PL211064B1 - Substancje antycholinergiczne, ich zastosowanie,preparaty farmaceutyczne je zawierające oraz związki pośrednie - Google Patents

Substancje antycholinergiczne, ich zastosowanie,preparaty farmaceutyczne je zawierające oraz związki pośrednie

Info

Publication number
PL211064B1
PL211064B1 PL369889A PL36988903A PL211064B1 PL 211064 B1 PL211064 B1 PL 211064B1 PL 369889 A PL369889 A PL 369889A PL 36988903 A PL36988903 A PL 36988903A PL 211064 B1 PL211064 B1 PL 211064B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
represent
different
compounds
alkyl
Prior art date
Application number
PL369889A
Other languages
English (en)
Other versions
PL369889A1 (pl
Inventor
Georg Speck
Christian Eickmeier
Sabine Pestel
Sabine Germeyer
Michael P. Pieper
Steffen Breitfelder
Matthias Grauert
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of PL369889A1 publication Critical patent/PL369889A1/pl
Publication of PL211064B1 publication Critical patent/PL211064B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 211064 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 369889 (22) Data zgłoszenia: 21.01.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
21.01.2003, PCT/EP03/000533 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
07.08.2003, WO03/064418 (51) Int.Cl.
C07D 451/10 (2006.01) A61K 31/46 (2006.01) A61P 11/06 (2006.01)
Substancje antycholinergiczne, ich zastosowanie, preparaty farmaceutyczne je zawierające oraz związki pośrednie
(73) Uprawniony z patentu: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GmbH & Co. KG, Ingelheim am Rhein, DE
(30) Pierwszeństwo: 31.01.2002, DE, 10203749.3 (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: GEORG SPECK, Ingelheim am Rhein, DE CHRISTIAN EICKMEIER, Mittelbiberach, DE SABINE PESTEL, Biberach, DE
02.05.2005 BUP 09/05 SABINE GERMEYER, Biberach, DE
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: MICHAEL P. PIEPER, Biberach, DE STEFFEN BREITFELDER, Assmannshardt, DE MATTHIAS GRAUERT, Biberach, DE
30.04.2012 WUP 04/12 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jan Surmiak
PL 211 064 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy związków antycholinergicznych o ogólnym wzorze 1
w którym X- oraz podstawniki A, B, R, R1, R2, R3, R3', R4, R4', Rx i Rx' mogą mieć znaczenie podane w zastrzeżeniach i w opisie, a także ich zastosowania, jak również dotyczy preparatów farmaceutycznych zawierających te związki, oraz związków pośrednich do otrzymywania związków tytułowych.
Przedmiotem wynalazku są związki o ogólnym wzorze 1
w którym
X- oznacza anion o ładunku jednoujemnym, korzystnie anion wybrany z grupy obejmującej chlorek, bromek, jodek, siarczan, fosforan, metanosulfonian, azotan, maleinian, octan, cytrynian, fumaran, winian, szczawian, bursztynian, benzoesan i p-toluenosulfonian,
A i B są jednakowe lub różne, korzystnie jednakowe, i oznaczają -O-, -S-, -NH-, -CH2-, -CH=CH- albo grupę -N-(C1-C4-alkilową)-,
R oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, -C1-C4-alkilową, -C1-C4-alkiloksylową, -C1-C4-alkileno-chlorowcową, -O-C1-C4-alkileno-chlorowcową, -C1-C4-alkileno-OH, -CF3, -CHF2, -C1-C4-alkilenoC1-C4-alkiloksylową, -O-CO-C1-C4-alkilową, -O-CO-C1-C4-alkileno-chlorowcową, -C1-C4-alkileno-C3-C6-cykloalkilową, -O-CO-CF3 albo atom chlorowca,
R1 i R2 są jednakowe lub różne i oznaczają grupę -C1-C5-alkilową, która może być ewentualnie podstawiona przez grupę -C3-C6-cykloalkilową, hydroksylową albo chlorowiec, albo
R1 i R2 razem oznaczają mostek -C3-C5-alkilenowy,
R3, R4, R3' i R4' są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę -C1-C4-alkilową, -C1-C4-alkiloksylową, hydroksylową, -CF3, -CHF2, CN, NO2 albo atom chlorowca,
Rx i Rx' są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę -C1-C4-alkilową, -C1-C4-alkiloksylową, hydroksylową, -CF3, -CHF2, CN, NO2 albo atom chlorowca, albo
Rx i Rx' razem oznaczają pojedyncze wiązanie albo grupę mostkową wybraną spośród mostków -O-, -S-, -NH-, -CH2-, -CH2-CH2-, -N-(C1-C4-alkil)-, -CH-(C1-C4-alkil)- i -C(C1-C4-alkil)2-.
PL 211 064 B1
Korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym
X- oznacza anion o ładunku jednoujemnym wybrany z grupy obejmującej chlorek, bromek,
4-toluenosulfonian i metanosulfonian, korzystnie bromek,
A i B są jednakowe lub różne, korzystnie jednakowe, i oznaczają -O-, -S-, -NH- albo -CH=CH-,
R oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową , -C1-C4-alkilową, -C1-C4-alkiloksylową, -CF3, -CHF2, fluor, chlor albo brom,
R1 i R2 są jednakowe lub różne i oznaczają grupę -C1-C4-alkilową, która może być ewentualnie podstawiona przez grupę hydroksylową, fluor, chlor albo brom, albo
R1 i R2 razem oznaczają mostek -C3-C4-alkilenowy,
R3, R4, R3' i R4' są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową, C1-C4-alkiloksylową, hydroksylową, -CF3, -CHF2, CN, NO2, fluor, chlor albo brom,
Rx i Rx' są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową, C1-C4-alkiloksylową, hydroksylową, -CF3, -CHF2, CN, NO2, fluor, chlor albo brom, albo
Rx i Rx' razem oznaczają pojedyncze wiązanie albo grupę mostkową wybraną spośród mostków -O-, -S-, -NH- i -CH2-.
Szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym
X- oznacza anion o ładunku jednoujemnym wybrany z grupy obejmującej chlorek, bromek i metanosulfonian, korzystnie bromek,
A i B są jednakowe lub różne, korzystnie jednakowe, i oznaczają -S- albo -CH=CH-,
R oznacza atom wodoru, grup ę hydroksylową , metylową , etylową , metyloksylową , etyloksylową , -CF3 albo fluor,
R1 i R2 są jednakowe lub różne i oznaczają grupę metylową, etylową, -CH2F albo -CH2-CH2F, korzystnie grupę metylową lub etylową,
R3, R4, R3' i R4' są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę metylową, metyloksylową, -CF3 albo fluor,
Rx i Rx' są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę metylową, metyloksylową, -CF3 albo fluor, albo
Rx i Rx' razem oznaczają pojedyncze wiązanie albo grupę mostkową -O-.
Zgodnie z wynalazkiem szczególne znaczenie mają związki o ogólnym wzorze 1, w którym
X- oznacza anion o ładunku jednoujemnym wybrany z grupy obejmującej chlorek, bromek i metanosulfonian, korzystnie bromek,
A i B są jednakowe lub różne, korzystnie jednakowe, i oznaczają -S- albo -CH=CH-,
R oznacza atom wodoru, grup ę hydroksylową albo metylową ,
R1 i R2 są jednakowe lub różne i oznaczają grupę metylową albo etylową,
R3, R4, R3' i R4' są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę -CF3 albo fluor, korzystnie atom wodoru,
Rx i Rx' są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę -CF3 albo fluor, korzystnie atom wodoru, albo
Rx i Rx' razem oznaczają pojedyncze wiązanie albo grupę mostkową -O-.
Zgodnie z wynalazkiem korzystne są poza tym związki o ogólnym wzorze 1, w którym
X- oznacza bromek,
A i B oznaczają -CH=CH-,
R oznacza atom wodoru, grup ę hydroksylową albo metylową ,
R1 i R2 oznaczają grupę metylową,
R3, R4, R3' i R4' są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru albo fluoru, korzystnie atom wodoru,
Rx i Rx' są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru albo fluoru, korzystnie atom wodoru, albo
Rx i Rx' razem oznaczają pojedyncze wiązanie albo grupę mostkową -O-.
Przedmiotem wynalazku są każdorazowe związki o wzorze 1 ewentualnie w postaci poszczególnych izomerów optycznych, mieszanin poszczególnych enancjomerów albo racematów oraz ewentualnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Związki według wynalazku o wzorze 1 odznaczają się właściwościami terapeutycznymi i mają zastosowanie jako środek leczniczy. Zgodnie z wynalazkiem, opisane powyżej związki według wynalazku mogą też być stosowane do wytwarzania środka leczniczego do leczenia schorzeń w których terapeutyczny pożytek mogą przynieść środki antycholinergiczne. Szczególnie korzystne w tym zakre4
PL 211 064 B1 sie zastosowanie obejmuje wytwarzanie środka leczniczego do leczenia astmy, COPD, bradykardii zatokowej uwarunkowanej nerwem błędnym, zaburzeń rytmu serca, skurczów w przewodzie żołądkowo-jelitowym, skurczów w drogach odprowadzających mocz oraz w dolegliwościach menstruacyjnych.
Przedmiotem wynalazku są również preparaty farmaceutyczne, które według wynalazku charakteryzują się tym, że jako substancję czynną zawierają jeden lub więcej opisanych poprzednio związków według wynalazku o ogólnym wzorze 1, lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli. Preparaty mogą ewentualnie być w kombinacji ze znanymi substancjami pomocniczymi i/lub nośnikami.
Kolejnym aspektem wynalazku są związki pośrednie do otrzymywania związku o wzorze ogólnym 1.
Związki pośrednie według wynalazku charakteryzują się tym, że są to związki o ogólnym wzorze 4
w którym podstawniki A, B, R, R1 *, R3, R3', R4, R4', Rx i Rx' mają znaczenie podane poprzednio dla związku o ogólnym wzorze 1. Innym wariantem związków pośrednich są związki o ogólnym wzorze 2
1 w którym R ma znaczenie podane dla związku o ogólnym wzorze 1. Związki pośrednie według wynalazku mogą ewentualnie występować w postaci soli addycyjnych z kwasami.
