ES2628369T3 - Compuestos tricíclicos para inhibir el canal CFTR - Google Patents

Compuestos tricíclicos para inhibir el canal CFTR Download PDF

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ES2628369T3 ES13826625.9T ES13826625T ES2628369T3 ES 2628369 T3 ES2628369 T3 ES 2628369T3 ES 13826625 T ES13826625 T ES 13826625T ES 2628369 T3 ES2628369 T3 ES 2628369T3
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Alexander ASHALL-KELLY
Louisa GUERITZ
Jeffrey Mckenna
Joseph Mckenna
Simon MUTTON
Rakesh PARMAR
Jon SHEPHERD
Paul Wright
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **Fórmula** en el que R1 representa fenilo, cicloalquenilo (C4-C7) o Het1, cuyo grupo R1 puede estar no sustituido o sustituido en uno o dos átomos de carbono por los sustituyentes Ra y puede además estar sustituido en un átomo de nitrógeno con un sustituyente Ra1; cada Ra representa independientemente alquilo(C1-C4), halo, haloalquilo(C1-C4), ciano, hidroxialquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), haloalcoxi(C1-C4), alcoxi(C1-C4) alquilo(C1-C4), R6OC(O)-, o R6OC(O) alquilo(C1-C4)-; Ra1 representa alquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)alquilo(C1-C4), alquilamino(C1-C4)alquilo(C1-C4), di[(C1-C4)alquil]amino(C1-C4)alquilo-, arilalquilo(C1-C4) o R6OC(O)alquilo(C1-C4); R2 representa alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquenilo(C4-C7), fenilo, furanilo, tiazolilo o tienilo, R2 que puede estar no sustituido o sustituido en uno a tres átomos de carbono con sustituyentes Rb; cada Rb representa independientemente alquilo(C1-C4), halo, haloalquilo(C1-C4), ciano, alquilamino(C1-C4) alquilo(C1-C4), di[alquilo(C1-C4)]aminoalquilo(C1-C4)-, (R6)2NC(O)alquilo(C1-C4) o R6OC(O)alquilo(C1-C4); X representa S, Z representa CHR4a y n representa 1; o X representa CHR4b, Z representa NR5 y n representa 1 o 2; o X representa CHR4b, Z representa CHR4a y n representa 0, 1 o 2; o X representa C(>=CH2), CF2 o C(CH3)2, Z representa CHR4a y n representa 0 o 1; cada R3 representa independientemente metilo o etilo; cuando X representa S, R4 representa hidrógeno, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4) alquilo(C1-C4), aminoalquilo(C1-C4), alquilamino(C1-C4)alquilo(C1-C4), di[(C1-C4)alquil]amino alquilo(C1-C4)-, fenilo, Het1alquilo(C1-C4), Het2alquilo(C1-C4), alquil(C1-C4)S(O)2NHalquilo(C1-C4)-, o R7C(O)NH alquilo(C1- C4)-; cuando X representa CHR4b, cada R4 representa independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)alquilo(C1-C4)- aminoalquilo(C1-C4)-, alquilamino(C1-C4)alquilo(C1-C4)-, di[(C1-C4)alquilo]aminoalquilo(C1-C4)-, amino, alquilamino(C1-C4), di[(alquilo (C1-C4)]amino-, fenilo, Het1 (C1-C4)- Het2 alquilo(C1-C4), alquilo(C1-30 C4)S(O)2NHalquilo(C1-C4)-, o R7C(O)NH alquilo(C1-C4); R4a representa hidrógeno, alquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), aminoalquilo(C1-C4), alquilamino(C1-C4)alquilo(C1-C4), di[alquilo(C1-C4)]amino alquilo(C1-C4), Het1 alquilo(C1-C4), Het2 alquilo(C1-C4), o R6OC(O)-; R4b representa hidrógeno o metilo; R5 representa hidrógeno o alquilo(C1-C4); R6 representa hidrógeno o alquilo(C1-C4); R7 representa alquilo(C1-C2), alcoxi(C1-C2), alcoxi(C1-C2)-alquilo(C1-C2) o fenilo; Het1 representa un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende a) un átomo de oxígeno o azufre y opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno; o b) de uno a cuatro átomos de nitrógeno; y Het2 representa un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que comprende a) 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; o b) -C(O)- y 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N y O.

Description

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Compuestos tricfclicos para inhibir el canal CFTR Campo de la invencion
La invencion proporciona compuestos tricfclicos, dichos compuestos para uso en la inhibicion del canal CFTR y dichos compuestos para uso en metodos de tratamiento de enfermedades.
Antecedentes de la invencion
La protefna reguladora de la conductancia transmembrana de fibrosis qufstica (CFTR) es un canal de cloruro activado por cAMP que se expresa en celulas epiteliales en vfas respiratorias, intestino, pancreas y testfculos de mamfferos (Sheppard et al., Physiol. Rev. 79: S23-45 (1999); Gadsby et al., Nature 40: 477-83 (2006)). Se sabe que el canal de cloruro de CFTR esta asociado con una serie de enfermedades y afecciones, incluyendo fibrosis qufstica (FC), enfermedad renal poliqufstica y diarrea secretora.
La enfermedad diarreica sigue siendo un area de alta necesidad medica no satisfecha, lo que dio como resultado aproximadamente 2 millones de muertes en 2002, de las cuales mas del 95% son ninos menores de 5 anos. La diarrea secretora infecciosa, resultado de saneamiento y condiciones de vida pobres, es responsable de la mayorfa de los episodios agudos y existe una necesidad definida de un tratamiento complementario que se use en combinacion con la rehidratacion oral y terapias con antibioticos existentes.
Los inhibidores de CFTR son discutidos por Thiagarajah y Verkman en Clinical Pharmacology and Therapeutics (2012): 92, 3, 287-290. La WO2012/166658 describe compuestos de pirimido-pirrolo- oxazina y compuestos de pirimido-pirrolo-quinoxalinodiona que tienen actividad como inhibidores de CFTR.
Resumen de la invencion
Existe la necesidad de proporcionar nuevos inhibidores de CFTR que sean buenos candidatos a farmacos. En particular, los compuestos de la invencion deben unirse potentemente a la protefna reguladora de la conductancia transmembrana de fibrosis qufstica a la vez que muestran poca afinidad por otros receptores y muestran actividad funcional como inhibidores de CFTR. Deben ser bien absorbidos por el tracto gastrointestinal, ser metabolicamente estables y poseer propiedades farmacocineticas favorables. Ademas, el farmaco candidato ideal existira en una forma ffsica que sea estable, no higroscopica y facilmente formulada.
Los compuestos de la invencion son inhibidores de alta afinidad del canal CFTR y, por lo tanto, son potencialmente utiles en el tratamiento de una amplia gama de trastornos, particularmente enfermedad renal poliqufstica y diarrea (incluyendo diarrea secretora infecciosa, diarrea de viajeros, diarrea asociada con VIH y diarrea predominante del sfndrome del intestino irritable (SII)).
El tratamiento de la enfermedad renal poliqufstica y la diarrea es un uso contemplado. Todas las formas de enfermedad renal poliqufstica y diarrea son potencialmente tratables con los compuestos de la presente invencion incluyendo diarrea secretora infecciosa, diarrea de viajeros, diarrea asociada con VIH y diarrea predominante por sfndrome de intestino irritable (SII).
Por lo tanto, la invencion proporciona, como Realizacion 1, un compuesto de formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
imagen1
en la que R1 representa fenilo, cicloalquenilo(C4-C7) o Het1, cuyo grupo R1 puede estar no sustituido o sustituido en uno o dos atomos de carbono por los sustituyentes Ra y puede ademas estar sustituido en un atomo de nitrogeno con un sustituyente Ra1;
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cada Ra representa independientemente alquilo(Ci-C4), halo, haloalquilo(Ci-C4), ciano,
hidroxialquilo(Ci-C4), alcoxi(C1-C4), haloalcoxi(C1-C4) alcoxi(C1-C4) alquilo, R6Oc(o)-, o R6Oc(O)(C1- C4)alquilo-;
Ra1 representa alquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)-alquilo (C1-C4), alquilamino(C1- C4)alquilo, -di[(C1-C4) alquilo]aminoalquilo(C1-C4), arilalquilo(C1-C4) o R6OC (O) alquilo(C1-C4);
R2 representa alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquenilo (C4-C7), fenilo, furanilo, tiazolilo o tienilo, R2 puede estar no sustituido o sustituido en uno a tres atomos de carbono con sustituyentes Rb;
cada Rb representa independientemente alquilo(C1-C4), halo, haloalquilo(C1-C4), ciano, alquilamino(C1- C4)alquilo(C1-C4), di[alquilo(C1-C4)]amino-, alquilo C1-C4-,(R6)2NC(O)alquilo(C1-C4) o
R6OC(O)alquilo(C1-C4);
X representa S, Z representa CHR4a y n representa 1; o X representa CHR4b, Z representa NR5 y n representa 1 o 2; o X representa CHR4b, Z representa CHR4a y n representa 0, 1 o 2; o X representa C(=CH2), CF2 o C(CH3)2, Z representa CHR4a y n representa 0 o 1; cada R3 representa independientemente metilo o etilo;
cuando X representa S, R4 representa hidrogeno, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1- C4)
alcoxi(C1-C4) alquilo(C1-C4)-, amino(C1-C4)alquilo-, alquilamino(C1-C4)alquilo(C1-C4), di[alquil(C1- C4)]aminoalquilo(C1-C4), -fenilo, Het1 alquilo(C1-C4), Het2 alquilo(C1-C4), alquilo(C1-C4) S(O)2NH alquilo(C1-C4), o R7C(O)NH alquilo(C1-C4);
cuando X representa CHR4b, cada R4 representa independientemente hidrogeno, hidroxi, alquilo(C1- C4), alcoxi(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4) alquilo(C1-C4),
aminoalquilo(C1-C4)-, (C1-C4)alquilamino(C1-C4)alquilo-, di[(C1-C4)alquil]amino(C1-C4)alquilo-, amino, (C1-C4)alquilamino-, di[(C1-C4)alquil]amino-, fenilo, Het1 alquilo(C1-C4)-, Het2 alquilo(C1-C4), alquilo(C1- C4)S(O)2NH (alquilo C1-C4); o R7C(O)NH alquilo(C1-C4);
R4a representa hidrogeno, alquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), aminoalquilo(C1-C4), (C1-C4)alquilamino(C1-C4)alquilo-, di[alquilo(C1-C4)] aminoalquilo(C1-C4), Het1 (C1-C4)alquilo-, Het2
alquilo(C1-C4), o R6OC(O)-;
R4b representa hidrogeno o metilo;
R5 representa hidrogeno o alquilo(C1-C4);
R6 representa hidrogeno o alquilo(C1-C4);
R7 representa alquilo(C1-C2), alcoxi(C1-C2), alcoxi(C1-C2)-alquilo(C1-C2) o fenilo;
Het1 representa un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende a) un atomo de oxfgeno o azufre y opcionalmente uno o dos atomos de nitrogeno; o b) de uno a cuatro atomos de nitrogeno; y
Het2 representa un anillo heterocfclico de 4 a 7 miembros que comprende a) 1 o 2 heteroatomos seleccionados entre N, O y S;
o b) -C(O)- y 1 o 2 heteroatomos seleccionados entre N y O.
En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la definicion de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o subformulas de la misma y uno o mas vehfculos farmaceuticamente aceptables.
En otra realizacion, la invencion proporciona una combinacion, en particular una combinacion farmaceutica, que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto segun la definicion de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o sus subformulas y uno o mas agente terapeuticamente activo.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) para uso en un metodo de modular la actividad de CFTR en un sujeto, en el que el metodo comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la definicion de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o subformulas del mismo.
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En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) para uso en un metodo de tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionado de enfermedad renal poliqmstica y diarrea, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la definicion de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o sus subformulas.
Descripcion detallada
Por lo tanto, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) como se ha descrito anteriormente en la Realizacion 1.
A menos que se especifique lo contrario, el termino "compuestos de la presente invencion" se refiere a compuestos de formula (I) y formula (la), sales del compuesto, hidratos o solvatos de los compuestos, asf como todos los estereoisomeros (incluyendo diastereoisomeros y enantiomeros), tautomeros y compuestos marcados isotopicamente (incluyendo sustituciones de deuterio). Los compuestos de la presente invencion comprenden ademas polimorfos de compuestos de formula I y formula (Ia) y sales de los mismos.
A los efectos de interpretar esta especificacion, se aplicaran las siguientes definiciones y, cuando sea apropiado, los terminos utilizados en el singular tambien incluiran el plural y viceversa.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "alquilo Ci-a" se refiere a un resto hidrocarbonado ramificado o no ramificado totalmente saturado que tiene de 1 a a atomos de carbono. Los terminos "alquilo C1-4" y "alquilo C1-2" deben interpretarse en consecuencia. Ejemplos representativos de alquilo C1-a incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3- dimetilpentilo y n-heptilo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "haloalquilo C1-a" se refiere a un grupo alquilo C1-a como se define en la presente, en el que al menos uno de los atomos de hidrogeno esta reemplazado por un atomo de halogeno. El grupo haloalquilo C1-a puede ser monohaloalquilo C1-a, dihaloalquilo C1-a o polihaloalquilo C1-a, incluyendo perhaloalquilo C1-a. Un monohaloalquilo C1-a puede tener un iodo, bromo, cloro o fluor dentro del grupo alquilo. Los grupos dihalo C1-a alquilo y polihaloalquilo C1-a pueden tener dos o mas de los mismos atomos de halo o una combinacion de diferentes grupos halo dentro del alquilo. Tfpicamente, el grupo polihaloalquilo C1-a contiene hasta 12, 10, 8, a, 4, 3, o 2 grupos halo. Ejemplos no limitantes de haloalquilo C1-a incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. Un grupo perhaloalquilo C1-a se refiere a un grupo alquilo C1-a que tiene todos los atomos de hidrogeno sustituidos con atomos de halogeno.
El termino "arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromatico que tiene a-20 atomos de carbono en la porcion de anillo. Tfpicamente, arilo es arilo monodclico, bidclico o tridclico que tiene a-20 atomos de carbono e incluye uno o mas anillos aromaticos fusionados a uno o mas anillos hidrocarbonados no aromaticos. Ejemplos no limitativos incluyen fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "alcoxi C1-a" se refiere a alquilo C1-a-O-, donde alquilo C1-a se define aqrn anteriormente. Ejemplos representativos de alcoxi C1-1 incluyen, pero sin limitacion, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, tert-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "Het2" o "anillo heterodclico" se refiere a un anillo o sistema anular no aromatico saturado o insaturado, que es un anillo monodclico de 4, 5, a o 7 miembros que comprende a) 1 o 2 heteroatomos seleccionados entre N, O y S; o b) -C(O)- y 1 o 2 heteroatomos seleccionados entre N y O. El grupo heterodclico puede unirse mediante un heteroatomo o un atomo de carbono. Ejemplos de anillos heterodclicos incluyen tetrahidrofurano (THF), dihidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetrahidropirano, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano,
1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano, pirrolidinonilo, oxazolidinonilo y tiomorfolina.
El termino “ddoalquilo C3-7” se refiere a un grupo hidrocarburo monodclico totalmente saturado o insaturado de 3-7 atomos de carbono. Ejemplos de grupos hidrocarbonados monodclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "Het1" o "anillo heteroanlico" se refiere a un sistema de anillos aromaticos, que es un anillo monodclico de 5 o a miembros que comprende a) un atomo de oxfgeno o azufre y opcionalmente uno o dos atomos de nitrogeno; o b) de uno a cuatro atomos de nitrogeno. Los anillos heteroarilo tfpicos incluyen 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5- pirazolilo, 2-, 4-, o 5-tiazolilo, 3-, 4-, o 5-isotiazolilo, 2-, 4-, o 5- oxazolilo, 3-, 4-, o 5-isoxazolilo, 3- o 5- (1,2,4-triazolilo), y 4- o 5- (1,2,3-triazolilo), tetrazolilo,
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pirimidinilo y piridinilo.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "halogeno" o "halo" se refiere a fluor, cloro, bromo y yodo.
Realizacion 2. Un compuesto de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
imagen2
en el que R1 representa fenilo, cicloalquenilo (C4-C7) o Het1, cuyo grupo R1 puede estar no sustituido o sustituido en uno o dos atomos de carbono por los sustituyentes Ra y puede ademas estar sustituido en un atomo de nitrogeno con un sustituyente Ra1;
cada Ra representa independientemente alquilo(C1-C4), halo, haloalquilo(C1-C4), ciano,
hidroxialquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), haloalcoxi(C1-C4), alcoxi(C1-C4) alquilo(C1-C4), R6Oc(O)-, o R6OC(O)(C1-C4) alquilo-;
Ra1 representa alquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4) alquilo(C1-C4), aminoalquilo(C1- C4)alquilo(C1-C4), di[alquilo(C1-C4)]aminoalquilo(C1-C4), arilalquilo(C1-C4) o R6OC(O) alquilo(C1-C4);
R2 representa alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquenilo (C4-C7), fenilo, furanilo, tiazolilo o tienilo, con R2 puede estar no sustituido o sustituido en uno a tres atomos de carbono con sustituyentes Rb;
cada Rb representa independientemente alquilo(C1-C4), halo, haloalquilo(C1-C4), ciano, alquilamino(C1- C4) alquilo(C1-C4)-, di[(C1-C4)alquil]aminoalquilo(C1-C4)-, (R6)2NC(O) alquilo(C1-C4) o R6OC(O) alquilo(C1-C4);
X representa S, Z representa CHR4a y n representa 1; o X representa CHR4b, Z representa NR5 y n representa 1; o X representa CHR4b, Z representa CHR4a y n representa 0 o 1; cada R3 representa independientemente metilo o etilo;
cuando X representa S, R4 representa hidrogeno, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1- C4), alcoxi(C1-C4) alquilo(C1-C4)-, aminoalquilo(C1-C4)-, alquilamino(C1-C4)alquilo(C1-C4)-, di[alquilo(C1- C4)]aminoalquilo(C1-C4) o fenilo; o
cuando X representa CHR4b, R4 representa hidrogeno, hidroxi, alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)alquilo(C1-C4), aminoalquilo(C1-C4)-,
alquilamino(C1-C4) alquilo(C1-C4), - di[alquilo(C1-C4)]aminoalquilo(C1-C4)-, amino, alquilamino(C1-C4), di[alquilo(C1-C4)]amino o fenilo;
R4a representa hidrogeno, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), aminoalquilo(C1-C4), alquilamino(C1- C4)alquilo(C1-C4), di[alquilo(C1-C4)] aminoalquilo(C1-C4), Het2 alquilo(C1-C4) o R6OC(O)-;
R4b representa hidrogeno o metilo;
R5 representa hidrogeno o alquilo(C1-C4);
R6 representa hidrogeno o alquilo(C1-C4);
Het1 representa un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende a) un atomo de oxfgeno o azufre y opcionalmente uno o dos atomos de nitrogeno; o b) de uno a cuatro atomos de nitrogeno; y
Het2 representa un anillo heterocfclico de 4 a 7 miembros que comprende 1 o 2 heteroatomos seleccionados entre N, O y S.
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Realizacion 3. Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 1 o Realizacion 2, en la que R1 representa fenilo, ciclohexenilo, tiazolilo, pirazolilo, tienilo, pirimidin-2-ilo o piridin-2-ilo y en donde R1 puede estar no sustituido o sustituido en uno o dos atomos de carbono por los sustituyentes Ra, y pueden ademas estar sustituidos en un atomo de nitrogeno con un sustituyente Ra1.
Realizacion 4. Un compuesto de acuerdo con cualquier realizacion precedente, en la que R1 representa tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tien-2-ilo o pirazol-4-ilo, grupo R1 que puede estar no sustituido o sustituido en uno o dos atomos de carbono por los sustituyentes Ra, y pueden ademas estar sustituidos en un atomo de nitrogeno con un sustituyente Ra1
Realizacion 5. Un compuesto de acuerdo con cualquier realizacion precedente, en la que R1 representa fenilo, que puede estar no sustituido o sustituido con 1 o 2 sustituyentes Ra.
Realizacion 6. Un compuesto de acuerdo con la Realizacion 5, en el que los sustituyentes Ra estan en las posiciones 3, 2 y 3, posiciones 3 y 4, posiciones 3 y 5 o posiciones 3 y 6.
Realizacion 7. Un compuesto de acuerdo con cualquier realizacion precedente, en el que cada Ra representa independientemente alquilo(C1-C4), halo, haloalquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), ciano, alcoxi(C1-C4), R6OC(O)- o R6OC(O)-alquilo(C1-C4).
Realizacion 8. Un compuesto de acuerdo con cualquier realizacion anterior, en la que R2 representa fenilo, furanilo, tiazolilo o tienilo, R2 puede estar sin sustituir o sustituido con de uno a tres atomos de carbono con sustituyentes Rb.
Realizacion 9. Un compuesto de acuerdo con cualquier realizacion precedente, en el que cada Rb representa independientemente alquilo(C1-C2), halo, halo alquilo(C1-C2) o ciano.
Realizacion 10. Un compuesto de acuerdo con cualquier realizacion precedente, en el que cada Rb representa independientemente metilo, etilo, bromo, cloro, fluoro, trifluorometilo o ciano.
Realizacion 11. Un compuesto segun cualquier realizacion precedente, en el que cada R3 representa metilo.
Realizacion 12. Un compuesto segun cualquier realizacion precedente, en la que R4 representa hidrogeno, metilo, fenilo o HOCH2-.
Realizacion 13. Un compuesto de acuerdo con cualquier realizacion precedente, en la que Z representa -CHR y R representa hidrogeno o metilo.
Realizacion 14. Un compuesto de acuerdo con cualquier realizacion precedente, en el que:
X representa S, Z representa CHR4a y n representa 1; o X representa CHR4b, Z representa CHR4a y n representa 1.
Realizacion 15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1 a 13, en el que Z representa NR5 y R5 representa hidrogeno.
Realizacion 16. Un compuesto de acuerdo con cualquier realizacion precedente, en la que R6 representa hidrogeno, metilo o etilo.
Realizacion 17. Un compuesto de acuerdo con cualquier realizacion precedente, en el que el compuesto es de formula (la):
imagen3
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Realizacion 19. Un compuesto de formula (I) o formula (la), que se selecciona de la lista que consiste en:
Ejemplo 1.1
1.3- Dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 1.4
1.3- Dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 1.5
10-(5-Clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-
2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 1.6
10-(3-Clorofenil)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1 -c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 1.7
1.3- Dimetil-5-fenil-10-(m-toluil)-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4 ] tiazina-2,4(3H,10H)- diona;
Ejemplo 1.8
10-(5-Clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(m-toluil)-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-
2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 1.9
1.3- Dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-5-(m-toluil)-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 1.10
1.3- dimetil-10-(5-metiltiofen-2-il)-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona
Ejemplo 1.11
1.3- Dimetil-10-(4-metiltiofen-2-il)-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona
Ejemplo 1.1.1
10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-
2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 1.1.2
1.3- Dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 1.1.3
1.3- Dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 1.1.4
10-(3-Clorofenil)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1 -c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 1.1.5
10-(5-Clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(m-toluil)-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-
2,4(3H,10H)-diona;
7-((dimetilamino)metil)-1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8-dihidro-1 H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
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imagen4
Ejemplo 7.4
5-(3-fluorofenil)-1,3,9-trimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-
2,4(1H,3H)-diona;
imagen5
5-(3-clorofenil)-1,3-dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4',5': 3,4]pirrolo[1,2- b]piridazina-2,4(1 H,3H)-diona;
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10-(4-Clorotiazol-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-
a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona;
Ejemplo 13.2
1,3-Dimetil-5,10-bis(4-metiltiazol-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona; Ejemplo 13.3
10-(4-Clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-
2,4(1H,3H)-diona;
Ejemplo 13.4
10-(4-Clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-(2-metiltiazol-4-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-
2,4(1H,3H)-diona;
Ejemplo 14
10-(5-clorofuran-2-il)-8-((dimetilamino)metil)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4] tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 15
10-(5-Clorofuran-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-
pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 15.1
10-(4-Clorotiazol-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 15.2
10-(5-Clorofuran-2-il)-5-(3-etoxifenil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-
c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 15.3
5-(3-Metoxifenil)-1,3-dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1- c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 15.4
10-(5-Clorofuran-2-il)-5-(3-metoxifenil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-
c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 15.5
10-(2-Clorotiazol-4-il)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1- c][1,4]tiazina-2,4 (3H,10H)-diona;
Ejemplo 15.6
10-(5-Clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1- c][1,4]tiazina-2,4 (3H,10H)-diona;
Ejemplo 15.7
10-(5-Clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4 (3H,10H)-diona;
Ejemplo 15.8
10-(5-Clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1- c][1,4]tiazina-2,4 (3H,10H)-diona;
Ejemplo 15.9
5
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25
30
35
40
10-(5-Clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiloxazol-2-il)-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-
c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 15.11
10-(5-Clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-
c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 15.12
10-(5-clorofuran-2-il)-5-(3-etoxifenil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-
c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 15.13
10-(5-Clorofuran-2-il)-5-(3-metoxifenil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-
c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 15.14
10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H-
pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 15:15
10-(5-clorofuran-2-il)-5-(4-(1-hidroxietil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4 (3H,10H)-diona;
Ejemplo 15:16
10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4 (3H,10H)-diona;
Ejemplo 16
9- (4-Clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona; Ejemplo 16.1
1,3-Dimetil-9-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona; Ejemplo 17
10- (5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c] [1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 17.1
10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-1H-
pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 17.2
10-(5-Clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-(2-metiltiazol-4-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 18
9,9-Difluoro-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-
a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona;
Ejemplo 19
8-(aminometil)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H-
pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 20
3-(9-(4-Clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizin-5-
il)benzonitrilo;
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9-(4-Clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-
2,4(3H,7H)-diona;
Ejemplo 20.2
9-(4-Clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4 (3H,7H)- diona;
Ejemplo 21
9-(4-Clorotiazol-2-il)-1,3,8,8-tetrametil-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona; Ejemplo 21.1
9-(4-Clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-1,3,8,8-tetrametil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-
2,4(3H,7H)-diona;
Ejemplo 21.2
9-(4-Clorotiazol-2-il)-1,3,8,8-tetrametil-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona; Ejemplo 21.3
3-(1,3,8,8-tetrametil-9-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizin-5-
il)benzonitrilo;
Ejemplo 21.4
5-(3-Fluorofenil)-1,3,8,8-tetrametil-9-(4-metiltiazol-2-il)-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-
2,4(3H,7H)-diona;
Ejemplo 21.5
1.3.8.8- tetrametil-9-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona; Ejemplo 21.6
9- (4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-1,3,8,8-tetrametil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina- 2,4(3H,7H)-diona;
Ejemplo 21.7
5-(3-Fluorofenil)-1,3,8,8-tetrametil-9-(4-metiltiazol-2-il)-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-
2,4(3H,7H)-diona;
Ejemplo 21.8
3-(1,3,8,8-tetrametil-9-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-5-
il)benzonitrilo;
Ejemplo 21.9
1.3.8.8- tetrametil-9-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona; Ejemplo 22
10- (4-Clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina- 2,4(1H,3H)-diona;
Ejemplo 23
10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5- a]indolizina-2,4(1 H,3H)-diona;
Ejemplo 23.1
3-(10-(4-clorotiazol-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirimido[4,5-
a]indolizin-5-il)benzonitrilo;
Ejemplo 24
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7-((2H-1,2,3-triazol-2-il)metil)-1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-
a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona;
Ejemplo 25
2- (10-(5-Clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1- c][1,4]tiazina-5- il)tiazol-4-carboxflico;
Ejemplo 26
N-((10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8)metil)metanosulfonamida;
Ejemplo 26.1
N-((10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)-2-metoxiacetamida;
Ejemplo 26.2
((10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)carbamato de metilo;
Ejemplo 26.3
N-((10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)acetamida;
Ejemplo 26.4
N-((10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)benzamida;
Ejemplo 27
9-(4-Clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-7-(hidroximetil)-1,3-di-metil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-
a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona;
Ejemplo 27.1
9-(4-clorotiazol-2-il)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-
2,4(3H,7H)-diona;
Ejemplo 27.2
7- (hidroximetil)-1,3-dimetil-9-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a] pirrolizina- 2,4(3H,7H)-diona;
Ejemplo 27.3
3- (9-(4-clorotiazol-2-il)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirimido[4,5- a]pirrolizin-5-il)benzonitrilo;
Ejemplo 28
8- ((1 H-imidazol-1 -il)metil)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 29
9- (4-Clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-8-metileno-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina- 2,4(3H,7H)-diona;
Ejemplo 30
10- (5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8-((2-oxooxazolidin-3-il)metil)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 30.1
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3-(11-(4-Clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-1H-
pirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2-a]azepin-5-il)benzonitrilo;
Ejemplo 32
11-(4-Clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-8,9,10,11-tetrahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2-
a]azepina-2,4(3H,7H)-diona;
Ejemplo 33
1,3-dimetil-11-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9,10,11-tetrahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2-a]azepina- 2,4(3H,7H)-diona;
Ejemplo 34
11-(4-Clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-fenil-8,9,10,11-tetrahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2-a]azepina-
2,4(3H,7H)-diona;
y sus sales farmaceuticamente aceptables.
Realizacion 20. Un compuesto de formula (I) o formula (la), que se selecciona de la lista que consiste en:
Ejemplo 13a
(R)-3-(10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirimido[4,5-a]indolizin-5-
il)benzonitrilo;
Ejemplo 13.2a
10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-
2,4(1H,3H)-diona;
Ejemplo 13.3a
10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-(2-metiltiazol-4-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-
2,4(1H,3H)-diona;
Ejemplo 13.1a
10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-
a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona;
Ejemplo 15
10-(5-Clorofuran-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina -2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 15.11
10-(5-Clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1- c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 17
10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4] tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 17.1
10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-1H-
pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 23a
10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5- a]indolizina-2,4 (1H,3H)-diona;
Ejemplo 23.1a
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45
a]indolizin-5-il)benzonitrilo;
Ejemplo 28a
8-((1 H-imidazol-1 -il)metil)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
y sus sales farmaceuticamente aceptables.
Realizacion 21. Un compuesto de formula (I) o formula (la), que se selecciona de la lista que consiste en:
Ejemplo 13a
(R)-3-(10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirimido[4,5-a]indolizin-5-
il)benzonitrilo;
Ejemplo 13.1a
10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-
a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona;
Ejemplo 13.2a
10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-
2,4(1H,3H)-diona;
Ejemplo 13.3a
10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-(2-metiltiazol-4-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-
2,4(1H,3H)-diona;
Ejemplo 15
10-(5-Clorofuran-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4] tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 17
10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c] [1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
Ejemplo 23a
10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-
a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona;
Ejemplo 23.1a
3-(10-(4-clorotiazol-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirimido[4,5- a]indolizin-5-il) benzonitrilo;
y sus sales farmaceuticamente aceptables.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "un isomero optico" o "un estereoisomero" se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisomericas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invencion e incluye isomeros geometricos. Se entiende que un sustituyente puede estar unido en un centro quiral de un atomo de carbono. El termino “quiral” se refiere a moleculas que tienen la propiedad de no superponerse en su pareja de imagen especular, mientras que el termino "aquiral" se refiere a moleculas que son superponibles sobre su pareja de imagen especular. Por lo tanto, la invencion incluye enantiomeros, diastereomeros o racematos del compuesto. Los "enantiomeros" son un par de estereoisomeros que son imagenes especulares no superponibles entre si. Una mezcla 1:1 de un par de enantiomeros es una mezcla "racemica". El termino se utiliza para designar una mezcla racemica donde sea apropiado. Los "diastereoisomeros" son estereoisomeros que tienen al menos dos atomos asimetricos, pero que no son imagenes especulares entre si. La estereoqufmica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog. Cuando un compuesto es un enantiomero puro, la estereoqufmica en cada carbono quiral puede especificarse por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuracion absoluta es desconocida pueden designarse (+) o (-) dependiendo de la direccion (dextro- o levogira) en la que hacen girar luz polarizada plana a la longitud de onda de la lfnea D de sodio. Ciertos compuestos descritos en el presente documento contienen uno o mas centros o ejes asimetricos y pueden dar
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lugar asf a enantiomeros, diastereomeros y otras formas estereoisomericas que pueden definirse, en terminos de estereoqufmica absoluta, como (R)- o (S)-.
Dependiendo de la eleccion de los materiales de partida y procedimientos, los compuestos pueden estar presentes en forma de uno de los isomeros posibles o como mezclas de los mismos, por ejemplo como isomeros opticos puros, o como mezclas de isomeros, tales como racematos y mezclas de diastereoisomeros, dependiendo del numero de atomos de carbono asimetricos. La presente invencion pretende incluir todos estos posibles isomeros, incluyendo mezclas racemicas, mezclas diastereomericas y formas opticamente puras. Los isomeros opticamente activos (R)- y (S)- pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o se resuelven usando tecnicas convencionales. Si el compuesto contiene un enlace doble, el sustituyente puede ser configuracion E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuracion cis- o trans. Tambien se pretende incluir todas las formas tautomericas.
Tal como se usa en el presente documento, los terminos "sal" o "sales" se refieren a una sal de adicion acida o una de adicion basica de un compuesto de la invencion. "Sales" incluyen en particular "sales farmaceuticamente aceptables". El termino “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales que retienen la eficacia biologica y las propiedades de los compuestos de esta invencion y que tfpicamente no son biologicamente o de otro modo indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invencion son capaces de formar sales de acidos y/o bases en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
Las sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables pueden formarse con acidos inorganicos y acidos organicos, por ejemplo sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/hidrocloruro, clorteofilonato, citrato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogeno/dihidrogeno fosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Los acidos inorganicos a partir de los cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido nftrico, acido fosforico y similares. Los acidos organicos de los que pueden derivarse sales incluyen, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido oxalico, acido maleico, acido malonico, acido succfnico, acido fumarico, acido tartarico, acido cftrico, acido benzoico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido toluenosulfonico, acido sulfosalicflico y similares. Las sales de adicion basica farmaceuticamente aceptables pueden formarse con bases inorganicas y organicas.
Las bases inorganicas a partir de las cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la Tabla Periodica. En ciertas realizaciones, las sales se derivan de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc y cobre; sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las bases organicas a partir de las cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cfclicas, resinas de intercambio ionico basicas y similares. Ciertas aminas organicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona como Realizacion 22, un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 21, en forma de sal de acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, butilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, caprato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfosalicilato, sulfato, tartrato, tosilato trifenato, trifluoroacetato o xinafoato.
Realizacion 23. Un compuesto de formula (I), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las Realizaciones 1 a 21, que esta en forma de sal de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc, cobre, isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina o trometamina.
Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion pueden sintetizarse a partir de una unidad estructural basica o acida, por metodos qufmicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas acidas libres de estos compuestos con una
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cantidad estequiometrica de la base apropiada (tal como hidroxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg o K), o reaccionando las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica del acido apropiado. Tales reacciones se llevan a cabo tfpicamente en agua o en un solvente organico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, es deseable, cuando sea posible, el uso de medios no acuosos tales como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Pueden encontrarse listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-vCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Tambien se pretende que cualquier formula dada en la presente invencion represente formas no marcadas asf como formas marcadas isotopicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotopicamente tienen estructuras representadas por las formulas dadas aquf excepto que uno o mas atomos estan reemplazados por un atomo que tiene una masa atomica o un numero de masa seleccionados. Ejemplos de isotopos que pueden ser incorporados en los compuestos de la invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, fluor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 125I, respectivamente. La invencion incluye diversos
compuestos marcados isotopicamente como se definen en el presente documento, por ejemplo aquellos en los que isotopos radiactivos, tales como 3H y 14C, o aquellos en los que estan presentes isotopos no radiactivos, tales como 2H y 13C. Tales compuestos isotopicamente etiquetados son utiles en estudios metabolicos (con 14C), estudios cineticos de reaccion (con, por ejemplo, 2H o 3H), tecnicas de deteccion o de formacion de imagenes, tales como la tomograffa por emision de positrones (PET) o la tomograffa computarizada de emision de foton unico (SPECT) incluyendo ensayos de distribucion de tejido de farmaco o sustrato, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto 18F o marcado puede ser particularmente deseable para estudios PET o SPECT. Los compuestos marcados isotopicamente de formula (I) se pueden preparar generalmente por tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la tecnica o por procedimientos analogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones que se acompanan usando reactivos marcados isotopicamente apropiados en lugar de los reactivos no marcados empleados previamente.
Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo, aumento de la vida media in vivo o requisitos de dosis reducidas o una mejora del fndice terapeutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de formula (I). La concentracion de este isotopo mas pesado, especfficamente deuterio, puede ser definida por el factor de enriquecimiento isotopico. El termino "factor de enriquecimiento isotopico", tal como se utiliza en el presente documento, significa la relacion entre la abundancia isotopica y la abundancia natural de un isotopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invencion se denomina deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotopico para cada atomo de deuterio designado de al menos 3500 (incorporacion de deuterio al 52.5% en cada atomo de deuterio designado), al menos 4000 (incorporacion de deuterio al 60%), al menos 4500 (incorporacion de deuterio al 67.5%), al menos 5000 (75% de incorporacion de deuterio), al menos 5500 (82,5% de incorporacion de deuterio), al menos 6000 (90% de incorporacion de deuterio), al menos 6333,3 (95% de incorporacion de deuterio), al menos 6466,7 (incorporacion de deuterio al 97%), al menos 6600 (incorporacion de deuterio al 99%), o al menos 6633,3 (incorporacion de deuterio al 99,5%).
Los solvatos farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invencion incluyen aquellos en los que el solvente de cristalizacion puede estar sustituido isotopicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6- DMSO.
Los compuestos de la invencion, es decir, compuestos de formula (I) que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o aceptantes para enlaces de hidrogeno, pueden ser capaces de formar cocristales con formadores de cocristal adecuados. Estos cocristales se pueden preparar a partir de compuestos de formula (I) mediante procedimientos de formacion de cocristal conocidos. Tales procedimientos incluyen trituracion, calentamiento, cosublimacion, cofusion o contacto en compuestos en solucion de formula (I) con el formador de cocristal en condiciones de cristalizacion y aislamiento de cocristales formados de este modo. Los formadores de cocristal adecuados incluyen los descritos en el documento WO 2004/078163. Por lo tanto, la invencion proporciona ademas cocristales que comprenden un compuesto de formula (I).
Como se usa en el presente documento, el termino "vehfculo farmaceuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersion, revestimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifungicos), agentes isotonicos, retardadores de absorcion, sales, conservantes, estabilizadores de farmacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegracion, lubricantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes y similares y combinaciones de los mismos, como serfan conocidos por los expertos en la tecnica (vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pags. 1289-1329). Excepto en la medida en que cualquier soporte convencional sea incompatible con
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el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapeuticas o farmaceuticas.
El termino "una cantidad terapeuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invencion se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invencion que provocara la respuesta biologica o medica de un sujeto, por ejemplo, reduccion o inhibicion de actividad de una enzima o una protefna, o mejorar los sfntomas, aliviar las condiciones, retardar o retrasar la progresion de la enfermedad, o prevenir una enfermedad, etc.
En una realizacion no limitante, el termino "una cantidad terapeuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invencion que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para (1) aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar un trastorno o una enfermedad (i) mediada por CFTR o (ii) asociada con actividad CFTR, o (iii) caracterizada por actividad (normal o anormal) de CFTR o (2) reducir o inhibir la actividad de CFTR. En otra realizacion no limitante, el termino "una cantidad terapeuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invencion que, cuando se administra a una celula, o un tejido, o un material biologico no celular, o un medio, es efectiva para reducir o inhibir al menos parcialmente la actividad de CFTR; o al menos parcialmente reducir o inhibir la expresion de CFTR.
Como se usa en el presente documento, el termino “sujeto” se refiere a un animal. Tfpicamente, el animal es un mamffero. Un sujeto tambien se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, humanos, machos o hembras), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En ciertas realizaciones, el sujeto es un primate. En otras realizaciones, el sujeto es un humano.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “inhibir”, “inhibicion” o “que inhibe” se refiere a la reduccion o supresion de una condicion, sfntoma o trastorno dado, o enfermedad, o una disminucion significativa en la actividad basal de una actividad o proceso biologicos.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "tratar", "que trata" o "tratamiento" para cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una realizacion, a la mejora de la enfermedad o trastorno (es decir, retardar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de sus sfntomas clfnicos). En otra realizacion, " tratar', "que trata" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos un parametro ffsico incluyendo aquellos que no pueden ser discernibles por el paciente. En otra realizacion mas, " tratar', "que trata" o "tratamiento" se refiere a la modulacion de la enfermedad o trastorno, ya sea ffsicamente (por ejemplo, estabilizacion de un sfntoma discernible), fisiologicamente (por ejemplo, estabilizacion de un parametro ffsico) o ambos. En otra realizacion mas, " tratar", "que trata" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retrasar el inicio o desarrollo o progresion de la enfermedad o trastorno.
Tal como se utiliza en el presente documento, un sujeto esta "necesitando" un tratamiento si tal sujeto se beneficiarfa biologicamente, medicamente o en calidad de vida a partir de tal tratamiento.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "a", "un", "el" y terminos similares usados en el contexto de la presente invencion (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) deben ser interpretados para abarcar tanto el singular como el plural a menos que se indique lo contrario aquf o claramente contradicho por el contexto.
Todos los metodos descritos en el presente documento pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en el presente documento o que de otro modo se contradiga claramente con el contexto. El uso de cualquiera y de todos los ejemplos, o un lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tal como") proporcionado en el presente documento se limita a ilustrar mejor la invencion y no plantea una limitacion en el alcance de la invencion reivindicada de otro modo.
Cualquier atomo asimetrico (por ejemplo, carbono o similar) del compuesto o compuestos de la presente invencion puede estar presente en forma racemica o enantiomericamente enriquecida, por ejemplo la configuracion (R)-, (S)- o (R, S). En ciertas realizaciones, cada atomo asimetrico tiene al menos un 50% de exceso enantiomerico, al menos 60% de exceso enantiomerico, al menos 70% de exceso enantiomerico, al menos 80% de exceso enantiomerico, al menos 90% de exceso enantiomerico, al menos 95% de exceso enantiomerico o al menos 99% de exceso enantiomerico en la configuracion (R)- o (S)-. Los sustituyentes en los atomos con enlaces dobles insaturados pueden estar, si es posible, presentes en la forma cis- (Z)- o trans- (E).
Por consiguiente, tal como se usa en el presente documento, un compuesto de la presente invencion puede estar en forma de uno de los posibles isomeros, rotameros, atropisomeros, tautomeros o mezclas de los mismos, por ejemplo como isomeros geometricos (cis o trans) sustancialmente puros, diastereomeros, isomeros opticos (antfpodas), racematos o mezclas de los mismos.
Las mezclas resultantes de isomeros se pueden separar sobre la base de las diferencias fisicoqufmicas de los constituyentes en isomeros geometricos u opticos puros o sustancialmente
puros, diastereomeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatograffa y/o cristalizacion fraccionada.
Todos los racematos resultantes de productos finales o intermedios se pueden resolver en los antfpodas opticos por metodos conocidos, por ejemplo, por separacion de las sales diastereomericas de los mismos, obtenidos con un acido o base opticamente activo, y liberacion del compuesto acido o 5 basico opticamente activo. En particular, se puede emplear un resto basico para resolver los
compuestos de la presente invencion en sus antfpodas opticos, por ejemplo, mediante cristalizacion fraccionada de una sal formada con un acido opticamente activo, por ejemplo, acido tartarico, acido dibenzoil tartarico, acido diacetil tartarico, acido di-O,O’-p-toluoil tartarico, acido mandelico, acido malico o acido canfor-10-sulfonico. Los productos racemicos tambien pueden resolverse por 10 cromatograffa quiral, por ejemplo, cromatograffa lfquida de alta presion (HPLC) usando un adsorbente quiral.
Ademas, los compuestos de la presente invencion, incluyendo sus sales, tambien pueden obtenerse en forma de sus hidratos, o incluir otros solventes utilizados para su cristalizacion. Los compuestos de la presente invencion pueden inherentemente o por diseno formar solvatos con solventes 15 farmaceuticamente aceptables (incluyendo agua); por lo tanto, se pretende que la invencion incluya
tanto formas solvatadas como no solvatadas. El termino “solvato” se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invencion (incluyendo sus sales farmaceuticamente aceptables) con una o mas moleculas de solvente. Tales moleculas de solvente son las que se usan comunmente en la tecnica farmaceutica, que son conocidas como inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol y 20 similares. El termino "hidrato" se refiere al complejo donde la molecula de solvente es agua.
Los compuestos de la presente invencion, incluyendo sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden inherentemente o por diseno formar polimorfos.
Tfpicamente, los compuestos de formula (I) se pueden preparar de acuerdo con los esquemas proporcionados a continuacion.
25 Los compuestos de formula (I), en la que X es S, Z es CH2, n es 1, R4 es H, y R1, R2 y R3 son como se definen aquf anteriormente, pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 1.
Esquema 1
imagen6
Etapa 1(i) Un intermedio de formula (III) se puede preparar a partir de un intermedio de formula (II) por 30 eliminacion de la unidad estructural tritilo en presencia de un acido adecuado, tal como HCl, o acido y agente reductor, tal como acido trifluoroacetico y trietilsilano.
Etapa 1(ii) Un compuesto de formula (I) se puede preparar a partir de un intermedio de formula (III) por reaccion con un aldehfdo adecuado en presencia de un acido de Lewis, tal como triflato de bismuto.
Los intermedios de formula (II) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 2.
35 Esquema 2
imagen7
Base, solvente
Base, solvente
Acoplamiento cruzado de Suzuki: catalisis de paladio
Base, solvente
por^empto, Kl, Cs?CU3l DMAc
3 <5 Na -s EiltiAL fM-
E =”tcf c
ialcomo ho EiiOEc3
If o
donde R representa o; Ra representa metilo o i-propilo; E representa I y G1 representa acido boronico o ester boronato; o E representa B(OH)2 y G1 representa Cl, Br, I u OTf
Etapa 2(i) Se puede preparar un intermedio de formula (IV) por reaccion de una pirimidin-2,4(1H,3H)- 5 diona apropiada con 1-(isocianometil)sulfonil)-4-metilbenceno en presencia de un compuesto adecuado tal como hidruro de sodio en DMSO/THF o t-butoxido de potasio en 5-metil-tetrahidrofurano.
Etapa 2(ii) Un intermedio de formula (V) se puede preparar por N-alquilacion de un intermedio de formula (IV) con un compuesto R-CI.
Etapa 2(iii) Un compuesto intermedio de formula (VI) puede prepararse a partir de un intermedio de 10 formula (V) por reaccion con un electrofilo adecuado, tal como I2 o B(ORa)3, en presencia de una base adecuada, tal como LDA o BuLi. El experto en la materia reconocera que las especies litiadas con C5 pueden ser preformadas o formadas in situ en presencia del electrofilo apropiado.
Etapa 2(iv) Un intermedio de formula (II) puede prepararse a partir de un intermedio de formula (VI) mediante una reaccion de acoplamiento cruzado de Suzuki con un compuesto de formula R1-G1, en 15 presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como tetrakis-(trifenilfosfina)paladio (0) o dicloruro de 1,1''-bis(di-t-butilfosfino)ferroceno paladio (Johnson Matthey PD-118).
Los compuestos de formula (I) en la que Z es CR4a, n es 1, y X, R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento, pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 3.
Esquema 3
imagen8
preferiblemente bromuro; y Y representa tritilo o acetilo.
Etapa 3(i) Se puede preparar un intermedio de formula (VIII) por reaccion de un intermedio de formula 5 (VII) con el aminoalcohol requerido en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina en etanol.
Etapa 3(ii) Un intermedio de formula (IX), puede prepararse a partir de un intermedio de formula (VIII) por reaccion con un agente adecuado, tal como cloruro de mesilo, anhfdrido mesflico o anhfdrido trfflico, opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado tal como DMAP. Alternativamente, 10 cuando R4 en el compuesto de formula (I) es -CH2OH, se puede preparar un intermedio de formula (IX) a partir de un intermedio de formula (VII) de acuerdo con el procedimiento descrito en los pasos 3(i), 3(vi) y 3(ii), usando el aminodiol requerido y un grupo protector adecuado para el grupo hidroxi primario, tal como TBDMS, seguido por la reaccion del alcohol secundario como se describe en la Etapa 3(ii).
15 Etapa 3(iii) El desplazamiento directo del alcohol secundario activado (IX) para proporcionar un intermedio de formula (X) se puede conseguir por reaccion con un nucleofilo basado en azufre adecuado, tal como tioacetato potasico o la sal sodica de trifenilmetilmercaptano.
Etapa 3(iv) Cuando Y es acetilo, la desproteccion del compuesto intermedio (X) se puede conseguir usando NaBH4 en etanol. Cuando Y es tritilo, el intermedio (X) puede desprotegerse usando las condiciones descritas en la Etapa 1(i).
Etapa 3(v) La ciclizacion para proporcionar un compuesto de formula (I) se puede conseguir por un 5 proceso analogo al descrito en la Etapa 1(ii).
Los compuestos intermedios de formula (VII) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 4.
Esquema 4
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Etapas 4(i) e (ii) Los intermedios de formula (XV) se pueden preparar en un proceso de dos etapas por 10 reaccion de anhfdrido acetico y dimetil urea, seguido de una acilacion de Friedel-Crafts usando el cloruro de acilo requerido en presencia de un acido de Lewis adecuado, tal como cloruro de zinc o tricloruro de aluminio.
Etapa 4(iii) Un intermedio de formula (VII) se puede preparar por halogenacion de un intermedio de formula (XV) en presencia o ausencia de un iniciador por radicales. Convenientemente, se puede usar 15 bromo en cloroformo.
Los compuestos de formula (I), en la que X es S, Z es CR4a, R4a es amino-CH2-, alquilamino (C1-C4)- CH2- o di [alquilo(C1-C4)] amino-CH2-, n es 1, R4 es H, y R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente en este documento, pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 5.
Esquema 5
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imagen10
en donde cada R se selecciona independientemente entre H y alquilo(C1-C4); y LG representa un grupo saliente adecuado tal como mesilato o triflato.
Etapa 5(i) y (ii) Un intermedio de formula (XVII) se puede preparar a partir de un intermedio de formula (VII) mediante procedimientos analogos a los descritos en la etapa 3(i) seguida por la etapa 3(ii).
25 Etapa 5(iii) Un intermedio de formula (XVII) se puede convertir en la amina secundaria
correspondiente de formula (XVIII) por desplazamiento del grupo saliente con un nucleofilo adecuado, R2NH.
Etapas 5(iv) y (v) Un compuesto de formula (I) se puede preparar a partir de un intermedio de formula (XVIII) mediante procedimientos analogos a los descritos en la Etapa 1(i) seguida por la Etapa 1(ii).
5 Los compuestos de formula (I), en la que X es CH2, Z es NH, n es 1, R4 es H y R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente en este documento, pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 6.
Esquema 6
imagen11
en el que ZNHNH2 es carbazato de bencilo.
10 Etapa 6(i) Se puede preparar un intermedio de formula (XX) por reaccion de un intermedio de formula (VII) con carbazato de bencilo usando condiciones analogas a las descritas en la etapa 3(i)
Etapa 6(ii) Se puede preparar un intermedio de formula (XXI) por N-alquilacion de un intermedio de formula (XX) con 3-bromopropan-1-ol en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio.
15 Etapa 6(iii) La oxidacion del alcohol intermedio de formula (XXI) para proporcionar el correspondiente intermedio acido de formula (XXII) se puede lograr adecuadamente usando las condiciones TPAP/NMO
Etapa 6(iv) Un compuesto intermedio de formula (XXIII) se puede preparar por ciclizacion de (XXII), adecuadamente usando acido polifosforico (PPA).
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Etapa 6(v) Se puede preparar un enol-triflato de formula (XXIV) por reaccion de un intermedio de formula (XXIII) con anhudrido tnflico en presencia de una base, tal como lutidina.
Etapa 6(vi) Se puede preparar un intermedio de (XXV) por reaccion de un enol-triflato de formula (XXIV) con un estannano adecuado, tal como R2-tributil estano en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) y aditivos adecuados tales como LiCl y Cul.
Etapa 6(vii) Se puede preparar un compuesto de formula (I) a partir de un intermedio de formula (XXV) mediante hidrogenacion por transferencia, usando formiato de amonio en presencia de paladio sobre carbono en un solvente adecuado tal como etanol.
Los compuestos de formula (I), en la que X y Z son CH2, n es 1, R4 es H, y R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente en este documento, pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 7. Cuando R2 es 2-furilo, se puede preparar un compuesto de formula (I) de acuerdo con las etapas 7(iv) y 7(v)
Etapa 7
imagen12
Reaccion de Stille: catalisis de paladio Solvente aditivos
(XXVII)
Hidrogenacion: catalisis de paladio 0 platino
Acoplamiento cruzado de Suzuki: catalisis de paladio 1 Base, solvente ^
por ej, bis(pinacolato)diboro PdCI2(PPh3)a, PPtv., KCPti, tolueno
Reduccion
Hidrogenacion por transferencia
(XXIX)
R2H
\u(lil)CI. MeCM
Las etapas 7(i), (ii) y (iii) pueden llevarse a cabo de manera analoga a las reacciones descritas en las etapas 6(v), (vi) y (vii). La etapa 7(iii) se puede realizar alternativamente usando hidrogenacion bajo condiciones de catalisis de paladio o platino, tales como paladio sobre carbono o platino sobre carbono en etanol.
Etapa 7(iv) Se puede preparar un intermedio de formula (XXIX) por reduccion de un compuesto de formula (XXVI) usando un agente reductor adecuado tal como NaBH4 en un solvente adecuado tal como metanol.
Etapa 7(v) Cuando R2 es un resto 2-furilo, un compuesto de formula (I) puede prepararse directamente a partir de un intermedio de formula (XXIX) mediante catalisis de oro (III).
Etapa 7(vi) Se puede preparar un intermedio de formula (XXX) por reaccion de un intermedio de formula (XXVII) con una especie de boro adecuada, tal como bis (pinacolato) diboro, en presencia de un catalizador de paladio adecuado, tal como PdCl2(PPh3)2, y KOPh.
Etapa 7(vii) Un compuesto intermedio de formula (XXVIII) puede prepararse alternativamente a partir de un intermedio de formula (XXX) mediante una reaccion de acoplamiento cruzado de Suzuki de una manera analoga a la reaccion descrita en la Etapa 2(iv).
Un intermedio de formula (XXVI) se puede preparar de acuerdo con el Esquema 8.
Esquema 8
imagen13
Etapa 8(i) Se puede preparar un intermedio de formula (XXXI) por desproteccion catalizada por fluoruro o acido de un intermedio de formula (II), tal como TBAF en THF.
Etapa 8(ii) La N-alquilacion de un intermedio de formula (XXXI) para dar un intermedio de formula 5 (XXXII) se puede llevar a cabo en condiciones analogas a las descritas en la Etapa 2(ii), tales como carbonato de cesio en DMF.
Etapa 8(iii) La hidrolisis del ester de un intermedio de formula (XXXII) para dar un intermedio de formula (XXXIII) se puede llevar a cabo usando una base adecuada, tal como LiOH en THF/H2O.
Etapa 8(iv) Se puede preparar un intermedio de formula (XXVI) por ciclizacion de un intermedio de 10 formula (XXXIII) en condiciones analogas a las descritas en la Etapa 6(iv), o usando anhfdrido de acido propanofosfonico (T3P®) en acetato de etilo o DMF. Etapa 8(v) Alternativamente, un intermedio de formula (XXXII) se puede preparar a partir de un intermedio de formula (VII) usando el aminoester requerido en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, en un solvente adecuado tal como etanol.
15 Los compuestos de formula (I), en la que X y Z son CH2, n es 0, y R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente, tambien pueden prepararse de acuerdo con los Esquemas 7 y 8 usando el o- aminoester correspondiente.
Alternativamente, se puede preparar un intermedio de formula (XXVIII) de acuerdo con el Esquema 9. Esquema 9
imagen14
Etapa 9(i) y (ii) Se puede preparar un intermedio de formula (XXXIV) por reaccion de un intermedio de formula (VII) con un aminoacetal seguido de ciclizacion catalizada por acido, usando adecuadamente HCl.
5 Etapa 9(iii) Se puede preparar un intermedio de formula (XXVIII) a partir de un intermedio de formula (XXXIV) usando una reaccion de Heck bajo catalisis de paladio, usando adecuadamente acetato de paladio en presencia de tetrafluorohidroborato de tri-tert-butilfosfina en dimetilacetamida (DMA).
Los intermedios de formula (XIV) tambien se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 10.
Esquema 10
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en el que LG es un grupo saliente tal como mesilato o triflato, preferiblemente triflato.
Etapa 10(i) Se puede preparar un intermedio de formula (XXXV) por tratamiento del alcohol apropiado comercialmente disponible por tratamiento con un agente de sulfonilacion apropiado en presencia de una base adecuada, tal como anhfdrido trifluorometanosulfonico en presencia de 2,6-lutidina.
Etapa 10(ii) Un intermedio de formula (XXXVI) se puede preparar a partir de un intermedio de formula (XXXI) por tratamiento con el intermedio (XXXV) y una base adecuada, tal como hidruro de sodio en DMF.
Etapa 10(iii) Un intermedio de formula (XIV) se puede preparar a partir de un 5 (XXXVI) por tratamiento con un acido apropiado, tal como HCl en eter dietflico.
Los compuestos adicionales de formula (I) en la que Z es CR4a, n es 1 y X, R1, se definen anteriormente en el presente documento, se pueden preparar por compuesto de formula (I) en la que R4 es CH2OH de acuerdo con Esquema 11.
