CN105143230A - 用于抑制cftr通道的三环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式I的化合物或其可药用盐；及其治疗用途。本发明还提供了药理学活性剂的组合和药物组合物。

Description

用于抑制CFTR通道的三环化合物
发明领域
本发明提供了三环化合物，其用于抑制CFTR通道的用途和使用其治疗疾病的方法。
发明背景
囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)是cAMP-活化的氯离子通道，其在哺乳动物的气道、肠、胰腺和睾丸中的上皮细胞中表达(Sheppard等,Physiol.Rev.79:S23-45(1999)；Gadsby等,Nature40:477-83(2006))。已知CFTR氯离子通道与包括囊性纤维化(CF)、多囊性肾病和分泌性腹泻的多种疾病和病症相关。
腹泻性疾病仍然属于有高度未满足的医学需求的领域，在2002年导致约2百万例死亡，其中超过95％是5岁下的儿童。差的卫生环境和密闭的居住条件导致的传染性分泌性腹泻是大多数急性发作的原因，且明确需要附加疗法与现有的口服补液和抗生素疗法组合使用。
Thiagarajah和Verkman在ClinicalPharmacologyandTherapeutics(2012)：92,3,287-290中讨论了CFTR抑制剂。
发明概述
需要提供新的CFTR抑制剂作为好的候选药物。特别地，本发明的化合物应当有效地结合于囊性纤维化跨膜传导调节蛋白，而对其他受体几乎不具有亲和力，并显示作为CFTR抑制剂的功能性活性。它们应当被胃肠道良好吸收、代谢稳定且具有有利的药代动力学性质。进一步地，理想的候选药物将以稳定、非吸湿且容易配制的物理形式存在。
本发明的化合物是CFTR通道的高亲和性抑制剂，且因此可能用于治疗广泛的障碍、特别是多囊性肾病和腹泻(包括传染性分泌性腹泻、旅行者腹泻、与HIV相关的腹泻和腹泻型肠易激综合征(IBS))。
多囊性肾病和腹泻的治疗是所考虑的用途。本发明的化合物潜在地可治疗所有形式的多囊性肾病和腹泻，包括传染性分泌性腹泻、旅行者腹泻、与HIV相关的腹泻和腹泻型肠易激综合征(IBS)。
本发明因此提供了作为实施方案1的式(I)的化合物或其可药用盐:
其中R1表示苯基、(C4-C7)环烯基或Het1，所述R1基团可以是未被取代的或在一个或两个碳原子上被取代基Ra取代，还可以在氮原子上被取代基Ra1取代；
Ra各自独立地表示(C1-C4)烷基、卤代、卤代(C1-C4)烷基、氰基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、R6OC(O)-或R6OC(O)(C1-C4)烷基-；
Ra1表示(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基-、芳基(C1-C4)烷基或R6OC(O)(C1-C4)烷基-；
R2表示(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C4-C7)环烯基、苯基、呋喃基、噻唑基或噻吩基，所述R2可以是未被取代的或在1至3个碳原子上被取代基Rb取代；
Rb各自独立地表示(C1-C4)烷基、卤代、卤代(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基-、(R6)2NC(O)(C1-C4)烷基-或R6OC(O)(C1-C4)烷基-；
X表示S，Z表示CHR4a，且n表示1；或
X表示CHR4b，Z表示NR5，且n表示1或2；或
X表示CHR4b，Z表示CHR4a，且n表示0、1或2；或
X表示C(＝CH2)、CF2或C(CH3)2，Z表示CHR4a，且n表示0或1；
R3各自独立地表示甲基或乙基；
当X表示S时，R4表示氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、氨基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基-、苯基、Het1(C1-C4)烷基-、Het2(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基S(O)2NH(C1-C4)烷基-、或R7C(O)NH(C1-C4)烷基-；
当X表示CHR4b时，R4各自独立地表示氢、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、氨基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基-、氨基、(C1-C4)烷基氨基-、二[(C1-C4)烷基]氨基-、苯基、Het1(C1-C4)烷基-、Het2(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基S(O)2NH(C1-C4)烷基-、或R7C(O)NH(C1-C4)烷基-；
R4a表示氢、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基-、Het1(C1-C4)烷基-、Het2(C1-C4)烷基-、或R6OC(O)-；
R4b表示氢或甲基；
R5表示氢或(C1-C4)烷基；
R6表示氢或(C1-C4)烷基；
R7表示(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基或苯基；
Het1表示5-或6-元的杂芳基环，其包含a)一个氧或硫原子且任选地包含一个或两个氮原子；或b)1至4个氮原子；且
Het2表示4-至7-元的杂环，其包含a)1或2个选自N、O和S的杂原子；或b)–C(O)-和1或2个选自N和O的杂原子。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的根据式(I)定义的化合物或其可药用盐或其亚式以及一种或多种可药用载体。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含治疗有效量的根据式(I)定义的化合物或其可药用盐或其亚式以及一种或多种治疗活性剂的组合产品、特别是药物组合产品。
在另一个实施方案中，本发明提供了在个体中调节CFTR活性的方法，其中所述方法包括向个体施用治疗有效量的根据式(I)定义的化合物或其可药用盐或其亚式。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗选自多囊性肾病和腹泻的障碍或疾病的方法，其包括向个体施用治疗有效量的根据式(I)定义的化合物或其可药用盐或其亚式。
发明详述
本发明因此提供了作为实施方案1的上文所述的式(I)的化合物。
除非另外指出，术语“本发明的化合物”是指式(I)和式(Ia)的化合物、所述化合物的盐、所述化合物的水合物或溶剂化物、以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)。本发明的化合物还包括式I和式(Ia)的化合物的多晶型物及其盐。
出于解释本说明书的目的，将采用如下定义，并且当适用时，以单数形式使用的术语也包括复数，反之亦然。
本文使用的术语“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的完全饱和的支链或直链的烃基。术语“C1-4烷基”和“C1-2烷基”做相应的解释。C1-6烷基的代表性的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基和正庚基。
本文所用的术语“卤代C1-6烷基”是指其中至少一个氢原子被卤素原子代替的本文所定义的C1-6烷基。该卤代C1-6烷基可以是单卤代C1-6烷基、二卤代C1-6烷基或包括全卤代C1-6烷基在内的多卤代C1-6烷基。单卤代C1-6烷基可以在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代C1-6烷基和多卤代C1-6烷基可以在烷基内具有两个或更多个相同的卤素原子或不同卤素基团的组合。多卤代C1-6烷基典型地包含最多12、或6、或8、或6、或4、或3或2个卤素基团。卤代C1-6烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代C1-6烷基是指所有的氢原子都被卤素原子代替的C1-6烷基。
术语“芳基”是指在环部分具有6-20个碳原子的芳族烃基。芳基典型地是具有6-20个碳原子的单环、二环或三环芳基，并且包括与一个或多个非芳族烃环稠合的一个或多个芳族环。非限制性的实例包括苯基、萘基或四氢萘基。
本文使用的术语“C1-6烷氧基”是指C1-6烷基-O-，其中C1-6烷基如上文所定义。C1-1烷氧基的代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文使用的术语“Het2”或“杂环”是指饱和的或不饱和的非芳族环或环系统，其是4-、5-、6-或7-元的单环的环，包含a)1或2个选自N、O和S的杂原子；或b)–C(O)-和1或2个选自N和O的杂原子。杂环基可以通过杂原子或碳原子进行连接。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1、4-二噁烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫戊环、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、噁唑烷酮基(oxazolidinonyl)和硫吗啉。
术语“C3-7环烷基”是指具有3-7个碳原子的完全饱和的或不饱和的单环烃基。示例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。
本文使用的术语“Het1”或“杂芳基环”是指为5-或6-元的单环的芳族环系统，其包含a)一个氧或硫原子，且任选地包含一个或两个氮原子；或b)1至4个氮原子。典型的杂芳基环包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、3-或5-(1,2,4-三唑基)和4-或5-(1,2,3-三唑基)、四唑基、嘧啶基和吡啶基。
本文使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
实施方案2.式(I)的化合物或其可药用盐:
其中R1表示苯基、(C4-C7)环烯基或Het1，所述R1基团可以是未被取代的或在一个或两个碳原子上被取代基Ra取代，还可以在氮原子上被取代基Ra1取代；
Ra各自独立地表示(C1-C4)烷基、卤代、卤代(C1-C4)烷基、氰基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、R6OC(O)-或R6OC(O)(C1-C4)烷基-；
Ra1表示(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基-、芳基(C1-C4)烷基或R6OC(O)(C1-C4)烷基-；
R2表示(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C4-C7)环烯基、苯基、呋喃基、噻唑基或噻吩基，所述R2可以是未被取代的或在1至3个碳原子上被取代基Rb取代；
Rb各自独立地表示(C1-C4)烷基、卤代、卤代(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基-、(R6)2NC(O)(C1-C4)烷基-或R6OC(O)(C1-C4)烷基-；
X表示S，Z表示CHR4a，且n表示1；或
X表示CHR4b，Z表示NR5，且n表示1；或
X表示CHR4b，Z表示CHR4a，且n表示0或1；
R3各自独立地表示甲基或乙基；
当X表示S时，R4表示氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、氨基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基-或苯基；或
当X表示CHR4b时，R4表示氢、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、氨基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基-、氨基、(C1-C4)烷基氨基-、二[(C1-C4)烷基]氨基-或苯基；
R4a表示氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基-、Het2(C1-C4)烷基-、或R6OC(O)-；
R4b表示氢或甲基；
R5表示氢或(C1-C4)烷基；
R6表示氢或(C1-C4)烷基；
Het1表示5-或6-元的杂芳基环，其包含a)一个氧或硫原子，且任选地包含一个或两个氮原子；或b)1至4个氮原子；且
Het2表示4-至7-元的杂环，其包含1或2个选自N、O和S的杂原子。
实施方案3.根据实施方案1或实施方案2的化合物，其中R1表示苯基、环己烯基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、嘧啶-2-基或吡啶-2-基，且其中R1可以是未被取代的或在一个或两个碳原子上被取代基Ra取代，还可以在氮原子上被取代基Ra1取代。
实施方案4.根据前述实施方案中任意一项的化合物，其中R1表示噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻吩-2-基或吡唑-4-基，所述R1基团可以是未被取代的或在一个或两个碳原子被取代基Ra取代，还可以在氮原子上被取代基Ra1取代
实施方案5.根据前述实施方案中任意一项的化合物，其中R1表示苯基，其可以是未被取代的或被1或2个取代基Ra取代。
实施方案6.根据实施方案5的化合物，其中所述Ra取代基位于3-位、2-和3-位、3-和4-位、3-和5-位或3-和6-位。
实施方案7.根据前述实施方案中任意一项的化合物，其中Ra各自独立地表示(C1-C4)烷基、卤代、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)烷氧基、R6OC(O)-或R6OC(O)(C1-C4)烷基-。
实施方案8.根据前述实施方案中任意一项的化合物，其中R2表示苯基、呋喃基、噻唑基或噻吩基，所述R2可以是未被取代的或在1至3个碳原子上被取代基Rb取代。
实施方案9.根据前述实施方案中任意一项的化合物，其中Rb各自独立地表示(C1-C2)烷基、卤代、卤代(C1-C2)烷基或氰基。
实施方案10.根据前述实施方案中任意一项的化合物，其中Rb各自独立地表示甲基、乙基、溴、氯、氟、三氟甲基或氰基。
实施方案11.根据前述实施方案中任意一项的化合物，其中R3各自表示甲基。
实施方案12.根据前述实施方案中任意一项的化合物，其中R4表示氢、甲基、苯基或HOCH2-。
实施方案13.根据前述实施方案中任意一项的化合物，其中Z表示-CHR4a且R4a表示氢或甲基。
实施方案14.根据前述实施方案中任意一项的化合物，其中：
X表示S，Z表示CHR4a，且n表示1；或
X表示CHR4b，Z表示CHR4a，且n表示1。
实施方案15.根据实施方案1至13中任意一项的化合物，其中Z表示NR5，且R5表示氢。
实施方案16.根据前述实施方案中任意一项的化合物，其中R6表示氢、甲基或乙基。
实施方案17.根据前述实施方案中任意一项的化合物，其中所述化合物是式(Ia)化合物:
实施方案18.根据前述实施方案中任意一项的化合物，其中式(I)的化合物是外消旋的或具有如式(Ia)中所示的立体化学。
实施方案19.式(I)或式(Ia)的化合物，其选自:
实施例1.1
1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例1.4
1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例1.5
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例1.6
10-(3-氯苯基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例1.7
1,3-二甲基-5-苯基-10-(间甲苯基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例1.8
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(间甲苯基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例1.9
1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-(间甲苯基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例1.10
1,3-二甲基-10-(5-甲基噻吩-2-基)-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
实施例1.11
1,3-二甲基-10-(4-甲基噻吩-2-基)-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
实施例1.1.1
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例1.1.2
1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例1.1.3
1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例1.1.4
10-(3-氯苯基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例1.1.5
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(间甲苯基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例2.0
7-((二甲基氨基)甲基)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例3.0
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3,8-三甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例3.3
1,3,8-三甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例3.4
3-(10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)苄腈；
实施例3.7
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例3.8
10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(环己-1-烯-1-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例3.9
10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例3.1.1
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例3.1.2
10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(环己-1-烯-1-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例4.1
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二乙基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例5
3-氯-5-(10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)苄腈；
实施例6.1
10-(2,3-二氟苯基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
实施例6.2
1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
实施例6.5
1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
实施例7.1
5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
实施例7.4
5-(3-氟苯基)-1,3,9-三甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
实施例7.5
5-(3-氟苯基)-1,3,8-三甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
实施例7.6
5-(3-氟苯基)-1,3,9-三甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
实施例8.1
1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-间甲苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
实施例8.3
5-(3-氯苯基)-10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
实施例9.0
3-(1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈；
实施例9.2
3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-10-基)苄腈；
1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-b]哒嗪-2,4(1H,3H)-二酮；
实施例10.2
5-(3-氯苯基)-1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-b]哒嗪-2,4(1H,3H)-二酮；
实施例11
1,3-二甲基-9-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
实施例12.0
10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例12.1
10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例12.2
3-(10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)苄腈；
实施例12.3
3-(10-(4-氯噻唑-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)苄腈
实施例12.4
10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例13
3-(10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈；
实施例13.1
10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
实施例13.2
1,3-二甲基-5,10-双(4-甲基噻唑-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
实施例13.3
10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
实施例13.4
10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
实施例14
10-(5-氯呋喃-2-基)-8-((二甲基氨基)甲基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例15
10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例15.1
10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例15.2
10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3-乙氧基苯基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例15.3
5-(3-甲氧基苯基)-1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例15.4
10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例15.5
10-(2-氯噻唑-4-基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例15.6
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例15.7
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例15.8
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例15.9
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例15.10
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噁唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例15.11
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例15.12
10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3-乙氧基苯基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例15.13
10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例15.14
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例15:15
10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(4-(1-羟基乙基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例15:16
10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例16
9-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
实施例16.1
1,3-二甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
实施例17
10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例17.1
10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例17.2
10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例18
9,9-二氟-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
实施例19
8-(氨基甲基)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例20
3-(9-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-5-基)苄腈；
实施例20.1
9-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
实施例20.2
9-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
实施例21
9-(4-氯噻唑-2-基)-1,3,8,8-四甲基-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
实施例21.1
9-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-1,3,8,8-四甲基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
实施例21.2
9-(4-氯噻唑-2-基)-1,3,8,8-四甲基-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
实施例21.3
3-(1,3,8,8-四甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-5-基)苄腈；
实施例21.4
5-(3-氟苯基)-1,3,8,8-四甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
实施例21.5
1,3,8,8-四甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
实施例21.6
9-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-1,3,8,8-四甲基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
实施例21.7
5-(3-氟苯基)-1,3,8,8-四甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
实施例21.8
3-(1,3,8,8-四甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-5-基)苄腈；
实施例21.9
1,3,8,8-四甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
