TWI260323B - New anticholinergics, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments - Google Patents

Description

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玖、:發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域 本發明係有關新穎通式1抗膽鹼激素劑

其中 χ-和 A，B，R，R1，R2，R3，R3'，R4，R4'，Rx和 Rx 等基團可具有申請專利範圍和說明書中所給的意義，其製 備方法及其作為醫藥品之用途。 _ 發明内容 本發明係有關通式1化合物 r2、+n/r1 X-

其中 X' 為具有單一負電荷之陰離子，較佳者為選自下列 之中的陰離子：氯離子、溴離子、碘離子、硫酸 1260323 ⑺ 根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸 根、乙酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、酒石酸 根、萆酸根、丁二酸根、苯甲酸根和對-甲苯續 酸根； A和B 可相同或相異，較佳者為相同，表-0、-S、-NH、 -CH2、-CH 二 CH-或-NCCrCc 烷基）-; R 表氣、备基、- C1-C4-坑基、- Ci-C4-坑乳基、-C1-C4- 伸烷基-鹵素、-O-CrCc伸烷基-鹵素、-Ci-Cr 伸烷基- OH、-CF3、CHF2、-Ci-Cf 伸烷基Ci-Cc 烷氧基、-O-COC^Cr烷基、伸烷基 -齒素、-C1-C4-仲燒基- C3-C6-環 基-、- 0- COCF3 或鹵素； R1和R2 可相同或相異，表Κ5-烷基，其可視情沉經 C3-C6-環烷基、羥基或自素取代； 或 R1和R2—起表-C3-C5-伸烷基橋聯； R3、R4、R3'和R4'可相同或相異，表氫、CkCc烷基、Κ4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、Ν02或鹵素；

Rx和Rx'可相同或相異，表氫、CVC4-烷基、Κ4-烷氧 基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、Ν02 或鹵素 咸 —

Rx和Rx'—起表一單键或選自下列之中的橋聯 基：-〇，-S，-NH、-CH2、-CH2-CH2-、-NCCi-C^ 烷基）_、-CHd-Cr 烷基）-、和- CCCZ-Cr 烷基）2。 1260323 丨—_ (3) 較佳的通式1化合物為下述者 X' 為具有單一負電荷之陰離子，為選自下列之中 者：氯離子、溴離子、4 -甲苯磺酸和甲烷磺酸根， 較佳者為溴離子； A和B 可相同或相異，較佳者為相同，表-〇，-S，-NH 或-CH二CH-; R 表氫、羥基、-CVC4-烷基、-Ci-Cf烷氧基、- CF3、 -CHF2、氟、氯或溴； R1和R2 可相同或相異，表烷基、其可視情況經羥 基、氟、氯或溴取代， 或 R1和R2—起表-C3-C4-伸烷基橋聯； R3，R4，Rv和R4'可相同或相異，表氫、烷基、Κ4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、Ν02、氟、 氯或溴；

Rx和Rx'可相同或相異，表氫、Ci-Cf烷基、C^-CV烷氧 基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、N02、氟、氯或 溴； 或

Rx和Rx —起表一單键或選自下歹U之中的橋聯 基：-〇，-s，-NH-，和-CH2-。 特別較佳的通式1化合物為下述者 X' 表具有單一負電荷之陰離子，為選自下列之中 者：氯離子、溴離子和甲烷磺酸根，較佳者為溴 1260323

A和B R R1 和 R: R3，R4 Rx和R

根據 X" A和B R R1 和 R: R3，R Rx和R 離子； 可相同或相異，較佳者為相同，表-S或- CH^CH-; 表氫、羥基、甲基、乙基、甲基氧基、乙基氧基、 -C F 3、或氟； 可相同或相異，表甲基、乙基、-CH2F或 -CH2-CH2F，較佳者為甲基或乙基； ，R3'和R4'可相同或相異，表氫、甲基、甲基氧基、 -C F 3、或 ; 可相同或相異，表氫、甲基、甲基氧基、-cf3、 或氣； 或

Rx和Rx'—起表一單键或橋聯基-0-。 本發明特別重要的通式’ 1化合物為下述者 表具有單一負電荷之陰離子，為選自下列之中 者：氯離子、溴離子和甲燒續酸根，較佳者為溴 離子； 可相同或相異，較佳者為相同，表-S或-CH = CH-; 表氫、羥基或甲基； 可相同或相異，表甲基或乙基； ，R3'和R4'可相同或相異，表氫、-CF3、或氟，較 倖者為氫； — ^ 可相同或相異，表氫、-CF3、或氟，較佳者為氫； 或

Rx和Rx'—起表一單鍵或橋聯基-〇-。 -10-

1260323 根據本發明也為較佳者為下述通式1化合物 χ- 表溴離子； Α和 Β 表 _CH = CH-; R 表氫、羥基或甲基； R1和R2 表甲基；

=，κ4χ’，R3和R4'可相同或相異，表氫或氟，較佳者為氫 R和R可相同或相異，表氫或氟，較佳者為氫；或 Rx和Rx —起表一單键或橋聯基_〇… 本發明係有關視情況呈個別光學異構物，個別鏡像異 物的/m合物或消旋物形式以及視需要呈心 酸加成鹽形式之式!化合物。 了接又

於通式!_化合物中，R3，r4，r3> r4，等基若不表氫時 於個別情況中可經配置成相對於“_C_R”基的鄰位、間位 對位。若R3，Μ，R3> R4,等基沒有一者表氫時，R3和] θ佳者係以對位鍵聯且尺4和R4,較佳者係以鄰位或間位 =佳者以間位鍵兩基中mR3，和r4, :有一者表氫’則另-基於每-情況中較佳者係以間 〆、位，最佳者係以對位鍵結。若R3，R4，Rr，R4，等基 :「者表氫時’則113’ R4, R3W等基具有相同意義 :〜化合物一為本發明特別較佳者。 的雨t本發明也具有特別重要性者為通式L中含有 輪i係L g己置成使得八和B分別呈相對於 鍵之鄰位構型。舍士 碳 田和B不表-CH = CH-時，此較佳構型 -11 - 1260323 (6) 特別重要者。此等化合物對應於通式ortho-1 X-

根據本發明特別重要性者為通式L中A表-CH = CH-且B 表-CH = CΗ-的化合物。此等化合物對應於通式11

根據本發明特別重要性者為通式1中在氮雙環上的酯取 代基係在氮雙環基上呈α構型的化合物。此等化合物係對 應於通式1 - a -12 - 1260323 ⑺

根據本發明通式1_中含有A和B的兩環係經配置成使得A 和B分別呈相對於對“-C-R”碳的键之鄰位構型且其中在 氮雙環上的酯取代基係呈α構型的化合物對應於通式 ortho -1 - a

根據本發明特別較佳的通式1_中A表-CH = CH-且B表 -CH = CH-且其中在氮雙環上的酯取代基係呈α構型的化 合物對應於通式1 α -13 - 1260323 ⑻ r2\/ χ-

下列化合物為根據本發明特別重要者： - 環丙基莫菪驗（cyclopropyltropine)二苯基乙醇酸酯甲 溴化物； - 環丙基茛菪鹼2·，2 -二苯基丙酸酯甲溴化物； - 環丙基茛菪鹼9-羥基-二苯并吡喃_9_羧酸酯甲溴化 物； - 環丙基茛菪鹼9-甲基-芴-9-羧酸酯甲溴化物； - 環丙基茛菪鹼9 -甲基-二苯并吡喃-9 -羧酸酯甲溴化 物； - 環丙基茛菪鹼9-羥基-芴-9-羧酸酯甲溴化物； - 環丙基茛菪鹼甲基4,4'-二氟二苯基乙醇酸酯甲溴 化物。 所用的烷基，除非另有不同述說，否則為具有1到4個碳 原子的分被型或未分枝型烷基。其例子包括：甲基、乙基、 丙基或丁基。甲基、乙基、丙基或丁基等基視情況也縮寫 為Me，Et，Prop或Bu。除非另有不同述說，否則丙基和 丁基兩定義也包括該等標的基的所有可能異構物形式。例 -14- 1260323