W związkach o ogólnym wzorze 1 podstawniki R3, R4, R3' i R4', jeżeli nie oznaczają wodoru, mogą występować każdorazowo w pozycji orto, meta albo para w stosunku do grupy -C-R-. Jeżeli
4 3' 4' 3 3' żaden z podstawników R, R, R i R nie oznacza wodoru, to R i R korzystnie występują w pozycji para, a R4 i R4' korzystnie w pozycji orto albo meta, zwłaszcza w pozycji meta. Jeżeli jeden z podstawników R3 i R4 i jeden z podstawników R3' i R4' oznacza atom wodoru, to drugi podstawnik każdorazowo korzystnie występuje w pozycji meta albo para, zwłaszcza w pozycji para. Jeżeli żaden z podstawników R3, R4, R3' i R4' nie oznacza wodoru, to zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki R3, R4, R3' i R4' mają to samo znaczenie.
Zgodnie z wynalazkiem szczególne znaczenie mają związki o ogólnym wzorze 1, w którym obydwa pierścienie zawierające A i B są tak umieszczone, że A i B w odniesieniu do miejsca związania węgla „C-R występują każdorazowo w konfiguracji orto. Ta korzystna konfiguracja występuje zwłaszcza wtedy, gdy A i B nie oznaczają grupy -CH=CH-. Związki te odpowiadają ogólnemu wzorowi orto-1.
PL 211 064 B1
Zgodnie z wynalazkiem szczególne znaczenie mają związki o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupę -CH=CH- i B oznacza grupę -CH=CH-. Takie związki odpowiadają ogólnemu wzorowi 1'.
Szczególne znaczenie mają zgodnie z wynalazkiem takie związki o ogólnym wzorze 1, w których podstawnik estrowy przy azotowym układzie bicyklicznym wykazuje konfigurację α.
Związki takie odpowiadają ogólnemu wzorowi 1-α
Zgodnie z wynalazkiem korzystne związki o ogólnym wzorze 1, w których obydwa pierścienie zawierające A i B są tak umieszczone, że A i B w odniesieniu do miejsca związania węgla „C-R występują każdorazowo w konfiguracji orto, i w których ponadto podstawnik estrowy przy azotowym układzie bicyklicznym wykazuje konfigurację α, odpowiadają ogólnemu wzorowi orto-1-α
PL 211 064 B1
Zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystne związki o ogólnym wzorze 1, w których A oznacza grupę -CH=CH- i B oznacza grupę -CH=CH- i w których podstawnik estrowy przy azotowym układzie bicyklicznym wykazuje konfigurację α, odpowiadają ogólnemu wzorowi 1'-α
Zgodnie z wynalazkiem szczególne znaczenie mają następujące związki:
- metylobromek estru cyklopropylotropiny kwasu benzilowego,
- metylobromek estru cyklopropylotropiny kwasu 2,2-difenylo-propionowego,
- metylobromek estru cyklopropylotropiny kwasu 9-hydroksy-ksanteno-9-karboksylowego,
- metylobromek estru cyklopropylotropiny kwasu 9-metylo-fluoreno-9-karboksylowego,
- metylobromek estru cyklopropylotropiny kwasu 9-metylo-ksanteno-9-karboksylowego,
- metylobromek estru cyklopropylotropiny kwasu 9-hydroksy-fluoreno-9-karboksylowego,
- metylobromek estru cyklopropylotropiny estru metylowego kwasu 4,4'-difluorobenzilowego.
Jako grupy alkilowe, jeśli nie podano inaczej, bierze się pod uwagę rozgałęzione i proste grupy alkilowe o 1-4 atomach węgla. Jako przykłady wymienia się grupę metylową, etylową, propylową lub butylową. Dla określania grupy metylowej, etylowej, propylowej lub butylowej stosuje się też ewentualnie skróty Me, Et, Prop albo Bu. Jeśli nie podano inaczej, definicje grupy propylowej i butylowej obejmują także wszelkie możliwe formy izomeryczne tych grup. I tak na przykład propyl obejmuje n-propyl i izopropyl, butyl obejmuje izobutyl, s-butyl i t-butyl itp.
Jako grupy cykloalkilowe, jeśli nie podano inaczej, bierze się pod uwagę grupy alicykliczne o 3-6 atomach węgla. Chodzi tu o grupę cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową i cykloheksylową. Zgodnie z wynalazkiem szczególne znaczenie w ramach wynalazku ma grupa cyklopropylowa.
Jako grupy alkilenowe, jeśli nie podano inaczej, wymienia się rozgałęzione i proste dwuwartościowe mostki alkilowe o 1 do 4 atomach węgla. Jako przykłady wymienia się grupę metylenową, etylenową, propylenową lub butylenową.
Jako grupy alkileno-chlorowcowe, jeśli nie podano inaczej, wymienia się rozgałęzione i proste dwuwartościowe mostki alkilowe o 1 do 4 atomach węgla, które są jedno-, dwu- albo trzykrotnie, korzystnie dwukrotnie, podstawione chlorowcem. Odpowiednio jako grupy alkileno-OH, jeśli nie podano
PL 211 064 B1 inaczej, wymienia się rozgałęzione i proste dwuwartościowe mostki alkilowe o 1 do 4 atomach węgla, które są jedno-, dwu- albo trzykrotnie, korzystnie jednokrotnie podstawione grupą hydroksylową.
Jako grupy alkoksylowe, jeśli nie podano inaczej, wymienia się rozgałęzione lub proste grupy alkilowe o 1 do 4 atomach węgla, które są związane poprzez atom tlenu. Jako przykłady wymienia się grupę metyloksylową, etyloksylową, propyloksylową lub butyloksylową. Do określania grupy metyloksylowej, etyloksylowej, propyloksylowej lub butyloksylowej stosuje się też skróty MeO-, EtO-, PropOalbo BuO-. Jeśli nie podano inaczej, definicje grupy propyloksylowej i butyloksylowej obejmują wszelkie możliwe formy izomeryczne każdorazowej grupy. I tak grupa propyloksylowa obejmuje grupę n-propyloksylową i izopropyloksylową, grupa butyloksylowa obejmuje grupę izobutyloksylową, s-butyloksylową i t-butyloksylową itp. W ramach niniejszego opisu zamiast określenia alkiloksy stosuje się też ewentualnie określenie alkoksy. Dla określenia grupy metyloksylowej, etyloksylowej, propyloksylowej albo butyloksylowej stosuje się więc ewentualnie także wyrażenia grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa lub butoksylowa.
Jako grupy alkileno-alkiloksylowe, jeśli nie podano inaczej, wymienia się rozgałęzione i proste dwuwartościowe mostki alkilowe o 1 do 4 atomach węgla, które są jedno-, dwu-albo trzykrotnie, korzystnie jednokrotnie, podstawione grupą alkiloksyIową.
Jako grupy -O-CO-alkilowe, jeśli nie podano inaczej, wymienia się rozgałęzione i proste grupy alkilowe o 1 do 4 atomach węgla związane przez grupę estrową. Grupy alkilowe są przy tym bezpośrednio związane z węglem karbonylowym grupy estrowej. Analogicznie należy rozumieć określenie grupa -O-CO-alkilo-chlorowcowa. Grupa -O-CO-CF3 oznacza grupę trifluorooctanową.
Chlorowiec w ramach wynalazku oznacza fluor, chlor, brom lub jod. Jeśli nie podano inaczej, jako korzystny chlorowiec wymienia się fluor i brom. Grupa CO oznacza grupę karbonylową.
Związki według wynalazku, jak niżej podano, można wytwarzać po części analogicznie do metod znanych już ze stanu techniki (schemat 1). Pochodne kwasu karboksylowego o wzorze 3 są znane ze stanu techniki albo można je wytwarzać sposobami znanymi ze stanu techniki. Jeżeli w stanie techniki znane są tylko odpowiednio podstawione kwasy karboksylowe, to związki o wzorze 3 można też otrzymywać z nich bezpośrednio drogą katalizowanej kwasem lub zasadą estryfikacji za pomocą odpowiednich alkoholi albo drogą chlorowcowania za pomocą odpowiednich środków chlorowcujących.
Wychodząc ze związków o wzorze 2 można otrzymywać estry o ogólnym wzorze 4 drogą reakcji z pochodnymi kwasów karboksylowych o wzorze 3, w których R' oznacza na przykład chlor albo grupę C1-C4-alkiloksylową. W przypadku, gdy R' oznacza grupę C1-C4-alkiloksylową, reakcję tę można prowadzić na przykład w stopie sodowym w podwyższonej temperaturze, korzystnie w temperaturze około 50-150°C, zwłaszcza w temperaturze około 90-100°C pod obniżonym ciśnieniem, korzystnie pod ciśnieniem 500 mbar, zwłaszcza pod ciśnieniem 75 mbar. Zamiast pochodnych o wzorze 3, w których R' oznacza grupę C1-C4-alkiloksylową, można też stosować odpowiednie chlorki kwasowe (R oznacza Cl).
PL 211 064 B1
Tak otrzymane związki o wzorze 4 można drogą reakcji ze związkami R2-X, w których R2 i X mają znaczenie wyżej podane, przeprowadzać w związki docelowe o wzorze 1. Również ten etap syntezy można prowadzić analogicznie do sposobów opisanych w przykładach syntezy w WO 92/16528. W przypadku, gdy R1 i R2 razem tworzą mostek alkilenowy, fachowcom wiadomo, że nie jest potrzebne dodawanie reagentu R2-X. w tym przypadku związki o wzorze 4 wykazują odpowiednio podstawiony podstawnik R1 (na przykład grupa -C3-C5-alkileno-chlorowcowa) zgodnie z wyżej podanymi definicjami i związki o wzorze 1 otrzymuje się drogą wewnątrzcząsteczkowego czwartorzędowania aminy.
Związki o wzorze 4, w którym R oznacza atom chlorowca, można też wytwarzać w sposób przedstawiony na schemacie 2.
W tym celu zwią zki o wzorze 4, w którym R oznacza grupę hydroksylową , przeprowadza się w zwią zki o wzorze 4, w którym R oznacza chlorowiec, stosują c odpowiednie ś rodki chlorowcują ce. Sposób przeprowadzania reakcji chlorowcowania przedstawionej na schemacie 2 jest znany ze stanu techniki.