实施例22
10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
实施例23
10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
实施例23.1
3-(10-(4-氯噻唑-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈；
实施例24
7-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
实施例25
2-(10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)噻唑-4-甲酸；
实施例26
N-((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8)甲基)甲磺酰胺；
实施例26.1
N-((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)-2-甲氧基乙酰胺；
实施例26.2
((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)氨基甲酸甲酯；
实施例26.3
N-((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)乙酰胺；
实施例26.4
N-((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)苯甲酰胺；
实施例27
9-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
实施例27.1
9-(4-氯噻唑-2-基)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
实施例27.2
7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
实施例27.3
3-(9-(4-氯噻唑-2-基)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-5-基)苄腈；
实施例28
8-((1H-咪唑-1-基)甲基)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例29
9-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-8-亚甲基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
实施例30
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-8-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例30.1
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-8-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例31
3-(11-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-a]氮杂-5-基)苄腈；
实施例32
11-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-8,9,10,11-四氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-a]氮杂-2,4(3H,7H)-二酮；
实施例33
1,3-二甲基-11-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9,10,11-四氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-a]氮杂-2,4(3H,7H)-二酮；
实施例34
11-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-苯基-8,9,10,11-四氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-a]氮杂-2,4(3H,7H)-二酮；
及其可药用盐。
实施方案20.式(I)或式(Ia)的化合物，其选自:
实施例13a
(R)-3-(10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈；
实施例13.2a
10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
实施例13.3a
10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
实施例13.1a
10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
实施例15
10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例15.11
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例17
10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例17.1
10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例23a
10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
实施例23.1a
3-(10-(4-氯噻唑-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈；
实施例28a
8-((1H-咪唑-1-基)甲基)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
及其可药用盐。
实施方案21.式(I)或式(Ia)的化合物，其选自:
实施例13a
(R)-3-(10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈；
实施例13.1a
10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
实施例13.2a
10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
实施例13.3a
10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
实施例15
10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例17
10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
实施例23a
10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
实施例23.1a
3-(10-(4-氯噻唑-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈；
及其可药用盐。
本文所用的术语“光学异构体”或“立体异构体”指对于给定的本发明化合物而言可以存在的各种立体异构构型中的任何一种并且包括几何异构体。应当清楚的是，取代基可以被连接在碳原子手性中心上。术语“手性”是指与其镜像无法重叠的分子，而“非手性”是指与其镜像可重叠的分子。因此，本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。“对映异构体”是彼此为不可重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1的混合物是“外消旋的”混合物。在适宜的情况中用该术语来命名外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但不是彼此的镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-PrelogR-S系统来指定绝对立体化学。当一种化合物是纯对映异构体时，各手性碳上的立体化学可以被指定为R或S。根据在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右-或左旋)，可以将绝对构型未知的拆分化合物命名为(+)或(-)。本文所述的某些化合物包含一个或多个不对称中心或轴，因此，可以产生对映异构体、非对映异构体、和可以根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。
根据起始材料和工艺步骤选择的不同，化合物可以以一种可能的异构体形式或者作为混合物形式存在，例如作为纯的光学异构体，或作为异构体混合物如外消旋体和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子数量。本发明意欲包括所有可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间的混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以用手性合成子或手性试剂来制备，或者可以用常规技术进行拆分。如果该化合物包含双键，则取代基可以为E或Z构型。如果该化合物包含二取代的环烷基，则该环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。也意欲包括所有的互变异构形式。
本文所用的术语“盐”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“可药用盐”。术语“可药用盐”是指保留了本发明化合物的生物有效性和性质，并且通常在生物学或其它方面不会不受欢迎的盐。在许多情况中，本发明的化合物能凭借存在的氨基和/或羧基或与其类似的基团形成酸和/或碱盐。
可以用无机酸和有机酸形成可药用的酸加成盐，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以由其获得盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以由其获得盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可以用无机碱和有机碱形成可药用的碱加成盐。
可由其获得盐的无机碱包括例如铵盐和元素周期表第I至XII列的金属。在某些实施方案中，该盐得自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适宜的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可由其获得盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、包括天然存在的被取代的胺在内的被取代的胺、环形胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、N,N’-二苄基乙二胺(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨基丁三醇。
在另一个方面，本发明提供了作为实施方案22的根据实施方案1至21中任意一项的式(I)的化合物或其可药用盐，其为乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐(trifenatate)、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式。
实施方案23.根据实施方案1至21中任意一项的式(I)的化合物或其可药用盐，其为钠、钾、铵、镁、铁、银、锌、铜、异丙基胺、N,N’-二苄基乙二胺、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪或氨丁三醇盐形式。
本发明可药用盐可以由碱性或酸性结构部分，用常规化学方法来进行合成。一般而言，该盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应典型地是在水或有机溶剂或二者的混合物中进行的。一般而言，在可行的情况中，希望使用非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington'sPharmaceuticalSciences”,第20版,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,(1985)；和“HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse”，Stahl和Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可以找到其它适宜盐的列表。
文中给出的任何结构式还意欲代表未标记形式以及同位素标记形式的化合物。除了一个或多个原子被具有所选择的原子质量或原子数的原子替换外，同位素标记的化合物具有文中所给出的结构式描述的结构。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的本文中所定义的化合物，例如其中存在放射性同位素例如3H和14C的那些，或其中存在非放射性同位素的那些，例如2H和13C。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术例如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机体层摄影(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射治疗。具体来讲，18F或标记的化合物可能特别适于PET或SPECT研究。通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与附带的实施例和制备例中所述的方法类似的方法、使用适宜的同位素标记的试剂替代之前使用的非标记的试剂来制备同位素标记的式(I)化合物。
此外，用较重的同位素特别是氘(即，2H或D)取代可提供由更高的代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数改善。应当理解，在本文中将氘认为是式(I)化合物的取代基。所述较重的同位素特别是氘的浓度可以用同位素富集因子来定义。本文所用的术语“同位素富集因子”意指指定的同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物中的取代基指明为氘，对于每一指定的氘原子，所述化合物具有至少3500(在每一指定的氘原子处52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。
本发明的可药用溶剂化物包括其中结晶溶剂可能被同位素取代(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)的那些溶剂化物。
包含能够充当氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物即式(I)化合物可能能够与适当的共晶形成剂形成共晶。这些共晶可以由式(I)化合物通过已知的共晶形成操作来制备。此类操作包括研磨、加热、共升华、共熔或在结晶条件下使式(I)化合物与共晶形成剂在溶液中接触且分离如此形成的共晶。适当的共晶形成剂包括如WO2004/078163中所述的那些。因此本发明还提供包含式(I)化合物的共晶。
如本领域技术人员已知的，本文所用的术语“可药用载体”包括任意的和所有的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂(isotonicagent)、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等以及它们的组合(参见例如Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版,MackPrintingCompany,1990,第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则其在治疗或药物组合物中的应用将被考虑。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学响应，例如降低或抑制酶或蛋白活性、或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进程、或预防疾病等的本发明化合物的量。
在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当被施用给个体时，有效地产生如下效果的本发明化合物的量：(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善(i)由CFTR介导的或(ii)与CFTR活性相关的或(iii)特征为CFTR的活性(正常或异常)的病症或障碍或疾病或者(2)降低或抑制CFTR的活性。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当被施用于细胞、或组织、或非细胞生物材料、或介质时，有效地至少部分降低或抑制CFTR活性；或至少部分降低或抑制CFTR表达的本发明化合物的量。
本文所用的术语“个体”是指动物。该动物典型地是哺乳动物。个体也指例如灵长类动物(例如人、男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔子、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，该个体是灵长类动物。在另一个实施方案中，该个体是人。
本文所用的术语“抑制”是指减少或阻抑给定的情况、症状或障碍或疾病，或生物学活动或过程的基础活性的显著降低。
本文所用的术语任何疾病或障碍的“治疗”在一个实施方案中是指疾病或障碍的改善(即，减缓或阻止或降低疾病或者至少一种其临床症状的发展)。在另一个实施方案中，治疗是指缓解或改善至少一种物理参数，包括那些患者可能不能辨别的参数。在另一个实施方案中，治疗是指在身体上(例如稳定可辩别症状)或生理上(例如稳定物理参数)或同时在身体上和生理上对疾病或障碍进行调控。在另一个实施方案中，治疗是指阻止或延迟疾病或障碍的发作或发展或进展。
如本文所用的那样，如果个体将在生物学、医学或生活质量方面从该治疗获益，则该个体是“需要”治疗的。
除非在本文中有相反指示或者与上下文的内容明显相悖，否则本文所用的单数形式的术语、“所述”、“该”以及本发明的上下文(尤其是权利要求的上下文)中所用的类似术语被解释为既包括单数形式又包括复数形式。
除非在本文中有相反指示或者与上下文的内容明显相悖，否则本文所述的所有方法都可以以任何适宜的次序来进行。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“诸如”、“如”)均意指仅仅是为了对本发明进行更好的说明，并不是要对本发明所要保护的范围进行限制。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)都可以以外消旋或对映异构体富集的形式，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％的对映体过量、至少60％的对映体过量、至少70％的对映体过量、至少80％的对映体过量、至少90％的对映体过量、至少95％的对映体过量或至少99％的对映体过量。如果可能的话，位于具有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用的那样，本发明化合物可以为可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体之一或其混合物的形式，例如为基本纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋体或其混合物的形式。
可以根据组分理化性质的差异将任何所得的异构体混合物分离成纯或基本纯的几何异构体或旋光异构体、非对映异构体、外消旋体，例如，通过色谱法和/或分级结晶来进行分离。
可以用已知的方法将所得的任何终产物或中间体的外消旋体拆分成光学对映体，例如，通过对用光学活性的酸或碱获得的其非对映异构的盐进行分离，然后释放光学活性的酸性或碱性化合物来进行拆分。特别是，因此可以利用碱性部分来将本发明化合物拆分成其光学对映体，例如通过对用光学活性的酸形成的盐进行分级结晶来进行拆分，所述光学活性的酸有例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对-甲苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。也可以用手性色谱，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)对外消旋产物进行拆分。
此外，本发明化合物、包括它们的盐还可以以它们的水合物形式获得，或者包括用于其结晶的其它溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计与可药用溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其可药用盐)和一个或多个溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子是在药学领域中经常使用的那些，已知其对接受者是无毒的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的所述复合物。
本发明化合物，包括其盐、水合物和溶剂化物，可以固有地或通过设计形成多晶型物。
通常，式(I)的化合物可以根据下文提供的流程制备。
式(I)的化合物可根据流程1制备，其中X是S，Z是CH2，n是1，R4是H，且R1、R2和R3如上文所定义。
流程1
步骤1(i)可从式(II)的中间体通过在适合的酸、诸如HCl或酸和还原剂、诸如三氟乙酸和三乙基硅烷存在下除去三苯甲基，制备式(III)的中间体。
步骤1(ii)可从式(III)的中间体通过在路易斯酸、诸如三氟甲磺酸铋存在下与适合的醛反应，制备式(I)的化合物。
可根据流程2制备式(II)的中间体。
流程2
其中R表示或Ra表示甲基或异丙基；E表示I且G1表示硼酸或硼酸酯；或E表示B(OH)2，且G1表示Cl、Br、I或OTf
步骤2(i)可通过在适合的碱、诸如在DMSO/THF中的氢化钠或在5-甲基-四氢呋喃中的叔丁醇钾的存在下将适合的嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮与1-(异氰基甲基)磺酰基)-4-甲基苯反应，制备式(IV)的中间体。
步骤2(ii)可通过用化合物R-Cl将式(IV)的中间体N-烷基化，制备式(V)的中间体。
步骤2(iii)可从式(V)的中间体在适合的碱、诸如LDA或BuLi的存在下通过与适合的亲电试剂、诸如I2或B(ORa)3反应来制备式(VI)的中间体。技术人员将会意识到该C5-锂化的物质(lithiatedspecies)可以是在适合的亲电试剂的存在下预先形成或原位形成。
步骤2(iv)可在适合的钯催化剂、诸如四-(三苯基膦)钯(0)或1,1”双(二-叔丁基膦基)二茂铁氯化钯(JohnsonMattheyPD-118)的存在下从式(VI)的中间体通过与式R1-G1的化合物进行铃木交叉偶联反应来制备式(II)的中间体。
可根据流程3制备式(I)的化合物，其中Z是CR4a，n是1，且X、R1、R2、R3和R4如上文所定义。
流程3
其中LG表示适合的离去基团、诸如甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基；G2表示卤化物，优选溴化物；且Y表示三苯甲基或乙酰基。
步骤3(i)可通过在适合的碱、诸如在乙醇中的三乙胺的存在下将式(VII)的中间体与所需的氨基醇反应，制备式(VIII)的中间体。
步骤3(ii)可任选地在适合的催化剂诸如DMAP的存在下从式(VIII)的中间体通过与适合的试剂、诸如甲磺酰氯、甲基磺酸酐或三氟甲磺酸酐(triflicanhydride)进行反应来制备式(IX)的中间体。
或者，当式(I)的化合物中的R4是–CH2OH时，式(IX)的中间体可如下制备：从式(VII)的中间体，根据步骤3(i)、3(vi)和3(ii)中描述的方法，使用所需的氨基二醇和用于伯羟基的适合的保护基团、诸如TBDMS，随后如步骤3(ii)中所述进行仲醇的反应。
步骤3(iii)可以通过与适合的基于硫的亲核试剂、诸如硫代乙酸钾或与三苯基甲基硫醇的钠盐进行反应实现活化的仲醇(IX)的直接替代，得到式(X)的中间体。
步骤3(iv)当Y是乙酰基时，可以使用在乙醇中的NaBH4实现中间体(X)的脱保护。当Y是三苯甲基，可以使用步骤1(i)中所述的条件将中间体(X)脱保护。
步骤3(v)通过与步骤1(ii)中所述的类似的方法可以完成环化，得到式(I)的化合物。
可根据流程4制备式(VII)的中间体。
流程4
步骤4(i)和(ii)可以以两步骤方法制备式(XV)的中间体：通过将醋酸酐与二甲脲反应，随后使用所需的酰基氯在适合的路易斯酸、诸如氯化锌或三氯化铝的存在下进行傅克酰基化反应。
步骤4(iii)可通过在自由基引发剂存在或不存在时卤化式(XV)的中间体，制备式(VII)的中间体。适宜地，可使用在氯仿中的溴。
可根据流程5制备式(I)的化合物，其中X是S，Z是CR4a，R4a是氨基-CH2-、(C1-C4)烷基氨基-CH2-或二[(C1-C4)烷基]氨基-CH2-，n是1，R4是H，且R1、R2和R3如上文所定义。
流程5
其中R各自独立地选自H和(C1-C4)烷基；且LG表示适合的离去基团、诸如甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基。
步骤5(i)和(ii)可通过与步骤3(i)和随后的步骤3(ii)中描述的那些类似的方法从式(VII)的中间体，制备式(XVII)的中间体。
步骤5(iii)可通过适合的亲核试剂R2NH替换离去基团来将式(XVII)的中间体转化为相应的式(XVIII)的仲胺。
步骤5(iv)和(v)可通过与步骤1(i)和随后的步骤1(ii)中描述的那些类似的方法从式(XVIII)的中间体，制备式(I)的化合物。
可根据流程6制备式(I)的化合物，其中X是CH2，Z是NH，n是1，R4是H，且R1、R2和R3如上文所定义。
流程6
其中ZNHNH2是肼基甲酸苄酯。
步骤6(i)可通过使用与步骤3(i)中所述那些类似的条件将式(VII)的中间体与肼基甲酸苄酯反应，制备式(XX)的中间体
步骤6(ii)可通过在适合的碱、诸如碳酸钾的存在下用3-溴丙-1-醇N-烷基化式(XX)的中间体，制备式(XXI)的中间体。
步骤6(iii)可以使用TPAP/NMO条件适合地完成式(XXI)的醇中间体的氧化，得到相应的式(XXII)的酸中间体
步骤6(iv)可通过适合地使用多磷酸(PPA)环化(XXII)，制备式(XXIII)的中间体。
步骤6(v)可通过在碱、诸如卢剔啶的存在下将式(XXIII)的中间体与三氟甲磺酸酐反应，制备式(XXIV)的烯醇-三氟甲磺酸酯。
步骤6(vi)可通过在适合的钯催化剂诸如[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)和适合的添加剂、诸如LiCl和CuI的存在下将式(XXIV)的烯醇-三氟甲磺酸酯与适合的锡烷、诸如R2-三丁基锡进行反应，制备式(XXV)的中间体。
步骤6(vii)可从式(XXV)的中间体通过转移氢化、使用甲酸铵、在在适合的溶剂(诸如乙醇)中的钯碳的存在下，制备式(I)的化合物。
可根据流程7制备式(I)的化合物，其中X和Z是CH2，n是1，R4是H，且R1、R2和R3如上文所定义。当R2是2-呋喃基时，可根据步骤7(iv)和7(v)制备式(I)的化合物。
流程7
可与步骤6(v)、(vi)和(vii)中描述的反应类似的方式进行步骤7(i)、(ii)和(iii)。或者可在钯或铂催化条件下、诸如钯碳或铂碳(在乙醇中)使用氢化反应进行步骤7(iii)。
步骤7(iv)可通过使用适合的还原剂诸如NaBH4在适合的溶剂诸如甲醇中还原式(XXVI)的化合物，制备式(XXIX)的中间体。
步骤7(v)当R2是2-呋喃基时，可直接从式(XXIX)的中间体通过金(III)催化制备式(I)的化合物。
步骤7(vi)可通过在适合的钯催化剂、诸如PdCl2(PPh3)2和KOPh的存在下将式(XXVII)的中间体与适合的硼类物质、诸如联硼酸频哪醇酯反应，制备式(XXX)的中间体。
步骤7(vii)或者可从式(XXX)的中间体、通过铃木交叉偶联反应、以与步骤2(iv)中描述的反应类似方式，制备式(XXVIII)的中间体。
可根据流程8制备式(XXVI)的中间体。
流程8
步骤8(i)可通过氟化物-或酸催化(诸如在THF中的TBAF)的式(II)的中间体的脱保护，制备式(XXXI)的中间体。
步骤8(ii)在与步骤2(ii)中所述那些类似的条件下(诸如在DMF中的碳酸铯)可进行式(XXXI)的中间体的N-烷基化，得到式(XXXII)的中间体。
步骤8(iii)可使用适合的碱、诸如在THF/H2O中的LiOH进行式(XXXII)的中间体的酯水解，得到式(XXXIII)的中间体。
步骤8(iv)可通过在与步骤6(iv)中所述那些类似的条件下或通过使用在乙酸乙酯或DMF中的丙烷磷酸酐()环化式(XXXIII)的中间体，制备式(XXVI)的中间体。
步骤8(v)或者，可在适合的碱诸如三乙胺的存在下在适合的溶剂(诸如乙醇)中使用所需的氨基酯从式(VII)的中间体制备式(XXXII)的中间体。
还可根据流程7和8使用相应的ω-氨基酯制备式(I)的化合物，其中X和Z是CH2，n是0，且R1、R2和R3如上文所定义。
或者，可根据流程9制备式(XXVIII)的中间体。
流程9
步骤9(i)和(ii)可通过将式(VII)的中间体与氨基缩醛反应、随后进行酸催化的环化(适合地使用HCl)，制备式(XXXIV)的中间体。
步骤9(iii)可使用赫克反应、在钯催化下(适合地使用醋酸钯)、在三叔丁基膦四氟硼酸盐的存在下，在二甲基乙酰胺(DMA)中从式(XXXIV)的中间体制备式(XXVIII)的中间体。
还可根据流程10制备式(XIV)的中间体。
流程10
其中LG是离去基团、诸如甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基、优选三氟甲磺酸酯基。