如 基 子 根 者 子 甲 到 含 除 子 個 列 基 視 述 的 和 和 (9) ，丙基包括正丙基和異丙基，丁基包括異丁基，第二丁 和第三丁基等。 所用的環烷基，除非另有不同述說，為具有3到6個碳原 的脂環基。此等為環丙基、環丁基、環戊基和環己基。 據本發明，環丙基為在本發明範園内具有特別重要性 〇 所用的伸烷基，除非另有不同述說，為具有1到4個碳原 的分枝型或未分枝型雙鍵結烷基橋聯。其例子包括：亞 基、仲乙基、伸丙基或伸丁基。 所用的伸烷基-卣素基，除非另有不同述說，為具有i 4個碳原子的分枝型或未分枝型雙鍵結烷基橋聯，其可 有一個，二個或三個，較佳者二個_素取代基。據此， 非另有不同述說，否則伸烷基_0H基表具有1到4個碳原 的分枝型或未分枝型雙鍵結烷基橋聯，其可含有_個' 個或三個，較佳者一個羥基取代基。 所用的燒氧基’除非另有不同述說，否則為具有1到4 碳原子，透過氧原子键聯的分枝型或未分枝型烷基。下 為可提及的例子··甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁 氧基。甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基等基 情況也縮寫為MeO，Eto，PropO或BuO。除非另有不同 說，否财丙基氧基和丁基氧基兩定義也包括該等標的基 所有可能異構物形式。例如，丙基氧基包括正丙基氧基 異丙基氧基’ 丁基氧基包括異丁基氧基，第二丁基氧基 第三丁基氧基等。在本發明範圍内烷氧基（alk〇xy) 一詞 -15 - 1260323 Γ______ do) 也可以取代規氧基（alkyloxy)使用。甲基氧基、乙基氧基、 丙基氧基或丁基氧基等基也視情況稱為甲氧基、乙氧基、 丙氧基或丁氧基。 所用的伸烷基-烷氧基，除非另有不同述說，否則為具 有1到4個碳原子的分枝型或未分枝型雙键結烷基橋聯，其 可含有一個，二個或三個，較佳者一個烷氧基取代基。 所用的-0-C0-烷基，除非另有不同述說，否則為具有1 到4個碳原子，透過酯基键結的分枝型或未分枝型烷基。 該等烷基可直接键結到酯基的羰基碳上。-0-C0-烷基-鹵 素一詞也應有類似的了解。-0-C0-CF3表三氟乙酸根。 於本發明範圍内，鹵素表氟、氯、潰或換。除非另有不 同述說，否則氟和溴為較佳的ή素。C 0基表羧基。 如後文中要解說者，本發明化合物可經由部份類似於技 藝中已知的方法予以製備（圖解1)。式1瘦酸衍生物為技藝 中已知者或為可經由技藝中已知的合成方法得到。若只有 經適當取代的羧酸為技藝中已知者之時，式！化合物也可 以從彼等經由使用對應的醇以酸-或鹼-催化酯化或用對 應的鹵化劑予以i化而直接得到。 從式化合物開始，通式1酯可以經由與式瘦酸衍生物 反應而得，其中R'表例如氯或Ci-Cr烷氧基。當R'等於 Ci-Cr烷氧基時，此反應可以在例如鈉熔融體内於高溫， 較佳者約5 0 - 1 5 0 °c，更佳者在約9 0 - 1 0 0 °c，低壓，較佳者 低於500毫巴，最佳者低於75毫巴之下進行。另外，取代 其中R'表C ! - C 4 -院氧基的衍生物1_者，也可以使用對應的 -16 - 1260323 〇〇 酸氯化物（R = C1)

圖解1 : 如此所得之式1_化合物可經由與化合物R2-X(其中R2和 X可具有上述意義）反應而轉化為式1標的化合物。此合成 也可以用類似於WO 92/16528中揭示的合成實施例來進 行。於R 1和R2 —起形成一伸燒基橋聯的情況中，如諳於此 技者所明白者，不需要再添加藥劑R2-X。於此情況中， 式i化合物含有一經適當取代的根據上述定義之R 1基（例 如C3-C5-伸燒基-卣素）且式j_化合物可經由胺的分子内四 級化而製備成。 或者，式生中R表自素的化合物也可以用圖解2中所示方 法予以製備。 對於此，使用適當的齒化劑將R表羥基的式丄化合物轉 -17 - 1260323 (12) 化成式4中R表鹵素的化合物。要根據圖解2進行的自化反 應所用方法係技藝中充分地熟知者。

Η

4 (R=OH)

彡（R=鹵素) 圖解2 : 如從圖解1中所明白者，通式生中間產物具有主要重要 性。據此，於另一方面中，本發明係有關1中間體

其中 A，B，R，R1，R3，R3'，R4，R4'，Rx和 Rx'可為上面 所定義者：視需要成為其酸加成鹽形式。 _ 酸加成鹽意指選自下列之中的鹽：鹽酸鹽、氫溴化物、 氫碘化物、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫 鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二 -18- 1260323 (π) 酸氫鹽、酒石酸氫鹽、革酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫 鹽、和對-甲苯磺酸氫鹽，較佳者為鹽酸鹽、氫溴化物、 硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽和甲烷磺酸氫鹽。

如在通式U匕合物中者，在式化合物中，R3，R4，R3 和R 等基若不表氯時’於個別情況中也可經配置成相對 於對“-C-R”基的键呈鄰位、間位或對位。若R3，R4，R3 和R4'等基沒有一者表氫時，R3和R3'較佳者係以對位鍵聯 且R4和R4'較佳者係以鄰位或間位，最佳者以間位鍵聯。 若R3和R4兩基中有一者且R3和R4兩基中有一者表氫，則 另一基於每一情況中較佳者係以間位或對位，最佳者係以 對位键聯。若R3，R4，3'和R4'等基沒有一者表氫時，則對 本發明特別較佳的通式1化合物為其中R3，R4，R3'和R4 等基具有相同意義者。

如從圖解1中可看出者，可以使用式1化合物作為起始物 以製備式1化合物。此等化合物都是技藝中已知者。據此， 於另一方面中，本發明也有關通式化合物

N

其中 - R1 表氫或-Κ5-烷基、其可視情況含-C3-C6-環烷基、 羥基或齒素取代基，視情況呈其酸加成鹽形式。 酸加成鹽意指選自下列之中的鹽：鹽酸鹽、氫溴化物、 -19- 1260323 (η) 硫酸鹽、反丁烯二酸鹽和甲烷磺酸氫鹽。 較佳的通式2_化合物為其中R1為下述者 R1 表氯或- Ci-C4-：fe基、其可視情況含喪基、氣、氯或 溴取代基，視情況呈其酸加成鹽形式。 特別較佳的通式化合物為其中R1為下述者 R1 表氫、甲基、乙基、-CH2F*-CH2-CH2F，較佳者為 甲基或乙基，其視情況呈其酸加成鹽形式。 根據本發明特別重要的通式2化合物為其中R1為下述者 R1 表氫、甲基或乙基、視情況呈其酸加成鹽形式。 根據本發明也為較佳的通式i化合物為其中R1為下述者 R1 表氫或甲基、視情況呈其酸加成鹽形式。 較佳者，根據本發明，係使用呈α構型形式的式匕合 物作為起始物。此等α構型化合物因而為根據本發明特別 重要者且對應於通式2 - a R1 N/

u-H 0H 通式2- α中R1二甲基的化合物於後文中稱為環丙基茛 菪鹼。經認定醇基係在α位置而環丙基具有外（exo)-構型 者（環丙基茛菪驗=外-環丙基-α -茛菪驗）。該α -構型化合 物視情況也稱為假-環丙基茛菪鹼而其内（endo)異構物稱 為内-環丙基茛菪鹼。 -20 - 1260323 , Ί 〇5) 於另一方面中，本發明係有關通式圣化合物製備通式4 化合物之用途。再者，本發明係有關通式2_化合物作為製 備通式1化合物所用起始物之用途。 通式1化合物可用類似於先前技藝所知方法從對應的茛 菪婦醇衍生物製得。適當的環丙基化劑包括例如重氮甲 燒。 下面所述合成實施例係用來進一步闡述本發明。不過， 彼等要視為僅做為該程序的範例用以作為本發明的進一 步示範說明，而不是將本發明限制到下面舉例說明的物 件。 通式2化合物的製備： 環丙基茛菪鹼2a : 於35毫升（0.35莫耳）的40%氫氧化鉀水溶液上覆蓋100 毫升乙醚並在冰浴中冷卻。於其中，滴加2 3.6 4克（0.1 0 1 莫耳）N -甲基-N-亞硝基尿素，然後攪拌混合物約10分鐘。 傾掉乙醚相並將所得溶液使用於下一步騾中。 將25毫升上面製得之重氮甲烷加到4.01克（0.028莫耳） 茛菪烯醇在25毫升乙醚和5毫升甲醇中的溶液内，同時置 於冰浴上冷卻。然後，加入5 3.4毫克（0.0 0 0 1 3 9莫耳）雙（苯 甲腈）二氯-I巴（II)。接著分批加入另一份28毫升重氮甲燒 溶液。於約1.5小時之後，真空蒸餾掉溶劑，萃取剩餘物， 過〉慮此溶液並蒸館移除溶劑。 產率：4.25克微黃色晶體2^( = 96%理論值）。 實施例1 :環丙基茛菪鹼二苯基乙醇酸酯甲溴化物： -21 - 1260323

Me、+ Me N

1.1:二笨基乙醇酸甲酯3a: 將90克（0.394莫耳）二苯基乙醇酸溶解於900毫升乙腈 中並於5 °C下，滴加109.6克（0.72莫耳）DBU。於添加204.4 克（1.44莫耳）甲基碘之後，在周溫（約20-23 °C )下將該混合 物攪拌24小時。將該溶液蒸乾成為剩餘物，將該剩餘物溶 在乙醚中並用水萃洗。使用5 %碳酸鈉水溶液和水依序萃 洗有機相，予以脫水並蒸餾掉溶劑。用環己烷再結晶以純 化產物。產率：77.19克白色晶體（ = 81 %理論值）。