Jak wynika ze schematu 1, związki pośrednie o ogólnym wzorze 4 mają tu istotne znaczenie. W zwią zku z tym dalszym przedmiotem wynalazku są zwią zki poś rednie o wzorze 4
3 3' 4 4' x x' w którym A, B, R, R1, R3, R3', R4, R4', Rx i Rx' mog ą mieć wyż ej podane znaczenie, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami. Jako sole addycyjne z kwasami wymienia się przy tym sole wybrane z grupy obejmującej chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, wodorosiarczan, wodorofosforan, wodorometanosulfonian, wodoroazotan, wodoromaleinian, wodorooctan, wodorocytrynian, wodorofumaran, wodorowinian, wodoroszczawian, wodorobursztynian, wodorobenzoesan i wodoro-p-toluenosulfonian, korzystnie chlorowodorek, bromowodorek, wodorosiarczan, wodorofosforan, wodorofumaran i wodorometanosulfonian.
PL 211 064 B1
Tak jak w związkach o ogólnym wzorze 1 również w związkach o ogólnym wzorze 4 podstawniki R3, R4, R3' i R4', o ile nie oznaczają wodoru, mogą każdorazowo występować w pozycji orto, meta albo para w stosunku do grupy -C-R-. Jeżeli żaden z podstawników R3, R4, R3' i R4' oznacza wodoru, to R3 i R3' są korzystnie związane w położeniu para, a R4 i R4' korzystnie w położeniu orto albo meta, zwłaszcza w pozycji meta. Jeżeli jeden z podstawników R3 i R4 i jeden z podstawników R3' i R4' oznacza atom wodoru, to drugi podstawnik występuje korzystnie w pozycji meta lub para, zwłaszcza w pozycji para. Jeżeli ż aden z podstawników R3, R4, R3' i R4' nie oznacza atomu wodoru, to zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze 4, w którym podstawniki R3, R4, R3' i R4' mają takie samo znaczenie.
Jak wynika ze schematu 1, jako substancje wyjściowe do wytwarzania związków o wzorze 1 stosuje się związki o wzorze 2. Związki te nie są jeszcze znane ze stanu techniki. W związku z tym dalszym przedmiotem wynalazku są związki o ogólnym wzorze 2
w którym 1
R1 oznacza atom wodoru albo grupę -C1-C5-alkilową, która może być ewentualnie podstawiona przez grupę -C3-C6-cykloalkilową, hydroksylową albo chlorowiec, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami.
Jako sole addycyjne z kwasami wymienia się przy tym sole wybrane z grupy obejmującej chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, fosforan, fumaran i metanosulfonian.
Korzystne są związki o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru albo grupę C1-C4-alkilową, która może być ewentualnie podstawiona przez grupę hydroksylową, fluor, chlor albo brom, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami.
Szczególnie korzystne są związki o ogólnym wzorze 2, w którym
R1 oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, -CH2F albo -CH2-CH2F, korzystnie grupę metylową lub etylową, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami.
Zgodnie z wynalazkiem szczególne znaczenie mają związki o ogólnym wzorze 2, w którym
R1 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami.
Zgodnie z wynalazkiem korzystne są ponadto związki o ogólnym wzorze 2, w którym
R1 oznacza atom wodoru albo grupę metylową, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami.
Zgodnie z wynalazkiem jako substancje wyjściowe korzystnie stosuje się związki o wzorze 2 o konfiguracji α . Te zwią zki o konfiguracji a mają w zwią zku z tym szczególne znaczenie i odpowiadają ogólnemu wzorowi 2-α
1
Związki o ogólnym wzorze 2-α, w którym R1 oznacza grupę metylową, określa się poniżej jako cyklopropylotropinę. Przy tym w przypadku grupy alkoholowej korzystna jest pozycja α, a w przypadku grupy cyklopropylowej konfiguracja egzo (cyklopropylotropina = egzo-cyklopropylo-a-tropina). Związek
PL 211 064 B1 o konfiguracji β okreś la się ewentualnie jako pseudo-cyklopropylotropinę , a izomer endo jako endocyklopropylotropinę.
Dalszy aspekt wynalazku dotyczy zastosowania związków o ogólnym wzorze 2 do wytwarzania związków o ogólnym wzorze 4. Ponadto wynalazek obejmuje zastosowanie związków o ogólnym wzorze 2 jako substancji wyjściowej do wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1.
Związki o ogólnym wzorze 2 możną wytwarzać analogicznie do metod znanych ze stanu techniki, wychodząc z odpowiednich pochodnych tropenolu. Jako odpowiedni reagent cyklopropylowania bierze się pod uwagę na przykład diazometan.
Niżej opisane przykłady wytwarzania związków służą do zilustrowania i bliższego wyjaśnienia wynalazku.
Wytwarzanie związku o wzorze 2
Cyklopropylotropina 2a ml (0,35 mola) 40%-owego wodnego roztworu wodorotlenku potasu pokrywa się 100 ml eteru dietylowego i chłodzi się w kąpieli lodowej. Następnie porcjami dodaje się 23,64 g (0,101 mola) N-metylo-N-nitrozomocznika i miesza się w ciągu około 10 minut. Fazę eterową dekantuje się i otrzymany roztwór stosuje się w następnym etapie.
Do roztworu 4,01 g (0,028 mola) tropenolu w 25 ml eteru dietylowego i 5 ml metanolu wprowadza się, chłodząc w kąpieli lodowej, 25 ml wyżej otrzymanego roztworu diazometanu. Następnie dodaje się 535,4 mg (0,000139 mola) bis-(benzonitrylo)dichloro-palladu(II). Następnie porcjami dodaje się dalsze 28 ml roztworu diazometanu. Po upływie około 1,5 godziny rozpuszczalnik oddestylowuje się w próżni, uzyskaną pozostałość ekstrahuje się, roztwór ten sączy się i rozpuszczalnik oddestylowuje się.
Wydajność: 4,25 g lekko żółtawych kryształów związku 2a (= 96% teorii)
P r z y k ł a d 1. Metylobromek estru cyklopropylotropiny kwasu benzilowego
1.1. Ester metylowy kwasu benzilowego 3a g (0,394 mola) kwasu benzilowego rozpuszcza się w 900 ml acetonitrylu i w temperaturze 5°C wkrapla się 109,6 g (0,72 mola) DBU. Dodaje się 204,4 g (1,44 moli) jodku metylu i mieszaninę miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej (około 20-23°C). Roztwór odparowuje się do sucha, pozostałość roztwarza się w eterze dietylowym i ekstrahuje się wodą. Fazę organiczną przemywa się 5%-owym wodnym roztworem węglanu sodu i wodą, suszy się i rozpuszczalnik oddestylowuje się. Produkt oczyszcza się przez przekrystalizowanie z cykloheksanu. Wydajność: 77,19 g białych kryształów (= 81% teorii).
1.2. Ester cyklopropylotropiny kwasu benzilowego 4a
5,34 g (0,022 mola) estru metylowego kwasu benzilowego 3a, 1,53 g (0,01 mola) związku 2a i 0,25 g (0,01 mola) sodu ogrzewa się w postaci stopu pod ciś nieniem 75 mbar w cią gu 1 godziny na wrzącej łaźni wodnej, wstrząsając od czasu do czasu. Po ochłodzeniu resztę sodu rozpuszcza się w acetonitrylu, roztwór odparowuje się do sucha, a pozostałość ekstrahuje się dichlorometanem/wodą. Fazę organiczną ekstrahuje się 10%-owym roztworem wodorosiarczanu potasu, uzyskaną fazę wodną alkalizuje się i ekstrahuje się dichlorometanem. Fazę organiczną oddziela się, suszy i odparowuje do sucha. Produkt oczyszcza się przez przekrystalizowanie z acetonitrylu. Wydajność: 2,41 g białych kryształów (= 66% teorii).
1.3. Metylobromek estru cyklopropylotropiny kwasu benzilowego
0,46 g (0,0013 mola) związku 4a roztwarza się w 5 ml acetonitrylu i miesza się z 1,53 g (0,0082 mola) 50%-owego roztworu bromku metylu w acetonitrylu w naczyniu ciśnieniowym w temperaturze
PL 211 064 B1
80°C. Po upływie 2 dni roztwór odparowuje się do sucha, pozostałość roztwarza się w acetonitrylu i sączy się na gorąco. Po ochłodzeniu wytrącone kryształy oddziela się, suszy i przekrystalizowuje z acetonitrylu. Wydajność: 0,066 g białych kryształów (= 11% teorii), temperatura topnienia
208-209°C.
Analiza elementarna:
obliczono: C (62,89) H (6,16) N (3,06) znaleziono: C (62,98) H (6,20) N (3,03)
P r z y k ł a d 2. Metylobromek estru cyklopropylotropiny kwasu 2,2-difenylopropionowego
2.1. Chlorek kwasu 2,2-difenylopropionowego 3b
Do zawiesiny 25,0 g (0,11 mola) kwasu 2,2-difenylopropionowego, 100 ml dichlorometanu i 4 kropli dimetyloformamidu wkrapla si ę powoli w temperaturze 20°C 52,08 g (0,33 mola) chlorku oksalilu. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°C i w ciągu 0,5 godziny w temperaturze 50°C. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, a uzyskaną pozostałość bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnym etapie.
2.2. Ester cyklopropylotropiny kwasu 2,2-difenylopropionowego 4b
2,3 g (0,015 mola) związku 2a i 2,13 g (0,016 mola) diizopropyloetyloaminy wprowadza się do ml dichlorometanu i w ciągu 15 minut dodaje się roztwór otrzymanego w etapie 2.1. chlorku kwasowego 3b w dichlorometanie. Następnie mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i w ciągu 72 godzin w temperaturze 40°C. Dla obróbki mieszaninę przemywa się wodą, suszy nad MgSO4 i oddestylowuje rozpuszczalnik. Produkt przeprowadza się w chlorowodorek za pomocą roztworu HCl w eterze dietylowym. Dla oczyszczania wytrącony chlorowodorek roztwarza się w wodzie i ekstrahuje się eterem dietylowym. Fazę wodną alkalizuje się 10%-owym wodnym roztworem węglanu sodu i ekstrahuje się dichlorometanem. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4 i rozpuszczalnik oddestylowuje się. Wydajność: 2,15 g żółtego oleju (= 36% teorii).