步骤10(i)可如下制备式(XXXV)的中间体：在适合的碱的存在下用适合的磺酰化剂(sulfonylatingagent)处理该适合的商购可得的醇，诸如在2,6-卢剔啶存在下使用三氟甲磺酸酐。
步骤10(ii)可从式(XXXI)的中间体通过用中间体(XXXV)和适合的碱诸如在DMF中的氢化钠处理来制备式(XXXVI)的中间体。
步骤10(iii)可从式(XXXVI)的中间体通过用适合的酸、诸如在乙醚中的HCl处理来制备式(XIV)的中间体。
可根据流程11通过另一种式(I)的化合物(其中R4是CH2OH)的衍生来制备另外的式(I)的化合物，其中Z是CR4a，n是1，且X、R1、R2、R3和R4如上文所定义。
流程11
其中LG表示适合的离去基团、诸如甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基。
步骤11(i)可以以步骤3(ii)中描述的方式通过式(I)的化合物的反应，制备式(XXXVII)的中间体。
步骤11(ii)可通过在适合的溶剂中用亲核试剂处理(诸如在THF中的二甲胺)、并应用加热来进行式(XXXVII)的中间体的反应，制备式(I)的化合物。
步骤11(iii)还可通过在在适合的溶剂中的磺酸酐的存在下用适合的亲核试剂直接处理另一种式(I)的化合物，诸如在DCM中的三氟甲磺酸酐的存在下使用咪唑钠(sodiumimidazolide)，来直接制备式(I)的化合物。
可根据流程12制备式(I)的化合物，其中X是CF2，且Z是CH2，n是1，R4是H，且R1、R2和R3如上文所定义。
流程12
步骤12(i)可通过在适合的路易斯酸的存在下用适合的氟化剂和适合的碱处理来从式(XXVI)的中间体制备式(XXXVIII)的中间体，诸如在溴化锰(II)的存在下使用N-氟苯磺酰亚胺(N-fluorobenzenesulfonimide)和双(三甲基硅烷基)氨基钾(potassiumhexamethyldisilazane)。
可通过与步骤7(iv)和7(v)中描述的那些类似的反应进行步骤12(ii)和12(iii)。
可根据流程13制备式(I)的化合物，其中X和Z是CH2，n是0、1或2，且R1、R2和R3如上文所定义。
流程13
其中G2表示卤化物，优选溴化物或碘化物，且Alk表示甲基或乙基。
步骤13(i)对于n＝1或2，可在与步骤2(ii)中所述那些类似的条件下(诸如在DMF中的碳酸铯)用商购可得的卤化物N-烷基化式(XXXI)的中间体，得到式(XLI)的中间体。或者，对于n＝0，可通过用适合的丙烯酸酯和适合的碱诸如丙烯酸甲酯和DBU处理来进行式(XXXI)的中间体的N-烷基化，得到式(XLI)的中间体。
步骤13(ii)或者，可在适合的溶剂中的适合的碱(诸如在乙醇中的三乙胺)的存在下、使用所需的商购可得的氨基酯从式(VII)的中间体制备式(XLI)的中间体。
步骤13(iii)通过使用适合的碱、诸如氢氧化锂可进行式(XLI)的中间体的酯水解，得到式(XLII)的中间体。
步骤13(iv)可通过在适合的碱、诸如在EtOAc或DMF中的T3P的存在下、在DIPEA的存在下用N,O-二甲基羟胺和适合的偶联剂处理从式(XLII)的中间体制备式(XLIII)的中间体。
步骤13(v)或者，可通过用N,O-二甲基羟胺和适合的碱、诸如在THF中的异丙基溴化镁处理从式(XLI)的中间体直接制备式(XLIII)的中间体。
步骤13(vi)可通过在适合的金属化试剂、诸如异丙基氯化镁-氯化锂复合物的存在下与适合的卤代化合物R2-G2反应从式(XLIII)的中间体制备式(XLIV)的中间体。
步骤13(vii)可通过用适合的还原剂诸如在甲醇中的硼氢化钠-氯化锂处理从式(XLIV)的中间体制备式(XLV)的中间体。
步骤13(viii)可通过在三乙胺的存在下用适合的活化剂和适合的碱、诸如三氟甲磺酸酐处理从式(XLV)的中间体制备式(I)的化合物。
或者，可通过步骤13(ix)和13(x)从式(XLIV)的中间体制备式(I)的化合物。
步骤13(ix)可通过用适合的酸诸如三氟甲磺酸处理式(XLIV)的中间体，制备式(XXVIII)的中间体。
类似于步骤7(ii)在钯或铂催化条件下(诸如在乙醇中的钯碳或铂碳)使用氢化反应可进行步骤13(x)。
可根据流程14制备式(I)的化合物，其中Z是CHR4s，n是0，且R1、R2和R3如上文所定义。
流程14
其中G3表示的适合的金属或类金属(metalloid)基团、诸如三烷基锡烷基，PG表示的适合的保护基团、诸如三烷基硅烷基，且LG表示离去基团、诸如甲磺酸酯基。
其中X＝CH2且Z＝CHCH2OH的式(I)的化合物可根据步骤14(i)-14(vi)来制备。其中X＝CMe2且Z＝CH2式(I)的化合物可根据步骤14(vii)-14(x)来制备。
步骤14(i)可通过在适合的路易斯酸的存在下用适合的烯丙基化剂(allylatingagent)处理从式(XLVI)的中间体制备式(XLVII)的中间体，诸如在THF中的三氟化硼的存在下使用三正丁基烯丙基锡烷。
步骤14(ii)可通过用在适合的溶剂中的适合的二羟基化试剂、诸如在乙腈/水中的四氧化锇和N-甲基吗啉氧化物处理从式(XLVII)的中间体制备式(XLVIII)的中间体。
步骤14(iii)可通过在适合的碱的存在下用化合物PG-Cl对式(XLVIII)的中间体进行O-保护，制备式(XLIX)的中间体，诸如在咪唑的存在下使用叔丁基二甲基硅基氯。
步骤14(iv)可通过与步骤3(ii)类似的反应从式(XLIX)的中间体制备式(L)的中间体。
步骤14(v)可通过用在适合的溶剂中的适合的碱、诸如在THF中的氢化钠处理从式(L)的中间体制备式(LI)的中间体。
步骤14(vi)可通过在适合的酸、诸如在甲醇/水混合液中的TFA的存在下除去保护基团从式(LI)的中间体制备式(I)的化合物。
步骤14(vii)可通过在适合的路易斯酸诸如三氟化硼的存在下用商购可得的硅烷基烯酮缩醛(silylketeneacetal)处理从式(XLVI)的中间体制备式(LII)的中间体。
步骤14(viii)可通过用在适合的溶剂中的适合的还原剂、诸如在甲醇中的硼氢化钠-氯化锂处理从式(LII)的中间体制备式(LIII)的中间体。
步骤14(ix)可通过与步骤3(ii)类似的反应从式(LIII)的中间体制备式(LIV)的中间体
步骤14(x)可通过与步骤14(v)类似的反应从式(LIV)的中间体制备式(I)的化合物。
可根据流程15制备式(XLVI)的中间体。
流程15
其中G2表示卤化物、优选溴化物或碘化物，且M表示金属基团，优选卤化镁。
步骤15(i)可通过与适合的甲酰化剂、诸如在DMF中的POCl3反应从式(XXXI)的中间体制备式(LV)的中间体
步骤15(ii)可通过用有机金属化合物R2-M处理从式(LV)的中间体制备式(XLVI)的中间体，所述有机金属化合物自身可在使用前通过用金属化试剂、诸如异丙基氯化镁-氯化锂处理化合物R2-G2来直接制备。
可根据流程16制备式(I)的化合物，其中X是C＝CH2，Z是CHR4s，n是0，且R1、R2、R3和R4a如上文所定义。
流程16
其中LG是离去基团、诸如甲磺酸酯基。
步骤16(i)可通过在适合的碱和适合的路易斯酸的存在下用丙二酸二甲酯处理从式(XLVI)的中间体制备式(LVI)的中间体，诸如在双(三甲基硅烷基)氨基钠和三氟化硼的存在下使用丙二酸二甲酯。
可分别通过与步骤15(viii)、3(ii)和14(v)类似的反应进行步骤16(ii)、16(iii)和16(iv)。
可根据流程17制备式(I)的化合物，其中X是S，且Z是CH2，n是1，R1、R2、R3、R4、Ra和Het2如上文所定义，且W是C＝O或SO2。
流程17
其中G2是卤化物，优选溴化物
步骤17(i)可通过用式(LIX)的中间体和在适合的溶剂中的适合的碱、诸如在DMF中的碳酸铯处理式(XXXI)的中间体制备式(LX)的中间体。
步骤17(ii)可通过与步骤1(i)和1(ii)类似的反应从式(LX)的中间体制备式(LXI)的中间体。
步骤17(iii)可通过使用乙醇胺、并采用加热进行Phth保护基团的脱保护，得到式(LXII)的中间体。
步骤17(iv)可通过在适合的溶剂中的适合的碱的存在下用适合的酰化剂或磺酰化剂处理式(LXII)的中间体制备式(I)的化合物，诸如在DCM中的DIPEA的存在下使用乙酰氯或甲磺酰氯。
步骤17(v)此外，可通过用在适合的溶剂中的适合的碱、诸如在THF中的氢化钠处理从适合的式(I)的化合物(其中Ra是卤代(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷氧基)来制备式(I)的化合物。
可根据流程18制备式(LIX)的中间体。
流程18
其中G2是卤化物，优选溴化物
步骤18(i)可通过用在适合的溶剂诸如甲醇中的硫脲处理从商购可得的环氧化物制备式(LXIII)的中间体。
步骤18(ii)可通过用在适合的溶剂中的适合的三苯甲基卤化物、诸如在DCM中的三苯甲基溴处理从式(LXIII)的中间体制备式(LIX)的中间体。
可根据流程19制备式(I)的化合物，其中X是CHR4b，且Z是CHR4a，n是1，R1、R2和R3如上文所定义。
流程19
其中LG是离去基团、诸如甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基、优选三氟甲磺酸酯基，G2是卤化物、优选溴化物或碘化物，且PG是保护基团、诸如三烷基硅烷基。
步骤19(i)可通过用在适合的溶剂中的适合的碱、诸如在THF中的叔丁醇钾处理从式(XXXI)的中间体和式(LXIV)的中间体制备式(LXV)的中间体。
步骤19(ii)可使用适合的碱通过碱介导的水解(诸如氢氧化钠)从式(LXV)的中间体制备式(LXVI)的中间体。
可分别通过与步骤14(iii)、13(iv)和13(vi)类似的反应进行步骤19(iii)、步骤19(iv)和19(v)。
步骤19(vi)可通过用在适合的溶剂中的适合的酸、诸如在甲醇和水中的吡啶盐酸盐(pyridiniumhydrochloride)处理从式(LXIX)的中间体制备式(LXX)的中间体。
通过与步骤7(iii)类似的反应可进行步骤19(vii)。
可根据流程20制备式(LXIV)的中间体。
流程20
其中LG是离去基团、诸如甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基、优选三氟甲磺酸酯基。
步骤20(i)可通过用在适合的溶剂诸如DCM中的乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦处理从商购可得的二羟基丙酮制备式(LXXI)的中间体
步骤20(ii)可用适合的催化剂诸如在2-甲基四氢呋喃中的钯碳进行氢化从式(LXXI)的中间体制备式(LXXII)的中间体
步骤20(iii)可通过在适合的碱的存在下用适合的活化剂处理从式(LXXII)的中间体制备式(LXIV)的中间体，诸如在2,6-卢剔啶的存在下使用三氟甲磺酸酐
可根据流程21制备式(I)的化合物，其中X是CH2，且Z是CHR4a，n是1，R1、R2、R3和Het2如上文所定义。
流程21
其中LG是离去基团、诸如甲磺酸酯基。
可以以与步骤7(iv)和7(v)相似的方式进行步骤21(v)和21(vi)。
步骤21(i)可从式(VII)的中间体以与步骤3(i)相似的方式使用适合的商购可得的氨基二酯制备式(LXXIII)的中间体。
步骤21(ii)可在钯催化条件下(诸如在乙醇中的钯碳)进行氢解从式(LXXIII)的中间体来制备式(LXXIV)的中间体。
步骤21(iii)可通过与步骤8(iv)类似的反应从式(LXXIV)的中间体制备式(LXXV)的中间体。
步骤21(iv)可通过采用加热在适合的溶剂中的适合的碱的存在下用适合的烷基化剂处理从式(LXXV)的中间体制备式(LXXVI)的中间体，诸如在湿丙酮中的碳酸钾的存在下使用硫酸二甲酯。
可通过与步骤7(iv)和7(v)中描述的那些类似的反应进行步骤21(v)和21(vi)。
步骤21(vii)可通过用适合的还原剂、诸如在THF中的氢化铝锂处理从式(LXXVIII)的中间体制备式(LXXIX)的中间体。
步骤21(viii)可通过在适合的碱的存在下用适合的活化剂处理从式(LXXIX)的中间体制备式(LXXX)的中间体，诸如在三乙胺的存在下使用甲磺酰氯。
步骤21(ix)可通过在适合的碱诸如在DMF中的碳酸钾的存在下用适合的杂环Het2-H处理从式(LXXX)的中间体制备式(I)的化合物。
可根据流程22制备式(I)的化合物，其中X是CH2或CHMe，Z是CH2，n是1，R4是H或Me，且R1、R2和R3如上文所定义。当R2是2-呋喃基时，可根据步骤7(iv)和7(v)制备式(I)的化合物
流程22
可通过与流程7中详述类似的反应进行步骤22(i)至22(vii)。
可根据流程8在步骤8(ii)中使用适合的中间体(LXXXVII)制备式(LXXXI)的中间体。可根据流程23制备式(LXXXVII)的中间体。
流程23
其中X是CH2或CHMe，且R4是H或Me。
步骤23(i)可在钯催化条件下(诸如在乙酸乙酯中的钯碳或铂碳)使用氢化反应从商购可得的内酯制备式(LXXXVI)的中间体。
步骤23(ii)可通过用在DCM中的三溴化硼处理从式(LXXXVI)的中间体制备式(LXXXVII)的中间体。
在另一方面，本发明提供了包含本发明化合物或其可药用盐以及可药用载体的药物组合物。该药物组合物可以被制备成用于特定的施用途径，如口服施用、胃肠外施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物也可以被制备为固体形式(非限制性地包括胶囊、片剂、丸剂、颗粒、散剂或栓剂)或液体形式(非限制性地包括溶液、混悬剂或乳剂)。该药物组合物可进行常规药学操作如灭菌处理和/或可包含常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
该药物组合物典型地是包含活性成分与下面物质的片剂或明胶胶囊：
a)稀释剂，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言还包含
c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还包含
d)崩解剂，例如，淀粉类、琼脂、藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或
e)吸附剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以根据现有技术已知的方法对片剂包膜衣或肠衣。
适于口服施用的组合物以片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软明胶胶囊、或糖浆或酏剂的形式包含有效量的本发明化合物。根据药物组合物制备领域已知的任何方法来制备用于口服应用的组合物并且该类组合物可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供药学美观和可口的制剂。片剂可包含与适于制备片剂的无毒可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂有例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。可以不对片剂进行包衣，或者用已知技术对其进行包衣以延迟其在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时期内提供持续的作用。例如，可以使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服应用的制剂可以以其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土等混合的硬明胶胶囊或其中活性成分与水或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊的形式呈现。
某些可注射组合物是水性的等渗溶液或混悬剂，并且栓剂有利地是由脂肪性乳液或混悬剂制备的。所述组合物可被灭菌和/或包含助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其还可包含其它有治疗价值的物质。所述组合物根据常规的混合、制粒或包衣方法进行制备，且包含约0.1-75％或约1-50％的活性成分。
用于经皮应用的适宜组合物包含有效量的本发明化合物与适宜的载体。适用于经皮传递的载体包括用于帮助通过宿主皮肤的可吸收的可药用溶剂。例如，经皮装置为一种绷带形式，该绷带包含背衬组件、包含化合物和任选的载体的储库、任选的用于在长期内将该化合物以受控和预定的速率传递到宿主皮肤的控速屏障、和用于将该装置固定到皮肤上的部件。
适于局部应用，例如应用于皮肤和眼睛的适宜组合物包括水溶液、混悬剂、软膏、霜剂、凝胶或可喷雾的制剂，例如，用于通过气雾剂传递的制剂等。该类局部传递系统将特别适用于皮肤应用，例如，用于治疗皮肤癌，例如，用于在防晒霜、乳液和喷雾剂等中的预防性应用。因此，它们特别适于本领域已知的局部制剂、包括化妆品制剂。该类组合物可包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文所用的那样，局部应用还可涉及吸入或鼻内应用。其可以以干粉(例如单独传递或者以混合物形式例如与乳糖的干掺合物，或混合的组分颗粒，例如使用磷脂类物质的混合组分颗粒)形式由干粉吸入器方便地进行传递，或者可以在使用或不使用适宜的推进剂的情况下，由加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器以气雾喷雾形式呈现。
因为水可能会促进某些化合物的降解，因此，本发明进一步提供了包含本发明化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型。
本发明的无水药物组合物和剂型可用无水或低水分含量的成分和低水分或低湿度条件来进行制备。可以以可维持其无水性的方式来制备和存储无水药物组合物。因此，可以用已知可阻止与水接触的材料对无水组合物进行包装，从而使得其可以被包含在适宜的制剂药盒中。适宜包装的实例包括但不限于密封的铝箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和条状包装。
本发明进一步提供包含一种或多种可降低作为活性成分的本发明化合物的降解速率的物质的药物组合物和剂型。该物质在本文中被称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
已知CFTR氯离子通道与多种以下疾病和状况相关：包括囊性纤维化(CF)(Quinton,Physiol.Rev.79:S3-S22(1999)；Boucher,Eur.Respir.J23:146-58(2004))、多囊性肾病(O'Sullivan等,Am.JKidneyDis.32:976-983(1998)；Sullivan等,Physiol.Rev.78:1165-91(1998)；Strong等,JClin.Invest.93:347-54(1994)；Mall等,Gastroenterology126:32-41(2004)；Hanaoka等,Am.JPhysiol.270:C389-C399(1996)；Kunzelmann等,PhysioI.Rev.82:245-289(2002)；Davidow等,KidneyInt.50:208-18(1996)；Li等,KidneyInt.66:1926-38(2004)；AI-Awqati,JClin.Invest.110:1599-1601(2002)；Thiagarajah等,Curr.Opin.Pharmacol.3:594-99(2003))和分泌性腹泻(Clarke等,Science257:1125-28(1992)；Gabriel等,Science266:107-109(1994)；Kunzelmann和Mall,Physiol.Rev.82:245-89(2002)；Field,M.JClin.Invest.111:931-43(2003)；和Thiagarajah等,Gastroenterology126:511-519(2003))。
游离形式或盐形式的式(I)的化合物表现出有价值的药理学性质，例如CFTR调节性质，例如以下部分所提供的体外和体内试验所示的那样，并且因此适用于治疗或用作研究用化学药品例如作为工具化合物。式(I)和(Ia)的化合物可用于在体内开发囊性纤维化的模型。
本发明的化合物可用于治疗选自多囊性肾病和腹泻的适应症，包括传染性分泌性腹泻、旅行者腹泻、与HIV相关的腹泻和腹泻型肠易激综合征(IBS)。
因此，作为另一个实施方案，本发明提供了式(I)或(Ia)的化合物在治疗法中的应用。在另一个实施方案中，所述治疗法选自可通过抑制CFTR治疗的疾病。在另一个实施方案中，所述疾病选自上述列表、适合地选自多囊性肾病和腹泻、更适合地选自多囊性肾病、传染性分泌性腹泻、旅行者腹泻、与HIV相关的腹泻和腹泻型肠易激综合征(IBS)。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗可通过抑制CFTR治疗的疾病的方法，其包括施用治疗可接受的量的式(I)或(Ia)的化合物。在另一个实施方案中，所述疾病选自上述列表、适合地选自多囊性肾病和腹泻、更适合地选自多囊性肾病、传染性分泌性腹泻、旅行者腹泻、与HIV相关的腹泻和腹泻型肠易激综合征(IBS)。
因此，作为另一个实施方案，本发明提供了式(I)或(Ia)的化合物在制备药物中的用途。在另一个实施方案中，所述药物用于治疗可通过抑制CFTR治疗的疾病。在另一个实施方案中，所述疾病选自上述列表、适合地选自多囊性肾病和腹泻、更适合地选自多囊性肾病、传染性分泌性腹泻、旅行者腹泻、与HIV相关的腹泻和腹泻型肠易激综合征(IBS)。
实施方案24.根据前述实施方案1至21中任意一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗多囊性肾病和腹泻、更适合地治疗多囊性肾病、传染性分泌性腹泻、旅行者腹泻、与HIV相关的腹泻和腹泻型肠易激综合征(IBS)。
对于约50-70kg的个体而言，本发明的药物组合物或组合产品可以为约1-2000mg活性成分、或约1-1000mg或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分的单位剂量。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、所治疗的病症或疾病或其严重程度。普通的医师、临床医师或兽医可容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病进程所必需的各活性成分的有效量。
上述剂量性能可方便地利用哺乳动物，例如小鼠、大鼠、狗、猴或离体的器官、组织及其制备物在体外和体内试验中进行证明。可将本发明化合物以溶液例如水溶液的形式体外应用，以及以肠内、胃肠外、有利地是静脉内例如以混悬剂或以水溶液的形式体内应用。体外剂量是约10-3摩尔至10-9摩尔浓度。体内的治疗有效量取决于给药途径，约为0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg。
可以通过以下方法评价本发明的化合物的活性。
IonWorksQuattro试验:
可以使用膜片钳技术的全细胞模式通过电生理学方法定量测定CFTR活性(HamillO,MartyA,NeherE,SakmannB和SigworthF.‘Improvedpatch-clamptechniquesforhighresolutioncurrentrecordingfromcellsandcell-freemembranepatches.’PflugersArchive1981391：85-100)。该试验在保持或调整跨膜电压的同时直接测量与通过CFTR通道的氯离子流相关的电流。该试验可以从天然或重组细胞系统使用单一的各玻璃微量加液器或平行的平面阵列测量CFTR活性。使用平行的平面阵列测量的电流可以使用适当装备的仪器诸如IonWorksQuattro(MolecularDevicesCorporation,Sunnyvale,CA)定量测量。Quattro系统可以测量来自单个细胞/记录孔(HT结构)或来自64个细胞的群组/孔(PopulationPatchClampPPC)的CFTR电流(FinkelA,WittelA,YangN,HandranS,HughesJ,CostantinJ.‘Populationpatchclampimprovesdataconsistencyandsuccessratesinthemeasurementofioniccurrents.’JBiomolScreen.2006年8月；11(5):488-96)。
细胞培养：
用稳定表达WT-CFTR通道的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞进行IonWorksQuattro试验。将细胞在37℃、5％v/vCO2、100％湿度保持在补充有10％(v/v)FCS、100U/mL盘尼西林/链霉素和100μg/L甲氨蝶呤的MEMα培养基中。为进行试验，将细胞接种于225cm2组织培养烧瓶中直至几乎融合。使用胰蛋白酶-EDTA将细胞从烧瓶除去，重新混悬在用于立即进行试验的胞外记录溶液中。
CFTR抑制剂试验:
将细胞以1.5-2百万/mL的密度置于Quattro系统上，加入到平面贴板中，并且密封，使其建立5-10分钟。在评价密封电阻(通常>50MΩ)后，通过用100μg/mL两性霉素B穿孔得到全细胞通路。通过施加从-100至+100mV的电压斜升得到预先-化合物扫描，通过后者来测量基线电流。通过向贴板的384个孔的每个孔中加入10μM弗司扣林来活化CFTR。在5min温育后，再次通过施加从-100至+100mV的电压斜升来测量后-化合物1电流。然后将从10mM在DMSO中的储备溶液稀释至细胞外溶液中的测试化合物加入贴板中，并再温育10分钟。通过施加相同的从-100至+100mV的电压斜升测量后-化合物2电流。从弗司扣林加入(后-化合物1)和测试化合物(后-化合物2)之间电流的差异测量CFTR的抑制。在-100mV和+100mV(分别表示内向电流和外向电流)均进行该项测量。
溶液:
细胞外溶液(ECS)：145mMNaCl,4mMCsCl,5mMD-葡萄糖,10mMTES,1mMCaCl2,1mMMgCl2,pH7.4NaOH
细胞内溶液(ICS)：113mML-门冬氨酸,113mMCsOH,27mMCsCl,1mMNaCl,1mMMgCl2,1mMEGTA,10mMTES。用CsOH调节至pH7.2。使用前用过滤法消毒。
使用IonWorksQuattro试验(如本申请中描述)，本发明的化合物显示表A的CFTR抑制功效:
表A式(I)的化合物的抑制活性
本发明化合物可与一种或多种其它治疗剂同时施用、或在其之前或之后施用。本发明的化合物可以通过相同或不同的施用途径单独施用，或者与其它活性剂一起在同一药物组合物中进行施用。
在一个实施方案中，本发明提供了产品，其包含式(I)的化合物和至少一种其它治疗剂，其为用于在治疗法中同时、单独或相继使用的联合制剂形式。在一个实施方案中，该治疗法是由CFTR介导的疾病或病症的治疗。以联合制剂形式提供的产品包括在同一药物组合物中同时包含式(I)化合物和其它治疗剂的组合物，或独立形式的式(I)化合物及其它治疗剂、例如药盒形式。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和另一种或多种治疗剂的药物组合物。该药物组合物可任选地包含如上所述的可药用的载体。
在一个实施方案中，本发明提供了包含两种或更多种独立的药物组合物的药盒，所述组合物中至少一种包含式(I)的化合物。在一个实施方案中，该药盒包含用于独立盛放所述组合物的部件，如容器、分开的瓶或分开的箔包装。该类药盒的一个实例是一种泡罩包装，如通常用于包装片剂、胶囊等的包装。
本发明的药盒可用于施用不同的剂型，例如口服和胃肠外剂型，用于以不同的剂量间隔施用独立的组合物，或者用于所述独立组合物的针对彼此逐步增加剂量。为了有助于顺从性，本发明的药盒典型地包含施用说明。
在本发明的联合治疗中，本发明的化合物和其它治疗剂可以由相同或不同的制造商制造和/或配制。此外，本发明的化合物和其它治疗剂可以如下那样被用于联合治疗中:(i)在将该组合产品被分发给医师前(例如在包含本发明化合物和其它治疗剂的药盒的情况中)；(ii)在临施用前由医师自己(或者在医师的指导下)；(iii)由患者自己，例如在本发明化合物和其它治疗剂相继施用期间。
因此，本发明提供了式(I)或(Ia)的化合物用于治疗由CFTR介导的疾病或病症的用途，其中制备所述药物用于与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了另一种治疗剂用于治疗由CFTR介导的疾病或病症的用途，其中所述药物与式(I)的化合物一起施用。
本发明还提供了用于治疗由CFTR介导的疾病或病症的方法的式(I)或(Ia)的化合物，其中制备式(I)或(Ia)的化合物用于与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗由CFTR介导的疾病或病症的方法的另一种治疗剂，其中所述另外的治疗剂被制备用于与式(I)或(Ia)的化合物一起施用。本发明还提供了用于治疗由CFTR介导的疾病或病症的方法的式(I)或(Ia)的化合物，其中式(I)或(Ia)的化合物与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了用于治疗由CFTR介导的疾病或病症的方法的另一种治疗剂，其中所述另外的治疗剂与式(I)或(Ia)的化合物一起施用。
本发明还提供了式(I)的化合物用于治疗由CFTR介导的疾病或病症的用途，其中所述患者已经用另一种治疗剂治疗过(例如24小时内)。本发明还提供了另一种治疗剂用于治疗由CFTR介导的疾病或病症的用途，其中所述患者已经用式(I)的化合物治疗过(例如24小时内)。
在一个实施方案中，本发明提供了包含治疗有效量的根据前述实施方案中任意一项的式(I)或(Ia)的化合物或其可药用盐及一种或多种共同使用的治疗活性剂(therapeuticallyactiveco-agent)的组合产品，所述共同使用的治疗活性剂选自止泻剂，其包括口服补液剂(oralrehydrationagent)；抗生素；和抗动力剂(antimotilityagent)、诸如洛哌丁胺。
可提供特定治疗益处的特定个体组合包括根据前述实施方案中任意一项的式(I)或(Ia)的化合物或其可药用盐与洛哌丁胺的组合。
实施例
通用条件:
在LC-MS、SFC-MS或GC-MS系统上使用电喷射、化学和电子碰撞电离方法从具有以下配置的仪器获取质谱：具有Agilent6110质谱仪或MicromassPlatform质谱仪或ThermoLTQ质谱仪的Agilent1100HPLC系统；具有SQD质谱仪的WatersAcquityUPLC系统、具有3100质谱仪的WatersFractionLynxHPLC系统、具有TQD质谱仪的WatersUPC2系统或具有SQD2质谱仪的WatersPrep100SFC-MS系统。[M+H]+是指化学物质的质子化的分子离子。