Esquema 11
imagen16
intermedio de formula
R2, R3 y R4 son como derivatizacion de otro
Etapa 11 (i) Se puede preparar un intermedio de formula (XXXVII) por reaccion de un compuesto de formula (I) de la manera descrita en la Etapa 3(ii).
Etapa 11 (ii) Se puede preparar un compuesto de formula (I) por reaccion de un intermedio de formula 15 (XXXVII) por tratamiento con un nucleofilo y aplicacion de calor en un solvente adecuado, tal como dimetilamina en THF.
Etapa 11(iii) Los compuestos de formula (I) tambien pueden prepararse directamente por tratamiento directo de otro compuesto de formula (I) con un nucleofilo apropiado en presencia de un anhfdrido sulfonico en un solvente adecuado, tal como imidazolida de sodio en presencia de anhfdrido trfflico en 20 DCM.
Los compuestos de formula (I), en la que X es CF2 y Z es CH2, n es 1, R4 es H, y R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente en este documento, pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 12.
Esquema 12
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Etapa 12(i) Se puede preparar un intermedio de formula (XXXVIII) a partir de un intermedio de formula (XXVI) por tratamiento con un agente de fluoracion apropiado y una base apropiada en presencia de un acido de Lewis apropiado, tal como N-fluorobencenosulfonimida y potasio hexametildisilazano en 5 presencia de bromuro de manganeso (II).
Las etapas 12(ii) y 12(iii) pueden llevarse a cabo por reacciones analogas a las descritas en los pasos 7(iv) y 7(v).
Los compuestos de formula (I), en la que X y Z son CH2, n es 0, 1 o 2 y R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente en este documento, pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 13.
10 Esquema 13
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Base Solve nte
N.Q-dimetilhidroxilamina Reactive de acoplamiento Solve nte
Base, solvente OR
■n. Acrilato, base
N,0-dimetilhidroxilamina base, solvente
Agente de metalacion Solvente
Aminoester, base solvente
Acido
Solvente
Agente reductor Solvente
Agente de activacion Base Solvente
Hidrogenacion: catalisis de paladio o platino
“ YrT=
donde G2 representa haluro, preferiblemente bromuro o yoduro, y Alk representa metilo o etilo.
Etapa 13(i) Para n=1 o 2, la N-alquilacion de un intermedio de formula (XXXI) con un haluro comercialmente disponible para dar un intermedio de formula (XLI) se puede llevar a cabo en 5 condiciones analogas a las descritas en la Etapa 2 (ii), tal como carbonato de cesio en DMF. Alternativamente, para n=0, la N-alquilacion de un intermedio de formula (XXXI) para dar un intermedio de formula (XLI) puede llevarse a cabo por tratamiento mediante tratamiento con un ester de acrilato adecuado y una base adecuada, tal como acrilato de metilo y DBU.
Etapa 13(ii) Alternativamente, se puede preparar un intermedio de formula (XLI) a partir de un 10 intermedio de formula (VII) usando el aminoester requerido comercialmente disponible en presencia de una base adecuada en un solvente adecuado, tal como trietilamina en etanol.
Etapa 13(iii) La hidrolisis del ester de un intermedio de formula (XLI) se puede llevar a cabo para dar un intermedio de formula (XLII) mediante el uso de una base apropiada, tal como hidroxido de litio.
Etapa 13(iv) Se puede preparar un intermedio de formula (XLIII) a partir de un intermedio de formula 15 (XLII) por tratamiento con N,O-dimetilhidroxilamina y un reactivo de acoplamiento apropiado en presencia de una base adecuada, tal como T3P en EtOAc o DMF en presencia de DIPEA.
Etapa 13(v) Alternativamente, un intermedio de formula (XLIII) puede prepararse directamente a partir de un intermedio de formula (XLI) por tratamiento con N,O-dimetilhidroxilamina y una base adecuada, tal como bromuro de isopropilmagnesio en THF.
20 Etapa 13(vi) Se puede preparar un intermedio de formula (XLIV) a partir de un intermedio de formula (XLIII) por reaccion con un compuesto de halo apropiado R2-G2 en presencia de un reactivo de metalizacion apropiado, tal como complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio.
Etapa 13(vii) Se puede preparar un intermedio de formula (XLV) a partir de un intermedio de formula (XLIV) por tratamiento con un agente reductor apropiado, tal como borohidruro de sodio-cloruro de litio
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en metanol.
Etapa 13(viii) Un compuesto de formula (I) se puede preparar a partir de un intermedio de formula (XLV) por tratamiento con un agente activador apropiado y una base apropiada, tal como anhfdrido trfflico en presencia de trietilamina.
Alternativamente, los compuestos de formula (I) se pueden preparar a partir de un intermedio de formula (XLIV) mediante las Etapas 13(ix) y 13(x).
Etapa 13(ix) Se puede preparar un intermedio de formula (XXVIII) por tratamiento de un intermedio de formula (XLIV) por tratamiento con un acido apropiado, tal como acido trfflico. La Etapa 13(x) se puede llevar a cabo usando hidrogenacion bajo condiciones de catalisis de paladio o platino, tal como paladio sobre carbono o platino sobre carbono en etanol, de forma analoga a la Etapa 7(ii).
Los compuestos de formula (I), en la que Z es CHR4s, n es 0, y R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente en este documento, pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 14.
Esquema 14
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representa un grupo protector apropiado, tal como trialquilsililo, y LG representa un grupo saliente, tal como mesilato.
Cuando X=CH2 y Z=CHCH2OH, los compuestos de formula (I) se pueden preparar de acuerdo con los pasos 14(i)-14(vi).
cuando X=CMe2 y Z=CH2, los compuestos de formula (I) se pueden preparar de acuerdo con los pasos 14(vii)-14(x).
Etapa 14(i) Se puede preparar un intermedio de formula (XLVII) a partir de un intermedio de formula (XLVI) por tratamiento con un agente de alilacion apropiado en presencia de un acido Lewis apropiado, tal como tri-n-butilalilestannano en presencia de boro trifluoruro en THF.
Etapa 14(II) Se puede preparar un intermedio de formula (XLVIII) a partir de un intermedio de formula (XLVII) por tratamiento con un reactivo de dihidroxilacion apropiado en un solvente apropiado, tal
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como tetroxido de osmio y oxido de N-metilmorfolina en acetonitrilo/agua.
Etapa 14(iii) Se puede preparar un intermedio de formula (XLIX) a partir de un intermedio de formula (XLVIII) por O-proteccion con un compuesto PG-Cl en presencia de una base adecuada, tal como cloruro de tertbutildimetilsililo en presencia de imidazol.
Etapa 14(iv) Un intermedio de formula (L) se puede preparar a partir de un intermedio de formula (XLIX) mediante una reaccion analoga a la Etapa 3(ii).
Etapa 14(v) Se puede preparar un intermedio de formula (LI) a partir de un intermedio de formula (L) por tratamiento con una base adecuada en un solvente adecuado, tal como hidruro de sodio en THF.
Etapa 14(vi) Un compuesto de formula (I) se puede preparar a partir de un intermedio de formula (LI) por eliminacion del grupo protector en presencia de un acido adecuado, tal como TFA en mezclas metanol/agua.
Etapa 14(vii) Se puede preparar un intermedio de formula (Lll) a partir de un intermedio de formula (XLVI) por tratamiento con el acetal de sililceteno comercialmente disponible en presencia de un acido de Lewis adecuado, tal como trifluoruro de boro.
Etapa 14(viii) Se puede preparar un intermedio de formula (LllI) a partir de un intermedio de formula (Lll) mediante tratamiento con un agente reductor apropiado en un solvente apropiado, tal como borohidruro de sodio-cloruro de litio en metanol.
Etapa 14(ix) Se puede preparar un intermedio de formula (LIV) a partir de un intermedio de formula (LllI) mediante una reaccion analoga a la Etapa 3(ii)
Etapa 14(x) Un compuesto de formula (I) se puede preparar a partir de un intermedio de formula (LIV) mediante una reaccion analoga a la Etapa 14(v).
Los compuestos intermedios de formula (XLVI) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 15. Esquema 15
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en la que G2 representa haluro, preferiblemente bromuro o yoduro, y M representa un residuo metalico, preferiblemente haluro de magnesio.
Etapa 15(i) Se puede preparar un intermedio de formula (LV) a partir de un intermedio de formula (XXXI) por reaccion con un agente formilante adecuado, tal como POCh en DMF
Etapa 15(ii) Un intermedio de formula (XLVI) se puede preparar a partir de un intermedio de formula (LV) por tratamiento con un compuesto organometalico R2-M, que puede prepararse directamente antes de su uso por tratamiento de un compuesto R2-G2 con un agente de metalacion, tal como cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio.
Los compuestos de formula (I), en la que X es C=CH2, Z es CHR4s, n es 0 y R1, R2, R3 y R4a son como se definen anteriormente en este documento, pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 16.
Esquema 16
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donde LG es un grupo saliente tal como mesilato.
Etapa 16(i) Se puede preparar un intermedio de formula (LVI) a partir de un intermedio de formula (XLVI) por tratamiento con malonato de dimetilo en presencia de una base apropiada y un acido de 5 Lewis apropiado, tal como malonato de dimetilo en presencia de sodio hexametildisilazano y trifluoruro de boro.
Los pasos 16(ii), 16(iii) y 16(iv) pueden llevarse a cabo mediante reacciones analogas a las Etapas 15(viii), 3(ii) y 14(v), respectivamente.
Los compuestos de formula (I), en la que X es S y Z es CH2, n es 1, R1, R2, R3, R4, Ra y Het2 son como 10 se han definido anteriormente y W es C=O o SO2 se pueden preparar de acuerdo con al Esquema 17.
Esquema 17
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en la que G2 es haluro, preferiblemente bromuro
Etapa 17(i) Se puede preparar un intermedio de formula (LX) por tratamiento de un intermedio de 15 formula (XXXI) con un intermedio de formula (LIX) y una base adecuada en un solvente adecuado, tal como carbonato de cesio en DMF.
Etapa 17(ii) Un intermedio de formula (LXI) se puede preparar a partir de un intermedio de formula (LX) por reacciones analogas a las Etapas 1(i) y 1(ii).
Etapa 17(iii) La desproteccion del grupo protector de Phth se puede llevar a cabo utilizando etanolamina y la aplicacion de calor para dar un compuesto intermedio de formula (LXII).
5 Etapa 17(iv) Los compuestos de formula (I) se pueden preparar por tratamiento de un intermedio de formula (LXII) con un agente acilante o un agente sulfonilante adecuado en presencia de una base adecuada en un solvente adecuado, tal como cloruro de acetilo o metanosulfonilo cloruro en presencia de DIPEA en DCM.
Etapa 17(v) Se pueden preparar otros compuestos de formula (I) a partir de un compuesto apropiado 10 de formula (I) en la que Ra es haloalquilo(C1-C4) o haloalcoxi(C1-C4) por tratamiento con una base apropiada en un solvente apropiado, tal como hidruro de sodio en THF.
Se puede preparar un intermedio de formula (LIX) de acuerdo con el Esquema 18.
Esquema 18
Tiourea
Solvente
l>^' -----------------
(i>
l>\^Ph!h
(LXIII)
Tritil haluro Solvente
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15 en la que G2 es haluro, preferiblemente bromuro
Etapa 18(i) Se puede preparar un intermedio de formula (LXIII) a partir del epoxido comercialmente disponible por tratamiento con tiourea en un solvente apropiado, tal como metanol.
Etapa 18(ii) Un intermedio de formula (LIX) puede prepararse a partir de un intermedio de formula (LXIII) por tratamiento con un haluro de tritilo apropiado en un solvente apropiado, tal como bromuro 20 de tritilo en DCM.
Los compuestos de formula (I), en la que X es CHR4b y Z es CHR4a, n es 1, R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente en este documento, pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 19.
Esquema 19
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25 en donde LG es un grupo saliente tal como mesilato o triflato, preferiblemente triflato, G2 es un haluro, preferiblemente bromuro o yoduro y PG es un grupo protector tal como trialquilsililo.
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Etapa 19(i) Se puede preparar un intermedio de formula (LXV) a partir de un intermedio de formula (XXXI) y un intermediario de formula (LXIV) por tratamiento con una base adecuada en un solvente adecuado, tal como tert-butoxido de potasio en THF.
Etapa 19(ii) Un intermedio de formula (LXVI) se puede preparar a partir de un intermedio de formula (LXV) mediante hidrolisis con una base adecuada, tal como hidroxido de sodio.
Etapa 19(iii), Etapa 19(iv) y 19(v) pueden llevarse a cabo por reacciones analogas a las Etapas 14(iii), 13(iv) y 13(vi), respectivamente.
Etapa 19(vi) Un intermedio de formula (LXX) se puede preparar a partir de un intermedio de formula (LXIX) por tratamiento con un acido adecuado en un solvente adecuado, tal como clorhidrato de piridinio en metanol y agua.
La Etapa 19(vii) puede llevarse a cabo por una reaccion analoga a la Etapa 7(iii).
Un intermedio de formula (LXIV) se puede preparar de acuerdo con el Esquema 20.
Esquema 20
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en el que LG es un grupo saliente tal como mesilato o triflato, preferiblemente triflato.
Etapa 20(i) Se puede preparar un intermedio de formula (LXXI) a partir de la dihidroxiacetona comercialmente disponible por tratamiento con (carbetoximetilen) trifenilfosforano en un solvente adecuado, tal como DCM.
Etapa 20(ii) Se puede preparar un intermedio de formula (LXXII) a partir de un intermedio de formula (LXXI) por hidrogenacion sobre un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbon vegetal en 2- meti ltetra hidrofurano.
Etapa 20(iii) Un intermedio de formula (LXIV) se puede preparar a partir de un intermedio de formula (LXXII) por tratamiento con un agente activador adecuado en presencia de una base adecuada, tal como anhfdrido trifluorometanosulfonico en presencia de 2,6-lutidina.
Los compuestos de formula (I), en la que X es CH2 y Z es CHR4a, n es 1, R1, R2, R3 y Het2 son como se han definido anteriormente en este documento, pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 21.
Esquema 21
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donde LG es un grupo saliente tal como mesilato.
Los pasos 21(v) y 21 (vi) pueden llevarse a cabo de manera similar a los pasos 7(iv) y 7(v).
Etapa 21(i) Un intermedio de formula (LXXIII) se puede preparar a partir de un intermedio de formula (VII) de una manera similar a la Etapa 3(i) usando el aminodiester apropiado comercialmente disponible.
Etapa 21 (ii) Un intermedio de formula (LXXIV) se puede preparar a partir de un intermedio de formula (LXXIII) por hidrogenolisis bajo condiciones de catalisis de paladio, tal como paladio sobre carbono en etanol.
Etapa 21 (iii) Un intermedio de formula (LXXV) se puede preparar a partir de un intermedio de formula (LXXIV) mediante una reaccion analoga a la Etapa 8(iv).
Etapa 21 (iv) Un compuesto intermedio de formula (LXXVI) puede prepararse a partir de un intermedio de formula (LXXV) mediante tratamiento con un agente alquilante apropiado en presencia de una base adecuada con la aplicacion de calor en un solvente adecuado, tal como dimetil sulfato en presencia de carbonato de potasio en acetona humeda.
Los pasos 21(v) y 21 (vi) pueden llevarse a cabo por reacciones analogas a las descritas en los pasos 7(iv) y 7(v).
Etapa 21 (vii) Un intermedio de formula (LXXIX) se puede preparar a partir de un intermedio de formula (LXXVIII) por tratamiento con un agente reductor adecuado, tal como hidruro de litio y aluminio en THF.
Etapa 21 (viii) Se puede preparar un intermedio de formula (LXXX) a partir de un intermedio de formula (LXXIX) por tratamiento con un agente activador apropiado en presencia de una base adecuada, tal como cloruro de metanosulfonilo en presencia de trietilamina.
Etapa 21(ix) Se puede preparar un compuesto de formula (I) a partir de un intermedio de formula (LXXX) por tratamiento con un heterociclo apropiado Het2-H en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio en DMF.
Los compuestos de formula (I), en la que X es CH2 o CHMe, Z es CH2, n es 1, R4 es H o Me, y R1, R2
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y R3 son como se definen aquf anteriormente, pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 22. Cuando R2 es 2-furilo, los compuestos de formula (I) se pueden preparar de acuerdo con las etapas 7(iv) y 7(v)
Esquema 22
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Reaccion de Stille: catalisis de paladio Solvente aditivos
ILXXXE]
[LXXXJV)
(LXXXl)
Acoplamiento cruzado de Suzuki: catalisis de paladio
Hidrogenacion: cata de paladio o platino
por ej. bis(pinacolato)diboro.
PdCyPPiijfe, PPh;. KOPh, tolueno
Base, solvente
Reduccion
Hidrogenacion per transferencia
.XXXV)
(LXXXIII)
FfcjH
Au(ll!;CJr MaCN
Los pasos 22(i) a 22(vii) pueden llevarse a cabo por reacciones analogas a las detalladas en el Esquema 7.
Los intermedios de formula (LXXXI) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 8 usando el intermedio apropiado (LXXXVII) en la Etapa 8 (ii). Los intermedios de formula (LXXXVII) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 23.
Esquema 23
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Etapa 23(i) Se puede preparar un intermedio de formula (LXXXVI) a partir de una lactona comercialmente disponible usando hidrogenacion bajo condiciones de catalisis de paladio, tal como paladio sobre carbono o platino sobre carbono en acetato de etilo.
Etapa 23(ii) Un intermedio de formula (LXXXVII) se puede preparar a partir de un intermedio de formula (LXXXVI) por tratamiento con tribromuro de boro en DCM.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehfculo farmaceuticamente aceptable. La composicion farmaceutica puede formularse para vfas particulares de administracion tales como administracion oral, administracion parenteral y administracion rectal, etc. Ademas, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden estar formadas en forma solida (incluyendo, sin limitacion, capsulas, comprimidos, pfldoras, granulos, polvos o supositorios), o en forma lfquida (incluyendo sin limitacion soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmaceuticas pueden ser sometidas a operaciones farmaceuticas convencionales tales como esterilizacion y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes lubricantes o agentes tamponantes, asf como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizadores, agentes
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humectantes, emulsionantes y reguladores, etc.
Tfpicamente, las composiciones farmaceuticas son comprimidos o capsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con
a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, por ejemplo sflice, talco, acido estearico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para tabletas tambien
c) aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidon, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica y/o polivinilpirrolidona; si es deseado
d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, acido algfnico o su sal sodica, o mezclas efervescentes; y/o
e) absorbentes, colorantes, sabores y edulcorantes.
Los comprimidos pueden estar recubiertos con pelfcula o con recubrimientos entericos segun metodos conocidos en la tecnica.
Las composiciones adecuadas para administracion oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invencion en forma de comprimidos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o granulos dispersables, emulsion, capsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral se preparan de acuerdo con cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas y dichas composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y conservantes con el fin de proporcionan preparaciones farmaceuticamente elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes no toxicos farmaceuticamente aceptables que son adecuados para la fabricacion de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulacion y desintegracion, por ejemplo, almidon de mafz o acido algfnico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidon, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos estan no recubiertos o recubiertos por tecnicas conocidas para retardar la desintegracion y la absorcion en el tracto gastrointestinal y, de este modo, proporcionar una accion sostenida durante un perfodo mas largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse como capsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolfn, o como capsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite medio, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina lfquida o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones acuosas isotonicas, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solucion, sales para regular la presion osmotica y/o reguladores. Ademas, tambien pueden contener otras sustancias terapeuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan segun metodos convencionales de mezcla, granulacion o revestimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente 0.1-75%, o contienen aproximadamente 1-50%, del ingrediente activo.
Las composiciones adecuadas para aplicacion transdermica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invencion con un vehfculo adecuado. Los vehfculos adecuados para administracion transdermica incluyen solventes absorbibles farmacologicamente aceptables para ayudar al paso a traves de la piel del huesped. Por ejemplo, los dispositivos transdermicos estan en forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un deposito que contiene el compuesto opcionalmente con vehfculos, opcionalmente una barrera de control de la velocidad para suministrar el compuesto de la piel del huesped a una velocidad controlada y predeterminada a lo largo de un perfodo de tiempo, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Las composiciones adecuadas para aplicacion topica, por ejemplo, para la piel y los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, unguentos, cremas, geles o formulaciones pulverizables, por ejemplo, para suministro por aerosol o similar. Tales sistemas de administracion topica seran en particular apropiados para la aplicacion dermica, por ejemplo, para el tratamiento de cancer de piel, por ejemplo, para uso profilactico en cremas, lociones, pulverizadores y similares. Por lo tanto, son particularmente adecuados para uso en formulaciones topicas, incluyendo cosmeticas, bien conocidas en la tecnica. Tales pueden contener solubilizantes, estabilizadores, agentes potenciadores de la tonicidad, reguladores y conservantes.
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Tal como se usa en el presente documento, una aplicacion topica tambien puede pertenecer a una inhalacion o a una aplicacion intranasal. Pueden ser suministrados convenientemente en forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo una mezcla seca con lactosa, o una partfcula de componente mezclada, por ejemplo con fosfolfpidos) de un inhalador de polvo seco o una presentacion en aerosol de spray de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado.
La presente invencion proporciona ademas composiciones farmaceuticas anhidras y formas de dosificacion que comprenden los compuestos de la presente invencion como ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradacion de ciertos compuestos.
Las composiciones farmaceuticas anhidras y las formas de dosificacion de la invencion se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contienen baja humectacion y condiciones de baja humectacion o baja humedad. Una composicion farmaceutica anhidra puede prepararse y almacenarse de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan usando materiales conocidos para prevenir la exposicion al agua de tal manera que puedan ser incluidos en kits de formularios adecuados. Ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no se limitan a, hojas hermeticamente selladas, plasticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, viales), envases blister y envases de banda.
La invencion proporciona adicionalmente composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion que comprenden uno o mas agentes que reducen la velocidad con la que el compuesto de la presente invencion como ingrediente activo se descompondra. Estos agentes, a los que se hace referencia en el presente documento como "estabilizadores", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como acido ascorbico, reguladores de pH o reguladores de sal, etc.
Se sabe que el canal de cloruro de CFTR esta asociado con una serie de enfermedades y las condiciones, incluyendo la fibrosis quistica (Quinton, Physiol Rev. 79: S3-S22 (1999), Boucher, Eur. Respir. J 23: 146-58 (2004)), enfermedad renal poliquistica (O'Sullivan et al Al., Am. J Kidney Dis. 32: 976-983 (1998), Sullivan et al., Physiol. Rev. 78: 1165-91 (1998), Strong et al., J. Clin. 54 (1994), Mall et al., Gastroenterology 126: 32-41 (2004), Hanaoka et al., Am. J Physiol. 270: C389-C399 (1996), Kunzelmann et al., Physiol. 245-289 (2002), Davidow et al., Kidney Int. 50: 208-18 (1996), Li et al., Kidney Int. 66: 1926-38 (2004), Al - Awqati, J. Clin. Thiagarajah et al., Curr. Opin. Pharmac. 3: 594-99 (2003)) y diarrea secretora (Clarke y col., Science 257: 1125-28 (1992), Gabriel et al. Al., Ciencia 26 6: 107-109 (1994); Kunzelmann y Mall, Physiol. Rev. 82: 245-89 (2002); Field, M. J Clin. Invest. 111: 93143 (2003); y Thiagarajah et al., Gastroenterology 126: 511-519 (2003)).
Los compuestos de formula (I) en forma libre o en forma de sal, presentan valiosas propiedades farmacologicas, por ejemplo propiedades moduladoras de CFTR, por ejemplo como se indica en los ensayos in vitro e in vivo proporcionados en las secciones siguientes, y por lo tanto se indican para terapia o para uso como productos quimicos de investigacion, por ejemplo como compuestos de la herramienta. Los compuestos de formula (I) y (la) pueden ser utiles in vivo en el desarrollo de modelos de fibrosis quistica.
Los compuestos de la invencion pueden ser utiles en el tratamiento de una indicacion seleccionada de enfermedad renal poliquistica y diarrea, incluyendo diarrea secretora infecciosa, diarrea de viajeros, diarrea asociada con vIh y diarrea predominante por sfndrome de intestino irritable (SII).
Por lo tanto, como una realizacion adicional, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) o (Ia) para uso en terapia. En una realizacion adicional, la terapia se selecciona de una enfermedad que puede ser tratada por inhibicion de CFTR. En otra realizacion, la enfermedad se selecciona de entre la lista antes mencionada, enfermedad renal poliquistica adecuada y diarrea, enfermedad renal poliquistica mas adecuada, diarrea secretora infecciosa, diarrea de viajeros, diarrea asociada con VIH y diarrea predominante por sfndrome de intestino irritable (SII).
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) o (ia) para uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad que se trata por inhibicion de CFTR que comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente aceptable de un compuesto de formula (I) o (Ia). En una realizacion adicional, la enfermedad se selecciona de la lista antes mencionada, enfermedad renal poliquistica adecuada y diarrea, enfermedad renal poliquistica mas adecuada, diarrea secretora infecciosa, diarrea de viajeros, diarrea asociada con VIH y diarrea predominante por sfndrome de intestino irritable (SII).
Por lo tanto, como una realizacion adicional, la presente invencion proporciona el uso de un compuesto de formula (I) o (Ia) para la fabricacion de un medicamento. En una realizacion adicional, el medicamento es para el tratamiento de una enfermedad que puede ser tratada por inhibicion de CFTR. En otra realizacion, la enfermedad se selecciona de entre la lista antes mencionada, enfermedad renal poliquistica adecuada y diarrea, enfermedad renal poliquistica mas adecuada, diarrea secretora infecciosa, diarrea de viajeros, diarrea asociada con VIH y diarrea predominante por
sindrome de intestino irritable (SII).
Realizacion 24. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores 1 a 21, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de la enfermedad renal poliqufstica y diarrea, enfermedad renal poliqufstica mas adecuada, diarrea secretora infecciosa, 5 diarrea de viajeros, diarrea asociada con el VIH y diarrea predominante del sindrome del intestino irritable (SII).
La composicion o combinacion farmaceutica de la presente invencion puede estar en una dosificacion unitaria de aproximadamente 1-2000 mg de ingredientes activos para un sujeto de aproximadamente 50-70 kg, o aproximadamente 1-1000 mg o aproximadamente 1-500 mg o aproximadamente 1-250 mg 10 o aproximadamente 1-150 mg o aproximadamente 0.5-100 mg, o aproximadamente 1-50 mg de ingrediente activo. La dosificacion terapeuticamente efectiva de un compuesto, de la composicion farmaceutica o de sus combinaciones depende de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y de la afeccion individual, del trastorno o enfermedad o de la gravedad del mismo que se este tratando. Un medico, un clinico o un veterinario de experiencia normal pueden determinar facilmente la 15 cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesarios para prevenir, tratar o inhibir el progreso del trastorno o enfermedad.
Las propiedades de dosificacion citadas anteriormente son ensayos demostrables in vitro e in vivo utilizando ventajosamente mamiferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u organos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invencion se pueden aplicar in 20 vitro en forma de soluciones, por ejemplo, soluciones acuosas, e in vivo bien enteramente, parenteralmente, ventajosamente por via intravenosa, por ejemplo, en forma de suspension o en solucion acuosa. La dosificacion in vitro puede variar entre concentraciones molares de
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aproximadamente 10' molar y 10' . Una cantidad terapeuticamente efectiva in vivo puede variar en funcion de la via de administracion, entre aproximadamente 0.1-500 mg/kg, o entre aproximadamente 25 1-100 mg/kg.
La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invencion puede evaluarse mediante los siguientes metodos.
Ensayo IonWorks Quattro:
La actividad de CFTR se puede cuantificar por metodos electrofisiologicos, utilizando la configuracion 30 de celulas enteras de la tecnica de pinza de parche (Hamill O, Marty A, Neher E, Sakmann B and Sigworth F. “Improved patch-clamp techniques for high resolution current recording from cells and cell- free membrane patches”. Pflugers Archive 1981 391: 85-100). Este ensayo mide directamente las corrientes asociadas con el flujo de cloruro a traves de los canales CFTR, manteniendo o ajustando el voltaje transmembrana. Este ensayo puede usar micropipetas de vidrio individuales o matrices planas 35 paralelas para medir la actividad CFTR de sistemas de celulas nativas o recombinantes. Las corrientes medidas usando matrices planas paralelas pueden cuantificarse usando un instrumento debidamente equipado tal como IonWorks Quattro (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA). El sistema Quattro puede medir las corrientes CFTR de una sola celula por pocillo de registro (configuracion HT) o alternativamente de una poblacion de 64 celulas por pocillo (Population Patch 40 Clamp PPC) (Finkel A, Wittel A, Yang N, Handran S, Hughes J, Costantin J. 'Population patch clamp improves data consistency and success rates in the measurement of ionic currents. J Biomol Screen, 2006 Aug; 11 (5): 488-96).
Cultivo de celulas:
Se utilizaron celulas de ovario de hamster chino (CHO) que expresaban de forma estable canales WT- 45 CFTR para los experimentos IonWorks Quattro. Las celulas se mantuvieron a 37°C en CO2 al 5% v/v a 100% de humedad en medio MEM alfa suplementado con FCS al 10% (v/v), penicilina/estreptomicina 100 U/mL y metotrexato 100 pg/L. Para los experimentos, las celulas se cultivaron en matraces de cultivo de tejidos de 225 cm2 hasta que fueron casi confluentes. Las celulas se retiraron del matraz usando tripsina-EDTA y se resuspendieron en solucion de registro extracelular para experimentacion 50 inmediata.
Ensayo de inhibidor de CFTR:
Se colocaron celulas, a una densidad de 1.5-2 millones por mL, en el sistema Quattro, se anadieron a la placa de parche plana y se dejaron fijar los sellos durante 5-10 minutos. Despues de evaluar las resistencias de sellado (tipicamente >50 MQ), se obtuvo acceso a celulas enteras mediante 55 perforacion con anfotericina B 100 pg/mL. Las corrientes de lfnea de base se midieron mediante un escaneado precompuesto obtenido mediante la aplicacion de una rampa de voltaje de -100 a +100 mV. El CFTR se activo mediante la adicion de 10 pM de forskolina a cada uno de los 384 pozos de la placa de parche. Despues de 5 minutos de incubacion se midieron las corrientes postcompuesto 1, de nuevo mediante la aplicacion de una rampa de tension de -100 a +100 mV. Los compuestos de
ensayo, diluidos a partir de reservas de 10 mM en DMSO en solucion extracelular, se anadieron entonces a la placa de parche y se incubaron durante 10 minutos mas. Las corrientes postcompuesto 2 se midieron mediante la aplicacion de la misma rampa de tension de -100 a +100 mV. La inhibicion de CFTR se determino a partir de la diferencia de corriente entre la adicion de forskolina 5 (postcompuesto 1) y el compuesto de ensayo (postcompuesto 2). Esto se determino a -100 mV y a +100 mV, lo que representa la corriente interior y la exterior respectivamente.
Soluciones:
Solucion extracelular (ECS): NaCl 145 mM, CsCl 4 mM, D-glucosa 5 mM, TES 10 mM, CaCl2 1 mM, MgCl2 1 mM, pH 7,4 NaOH
10 Solucion intracelular (ICS): 113 mM de acido L-aspartico, 113 mM de CsOH, 27 mM de CsCl, 1 mM de NaCl, 1 mM de MgCh, 1 mM de EGTA, 10 mM de TES. PH 7.2 con CsOH. Filtro esterilizado antes de usar.
Utilizando el ensayo Quattro de Ion Works (como se describe en esta solicitud), los compuestos de la invencion exhiben eficacia inhibidora de CFTR de acuerdo con la Tabla A:
15 Tabla A. Actividad inhibidora de compuestos de formula (I)
Ejemplo Numero
IC50 (pM) CFTR Corriente entrante
1.2
0.79
1.3
>30
1.1.1
0.63
1.6
11.13
1.10
8.08
2.1
0.41
3.1.1
0.41
3.1.2
1.51
3.5
0.16
4.2
1.67
6.1
27.63
6.3
2.24
6.4
>30
7.5b
2.18
8.2
0.29
Ejemplo Numero
IC50 (pM) CFTR Corriente entrante
9.1
0.29
9.2
9.30
10.0
2.15
10.2
0.70
11.0
9.14
12.1b
0.18
12.b
0.54
12.a
0.20
13.1a
0.10
13.2a
0.05
13a
0.07
13.3a
0.09
14a
0.31
15
0.10
15.7
5.50
15.8
3.93
15.9
1.90
15.10
1.18
Ejemplo Numero
IC50 (pM) CFTR Corriente entrante
15.11
0.13
15.12
9.27
15.13
0.62
17
0.10
17.1
0.23
17.2
0.24
18
0.48
19
5.38
20a
0.27
21a
0.33
21.8
1.39
22
0.47
23a
0.05
23.1a
0.10
24
1.74
25
4.84
5
10
15
20
25
30
26a
0.15
26.1a
0.23
Ejemplo Numero
IC50 (pM) CFTR Corriente entrante
26.3a
0.45
27a
0.15
28a
0.11
29
0.44
30a
0.16
30.1a
0.25
31
1.45
Los compuestos de la presente invencion pueden administrate simultaneamente con, o antes o despues, uno o mas agentes terapeuticos. El compuesto de la presente invencion se puede administrar por separado, por la misma o diferente via de administracion, o juntos en la misma composicion farmaceutica que los otros agentes.
En una realizacion, la invencion proporciona un producto que comprende un compuesto de formula (I) y al menos otro agente terapeutico como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en terapia. En una realizacion, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o afeccion mediada por CFTR. Los productos suministrados como una preparacion combinada incluyen una composicion que comprende el compuesto de formula (I) y el otro agente o agentes terapeuticos juntos en la misma composicion farmaceutica, o el compuesto de formula (I) y el otro agente o agentes terapeuticos en forma separada, por ejemplo en la forma de un kit.
En una realizacion, la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) y otros agentes terapeuticos. Opcionalmente, la composicion farmaceutica puede comprender un vehfculo farmaceuticamente aceptable, como se ha descrito anteriormente.
En una realizacion, la invencion proporciona un kit que comprende dos o mas composiciones farmaceuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de formula (I). En una realizacion, el kit comprende medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un envase, una botella dividida o un envase de lamina dividida. Un ejemplo de dicho kit es un envase blister, como se usa tipicamente para el envasado de tabletas, capsulas y similares.
El kit de la invencion se puede usar para administrar diferentes formas de dosificacion, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificacion, o para titular las composiciones separadas una contra otra. Para ayudar al cumplimiento, el kit de la invencion comprende tipicamente instrucciones para la administracion.
En las terapias de combinacion de la invencion, el compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico pueden fabricarse y/o formularse por el mismo o diferentes fabricantes. Ademas, el compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico pueden reunirse en una terapia de combinacion: (i) antes de la liberacion del producto de combinacion a los medicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico); (ii) por el propio medico (o bajo la gufa del medico) poco antes de la administracion; (iii) en el propio paciente, por ejemplo durante la administracion secuencial del compuesto de la invencion y el otro agente terapeutico.
Por consiguiente, la invencion proporciona un compuesto de formula (I) o (Ia) para uso en el
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
tratamiento de una enfermedad o afeccion mediada por CFTR, en el que el medicamento se prepara para la administracion con otro agente terapeutico. La invencion tambien proporciona el uso de otro agente terapeutico para tratar una enfermedad o afeccion mediada por CFTR, en el que el medicamento se administra con un compuesto de formula (I).
La invencion proporciona tambien un compuesto de formula (I) o (la) para uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad o afeccion mediada por CFTR, en el que el compuesto de formula (I) o (la) se prepara para la administracion con otro agente terapeutico. La invencion proporciona tambien otro agente terapeutico para uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad o afeccion mediada por CFTR, en el que el otro agente terapeutico se prepara para la administracion con un compuesto de formula (I) o (la). La invencion tambien proporciona un compuesto de formula (I) o (la) para uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad o afeccion mediada por CFTR, en la que el compuesto de formula (I) o (Ia) se administra con otro agente terapeutico. La invencion tambien proporciona otro agente terapeutico para uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad o afeccion mediada por CFTR, en el que el otro agente terapeutico se administra con un compuesto de formula (I) o (Ia).
La invencion tambien proporciona un compuesto de formula (I) para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion mediada por CFTR, en la que el paciente ha tratado previamente (por ejemplo, durante 24 horas) con otro agente terapeutico. La invencion tambien proporciona otro agente terapeutico para uso en el tratamiento de una enfermedad o afeccion mediada por CFTR, en la que el paciente ha sido previamente tratado (por ejemplo, durante 24 horas) con un compuesto de formula (I).
En una realizacion, la invencion proporciona una combinacion que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I) o (Ia) de acuerdo con cualquier Realizacion anterior, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno o mas coagentes se selecciona de un agente antidiarreico, que incluye un agente de rehidratacion oral; un antibiotico; y un agente antimotilidad tal como loperamida. Las combinaciones individuales especfficas que pueden proporcionar beneficios de tratamiento particulares incluyen una combinacion de un compuesto de formula (I) o (Ia) de acuerdo con cualquier Realizacion anterior, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y loperamida.
Ejemplos
Condiciones generales:
Los espectros de masas se adquirieron en sistemas de LC-MS, SFC-MS o GC-MS usando metodos de ionizacion por electroaspersion, qufmica o por impacto con electrones a partir de una gama de instrumentos de las siguientes configuraciones: Sistemas de HPLC Agilent 1100 con un Espectrometro de Masas Agilent 6110, o Micromass Platform Mass Spectrometer o Thermo LTQ Mass Spectrometer; un sistema Waters Acquity UPLC con SQD Mass Spectrometer, un sistema Waters FractionLynx HPLC con un Espectrometro de Masas 3100, un sistema Waters UPC2 con Espectrometro de Masas TQD o un sistema Waters Prep100 SFC-MS con Espectrometro de Masas SqD2. [M+H]+ se refiere a iones moleculares protonados de las especies qufmicas. Los espectros de RMN se realizaron en espectrometros de Bruker AVANCE 400 Mhz o de RMN de 500 mHz usando ICON-RMN, bajo control del programa TopSpin. Los espectros se midieron a 298K, a menos que se indique lo contrario, y fueron referenciados con respecto a la resonancia del solvente.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invencion y no deben interpretarse como limitaciones de la misma. Las temperaturas se dan en grados centfgrados. Si no se menciona de otra manera, todas las evaporaciones se realizan a presion reducida, preferiblemente entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg (= 20-133 mbar). La estructura de productos finales, intermedios y materiales de partida se confirma por metodos analfticos estandar, por ejemplo, microanalisis y caracterfsticas espectroscopicas, por ejemplo, MS, IR, RMN. Las abreviaturas utilizadas son las convencionales en la tecnica. Si no se definen, los terminos tienen sus significados aceptados generalmente.
Abreviaturas:
BOC carboxibutilo terciario
br ancha
CBA intercambio debil de cationes (por ejemplo, columnas Isolute® CBA de Biotage)
d doblete
d.e. o de exceso diastereomerico
°C °C
5
10
15
20
25
30
35
dd
doblete de dobletes
ddd
doblete de doblete de dobletes
DBU
1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM
diclorometano
DIPEA
diisopropiletilamina
DMA
dimetil acetamida
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfoxido
e.e. o ee
exceso enantiomerico
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
etanol
h
horas
HCl
Acido clorhfdrico
HPLC
cromatograffa lfquida de alta presion
I R
infrarrojo
KOtBu
t-butoxido de potasio
LCMS
cromatograffa lfquida y espectrometrfa de masas
LDA
diisopropilamida litio
MeOH
metanol
2-Me-THF
2-metiltetrahidrofurano
MS
espectrometrfa de masas
m
multiplete
mult
multiplete
min
minutos
mL or ml
mililitros
m/z
relacion masa a carga
NaOH
hidroxido de sodio
NBS
N-bromosuccinimida
RMN
resonancia magnetica nuclear
Pd-118
dicloruro de 1,1"bis(di-t-butilfosfino)ferroceno paladio
ppm
partes por millon
PS
soportado en polfmero
RT
temperatura ambiente
Rt
tiempo de retencion
s
singlete
SCX-2
intercambio fuerte de cationes (por ejemplo, columnas Isolute® SCX-2 de Biotage)
5
10
15
20
25
30
35
40
SEM-Cl (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano
SFC Cromatograffa de fluidos supercnticos
t triplete
T3P® solucion de 2,4,6-Tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trioxido
TBAF solucion de fluoruro de Tetrabutilamonio
TBS-Cl cloruro de tert-Butildimetilsililo
TEA trietilamina
TFA acido trifluoroacetico
THF tetrahidrofurano
Con referencia a los ejemplos que siguen, los compuestos de las realizaciones preferidas se sintetizaron utilizando los metodos descritos en el presente documento, u otros metodos, que son conocidos en la tecnica.
Los diversos materiales de partida, intermedios y compuestos de las realizaciones preferidas pueden aislarse y purificarse, cuando sea apropiado, usando tecnicas convencionales tales como precipitacion, filtracion, cristalizacion, evaporacion, destilacion y cromatograffa. A menos que se indique otra cosa, todos los materiales de partida se obtienen de proveedores comerciales y se usan sin purificacion adicional. Las sales se pueden preparar a partir de compuestos mediante procedimientos conocidos de formacion de sales.
Debe entenderse que los compuestos organicos de acuerdo con las realizaciones preferidas pueden presentar el fenomeno del tautomerismo. Como las estructuras qmmicas dentro de esta especificacion solo pueden representar una de las posibles formas tautomericas, debe entenderse que las realizaciones preferidas abarcan cualquier forma tautomerica de la estructura estirada.
Si no se indica lo contrario, las condiciones anaffticas de HPLC son las siguientes:
2minLC_v003
Columna Waters BEH C18 50x2.1 mm, 1.7 pm
Temperatura de columna 50°C
Eluyentes Rata de flujo Gradiente
Columna
A: H2O, B: acetonitrilo, conteniendo ambos 0.1 % TFA 0.8 mL/min
0.20 min 5% B; 5% hasta 95% B in 1.30 min, 0.25 min 95% B 10minLC_v003
Waters BEH C18 50x2.1 mm, 1.7 pm
Temperatura de columna 50°C
Eluyentes Rata de flujo Gradiente
Columna: Temperatura: Fase movil: Rata de flujo: Gradiente:
A: H2O, B: acetonitrilo, conteniendo ambos 0.1 % TFA 0.8 mL/min
0.20 min 5% B; 5% hasta 95% B in 7.80 min, 1.00 min 95% B 2minLowpH:
Waters Acquity CSH 1.7 pm, 2.1 x 50mm 50°C
A: Agua +0.1 % Acido formico B: Acetonitrilo +0.1 % Acido formico 1.0mL/min
0.0min 5%B, 0.2-1.3min 5-98%B, 1.3-1.55min 98%B, 1.55-1.6min 98-5%B 2minLowpHv01:
Columna:
Waters Acquity CSH 1.7 pm, 2.1 x 50mm
Temperatura:
50°C
Fase movil:
A: Agua +0.1 % Acido formico B: Acetonitrilo +0.1 % Acido formico
Rata de flujo:
1.0mL/min
5 Gradiente: 5%B
0.0min 5%B, 0.2-1.55min 5-98%B, 1.55-1.75min 98%B, 1.75-1.8min 98-
2minLowpHv02:
Columna:
Temperatura:
Fase movil:
5 Rata de flujo:
Gradiente:
5%B
Columna:
10 Temperatura: Fase movil: Rata de flujo: Gradiente:
15 Columna:
Temperatura Fase movil: Rata de flujo: Gradiente:
Waters Acquity CSH 1.7 pm, 2.1 x 50mm 50°C
A: Agua +0.1% TFA B: Acetonitrilo +0.1% TFA 1.0mL/min
0.0min 5%B, 0.2-1.55min 5-98%B, 1.55-1.75min 98%B, 1.75-1.8min 98- 2minLowpHv03:
Waters Acquity CSH 1.7 pm, 2.1 x 50mm 50°C
A: Agua +0.1 % Acido formico B: Acetonitrilo +0.1 % Acido formico 1.0mL/min
0.0min 5%B, 0.2-1.8min 5-98%B, 1.8-2.1min 98%B, 2.1-2.3min 98%B 2minLowpHv04:
Waters Acquity CSH C18 50x2.1mm 50°C
A: Agua +0.1 % TFA B: Acetonitrilo +0.1 % TFA 1.0mL/min
0.0min 5%B, 0.2-1.8min 5-98%B, 1.8-2.1min 98%B
20 Preparacion de compuestos finales
A menos que se indique otra cosa, el nombre qufmico se refiere al compuesto racemico o a la mezcla diastereomerica. El termino “Enantiomero 1” se refiere al mas activo de los enantiomeros separados y no indica la posicion relativa del pico eluido dentro del cromatograma (donde la separacion se consigue mediante SFC en las condiciones especificadas). El termino “Diastereomero 1” se refiere al 25 mas activo de los diastereoisomeros separados y no indica la posicion relativa del pico eluido dentro del cromatograma (donde la separacion se consigue mediante SFC en las condiciones especificadas).
Ejemplo 1.1
1,3-Dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-
2,4(3H,1H)-diona
30
A la 6-(2-mercaptoetil)-1,3-dimetil-5-fenil-1,6-dihidro-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4-diona (Intermedio A) (207 mg, 0.656 mmol) y triflato de bismuto (43.1 mg, 0.066 mmol) en tolueno (5 ml) se le anadio 5- metilfuran-2-carbaldehfdo (comercial) (0.065 ml, 0.656 mmol) a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio a TA y el solvente se elimino a presion reducida. El residuo se sometio a particion 35 entre EtOAc (20 mL) y agua (20 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se elimino bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc al 0- 50%/hexano dio el compuesto del titulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.45 (5H, s), 6.03 (1H, s), 5.99 (1H, dd), 5.88 (1H, d), 4.18-4.11 (1H, M), 4.02 - 3.97 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.03 - 40 2.89 (2H, m), 2.25 (3H, s).
LC-MS: Rt = 1.11 min; MS m/z 408.4 [M+H]+ Metodo 2minLowpH
imagen29
5
10
15
20
25
Se llevo a cabo la separacion quiral del racemato mediante cromatograffa de fluido supercrftico utilizando las siguientes condiciones para proporcionar los compuestos enumerados a continuacion:
Fase Movil:
Columna:
Deteccion:
Rata de flujo:
Volumen de inyeccion:
50% de MeOH/50% de CO2 Chiralcel OJ-H, 250 x 10 mm, 5 pm UV a 220 nm 10 mL/min 200 pl
Los Ejemplos 1.2 y 1.3 son enantiomeros.
Ejemplo 1.2 Enantiomero 1 de 1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1c] [1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona:
Tiempo de retencion SFC = 5.09 min.
1 HRMN (400MHz, DMSO-d6) 6 7.45 (5H, s), 6.03 (1 H, s), 5.99 (1 H, dd), 5.88 (1 H, d), 4.18 - 4.11 (1 H, m), 4.02 - 3.97 (1 H, m), 3.42 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.03 - 2.89 (2H, m), 2.25 (3H, s).
LC-MS: Rt = 1.11 min; MS m/z 408.4 [M+H]+ Metodo 2minLowpH
Pureza quiral 99% ee
Ejemplo 1.3 Enantiomero 2 de 1,3-Dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido [4',5':3,4]pirrolo[2,1-c] [1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona:
Tiempo de retencion SFC = 6.82 min.
1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) 6 7.45 (5H, s), 6.03 (1 H, s), 5.99 (1 H, dd), 5.88 (1 H, d), 4.18 - 4.11 (1 H, m), 4.02 - 3.97 (1 H, m), 3.42 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.03 - 2.89 (2H, m), 2.25 (3H, s).
LC-MS: Rt = 1.11 min; MS m/z 408.4 [M+H]+ Metodo 2minLowpH
Pureza quiral 99% ee
Los compuestos de los siguientes ejemplos tabulados (Tabla 1) se prepararon por un metodo similar al del Ejemplo 1.1 a partir del tiol (preparacion descrita mas adelante) y aldehfdo apropiados comercialmente disponibles.
Tabla 1
Ej
Estructura Nombre LC-MS RMN
1.4
\/ \ —N /=0 1,3 -Dimetil-10-(4-Metiltiazol- 2-il)-5-fenil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrrolo[2,1- c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)- diona LC-MS: Rt 1.03 min; 425.4 [M+H]+; 2minLowpH 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.54-7.43 (m, 5H), 6.86 (d, 1 H),6.02 (s, 1H), 4.21 (dd, 1H), 4.20(dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.36 (s, 3H),3.21 (ddd, 1H), 2.90 (ddd, 1 H),2.46 (d, 3H)
Ej
Estructura Nombre LC-MS RMN
1.5
V/ kjO 10-(5-Clorofuran-2-il)-1,3- Dimetil- 5-fenil-7,8-dihidro- 1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1- c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)- diona LC-MS: Rt 1.13mins; 428 [M+H]+; 2minLowpH; 1H RMN:(400MHz, CDCl3) 6 7.53-7.46 (3H, m), 7.447.41 (2H,m), 6.10 (1H, d), 5.94 (1H, dd),5.73 (1H, s), 4.24-4.17 (1H, m),4.16-4.08 (1H, m), 3.59 (3H, s),3.35 (3H, s), 3.11-3.04 (1H, m),2.87 - 2.80 (1H, m).
1.6
V7 y—n 10-(3-Clorofenil)-1,3-dimetil- 5-fenil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1 - c][1,4] tiazina-2,4(3H,10H)- diona LC-MS: Rt 1.12mins; 438 [M+H]+; 2minLowpH; 1H RMN: (400MHz, CDCl3) 6 7.54-7.44 (5H, m), 7.28 (2H, m),7.17 (1H, s), 6.99 (1H, d), 5.73 (1H,s), 4.17-4.06 (2H, m), 3.46 (3H, s),3.35 (3H, s), 2.98-2.90 (1H, m), 2.802.73 (1H, m)
1.7
1,3-Dimetil-5-fenil-10-(m- toluil)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrrolo[2,1- c][1,4] tiazina-2,4(3H,10H)- diona LC-MS: Rt 1.16mins; 418.5 [M+H]+ ; 2minLowpH 1H RMN: (400MHz, CDCl3) 6 7.49(5H, m), 7.22 (1H, t), 7.09 (1H, d),6.99 (1H, s), 6.86 (1H, d), 5.75 (1 H,s), 4.12 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.35(3H, s), 2.98 (1H, m), 2.75 (1H, m),2.37 (3H, s).
1.8
°y/ __^ —N V=0 10-(5-Clorofuran-2-il)-1,3- dimetil-5-(m-toluil)-7,8- dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1- c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)- diona; LC-MS: Rt 1.14mins; 442.4 [M+H]+; 2minLowpH; 1H RMN: (400MHz, DMSO-d6) 67.35 (1H, q), 7.29 - 7.22 (3H, m),6.41 (1H, d), 6.13 (1H, s), 6.11 (1H, dd), 4.13 - 4.07 (1H, m), 3.99 - 3.92 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.13 (3H, s), 2.962.92 (2H, m), 2.36 (3H, s).
Ej
Estructura Nombre LC-MS RMN
1.9
°V_ / \ —N }==G (iXf u ^ 1,3-Dimetil-10-(4-metiltiazol- 2-il)-5-(m-toluil)-7,8-dihidro- 1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1- c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)- diona; LC-MS; Rt 1.09mins; 439.4 [M+H]+; 2minLowpH; 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 67.36 (1H, t), 7.29 - 7.19 (4H, m),6.36 (1H, s), 4.11 - 3.99 (1H, m),3.52 (3H, s), 3.18 (3H, s), 3.11 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.30 (3H, s)
1.10
°yu —N >=0 1,3-dimetil-10-(5-metiltiofen- 2-il)-5-fenil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1- c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)- diona LC-MS Rt 1.18 min[M+H]+ 424.2 (Metodo2minLowpH) 1H RMN (400MHz, CDCl3) 6 7.47(5H, mult), 6.86 (1H, s), 6.50 (1H,s), 5.87 (1H, s), 4.11 (2H, mult),3.62 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.16 (1H, mult), 2.87 (1H, mult), 2.21 (3H, s).
1.11
Ov / . V-N V —N V=o LjO 1,3-Dimetil-10-(4-metiltiofen- 2-il)-5-fenil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1- c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)- diona LC-MS Rt 1.30mins[M+H]+ 424.3 (Metodo 2minLowpHv01) 1H RMN (400MHz, CDCl3) 6 7.47(5H, mult), 6.86 (1H, s), 6.51 (1 H,s), 5.87 (1H, s), 4.11 (2H, mult),3.62 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.16 (1H, mult), 2.87 (1H, mult), 2.21 (3H, s)
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 1.1) se prepararon mediante resolucion cromatografica SFC del racemato apropiado.
Tabla 1.1
Ej
Nombre de la estructura LC-MS
RMN
SFC (Metodo; Rt (min); pureza quiral)
Ej
Nombre de la estructura
LC-MS
RMN
SFC (Metodo; Rt (min); pureza quiral)
1.1.1
imagen30
10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8- dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1- c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona; (veanse datos de rayos X en la tabla mas abajo)
LC-MS: Rt 1.14 min; 428 [M+H]+;
2minLowpH;
1H RMN: (400MHz, DMSO-d6) 5l I7.47 (5H,
s),
6.41 (1H, d), 6.14 (1H, s), 6.13 (1H, s), 4.14 -
4.07 (1H, m), 4.02 - 3.95 (1H, m), 3.45 (3H, s),
3.14 (3H, s), 2.97-2.93 (2H, m).
SFC: Co-SolventIPA + 0.1% DEA Instrument
Metodo OJ50IPA_DEA Columna CHIRALCEL
OJ-H 250 X 10 mm, 5 mic Rt 5.32 min; >99.9% ee
1.1.2
imagen31
Enantiomero 1 de 1,3-dimetil-10-(4- metiltiazol-2-il)-5-fenil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona;
LC-MS: Rt 1.04 min; 425.2 [M+H]+; 2minLowpH;
1H RMN: (400MHz, DMSO-d6) 5l I7.47 (5H,
m),
7.25 (1H, s), 6.39 (1H, s), 4.15 - 4.08 (1H, m),
4.09-3.99 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.15 (3H, s),
3.13 - 3.08 (1H, m), 3.04-2.99 (1H, m), 2.31 (3H,
s).
SFC: Columna: Chiralcel OJ-H 250 x10mm,5 um
Fase movil: 50% metanol + 0.1% DEA/ 50% CO2
Flujo: 10 ml/min Deteccion: UV a 220 nm Rt 4.99 min; >99% ee
Ej
Nombre de la estructura LC-MS RMN SFC (Metodo; Rt (min); pureza quiral)
1.1.3
0 / >■■■-\ -----N \=Q u o Enantiomero 1 de 1,3-Dimetil-10-(5- meti Ifu ran-2-i l )-5-feni l-7,8-d i hidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona; LC-MS: Rt 1.12min; 408.2 [M+H]+; 2minLowpH; 1H RMN: (400MHz, DMSO-d6) 5l I7.42 (5H, s), 6.05 (1H, s), 5.98 (1H, d), 5.86 (1H, d), 5.16 - 4.10 (1H, m), 4.02 - 3.94 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.01 - 2.87 (2H, m), 2.26 (3H, s). SFC: Columna: Chiralcel OJ-H 250 x 10 mm, 5 um Fase movil: 50% metanol / 50% CO2 Flujo: 10 ml/min Deteccion: UV a 220 nm Columna temp:35 °C Berger Minigram sistema 2 Rt 5.09 min; >99.9% ee
1.1.4
° / Enantiomero 1 de 10-(3-Clorofenil)-1,3- dimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona; LC-MS: Rt 1.19 min; 438.2 [M+H]+; 2minLowpH; 1H RMN: (400MHz, DMSO-d6) 5C7.52 - 7.45 (5H, m), 7.39 - 7.30 (3H, m), 7.00 (1H, d), 6.17 (1H, s), 4.15 (1H, dt), 3.98 - 3.90 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.12 (3H, s), 2.91 - 2.75 (2H, m) SFC: Columna: Chiralcel OD-H 250 x 10 mm, 5 um a35°C Fase movil: 50% Isopropanol / 50% CO2 Flujo: 10 ml/min Deteccion: UV a 220 nm Sistema: Berger Minigram SFC1 Rt 7.88 min; >99.9% ee
Ej
Nombre de la estructura LC-MS RMN SFC (Metodo; Rt (min); pureza quiral)
1.1.5
0 / ' \ s. \ K/ \ Enantiomero 1 de 10-(5-Clorofuran-2-il)-1,3- dimetil-5-(m-toluil)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona; LC-MS: Rt 1.19 min; 442.4 [M+H]+; 2minLowpH; 1H RMN: (400MHz, DMSO-d6) 5l 7.35 (1H, q), 7.29 - 7.22 (3H, m), 6.41 (1H, d), 6.13 (1H, s), 6.11 (1H, dd), 4.13 - 4.07 (1H, m), 3.99 - 3.92 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.13 (3H, s), 2.96-2.92 (2H, m), 2.36 (3H, s). SFC: Columna: Chiralcel OD-H 250 x 10mm, 5 um Fase movil: 40% metanol + 0.1% DEA/60% CO2 Flujo: 10 ml/min Deteccion: UV a 220 nm Rt 7.34min; >99.9% ee
Ejemplo 1.1.1
Cristalograffa de rayos X
La estereoqufmica absoluta de (R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H- 5 pirimido[4',5':3,4]pirrol[2,1-c] [1,4 tiazina-2,4(3H,10H-diona se confirmo por cristalograffa de rayos X:
imagen32
5
10
15
20
25
30
Tabla 1. Datos de cristal y refinamiento de la estructura
Formula empfrica
C21 H18 Cl N3 O3 S
Peso de la formula
427.89
Temperatura
100(2) K
Longitud de onda
1.54178 A
Sistema de cristal
Ortorrombico
Grupo espacial
P212121
Dimensiones de las celdas unitarias
a = 7.1030(10) A a= 90°
b = 11.330(2) A p= 90°
c=23.851(4) A y= 90°
Volumen
1919.5(5) A3
Z
4
Densidad (calculada)
1.481 g/cm3
Coeficiente de absorcion
3.030 mm-1
F(000)
888
Tamano de cristal
0.31 x 0.14 X 0.03 mm3
Rango Theta para la recopilacion de datos
3.71 a 68.36°
Rangos del fndice
-8<=h<=8, -13<=k<=13, -28<=I<=28
Reflexiones recogidas
40374
Reflexiones independientes
3517 [R(int) = 0.0389]
Completa a theta = 68.36°
99.9 %
Correccion de la absorcion
Semiempfrico de equivalentes
Max. y min. transmision
0.9146 y 0.4535
Metodo de refinamiento
Mfnimos cuadrados de matriz completa en F2
Datos/restricciones/parametros
3517 / 68 / 273
Bondad de ajuste en F2
1.040
Indices R finales [I>2sigma(I)]
R1 = 0.0240, wR2 = 0.0635
Indices R (todos los datos)
R1 = 0.0243, wR2 = 0.0637
Parametro de estructura absoluta
0.010(10)
Dif. mas grande pico y agujero Ejemplo 2.0
0.190 y -0.225 e.A'3
7-((dimetilamino)metil)-1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c] [1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
5
10
15
20
25
30
35
imagen33
Se combinaron (S)-6-(1-(dimetilamino)-3-mercaptopropan-2-il)-1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (Intermedio B) (370 mg, 0.993 mmol), 5-metilfurfural (0.109 mL, 1.093 mmol) y triflato de bismuto (65.2 mg, 0.099 mmol) en tolueno (15 mL) y se calento la mezcla a 100°C durante 1 hora 40 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se evaporo bajo vacfo. El residuo se sometio a particion entre DCM y solucion saturada de NaHCO3 (ac) y las fases se separaron. La fase organica se hizo pasar a traves de una frita hidrofoba y se evaporo bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc al 10-50%/hexano proporciono una mezcla diastereomerica de 7-((dimetilamino)metil)-1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenilo-7,8-dihidro- 1H-pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona (Ejemplo 2.0).