熔點：7 4 ° - 7 6 °C 1.2:環丙基复菪驗二苯基乙醇酸酯4a: 將5·34克（0·022莫耳）二苯基乙醇酸甲基酯芝立，1.53克 (0.01莫耳）2JL和0.25克鈉以熔融體形式在75毫巴下於沸水 浴上加熱1小時，偶而加以攪拌。於冷卻之後，用乙腈溶 解鈉剩餘物，將溶液蒸發乾並使用二氯甲燒/水萃取該剩 餘物。用1 0%硫酸氫鈉溶液萃洗有機相，將所得水相調成 鹼性並用二氯甲烷萃取。分離出有機相，脫水並蒸乾。以 乙腈再結晶將產物純化。產率：2.41克白色晶體（二6 6%理 -22 - 1260323

論值）。 1 . 3 :環丙基茛菪鹼二苯基乙醇酸酯甲溴化物： 將0.46克（0.0013莫耳溶解於5毫升乙腈中並與1.53 克（0.0 0 8 2莫耳）5 0 %甲基溴/乙腈溶液在8 0 °C加壓反應容 器内攪拌。於2天之後，將溶液蒸發乾並將剩餘物溶解在 乙腈内且趁熱過濾。於冷卻之後，分離出沉澱晶體，乾燥 並用乙腈再結晶。 產率：0.066克白色晶體（=1 1 %理論值）；熔點：208-20 9°C 元素分析：計算值：C(62.89) Η (6·16) Ν (3·06) 實測值：C(62.98) Η (6.20) Ν (3.03) 實施例2 :環丙基茛菪鹼2，2 -二苯基丙酸酯甲溴化物：

Me、+ Me \ / N

2.1: 2,2-二苯基丙酸氯化物3b: 將5 2.08克（0.33莫耳）蕈醯氯在20 °C下慢慢地滴加到 25.0克（0.11莫耳）2,2-二苯基丙酸，100毫升二氯甲烷和4 滴二甲基平醯胺的懸浮液内。在20 °C下將其攪拌1小時接 著在5 0 °C下攪拌0.5小時。蒸餾掉溶劑並將剩餘殘餘物不 進一步純化即用於下一步驟中。 2.2 :環丙基茛菪鹼2,2·二笨基丙酸酯4b : -23 - 1260323 (18)

將2·3克（0.015莫耳和2·13克（0.016莫耳）二異丙基乙 胺置於30毫升二氯甲烷内並於15分鐘期間與步騾2.1中製 備的酸氯化物二氯甲烷溶液組合。然後將混合物在周 溫下攪拌2小時及接著在4 0 °C下攪拌7 2小時。收拾處理時 係將其用水萃洗，以Mg S〇4脫水並蒸餾掉溶劑。使用HC1/ 乙醚溶液將其轉化成其鹽酸鹽。要純化時，係將沉澱的鹽 酸鹽溶在水中並用乙醚萃取。使用1 0 %碳酸鈉水溶液將水 相調成鹼性並用二氯甲烷萃取。將有機相以M g S Ο 4脫水並 蒸鶴掉溶劑。 產率：2· 15克黃色油狀物（ = 36%理論值） 2.3:環丙基茛菪鹼2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物 將1.8克（0.005莫耳）游離鹼以類似於步騾1 .3之方法 反應。用乙腈/乙醚再結晶以進行純化。 產率：1.53克白色晶體（二67%理論值）；熔點：20 8-2 09 °C 元素分析··計算值：C(65.79) Η (6.63) N (3.07)

實測值：C(65.47) Η (6.77) Ν (3.03) 實施例3 :環丙基茛菪鹼9 -羥基·二笨并吡喃-9 _羧酸酯甲

Me + Me \ / N

-24- 1260323 〇9) 3 . 1 : 9 -羥基-二笨并吡喃-9 -羧酸甲基酯3 c : a) 二苯并吡喃-9-羧酸甲基酯 用21.75克（0.95莫耳）鈉和1500毫升乙醇產生乙氧化鈉 溶液。於此溶液中分批加入2 1 4克（0.9 5莫耳）二苯并说喃 -9-羧酸並在周溫下將所得懸浮液攪拌1小時。之後分離出 固體，用1 5 0 0毫升乙醚洗滌，將離析出的晶體懸浮於1 5 0 0 毫升二甲基甲醯胺内並攪拌加入126.73毫升（2.0莫耳）甲 基碘。將所得溶液靜置於周溫下24小時，然後用水稀釋到 6升之總體積，結晶化，抽氣過濾，用水洗及乾燥。 產率：167克白色晶體7( = 74%理論值）

熔點：8 2 °C b) 9-羥基·二苯并吡喃羧酸甲酯 將48.05克（0.2莫耳）二苯并吡喃-9 -羧酸甲酯溶解於 1200毫升四氫呋喃内並在0°C下與23.63克（0.2莫耳）第三 丁氧化鉀組合。然後在-1 0 °到-5 °C下以管通入氧氣2小 時，接著用2N鹽酸水溶液將該混合物酸化並蒸餾移除大 部份的溶劑。用乙酸乙酯和水萃取殘留剩餘物，用Na2S205 水溶液萃取有機相，用水萃洗，，脫水及蒸掉溶劑。用異丙 醚和環己烷結晶純化該產物。 產率：1 1· 10克白色晶體（ = 22%理論值）。 3.2 :環丙-基茛菪鹼9-羥基-二笨并吡喃-9-羧酸酯4c : 將 6.0 克（0.023 莫耳3.065克（0.02莫耳)2a 和 0.02 克 鈉以類似於步驟1.2之方式反應而得生l。產率：2.2克白色 晶體（ = 25%理論值） -25 - 1260323 (20)

熔點：1 1 5 -1 1 6 °c 3 . 3 :環丙基莨菪鹼9 -羥基-二苯并吡喃_ 9 -羧酸酯甲溴化 將2.1克（0.006莫耳）游離鹼&以類似於步騾1 . 3之方法 反應。用異丙醇再結晶進行純化。 產率：1.05克淡棕色晶體（二37%理論值）；熔點：218它 元素分析：計算值：C(61.02)H(5.55)N(2.97) 實測值：C(60.40) Η (5·72) N (2.96) 實施例4 :環丙基莨菪鹼9 -甲基-芴-9 -羧酸酯甲溴化物：

4.1 : 9-甲基-芴-9·# 酸 3d : a) 9 -甲基-芴-9-羧酸甲基酯： 用7.6克（0.33莫耳）鈉和300毫升乙醇製備乙氧化鈉溶 液，於此溶液中分批加入69.6克（0.33莫耳）9 -芴-羧酸。於 添加結束之後，在周溫下將其攪拌2.5小時。之後將其蒸 乾，將剩餘物懸浮於600毫升二甲基甲醯胺内並滴加93.96 克（0.6 62莫耳）甲基碘。將所得混合物置於定溫下攪拌3小 時。將混濁溶液於冷卻下攪:掉到5 0 0毫升水和3 0 0毫升乙酸 中，並萃取，用水和1 0 %碳酸鈉溶液萃洗有機相，脫水及 -26 - 1260323 ㈤ 蒸餾乾燥。以管柱層析術純化剩餘物，溶析劑··環己烷/ 乙酸乙酯96 : 4。 產率：12.61克白色晶體（二16%理論值）；熔點：10^ -109 。。。 b)9 -甲基-芴-9-羧酸ϋ: 將12.6克（0.053莫耳）9-甲基-芴-9-羧酸甲酯和53毫升 2M氫氧化鈉水溶液置於120毫升1，4-二氧雜環己烷中於周 溫下攪拌2 4小時。將二氧雜環己烷蒸餾掉，用水調到3 0 0 毫升之總體積並用乙醚萃取該混合物。將水相用3M HC1 水溶液予以酸化，結晶並過）慮。 產率：1 1.25白色晶體（ = 95%理論值）；熔點·· 168° -169°C。 4.2 :環丙基茛菪鹼9·甲基-芴-9-羧酸酯4d : 從4.0克（0.018莫耳）2_尘，4.53克（0.036莫耳）萆醯氯和4 滴二曱基甲醯胺於40毫升二氯甲烷内製備酸氯化物。將 2.48克（0.016莫耳和1.91克（0.019莫耳）三乙胺懸浮於 3 〇毫升二氯甲烷内，於3 0 °C下1 5分鐘内將該酸氯化物滴加 到30毫升二氯乙烷内並在4CTC下攪拌24小時。用二氯甲烷 和水稀釋該懸浮液，用乙酸水溶液萃洗有機相，脫水並蒸 餾移除溶劑。