2.3. Metylobromek estru cyklopropylotropiny kwasu 2,2-difenylopropionowego
1,8 g (0,005 mola) wolnej zasady 4b poddaje się reakcji analogicznie do etapu 1.3. Produkt oczyszcza się drogą przekrystalizowania z acetonitrylu/eteru dietylowego. Wydajność: 1,53 g białych kryształów (= 67% teorii), temperatura topnienia 208-209°C.
Analiza elementarna:
obliczono: C (65,79) H (6,63) N (3,07) znaleziono: C (65,47) H (6,77) N (3,03)
P r z y k ł a d 3. Metylobromek estru cyklopropylotropiny kwasu 9-hydroksyksanteno-9-karboksylowego
PL 211 064 B1
3.1. Ester metylowy kwasu 9-hydroksyksanteno-9-karboksylowego 3c
a) Ester metylowy kwasu ksanteno-9-karboksylowego
Z 21,75 g (0,95 mola) sodu i 1500 ml etanolu otrzymuje się roztwór etanolanu sodu. Do tego roztworu porcjami dodaje się 214 g (0,95 mola) kwasu ksanteno-9-karboksylowego i uzyskaną zawiesinę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie osad oddziela się, przemywa się 1500 ml eteru dietylowego, oddzielone kryształy zawiesza się w 1500 ml dimetyloformamidu i mieszając dodaje się 126,73 ml (2,0 mole) jodku metylu. Otrzymany roztwór pozostawia się na 24 godziny w temperaturze pokojowej, po czym rozcieńcza się wodą do łącznej objętości 6 litrów, krystalizuje się, produkt odsysa się, przemywa wodą i suszy. Wydajność: 167 g białych kryształów (= 74% teorii), temperatura topnienia 82°C.
b) Ester metylowy kwasu 9-hydroksyksanteno-9-karboksylowego 3c
48,05 g (0,2 mola) estru metylowego kwasu ksanteno-9-karboksylowego rozpuszcza się w 1200 ml tetrahydrofuranu i w temperaturze 0°C dodaje się 23,63 g (0,2 mola) t-butanolanu potasu. Następnie w cią gu 2 godzin w temperaturze -10°C do -5°C przepuszcza się tlen, po czym zakwasza się 2N wodnym kwasem solnym i większą część rozpuszczalnika oddestylowuje się. Otrzymaną pozostałość ekstrahuje się octanem etylu i wodą, fazę organiczną ekstrahuje się wodnym roztworem Na2S2O5, przemywa się wodą, suszy się i oddestylowuje rozpuszczalnik. Produkt oczyszcza się drogą krystalizacji z eteru diizopropylowego i cykloheksanu. Wydajność: 11,10 g białych kryształów (= 22% teorii).
3.2. Ester cyklopropylotropiny kwasu 9-hydroksyksanteno-9-karboksylowego 4c
6.0 g (0, 023 mola) związku 3c, 3,065 g (0,02 mola) związku 2a i 0,02 g sodu poddaje się reakcji analogicznie do etapu 1.2., otrzymując związek 4c. Wydajność: 2,2 g białych kryształów (= 25% teorii), temperatura topnienia 115-116°C.
3.3. Metylobromek estru cyklopropylotropiny kwasu 9-hydroksyksanteno-9-karboksylowego
2.1 g (0,006 mola) wolnej zasady 4c poddaje się reakcji analogicznie do etapu 1.3. Produkt oczyszcza się przez przekrystalizowanie z izopropanolu. Wydajność: 1,05 g beżowych kryształów (= 37% teorii), temperatura topnienia 218°C.
Analiza elementarna:
obliczono: C (61,02) H (5,55) N (2,97) znaleziono: C (60,40) H (5,72) N (2,96)
P r z y k ł a d 4. Metylobromek estru cyklopropylotropiny kwasu 9-metylofluoreno-9-karboksylowego
4.1. Kwas 9-metylofluoreno-9-karboksylowy 3d
a) Ester metylowy kwasu 9-metylofluoreno-9-karboksylowego
Z 7,6 g (0,33 mola) sodu i 300 ml etanolu wytwarza się roztwór etanolanu sodu, do którego porcjami dodaje się 69,9 g (0,33 mola) kwasu 9-fluorenokarboksylowego. Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się w ciągu 2,5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie odparowuje się do sucha, pozostałość zawiesza się w 600 ml dimetyloformamidu i wkrapla się 93,96 g (0,662 mola) jodku metylu. Mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin w stałej temperaturze. Mętny roztwór, chłodząc i mieszają c, wprowadza się do 500 ml wody i 300 ml eteru dietylowego i ekstrahuje się , fazę organiczną przemywa się wodą i 10%-owym roztworem węglanu sodu, suszy się i odparowuje się do sucha. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej, eluent: cykloheksan/octan etylu 96:4. Wydajność: 12,61 g białych kryształów (= 16% teorii), temperatura topnienia 108-109°C.
b) Kwas 9-metylofluoreno-9-karboksylowy 3d
PL 211 064 B1
12,6 g (0,053 mola) estru metylowego kwasu 9-metylofluoreno-9-karboksylowego i 53 ml 2-molarnego wodnego roztworu wodorotlenku sodu miesza się w 120 ml 1,4-dioksanu w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Dioksan oddestylowuje się, dopełnia się wodą do łącznej objętości 300 ml i ekstrahuje się eterem dietylowym. Fazę wodną zakwasza się 3-molarnym wodnym HCl, krystalizuje się i sączy. Wydajność: 11,25 g białych kryształów (= 95% teorii), temperatura topnienia 168-169°C.
4.2. Ester cyklopropylotropiny kwasu 9-metylofluoreno-9-karboksylowego 4d
Z 4,0 g (0,018 mola) związku 3d, 4,53 g (0, 036 mola) chlorku oksalilu i 4 kropli dimetyloformamidu w 40 ml dichlorometanu wytwarza się chlorek kwasowy. 2,48 g (0,016 mola) związku 2a i 1,91 g (0,-19 mola) trietyloaminy zawiesza się w 30 ml dichloroetanu, chlorek kwasowy w 30 ml dichloroetanu wkrapla się w temperaturze 30°C w ciągu 15 minut, po czym mieszaninę miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze 40°C. Zawiesinę ekstrahuje się dichlorometanem i wodą, fazę organiczną przemywa się wodą zakwaszoną kwasem octowym, suszy się i rozpuszczalnik oddestylowuje się. Produkt przeprowadza się w chlorowodorek. W celu oczyszczenia wytrącony chlorowodorek roztwarza się w wodzie i ekstrahuje się eterem dietylowym. Fazę wodną alkalizuje się i ekstrahuje się dichlorometanem. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4 i rozpuszczalnik oddestylowuje się. Surowy produkt oczyszcza się przez przekrystalizowanie z acetonitrylu. Wydajność: 1,81 g lekko beżowych kryształów (= 30% teorii), temperatura topnienia 138-139°C.
4.3. Metylobromek estru cyklopropylotropiny kwasu 9-metylofluoreno-9-karboksylowego
1,81 g (0,005 mola) wolnej zasady 4d poddaje się reakcji analogicznie do etapu 1.3. Produkt oczyszcza się drogą przekrystalizowania z acetonitrylu. Wydajność: 1,26 g białych kryształów (= 56% teorii), temperatura topnienia 228-229°C.
Analiza elementarna:
obliczono: C (66,09) H (6,21) N (3,08) znaleziono: C (66,26) H (6,26) N (3,11)
P r z y k ł a d 5. Metylobromek estru cyklopropylotropiny kwasu 9-metyloksanteno-9-karboksylowego
5.1. Kwas 9-metyloksanteno-9-karboksylowy 3e
a) Ester metylowy kwasu 9-metyloksanteno-9-karboksylowego
Wychodząc z 9,61 g (0,04 mola) estru metylowego kwasu 9-ksantenokarboksylowego (otrzymywany według etapu 3.1.a)) otrzymuje się związek tytułowy, przy czym postępuje się analogicznie do etapu 4.1.a). Wydajność: 6,05 g białych kryształów (= 60% teorii), temperatura topnienia 91-92°C.
b) Kwas 9-metyloksanteno-9-karboksylowy 3e
Wychodząc z 20,34 g (0,08 mola) estru metylowego kwasu 9-ksantenokarboksylowego otrzymuje się związek tytułowy, przy czym postępuje się analogicznie do etapu 4.1.b). Wydajność: 14,15 g białych kryształów (= 74% teorii), temperatura topnienia 207-208°C.
5.2. Ester cyklopropylotropiny kwasu 9-metyloksanteno-9-karboksylowego 4e
Z 5,0 g (0,021 mola) związku 3e, 5,53 g (0,042 mola) chlorku oksalilu i 4 kropli dimetyloformamidu w 50 ml dichlorometanu wytwarza się chlorek kwasowy. 3,06 g (0,02 mola) związku 2a i wyżej otrzymany chlorek kwasowy poddaje się reakcji analogicznie do etapu 4.2, otrzymując związek tytułowy. Wydajność: 1,95 g lekko beżowych kryształów (= 26% teorii), temperatura topnienia 87-88°C.
5.3. Metylobromek estru cyklopropylotropiny kwasu 9-metyloksanteno-9-karboksylowego
PL 211 064 B1
1,95 g (0,005 mola) wolnej zasady 4e poddaje się reakcji analogicznie do etapu 1.3. Produkt oczyszcza się przez przekrystalizowanie z acetonitrylu. Wydajność: 0,54 g białych kryształów (= 23% teorii), temperatura topnienia 193-194°C.
Analiza elementarna:
obliczono: C (63,83) H (6,00) N (2,98) znaleziono: C (61,42) H (6,24) N (2,97)
P r z y k ł a d 6. Metylobromek estru cyklopropylotropiny kwasu 9-hydroksyfluoreno-9-karboksylowego
6.1. Ester metylowy kwasu 9-hydroksyfluoreno-9-karboksylowego 3f
50,4 g (0,223 mola) kwasu 9-hydroksyfluoreno-9-karboksylowego rozpuszcza się w 500 ml metanolu, dodaje się 5 ml (0,089 mola) stężonego kwasu siarkowego i ogrzewa się do wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 1 godziny. Po ochłodzeniu dodaje się 100 ml roztworu wodorowęglanu sodu (około pH 8) i metanol w dużym stopniu odparowuje się. Ekstrahuje się dichlorometanem i wodą, fazę organiczną suszy się i odparowuje do sucha. Produkt oczyszcza się drogą przekrystalizowania z octanu etylu. Wydajność: 50,0 g białych kryształów (= 93% teorii).