Los diastereoisomeros se separaron en las siguientes condiciones para proporcionar el compuesto listado a continuacion:
Fase movil: Columna: Deteccion: Rata de flujo:
20% (MeOH +0.1 % DEA)/ 80% CO2 Chiralcel OJ-H 250 mm X 10 mm X 5 pm UV a 220 nm 10 mL/min
Ejemplo 2.1 Diastereomero 1 de 7-((dimetilamino)metil)-1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8- dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Tiempo de Retencion SFC = 8.42 min (segundo pico eluido)
LC-MS: Rt 0.75 min; MS 465.6 m/z [M+H] Metodo 2minLowpHv01
1 H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.64-7.33 (5H, mult), 5.96-5.83 (3H, mult), 4.58 (1 H, dddd), 3.55 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.18 (1H, dd), 3.13 (1H, dd), 2.77 (1H, mult), 2.32 (3H, s), 2.22 (1 H, dd), 1.89 (6H, s).
Ejemplo 3.0
(8S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3,8-trimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-
2,4(3H,10H)-diona
imagen34
(S)-6-(2-Mercaptopropil)-1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (Intermedio E) (200 mg 0.61 mmol) a un vial de microondas (0.5-2 mL) equipado con una barra agitadora. Al vial se anadio tolueno (2 ml) seguido de triflato de bismuto (38 mg, 0.061 mmol) y 5-clorofurano-2- carbaldehfdo (87 mg, 0.67 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 100°C en un reactor de microondas durante 15 min y despues se redujo a vacfo. El residuo resultante se sometio a particion entre EtOAc y agua y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos organicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacfo para dar un aceite. El aceite marron se disolvio en el volumen mfnimo mas pequeno de DCM y se purifico por cromatograffa sobre sflice eluyendo con EtOAc 0-40% en isohexano para proporcionar una mezcla diastereomerica de (8S)-10-(5-clorofuran-2-il)1,3,8-trimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H-
5
10
15
20
25
30
35
pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona en forma de un solido blanco amarillo palido. LCMS Rt 1.32 min; MS m/z 442 [M+H]+; (Metodo 2minLowpHv01). Los diastereoisomeros se separaron en las siguientes condiciones para proporcionar los compuestos enumerados a continuacion:
Fase movil: 50% de isopropanol/50% de CO2
Columna: Chiralpak IB, 250 x 10 mm, 5 um
Flujo: 10 ml/min
Ejemplo 3.1:
Diastereoisomero 1 de (8S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3,8-trimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c] [1,4] tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Tiempo de retencion SFC = 2.45 min
1H RMN (400 MHz, CD2Ch) 6 7.53-7.49 (3H, m); 7.44-7.41 (2H, m); 6.13 (1H, d); 5.93 (1H, dd); 5.76 (1 H, s con division); 4.19 (1 H, dd); 3.74 (1 H, dd); 3.54 (3H, s); 3.37-3.29 (1 H, m); 3.28 (3H, s); 1.17 (3H, d). LC-MS Rt 1.31 min; MS m/z 442 [M+H]+ (Metodo 2minLowpHv01)
>99% de
Ejemplo 3.2 Diastereoisomero 2 de (8S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3,8-trimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c] [1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona Tiempo de retencion SFC 4.35 min
Ejemplo 3.3
(8S)-1,3,8-trimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-
2,4(3H,10H)-diona
imagen35
La mezcla diastereoisomerica se preparo de forma analoga al Ejemplo 3.0 a partir de (S)-6-(2- mercaptopropil)-1,3- dimetil-5-fenil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (Intermedio E) y el aldehfdo apropiado.
LCMS: Rt 1.19/1.22 min; MS m/z 439 [M+H]+; Metodo 2minLowpHv01
Los diastereoisomeros se separaron en las siguientes condiciones para proporcionar el compuesto del tftulo;
Muestra 110 mg en 3 ml de EtOH + 1,5 ml de THF Columna: Chiralpak IB, 250 x 10 mm, 5 um Fase movil: 35% de metanol/65% de CO2 Flujo: 10 ml / min
Ejemplo 3.3a: Diastereoisomero 1 de (8S)-1,3,8-trimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona >99% de
Tiempo de Retencion SFC: Rt 3.71
LC-MS: Rt 1.18 min; EM 439 m/z [M+H] Metodo 2minLowpHv01
1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 7.53-7.41 (5H, m); 6.84 (1H, s); 6.02 (1H, s); 4.22 (1H, dd) 3.79 (1 H, dd); 3.60 (3H, s); 3.51-3.42 (1 H, m); 3.35 (3H, s); 2.45 (3H, s);1.17 (3H, d).
5
10
15
20
25
30
35
3-(10-(5-Clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1- c][1,4]tiazin-5-il) benzonitrilo
imagen36
Una suspension que comprende 3-(6-(2-mercaptoetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H- pirrolo[3,4-d] pirimidin-5-il)benzonitrilo (Intermedio G) (150 mg, 0.441 mmol), 5-clorofurano-2- carbaldehfdo (57.5 mg, 0.441 mmol) y triflato de bismuto (28.9 mg, 0.044 mmol) en tolueno (5 ml) se calento a 100°C durante 10 minutos utilizando radiacion de microondas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (25 ml) y se lavo con agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite marron. La purificacion se llevo a cabo por cromatograffa sobre sflice eluyendo con 0-45% de EtOAc en isohexano. La fraccion relevante se combino y se concentro al vacfo para dar un aceite amarillo palido. Se anadio eter dietflico (5 ml) al aceite para dar un solido blanco. El solido se aislo por filtracion por succion para proporcionar el compuesto del tftulo.
LCMS: Rt 1,22 in, [M+H]+ 453,4. Metodo 2minLowpHv01.
1H RMN: (400MHz, CDCl3) 6 7.77 (1H, d), 7.72 (2H, m), 7.64 (1H, t), 6.13 (1H, d), 5.98 (1H, dd), 5.74 (1H, s), 4.19 (1H, m), 4.11 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.13 (1H, m), 2.87 (1 H, m).
La separacion quiral del racemato por Cromatograffa de Fluido Supercrftico se llevo a cabo usando las siguientes condiciones para proporcionar los compuestos listados a continuacion:
Fase movil: 35% de MeOH/65% de CO2
Columna: Chirapak AD-H, 250 x 10 mm, 5 um
Deteccion: UV a 220 nm
Rata de flujo: 10 mL/min
Los ejemplos 3.5 y 3.6 son enantiomeros.
Ejemplo 3.5: Enantiomero 1 de 3-(10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro- 1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-5-il)benzonitrilo Tiempo de retencion SFC = 4,12 min.
1H RMN (400MHz, CDCl3) 6 7.78 (1 H, d), 7.72 (2H, mult), 7.64 (1 H, t), 6.13 (1 H, d), 5.98 (1 H, d), 5.73 (1H, s), 4.23-4.06 (2H, mult), 3.60 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.13 (1 H, mult), 2.87 (1H, mult).
Ejemplo 3.6: Enantiomero 2 de 3-(10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro- 1H-pirimido [4',5':3,4]pirrolo[2,1-c] [1,4] tiazina-5-il)benzonitrilo Tiempo de retencion SFC = 4.88 min.
1H RMN: (400MHz, CDCl3) 6 7.78 (1 H, d), 7.72 (2H, mult), 7.64 (1 H, t), 6.13 (1 H, d), 5.98 (1 H, d), 5.74 (1H, s), 4.24-4.07 (2H, mult), 3.60 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.13 (1 H, mult), 2.87 (1H, mult).
Los compuestos de los siguientes ejemplos tabulados (Tabla 3) se prepararon de forma analoga al Ejemplo 3.4 reemplazando el Intermedio G por el compuesto de partida apropiado (preparado por un Metodo similar al Intermedio G del Intermedio F y el compuesto de halo apropiado en el paso 1) y el aldehfdo comercialmente disponible:
Ej.
Estructura Nombre LCMSRMN
3.7
V / o-YTi y/=o N 10-(5-Clorofuran-2-il)-1,3- dimetil- 5-(4-metiltiazol-2- il)-7,8-dhidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c] [1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona LC-MS: Rt 1.26mins; 449.4 [M+H]+ ; 2minLowpHv01; 1H RMN: (400MHz, CDCl3) 6 7.22 (1H, s), 7.61 (2H, d), 5.73 (1H, s), 4.79 (1H, m), 4.54 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.23 (1H, m),2.94 (1H, m), 2.60 (3H, s).
3.8
/ y—n —N 0 ) 10-(5-Clorofuran-2-il)-5-(ciclohex- 1-en-1-il)-1,3-dimetil-7,8-dhidro- 1H-pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1- c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona LC-MS: Rt 1.35 mins; 432.5/434.5 [M+H]+; 2minLowpHv01 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) 6 6.06 (1H, d), 5.86-5.78 (2H, m), 5.64 (1H, s), 4.30 (1H, m), 4.15 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.10 (1H, m), 2.85 (1H, dt), 2.74-2.07 (4H, m), 1.91-1.79 (2H, m), 1.78-1.66 (2H, m).
3.9
O / y~N —N \=0 F 10-(5-Clorofuran-2-il)-5-(3,5- difluorofenil)-1,3-dimetil-7,8- dhidro-1H-pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona LC-MS: Rt 1.33 mins; 464.5/466.5[M+H]+; 2minLowpHv01 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) 6 7.016.90 (3H, m), 6.11 (1H, d), 5.94 (1H, dd), 5.71 (1H, s), 4.19 (1H, m), 4.10 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.10 (1H, ddd), 2.85 (1H, ddd).
Los compuestos de los siguientes ejemplos tabulados (Tabla 3.1) se prepararon analogamente al Ejemplo 3.4 reemplazando (Intermedio G) con el compuesto de partida apropiado (preparado por un 5 Metodo similar al Intermedio G del Intermedio F y el compuesto de halo apropiado en la etapa 1) y el aldehfdo comercialmente disponible. Los racematos resultantes se separaron mediante resolucion cromatografica SFC para producir enantiomeros individuales.
Ej.
Nombre de estructura
LCMS RMN SFC
3.1.1
imagen37
LC-MS: Rt 1.23mins 449.4 [M+H]+; 2minLowpHv01
Enantiomero 1 de 10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil- 5-(4- metiltiazol-2-il)-7,8-dhidro-1H- pirimido[4’,5’:3,4]pirrolo[2,1- c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona
1H RMN: (400MHz, CDCl3) 6 7.14 (1H, s), 6.11 (1H, mult), 6.01 (1H, mult), 5.73 (1H, s), 4.66 (2H, mult), 3.59 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.15 (1H, mult), 2.92 (1H, mult), 2.54 (3H, s).
SFC: Column: Chiralpak IB 250 x 10 mm, 5 um a 35 deg C
Mobile phase: 40 % Methanol / 60 % CO2 Flow: 10 ml/min
Detection: UV a 220 nm Rt: 5.98min >99% ee
3.1.2
imagen38
EnantiOmero 1 de 10-(5-clorofuran-2-il)-5-(ciclohex-1-en-1 il)-1,3-dimetil-7,8-dhidro-1H-pirimido[4’,5’:3,4]pirrolo[2,1 - c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
LC-MS: Rt 1.35 mins; 432.5/434.5 [M+H]+; 2minLowpHv01 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) 6 6.06 (1H, d), 5.86-5.78 (2H, m), 5.64 (1H, s), 4.30 (1H, m), 4.15 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.10 (1H, m), 2.85 (1H, dt), 2.74-2.07 (4H, m), 1.91-1.79 (2H, m), 1.78-1.66 (2H, m).
SFC: Column: Chiralpak IB 250 x 10 mm, 5 um a 35 deg C
Mobile phase: 25% Methanol / 75% CO2 Flow: 10 ml/min Detection: UV a 220 nm Rt: 5.10min > 99% ee
Ejemplo 4.1
10-(5-Clorofuran-2-il)-1,3-dietil-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina- 5 2,4(3H,10H)-diona
imagen39
1,3-dietil-6-(2-mercaptoetil)-5-fenil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (Intermedio H) (329 mg, 0.958 mmol), 5-clorofurfual (138 mg, 1.054 mmol) y triflato de bismuto (62.9 mg, 0.096 mmol) fueron combinados en tolueno (volumen: 10 mL) y la mezcla se calentO a 95°C durante 15 minutos. La 10 mezcla de reacciOn se enfriO a temperatura ambiente y se evaporO al vacfo. El residuo se sometiO a particiOn entre DCM y soluciOn saturada de NaHCO3 (ac) y las fases se separaron. La fase organica se hizo pasar a traves de una frita hidrOfoba y se evaporO sobre sflice. La sflice se depositO sobre un cartucho de sflice de 10 g y el gradiente del sistema se eluyO de 10-60% de EtOAc/hexanoEl producto eluyO a 20-30% EtOAc/hexano, las fracciones se combinaron y se evaporaron. El residuo se triturO 15 con Et2O/hexano y el precipitado se recogiO por filtraciOn para producir el compuesto del tftulo en forma de un sOlido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 7.54-7.41 (5H, m), 6.10 (1H, d), 5.93 (1H, dd), 5.48 (1H, s), 4.39 (1 H, ddd), 4.17 (2H, m), 4.02 (2H, q), 3.60 (1 H, ddd), 3.08 (1 H, ddd), 2.84 (1 H, ddd), 1.35 (3H, t), 1.21 (3H, t).
LC-MS Rt 1.37 min; MS 456.4 m/z [M+H] (Metodo 2minLowpHv01)
5 La separacion quiral del racemato por Cromatograffa de Fluido Supercrftico se llevo a cabo usando las siguientes condiciones para proporcionar los compuestos listados a continuacion:
Fase movil: 45% de MeOH/55% de CO2
Columna: SFC Chiralcel OJ-H 250 x 10 mm, 5 pm de diametro a 35°C Deteccion: UV a 220 nm 10 Rata de flujo: 10 mL/min
Ejemplo 4.2: Enantiomero 1 de 10-(5-Clorofuran-2-il)-1,3-dietil-5-fenil-7,8-dihidro-1H-
pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c] [1,4]tiazina-2,4(3H,10H)- diona Tiempo de retencion SFC = 5.00 min.
LC-MS: Rt 1.41 min; MS 456.2 m/z [M+H] Metodo 2minLowpHv01
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 7.54-7.41 (5H, m), 6.10 (1H, d), 5.93 (1H, dd), 5.48 (1H, s), 4.39 (1 H, 15 ddd), 4.17 (2H, m), 4.02 (2H, q), 3.60 (1 H, ddd), 3.08 (1 H, ddd), 2.84 (1 H, ddd), 1.35 (3H, t), 1.21 (3H, t).
Enantiomero 2 de 10-(5-Clorofuran-2-il)-1,3-dietil-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1- c][1,4]tiazina-2,4 (3H,10H)-diona
Tiempo de retencion SFC = Se aislo tambien a 6.88 min.
20 Ejemplo 5
3-Cloro-5-(10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4] tiazin-5-il) benzonitrilo
imagen40
3-Cloro-5-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-6-(2-(tritiltio)etil)-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5- 25 il)benzonitrilo (Intermedio GA) (146 mg, 0.237 mmol), 5-clorofurano-2-carbaldehfdo (34.0 mg, 0.260 mmol) y triflato de bismuto (III) (31.0 mg, 0.047 mmol) se suspendieron en tolueno (Volumen: 2.5 ml). La reaccion se calento despues a 100°C bajo irradiacion de microondas durante 3 horas. La mezcla de reaccion se suspendio en MeOH (50 mL) y se adsorbio sobre sflice. El residuo se purifico mediante columna ISCO SiO2 12 g Redisep Rf eluyendo con EtOAc/hexano al 20%. Las fracciones se 30 combinaron y se evaporaron para proporcionar una goma amarilla palida. La goma se disolvio en Et2O (30 mL) y se anadio iso-hexano (30 mL) para proporcionar una suspension. El solvente se evaporo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo palido.
LC-MS Rt 1.32 min; MS m/z 487.1/489.1/491.1 [M+H]+; (Metodo 2minLowpHv01) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 7,74 (1 H, s), 7.68 (1 H, s), 7.63 (1 H, s), 6.13 (1 H, d), 5.98 (1 H, d), 5.72 (1 H, s), 4.19 (1 H, 35 dt), 4.10 (1 H, m), 3.60 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.13 (1 H, ddd), 2.87 (1H, dt).
Ejemplo 6.1
10-(2,3-Difluorofenil)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona
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Etapa 1: 10-(2,3-Difluorofenil)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona
1.3- dimetil-5-fenil-7,8-dihidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona (Intermedio I) (180 mg, 0.586 mmol), 1-bromo-2,3-difluorobenceno (comercialmente disponible) (0.851 mL, 0.761 mmol) y N- ciclohexil-N-metilciclohexanamina (comercialmente disponible) (0.251 mL, 1.171 mmol) se combinaron en DMA (2.5 mL) y la mezcla se rocio con nitrogeno durante 30 minutos. Se anadio entonces [1,1'- Bis(di-tert-butilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II) (disponible en el mercado) (38.2 mg, 0.059 mmol) y la mezcla se calento a 110°C durante 1 hora bajo irradiacion con microondas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se calento a 110°C durante 6 horas mas. Se anadieron otras porciones de 1-bromo-2,3-difluorobenceno (0.085 mL, 0.761 mmol) y [1,1'-Bis(di-tert- butilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(II) (38.2 mg, 0.059 mmol) y la mezcla se calento a 110°C durante
5 horas mas. Se anadieron [1,1'-bis(di-tert-butilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) (38.2 mg, 0.059 mmol) y 1-bromo-2,3-difluorobenceno (0.085 mL, 0.761 mmol) y la mezcla se calento a 110°C durante
6 horas mas. Se anadio mas [1,1'-Bis(di-tert-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (38.2 mg, 0.059 mmol) y la mezcla se calento a 110°C durante 6 horas mas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con agua y salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo a presion reducida. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc al 15% en isohexano proporciono el compuesto del tftulo, que se uso sin purificacion adicional.
Etapa 2: 10-(2,3-Difluorofenil)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-
2,4(1H,3H)-diona
10-(2,3-Difluorofenil)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona (etapa 1), (40 mg, 0,095 mmol), paladio al 10% en peso sobre carbono activado (10 mg, 9.54 pmol) y formiato de amonio (30.1 mg, 0.477 mmol) se suspendieron en EtOH (5 mL) y la mezcla se agito a 50°C durante 19 horas, anadiendo un 10% en peso adicional de paladio sobre carbono activado (10 mg, 9.54 pmol) despues de 17 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de un cartucho de Celite® (material de filtro) (10 g), enjuagando los residuos con MeOH. Los filtrados se evaporaron a presion reducida. El residuo se sometio a particion entre DCM y agua y las fases se separaron. La fase organica se hizo pasar a traves de una frita hidrofoba y se evaporo a presion reducida para dar el producto del tftulo como un aceite amarillo palido. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 6 7.45-7.34 (m, 5H), 7.01 (m, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 6.33 (t, 1 H), 5.08 (dd, 1H) 4.02 (ddd, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 3.24 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.05 (ddd, 1H), 1.73 (m, 1H) , 2H);
LC-MS Rt 1.29 min [M+H]+ 422 (Metodo 2minLC_v003).
Ejemplo 6.2
1.3- Dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona
imagen42
Etapa 1: 1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8-dihidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona.
1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona (Intermedio I), 2-bromo-5- metilfurano (comercialmente disponible) (390 mg, 2.421 mmol), acetato de paladio (disponible comercialmente) (36.2 mg, 0.161 mmol), tetrafluorohidroborato de tri-tert-butilfosfina (disponible comercialmente) (94 mg, 0.323 mmol) y N-ciclohexil-N-metilciclohexilamina (comercialmente disponible) (0.691 mL, 3.23 mmol) se combinaron en dimetil acetamida (4 mL) y la mezcla se burbujeo con nitrogeno durante 30 min. La mezcla se calento entonces a 120°C durante 15 horas bajo
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irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presion reducida. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc al 20% en isohexano, proporciono 1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8-dihidropirimido[4,5- a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona en forma de un solido amarillo que se uso sin purificacion adicional.
Etapa 2: 1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)- diona.
Se anadio 1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8-dihidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1 H,3H)-diona (Etapa 1) (411 mg, 1.061 mmol), paladio al 10% en peso sobre carbono activado (113 mg, 0.106 mmol) y formiato de amonio (669 mg, 10.61 mmol) en EtOH (30 mL) y la mezcla se agito a 50°C durante 1 hora. Una porcion adicional de paladio al 10% en peso se anadio sobre carbono activado (113 mg, 0.106 mmol) y el calentamiento continuo a 50°C durante 1 hora mas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de un cartucho de Celite® (material de filtro) (10 g), aclarando el residuo con MeOH. Los filtrados se evaporaron a presion reducida. El residuo se recogio en un pequeno volumen de MeOH y los solidos se precipitaron por adicion de eter dietflico. Las sales se eliminaron por filtracion y se enjuagaron con eter dietflico. El solvente se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc al 20% en isohexano. La precipitacion de EtOAc/isohexano proporciono el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.51-7.41 (m, 5H), 5.84 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.03 (dt, 1 H), 3.72 (td, 1 H), 3.48 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.39 (m, 1 H), 2.29 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.96-1.76 (m, 2H);
LC-MS Rt = 1.17 min [M+H]+ 390.5 (Metodo 2minLowpH).
La separacion quiral del racemato por Cromatograffa de Fluido Supercrftico se llevo a cabo usando las siguientes condiciones para proporcionar los compuestos listados a continuacion:
Fase movil:
Columna:
Deteccion:
Rata de flujo:
Volumen de inyeccion:
40% MeOH / 60% CO2 Chiralpak AS - H, 250 x 10 mm, 5 um UV a 220 nm 10 ml/min 200 pl
Los Ejemplos 6.3 y 6.4 son enantiomeros.
Ejemplo 6.3: (R)-1,3-Dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina- 2,4(1H,3H)-diona:
Tiempo de retencion SFC = 8.35 min.
1H RMN (400MHz, CDCla) 6 7.51-7.41 (m, 5H), 5.84 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.03 (st, 1 H), 3.72 (td, 1 H), 3.48 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.39 (m, 1 H), 2.29 (s, 3H), 2.08(m, 1H), 1.96-1.76 (m, 2H);
LC-MS Rt = 1.17 min MS m/z 390.5 [M+H] (Metodo 2minLowpH).
Pureza quiral 99% ee
Ejemplo 6.4: (S)-1,3-Dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina- 2,4(1H,3H)-diona:
Tiempo de retencion SFC = 7.12 min.
1H RMN (400MHz, CDCla) 6 7.51-7.41 (m, 5H), 5.84 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.03 (st, 1 H), 3.72 (td, 1 H), 3.48 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.39 (m, 1 H), 2.29 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.96-1.76 (m, 2H);
LC-MS Rt = 1.17 min MS m/z 390.5 [M+H] (Metodo 2minLowpH).
Pureza quiral 99% ee
Cristalograffa de rayos X
La estereoqufmica absoluta de los enantiomeros se confirmo por cristalizacion de rayos X de (S)-1,3- dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona.
5
10
15
20
25
imagen43
Tabla 1. Datos de cristal y refinamiento de la estructura Formula empfrica Peso de la formula Temperatura Longitud de onda Sistema de cristal Grupo espacial
Volumen
Z
Densidad (calculada) Coeficiente de absorcion F(000)
Tamano de cristal
C23 H23 N3 O3
389,44
100 (2) K
1,54178 A
Ortorrombico
P212121
a = 6.391 (2) A
Q II CD O o
b = 7.731 (2) A
P= 90°.
c = 40.480(11) A
y = 90°.
2000.1(10) A3
4
1.293 Mg/m3 0.703 mm-1 824
0.30 x 0.14 x 0.07 mm3
RangoTheta para recopilacion de datos 2.18 to 68.18°.
Rangos del fndice -7<=h<=7, -9<=k<=9, -48<=I<=48
Reflexiones recogidas 39930
Reflexiones independientes 3651 [R(int) = 0.0412]
Completa a theta = 68.18° Correccion de la absorcion Max. y min. Transmision Metodo de refinamiento Datos/restricciones/parametros Bondad de ajuste en F2
100.0 %
Semiempfrico de equivalentes 0.9525 y 0.8169
Mfnimos cuadrados de matriz completa en F2 3651 / 0/265 1.111
Los indices R finales [I>2sigma(I)] R1 = 0.0295, wR2 = 0.0753
5
10
15
20
25
30
35
40
45
indices R (todos los datos) R1 = 0.0297, wR2 = 0.0754
Parametro de estructura absoluta 0.05(17)
Dif. mas grande pico y agujero 0.188 y -0.175 e.A'3 Ejemplo 6.5
1,3-Dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona
imagen44
Etapa 1: 1,3-dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-7,8-dihidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1 H,3H)-diona
Se anadio 4-metil-2-tributilestananil-tiazol (Intermedio J) (491 mg, 1.265 mmol) a una suspension de acido trifluoro metanosulfonico 2,4-dimetil-1,3-dioxo-9-fenil-1,2,3,4,7,8-hexahidro-2,4,8a-triaza-fluoren- 5-il ester (Intermedio K) (480 mg, 1.054 mmol), cloruro de litio (4.47 mg, 0.105 mmol), yoduro de cobre (I) (20.07 mg, 0.105 mmol) y PdCh(dppf) (77 mg, 0.105 mmol) en THF (12 ml) y la mezcla se calento a reflujo en nitrogeno durante 2 horas. Se anadio 4-metil-2-tributilestanil-tiazol (Intermedio J) (491 mg, 1.265 mmol) y la mezcla se continuo a reflujo durante 2 horas, luego se anadio 4-metil-2- tributilestannanil-tiazol (Intermedio J) (491 mg, 1.265 mmol) y la mezcla se agito a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc y se lavo con NH4OH acuoso diluido, agua y salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo a presion reducida. El residuo se trituro con MeOH/Et2O y el precipitado se recogio por filtracion. El precipitado se purifico por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc al 50% en hexano. La trituracion con Et2O y la recogida por filtracion proporciono 1,3-dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-7,8- dihidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona en forma de un solido amarillo palido.
Etapa 2: 1,3-dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-
2,4(1H,3H)-diona
Se combinaron 1,3-Dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-7,8-dihidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)- diona (de la Etapa 1) (174 mg, 0.430 mmol), Pd/C (comercialmente disponible) (45.8 mg, 0.043 mmol) y formiato de amonio (271 mg, 4.30 mmol) en EtOH (8 ml) y la mezcla se calento a 60°C durante 2 dfas. Se anadieron otras porciones de Pd/C (45.8 mg, 0.043 mmol) y formiato de amonio (271 mg, 4.30 mmol) segun se requiriera para asegurar la finalizacion de la reaccion. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de un cartucho de Celite® (material de filtro) (10 g), aclarando el residuo con MeOH. Los filtrados se evaporaron a presion reducida. El residuo se sometio a particion entre DCM y agua y se separaron las fases. La fase organica se hizo pasar a traves de una frita hidrofoba y se evaporo bajo vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa sobre sflice, eluyendo desde EtOAc al 50% en hexano hasta EtOAc al 80% en hexano. La precipitacion de Et2O/hexano proporciono el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco.
1 H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.52-7.45 (m, 5H), 6.78 (d, 1 H), 5.14 (dd, 1 H), 4.10 (ddd, 1 H), 3.75 (ddd, 1 H), 3.42 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.48 (d, 3H), 2.32 (m, 1 H), 1.88 (m, 2H).
LC-MS Rt 1.03 min [M+H]+ 407.5 (Metodo 2minLowpH)
La separacion quiral del racemato mediante Cromatograffa de Fluido Supercrftico se llevo a cabo usando las siguientes condiciones para proporcionar los compuestos listados a continuacion:
Fase movil: Columna: Deteccion: Rata de flujo:
50% IPA + 0.1% DEA/50% CO2 Chiralpak ID, 250 x 10 mm, 5 um UV a 220 nm 10 mL/min
Volumen de inyeccion: 200 pl
Los Ejemplos 6.6 y 6.7 son enantiomeros.
Ejemplo 6.6: (R)-1,3-dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-
5
10
15
20
25
30
35
40
2,4(1H,3H)-diona:
Tiempo de retencion SFC = 8.21 min.
1 H RMN (400MHz, CDCla) 6 7.52-7.45 (m, 5H), 6.78 (d, 1 H), 5.14 (dd, 1 H), 4.10 (ddd, 1 H), 3.75 (ddd, 1 H), 3.42 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.59 (m, 1 H), 2.48 (d, 3H), 2.32 (m, 1 H), 1.88 (m, 2H);
LC-MS Rt = 1.03 min MS m/z 407.5 [M+H] (Metodo 2minLowpH).
Pureza quiral >99% ee
Ejemplo 6,7: (S)-1,3-dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina- 2,4(1H,3H)-diona:
Tiempo de retencion SFC = Tambien se aislo a 4.75 min.
Pureza quiral> 99% ee Ejemplo 7.1
5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10-tetrahidro-pirimido[4,5-a]indolizina-
2,4(1H,3H)-diona
imagen45
A una suspension en agitacion de 2-metilfurano (31.1 mg, 0.379 mmol) y 5-(3-fluorofenil)-10-hidroxi-
1,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona (Intermedio L) (100 mg, 0.291 mmol) en MeCN (2912 pL) se anadio cloruro de oro (III) (8.83 mg, 0.029 mmol) a temperatura ambiente. Despues de la adicion, la suspension blanca formo una solucion de color marron oscuro. La reaccion se dejo durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se concentro a vacfo, despues se diluyo con DCM (10 mL) y agua (10 mL). La solucion bifasica se hizo pasar a traves de un separador de fases, despues se concentro a vacfo para proporcionar un aceite marron. El residuo se purifico usando el Agilent Prep. System (50-98%, pH bajo) hasta el compuesto del tftulo como un solido blanquecino.
LC-MS Rt 1.33 min; MS m/z 408.6 [M+H]+; Metodo 2minlowpHv01.
Los Ejemplos 7.2 y 7.3 son enantiomeros.
La separacion quiral del racemato por Cromatograffa de Fluido Supercrftico se llevo a cabo utilizando las siguientes condiciones para proporcionar los compuestos enumerados a continuacion:
Fase movil: Columna: Deteccion: Rata de flujo:
30% MeOH/70% CO2
2 x Chiralpak ID acoplado 250 x 10 mm, 5 um a 35°C UV a 220 nm 10 mL/min
Ejemplo 7.2: Enantiomero 1 de 5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10- tetrahidropirimido[4,5-a] indolizina-2,4(1 H,3H)-diona
Tiempo de retencion SFC = 14.40 min:
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.43 (1H, q), 7.26-7.22 (1H, m), 7.19-7.11 (2H, m), 5.85 (1 H, d), 5.63 (1 H, d), 4.77 (1 H, t), 4.06-3.99 (1 H, m), 3.77-3.69 (1 H, m), 3.48 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.44-2.37 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.13-2.04 (1H, m), 1.95-1.79 (2H, m).
LC-MS Rt 1.30 min; MS m/z 408.4 [M+H]+;(Metodo)2minlowpHV01.
>99% ee
Ejemplo 7.3: Enantiomero 2 de 5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10- tetrahidropirimido[4,5-a] indolizina-2,4(1 H,3H)-diona
Tiempo de retencion SFC = Tambien se aislo a 13.07 min:
>99% ee
Los siguientes ejemplos listados se prepararon de manera similar al Ejemplo 7, reemplazando a la 5- (3-fluorofenil)-10-hidroxi-1,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona 5 (Intermedio L) con el material de partida apropiado (ya sea Intermedio La o Intermedio Lb). Las mezclas de diastereomeros se resolvieron por resolucion cromatografica SFC en las condiciones listadas para proporcionar los compuestos del tftulo.
Ejemplo 7.4:
(9R,10R)-5-(3-fluorofenil)-1,3,9-trimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5- 10 a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona o
(9R,10S)-5-(3-fluorofenil)-1,3,9-trimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10-tetrahidro-pirimido[4,5- a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona o
(9S,10R)-5-(3-fluorofenil)-1,3,9-trimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5- a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona o
15 (9S,10S)-5-(3-fluorofenil)-1,3,9-trimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-
2,4(1H,3H)-diona
imagen46
(9R,10R)-5-(3-fluorofenil)-1,3,9-trimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5- a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona o
20
imagen47
(9R,10S)-5-(3-fluorofenil)-1,3,9-trimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10-tetrahidro-pirimido[4,5-
a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona
imagen48
5
10
15
20
25
(9S,10R)-5-(3-fluorofenil)-1,3,9-trimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5- a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona o
imagen49
(95.105) -5-(3-fluorofenil)-1,3,9-trimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina- 2,4(1H,3H)-diona
Condiciones de separacion:
Columna: Chiralcel OD-H 250 x 10 mm, 5 um a 35°C
Fase movil: 25% de isopropanol/75% de CO2
Flujo: 10 ml/min
Deteccion: UV a 220 nm
Diastereomero 1 de 5-(3-fluorofenil)-1,3,9-trimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5- a]indolizina-2,4 (1H,3H)-diona,
Rt = 4.49 min
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.45 (1 H, mult), 7.26 (1 H, mult), 7.20-7.12 (2H, mult), 5.85 (1 H, d), 5.61 (1 H, d), 4.38 (1 H, mult), 3.96-3.81 (2H, mult), 3.45 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.54 (1 H, mult), 2.29 (3H, s), 2.06 (1 H, mult), 1.64-1.58 (1 H, mult), 1.26 (3H, d). LC-MS Rt 1.34 min [M+H]+ 422.2 (Metodo 2minLowpHv01).
Ejemplo 7.5a y 7.5b
(8R,10R)-5-(3-fluorofenil)-1,3,8-trimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5- a]indolizina-2,4(1H,3H)- diona o
(8S,10R)-5-(3-fluorofenil)-1,3,8-trimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5- a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona o
(8R,10S)-5-(3-fluorofenil)-1,3,8-trimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5- a]indolizina-2,4(1H,3H)- diona o
(85.105) -5-(3-fluorofenil)-1,3,8-trimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina- 2,4(1H,3H)-diona
imagen50
(8R,10R)-5-(3-fluorofenil)-1,3,8-trimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5- a]indolizina-2,4(1H,3H)- diona o
imagen51
(8S,10R)-5-(3-fluorofenil)-1,3,8-trimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-
a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona
imagen52
5 (8R,10S)-5-(3-fluorofenil)-1,3,8-trimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5- a]indolizina-2,4(1H,3H)- diona o
imagen53
(8S,10S)-5-(3-fluorofenil)-1,3,8-trimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-
2,4(1H,3H)-diona
10 Condiciones de separacion:
Columna: 2 Chiralcel acoplado OD-H 250 x 10 mm, 5 um a 35 °C
Fase movil: 15% de metanol/85% de CO2
Flujo: 10 ml/min
Deteccion: UV a 220 nm
15 Ejemplo 7.5a: Diastereomero 1 de 5-(3-fluorofenil)-1,3,8-trimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10-
tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona,
Rt = 11.80 min
1H RMN (400MHz, CDCl3) 6 7.45 (1 H, m), 7.23 (1 H, d), 7.15 (2H, m), 5.83 (1 H, dd), 5.58 (1 H, dd), 4.76 (1 H, d), 3.95 (1 H, dd), 3.46 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.27 (1 H, br t), 2.34 (1 H, d), 2.29 (3H, s), 2.06
(1 H, m), 1.79 (1 H, td), 1.00 (3H, d).
LC-MS Rt 1.35 min [M+H]+ 422.3 (Metodo 2minLowpHv01)
Ejemplo 7.5b: Diastereomero 2 de 5-(3-fluorofenil)-1,3,8-trimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10- tetrahidropirimido[4,5- a]indolizina-2,4(1 H,3H)-diona,
5 Rt = 13.82 min
1H RMN (400MHz, CDCl3) 6 7.45 (1 H, m), 7.20 (1 H, d), 7.15 (2H, m), 5.87 (1 H, dd), 5.72 (1 H, dd), 4.68 (1 H, t), 3.83 (1 H, dq), 3.47 (1 H, br t), 3.35 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.52 (1 H, m), 2.29 (3H, s), 2.01 (1 H, m), 1.68 (1 H, m), 1.03 (3H, d)
LC-MS Rt 1.34 min [M+H]+ 422.4 (Metodo 2minLowpHv01)
10 Ejemplo 7.6:
(9R,10R)-5-(3-fluorofenil)-1,3,9-trimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5- a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona o
(9S,10R)-5-(3-fluorofenil)-1,3,9-trimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5- a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona o
15 (9R,10S)-5-(3-fluorofenil)-1,3,9-trimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-
a]indolizina-2,4(1H,3H)- diona o
(9S,10S)-5-(3-fluorofenil)-1,3,9-trimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5- a]indolizina-2,4(1H,3H)- diona
imagen54
20 (9R,10R)-5-(3-fluorofenil)-1,3,9-trimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5- a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona o
imagen55
(9S,10R)-5-(3-fluorofenil)-1,3,9-trimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-
a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona
5
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imagen56
(9R,10S)-5-(3-fluorofenil)-1,3,9-trimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5- a]indolizina-2,4(1H,3H)- diona o
imagen57
(9S,10S)-5-(3-fluorofenil)-1,3,9-trimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5- a]indolizina-2,4(1H,3H)- diona
Condiciones de separacion:
Columna: Fase movil: Flujo: Deteccion:
Chiralpak AD 250 x 10 mm, 5 um a 35.2°C 25% de metanol/75% de CO2 10 ml/min UV a 220 nm
Diastereomero 1 de 5-(3-fluorofenil)-1,3,9-trimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5- a]indolizina-2,4 (1H,3H)-diona
Rt = 4.22 min
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.47 (1 H, mult), 7.26 (1 H, d), 7.21-7.14 (2H, mult), 6.82 (1 H, s), 5.09 (1
H, d), 4.19 (1H, dd), 3.79 (1H, td), 3.47 (3H, s), 3.31 (3H, s), 2.49-2.40 (4H, mult), 2.06 (1 H, mult), 1.75 (1 H, mult), 1.09 (3H, d). LC-MS Rt 1.22 min [M+H]+ 439.6 (Metodo 2minLowpHv01)
Ejemplo 8.1
I, 3-dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-5-m-toluil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona
imagen58
Se disolvio 1,3-dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-5-m-toluil-7,8-dihidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)- diona (Intermedio M) (100 mg, 0.24 mmol) en acetato de etilo (20 mL) y la solucion resultante se hidrogeno usando H-Cube® (10% de platino sobre carbono CatCart®) a presion atmosferica de hidrogeno y 20°C, durante 6.5 horas. El solvente se elimino bajo vacfo. El material bruto se purifico por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con MeOH al 1-2%/DCM para obtener una goma. Se anadio eter dietflico y se elimino bajo vacfo para dar el compuesto del tftulo como un solido.
5
10
15
20
25
30
35
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 7.39 (1H, t), 7.30-7.23 (3H, mult), 6.88 (1H, s), 5.33 (1H, mult), 4.07 (1
H, mult), 3.72 (1H, mult), 3.40 (3H, s), 3.34 (3H, s), 2.69 (1 H, mult), 2.56 (3H, s), 2.45-2.36 (4H, mult),
I. 92-1.82 (2H, mult);
LC-MS Rt = 1.20 min [M+H]+ 421.5 (Metodo 2minLowpHv01).
La separacion quiral del racemato por Cromatograffa de Fluido Supercrftico se llevo a cabo usando las siguientes condiciones para proporcionar los compuestos listados a continuacion:
Fase movil:
Columna:
Deteccion:
Rata de flujo:
Volumen de inyeccion:
25% IPA/75% de CO2 Chiralpak IB 250 x 10 mm, 5 pM UV a 220 nM 10 mL/min 50 pL
Ejemplo 8.2: Enantiomero 1 de 1,3-dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-5-m-toluil-7,8,9,10-
tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4 (1H,3H)-diona:
El primer pico eluido Rt = 5.15 min
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 7.38 (1H, t), 7.27-7.22 (3H, mult), 6.76 (1H, s), 5.10 (1H, dd), 4.06 (1H, mult), 3.71 (1H, mult), 3.41 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.56 (1H, mult), 2.47 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.30 (1 H, mult), 1.96-1.80 (2H, mult);
LC-MS Rt = 1.19 min [M+H]+ 421.2 (Metodo 2minLowpHv01);
Pureza quiral >99.9% ee.
Ejemplo 8.3
Enantiomero 1 de 5-(3-clorofenil)-10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5- a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona
imagen59
El compuesto del tftulo se preparo de forma analoga al Ejemplo 8.1. El racemato se separo mediante resolucion cromatografica SFC en las siguientes condiciones: Chiralpak AD 250 x 10 mm
Cosolvente IPA 35%
Flujo total 10 ml/min
Temp. Columna 34.9°C
SFC Tiempo de retencion = 5.03 min
LC-MS Rt 1.28 min; m/z 461.4 [M+H]+; Metodo 2minlowpHV01.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 7.47-7.41 (3H, m), 7.40-7.34 (1H, m), 7.02 (1H, s), 5.13 (1H, t), 4.114.04 (1H, m), 3.80-3.73 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.68-2.61 (1H, m), 2.35-2.26 (1 H, m), 1.951.80 (2H, m).
Ejemplo 9.0
3-(1,3-dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirimido[4,5-a]indolizin-5-
il)benzonitrilo
5
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20
25
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Etapa 1: 1,3-dimetil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona
Se anadio hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 335 mg, 8.4 mmol) a una suspension parcial enfriada con hielo de 1,3-dimetil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (Intermedio F, Etapa 2) (1.00 g, 5.6 mmol), SEM-Cl (1.485 mL, 8.4 mmol) y cloruro de bencil trietilamonio (76 mg, 0.34 mmol) en THF (15 mL). Se dejo que la mezcla alcanzara lentamente la temperatura ambiente y se agito durante 18 horas. La mezcla de reaccion se inactivo cuidadosamente con solucion saturada de cloruro de amonio (80 mL, se anadio gota a gota), y despues se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (1 x 40 mL), salmuera (1 x 40 mL), luego se secaron con sulfato de magnesio y el solvente se elimino bajo vacfo. El residuo se trituro con isohexano y se seco al vacfo a 50°C.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.38 (1 H, s), 6.47 (1 H, s), 5.26 (2H, s), 3.48 (2H, t), 3.41 (3H, s), 3.40 (3H, s), 0.93 (2H, t), 0.00 (9H, s).
LC-MS Rt 1.15 min; MS m/z 310.4 [M+H]+; (Metodo 2minLowpHv01)
Etapa 2: Acido 1,3-dimetil-2,4-dioxo-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-il-boronico
Se anadio gota a gota butil-litio (1.26 M, 28.4 mL, 35.8 mmol) a una solucion de diisopropilamina (3.63 g, 35.8 mmol) en THF (20 mL) a -78°C, manteniendo la temperatura interna por debajo de -40°C. Una vez que se completo la adicion, se dejo que el contenido del matraz se calentara a -5°C, despues se enfrio de nuevo a -78°C. La mezcla resultante se canulo durante un perfodo de aproximadamente 30 minutos en una suspension de 1,3-dimetil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin- 2,4(3H,6H)-diona (etapa 1) (6.93 g, 22.4 mmol) en ThF (75 mL) a -78°C. La mezcla se agito a -78°C durante 30 minutos, luego se anadio gota a gota triisopropilborato (8.3 mL, 35.8 mmol). La solucion se agito a -78°C durante 1.5 horas, despues se inactivo anadiendo cuidadosamente cloruro de amonio saturado (200 mL).
Se dejo que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Los extractos organicos combinados se secaron con sulfato de magnesio y el solvente se elimino bajo vacfo. El material bruto se trituro con eter/hexano y se seco a vacfo a 50°C. El solido se recombino con el licor madre que se redujo bajo vacfo. El material semisolido resultante se trituro con isohexano y se seco al vacfo a 50°C para proporcionar el compuesto del tftulo; LC-MS: Rt 1.19 min; MS m/z 354.4 [M+H]+; (Metodo 2minLowpHv01)
Etapa 3: 3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-
d]pirimidin-5-il) benzonitrilo
Una mezcla de 1,3-dimetil-2,4-dioxo-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-ilboronico (etapa 2) (2.0 g, 5.7 mmol), 3-bromobenzonitrilo (937 mg, 5.2 mmol), Pd-118 (168 mg, 0.26 mmol) y carbonato de potasio (1.42 g, 10.3 mmol) acetato de n-butilo (40 mL) se calento a 80°C, despues se anadio agua (2.23 mL, 124.0 mmol) y la mezcla se calento a 80°C durante 90 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (100 mL), se separaron las capas lo mas posible y se extrajo la fase acuosa (y la porcion organica residual) con DCM (1 x 100 mL, 2 x 50 mL). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 100 mL), se secaron con sulfato de magnesio y el solvente se elimino bajo vacfo. El residuo resultante se recristalizo en metanol y se seco al vacfo a 50°C para proporcionar el compuesto del tftulo;
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.87-7.82 (2H, mult), 7.74 (1 H, d), 7.59 (1 H, t), 6.59 (1 H, s), 5.14 (2H, s), 3.50 (2H, t), 3.43 (3H, s), 3.56 (3H, s), 0.91 (2H, t), 0.00 (9H, s).
LC-MS: Rt 1.34 min; MS m/z 411.4 [M+H]+; (Metodo 2minLowpHv01)
Etapa 4: 3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-il) benzonitrilo
Se anadio una solucion de TBAF (20.3 mL, 20.3 mmol) a una suspension de 3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo- 6-((2-(trimetilsilil)etoxi)-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-il)benzonitrilo (etapa 3) (832 mg, 2.0 mmol) en THF (6 mL), dando una solucion que se agito a 60°C durante 1 hora. La mayor parte del
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solvente organico se retiro de la mezcla de reaccion, se anadio agua (100 mL) y la mezcla se agito durante 5 minutos. La suspension acuosa se extrajo con cloroformo (4 x 100 mL). Una gran cantidad de la mezcla permanecio como una emulsion. Se anadio salmuera saturada (100 mL) para romper la emulsion, y la fase acuosa se extrajo con mas cloroformo (4 x 100 mL). Los extractos organicos combinados se secaron con sulfato de magnesio y el solvente se elimino bajo vacfo para producir un aceite rojo. El aceite rojo crudo se trituro con metanol para dar un solido de color rosa que se seco a vacfo a 50°C. El solido se trituro nuevamente con metanol y se seco a vacfo a 50°C.
LC-MS: Rt 0.91 min; MS m/z 281.4 [M+H]+; (Metodo 2minLowpHv01)
Etapa 5: 4-(5-(3-cianofenil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-il)
butanoato de etilo
Una mezcla de 3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-il)benzonitrilo (etapa 4) (300 mg, 1.07 mmol), 4-bromobutanoato de metilo (291 mg, 1.61 mmol) y carbonato de cesio (697 mg, 214 mmol) en DMF (4 mL) se agito a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (20 mL) y se lavo con HCl 1M (3 x 10 mL). Despues del tercer lavado, la mezcla se concentro a vacfo. El residuo se trituro con eter dietflico y se seco al vacfo a 50°C.
LC-MS: Rt 0.98 min; MS m/z 381.5 [M+H]+; (Metodo 2minLowpHv01)
Etapa 6: Acido 4-(5-(3-cianofenil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)- il)butanoico
Se anadio hidroxido de litio (965 mg, 23.0 mmol) a una suspension de 4-(5-(3-cianofenil)-1,3-dimetil 2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-il) butanoato de etilo (Etapa 5) (1.75 g, 4.6 mmol) en THF (9 mL)/agua (9 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente organico se elimino en gran medida a vacfo, el residuo se acidifico a pH 1, usando HCl 2M. La suspension resultante se diluyo con agua (100 mL). La mezcla se redujo a vacfo para dar un solido blanco, que se seco adicionalmente a vacfo a 50°C durante una noche.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 12.14 (1 H, v br), 7.95-7.89 (2H, mult), 7.78 (1 H, d), 7.67 (1 H, t), 7.05 (1 H, s), 3.94 (2H, t), 3.16 (3H, s), 2.09 (2H, t), 1.82 (2H, t).
LC-MS: Rt 0.88 min; MS m/z 367.2 [M+H]+; (Metodo 2minLowpHv02)
Etapa 7: 3-(1,3-dimetil-2,4,10-trioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirimido[4,5-a]indolizin-5-il)benzonitrilo
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Se anadio solucion de T3P® (2.45 mL, 4.2 mmol) a una solucion de acido 4-(5-(3-cianofenil)-1,3- dimetil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-il)butanoico (etapa 6) (1.54 g, suponer 4.2 mmol) en DMF (9 mL) y la mezcla se agito a 100°C durante 5 horas. Despues de 3 horas se anadieron 2.45 mL (4.2 mmol) adicionales de solucion T3P® y despues de 4 horas se anadio una porcion adicional (1.24 mL, 2.1 mmol). La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (100 mL) y se lavo con bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 mL) y salmuera (2 x 50 mL). La fase organica se seco con sulfato de magnesio y el solvente se elimino bajo vacfo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.83 (1H, d), 7.78-7.72 (2H, mult), 7.67 (1H, t), 4.01 (2H, mult), 3.92 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.74 (2H, t), 2.26 (2H, mult).
LC-MS: Rt 0.94 min; MS m/z 349.2 [M+H]+; (Metodo 2minLowpHv01)
Etapa 8: Trifluorometanosulfonato de 5-(3-cianofenil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8-
hexahidropirimido[4,5-a] indolizin-10-ilo
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Se anadio anhfdrido trifluorometanosulfonico (221 pL, 1.31 mmol) a una solucion enfriada con hielo de 3-(1,3-dimetil-2,4,10-trioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirimido[4,5-a]indolizin-5-il)benzonitrilo (etapa 7) (350 mg, 1.01 mmol) y 2,6-lutidina (176 pL, 1.51 mmol) en DCM (5 mL). La solucion se agito a la 5 temperatura del bano de hielo durante 2 horas, se anadieron otras porciones de 2,6-lutidina (88 pL, 0.78 mmol) y anhfdrido trifluorometanosulfonico (85 pL, 0.50 mmol). La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano (40 mL) y se lavo con agua (2 x 20 mL) y se agito en salmuera saturada (1 x 20 mL). La fase organica se seco con sulfato de magnesio y el solvente se elimino bajo vacfo.
LC-MS: Rt 1.20 min; MS m/z 481.5 [M+H]+; (Metodo 2minLowpHv01)
10 Etapa 9: 3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-10-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4,7,8-
hexahidropirimido[4,5-a] indolizin-5-il)benzonitrilo
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Una mezcla de 5-(3-cianofenil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirimido[4,5-a]indolizin-10-il trifluorometanosulfonato de sodio (etapa 8) (480 mg, 1.0 mmol), bis(pinaolato)diboro (279 mg, 1.1 15 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (21 mg, 0.03 mmol), trifenilfosfina (16 mg, 0.06 mol) y fenoxido de potasio (J.Am.Chem.Soc., 1959, Vol.81, pp 2705-2715, 198 mg, 1.5 mmol) en tolueno (10 mL) se agito a 60°C, bajo nitrogeno, durante 3 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (2 x 20 mL), salmuera (1 x 20 mL), se secaron con sulfato de magnesio y el solvente se elimino 20 bajo vacfo. Se purifico por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con 20-50% EtOAc/hexano. Las fracciones combinadas se concentraron al vacfo para dar el producto del tftulo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.78 (1H, d), 7.75-7.71 (2H, mult), 7.60 (1H, t), 6.82 (1H, t), 3.81 (2H, t), 3.59 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.43 (2H, mult), 1.36 (12H, s).
LC-MS: Rt 1.25 min; MS m/z 459.6 [M+H]+; (Metodo 2minLowpHv01)
25 Etapa 10: 3-(1,3-dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirimido[4,5-a]indolizin-5- il)benzonitrilo
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Una mezcla de 3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-10-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,4,7,4,7,8- hexahidropirimido [4,5-a]indolizin-5-il)benzonitrilo (etapa 9) (202 mg, 0.44 mmol), 2-yodo-4-metiltiazol 30 (Intermedio O) (90 mg, 0.40 mmol), dicloro [1,1'-bis(di-tert-butilfosfino)]ferroceno paladio(II) (13 mg, 0.02 mmol) e hidroxido de bario (137 mg, 0.80 mmol) en acetonitrilo/agua (1:1, 2 mL) se agito a temperatura ambiente durante 45 minutos y a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con HCl 1M (10 mL) y se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Las capas organicas combinadas se filtraron a traves de una frita hidrofoba y el solvente se elimino bajo vacfo. Se purifico mediante cromatograffa 35 sobre sflice, eluyendo con 0.5% de MeOH/DCM, MeOH al 1%/DCM, 1.5-2.0% de MeOH proporciono el producto del tftulo:
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1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.82-7.74 (3H, mult), 7.62 (1H, t), 6.93 (1H, s), 6.52 (1H, t), 3.91 (2H, t), 3.34 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.60 (2H, mult), 2.50 (3H, s).
LC-MS: Rt 1.10 min; MS m/z 430.1 [M+H]+;(Metodo 2minLowpHv01)
Etapa 11: 3-(1,3-dimetiI-10-(4-metiItiazoI-2-iI)-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirimido[4,5-
a]indoIizin-5-iI) benzonitriIo
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Una soIucion de 3-(1,3-dimetiI-10-(4-metiItiazoI-2-iI)-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirimido[4,5- a]indoIizin-5-iI) benzonitriIo (etapa 10) (76 mg, 0.18 mmoI) en etanoI/THF (1:1.30 mL) se hidrogeno sobre pIatino aI 10% sobre carbono, a temperature ambiente y presion atmosferica de hidrogeno durante 19 horas. Se anadio una porcion adicionaI de cataIizador de pIatino sobre carbono (10 mg) y se continuo Ia hidrogenacion como antes durante 24 horas. Se anadio una porcion adicionaI de cataIizador de pIatino sobre carbono (60 mg) y se continuo Ia hidrogenacion como antes durante otras 18 horas. La mezcIa de reaccion se fiItro a traves de papeI GF/F para eIiminar eI cataIizador, Iavando bien con MeOH aI 20%/DCM. EI fiItrado se redujo a vacfo. EI materiaI bruto se redisoIvio en EtOH/THF (1:1, 20 mL), se desgasifico Ia soIucion y se anadio pIatino aI 10% en carbono (60 mg). La mezcIa se hidrogeno a temperatura ambiente y presion atmosferica de hidrogeno durante 20 horas. La mezcIa de reaccion se fiItro a traves de papeI GF/F para eIiminar eI cataIizador, Iavando bien con MeOH aI 20%/DCM. EI fi Itrado se redujo a vacfo. Se purifico por cromatograffa sobre sfIice, eIuyendo con 0.51.5% de MeOH/DCM proporciono un residuo aceitoso amariIIo. Se anadio eter dietfIico aI residuo y se eIimino bajo vacfo para dar un soIido bIanco que se seco a vacfo a 50°C.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 7.81-7.70 (3H, muIt), 7.62 (1H, muIt), 6.81 (1H, s), 5.18 (1H, s), 4.06 (1H, d), 3.78 (1H, muIt), 3.42 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.61 (1H, d), 2.49 (3H, s), 2.34 (1H, muIt), 1.93 (2H, muIt).
LC-MS: Rt 1.05 min; MS m/z 432.1 [M+H]+; (Metodo 2minLowpHv02)
3-(1,3-dimetiI-10-(4-metiItiazoI-2-iI)-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirimido[4,5-a]indoIizin-5- iI)benzonitriIo se purifico por separacion quiraI en estas condiciones para proporcionar eI compuesto Iistado a continuacion:
CoIumna: Fase moviI: FIujo: Deteccion:
ChiraIpak IB 250x10 mm, 5 um a 35 °C 35% de MeOH/65% de CO2 10 mI/min UV a 220 um
Ejemplo 9.1: Enantiomero 1 de 3-(1,3-dimetiI-10-(4-metiItiazoI-2-iI)-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10- octahidropirimido[4,5-a] indoIizin-5-iI)benzonitriIo
Tiempo de Retencion SFC 4.09 min
1H RMN (400MHz, CDCI3) 6 7.82-7.73 (3H, m), 7.63 (1H, m), 6.79 (1H, s), 5.12 (1H, s), 4.05 (1H, m), 3.78 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.59 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.32 (1 H, m), 2.00-1.86 (2H, m).