將產物轉化成其鹽酸鹽。將沉澱的鹽酸鹽溶解在水中並 用乙醚萃取以進行純化。將水相調整成為鹼性並用二氯甲 燒萃取。將有機相以M g S Ο 4脫水並蒸館掉溶劑。用乙骑再 結晶純化該粗製產物。產率：1.8 1克微棕色晶體（二3 0%理 論值）；熔點：1 3 8 ° -1 3 9 °C -27- 1260323 (22) 4.3 :環丙基茛菪鹼9 -甲基_芴-9 -羧酸酯甲溴化物： 將1.81克（0.005莫耳）游離鹼生止以類似於步騾1.3之方法 反應。用乙腈再結晶進行純化。產率·· 1.2 6克白色晶體 (二 5 6 % 理論值）；熔點：2 2 8 - 2 2 9 °C 元素分析：計算值：C(66.09)H(6.21)N(3.08) 實測值：C(66.26) Η (6.26) N (3. 1 1) 實施例5 :環丙基茛菪鹼9 -甲基-二苯并吡喃-9 -羧酸酯甲 溴化物

Me、+ Me \ / N

5. 1 : 9·甲基-二苯并吡喃-9-羧酸3e ·· a) 9-甲基-二苯并吡喃-9-羧酸甲基酯： 用9.61克（0.04莫耳）9-二苯并吡喃羧酸甲基酯（根據步 騾3 · 1 . a所得者）起始以類似於步騾4.1. a之方法進行反應 而得標題化合物。

產率·· 6.05克白色晶體（ = 60%理論值）；熔點：91-92 °C b) 9_甲基c苯并吡喃-9-羧酸: 用20.34克（0.08莫耳）9 -甲基-二苯并吡喃-9 -羧酸甲基酯 起始以類似於步騾4. l.b之方法進行反應而得標題化合 物。 -28- 1260323 ㈤ 產率：14. 15克白色晶體（ = 74%理論值）；熔點：207-208 X： 5.2 :環丙基茛菪鹼9 -甲基-二苯并吡喃· 9 -羧酸酯4 e : 從5.0克（0.021莫耳）2jL，5.53克（0.042莫耳）萆醯氯和4滴 二甲基甲醯胺於50毫升二氯甲烷内製備酸氯化物。將3.06 克（0.02莫耳和上面製得之酸氯化物以類似於步騾4.2 之方法進行反應而得標題化合物。

產率：1.95克淡棕晶體（二26%理論值）；熔點：8 7- 8 8 °C 5.3 :環丙基茛菪鹼9-甲基-二苯并吡喃-9-羧酸酯甲溴化物 將1.95克（0.005莫耳）游離鹼4左以類似於步騾1. 3中的方 法予以反應。用乙腈再結晶進行純化。 產率：0.54克白色晶體（二2 3%理論值）；熔點：1 93 - 194 元素分析：計算值：C(63.83) Η (6·00) N (2.98) 實測值：C(61.42) Η (6·24) Ν (2·97) 實施例6 :環丙基茛菪鹼9-羥基-芴-9-羧酸酯甲溴化物

Me^+/Me

6·1 : 9-藉·基-芴-9-籍酸甲基酯3f : 將50.4克（0.223莫耳）9-羥基-芴-9-羧酸溶解於500毫升 甲醇中，與5毫升（0.08 9莫耳）濃硫酸組合並回流1小時。 冷卻之後，加入1 0 0毫升碳酸氫鈉溶液（約p Η 8 )並將大部 -29- 1260323 (24) 份甲醇蒸發掉。用二氯甲烷和水萃取該混合物，將有機相 脫水及蒸發乾。用乙酸乙酯再結晶進行純化。 產率：50.0克白色晶體（二93 %理論值）。 6.2 :環丙基茛菪鹼9-羥基-芴-9-羧酸酯4f :

將 6.0 克（0。025 莫耳）11’ 3.45 克（0.023 莫耳和 〇.〇3 克鈉 以類似於步騾1.2之方式反應而得ϋ。產率：3.4 6克白色 晶體（ = 38%理論值）；熔點：131-132°C

6.3 :環丙基茛菪鹼9-羥墓-芴-9-羧酸酯甲溴化物： 將3.36克（0.009莫耳）游離鹼ϋ以類似於步騾1. 3中的方 法予以反應。用異丙醇再結晶進行純化。 產率：3.32克白色晶體（ = 79%理論值）；熔點：2 1 9-22 0°C 元素分析：計算值：C(63.16)H(5.74)N(3.07) 實測值：C(62.93) Η (5·93) N (3. 10) 實施例7 :環丙基茛菪鹼4,4、二氟甲基二苯基乙醇酸酯 甲溴化物：

-30- (25) 1260323 7」：~生，4 - 一乱甲基^一本某乙醇酸醋: a) 4,4、二氟二苯基乙醇酸： 將24.62克（0.1莫耳）4,4’-二氟苯偶酿/250毫升二氧雜環 己烷溶液在約100。〇下滴加到49.99克（1.25莫耳） NaOH/3 00毫升水溶液内並攪拌2小時。將大部份二氧雜環 己燒蒸餘掉並用二氯甲燒萃取剩餘水溶液。於使用硫酸將 水溶液酸化之時，有沉澱物沉積出，將其抽氣過濾出，洗 務並乾燥。用二氯甲燒萃取滤液，將有機相以N a 2 s 〇 4脫 水並蒸乾。

產率：25.01克（ = 95%理論值）；熔點：1 3 3 - 1 3 6°C b) 4,4、二氟甲基二苯基乙醇酸酯3足： 將25.0克（0.095莫耳）4,4'-二氟二苯基乙醇酸在2〇。〇下 加到剛從2.17克（0.095莫耳）鈉和200亳升乙醇製得之乙氧 化鈉溶液中並攪拌3小時。將溶液蒸發乾，將剩餘物溶解 在DMF内，於20 °C下滴加22.57克（〇·16莫耳）甲基碘並攪拌 混合物2 4小時。於所形成的懸浮液内滴加3 0 0毫升水，同 時用冰予以冷卻，用乙醚萃取該混合物，有機相經用水萃 洗之後，以Na2S04脫水並蒸乾。 產率：21.06克（ = 80%理論值）。 7.2 ·•一寧两基墓营驗4,4、二氟甲某二苯i乙醇酸酯: 將6.2克-(〇.022莫耳）江’ 3.3 7克（0.022莫耳）2a和0.0 5 1克 鈉以類似於步驟1.2之方式反應而得生。用乙腈再结晶進 行純化。 產率：4.15克白色晶體（=47%理論值）；炫點：12〇_121。(： 1260323 ㈣ Γ^· 7 · 3 :環丙基茛菪_驗4,4」-二氟y基二笨墓乙醇酸酯甲溴化 物 將2。0克（0.005莫耳）游離鹼生i以類似於步騾1 .3中的方 法予以反應。用乙醇/乙醚再結晶進行純化。 產率：1.8克白色晶體（=73%理論值）；熔點：206_207。〇 元素分析：計算值：C(58.31) Η (5.30) N (2.83) 實測值：C(5 8. 15) Η (5.42) Ν (2.84) 本發明式JL化合物經發現為M3受體（亞型3蕈毒鹼受體） 的拮抗劑。本發明化合物就其對Μ 3受體的親和力而言具 有低於1 0 ηΜ的Ki值。此等值係以下述方法測定者。 化學品 3 H-NMS 係得自 Messrs Amersham，Braunschweig，其比放射性 為3071 GBq/mmol(83 Ci/mmol)。所有其他藥劑都得自Serva， Heidelberg 和 Merck, Darmstadt。 細胞膜： 我們使用來自經使用人類蕈毒鹼受體亞型hm 1到hm5 (BONNER)的相應基因轉染過之CHO(中國倉鼠卵巢）細胞 的細胞膜。將合意亞型的細胞膜解凍，用玻璃勻化器用手 予以再懸浮並用HEPES緩衝液將其稀釋到20-3 0毫克蛋白 質/毫升之最後濃度。 受體結合研究： 該結合檢定係在1毫升的最後體積中進行且包括丨〇 〇微 升不同濃度的未標記物質，1 〇 〇微升放射配位基（3 Η -N -甲 基茛菪胺2毫微莫耳/升（3Η-Ν MS)，200微升膜製備物和 -32- 1260323 (27) 600微升HEPES緩衝液（20毫莫耳/升HEPES，10毫莫耳/升 MgCl2，100毫莫耳/升NaCl，用1莫耳/升NaOH調整到pH 7.4 )。非特異性結合係使用1 0微莫耳/升阿托品（atropine)測 定的。將製備物置於96 -洞微滴定板（Beckman，聚苯乙烯*， No.267001)中以雙重測量形式在37 °C下溫置45分鐘。經由 使用 Inotech Cell Harvester (IH 型 110)過滤過 Whatman G-7 >慮紙 而終止溫置。使用3毫升冰冷的HEPES緩衝液洗該濾紙並