6.2. Ester cyklopropylotropiny kwasu 9-hydroksyfluoreno-9-karboksylowego 4f
6,0 g (0,025 mola) związku 3f, 3,45 g (0,023 mola) związku 2a i 0,03 g sodu poddaje się reakcji analogicznie do etapu 1.2., otrzymując związek 4f. Produkt oczyszcza się drogą przekrystalizowania z acetonitrylu. Wydajność: 3,46 g białych kryształów (= 38% teorii), temperatura topnienia 131-132°C.
6.3. Metylobromek estru cyklopropylotropiny kwasu 9-hydroksyfluoreno-9-karboksylowego
3,36 g (0,009 mola) wolnej zasady 4f poddaje się reakcji analogicznie do etapu 1.3. Produkt oczyszcza się drogą przekrystalizowania z izopropanolu. Wydajność: 3,32 g białych kryształów (= 79% teorii), temperatura topnienia 219-220°C.
Analiza elementarna:
obliczono: C (63,16) H (5,74) N (3,07) znaleziono: C (62,93) H (5,93) N (3,10)
P r z y k l a d 7. Metylobromek estru cyklopropylotropiny estru metylowego kwasu 4,4'-difluorobenzilowego
7.1. Ester metylowy kwasu 4,4'-difluorobenzilowego 3g a) Kwas 4,4'-difluorobenzilowy
Do roztworu 49,99 g (1,25 mola) pastylek NaOH w 300 ml wody wkrapla się w temperaturze około 100°C roztwór 24,62 g (0,1 mola) 4,4'-difluorodibenzoilu w 250 ml dioksanu i mieszaninę miesza
PL 211 064 B1 się w ciągu 2 godzin. Dioksan oddestylowuje się w dużym stopniu i uzyskany wodny roztwór ekstrahuje się dichlorometanem. Przy zakwaszaniu wodnego roztworu kwasem siarkowym wytrąca się osad, który odsysa się, przemywa i suszy. Przesącz ekstrahuje się dichlorometanem, fazę organiczną suszy się nad Na2SO4 i odparowuje do sucha. Wydajność: 25,01 g (= 95% teorii), temperatura topnienia
133-136°C.
b) Ester metylowy kwasu 4,4'-difluorobenzilowego 3g
Do świeżo otrzymanego roztworu etanolanu sodu z 2,17 g (0,095 mola) sodu i 200 ml etanolu w temperaturze 20°C dodaje się 25,0 g (0,095 mola) kwasu 4,4'-difluorobenzilowego i miesza się w ciągu 3 godzin. Roztwór odparowuje się do sucha, pozostałość rozpuszcza się w DMF, w temperaturze 20°C wkrapla się 22,57 g (0,16 mola) jodku metylu i mieszaninę miesza się w ciągu 24 godzin. Uzyskaną zawiesinę chłodząc lodem wkrapla się do 300 ml wody, ekstrahuje się eterem dietylowym, fazę organiczną przemywa się wodą, suszy się nad Na2SO4 i odparowuje do sucha. Wydajność: 21,06 g (= 80% teorii).
7.2. Ester cyklopropylotropiny estru metylowego kwasu 4,4'-difluorobenzilowego 4g
6,2 g (0,022 mola) związku 3g, 3,37 g (0,022 mola) związku 2a i 0,051 g sodu poddaje się reakcji analogicznie do etapu 1.2., otrzymując związek 4g. Produkt oczyszcza się drogą przekrystalizowania z acetonitrylu. Wydajność: 4,15 g białych kryształów (= 47% teorii), temperatura topnienia 120-121°C.
7.3. Metylobromek estru cyklopropylotropiny estru metylowego kwasu 4,4'-difluorobenzilowego
2,0 g (0,005 mola) wolnej zasady 4g poddaje się reakcji analogicznie do etapu 1.3. Produkt oczyszcza się drogą przekrystalizowania z etanolu/eteru dietylowego. Wydajność: 1,8 g białych kryształów (= 73% teorii), temperatura topnienia 206-207°C.
Analiza elementarna:
obliczono: C (58,31) H (5,30) N (2,83) znaleziono: C (58,15) H (5,42) N (2,84)
Stwierdzono, że związki według wynalazku o wzorze 1 są antagonistami receptora M3 (podtyp 3 receptora muskarynowego). Związki według wynalazku odnośnie powinowactwa wobec receptora M3 wykazują wartości Ki mniejsze niż 10 nM. Wartości te określa się w sposób niżej opisany.
Chemikalia
3H-NMS pochodzi z firmy Amersham, Braunschweig, o specyficznej radioaktywności 3071 GBq/mmol (83 Ci/mmol). Wszystkie inne reagenty pochodzą z firmy Serva, Heidelberg oraz Merck, Darmstadt.
Błony komórkowe
Stosuje się błony komórkowe komórek CHO (jajniki chomików chińskich), które zostały poddane transfekcji za pomocą odpowiednich genów ludzkich podtypów hm1 do hm5 receptora muskarynowego (BONNER). Błony komórkowe żądanego podtypu rozmraża się, ponownie wytwarza się zawiesinę za pomocą szklanego homogenizatora i rozcieńcza się buforem HEPES do końcowego stężenia 20-30 mg białka/ml.
Badanie wiązania receptora
Testowaną próbkę stosuje się w objętości końcowej 1 ml, przy czym składa się ona z 100 μl nieznaczonej substancji w różnych stężeniach, 100 μl radioligandu (3H-N-metyloskopolamina 2 nmoli/litr (3H-NMS)), 200 μl preparowanej błony i 600 μl buforu HEPES (20 mmoli/litr HEPES, 10 mmoli/litr MgCl2, 100 mmoli/litr NaCl, wartość pH 7,4 nastawiona za pomocą 1 mola/litr NaOH).
Niespecyficzne wiązanie określa się za pomocą 10 gmoli/lrtr atropiny.
Inkubację prowadzi się w podwójnych próbach w ciągu 45 minut w temperaturze 37°C w płytkach do mikromiareczkowania o 96 zagłębieniach (Beckman, polistyren, nr 267001). Inkubację doprowadza się do końca za pomocą urządzenia do zbierania komórek Inotech (typ IH 110) przez filtr Whatman G-7. Filtry przemywa się za pomocą 3 ml chłodzonego lodem buforu HEPES i suszy się przed pomiarem.
Oznaczanie radioaktywności
Radioaktywność filtrów mierzy się równocześnie za pomocą dwuwymiarowego cyfrowego autoradiografu (Berthold, Wildbad, typ 3052).
Ocena
Wartości Ki oblicza się za pomocą równań uwikłanych wyprowadzonych bezpośrednio z prawa działania mas, z modelem dla reakcji 1 receptor 2 ligandy (SysFit - Software, SCHITTKOWSKI).
PL 211 064 B1
Literatura
BONNER TI, New subtypes of muscarinic acetylcholine receptors. Trends Pharmacol. Sci. 10, Suppl.: 11-15 (1989); SCHITTKOWSKI K, Parameter estimation in systems of nonlinear equations Numer Math. 68: 129-142 (1994).
Jako odpowiednie postacie do aplikowania związków o wzorze 1 wymienia się na przykład tabletki, kapsułki, czopki, roztwory itp. Zgodnie z wynalazkiem szczególne znaczenie (zwłaszcza przy leczeniu astmy lub COPD) ma aplikowanie związków według wynalazku drogą inhalacji. Udział związków farmaceutycznie czynnych powinien zawierać się każdorazowo w zakresie 0,05 do 90% wagowych, korzystnie 0,1 do 50% wagowych całej kompozycji. Odpowiednie tabletki można wytwarzać na przykład przez mieszanie jednej lub więcej substancji czynnych ze znanymi substancjami pomocniczymi, takimi jak na przykład obojętne rozcieńczalniki, jak węglan wapnia, fosforan wapnia albo cukier mlekowy, środki rozkruszające, jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, środki wiążące, jak skrobia lub żelatyna, środki zwiększające poślizg, jak stearynian magnezu lub talk, i/lub środki do uzyskania efektu przedłużonego działania, jak karboksymetyloceluloza, ftalan octanu celulozy albo octan poliwinylu. Tabletki mogą też składać się z kilku warstw.
Odpowiednio można też wytwarzać drażetki przez powlekanie jąder otrzymywanych analogicznie do tabletek za pomocą środków zwykle stosowanych do powlekania drażetek, takich jak na przykład kolidon lub szelak, guma arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier. Dla uzyskania efektu przedłużonego działania albo dla ominięcia niezgodności jądro może też składać się z kilku warstw. Podobnie powłoka drażetki dla uzyskania efektu przedłużonego działania może się składać z kilku warstw, przy czym można stosować substancje pomocnicze podane wyżej przy omawianiu tabletek.
Soki zawierające substancje czynne według wynalazku względnie kombinacje substancji czynnych mogą dodatkowo zawierać jeszcze środek słodzący, jak sacharyna, cyklaminian, gliceryna albo cukier oraz środek polepszający smak, np. substancje aromatyzujące, jak wanilina lub wyciąg pomarańczowy. Mogą one ponadto zawierać substancje utrzymujące zawiesinę albo środki zagęszczające, jak sodowa pochodna karboksymetylocelulozy, środki zwilżające, na przykład produkty kondensacji alkoholi szeregu tłuszczowego z tlenkiem etylenu, albo substancje konserwujące, jak p-hydroksybenzoesany.
Roztwory wytwarza się w znany sposób, np. z dodatkiem środków izotonizujących, środków konserwujących, jak p-hydroksybenzoesany, albo stabilizatorów, jak sole metali alkalicznych kwasu etylenodiaminotetraoctowego, ewentualnie z zastosowaniem środków emulgujących i/lub dyspergujących, przy czym na przykład w przypadku stosowania wody jako rozcieńczalnika można ewentualnie stosować rozpuszczalniki organiczne jako substancje ułatwiające rozpuszczanie względnie rozpuszczalniki pomocnicze. Roztworami tymi napełnia się buteleczki lub ampułki do iniekcji albo butelki do infuzji.
Kapsułki zawierające jedną lub więcej substancji czynnych względnie kombinacji substancji czynnych można na przykład wytwarzać w ten sposób, że substancje czynne miesza się z obojętnymi nośnikami, takimi jak cukier mlekowy albo sorbit, i zamyka się w kapsułkach żelatynowych.