LC-MS: Rt 1.08 min; MS m/z 432.2 [M+H]+; (Metodo 2minLowpHv01)
100% ee
Ejemplo 9.2:
3-(1,3-dimetiI-2,4-dioxo-5-feniI-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirimido[4,5-a]indoIizin-10-iI)benzonitriIo
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El compuesto del tftulo se preparo de forma analoga al Ejemplo 9 reemplazando 2-yodo-4-metiltiazol (etapa 10) con 3-bromobenzonitrilo;
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.58-7.44 (7H, mult), 7.32-7.24 (2H, mult), 4.91 (1H, mult), 4.10 (1H, mult), 3.80 (1H, mult), 3.35 (3H, s), 3.27 (3H, s), 2.37 (1H, mult), 2.10 (1H, mult), 1.85-1.70 (2H, mult).
LC-MS Rt 1.19 min [M+H]+ 411.5 (Metodo 2minLowpHv01)
Ejemplo 10.0
1,3-dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2-b]piridazina-
2,4(1H,3H)-diona
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Etapa 1: Ester bencflico del acido (1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[3,4-d]pirimidin- 6-il)- carbamico
5-benzoil-6-(bromometil)-1,3-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (Intermedio C) (1.15 g, 3.41 mmol) de benzoilcarbazato (comercial) (2.83 g, 17.05 mmol) y trietilamina (1.426 mL, 10.23 mmol) se combinaron en EtOH (15 mL) y la mezcla se calento a reflujo durante 15 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se evaporo a presion reducida. El residuo se sometio a particion entre agua y dCm y las fases se separaron. La fase organica se hizo pasar a traves de una frita hidrofoba y se evaporo a presion reducida. El residuo se trituro con Et2O y se enfrio en hielo hasta que ocurrio la precipitacion. El precipitado se recogio por filtracion, proporcionando el compuesto del tftulo como un solido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 11.16 (br s, 1H), 7.50-7.30 (m, 9H), 7.24 (br s, 1H), 7.09 (1H, br s), 5.11 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), otro 3h singlete oscurecido por senal de agua. LC-MS Rt 1.00 min; ES+ m/z 405 [M+H]+ (Metodo 2minLowpH)
Etapa 2: Acido (1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-(3-hidroxi- propil)-carbamico bencil ester
Se anadio 3-bromopropan-1-ol (0.645 ml, 7.14 mmol) a una suspension de (1,3-dimetil-2,4-dioxo-5- fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-carbamico (etapa 1) (2.22 g, 5.49 mmol), K2CO3 (2.276 g, 16.47 mmol) y cloruro de benciltrimetilamonio (0.102 g, 0.549 mmol) en acetonitrilo (50 mL). La mezcla se calento a 60°C y se agito durante 40 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presion reducida. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc/hexano y despues con MeOH/EtOAc proporciono el compuesto del tftulo en forma de una espuma blanca.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.34-7.18 (m, 10H), 6.32 (s, 1H), 5.24 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 3.61 (dt, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.29 (m, 1H, parcialmente oscurecido), 3.27 (s, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.35 (m, 1H).
LC-MS Rt 0.98 min; ES+ m/z 463.4 [M+H]+ (Metodo 2minLowpH).
Etapa 3: Acido 3-[benciloxicarbonil-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[3,4- d]pirimidin-6-il)amino]- propionico
Se anadio per-rutenato de tetrapropilamonio (0.152 g, 0.432 mmol) a una solucion de (1,3-dimetil-2,4-
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dioxo-5-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-(3-hidroxi-propil)-carbamico (etapa 2) (2 g, 4.32 mmol) y monohidrato de N-metilmorfolina monohidrato (comercial) (2.92 g, 21.62 mmol) en acetonitrilo (40 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reaccion se inactivo con isopropanol (50 mL) y se agito durante 20 minutos. Despues se evaporo la mezcla a presion reducida. La purificacion del residuo mediante cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc seguido de acido acetico al 1%/EtOAc proporciono el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.45-7.30 (m, 10H), 6.43 (s, 1 H), 5.30 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.33 (m, 1H).
LC-MS Rt 0.98 min; ES+ m/z 477.4 [M+H]+ (Metodo 2minLowpH)
Etapa 4: 1,3-dimetil-5-fenil-8,9-dihidropirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2-b]piridazina-2,4,10(1H,3H,7H)-triona
Se calentaron acido 3-[benciloxicarbonil-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[3,4- d]pirimidin-6-il)-amino]-propionico (etapa 3) (1.09 g, 2.288 mmol) y acido polifosforico (3 g, 2.288 mmol) se calentaron juntos a 100°C (temperatura del bloque) durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y el residuo se disolvio en volumen mfnimo de agua. La mezcla se basifico por adicion lenta de NaOH 2M (ac), y se extrajo con cloroformo (4x). Los extractos organicos combinados se pasaron a traves de una frita hidrofoba y se evaporaron a presion reducida. La purificacion del residuo por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con MeOH/DCM proporciono el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.51-7.46 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 4.67 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (dt, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.68 (t, 2H).
LC-MS Rt 0.83 min; ES+ ion m/z no evidente [M+H]+ (Metodo 2minLowpH).
Etapa 5: Acido trifluorometanosulfonico 5,7-dimetil-6,8-dioxo-9-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-1,5,7,9a- tetraaza-fluoren-4-il ester
Se anadio lentamente anhfdrido trifluorometanosulfonico (0.254 ml, 1.506 mmol) a una solucion de
I, 3-dimetil-5-fenil-8,9-dihidropirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2-b]piridazina-2,4,10(1H,3H,7H)-triona (etapa 4) (222 mg, 0.684 mmol) y 2,6-lutidina (comercial) (0.159 ml, 1.369 mmol) en DCM (10 ml) a 0°C y la mezcla se agito durante 1.75 horas. La mezcla de reaccion se inactivo con solucion saturada de NaHCO3 (ac) y se extrajo con DCM. La fase organica se hizo pasar a traves de una frita hidrofoba y se evaporo a presion reducida. La purificacion del residuo por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc/hexano al 20% y despues con EtOAc/hexano al 40% dio el compuesto del tftulo como un solido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.64-7.58 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 3H), 6.16 (m, 1H), 5.35 (m, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 3.66 (s, 3H), 3.42 (s, 3H).
LC-MS Rt 1.07 min; ES+ m/z 499.3 [M+H+MeCN]+ (Metodo 2minLowpH)
Etapa 6: 1,3-dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-7,8-dihidropirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2-b]piridazina-
2,4(1H,3H)-diona
Se anadio acido 5,7-dimetil-6,8-dioxo-9-fenil-1,2,5,6,7,8-hexahidro-1,5,7,9a-tetraaza-fluoren-4-il ester del acido trifluoro-metanosulfonico (Etapa 5) (280 mg, 0.614 mmol), LiCl (2.60 mg, 0.061 mmol), yoduro de cobre (11.68 mg, 0.061 mmol) y 4-metil-2-tributilestannanil-tiazol (Intermedio J) (4.45 g,
II. 46 mmol) se combinaron en THF (15 ml) y se anadio PdCl2(dppf) (44.9 mg, 0.061 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con EtOAc. La mezcla se lavo con NH4OH diluido (ac), 1M KF (ac) y salmuera. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo a presion reducida. La purificacion del residuo mediante cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc/hexano, proporciono el compuesto del tftulo en forma de un solido marron palido crudo.
LC-MS: Rt 0.97 min; ES+ m/z 406.4 [M+H]+ (Metodo 2minLowpH).
Etapa 7: 1,3-dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2-
b]piridazina-2,4(1 H,3H)-diona
Se combinaron 1,3-dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-7,8-dihidropirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2- b]piridazina-2,4(1H,3H)-diona (etapa 6) (100 mg, 0.247 mmol), 10% en peso de paladio sobre carbono (26.2 mg, 0.025 mmol) y formiato de amonio (156 mg, 2.466 mmol) en EtOH (10 ml) y la mezcla se calento a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de un cartucho Celite® (material de filtro) (10 g), enjuagando el residuo con MeOH abundante. Los filtrados se evaporaron a presion reducida. El residuo se trituro con EtOAc/hexano y el solido se
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recogio por filtracion. La purificacion del residuo mediante cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc/hexano y MeOH/EtOAc produjo un material en bruto que se purifico adicionalmente mediante HPLC preparativa usando las siguientes condiciones:
Columna: Waters Sunfire C18, 150 mm x 30 mm, 5 pm
Fase movil: A = TFA al 0.1% en agua; B = TFA al 0.1% en acetonitrilo
Gradiente: 0.0 min-0.5 min 30% B 30 mL/min, 0.5-1.0 min 30% B 30-50 mL/min, 1.0-7.25 min 30-70% B 50 mL/min, 7.25-7.3 70-98% B 50 mL/min, 7.3-8.3 min 98% B 50 mUmin, 8.3-8.5 min 98-30% B 50 mUmin
Deteccion: UV a 220 nm
Rata de flujo: 10 mL/min
Volumen de inyeccion: 200 pl
El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido blanquecino
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 8.26 (2H, br s), 7.62-7.57 (2H, mult), 7.52-7.43 (3H, mult), 6.96 (1H, d), 5.53 (1H, dd), 3.41 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.53 (3H, d), 2.50-2.42 (2H, mult). LC-MS Rt 0.93 min; ES+ m/z 408.3 [M+H]+ (Metodo 2minLowpH).
La separacion quiral del racemato por Cromatograffa de Fluido Supercrftico se llevo a cabo utilizando las condiciones siguientes para proporcionar el compuesto que se enumera a continuacion:
Columna: Chiralpak IB, 250 x 10 mm, 5 pm;
Fase movil: MeOH al 50% con DEA al 0.1%/CO2 al 50%
Rata de flujo: 10 mL/min
Ejemplo 10.1: Enantiomero 1 de 1,3-dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-7,8,9,10-
tetrahidropirimido[4',5':3,4]pirrolo [1,2-b]piridazina-2,4(1H,3H)-diona
Tiempo de retencion SFC = 2.76 min
LC-MS:Rt 1.00 min; MS 408.5 m/z [M+H] Metodo 2minLowpHv01
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.62 (2H, d), 7.51-7.39 (3H, m), 6.79 (1H, d), 5.13 (1H, dd), 5.09 (1H, t), 3.49 (3H, s), 3.40 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.28 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.44 (3H, d), 2.36 (1H, m).
Ejemplo 10.2:
5-(3-clorofenil)-1,3-dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2- b]piridazina-2,4(1 H,3H)-diona
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El compuesto del tftulo se preparo de forma analoga al Ejemplo 10 reemplazando el Intermedio C con el compuesto de partida apropiado (preparado por un metodo similar al Intermedio C usando el cloruro de 3-cloro-benzoilo apropiado en la Etapa 2);
1H RMN (400MHz, CDCl3 ) 6 7.61 (1H, m), 7.53 (1H, m), 7.40 (2H, m), 6.81 (1H, d), 5.17 (1H, dd), 3.48 (3H, s), 3.41 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.30 (1H, m), 2.56 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.38 (1H, m)
LC-MS Rt 1.16 min; MS m/z 442.2 [M+H]+ (Metodo 2minLowpHv02)
Ejemplo 11.0
1,3-dimetil-9-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona
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Etapa 1: 3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-il) propanoato de metilo
5-benzoil-6-(bromometil)-1,3-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (Intermedio C) (3 g, 8.90 mmol) de hidrocloruro de ester metflico de beta alanina (1.242 g, 8.90 mmol) y trietilamina (2.480 mL, 17.80 mmol) en EtOH (63.6 mL) se calento a 100°C durante 90 minutos usando radiacion de microondas. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM (80 ml) y se lavo con agua y HCl 0.1M. La porcion organica se seco pasando a traves de un cartucho separador de fases y se concentro al vacfo para producir el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo palido.
LC-MS: Rt 0.98 min; MS 342.6 [M+H]; (Metodo: 2minlowpH)
Etapa 2: Acido 3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-il)propanoico
Una mezcla de 3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-il)propanoato de etilo (etapa 2) (3.24 g, 9.49 mmol) en THF (33.9 mL)/agua (33.9 mL) y LiOH (2.273 g, 95 mmol) se calento a 50°C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (50 ml) y las capas se separaron. Los organicos se lavaron entonces con agua (3 x 50 ml). Los extractos acuosos se combinaron y el pH se ajusto a aprox. pH 3 con HCl 5M. El precipitado resultante se aislo usando filtracion por succion. LC-MS: Rt 0.87 min; MS 328.4 m/z [M+H]+ (Metodo 2minLowpHv01)
1H RMN: (400MHz, CDCl3) 6 7.47 (5H, mult), 7.00 (1H, s), 4.09 (2H, t), 3.15 (3H, t), 2.70 (2H, t), 2.51 (3H, s).
Etapa 3: Acido 1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4,9(3H)-triona 3-(1,3- dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-il)propanoico (etapa 2) (2.11 g, 6.63 mmol) y anhfdrido propilfosfonico (4.34 g, 6.63 mmol) al 50% en dMf se calento a 100°C durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y el precipitado se aislo usando filtracion por succion. El solido naranja aislado se lavo con Et2O y se seco en una estufa de vacfo a 50°C. 1 H RMN: (400MHz, CDCl3) 6 7.61 (2H, mult), 7.54 (3H, mult), 4.34 (2H, t), 3.94 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.17 (3H, t).
LC-MS: Rt 0.96 min; MS 310.2 m/z [M+H]+ (Metodo 2minLowpHv01)
Etapa 4: Trifluorometanosulfonato de 1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirimido[4,5- a]pirrolizin-9-il
1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4,9(3H)-triona (etapa 3) (200 mg, 0.647 mmol) y 2,6-lutidina (0.113 ml, 0.970 mmol) en DCM (2 ml) se combinaron bajo nitrogeno y luego se enfriaron a 0°C en un bano de hielo y se anadio gota a gota anhfdrido trifluorometanosulfonico (219 mg, 0.776 mmol) durante 5 minutos. La mezcla de reaccion se dejo agitar a 0°C durante 35 minutos y despues se detuvo con 10 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Los compuestos organicos se combinaron y se secaron pasando a traves de un cartucho separador de fases. El producto bruto se concentro a vacfo. El producto bruto se cargo en un cartucho de sflice de 40 g y el producto se eluyo con EtOAc/isohexano al 35%. Las fracciones relevantes se combinaron y concentraron para dar una goma amarilla. Se anadio eter dietflico a la goma y la mezcla se concentro una vez mas para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo.
LC-MS: Rt 1.29 min; MS 443.2 m/z [M+H]+; (Metodo 2minLowpH)
1H RMN: av70431 (400MHz, DMSO) 6 7.76 (2H, d), 7.49 (3H, mult), 6.36 (1H, s), 5.00 (2H, d), 3.48 (3H, s), 3.22 (3H, s). 19F RMN (400MHz, DMSO) 6-66.3 (CF3).
Etapa 5: 1,3-dimetil-9-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona
Trifluorometanosulfonato de 1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,7-tetrahidro-1H-pirimido[4,5- a]pirrolizina-9-il (etapa 4) (100 mg, 0.227 mmol), Cul (4.31 mg, 0.023 mmol), bromuro de litio (39.4 mg, 0.453 mmol), tributil(5-metilfuran-2-il) estannano (168 mg, 0.453 mmol) en THF (2 ml) y Pd-118 (14.77 mg, 0.023 mmol) se calentaron a reflujo durante 10 minutos. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un papel de filtro de vidrio y el filtrado se concentro al vacfo. El producto bruto se disolvio en la cantidad minima de DCM/EtOAc y se cargo en un cartucho de sflice de 12 g y se agito con EtOAc 0-
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80% en isohexano. El producto deseado se eluyo a EtOAc al 30%. Las fracciones relevantes se combinaron y concentraron para dar un solido amarillo. El solido aislado se suspendio en Et2O y el solido se filtro para dar el producto del tftulo.
LC-MS: Rt 1.30 min; MS 374.3 m/z [M+H]+ (Metodo 2minLowpHv01)
1H RMN: (400MHz, CDCl3) 6 7.68 (2H, d), 7.51 (2H, t), 7.43 (1H, t), 6.44 (1H, d), 6.16 (1H, t), 6.09 (1H, d), 4.71 (2H, d), 3.40 (3H, s), 3.19 (3H, s), 2.37 (3H, s).
Etapa 6: 1,3-dimetil-9-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)- diona
A una mezcla de formiato de amonio (45.6 mg, 0.723 mmol), 1,3-dimetil-9-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-1H- pirimido[4,5-a] pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona (etapa 5) (27 mg, 0.072 mmol) y Pd/C (7.69 mg, 7.23 pmol) con un chip de hielo seco se le anadio etanol (1446 pL). La mezcla de reaccion se calento a 60°C durante 25 minutos y se dejo reposar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se filtro a traves de papel de filtro de vidrio. El filtrado se lavo con agua y los compuestos organicos se recogieron y secaron pasando a traves de un cartucho separador de fases. Los compuestos organicos se concentraron a vacfo. El producto bruto se cargo en un cartucho de sflice de 4 g y se purifico usando un ISCO. El producto se eluyo con 0-80% de EtOAc en isohexanos para proporcionar el compuesto del tftulo;
LC-MS: Rt 1.22 min; MS m/z 376.4 [M+H]+ (Metodo 2minLowpHv01)
1H RMN (400MHz, CDCl3) 6 7.63 (2H, d), 7.47 (2H, t), 7.40 (1H, t), 5.89 (2H, mult), 4.66 (1H, mult), 4.19 (1H, mult), 4.06 (1H, mult), 3.43 (3H, s), 3.40 (3H, s), 2.89 (1H, mult), 2.69 (1 H, mult), 2.30 (3H, s).
La separacion quiral del racemato por Cromatograffa de Fluido Supercrftico se llevo a cabo usando las siguientes condiciones para proporcionar el compuesto listado a continuacion:
Columna: Chiralpak IB, 250 x 10 mm, 5 um
Fase movil: Rata de flujo:
MeOH al 25% con DEA al 0.1%/75% de CO2 10 mL/min
Ejemplo 11.1: Enantiomero 1 de 1,3-dimetil-9-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5- a]pirrolizina-2,4 ( 3H,7H)-diona
Tiempo de retencion SFC = 5.83 min
LC-MS: Rt 1.23 min; MS 376.9 m/z [M+H]+ (Metodo 2minLowpHv01)
1H RMN: (400MHz, CDCl3) 6 7.63 (2H, d), 7.48 (2H, t), 7.40 (1 H, t), 5.89 (2H, s), 4.66 (1H, d), 4.20 (1H, mult), 4.06 (1H, mult), 3.43 (3H, s), 3.40 (3H, s), 2.89 (1H, mult), 2.69 (1H, mult), 2.29 (3H, s).
Ejemplo 12.0
10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-
c][1,4]tiazina-2,4 (3H,10H)-diona
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Etapa 1: 6-(2,3-dihidroxipropil)-1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona
Se anadio 5-benzoil-6-(bromometil)-1,3-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (Intermedio C) (670 mg, 1.987 mmol), 3-aminopropano-1,2-diol (0.231 ml, 2.98 mmol) y TEA (0.554 ml, 3.97 mmol) se combinaron en EtOH (15 ml) y se calentaron a reflujo durante 15 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se evaporo al vacfo. El residuo se sometio a particion entre DCM y
HCl diluido (ac) y las fases se separaron. La fase organica se hizo pasar a traves de una frita hidrofoba y se evaporo bajo vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo;
LC-MS: MS Rt 0.76 min [M+H]+ 330.3 Metodo 2minLowpHv01
Etapa 2: 6-(3-(tert-butildimetilsililoxi)-2-hidroxipropil)-1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-
5 2,4(3H,6H)-diona
6-(2,3-dihidroxipropil)-1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (etapa 1) (1.66 g, 5.04 mmol), imidazol (0.686 g, 10.08 mmol) y DMAP (0.062 g, 0.504 mmol) en DMF (25 ml) y se anadio TBS-Cl (0.836 g, 5.54 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche. Se anadio TBS-Cl adicional (0.836 g, 5.54 mmol) y la agitacion continuo durante 2 horas. 10 La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con solucion saturada de NaHCO3 (ac.) y salmuera (3x). La fase organica se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo bajo vacfo. El residuo se redisolvio en DCM y se evaporo sobre sflice. La sflice se deposito sobre un cartucho de sflice de 25 g y el sistema se eluyo con EtOAc/hexano al 20%, EtOAc/hexano al 40% y EtOAc al 60%/hexano. Las fracciones del producto se combinaron y se evaporaron para dar un solido amarillo pegajoso. Este 15 solido se trituro con Et2O/hexano para proporcionar el compuesto del tftulo;
LC-MS: MS Rt 1.37 min [M+H]+ 444.4 Metodo 2minLowpHv01
Etapa 3: 1-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-
d]pirimidin-6(2H)-il) propan-2-il) metanosulfonato
A una solucion de 6-(3-(tert-butildimetilsililoxi)-2-hidroxipropil)-1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirrolo[3,4- 20 d]pirimidin-2,4(3H,6H)- diona (etapa 2) (1 g, 2.25 mmol) en dCe (20 ml) se le anadieron trietilamina (1.57 ml, 11.27 mmol), DMAP (28 mg, 0.025 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.89 ml, 11.3 mmol ) a 0°C y la reaccion se agito durante 2 horas a temperatura ambiente se anadio K2CO3 solido a la mezcla de reaccion y despues se diluyo con agua y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los organicos se pasaron a traves de una frita hidrofoba y se concentraron a vacfo para producir el compuesto del tftulo 25 como un aceite marron que se uso sin purificacion adicional;
LC-MS: Rt 1.40 min; MS m/z 522 [M+H]+; Metodo 2minLowpHv01
Etapa 4: S-(1-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-
d]pirimidin-6(2H)-il) propan-2-il) etanotioato de metilo
1-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)- 30 il)propan-2-il metanosulfonato (etapa 3) (1.3 g, 2.63 mmol) en DMF seco (20 ml) se trato con tioacetato de potasio (1.5 g, 13.1 mmol). La solucion resultante se agito durante 7 horas a 70°C y a temperatura ambiente durante 3 dfas. La mezcla se calento a 70°C durante la noche y despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se sometio a particion entre EtOAc (100 ml) y agua (150 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Los compuestos organicos se 35 combinaron, se lavaron con agua, salmuera (x3), se pasaron a traves de una frita hidrofoba y se concentraron a vacfo para producir el compuesto del tftulo en forma de un aceite de color marron; LC- MS: Rt 1.52 min; MS m/z 502 [M+H]+; Metodo 2minLowpHv01;
Etapa 5: 6-(3-hidroxi-2-mercaptopropil)-1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona
A una solucion en agitacion de S-(1-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-3,4- 40 dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-il)propan-2-il) etanotioato de metilo (etapa 4) (1.62 g, 3.23 mmol) en EtOH (25 ml) se le anadio borohidruro de sodio (0.61 g, 16.14 mmol) a 0°C y la solucion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se anadio lentamente a TFA en agua (20 ml, 50%). El solido resultante se retiro por filtracion y el filtrado se concentro a vacfo para eliminar EtOH. La mezcla resultante se diluyo con agua y se extrajo con DCM (x3). Los extractos 45 organicos combinados se pasaron a traves de una frita hidrofoba y se concentraron a presion reducida para proporcionar un aceite. El aceite se disolvio en un volumen mfnimo de DCM y se purifico mediante cromatograffa en columna de ISCO, 12 g, carga de lfquido, 0-90% de EtOAc en isohexano para proporcionar el compuesto del tftulo;
LC-MS: Rt 0.90, 0.92 min; MS m/z 346 [M+H]+; Metodo 2minLowpHv01;
50 Etapa 6: 10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H-
pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4] tiazina-2,4(3H,10H)-diona
6-(3-hidroxi-2-mercaptopropil)-1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (etapa 5) (270 mg 0.78 mmol) a un vial de microondas (2-5 mL) equipado con una barra agitadora. Al vial se anadio tolueno (3 ml) seguido de triflato de bismuto (48.8 mg, 0.078 mmol) y 5-metilfuran-2- 55 carbaldehfdo (112 mg, 0.78 mmol). El vial se sello entonces y se calento a 100°C en un reactor de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se redujo a vacfo y se diluyo con EtOAc. Se
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anadio agua, se separaron las capas y se extrajo el agua acuosa con EtOAc. Los extractos organicos se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presion reducida para dar un aceite. El aceite se volvio a disolver en un volumen mfnimo de DCM y se cargo sobre sflice.
La purificacion mediante cromatograffa en columna de ISCO, 24 g de sflice, eluyendo con EtOAc 080% en isohexano, proporciono una mezcla diastereomerica de los compuestos del tftulo (Ejemplo 12.0); LC-MS: Rt 1.13 min; MS m/z 458 [M+H]+; Metodo 2minLowpHv01;
La separacion quiral de la mezcla diastereomerica (etapa 6) por Cromatograffa de Fluido Supercrftico se llevo a cabo utilizando las siguientes condiciones para proporcionar los compuestos enumerados a continuacion:
Columna: Fase movil: Flujo: Deteccion: Instrumento:
Chiralpak AD-H, 250 x 10 mm, 5 um a 35 °C
30% de metanol/70% de CO2
10 ml/min
UV a 220 nm
Berger Minigram SFC1
Concentracion de la muestra: 111 mg en 2 ml de etanol + 1 ml de THF (37 mg/ml)
Ejemplo 12a: Diastereoisomero 1 de 10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8- dihidro-1H-pirimido [4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Tiempo de retencion SFC = 5.80 min
LC-MS: Rt 1.12 min; MS m/z 458 [M+H]+; Metodo 2minLowpHv01
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.54-7.41 (5H, m); 6.15 (1H, d); 6.12 (1H, d); 5.78 (1H, s); 4.41 (1H, dd); 4.21 (1H, dd); 3.66 (3H, s); 3.47-3.36 (5H, m); 3.23-3.17 (1H, m).
Ejemplo 12b: Diastereoisomero 2 de 10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8- dihidro-1H-pirimido [4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Tiempo de retencion SFC = 4.84 min
LC-MS: Rt 1.11 min; MS m/z 458 [M+H]+; Metodo 2minLowpHv01
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.55-7.43 (5H, m); 6.14 (1 H, d); 6.11 (1 H, d); 5.79 (1 H, s); 4.49 (1 H, dd); 3.97 (1 H, dd); 3.71 (2H, d); 3.67 (3H, s); 3.57-3.51 (1 H, m); 3.37(3H, s).
Tambien se aislaron:
Diastereoisomero 3 de 10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona SFC Tiempo de retencion = 3.98 min
y Diastereoisomero 4 de 10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona SFC Tiempo de retencion = 5.80 min
Ejemplo 12.1a, 12.1b, 12.1c y 12.1d:
(8R,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona,
(8R,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona,
(8S,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona y
(8S,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
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(8R,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona, o
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(8R,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona,
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(8S,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
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(8S,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Etapa 1: Trifluorometanosulfonato de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil
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Se anadio gota a gota anhfdrido trifluorometilsulfonico (7.03 ml, 41.6 mmol) durante 15 minutos a una solucion de solketal (4.70 ml, 37.8 mmol) y 2,6-lutidina (5.73 ml, 49.2 mmol) en DCM (126 ml) a 0°C. La mezcla se agito a 0°C durante 1 hora. La mezcla se diluyo con DCM (100 mL) y agua (100 mL), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron bajo vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo como un material bruto que se uso directamente.
Etapa 2: 6-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-
2,4(3H,6H)-diona
Se anadio hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (234 mg, 5.86 mmol) en porciones a una solucion de 5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (Intermedio Nf) (1000 mg, 3.66 mmol) y dibenzo 18-corona-6 (132 mg, 0.366 mmol) en dMf (28.1 ml) a 0°C. La solucion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 20 minutos, despues se volvio a enfriar a 0°C. (2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il) metiltrifluorometanosulfonato (Intermedio Sb) (1547 mg, 5.86 mmol) se anadio gota a gota durante 5 minutos. La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante 3 horas. La reaccion se inactivo con NH4Cl (ac) saturado (10 mL) y se extrajo con DCM (3 x 30 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido amorfo rojo/marron.
LC-MS Rt 1.20 min [M+H]+ 388.3 (Metodo 2minlowpHv03)
Etapa 3: 6-(2,3-dihidroxipropil)-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona
Se anadio gota a gota HCl (2 M en eter dietflico) (92 ml, 185 mmol) a una solucion de 6-((2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il)metil)-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (7.15 g, 18.46 mmol) y agua (6.65 g, 369 mmol) en acetonitrilo (35.1 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La evaporacion de la mezcla de reaccion a vacfo proporciono el compuesto del tftulo.
LCMS Rt 0.85 min [M+H]+ 348.3 (Metodo 2minlowpHV03)
Etapa 4: 6-(3-(tert-butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxipropil)-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[3,4-
d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona
Se anadio cloruro de tert-butildimetilsililo (0.695 g, 4.61 mmol) a una solucion de 6-(2,3-dihidroxipropil)- 5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (1.82 g, 4.19 mmol), imidazol (0.571 g, 8.38 mmol) y DMAP (0.512 g, 4.19 mmol) en dMf (13.97 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas, despues se diluyo con solucion acuosa de acido cftrico al 10% (15 mL) y se extrajo con DCM (3 x 30 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con 0-50% EtOAc/hexano, proporciono el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt 1.52 min [M+H]+ 462,4 (Metodo 2minlowpHv03)
Etapa 5: 1-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-(5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-6 (2H)-il)propan-2-il metanosulfonato
Se anadio gota a gota anhfdrido metanosulfonico (0.679 g, 3.90 mmol) en 1,2-dicloroetano (3,0 mL) a una solucion de DMAP (0.016 g, 0.130 mmol), trietilamina (0.544 ml, 3.90 mmol) y 6-(3-((tert- butildimetilsilil)oxi)-2-hidroxipropil)-5- (3-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)- diona (0.6 g, 1.300 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 mL) a 0°C. La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante 2 horas, despues se diluyo con agua (10 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt 1.52 min [M+H]+ 540.6 (Metodo 2minlowpHv03)
Etapa 6: (1-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-(5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-6 (2H)-il)propan-2-il) etanotioato de metilo
Una solucion de 1-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-(5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H- pirrolo[3,4-d] pirimidin-6(2H)-il)propan-2-ilo metanosulfato (705 mg, 1.241 mmol) y tioacetato de potasio (709 mg, 6.20 mmol) en DMF (4964 pl) se calento a 70°C durante 4 horas. Se anadieron porciones adicionales de tioacetato de potasio (709 mg, 6.20 mmol) cuando era necesario para permitir que la reaccion se desarrollara hasta su terminacion. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con agua (15 mL) y se extrajo con DCM (3 x 20 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con 0-50% EtOAc/hexano, proporciono el compuesto del tftulo.
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LC-MS Rt 1.73 min [M+H]+ 520.4 (2 minlowpHv03)
Etapa 7: 6-(3-(tert-butildimetilsilil)oxi)-2-mercaptopropil)-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-2,4 (3H,6H)-diona
Se anadio borohidruro de sodio (74.3 mg, 1.963 mmol) a una solucion de (1-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3- (5-(3-fluorofenil) -1,3-dimetil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-il)propan-2-
il)etanotioato (340 mg, 0.654 mmol) en etanol (6542 pl) a 0°C. La mezcla se calento a temperature ambiente y se agito durante 3 horas. La reaccion se inactivo a 0°C con HCl 1M (ac), se agito durante 10 minutos, despues se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt 1.68 min [M+H]+ 478.3 (Metodo 2minlowpHv03)
Etapa 8: 10-(5-clorofuran-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-
pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c] [1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Se anadio acido trifluoroacetico (161 pl, 2.094 mmol) a una solucion de triflato de bismuto (41.2 mg, 0.063 mmol), 5-clorofurano-2-carbaldehfdo (30.1 mg, 0.230 mmol) y 6-(3-tert-butildimetilsilil)oxi)-2- mercaptopropil)-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (100 mg, 0.209 mmol) en tolueno (2094 pl). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM (10 mL) y NaOH 1M (ac) (10 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc al 0-50%/hexano, proporciono el compuesto del tftulo como una mezcla de diastereomeros.
LC-MS Rt 1.26 min [M+H]+ 476.1 (Metodo 2minlowpHv03)
La mezcla diastereomerica se separo mediante resolucion cromatografica SFC en las siguientes condiciones para proporcionar los compuestos diastereomeros individuales enumerados.
Condiciones de separacion
Columna: Chiralcel AD-H 250 x 10 mm, 5 um a 35°C
Fase movil: 40% de metanol + 0.1% v/v de DEA/60% de CO2
Flujo: 10 ml/min
Deteccion: UV a 220 nm
Ejemplo 12.1a: Diastereomero 1 de 10-(5-clorofuran-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-
7.8- dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona, Rt = 4.41 min
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.55-7.46 (1H, m), 7.32-7.20 (3H, m), 6.25-6.21 (2H, m), 6.04 (1 H, s),
4.40-4.32 (1 H, m), 4.25-4.18 (1 H, m), 3.62 (3H, s), 3.47-3.21 (6H, m), 3.20-3.10 (1H, m)
LC-MS Rt 1.26 min [M+H]+ 476.1 (Metodo 2minlowpHv03)
Ejemplo 12.1b: Diastereomero 2 de 10- (5-clorofuran-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-
7.8- dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona, Rt = 2.53 min se purifico adicionalmente mediante SFC bajo las siguientes condiciones;
Columna: 2 Chiralpak IC acoplado de 250 x 10 mm, 5 um
Fase movil: 30% de metanol + 0.1% v/v de DEA/70% de CO2
Flujo: 10 ml/min
Deteccion: UV a 220 nm
Rt = 23.63 min
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 6 7.57-7.49 (1H, m), 7.30-7.22 (3H, m), 6.34 (1H, d), 6.25 (1H, d), 6.05 (1H, s), 4.58 (1H, dd), 3.89-3.80 (1H, m), 3.70-3.30 (10H, m).
LC-MS Rt 1,29 min [M+H]+ 476.2 (2 minlowpHV03)
Ejemplo 12.1c: Diastereomero 3 de 10-(5-clorofuran-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-
7.8- dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona, Rt = 3.56 min
1H RMN (400 MHz, CD3OD). 7.55-7.46 (1H, m), 7.32-7.20 (3H, m), 6.25-6.21 (2H, m), 6.04 (1 H, s),
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4.40-4.32 (1 H, m), 4.25-4.18 (1 H, m), 3.62 (3H, s), 3.47-3.21 (6H, m), 3.20-3.10 (1H, m)
LC-MS Rt 1.31 min [M+H]+ 476.2 (2minlowpHv03)
Ejemplo 12.1d: Diastereomero 4 de 10-(5-clorofuran-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-
7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona, Rt = 4.43 min
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 6 7.57-7.49 (1H, m), 7.30-7.22 (3H, m), 6.34 (1H, d), 6.25 (1H, d), 6.05 (1H, s), 4.58 (1H, dd), 3.89-3.80 (1H, m), 3.70-3.30 (10H, m)
LC-MS Rt 1.29 min [M+H]+ 476.2 (Metodo 2minlowpHv03)
Los siguientes ejemplos listados se prepararon de manera similar al Ejemplo 12a-12d sustituyendo 5- (3-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (Intermedio Nf) en la etapa 2 (excepto el Ejemplo 12.4a-12.4c) con 3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-il)benzonitrilo (Ejemplo 9, Etapa 4) y con el aldehfdo apropiado (comercialmente disponible o intermedio descrito en el presente documento) en la Etapa 8. Las mezclas diastereomericas se separaron mediante resolucion cromatografica SFC bajo las condiciones listadas para proporcionar los compuestos del tftulo.
Ejemplo 12.2a-12.2c:
3-((8R,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazin-5-il)benzonitrilo o
3-((8S,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazin-5-il)benzonitrilo o
3-((8S,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazin-5-il)benzonitrilo o
3-((8R,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazin-5-il)benzonitrilo
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3-((8R,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazin-5-il)benzonitrilo o
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3-((8S,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazin-5-il)benzonitrilo
5
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3-((8S,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazin-5-il)benzonitrilo o
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3-((8R,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazin-5-il)benzonitrilo
Condiciones de separacion:
Columna: Chiralpak AD-H, 250 x 10 mm, 5 pm a 35°C
Fase movil: 35% de metanol + 0.1% v/v de DEA/65% de CO2
Flujo: 10 ml/min
Deteccion: UV a 220 nm
Ejemplo 12.2a: Diastereomero 1 de 3-(10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-
2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirroio[2,1-c][1,4]tiazin-5-il)benzonitrilo se purifico adicionalmente bajo las siguientes condiciones:
Columna: 2 X Phenomenex LUX-C2 acoplado, 250 x 10 mm, 5 um a 35°C Fase movil: 50% de metanol + 0.1% v/v de DEA/50% de CO2
Flujo: 10 ml/min
Deteccion: UV a 220 nm
Rt = 27.67 min
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 6 7.82-7.73 (3H, m), 7.65-7.60 (1H, m), 6.15 (2H, app. d), 5.79 (1H, s), 4.39 (1H, dd), 4.22-4.16 (1H, m), 3.97-3.90 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.55-3.45 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.223.13 (1H, m), 3.10-3.0 (1H, m) LC-MS Rt 1.27 min [M+H]+ 483.3 (Metodo 2minlowpHv03)
Ejemplo 12.2b: Diastereomero 2 de 3-(10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-
2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-5-il)benzonitrilo
Rt = 3.04 min
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7.65-7.60 (1H, m), 6.15 (2H, app. d), 5.79 (1H, s), 4.39 (1H, dd), 4.224.16 (1H, m), 3.97-3.90 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.55-3.45 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.22-3.13 (1H, m), 3.103.0 (1H, m).
LC-MS Rt 1.25 min [M+H]+ 483.3 (Metodo 2minlowpHv03)
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 6 7.80-7.70 (3H, m), 7.65-7.60 (1H, m), 6.17-6.14 (2H, m), 5.79 (1H, s),
4.41-4.36 (1H, m), 4.05-3.97 (1H, m), 3.78-3.70 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.57-3.47 (1H, m), 3.41-3.31 5 (4H, m).
LC-MS Rt 1.27 min [M+H]+ 483.2 (2minlowpHv03)
Ejemplo 12.3a-12.3d:
3-((8R,10R)-10-(4-clorotiazol-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-5-il)benzonitrilo o
10 3-((8R,10S)-10-(4-clorotiazol-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H-
pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-5-il)benzonitrilo o
3-((8S,10R)-10-(4-clorotiazol-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-5-il) benzonitrilo o
3-((8S,10S)-10-(4-clorotiazol-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- 15 pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-5-il)benzonitrilo
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3-((8R,10R)-10-(4-clorotiazol-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-5-il)benzonitrilo o
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20 3-((8R,10S)-10-(4-clorotiazol-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H-
pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-5-il)benzonitrilo
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3-((8S,10R)-10-(4-clorotiazol-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H-
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pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-5-il) benzonitrilo o
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3-((8S,10S)-10-(4-clorotiazol-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-5-il)benzonitrilo
Condiciones de separacion:
Columna: Chiralpak AD-H, 250 x 10 mm, 5 um a 34.6°C
Fase movil: 22% de metanol + 0.1% v/v DEA/78% de CO2
Flujo: 10 ml/min
Deteccion: UV a 220 nm
Ejemplo 12.3a Diastereomero 1 de 3-(10-(4-clorotiazol-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-
2.3.4.7.8.10- hexahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-5-il)benzonitrilo, Rt = 16.37 min
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 7.99 (1H, s), 7.94-7.90 (1H, m), 7.82-7.77 (2H, m), 7.68-7.63 (1H, m), 6.47 (1H, s), 5.02 (1H, dd), 4.27 (1H, dd), 3.98-3.90 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.50-3.43 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.0-2.90 (1H, m)
LC-MS Rt 1.17 min [M+H]+ 500.2 (Metodo 2minlowpHv03)
Ejemplo 12.3b: Diastereomero 2 de 3-(10-(4-clorotiazol-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-
2.3.4.7.8.10- hexahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-5-il)benzonitrilo, Rt = 11.37 min
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 8.0-7.96 (1H, m), 7.94-7.90 (1H, m), 7.83-7.76 (2H, m), 7.71-7.65 (1H, m), 6.47 (1H, s), 5.23-5.17 (1H, m), 4.43-4.36 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.63-3.53 (3H, m), 3.19 (3H, s)
LC-MS Rt 1.14 min [M+H]+ 500.5 (Metodo 2minlowpHv03)
Ejemplo 12.3c: Diastereomero 3 de 3-(10-(4-clorotiazol-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-
2.3.4.7.8.10- hexahidro-1H-pirimido [4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-5-il)benzonitrilo, Rt = 14.48 min
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 8.0-7.96 (1H, m), 7.94-7.90 (1H, m), 7.83-7.76 (2H, m), 7.71-7.65 (1H, m), 6.47 (1H, s), 5.23-5.17 (1H, m), 4.43-4.36 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.63-3.53 (3H, m), 3.19 (3H, s)
LC-MS Rt 1.16 min [M+H]+ 500.2 (2minlowpHv03)
Ejemplo 12.3d: Diastereomero 4 de 3-(10-(4-clorotiazol-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-
2.3.4.7.8.10- hexahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-5-il)benzonitrilo, Rt = 14.48 min
LC-MS Rt 1.17 min [M+H]+ 500.2 (Metodo 2minlowpHv03)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 7.99 (1H, s), 7.94-7.90 (1 H, m), 7.82-7.77 (2H, m), 7.68-7.63 (1H, m), 6.47 (1H, s), 5.02 (1H, dd), 4.27 (1H, dd), 3.98-3.90 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.50-3.43 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.0-2.90 (1H, m)
Ejemplo 12.4a - 12.4c:
(8R,10R)-10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1- c] [1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
(8R,10S)-10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
(8S,10S)-10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c] [1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
5
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(8R,10R)-10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1- c] [1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
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(8R,10S)-10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- 10 pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
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(8S,10R)-10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
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(8S,10S)-10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c] [1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Condiciones de separacion:
Columna: Fase movil: Flujo: Deteccion:
Chiralpak IC 250 x 10 mm, 5 um
45% de isopropanol + 0.1% v/v DEA/55% de CO2
10 ml/min
UV a 220 nm
Ejemplo 12.4a: Diastereomero 1 de 10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-
7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona; Rt = 6.99 min se purifico adicionalmente bajo las siguientes condiciones:
Columna:
Fase movil:
Flujo:
Deteccion:
Rt = 12.88 min
Chiralpak AD-H 250 x 10 mm, 5 um
30% de metanol + 0.1% v/v de DEA/70% de CO2
10 ml/min
UV a 220 nm
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 7.78 (1H, s), 7.52-7.44 (1H, m), 7.37-7.26 (3H, m), 6.47 (1H, s), 5.05-4.99 (1H, m), 4.32-4.25 (1H, m), 3.96-3.91 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.50-3.43 (1H, m), 3.17 (3H, s),
3.04-2.95 (1H, m)
LC-MS Rt 1.19 min [M+H]+ 493.2 (Metodo 2minlowpHv03)
Ejemplo 12.4b: Diastereomero 2 de 10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-
7.8- dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Rt = 13.85 min
LC-MS Rt 1.20 min [M+H]+ 493.1 (2minlowpHv03)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6). 6 7.78 (1H, s), 7.56-7.47 (1H, m), 7.38-7.26 (3H, m), 6.46 (1H, s), 5.23-5.17 (1H, m), 4.49-4.42 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.61-3.48 (3H, m), 3.18 (3H, m)
Ejemplo 12.4c: Diastereomero 3 de 10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-
7.8- dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Rt = 8.69 min
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 7.78 (1H, s), 7.52-7.44 (1H, m), 7.37-7.26 (3H, m), 6.47 (1H, s), 5.05-4.99 (1H, m), 4.32-4.25 (1H, m), 3.96-3.91 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.50-3.43 (1H, m), 3.17 (3H, s),
3.04-2.95 (1H, m)
LC-MS Rt 1.20 min [M+H]+ 493.1 (Metodo 2minlowpHv03)
Ejemplo 13:
3-(10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirimido[4,5-a]indolizin-5-
il)benzonitrilo
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Etapa 1: 4-(5-(3-cianofenil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-
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50
il)butanoato de litio
Se anadio monohidrato de hidroxido de litio (1.158 g, 27.6 mmol) a una suspension de 4-(5-(3- cianofenil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-(2H)-il) butanoato de etilo (Ejemplo 9 Etapa 5) (10 g, 26.3 mmol) en THF (99 ml) y agua (32.9 ml). La mezcla se agito durante 2 horas y se evaporo bajo vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt 0.94 min; [M-Li+H]+ 367.4; (Metodo 2minlowpHv03)
Etapa 2: 4-(5-(3-cianofenil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-il)-N-
metoxi-N-metilbutanamida
Se anadio gota a gota T3P® (31.3 ml, 52.6 mmol) a una solucion de clorhidrato de N,O- dimetilhidroxilamina (2.70 g, 27.6 mmol), DIPEA (18.39 ml, 105 mmol) y 4-(5-(3-ciclofenil)-1,3-dimetil-
2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d] pirimidin-6(2H)-il) butanoato de metilo (9.8 g, 26.3 mmol) DMF (263 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 40 minutos y se inactivo con agua (250 mL). El precipitado resultante se recogio por filtracion a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt 1.03 min [M+H]+ 410.5 (2minlowpHv03)
Etapa 3: 3-(6-(4-(4-clorotiazol-2-il)-4-oxobutil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-il) benzonitrilo
Se anadio gota a gota solucion de complejo de cloruro de litio cloruro de isopropilmagnesio (1.3 M en THF, 2.067 ml, 2,69 mmol) a una solucion de 4-(5-(3-cianofenil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-4-dihidro-1H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-il)-N-metoxi-N-metilbutanamida (1 g, 2.442 mmol) y 2-bromo-4-clorotiazol (Intermedio Q, etapa 2) (0.533 g, 2.69 mmol) en THF (24.42 ml) a 0°C. La mezcla se agito a 0°C durante 30 minutos. Se anadio una porcion adicional de solucion de complejo de cloruro de litio de cloruro de isopropilmagnesio (1.3 M en THF, 2.067 ml, 2.69 mmol) a 0°C y la mezcla se agito durante otros 30 minutos a 0°C. La reaccion se inactivo con NH4Cl (ac) saturado (20 mL) y se extrajo con DCM (3 x 20 mL). Los extractos organicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado (ac) (10 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presion reducida. La trituracion con metanol dio el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt 1.26 min [M+H]+ 468.4 2minlowpHv03.
Etapa 4: 3-(6-(4-(4-clorotiazol-2-il)-4-hidroxibutil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-il)benzonitrilo se anadio borohidruro de sodio (0.606 g, 16.03 mmol) en porciones a una suspension de 3-(6-(4-(4-clorotiazol-2-il)-4-oxobutil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-il)benzonitrilo (2.5 g, 5.34 mmol) en etanol (53.4 ml) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito durante 15 minutos a 0°C, se inactivo con agua (25 mL) y se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Las fracciones organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt 1.15 min [M+H]+ 470.4 (2minlowpHv03).
Etapa 5: 3-(10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirimido[4,5-
a]indolizin-5-il) benzonitrilo
Se anadio gota a gota anhfdrido trifluorometanosulfonico (3.95 ml, 23.41 mmol) a una solucion de 3-(6- (4-(4-clorotiazol-2-il)-4-hidroxibutil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5- il)benzonitrilo (5 g, 10.64 mmol) y trietilamina (3.56 ml, 25.5 mmol) en DCM (213 ml) a -78°C. La mezcla se agito durante 1 minuto a -78°C. La reaccion se inactivo con NaHCO3 acuoso saturado (ac) (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 mL). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presion reducida para proporcionar 3-(10-(4-clorotiazol-2-il)-
1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirimido[4,5-a]indolizin-5 il)benzonitrilo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.80-7.72 (3H, mult), 7.63 (1H, t), 7.05 (1H, s), 5.17 (1H, mult), 4.05 (1H, mult), 3.79 (1H, mult), 3.44 (6H, br s), 2.63 (1H, mult), 2.34 (1H, mult), 1.98-1.84 (2H, mult).
LC-MS Rt 1.15 min [M+H]+ 452.4 (Cl isotopos) (Metodo 2minLowpHv01)
La separacion quiral del racemato por Cromatograffa de Fluido Supercrftico se llevo a cabo usando las siguientes condiciones para proporcionar los compuestos listados a continuacion:
Ejemplo 13a:
(R)-3-(10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirimido[4,5-a]indolizin-5-
il)benzonitrilo
5
10
15
20
25
Columna: Fase movil: Flujo: Deteccion:
imagen88
Chiralcel OJ-H 250 x 10 mm, 5 um a 35°C 40% de metanol/60% de CO2 10 ml/min UV a 220 nm
Enantiomero (R)-3-(10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirimido[4,5- a]indolizin-5-il) benzonitrilo Rt = 5.48 min RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.00 (1H, s), 7.93 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.68 (1H, t), 7.65 (1H, s), 5.31 (1H, mult), 3.98 (1H, mult), 3.90 (1H, mult), 3.31 (3H,s), 3.16 (3H, s), 2.36 (1H, mult), 2.26 (1H, mult), 1.84 (1H, mult), 1.68 (1H, mult).
LC-MS Rt 1.28 min [M+H]+ 452.5 (Metodo 2minLowpHv03)
El otro enantiomero (S) se aislo a Rt = 4.54 min
Los compuestos de los siguientes ejemplos se prepararon por un metodo similar al del Ejemplo 13 y 13a a partir del material de partida apropiado (preparado por un metodo analogo al 4-(5-(3-cianofenil)-
1,3-dimetil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-il) butanoato de etilo (Ejemplo 9 Etapa 5) usando el compuesto de halo apropiado en la Etapa 3) y usando el compuesto halo apropiado en la etapa 3). El racemato se resolvio mediante cromatograffa SFC de acuerdo con las condiciones descritas.
Ejemplo 13.1:
10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-
a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona
imagen89
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.72 (1H, s), 7.71 (1H, s), 5.50-5.38 (2H, m), 4.71 (2H, s), 4.64 (1H, d), 4.05 (1H, td), 3.38 (3H, s), 3.27 (3H, s), 2.44-2.27 (2H, m), 1.95 (1H, d), 1.76(1H,m).
LC-MS Rt 1.02 min [M+H]+ 464.4/466.4 (Metodo 2minLowpHv03).
Ejemplo 13.1a
(R) -10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5- a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona o
(S) -10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5- a]indolizina-2,4(1 H,3H)-diona
5
10
15
imagen90
(R)-10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5- a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona o
imagen91
(S)-10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-
a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona
Columna: Phenomenex LUX-C4, 250 x 10 mm, 5 um a 35°C
Fase movil: 50% de metanol/50% de CO2
Flujo: 10 ml/min
Deteccion: UV a 220 nm
Ejemplo 13.1a:
Enantiomero 1 de 10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8,9,10- tetrahidropirimido[4,5-a] indolizina-2,4(1H,3H)-diona: Rt = 3,25 min 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.66 (1H, s), 7.65 (1H, s), 5.39 (1H, t), 5.36 (1H, m), 4.65 (2H, d), 4.58 (1H, m), 3.99 (1H, td), 3.32 (3H,
s), 3.21 (3H, s), 2.38-2.21 (2H, m), 1.89 (1H, s), 1.69 (1H, obs q).
LC-MS Rt 1.06 min [M+H]+ 464.3/466.3 (Metodo 2minLowpHv03
El segundo enantiomero se aislo a Rt = 4.20 min
Ejemplo 13.2:
1,3-dimetil-5,10-bis(4-metiltiazol-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona
imagen92
1 H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 7.02 (1 H, s), 6.69 (1 H, s), 5.04 (1 H, mult), 4.60 (1 H, mult), 4.01 (1 H, mult), 3.32 (6H, s), 2.45 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.32 (1 H, mult), 2.21 (1 H, mult), 1.86 (2H, mult).
LC-MS Rt 1.23 min [M+H]+ 428.3 (Metodo 2minLowpHv03)
5 Ejemplo 13.3:
10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-
2,4(1H,3H)-diona
imagen93
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 7.31-7.26 (5H, mult), 7.20 (1H, s), 7.04 (1H, s), 5.15 (1H, mult), 4.67 10 (1H, mult), 4.24 (1 H, mult), 3.43 (3H, s), 3.42 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.59 (1H, mult), 2.34 (1H, mult),
2.04-1.89 (2H, mult).
LC-MS Rt 1.30 min; [M+H]+ 433.1 (Metodo 2minLowpHv03).
Ejemplo 13.3a:
(R) -10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-
15 2,4(1H,3H)- diona o
(S) -10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina- 2,4(1H,3H)-diona
imagen94
Columna: Fase movil: Flujo: Deteccion:
Chiralpak AD-H 250 x 10 mm, 5 um a 35°C 45% de metanol + 0.1% v/v DEA/55% de CO2 10 ml/min 220 nm
Ejemplo 13.3a: Enantiomero 1 de 10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8,9,10-
tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona Rt = 4.34 min
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.12 (1H, s), 7.03 (1H, s), 5.13 (1H, dd), 4.71 (1H, mult), 4.08 (1H, mult), 3.42 (3H, s), 3.41 (3H, s), 2.61 (1H, mult), 2.54 (3H, s), 2.31 (1H, mult), 2.02-1.82 (2H, mult)
LC-MS Rt 1.27 min [M+H]+ 448.1 (Metodo 2minLowpHv03).
5 El segundo enantiomero se aislo a Rt = 6.38 min
Ejemplo 13.4:
10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-(2-metiltiazol-4-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-
2,4(1H,3H)-diona
imagen95
10 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.90 (1H, s), 7.63 (1H, s), 5.30 (1H, m), 4.04 (1H, d), 3.87 (1H, td),
3.31 (3H, s), 3.19 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.36 (1H, d), 2.25 (1H, t), 1.87 (1H, d), 1.68 (1H, q).
LC-MS Rt 1.24min [M+H]+ 448.4 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 13.4a:
(R) -10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-(2-metiltiazol-4-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-
15 2,4(1H,3H)-diona o
(S) -10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-(2-metiltiazol-4-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina- 2,4(1H,3H)-diona
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(R)-10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-(2-metiltiazol-4-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina- 20 2,4(1H,3H)-diona o
imagen97
(S)-10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-(2-metiltiazol-4-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina- 2,4(1H,3H)-diona
Columna: Chiralcel AD-H 250 x 10 mm x 5 um a 35°C
Flujo: 10 ml/min
Deteccion: UV a 220 nm
Ejemplo 13.4a: Enantiomero 1 de 10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-(2-metiltiazol-4-il)-7,8,9,10- 5 tetrahidropirimido [4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona: Rt = 3.82 min
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.90 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.30 (t, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.87 (td, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.36 (d, 1H), 2.26 (s, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.69 (s, 1H).
LC-MS Rt 1.18 min [M+H]+ 448.3 (Metodo 2minLowpHv04)
El segundo enantiomero se aislo a Rt = 4.91 min.
10 Ejemplo 14:
(8S,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-((dimetilamino)metil)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
(8R,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-((dimetilamino)metil)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
15 (8R,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-((dimetilamino)metil)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H-
pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
(8S,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-((dimetilamino)metil)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
imagen98
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(8S,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-((dimetilamino)metil)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
imagen99
(8R,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-((dimetilamino)metil)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
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(8R,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-((dimetilamino)metil)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
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(8R,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-((dimetilamino)metil)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Se anadio anhfdrido metanosulfonico (60.9 mg, 0.35 mmol) a una solucion de 10-(5-clorofuran-2-il)-8- (hidroximetil)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)- diona (Ejemplo 12.0) (160 mg, 0.35 mmol) y 2,6-lutidina (0.041 ml, 0.35 mmol) en DCM (16 ml) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporo bajo vacfo y el residuo se volvio a disolver en THF (6 ml). Se anadio solucion de dimetilamina (2M en THF, 6 ml, 12.0 mmol) y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, a 35°C durante 16 horas, a 55°C durante 6 horas, de nuevo a temperatura ambiente durante 3 dfas, luego a 55°C durante 4 horas, y finalmente se calento bajo irradiacion de microondas a 80°C durante 20 minutos. La mezcla se evaporo bajo vacfo. El residuo se redisolvio en DCM y metanol y se cargo en un cartucho Isolute™ SCX-2. La columna se enjuago primero con metanol/DCM (1:1, 50 ml), despues se eluyo con 3.5 M de NH3/metanol (50 ml). El eluyente basico se evaporo bajo vacfo para proporcionar los compuestos del tftulo como una mezcla de diastereoisomeros
LC-MS: Rt 0.75 and 0.78 min [M+H]+ 485 (Metodo 2minLowpHv01)
Los diastereoisomeros se separaron por resolucion cromatografica SFC en las siguientes condiciones para proporcionar los compuestos del tftulo.
Columna: Chiralcel AD 250 x 10 mm 5u a 35°C
Fase movil: 20% de metanol + 0.1% de DEA/80% de CO2
Flujo: 10 ml/min
Deteccion: UV a 220 nm
Ejemplo 14a: Diastereoisomero 1 de 10-(5-clorofuran-2-il)-8-((dimetilamino)metil)-1,3-dimetil-5-fenil- 7,8-dihidro-1H-pirimido [4',5':3,4]pirrolo[2,1 -c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Rt = 4.85 min
1 H RMN (400 MHz, DMSO) 6 7.50-7.44 (5H, m); 6.43 (1H, d); 6.26 (1H, d); 6.14 (1H, s); 4.16-4.06 (2H, m); 3.52-3.47 (4H, s); 3.15 (3H, s); 2.02 (2H, dd); 1.94 (6H, s).