予以乾燥之後才測量。 放射今生測定 ： 濾紙片的放射性係使用二維數位放射自顯儀（Berthold， Wildbad，3052型）同時測量的。 評估： 使用從質量作用定律直接導出的有隱方程式（implicit equation)對1受體2配位基反應的模型計算出Ki值 (SysFit-Software，SCHITTKOWSKI)。

文獻： BONNER, TI, New subtypes of muscarinic acetylcholine receptors

Trends Pharmacol. Sci. 10? Suppl.: 1 l-15(1989);SCHITTKOWSKI K Parameter estimation in systems of nonlinear equations Numer Math. 68:129_142(1994)。 本發明试JJ匕合物具有彼等在治療領域中的使用範圍之 特點。要特別提及者為本發明式1化合物較佳者可根據彼 等作為抗膽鹼能藥的藥學活性而使用。 彼等用途的例子為喘哮或COPD(慢性堵塞性肺病）之治 -33 - 1260323 ㈣ 療。通式L化合物也可以用來治療迷走神經謗發的竇性心 動徐緩（sinus bradycardia)及治療節律失調。通常本發明化合 物也可以用來以治療方式治療痙攣，例如在胃腸道内者。 彼等也可以用來治療尿道中的痙攣及治療，例如月經痛。 在上述適應症範圍中，特別重要者為使用本發明式1化合 物治療喘哮或COPD。 通式1化合物可以就其本身或配合其他式舌性物質使 用。通式1化合物也可以與其他藥學活性物質組合使用。 彼等活性物質可為，特別者’ /5 -擬藥（betamimetics)、抗過 ’敏劑、PAF拮抗劑、PDE-IV抑制劑、白三烯拮抗劑、p38 激酶抑制劑、E G F R -激酶抑制劑和皮質類固醇以及該等活 性物質的組合。 可以根據本發明配合式u匕合物使用的沒-擬藥之例子 包括選自下列之中的化合物：幫備（bambuterol)，雙甲苯喘 定（bitolterol) ’ 腿喘寧（carbuterol)，克喘素（clenbuterol)，芬成 醇（fenoterol) ’ 福莫特羅（f〇rmoterol)，哮平靈（hexoprenaline)， ibuterol，pirbuterol，丙卡特羅（procater〇l)，reproter〇i，沙美特 維（salmeterol) ’ sulphonterol，叔 丁喘寧（terbutaline)，tolubuterol， 4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基）丙基]磺醯基}乙基卜 胺基}乙基]_2(3H)-苯并噻唑酮，i_(2_氟-4 -羥基苯 基）-2-[4-·(1-苯并咪唑基）_2_甲基-2-丁胺基]乙醇，1-[3-(仁 甲氧基苯甲胺基）-4 -羥基苯基]-2-[4-(1·苯并咪唑基）-2 -甲 基-2-丁胺基]乙醇，ι·[2Η-5·羥基-3-酮基-4H-1,4-苯并吟 呼-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基胺基苯基）_2_甲基-2-丙胺基] -34- 1260323 , · (29) 乙醇，l-[2H-5 -羥基-3-酮基-4H-1，4-苯并呤畊-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基）-2-甲基-2-丙胺基]乙醉’ 1-[2Η-5 -羥基-3 -酮基-4H_1，4-苯并呤畊-8-基]-2-[3-(4 -正 丁氧基苯基）-2-甲基-2-丙胺基]乙醇，1-[2Η-5-羥基-3-酮 基-4 Η - 1，4 -苯并α亏口井-8 -基]-2-{4-[3-(4-甲氧基表 基）-1，2,4 -三唑-3 -基]-2 -甲基-2 - 丁胺基}乙醇，5 -羥基 -8-(1-¾ 基-2-異丙胺基丁基）-2Η-1，4 -苯并 4 喷-3·(4Η)-酮，1-(4-胺基-3-氯-5-三氟甲基苯基）-2-第三丁胺基）乙醇 和1-(4-乙氧談基胺基-3-氣基-5-氣苯基）-2-(第二丁胺基） 乙醇，視需要呈彼等的外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異 構物與視情況的藥學可接受鹽等形式，及彼等的水合物。 最佳者，要根據本發明配合式1化合物作為活性物質使用 的冷-擬藥係選自下列之中者：芬成醇、福莫特羅、沙美 特維、1-[3-(4•甲氧基苯甲胺基）-4-藉基苯基]-2·[4-(1-苯 并咪唑基）-2-甲基-2-丁胺基]乙醇、1-[2Η-5-羥基-3-酮基 -4Η-1，4·苯并嘮畊-8·基]-2-[3-(4-Ν，Ν-二甲基胺基苯 基）-2•甲基-2-丙胺基]乙醇、1-[2Η-5-羥基-3-酮基- 4Η-1，4-苯并吟畊-8-基]-2-[3-(4 -甲氧基苯基）-2 -甲基-2 -丙胺基] 乙醇、1-[2Η-5-羥基-3-酮基-4H-1，4-苯并哼畊-8-基]-2-[3-(4 -正丁氧基苯基）-2-甲基-2 -丙胺基]乙醇， 1·[2Η-5_ 羥基-3-酮基-4H-1，4-苯并呤畊-8-基]-2-[4-(3 -曱 氧基苯基）-1，2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁胺基}乙醇，視需 要呈彼等的外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物與視情 況的藥學可接受鹽等形式，及彼等的水合物。上述諸/5 - -35 - 1260323

擬藥中，特別較佳者為福莫特羅和沙美特羅等化合物，視 需要呈彼等的外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物與視 情況的藥學可接受鹽等形式，及彼等的水合物。根據本發 明，/3 -擬藥之酸加成鹽係選自下列之中者：鹽酸鹽、氫 溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽、反丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽和 輕酸鹽（xinafoate)。於沙美特羅的例子中特別較佳的鹽為選 自下列之中者：鹽酸鹽、硫酸鹽和羥酸鹽，其中羥酸鹽為 特別較佳者。於福莫特羅的例子中特別較佳的鹽為選自下 列之中者··鹽酸鹽、硫酸鹽和反丁婦二酸鹽，其中鹽酸鹽 和反丁烯二酸鹽為特別較佳者。根據本發明，反丁烯二酸 鹽福莫特羅具有異常重要性。 於本發明範圍之内，可以視情況配合式1化合物使用的 皮質類固醇可為選自下列之中的化合物：fhmisolide，氯地 米松(beclomethasone)，去炎松(triamcinolone)，布地莕德 (budesonide)，轨替卡松（fluticasone)，莫米他松（mometasone)， ciclesonide，rofleponide，GW 215864，KSR 592，ST-126和地塞 米松（dexamethasone)。較佳者，於本發明範圍之内，該皮質 類固醇為選自下列之中者：flunisolide，氯地米松，去炎松， 布地審德，氟替卡松，莫米他松，ciclesonide和地塞米松， 而其中重要者為布地寨德，氟替卡松，莫米他松和 ciclesonide，且布地審德和氟替卡松為特別重要者。於某些 情況中，在本專利應用範圍之内，類固醇一詞係以其本身 取代“皮質類固醇”一詞使用。於本發明範圍之内，對於類 固醇的任何指稱包括可從類固醇形成的鹽或衍生物之指 -36- 1260323 (31) [^· 稱。可能的鹽或衍生物之例子包括··鈉鹽、續酸基苯曱酸 鹽、磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、 棕搁酸鹽、三甲基乙酸鹽或呋喃甲酸鹽。於某些情況中， 皮質類固醇也可以呈彼等的水合物形式。 可以根據本發明與式1_化合物組合使用的p D E -1V抑制 劑之例子包括選自下列之中的化合物：enprofylline， roflumilast ， ariflo ，Bay-198004 ， CP-325 ， 366 ，BY343 ，

D-4396(Sch-351591)，V-11294A和 AWD-12-281。較佳的 PDE-IV抑 制劑係選自下列之中者：enprofylline，roflumilast，ariflo和 AWD-12-281，而AWD-12-281為要與本發明通式1化合物組合 使用者之中特別較佳者。對於上述P D E -1V抑制劑的任何 指稱也包括，於本發明範圍之内，對其可能存在的任何醫 藥可接受之酸加成鹽的指稱。可以由上述P D E -1V抑制劑 所形成的生理可接受酸加成鹽之意係意指，例如，選自下 列酸之中所形成的醫藥可接受鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、 磷酸、甲烷磺酸、乙酸、反丁烯二酸、丁二酸、乳酸、檸 檬酸、酒石酸和順丁烯二酸。根據本發明，較佳者為選自 下列之中的鹽：乙酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷 酸鹽和甲烷磺酸鹽。 於本發明範圍之内，可以視情況與式1化合物組合使用 的多巴胺激動劑表選自下列之中的化合物：溴麥角卡里鹼 (bromocriptine) ， cabergolin ， α -二氫麥角卡里驗 (alpha-dihydroergocryptine)，lisuride，pergolide，pramipexol，roxindol， ropinirol，talipexol，tergurid 和 viozan。較佳者，在本發明範圍 -37- 1260323 (32)