Odpowiednie czopki można na przykład wytwarzać przez zmieszanie z odpowiednimi nośnikami, takimi jak obojętne tłuszcze lub glikol polietylenowy albo ich pochodne. Jako substancje pomocnicze stosuje się na przykład wodę, farmaceutycznie dopuszczalne rozpuszczalniki organiczne, takie jak parafina (np. frakcje ropy naftowej), oleje pochodzenia roślinnego (np. olej arachidowy lub sezamowy), alkohole mono- lub polifunkcyjne (np. etanol lub gliceryna), nośniki, takie jak np. naturalne mączki mineralne (np. kaoliny, glinki, talk, kreda), syntetyczne mączki mineralne (np. kwas krzemowy o wysokim stopniu dyspersji i krzemiany), cukry (np. cukier trzcinowy, mlekowy i gronowy), środki emulgujące (np. lignina, ługi siarczynowe, metyloceluloza, skrobia i poliwinylopirolidon) oraz środki zwiększające poślizg (np. stearynian magnezu, talk, kwas stearynowy i laurylosiarczan sodu).
Przy stosowaniu doustnym tabletki poza wymienionymi nośnikami mogą oczywiście zawierać także dodatki, takie jak np. cytrynian sodu, węglan wapnia i fosforan dwuwapniowy wraz z różnymi dodatkami, takimi jak skrobia, korzystnie skrobia ziemniaczana, żelatyna itp. Ponadto do tabletkowania można stosować środki zwiększające poślizg, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk. W przypadku zawiesin wodnych do substancji czynnych oprócz wymienionych substancji pomocniczych można dodawać różne substancje polepszające smak albo barwniki.
Zgodnie z wynalazkiem w przypadku korzystnego aplikowania związków o wzorze 1 do leczenia astmy lub COPD szczególnie korzystnie stosuje się postacie do aplikowania względnie preparaty farmaceutyczne dające się podawać drogą inhalacji. Jako nadające się do inhalacji postacie do aplikoPL 211 064 B1 wania wymienia się proszki do inhalacji, zawierające gaz aerozolotwórczy aerozole dawkujące albo nie zawierające gazu aerozolotwórczego roztwory inhalacyjne. W ramach wynalazku pod pojęciem wolnych od gazu aerozolotwórczego roztworów inhalacyjnych rozumie się też koncentraty albo gotowe do użytku sterylne roztwory inhalacyjne. Stosowane w ramach wynalazku postacie do aplikowania są bliżej opisane w dalszej części opisu.
Stosowane zgodnie z wynalazkiem proszki do inhalacji mogą zawierać związki o wzorze 1 same albo w mieszaninie z odpowiednimi fizjologicznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi. Jeżeli substancje czynne o wzorze 1 występują w mieszaninie z fizjologicznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi, to do wytwarzania proszków do inhalacji według wynalazku można stosować następujące fizjologicznie dopuszczalne substancje pomocnicze: monosacharydy (np. glukoza lub arabinoza), disacharydy (np. laktoza, sacharoza, maltoza), oligo- i polisacharydy (np. dekstran), alkohole wielowodorotlenowe (np. sorbit, mannit, ksylit), sole (np. chlorek sodu, węglan wapnia) albo mieszaniny tych substancji pomocniczych. Korzystnie stosuje się mono- lub disacharydy, przy czym stosuje się zwłaszcza laktozę lub glukozę, w szczególności, lecz nie wyłącznie w postaci hydratów. Jako substancję pomocniczą w ramach wynalazku w szczególności stosuje się laktozę, a korzystnie monohydrat laktozy.
Substancje czynne w proszku do inhalacji według wynalazku wykazują maksymalną średnią wielkość cząstek do 250 μm, korzystnie 10-150 um, zwłaszcza 15-80 um. Ewentualnie może się okazać korzystne mieszanie z wyżej wymienionymi substancjami pomocniczymi bardziej rozdrobnionych frakcji substancji pomocniczych o średniej wielkości cząstek 1-9 um. Ostatnio wymienione bardziej rozdrobnione substancje pomocnicze są również wybrane z wyżej wymienionej grupy możliwych do stosowania substancji pomocniczych. Wreszcie w przypadku wytwarzania proszków do inhalacji według wynalazku z mieszaniną substancji pomocniczych miesza się mikronizowaną substancję czynną o wzorze 1, korzystnie o średniej wielkości cząstek 0,5-10 um, zwłaszcza 1-5 um. Sposób wytwarzania proszku do inhalacji według wynalazku drogą mielenia i mikronizowania oraz drogą następnego mieszania składników jest znany ze stanu techniki. Proszki do inhalacji według wynalazku można aplikować za pomocą inhalatorów znanych ze stanu techniki.
Zgodnie z wynalazkiem zawierające gaz aerozolotwórczy aerozole do inhalacji mogą zawierać związek o wzorze 1 rozpuszczony lub zdyspergowany w gazie aerozolotwórczym. Przy tym związki wzorze 1 mogą występować w oddzielnych postaciach do podawania albo w łącznej postaci do podawania, z tym, że związki o wzorze 1 mogą być albo obydwa rozpuszczone, obydwa zdyspergowane albo każdorazowo tylko jeden składnik może być rozpuszczony, a drugi zdyspergowany. Stosowane do wytwarzania aerozoli do inhalacji gazy aerozolotwórcze są znane ze stanu techniki. Odpowiednie gazy aerozolotwórcze są wybrane z grupy obejmującej węglowodory, takie jak n-propan, n-butan lub izobutan, oraz chlorowcowęglowodory, takie jak fluorowane pochodne metanu, etanu, propanu, butanu, cyklopropanu lub cyklobutanu. Wyżej wymienione gazy aerozolotwórcze można przy tym stosować same albo jako ich mieszaniny. Szczególnie korzystnymi gazami aerozolotwórczymi są chlorowcowane pochodne alkanów wybrane spośród TG134a i TG227 oraz ich mieszaniny.
Aerozole do inhalacji zawierające gazy aerozolotwórcze mogą ponadto zawierać dalsze składniki, takie jak korozpuszczalniki, stabilizatory, środki powierzchniowo czynne, przeciwutleniacze, środki zwiększające poślizg oraz środki do nastawiania wartości pH. Wszystkie te składniki są znane ze stanu techniki.
Wyżej opisane aerozole do inhalacji zawierające gazy aerozolotwórcze można aplikować za pomocą znanych ze stanu techniki inhalatorów (MDI = metered dose inhalers inhalatory z odmierzaną dawką).
Ponadto substancje czynne według wynalazku o wzorze 1 można aplikować w postaci wolnych od gazów aerozolotwórczych roztworów do inhalacji i zawiesin do inhalacji. Jako rozpuszczalniki bierze się tu pod uwagę roztwory wodne lub alkoholowe, korzystnie etanolowe. Rozpuszczalnikiem może być wyłącznie woda albo mieszanina wody i etanolu. Względny udział etanolu wobec wody nie jest ograniczony, korzystnie jednak maksymalna granica wynosi do 70% objętościowych, zwłaszcza do 60% objętościowych, a w szczególności do 30% objętościowych. Pozostałe procenty objętościowe dopełnia się wodą. Roztwory lub zawiesiny zawierające związki o wzorze 1 nastawia się za pomocą odpowiednich kwasów na wartość pH 2-7, korzystnie 2-5. Do nastawiania tej wartości pH można stosować kwasy nieorganiczne lub organiczne. Jako przykłady szczególnie korzystnych kwasów nieorganicznych wymienia się kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy i/lub kwas fosforowy. Jako przykłady szczególnie korzystnych kwasów organicznych wymienia się kwas
PL 211 064 B1 askorbinowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas octowy, kwas mrówkowy i/lub kwas propionowy i inne. Korzystnymi kwasami nieorganicznymi są kwas solny, kwas siarkowy. Można też stosować kwasy, które tworzą już z jedną z substancji czynnych sól addycyjną z kwasem. Spośród kwasów organicznych korzystne są kwas askorbinowy, kwas fumarowy i kwas cytrynowy. Można też stosować mieszaniny wymienionych kwasów, zwłaszcza w przypadku kwasów, które obok właściwości kwasowych mają także inne właściwości, np. jako substancje polepszające smak, przeciwutleniacze lub związki tworzące kompleksy, takie jak na przykład kwas cytrynowy lub kwas askorbinowy. Zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystnie do nastawiania wartości pH stosuje się kwas solny.
W preparatach tych moż na ewentualnie zrezygnowa ć z dodawania kwasu edytynowego (EDTA) albo jednej z jego znanych soli, edetanu sodu, jako stabilizatora lub związku tworzącego kompleks. Inne postacie wykonania zawierają te związki. W takiej korzystnej postaci wykonania zawartość w przeliczeniu na edetan sodu wynosi poniż ej 100 mg/100 ml, korzystnie poni ż ej 50 mg/100 ml, zwłaszcza poniżej 20 mg/100 ml. Ogólnie korzystne są takie roztwory inhalacyjne, w których zawartość edetanu sodu wynosi 0-10 mg/100 ml. Do wolnych od gazu aerozolotwórczego roztworów inhalacyjnych można dodawać korozpuszczalniki i/lub dalsze substancje pomocnicze. Korzystne są takie korozpuszczalniki, które zawierają grupy hydroksylowe albo inne grupy polarne, na przykład alkohole, zwłaszcza alkohol izopropylowy, glikole, zwłaszcza glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, eter glikolowy, gliceryna, alkohole polioksyetylenowe, estry kwasów tłuszczowych i polioksyetylenu. Pod pojęciem substancji pomocniczych i dodatków rozumie się w tym przypadku każdą substancję dopuszczalną farmakologicznie, która nie jest substancją czynną, lecz wraz z substancjami czynnymi może być formułowana z odpowiednim rozpuszczalnikiem w celu polepszenia właściwości jakościowych preparatu substancji czynnej. Substancje te korzystnie nie rozwijają żadnego albo w związku z założoną terapią żadnego godnego uwagi lub przynajmniej żadnego niepożądanego działania farmakologicznego. Do substancji pomocniczych i dodatków zalicza się np. substancje powierzchniowo czynne, takie jak np. lecytyna sojowa, kwas oleinowy, estry sorbitanu, jak polisorbaty, poliwinylopirolidon, inne stabilizatory, substancje tworzące kompleksy, przeciwutleniacze i/lub środki konserwujące, które zapewniają lub przedłużają czas stosowania gotowych preparatów leku, substancje polepszające smak, witaminy i/lub inne dodatki znane ze stanu techniki. Do dodatków zalicza się też farmakologicznie dopuszczalne sole, takie jak na przykład chlorek sodu, jako substancje izotonizujące.