LC-MS Rt 0.84 min [M+H]+ 485 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 14b: Diastereoisomero 2 de 10-(5-clorofuran-2-il)-8-((dimetilamino)metil)-1,3-dimetil-5-fenil-
7,8-dihidro-1H-pirimido [4,,5,:3,4]pirrolo[2,1 -c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona Rt = 6.88 min
1H RMN (400 MHz, DMSO) 6 7.50-7.43 (5H, m); 6.42 (1H, d); 6.32 (1H, d); 6.15 (1H, s); 4.35 (1H, dd); 3.70 (1H, dd); 3.64-3.55 (1H, m); 3.53 (3H, s); 3.15 (3H, s); 2.38 (2H, dd); 2.06 (6H, s)
5 LC-MS Rt 0.81 min [M+H]+ 485 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 15:
(R) -10-(5-clorofuran-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4] tiazina-2,4(3H,10H)- diona o
(S) -10-(5-clorofuran-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-
10 pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4] tiazina-2,4(3H,10H)-diona
imagen102
(R)-10-(5-clorofuran-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4] tiazina-2,4(3H,10H)- diona o
imagen103
15 (S)-10-(5-clorofuran-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4] tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Etapa 1: 2-(10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H-
pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4] tiazin-5-il)tiazol-4-carboxilato de tert-butilo en TFA (0.858 ml, 11.14 mmol) se anadio a una mezcla de 2-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-6-(2-(tritiltio)etil)-2,3,4,6-tetrahidro-1H- 20 pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (Intermedio GB) (473 mg, 0.743 mmol), trietilsilano (0.119 ml, 0.743 mmol) y triflato de bismuto (244 mg, 0.371 mmol) en tolueno (5.4 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se diluyo con NaHCO3 saturado (ac) (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron al vacfo. La 25 purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc/hexano al 30-50% proporciono el compuesto del tftulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.73 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.22 (1H, s), 6.21 (1H, d), 4.58 (1H, dt), 4.42 (1H, m), 4.38 (2H, q), 3.45 (3H, s), 3.21 (3H, s), 2.98 (1H, m), 1.33 (3H, t).
LC-MS Rt 1.41 min [M+H]+ 507.3/509.3 (Metodo 2minLowpHv03)
30 Etapa 2: rac-10-(5-clorofuran-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-
pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Se anadio borohidruro de sodio (45.1 mg, 1.191 mmol) a una solucion de 2-(10-(5-clorofuran-2-il)-1,3- dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-5-il)tiazol-4- carboxilato de metilo (302 mg, 0.596 mmol) y cloruro de litio (50.5 mg, 1.191 mmol) en etanol (7.50 ml) 35 y THF (15 ml) a 0°C. La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante 7 horas. Se
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anadieron mas porciones de cloruro de litio (50.5 mg, 1.191 mmol) y borohidruro de sodio (45.1 mg, 1.191 mmol) para permitir que la reaccion se desarrollara hasta completarse. La reaccion se inactivo con solucion saturada de NaHCO3 (ac) (50 ml), se diluyo con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 75 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (20 ml), se pasaron a traves de una frita hidrofoba y se evaporaron bajo vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.68 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.20 (1H, s), 6.17 (1H, d), 5.40 (1H, t), 4.65 (2h, d), 4.54 (1H, dt), 4.38 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.03-2.96 (2H, m)
LC-MS Rt 1.22 min [M+H]+ 465.3/467.3 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 3: (R)-10-(5-clorofuran-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-
pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Separacion de 10-(5-clorofuran-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona racemica se llevo a cabo en las siguientes condiciones para proporcionar el compuesto del tftulo.
Columna: Fase movil: Flujo: Deteccion:
Chiralcel OD-H 250 x 10 mm, 5 um a 35°C 50% de metanol/50% de CO2 10 ml/min UV a 220 nm
Enantiomero 1 de 10-(5-clorofuran-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o (S)-10-(5-clorofuran-2-il)-5-(4-
(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona
Rt = 6.73 min
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.68 (1H, s), 6.41 (1H, d), 6.19 (1H, s), 6.16 (1H, dd), 5.39 (1H, t), 4.65 (2H, d), 4.53 (1H, dt), 4.38 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.04-2.96 (2H, m).
LC-MS Rt 1.17 min [M+H]+ 465.2 (Metodo 2minLowpHv03)
Pureza quiral >99% e.e.
El otro enantiomero se aislo a Rt = 5.07 min
Los compuestos de los siguientes ejemplos se prepararon de forma analoga al Ejemplo 15 (etapas 1 y 2) reemplazando el Intermedio GB (etapa 1) con el compuesto de partida apropiado (preparado por un metodo similar al Intermedio GB del Intermedio F y el halo apropiado y el aldehfdo comercialmente disponible.
Ejemplo 15.1:
10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona
imagen104
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.379 (1H, s), 7.69 (1H, s), 6.51 (1H, s), 5.39 (1H, t), 4.72-4.60 (3H, m), 4.30 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.19-3.02 (2H, m)
LC-MS Rt 1.07 min [M+H]+ 482.0 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 15.2:
10-(5-clorofuran-2-il)-5-(3-etoxifenil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-
c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
5
10
15
20
25
imagen105
LC-MS Rt 1.32 min [M+H]+ 472.5 (Metodo 2minLowpHv01)
1H RMN (400MHz, CDCl3) 6 7.40 (1 H, t), 6.99 (2H, t), 6.94 (1 H, d), 6.11 (1 H, d), 5.93 (1H, d), 5.72 (1H, s), 4.21 (1H, mult), 4.10 (3H, mult), 3.59 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.08 (1H, mult), 2.83 (1H, mult), 1.45 (3H, t)
Ejemplo 15.3:
5-(3-metoxifenil)-1,3-dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-
c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
imagen106
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.39 (1H, t), 7.24 (1H, s), 7.04 (1H, dd), 7.01-6.96 (2H, m), 6.37 (1H, s), 4.12 (1H, m), 4.03 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.52 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.11 (1H, m), 3.01 (1H, m)
LC-MS Rt 1.12 min [M+H]+ 455.3 (Metodo 2minLowpHv01)
Ejemplo 15.4:
10-(5-clorofuran-2-il)-5-(3-metoxifenil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-
c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
imagen107
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.38 (1H, t), 7.02 (3H, obs t), 6.41 (1H, d), 6.15-6.11 (2H, m), 4.12 (1H, dt), 3.97 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.13 (3H, s), 2.98-2.92 (2H, m)
LC-MS Rt 1.26 min [M+H]+ 458.2 (Metodo 2minLowpHv01)
Ejemplo 15.5:
10-(2-clorotiazol-4-il)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]-pirrolo[2,1- c][1,4]tiazina- 2,4 (3H,10H)-diona
imagen108
1H RMN(400MHz, DMSO) 6 7.80 (1H, s), 7.23 (1H, s), 6.69 (1H, s), 6.15 (1H, s), 4.48 (1H, mult), 4.37 (1H, mult), 3.94 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.18 (3H, s), 2.99 (2H, mult) LC-MS Rt 1.13 min [M+H]+ 449.5 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 15.6:
5
10
15
20
25
imagen109
1H RMN (400MHz, CDCl3) 6 7.49 (1H, d), 6.81 (1H, d), 6.09 (1H, d), 5.96 (1H, d), 5.71 (1H, s), 4.61 (1H, mult), 4.46 (1H, mult), 3.99 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.12 (1H, mult), 2.89 (1H, mult)
LC-MS Rt 1.11 min [M+H]+ 432.6 (Metodo 2minLowpHv01)
Ejemplo 15.7:
10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]- pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona
imagen110
1H RMN (400MHz, CDCl3) 6 8.53 (1H, s), 7.94 (1H, s), 6.11 (1H, mult), 6.00 (1H, mult), 5.72 (1H, s), 4.66 (1H, mult), 4.25 (1H, mult), 4.05 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.19 (1H, mult), 3.02 (1H, mult)
LC-MS Rt 0.76 min [M+H]+ 432.6 (Metodo 2minLowpHv01)
Ejemplo 15.8:
10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]-pirrolo[2,1- c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona
imagen111
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.88 (1H, s), 7.64 (1H, s), 6.08 (1H, d), 5.92 (1H, d), 5.71 (1H, s), 4.38 (1H, m), 4.26 (1H, m) 4.01 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.08 (1H, ddd), 2.89 (1H, dt).
LC-MS Rt 0.80 min [M+H]+ 430.2 (Metodo 2minLowpHv02)
Ejemplo 15.9:
10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4’,5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4] tiazina-2,4(3H,10H)-diona
imagen112
1H RMN (400MHz, CDCl3) 6 6.12 (1H, d), 5.97 (1H, mult), 5.72 (1H, s), 4.78 (1H, mult), 4.60 (1H, mult), 3.60 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.19 (1H, mult), 2.97 (1H, mult), 2.71 (3H, s) LC-MS Rt 0.98 min [M+H]+ 465.3 (Metodo 2minLowpHv01)
Ejemplo 15.10:
5
10
15
20
25
imagen113
1H RMN (400 MHz, CD3OD + 5 gotas DMSO-d6) 5 7.68 (1H, s), 6.25 (1H, d), 6.09 (1H, d), 6.04 (1H, s), 4.85 (1H, dt), 4.35 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.15 (1H, m), 3.00 (1H, dt), 2.29 (3H, s)
LC-MS Rt 1.27 min [M+H]+ 433.1 (Metodo 2minLowpHv03)
Los compuestos de los siguientes ejemplos se prepararon de forma analoga a los Ejemplos 15a y 15b reemplazando el Intermedio GB (etapa 1) con el compuesto de partida apropiado (preparado por un metodo similar al Intermedio GB a partir del Intermedio F y el compuesto de halo apropiado) y el aldehfdo comercialmente disponible. Los racematos resultantes se separaron mediante resolucion cromatografica SFC para producir enantiomeros individuales.
Ejemplo 15.11:
(R) -10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c]1,4] tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
(S) -10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4] tiazina-2,4(3H,10H)-diona
imagen114
(R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c]1,4] tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
imagen115
(S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4] tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Columna: Chiralcel OD 250 x 10 mm 5 pm a 35.1°C
Eluyente: 50% MeOH/50% scCO2
Flujo: 10 ml/min
Deteccion: UV a 220nm
Enantiomero 1 de 10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1- c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona Rt = 7.67 min
5
10
15
20
25
LC-MS Rt 1.12 min [M+H]+ 432.1 (Metodo 2minLowpHv01)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.79 (1H, d), 6.67 (1H, d), 6.39 (1H, d), 6.13 (1H, s), 6.07 (1H, dd), 4.44 (1H, dt), 4.29 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.00-2.94 (2H, m)
Ejemplo 15.12:
(S)-10-(5-dorofuran-2-il)-5-(3-etoxifenil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1- c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona o
(R)-10-(5-clorofuran-2-il)-5-(3-etoxifenil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3.4]pirrolo[2,1-
c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
imagen116
(S)-10-(5-clorofuran-2-il)-5-(3-etoxifenil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1- c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
imagen117
(R) -10-(5-clorofuran-2-il)-5-(3-etoxifenil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3.4]pirrolo[2,1- c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Condiciones de separacion:
Columna: Chiralcel OD-3, 150 x 2.1 mm 3 pm a 40C,
Eluyente: MeOH al 40%/60% de CO2
Flujo: 0.4 ml/min
Deteccion: UV a 220 nm y 254 nm
Enantiomero 1 de 10-(5-clorofuran-2-il)-5-(3-etoxifenil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-
pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4] tiazina-2,4(3H,10H)-diona Rt = 6.85 min 1H RMN (400MHz, CDCl3) 6 7.41 (1H, t), 6.98 (3H, mult), 6.10 (1H, d), 5.93 (1H, mult), 5.72 (1H, s), 4.32 (4H, mult), 3.59 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.08 (1H, mult), 2.83 (1H, mult), 1.45 (3H, t)
Ejemplo 15.13:
(S) -10-(5-clorofuran-2-il)-5-(3-metoxifenil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1- c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona o
(R)-10-(5-clorofuran-2-il)-5-(3-metoxifenil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1- c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona
5
10
15
20
25
imagen118
(S)-10-(5-clorofuran-2-il)-5-(3-metoxifenil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1- c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona o
imagen119
(R) -10-(5-clorofuran-2-il)-5-(3-metoxifenil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1- c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Condiciones de separacion:
Columna: Chiralcel OD 250 x 10 mm 5 um a 34.8°C
Fase movil: 35% de metanol/65% de CO2
Flujo: 10 ml/min
Deteccion: UV a 220-260 nm
Enantiomero 1 de 10-(5-clorofuran-2-il)-5-(3-metoxifenil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-
pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c] [1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona Rt = 5.40 min 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 6 7.38 (1H, td), 7.07-6.98 (3H, m), 6.41 (1H, d), 6.16-6.10 (2H, m), 4.12 (1H, dt), 3.98 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.14 (3H, s), 2.98-2.92 (2H, m)
LC-MS Rt 1.26 min [M+H]+ 458.3 (Metodo 2minLowpHv01)
Ejemplo 15.14:
(S) -10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4] tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
(R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4] tiazina-2,4(3H,10H)-diona
imagen120
(S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4] tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
5
10
15
20
25
imagen121
(R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4] tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Condiciones de separacion:
Columna: Chiralpak ID, 250 x 10 mm, 5 um a 35°C
Fase movil: 50% de metanol/50% de CO2
Flujo: 10 ml/min
Deteccion: UV a 220 nm
Enantiomero 1 de 10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona Rt = 6.64 min
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 6.42 (1H, d), 6.23 (1H, s), 6.15 (1H, dd), 4.55 (1H, dt), 4.27 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.07 (1H, dt), 2.98 (1H, m), 2.61 (3H, s) LC-MS Rt 1.15 min [M+H]+ 434.3 (Metodo 2minLowpHv01)
Ejemplo 15:15
(R)-10-(5-clorofuran-2-il)-5-(4-((S)-1-hidroxietil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c] [1,4]tiazina-2,4(3H,10H)- diona o
(R) -10-(5-clorofuran-2-il)-5-(4-((R)-1-hidroxietil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c] [1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
(S) -10-(5-clorofuran-2-il)-5-(4-((S)-1-hidroxietil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c] [1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
(S)-10-(5-clorofuran-2-il)-5-(4-((R)-1-hidroxietil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c] [1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
imagen122
(R)-10-(5-clorofuran-2-il)-5-(4-((S)-1-hidroxietil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c] [1,4]tiazina-2,4(3H,10H)- diona o
imagen123
(R)-10-(5-clorofuran-2-il)-5-(4-((R)-1-hidroxietil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c] [1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
imagen124
5 (S)-10-(5-clorofuran-2-il)-5-(4-((S)-1-hidroxietil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c] [1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
10
imagen125
il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c] [1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona Condiciones de separacion:
Columna: Chiralcel OJ-H 250 x 10 mm, 5 um a 35°C
Fase movil: 30% de metanol + 0.1% v/v de DEA/70% de CO2
Flujo: 10 ml/min
Deteccion: UV a 220 nm
Diastereoisomero 1 de 10-(5-clorofuran-2-il)-5-(4-((S)-1-hidroxietil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- 15 pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona Rt = 5.72 min
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.64 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.20 (1H, s), 6.18 (1H, d), 5.39 (1H, brs), 4.89 (1H, m), 4.53 (1 H, dt), 4.41 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.05-2.95 (2H, m), 1.45 (3H, d)
LC-MS Rt 1.25 min [M+H]+ 495.2 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 15.16:
20 (R)-10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-
pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4] tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
(S)-10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-
5
10
15
20
25
imagen126
(R)-10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4] tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
imagen127
(S)-10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4] tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Condiciones de separacion:
Columna: Fase movil: Flujo: Deteccion:
Chiralpak IF 250 x 10 mm, 5 um a 35.1°C MeOH al 50%/CO2 al 50%
15 ml/min UV a 220nm
Enantiomero 1 de 10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona Rt = 4.40 min
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.78 (1H, s), 7.68 (1H, s), 6.50 (1H, s), 5.38 (1H, t), 4.67 (1H, m), 4.63 (2H, d), 4.30 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.14 (1H, m), 3.06 (1H, m).
LC-MS Rt 1.08 min [M+H]+ 482.3 (Metodo 2minLowpHv03).
Ejemplo 16:
9-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona
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Etapa 1: 3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-metoxi-N-
metilpropanamida
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comercialmente disponible (0.514 g, 5.27 mmol) en THF (50 mL) a 0°C. La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante 30 minutos. Se anadio lentamente una porcion adicional de solucion de bromuro de isopropilmagnesio (2.9M, 3.03 ml, 8.79 mmol) y la mezcla se agito durante otros 60 minutos. La reaccion se inactivo con NH4Cl (ac) saturado y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con 50-100% de EtOAc/hexano, luego con 1-8% de MeOH/EtOAc proporciono el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt 0.99 min [M+H]+ 371.2 (Metodo 2minLowpHv03)
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.47-7.29 (5H, mult), 6.42 (1H, br s), 4.19 (2H, t), 3.45 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.07 (3H, s), 2.64 (2H, t).
Etapa 2 6-(3-(4-clorotiazol-2-il)-3-oxopropil)-1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)- diona
Se anadio gota a gota una solucion de complejo de cloruro de litio de cloruro de isopropilmagnesio (1.3M, 2.93 mL, 3.81 mmol) a una solucion de 3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-3,4-dihidro-1H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-il)-N-metoxi-N-metilpropanamida (470 mg, 1.269 mmol) y 2 bromo-4- clorotiazol (Intermedio Q) (252 mg , 1.269 mmol) en THF (20 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 45 minutos. La reaccion se inactivo con NH4Cl (ac) saturado y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc al 20- 70%/hexano proporciono el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt 1.29 min; [M+H]+ 429.2 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 3: 6-(3-(4-clorotiazol-2-il)-3-hidroxipropil)-1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)- diona
Se anadio borohidruro de sodio (415 mg, 10.96 mmol) a una suspension de 6-(3-(4-clorotiazol-2-il)-3- oxopropil)-1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (470 mg, 1.096 mmol) en metanol (20 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reaccion se inactivo con NH4Cl (ac) saturado y se extrajo con cloroformo (3x). Los extractos organicos combinados se pasaron a traves de una frita hidrofoba y se evaporaron bajo vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.56-7.43 (5H, mult), 7.06 (1H, s), (1H, br s), 4.81 (1H, mult), 4.24 (1H, mult), 4.14 (1H, mult), 3.44 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.35 (1H, mult), 2.14 (1H, mult).
LC-MS Rt 1.14 min [M+H]+ 431.1 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 4: 9-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)- diona
Se anadio lentamente anhfdrido trifluormetanosulfonico (0.576 ml, 3.41 mmol) en DCM (3 mL) a una solucion de 6-(3-(4-clorotiazol-2-il)-3-hidroxipropil)-1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin- 2,4(3H,6H)-diona (490 mg, 1.137 mmol) y trietilamina (0.792 mL, 5.69 mmol) en DCM (40 mL) a 0°C. Se anadieron porciones adicionales de trietilamina (0.792 ml, 5.69 mmol) y anhfdrido trifluorometanosulfonico (0.576 ml, 3.41 mmol) para permitir que la reaccion se desarrollara hasta completarse. La reaccion se inactivo con NaHCO3 saturado (ac) y se extrajo con DCM. La fase organica se hizo pasar a traves de una frita hidrofoba y se evaporo bajo vacfo. La purificacion por HPLC dirigida a masas bajo las siguientes condiciones proporciono el compuesto del tftulo.
Columna: Columna XSelect CSH Prep C18, 30 x 100 mm, 5 um.
Fase movil: A = 0.1% DEA en agua, B=0.1% DEA en MeCN
Gradiente:
0.0-0.5 min: 30 %B 30 mL/min 0.5-1.0 min: 30 %B 30-50 mL/min 1.0-7.2 min: 30-70 %B,
7.2- 7.3 min: 70-98 %B,
7.3- 9.4 min: 98 %B
9.4- 9.5 min: 30 %B 50 mL/min
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1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 7.62 (2H, d), 7.49 (2H, t), 7.42 (1 H, t), 7.06 (1H, s), 5.02 (1H, dd), 4.21 (1H, ddd), 4.11 (1H, ddd), 3.40 (6H, aparente s), 3.12 (1H, mult), 2.82 (1H, dddd).
LC-MS Rt 1.27 min; [M+H]+ 413.2 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 16a:
(R) -9-(4-cIorotiazoI-2-iI)-1,3-dimetiI-5-feniI-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirroIizina-2,4(3H,7H)-diona o
(S) -9-(4-cIorotiazoI-2-iI)-1,3-dimetiI-5-feniI-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirroIizina-2,4(3H,7H)-diona
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(R)-9-(4-cIorotiazoI-2-iI)-1,3-dimetiI-5-feniI-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirroIizina-2,4(3H,7H)-diona o
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(S)-9-(4-cIorotiazoI-2-iI)-1,3-dimetiI-5-feniI-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirroIizina-2,4(3H,7H)-diona
Separacion quiraI de 9-(4-cIorotiazoI-2-iI)-1,3-dimetiI-5-feniI-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirroIizina- 2,4(3H,7H)-diona (EjempIo 16) por Cromatograffa de FIuido Supercrftico en Ias siguientes condiciones dio eI compuesto deI tftuIo;
CoIumna: Fase moviI: FIujo: Deteccion:
ChiraIpak AD-H, 250 x 10 mm, 5 um a 35°C 50% de metanoI + 0.1% v/v de DEA/50% de CO2 10 mI/min UV a 220 nm
Ejemplo 16a: Enantiomero 1 de 9-(4-cIorotiazoI-2-iI)-1,3-dimetiI-5-feniI-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5- a]pirroIizina-2,4 (3H,7H)-diona Rt = 3.68 min
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 7.62 (2H, d), 7.48 (2H, t), 7.42 (1H, t), 7.06 (1H, s), 5.02 (1H, d), 4.21 (1H, muIt), 4.11 (1H, muIt), 3.40 (6H, aparente s), 3.12 (1H, muIt), 2.881 (1 H, dd)
LC-MS Rt 1.30 min [M+H]+ 413.2 (Metodo 2minLowpHv03)
EI segundo enantiomero se aisIo a Rt = 5.70 min
Los siguientes ejempIos se prepararon de forma anaIoga aI EjempIo 16 y 16a reempIazando 2-bromo- 4-cIorotiazoI (Intermedio Q) en Ia etapa 2 con 2-yodo-4-metiItiazoI (Intermedio O).
Ejemplo 16.1:
1,3-dimetiI-9-(4-metiItiazoI-2-iI)-5-feniI-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirroIizina-2,4(3H,7H)-diona
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LC-MS Rt 1.19 min [M+H] 393.2 (Metodo 2minLowpHv03)
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.62 (2H, d), 7.56-7.41 (3H, mult), 7.03 (1H, s), 5.45 (1H, mult), 4.17 (2H, mult), 3.40 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.31 (1H, mult), 2.94 (1H, mult), 2.65 (3H, s)
Ejemplo 16.1a:
(R) -1,3-dimetil-9-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona o
(S) -1,3-dimetil-9-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona
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(R)-1,3-dimetil-9-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona o
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(S)-1,3-dimetil-9-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona
Columna: Fase movil: Flujo: Deteccion:
Chiralpak AD 250 mm x 10 mm x 5 pm a 35°C MeOH al 40% (que contiene 0.1% de DEA)/60°C de CO2 10 ml/min UV a 220 nm
Ejemplo 16.1a: Enantiomero de 1,3-dimetil-9-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido-[4,5- a]pirrolizina-2,4( 3H,7H)-diona Rt = 4.01 min
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.64 (2H, d), 7.49 (2H, t), 7.43 (1H, t), 6.89 (1H, s), 5.16 (1H, d), 4.23 (1H, mult), 4.12 (1H, mult), 3.40 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.16 (1H, mult), 2.83 (1H, mult), 2.53 (3H, s)
LC-MS Rt 1.20 min [M+H]+ 393.3 m/z (Metodo 2minLowpHv03)
El segundo enantiomero se aislo a Rt = 5.52 min
Ejemplo 17:
(8R,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
(8R,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1- c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)- diona o
(8S,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1- c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)- diona o
(8S,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
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(8R,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
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(8R,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1- c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)- diona
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(8S,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1- c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)- diona o
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(8S,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Etapa 1: 2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)oxirano
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Se anadio lentamente cloruro de p-metoxibencilo (2.326 g, 14.85 mmol) a una suspension de hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite mineral, 0.594 g, 14.85 mmol) en DMF (25 ml) a 0°C y la mezcla se agito durante 25 minutos a continuacion se anadio glicidol (1 g, 13.50 mmol) gota a gota durante 25 minutos, la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 3 dfas. La mezcla se diluyo con EtOAc (50 ml) y se lavo con NH4Cl (ac) saturado (30 ml), NaHCO3 saturado (ac) (50 ml) y salmuera (100 ml). La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con 0-10% EtOAc/hexano, proporciono el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt 1.05 min [M+H]+ 195.8 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 2: 2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)tiirano
Se anadio tiourea (0.935 g, 12.28 mmol) a una solucion de 2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)oxirano (1.084 g, 5.58 mmol) en metanol (30 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, despues se evaporo bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con 0-10% EtOAc/hexano, proporciono el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt 1.29 min [M-H]- 209.0 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 3: (1-cloro-3-((4-metoxibencil)oxi)propan-2-il)(tritil)sulfano
Se anadio 2-(((4-metoxibencil)oxi)metil)tiirano (496 mg, 2.359 mmol) a una solucion de cloruro de tritilo (598 mg, 2.144 mmol) en diclorometano (10 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se evaporo bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc al 0-5%/hexano, dio un material en bruto que se trituro con metanol para proporcionar el compuesto del tftulo.
Etapa 4: 6-(3-((4-metoxibencil)oxi)-2-(tritiltio)propil)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-1H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-2,4 (3h, 6H)-diona
Se anadio yoduro de potasio (9.80 mg, 0.059 mmol) a una mezcla de 1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)- 1H-pirrolo[3,4-d] pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (Intermedio Nd) (81 mg, 0.294 mmol), (1-cloro-3-((4- metoxibencil)oxi)propan-2-il)(tritil) sulfano (158 mg, 0.323 mmol) (191 mg, 0.587 mmol) en dimetilacetamida (2 ml). La mezcla se agito a 50°C durante 3 dfas. La mezcla de reaccion se sometio a particion entre agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml), se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con 0-50% EtOAc/hexano, proporciono el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt 1.82 min [M+H]+ 729.3 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 5: 10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-d i meti l-5-(4-metilti azol-2-il)-7,8-d i hidro- 1H-
pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Se anadio acido trifluoroacetico (0.155 ml, 2.017 mmol) a una suspension de 6-(3-((4- metoxibencil)oxi)-2-(tritiltio) propil)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-
2,4(3H,6H)-diona (98 mg, 0.134 mmol), 5-clorofurano-2-carbaldehfdo (19.30 mg, 0.148 mol) y triflato de bismuto (44.1 mg, 0.067 mmol) en tolueno (2 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio una porcion adicional de 5-clorofurano-2-carbaldehfdo (26 mg) y la mezcla se agito durante 16 horas mas. La mezcla se diluyo con NaOH 1M (ac) (10 ml) y DCM (20 ml). La fase organica se separo y se lavo con NH4Cl (ac) saturado (20 ml), se paso a traves de una frita hidrofoba y se evaporo bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con 090% EtOAc/hexano, proporciono el compuesto racemico del tftulo.
LC-MS Rt 1.26 min [M+H]+ 479.4 (Metodo 2minLowpHv03)
El racemato se separo mediante resolucion cromatografica SFC en las siguientes condiciones para proporcionar el compuesto del tftulo como un enantiomero unico.
Columna: Fase movil: Flujo: Deteccion:
Chiralcel OJ-H 250 x 10 mm, 5 um a 35°C 45% de metanol/55% de CO2 10 ml/min UV a 220 nm
SFC Rt = 4.68 min
1H RMN1 (400 MHz, CDCI3) 6 7.20 (s, 1 H), 6.26 (dd, 1 H), 6.14 (d, 1 H), 5.75 (s, 1 H), 5.42 (dd, 1 H), 4.04 (dd, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.70 (s, 3H), 3.49 (dd, 1 H), 3.44 (s, 3H), 3.21 (t, 1H), 2.53 (s, 3H).
LC-MS Rt 1.29 min [M+H]+ 479.1 (Metodo 2minLowpHv03)
5 Los siguientes ejemplos listados se prepararon de manera similar al Ejemplo 17, reemplazando 1,3- dimetiI-5-(4-metiItiazoI-2-iI)-1H-pirroIo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (etapa 4) (Intermedio Nd) con el material de partida apropiado (preparado de una manera similar al Intermedio Nd usando el compuesto halo apropiado). Los diastereoisomeros se separaron mediante resolucion cromatografica SFC para proporcionar los compuestos del tftulo.
10 Ejemplo 17.1:
(8R,10R)-10-(5-cIorofuran-2-iI)-8-(hidroximetiI)-1,3-dimetiI-5-(1-metiI)-1H-pirazoI-3-iI)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirroIo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
(8R,10S)-10-(5-cIorofuran-2-iI)-8-(hidroximetiI)-1,3-dimetiI-5-(1-metiI-1H-pirazoI-3-iI)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirroIo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
15 (8S,10R)-10-(5-cIorofuran-2-iI)-8-(hidroximetiI)-1,3-dimetiI-5-(1-metiI-1H-pirazoI-3-iI)-7,8-dihidro-1H-
pirimido[4',5':3,4] pirroIo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
(8S,10S)-10-(5-cIorofuran-2-iI)-8-(hidroximetiI)-1,3-dimetiI-5-(1-metiI-1H-pirazoI-3-iI)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirroIo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
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(8R,10R)-10-(5-cIorofuran-2-iI)-8-(hidroximetiI)-1,3-dimetiI-5-(1-metiI)-1H-pirazoI-3-iI)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirroIo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
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(8R,10S)-10-(5-cIorofuran-2-iI)-8-(hidroximetiI)-1,3-dimetiI-5-(1-metiI-1H-pirazoI-3-iI)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirroIo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
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(8S,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
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(85.105) -10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Condiciones de separacion:
Columna: Chiralcel OJ-H 250 x 10 mm, 5 um a 35°C
Fase movil: 40% de metanol + 0.1% v/v de DEA/60% de CO2
Flujo: 10 ml/min
Deteccion: UV a 220 nm
Diastereoisomero 1 de 10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8- dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Rt = 4.28 min
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.82 (1 H, d), 6.70 (1 H, d), 6.42 (1 H, d), 6.20 (1 H, d), 6.15 (1 H, s), 5.21(1 H, brs), 4.63 (1H, dd), 4.22 (1 H, dd), 3.92 (3H, s), 3.48 (3H,s), 3.46-3.40 (2H, m), 3.22-3.16 (4H, m).
LC-MS Rt 1.17 min [M+H]+ 462.1 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 17.2:
(8R,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-(2-metiltiazol-4-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
(8R,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-(2-metiltiazol-4-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
(8S,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-(2-metiltiazol-4-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
(85.105) -10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-(2-metiltiazol-4-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
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(8R,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-(2-metiltiazol-4-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
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5
(8R,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-(2-metiltiazol-4-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
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(8S,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-(2-metiltiazol-4-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
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(8S,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-(2-metiltiazol-4-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Condiciones de separacion:
Columna: Chiralpak AD-H 250 x 10 mm, 5 um a 35°C
15 Fase movil: 40% de isopropanol + 0.1% v/v DEA/60% de CO2
Flujo:
Deteccion:
10 ml/min
UV a 220 nm
Diastereoisomero 1 de 10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-(2-metiltiazol-4-il)-7,8-dihidro- 1H-pirimido [4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
5 Rt = 4.69 min
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 7.96 (s, 1H), 6.21 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.17 (dd, 1 H), 4.08 (dd, 1 H), 3.68 (s, 3H), 3.64 (dd, 1 H), 3.46 (dd, 1 H), 3.40 (s, 3H), 3.22 (t, 1 H), 2.78 (s, 3H).
LC-MS Rt 1.25 min [M+H]+ 479.0 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 18:
10 9,9-difluoro-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-
a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona
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Etapa 1: 9,9-Difluoro-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-8,9-dihidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4,10(1H, 3H, 7H)triona
15 Se anadio una solucion de N-fluorobencenosulfonimida comercialmente disponible (2,77 g, 8,8 mmol) en THF (7 ml) a una suspension de bromuro de manganeso(II) (1,89 g, 8,8 mmol) en THF (5 ml) y se enfrio a)-78°C. Se agrego gota a gota una suspension de 5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-8,9- dihidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4,10(1H,3H,7H)-triona (Intermedio L, etapa 1) (750 mg, 2,2 mmoles) en THF (10 ml), seguida de solucion de hexametildisilazida de potasio (1 M, 11 ml, 11 mmol). La 20 mezcla se agito a -60°C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 1 hora. La reaccion se inactivo con NaHCO3 saturado(aq) (150 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo vacfo. La purificacion por HPLC dirigida a masas utilizando las siguientes condiciones dio el compuesto del tftulo.
Columna: columna XSelect CSH Prep C18, 30 x 100 mm, 5 pm.
25 Fase movil: A = acido formico al 0,1% en agua, B = acido formico al 0,1% en MeCN
Gradiente de elucion:
0,0-0,5 min: 30% B 30 ml/min
0,5-1,0 min: 30% B 30-50 ml/min
1,0-7,2 min: 30-70% de B, 7,2-7,3 min: 70-98% de B, 7,3-9,4 min: 98% de B 30 9,4-9,5 30% B 50 mL/min
1H RMN(400 MHz, CDCla) 8 7,55 (1H, mult), 7,31-7,16 (3H, mult), 4,21 (2H, t), 3,95 (3H, Mult). 19F RMN (376 MHz, CDCla) 8-108,7,)-110,9.
LC-MS Rt 1,19 min[M+H]+ 378,1(Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 2: 9,9-Difluoro-5-(3-fluorofenil)-10-hidroxi-1,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina- 35 2,4(1H , 3H)-diona
Se anadio borohidruro de sodio (7,2 mg, 0,19 mmol) a una solucion de 9,9-difluoro-5-(3-fluorofenil))- 1,3-dimetil-8,9-dihidropirimido[4,5-a]indolizina)-2,4,10 (1H,3H,7H)-triona (55 mg, 0,15 mmol) en metanol (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reaccion se inactivo con agua(10 ml) y se extrajo con DCM (6 x 5 ml). Los extractos 40 organicos combinados se pasaron a traves de una frita hidrofoba y se evaporaron bajo vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo.
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LC-MS Rt 1,10 min[M+H]+ 380,1 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 3: 9,9-Difluoro-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5- a]indolizina-2,4(1H, 3H)-diona
Se anadio cloruro de oro(III) (4 mg, 0,012 mmol) a una suspension de 9,9-difluoro-5-(3-fluorofenil)-10- hidroxi-1,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H, 3H)-diona (47 mg, 0,12 mmol) y 2-metilfurano (15 pl, 0,16 mmol) en acetonitrilo (1 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporo bajo vacfo, el residuo se disolvio en DCM (5 ml) y se lavo con agua (5 ml). La fase organica se hizo pasar a traves de una frita hidrofoba evaporada bajo vacfo. La purificacion mediante HPLC dirigida en masa utilizando las siguientes condiciones dio el compuesto del tftulo.
Columna: columna XSelect CSH Prep C18, 30 x 100 mm, 5 pm.
Fase movil: A = acido formico al 0,1% en agua, B = acido formico al 0,1% en MeCN Gradiente de elucion:
0,0-0,5 min: 40% B 30 ml/min 0,5-1,0 min: 40% B 30-50 ml/min
1,0-7,2 min: 40-80% de B, 7,2-7,3 minutos: 80-98% de B, 7,3-9,4 minutos: 98% de B 9,4-9,5 40% de B 50 ml/min
1H RMN(400 MHz, CDCl3) 87,48(1H, mult), 7,26 (1H, d), 7,22-7,16 (2H, mult), 5,94 (1H, 3,34 (3H, s), 2,60 (1H, mult), 2,33-2,23 (3H, s), 5,04 (1H, t), 4,23 (1H, mult) 4H, mult).
RMN 19F(376 MHz, CDCl3)\8-99,9,)-112,3.
LC-MS Rt 1,39 min[M+H]+ 444,2(Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 19:
(8R,10R)-8-(Aminometil)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro- Pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
(8R, 10S)-8-(aminometil)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro- Pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
(8S, 10R)-8-(aminometil)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro- Pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
(8S, 10S)-8-(aminometil)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro- Pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona.
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(8S,10R)-8-(Aminometil)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro- Pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
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(8S,10S)-8-(aminometil)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro- Pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
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5 (8R,10R)-8-(aminometil)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro- Pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
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(8R,10S)-8-(aminometil)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro- Pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona.
10 Etapa 1: 2-(tiiran-2-ilmetil)isoindolina-1,3-diona
Se anadio tiourea (1,873 g, 24,61 mmol) a una solucion de N-(2,3-epoxipropil) ftalimida(2 g, 9,84 mmol) en metanol (25 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se concentro a vacfo. El residuo se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo(50 ml). El extracto organico se lavo con salmuera (50 ml), se paso a traves de una frita hidrofoba y se evaporo 15 bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con 0-50% EtOAc/hexano, proporciono el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt 1,13 min [M+H]+ 220,4 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 2: 2-(3-Bromo-2-(tritiltio)propil)isoindolina-1,3-diona
Se anadio bromuro de tritilo (1147 mg, 3,55 mmol) en porciones durante 5 minutos a una solucion de 20 2-(tiiran-2-ilmetil)isoindolina-1,3-diona (778 mg, 3,55 mmol) en DCM (15 ml ). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyo con DCM (30 ml) y se lavo con salmuera (50 ml). La capa organica se separo, se paso a traves de una frita hidrofoba y se evaporo bajo vacfo para
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proporcionar el compuesto del tftulo.
Etapa 3: 6-(3-(1,3-Dioxoisoindolin-2-il)-2-(tritiltio)propil)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)3,4-d]pirimidin- 2,4(3H,6H)-diona
Se anadio carbonato de cesio(1,537 g, 4,72 mmol) a una solucion de 1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2- il)1Hpirrolo[3,4-d]pirimidina-2,4(3H,6H)-diona (Intermedio Nd) (0,652 g, 2,359 mmol) y 2-(3-bromo-2- (tritiltio)propil)isoindolina-1,3-diona (2,011 g, 2,59 mmol) en dimetilacetamida ) y la mezcla se agito a 55°C durante 16 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se repartio entre agua(150 ml) y acetato de etilo(150 ml). La capa organica se separo, se lavo con salmuera (150 ml), se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc al 0-75%/hexano proporciono el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt 1,71 min[M+H]+ 738,2(Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 4: 10(5-Clorofuran-2-il)-8-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-7,8-
dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Se anadio acido trifluoroacetico(0,399 ml, 5,18 mmoles) a una solucion de 6-(3-(1,3-dioxoisoindolin-2- il)-2-(tritiltio)propil)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-1H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (764 mg, 1,035 mmol) en tolueno (15 ml) y la mezcla Se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Despues se anadieron triflato de bismuto (340 mg, 0,518 mmol) y 5-clorofurano-2-carbaldehfdo (203 mg, 1,553 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Despues, la mezcla se diluyo con acetato de etilo (150 ml) y se lavo con agua(150 ml), NaHCO3 saturado (aq) (150 ml) y salmuera (150 ml). La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc 0-100%/hexano, proporciono el compuesto del tftulo como una mezcla de diastereomeros.
LC-MS Rt 1,48 min[M+H]+ 608,6 (Metodo 2minLowpHv03).
Etapa 5: 8-(aminometil)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H-pirimido [4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H))-diona como una mezcla de estereoisomeros.
Se anadio etanolamina (0,320 ml, 5,30 mmol) a una solucion de 10-(5-clorofuran-2-il)-8-((1,3- dioxoisoindolin-2-il)metil)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H -pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1- c][1,4]tiazina-2,4( 3H,10H)-diona (537 mg, 0,883 mmol) en tolueno (10 mL). La mezcla se agito a 70°C durante 3 horas y luego se enfrio a temperatura ambiente durante 16°C, luego se calento a 70°C durante otras 2,5 horas y de nuevo se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La fase organica se separo, se lavo con NaOH 1M (aq) (50 ml) se paso a traves de una frita hidrofoba y se evaporo bajo vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de una mezcla de diastereomeros.
LC-MS Rt 0.82min [M+H]+ 478.3 y Rt 0.89min [M+H]+ 478.2 (Metodo 2minLowpHv03). La mezcla se separo por resolucion cromatografica de SFC en las siguientes condiciones para proporcionar el compuesto del tftulo como un enantiomero unico.
Condiciones de separacion:
Columna: Chiralcel OJ-H 250 x 10 mm, 5 um a 35°C Fase movil: 40% de metanol + 0,1% v/v de DEA/60% de CO2 Flujo: 10 ml/min Deteccion: UV a 220 nm
Diastereoisomero 1 8-(aminometil))-10-(5-clorofuran-2-il))-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il))-7,8-dihidro- 1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4 (3H, 10H)-diona
Rt= 3,23 min
LC-MS Rt 0,81 min[M+H]+ 478,1(Metodo 2minLowpHv03)
1H RMN(400 MHz, CDCla) 67,15 (s, 1H), 6,34 (dd, 1H), 6,17 (t, 2H), 4,63 (dd, 1H) , 3,61 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,69 (d, 2H), 2,53 (s, 3H)
Ejemplo 20:
3-(9-(4-Clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizin-5-
il)benzonitrilo
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Etapa 1: Se anadio 3-(5-(3-Cianofenil))-1,3-dimetil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1Hpirrolo[3,4-d]pirimidin-6( 2H)-il)propanoato de metilo DBU (0,656 ml, 4,35 mmol) a una solucion de 3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo- 2,3,4,6-tetrahidro-1Hpirrolo[3,4-d]pirimidin-5-il)benzonitrilo (Ejemplo 9, Etapa 4) (1,22 g, 4,35 mmol) y acrilato de metilo (0,392 ml, 4,35 mmol) en acetonitrilo (15 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 dfas. Se anadieron otras porciones de acrilato de metilo (0,392 ml, 4,35 mmol) y DBU (0,656 ml, 4,35 mmol) segun se requiriera para permitir que la reaccion se desarrollara hasta completarse.
La reaccion se inactivo con NH4Cl (aq) saturado y se extrajo con DCM (2x). Los extractos organicos combinados se pasaron a traves de una frita hidrofoba y se evaporaron bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con 20-100% de EtOAc/hexano proporciono un material en bruto que se trituro con DCM/eter dietflico/hexano para proporcionar el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt 1,03 min [M+H]+367,1 (Metodo 2minLowpHv03)
1H RMN(400 MHz, CDCla) 67,80-7,71 (3H, mult), 7,64 (1H, t), 6,51 (1H, s), 4,24 (2H, t), 3,70 (3H,,S), 3,36 (3H, s), 2,69 (2H, t)
Etapa 2: 3-(5-(3-cianofenil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1 Hpirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-)-N-metoxi- N-metilpropanamida
Se anadio lentamente bromuro de isopropilmagnesio (2,82 ml, 8,19 mmol) a una suspension de 3-(5- (3-fluorofenil))-1,3-dimetil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H (3 g, 3,28 mmoles) en THF (30 ml) y se anadio cloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (0,319 g, 3,28 mmol) en THF. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reaccion se inactivo con NH4Cl (aq) saturado y se extrajo con DCM (2x). Los extractos organicos combinados se pasaron a traves de una frita hidrofoba y se evaporaron al vacfo. La trituracion con DCM/hexano proporciono el compuesto del tftulo.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 67,76 (3H, mult), 7,64 (1H, t), 6,57 (1H, s), 4,27 (2H, t), 3,62(3H,,S), 3,36 (3H, s), 3,18(3H, s), 2,78(2H, t).
LC-MS Rt 0,97 min[M+H]+ 396,5 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 3: 3-(6-(3-(4-Clorotiazol-2-il)-3-oxopropil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-
1Hpirrolo[3,4d]pirimidin-5-il)benzonitrilo
Se anadio lentamente disolucion de complejo de cloruro de litio de cloruro de isopropilmagnesio (4,58 ml, 5,95 mmoles) a una suspension de 3-(5-(3-cianofenil))-1,3-dimetil-2,4-dioxo-3,4- dihidro-1H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H))-il))-N-metoxi-N-metilpropanamida (784 mg, 1,983 mmol) y 2-bromo-4- clorotiazol (Intermedio Q, etapa 2 ) (394 mg, 1,983 mmol) en THF(30 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reaccion se inactivo con NH4Cl (aq) saturado y se extrajo con EtOAc(2x). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron al vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc al 10-60%/hexano proporciono el compuesto del tftulo.
1H RMN(400 MHz, CDCla) 67,79-7,59 (4H, mult), 7,51 (1H, s), 6,51 (1H, s), 4,41(2H, t), 3,50 (2H, S), 3,35 (3H, s)
LC-MS Rt 1,20 min[M+H]+ 454,0 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 4: 3-(6-(3-(4-Clorotiazol-2-il)-3-hidroxipropil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-
1Hpirrolo[3,4-d]pirimidin-5-il)benzonitrilo
Se anadio borohidruro de sodio (408 mg, 10,80 mmol) a una solucion de 3-(6-(3-(4-clorotiazol-2-il)-3- oxopropil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1 Hpirrolo [3,4-d]pirimidin-5-il)benzonitrilo (490 mg, 1,080 mmol) en metanol (20 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente. Durante 25 minutos, despues se inactivo con NaHCO3 saturado (aq) y se extrajo con cloroformo (3x). Los extractos organicos combinados se pasaron a traves de una frita hidrofoba y se evaporaron bajo vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt 1,11 min[M+H]+ 456,1 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 5 3-(9-(4-Clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizin- 5 5-il)benzonitrilo
Se anadio anhfdrido trifluorometanosulfonico(0,445 ml, 2,63 mmol) a una solucion de 3-(6-(3-(4- clorotiazol-2-il))-3-hidroxipropil))-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1Hpirrolo[3,4-d]pirimidin-5- il)benzonitrilo (600 mg, 1,316 mmol) y trietilamina (0,550 mL, 3,95 mmol) en dCm Ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se anadieron porciones adicionales de trietilamina 10 (0,550 ml, 3,95 mmoles) y anhfdrido trifluorometanosulfonico (0,445 ml, 2,63 mmoles) para permitir
que la reaccion se desarrollara hasta completarse. La mezcla de reaccion se inactivo con NaHCO3 saturado (aq) y se extrajo con DCM (3x). Los extractos organicos combinados se pasaron a traves de una frita hidrofoba y se evaporaron al vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc al 20-80%/hexano dio un material bruto que se trituro con DCM/eter dietflico/hexano para 15 proporcionar el compuesto del tftulo.
1H RMN(400 MHz, CDCh) $ 8 $ 7,92(1H, mult), 7,88 (1H, mult), 7,71 (1H, mult), 7,61 (1H, ), 3,40 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,15 1 H, mult), 2,86 (1H, Mult).
LC-MS Rt 1,23 min[M+H]+ 438,1 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 20a:
20 (R)-3-(9-(4-Clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizin-5-
il)benzonitrilo o
(S)-3-(9-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizin-5)-
Il)benzonitrilo
imagen152
25 (R)-3-(9-(4-Clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizin-5- il)benzonitrilo o
imagen153
(S)-3-(9-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizin-5)-
Il)benzonitrilo
30 La separacion quiral del Ejemplo 20 racemico mediante Cromatograffa de Fluido Supercrftico usando las siguientes condiciones dio el compuesto del tftulo:
Columna: Chiralpak IA, 250 x 10 mm, 5 \ mu m a 35°C,
Fase movil: 50% de metanol/50% de CO2
Flujo: 10 ml/min
35 Deteccion: UV a 220 nm
5
10
15
20
25
1H RMN(400 MHz, CDCl3) 6 7,93 (1H, mult), 7,88 (1H, s), 7,71 (1H, mult), 7,61 (1H, S), 5,04 (1H, d), 4,26 (1 H, mult), 4,11 (1H, mult), 3,41 (3H, s), 3,41 (3H, s, pico distinto) ), 2,86 (1 H, mult)
LC-MS Rt 1,24 min[M+H]+ 438,0 m/z (Metodo 2minLowpHv03)
El otro enantiomero se aislo a Rt = 6,97 minutos.
Los siguientes compuestos se prepararon analogamente a los Ejemplos 20 reemplazando el 3-(1,3- dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1Hpirrolo[3,4-d]pirimidina)-5-il)benzonitrilo con el compuesto de partida apropiado (descrito mas adelante).
El Ejemplo 20.2 se separo mediante cromatograffa SFC para proporcionar el Ejemplo 20.2a Ejemplo 20.1:
9-(4-Clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a] pirrolizina-4(3H,7H)- diona
imagen154
1H RMN(400 MHz, CDCla) 6 7,04 (1H, s), 7,02 (1H, s), 5,04 (1H, mult), 4,97 (1H, mult), 4,52 (1H, mult), 3.47(3H, s), 3.40(3H, s), 2.83(1 H, mult), 2.51(3H, s) LC-MS Rt 1.39 min M+H]+ 434.4
(Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 20.2:
9-(4-Clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a] pirrolizina-2,4(3H,7H)- diona
imagen155
LC-MS Rt 1,30 min[M+H]+ MS 431,5 (Metodo 2minLowpHv03)
1H RMN(400 MHz, CDCla) 67,49-7,39 (2H, mult), 7,34 (1H, mult), 7,12 (1 H, mult), 7,06 (1H, 4,21 (1H, mult), 4,11 (1H, mult), 3,40 (6H, s aparente), 3,12 (1H, mult), 2,83(1H, mult).
Ejemplo 20.2a:
(R) -9-(4-Clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-4(3H,7H)- diona o
(S) -9-(4-Clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-4(3H,7H)- diona
5
10
15
20
25
imagen156
(R)-9-(4-Clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-4(3H,7H)- diona o
imagen157
(S)-9-(4-Clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-4(3H,7H)-
diona
Condiciones de separacion:
Columna: Chiralpak AD-H, 250 x 10 mm, 5 \ mu m a 35°C Fase movil: 50% de metanol/50% de CO2 Flujo: 10 ml/min Deteccion: UV a 220 nm
Ejemplo 20.2a Enantiomero 1 de 9-(4-Clorotiazol-2-il))-5-(3-fluorofenil))-1,3-dimetil-8,9-dihidro-1H- pirimido[4,5-a]pirrolizina)-2,4(3H,7H)-diona
Rt = 3,24 minutos
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.49-7.37 (2H, mult), 7.34 (1 H, d), 7.11 (1 H, t), 5.02 (1 H, d), 4.22 (1 H, mult), 4.11 (1H, t), 3.39 (3H, s), 3.39 (3H, s, pico distinguible), 3.12 (1 H, mult), 2.82 (1 H, dd)
LC-MS Rt 1.30 min [M+H]+ 431.1 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 21
9-(4-clorotiazol-2-il)-1,3,8,8-tetrametil-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido [4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona
imagen158
Etapa 1: 7-((4-clorotiazol-2-il)(hidroxi)metil)-1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)- diona
Se anadio lentamente disolucion de complejo de cloruro de isopropilmagnesio con cloruro de litio (1.3 M, 2.82 mL, 3.67 mmol) a 2-bromo-4-clorotiazol (Intermedio Q, etapa 2) (729 mg, 3.67 mmol) en THF (2 ml) a 0°C. La mezcla se agito a 0°C durante 5 minutos y despues se anadio gota a gota a 1,3- dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-carbaldehfdo (intermedio Na) (416 mg, 1.469 mmol) en THF (8 ml) a 0°C y la mezcla resultante se agito durante 15 minutos. La mezcla de reaccion se inactivo con NH4Cl (ac) saturado y se extrajo con DCM (3x). Los extractos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
LC-MS Rt 1.11 min; [M+H]+ 403.1 (Metodo 2minLowpHv03) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 12.04 (1 H, s), 7.79-7.73 (3H, mult), 7.48-7.38 (3H, mult), 7.25 (1 H, d), 6.39 (1 H, d), 3.47 (3H, s), 3.22 (3H, s).
Etapa 2: 3-(4-clorotiazol-2-il)-3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-
d]pirimidin-7-il)-2,2- dimetilpropanoato de etilo
Se anadio complejo de trifluoruro de boro THF (0.028 ml, 0.255 mmol) a una solucion de 7-((4- clorotiazol-2-il) (hidroxi)metil)-1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (114 mg, 0.283 mmol) y (1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (0.143 mL, 0.707 mmol) en THF (5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos. La reaccion se inactivo con NaHCO3 saturado (ac) y se extrajo con DCM (2x). Los extractos organicos combinados se pasaron a traves de una frita hidrofoba y se evaporaron al vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc al 20-80%/hexano proporciono el compuesto del tftulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 10.83 (1 H, s), 7.92 (2H, d), 7.51 (2H, t), 7.43 (1 H, t), 7.04 (1 H, s), 5.11 (1 H, s), 3.75 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.44 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.33 (3H, s).
LC-MS Rt 1.49 min [M+H]+ 487.5 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 3: 7-(1-(4-clorotiazol-2-il)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin- 2,4(3H,6H)- diona
Se anadio borohidruro de sodio (46.6 mg, 1.232 mmol) a una mezcla de 3-(4-clorotiazol-2-il)-3-(1,3- dimetil-2,4-dioxo-5- fenilo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetilpropanoato de metilo (120 mg, 0.246 mmol) y cloruro de litio (52.2 mg, 1.232 mmol) en metanol (10 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reaccion se inactivo con NaHCO3 saturado (ac) y se extrajo con DCM (3x). Los extractos organicos combinados se pasaron a traves de una frita hidrofoba y se evaporaron bajo vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 10.71 (1H, s), 7.89 (2H, d), 7.50 (2H, t), 7.41 (1H, t), 7.04 (1 H, s), 5.05 (1 H, s), 3.73 (3H, s), 3.50 (1 H, d), 3.43 (3H, s), 3.38 (1 H, d), 1.19 (3H, s), 1.10 (3H, s).
LC-MS Rt 1.37 min [M+H]+ 459.1 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 4: 3-(4-clorotiazol-2-il)-3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-
d]pirimidin-7-il)-2,2- dimetilpropil metanosulfonato
Se anadio cloruro de metanosulfonilo (0.034 mL, 0.436 mmol) a una solucion de 7-(1-(4-clorotiazol-2- il)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (100 mg, 0.218 mmol) y trietilamina (0.076 mL, 0.545 mmol) en dCm (6 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos. La reaccion se inactivo con NaHCO3 saturado (ac) y se extrajo con DCM. La fase organica se hizo pasar a traves de una frita hidrofoba y se evaporo bajo vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo como un material bruto que se uso sin purificacion adicional; LC- MS Rt 1.40 min [M+H]+ 537,5 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 5: 9-(4-clorotiazol-2-il)-1,3,8,8-tetrametil-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-
2,4(3H,7H)-diona
Se anadio hidruro de sodio (60% en peso, 38.0 mg, 0.950 mmol) a una solucion de 3-(4-clorotiazol-2- il)-3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetilpropilo (170 mg, 0.317 mmol) en THF (10 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos. La reaccion se detuvo con agua y se extrajo con DCM (2x). Los extractos organicos combinados se pasaron a traves de una frita hidrofoba y se evaporaron al vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con 20-100% EtOAc/hexano dio el compuesto del tftulo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.66 (2H, d), 7.50 (2H, t), 7.44 (1 H, t), 7.09 (1 H, s), 4.55 (1 H, s), 4.10 (1 H, d), 3.78 (1H, d), 3.40 (3H, s), 3.33 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.06 (3H, s) LC-MS Rt 1.40 min [M+H]+
441.1 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 21a:
(S)-9-(4-clorotiazol-2-il)-1,3,8,8-tetrametil-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-4(3H,7H)- diona o
5
10
15
20
25
imagen159
(S)-9-(4-clorotiazol-2-il)-1,3,8,8-tetrametil-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-4(3H,7H)- diona o
imagen160
(R)-9-(4-clorotiazol-2-il)-1,3,8,8-tetrametil-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-4(3H,7H)-
diona
La separacion quiral del Ejemplo 21 racemico mediante Cromatograffa de Fluido Supercrftico se llevo a cabo usando las siguientes condiciones para proporcionar el compuesto del tftulo:
Columna: Fase movil: Flujo: Deteccion:
Chiralcel OJ-H 250 x 10 mm, 5 um a 35°C 30% de metanol/70% de CO2 10 ml/min UV a 220 nm
Ejemplo 21a: Enantiomero 1 de 9-(4-clorotiazol-2-il)-1,3,8,8-tetrametil-5-fenil-8,9-dihidro-1H- pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona
Rt = 5.48 min
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.55 (2H, d), 7.40 (2H, t), 7.33 (1 H, t), 7.00 (1 H, s), 4.45 (1 H, s), 4.00 (1 H, d), 3.68 (1H, d), 3.30 (3H, s), 3.23 (3H, s), 1.27 (3H, s), 0.96 (3H, s) LC-MS Rt 1.39 min [M+H]+
441.1 (Metodo 2minLowpHv03)
El otro enantiomero se aislo a Rt = 4.27 min
Los siguientes compuestos listados se prepararon de una manera similar al Ejemplo 21, usando el material de partida apropiado (cuyas preparaciones se describen a continuacion):
Ejemplo 21.1:
9-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-1,3,8,8-tetrametil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-
2,4(3H,7H)-diona
imagen161
LC-MS Rt 1.42 min [M+H]+ 459.4 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 21.2:
9-(4-clorotiazol-2-il)-1,3,8,8-tetrametil-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona
imagen162
5 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.66 (2H, d), 7.50 (2H, t), 7.44 (1 H, t), 7.09 (1 H, s), 4.55 (1 H, s), 4.10
(1 H, d), 3.78 (1 H, d), 3.40 (3H, s), 3.33 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.06 (3H, s) LC-MS Rt 1.40 min [M+H]+
441.1 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 21.3
3-(1,3,8,8-tetrametil-9-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizin-5- 10 il)benzonitrilo
imagen163
1 H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 7.99 (1 H, d), 7.88 (1 H, s), 7.71 (1 H, d), 7.62 (1 H, t), 6.99 (1 H, s), 4.88 (1H, s), 4.16 (1 H, d), 3.76 (1 H, d), 3.40 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.59 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.11 (3H, s)
15 LC-MS Rt 1.30 min; [M+H]+ 446.4 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 21.4:
5-(3-fluorofenil)-1,3,8,8-tetrametil-9-(4-metiltiazol-2-il)-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-
2,4(3H,7H)-diona
imagen164
20 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 7.50-7.43 (2H, mult), 7.37 (1 H, d), 7.14 (1 H, mult), 7.00 (1H, s), 4.95
(1H, s), 4.10 (1H, d), 3.79 (1H, d), 3.40 (3H, s), 3.32 (3H, s), 2.61 (3H, s), 1.44 (3H, s), 1.12 (3H, s).