在BrukerAVANCE400MHz或500MHzNMR分光计上使用ICON-NMR、在TopSpin程序控制下运行NMR谱。除非另外指出，在298K测量波谱，以溶剂共振信号作参比。
用下面的实施例来对本发明进行说明，但其并不构成对本发明的限制。温度是以摄氏度(℃)为单位给出的。如果没有另外提及，则所有的蒸发都是在减压下，典型地在约15mmHg至100mmHg(＝20-133mbar)下进行的。终产物、中间体和起始材料的结构都是用标准的分析方法，例如微量分析和光谱学特性，例如MS、IR、NMR来确认。所用的缩写词是本领域常规的。如没有定义，术语具有它们一般公认的意义。
缩写：
BOC叔丁基羧基
br宽峰
CBA弱阳离子交换(例如来自Biotage的CBA柱)
d双峰
d.e.或de非对映体过量
degC℃
dd双双峰
ddd双双双峰
DBU1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM二氯甲烷
DIPEA二异丙基乙胺
DMA二甲基乙酰胺
DMAP4-二甲基氨基吡啶
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
e.e.或ee对映体过量
EtOAc乙酸乙酯
EtOH乙醇
h小时
HCl盐酸
HPLC高压液相色谱法
IR红外线
KOtBu叔丁醇钾
LCMS液相色谱法和质谱法
LDA二异丙基氨基锂
MeOH甲醇
2-Me-THF2-甲基四氢呋喃
MS质谱法
m多重峰
mult多重峰
min分钟
mL或ml毫升
m/z质荷比
NaOH氢氧化钠
NBSN-溴琥珀酰亚胺
NMR核磁共振
Pd-1181,1”双(二-叔丁基膦基)二茂铁氯化钯
ppm百万分率
PS聚合物支载
RT室温
Rt保留时间
s单峰
SCX-2强阳离子交换(例如来自Biotage的SCX-2柱)
SEM-Cl(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷
SFC超临界流体色谱法
t三重峰
2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂磷六环-2,4,6-三氧化物溶液
TBAF四丁基氟化铵溶液
TBS-Cl叔丁基二甲基氯硅烷
TEA三乙胺
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
参考下列实施例，采用本文中所述方法或本领域中已知的其它方法合成了优选实施方案的化合物。
各种原料、中间体和优选实施方案的化合物可以在适当时采用常规技术例如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法分离，并纯化。这些化合物的鉴定可以采用常规方法例如通过熔点、质谱、核磁共振和各种其它光谱分析法进行。除非另外规定，所有原料从商业供应商获得，且未经进一步纯化地使用。可从化合物通过已知的成盐方法制备盐。
应该理解优选的实施方案的有机化合物可能具有互变异构现象。因为本说明书中的化学结构只能表示出可能的互变异构形式中的一种，所以应该理解优选实施方案包含所绘制的结构的任何互变异构形式。
如果没有另外指出，分析HPLC条件如下:
2minLC_v003
10minLC_v003
2minLowpH:
2minLowpHv01:
2minLowpHv02:
2minLowpHv03:
2minLowpHv04:
最终化合物的制备
除非另外说明，化学名涉及外消旋化合物或非对映异构体混合物。术语‘对映异构体1’是指活性更高的所分离的对映异构体，而不是指在色谱中洗脱峰的相对位置(其中分离是通过SFC在指定条件下获得的)。术语‘非对映异构体1’是指活性更高的所分离的非对映异构体，而不是指在色谱中洗脱峰的相对位置(其中分离是通过SFC在指定条件下获得的)。
实施例1.1
1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
向在甲苯(5ml)中的6-(2-巯基-乙基)-1,3-二甲基-5-苯基-1,6-二氢-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮(中间体A)(207mg，0.656mmol)和三氟甲磺酸铋(43.1mg，0.066mmol)中加入5-甲基呋喃-2-甲醛(商购)(0.065ml，0.656mmol)，将该混合液加热至100℃达1小时。将该反应混合液冷却至室温，并将溶剂减压除去。将残余物在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配，并将各相分离。将水相用EtOAc萃取(2x20ml)。将合并的有机相经硫酸镁干燥，并将溶剂在真空下除去。经硅胶色谱用0-50％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(5H,s),6.03(1H,s),5.99(1H,dd),5.88(1H,d),4.18-4.11(1H,m),4.02-3.97(1H,m),3.42(3H,s),3.11(3H,s),3.03-2.89(2H,m),2.25(3H,s)。
LC-MS：Rt＝1.11分钟；MSm/z408.4[M+H]+方法2minLowpH
使用以下条件通过超临界流体色谱法进行外消旋物的手性分离，得到下文列出的化合物：
实施例1.2和1.3为对映异构体。
实施例1.2：1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的对映异构体1:
SFC保留时间＝5.09分钟。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(5H,s),6.03(1H,s),5.99(1H,dd),5.88(1H,d),4.18-4.11(1H,m),4.02-3.97(1H,m),3.42(3H,s),3.11(3H,s),3.03-2.89(2H,m),2.25(3H,s)。
LC-MS：Rt＝1.11分钟；MSm/z408.4[M+H]+方法2minLowpH
手性纯度99％ee
实施例1.3：1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的对映异构体2：
SFC保留时间＝6.82分钟。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(5H,s),6.03(1H,s),5.99(1H,dd),5.88(1H,d),4.18-4.11(1H,m),4.02-3.97(1H,m),3.42(3H,s),3.11(3H,s),3.03-2.89(2H,m),2.25(3H,s)。
LC-MS：Rt＝1.11分钟；MSm/z408.4[M+H]+方法2minLowpH
手性纯度99％ee
通过与实施例1.1类似的方法从适合的硫醇(下文描述的制备)和商购可得的醛制备以下列表显示的实施例的化合物(表1)。
表1
通过适合的外消旋物的SFC色谱拆分制备以下列表显示的实施例的化合物(表1.1)。
表1.1
实施例1.1.1
X射线晶体学
通过X射线晶体学确认了(R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的绝对立体化学:
表1.晶体数据和结构精修
实施例2.0
7-((二甲基氨基)甲基)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
将(S)-6-(1-(二甲基氨基)-3-巯基丙-2-基)-1,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(中间体B)(370mg，0.993mmol)、5-甲基糠醛(0.109mL，1.093mmol)和三氟甲磺酸铋(65.2mg，0.099mmol)在甲苯(15mL)中合并，并将该混合液在100℃加热1小时40分。将该反应混合液冷却至室温，并在真空下蒸发。将残余物在DCM和饱和的NaHCO3(水溶液)之间分配，并将各相分离。使有机相通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用10-50％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到7-((二甲基氨基)甲基)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体混合物(实施例2.0)。
将该非对映异构体在以下条件下分离，得到下文列出的化合物：
流动相：20％(MeOH+0.1％DEA)/80％CO2
柱：ChiralcelOJ-H250mmx10mmx5μm
检测：UV在220nm
流速:10ml/分钟
实施例2.1：7-((二甲基氨基)甲基)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体1
SFC保留时间＝8.42分钟(第二个洗脱的峰)
LC-MS：Rt0.75分钟；MS465.6m/z[M+H]方法2minLowpHv01
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64-7.33(5H,多重峰),5.96-5.83(3H,多重峰),4.58(1H,dddd),3.55(3H,s),3.34(3H,s),3.18(1H,dd),3.13(1H,dd),2.77(1H,多重峰),2.32(3H,s),2.22(1H,dd),1.89(6H,s)。
实施例3.0
(8S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3,8-三甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
将(S)-6-(2-巯基丙基)-1,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(中间体E)(200mg0.61mmol)加入装备有搅拌棒的微波小瓶(0.5-2mL)中。向该小瓶中加入甲苯(2ml)，随后加入三氟甲磺酸铋(38mg，0.061mmol)和5-氯呋喃-2-甲醛(87mg，0.67mmol)。将该反应混合液在微波反应器中加热至100℃达15min，然后在真空下还原。将得到的残余物在EtOAc和水之间分配，并将各层分离。将水相用EtOAc萃取，并将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并在真空下浓缩，得到油状物。将该棕色油状物溶于最少体积的DCM中，并经硅胶色谱用0-40％在异己烷中的EtOAc洗脱纯化，得到(8S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3,8-三甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体混合物，为浅黄白色固体。LCMSRt1.32分钟；MSm/z442[M+H]+；(方法2minLowpHv01)。
将该非对映异构体在以下条件下分离，得到下文列出的化合物：
流动相：50％异丙醇/50％CO2
柱：ChiralpakIB,250x10mm,5um
流速：10ml/分钟
实施例3.1：
(8S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3,8-三甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体1
SFC保留时间＝2.45min
1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.53-7.49(3H,m)；7.44-7.41(2H,m)；6.13(1H,d)；5.93(1H,dd)；5.76(1H,s有裂分)；4.19(1H,dd)；3.74(1H,dd)；3.54(3H,s)；3.37-3.29(1H,m)；3.28(3H,s)；1.17(3H,d)。
LC-MSRt1.31分钟；MSm/z442[M+H]+(方法2minLowpHv01)
>99％de
实施例3.2：(8S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3,8-三甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮非对映异构体2
SFC保留时间4.35min
实施例3.3
(8S)-1,3,8-三甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
类似于实施例3.0从(S)-6-(2-巯基丙基)-1,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(中间体E)和适合的醛制备该非对映异构体混合物。
LCMS：Rt1.19/1.22分钟；MSm/z439[M+H]+；方法2minLowpHv01
将该非对映异构体在以下条件下分离，得到标题化合物；
在3mlEtOH+1.5mlTHF中的110mg样品
柱：ChiralpakIB,250x10mm,5um
流动相：35％甲醇/65％CO2
流速：10ml/分钟
实施例3.3a：(8S)-1,3,8-三甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体1
>99％de
SFC保留时间：Rt3.71
LC-MS：Rt1.18分钟；MS439m/z[M+H]方法2minLowpHv01
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.41(5H,m)；6.84(1H,s)；6.02(1H,s)；4.22(1H,dd)3.79(1H,dd)；3.60(3H,s)；3.51-3.42(1H,m)；3.35(3H,s)；2.45(3H,s)；1.17(3H,d)。
实施例3.4
3-(10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)苄腈
使用微波辐照将在甲苯(5ml)中的含3-(6-(2-巯基乙基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈(中间体G)(150mg，0.441mmol)、5-氯呋喃-2-甲醛(57.5mg，0.441mmol)和三氟甲磺酸铋(28.9mg，0.044mmol)的混悬液加热至100℃达10min。冷却至室温后，将该反应混合液用EtOAc(25ml)稀释，并用水洗涤。将各层分离，并将水相用EtOAc萃取(3x20ml)。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，并浓缩得到棕色油状物。经硅胶色谱用0-45％在异己烷中的EtOAc洗脱进行纯化。将有关级分合并，并在真空下浓缩，得到浅黄色油状物。将乙醚(5ml)加入该油状物中，得到白色固体。将该固体通过抽滤分离，得到标题化合物。
LCMS：Rt1.22in,[M+H]+453.4。方法2minLowpHv01。
1HNMR：(400MHz,CDCl3)δ7.77(1H,d),7.72(2H,m),7.64(1H,t),6.13(1H,d),5.98(1H,dd),5.74(1H,s),4.19(1H,m),4.11(1H,m),3.60(3H,s),3.36(3H,s),3.13(1H,m),2.87(1H,m)。
使用以下条件通过超临界流体色谱法进行外消旋物的手性分离，得到下文列出的化合物:
流动相：35％MeOH/65％CO2
柱：ChirapakAD-H,250x10mm,5um
检测：UV在220nm
流速:10ml/分钟
实施例3.5和3.6为对映异构体。
实施例3.5：3-(10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)苄腈的对映异构体1
SFC保留时间＝4.12分钟。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(1H,d),7.72(2H,多重峰),7.64(1H,t),6.13(1H,d),5.98(1H,d),5.73(1H,s),4.23-4.06(2H,多重峰),3.60(3H,s),3.36(3H,s),3.13(1H,多重峰),2.87(1H,多重峰)。
实施例3.6：3-(10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)苄腈的对映异构体2
SFC保留时间＝4.88分钟。
1HNMR：(400MHz,CDCl3)δ7.78(1H,d),7.72(2H,多重峰),7.64(1H,t),6.13(1H,d),5.98(1H,d),5.74(1H,s),4.24-4.07(2H,多重峰),3.60(3H,s),3.36(3H,s),3.13(1H,多重峰),2.87(1H,多重峰)。
类似于实施例3.4通过将中间体G替换为适合的起始化合物(通过与中间体G类似的方法从中间体F和步骤1中的适合的卤代化合物制备)和商购可得的醛制备以下列表显示的实施例的化合物(表3)：
表3:
类似于实施例3.4通过将(中间体G)替代为适合的起始化合物(通过与中间体G类似的方法从中间体F和步骤1中的适合的卤代化合物制备)和商购可得的醛制备以下列表显示的实施例的化合物(表3.1)。将得到的外消旋物通过SFC色谱拆分，得到单一的各对映异构体。
表3.1
实施例4.1
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二乙基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
将1,3-二乙基-6-(2-巯基乙基)-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(中间体H)(329mg，0.958mmol)、5-氯糠醛(138mg，1.054mmol)和三氟甲磺酸铋(62.9mg，0.096mmol)在甲苯(体积：10mL)中合并，并将该混合液在95℃加热15分钟。将该反应混合液冷却至室温，并在真空下蒸发。将残余物在DCM和饱和的NaHCO3(水溶液)之间分配，并将各相分离。使有机相通过疏水烧结玻璃料(frit)，并将其在二氧化硅上蒸发。将该二氧化硅置于10g二氧化硅筒上，并将该系统由10-60％EtOAc/己烷梯度洗脱。产物洗脱在20-30％EtOAc/己烷中，将各级分合并，并蒸发。将残余物用Et2O/己烷研磨，并通过过滤收集沉淀，得到标题化合物，为白色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.41(5H,m),6.10(1H,d),5.93(1H,dd),5.48(1H,s),4.39(1H,ddd),4.17(2H,m),4.02(2H,q),3.60(1H,ddd),3.08(1H,ddd),2.84(1H,ddd),1.35(3H,t),1.21(3H,t)。
LC-MSRt1.37分钟；MS456.4m/z[M+H](方法2minLowpHv01)
使用以下条件通过超临界流体色谱法进行外消旋物的手性分离，得到下文列出的化合物:
流动相：45％MeOH/55％CO2
柱：SFCChiralcelOJ-H250x10mm,5μm直径，在35℃
检测：UV在220nm
流速:10ml/分钟
实施例4.2：10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二乙基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的对映异构体1
SFC保留时间＝5.00分钟。
LC-MS：Rt1.41分钟；MS456.2m/z[M+H]方法2minLowpHv01
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.41(5H,m),6.10(1H,d),5.93(1H,dd),5.48(1H,s),4.39(1H,ddd),4.17(2H,m),4.02(2H,q),3.60(1H,ddd),3.08(1H,ddd),2.84(1H,ddd),1.35(3H,t),1.21(3H,t)。
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二乙基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的对映异构体2
SFC保留时间＝6.88分钟也被分离。
实施例5
3-氯-5-(10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)苄腈
将3-氯-5-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-6-(2-(三苯甲硫基)乙基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈(中间体GA)(146mg，0.237mmol),5-氯呋喃-2-甲醛(34.0mg，0.260mmol)和三氟甲磺酸铋(III)(31.0mg，0.047mmol)混悬于甲苯(体积：2.5ml)中。然后将该反应混合液在微波辐照下加热至100℃达3小时。将该反应混合液混悬于MeOH(50mL)中，并吸附至二氧化硅。将残余物经ISCOSiO212gRedisepRf柱用20％EtOAc/己烷洗脱纯化。将各级分合并，并蒸发，得到浅黄色胶状物。将该胶状物溶于Et2O(30mL)中，并加入异己烷(30mL)，得到混悬液。将溶剂蒸发，得到标题化合物，为浅黄色固体。
LC-MSRt1.32分钟；MSm/z487.1/489.1/491.1[M+H]+；(方法2minLowpHv01)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(1H,s),7.68(1H,s),7.63(1H,s),6.13(1H,d),5.98(1H,d),5.72(1H,s),4.19(1H,dt),4.10(1H,m),3.60(3H,s),3.36(3H,s),3.13(1H,ddd),2.87(1H,dt)。
实施例6.1
10-(2,3-二氟苯基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：10-(2,3-二氟苯基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
将1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮(中间体I)(180mg，0.586mmol)、1-溴-2,3-二氟苯(商购可得的)(0.085mL，0.761mmol)和N-环己基-N-甲基环己胺(商购可得的)(0.251mL，1.171mmol)在DMA(2.5mL)中合并，并将该混合液用氮喷射30分钟。然后加入[1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(商购可得的)(38.2mg，0.059mmol)，并将该混合液在微波辐照下在110℃加热1小时。冷却至室温后，将该混合液在110℃再加热6小时。加入另外部分的1-溴-2,3-二氟苯(0.085mL，0.761mmol)和[1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(38.2mg，0.059mmol)，并将该混合液在110℃再加热5h。加入另外的[1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(38.2mg，0.059mmol)和1-溴-2,3-二氟苯(0.085mL，0.761mmol)，并将该混合液在110℃再加热6小时。加入另外的[1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(38.2mg，0.059mmol)，并将该混合液在110℃再加热6h。将该反应混合液用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并减压蒸发。经硅胶色谱用15％在异己烷中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，将其未经进一步纯化地使用。
步骤2：10-(2,3-二氟苯基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
将10-(2,3-二氟苯基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮(步骤1)(40mg，0.095mmol)、10重量％活性炭载钯(10mg，9.54μmol)和甲酸铵(30.1mg，0.477mmol)混悬于EtOH(5mL)中，并将该混合液在50℃搅拌19小时，在17小时后加入另外的10重量％活性炭载钯(10mg，9.54μmol)。将该反应混合液冷却至室温，并经(过滤材料)筒(10g)过滤，将残余物用MeOH冲洗。将滤液减压蒸发。将残余物在DCM和水之间分配，并将各相分离。使有机相通过疏水烧结玻璃料，并减压蒸发，得到标题产物，为浅黄色油状物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.34(m,5H),7.01(m,1H),6.91(m,1H),6.33(t,1H),5.08(dd,1H),4.02(ddd,1H),3.70(m,1H),3.24(s,3H),3.21(s,3H),2.22(m,1H),2.05(ddd,1H),1.73(m,2H)；
LC-MSRt1.29分钟[M+H]+422(方法2minLC_v003)。
实施例6.2
1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮。
将1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮(中间体I)、2-溴-5-甲基呋喃(商购可得的)(390mg，2.421mmol)、醋酸钯(商购可得的)(36.2mg，0.161mmol)、四氟硼酸三叔丁基膦(商购可得的)(94mg，0.323mmol)和N-环己基-N-甲基环己胺(商购可得的)(0.691mL，3.23mmol)在二甲基乙酰胺(4mL)中合并，并将该混合液用氮喷射30分钟。然后将该混合液在微波辐照下在120℃加热15h。将该反应混合液用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压蒸发。经硅胶色谱用20％在异己烷中的EtOAc洗脱纯化，得到1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮，为黄色固体，将其未经进一步纯化地使用。
步骤2：1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮。
将1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮(步骤1)(411mg，1.061mmol)、10重量％活性炭载钯(113mg，0.106mmol)和甲酸铵(669mg，10.61mmol)混悬于EtOH(30mL)中，并将该混合液在50℃搅拌1h。加入另一部分的10重量％活性炭载钯(113mg，0.106mmol)，并在50℃继续再加热1小时。将该反应混合液冷却至室温，并经(过滤材料)筒(10g)过滤，用MeOH冲洗残余物。将滤液减压蒸发。将残余物溶于小体积的MeOH中，并通过加入乙醚沉淀固体。通过沉淀法将盐除去，并用乙醚冲洗。将溶剂蒸发，并将残余物经硅胶色谱用20％在异己烷中的EtOAc洗脱纯化。从EtOAc/异己烷进行沉淀，得到标题化合物，为白色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.41(m,5H),5.84(d,1H),5.63(d,1H),4.77(m,1H),4.03(dt,1H),3.72(td,1H),3.48(s,3H),3.35(s,3H),2.39(m,1H),2.29(s,3H),2.08(m,1H),1.96-1.76(m,2H)；
LC-MSRt＝1.17分钟[M+H]+390.5(方法2minLowpH)。
使用以下条件通过超临界流体色谱法进行外消旋物的手性分离，得到下文列出的化合物：
流动相：40％MeOH/60％CO2
柱：ChiralpakAS-H,250x10mm,5um
检测：UV在220nm
流速:10ml/分钟
注射体积：200μl
实施例6.3和6.4为对映异构体。
实施例6.3：(R)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮:
SFC保留时间＝8.35分钟。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.41(m,5H),5.84(d,1H),5.63(d,1H),4.77(m,1H),4.03(st,1H),3.72(td,1H),3.48(s,3H),3.35(s,3H),2.39(m,1H),2.29(s,3H),2.08(m,1H),1.96-1.76(m,2H)；
LC-MSRt＝1.17分钟MSm/z390.5[M+H](方法2minLowpH)。
手性纯度99％ee
实施例6.4：(S)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮：
SFC保留时间＝7.12分钟。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.41(m,5H),5.84(d,1H),5.63(d,1H),4.77(m,1H),4.03(st,1H),3.72(td,1H),3.48(s,3H),3.35(s,3H),2.39(m,1H),2.29(s,3H),2.08(m,1H),1.96-1.76(m,2H)；
LC-MSRt＝1.17分钟MSm/z390.5[M+H](方法2minLowpH)。
手性纯度>99％ee
X射线晶体学
通过(S)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮的X射线晶体学确认了两个对映异构体的绝对立体化学。
表1。晶体数据和结构精修
实施例6.5
1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-7,8-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