之内，有關作為與式化合物的組合對照物，選自 pramipexol，talipexol，和viozan之中的多巴胺激動劑為較佳 者，其中pramipexol具有特別重要性者。對上述多巴胺激動 劑的任何指稱也包括，於本發明範圍之内，對其可能存在 的任何醫藥可接受之酸加成鹽和水合物的指稱。可以由上 述多巴胺激動劑所形成的生理可接受酸加成鹽之意係意 指，例如，選自下列酸之中所形成的醫藥可接受鹽：鹽酸、 氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、反丁婦二酸、丁 二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸和順丁烯二酸。 可以根據本發明與式1化合物組合使用的抗過敏劑之例 子包括下列：epinastin，cetirizin，azelastin ’ fexofenadin ’ levocabastin，氯雷他定（loratadine)，mizolastin，凱多芬 (ketotifen)，emedastin，dimetinden，氯馬斯汀（clemastine)， bamipin，cexchloropheniramine，非利拉明（pheniramine)，苯叶匕拉 明（doxylamine)，chlorophenoxamine，乘暈寧（dimenhydrinate)， i

苯海拉明（diphenhydramine)，普魯米近（promethazine)，ebastin， desloratidine和meclizine。在本發明範圍之内，可以根據本發 明與式1化合物組合使用的較佳抗過敏劑係選自下列之中 者：epinastin，cetirizin，azelastin，fexofenadin，levocabastin，氯 雷他定，desloratidine和mizolastin，且特另丨】較佳者為epinastin 和desloratMine。對上述抗過敏劑的任何指稱也包括，於本 發明範圍之内，對其可能存在的任何醫藥可接受之酸加成 鹽的指稱。 可以根據本發明與式1_化合物組合使用的PAF拮抗劑之 -38 - 1260323

例子包括4-(2-氯苯基）-9 -甲基- 2-[3-(4-嗎啉基）-3 -丙酮-1-基]-6H-噻吩-[3,24][1，2,4]三唑并[4,31][1，4]二氮雜萆和 6-(2-氯苯基）-8,9-二氫-1-甲基·8-[(4-嗎啉基）羰 基]-4Η，7Η-環戊烷[4,5]嘧吩并-[3,2-f][l，2,4]三唑并 [4,3-a][l，4]二氮雜革。 可以根據本發明與式J_化合物組合使用的EGFR-激酶抑 制劑之特別較佳例子包括，特別者4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺 基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-嗣基-嗎淋-4-基）-丁基氧 基]-6-[(乙烯基羰基）胺基]喹唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基） 胺基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-嗣基-嗎淋-4 -基）-丁基氧 基]-6-[(乙婦基談基）胺基]p奎峻淋，4-[(3 -氯-4 -氣-苯基） 胺基]-7-(2-{4-[(S)-(2-銅基-四氯咬喃-5 -基）-援基]-喊口井 -l-基}乙氧基）-6-[(乙婦基談基）胺基]峻吃淋’ 4-[(3 -氯- 4-氣-苯基）胺基]-7-[2-((S)_6 -甲基-2-嗣基-嗎p林-4-基）-乙氧 基]-6-[(乙烯基羰基）胺基]喳唑啉，4-[(3-氯-4-氟-苯基） 胺基]-6-[(4-{N_[2-(乙氧碳基）乙基]-N-[(乙氧碳基）甲基] 胺基}-1-酮基-2 -丁烯-1-基）胺基]-7-環丙基甲氧基唑 p林’ 4-[(R)-(l -表基-乙基）胺基]-6-{[4·(嗎淋· 4 -基）-1 -嗣基 -2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喳唑啉和4-[(3-氯 -4 -氣-本基）胺基]-6-[3-(嗎琳-4-基）-丙基氧基]-7-甲氧基_ 4峻4。樹上述E G F R -激酶抑制劑的任何指稱也包括，於 本發明範圍之内，對其可能存在的任何醫藥可接受之酸加 成鹽的指稱。可以由E G F R -激酶抑制劑所形成的生理或藥 學可接受酸加成鹽之意係意指，例如，選自下列酸之中所 -39- 1260323 / · (34) 形成的醫藥可接受鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、鱗酸、甲燒 磺酸、乙酸、反丁烯二酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石 酸和順丁婦二酸。根據本發明，較佳的EGFR-激酶抑制劑 之鹽為選自下列之中的鹽：乙酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 硫酸鹽、磷酸鹽和甲烷磺酸鹽。 可以根據本發明與式U匕合物組合使用的p 3 8 -激酶抑制 劑之特別較佳例子包括，特別者1-[5-第三丁基-2-對-曱苯 基-2 Η - p比1- 3 -基]_3-[4-(2 -嗎琳-4 -基-乙氧基）奈-1 -基]尿 素 ；1-[5_第三丁基-2_對-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(l-銅基硫代嗎淋-4 -基）-乙氧基）審-1-基]尿 素；1-[5 -第三丁基-2-(2-甲基-吡啶-5 -基）-2H-吡唑_3_ 基]-3-[4-(2_ρ比淀_4-基·乙氧基）蕃-1-基]尿素；1-[5 -第三丁 基-2-(2 -甲氧基吡啶-5-基）-2Η -吡唑-3 -基]-3-[4-(2 -嗎啉 -4-基-乙氧基）奈-1-基]尿素或1-[5-第三丁基-2 -甲基- 2H· 吡唑-3-基]-3·[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）莕-1-基]尿素。對 上述ρ 3 8 -激酶抑制劑的任何指稱也包括，於本發明範圍之 内，對其可能存在的任何醫藥可接受之酸加成鹽的指稱。 可以由ρ 3 8 -激酶抑制劑所形成的生理或藥學可接受酸加 成鹽之意係意指，例如，選自下列酸之中所形成的醫藥可 接受鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、 反丁烯二酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸和順丁婦二 酸。 若式1_化合物係與其他活性物質組合使用時，特別較佳 者為，在上述諸化合物項類中，與類固醇類、PDE IV抑 -40 - 1260323 (35) 制劑或/5 -擬藥的組合。與θ -擬藥，特別是長作用性/5 -擬藥的組合具有特別重要性。本發明式1化合物係與沙美 特羅或福莫特羅的組合為特別較佳者。

給用式1鹽所用的適當製劑包括例如錠劑、膠囊、栓藥 和溶液等。經由吸入的本發明化合物之給用根據本發明係 特別重要者（特別是用以治療喘哮或COPD者）。醫藥活性 化合物的含量必須在組合物整體的0.0 5到9 0重量％，較佳 者0 · 1到5 0重量％之範圍内。適當鍵劑可經由，例如，將 活性物質與已知的賦形劑，例如惰性稀釋劑例如碳酸鈣、 構酸躬或乳糖，崩解劑例如玉米澱粉或海藻酸，黏合劑例 如澱粉或明膠，潤滑劑例如硬脂酸鎂或滑石及/或緩釋 劑，例如羧甲基纖維素，纖維素乙酸酯苯二甲酸酯，或聚 乙酸乙烯基酯。錠劑也可以包括數層。

塗覆錠劑可以相應地使用常用於錠劑塗覆的物質，例 如，collidone或蟲膠，阿膠，滑石，二氧化鈦或糖，塗覆 以類似錠技之方式製成的錠核而製備成。為了達到缓釋性 或防止不相容性，該核也可以包括數層。類似地，鍵塗層 可包括數層以達到緩釋性，可以使用上述對於錠劑所述及 的賦形劑。 含有本發明活性物質或其組合的糖漿或酏劑可補加地 含有甜味劍例如糖精、甜精（cyclamate)、甘油或糖，及增 味劑，例如調味料如香革酸或橘子萃取物。彼等也可以含 有懸浮佐劑或增稠劑例如羧甲基纖維素鈉，濕潤劑例如脂 肪醇與環氧乙烷的縮合產物，或防腐劑例如對-羥基苯甲 -41 - 1260323 (36) 酸酯類。 溶液係以常用方式製備，例如添加等張劑，防腐劑例如 對_羥基苯甲酸酯類或安U定劑例如伸乙基二胺四乙酸鹼金 屬鹽，視需要使用乳化劑及/或分敎劑，且於例如使用水 作為稀釋劑之時，可以視需要使用有機溶劑作為溶解化劑 或溶解助劑，且可以將溶液轉移到注射管瓶或針藥瓶或注 輸瓶。 含有一或多種活性物質或多種活性物質的組合之膠囊 可經由例如將活性物質與惰性載劑例如乳糖或山梨醇混 合並將彼等填充到明膠膠囊内而製成。 適當的栓藥可以經由例如與用於此目的所提供的載劑 例如中性脂肪或聚乙二醇或彼等的衍生物混合而製成。 可以使用的賦形劑包括例如，水、醫藥可接受的有機溶 劑例如石犧（例如石油餘份）、植物油（如花生油或芝麻 油），單-或多官能醇類（如乙醇或甘油），載劑例如中性礦 物質粉（如高嶺土、黏土、滑石粉，白堊粉），合成礦物質 粉（如高分散性矽酸和矽酸鹽），糖類（如蔗糖、乳糖和葡 萄糖），乳化劑（如木質素、廢亞硫酸液、曱基纖維素、澱 粉和聚乙烯基吡咯烷酮）與潤滑劑（如硬脂酸鎂、滑石、硬 脂酸和月桂基硫酸鈉）。 供經口服用時，錠劑中除了所述載劑之外，可明顯地含 有添加劑例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸二鈣以及各種添加 物質例如澱粉、較佳者為馬鈐薯澱粉、明膠和類似者。也 可以使用潤滑劑例如硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉和滑石來製 -42 - 1260323 /