Do korzystnych substancji pomocniczych zalicza się przeciwutleniacze, takie jak na przykład kwas askorbinowy, jeśli nie jest już użyty do nastawiania wartości pH, witamina A, witamina E, tokoferol i podobne występujące w organizmie ludzkim witaminy lub prowitaminy.
Substancje konserwujące można stosować w celu ochrony preparatu przed zanieczyszczeniem drobnoustrojami. Jako środki konserwujące nadają się substancje znane ze stanu techniki, zwłaszcza chlorek cetylopirydyniowy, chlorek benzalkoniowy albo kwas benzoesowy względnie benzoesany, takie jak benzoesan sodu w stężeniach znanych ze stanu techniki. Wymienione wyżej środki konserwujące zawarte są korzystnie w stężeniu do 50 mg/100 ml, zwłaszcza 5-20 mg/100 ml. Korzystne preparaty oprócz wody jako rozpuszczalnika i substancji czynnej o wzorze 1 zawierają jeszcze tylko chlorek benzalkoniowy i edetan sodu.
W innej korzystnej postaci wykonania rezygnuje się z edetanu sodu.
Dawkowanie związków według wynalazku zależy w dużej mierze od sposobu aplikowania i od leczonego schorzenia. W przypadku aplikowania inhalacyjnego związki o wzorze 1 odznaczają się wysoką aktywnością już w dawkach w zakresie μg. Związki o wzorze 1 można też korzystnie stosować powyżej zakresu μg. Dawkowanie może wówczas być też zawarte na przykład w zakresie gramowym. W szczególności przy nie inhalacyjnym aplikowaniu związki według wynalazku można stosować w wyższych dawkach (na przykład, lecz nie ograniczająco, w zakresie 1-1000 mg).
Poniższe przykłady preparatów ilustrują wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.
Przykłady preparatów farmaceutycznych
A) Tabletki na tabletkę
Substancja czynna o wzorze 1 100 mg
Cukier mlekowy 140 mg
Skrobia kukurydziana 240 mg
Poliwinylopirolidon 15 mg
Stearynian magnezu 5 mg 500 mg
PL 211 064 B1
Miesza się drobno zmieloną substancję czynną, cukier mlekowy i część skrobi kukurydzianej.
Mieszaninę przepuszcza się przez sito, po czym zwilża się roztworem poliwinylopirolidonu w wodzie, zagniata, granuluje na wilgotno i suszy. Granulat, pozostałą część skrobi kukurydzianej i stearynian magnezu przepuszcza się przez sito i miesza ze sobą. Mieszaninę prasuje się na tabletki o odpowiedniej formie i wielkości.
B) Tabletki na tabletkę
Substancja czynna o wzorze 1 80 mg
Cukier mlekowy 55 mg
Skrobia kukurydziana 190 mg
Mikrokrystaliczna celuloza 35 mg
Poliwinylopirolidon 15 mg
Sodowa pochodna karboksymetyloskrobi 23 mg
Stearynian magnezu 2 mg
400 mg
Miesza się drobno zmieloną substancję czynną, część skrobi kukurydzianej, cukier mlekowy, mikrokrystaliczną celulozę i poliwinylopirolidon, mieszaninę przepuszcza się przez sito i z pozostałą ilością skrobi kukurydzianej i wodą przerabia na granulat, który suszy się i przepuszcza przez sito. Do tego dodaje się sodową pochodną karboksymetyloskrobi i stearynian magnezu, miesza się i mieszaninę prasuje na tabletki o odpowiedniej wielkości.
C) Roztwór do ampułek
Substancja czynna o wzorze 1 50 mg
Chlorek sodu 50 mg
Woda do iniekcji 5 ml
Substancję czynną przy własnej wartości pH albo ewentualnie przy pH 5,5-6,5 rozpuszcza się w wodzie i dodaje się chlorek sodu jako substancję izotonizują c ą . Otrzymany roztwór sączy się do stanu wolnego od pirogenów i przesączem w warunkach aseptycznych napełnia się ampułki, które następnie sterylizuje się i zatapia. Ampułki zawierają 5 mg, 25 mg i 50 mg substancji czynnej.
D) Aerozol dawkujący
Substancja czynna o wzorze 1 0,005
Trioleinian sorbitanu 0,1
Monofluorotrichlorometan i
Difluorodichlorometan 2:3 do 100
Zawiesiną napełnia się zwykły pojemnik do aerozolu z zaworem dawkującym. W jednym rzucie uzyskuje się korzystnie 50 μΐ zawiesiny. Substancję czynną można też, jeśli to pożądane, podawać w wyższych dawkach (np. 0,02% wagowych).
E) Roztwory (w mg/100 ml)
Substancja czynna o wzorze 1 333,3 mg
Fumaran formoterolu 333,3 mg
Chlorek benzalkoniowy 10,0 mg
EDTA 50,0 mg
HCl (1N) do pH 3,4
Roztwór ten można wytwarzać w znany sposób.
F) Proszek do inhalacji
Substancja czynna o wzorze 1 6 μg
Fumaran formoterolu 6 μg
Monohydrat laktozy do 25 mg
Proszek do inhalacji otrzymuje się w znany sposób przez mieszanie poszczególnych składników.
G) Proszek do inhalacji
Substancja czynna o wzorze 1 10 μg
Monohydrat laktozy do 5 mg
Proszek do inhalacji otrzymuje się w znany sposób przez mieszanie poszczególnych składników.
PL 211 064 B1

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki o ogólnym wzorze 1 w którym
    X- oznacza anion o ładunku jednoujemnym,
    A i B są jednakowe lub różne, korzystnie jednakowe, i oznaczają -O-, -S-, -NH-, -CH2-, -CH=CH- albo grupę -N-(C1-C4-alkilową)-,
    R oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, -C1-C4-alkilową, -C1-C4-alkiloksylową, -C1-C4-alkileno-chlorowcową, -O-C1-C4-alkileno-chlorowcową, -C1-C4-alkileno-OH, -CF3, -CHF2, -C1-C4-alkileno-C1-C4-alkiloksylową, -O-CO-C1-C4-alkilową, -O-CO-C1-C4-alkileno-chlorowcową, -C1-C4-alkileno-C3-C5-cykloalkilową, -O-CO-CF3 albo atom chlorowca,
    R1 i R2 są jednakowe lub różne i oznaczają grupę -C1-C5-alkilową, która może być ewentualnie podstawiona przez grupę -C3-C6-cykloalkilową, hydroksylową albo chlorowiec, albo
    R1 i R2 razem oznaczają mostek -C3-C5-alkilenowy,
    R3, R4, R3' i R4' są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę -C1-C4-alkilową, -C1-C4-alkiloksylową, hydroksylową, -CF3, -CHF2, CN, NO2 albo atom chlorowca,
    Rx i Rx' są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę -C1-C4-alkilową, -C1-C4-alkiloksylową, hydroksylową, -CF3, -CHF2, CN, NO2 albo atom chlorowca, albo
    Rx i Rx' razem oznaczają pojedyncze wiązanie albo grupę mostkową wybraną spośród mostków -O-, -S-, -NH-, -CH2-, -CH2-CH2-, -N-(C1-C4-alkil)-, -CH-(C1-C4-alkil)- i -C(C1-C4-alkil)2-.
  2. 2. Związki o ogólnym wzorze 1 według zastrz. 1, w których X- oznacza anion o ładunku jednoujemnym wybrany z grupy obejmującej chlorek, bromek, 4-toluenosulfonian i metanosulfonian, korzystnie bromek,
    A i B są jednakowe lub różne, korzystnie jednakowe, i oznaczają -O-, -S-, -NH- albo -CH=CH-,
    R oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, -C1-C4-alkilową, -C1-C4-alkiloksylową, -CF3,
    -CHF2, fluor, chlor albo brom,
    R1 i R2 są jednakowe lub różne i oznaczają grupę -C1-C4-alkilową, która może być ewentualnie podstawiona przez grupę hydroksylową, fluor, chlor albo brom, albo
    R1 i R2 razem oznaczają mostek -C3-C4-alkilenowy,
    R3, R4, R3' i R4' są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową, C1-C4-alkiloksylową, hydroksylową, -CF3, -CHF2, CN, NO2, fluor, chlor albo brom,
    Rx i Rx' są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową, C1-C4-alkiloksylową, hydroksylową, -CF3, -CHF2, CN, NO2, fluor, chlor albo brom, albo
    Rx i Rx' razem oznaczają pojedyncze wiązanie albo grupę mostkową wybraną spośród mostków -O-, -S-, -NH- i -CH2-.
  3. 3. Związki o ogólnym wzorze 1 według zastrz. 1 albo 2, w których
    X- oznacza anion o ładunku jednoujemnym wybrany z grupy obejmującej chlorek, bromek i metanosulfonian, korzystnie bromek,
    A i B są jednakowe lub różne, korzystnie jednakowe, i oznaczają -S- albo -CH=CH-,
    R oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, metylową, etylową, metyloksylową, etyloksylową, -CF3 albo fluor,
    PL 211 064 B1
    R i R są jednakowe lub różne i oznaczają grupę metylową, etylową, -CH2F albo -CH2-CH2F, korzystnie grupę metylową lub etylową,
    R3, R4, R3' i R4' są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę metylową, metyloksylową, -CF3 albo fluor,
    Rx i Rx' są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę metylową, metyloksylową, -CF3 albo fluor, albo
    Rx i Rx' razem oznaczają pojedyncze wiązanie albo grupę mostkową -O-.
  4. 4. Zwią zki o ogólnym wzorze 1 według któregokolwiek z zastrz. 1 do 3, w których
    X- oznacza anion o ładunku jednoujemnym wybrany z grupy obejmującej chlorek, bromek i metanosulfonian, korzystnie bromek,
    A i B są jednakowe lub różne, korzystnie jednakowe, i oznaczają -S- albo -CH=CH-,
    R oznacza atom wodoru, grup ę hydroksylową albo metylową,
    R i R są jednakowe lub różne i oznaczają grupę metylową albo etylową,
    R3, R4, R3' i R4' są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę -CF3 albo fluor, korzystnie atom wodoru,
    Rx i Rx' są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę -CF3 albo fluor, korzystnie atom wodoru, albo
    Rx i Rx' razem oznaczają pojedyncze wiązanie albo grupę mostkową -O-.