将4-甲基-2-三丁基锡烷基-噻唑(中间体J)(491mg，1.265mmol)加入三氟-甲磺酸2,4-二甲基-1,3-二氧代-9-苯基-1,2,3,4,7,8-六氢-2,4,8a-三氮杂-芴-5-基酯(中间体K)(480mg，1.054mmol)、氯化锂(4.47mg，0.105mmol)、碘化铜(I)(20.07mg，0.105mmol)和PdCl2(dppf)(77mg，0.105mmol)在THF(12ml)中的混悬液中，并将该混合液在回流下在氮气下加热2h。加入另外的4-甲基-2-三丁基锡烷基-噻唑(中间体J)(491mg，1.265mmol)，并将该混合液继续回流2h，然后加入另外的4-甲基-2-三丁基锡烷基-噻唑(中间体J)(491mg，1.265mmol)，并将该混合液在回流下搅拌1h。将该混合液冷却至室温，用EtOAc稀释，并用稀NH4OH水溶液、水和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并减压蒸发。将残余物用MeOH/Et2O研磨，并通过过滤收集沉淀。沉淀将经硅胶色谱用50％在己烷中的EtOAc洗脱纯化。用Et2O研磨，并通过沉淀法收集，得到1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-7,8-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮，为浅黄色固体
步骤2：1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
将1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-7,8-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮(来自步骤1)(174mg，0.430mmol)、Pd/C(商购可得的)(45.8mg，0.043mmol)和甲酸铵(271mg，4.30mmol)在EtOH(8ml)中合并，并将该混合液在60℃加热2天。按需要加入另外部分的Pd/C(45.8mg，0.043mmol)和甲酸铵(271mg，4.30mmol)以确保反应的完成。将该反应混合液冷却至室温，并经(过滤材料)筒(10g)过滤，用MeOH冲洗残余物。将滤液减压蒸发。将残余物在DCM和水之间分配，并将各相分离。使有机相通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。将残余物经硅胶色谱用50％在己烷中的EtOAc至80％在己烷中的EtOAc洗脱纯化。从Et2O/己烷沉淀，得到标题化合物，为白色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.45(m,5H),6.78(d,1H),5.14(dd,1H),4.10(ddd,1H),3.75(ddd,1H),3.42(s,3H),3.36(s,3H),2.59(m,1H),2.48(d,3H),2.32(m,1H),1.88(m,2H)。
LC-MSRt1.03分钟[M+H]+407.5(方法2minLowpH)
使用以下条件通过超临界流体色谱法进行外消旋物的手性分离，得到下文列出的化合物:
流动相：50％IPA+0.1％DEA/50％CO2
柱：ChiralpakID,250x10mm,5um
检测：UV在220nm
流速:10ml/分钟
注射体积：200μl
实施例6.6和6.7为对映异构体。
实施例6.6：(R)-1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮：
SFC保留时间＝8.21分钟。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.45(m,5H),6.78(d,1H),5.14(dd,1H),4.10(ddd,1H),3.75(ddd,1H),3.42(s,3H),3.36(s,3H),2.59(m,1H),2.48(d,3H),2.32(m,1H),1.88(m,2H)；
LC-MSRt＝1.03分钟MSm/z407.5[M+H](方法2minLowpH)。
手性纯度>99％ee
实施例6.7：(S)-1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮：
SFC保留时间＝4.75分钟也被分离。
手性纯度>99％ee
实施例7.1
5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
在环境温度向2-甲基呋喃(31.1mg，0.379mmol)和5-(3-氟苯基)-10-羟基-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮(中间体L)(100mg，0.291mmol)在MeCN(2912μL)中的搅拌的混悬液中加入氯化金(III)(8.83mg，0.029mmol)。一加入后，该白色混悬液形成暗棕色溶液。将该反应混合液放置30分钟。将该反应混合液在真空下浓缩，然后用DCM(10mL)和水(10mL)稀释。使该双相溶液通过分相器，然后在真空下浓缩，得到棕色油状物。使用Agilent制备系统使残余物(50-98％，低pH)纯化为标题化合物，为类白色固体。
LCMSRt1.33分钟；MSm/z408.6[M+H]+；方法2minlowpHv01。
实施例7.2和7.3为对映异构体。
使用以下条件通过超临界流体色谱法进行外消旋物的手性分离，得到下文列出的化合物：
流动相：30％MeOH/70％CO2
柱：2xChiralpakID偶链250x10mm,5um在35℃
检测：UV在220nm
流速:10ml/分钟
实施例7.2：5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮的对映异构体1
SFC保留时间＝14.40min：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(1H,q),7.26-7.22(1H,m),7.19-7.11(2H,m),5.85(1H,d),5.63(1H,d),4.77(1H,t),4.06-3.99(1H,m),3.77-3.69(1H,m),3.48(3H,s),3.37(3H,s),2.44-2.37(1H,m),2.30(3H,s),2.13-2.04(1H,m),1.95-1.79(2H,m)。
LCMSRt1.30分钟；MSm/z408.4[M+H]+；(方法)2minlowpHV01。
>99％ee
实施例7.3：5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮的对映异构体2
SFC保留时间＝13.07分钟也被分离:
>99％ee
以与实施例7类似的方式用适合的原料(中间体La或中间体Lb)替代5-(3-氟苯基)-10-羟基-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮(中间体L)制备以下列出的实施例。在列出的条件下将非对映异构体的混合物通过SFC色谱拆分，得到标题化合物。
实施例7.4:
(9R,10R)-5-(3-氟苯基)-1,3,9-三甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮或
(9R,10S)-5-(3-氟苯基)-1,3,9-三甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮或
(9S,10R)-5-(3-氟苯基)-1,3,9-三甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮或
(9S,10S)-5-(3-氟苯基)-1,3,9-三甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
分离条件:
柱：ChiralcelOD-H250x10mm,5um在35℃
流动相：25％异丙醇/75％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
5-(3-氟苯基)-1,3,9-三甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮的非对映异构体1,
Rt＝4.49min
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(1H,多重峰),7.26(1H,多重峰),7.20-7.12(2H,多重峰),5.85(1H,d),5.61(1H,d),4.38(1H,多重峰),3.96-3.81(2H,多重峰),3.45(3H,s),3.35(3H,s),2.54(1H,多重峰),2.29(3H,s),2.06(1H,多重峰),1.64-1.58(1H,多重峰),1.26(3H,d)。
LC-MSRt1.34分钟[M+H]+422.2(方法2minLowpHv01)。
实施例7.5a和7.5b
(8R,10R)-5-(3-氟苯基)-1,3,8-三甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮或
(8S,10R)-5-(3-氟苯基)-1,3,8-三甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮或
(8R,10S)-5-(3-氟苯基)-1,3,8-三甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮或
(8S,10S)-5-(3-氟苯基)-1,3,8-三甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
分离条件:
柱：2个偶链的ChiralcelOD-H250x10mm,5um在35℃
流动相：15％甲醇/85％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例7.5a：5-(3-氟苯基)-1,3,8-三甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮的非对映异构体1
Rt＝11.80min
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(1H,m),7.23(1H,d),7.15(2H,m),5.83(1H,dd),5.58(1H,dd),4.76(1H,d),3.95(1H,dd),3.46(3H,s),3.35(3H,s),3.27(1H,brt),2.34(1H,d),2.29(3H,s),2.06(1H,m),1.79(1H,td),1.00(3H,d)。
LC-MSRt1.35分钟[M+H]+422.3(方法2minLowpHv01)
实施例7.5b：5-(3-氟苯基)-1,3,8-三甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮的非对映异构体2
Rt＝13.82分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(1H,m),7.20(1H,d),7.15(2H,m),5.87(1H,dd),5.72(1H,dd),4.68(1H,t),3.83(1H,dq),3.47(1H,brt),3.35(3H,s),3.33(3H,s),2.52(1H,m),2.29(3H,s),2.01(1H,m),1.68(1H,m),1.03(3H,d)
LC-MSRt1.34分钟[M+H]+422.4(方法2minLowpHv01)
实施例7.6：
(9R,10R)-5-(3-氟苯基)-1,3,9-三甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮或
(9S,10R)-5-(3-氟苯基)-1,3,9-三甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮或
(9R,10S)-5-(3-氟苯基)-1,3,9-三甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮或
(9S,10S)-5-(3-氟苯基)-1,3,9-三甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
分离条件:
柱：ChiralpakAD250x10mm,5um在35.2℃
流动相：25％甲醇/75％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
5-(3-氟苯基)-1,3,9-三甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮的非对映异构体1
Rt＝4.22分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(1H,多重峰),7.26(1H,d),7.21-7.14(2H,多重峰),6.82(1H,s),5.09(1H,d),4.19(1H,dd),3.79(1H,td),3.47(3H,s),3.31(3H,s),2.49-2.40(4H,多重峰),2.06(1H,多重峰),1.75(1H,多重峰),1.09(3H,d)。
LC-MSRt1.22分钟[M+H]+439.6(方法2minLowpHv01)
实施例8.1
1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-间甲苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
将1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-间甲苯基-7,8-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮(中间体M)(100mg，0.24mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，并使用(10％铂碳)在大气压的氢气下和20℃将得到的溶液氢化6.5小时。将溶剂在真空下除去。将粗制的物质经硅胶色谱用1-2％MeOH/DCM洗脱纯化，得到胶状物。加入乙醚，并在真空下除去，得到标题化合物，为固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(1H,t),7.30-7.23(3H,多重峰),6.88(1H,s),5.33(1H,多重峰),4.07(1H,多重峰),3.72(1H,多重峰),3.40(3H,s),3.34(3H,s),2.69(1H,多重峰),2.56(3H,s),2.45-2.36(4H,多重峰),1.92-1.82(2H,多重峰)；
LC-MSRt＝1.20分钟[M+H]+421.5(方法2minLowpHv01)。
使用以下条件通过超临界流体色谱法进行外消旋物的手性分离，得到下文列出的化合物:
流动相:25％IPA/75％CO2
柱：ChiralpakIB250x10mm,5M
检测:UV在220nM
流速:10ml/分钟
注射体积：50L
实施例8.2：1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-间甲苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮的对映异构体1：
第一个洗脱峰Rt＝5.15分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(1H,t),7.27-7.22(3H,多重峰),6.76(1H,s),5.10(1H,dd),4.06(1H,多重峰),3.71(1H,多重峰),3.41(3H,s),3.35(3H,s),2.56(1H,多重峰),2.47(3H,s),2.43(3H,s),2.30(1H,多重峰),1.96-1.80(2H,多重峰)；
LC-MSRt＝1.19分钟[M+H]+421.2(方法2minLowpHv01)；
手性纯度>99.9％ee。
实施例8.3
5-(3-氯苯基)-10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮的对映异构体1
类似于实施例8.1制备标题化合物。在以下条件下通过SFC色谱拆分外消旋物:
ChiralpakAD250x10mm
共溶剂IPA35％
总流量10ml/分钟
柱温34.9℃
SFC保留时间＝5.03min
LC-MSRt1.28分钟；m/z461.4[M+H]+；方法2minlowpHV01。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.41(3H,m),7.40-7.34(1H,m),7.02(1H,s),5.13(1H,t),4.11-4.04(1H,m),3.80-3.73(1H,m),3.41(3H,s),3.36(3H,s),2.68-2.61(1H,m),2.35-2.26(1H,m),1.95-1.80(2H,m)。
实施例9.0
3-(1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈
步骤1：1,3-二甲基-6-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
将氢化钠(60％，在矿物油中，335mg，8.4mmol)加入1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(中间体F步骤2)(1.00g，5.6mmol)、SEM-Cl(1.485mL,8.4mmol)和苄基三乙基氯化铵(76mg，0.34mmol)在THF(15mL)中的冰冷却的部分混悬液中。使该混合液缓慢达到室温，并搅拌18小时。将该反应混合液用饱和的氯化铵溶液(80mL，滴加)小心地淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(3x40mL)。将合并的有机层用水(1x40mL)、盐水(1x40mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，并将溶剂在真空下除去。将残余物用异己烷研磨，并在真空下在50℃干燥。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(1H,s),6.47(1H,s),5.26(2H,s),3.48(2H,t),3.41(3H,s),3.40(3H,s),0.93(2H,t),0.00(9H,s)。
LC-MSRt1.15分钟；MSm/z310.4[M+H]+；(方法2minLowpHv01)
步骤2：1,3-二甲基-2,4-二氧代-6-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基硼酸
在-78℃将丁基锂(1.26M,28.4mL，35.8mmol)滴加至二异丙基胺(3.63g，35.8mmol)在THF(20mL)中的溶液中，保持内部温度低于-40℃。一旦添加完成，将烧瓶的内容物温至-5℃，然后再冷却至-78℃。历经约30分钟的时间在-78℃使得到的混合液通过套管进入1,3-二甲基-6-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(步骤1)(6.93g，22.4mmol)在THF(75mL)中的混悬液中。将该混合液在-78℃搅拌30分钟，然后滴加硼酸三异丙酯(8.3mL，35.8mmol)。将该溶液在-78℃搅拌1.5小时，然后通过小心地加入饱和的氯化铵(200mL)淬灭。
使该混合液达到室温，并用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，并将溶剂在真空下除去。将粗制的物质用乙醚/己烷研磨，并在真空下在50℃干燥。将该固体与母液重新合并，将其在真空下浓缩。将生成的半固体物质用异己烷研磨，并在真空下在50℃干燥，得到标题化合物；
LC-MS：Rt1.19分钟；MSm/z354.4[M+H]+；(方法2minLowpHv01)
步骤3：3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-6-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈
将1,3-二甲基-2,4-二氧代-6-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基硼酸(步骤2)(2.0g，5.7mmol)、3-溴苄腈(937mg，5.2mmol)、Pd-118(168mg，0.26mmol)和碳酸钾(1.42g，10.3mmol)在醋酸正丁酯(40mL)的混合液加热至80℃，然后加入水(2.23mL，124.0mmol)，并将该混合液在80℃加热90分钟。将该反应混合液用水(100mL)稀释，尽可能地将各层分离，并将水相(及残留的有机部分)用DCM萃取(1x100mL，2x50mL)。将合并的有机萃取物用盐水(1x100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并将溶剂在真空下除去。将得到的残余物从甲醇重结晶，并在真空下在50℃干燥，得到标题化合物；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.87-7.82(2H,多重峰),7.74(1H,d),7.59(1H,t),6.59(1H,s),5.14(2H,s),3.50(2H,t),3.43(3H,s),3.56(3H,s),0.91(2H,t),0.00(9H,s)。
LC-MS：Rt1.34分钟；MSm/z411.4[M+H]+；(方法2minLowpHv01)
步骤4：3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈
将TBAF溶液(20.3mL，20.3mmol)加入3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-6-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈(步骤3)(832mg，2.0mmol)在THF(6mL)中的混悬液中，得到溶液，将其在60℃搅拌1小时。从该反应混合物除去大多数有机溶剂，加入水(100mL)，并将该混合液搅拌5分钟。将该水性混悬液用氯仿萃取(4x100mL)。大量的混合液保持为乳液。将饱和的盐水(100mL)加入以破坏该乳液，并将水相用更多的氯仿萃取(4x100mL)。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，并将溶剂在真空下除去，得到红色油状物。将该粗制的红色油状物用甲醇研磨，得到粉红色固体，将其在真空下在50℃干燥。将该固体用甲醇再次研磨，并在真空下在50℃干燥。
LC-MS：Rt0.91分钟；MSm/z281.4[M+H]+；(方法2minLowpHv01)
步骤5：4-(5-(3-氰基苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丁酸甲酯
将3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈(步骤4)(300mg，1.07mmol)、4-溴丁酸甲酯(291mg，1.61mmol)和碳酸铯(697mg，2.14mmol)在DMF(4mL)中的混合液在80℃搅拌2小时。将该反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用1MHCl(3x10mL)洗涤。在第三次洗涤后，将该混合液在真空下浓缩。将残余物用乙醚研磨，并在真空下在50℃干燥。
LC-MS：Rt0.98分钟；MSm/z381.5[M+H]+；(方法2minLowpHv01)
步骤6：4-(5-(3-氰基苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丁酸
将氢氧化锂(965mg，23.0mmol)加入4-(5-(3-氰基苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丁酸甲酯(步骤5)(1.75g,4.6mmol)在THF(9mL)/水(9mL)中的混悬液中。将该混合液在室温搅拌4小时。将有机溶剂在真空下大量除去，使用2MHCl将残余物酸化至pH1。将得到的浆体用水(100mL)稀释。将该混合液在真空下浓缩，得到白色固体，将其进一步在真空下在50℃干燥过夜。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(1H,vbr),7.95-7.89(2H,多重峰),7.78(1H,d),7.67(1H,t),7.05(1H,s),3.94(2H,t),3.16(3H,s),2.09(2H,t),1.82(2H,t)。
LC-MS：Rt0.88分钟；MSm/z367.2[M+H]+；(方法2minLowpHv02)
步骤7：3-(1,3-二甲基-2,4,10-三氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈
将溶液(2.45mL，4.2mmol)加入4-(5-(3-氰基苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丁酸(步骤6)(1.54g，假定为4.2mmol)在DMF(9mL)中的溶液中，并将该混合液在100℃搅拌5小时。
3小时后加入另外的2.45mL(4.2mmol)溶液，4小时后加入另一部分的(1.24mL，2.1mmol)。将该反应混合液用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用饱和的碳酸氢钠(2x50mL)和盐水(2x50mL)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，并将溶剂在真空下除去。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(1H,d),7.78-7.72(2H,多重峰),7.67(1H,t),4.01(2H,多重峰),3.92(3H,s),3..36(3H,s),2.74(2H,t),2.26(2H,多重峰)。
LC-MS：Rt0.94分钟；MSm/z349.2[M+H]+；(方法2minLowpHv01)
步骤8：三氟甲磺酸5-(3-氰基苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8-六氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-10-基酯
将三氟甲磺酸酐(221μL,1.31mmol)加入3-(1,3-二甲基-2,4,10-三氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈(步骤7)(350mg，1.01mmol)和2,6-卢剔啶(176μL,1.51mmol)在DCM(5mL)中的冰冷却的溶液中。将该溶液在冰浴温度搅拌2小时，加入另外部分的2,6-卢剔啶(88μL,0.78mmol)和三氟甲磺酸酐(85μL,0.50mmol)。将该反应混合液用二氯甲烷(40mL)稀释，并用水(2x20mL)和饱和的盐水(1x20mL)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，并将溶剂在真空下除去。
LC-MS：Rt1.20分钟；MSm/z481.5[M+H]+；(方法2minLowpHv01)
步骤9：3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-10-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4,7,8-六氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈
将三氟甲磺酸5-(3-氰基苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8-六氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-10-基酯(步骤8)(480mg，1.0mmol)、联硼酸频哪醇酯(279mg，1.1mmol),双(三苯基膦)氯化钯(II)(21mg，0.03mmol)、三苯基膦(16mg，0.06mol)和苯酚钾(J.Am.Chem.Soc.,1959,第81卷,第2705-2715页，198mg，1.5mmol)在甲苯(10mL)的混合液在60℃在氮气下搅拌3小时。将该反应混合液用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机萃取物用水(2x20mL)、盐水(1x20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并将溶剂在真空下除去。经硅胶色谱用20-50％EtOAc/己烷洗脱纯化。将合并的级分在真空下浓缩，得到标题产物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(1H,d),7.75-7.71(2H,多重峰),7.60(1H,t),6.82(1H,t),3.81(2H,t),3.59(3H,s),3.37(3H,s),2.43(2H,多重峰),1.36(12H,s)。
LC-MS：Rt1.25分钟；MSm/z459.6[M+H]+；(方法2minLowpHv01)
步骤10：3-(1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8-六氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈
将3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-10-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4,7,8-六氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈(步骤9)(202mg，0.44mmol)、2-碘-4-甲基噻唑(中间体O)(90mg，0.40mmol)、二氯[1,1'双(二-叔丁基膦基)]二茂铁钯(II)(13mg，0.02mmol)和氢氧化钡(137mg，0.80mmol)在乙腈/水(1:1,2mL)中的混合液在室温搅拌45分钟，并在80℃搅拌1小时。将该反应混合液用1MHCl(10mL)稀释，并用DCM萃取(3x10mL)。将合并的有机层经疏水烧结玻璃料过滤，并将溶剂在真空下除去。经硅胶色谱用0.5％MeOH/DCM、1％MeOH/DCM、1.5-2.0％MeOH洗脱纯化，得到标题产物：
