
락토스 1수화물 25mg으로 조정
흡입성 산제는 통상적인 방법으로 각각의 성분을 혼합시킴으로써 제조한다.
G) 흡입성 산제
화학식 1의 활성 물질 10㎍
락토스 1수화물 5mg으로 조정
흡입성 산제는 통상적인 방법으로 각각의 성분을 혼합시킴으로써 제조한다.

Claims (13)

  1. 화학식 1의 화합물.
    화학식 1
    Figure 112009065840983-pct00020
    상기식에서,
    X-은 1가 음전하를 갖는 음이온이고,
    A 및 B는 동일하거나 상이할 수 있고, -O, -S, -NH, -CH2, -CH=CH 또는 -N(C1-C4-알킬)-이고,
    R은 수소, 하이드록시, -C1-C4-알킬, -C1-C4-알킬옥시, -C1-C4-알킬렌-할로겐, -O-C1-C4-알킬렌-할로겐, -C1-C4-알킬렌-OH, -CF3, CHF2, -C1-C4-알킬렌-C1-C4-알킬옥시, -O-COC1-C4-알킬, -O-COC1-C4-알킬렌-할로겐, -C1-C4-알킬렌-C3-C6-사이클로알킬, -O-COCF3 또는 할로겐이고,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 비치환되거나 -C3-C6-사이클로알킬, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되는 -C1-C5-알킬이거나, R1과 R2는 함께 -C3-C5-알킬렌 브릿지이고,
    R3, R4, R3' 및 R4'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 하이드록시, -CF3, -CHF2, CN, NO2 또는 할로겐이고,
    Rx 및 Rx'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 하이드록시, -CF3, -CHF2, CN, NO2 또는 할로겐이거나, Rx와 Rx'는 함께 단일 결합, 또는 -O, -S, -NH, -CH2, -CH2-CH2-, -N(C1-C4-알킬), -CH(C1-C4-알킬)- 및 -C(C1-C4-알킬)2 브릿지로부터 선택되는 브릿지 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X-가 클로라이드, 브로마이드, 4-톨루엔설포네이트 및 메탄설포네이트로부터 선택되는 1가 음전하를 갖는 음이온이고,
    동일하거나 상이할 수 있는 A 및 B가 -O, -S, -NH 또는 -CH=CH-이고,
    R이 수소, 하이드록시, -C1-C4-알킬, -C1-C4-알킬옥시, -CF3, -CHF2, 불소, 염소 또는 브롬이고,
    동일하거나 상이할 수 있는 R1 및 R2가 비치환되거나 하이드록시, 불소, 염소 또는 브롬에 의해 치환되는 C1-C4-알킬이거나, R1과 R2가 함께 -C3-C4-알킬렌-브릿지이고,
    동일하거나 상이할 수 있는 R3, R4, R3' 및 R4'가 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 하이드록시, -CF3, -CHF2, -CN, NO2, 불소, 염소 또는 브롬이고,
    동일하거나 상이할 수 있는 Rx 및 Rx'가 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 하이드록시, -CF3, -CHF2, CN, NO2, 불소, 염소 또는 브롬이거나, Rx와 Rx'가 함께 단일 결합, 또는 -O, -S, -NH- 및 -CH2-로부터 선택되는 브릿지 그룹인 화학식 1의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X-가 클로라이드, 브로마이드 및 메탄설포네이트로부터 선택되는 1가 음전하를 갖는 음이온이고,
    동일하거나 상이할 수 있는 A 및 B가 -S 또는 -CH=CH-이고,
    R이 수소, 하이드록시, 메틸, 에틸, 메틸옥시, 에틸옥시, -CF3 또는 불소이고,
    동일하거나 상이할 수 있는 R1 및 R2가 메틸, 에틸, -CH2F 또는 -CH2-CH2F이고,
    동일하거나 상이할 수 있는 R3, R4, R3' 및 R4'가 수소, 메틸, 메틸옥시, -CF3 또는 불소이고,
    동일하거나 상이할 수 있는 Rx 및 Rx'가 수소, 메틸, 메틸옥시, -CF3 또는 불소이거나, Rx와 Rx'가 함께 단일 결합 또는 -O- 브릿지 그룹인 화학식 1의 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X-가 클로라이드, 브로마이드 및 메탄설포네이트로부터 선택되는 1가 음전하를 갖는 음이온이고,
    동일하거나 상이할 수 있는 A 및 B가 -S 또는 -CH=CH-이고,
    R이 수소, 하이드록시 또는 메틸이고,
    동일하거나 상이할 수 있는 R1 및 R2가 메틸 또는 에틸이고,
    동일하거나 상이할 수 있는 R3, R4, R3' 및 R4'가 수소, -CF3 또는 불소이고,
    동일하거나 상이할 수 있는 Rx 및 Rx'가 수소, -CF3 또는 불소이거나, Rx와 Rx'가 함께 단일 결합 또는 -O- 브릿지 그룹인 화학식 1의 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X-가 브로마이드이고,
    A 및 B가 -CH=CH-이고,
    R이 수소, 하이드록시 또는 메틸이고,
    R1 및 R2가 메틸이고,
    동일하거나 상이할 수 있는 R3, R4, R3' 및 R4'가 수소 또는 불소이고,
    동일하거나 상이할 수 있는 Rx 및 Rx'가 수소 또는 불소이거나, RX와 Rx'가 함께 단일 결합 또는 -O- 브릿지 그룹인 화학식 1의 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약리학적으로 허용되는 이의 산 부가염 중 어느 하나의 형태인 화학식 1의 화합물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 화학식 4의 중간체 생성물 또는 이의 산 부가염.
    화학식 4
    Figure 112009065840983-pct00021
    상기식에서,
    그룹 A, B, R, R1, R3, R3', R4, R4', Rx 및 Rx'는 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같다.
  13. 화학식 2의 화합물 또는 이의 산 부가염.
    화학식 2
    Figure 112009065840983-pct00022
    상기식에서,
    R1은 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같다.
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