LC-MS Rt 1.35 min [M+H]+ 439.3 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 21.5:
1,3,8,8-tetrametil-9-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona
5
10
15
20
25
imagen165
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 7.65 (2H, d), 7.51 (2H, t), 7.45 (1 H, t), 7.03 (1 H, s), 5.03 (1 H, s), 4.08 (1 H, d), 3.81 (1 H, d), 3.40 (3H,s), 3.32 (3H, s), 2.64 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.13 (3H, s)
LC-MS Rt 1.34 min [M+H]+ 421.5 (Metodo 2minLowpHv03)
Los compuestos de los siguientes Ejemplos listados se prepararon mediante resolucion cromatografica SFC del racemato apropiado.
Ejemplo 21.6:
(R) -9-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-1,3,8,8-tetrametil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina- 2,4(3H,7H)-diona o
(S) -9-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-1,3,8,8-tetrametil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina- 2,4(3H,7H)-diona
imagen166
(R)-9-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-1,3,8,8-tetrametil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina- 2,4(3H,7H)-diona o
imagen167
(S)-9-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-1,3,8,8-tetrametil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-
2,4(3H,7H)-diona
Condiciones de separacion:
Columna: Fase movil: Flujo: Deteccion:
Chiralpak AD-H 250 x 10 mm, 5 um a 35°C 50% de metanol/50% de CO2 10 ml/min UV a 220 nm
Enantiomero 1 de 9-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-1,3,8,8-tetrametil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5- a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona
Rt = 1.99 min
5
10
15
20
25
30
LC-MS Rt 1.45 min [M+H]+ 459.3 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 21.7:
(R) -5-(3-fIuorofeniI)-1,3,8,8-tetrametiI-9-(4-metiItiazoI-2-iI)-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirroIizina- 2,4(3H,7H)-diona o
(S) -5-(3-fIuorofeniI)-1,3,8,8-tetrametiI-9-(4-metiItiazoI-2-iI)-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirroIizina- 2,4(3H,7H)-diona
imagen168
(R)-5-(3-fIuorofeniI)-1,3,8,8-tetrametiI-9-(4-metiItiazoI-2-iI)-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirroIizina- 2,4(3H,7H)-diona o
imagen169
(S)-5-(3-fIuorofeniI)-1,3,8,8-tetrametiI-9-(4-metiItiazoI-2-iI)-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirroIizina-
2,4(3H,7H)-diona
Condiciones de separacion:
CoIumna: Fase moviI: FIujo: Deteccion:
ChiraIpak AD-H 250 x 10 mm, 5 um a 35°C 20% de metanoI/80% de CO2 10 mI/min UV a 220 nm
Enantiomero 1 de 5-(3-fIuorofeniI)-1,3,8,8-tetrametiI-9-(4-metiItiazoI-2-iI)-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5- a]pirroIizina-2,4 (3H,7H)-diona
Rt = 3.13 min
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 7.45 (2H, muIt), 7.38 (1 H, muIt), 7.12 (1 H, muIt), 6.85 (1 H, s), 4.54 (1 H, s), 4.14 (1 H, d), 3.75 (1 H, d), 3.39 (3H, s), 3.31 (3H, s), 2.48 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.02 (3H, s)
LC-MS Rt 1.39 min [M+H]+ 439.3 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 21.8:
(R) -3-(1,3,8,8-tetrametiI-9-(4-metiItiazoI-2-iI)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirimido[4,5- a]pirroIizin-5-iI) benzonitriIo o
(S) -3-(1,3,8,8-tetrametiI-9-(4-metiItiazoI-2-iI)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirimido[4,5- a]pirroIizin-5-iI) benzonitriIo
5
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15
20
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(R)-3-(1,3,8,8-tetrametil-9-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirimido[4,5- a]pirrolizin-5-il) benzonitrilo o
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(S)-3-(1,3,8,8-tetrametil-9-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirimido[4,5- a]pirrolizin-5-il) benzonitrilo
Condiciones de separacion:
Columna: Fase movil: Flujo: Deteccion:
Chiralpak AD-H, 250 x 10 mm, 5 um a 35°C 20% de metanol/80% de CO2 10 ml/min UV a 220 nm
Enantiomero 1 de 3-(1,3,8,8-tetrametil-9-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H- pirimido[4,5-a] pirrolizin-5-il)benzonitrilo
Rt = 3.80 min
1 H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.99 (1 H, d), 7.88 (1 H, s), 7.72 (1 H, d), 7.63 (1 H, t), 7.02 (1H, s), 4.97 (1H, s), 4.15 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.40 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.62 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.13 (3H, s).
LC-MS Rt 1.30 min; [M+H]+ 446.4 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 21.9:
(R) -1,3,8,8-tetrametil-9-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)- diona o
(S) -1,3,8,8-tetrametil-9-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)- diona
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5
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(S)-1,3,8,8-tetrametil-9-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-
diona
Condiciones de separacion:
Columna: Fase movil: Flujo: Deteccion:
Chiralpak AD-H 250 x 10 mm, 5 um a 35°C 25% de metanol/75% de CO2 10 ml/min UV a 220 nm
Enantiomero 1 de 1,3,8,8-tetrametil-9-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina- 2,4(3H,7H)- diona
Rt = 2.89 min
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.65 (2H, d), 7.48 (2H, t), 7.41 (1 H, t), 6.83 (1 H, s), 4.54 (1 H, s), 4.13 (1 H, d), 3.74 (1H, d), 3.38 (3H, s), 3.31 (3H, s), 2.48 (3H, s), 1.35(3H, s), 1.00 (3H, s)
LC-MS Rt 1.33 min; [M+H]+ 421.3 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 22:
10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina- 2,4(1H,3H)- diona
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Etapa 1: 1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona
El compuesto del tftulo se preparo por un metodo similar a 3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro- 1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-il)benzonitrilo (Ejemplo 9.0, Etapa 4), reemplazando 3-bromobenzonitrilo con 3-yodo-1-metil-1H-pirazol en la Etapa 3. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 12.07 (1 H, s), 7.74 (1 H, d), 7.36 (1 H, d), 6.67 (1 H, s), 3.91 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.24 (3H, s).
LC-MS Rt 1.85 min [M+H]+ 259.0 (Metodo 5minLowpHv01)
Etapa 2: 4-(1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)- il)-N-metoxi-N- metilbutanamida
Se suspendieron 1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (800 mg, 3.09 mmol), (11.100 ml) 4-bromo-N-metoxi-N-metilbutanamida (Intermedio P) (843 mg, 4.01 mmol) y carbonato de cesio (2011 mg, 6.17 mmol) en DMF y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla se vertio en agua (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron bajo vacfo. La purificacion por HPLC dirigida a masas bajo las
siguientes condiciones proporciono el compuesto del tftulo.
Columna: Columna XSelect CSH Prep C18, 30 x 100 mm, 5 um.
Fase movil: A = 0.1% DEA en agua, B = 0.1% DEA en MeCN
Gradiente:
5 0.0-0.5 min: 10 %B 30 mL/min
0.5-1.0 min: 10 %B 30-50 mL/min
1.0-7.2 min: 10-35 %B, 7.2-7.3 min: 35-98 %B, 7.3-9.4 min: 98 %B 9.4-9.5 10 %B 50 mL/min
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.76 (1 H, d), 6.91 (1 H, s), 6.84 (1 H, d), 4.27 (2H, t), 3.91 (3H, s), 10 3.59 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.19 (3H, s), 3.05 (3H, s), 2.32 (2H, t), 1.92 (2H, quint).
LC-MS Rt 0.87 min [M+H]+ 389.6 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 3: 6-(4-(4-clorotiazol-2-il)-4-oxobutil)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirrolo[3,4-
d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona
Se anadio lentamente complejo de cloruro de isopropilmagnesio con cloruro de litio (solucion 3M en 15 THF, 1.188 ml, 1.545 mmol) a una solucion de 4-(1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-3,4- dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6 (2H)-il)-N-metoxi-N-metilbutanamida (200 mg, 0.515 mmol) y 2- bromo-4-clorotiazol (Intermedio Q, etapa 2) (112 mg, 0.566 mmol) en ThF (3.280 ml) a 0°C. La mezcla se agito entonces a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio una porcion adicional de complejo de cloruro de litio de cloruro de isopropilmagnesio (solucion 3M en THF, 300 pl) y la mezcla 20 se agito durante otros 15 minutos. La reaccion se inactivo con NH4Cl (ac) saturado (6 ml), se diluyo con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc/hexano al 50-70%, proporciono el compuesto del tftulo.
25 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.22 (1 H, s), 7.70 (1 H. d), 6.93 91 H, s), 6.82 (1 H, d), 4.35 (2H, t),
3.86 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.19 (3H, s), 306 (2H, t), 2.09 (2H, t)
LC-MS Rt 1.15 min [M+H]+ 447.2 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 4: 10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidropirimido[4,5-a]indolizina- 2,4(1H,3H)- diona
30 Se anadio clorhidrato de piridina (6.02 g, 52.1 mmol) a una suspension de 6-(4-(4-clorotiazol-2-il)-4- oxobutil)-1,3- dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (2.33 g, 5.21 mmol) en metanol (82 ml) y agua (8.17 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 dfas. La mezcla se diluyo luego con cloroformo (300 ml), se lavo con HCl 1M (ac) (3 x 100 ml) y NaHCO3 saturado (ac) (100 ml). La fase organica se hizo pasar a traves de una frita hidrofoba y se 35 evaporo bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc/hexano al 5080% proporciono un material en bruto que se trituro con metanol para dar el compuesto del tftulo.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.83 (1 H, d), 7.80 (1 H, s), 6.94 (1 H, d), 6.66 (1 H, t), 4.15 (2H, t), 3.96 (3H, s), 3.19 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.57 (2H, q).
LC-MS Rt 1.16 min [M+H]+ 429.3 (Metodo 2minLowpHv03)
40 Etapa 5: 10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-
a]indolizina-2,4 (1H,3H)-diona
Una suspension de 10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidropirimido[4,5- a]indolizina-2,4 (1H,3H)-diona (25 mg, 0.058 mmol) y platino al 10% sobre carbono (12 mg, 6.15 pmol) en etanol (2.2 ml) y THF (6.6 ml) se agito bajo una atmosfera de hidrogeno durante 7 dfas. La mezcla 45 se filtro y el residuo se enjuago a fondo con etanol y los filtrados combinados se evaporaron bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con 80% de EtOAc/hexano proporciono un material en bruto que se trituro con eter dietflico para proporcionar el compuesto del tftulo.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.79 (1 H, d), 7.61 (1 H, s), 6.72 (1 H, d), 5.28 (1 H, m), 4.46 (1H, obs d), 3.39 (3H, s), 3.88 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.19 (3H, s), 2.39-2.31 (2H, m), 2.25 (1 H, t), 1.87 (1 H, 50 d), 1.64 (1 H, q)
LC-MS Rt 1.14 min [M+H]+ 431.4 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 23a, 23b y 23c:
(8R,10R)-10-(4-dorotiazol-2-N)-5-(3-fluorofenN)-8-(hidroximetN)-1,3-diiTietN-7,8,9,10- tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina- 2,4(1H,3H)-diona o
5 (8R,10S)-10-(4-clorotiazol-2-M)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8,9,10-
tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina- 2,4(1H,3H)-diona o
(8S,10R)-10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8,9,10- tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina- 2,4(1H,3H)-diona o
(8S,10S)-10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8,9,10- 10 tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina- 2,4(1H,3H)-diona
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(8R,10R)-10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8,9,10- tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina- 2,4(1H,3H)-diona o
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(8R,10S)-10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8,9,10- tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina- 2,4(1H,3H)-diona
imagen177
(8S,10R)-10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8,9,10- tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina- 2,4(1H,3H)-diona o
5
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(8S,10S)-10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8,9,10- tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina- 2,4(1H,3H)-diona
Etapa 1: 4-(hidroximetil)furan-2(5H)-ona
Se anadio (carbetoximetilen)trifenilfosforano (63.8 g, 183 mmol) en cuatro porciones a una suspension de 1,3-dihidroxiacetona (15.0 g, 167 mmol) en DCM (165 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reaccion se extrajo con agua (4 x 150 mL). Las fases acuosas combinadas se trataron con 3 g de carbon descolorante y se filtraron, lavando el residuo con un poco de agua. Los filtrados se evaporaron bajo vacfo, luego se evaporaron de nuevo de tolueno para dar el compuesto del titulo. 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 6,05 (1H, s), 4,88 (2H, s), 4,61 (2H, s), 2,46 (1H, br).
Etapa 2: 4-(hidroximetil)dihidrofuran-2(3H)-ona
Se agito una mezcla de 4-(hidroximetil)furan-2(5H)-ona (1.0 g, 8.8 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (100 mg) en 2 metiltetrahidrofurano (9 mL) bajo una atmosfera de hidrogeno durante 23 horas. La mezcla de reaccion se filtro y el residuo se aclaro con acetato de etilo. Los filtrados se evaporaron bajo vacfo para proporcionar el compuesto del titulo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 4.14 (1 H, dd), 4.24 (1 H, dd), 3.74-3.66 (2H, mult), 2.78 (1 H, mult), 2.63 (1 H, dd), 2.41(1 H, dd), 2.26 (1 H, br).
Etapa 3: Trifluorometanosulfonato de (5-oxotetrahidrofuran-3-il)metil
Se anadio gota a gota una solucion de anhfdrido trifluorometanosulfonico (15.0 g, 53.2 mmol) en DCM (25 mL) a una solucion de 4-(hidroximetil)dihidrofuran-2(3H)-ona (4.75 g, 41.0 mmol) y 2,6-lutidina (7.15 mL, 61.4 mmol) en DCM (111 mL) a 0°C. La mezcla se agito a 0°C durante 20 minutos. La mezcla del producto se diluyo con DCM (100 mL) y se lavo con agua (3 x 100 mL). La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo vacfo.
La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc/hexano 30-50%, proporciono el compuesto del titulo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 4.60-4.49 (3H, mult), 4.22 (1H, dd), 3.13 (1 H, mult), 2.79 (1 H, dd), 2.43 (1 H, dd).
19F RMN (376 MHz, CDCl3) 6 -74.2.
Etapa 4: 5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-6-((5-oxotetrahidrofuran-3-il)metil)-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-
2,4(3H,6H)-diona
Se anadio gota a gota 5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (2.50 g, 9.2 mmol) una mezcla de tert-butoxido de potasio (1.18 g, 10.5 mmol) y 18-corona-6 (242 mg, 0.92 mmol) en THF (15 mL), y se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. Despues se anadio una solucion de trifluorometanosulfonato de (5-oxotetrahidrofuran-3-il)metilo (2.61 g, 10.5 mmol) en THF (7.5 mL), manteniendo la temperatura a ~20°C usando un bano de agua. La solucion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La reaccion se inactivo con NH4Cl (ac) saturado (10 mL), se diluyo con diclorometano (100 mL) y se lavo con NH4Cl (aq) saturado (2 x 50 L). La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporo bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con 40-100% EtOAc/hexano, proporciono el compuesto del titulo.
LC-MS Rt 1.01 min [M+H]+ 372.3 (Metodo 2minLowpHv03)
Se anadio hidroxido de sodio (2M, 2.00 mL, 4.0 mmol) a una suspension de 5-(3-fluorofenil)-1,3- dimetil-6-((5-oxotetrahidrofuran-3-il)metil)-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (1.35 g, 3.6 mmol) en etanol (27 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solventes se evaporaron bajo vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo.
5 LC-MS Rt 0.93 min [M-Na+H]+ 390.4 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 6: Acido 4-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-((5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-il)metil)butanoico
Se anadio gota a gota una solucion de trifluorometanosulfonato de tert-butildimetilsililo (3.37 ml, 14.7 mmol) en DCM (5 mL) a una suspension de 4-(5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H- 10 pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-il)-3- (hidroximetil) butanoato de metilo (1.51 g, 3.7 mmol) y 2,6- lutidina(2.57 mL, 22.0 mmol) en DCM (20 mL) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadieron otras porciones de 2,6-lutidina (641 pl, 5.5 mmol) y trifluorometanosulfonato de tertbutildimetilsililo (843 pl, 3.7 mmol) y la mezcla se agito durante 2 horas mas. La reaccion se diluyo con DCM (50 mL), se lavo con agua (2 x 25 mL) y HCl 1M (ac) (1 x 25 mL), 15 la fase organica se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo vacfo. El residuo se suspendio en metanol (25 ml) y se anadieron hidrocloruro de piridina (424 mg, 3.7 mmol) y agua (2.5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y despues se concentro a vacfo. El residuo se disolvio en DCM (50 mL) y se lavo con HCl 1M (ac) (2 x 25 mL) y salmuera (1 x 25 mL). La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo vacfo. La trituracion con eter dietflico 20 proporciono el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt 1.51 min [M+H]+ 504.5 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 7: 4-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-((5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-6(2H)-il)metil)-N-metoxi-N-metilbutanamida
Se anadio T3P® (2.62 mL, 4.5 mmol) a una suspension de acido 4-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-((5-(3- 25 fluorofenil)-1,3-dimetil - 2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-il)metil) butanoico (1.13 g, 2.2 mmol), DIPEA (2.16 mL, 12.3 mmol) y N,O-dimetilhidroxilamina clorhidrato (263 mg, 2.7 mmol) en DMF (8 mL) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reaccion se diluyo con acetato de etilo (40 mL) y se lavo con agua (1 x 20 mL), HCl 1M (aq) (1 x 20 mL) y NaHCO3 saturado (ac) (1 x 20 mL). La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio y el solvente se elimino 30 bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con 0-3% de MeOH/DCM, proporciono el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt 1.62 min [M+H]+ 547.4 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 8: 6-(2-(((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-(4-clorotiazol-2-il)-4-oxobutil)-5-(3-fluorofenil)-1,3-
dimetil-1H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona
35 Se anadio disolucion de complejo de cloruro de isopropilmagnesio con cloruro de litio (1.3 M, 1.6 mL, 2.1 mmol) a una solucion de 4-((tert-butildimetilsilil)oxi)-3-((5-fluorofenil)3-dimetil-2,4-dioxo-3,4-dihidro- 1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H) -il)metil)-N-metoxi-N-metilbutanamida (823 mg, 1.5 mmol) y 2-bromo-4- clorotiazol (Intermedio Q, etapa 2) (418 mg, 2.1 mmol) en THF (8 mL) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio una porcion adicional de solucion de complejo de 40 cloruro de litio de cloruro de isopropilmagnesio (1.3 M, 116 pl, 0.15 mmol), la mezcla se agito durante 1 hora mas. La reaccion se inactivo con NH4O (ac) saturado (5 mL), se diluyo con acetato de etilo (40 mL) y se lavo con NH4Cl (ac) saturado (3 x 20 mL). La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc/hexano al 20-40%, proporciono el compuesto del tftulo.
45 LC-MS Rt 1.80 min [M+H]+ 605.4 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 9: 10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8-dihidropirimido[4,5-
a]indolizina-2,4(1H, 3H)-diona
Se anadio clorhidrato de piridina (516 mg, 4.5 mmol) a una solucion de 6-(2-(((tert- butildimetilsilil)oxi)metil)-4-(4-clorotiazol-2-il)-4-oxobutil)-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[3,4- 50 d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (540 mg, 0.89 mmol) en metanol (14 mL) y agua (1.4 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La reaccion se concentro a vacfo. El residuo se diluyo con acetato de etilo (30 mL) y se lavo con HCl 1M (3 x 15 mL). La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio, se calento a 35°C durante 15 minutos, despues se evaporo bajo vacfo. La trituracion con eter dietflico proporciono el compuesto del tftulo.
55 LC-MS Rt 1.17 min [M+H]+ 473.4 (Metodo 2minLowpHv03)
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Una mezcla de 10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8- dihidropirimido[4,5-a]indolizina 2,4(1H,3H)-diona (310 mg, 0.66 mmol) y platino al 10% sobre carbono (310 mg) en etanol (22 mL) y tetrahidrofurano (22 mL) se agito en una atmosfera de hidrogeno durante 3 dfas. La mezcla de reaccion se filtro y los filtrados se concentraron a vacfo. El residuo se disolvio en etanol (22 mL) y tetrahidrofurano (22 mL), se anadio platino al 10% sobre carbono (310 mg) y la mezcla se agito adicionalmente bajo una atmosfera de hidrogeno durante 5 dfas. La mezcla de reaccion se filtro y los filtrados se evaporaron bajo vacfo. El residuo se disolvio en 10 mL de MeOH al 5%/DCM y la solucion se trato con sflice-TMT (sflice funcionalizada con trimercaptotriazina, ~1 g) durante 5 minutos y despues se filtro. El residuo se lavo con MeOH al 5%/DCM y los filtrados se evaporaron bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc al 50- 100%/hexano proporciono el compuesto del tftulo como una mezcla de diastereomeros.
LC-MS Rt 1.15 min [M+H]+ 475.3 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 10: (8R,10R)-10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8,9,10-
tetrahidropirimido[4,5-a] indolizina-2,4(1H,3H)-diona u (8R,10S)-10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)- 8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1 H,3H)-diona u (8S,10R)-10- (4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)- 1,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-
a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona u (8S,10S)-10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3- dimetil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona
La mezcla de diastereoisomeros se separo por resolucion cromatografica SFC utilizando la siguiente combinacion de dos condiciones SFC en serie para proporcionar los compuestos del tftulo como diastereomeros individuales.
La primera separacion resuelve diastereoisomero 2 y otro diastereoisomero.
La segunda separacion resuelve Diastereoisomero 1 y Diastereoisomero 3 Condiciones de separacion 1:
Columna: Chiralpak OJ-H 250x10 mm, 5 pm
Fase movil: 40% MeOH/60% CO2
Flujo: 10 ml/min
Deteccion: UV a 220nm
Ejemplo 23b: Diastereomero 2 de 10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-
7.8.9.10- tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona, Rt = 5.70 min (Primera separacion) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.65 (1H, s), 7.53 (1H, mult), 7.41-7.28 (3H, mult), 5.29 (1H, t), 4.75 (1H, t), 3.89 (1H, mult), 3.74 (1H, t), 3.42 (1H, mult), 3.18-3.14 (6H, mult), 2.03 (1H, mult), 1.72 (1H, mult).
LC-MS Rt 1.15 min [M+H]+ 475.4 (Metodo 2minLowpHv03)
Se aislo otro diastereomero de 10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-
7.8.9.10- tetrahidropirimido [4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona, Rt = 2.42 min (Primera separacion)
La segunda separacion resuelve Diastereomero 1 y Diastereomero 3 Columna: Chiralcel OD-H 250x10 mm, 5 pm
Fase movil: 30% MeOH/70% CO2
Flujo: 10 mL/min
Deteccion: UV a 220nm
Ejemplo 23a: Diastereomero 1 de 10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-
7.8.9.10- tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona, Rt = 6.02 min (Segunda separacion)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.63 (1 H, s), 7.53 (1 H, mult), 7.36-7.29 (3H, mult), 5.36 (1 H, mult), 4.69 (1H, br t), 3.98 (1 H, dd), 3.62 (1 H, t), 3.29 (3H, s), 3.16 (3H, s), 2.35 (1 H, d), 2.02 (1 H, mult), 1.91 (1 H, mult).
LC-MS Rt 1.15 min [M+H]+ 475.3 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 23c: Diastereomero 3 de 10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-
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1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.63 (1 H, s), 7.53 (1 H, mult), 7.36-7.28 (3H, mult), 5.36 (1 H, mult), 4.69 (1H, br t), 3.98 (1 H, dd), 3.62 (1 H, t), 3.30 (3H, s), 3.16 (3H, s), 2.35 (1 H, d), 2.02 (1 H, mult), 1.91 (1 H, mult).
LC-MS Rt 1.15 min [M+H]+ 475.5 (Metodo 2minLowpHv03)
Los siguientes ejemplos listados se prepararon de manera similar al Ejemplo 23a, 23b y 23c sustituyendo la 5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona en la etapa 4 con el material apropiado (preparacion descrita a continuacion). Las mezclas de diastereoisomeros se separaron por resolucion cromatografica SFC en las condiciones listadas para proporcionar los compuestos del tftulo como diastereoisomeros individuales.
Ejemplo 23.1a, 23b y 23c:
3-((8R,10R)-10-(4-clorotiazol-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10- octahidropirimido[4,5-a] indolizin-5-il)benzonitrilo o
3-((8S,10R)-10-(4-clorotiazol-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10- octahidropirimido[4,5-a] indolizin-5-il)benzonitrilo o
3-((8R,10S)-10-(4-clorotiazol-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10- octahidropirimido[4,5-a] indolizin-5-il)benzonitrilo o
3-((8S,10S)-10-(4-clorotiazol-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10- octahidropirimido[4,5-a] indolizin-5-il)benzonitrilo
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3-((8R,10R)-10-(4-clorotiazol-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10- octahidropirimido[4,5-a] indolizin-5-il)benzonitrilo o
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3-((8S,10R)-10-(4-clorotiazol-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10- octahidropirimido[4,5-a] indolizin-5-il)benzonitrilo
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3-((8R,10S)-10-(4-clorotiazol-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10- octahidropirimido[4,5-a] indolizin-5-il)benzonitrilo o
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3-((8S,10S)-10-(4-clorotiazol-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10- octahidropirimido[4,5-a] indolizin-5-il)benzonitrilo
Condiciones de separacion:
Columna: LUX 250x10mm, 5pm
Fase movil: MeOH al 50%/CO2 50%
Flujo: 10 mL/min
Deteccion: UV a 220nm
Ejemplo 23.1a: Diastereomero 1 de 3-(10-(4-clorotiazol-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-
1.2.3.4.7.8.9.10- octahidropirimido[4,5-a]indolizin-5-il)benzonitrilo, Rt = 17.26 min
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.79-7.72 (3H, mult), 7.63 (1H, t), 7.04 (1H, s), 5.18 (1H, mult), 4.14 (1 H, dd), 3.73 (1 H, dd), 3.65-3.55 (2H, mult), 3.45 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.63 (1H, d), 2.21-2.10 (2H, mult).
LC-MS Rt 1.11 min [M+H]+ 482.5 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 23.1b: Diastereomero 2 de 3-(10-(4-clorotiazol-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-
1.2.3.4.7.8.9.10- octahidropirimido[4,5-a]indolizin-5-il)benzonitrilo, Rt = 9.43 min
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.80-7.74 (3H, mult), 7.62 (1H, t), 7.07 (1H, s), 5.10 (1H, t), 4.02 (1 H, dd), 3.75-3.66 (2H, mult), 3.61 (1 H, dd), 3.37-3.35 (6H, mult), 2.66 (1 H, mult), 2.26 (1H, mult), 2.172.08 (1H, mult).
LC-MS Rt 1.10 min [M+H]+ 482.4 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 23.1c: Diastereomero 3 de 3-(10-(4-clorotiazol-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-
1.2.3.4.7.8.9.10- octahidropirimido[4,5-a]indolizin-5-il)benzonitrilo, Rt = 14.67 min
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.80-7.74 (3H, mult), 7.62 (1H, t), 7.07 (1H, s), 5.10 (1H, t), 4.02 (1 H, dd), 3.75-3.67 (2H, mult), 3.61 (1 H, dd), 3.37-3.34 (6H, mult), 2.66 (1 H, mult), 2.26 (1 H, mult), 2.162.08 (1 H, mult).
LC-MS Rt 1.10 min [M+H]+ 482.4 (Metodo 2minLowpHv03)
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Se aislo el diastereomero 4 a Rt = 27.87 min
Ejemplo 24
(7S)-7-((2H-1,2,3-triazol-2-il)metil)-1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8,9,10- tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina- 2,4(1H,3H)-diona o
(7R)-7-((2H-1,2,3-triazol-2-il)metil)-1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8,9,10- tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina- 2,4(1H,3H)-diona
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(7S)-7-((2H-1,2,3-triazol-2-il)metil)-1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8,9,10- tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina- 2,4(1H,3H)-diona o
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(7R)-7-((2H-1,2,3-triazol-2-il)metil)-1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8,9,10- tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina- 2,4(1H,3H)-diona
Etapa 1: 2-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-il)pentanodioato de (S)-dibencilo
5-benzoil-6-(bromometil)-1,3-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (Intermedio C) (2.04 g, 6.05 mmol), 2- aminopentanodioato de (S)-dibencilo (comercialmente disponible) (4.53 g, 9.08 mmol) y trietilamina (3.37 ml, 24.20 mmol) en dioxano (30 mL) y la mezcla se calento a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se evaporo bajo vacfo. El residuo se sometio a particion entre DCM y HCl 0.1M (ac) y las fases se separaron. La fase organica se hizo pasar a traves de una frita hidrofoba. La purificacion por cromatograffa sobre silice, eluyendo con EtOAc al 20-60%/hexano, proporciono el compuesto del tftulo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.50-7.25 (15H, mult), 6.44 (1H, s), 5.24 (1H, d), 5.20 (1H, d), 4.99 (1 H, d), 4.95 (1 H, mult), 4.92 (1 H, mult), 3.39 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.48 (1 H, mult), 2.31 (1 H, mult), 2.20 (1 H, mult), 2.09 (1 H, mult).
LC-MS Rt 1.33 min [M+H]+ 566.4 (Metodo 2minLowpHv01)
Etapa 2: Acido (S)-2-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-
6(2H)pentanodioico
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a traves de un cartucho de Celite® (10 g, material de filtro) y el residuo se enjuago bien con metanol y NH3 7N/metanol. Los filtrados combinados se evaporaron bajo vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo. 1 H RMN (MHz, DMSO-d6) 6 7.45-7.38 (5H, mult), 6.90 (1 H, s), 4.33 (1H, t), 3.33 (3H, s), 3.15 (3H, s), 2.31 (1 H, mult), 2.11-1.87 (3H, mult).
LC-MS Rt 0.78 min [M+H]+ 386.3 (Metodo 2minLowpHv01)
Etapa 3: Acido (S)-1,3-dimetil-2,4,10-trioxo-5-fenil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirimido[4,5-a]indolizina-7- carboxflico
Se combinaron acido (S)-2-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-il) pentanodioico (2.44 g, 6.33 mmol) y acido polifosforico (4.85 ml, 6.33 mmol) y se calentaron a 110°C durante 85 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio a ~50°C y se diluyo con agua para dar una mezcla fluida. La mezcla se enfrio entonces a temperatura ambiente, se diluyo adicionalmente con agua y se extrajo con cloroformo (5x). Los extractos organicos combinados se pasaron a traves de una frita hidrofoba y se evaporaron bajo vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt 0.88 min [M-H]- 366.2 (Metodo 2minLowpHv01)
Etapa 4: 1,3-dimetil-2,4,10-trioxo-5-fenil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirimido[4,5-a]indolizina-7-
carboxilato de (S)-metilo
Se combinaron acido (S)-1,3-dimetil-2,4,10-trioxo-5-fenil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirimido[4,5- a]indolizina-7-carboxflico (1.85 g, 5.04 mmol), carbonato de potasio (2.088 g, 15.11 mmol) y sulfato de dimetilo (1.444 mL, 15.11 mmol) en acetona (50 mL) y agua (5 mL). La mezcla se calento a reflujo durante 1.5 horas, despues se enfrio a temperatura ambiente y se evaporo bajo vacfo. El residuo se sometio a particion entre DCM y agua y las fases se separaron. La fase organica se hizo pasar a traves de una frita hidrofoba y se evaporo bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc/hexano 40-80%, proporciono el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt 1.01 min [M+H]+ 382.3 (Metodo 2minLowpHv01)
Etapa 5: 10-hidroxi-1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirimido[4,5-a]indolizina-7- carboxilato de (7S)-metilo
Se anadio lentamente borohidruro de sodio (0.179 g, 4.72 mmol) a una suspension de acido (S)-1,3- dimetil-2,4,10-trioxo-5-fenil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirimido[4,5-a]indolizina-7-carboxflico (1.8 g, 4.72 mmol) en metanol (40 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reaccion se inactivo con NaHCO3 saturado (ac) y se extrajo con DCM. La fase organica se hizo pasar a traves de una frita hidrofoba y se evaporo bajo vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt 0.94 min [M+H]+ 384.3 (Metodo 2minLowpHv01)
Etapa 6: 1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-2,4-dioxo-5-fenil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirimido[4,5-
a]indolizina-7-carboxilato de (7S)-metilo
Se anadio cloruro de oro (III) (0.142 g, 0.469 mmol) a una solucion de (7S)-metil 10-hidroxi-1,3-dimetil- 2,4-dioxo-5- fenil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirimido[4,5-a]indolizina-7-carboxilato de metilo (1.8 g, 4.69 mmol) y 2-metilfurano (0.466 ml, 5.16 mmol) en acetonitrilo (30 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 25 minutos, despues se inactivo con NaHCO3 saturado (ac). La mezcla se extrajo con DCM, la fase organica se paso a traves de una frita hidrofoba y se evaporo bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc al 20-40%/hexano, proporciono el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt 1.22 min [M+H]+ 448.5 (Metodo 2minLowpHv01)
Etapa 7: (7S)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5- a]indolizina-2,4 (1H,3H)-diona
Se anadio hidruro de litio y aluminio (1M en THF, 3.44 mL, 3.44 mmol) a una solucion de 1,3-dimetil- 10-(5- metilfuran-2-il)-2,4-dioxo-5-fenil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro-pirimido[4,5-a]indolizina-7-carboxilato de (7S)-metilo (1.4 g, 3.13 mmol) en THF (30 mL) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se inactivo a 0°C mediante la adicion gota a gota lenta de agua (1 mL), se agito vigorosamente a 0°C durante 5 minutos, luego se diluyo con EtOAc y se agito vigorosamente durante 20 minutos. La mezcla se filtro, aclarando el residuo con EtOAc. Los filtrados se hicieron pasar a traves de una frita hidrofoba y se evaporaron bajo vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt 1.10 min [M+H]+ 420.3 (Metodo 2minLowpHv01)
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Se anadio cloruro de metanosulfonilo (0.483 mL, 6.20 mmol) a una solucion de (7S)-7-(hid roxi lmetil)- 1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona (1.3 g, 3.10 mmol) y trietilamina (1.296 mL, 9.30 mmol) en DCM (30 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 105 minutos. La reaccion se inactivo con NaHCO3 saturado (ac) y se extrajo con DCM. El extracto organico se hizo pasar a traves de una frita hidrofoba y se evaporo al vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc/hexano 40-75%, proporciono el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt 1.20 min [M+H]+ 498.3 (Metodo 2minLowpHv01)
Etapa 9: (7S)-7-((2H-1,2,3-triazol-2-il)metil)-1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8,9,10-
tetrahidropirimido[4,5-a] indolizina-2,4(1 H,3H)-diona
Se combinaron metanosulfonato de ((7S)-1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-2,4-dioxo-5-fenil-
1,2,3,4,7,8,9,10-octahidro pirimido[4,5-a]indolizin-7-il)metil (200 mg, 0.402 mmol), carbonato de potasio (167 mg, 1.206 mmol) y 1,2,3-triazol (0.070 mL, 1.206 mmol) en DMF (3 mL) y la mezcla se calento a 120°C bajo irradiacion con microondas durante 1 hora. La mezcla se sometio particion entre EtOAc y agua, y se extrajo con EtOAc (2x). La fase organica se lavo con salmuera (4x), se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc/hexano 20-100%, proporciono el compuesto del tftulo como una mezcla de diastereomeros
LC-MS Rt 1.34 min [M+H]+ 471.3 (Metodo 2minLowpHv04)
Etapa 10 (7S)-7-((2H-1,2,3-triazol-2-il)metil)-1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8,9,10-
tetrahidropirimido[4,5-a] indolizina-2,4(1H,3H)-diona o (7R)-7-((2H-1,2,3-triazol-2-il)metil)-1,3-dimetil- 10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8,9,10- tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1 H,3H)-diona
La mezcla diastereomerica de (7S)-7-((2H-1,2,3-triazol-2-il)metil)-1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)5- fenil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona se separo mediante SFC en las siguientes condiciones para proporcionar el compuesto del tftulo como diastereomeros individuales.
Condiciones de separacion:
Columna: Chiralcel OD-H 250x10 mmx5 um a 34.5°C, UV a 220 nm
Eluyente: MeOH 25%/75% CO2
Flujo: 10 mL/min
Deteccion: UV a 220nm
Ejemplo 24: Enantiomero 1 de (7S)-7-((2H-1,2,3-triazol-2-il)metil)-1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5- fenil-7,8,9,10- tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona Rt = 12.29 min
LC-MS Rt 1.37 min [M+H]+ 471.6 (Metodo 2minLowpHv03)
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.52-7.39 (5H, mult), 7.20 (2H, s), 5.78 (1H, mult), 5.62 (1 H, mult), 4.99 (1 H, mult), 4.68 (1 H, mult), 4.24 (1 H, mult), 4.22 (1 H, mult), 3.40 (3H, s), 3.27 (3H, s), 2.25 (1 H, mult), 2.21 (3H, s), 2.07 (1 H, mult), 1.81-1.62 (2H, mult).
El segundo diastereomero se aislo a Rt = 5.93 min
Ejemplo 25:
Acido 2-(10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H-
pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-5-il) tiazol-4-carboxflico
imagen185
Se suspendieron 2-(10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H-pirimido [4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-5-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (Ejemplo 15 Etapa 1) (72 mg, 0.142 mmol) y monohidrato de hidroxido de litio (5.96 mg, 0.142 mmol) en THF (5 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. Se anadieron dos porciones de monohidrato de hidroxido de 5 litio (5.96 mg, 0.142 mmol) durante este perfodo. Se anadio entonces agua (2 mL) y la mezcla se agito durante otros 30 minutos. La mezcla resultante se evaporo bajo vacfo. El residuo se sometio a particion entre agua (20 ml) y DCM (20 mL) y se llevo a pH 1 con HCl (ac). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los extractos organicos combinados se pasaron a traves de una frita hidrofoba y se evaporaron al vacfo. El residuo se volvio a suspender en DCM (5 ml) y se 10 cargo en un cartucho de intercambio ionico Isolute PE-AX (1 g). El cartucho se eluyo con DCM (50 ml), 1:1 MeOH:DCM (20 ml) y HCl/dioxano 4M. El eluyente acido se evaporo bajo vacfo y el residuo se trituro con TBME: isohexano para proporcionar el compuesto del tftulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 13.15 (1 H, br s), 8.66 (1 H, s), 6.42 (1 H, d), 6.22 (1 H, s), 6.20 (1 H, dd), 4.61 (1 H, dt), 4.45 (1 H, m), 3.45 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.10-2.94 (2H, m) LC-MS Rt 1.25 min 15 [M+H]+ 479.2 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 26a, 26b y 26c:
N-(((8R,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro- 1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil) metanosulfonamida o
N-(((8R,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro- 20 1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil) metanosulfonamida o
N-(((8S,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro- 1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil) metanosulfonamida o
N-(((8S,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro- 1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8)metil)metanosulfonamida o
25
imagen186
N-(((8R,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro- 1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil) metanosulfonamida o
imagen187
N-(((8R,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro- 30 1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil) metanosulfonamida
5
10
15
20
25
imagen188
N-(((8S,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro- 1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil) metanosulfonamida o
imagen189
N-(((8S,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro- 1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8)metil)metanosulfonamida o
Se anadio cloruro de metanosulfonilo (0.112 mL, 1.444 mmol) a una solucion de 8-(aminometil)-10-(5- clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina- 2,4 (3H,10H)-diona Ejemplo 19) (69 mg, 0.144 mmol) y DIPEA (0.504 mL, 2.89 mmol) en DCM (2 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, despues se diluyo con acetato de etilo (20 ml) y se lavo con agua (20 ml), acido cftrico al 10% p/p (ac) (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa organica se hizo pasar a traves de una frita hidrofoba y se evaporo bajo vacfo. La purificacion por HPLC dirigida por masas bajo las siguientes condiciones proporciono dos diastereomeros racemicos.
Columna: Columna XSelect CSH Prep C18, 30 x 100 mm, 5 um.
Fase movil: A = 0.1% DEA en agua, B = 0.1% DEA en MeCN
Gradiente:
0.0-0.5 min: 30 %B 30 mL/min 0.5-1.0 min: 30 %B 30-50 mL/min
1.0-7.2 min: 30-70 %B, 7.2-7.3 min: 70-98 %B, 7.3-9.4 min: 98 %B 9.4-9.5 30 %B 50 mL/min
Par de diastereomeros 1 de N-((10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-
2.3.4.7.8.10- hexahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)metanosulfonamida
LC-MS Rt 1.21 min [M+H]+ 556.5 (Metodo 2minLowpHv03)
Par de diastereomeros 2 de N-((10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-
2.3.4.7.8.10- hexahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil) metanosulfonamida
LC-MS Rt 1.31min [M+H]+ 556.5 (Metodo 2minLowpHv03)
5
10
15
20
25
30
35
40
Columna:
OJ Chiralcel, 250 x 10 mm, 5 um a 35°C Fase movil: 50% metanol/50% CO2
Flujo: 10 ml/min
Deteccion: UV a 220 nm
Ejemplo 26b: Diastereomero 2 de N-((10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-
2,3,4,7,8,10- hexahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)metanosulfonamida
Rt = 3.32 min
LC-MS Rt 1.23 min [M+H]+ 556.3 (Metodo 2minLowpHv03)
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.16 (s, 1 H), 6.14 (d, 1 H), 6.08 (d, 1 H), 5.75 (s, 1 H), 5.49 (dd, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 4.21 (dd, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.59 (s, 3H), 3.43 (s, 5H), 3.00 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
El par de diastereomeros 2 se resolvio en enantiomeros por resolucion cromatografica SFC en las siguientes condiciones para proporcionar los compuestos enumerados;
Columna: Fase movil: Flujo: Deteccion:
Chiralpak AD-H 250 x 10 mm, 5 um a 35°C 50% metanol/50% CO2 10 ml/min UV a 220 nm
Ejemplo 26a: Diastereomero 1 de N-((10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-
2,3,4,7,8,10- hexahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)metanosulfonamida, Rt = 5.69 min
1 H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 8.23 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.26 (dd, 1 H), 6.13 (d, 1 H), 5.79 (s, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.29 (m, 1 H), 2.92 (s, 3H), 2.62 (s, 4H), 2.59 (m, 1 H).
LC-MS Rt 1.32 min [M+H]+ 556.3 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 26c: Diastereomero 3 de N-((10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-
2,3,4,7,8,10- hexahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)metanosulfonamida
Rt = 4.45 min
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 8.22 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.26 (dd, 1 H), 6.13 (d, 1 H), 5.79 (s, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.29 (d, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.59 (m, 1 H).
LC-MS Rt 1.30 min [M+H]+ 556.3 (Metodo 2minLowpHv03)
Los siguientes ejemplos listados se prepararon de manera similar al Ejemplo 26a, b y c reemplazando cloruro de metanosulfonilo con el cloruro de acilo apropiado. Condiciones de purificacion y cromatograffa descritas.
Ejemplo 26.1a, 26.1b y 26.1c:
N-((8R,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)-2-metoxiacetamida o
N-((8R,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)-2-metoxiacetamida o
N-((8S,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)-2-metoxiacetamida o
N-((8S,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)-2-metoxiacetamida o
imagen190
N-((8R,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)-2-metoxiacetamida o
imagen191
5 N-((8R,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H-
pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)-2-metoxiacetamida
imagen192
N-((8S,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)-2-metoxiacetamida o
imagen193
N-((8S,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)-2-metoxiacetamida o
5
10
15
20
25
30
35
40
Columna: Princeton DEAP 21.2 x 150 mm, 5 um
Fase movil: A = Metanol, B = CO2
Flujo: 100 mL/min
Gradiente:
0-0.5 min: 1% A 0.5-8.0 min: 1-10% A
8.0- 8.1 min: 10-40% A
8.1- 8.6 min: 40% A 8.6-8.7 min: 40-1% A
Par de diastereomeros 1 de N-((10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-
2.3.4.7.8.10- hexahidro-1H-pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)-2-metoxiacetamida
LC-MS Rt = 1.21 min [M+H]+ 550.5 (Metodo 2minLowpHv03)
Par de diastereomeros 2 de N-((10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-
2.3.4.7.8.10- hexahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)-2-metoxiacetamida
LC-MS Rt = 1.21 min [M+H]+ 550.5 (Metodo 2minLowpHv03)
El par de diastereomeros 1 se separo mediante resolucion cromatografica SFC en las siguientes condiciones para proporcionar el compuesto enumerado;
Columna: Fase movil: Flujo: Deteccion:
Chiralcel OJ-H 250 x 10 mm, 5 um a 35°C 45% metanol/55% CO2 10 ml/min UV a 220 nm
Ejemplo 26.1b: Diastereomero 2 de N-((10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4- dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)-2- metoxiacetamida, Rt = 2.88 min
1 H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 6 7.12 (s, 1 H), 6.92 (t, 1 H), 6.22 (dd, 1 H), 6.13 (d, 1 H), 5.77 (d, 1 H), 5.70 (dd, 1 H), 3.89 (s, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 1 H), 3.72 (m, 1 H), 3.66 (s, 3H), 3.66 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 3.43 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)
LC-MS Rt 1.31min [M+H]+ 550.4 (Metodo 2minLowpHv03)
El par de diastereomeros 2 se separo mediante resolucion cromatografica SFC en las siguientes condiciones para proporcionar los compuestos enumerados;
Columna: Fase movil: Flujo: Deteccion:
Chiralpak AD-H 250 x 10 mm, 5 um a 35°C 40% isopropanol/60% CO2 10 ml/min UV a 220 nm
Ejemplo 26.1a: Diastereomero 1 de N-((10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4- dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)-2- metoxiacetamida, Rt= 5.21 min
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.18 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.24 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.49 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.39 (m, 1 H), 3.36 (s, 3H), 3.03 (m, 1 H), 2.57 (s, 3H)
LC-MS Rt 1.23 min [M+H]+ 550.2 (Metodo 2minLowpHv03)
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.18 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.24 (dd, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.49 (dd, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.84 (d, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.39 (m, 1 5 H), 3.36 (s, 3H), 3.03 (m, 1 H), 2.57 (s, 3H)
LC-MS Rt 1.23 min [M+H]+ 550.2 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 26.2a y 26.2b
(((8S,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)carbamato de metilo o
10 (((8S,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H-
pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)carbamato de metilo o
(((8R,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)carbamato de metilo o
(((8R,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- 15 pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)carbamato de metilo o
imagen194
(((8S,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)carbamato de metilo o
imagen195
20 (((8S,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H-
pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)carbamato de metilo
5
10
15
20
25
imagen196
(((8R,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)carbamato de metilo o
imagen197
(((8R,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)carbamato de metilo o
La mezcla de diastereoisomeros se separo en dos diastereomeros racemicos por HPLC dirigida a masas bajo las siguientes condiciones;
Columna: Columna XSelect CSH Prep C18, 30 x 100 mm, 5 um.
Fase movil: A = 0.1% DEA en agua, B = 0.1% DEA en MeCN
Gradiente:
0.0-0.5 min: 40 %B 30 mL/min 0.5-1.0 min: 40 %B 30-50 mL/min
1.0-7.2 min: 40-80 %B, 7.2-7.3 min: 80-98 %B, 7.3-9.4 min: 98 %B 9.4-9.5 40 %B 50 mL/min
Par de diastereomeros 1 de ((10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-
2.3.4.7.8.10- hexahidro- 1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazin-8-il)metil)carbamato de metilo
LC-MS Rt 1.28 min [M+H]+ 536.2 (Metodo 2minLowpHv03)
Par de diastereomeros 2 de ((10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-
2.3.4.7.8.10- hexahidro- 1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)carbamato de metilo
LC-MS Rt 1.36min [M+H]+ 536.2 (Metodo 2minLowpHv03)
El par de diastereomeros 1 se resolvio en diastereoisomeros individuales mediante resolucion cromatografica SFC en las siguientes condiciones para dar el compuesto enumerado;
Columna: OJ Chiralcel, 250 x 10 mm, 5 um a 35°C
Fase movil: 50% metanol/50% CO2
Flujo: 10 ml/min
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 26.2a: Diastereomero 1 de ((10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-
2,3,4,7,8,10- hexahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)carbamato de metilo, Rt = 3.46 min
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.12 (d, 1H), 6.13 (d, 2H), 5.74 (s, 1H), 5.66 (dd, 1H), 5.22 (s, 1 H), 3.90 (dd, 1H), 3.70 (s, 1 H), 3.68 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.54 (m, 1 H), 3.44 (m, 1 H), 3.43 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)
LC-MS Rt 1.29 min [M+H]+ 536.3 (Metodo 2minLowpHv03)
El par de diastereomeros 2 se resolvio en diastereoisomeros individuales mediante resolucion cromatografica SFC en las siguientes condiciones para dar el compuesto enumerado;
Columna: Fase movil: Flujo: Deteccion:
Chiralpak AD-H, 250 x 10 mm, 5 um a 35°C 40% metanol/60% CO2 10 ml / min UV a 220 nm
Ejemplo 26.2b: Diastereomero 2 de ((10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-
2,3,4,7,8,10- hexahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)carbamato de metilo, Rt = 6.10 min
1 H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.65 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 6.12 (d, 1 H), 5.77 (s, 1H), 5.41 (d, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.71 (s, 6H), 3.69 (m, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.55 (dd, 1 H)
LC-MS Rt 1.36 min [M+H]+ 536.2 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 26.3a, 26.3b, 26.3c y 26d:
N-((8S,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)acetamida o
N-((8S,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)acetamida o
N-((8R,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)acetamida o
N-((8R,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)acetamida o
imagen198
N-((8S,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)acetamida o
imagen199
N-((8S,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H-
pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)acetamida
imagen200
5 N-((8R,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H-
pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)acetamida o
imagen201
10
N-((8R,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)acetamida o
La mezcla de diastereoisomeros se separo por resolucion cromatografica SFC de una sola etapa en las condiciones listadas para dar los compuestos del tftulo.
Columna: Fase movil: Flujo: Deteccion:
Chiralpak AD-H 250 x 10 mm, 5 um a 35°C 30% de isopropanol/70% de CO2 10 ml/min UV a 220 nm
Ejemplo 26.3a: Diastereomero 1 de N-((10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4- dioxo-2,3,4,7,8,10- hexahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)acetamida, Rt = 9.38 min
5
10
15
20
25
30
35
1 H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 7.14 (s, 1 H), 6.14 (d, 1 H), 6.12 (dd, 1 H), 5.99 (t, 1 H), 5.75 (d, 1 H),
5.57 (dd, 1 H), 3.85 (dd, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 3.63 (s, 3H), 3.45 (dd, 1 H), 3.42 (s, 3H),
2.53 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)
LC-MS Rt 1.23 min [M+H]+ 520.4 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 26.3b: Diastereomero 2 de N-((10-(5-cIorofuran-2-iI)-1,3-dimetiI-5-(4-metiItiazoI-2-iI)-2,4- dioxo-2,3,4,7,8,10- hexahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirroIo[2,1-c][1,4]tiazina-8-iI)metiI)acetamida, Rt = 12.03 min
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 7.59 (dd, 1 H), 7.23 (s, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.11 (d, 1 H), 5.78 (s, 1 H),
5.37 (dd, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.72 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.06 (s, 3H)
LC-MS Rt 1.19 min [M+H]+ 520.3 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 26.3c: Diastereomero 3 de N-((10-(5-cIorofuran-2-iI)-1,3-dimetiI-5-(4-metiItiazoI-2-iI)-2,4- dioxo-2,3,4,7,8,10- hexahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirroIo[2,1-c][1,4]tiazina-8-iI)metiI)acetamida, Rt =
4.82 min
1 H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 7.14 (s, 1 H), 6.14 (d, 1 H), 6.12 (dd, 1 H), 6.01 (t, 1 H), 5.75 (d, 1 H),
5.57 (dd, 1 H), 3.85 (dd, 1 H), 3.74 (m, 1 H), 3.64 (m, 1 H), 3.63 (s, 3H), 3.45 (dd, 1 H), 3.42 (s, 3H),
2.53 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)
LC-MS Rt 1.15 min [M+H]+ 520.3 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 26.3d: Diastereomero 4 de N-((10-(5-cIorofuran-2-iI)-1,3-dimetiI-5-(4-metiItiazoI-2-iI)-2,4- dioxo-2,3,4,7,8,10- hexahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirroIo[2,1-c][1,4]tiazina-8-iI)metiI)acetamida, Rt =
5.82 min
1 H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 7.59 (dd, 1 H), 7.23 (s, 1H), 6.25 (dd, 1H), 6.11 (d, 1 H), 5.78 (s, 1 H),
5.37 (dd, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.72 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.06 (s, 3H)
LC-MS Rt 1.20 min [M+H]+ 520.5 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 26.4a y 26.4b:
N-((8S,10R)-10-(5-cIorofuran-2-iI)-1,3-dimetiI-5-(4-metiItiazoI-2-iI)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirroIo[2,1-c][1,4]tiazina-8-iI)metiI)benzamida o
N-((8S,10S)-10-(5-cIorofuran-2-iI)-1,3-dimetiI-5-(4-metiItiazoI-2-iI)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirroIo[2,1-c][1,4]tiazina-8-iI)metiI)benzamida o
N-((8R,10R)-10-(5-cIorofuran-2-iI)-1,3-dimetiI-5-(4-metiItiazoI-2-iI)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirroIo[2,1-c][1,4]tiazina-8-iI)metiI)benzamida o
N-((8R,10S)-10-(5-cIorofuran-2-iI)-1,3-dimetiI-5-(4-metiItiazoI-2-iI)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirroIo[2,1-c][1,4]tiazina-8-iI)metiI)benzamida o
imagen202
imagen203
N-((8S,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H-
pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)benzamida
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5 N-((8R,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H-
pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)benzamida o
imagen205
N-((8R,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)benzamida o
10 La mezcla de diastereoisomeros se separo por resolucion cromatografica SFC de una sola etapa en las condiciones listadas para dar los compuestos del tftulo.
Columna: Phenomenex LUX-A2 250 x 10 mm, 5 um a 35°C
Fase movil: 50% de isopropanol/50% de CO2
Flujo: 10 ml/min
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 26.4a: Diastereomero 1 de N-((10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4- dioxo-2,3,4,7,8,10- hexahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)benzamida, Rt =
6.94 min
LC-MS Rt 1.38 min [M+H]+ 582.4 (Metodo 2minLowpHv03)
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 7.57 (d, 2H), 7.47 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33 (t, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.18 (dd, 1H), 6.03 (d, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.48 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.70 (ddd, 1H), 1.99 (d, 3H)
Ejemplo 26.4b: Diastereomero 2 de N-((10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4- dioxo-2,3,4,7,8,10- hexahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazin-8-il)metil)benzamida, Rt =
6.94 min
LC-MS Rt 1.36 min [M+H]+ 582.4 (Metodo 2minLowpHv03)
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 7.71 (d, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.47 (dd, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.63 (t, 1H), 6.11 (dd, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.66 (d, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
Ejemplo 27a y 27b:
(7R,9R)-9-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5- a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona y
(7S,9R)-9-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-
a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona
imagen206
(7R,9R)-9-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5- a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona y
imagen207
(7S,9R)-9-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-
a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona
Etapa 1: 7-((4-Clorotiazol-2-il)(hidroxi)metil)-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin- 2,4(3H,6H)-diona
El compuesto del tftulo se preparo mediante un metodo analogo a 7-((4-clorotiazol-2-il)(hidroxi)metil)- 1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (Ejemplo 21, etapa 1) a partir de 5-(3- fluorofenil)-1,3-dimetil-2,4- dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-carbaldehfdo
(Intermedio Nc) y 2-bromo-4-clorotiazol (Intermedio Q, etapa 2);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
LC-MS Rt 1.18 min [M+H]+ 421.2 m/z (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 2: 7-(1-(4-cIorotiazoI-2-iI)but-3-en-1-iI)-5-(3-fIuorofeniI)-1,3-dimetiI-1H-pirroIo[3,4,d]pirimidin- 2,4(3H,6H)-diona
Se anadio compIejo de trifIuoruro de boro THF (0.205 mL, 1.861 mmoI) a una soIucion de 7-((4- cIorotiazoI-2-iI) (hidroxi)metiI)-5-(3-fIuorofeniI)-1,3-dimetiI-1H-pirroIo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (870 mg, 2.067 mmoI) y aIiItri-n -butiIestano (0.641 mL, 2.067 mmoI) en tHf (15 mL). La mezcIa se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcIa de reaccion se inactivo con NaHCO3 saturado (ac) y se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos se Iavaron con 1M KF (ac) (1x), saImuera (1x), se secaron sobre suIfato de sodio y se evaporaron bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sfIice, eIuyendo con EtOAc/hexano 10-60%, proporciono eI compuesto deI tftuIo.