1HNMR(400MHz,CDCl3)d7.82-7.74(3H,多重峰),7.62(1H,t),6.93(1H,s),6.52(1H,t),3.91(2H,t),3.34(3H,s),2.81(3H,s),2.60(2H,多重峰),2.50(3H,s)。
LC-MS：Rt1.10分钟；MSm/z430.1[M+H]+；(方法2minLowpHv01)
步骤11：3-(1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈
将3-(1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8-六氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈(步骤10)(76mg，0.18mmol)在乙醇/THF(1:1,30mL)中的溶液经10％铂碳、在室温和大气压的氢气下氢化19小时。加入另一部分的铂碳催化剂(10mg)，并如前所述继续氢化24小时。加入另一部分的铂碳催化剂(60mg)，并如前所述继续再氢化18小时。将该反应混合液经GF/F滤纸过滤以除去催化剂，用20％MeOH/DCM充分洗涤。将滤液在真空下浓缩。将粗制的物质再溶于EtOH/THF(1:1，20mL)中，将该溶液脱气，并加入10％铂碳(60mg)。将该混合液在室温和大气压的氢气下氢化20小时。将该反应混合液经GF/F滤纸过滤以除去催化剂，用20％MeOH/DCM充分洗涤。将滤液在真空下浓缩。经硅胶色谱用0.5-1.5％MeOH/DCM洗脱纯化，得到黄色油性残余物。将乙醚加入残余物中，并在真空下除去，得到白色固体，将其在真空下在50℃干燥。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.81-7.70(3H,多重峰),7.62(1H,多重峰),6.81(1H,s),5.18(1H,s),4.06(1H,d),3.78(1H,多重峰),3.42(3H,s),3.36(3H,s),2.61(1H,d),2.49(3H,s),2.34(1H,多重峰),1.93(2H,多重峰)。
LC-MS：Rt1.05分钟；MSm/z432.1[M+H]+；(方法2minLowpHv02)
将3-(1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈在这些条件下经手性分离纯化，得到下文列出的化合物:
柱:ChiralpakIB250x10mm,5um在35degC
流动相:35％MeOH/65％CO2
流速:10ml/分钟
检测:UV在220um
实施例9.1：3-(1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈的对映异构体1
SFC保留时间4.09分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.73(3H,m),7.63(1H,m),6.79(1H,s),5.12(1H,s),4.05(1H,m),3.78(1H,m),3.42(3H,s),3.35(3H,s),2.59(1H,m),2.47(3H,s),2.32(1H,m),2.00-1.86(2H,m)。
LC-MS：Rt1.08分钟；MSm/z432.2[M+H]+；(方法2minLowpHv01)
100％ee
实施例9.2:
3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-10-基)苄腈
类似于实施例9通过用3-溴苄腈替代2-碘-4-甲基噻唑(步骤10)制备标题化合物；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.44(7H,多重峰),7.32-7.24(2H,多重峰),4.91(1H,多重峰),4.10(1H,多重峰),3.80(1H,多重峰),3.35(3H,s),3.27(3H,s),2.37(1H,多重峰),2.10(1H,多重峰),1.85-1.70(2H,多重峰)。
LC-MSRt1.19分钟[M+H]+411.5(方法2minLowpHv01)
实施例10.0
1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-b]哒嗪-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-氨基甲酸苄基酯
将5-苯甲酰基-6-(溴甲基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间体C)(1.15g，3.41mmol)、肼基甲酸苄酯(商购)(2.83g，17.05mmol)和三乙胺(1.426ml，10.23mmol)在EtOH(15ml)中合并，并将该混合液在回流下加热15分钟。将该反应混合液冷却至室温，并减压蒸发。将残余物在水和DCM之间分配，并将各相分离。使有机相通过疏水烧结玻璃料，并减压蒸发。将残余物用Et2O研磨，并在冰中冷却直至发生沉淀。通过沉淀法收集沉淀，得到标题化合物，为白色固体。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(brs,1H),7.50-7.30(m,9H),7.24(brs,1H),7.09(1H,brs),5.11(s,2H),3.19(s,3H),被水信号遮盖的其他3H单峰。
LC-MSRt1.00分钟；ES+m/z405[M+H]+(方法2minLowpH)
步骤2：(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-(3-羟基-丙基)-氨基甲酸苄基酯
将3-溴丙-1-醇(0.645ml，7.14mmol)加入(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-氨基甲酸苄基酯(步骤1)(2.22g，5.49mmol)、K2CO3(2.276g，16.47mmol)和苄基三甲基氯化铵(0.102g，0.549mmol)在乙腈(50ml)中的混悬液中。将该混合液加热至60℃，并搅拌40分钟。将该反应混合液冷却至室温，并用水稀释。将该混合液用EtOAc萃取(2x)，并用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，并减压蒸发。经硅胶色谱用EtOAc/己烷、然后用MeOH/EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为白色泡沫。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.18(m,10H),6.32(s,1H),5.24(d,1H),5.14(d,1H),3.61(dt,2H),3.35(m,1H),3.31(s,3H),3.29(m,1H,部分被遮挡),3.27(s,3H),1.50(m,1H),1.35(m,1H)。
LC-MSRt0.98分钟；ES+m/z463.4[M+H]+(方法2minLowpH)。
步骤3：3-[苄基氧基羰基-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-氨基]-丙酸
将过钌酸四内胺(0.152g，0.432mmol)加入(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-(3-羟基-丙基)-氨基甲酸苄基酯(步骤2)(2g，4.32mmol)和N-甲基吗啉氧化物一水合物(商购)(2.92g，21.62mmol)在乙腈(40ml)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌30分钟。将该反应混合液用异丙醇(50mL)淬灭，并搅拌20分钟。然后将该混合液减压蒸发。将残余物经硅胶色谱用EtOAc、随后用1％乙酸/EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为白色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.30(m,10H),6.43(s,1H),5.30(m,2H),3.93(m,1H),3.47(m,1H),3.40(s,3H),3.3(s,3H),2.45(m,1H),2.33(m,1H)。
LC-MSRt0.98分钟；ES+m/z477.4[M+H]+(方法2minLowpH)
步骤4：1,3-二甲基-5-苯基-8,9-二氢嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-b]哒嗪-2,4,10(1H,3H,7H)-三酮
将3-[苄基氧基羰基-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-氨基]-丙酸(步骤3)(1.09g，2.288mmol)和多磷酸(3g，2.288mmol)在100℃(加热块温度)一起加热30分钟。将该反应混合液冷却至室温，并将残余物溶于最小体积的水中。通过缓慢加入2MNaOH(水溶液)将该混合液碱化，并用氯仿萃取(4x)。使合并的有机萃取物通过疏水烧结玻璃料，并减压蒸发。将残余物经硅胶色谱用MeOH/DCM洗脱纯化，得到标题化合物，为白色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.46(m,2H),7.46-7.41(m,3H),4.67(t,1H),3.88(s,3H),3.53(dt,2H),3.29(s,3H),2.68(t,2H)。
LC-MSRt0.83分钟；ES+m/z离子不明显[M+H]+(方法2minLowpH)。
步骤5：三氟-甲磺酸5,7-二甲基-6,8-二氧代-9-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-1,5,7,9a-四氮杂-芴-4-基酯
在0℃将三氟甲磺酸酐(0.254ml，1.506mmol)缓慢加入1,3-二甲基-5-苯基-8,9-二氢嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-b]哒嗪-2,4,10(1H,3H,7H)-三酮(步骤4)(222mg，0.684mmol)和2,6-卢剔啶(商购)(0.159ml，1.369mmol)在DCM(10ml)中的溶液中，并将该混合液搅拌1.75小时。将该反应混合液用饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭，并用DCM萃取。使有机相通过疏水烧结玻璃料，并减压蒸发。将残余物经硅胶色谱用20％EtOAc/己烷、然后用40％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64-7.58(m,2H),7.54-7.46(m,3H),6.16(m,1H),5.35(m,1H),3.98(m,1H),3.66(s,3H),3.42(s,3H)。
LC-MSRt1.07分钟；ES+m/z499.3[M+H+MeCN]+(方法2minLowpH)
步骤6：1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-7,8-二氢嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-b]哒嗪-2,4(1H,3H)-二酮
将三氟-甲磺酸5,7-二甲基-6,8-二氧代-9-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-1,5,7,9a-四氮杂-芴-4-基酯(步骤5)(280mg，0.614mmol)、LiCl(2.60mg，0.061mmol)、碘化铜(11.68mg，0.061mmol)和4-甲基-2-三丁基锡烷基-噻唑(中间体J)(4.45g，11.46mmol)在THF(15ml)中合并，并加入PdCl2(dppf)(44.9mg，0.061mmol)。将该混合液在回流下加热1小时。将该反应混合液冷却至室温，并用EtOAc稀释。将该混合液用稀释的NH4OH(水溶液)、1MKF(水溶液)和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并减压蒸发。将残余物经硅胶色谱用EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物，为粗制的苍白色棕色固体。
LC-MS：Rt0.97分钟；ES+m/z406.4[M+H]+(方法2minLowpH)。
步骤7：1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-b]哒嗪-2,4(1H,3H)-二酮
将1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-7,8-二氢嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-b]哒嗪-2,4(1H,3H)-二酮(步骤6)(100mg，0.247mmol)、10重量％碳载钯(26.2mg，0.025mmol)和甲酸铵(156mg，2.466mmol)在EtOH(10ml)中合并，并将该混合液在回流下加热24小时。将该反应混合液冷却至室温，并经(过滤材料)筒(10g)过滤，用大量MeOH冲洗残余物。将滤液减压蒸发。将残余物用EtOAc/己烷研磨，并通过沉淀法收集固体。将残余物经硅胶色谱用EtOAc/己烷和MeOH/EtOAc洗脱纯化，得到粗制的物质，将其经制备型HPLC使用以下条件进一步纯化：
柱：WatersSunfireC18,150mmx30mm,5μm
流动相：A＝0.1％TFA在水中；B＝0.1％TFA在乙腈中
梯度：0.0min-0.5min30％B30ml/分钟,0.5-1.0min30％B30-50ml/分钟,1.0-7.25min30-70％B50ml/分钟,7.25-7.370-98％B50ml/分钟,7.3-8.3min98％B50ml/分钟,8.3-8.5min98-30％B50ml/分钟
检测：UV在220nm
流速:10ml/分钟
注射体积：200μl
得到标题化合物，为类白色固体
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(2H,brs),7.62-7.57(2H,多重峰),7.52-7.43(3H,多重峰),6.96(1H,d),5.53(1H,dd),3.41(3H,s),3.37(3H,s),2.53(3H,d),2.50-2.42(2H,多重峰)。
LC-MSRt0.93分钟；ES+m/z408.3[M+H]+(方法2minLowpH)。
使用以下条件通过超临界流体色谱法进行外消旋物的手性分离，得到下文列出的化合物:
柱:ChiralpakIB,250x10mm,5um；
流动相:含0.1％DEA的50％MeOH/50％CO2
流速:10ml/分钟
实施例10.1：1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-b]哒嗪-2,4(1H,3H)-二酮的对映异构体1
SFC保留时间＝2.76min
LC-MS:Rt1.00分钟；MS408.5m/z[M+H]方法2minLowpHv01
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(2H,d),7.51-7.39(3H,m),6.79(1H,d),5.13(1H,dd),5.09(1H,t),3.49(3H,s),3.40(1H,m),3.36(3H,s),3.28(1H,m),2.54(1H,m),2.44(3H,d),2.36(1H,m)。
实施例10.2:
5-(3-氯苯基)-1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-b]哒嗪-2,4(1H,3H)-二酮
类似于实施例10通过用适合的起始化合物(类似于中间体C的方法在步骤2中使用适合的3-氯-苯甲酰氯来制备)替代中间体C制备标题化合物；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(1H,m),7.53(1H,m),7.40(2H,m),6.81(1H,d),5.17(1H,dd),3.48(3H,s),3.41(1H,m),3.37(3H,s),3.30(1H,m),2.56(1H,m),2.46(3H,s),2.38(1H,m)
LC-MSRt1.16分钟；MSm/z442.2[M+H]+(方法2minLowpHv02)
实施例11.0
1,3-二甲基-9-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮
步骤1：3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丙酸甲酯
使用微波辐照将在EtOH(63.6mL)中的5-苯甲酰基-6-(溴甲基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间体C)(3g，8.90mmol)、β丙氨酸甲酯盐酸盐(1.242g，8.90mmol)和三乙胺(2.480mL，17.80mmol)加热至100℃达90min。将该反应混合液用DCM(80ml)稀释，并用水和0.1MHCl洗涤。将有机部分通过相分离筒干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
LCMS：Rt0.98min；MS342.6[M+H]；(方法：2minlowpH)
步骤2：3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丙酸
将3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丙酸甲酯(步骤2)(3.24g，9.49mmol)在THF(33.9mL)/水(33.9mL)和LiOH(2.273g，95mmol)中的混合液加热至50℃达1hr。将该反应混合液用EtOAc(50ml)稀释，并将各层分离。然后将有机物用水(3x50ml)洗涤。将水性萃取物合并，并用5MHCl将pH调节至约pH3。使用抽滤将得到的沉淀分离。
LC-MS：Rt0.87分钟；MS328.4m/z[M+H]+(方法2minLowpHv01)
1HNMR：(400MHz,CDCl3)δ7.47(5H,多重峰),7.00(1H,s),4.09(2H,t),3.15(3H,t),2.70(2H,t),2.51(3H,s)。
步骤3：1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4,9(3H)-三酮
将50％在DMF中的3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丙酸(步骤2)(2.11g，6.63mmol)和丙基膦酸酐(4.34g，6.63mmol)加热至100℃过夜。将该反应混合液冷却至室温，并使用抽滤分离沉淀。将该分离的橙色固体用Et2O洗涤，并在真空炉中在50℃干燥。
1HNMR：(400MHz,CDCl3)δ7.61(2H,多重峰),7.54(3H,多重峰),4.34(2H,t),3.94(3H,s),3.41(3H,s),3.17(3H,t)。
LC-MS：Rt0.96分钟；MS310.2m/z[M+H]+(方法2minLowpHv01)
步骤4：三氟甲磺酸1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,7-四氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-9-基酯
在氮气下将1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4,9(3H)-三酮(步骤3)(200mg，0.647mmol)和2,6-卢剔啶(0.113ml，0.970mmol)在DCM(2ml)中合并，然后在冰浴中冷却至0℃，并历经5min滴加三氟甲磺酸酐(219mg，0.776mmol)。使该反应混合物在0℃搅拌35min，然后用10ml水淬灭。将水相用DCM萃取(2x10ml)。将有机物合并，并通过相分离筒干燥。将粗制的产物在真空下浓缩。将粗制的产物载入40g二氧化硅筒，并将产物在35％EtOAc/异己烷洗脱。将相关的各级分合并，并浓缩得到黄色胶状物。将乙醚加入该胶状物中，并将该混合液再次浓缩，得到标题化合物，为黄色固体。
LC-MS：Rt1.29min；MS443.2m/z[M+H]+；(方法2minLowpH)
1HNMR：av70431(400MHz,DMSO)δ7.76(2H,d),7.49(3H,多重峰),6.36(1H,s),5.00(2H,d),3.48(3H,s),3.22(3H,s)。
19FNMR(400MHz,DMSO)δ-66.3(CF3)。
步骤5：1,3-二甲基-9-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮
将在THF(2ml)和Pd-118(14.77mg，0.023mmol)中的三氟甲磺酸1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,7-四氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-9-基酯(步骤4)(100mg，0.227mmol)、CuI(4.31mg，0.023mmol)、溴化锂(39.4mg，0.453mmol)、三丁基(5-甲基呋喃-2-基)锡烷(168mg，0.453mmol)加热至回流达10分钟。将该反应混合液经玻璃纤维纸过滤，并将滤液在真空下浓缩。将粗制的产物溶于最低量的DCM/EtOAc中，载入12g二氧化硅筒，并用0-80％在异己烷中的EtOAc洗脱。将所需产物在30％EtOAc洗脱。将相关的各级分合并，并浓缩得到黄色固体。将分离的固体混悬于Et2O中，并将固体过滤，得到标题产物。
LC-MS：Rt1.30分钟；MS374.3m/z[M+H]+(方法2minLowpHv01)
1HNMR：(400MHz,CDCl3)δ7.68(2H,d),7.51(2H,t),7.43(1H,t),6.44(1H,d),6.16(1H,t),6.09(1H,d),4.71(2H,d),3.40(3H,s),3.19(3H,s),2.37(3H,s)。
步骤6：1,3-二甲基-9-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮
向具有一片干冰的甲酸铵(45.6mg，0.723mmol)、1,3-二甲基-9-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮(步骤5)(27mg，0.072mmol)和Pd/C(7.69mg，7.23μmol)的混合液中加入乙醇(1446μL)。将该反应混合液加热至60℃达25min，并在室温放置过夜。将该反应混合液用DCM稀释，并经玻璃纤维纸过滤。将滤液用水洗涤，收集有机物，并通过相分离筒干燥。将有机物在真空下浓缩。将粗制的产物载入4g二氧化硅筒，并使用ISCO纯化。将产物用0-80％在异己烷中的EtOAcs洗脱，得到标题化合物；
LC-MS：Rt1.22分钟；MSm/z376.4[M+H]+(方法2minLowpHv01)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(2H,d),7.47(2H,t),7.40(1H,t),5.89(2H,多重峰),4.66(1H,多重峰),4.19(1H,多重峰),4.06(1H,多重峰),3.43(3H,s),3.40(3H,s),2.89(1H,多重峰),2.69(1H,多重峰),2.30(3H,s)。
使用以下条件通过超临界流体色谱法进行外消旋物的手性分离，得到下文列出的化合物:
柱:ChiralpakIB,250x10mm,5um
流动相:含0.1％DEA的25％MeOH/75％CO2
流速:10ml/分钟
实施例11.1：1,3-二甲基-9-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮的对映异构体1
SFC保留时间＝5.83min
LC-MS：Rt1.23分钟；MS376.9m/z[M+H]+(方法2minLowpHv01)
1HNMR：(400MHz,CDCl3)δ7.63(2H,d),7.48(2H,t),7.40(1H,t),5.89(2H,s),4.66(1H,d),4.20(1H,多重峰),4.06(1H,多重峰),3.43(3H,s),3.40(3H,s),2.89(1H,多重峰),2.69(1H,多重峰),2.29(3H,s)。
实施例12.0
10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
步骤1：6-(2,3-二羟基丙基)-1,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
将5-苯甲酰基-6-(溴甲基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间体C)(670mg，1.987mmol)、3-氨基丙-1,2-二醇(0.231ml，2.98mmol)和TEA(0.554ml，3.97mmol)在EtOH(15ml)中合并，并在回流下加热15分钟。将该反应混合液冷却至室温.，并在真空下蒸发。将残余物在DCM和稀释的HCl(水溶液)之间分配，并将各相分离。使有机相通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发，得到标题化合物；
LC-MS：MSRt0.76分钟[M+H]+330.3方法2minLowpHv01
步骤2：6-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-羟基丙基)-1,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
将6-(2,3-二羟基丙基)-1,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(步骤1)(1.66g，5.04mmol)、咪唑(0.686g，10.08mmol)和DMAP(0.062g，0.504mmol)溶于DMF(25ml)中，并加入TBS-Cl(0.836g，5.54mmol)。将得到的混合液在室温搅拌过夜。加入另外的TBS-Cl(0.836g，5.54mmol)，并继续搅拌2小时。将该反应混合液用EtOAc稀释，并用饱和的NaHCO3(水溶液)和盐水(3x)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。将残余物再溶于DCM中，并将其在二氧化硅上蒸发。将二氧化硅置于25g二氧化硅筒，并将该系统用20％EtOAc/己烷、40％EtOAc/己烷和60％EtOAc/己烷洗脱。将产物各级分合并，并蒸发，得到胶粘的黄色固体。将该固体用Et2O/己烷研磨，得到标题化合物；
LC-MS：MSRt1.37分钟[M+H]+444.4方法2minLowpHv01
步骤3：甲磺酸1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丙-2-基酯
在0℃向6-(3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-羟基丙基)-1,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(步骤2)(1g,2.25mmol)在DCE(20ml)中的溶液中加入三乙胺(1.57ml，11.27mmol)、DMAP(28mg，0.025mmol)和甲磺酰氯(0.89ml，11.3mmol)，并将该反应在室温搅拌2小时。将固体K2CO3加入该反应混合物中，然后将其用水稀释，并用DCM萃取(3x20ml)。使有机物通过疏水烧结玻璃料，并在真空下浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物，将其未经进一步纯化地使用；
LC-MS：Rt1.40分钟；MSm/z522[M+H]+；方法2minLowpHv01
步骤4：硫羟乙酸S-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丙-2-基)酯
将在干燥的DMF(20ml)中的甲磺酸1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丙-2-基酯(步骤3)(1.3g，2.63mmol)用硫代乙酸钾(1.5g，13.1mmol)处理。将得到的溶液在70℃搅拌7h，并在室温搅拌3天。将该混合液在70℃加热过夜，并冷却至室温后，将该混合液在EtOAc(100ml)和水(150ml)之间分配。将各层分离，并将水相用EtOAc萃取(x3)。将有机物合并，用水、盐水(x3)洗涤，通过疏水烧结玻璃料，并在真空下浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物；
LCMS：Rt1.52分钟；MSm/z502[M+H]+；方法2minLowpHv01；
步骤5：6-(3-羟基-2-巯基丙基)-1,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
在0℃向S-硫羟乙酸(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丙-2-基)酯(步骤4)(1.62g，3.23mmol)在EtOH(25ml)中的搅拌的溶液中加入硼氢化钠(0.61g，16.14mmol)，并将该溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合液缓慢加入在水中的TFA(20ml，50％)中。通过沉淀法除去得到的固体，并将滤液在真空下浓缩以除去EtOH。将得到的混合液用水稀释，并用DCM萃取(x3)。使合并的有机萃取物通过疏水烧结玻璃料，并减压浓缩，得到油状物。将该油状物溶于最低体积的DCM中，并经ISCO柱色谱(12g，液体上样，0-90％在异己烷中的EtOAc)纯化，得到标题化合物；
LC-MS：Rt0.90,0.92分钟；MSm/z346[M+H]+；方法2minLowpHv01；