(37) I^H 造錠劑。於水性懸浮液的情況中，除了上述諸賦形劑之 外，可以將活性物質與各種增味劑或著色劑組合。 當式1化合物係用於喘哮或COPD的治療時，彼等較佳者 係以吸入所用的製劑或醫藥調配物形式給用。用於吸入 時，該化合物可呈可吸入粉形式，含氣霧劑基質之計量氣 霧劑或無氣霧劑基質之可吸入溶液。於本發明範圍之内， 無氣霧劑基質之可吸入溶液也包括即可使用的濃縮液或 無菌可吸入溶液。可以在本發明範圍之内使用的調配物在 本發明說明書下一部份中有詳細說明。 可以根據本發明範圍使用的可吸入粉可含有化合物1本 身或與適當生理可接受賦形劑的摻合物形式。 若活性物質1係以與生理可接受賦形劑的摻合物形式存 在時，可以採用下列生理可接受賦形劑來製備根據本發明 的此等可吸入粉：單醣類（如葡萄糖或阿拉伯糖），雙醣類 (如乳糖、蔗糖、麥芽糖），寡醣或多醣（如聚葡糖），多元 醇類（如山梨醇、甘露醇、木糖醇），鹽類（如氯化鈉、碳 酸鈣）或此等賦形劑彼此的混合物。較佳者係使用單醣或 雙醣，而使用乳糖或葡萄糖為較佳者，特別者，但非唯一 者，呈彼等的水合物形式。為本發明目的，乳糖為特別較 佳的賦形劑，而乳糖單水合物為最特別較佳者。 於本發-明可吸入粉的範圍之内，該賦形劑具有最大2 5 0 微米，較佳者介於1 0與1 5 0微米之間，最佳者介於1 5到8 0 微米之間的平均粒度。有時候似乎宜於在上述賦形劑内添 加具有1到9微米平均粒度的更細賦形劑部份。此等更細的 -43 - 1260323 Γ____ (3S) 賦形劑也選自前文所列出的可能賦形劑群組之中。最後， 為了製備本發明可吸入粉，可在賦形劑混合物中添加微粉 化活性物質1，較佳者具有0.5到1 0微米，更佳者1到5微米 的平均粒度者。經由研磨和微粉化及最後將諸成分混合在 一起以製造本發明可吸入粉所用的方法都是先前技藝中 已知者。本發明可吸入粉可以使用先前技藝已知的吸入器 來給用。 可以根據本發明使用的含有氣霧劑基質氣體的吸入氣 霧劑可含有經溶解在氣霧劑基質氣體内或呈分散形式的 多種化合物1。該多種化合物1可存在於分開的製劑或於組 合製劑内，而該多種化合物可同時溶解，同時分散或只 有一成分溶解而另一成分可分散。可以用來製備吸入氣霧 劑的氣霧劑基質氣體都是先前技藝中已知者。適當的氣霧 劑基質氣體為選自下列之中者：烴類例如正丙烷、正丁烷 或異丁烷及卣烴類例如甲烷、乙烷、丙烷'丁烷、環丙烷 或環丁烷的氟化衍生物。上述氣霧劑基質氣體可以彼等自 身或以彼等的混合物使用。特別較佳的氣霧劑基質氣體為 選自TG 13 4a和TG227之中的氟化烷衍生物。 氣霧劑基質氣體驅動的吸入氣霧劑也可以含有其他成 分例如共溶劑、安定劑、界面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑 和p Η調整-劑。所有此等成分都是技藝中已知者。 上述本發明氣霧劑基質氣體驅動的吸入氣霧劑矽使用 技藝中已知的吸入器給用的（MDIs =計量劑量吸入器）。 再者，本發明活性成分1_可用無氣霧劑基質的可吸入溶 -44 - (39) [^· 1260323 液和懸浮液形式給用。所用溶劑可以為水本身或水與乙醇 的混合物。乙醇對水的相對比例沒有限制但其最大值可高 達70體積％，更佳者高達60體積％且最佳者高達30體積 %。其餘體積部份係使用水調成。含有1_的溶液或懸浮液 係使用適當的酸調到2到7，較佳者2到5之pH值。該pH值 可以使用選自無機酸或有機酸予以調整。特別適當的無機 酸之例子包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特 別適當的有機酸之例子包括抗壞血酸、擰檬酸、蘋果酸、 酒石酸 '順丁烯二酸、丁二酸、反丁烯二酸、乙酸、甲酸 及/或丙酸等。較佳的無機酸為鹽酸和硫酸。也可以使用 即可形成酸加成鹽的酸。於有機酸中，較佳者為抗壞血 酸、反丁烯二酸和擰檬酸。於需要時，可以使用上述諸酸 的混合物，特別是除了彼等的酸化性質之外另具其他性質 例如作為調味劑、抗氧化劑或錯合劑等的酸之情況中，例 如擰檬酸或抗壞血酸。根據本發明，特別較佳者為使用鹽 酸來調整pH值。 根據本發明，於此等調配物中，可以不必添加乙底酸 (E D T A)或其已知的鹽，例如乙底酸納，作為安定劑或錯 合劑。其他具體實例可含此化合物（此等化合物）。於一較 佳具體實例中，以乙底酸為基準的含量係少於1 0 0毫克 /100毫升，較佳者少於50毫克/100毫升，更佳者少於20毫 克/100毫升。通常，較佳者為其中的乙底酸鋼含量為0到 10毫克/100毫升的可吸入溶液。 於本發明無氣霧劑基質的可吸入溶液中可以添加共溶 -45 - 1260323 (40) 劑及/或其他賦形劑。較佳的共溶劑為含有羥基或其他極 性基者，例如醇類-特別是異丙醇，二醇類-特別者丙二 醇、聚乙二醇、聚丙二醇，二醇醚，甘油，聚氧伸乙基醇 和聚氧伸乙基脂肪酸酯。賦形劑和添加劑之意，於本文 中，為不是活性物質，但可以與活性物質一起調配在醫藥 適當溶劑内以改良活性物質調配物的性質之任何醫藥可 接受物質。較佳者，此等物質不具有顯著或至少不具有在 合意治療範疇中不要的藥學活性。該等賦形劑和添加劑包 括例如界面活性劑例如大豆卵磷脂、油酸、山梨糖醇if酉旨 例如聚山梨酸酯，聚乙婦基吡咯烷酮，其他安定劑，錯合 劑，可確保或延長成品醫藥調配物的貯存期限之抗氧化劑 及/或防腐劑，調味劑，維生素及/或技藝中已知的其他添 加劑。該等添加劑也包括醫藥可接受的鹽例如氯化納作為 等張劑。 較佳的賦形劑包括抗氧化劑，例如抗壞血酸，但其限制 條件為其尚未用來調整pH值，維生素A，維生素E，生育 酚類和人體内含有的類似維生素或維生素原。 防腐劑可以用來保護調配物免於受到病原所污染。適當 的防腐劑都是技藝中已知者，特別是氯化鯨蠟基吡啶，氯 化苄烷銨，或苯甲酸或苯甲酸酯例如苯甲酸鈉，其濃度為 先前技藝斗已知者。上述防腐劑的含量較佳者為高達5 0 毫克/100毫升，最佳者介於5到20毫克/100毫升之間的濃 度。 較佳調配物中除了溶劑水和活性物質1之外，只含氯化 -46 - 1260323 (41) 芊烷銨和乙底酸鈉。於另一較佳具體實例中，沒有用到乙 底酸納。 本發明化合物的劑量當然高度決定於給藥方法和藥治 療的疾病。於經由吸入給藥時，式1_化合物的特徵在於即 使在微克範圍内的劑量下也具有高效力。式1_化合物也可 以有效地使用微克範圍以上的劑量。例如，該劑量可在克 範圍内。於採用吸入以外的途徑給藥時，可以用更高的劑 量給用本發明化合物（例如，但不限於，在1到1 000毫克範 圍内者）。 下列調配物實施例係用以示範說明本發明而不用來限 制本發明範圍： 醫藥調配物實施例 A) Μ_ 每錠 活性物質1 100毫克 乳糖 1 4 0毫克 玉米澱粉 240毫克 聚乙烯基吡咯烷酮 1 5毫克 硬脂酸鎂 5毫克 500毫克 將經細磨過的活性物質，乳糖和一些玉米澱粉混合在一 起。將該混合物過蒒，然後用聚乙烯基吡咯烷酮水溶液予 以濕潤，捏合，濕式造粒及乾燥。將該等顆粒，剩餘的玉 米澱粉和硬脂酸鎂過篩並混合在一起。將該混合物壓縮製 -47 - 1260323 (42) 成具有適當形狀和尺寸的錠齊j。 每錠 活性物質1 80毫克 乳糖 55毫克 玉米澱粉 190毫克 微晶纖維素 3 5毫克 聚乙烯基叶i：洛燒嗣 15毫克 羧甲基澱粉鈉 23毫克 硬脂酸鎂 2毫克 B) 400毫克 將經細磨過的活性物質，一些玉米澱粉，乳糖，微晶纖 維素和聚乙烯基吡咯烷酮混合在一起，將該混合物過篩， 然後用剩餘的玉米澱粉和水處理形成顆粒及乾燥。加入羧 甲基澱粉鈉和硬脂酸鎂並混合在一起。將該混合物壓縮形 成具有適當尺寸的錠劑。 C) 針藥溶液 活性物質JL 5 0毫克 氯化鈉 5 0毫克 注射用水 5毫升 將活性物質溶解於其本身的pH或視情況於5.5到6.5的 pH之水中，並加入氯化鈉使該溶液呈等張性。過濾所得 溶液以移除熱原並在無菌條件下將該濾液轉移到針藥瓶 -48 - 1260323 (43) 内，然後予以滅菌與熱封合。該針藥瓶裝有5毫克、25毫 克和5 0毫克活性物質。 D) 計量氣霧劑 活性物質1 0.005 山梨糖醇酐三油酸酯 0. 1 一氟三氯甲燒和 二氟二氯甲燒2 : 3 加到1 0 0 將懸浮液轉移到裝有劑量閥的習用氣霧劑容器内。較佳 者每次驅動釋出5 0微升懸浮液。於需要時，也可以釋出更 高劑量的活性物質（如0.02重量％)。 3 3 3.3毫克 3 3 3.3毫克 10.0毫克 50.0毫克 加到p Η 3.4 E) 溶液（毫克/100毫升） 活性物質1 反丁缔二酸福莫特羅 氯化爷燒按 EDTA HCl(ln) 以常用方式製備該溶液。 F) 可吸入粉 浯性物質1 6微克 反丁烯二酸福莫特羅 6微克 乳糖一水合物 加到2 5毫克 以習用方式將諸個別成分混合製備該可吸入粉。 -49 - 1260323 (44) G) 可吸入粉 活性物質1_ 1 0微克 乳糖一水合物 加到5毫克 以習用方式將諸個別成分混合製備該可吸入粉。