  5. 5. Zwią zki o ogólnym wzorze 1 według któregokolwiek z zastrz. 1 do 4, w których
    X- oznacza bromek,
    A i B oznaczają -CH=CH-,
    R oznacza atom wodoru, grup ę hydroksylową albo metylową,
    R i R oznaczają grupę metylową,
    R3, R4, R3' i R4' są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru albo fluoru, korzystnie atom wodoru,
    Rx i Rx' są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru albo fluoru, korzystnie atom wodoru, albo
    Rx i Rx' razem oznaczają pojedyncze wiązanie albo grupę mostkową -O-.
  6. 6. Zwią zki o ogólnym wzorze 1 wedł ug któregokolwiek z zastrz. 1 do 5, ewentualnie w postaci poszczególnych izomerów optycznych, mieszanin poszczególnych enancjomerów albo racematów oraz ewentualnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
  7. 7. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze 1 z któregokolwiek z zastrz. 1 do 6 jako środka leczniczego.
  8. 8. Zastosowanie zwią zku o ogólnym wzorze 1 z któregokolwiek z zastrz. 1 do 6 do wytwarzania środka leczniczego do leczenia schorzeń, w których terapeutyczny pożytek mogą przynieść środki antycholinergiczne.
  9. 9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że środkiem leczniczym jest środek do leczenia astmy, COPD, uwarunkowanej nerwem błędnym bradykardii zatokowej, zaburzeń rytmu serca, skurczów w przewodzie żołądkowo-jelitowym, skurczów w drogach odprowadzających mocz oraz w dolegliwoś ciach menstruacyjnych.
  10. 10. Preparaty farmaceutyczne, ewentualnie w kombinacji ze znanymi substancjami pomocniczymi i/lub nośnikami, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają jeden lub więcej związków o ogólnym wzorze 1, określonych w zastrz. 1-6, lub ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
  11. 11. Związki pośrednie o ogólnym wzorze 4
    PL 211 064 B1 w którym podstawniki A, B, R, R1, R3, R3', R4, R4', Rx i Rx' mają znaczenie podane w zastrz. 1 do 5, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami.
  12. 12. Związki pośrednie o ogólnym wzorze 2 1 w którym R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1 do 5, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami.
    Departament Wydawnictw UP RP
PL369889A 2002-01-31 2003-01-21 Substancje antycholinergiczne, ich zastosowanie,preparaty farmaceutyczne je zawierające oraz związki pośrednie PL211064B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10203749A DE10203749A1 (de) 2002-01-31 2002-01-31 Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL369889A1 PL369889A1 (pl) 2005-05-02
PL211064B1 true PL211064B1 (pl) 2012-04-30

Family

ID=27588163

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL369889A PL211064B1 (pl) 2002-01-31 2003-01-21 Substancje antycholinergiczne, ich zastosowanie,preparaty farmaceutyczne je zawierające oraz związki pośrednie

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1472250B1 (pl)
JP (1) JP4484521B2 (pl)
KR (1) KR100950870B1 (pl)
CN (1) CN1291986C (pl)
AR (1) AR038331A1 (pl)
AU (1) AU2003206760B8 (pl)
BR (1) BR0307299A (pl)
CA (1) CA2474874C (pl)
CO (1) CO5601000A2 (pl)
DE (1) DE10203749A1 (pl)
HK (1) HK1077818A1 (pl)
IL (1) IL162669A0 (pl)
MX (1) MXPA04007249A (pl)
NZ (1) NZ534927A (pl)
PE (1) PE20030964A1 (pl)
PL (1) PL211064B1 (pl)
RU (1) RU2325388C2 (pl)
TW (1) TWI260323B (pl)
UY (1) UY27629A1 (pl)
WO (1) WO2003064418A1 (pl)
ZA (1) ZA200404569B (pl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2513188A1 (en) * 2003-01-16 2004-08-05 University Of Rochester Quaternary antimuscarinic compounds for the treatment of bladder diseases
ATE526967T1 (de) * 2003-07-31 2011-10-15 Boehringer Ingelheim Int Medikamente für inhalationen enthaltend ein anticholinergikum und ein betamimetikum
CA2552903A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pegsunercept
US7507745B2 (en) 2004-02-20 2009-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on fluorenecarboxylic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins
DE102004016179A1 (de) * 2004-03-30 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen
ES2322148T3 (es) * 2004-08-11 2009-06-17 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO. KG Medicamentos que contienen anticolinergicos para el tratamiento en las vias urinarias.
US20080027094A1 (en) * 2004-08-30 2008-01-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tropane Compounds and Pharmaceutical Compositions Comprising the Same as an Active Ingredient
CA2597942A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions comprising anticholinergics and etiprednol
EP1858554A2 (en) * 2005-03-09 2007-11-28 Boehringer Ingelheim International GmbH New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pde 5-inhibitors
EP1893203A2 (en) * 2005-05-31 2008-03-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Medicament containing a betamimetic in conjunction with an anticholinergic and a pde iv inhibitor
DE102005030733A1 (de) 2005-07-01 2007-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen enthaltend langwirksame Beta-2-Agonisten und wenigstens einen weiteren Wirkstoff
US7423146B2 (en) 2005-11-09 2008-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacturing of pharmaceutically active 3,1-benzoxazine-2-ones
JP2009091250A (ja) * 2006-01-30 2009-04-30 Ono Pharmaceut Co Ltd トロパン化合物およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物
ATE505193T1 (de) 2006-08-07 2011-04-15 Boehringer Ingelheim Int Arzneimittelkombinationen zur behandlung von atemwegserkrankungen
PE20080610A1 (es) 2006-08-22 2008-07-15 Boehringer Ingelheim Int Nuevos beta-agonistas enantiomericamente puros, procedimientos para su preparacion y uso como medicamentos
EP2011538B1 (en) 2007-07-06 2016-02-17 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
CA2688669A1 (en) * 2007-07-18 2009-01-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combinations for the treatment of respiratory diseases
EP2082771A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082768A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082767A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082772A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082766A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Blister Strip Coil Forming
EP2093219A1 (de) 2008-02-22 2009-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kristalline, enantiomerenreine Salzform eines Betamimetikums und dessen Verwendung als Arzneimittel
GB0918450D0 (en) 2009-10-21 2009-12-09 Innovata Ltd Composition
RU2535027C2 (ru) * 2012-08-10 2014-12-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины" Северо-Западного отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИЭМ" СЗО РАМН) Антидепрессивное средство
CN102964345B (zh) * 2012-12-06 2016-07-13 四川理工学院 一种2―羟基―2,2―二苯基乙酸―3α―(8―氮杂双环[3,2,1])―3―辛酯的制备方法
US10738045B2 (en) 2015-11-23 2020-08-11 Syngenta Participations Ag Pesticidally active heterocyclic derivatives with sulphur and cyclopropyl containing substituents
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
HRP20221196T1 (hr) 2017-10-05 2022-12-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. Inhibitori p38 kinaze smanjuju ekspresiju dux4 i nizvodnih gena u cilju liječenja fshd

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3931041C2 (de) * 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE4108393A1 (de) * 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
UY27629A1 (es) 2003-08-29
PL369889A1 (pl) 2005-05-02
JP4484521B2 (ja) 2010-06-16
MXPA04007249A (es) 2004-10-29
RU2004126441A (ru) 2005-07-10
NZ534927A (en) 2006-10-27
BR0307299A (pt) 2004-12-21
AU2003206760B2 (en) 2009-03-26
CO5601000A2 (es) 2006-01-31
CN1291986C (zh) 2006-12-27
AR038331A1 (es) 2005-01-12
IL162669A0 (en) 2005-11-20
CA2474874A1 (en) 2003-08-07
TWI260323B (en) 2006-08-21
PE20030964A1 (es) 2003-12-24
EP1472250B1 (de) 2014-11-26
AU2003206760B8 (en) 2009-05-07
CN1625556A (zh) 2005-06-08
HK1077818A1 (en) 2006-02-24
CA2474874C (en) 2012-10-30
TW200404800A (en) 2004-04-01
WO2003064418A1 (de) 2003-08-07
KR20040081168A (ko) 2004-09-20
EP1472250A1 (de) 2004-11-03
KR100950870B1 (ko) 2010-04-06
ZA200404569B (en) 2006-08-30
JP2005525323A (ja) 2005-08-25
DE10203749A1 (de) 2003-08-14
RU2325388C2 (ru) 2008-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL211064B1 (pl) Substancje antycholinergiczne, ich zastosowanie,preparaty farmaceutyczne je zawierające oraz związki pośrednie
AU2003210172C1 (en) Novel fluorene carboxylic acid esters, methods for the production thereof, and use of the same as pharmaceuticals
JP5629420B2 (ja) 新規な抗コリン作用薬、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用
EP1934212B1 (en) 9-azabicyclo [3 . 3 . 1]nonane derivatives as monoamine reuptake inhibitors
JP4554936B2 (ja) Ｍ３アンタゴニストとしてのトロペノール及びスコピンのキサンテンカルボン酸エステル、その製造方法及び薬物としてのその使用
SK287138B6 (sk) Anticholinergné látky, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US7576097B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy
JP2005516067A6 (ja) 新規フルオレンカルボン酸エステル、その製造方法及び薬物としてのその使用
IL152531A (en) History of 8 - (3 - carboxyamido - 3 - phenylpropyl) - 3 - (isopropyl - 5 - methyl - H4 - 4, 2, 1 – triazole - 4 - il) - tropane, drugs containing them, their preparation and some new intermediate compounds
US20030207912A1 (en) Anticholinergics, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions
IE63670B1 (en) Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2h-quinolizin-3(4h)-one and related compounds
CA2507110C (en) Carbamic acid esters with an anticholinergic action
US20090163541A1 (en) Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, its preparation method and use as blocking agents of acetylcholine
US7405224B2 (en) Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
ZA200602096B (en) Imidazopyridine substituted tropane derivatives with CCR5 receptor antagonist activity for the treatment of HIV and inflammation