LC-MS Rt 1.42 min [M+H]+ 445.3 (Metodo 2minLowpHv03)
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 9.92 (1H, s), 7.66 (1H, dt), 7.60 (1H, d), 7.44 (1H, mult), 7.10 (1H, td), 7.05 (1H, s), 5.72 (1H, muIt), 5.17-5.09 (2H, muIt), 4.85 (1H, t), 3.68 (3H, s), 3.42 (3H, s), 2.92 (2H, muIt).
Etapa 3: 7-(1-(4-cIorotiazoI-2-iI)-3,4-dihidroxibutiI)-5-(3-fIuorofeniI)-1,3-dimetiI-1H-pirroIo[3,4-d]pirimidin- 2,4(3H,6H)- diona
Se anadio tetroxido de osmio (2.5% en peso, 2.032 mL, 0.162 mmoI) a una soIucion de 7-(1-(4- cIorotiazoI-2-iI)but-3- en-1 -iI)-5-(3-fIuorofeniI)-1,3-dimetiI-1H-pirroIo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (720 mg, 1.618 mmoI) y oxido de N-metiImorfoIina (284 mg, 2.427 mmoI ) en acetonitriIo (20 mL) y agua (2 mL). La mezcIa se agito a temperatura ambiente durante 105 minutos. La reaccion se inactivo con soIucion acuosa saturada de metabisuIfito de sodio y se extrajo con cIoroformo (3x). Los extractos organicos combinados se pasaron a traves de una frita hidrofoba y se evaporaron bajo vacfo para proporcionar eI compuesto deI tftuIo en forma de una mezcIa de diastereomeros.
LC-MS Rt 1.12 min [M+H]+ 479.3 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 4: 7-(4-(tert-butiIdimetiIsiIiI)oxi)-1-(4-cIorotiazoI-2-iI)-3-hidroxibutiI)-5-(3-fIuorofeniI)-1,3-dimetiI-1H- pirroIo[3,4-d] pirimidin-2,4(3H,6H)-diona
Se anadio cIoruro de tert-butiIdimetiIsiIiIo (309 mg, 2.047 mmoI) a una soIucion de 7-(1-(4-cIorotiazoI-2- iI)-3,4-dihidroxibutiI)-5-(3-fIuorofeniI)-1,3dimetiI-1H-pirroIo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (817 mg, 1.706 mmoI), imidazoI (232 mg, 3.41 mmoI) y dMaP (20.84 mg, 0.171 mmoI) en DMF (15 mL). La mezcIa se agito a temperatura ambiente durante 50 minutos. Se anadio una porcion adicionaI de cIoruro de tert-butiIdimetiIsiIiIo (100 mg, 0.662 mmoI) y Ia mezcIa se agito durante 1 hora mas. La mezcIa de reaccion se diIuyo con EtOAc y se Iavo con HCI 0.1M (ac) (1x) y saImuera (3x). La fase organica se seco sobre suIfato de sodio y se evaporo bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sfIice, eIuyendo con EtOAc/hexano 0-60%, proporciono eI compuesto deI tftuIo como una mezcIa de diastereomeros.
LC-MS Rt 1.68 min [M+H]+ 593.5 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 5: MetanosuIfonato de 1-((tert-butiIdimetiIsiIiI)oxi)-4-(4-cIorotiazoI-2-iI)-4-(5-(3-fIuorofeniI)-1,3- dimetiI-2,4-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H- pirroIo[3,4-d]pirimidin-7-iI)butan-2-iIo
Se anadio anhfdrido metanosuIfonico (347 mg, 1.989 mmoI) a una soIucion de 7-(4-((tert- butiIdimetiIsiIiI)oxi)-1 -(4-cIorotiazoI-2-iI)-3-hidroxibutiI)-5(3-fIuorofeniI)-1,3-dimetiI-1H-pirroIo[3,4- d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (590 mg, 0.995 mmoI) y trietiIamina (0.416 mL, 2.98 mmoI) en DCM (30 mL). La mezcIa se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reaccion se inactivo con NaHCO3 saturado (ac) y se extrajo con DCM (3x). Los extractos organicos combinados se pasaron a traves de una frita hidrofoba y se evaporaron bajo vacfo para proporcionar eI compuesto deI tftuIo como un materiaI bruto que se uso directamente.
Etapa 6: 7-((tert-butiIdimetiIsiIiI)oxi)metiI)-9-(4-cIorotiazoI-2-iI)-5-(3-fIuorofeniI)-1,3-dimetiI-8,9-dihidro- 1H-pirimido [4,5-a]pirroIizina-2,4(3H,7H)-diona
Se anadio hidruro de sodio (127 mg, 3.18 mmoI) a una soIucion de metanosuIfonato de 1-((tert- butiIdimetiIsiIiI)oxi)-4-(4-cIorotiazoI-2-iI)-4- (5-(3-fIuorofeniI)-1,3-dimetiI-2,4-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H- pirroIo[3,4-d]pirimidin-7-iI)butan-2-iIo (712 mg, 1.061 mmoI) en THF (30 mL). La mezcIa se agito a temperatura ambiente durante 35 minutos. La reaccion se extinguio con agua y se extrajo con DCM (3x). Los extractos organicos combinados se pasaron a traves de una frita hidrofoba y se evaporaron aI vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sfIice, eIuyendo con 0-100% de EtOAc/hexano
5
10
15
20
25
30
35
40
45
proporciono el compuesto del tftulo como una mezcla de diastereomeros.
LC-MS Rt 1.77 min [M+H]+ 575.4 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 7: Mezcla diastereoisomerica de 9-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-
8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona
Se anadio acido trifluoroacetico (2 mL, 26.0 mmol) a una solucion de 7-((tert-butildimetilsilil)oxi)metil)- 9-(4-clorotiazol- 2-il)-5-(3-fluorofenilo)-1,3-dimetil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)- diona (570 mg, 0.991 mmol) en metanol (20 mL) y agua (3 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se anadieron mas porciones de agua (1 mL) y acido trifluoroacetico (1 mL) y la mezcla se agito durante 3 horas mas. La reaccion se inactivo con NaHCO3 saturado (ac) y se extrajo con cloroformo (3x). Los extractos organicos combinados se pasaron a traves de una frita hidrofoba y se evaporaron al vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc/hexano 0-100% dio los compuestos del tftulo como una mezcla de diastereomeros.
La resolucion de los diastereoisomeros se llevo a cabo mediante resolucion cromatografica SFC en serie bajo las siguientes condiciones;
Columna:
Chiralpak AD-H 250 x 10 mm 5 um
Eluyente:
MeOH 30%/60% CO2
Flujo:
10 mL/min
Deteccion:
UV a 225nm
Seguida por las siguientes condiciones;
Columna:
Chiralcel OJ-H 250 x 10 mm 5 um
Eluyente:
MeOH 30%/60% CO2
Flujo:
10 mL/min
Deteccion:
UV a 225nm
Ejemplo 27a: Diastereomero (7R,9R)-9-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-
8.9- dihidro-1H- pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona, Rt = 5.24 min
LC-MS Rt 1.12 min [M+H]+ 461.4 (Metodo 2minLowpHv03)
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 7.46 (1H, mult), 7.37 (1H, mult), 7.30 (1H, mult), 7.15 (1H, dt), 7.06 (1H, s), 5.07 (1H, dd), 4.82 (1H, mult), 3.52-3.44 (2H, mult), 3.38 (1H, mult), 3.38 (3H, s), 3.34 (3H, s), 2.83 (1H, dt)
Ejemplo 27b: Diastereomero (7S,9R)-9-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-
8.9- dihidro-1H- pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona, Rt = 4.30 min
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.46 (1H, mult), 7.39 (1H, mult), 7.31 (1H, mult), 7.16 (1H, td), 7.09 (1H, s), 5.11 (1H, dd), 4.86 (1H, mult), 3.52 (1H, dd), 3.47 (1H, dd), 3.37 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.22 (1H, mult), 2.88 (1H, mult)
LC-MS Rt 1.15 min [M+H]+ 461.4 (Metodo 2minLowpHv03)
Los compuestos de los siguientes ejemplos listados se prepararon por un metodo similar al del Ejemplo 27a y 27b a partir del material de partida apropiado en la etapa 1 (descrito mas adelante) y un compuesto halo apropiado. Las mezclas diastereomericas resultantes se separaron mediante cromatograffa SFC en las condiciones listadas.
Ejemplo 27.1a y 27.1 b:
(7R,9R)-9-(4-clorotiazol-2-il)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina- 2,4(3H,7H)-diona o
(7S,9R)-9-(4-clorotiazol-2-il)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina- 2,4(3H,7H)-diona o
(7S,9R)-9-(4-clorotiazol-2-il)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina- 2,4(3H,7H)-diona o
2,4(3H,7H)-diona o
imagen208
(7R,9R)-9-(4-clorotiazol-2-il)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina- 2,4(3H,7H)-diona o
5
imagen209
(7S,9R)-9-(4-clorotiazol-2-il)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-
2,4(3H,7H)-diona
imagen210
(7S,9R)-9-(4-clorotiazol-2-il)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina- 10 2,4(3H,7H)-diona o
imagen211
(7S,9S)-9-(4-clorotiazol-2-il)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina- 2,4(3H,7H)-diona o
Condiciones de separacion: Separacion en serie
5
10
15
20
25
30
35
Primera separacion: Columna:
Chiralcel OJ-H 250 x 10 mm, 5 um a 35°C
Eluyente:
Flujo:
40% de metanol/60% de CO2
10 ml/min
Deteccion:
UV a 220 nm
Segunda separacion:
Columna:
Chiralcel OD-H 500 x 10 mm, 5 um a 35°C
Eluyente:
Flujo:
30% de metanol/60% de CO2
10 ml/min
Deteccion:
UV a 220 nm
Ejemplo 27.1a: Diastereomero 1 de 9-(4-clorotiazol-2-il)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-fenil-8,9-dihidro- 1H-pirimido [4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona
Rt = 13.03 min
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 7.58-7.52 (2H, mult), 7.50-7.39 (3H, mult), 7.04 (1H, s), 5.05 (1H, mult), 4.79 (1H, mult), 3.49-3.36 (2H, mult), 3.33 (3H, s), 3.30 (3H, s), 2.81 (1H, mult), 2.36 (1 H, mult)
LC-MS Rt 1.09 min [M+H]+ 443.4 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 27.1b: Diastereomero 2 de 9-(4-clorotiazol-2-il)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-fenil-8,9-dihidro- 1H-pirimido [4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona
Rt = 14.56 min
LC-MS Rt 1.12 min [M+H]+ 443.3 (Metodo 2minLowpHvO3)
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 8 7.61-7.55 (2H, mult), 7.51-7.41 (3H, mult), 7.09 (1H, s), 5.09 (1H, dd), 4.84 (1H, mult), 3.50-3.38 (2H, mult), 3.34 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.21 (1H, mult), 2.84 (1H, mult)
Ejemplo 27.2a y 27.2b:
(7S,9R)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-9-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina- 2,4(3H,7H)-diona o
(7R,9R)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-9-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina- 2,4(3H,7H)-diona o
(7S,9S)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-9-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina- 2,4(3H,7H)-diona o
(7R,9R)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-9-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina- 2,4(3H,7H)-diona o
HOJA RECTIFICADA (REGLA 91) ISA/EP
imagen212
/
:HG
5
10
15
imagen213
(7R,9R)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-9-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina- 2,4(3H,7H)-diona o
imagen214
(7S,9S)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-9-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina- 2,4(3H,7H)-diona o
imagen215
(7R,9R)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-9-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina- 2,4(3H,7H)-diona o
Condiciones de separacion:
Columna: Chiralcel OJ-H 250 x 10 mm, 5 um a 35°C
Fase movil: 35% de metanol/65% de CO2
Flujo: 10 ml/min
Deteccion: UV a 220 nm
Ejemplo 27.2a: Diastereomero 1 de 7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-9-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro- 1H-pirimido [4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona Rt = 4.78 min
LC-MS Rt 1.04 min [M+H]+ 423.4 (Metodo 2minLowpHv03)
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.58 (2H, d), 7.50-7.38 (3H, mult), 6.81 (1H, s), 5.01 (1H, d), 4.80 (1H, mult), 4.27 (1H, mult), 3.55-3.34 (3H, mult), 3.32 (3H, s), 3.31 (3H, s), 2.69 (1H, mult), 2.39 (3H, s).
IH-pirimido [4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona Rt = 4.49 min
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.59 (2H, d), 7.51-7.41 (3H, mult), 6.85 (1H, s), 5.10 (1H. dd), 4.86 (1H, mult), 3.76 (1H, mult), 3.51, 3.37 (2H, mult), 3.34 (3H, s). 3.22 (3H, s), 3.18 (1H, mult), 2.84 (1H, mult), 5 2.47 (3H, s).
LC-MS Rt 1.06 min [M+H]+ 423.5 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 27.3a y 27.3b:
3-((7S,9R)-9-(4-clorotiazol-2-il)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H- pirimido[4,5-a] pirrolizin-5-il)benzonitrilo o
10 3-((7S,9S)-9-(4-clorotiazol-2-il)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-
pirimido[4,5-a] pirrolizin-5-il)benzonitrilo o
3-((7R,9R)-9-(4-clorotiazol-2-il)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H- pirimido[4,5-a] pirrolizin-5-il)benzonitrilo o
3-((7R,9S)-9-(4-clorotiazol-2-il)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H- 15 pirimido[4,5-a] pirrolizin-5-il)benzonitrilo
imagen216
3-((7S,9R)-9-(4-clorotiazol-2-il)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H- pirimido[4,5-a] pirrolizin-5-il)benzonitrilo o
imagen217
20 3-((7S,9S)-9-(4-clorotiazol-2-il)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H- pirimido[4,5-a] pirrolizin-5-il)benzonitrilo
imagen218
5
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30
pirimido[4,5-a] pirrolizin-5-il)benzonitrilo o
imagen219
3-((7R,9S)-9-(4-clorotiazol-2-il)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H- pirimido[4,5-a] pirrolizin-5-il)benzonitrilo
Condiciones de separacion:
Columna: Chiralcel OJ-H 250 x 10 mm, 5 um a 35°C
Fase movil: 35% de metanol/65% de CO2
Flujo: 10 ml/min
Deteccion: UV a 220 nm
Ejemplo 27.3a: Diastereomero 1 de 3-(9-(4-clorotiazol-2-il)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-
2.3.4.7.8.9- hexahidro -1H-pirimido[4,5-a]pirrolizin-5-il)benzonitrilo Rt = 4.81 min
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.82-7.74 (2H, mult), 7.62 (1H, d), 7.51 (1H, t), 6.99 (1H, s), 4.98 (1H, d), 4.72 (1H, mult), 3.46-3.33 (2H, mult), 3.27 (1H, mult, oscurecido), 3.25 (3H, s, distinguible), 3.25 (3H, s, distinguible) 2.73 (1H, d), 2.46 (1H, br s)
LC-MS Rt 1.07 min [M+H]+ 468.3 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 27.3b: Diastereomero 2 de 3-(9-(4-clorotiazol-2-il)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-
2.3.4.7.8.9- hexahidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizin-5-il)benzonitrilo Rt = 5.03 min
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.89-7.83 (2H, mult), 7.70 (1H, d), 7.59 (1H, t), 7.11 (1H, s), 5.13 (1H, dd), 4.87 (1H, mult), 3.50 (1H, dd), 3.40 (1H, dd), 3.31 (3H, s), 3.22 (1H, mult, oscurecido) 3.22 (3H, s), 2.87 (1H, mult), 2.16 (1H, br s).
LC-MS Rt 1.10 min [M+H]+ 468.4 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 28a y 28b:
(8R,10R)-8-((1 H-imidazol-1 -il)metil)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro- 1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)- diona o
(8R,10S)-8-((1 H-imidazol-1 -il)metil)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro- 1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)- diona o
(8S,10R)-8-((1 H-imidazol-1 -il)metil)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro- 1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)- diona o
(8S,10S)-8-((1H-imidazol-1-il)metil)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro- 1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)- diona
imagen220
(8R,10R)-8-((1H-imidazol-1-il)metil)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro- 1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)- diona o
imagen221
5 (8R,10S)-8-((1H-imidazol-1-il)metil)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro- 1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)- diona
imagen222
(8S,10R)-8-((1H-imidazol-1-il)metil)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro- 1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)- diona o
imagen223
(8S,10S)-8-((1H-imidazol-1-il)metil)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro- 1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)- diona
5
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40
Se anadio imidazolida de sodio (86 mg, 0.960 mmol) a una solucion de 10-(5-clorofuran-2-il)-8- (hidroximetil)-1,3- dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona (115 mg, 0.240 mmol) (Ejemplo 17) en DCM (24 ml) a 0°C. La mezcla se agito durante 30 minutos, despues se anadio gota a gota anhfdrido trifluorometanosulfonico (0.049 ml, 0.288 mmol). La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante 3 horas. La mezcla se diluyo con DCM (10 ml), se lavo con agua (30 ml) y salmuera (30 ml). La capa organica se hizo pasar a traves de una frita hidrofoba y se evaporo bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con metanol/DCM 0-20%, proporciona el compuesto del tftulo en forma de una mezcla de diastereomeros.
LC-MS Rt 0.90min [M+H]+ 529.3 (Metodo 2minLowpHv03)
La mezcla de diastereoisomeros se separo por resolucion cromatografica SFC en las siguientes condiciones para proporcionar los compuestos del tftulo.
Columna: Fase movil: Flujo: Deteccion:
Chiralpak IF 250 x 10 mm, 5 um a 35 ° C 50% de metanol + 0.1% de DEA/50% de CO2 10 ml/min UV a 220 nm
Ejemplo 28a: Diastereomero 1 de 8-((1H-imidazol-1-il)metil)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4- metiltiazol-2-il)-7,8- dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona, Rt= 12.05 min
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.32 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.19 (dd, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.59 (dd, 1H), 4.37 (dd, 1H), 3.96 (dt, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)
LC-MS Rt 0.93min [M+H]+ 529.5 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 28b: Diastereomero 2 de 8-((1H-imidazol-1-il)metil)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4- metiltiazol-2-il)-7,8- dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Rt = 7.40 min
LC-MS Rt 0.90min [M+H]+ 529.4 (Metodo 2minLowpHv03)
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 7.33 (dd, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.19 (dt, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.59 (dd, 1H), 4.36 (dd, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.47 (d, 3H)
Ejemplo 29:
9-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-8-metileno-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-
2,4(3H,7H)-diona
imagen224
Etapa 1: Una solucion de 2-((4-clorotiazol-2-il)(5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro- 1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-il) metil)malonato de dimetilo en NaHMDS (1M en THF, 7.13 mL, 7.13 mmol) se anadio lentamente a una mezcla de 7-((4- clorotiazol-2-il)(hidroxi)metil)-5-(3-fluorofenil)-1,3- dimetil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (Ejemplo 27, etapa 1) (1 g, 2.376 mmol), malonato de dimetilo (0.819 mL, 7.13 mmol) y complejo de trifluoruro de boro THF (0.236 mL, 2.139 mmol) en THF (30 mL).
La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reaccion se inactivo con NaHCO3 saturado (ac) y se extrajo con DCM (3x). Los extractos organicos combinados se pasaron a traves de una frita hidrofoba y se evaporaron al vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc/hexano 20-40%, proporciono el compuesto del tftulo.
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45
LC-MS Rt 1.37 min [M+H]+ 535.4 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 2: 7-(1-(4-clorotiazol-2-il)-3-hidroxi-2-(hidroximetil)propil)-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-
pirrolo[3,4-d]pirimidin- 2,4(3H,6H)-diona
Se anadio borohidruro de sodio (190 mg, 5.02 mmoles) a una suspension de 2-((4-clorotiazol-2-il)(5- (3-fluorofenil)-1,3- dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-il)metil)malonato de dimetilo (895 mg, 1.673 mmol) y cloruro de litio (213 mg, 5.02 mmol) en metanol (20 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadieron otras porciones de cloruro de litio (213 mg, 5.02 mmol) y borohidruro de sodio (190 mg, 5.02 mmol) para permitir que la reaccion se desarrollara hasta completarse. La reaccion se inactivo con NaHCO3 saturado (ac) y se extrajo con cloroformo (3x). Los extractos organicos combinados se pasaron a traves de una frita hidrofoba y se evaporaron bajo vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt 1.18 min [M+H]+ 479.5 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 3: Metanosulfonato de 2-((4-clorotiazol-2-il)(5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6- tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-il) metil)alilo
Se anadio anhfdrido metanosulfonico (1699 mg, 9.75 mmol) a una solucion de 7-(1-(4-clorotiazol-2-il) - 3-hidroxi-2- (hidroximetil)propil)-5-(3-fluorofenil)1,3-dimetil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (934 mg, 1.950 mmol) y trietilamina (1.631 mL, 11.70 mmol) en DcM (20 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Se anadieron otras porciones de trietilamina (1.631 mL, 11.70 mmol) y anhfdrido metanosulfonico (1699 mg, 9.75 mmol) cuando era necesario para permitir que la reaccion se desarrollara hasta completarse. La reaccion se inactivo con NaHCO3 saturado (ac) y se extrajo con DCM (3x). Los extractos organicos combinados se pasaron a traves de una frita hidrofoba y se evaporaron al vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc/hexano 20-100%, proporciono el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt 1.27 min [M+H]+ 539.5 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 4: 9-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-8-metileno-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-
a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona
Se anadio hidruro de sodio (60% en peso en aceite mineral, 31.2 mg, 0.779 mmol) a una solucion de metanosulfato de 2-((4-clorotiazol- 2-il)(5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-il)metil)alilo (140 mg, 0.260 mmol) en THF (8 mL)). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio una porcion adicional de hidruro de sodio (31.2 mg, 0.779 mmol) para permitir que la reaccion se desarrollara hasta completarse. La reaccion se extinguio con agua y se extrajo con DcM (3x). Los extractos organicos combinados se pasaron a traves de una frita hidrofoba y se evaporaron al vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc/hexano 20-100%, proporciono el compuesto del tftulo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.45 (1H, mult), 7.39 (1H, mult), 7.34-7.25 (2H, mult), 7.13 (1H, mult), 7.10 (1H, s), 4.65 (1H, dd), 3.97 (1H, d), 3.39 (3H, s), 3.23 (3H, s), 2.64 (1H, mult), 2.61 (1H, mult)
LC-MS Rt 1.35 min [M+H]+ 443.4 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplos 30a, 30b, 30c y 30d:
(8R,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8-((2-oxooxazolidin-3-il)metil)-7,8- dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
(8S,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8-((2-oxooxazolidin-3-il)metil)-7,8-
dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
(8S,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8-((2-oxooxazolidin-3-il)metil)-7,8- dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
(8R,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8-((2-oxooxazolidin-3-il)metil)-7,8- dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
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(8R,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8-((2-oxooxazolidin-3-il)metil)-7,8- dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
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5
(8S,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8-((2-oxooxazolidin-3-il)metil)-7,8-
dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
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(8S,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8-((2-oxooxazolidin-3-il)metil)-7,8- dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
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(8R,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8-((2-oxooxazolidin-3-il)metil)-7,8- dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Etapa 1: ((10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)carbamato de 2-cloroetilo
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LC-MS Rt 1.36 min [M+H]+ 584.3 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 2: 10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8-((2-oxooxazolidin-3-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Se anadio hidruro de sodio (60% en peso en aceite mineral, 6.69 mg, 0.167 mmol) a una solucion de ((10-(5- clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H-
pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil)carbamato de 2-cloroetilo (48.9 mg, 0.084
mmol) en THF (4 mL). La mezcla se calento a reflujo durante 18 horas. Se anadio una porcion adicional de hidruro de sodio (60% en peso en aceite mineral, 33.4 mg, 0.836 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 2 dfas mas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se inactivo con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se pasaron a traves de una frita hidrofoba y se evaporaron al vacfo. La purificacion por HPLC dirigida a masas bajo las siguientes condiciones proporciono el compuesto del tftulo como una mezcla de diastereomeros.
Columna: Columna XSelect CSH Prep C18, 30 x 100 mm, 5 um.
Fase movil: A = 0.1% FA en agua, B = 0.1% FA en MeCN
Gradiente:
0.0-0.5 min: 30 %B 30 mL/min 0.5-1.0 min: 30 %B 30-50 mL/min
1.0-7.2 min: 30-70 %B, 7.2-7.3 min: 70-98 %B, 7.3-9.4 min: 98 %B 9.4-9.5 30 %B 50 mL/min
La mezcla de diastereomeros se separo por resolucion cromatografica SFC en las condiciones listadas para proporcionar los compuestos del tftulo como diastereomeros individuales.
Columna: Fase movil: Flujo: Deteccion:
Chiralpak IA, 250 x 10 mm, 5 pm a 35°C 40% de metanol/60% de CO2 10 ml/min UV a 220 nm
Ejemplo 30a: Diastereomero 1 de 10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8-((2- oxooxazolidin-3-il)metil)- 7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona, Rt = 7.02 min
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.13 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.34 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.92 (q, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.10 (dd, 1H), 2.53 (s, 3H)
LC-MS Rt 1.24min [M+H]+ 548.3 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 30b: Diastereomero 2 de 10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8-((2- oxooxazolidin-3-il)metil)-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona, Rt = 9.45 min
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.13 (s, 1H), 6.22 (t, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.90 (dd, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.39 (td, 2H), 3.77 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)
LC-MS Rt 1.24 min [M+H]+ 548.4 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 30c: Diastereomero 3 de 10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8-((2- oxooxazolidin-3-il)-7,8- dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona, Rt = 7.91 min
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.13 (s, 1H), 6.22 (t, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.90 (dd, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.39 (td, 2H), 3.77 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)
LC-MS Rt 1.24min [M+H]+ 548.4 (Metodo 2minLowpHv03)
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1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.13 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.34 (dd, 1H), 4.47 (dd, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.92 (q, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.10 (dd, 1H), 2.53 (s, 3H)
LC-MS Rt 1.24 min [M+H]+ 520.3 (Metodo 2minLowpHv03)
Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 30 a-d, sustituyendo el cloroformiato de 2-cloroetilo en la etapa 1 por cloruro de 4-bromobutirilo. La mezcla de diastereomeros se separo por resolucion cromatografica SFC en las condiciones listadas para proporcionar los compuestos del tftulo como diastereomeros individuales.
Ejemplo 30.1a, 30.1b, 30.1c y 30.1d:
(8R,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-7,8-dihidro- 1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
(8S,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-7,8-dihidro-
1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
(8R,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-7,8-dihidro- 1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
(8S,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-7,8-dihidro-
1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
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(8R,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-7,8-dihidro- 1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
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(8S,10R)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-7,8-dihidro-
1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
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(8R,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-7,8-dihidro- 1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona o
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(8S,10S)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-7,8-dihidro-
1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona
Condiciones de separacion:
Columna: Chiralcel OD-H 250 x 10 mm, 5 um a 35°C
Fase movil: 40% de metanol/60% de CO2
Flujo: 10 ml/min
Deteccion: UV a 220 nm
Ejemplo 30.1a: Diastereomero 1 de 10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8-((2-
oxopirrolidin-1 -il)metil)- 7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona, Rt = 5.25 min
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.13 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.08 (dd, 1H), 4.51 (dd, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.22 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.33 (t, 2H), 1.97 (m, 2H)
LC-MS Rt 1.25min [M+H]+ 546.4 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 30.1d: Diastereomero 4 de 10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8-((2-
oxopirrolidin-1 -il)metil)- 7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona, Rt = 7.69 min
LC-MS Rt 1.25 min [M+H]+ 546.4 (Metodo 2minLowpHv03)
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.16 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.60 (d, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.39 (t, 2H), 2.09 (q, 2H)
Los diastereomeros 2 y 3 se separaron adicionalmente bajo las condiciones siguientes para producir diastereomeros sencillos
Columna: LUX A2, 250 x 10 mm, 5 pm a 35°C
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20
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30
35
40
Flujo: 10 ml/min
Deteccion: UV a 220 nm
Ejemplo 30.1b: Diastereomero 2 de 10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8-((2-
oxopirrolidin-1-il)metil)- 7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona, Rt = 14.80 min
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.16 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.60 (d, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.39 (t, 2H), 2.09 (q, 2H)
LC-MS Rt 1.25 min [M+H]+ 546.4 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 30.1c: Diastereomero 3 de 10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8-((2-
oxopirrolidin-1 -il)metil)- 7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona, Rt = 10.38 min
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.13 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.08 (dd, 1H), 4.51 (dd, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.22 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.33 (t, 2H), 1.97 (m, 2H)
LC-MS Rt 1.25 min [M+H]+ 546.4 (Metodo 2minLowpHv03)
Ejemplo 31:
(R) -3-(11-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2-a] azepin-5-il)benzonitrilo o
(S) -3-(11-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2-a] azepin-5-il)benzonitrilo o
imagen233
Etapa 1: 5-(5-(3-cianofenil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-
il)pentanoato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-il)benzonitrilo (Ejemplo 9, etapa 4) y 5-bromopentanoato de etilo (0.712 mL, 4.50 mmol) mediante un procedimiento analogo al del Ejemplo 9 etapa 5; LC-MS: Rt 1.18 min; MS 409.6 m/z [M+H] Metodo 2minLowpHv03
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.79-7.69 (3H, mult), 7.62 (1 H, t), 6.47 (1 H, s), 4.14 (2H, q), 3.93 (2H, t), 3.45 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.25 (2H, t), 1.74 (2H, mult), 1.52 (2H, mult), 1.26 (3H, t).
Etapa 2: 5-(5-(3-cianofenil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-il)-N-
metoxi-N- metilpentanamida
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 5-(5-(3-cianofenil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H- pirrolo[3,4-d] pirimidin-6(2H)-il)pentanoato de etilo por un metodo similar al del Ejemplo 13, etapa 2;
LC-MS: Rt 1.06 min; MS 424.3 m/z [M+H] Metodo 2minLowpHv03
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.77-7.70 (3H, mult), 7.61 (1 H, mult), 6.49 (1 H, s), 3.92 (2H, t), 3.66 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.17 (3H, s), 2.38 (2H, t), 1.75 (2H, mult), 1.54 (2H, mult).
Etapa 3: 3-(6-(5-(4-clorotiazol-2-il)-5-oxopentil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-il) benzonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 5-(5-(3-cianofenil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-1H- pirrolo[3,4-d] pirimidin-6(2H)-il)-N-metoxi-N-metilpentanamida y 2-bromo-4-clorotiazol por un metodo similar al del Ejemplo 13, etapa 3;
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.78-7.70 (3H, mult), 7.62 (1H, t), 7.49 (1H, s), 6.49 (1H, s), 3.97 (2H, t), 3.44 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.06 (2H, t), 1.79 (2H, mult), 1.64 (2H, mult).
Etapa 4: 3-(6-(5-(4-clorotiazol-2-il)-5-hidroxipentil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-
5 pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-il)benzonitrilo
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 3-(6-(5-(4-clorotiazol-2-il)-5-oxopentil)-1,3-dimetil-2,4- dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-il)benzonitrilo por un metodo similar al del Ejemplo 13, etapa 4;
Etapa 5: 3-(11-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-1H-
10 pirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2-a] azepin-5-il)benzonitrilo. El compuesto del tftulo se preparo a partir de 3-
(6-(5-(4-clorotiazol-2-il)-5-hidroxipentil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-il)benzonitrilo por un metodo similar a Ejemplo 13, etapa 5;
LC-MS : Rt 1.34 min; MS 466.4 m/z [M+H] Metodo 2minLowpHv04.
Etapa 6: (R) o (S)-3-(11-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-1H-
15 pirimido[4',5':3,4] pirrolo[1,2-a]azepin-5-il)benzonitrilo. Separacion quiral de 3-(11-(4-clorotiazol-2-il)-
1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9,10,11 -octahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2-a]azepin-5- il)benzonitrilo por cromatograffa de fluido supercrftico usando las condiciones siguientes para proporcionar el compuesto del tftulo;
Columna: Chiralcel AD-H 250 x 10 mm, 5 um a 35°C
20 Fase movil: 15% de metanol/85% de CO2
Flujo: 10 ml/min
Deteccion: UV a 220 nm
Enantiomero 1 de 3-(11-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[1,2-a]azepin-5-il)benzonitrilo SFC Tiempo de retencion = 26.26 min
25 LC-MS: Rt 1.36 min; MS 466.5 m/z [M+H] Metodo 2minLowpHv03
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.70-7.49 (4H, mult), 7.01 (1H, s), 5.23 (1H, dd), 3.93 (1H, dd), 3.54 (3H, s), 3.39 (1H, dd), 3.26 (3H, s), 2.90 (1H, mult), 2.02-1.89 (5H, mult)
El segundo enantiomero se aislo a SFC Rt = 32.07 min
Ejemplo 32:
30 (R)-11-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-8,9,10,11-tetrahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2-a]azepina-2,4(3H,7H)-diona o
(S)-11-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-8,9,10,11-tetrahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2-a]azepina-2,4(3H,7H)-diona o
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35 Etapa 1: 5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)- diona
El compuesto del tftulo se preparo a partir de acido 1,3-dimetil-2,4-dioxo-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)- 2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-il)boronico (Ejemplo 9, etapa 2) y 1-bromo-3- fluorobenceno por un metodo similar al del Ejemplo 9 etapa 3;
40 LCMS; Rt 1.54 min; MS m/z 404.4 [M+H]+; 2minlowpHV03.
Etapa 2: 5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona. El compuesto del
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tftulo se prepare a partir de 5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona por un metodo similar al Ejemplo 9, etapa 4;
LC-MS: Rt 1.05 min; MS m/z 274.3 [M+H]+; Metodo 2minLowpHv03
Etapa 3-9: (R)- o (S)-11-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-8,9,10,11-tetrahidro-1H-
pirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2-a]azepina-2,4(3H,7H)-diona
El compuesto del tftulo se prepare mediante un metodo similar al del Ejemplo 31 etapas 1 -6;
Enantiomero 1 de 11-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-8,9,10,11-tetrahidro-1H- pirimido[4',5:3,4]pirrolo [1,2-a]azepina-2,4(3H,7H)-diona SFC Rt = 4,38 min SFC Chiralcel OJ-H 250 x 10 mm, 5 mu 35°C, 35% de metanol/65% de CO2, 10 ml/min, Deteccion: UV a 220 nm, >99% e.e.
LC-MS Rt 1.45 min; MS 459.4 m/z [M+H] Metodo 2minLowpHv03
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.46 (1H, mult), 7.23-7.10 (3H, mult), 7.09 (1H, s), 5.30 (1 H, mult), 4.11 (1 H, mult), 3.64 (3H, s), 3.43 (1 H, mult), 3.37 (3H, s), 3.01 (1 H, mult), 2.11-1.88 (5H, mult)
Ejemplo 33:
1,3-dimetil-11-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9,10,11-tetrahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2-a]azepina-
2,4(3H,7H)-diona
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Etapa 1: 5-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-il)pentanoato de etilo
Se combinaron 5-benzoil-6-(bromometil)-1,3-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (Intermedio C) (1.38 g, 4.09 mmol), hidrocloruro de 5-aminovalerato de etilo (1.109 g, 6.14 mmol), y trietilamina (1.711 mL, 12.28 mmol) en etanol (20 mL) y la mezcla se calento a reflujo durante 40 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se evaporo bajo vacfo. El residuo se sometio a particion entre agua y DCM y las fases se separaron. La fase organica se hizo pasar a traves de una frita hidrofoba y se evaporo sobre sflice. La sflice se deposito sobre un cartucho sflice de 25 g y el sistema se eluyo con EtOAc/hexano al 20%, EtOAc/hexano al 40%, EtOAc al 60%/hexano y EtOAc/hexano80%. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo;
LC-MS: Rt 1.29 min; MS 384.3 m/z [M+H] Metodo 2minLowpHv03
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.54-7.37 (5H, mult), 6.41 (1H, br s), 4.12 (2H, q), 3.93 (2H, t), 3.44 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.22 (2H, t), 1.74 (2H, mult), 1.53 (2H, mult), 1.26 (3H, t).
Etapa 2-5: 1,3-dimetil-11-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9,10,11-tetrahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2- a]azepina-2,4(3H,7H)-diona
El compuesto del tftulo se prepare a partir de 5-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-6 (2H)-il)pentanoato de metilo por un procedimiento similar para el Ejemplo 31 etapas 2-5;
LC-MS: Rt 1.34 min; MS 421.2 m/z [M+H] Metodo 2minLowpHv03
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.55-7.34 (5H, mult), 6.95 (1H, s), 5.45 (1H, mult), 4.18 (1H, mult), 3.63 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.25 (1H, mult), 2.61 (3H, s), 2.19-1.79 (5H, mult).
Ejemplo 33a:
(R) -1,3-dimetil-11-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9,10,11-tetrahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2- a]azepina-,4(3H,7H)-diona o
(S) -1,3-dimetil-11-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9,10,11-tetrahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2- a]azepina-2,4(3H,7H)-diona o
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Separacion quiral de 1,3-dimetil-11-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9,10,11-tetrahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2-a] azepina-2,4(3H,7H)-diona (Ejemplo 33) por Cromatograffa de Fluido Supercrftico utilizando las condiciones siguientes para proporcionar el compuesto del tftulo;
SFC Chiralcel OJ-H 250 mm x 10 mm x 5 pm, Eluyente 35% IPA (conteniendo 0.1% de DEA)/65% de CO2, 10 ml/min a 35°C, deteccion a 220 nm,
Enantiomero 1 de 1,3-dimetil- 11-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9,10,11-tetrahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2-a]2,4(3H,7H)-diona
SFC Tiempo de retencion = 3.96 min, >99% ee
LC-MS: Rt 1.39 min; MS 421.3 m/z [M+H] Metodo 2minLowpHvO3
1H RMN (av81851, 400 MHz, CDCl3) 6 7.52-7.37 (5H, mult), 6.88 (1H, s), 5.37 (1H, dd), 4.14 (1H, dd), 3.63 (3H, s), 3.45 (1H, dd), 3.36 (3H, s), 3.10 (1H, mult), 2.54 (3H, s), 2.08 (1H, mult), 1.91 (2H, mult), 1.57 (2H, mult).
El segundo enantiomero se aislo a SFR Rt = 6.31 min Ejemplo 34
(R) -11-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-fenil-8,9,10,11-tetrahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2- a]azepina-2,4(3H,7H)-diona o
(S) -11-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-fenil-8,9,10,11-tetrahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2- a]azepina-2,4(3H,7H)-diona o
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El compuesto del tftulo se preparo mediante un metodo similar al del Ejemplo 33a reemplazando 2- yodo-4-metiltiazol (Ejemplo 33, etapa 3) con 2-bromo-4-clorotiazol (Intermedio Q, etapa 2);
Enantiomero 1 de 11-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-fenil-8,9,10,11-tetrahidro-1H-
pirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2-a]azepina-2,4(3H,7H)-diona
LC-MS: Rt 1.45 min; MS 441.3 m/z [M+H] Metodo 2minLowpHv03
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.54-7.34 (5H, mult), 7.08 (1H, s), 5.03 (1H, mult), 4.14 (1H, mult), 3.63 (3H, s), 3.37 (1H, mult), 3.36 (3H, s), 3.00 (1H, mult), 2.12-1.85 (5H, mult).
SFC Chiralcel OJ-H 250 x 10 mm, 5 um a35°C, 45% de metanol + 0.1% v/v DEA/55% de CO2, 10 ml/min, Deteccion: UV a 220 nm, Rt 4.79 min, >99% e.e.
Preparacion de Intermedios
Intermedio A
6-(2-mercapto-etil)-1,3-dimetil-5-fenil-1,6-dihidro-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4-diona
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Etapa 1: 1,3-dimetil-5-fenil-6-(2-tritilsulfanil-etil)-1,6-dihidro-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4-diona
Se anadio trietilamina (0.211 ml, 1.513 mmol) a una solucion de 5-benzoil-6-(bromometil)-1,3- dimetilpirimidin-2,4 (1H,3H)-diona (Intermedio C) (510 mg, 1.513 mmol) y 2-tritilsulfanil-etilamina (Intermedio D) (483 mg, 1.513 mmol) en EtOH (5 ml) y la mezcla se calento a 100°C bajo irradiacion de microondas durante 2 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM (10 mL) y se lavo con agua (3 x 10 mL). La fase organica se hizo pasar a traves de una frita hidrofoba y el solvente se evaporo a presion reducida. El producto del tftulo se obtuvo como un solido amarillo palido y se uso sin purificacion adicional.
LC-MS Rt 1.37 min [M+H]+ 558.3 (Metodo 2minLowpH)
Etapa 2: 6-(2-mercapto-etil)-1,3-dimetil-5-fenil-1,6-dihidro-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4-diona
Se anadio TFA (5.975 ml, 78 mmol) a una solucion de 1.3-dimetil-5-fenil-6-(2-tritilsulfanil-etil)-1,6- dihidropirrolo[3,4-d] pirimidin-2,4-diona (etapa 1) (865 mg, 1.551 mmol) y trietilsilano (2.477 ml, 15.51 mmol) en DCM (20 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se evaporo a presion reducida. El residuo se sometio a particion entre DCM (10 mL) y NaHCO3 saturado (10 mL) y las fases se separaron. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporo a presion reducida. El residuo se trituro con eter dietflico y el solido se recogio por filtracion. El compuesto del tftulo se obtuvo en forma de un solido blanco.
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 6 7.45 (5H, s), 7.01 (1H, s), 4.02 (2H, t), 3.31 (3H, s), 3.15 (3H, s), 2.80 (2H, q), 2.33 (SH, t).
LC-MS Rt 0.95 min; [M+H]+ 316.5 (Metodo 2minLowpH)
Intermedio B
(S)-6-(1-(dimetilamino)-3-mercaptopropan-2-il)-1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-
diona
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Etapa 1: (S)-2-amino-3-(tritiltio)propan-1-ol
Se suspendio D-cistefna (2.36 g, 19.48 mmol) en THF (40 mL) y se enfrio a 0°C. Se anadio complejo de borano-tetrahidrofurano (1M en THF, 78 mL, 78 mmol) durante 20 minutos y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. La reaccion se inactivo con DMF (7 mL) y se agito durante 25 minutos. Se anadio cloruro de tritilo (5.97 g, 21.43 mmol) y la mezcla se agito durante 16 horas mas. La mezcla de reaccion se evaporo bajo vacfo. El residuo se sometio a particion entre DCM y agua y las fases se separaron. La fase organica se hizo pasar a traves de una frita hidrofoba y se evaporo bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc/hexano al 50%, MeOH/EtOAc al 10% y MeOH/EtOAc al 20% dio el compuesto del tftulo.
1H RMN (400MHz, CDCl3) 6 7.49-7.17 (1%, mult), 3.55 (1H, mult), 3.40 (1H, mult), 2.74 (1H, mult), 2.49 (2H, mult).
Etapa 2: (S)-6-(1-hidroxi-3-(tritiltio)propan-2-il)-1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-4(3H,6H)- diona
10.43 mmol) y 5-benzoil-6- (bromometil-1,3-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (Intermedio C) (1.173 g,
3.48 mmol) en EtOH (60 mL) y la mezcla se calento a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se evaporo bajo vacfo. El residuo se sometio a particion entre DCM y agua y las fases se separaron. La fase organica se hizo pasar a traves de una frita hidrofoba y se
5 evaporo bajo vacfo para dar el compuesto del tftulo que se uso sin purificacion adicional.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.56-7.17 (20H, mult), 6.37 (1H, s), 4.17 (1H, mult), 3.67 (2H, mult), 3.43 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.70 (1 H, mult), 2.51 (1 H, mult).
LC-MS Rt = 1.40 min [M+H]+ 588.6 (Metodo 2minLowpHv01).
Etapa 3: Metanosulfonato de (S)-2-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin- 10 6(2H)il)-3-(tritiltio)propil
Se disolvio (S)-6-(1-hidroxi-3-(tritiltio)propan-2-il)-1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin- 2,4(3H,6H)-diona (etapa 2) (2.5 g, 4.25 mmol) en DCM (80 mL) y se anadio trietilamina (1.186 mL, 8.51 mmol) seguida de cloruro de metanosulfonilo (0.398 mL, 5.10 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se anadio mas cloruro de metanosulfonilo y la mezcla se agito 15 durante 50 minutos. La mezcla de reaccion se inactivo con NaHCO3 saturado (ac) y se extrajo con DCM. La fase organica se hizo pasar a traves de una frita hidrofoba y se evaporo bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc 20-100% en isohexano dio el compuesto del tftulo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.50 (4H, mult), 7.39 (2H, mult), 7.35-7.22 (9H, mult), 6.30 (1H, s), 4.33 20 (1H, mult), 4.17 (1H, mult), 4.09 (1H, mult), 3.43 (3H, s), 3.34 (3H, s), 2.82 (3H, s), 2.73 (1H, mult),
2.49 (1H, mult).
LC-MS Rt = 1.45 min [M+H]+ 666.3 (Metodo 2minLowpHv01).
Etapa 4: 6-((S)-1-dimetilaminometil-2-tritilsulfanil-etil)-1,3-dimetil-5-fenil-1,6-dihidro-pirrolo[3,4-
d]pirimidin-2,4-diona
25 Se disolvio metanosulfonato de (S)-2-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-
d]pirimidin-6(2H)-il)-3-(tritiltio)propilo (etapa 3) (1.7 g, 2.55 mmol) en DMF (12 mL) y se anadio dimetilamina (solucion acuosa al 40% en peso) (1.455 mL, 11.49 mmol). La mezcla se calento bajo irradiacion de microondas a 120°C durante 15 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con salmuera (4x). La fase organica se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo bajo vacfo. El 30 residuo se redisolvio en DCM y se evaporo sobre sflice. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc 20-100% en iso-hexano dio el compuesto del tftulo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.51 (5H, mult), 6.42 (1H, s), 4.35 (1H, mult), 3.45 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.95 (2H, mult), 2.64 (2H, mult), 1.57 (6H, mult).
LC-MS: Rt 1.07 min; MS 615.7 m/z [M+H] Metodo 2minLowpHv01
35 Etapa 5: (S)-6-(1-(dimetilamino)-3-mercaptopropan-2-il)-1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-
2,4(3H,6H)-diona
imagen240
Se disolvio 6-((S)-1-dimetilaminometil-2-tritilsulfanil-etil)-1,3-dimetil-5-fenil-1,6-dihidropirrolo[3,4- d]pirimidin-2,4-diona (Etapa 4) (1.3 g, 2.115 mmol) en DCM (50 mL) y se anadieron TFA (5 mL, 64,9 40 mmol) y trietilsilano (0.675 mL, 4.23 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora 20 minutos. La mezcla de reaccion se evaporo rigurosamente bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc/hexano 20-100%, MeOH/EtOAc 10% y (NH3 7N en MeOH)/EtOAc 10% dio el compuesto del tftulo.
5
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40
45
LC-MS: Rt 0.64 min; MS 373.5 m/z [M+H] Metodo 2minLowpHv01 Intermedio C
5-benzoil-6-(bromometil)-1,3-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona
imagen241
Etapa 1: 1,3,6-trimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona
A una suspension agitada de N,N'-dimetilurea (comercial) (72.1 g, 819 mmol) y DMAP (100 g, 819 mmol) en piridina (300 mL) bajo N2 se anadio gota a gota con agitacion anhfdrido acetico (255 mL, 2701 mmol). Una vez completada la adicion, la mezcla de reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. Despues de este tiempo, los volatiles se eliminaron a presion reducida para proporcionar una solucion de piridina naranja viscosa, que se sembro con el producto. La mezcla se almaceno a 0-4°C durante 7 dfas. El solido cristalino resultante se filtro despues a presion reducida, se lavo con eter dietflico y se seco para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de cristales incoloros. Las aguas madres se purificaron adicionalmente mediante cromatograffa sobre sflice eluyendo con 30-50% de EtOAc en isohexano. El solido resultante se diluyo con eter dietflico (500 mL) y se almaceno a 0-4°C durante una noche. Los cristales resultantes se separaron por filtracion y se lavaron con isohexano, despues se secaron para dar el compuesto del tftulo en forma de cristales incoloros y se combinaron. El producto del titulo se obtuvo en forma de cristales blancos.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 5.58 (1H, s), 3.38 (3H, s), 3.30 (3H, s), 2.22 (3H, s); LC-MS Rt = 0.55 min [M+H] + 155.4 (Metodo: 2minLC_v003).
Etapa 2: 5-benzoil-1,3,6-trimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona
Se cargaron 1,3,6-trimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (etapa 1) (5 g, 32.4 mmol) y clorobenceno (50 mL) en un matraz de 3 bocas y el recipiente se evacuo con nitrogeno. Se anadio cloruro de benzoilo (comercial) (11.2 mL, 97 mmol) seguido por cloruro de zinc (II) (5 g, 36.7 mmol) en una porcion y la reaccion se calento luego a 110°C durante 16 horas. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y luego se vertio en agua (100 mL) y EtOAc (100 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 150 mL). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (100 ml) y se secaron (Na2SO4), se filtraron a presion reducida y se evaporaron para dejar un solido anaranjado. El solido se lavo con hexano seguido de eter dietflico caliente, proporcionando el producto como un solido blanco. Las aguas madres se purificaron adicionalmente mediante cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc/hexano 10%-100%. El producto del titulo se obtuvo como un solido naranja palido;
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.89 (2H, dd), 7.60 (1H, t), 7.48 (2H, t), 3.52 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.26 (3H, s);
LCMS Rt = 0.80 min [M+H]+ 259 (Metodo 2minLC_v003).
Etapa 3: 5-benzoil-6-(bromometil)-1,3-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona
Se anadio bromo (0.497 mL, 9.68 mmol) a una solucion de 5-benzoil-1,3,6-trimetilpirimidin-2,4(1H,3H)- diona (etapa 2) (2.5 g, 9.68 mmol) en cloroformo (50 mL) con agitacion bajo nitrogeno. La mezcla se calento luego a 55°C durante 2 horas. Despues se anadio una porcion adicional de bromo (0.25 mL, 0.5 equiv.) y el calentamiento continuo a 55°C durante otros 30 minutos. La mezcla se enfrio entonces a temperatura ambiente, se diluyo con CHCl3 (50 mL) y se vertio en solucion saturada de tiosulfato de sodio (150 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CHCh (50 mL). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (50 mL), salmuera (50 mL), se secaron (Na2SO4) y se filtraron a presion reducida. El solvente se evaporo a presion reducida para dar un solido amarillo palido. Este solido se disolvio en EtOAc caliente (50 mL) y se evaporo lentamente hasta que se observo la cristalizacion. El solido blanco resultante se recogio mediante filtracion a presion reducida y se lavo con EtOAc frfo (10 mL) y se seco al aire. El compuesto se seco adicionalmente bajo vacfo a 50°C durante 2 horas. El producto del tftulo se aislo como microagujas blancas.
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Intermedio D:
2-tritilsulfanil-etilamina
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Se anadio cisteamina (comercial) (900 mg, 11.67 mmol) a una solucion en agitacion de trifenilmetanol (comercial) (3.037 g, 11.67 mmol) en TFA (10 ml) y la mezcla se agito a temperature ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentro entonces a presion reducida y el residuo se sometio a particion entre DCM (20 mL) y agua (20 mL). La mezcla se basifico mediante la adicion lenta de K2CO3 solido. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mL), las fases organicas combinadas pasaron a traves de una frita hidrofoba y el solvente se evaporo a presion reducida. El material se uso sin purificacion adicional.
Intermedio E
(S)-6-(2-mercaptopropil)-1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona
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Etapa 1: (R)-6-(2-hidroxipropil)-1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona
Se anadio 5-benzoil-6-(bromometil)-1,3-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (Intermedio C) (1 g 2.97 mmol) a un vial de microondas (10-25 mL) equipado con una barra agitadora. Al vial se anadio etanol (10 ml) seguido de trietilamina (0.41 ml, 2.97 mmol) y (R)-1-aminopropan-2-ol (comercial) (223 mg, 2.97 mmol). El vial se calento a 100°C en un reactor de microondas durante 1 hora. El etanol se
elimino bajo vacfo para dar un solido. El solido se disolvio en DCM y se anadio agua. La mezcla de
agua de DCM se separo y la fase acuosa se extrajo con DCM (x2). Los compuestos organicos se
combinaron, se lavaron con agua y se pasaron a traves de una frita hidrofoba. El solvente se elimino
bajo vacfo para producir el compuesto del tftulo como un solido amarillo palido.
LC-MS: Rt 0.86 min; MS m/z 314 [M+H]+; Metodo 2minLowpHv01
Etapa 2: Metanosulfonato de (R)-1-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin- 6(2H)-il)propan-2-ilo
A una solucion de (R)-6-(2-hidroxipropil)-1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (etapa 1) (925 mg, 2.95 mmol) en DCE (16 ml) se anadio trietilamina (2.05 ml, 14.8 mmol), DmAp (36 mg, 0.29 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1.15 ml, 14.8 mmol) a 0°C y la reaccion se agito durante 30 minutos. Se anadio K2CO3 solido a la mezcla de reaccion y la mezcla resultante se diluyo con agua y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los compuestos organicos se pasaron a traves de una frita hidrofoba y se concentraron al vacfo para dar un aceite amarillo. El material se uso sin purificacion adicional.
LC-MS Rt 1.04 min; MS m/z 392 [M+H]+; (Metodo 2minLowpHv01)
Etapa 3: (S)-1,3-dimetil-5-fenil-6-(2-(tritiltio)propil)-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona
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5-fenil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-il)propan-2-ilo (etapa 2) (1.1 mg, 2.81 mmol) como una solucion en DMF seco (3 ml) a 0°C. La solucion se agito durante una noche a temperatura ambiente. La reaccion se vertio en HCl diluido y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo sucesivamente con agua y se seco sobre Na2SO4. El solvente se elimino bajo vacfo para dar un aceite amarillo/semisolido. El aceite se disolvio en un volumen mfnimo de DCM y se purifico mediante cromatograffa en columna de ISCO, 24 g, carga de lfquido, isohexano:EtOAc 20-35%, producto eluyendo al 30% proporcionando 12 fracciones. Las fracciones correspondientes se redujeron a vacfo para dar un aceite del compuesto del titulo. El material se uso sin purificacion adicional.
LC-MS Rt 1.55 min; MS m/z 572 [M+H]+ (Metodo 2minLowpHv01)
Etapa 4: (S)-6-(2-mercaptopropil)-1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona
A (S)-1,3-dimetil-5-fenil-6-(2-(tritiltio)propil)-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona cruda (etapa 3) (1.35 mg, 1.06 mmol) en DcM (30 ml) se anadio TfA (4.09 ml, 53.1 mmol) y trietilsilano (1.7 ml, 10.6 mmol) dando una solucion amarilla. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reaccion se evaporo bajo vacfo. El residuo se sometio a particion entre DCM/agua y las fases se separaron. La fase organica se hizo pasar a traves de una frita hidrofoba y se evaporo bajo vacfo. El solido se disolvio en un volumen mfnimo de DCM y se purifico mediante cromatograffa en columna ISCO, 40 g de sflice, carga de lfquido, isohexano:EtOAc 0-60%, producto eluyendo al 50% proporcionando 7 fracciones puras. Las fracciones correspondientes se redujeron a vacfo para producir el compuesto del titulo en forma de un solido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.52-7.43 (5H, m); 6.44 (1H, s); 4.01 (2H, d); 3.44 (3H, s); 3.36 (3H, s); 3.12 (1H, sexteto); 1.43 (1H, d); 1.16 (3H, d).
LCMS Rt 1.00 min; MS m/z 330 [M+H]+; (Metodo 2minLowpHv01)
Intermedio F
Acido 1,3-dimetil-2,4-dioxo-6-(2-(tritiltio)etil)-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-il-boronico
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Etapa 1: (2-cloroetil)(tritil)sulfano.
Sintetizado por un metodo modificado de Trujillo, D.A.; McMahon, W.A.; Lyle, R.E. J. Org. Chem., 1987, 52, 2932-2933 se disolvio clorometanoetriil)tribenceno (100 g, 359 mmol) en diclorometano (500 mL) bajo nitrogeno. Se cargo sulfuro de etileno (25 mL, 420 mmol) y la reaccion se dejo transcurrir a temperatura ambiente durante 22 horas. El solvente se evaporo a presion reducida para dar un solido amarillo palido. El solido se disolvio en tolueno caliente (60°C) (150 mL) y se filtro en caliente por gravedad, luego se enfrio lentamente a temperatura ambiente. El solido cristalino blanco resultante se recogio por filtracion a presion reducida y se lavo con tolueno (2 x 100 mL) e isohexanos (2 x 100 mL), se seco al vacfo a 50°C durante 16 horas. El compuesto del titulo se aislo como un solido cristalino blanco;
LCMS Rt 1.57 min; MS m/z 243.4 [M+H]+; Metodo 2minLowpHv01;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.38-7.32 (12H, m), 7.30-7.24 (3H, m), 3.21 (2H, t), 2.55 (2H, t).