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Claims (1)

1. Ι260323Ί r， "'. --λγ yr1 拾、申請專利範國 1. 一種通式1化合物

   其中 X* 為具有單一負電荷之陰離子， A和B 可相同或相異，較佳者為相同，表_0，-S，-NH， -CH2，-CH = CH，或-NfCi-Cf 烷基）; - R 表氫、羥基、-Κ4-烷基、-CrCr烷氧基、 -Κ4-伸烷基-鹵素、-O-C^-Cr伸烷基-鹵素、 -Ci-Cr伸烷基- OH、-CF3、CHF2、-CrC^伸烷 基-Κ4-烷氧基、-O-COCi-Cr烷基、 -O-COCrCr伸烷基-鹵素、-Ci-Cr伸烷基 -c3-c6-環烷基-、-o-cocf3或齒素； R1和R2可相同或相異，表C i - C 5 -烷基，其可視情況經 -C3-C6-環燒基、每基或鹵素取代； 或 R1和R2—起表-C3-C5-伸烷基橋聯； R3，R4，R3'和R4'可相同或相異，表氫、烷基、 1260323

   Ci-Cr 烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、N〇2 或鹵素； Rx和Rx'可相同或相異，表氫、Ci-CU-烷基、烷 氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、N02或鹵素 或 Rx和Rx'—起表一單键或選自下列之中的橋聯 基·· -0、-S、-NH、-CH2、-CH2-CH2-、-NCCi-CV 烷基）、-CH-d-C^烷基）-和- CCCi-Cf 烷基）2。 2.根據申請專利範圍第1項之通式1化合物，其中 X_ 為具有單一負電荷之陰離子，為選自下列之中 者：氯離子、溴離子、4-甲苯磺酸和甲烷磺酸根， 較佳者為溴離子； A和B可相同或相異，較佳者為相同，表-0、-S、-NH 或-CH = CH·; R 表氫、羥基、-Ci-Cc炼基、-Ci-Cc烷氧基、-CF3、 -CHF2、氟、氯或溴； R1和R2可相同或相異，表C^-Cr烷基、其可視情況含 羥基、氟、氯或溴取代， 或 R1和R2—起表-C3-C4-伸烷基橋聯； R3，IT4，R3'和R4'可相同或相異，表氫、烷基、 Κ4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、N〇2、 氟、氯或溴； Rx和Rx'可相同或相異，表氫、CrCV烷基、烷 1260323

   氧基、羥基、-CF3、-CHF2、cn、no2、氟、氯或 溴； 或 Rx和Rx' —起表一單鍵或選自下列之中的橋聯 基：〇、-S、-NH-和-CH2-。 3.根據申請專利範圍第1或2項之通式1化合物，其中 X' 表具有單一負電荷之陰離子，為選自下列之中 者：氯離子、溴離子和甲烷磺酸根，較佳者為 0 % 溴離子； A和B 可相同或相異，較佳者為相同，表-S或 -CH=CH-; R 表氫、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、 -C F 3或氟； R1和R2可相同或相異，表甲基、乙基、-CH2F或 -CH2-CH2F，較佳者為甲基或乙基；

   R3，R4，R3> Rv可相同或相異，表氫、甲基、甲氧 基、-CF3或氟； Rx和Rx'可相同或相異，表氫、甲基、甲氧基、-CF3 或氟； 或 -Rx和Rx'—起表一單键或橋聯基-0-。 4.根據申請專利範圍第1或2項之通式1化合物，其中 X" 表具有單一負電荷之陰離子，為選自下列之中 者：氯離子、溴離子和甲烷磺酸根，較佳者為 1260323

   溴離子； A和B 可相同或相異，較佳者為相同，表-S或 -CH二CH-; R 表氫、羥基或甲基； R1和R2可相同或相異，表甲基或乙基； R3，R4，R3'和R4'可相同或相異，表氫、-CF3或氟，較 佳者為氫； Rx* RP可相同或相異，表氫、-CF3或氟，較佳者為氫； 或 Rx和Rx'—起表一單鍵或橋聯基-0-。 5. 根據申請專利範圍第1或2項之通式1化合物，其中 X· 表溴離子； Α和 Β 表-CH = CH-; . R 表氫、羥基或甲基； R1和R2表甲基； R3，R4，R3'和R4'可相同或相異，表氫或氟，較佳者 為氮， Rx和Rx'可相同或相異，表氫或氟，較佳者為氫；或 Rx和Rx'—起表一單鍵或橋聯基-0-。 6. 根據申請專利範圍第1或2項之通式1化合物，其視窝 要呈其個別光學異構物，個別鏡像異構物的混合物或 消旋物之形式以及視需要呈其醫藥可接受酸加成鹽 形式。 7.根據申請專利範圍第1或2項之通式JL化合物，其係用 1260323 為醫藥組合物。 8. 根據申請專利範圍第1或2項之通式1化合物，其係用 以製備於其中抗膽鹼能藥可展開治療效益的疾病治 療所用之醫藥組合物。

   * 9. 根據申請專利範圍第1或2項之通式1化合物，其係用 以製備治療喘哮、COPD (慢性堵塞性肺病）、迷走神經 謗發的竇性心動徐緩（sinus bradycardia)、節律不齊、胃 腸道内痙攣、尿道中痙攣和月經痛所用之醫藥組合 物。 10. —種醫藥製劑，其含有作為活性物質的一或更多種根 據申請專利範圍第1或2項所述通式1化合物，或其醫 藥可接受鹽，視需要結合習用的賦形劑及/或載劑。 11. 根據申請專利範圍第1 0項之醫藥製劑，其特徵為除了 一或多種式JL化合物之外，還含有至少一種選自下列

   之中的其他活性物質·· yS -擬藥（betamimetics)、抗過敏 劑、PAF拮抗劑、PDE IV抑制劑、白三烯拮抗劑、p38 激酶抑制劑、EGFR-激酶抑制劑和皮質類固醇。 12. —種通式4中間產物

   R， 4 1260323 其中 A、B、R、Ri、R3、R3’、R4、R4'、Rx* Rx’具有 在申請專利範圍第1到5項中所給意義，視需要呈其酸 加成鹽形式。 13. —種通式左化合物

   其中R1具有在申請專利範圍第1到5項中所給意義，視 需要呈其酸加成鹽形式。