Etapa 2: 1,3-dimetil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona
Se disolvieron 1,3-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (comercialmente disponible, 40 g, 285 mmol) y isocianuro de toluenosulfonilmetilo (comercialmente disponible, 84 g, 428 mmol) en 2-MeTHF (1000 mL) en nitrogeno a 30°C y se mantuvo durante 5 minutos. El recipiente se enfrio a 0°C (interno). A continuacion se anadio a la solucion una solucion de KOtBu (disponible comercialmente, 64.1 g, 571 mmol) en 2-MeTHF (500 mL) a traves de un embudo de goteo durante 0.5 horas, de manera que la temperatura interna permanecio por debajo de 5°C. Tras la adicion del KOtBu, se formo una porcion
adicional de 2-MeTHF (455 mL) a traves de un embudo de goteo durante 5 minutos. Despues de 40 minutos, la suspension de color naranja oscuro se inactivo con una solucion saturada de NH4CI (2 x 400 mL) cargada a traves de un embudo de goteo durante 15 minutos. Se diluyo la suspension con EtOAc (1 L), se separaron las capas de capas y se extrajo el medio acuoso con EtOAc (3 x 1 L) .Los 5 organicos combinados se secaron (MgSO4 y se filtraron a presion reducida. El solvente se elimino a presion reducida para proporcionar un semisolido marron Los solidos se suspendieron en MeOH (300 mL), se sometieron a ultrasonidos y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 minutos, se filtraron mediante filtracion a presion reducida y se lavaron con MeOH (100 mL). El solido se seco a vado a 50°C durante 24 horas. El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amorfo marron 10 palido;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 11.81 (1H br s), 7.43 (1H, d); 6.74 (1H, d); 3.29 (3H, s); 3.20 (3H, s) LC-MS: Rt 0.59 min; no ionizado; Metodo 2minLowpHv01
Se pudo obtener una segunda cosecha de material por evaporacion del MeOH para proporcionar un aceite rojo. La trituracion con MeOH (50 mL), filtracion a presion reducida y lavado con MeOH (20 mL) 15 y secado al vacfo a 50°C durante 16 horas proporciono el compuesto del titulo en forma de un solido amorfo marron palido;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 11.82 (1H, s), 7.43 (1H, dd), 6.74 (1H, t), 3.29 (3H, s), 3.19 (3H, s).
Etapa 3: 1,3-dimetil-6-(2-(tritiltio)etil)-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona
Se suspendieron 1,3-dimetil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona) (etapa 2) (10 g, 55.8 mmol), 20 (2-cloroetil)tritil) sulfano (etapa 1) (20.81 g, 61.4 mmol), yoduro de potasio (1.853 g, 11.16 mmol) y carbonato de cesio (36.4 g, 112 mmol) en dimetilacetamida anhidra (250 mL), formando una suspension naranja oscuro. El recipiente se evacuo y se volvio a llenar con N2 (x3) y se agito bajo nitrogeno a 50°C durante 41.7 horas. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se decanto lentamente en una mezcla de agitacion con agua (800 mL) y EtAcO (200 mL). Las capas se separaron 25 y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 100 mL). Los solidos presentes se recogieron mediante filtracion a presion reducida (solido 1). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (4 x 100 mL), salmuera (2 x 100 mL), se secaron (Na2SO4) y se filtraron a presion reducida. El solvente organico se evaporo a presion reducida para dar un solido amarillo palido, que se suspendio en Et2O (200 mL) y se agito a temperatura ambiente durante 10 minutos; El solido de color palido se recogio 30 entonces mediante filtracion a presion reducida (solido 2). El solido recogido de la mezcla de extraccion (solido 1) se lavo con agua (100 mL), EtOAc (100 mL) y se agito en Et2O (100 mL) durante 10 minutos a temperatura ambiente y se recogio por filtracion a presion reducida. Ambos solidos se secaron al vacfo a 50°C durante 16 horas. Ambos cultivos se mezclaron a continuacion para proporcionar el compuesto del titulo como un solido de color canela;
35 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.46-7.39 (6H, m), 7.36-7.29 (6H, m), 7.29-7.22 (3H, m), 7.01 (1H, d),
6.03 (1H d), 3.48 (2H, t), 3.38 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.67 (2H, t).
LC-MS: Rt 1.38 min; MS m/z 482.2 [M+H]+; Metodo 2minLowpHv01
Etapa 4: Acido 1,3-dimetil-2,4-dioxo-6-(2-(tritiltio)etil)-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5- il)boronico
40 Se disolvio 1,3-dimetil-6-(2-(tritiltio)etil)-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (etapa 2) (3.6 g, 7.47 mmol) en THF anhidro (67.3 mL) a temperatura ambiente en un matraz secado en horno. El matraz se evacuo y se relleno con nitrogeno (x3) y se enfrio a -78°C. Se anadio LDA (0.719 M, 16.63 mL, 11.96 mmol) durante 10 minutos seguido de borato de triisopropilo (2.76 mL, 11.96 mmol) y la reaccion se envejecio durante 2 horas a -78°C. La reaccion se inactivo con solucion saturada de 45 NH4Cl (60 mL) anadida mediante una jeringa bajo nitrogeno y la mezcla se calento a temperatura
ambiente y se agito durante la noche bajo nitrogeno. La mezcla se diluyo entonces con dCm (400 mL). Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 mL). Los extractos organicos combinados se pasaron a traves de una frita hidrofoba y el solvente se redujo a ~20 mL bajo presion reducida y se anadio EtOAc (100 mL) al aceite rojo resultante. La reduccion del volumen del 50 solvente a presion reducida a ~25 mL produjo la precipitacion de un solido blanco. El solido se recogio por filtracion a presion reducida, se lavo con EtOAc (10 mL) y se seco a vacfo a 50°C durante 16 horas para proporcionar el compuesto del titulo;
LC-MS: Rt 1.41 min; MS m/z 526.4 [M+H]+; Metodo 2minLowpHv01;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.61 (2H, s), 7.36-7.29 (6H, m), 7.29-7.20 (9H, m), 6.79 (1H, s), 4.27 55 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.27 (3H, s), 2.54 (2H, t).
Intermedio G
5
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15
20
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imagen245
Etapa 1: 3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-6-(2-(tritiltio)etil)-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-
il)benzonitrilo
Una suspension que comprende acido 1,3-dimetil-2,4-dioxo-6-(2-(tritiltio)etil)-2,3,4,6-tetrahidro-1H- pirrolo[3,4-d]pirimidina 5-ilboronico (Intermedio F) (300 mg, 0.571 mmol), 3-bromobenzonitrilo (104 mg, 0.571 mmol) e hidroxido de bario (196 mg, 1.142 mmol) en n-BuOAc (5710 pl) se trato con Pd-118 (18.61 mg, 0.029 mmol) y la mezcla se calento a 80°C. Se anadio agua (247 pL, 13.70 mmol) a 80°C y la suspension se agito rapidamente durante 90 minutos. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se dejo reposar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyo con DCM (50 ml) y se lavo con agua (50 ml). Las capas se separaron y la porcion acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Los compuestos organicos se combinaron y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificacion del producto bruto por trituracion con EtOAc/isohexano proporciono el compuesto del tftulo;
LCMS: Rt 1.45min, [M+H]+ 583.6. Metodo 2minLowpHv01.
Etapa 2: 3-(6-(2-mercaptoetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5- il)benzonitrilo
3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-6-(2-(tritiltio)etil)-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-il)benzonitrilo (etapa 1) (573 mg, 0.983 mmol) en DCM (20 ml) para formar una solucion marron clara y se paso a traves de 2 x 500 mg de Isolute® Si-TMT (equivalente de 2,4,6-trimercatotriazina) para proporcionar una solucion incolora. La solucion se coloco bajo una atmosfera de nitrogeno y mientras se agitaba rapidamente, se trato gota a gota con trietilsilano (1.571 ml, 9.83 mmol) seguido de TFA (3.79 ml, 49.2 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para dar un solido blanco. El producto bruto aislado se trituro con eter dietflico y se seco en una estufa de vacfo a 50°C para proporcionar el compuesto del tftulo;
LCMS: Rt 0.99min, [M+H]+ 341.3. Metodo 2minLowpHv01.
Intermedio GA
3-cloro-5-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-6-(2-(tritiltio)etil)-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-
il)benzonitrilo
imagen246
El compuesto del tftulo se preparo de manera analoga a 3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-6-(2-(tritiltio)etil)- 2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-il)benzonitrilo (Intermedio GA etapa 1) reemplazando
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bromobenzonitrilo con 3-bromo-5-clorobenzonitrilo;
LC-MS: Rt 1.53 min; MS m/z 617.3/619.3 [M+H]+; Metodo 2minLowpHv01 Intermedio GB
2-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-6-(2-(tritiltio)etil)-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-il)tiazol-4- carboxilato de etilo
imagen247
Se suspendieron acido (1,3-dimetil-2,4-dioxo-6-(2-(tritiltio)etil)-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-5-il)boronico (Intermedio F) (1001 mg, 1.906 mmol), 2-bromotiazol-4-carboxilato de etilo (409 mg, 1.732 mmol), hidrogenocarbonato de sodio (291 mg, 3.46 mmol) y Pd-118 (113 mg, 0.173 mmol) en acetato de n-butilo (12.3 ml) y se calentaron a 80°C. Se anadio entonces agua (3.08 ml) y la mezcla se calento a 80°C durante 21 horas. La mezcla se enfrio luego a temperatura ambiente y se diluyo con agua (100 ml) y DCM (100 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 100 ml) y los extractos organicos combinados se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml).
Se anadio sflice-TMT (30 g) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos, despues se filtro. El residuo se enjuago con DCM (20 ml) y los filtrados se evaporaron bajo vacfo. El residuo resultante se enjuago con eter dietflico y se filtro para proporcionar el compuesto del tftulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.62 (1H, s), 7.30-7.24 (6H, m), 7.24-7.18 (9H, s), 6.85 (1H, s), 4.36 (2H, t), 4.32 (2H, q), 3.31 (3H, s), 3.23 (3H, s), 2.57 (2H, t), 1.30 (3H, t)
LC-MS Rt 1.76 min [M+H]+ 637.5 (Metodo 2minLowpHv03)
Intermedio H
1,3-dietil-6-(2-mercaptoetil)-5-fenil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona
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Etapa 1: 1,3-dietil-6-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona
Se suspendio 6-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (5.5 g, 43.6 mmol) en agua (80 ml) y se enfrio a 0°C. Se anadio lentamente NaOH (17.44 g, 436 mmol), formando una solucion. Se anadio yoduro de etilo (14.10 ml, 174 mmol) y la mezcla se calento a 60°C durante 3 dfas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con agua. La mezcla se extrajo con cloroformo (3x). Los extractos basicos se evaporaron bajo vacfo. El residuo se disolvio en DCM y se evaporo sobre sflice. La sflice se deposito sobre un cartucho de sflice de 25 g y el sistema se eluyo progresivamente con EtOAc/isohexano al 10%, EtOAc/isohexano al 20%, EtOAc/isohexano al 40%, EtOAc/isohexano al 75% y EtOAc para producir el compuesto del tftulo en forma de un aceite incoloro;
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 5.59 (1H, s), 4.01 (2H, q), 3.92 (2H, q), 2.26 (3H, s), 1.30 (3H, t), 1.24 (3H, t).
LC-MS Rt 0.72 min; MS 183.5 m/z [M+H] (Metodo 2minLowpHv01)
Etapa 2: 5-benzoil-1,3-dietil-6-metilpirimidin-2,4(1 H,3H)-diona
Se combinaron 1,3-dietil-6-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (etapa 1) (680 mg, 3.73 mmol), cloruro de benzoilo (1.299 mL, 11.20 mmol) y cloruro de estano(IV) (1.314 mL, 11.20 mmol) en clorobenceno (30 mL, 295 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 16 horas.
5 La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con EtOAc. La mezcla se lavo con NaOH 2M (ac) hasta basico. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo bajo vacfo. El residuo se disolvio en DCM y se evaporo sobre sflice. La sflice se deposito sobre un cartucho de sflice de 10 g y el sistema se eluyo con EtOAc/hexano al 10%, EtOAc/hexano al 20%, EtOAc/hexano al 40% y EtOAc/hexano al 50%. El producto se eluye con EtOAc/hexano al 40%. 10 Las fracciones se concentraron a vacfo para producir el compuesto del tftulo en forma de un solido blanquecino;
1H RMN (, 400 MHz, CDCI3) 6 7.89 (2H, d), 7.60 (1H, t), 7.48 (2H, t), 4.03 (2H, q), 4.02 (2H, q), 2.27 (3H, s), 1.37 (3H, t), 1.24 (3H, t).
LC-MS Rt 1.00 min; MS 287.5 m/z [M+H] (Metodo 2minLowpHv01)
15 Etapa 3: 5-benzoil-6-(bromometil)-1,3-dietilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona
Se disolvio 5-benzoil-1,3-dietil-6-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (etapa 2) (800 mg, 2.79 mmol) en cloroformo (volumen:60 mL) y se agrego bromo (0.288 ml, 5.59 mmol). La mezcla se calento a 60°C durante 1 hora. Se anadio una porcion adicional de bromo (0.288 ml, 5.59 mmol). La mezcla se calento durante 30 minutos y se anadio mas bromo (0.288 ml, 5.59 mmol). La mezcla de reaccion se 20 enfrio a temperatura ambiente y se lavo con metabisulfito de sodio acuoso. La fase organica se separo, se paso a traves de una frita hidrofoba y se evaporo bajo vacfo. El residuo se disolvio en DCM y se evaporo sobre sflice. La sflice se deposito sobre un cartucho de sflice de 10 g y el sistema se eluyo con EtOAc/hexano al 20%, EtOAc/hexano al 30% y EtOAc/hexano al 40%. Las fracciones que contenfan el producto se concentraron a vacfo. El residuo oleoso resultante se trituro con hexano, que 25 se recogio por filtracion. El compuesto del tftulo se recogio en forma de un solido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 7.87 (2H, d), 7.62 (1H, t), 7.49 (2H, t), 4.26 (2H, s), 4.16 (2H, q), 4.02 (2H, q), 1.43 (3H, t), 1.25 (3H, t).
Etapa 4: 1,3-dieti l-5-fenil-6-(2-(triti ltio)etil)-1 H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona
Se combinaron 5-benzoil-6-(bromometil)-1,3-dietilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (etapa 3) (850 mg, 2.327 30 mmol), 2-(tritiltio)etanamina (comercialmente disponible, 1115 mg, 3.49 mmol) y trietilamina (0.973 mL, 6.98 mmol) en EtOH (volumen: 20 mL) y la mezcla se calento a reflujo durante 20 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se evaporo bajo vacfo. El residuo se sometio a particion entre DCM y agua y se extrajo con DCM. La fase organica se hizo pasar a traves de una frita hidrofoba y se evaporo sobre sflice. La sflice se deposito sobre un cartucho de sflice de 10 g y la 35 purificacion por cromatograffa sobre sflice eluyendo con EtOAc al 10-50% en isohexano proporciono el compuesto del tftulo en forma de un solido blanco;
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.45 (4H, mult), 7.40-7.21 (16H, mult), 5.99 (1H, s), 4.01 (2H, mult), 3.88 (2H, mult), 3.66 (2H, mult), 2.49 (2H, t), 1.34 (3H, mult), 1.19 (3H, mult).
LC-MS Rt 1.59 min; MS 586.3 m/z [M+H] (Metodo 2minLowpHv02)
40 Etapa 5: 1,3-dietil-6-(2-mercaptoetil)-5-fenil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona
Se disolvio 1,3-dietil-5-fenil-6-(2-(tritiltio)etil)-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (etapa 4) (1.45 g, 2.475 mmol) en DCM (50 mL) y se trato con TFA (5 mL, 64.9 mmol) seguido de trietilsilano (0.791 mL, 4.95 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion se basifico por adicion lenta de NaHCO3 saturado (ac) y se extrajo con DCM. La fase organica se hizo 45 pasar a traves de una frita hidrofoba y se evaporo bajo vacfo. El residuo se disolvio en DCM, se evaporo sobre sflice y la sflice se deposito sobre un cartucho de sflice de 10 g. El sistema se eluyo con EtOA al 20%-60% en isohexano para producir el compuesto del tftulo como un aceite amarillo palido.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 7.53-7.44 (5H, mult), 6.46 (1H, s), 4.11 (2H, t), 4.03 (2H, q), 3.94 (2H, q), 2.74 (1H, dt), 1.37 (3H, t), 1.21 (3H, t).
50 LC-MS Rt 1.19 min; MS 344.6 m/z [M+H] (Metodo 2minLowpHv01)
Intermedio I
1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona
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Se trato 5-benzoil-6-(bromometil)-1,3-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (Intermedio C), (1.169 g, 3.47 mmol) en EtOH (20 mL) 4,4-dietoxibutan-1-amina (0.659 mL, 3.81 mmol) y TEA (0.966 mL, 6.93 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 50 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se evaporo a presion reducida. El residuo se redisolvio en THF (20 mL), se anadio acido clorhfdrico 1M (3.47 mL) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con agua, salmuera y la fase organica se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo a presion reducida. El residuo se trituro con DCM/hexano y el precipitado se recogio por filtracion para dar el producto del tftulo como un solido de color rosa palido.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 7.53-7.44 (m, 5H), 6.85 (dt, 1H), 5.84 (dt, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.47 (m, 2H);
LC-MS Rt = 1.11 min [M+H]+ 308 (Metodo 2minLC_v003).
Intermedio J
4-Metil-2-tributilestannanil-tiazol
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Se disolvio 4-metiltiazol (0.5 ml, 5.50 mmol) en Et2O (10 ml) y se enfrio a -78°C. Se anadio lentamente metflitio (1.6 M en hexanos, 5.15 ml, 8.24 mmol) y la mezcla se agito a -78°C durante 1 hora. A continuacion se anadio lentamente cloruro de tri-n-butilestano (1.640 ml, 6.05 mmol), la mezcla se agito brevemente a -78°C, despues se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante la noche. La mezcla de reaccion se inactivo con agua y se extrajo con Et2O. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo bajo vacfo para proporcionar el producto del tftulo como un aceite amarillo palido crudo. El material se uso sin purificacion adicional.
Intermedio K
Trifluorometanosulfonato de 1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-1,2,3,4,7,8-hexahidropirimido[4,5-a]indolizin- 10-ilo
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Etapa 1: Ester etflico del acido 4-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]pirimidin- 6-il)-butfrico
5.91 mmol) en EtOH (15 ml) y se calento a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se disolvio en EtOAc y se lavo con agua (1x) y salmuera (1x). La fase organica se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo como un solido blanquecino;
5 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.51-7.41 (m, 5H), 6.43 (br s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.44 (s, 3H),
3.36 (s, 3H), 2.20 (t, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.24 (t, 3H);
LC-MS Rt 1.11 min [M+H]+ 370.5 (Metodo: 2minLowpH)
Etapa 2: Acido 4-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-butfrico
Se disolvio ester etflico del acido 4-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[3,4- 10 d]pirimidin-6-il)-butfrico (etapa 1) (1.01 g, 2.73 mmol) en THF (10 ml) y agua (10 ml) y se anadio hidroxido de litio (0.655 g, 27.3 mmol). La mezcla se agito a 60°C durante 5 horas. Se anadio mas hidroxido de litio (0.655 g, 27.3 mmol) y la mezcla se agito a 60°C durante 24 horas mas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo se acidifico usando HCl 1M (ac) y se extrajo con cloroformo (5x). Las fases organicas combinadas se pasaron a 15 traves de una frita hidrofoba y se evaporaron a presion reducida. El producto del titulo se obtuvo en forma de un solido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.52-7.41 (m, 5H), 6.42 (s, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.25 (t, 2H), 2.00 (m, 2H);
LC-MS Rt 0.82 min [M+H]+ 342.5 (Metodo: 2minLowpH)
20 Etapa 3: 1,3-dimetil-5-fenil-8,9-dihidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4,10(1H,3H,7H)-triona
Se combinaron acido 4-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il)- butfrico (Etapa 2) (1.3 g, 3.81 mmol) y acido polifosforico (10 g, 3.81 mmol) y se calentaron a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con agua y se extrajo con cloroformo (4x). Los extractos organicos combinados se pasaron a traves de una frita 25 hidrofoba y se evaporaron a presion reducida. El producto del tftulo se proporciono en forma de un solido amarillo palido.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.57-7.50 (m, 3H), 7.50-7.43 (m, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 2.22 (m, 2H).
LC-MS Rt 0.91 min [M+H]+ 324 (Metodo: 2minLowpH)
30 Etapa 4: Trifluorometanosulfonato de 1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-1,2,3,4,7,8-hexahidropirimido[4,5-
a]indolizin-10-ilo
Se disolvieron 1,3-dimetil-5-fenil-8,9-dihidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4,10(1H,3H,7H)-triona (etapa 3) (920 mg, 2.85 mmol) y 2,6- lutidina (0.497 ml, 4.27 mmol) en DCM (25 ml) a 0°C. Se anadio lentamente anhfdrido trifluorometanosulfonico (0.577 ml, 3.41 mmol) y la mezcla se agito en un bano 35 de hielo durante 1.5 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con DCM. La fase organica se hizo pasar a traves de una frita hidrofoba y se evaporo a presion reducida. La purificacion por cromatograffa sobre sflice eluyendo con EtOAc/hexano al 40% produjo el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.54-7.46 (m, 5H), 6.00 (t, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 40 2.57 (dt, 2H);
LC-MS Rt 1.14 min [M+H]+ 456 (Metodo: 2minLowpH).
Intermedio L
5-(3-fluorofenil)-10-hidroxi-1,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona
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LC-MS: Rt 1.02 min; MS m/z 342.5 [M+H]+; Metodo 2minLowpHv01
Etapa 2: 5-(3-fluorofenil)-10-hidroxi-1,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)- diona
A una solucion en agitacion de 5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-8,9-dihidropirimido[4,5-a]indolizina- 2,4,10(1H,3H,7H)-triona (etapa 1) (150 mg, 0.439 mmol) en MeOH (2197 pL) a 0°C se anadio borohidruro de sodio (49.9 mg, 1.318 mmol) en porciones. La solucion amarilla resultante se calento a temperatura ambiente y se agito durante 15 minutos. La reaccion se concentro al vacfo. El residuo se diluyo con agua (5 mL) y DCM (10 mL). La fase acuosa se separo y se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Las fracciones organicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido amarillo palido;
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.50 (1H, q), 7.33-7.24 (3H, m), 5.34-5.25 (1H, m), 5.22-5.15 (1H, m), 3.93-3.74 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.17 (3H, s), 2.19-2.04 (1H, m), 2.03-1.82 (2H, m), 1.82-1.74 (1H, m).
LCMS: Rt 0.94 min; MS m/z 344.5 [M+H]+; Metodo 2minlowpHv01.
Intermedio La
5-(3-fluorofenil)-10-hidroxi-1,3,8-trimetil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona
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Etapa 1: 5-(3-fluorofenil)-1,3,8-trimetil-8,9-dihidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4,10(1H,3H,7H)-triona
El compuesto del tftulo se preparo de forma analoga a la 3-(1,3-dimetil-2,4,10-trioxo-1,2,3,4,7,8,9,10- octahidropirimido[4,5-a]indolizin-5-il)benzonitrilo (Ejemplo 9 etapas 1-7) reemplazando 3- bromobenzonitrilo (etapa 3) con 1-bromo-3-fluorobenceno (comercialmente disponible) y 4- bromobutanoato de metilo (Etapa 5) 4-bromo-3- metilbutanoato de metilo (Intermedio T).
LC-MS Rt 1.05 min; [M+H]+ 356.5 (Metodo 2minLowpHv01)
Etapa 2: 5-(3-fluorofenil)-10-hidroxi-1,3,8-trimetil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-
2,4(1H,3H)-diona
El compuesto del tftulo se preparo de manera analoga al Intermedio L usando sustituyendo 5-(3- fluorofenil)-1,3-dimetil-8,9-dihidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4,10(1H,3H,7H)-triona en (etapa 2) con 5- (3-fluorofenil)-1,3,8-trimetil-8,9-dihidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4,10(1H,3H,7H)-triona.
LC-MS Rt 1.01 min [M+H]+ 358.6 (Metodo 2minLowpHv01)
Intermedio Lb
5-(3-fluorofenil)-10-hidroxi-1,3,9-trimetil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona
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Intermedio M
1,3-dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-5-m-toluil-7,8-dihidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona
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Etapa 1: 4-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-m-toluil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-il)butanoato
El compuesto del tftulo se preparo de manera analoga al Intermedio I, etapa 1 reemplazando 5- benzoil-6-(bromometil)-1,3-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (Intermedio C) con 6-bromometil-1,3- dimetil-5-(3-metil-benzoil)-1H-pirimidin- 2,4-diona (Intermedio F).
1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 7.37 (1H, t), 7.27-7.20 (3H, mult), 6.40 (1H, s), 4.08 (2H, q), 3.96 (2H, t), 3.42 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.19 (2H, t), 1.99 (2H, t), 1.22 (3H, t); LC-MS Rt = 1.16 min; [M+H]+ 384.3 (Metodo 2minLowpHv01).
Etapa 2: Acido 4-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-m-toluil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-
il)butanoico
Se anadio hidroxido de litio (2.64 g, 63.0 mmol) a una solucion de 4-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-m-toluil-
3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-il) butanoato de tert-butilo (etapa 1) (4.83 g, 12.6 mmol) en THF (48 mL)/agua (12 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente organico se elimino en gran medida a vacfo, el residuo se acidifico a pH 1, usando HCl 1M. El precipitado se extrajo en cloroformo (1 x 100 mL, 4 x 50 mL). Los extractos organicos combinados se secaron con sulfato de magnesio y el solvente se elimino bajo vacfo. El solido resultante se seco a vacfo a 50°C para dar el compuesto del tftulo.
1H RMN (400 MHz, CDCla) d 7.37 (1H, t), 7.27-7.22 (3H, mult), 6.40 (1H, s), 3.98 (2H, t), 3.42 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.25 (2H, t), 1.99 (2H, mult);
LC-MS Rt = 0.96 min; [M+H]+ 356.3 (Metodo 2minLowpHv01).
Etapa 3: 1,3-dimetil-5-m-toluil-8,9-dihidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4,10(1H,3H,7H)-triona
Se anadio una solucion de la solucion de T3P® (anhfdrido cfclico del acido 1-propilfosfonico al 50% en DMF) (1.0 M, 329 pL, 0.56 mmol) a acido 4-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-m-toluil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-6(2H)-il)butanoico (etapa 2) (200 mg, 0.56 mmol), dando una pasta. Se anadio DMF (1 mL) y se formo una solucion. La solucion se agito a temperatura ambiente durante 1 hora ya 100°C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (10 mL) y se lavo con bicarbonato de sodio saturado (1 x 5 mL) y salmuera (3 x 5 mL). La fase organica se seco con sulfato de magnesio y el solvente se elimino bajo vacfo para dar el compuesto del tftulo.
1H RMN (400 MHz, CDCfa) d 7.42 (1H, t), 7.34 (1H, d), 7.27-7.23 (2H, mult), 4.00 (2H, mult), 3.93 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.71 (2H, t), 2.45 (3H, s), 2.21 (2H, mult);
LC-MS Rt = 1.05 min; [M+H]+ 338.4 (Metodo 2minLowpHv01).
Etapa 4: Trifluorometanosulfonato de 1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-m-toluil-1,2,3,4,7,8-hexahidropirimido [4,5-a]indolizin-10-ilo
Se anadio anhfdrido trifluorometanosulfonico (253 pL, 1.50 mmol) a una solucion enfriada con hielo de
1,3-dimetil-5-m-toluil-8,9-dihidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4,10(1H,3H,7H)-triona (etapa 3) (388 mg, 1.15 mmol) y 2,6-lutidina (201 pL, 1.73 mmol) en DCM (7 mL). Se dejo que la solucion alcanzara lentamente la temperatura ambiente y se agito durante 16 horas. Se anadio una porcion adicional de anhfdrido trifluorometanosulfonico (39 pL, 0.23 mmol) y la solucion se agito durante otros 30 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano (15 mL) y se lavo con agua (2 x 8 mL) y salmuera saturada (1 x 8 mL). La fase organica se seco con sulfato de magnesio y el solvente se elimino bajo vacfo, manteniendo el bano de agua del evaporador rotatorio a 20°C para dar el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt = 1.31 min; [M+H]+ 470.5 (Metodo 2minLowpHv01).
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-m-toluil-1,2,3,4,7,8- hexahidropirimido[4,5-a] indolizin-10-ilo (material no purificado de la etapa 4, se asume que 1.15 5 mmol) bis(pinaolato)diboro (321mg, 1.27mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (24 mg, 0.035 mmol), trifenilfosfina (18 mg, 0.07 mmol) y fenoxido de potasio (J.Am.Chem.Soc., 1959, Vol.81, pp 2705-2715, 228 mg, 1.73 mmol) en tolueno (8 mL) se agito a 60°C, bajo nitrogeno durante 4 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 20 mL), se secaron con sulfato de 10 magnesio y el solvente se elimino bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc al 20-50%/hexano dio el producto como un aceite. La adicion de isohexano y la subsiguiente eliminacion a vacfo proporciono el compuesto del tftulo como un solido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 7.35 (1H, t), 7.28-7.22 (3H, mult), 6.75 (1H, t), 3.79 (2H, t), 3.58 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.38 (2H, mult), 1.35 (12H, s);
15 LC-MS Rt = 1.36 min [M+H]+ 448.6 (Metodo 2minLowpHv01).
Etapa 6: 1,3-dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-5-m-toluil-7,8-dihidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)- diona
Una mezcla de 1,3-dimetil-10-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-m-toluil-7,8- dihidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona (etapa 5) (295 mg, 0.66 mmol), 2-yodo-4-metiltiazol 20 (Intermedio O) (135 mg, 0.60 mmol), Pd-118 (19.6 mg, 0.03 mmol) e hidroxido de bario (206 mg, 1.20 mmol) en acetonitrilo/agua (1:1, 3 mL) se agito a 80°C durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con HCl 1M (5 mL) y se extrajo con DCM (3 x 5 mL). Las capas organicas combinadas se filtraron a traves de una frita hidrofoba y el solvente se retiro al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con MeOH al 1% al 2%/DCM para dar el compuesto del tftulo. 25 LC-MS Rt = 1.24 min; [M+H]+ 419.1 (Metodo 2minLowpHv01).
Intermedio Na:
1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-carbaldehfdo
imagen256
Etapa 1: 1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona
30 Se combinaron 5-benzoil-6-(bromometil)-1,3-dimetilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona13,4a (Intermedio C) (2.33 g, 6.91 mmol), hexametildisilazano (2.90 mL, 13.82 mmol) y trietilamina (2.89 mL, 20.73 mmol) en dioxano (20 mL) y la mezcla se calento a reflujo durante 22 horas. Se anadieron porciones adicionales de hexametildisilazano (2.90 mL, 13.82 mmol) y trietilamina (2.89 mL, 20.73 mmol) para permitir que la reaccion se desarrollara hasta completarse. La mezcla de reaccion se enfrio a 35 temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc (150 mL) y se lavo con HCl 1M (ac) y salmuera. Las fases organicas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron al vacfo. El residuo se trituro con DCM/eter dietflico/hexano para proporcionar el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt 0.98 min; MS 256.1 m/z [M+H] Metodo 2minLowpHv03
Etapa 2: 1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-carbaldehfdo
40 Se anadio lentamente oxicloruro de fosforo (1.081 mL, 11.60 mmol) a una solucion de 1,3-dimetil-5- fenil-1H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (2.96 g, 11.60 mmol) en DMF (40 mL) a 0°C. La mezcla se agito a 0°C durante 15 minutos. La reaccion se inactivo con HCl 2M (ac), se diluyo con EtOAc y la mezcla se agito durante la noche. La mezcla se extrajo luego con EtOAc (3x) y las fases organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron 45 bajo vacfo. El residuo se trituro con eter dietflico/hexano para proporcionar el compuesto del tftulo.
LC-MS Rt 0.97 min; MS 284.2 m/z [M+H] Metodo 2minLowpHv03
Intermedio Nb:
3-(7-formil-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-il)benzonitrilo
5
10
15
20
25
imagen257
El compuesto del tftulo se preparo de manera similar a 1,3-dimetil-2,4-d ioxo-5-fe nil-2,3,4,6-tetra hidro- 1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-carbaldeh[do (intermedio Na), partiendo de 3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6- tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d] pirimidin-5-il)benzonitrilo (Ejemplo 9.0, Etapa 4) y omitiendo la etapa 1.
LC-MS Rt 0.93 min [M+H]+ 309.2 (Metodo 2minLowpHv03)
Intermedio Nc:
5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7-carbaldehfdo
imagen258
El compuesto del tftulo se preparo de manera similar a 1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-2,3,4,6-tetrahidro- 1H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-7-carbaldehfdo (Intermedio Na), partiendo de 5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4 (3H,6H)-diona de una manera similar a la del 3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6- tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5- il)benzonitrilo (Ejemplo 9.0 etapa 4) usando el compuesto halo apropiado en la etapa 3 y omitiendo la etapa 1.
Intermedio Nd:
1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona
imagen259
El compuesto del tftulo se preparo de manera analoga a 3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H- pirrolo[3,4-d] pirimidin-5-il)benzonitrilo (Ejemplo 9.0, Etapa 4) sustituyendo 3-bromobenzonitrilo por 2- yodo-4-metiltiazol (Intermedio O) en la etapa 3;
LC-MS: Rt 0.95 min [M+H]+ 277.4 (Metodo 2minLowpHv03).
Intermedio Ne:
5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona
imagen260
Intermedio Nf:
5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona
imagen261
5 El compuesto del tftulo se preparo por un metodo analogo a 3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,6-tetrahidro- 1H-pirrolo [3,4-d]pirimidin-5-il)benzonitrilo (Ejemplo 9 etapa 4) reemplazando 3-bromobenzonitrilo (etapa 3) con 1-bromo-3-fluorobenceno (comercialmente disponible).
LC-MS Rt 1.04 min [M+H]+ 274.5 (Metodo 2minLowpHv03).
Intermedio O
10 2-yodo-4-metiltiazol
imagen262
Se anadio gota a gota solucion de metil-litio (1.6 M en Et2O, 189 ml, 303 mmol) a 4-metiltiazol (22.94 ml, 252 mmol) en eter dietflico (505 ml) a -78°C. La mezcla se agito durante 30 minutos a -78°C, luego se anadio yodo (83 g, 328 mmol) y la suspension se calento lentamente a 0°C y se agito durante 45 15 minutos. La reaccion se inactivo por adicion de agua (150 ml), se diluyo con eter dietflico (100 ml) y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con eter dietflico (2 x 200 ml) y las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa saturada de tiosulfato de sodio (150 ml), Na2CO3 2M (ac) (100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml), despues se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con 0-5% de TBME/isohexano 20 proporciono el compuesto del tftulo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 6.87 (1H, s), 2.48 (3H, s)
LC-MS Rt 1.00 min [M+H]+ 2.26 (Metodo 2minLowpHv03)
Intermedio P
4-bromo-N-metoxi-N-metilbutanamida
25
imagen263
Se anadio lentamente cloruro de 4-bromobutanoflo (5.62 ml, 48.5 mmol) en DCM (64 ml) a una solucion de DIPEA (17.80 ml, 102 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (4.97 g, 51.0 mmol) en DCM (32 ml) a 0°C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas y despues se diluyo con DCM (50 ml). La mezcla se lavo con HCl 1M (ac) (2 x 50 ml) y NaHCO3 saturado (ac) (2 x 30 50 ml). La fase organica se hizo pasar a traves de una frita hidrofoba y se evaporo bajo vacfo. La
purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc al 30%/hexano proporciono el compuesto del tftulo.
1 H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 3.69 (3H, s), 3.62 (2H, t), 3.49 (3H, s), 3.17 (3H, s), 2.61 (2H, t), 2.17 (2H, quint), 2.09 (2H, quint).
35 Intermedio Q
4-clorotiazol-2-carbaldehfdo
5
10
15
20
25
30
35
imagen264
Etapa 1: 2,5-dibromo-4-clorotiazol
Se disolvio 2,4-diclorotiazol (10 g, 64.9 mmol) en acido acetico (50.0 ml) y se calento a 60°C. Se anadio gota a gota bromo (15.05 ml, 292 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a 90°C durante 5.5 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se volvio basica mediante la adicion lenta de carbonato de sodio solido, despues se diluyo con agua (100 mL) y se extrajo con Et2O (3 x 150 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con NaCl, tiosulfato de sodio saturado (50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un aceite amarillo palido.
LC-MS Rt 1.43 min [M+H]+ 275.9/277.9/279.9/281.9 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 2: 2-bromo-4-clorotiazol
Se anadio gota a gota nBuLi (2.5 M en hexanos, 7.21 mL, 18.03 mmol) durante 20 min a 2,5-dibromo-
4- clorotiazol (5 g, 18.03 mmol) en THF (100 mL) a -90°C, y la mezcla se agito a -90°C durante 30 minutos. Se anadio agua (0.341 mL, 18.93 mmol) en THF (2 mL) y la mezcla se agito mientras se calentaba lentamente a temperatura ambiente. La reaccion se inactivo con HCl 0.1M (ac) (100 mL) y se extrajo con Et2O (150 mL). La fase organica se lavo con NaHCO3 saturado (aq) (100 ml) y agua (100 mL), se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo vacfo para dar el producto en forma de un aceite amarillo palido que cristalizo lentamente en forma de agujas de color amarillo palido.
1 H RMN: (400MHz, CDCl3) 6 7.09 (1 H, s).
LC-MS: Rt 1.12min [M+H]+ 199.9 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 3: 4-clorotiazol-2-carbaldehfdo
Se anadio gota a gota n-butil-litio (1.732 ml, 2.77 mmol) durante 20 minutos a una solucion de 2- bromo-4-cloro-tiazol (500 mg, 2.52 mmol) en eter dietflico (25.2 ml) a -78°C. La mezcla se agito a - 78°C durante 20°C, se anadio DMF (0.215 ml, 2.77 mmol) y la mezcla se calento a -35°C durante 40 minutos. La reaccion se inactivo con HCl 6M y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con eter dietflico (20 ml). La capa acuosa se llevo a pH 10 por adicion de carbonato de potasio solido a 5°C y se extrajo con eter dietflico (3 x 35 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con hexano, proporciono el compuesto del tftulo.
1 H RMN (400MHz, CDCl3) 6 9.98 (1 H, s), 7.59 (1 H, s).
Intermedio R:
5- (4-(((4-metoxibencil)oxi)metil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona
imagen265
Etapa 1: 2-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-
d]pirimidin-5-il)tiazol-4- carboxilato de etilo
El compuesto del tftulo se preparo mediante un metodo analogo a la 3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-6-((2- (trimetilsilil)etoxi) metil)-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-il)benzonitrilo (Ejemplo 9 etapa 3) usando 1,3-dimetil-2,4-dioxo-6-((2-(trimetilsilil)metil)-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5- ilboronico (Ejemplo 9 Etapa 2) y el compuesto halo comercialmente disponible.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
LC-MS Rt 1.55 min [M+H]+ 465.3 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 2: 5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin- 2,4(3H,6H)- diona
Se anadio borohidruro de sodio (0.856 g, 22.62 mmol) a una solucion de 2-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-6-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-5-il)tiazol-4-carboxilato de etilo (Etapa 1) (5.254 g, 11.31 mmol) y cloruro de litio (0.959 g, 22.62 mmol) en etanol (145 ml) y THF (290 ml) a 0°C. La mezcla se agito a temperature ambiente durante 16 horas. Se anadieron otras porciones de cloruro de litio (0.959 g, 22.62 mmol) y borohidruro de sodio (0.856 g, 22.62 mmol) y la mezcla se agito durante 4 horas mas. La reaccion se inactivo con NaHCO3 saturado (ac) (250 ml), se diluyo con agua (100 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 350 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (200 ml) y salmuera (2 x 200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron bajo vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.60 (1 H, s), 7.23 (1 H, s), 5.80 (2H, s), 5.38 (1 H, t), 4.63 (2H, dd), 3.37 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.22 (3H, s), 0.73 (2H, m), -0.12 (9H, s).
LC-MS Rt 1.28 min [M+H]+ 423.2 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 3. 5-(4-(((4-metoxibencil)oxi)metil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- pirrolo[3,4-d]pirimidin- 2,4(3H,6H)-diona y 5-(4-(((4-metoxibencil)oxi)metil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-1H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona
Se anadio en porciones hidruro de sodio (60% en peso, 0.637 g, 15.93 mmol) a una solucion de 5-(4- (hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)- diona (etapa 2) (4.43 g, 7.97 mmol) NmP (Volumen: 44 ml) a 0°C y se agito durante 1 hora. Se anadio cloruro de para-metoxibencilo (1.404 ml, 10.36 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. Se anadieron mas porciones de cloruro de para-metoxibencilo (220 pl) e hidruro de sodio (60% en peso, 64 mg) y la mezcla se agito durante 16 horas mas. La reaccion se inactivo a 0°C con NaHCO3 saturado (aq) (50 ml), se diluyo con agua (200 ml) y EtOAc (100 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, eluyendo con EtOAc al 40-60%/hexano produjo el compuesto del tftulo y 5-(4-(((4-metoxibencil)oxi)metil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona como una mezcla que se uso sin purificacion adicional.
LC-MS Rt 1.63 min [M+H]+ 543.6 (Metodo 2minLowpHv03)
Etapa 5: 5-(4-((4-metoxibencil)oxi)metil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,6H)- diona
Se anadio una solucion de fluoruro de tetra-n-butilamonio (1.0M en THF, 48.3 ml, 48.3 mmol) a una solucion de 5-(4-(((4-metoxibencil)oxi)metil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-6-((2-(trimetilsilil)etoxi)-1H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona y 5-(4-(4-metoxibencil)oxi)metil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-1H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-2,4(3H,6H)-diona (5.24 g) en THF (volumen: 13.91 ml) a 60°C. La mezcla se agito a 60°C durante 6 horas. A continuacion, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se evaporo bajo vacfo. El residuo se sometio a particion entre EtOAc (100 ml) y agua (150 ml) y las fases se separaron. La fase organica se lavo con agua (3 x 200 ml) y las dos fases se mantuvieron durante 60 horas. Ambas fases se filtraron y los solidos se secaron a vacfo para proporcionar el compuesto del tftulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 12.79 (1 H, s), 7.76 (1 H, s), 7.45 (2H, d), 7.12-7.05 (3H, m), 4.77 (2H, s), 4.68 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.40 (3H, s)
LC-MS Rt 1.24 min [M+H]+ 413.5 (Metodo 2minLowpHv03)
Intermedio S
4-bromo-2-metilbutanoato de metilo
imagen266
mL) a 0°C y se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, despues se diluyo con agua (100 mL) y se extrajo con DCM (1 x 50 mL). Los extractos organicos se lavaron con NaHCO3 saturado (ac) (2 x 50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice proporciono el compuesto del titulo.
5 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 3.72 (3H, s), 3.44 (2H, br t), 2.74 (1 H, mult), 2.29 (1 H, mult), 1.94 (1 H,
mult), 1.22 (3H, mult)
Intermedio Sa:
Trifluorometanosulfonato de (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo
imagen267
10 Se anadio gota a gota anhfdrido trifluorometanosulfonico (1.398 ml, 8.32 mmol) a una solucion de R- solcetal comercialmente disponible (1 g, 7.57 mmol) y 2,6-lutidina (1.139 ml, 9.84 mmol) en DCM (25.2 mL) a 0°C. La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante 1 hora. La mezcla se evaporo a continuacion bajo vacfo y el residuo se sometio a particion entre agua (10 mL) y DCM (20 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Los extractos 15 organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio para proporcionar el compuesto del titulo como un material bruto que se uso sin purificacion adicional.
Intermedio Sb:
Trifluorometanosulfonato de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil
imagen268
20 El compuesto del titulo se preparo mediante un metodo analogo al Intermedio Ea a partir de solcetal racemico comercialmente disponible.
Intermedio T
4-bromo-3-metilbutanoato de metilo
imagen269
25 Etapa 1: 4-metildihidrofurano-2(3H)-ona
Se agito una mezcla de 4-metilfuran-2(5H)-ona (800 mg, 8.2 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (80 mg) en EtOAc (17 mL) bajo una atmosfera de hidrogeno durante 18 horas.
La mezcla se filtro y el residuo se aclaro con EtOAc. Los filtrados se evaporaron bajo vacfo para proporcionar el compuesto del titulo.
30 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 4.40 (1 H, mult), 3.86 (1 H, mult), 2.69-2.59 (2H, mult), 2.13 (1H, mult),
1.15 (3H, d).
Etapa 2: 4-bromo-3 metilbutanoato de metilo
Se anadio gota a gota una solucion de tribromuro de boro (9.1 mL, 1.0M en DCM, 9.1 mmol) a una solucion de 4-metildihidrofuran-2(3H)-ona (870 mg, 8.7 mmol) en DCM (9 mL) a 0°C. La mezcla se 35 agito a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reaccion se volvio a enfriar a 0°C y se anadio metanol (2 mL) gota a gota. La mezcla se calento a temperatura ambiente y se agito durante otros 30 minutos. La reaccion se inactivo con agua (20 mL) y se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Los extractos organicos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado (aq) (1 x 10 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo vacfo. La purificacion por cromatograffa sobre sflice, 40 eluyendo con DCM/hexano al 20-50%, proporciono el compuesto del titulo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 3.70 (3H, s), 3.44 (2H, mult), 2.54 (1 H, mult), 2.38-2.23 (2H, mult), 1.08 (3H, d).

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    1. Un compuesto de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
    imagen1
    en el que R1 representa fenilo, cicloalquenilo (C4-C7) o Het1, cuyo grupo R1 puede estar no sustituido o sustituido en uno o dos atomos de carbono por los sustituyentes Ra y puede ademas estar sustituido en un atomo de nitrogeno con un sustituyente Ra1;
    cada Ra representa independientemente alquilo(C1-C4), halo, haloalquilo(C1-C4), ciano,
    hidroxialquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), haloalcoxi(C1-C4), alcoxi(C1-C4) alquilo(C1-C4), R6Oc(O)-, o R6OC(O) alquilo(C1-C4)-;
    Ra1 representa alquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)alquilo(C1-C4), alquilamino(C1- C4)alquilo(C1-C4), di[(C1-C4)alquil]amino(C1-C4)alquilo-, arilalquilo(C1-C4) o R6Oc(O)alquilo(C1-C4);
    R2 representa alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquenilo(C4-C7), fenilo, furanilo, tiazolilo o tienilo, R2 que puede estar no sustituido o sustituido en uno a tres atomos de carbono con sustituyentes Rb;
    cada Rb representa independientemente alquilo(C1-C4), halo, haloalquilo(C1-C4), ciano, alquilamino(C1- C4) alquilo(C1-C4), di[alquilo(C1-C4)]aminoalquilo(C1-C4)-, (R6)2Nc(O)alquilo(C1-C4) o
    R6OC(O)alquilo(C1-C4);
    X representa S, Z representa CHR4a y n representa 1; o X representa CHR4b, Z representa NR5 y n representa 1 o 2; o X representa CHR4b, Z representa CHR4a y n representa 0, 1 o 2; o X representa C(=CH2), CF2 o C(CH3)2, Z representa CHR4a y n representa 0 o 1; cada R3 representa independientemente metilo o etilo;
    cuando X representa S, R4 representa hidrogeno, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1- C4), alcoxi(C1-C4) alquilo(C1-C4), aminoalquilo(C1-C4), alquilamino(C1-C4)alquilo(C1-C4), di[(C1- C4)alquil]amino alquilo(C1-C4)-, fenilo, Heralquilo^^), Het2alquilo(C1-C4), alquil(C1-
    C4)S(O)2NHalquilo(C1-C4)-, o R7C(O)NH alquilo(C1- C4)-;
    cuando X representa CHR4b, cada R4 representa independientemente hidrogeno, hidroxi, alquilo(C1- C4), alcoxi(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4)alquilo(C1-C4)-
    aminoalquilo(C1-C4)-, alquilamino(C1-C4)alquilo(C1-C4)-, di[(C1-C4)alquilo]aminoalquilo(C1-C4)-, amino, alquilamino(C1-C4), di[(alquilo (C1-C4)]amino-, fenilo, Het1 (C1-C4)- Het2 alquilo(C1-C4), alquilo(C1- C4)S(O)2NHalquilo(C1-C4)-, o R7C(O)NH alquilo(C1-C4);
    R4a representa hidrogeno, alquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), aminoalquilo(C1-C4), alquilamino(C1-C4)alquilo(C1-C4), di[alquilo(C1-C4)]amino alquilo(C1-C4), Het1 alquilo(C1-C4), Het2 alquilo(C1-C4), o R6OC(O)-;
    R4b representa hidrogeno o metilo;
    R5 representa hidrogeno o alquilo(C1-C4);
    R6 representa hidrogeno o alquilo(C1-C4);
    R7 representa alquilo(C1-C2), alcoxi(C1-C2), alcoxi(C1-C2)-alquilo(C1-C2) o fenilo;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    Het1 representa un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende a) un atomo de oxfgeno o azufre y opcionalmente uno o dos atomos de nitrogeno; o b) de uno a cuatro atomos de nitrogeno; y
    Het2 representa un anillo heterocfclico de 4 a 7 miembros que comprende a) 1 o 2 heteroatomos seleccionados entre N, O y S; o b) -C(O)- y 1 o 2 heteroatomos seleccionados entre N y O.
  2. 2. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1 representa fenilo, ciclohexenilo, tiazolilo, pirazolilo, tienilo, pirimidin-2-ilo o piridin-2-ilo y en donde R1 puede estar no sustituido o sustituido en uno o dos atomos de carbono por sustituyentes Ra, y puede ademas estar sustituido en un atomo de nitrogeno con un sustituyente Ra1.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R2 representa fenilo, furanilo, tiazolilo o tienilo, R2 que puede estar no sustituido o sustituido en de uno a tres atomos de carbono con sustituyentes Rb.
  4. 4. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que cada Rb representa independientemente alquilo(C1-C2), halo, haloalquilo(C1-C2) o ciano.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en el que R4 representa hidrogeno, metilo, fenilo o HOCH2-.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en el que X representa S, Z representa CHR4a y n representa 1.
  7. 7. Un compuesto segun cualquier reivindicacion precedente, en el que R4a representa hidrogeno o metilo.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en el que el compuesto es de formula (la):
    imagen2
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que se selecciona de:
    1.3- dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona;
    1.3- dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona;
    10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-
    2,4(3H,10H)-diona;
    10-(3-clorofenil)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-
    2,4(3H,10H)-diona;
    1.3- dimetil-5-fenil-10-(m-toluil)-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1 -c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)- diona;
    10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(m-toluil)-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-
    2,4(3H,10H)-diona;
    1.3- dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-5-(m-toluil)-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona;
    1.3- dimetil-10-(5-metiltiofen-2-il)-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona
    1.3- dimetil-10-(4-metiltiofen-2-il)-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    2,4(3H,10H)-diona
    7-((dimetilamino)metil)-1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c] [1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
    10-(5-clorofuran-2-il)-1,3,8-trimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1 ,c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona;
    1,3,8-trimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1 ,c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona;
    3-(10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1- c][1,4]tiazin-5-il) benzonitrilo;
    10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-
    c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
    10-(5-clorofuran-2-il)-5-(ciclohex-1-en-1-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-
    c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
    10-(5-clorofuran-2-il)-5-(3,5-difluorofenil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-
    c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
    10-(5-clorofuran-2-il]-1,3-dietil-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-
    2,4(3H,10H)-diona;
    3-cloro-5-(10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c] [1,4]tiazin-5-il)benzonitrilo;
    10-(2,3-difluorofenil)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona;
    1.3- dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona;
    1.3- dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona;
    5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10-tetrahidro-pirimido[4,5-a]indolizina-
    2,4(1H,3H)-diona;
    5-(3-fluorofenil)-1,3,9-trimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-
    2,4(1H,3H)-diona;
    5-(3-fluorofenil)-1,3,8-trimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-
    2,4(1H,3H)-diona;
    5-(3-fluorofenil)-1,3,9-trimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-
    2,4(1H,3H)-diona;
    1.3- dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-5-m-toluil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)- diona;
    5-(3-clorofenil)-10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-
    diona;
    3-(1,3-dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirimido[4,5-a]indolizin-5-
    il)benzonitrilo;
    3-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-5-fenil-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirimido[4,5-a]indolizin-10-il)benzonitrilo;
    1.3- dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2-b]piridazina- 2,4(1H,3H)-diona;
    5-(3-clorofenil)-1,3-dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2-
    b] piridazina-2,4(1 H,3H)-diona;
    1.3- dimetil-9-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona;
    10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-
    c] [1,4] tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
    10-(5-clorofuran-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c] [1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    3-(10-(4-clorotiazol-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c] [1,4] tiazin-5-il)benzonitrilo
    10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4] tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
    3-(10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirimido[4,5-a]indolizin-5-
    il)benzonitrilo;
    10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-
    a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona;
    1.3- dimetil-5,10-bis(4-metiltiazol-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona;
    10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-
    2,4(1H,3H)-diona;
    10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-(2-metiltiazol-4-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina-
    2,4(1H,3H)-diona;
    10-(5-clorofuran-2-il)-8-((dimetilamino)metil)-1,3-dimetil-5-fenil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1 -c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
    10-(5-clorofuran-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-
    pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
    10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-
    pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
    10-(5-clorofuran-2-il)-5-(3-etoxifenil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-
    c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
    5-(3-metoxifenil)-1,3-dimetil-10-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-
    c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
    10-(5-clorofuran-2-il)-5-(3-metoxifenil)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-
    c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
    10-(2-clorotiazol-4-il)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]-pirrolo[2,1-
    c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
    10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-
    c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
    10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1- c][1,4] tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
    10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1- c][1,4] tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
    10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c] [1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
    10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiloxazol-2-il)-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-
    c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
    10-(5-clorofuran-2-il)-5-(4-(1-hidroxietil)tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina- 2,4(3H,10H)-diona;
    9- (4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona;
    1.3- dimetil-9-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona;
    10- (5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo [2,1-c] [1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
    10-(5-clorofuran-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    9,9-difluoro-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indofizin-
    2,4(1H,3H)-diona;
    8- (aminometil)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c] [1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
    3-(9-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizin-5-
    il)benzonitrilo;
    9- (4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-4(3H,7H)- diona;
    9-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-
    diona;
    9-(4-clorotiazol-2-il)-1,3,8,8-tetrametil-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4(3H,7H)-diona;
    9- (4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-1,3,8,8-tetrametil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina- 2,4(3H,7H)-diona;
    3-(1,3,8,8-tetrametil-9-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizin-5-
    il)benzonitrilo;
    5-(3-fluorofenil)-1,3,8,8-tetrametil-9-(4-metiltiazol-2-il)-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-
    2,4(3H,7H)-diona;
    1,3,8,8-tetrametil-9-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-2,4 (3H,7H)-diona;
    10- (4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]indolizina- 2,4(1H,3H)-diona;
    10-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-
    a]indolizina-2,4(1H,3H)-diona;
    3-(10-(4-clorotiazol-2-il)-8-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirimido[4,5- a]indolizin-5-il) benzonitrilo;
    7-((2H-1,2,3-triazol-2-il)metil)-1,3-dimetil-10-(5-metilfuran-2-il)-5-fenil-7,8,9,10-tetrahidropirimido[4,5-a]
    indolizina-2,4(1H,3H)-diona;
    Acido 2-(10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H-
    pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c] [1,4]tiazin-5-il) tiazol-4-carboxflico;
    N-((10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo 2,1-c][1,4]tiazina-8)metil)metanosulfonamida;
    N-((10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo 2,1-c][1,4]tiazina-8)metil)-2-metoxiacetamida;
    ((10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-8-il)metil) carbamato de etilo;
    N-((10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H-pirimido [4',5':3,4]pirrolo [2,1-c][1,4]tiazina-8)metil) acetamida;
    N-((10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,10-hexahidro-1H-pirimido [4',5':3,4]pirrolo [2,1 -c][1,4]tiazina-8-il)metil) benzamida;
    9-(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina- 2,4(3H,7H)- diona;
    9-(4-clorotiazol-2-il)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina- 2,4(3H,7H)- diona;
    7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-9-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina-
    2,4(3H,7H)-diona;
    3-(9-(4-clorotiazol-2-il)-7-(hidroximetil)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9-hexahidro-1H-pirimido[4,5- a]pirrolizin-5-il) benzonitrilo;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    8- ((1H-imidazol-1-il)metil)-10-(5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-7,8-dihidro-1H- pirimido[4',5':3,4] pirrolo [2,1-c] [1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
    9- (4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-8-metileno-8,9-dihidro-1H-pirimido[4,5-a]pirrolizina- 4(3H,7H)- diona;
    10- (5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8-((2-oxooxazolidin-3-il)metil)-7,8-dihidro-1H- pirimido [4',5':3,4] pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-2,4(3H,10H)-diona;
    10- (5-clorofuran-2-il)-1,3-dimetil-5-(4-metiltiazol-2-il)-8-((2-oxopirrolidin-1-il)metil)-7,8-dihidro-1H- pirimido [4',5':3,4] pirrolo[2,1 -c][1,4] iazina-2,4(3H,10H)-diona;
    3-(11-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-2,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-1H-
    pirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2-a]azepin-5-il)benzonitrilo;
    11 -(4-clorotiazol-2-il)-5-(3-fluorofenil)-1,3-dimetil-8,9,10,11 -tetrahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2-a] azepina-2,4 (3H, 7H)-diona;
    I, 3-dimetil-11-(4-metiltiazol-2-il)-5-fenil-8,9,10,11-tetrahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2-a]azepina-
  10. 2.4 (3H,7H)- diona;
    11- (4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-5-fenil-8,9,10,11-tetrahidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[1,2-a]azepina-
  11. 2.4 (3H,7H)-diona; y
    (R)-3-(10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirimido[4,5-a]indolizin-5-il)
    benzonitrilo
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  12. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que es (R)-10-(5-clorofuran-2-il)-5-(4- (hidroximetil) tiazol-2-il)-1,3-dimetil-7,8-dihidro-1H-pirimido[4',5':3,4]pirrolo[2,1-c][1,4]tiazina-
    2,4(3H,10H)-diona o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
    II. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 que es 3-(10-(4-clorotiazol-2-il)-1,3-dimetil-2,4- dioxo-1,2,3,4,7,8,9,10-octahidropirimido[4,5-a]indolizina-5-il)benzonitrilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  13. 12. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y uno o mas vehfculos farmaceuticamente aceptables.
  14. 13. Una combinacion que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y uno o mas coagentes terapeuticamente activos.
  15. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal
    farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
  16. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal
    farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad seleccionado entre enfermedad renal poliqufstica y diarrea.
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