步骤6：10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
将6-(3-羟基-2-巯基丙基)-1,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(步骤5)(270mg0.78mmol)加入装备有搅拌棒的微波小瓶(2-5mL)中。向该小瓶中加入甲苯(3ml)，随后加入三氟甲磺酸铋(48.8mg，0.078mmol)和5-甲基呋喃-2-甲醛(112mg，0.78mmol)。
然后将该小瓶密封，并在微波反应器中加热至100℃达30分钟。将该反应混合液在真空下浓缩，并用EtOAc稀释。加入水，将各层分离，并将水相用EtOAc萃取。将有机萃取物合并，干燥(MgSO4)，过滤，并减压浓缩，得到油状物。将该油状物再溶于最低体积的DCM中，并载至二氧化硅。经ISCO柱色谱(24g二氧化硅)用0-80％在异己烷中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物的非对映异构体混合物(实施例12.0)；
LCMS：Rt1.13分钟；MSm/z458[M+H]+；方法2minLowpHv01；
使用以下条件通过超临界流体色谱法进行非对映异构体混合物(步骤6)的手性分离，得到下文列出的化合物:
柱：ChiralpakAD-H,250x10mm,5um在35℃
流动相：30％甲醇/70％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
仪器：BergerMinigramSFC1
样品浓度：111mg在2ml乙醇+1mlTHF中(37mg/ml)
实施例12a：10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体1
SFC保留时间＝5.80min
LC-MS：Rt1.12分钟；MSm/z458[M+H]+；方法2minLowpHv01
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.41(5H,m)；6.15(1H,d)；6.12(1H,d)；5.78(1H,s)；4.41(1H,dd)；4.21(1H,dd)；3.66(3H,s)；3.47-3.36(5H,m)；3.23-3.17(1H,m)。
实施例12b：10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体2
SFC保留时间＝4.84分钟
LC-MS：Rt1.11分钟；MSm/z458[M+H]+；方法2minLowpHv01
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.43(5H,m)；6.14(1H,d)；6.11(1H,d)；5.79(1H,s)；4.49(1H,dd)；3.97(1H,dd)；3.71(2H,d)；3.67(3H,s)；3.57-3.51(1H,m)；3.37(3H,s)。
还分离了：
10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体3
SFC保留时间＝3.98min
和10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体4
SFC保留时间＝5.80min
实施例12.1a、12.1b、12.1c和12.1d:
(8R,10R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮,
(8R,10S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮,
(8S,10R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮和
(8S,10S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
步骤1：三氟甲磺酸(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基酯
历经15min将三氟甲基磺酸酐(7.03ml，41.6mmol)在0℃滴加至丙酮缩甘油(4.70ml，37.8mmol)和2,6-卢剔啶(5.73ml，49.2mmol)在DCM(126mL)中的溶液中。将该混合液在0℃搅拌1小时。将该混合液用DCM(100mL)和水(100mL)稀释，将各相分离，并将水相用DCM萃取(3x50mL)。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，并在真空下蒸发，得到标题化合物，为粗制的物质，将其直接使用。
步骤2：6-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
在0℃将氢化钠(60％在矿物油中)(234mg，5.86mmol)分批加入至5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(中间体Nf)(1000mg，3.66mmol)和二苯并-18-冠-6(132mg，0.366mmol)在DMF(28.1mL)中的溶液中。将该溶液温至室温，并搅拌20分钟，然后再冷却至0℃。历经5分钟滴加三氟甲烷甲磺酸(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基酯(中间体Sb)(1547mg，5.86mmol)。将该混合液温至室温，并搅拌3小时。将该反应用饱和的NH4Cl(水溶液)(10mL)淬灭，并用DCM萃取(3x30mL)。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，并在真空下蒸发，得到标题化合物，为红色/棕色无定形固体。
LC-MSRt1.20分钟[M+H]+388.3(方法2minlowpHv03)
步骤3：6-(2,3-二羟基丙基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
将HCl(2M在乙醚中)(92ml，185mmol)滴加至6-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(7.15g，18.46mmol)和水(6.65g，369mmol)在乙腈(35.1mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌30分钟。将该反应混合液在真空下蒸发，得到标题化合物。
LCMSRt0.85分钟[M+H]+348.3(方法2minlowpHV03)
步骤4：6-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-羟基丙基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
将叔丁基二甲基氯硅烷(0.695g，4.61mmol)加入6-(2,3-二羟基丙基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(1.82g，4.19mmol)、咪唑(0.571g，8.38mmol)和DMAP(0.512g，4.19mmol)在DMF(13.97mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌3小时，然后用10％柠檬酸水溶液(15mL)稀释，并用DCM萃取(3x30mL)。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用0-50％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
LC-MSRt1.52分钟[M+H]+462.4(方法2minlowpHv03)
步骤5：甲磺酸1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丙-2-基酯
在0℃将在1,2-二氯乙烷(3.0mL)中的甲磺酸酐(0.679g，3.90mmol)滴加至DMAP(0.016g，0.130mmol)、三乙胺(0.544ml，3.90mmol)和6-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-羟基丙基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(0.6g，1.300mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中。将该混合液温至室温，并搅拌2小时，然后用水(10mL)稀释。将各相分离，并将水相用DCM萃取(3X10mL)。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，并在真空下蒸发，得到标题化合物。
LC-MSRt1.52分钟[M+H]+540.6(方法2minlowpHv03)
步骤6：硫羟乙酸(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丙-2-基)酯
将甲磺酸1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丙-2-基酯(705mg，1.241mmol)和硫代乙酸钾(709mg，6.20mmol)在DMF(4964μL)中的溶液在70℃加热4小时。按需要加入另外部分的硫代乙酸钾(709mg，6.20mmol)以使反应进行完成。将该反应混合液冷却至室温，用水(15mL)稀释，并用DCM萃取(3x20mL)。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用0-50％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
LC-MSRt1.73分钟[M+H]+520.4(2minlowpHv03)
步骤7：6-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-巯基丙基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
在0℃将硼氢化钠(74.3mg，1.963mmol)加入硫羟乙酸(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-(5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丙-2-基)酯(340mg，0.654mmol)在乙醇(6542μL)中的溶液中。将该混合液温至室温，并搅拌3小时。将该反应在0℃用1MHCl(水溶液)淬灭，搅拌10min，然后用DCM萃取(3x10mL)。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，并在真空下蒸发，得到标题化合物。
LC-MSRt1.68分钟[M+H]+478.3(方法2minlowpHv03)
步骤8：10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
将三氟乙酸(161μl,2.094mmol)加入三氟甲磺酸铋(41.2mg，0.063mmol)、5-氯呋喃-2-甲醛(30.1mg，0.230mmol)和6-(3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-巯基丙基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(100mg，0.209mmol)在甲苯(2094μL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液用DCM(10mL)和1MNaOH(水溶液)(10mL)稀释。将各相分离，并将水相用DCM萃取(3x10mL)。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用0-50％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物。
LC-MSRt1.26分钟[M+H]+476.1(方法2minlowpHv03)
在以下条件下通过SFC色谱拆分非对映异构体混合物，得到列出的单一的各非对映异构体化合物。
分离条件
柱：ChiralcelAD-H250x10mm,5um在35℃
流动相：40％甲醇+0.1％v/vDEA/60％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例12.1a：10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体1,Rt＝4.41分钟
1HNMR(400MHz,CD3OD)：7.55-7.46(1H,m),7.32-7.20(3H,m),6.25-6.21(2H,m),6.04(1H,s),4.40-4.32(1H,m),4.25-4.18(1H,m),3.62(3H,s),3.47-3.21(6H,m),3.20-3.10(1H,m)
LC-MSRt1.26分钟[M+H]+476.1(方法2minlowpHv03)
实施例12.1b：10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体2(Rt＝2.53分钟)在以下条件下经SFC进一步纯化；
柱：2个偶联的ChiralpakIC250x10mm,5um
流动相：30％甲醇+0.1％v/vDEA/70％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
Rt＝23.63min
1HNMR(400MHz,CD3OD)：δ7.57-7.49(1H,m),7.30-7.22(3H,m),6.34(1H,d),6.25(1H,d),6.05(1H,s),4.58(1H,dd),3.89-3.80(1H,m),3.70-3.30(10H,m)。
LC-MSRt1.29分钟[M+H]+476.2(2minlowpHV03)
实施例12.1c：10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体3,Rt＝3.56分钟
1HNMR(400MHz,CD3OD)。7.55-7.46(1H,m),7.32-7.20(3H,m),6.25-6.21(2H,m),6.04(1H,s),4.40-4.32(1H,m),4.25-4.18(1H,m),3.62(3H,s),3.47-3.21(6H,m),3.20-3.10(1H,m)
LC-MSRt1.31分钟[M+H]+476.2(2minlowpHv03)
实施例12.1d：10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体4,Rt＝4.43分钟
1HNMR(400MHz,CD3OD)：δ7.57-7.49(1H,m),7.30-7.22(3H,m),6.34(1H,d),6.25(1H,d),6.05(1H,s),4.58(1H,dd),3.89-3.80(1H,m),3.70-3.30(10H,m)
LC-MSRt1.29分钟[M+H]+476.2(方法2minlowpHv03)
以与实施例12a-12d类似的方式通过将步骤2中的5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(中间体Nf)(除了实施例12.4a-12.4c)替换为3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈(实施例9的步骤4)、并在步骤8中替换为适合的醛(商购可得的或如本文所述的中间体)来制备以下列出的实施例。在列出的条件下通过SFC色谱拆分非对映异构体混合物，得到标题化合物。
实施例12.2a-12.2c:
3-((8R,10R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)苄腈或
3-((8S,10R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)苄腈或
3-((8S,10S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)苄腈或
3-((8R,10S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)苄腈
分离条件:
柱：ChiralpakAD-H,250x10mm,5um在35℃
流动相：35％甲醇+0.1％v/vDEA/65％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例12.2a：在以下条件下进一步纯化3-(10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)苄腈的非对映异构体1:
柱：2XPhenomenexLUX-C2coupled,250x10mm,5um在35℃
流动相：50％甲醇+0.1％v/vDEA/50％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
Rt＝27.67分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.82-7.73(3H,m),7.65-7.60(1H,m),6.15(2H,app。d),5.79(1H,s),4.39(1H,dd),4.22-4.16(1H,m),3.97-3.90(1H,m),3.68(3H,s),3.55-3.45(1H,m),3.37(3H,s),3.22-3.13(1H,m),3.10-3.0(1H,m)
LC-MSRt1.27分钟[M+H]+483.3(方法2minlowpHv03)
实施例12.2b：3-(10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)苄腈的非对映异构体2
Rt＝3.04分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)：7.65-7.60(1H,m),6.15(2H,app。d),5.79(1H,s),4.39(1H,dd),4.22-4.16(1H,m),3.97-3.90(1H,m),3.68(3H,s),3.55-3.45(1H,m),3.37(3H,s),3.22-3.13(1H,m),3.10-3.0(1H,m)。
LC-MSRt1.25分钟[M+H]+483.3(方法2minlowpHv03)
实施例12.2c：3-(10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)苄腈的非对映异构体3,Rt＝6.47分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.80-7.70(3H,m),7.65-7.60(1H,m),6.17-6.14(2H,m),5.79(1H,s),4.41-4.36(1H,m),4.05-3.97(1H,m),3.78-3.70(2H,m),3.67(3H,s),3.57-3.47(1H,m),3.41-3.31(4H,m)。
LC-MSRt1.27分钟[M+H]+483.2(2minlowpHv03)
实施例12.3a-12.3d:
3-((8R,10R)-10-(4-氯噻唑-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)苄腈或
3-((8R,10S)-10-(4-氯噻唑-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)苄腈或
3-((8S,10R)-10-(4-氯噻唑-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)苄腈或
3-((8S,10S)-10-(4-氯噻唑-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)苄腈
分离条件:
柱：ChiralpakAD-H,250x10mm,5um在34.6℃
流动相：22％甲醇+0.1％v/vDEA/78％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例12.3a：3-(10-(4-氯噻唑-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)苄腈的非对映异构体1,Rt＝16.37分钟
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.99(1H,s),7.94-7.90(1H,m),7.82-7.77(2H,m),7.68-7.63(1H,m),6.47(1H,s),5.02(1H,dd),4.27(1H,dd),3.98-3.90(1H,m),3.59(3H,s),3.50-3.43(1H,m),3.18(3H,s),3.0-2.90(1H,m)
LC-MSRt1.17分钟[M+H]+500.2(方法2minlowpHv03)
实施例12.3b：3-(10-(4-氯噻唑-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)苄腈的非对映异构体2,Rt＝11.37分钟
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.0-7.96(1H,m),7.94-7.90(1H,m),7.83-7.76(2H,m),7.71-7.65(1H,m),6.47(1H,s),5.23-5.17(1H,m),4.43-4.36(1H,m),3.64(3H,s),3.63-3.53(3H,m),3.19(3H,s)
LC-MSRt1.14分钟[M+H]+500.5(方法2minlowpHv03)
实施例12.3c：3-(10-(4-氯噻唑-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)苄腈的非对映异构体3,Rt＝14.48分钟
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.0-7.96(1H,m),7.94-7.90(1H,m),7.83-7.76(2H,m),7.71-7.65(1H,m),6.47(1H,s),5.23-5.17(1H,m),4.43-4.36(1H,m),3.64(3H,s),3.63-3.53(3H,m),3.19(3H,s)
LC-MSRt1.16分钟[M+H]+500.2(2minlowpHv03)
实施例12.3d：3-(10-(4-氯噻唑-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)苄腈的非对映异构体4,Rt＝14.48分钟
LC-MSRt1.17分钟[M+H]+500.2(方法2minlowpHv03)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.99(1H,s),7.94-7.90(1H,m),7.82-7.77(2H,m),7.68-7.63(1H,m),6.47(1H,s),5.02(1H,dd),4.27(1H,dd),3.98-3.90(1H,m),3.59(3H,s),3.50-3.43(1H,m),3.18(3H,s),3.0-2.90(1H,m)
实施例12.4a-12.4c：
(8R,10R)-10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(8R,10S)-10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(8S,10R)-10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(8S,10S)-10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
分离条件:
柱：ChiralpakIC250x10mm,5um
流动相：45％异丙醇+0.1％v/vDEA/55％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例12.4a：将10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体1(Rt＝6.99min)在以下条件下进一步纯化:
柱：ChiralpakAD-H250x10mm,5um
流动相：30％甲醇+0.1％v/vDEA/70％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
Rt＝12.88min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.78(1H,s),7.52-7.44(1H,m),7.37-7.26(3H,m),6.47(1H,s),5.05-4.99(1H,m),4.32-4.25(1H,m),3.96-3.91(1H,m),3.58(3H,s),3.50-3.43(1H,m),3.17(3H,s),3.04-2.95(1H,m)
LC-MSRt1.19分钟[M+H]+493.2(方法2minlowpHv03)
实施例12.4b：10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体2
Rt＝13.85min
LC-MSRt1.20分钟[M+H]+493.1(2minlowpHv03)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)。δ7.78(1H,s),7.56-7.47(1H,m),7.38-7.26(3H,m),6.46(1H,s),5.23-5.17(1H,m),4.49-4.42(1H,m),3.63(3H,s),3.61-3.48(3H,m),3.18(3H,m)
实施例12.4c：10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体3
Rt＝8.69min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.78(1H,s),7.52-7.44(1H,m),7.37-7.26(3H,m),6.47(1H,s),5.05-4.99(1H,m),4.32-4.25(1H,m),3.96-3.91(1H,m),3.58(3H,s),3.50-3.43(1H,m),3.17(3H,s),3.04-2.95(1H,m)
LC-MSRt1.20分钟[M+H]+493.1(方法2minlowpHv03)
实施例13:
3-(10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈
步骤1：4-(5-(3-氰基苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丁酸锂
将氢氧化锂一水合物(1.158g，27.6mmol)加入4-(5-(3-氰基苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丁酸甲酯(实施例9的步骤5)(10g，26.3mmol)在THF(99ml)和水(32.9ml)中的混悬液中。将该混合液搅拌2小时，并在真空下蒸发，得到标题化合物。
LC-MSRt0.94分钟；[M-Li+H]+367.4；(方法2minlowpHv03)
步骤2：4-(5-(3-氰基苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺
将(31.3ml，52.6mmol)滴加至N,O-二甲基盐酸羟胺(2.70g，27.6mmol)、DIPEA(18.39ml，105mmol)和4-(5-(3-氰基苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丁酸锂(9.8g，26.3mmol)在DMF(263mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌40分钟，并用水(250mL)淬灭。通过在减压下沉淀收集生成的沉淀，得到标题化合物。
LC-MSRt1.03分钟[M+H]+410.5(2minlowpHv03)
步骤3：3-(6-(4-(4-氯噻唑-2-基)-4-氧代丁基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈
在0℃将异丙基氯化镁氯化锂复合物溶液(1.3M，在THF中，2.067ml，2.69mmol)滴加至4-(5-(3-氰基苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺(1g，2.442mmol)和2-溴-4-氯噻唑(中间体Q，步骤2)(0.533g，2.69mmol)在THF(24.42mL)中的溶液中。将该混合液在0℃搅拌30分钟。在0℃加入另一部分的异丙基氯化镁氯化锂复合物溶液(1.3M，在THF中，2.067ml，2.69mmol)，并将该混合液在0℃再搅拌30分钟。将该反应用饱和的NH4Cl(水溶液)(20mL)淬灭，并用DCM萃取(3x20mL)。将合并的有机萃取物用饱和的NaHCO3(水溶液)(10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，并减压蒸发。用甲醇研磨，得到标题化合物。
LC-MSRt1.26分钟[M+H]+468.42minlowpHv03。
步骤4：在0℃将3-(6-(4-(4-氯噻唑-2-基)-4-羟基丁基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈硼氢化钠(0.606g，16.03mmol)分批加入3-(6-(4-(4-氯噻唑-2-基)-4-氧代丁基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈(2.5g，5.34mmol)在乙醇(53.4mL)中的混悬液中。将该反应混合液在0℃搅拌15分钟，用水(25mL)淬灭，并用DCM萃取(3x50mL)。将合并的有机级分经硫酸镁干燥，并减压蒸发，得到标题化合物。
LC-MSRt1.15分钟[M+H]+470.4(2minlowpHv03)。
步骤5：3-(10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈
在-78℃将三氟甲磺酸酐(3.95ml，23.41mmol)滴加至3-(6-(4-(4-氯噻唑-2-基)-4-羟基丁基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈(5g，10.64mmol)和三乙胺(3.56ml，25.5mmol)在DCM(213mL)中的溶液中。将该混合液在-78℃搅拌1分钟。将该反应用饱和的NaHCO3(水溶液)(100mL)淬灭，并用DCM萃取(3x100mL)。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，并减压蒸发，得到粗制的外消旋的3-(10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.72(3H,多重峰),7.63(1H,t),7.05(1H,s),5.17(1H,多重峰),4.05(1H,多重峰),3.79(1H,多重峰),3.44(6H,brs),2.63(1H,多重峰),2.34(1H,多重峰),1.98-1.84(2H,多重峰)。
LC-MSRt1.15分钟[M+H]+452.4(Cl同位素)(方法2minLowpHv01)
使用以下条件通过超临界流体色谱法进行外消旋物的手性分离，得到下文列出的化合物:
实施例13a:
(R)-3-(10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈
柱：ChiralcelOJ-H250x10mm,5um在35C
流动相：40％甲醇/60％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
对映异构体(R)-3-(10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈Rt＝5.48min
NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(1H,s),7.93(1H,d),7.84(1H,d),7.68(1H,t),7.65(1H,s),5.31(1H,多重峰),3.98(1H,多重峰),3.90(1H,多重峰),3.31(3H,s),3.16(3H,s),2.36(1H,多重峰),2.26(1H,多重峰),1.84(1H,多重峰),1.68(1H,多重峰)。
LC-MSRt1.28分钟[M+H]+452.5(方法2minLowpHv03)
分离了其他对映异构体(S)＝4.54分钟
通过与实施例13和13a类似的方法从适合的原料(通过与4-(5-(3-氰基苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丁酸甲酯(实施例9的步骤5)类似的方法在步骤3中使用适合的卤代化合物来制备)并在步骤3中使用适合的卤代化合物)来制备以下实施例的化合物。根据所述的条件通过SFC色谱拆分外消旋物。
实施例13.1:
10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(1H,s),7.71(1H,s),5.50-5.38(2H,m),4.71(2H,s),4.64(1H,d),4.05(1H,td),3.38(3H,s),3.27(3H,s),2.44-2.27(2H,m),1.95(1H,d),1.76(1H,m)。
LC-MSRt1.02分钟[M+H]+464.4/466.4(方法2minLowpHv03)。
实施例13.1a
(R)-10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮或
(S)-10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
柱：PhenomenexLUX-C4,250x10mm,5um在35℃
流动相：50％甲醇/50％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例13.1a：
10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮的对映异构体1：Rt＝3.25min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(1H,s),7.65(1H,s),5.39(1H,t),5.36(1H,m),4.65(2H,d),4.58(1H,m),3.99(1H,td),3.32(3H,s),3.21(3H,s),2.38-2.21(2H,m),1.89(1H,s),1.69(1H,被遮盖的q)。
LC-MSRt1.06分钟[M+H]+464.3/466.3(方法2minLowpHv03
在Rt＝4.20min分离了第二种对映异构体
实施例13.2:
1,3-二甲基-5,10-双(4-甲基噻唑-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(1H,s),6.69(1H,s),5.04(1H,多重峰),4.60(1H,多重峰),4.01(1H,多重峰),3.32(6H,s),2.45(3H,s),2.37(3H,s),2.32(1H,多重峰),2.21(1H,多重峰),1.86(2H,多重峰)。
LC-MSRt1.23分钟[M+H]+428.3(方法2minLowpHv03)
实施例13.3:
10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.26(5H,多重峰),7.20(1H,s),7.04(1H,s),5.15(1H,多重峰),4.67(1H,多重峰),4.24(1H,多重峰),3.43(3H,s),3.42(3H,s),2.60(3H,s),2.59(1H,多重峰),2.34(1H,多重峰),2.04-1.89(2H,多重峰)。
LC-MSRt1.30分钟；[M+H]+433.1(方法2minLowpHv03)。
实施例13.3a:
(R)-10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮或
(S)-10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
柱：ChiralpakAD-H250x10mm,5um在35℃
流动相：45％甲醇+0.1％v/vDEA/55％CO2
流速：10ml/分钟
检测：220nm
实施例13.3a：10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮的对映异构体1Rt＝4.34分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(1H,s),7.03(1H,s),5.13(1H,dd),4.71(1H,多重峰),4.08(1H,多重峰),3.42(3H,s),3.41(3H,s),2.61(1H,多重峰),2.54(3H,s),2.31(1H,多重峰),2.02-1.82(2H,多重峰)
LC-MSRt1.27分钟[M+H]+448.1(方法2minLowpHv03)。
在Rt＝6.38min分离了第二种对映异构体
实施例13.4:
10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(1H,s),7.63(1H,s),5.30(1H,m),4.04(1H,d),3.87(1H,td),3.31(3H,s),3.19(3H,s),2.73(3H,s),2.36(1H,d),2.25(1H,t),1.87(1H,d),1.68(1H,q)。
LCMSRt1.24min[M+H]+448.4(方法2minLowpHv03)
实施例13.4a:
(R)-10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮或
(S)-10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
柱：ChiralcelAD-H250x10mmx5um在35℃
流动相：50％甲醇/50％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例13.4a：10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮的对映异构体1：Rt＝3.82分钟
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(s,1H),7.63(s,1H),5.30(t,1H),4.40(d,1H),3.87(td,1H),3.31(s,3H),3.20(s,3H),2.73(s,3H),2.36(d,1H),2.26(s,1H),1.86(s,1H),1.69(s,1H)。
LC-MSRt1.18min[M+H]+448.3(方法2minLowpHv04)
在Rt＝4.91分钟分离了第二种对映异构体。
实施例14:
(8S,10R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-8-((二甲基氨基)甲基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(8R,10R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-8-((二甲基氨基)甲基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(8R,10S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-8-((二甲基氨基)甲基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(8S,10S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-8-((二甲基氨基)甲基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
在0°将甲磺酸酐(60.9mg，0.35mmol)加入10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮(实施例12.0)(160mg，0.35mmol)和2,6-卢剔啶(0.041ml，0.35mmol)在DCM(16ml)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌2小时。将该混合液在真空下蒸发，并将残余物再溶于THF(6ml)中。加入二甲胺溶液(2M，在THF中，6ml，12.0mmol)，并将该混合液在室温搅拌1h，在35℃搅拌16小时，在55℃搅拌6小时，再次在室温搅拌3天，然后在55℃搅拌4小时，最后在微波辐照下在80℃加热20分钟。将该混合液在真空下蒸发。将残余物再溶于DCM和甲醇中，并载至IsoluteTMSCX-2柱筒。将该柱首次用甲醇/DCM(1:1,50ml)冲洗，然后用3.5MNH3/甲醇(50ml)洗脱。将该碱性洗脱液在真空下蒸发，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物
LC-MS：Rt0.75和0.78分钟[M+H]+485(方法2minLowpHv01)
在以下条件下通过SFC色谱拆分非对映异构体，得到标题化合物。
柱：ChiralcelAD250x10mm5u在35℃
流动相：20％甲醇+0.1％DEA/80％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例14a：10-(5-氯呋喃-2-基)-8-((二甲基氨基)甲基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体1
Rt＝4.85分钟
1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.50-7.44(5H,m)；6.43(1H,d)；6.26(1H,d)；6.14(1H,s)；4.16-4.06(2H,m)；3.52-3.47(4H,s)；3.15(3H,s)；2.02(2H,dd)；1.94(6H,s)。
LC-MSRt0.84分钟[M+H]+485(方法2minLowpHv03)
实施例14b：10-(5-氯呋喃-2-基)-8-((二甲基氨基)甲基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体2
Rt＝6.88分钟
1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.50-7.43(5H,m)；6.42(1H,d)；6.32(1H,d)；6.15(1H,s)；4.35(1H,dd)；3.70(1H,dd)；3.64-3.55(1H,m)；3.53(3H,s)；3.15(3H,s)；2.38(2H,dd)；2.06(6H,s)
LC-MSRt0.81分钟[M+H]+485(方法2minLowpHv03)
实施例15:
(R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
步骤1：2-(10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4’,5’:3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)噻唑-4-甲酸乙酯
将TFA(0.858ml，11.14mmol)加入2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-6-(2-(三苯甲硫基)乙基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)噻唑-4-甲酸乙酯(中间体GB)(473mg，0.743mmol)、三乙基硅烷(0.119ml，0.743mmol)和三氟甲磺酸铋(244mg，0.371mmol)在甲苯(5.4ml)中的混合液。将该混合液在室温搅拌48小时。将该混合液用饱和的NaHCO3(水溶液)(30ml)稀释，并用EtOAc萃取(3x20ml)。将合并的有机萃取物用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用30-50％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(1H,s),6.42(1H,d),6.22(1H,s),6.21(1H,d),4.58(1H,dt),4.42(1H,m),4.38(2H,q),3.45(3H,s),3.21(3H,s),2.98(1H,m),1.33(3H,t)。
LC-MSRt1.41分钟[M+H]+507.3/509.3(方法2minLowpHv03)
步骤2：外消旋的-10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
在0℃将硼氢化钠(45.1mg，1.191mmol)加入2-(10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4’,5’:3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)噻唑-4-甲酸乙酯(302mg，0.596mmol)和氯化锂(50.5mg，1.191mmol)在乙醇(7.50ml)和THF(15ml)中的溶液中。将该混合液温至室温，并搅拌7小时。另外将部分的氯化锂(50.5mg，1.191mmol)和硼氢化钠(45.1mg，1.191mmol)加入以使反应进行完成。将该反应用饱和的NaHCO3(水溶液)溶液(50ml)淬灭，用水(20ml)稀释，并用DCM萃取(3x75ml)。将合并的有机萃取物用水(20ml)洗涤，通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(1H,s),6.42(1H,d),6.20(1H,s),6.17(1H,d),5.40(1H,t),4.65(2h,d),4.54(1H,dt),4.38(1H,m),3.45(3H,s),3.20(3H,s),3.03-2.96(2H,m)
LC-MSRt1.22分钟[M+H]+465.3/467.3(方法2minLowpHv03)
步骤3：(R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
在以下条件下进行外消旋的10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的分离，得到标题化合物。
柱：ChiralcelOD-H250x10mm,5um在35℃
流动相：50％甲醇/50％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或(S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的对映异构体1
Rt＝6.73分钟
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(1H,s),6.41(1H,d),6.19(1H,s),6.16(1H,dd),5.39(1H,t),4.65(2H,d),4.53(1H,dt),4.38(1H,m),3.45(3H,s),3.20(3H,s),3.04-2.96(2H,m)。
LC-MSRt1.17分钟[M+H]+465.2(方法2minLowpHv03)
手性纯度>99％e.e。
在Rt＝5.07分钟分离了其他的对映异构体
类似于实施例15(步骤1和2)通过将中间体GB(步骤1)替代为适合的起始化合物(通过类似于中间体GB的方法从中间体F和适合的卤代化合物制备)和商购可得的醛制备以下实施例的化合物。
实施例15.1:
10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.379(1H,s),7.69(1H,s),6.51(1H,s),5.39(1H,t),4.72-4.60(3H,m),4.30(1H,m),3.53(3H,s),3.22(3H,s),3.19-3.02(2H,m)
LC-MSRt1.07分钟[M+H]+482.0(方法2minLowpHv03)
实施例15.2:
10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3-乙氧基苯基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
LC-MSRt1.32min[M+H]+472.5(方法2minLowpHv01)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(1H,t),6.99(2H,t),6.94(1H,d),6.11(1H,d),5.93(1H,d),5.72(1H,s),4.21(1H,多重峰),4.10(3H,多重峰),3.59(3H,s),3.36(3H,s),3.08(1H,多重峰),2.83(1H,多重峰),1.45(3H,t)
实施例15.3:
5-(3-甲氧基苯基)-1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39(1H,t),7.24(1H,s),7.04(1H,dd),7.01-6.96(2H,m),6.37(1H,s),4.12(1H,m),4.03(1H,m),3.79(3H,s),3.52(3H,s),3.15(3H,s),3.11(1H,m),3.01(1H,m)
LC-MSRt1.12分钟[M+H]+455.3(方法2minLowpHv01)
实施例15.4:
10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(1H,t),7.02(3H,被遮盖的t),6.41(1H,d),6.15-6.11(2H,m),4.12(1H,dt),3.97(1H,m),3.79(3H,s),3.44(3H,s),3.13(3H,s),2.98-2.92(2H,m)
LC-MSRt1.26分钟[M+H]+458.2(方法2minLowpHv01)
实施例15.5:
10-(2-氯噻唑-4-基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.80(1H,s),7.23(1H,s),6.69(1H,s),6.15(1H,s),4.48(1H,多重峰),4.37(1H,多重峰),3.94(3H,s),3.45(3H,s),3.18(3H,s),2.99(2H,多重峰)
LC-MSRt1.13分钟[M+H]+449.5(方法2minLowpHv03)
实施例15.6:
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(1H,d),6.81(1H,d),6.09(1H,d),5.96(1H,d),5.71(1H,s),4.61(1H,多重峰),4.46(1H,多重峰),3.99(3H,s),3.58(3H,s),3.39(3H,s),3.12(1H,多重峰),2.89(1H,多重峰)
LC-MSRt1.11分钟[M+H]+432.6(方法2minLowpHv01)
实施例15.7:
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(1H,s),7.94(1H,s),6.11(1H,多重峰),6.00(1H,多重峰),5.72(1H,s),4.66(1H,多重峰),4.25(1H,多重峰),4.05(3H,s),3.59(3H,s),3.44(3H,s),3.19(1H,多重峰),3.02(1H,多重峰)
LC-MSRt0.76分钟[M+H]+432.6(方法2minLowpHv01)
实施例15.8:
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(1H,s),7.64(1H,s),6.08(1H,d),5.92(1H,d),5.71(1H,s),4.38(1H,m),4.26(1H,m)4.01(3H,s),3.56(3H,s),3.37(3H,s),3.08(1H,ddd),2.89(1H,dt)。
LC-MSRt0.80分钟[M+H]+430.2(方法2minLowpHv02)
实施例15.9:
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.12(1H,d),5.97(1H,多重峰),5.72(1H,s),4.78(1H,多重峰),4.60(1H,多重峰),3.60(3H,s),3.43(3H,s),3.19(1H,多重峰),2.97(1H,多重峰),2.71(3H,s)
LC-MSRt0.98分钟[M+H]+465.3(方法2minLowpHv01)
实施例15.10:
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噁唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
1HNMR(400MHz,CD3OD+5滴DMSO-d6)δ7.68(1H,s),6.25(1H,d),6.09(1H,d),6.04(1H,s),4.85(1H,dt),4.35(1H,m),3.55(3H,s),3.33(3H,s),3.15(1H,m),3.00(1H,dt),2.29(3H,s)
LC-MSRt1.27分钟[M+H]+433.1(方法2minLowpHv03)
类似于实施例15a和15b通过将中间体GB(步骤1)替代为适合的起始化合物(通过类似于中间体GB的方法从中间体F和适合的卤代化合物起始制备)和商购可得的醛来制备以下实施例的化合物。将得到的外消旋物通过SFC色谱拆分，得到单一的各对映异构体。
实施例15.11:
(R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
柱：ChiralcelOD250x10mm5μm在35.1℃
洗脱液：50％MeOH/50％scCO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的对映异构体1Rt＝7.67分钟
LC-MSRt1.12分钟[M+H]+432.1(方法2minLowpHv01)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(1H,d),6.67(1H,d),6.39(1H,d),6.13(1H,s),6.07(1H,dd),4.44(1H,dt),4.29(1H,m),3.91(3H,s),3.43(3H,s),3.16(3H,s),3.00-2.94(2H,m)
实施例15.12:
(S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3-乙氧基苯基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3-乙氧基苯基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
分离条件:
柱：ChiralcelOD-3,150x2.1mm3um在40C,
洗脱液：40％MeOH/60％CO2
流速：0.4ml/分钟
检测：UV在220nm和254nm
10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3-乙氧基苯基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的对映异构体1Rt＝6.85分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(1H,t),6.98(3H,多重峰),6.10(1H,d),5.93(1H,多重峰),5.72(1H,s),4.32(4H,多重峰),3.59(3H,s),3.35(3H,s),3.08(1H,多重峰),2.83(1H,多重峰),1.45(3H,t)
实施例15.13:
(S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
分离条件:
柱：ChiralcelOD250x10mm5um在34.8℃
流动相：35％甲醇/65％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220-260nm
10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的对映异构体1Rt＝5.40分钟
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(1H,td),7.07-6.98(3H,m),6.41(1H,d),6.16-6.10(2H,m),4.12(1H,dt),3.98(1H,m),3.79(3H,s),3.44(3H,s),3.14(3H,s),2.98--2.92(2H,m)
LC-MSRt1.26分钟[M+H]+458.3(方法2minLowpHv01)
实施例15.14:
(S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
分离条件:
柱：ChiralpakID,250x10mm,5um在35℃
流动相：50％甲醇/50％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的对映异构体1Rt＝6.64分钟
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.42(1H,d),6.23(1H,s),6.15(1H,dd),4.55(1H,dt),4.27(1H,m),3.43(3H,s),3.20(3H,s),3.07(1H,dt),2.98(1H,m),2.61(3H,s)
LC-MSRt1.15分钟[M+H]+434.3(方法2minLowpHv01)
实施例15:15
(R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(4-((S)-1-羟基乙基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(4-((R)-1-羟基乙基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(4-((S)-1-羟基乙基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(4-((R)-1-羟基乙基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
分离条件:
柱：ChiralcelOJ-H250x10mm,5um在35℃
流动相：30％甲醇+0.1％v/vDEA/70％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(4-((S)-1-羟基乙基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体1Rt＝5.72分钟
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64(1H,s),6.42(1H,d),6.20(1H,s),6.18(1H,d),5.39(1H,brs),4.89(1H,m),4.53(1H,dt),4.41(1H,m),3.45(3H,s),3.20(3H,s),3.05-2.95(2H,m),1.45(3H,d)
LC-MSRt1.25分钟[M+H]+495.2(方法2minLowpHv03)
实施例15.16:
(R)-10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(S)-10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
分离条件:
柱：ChiralpakIF250x10mm,5um在35.1℃
流动相：50％MeOH/50％CO2
流速：15ml/分钟
检测：UV在220nm
10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的对映异构体1Rt＝4.40min
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(1H,s),7.68(1H,s),6.50(1H,s),5.38(1H,t),4.67(1H,m),4.63(2H,d),4.30(1H,m),3.52(3H,s),3.31(3H,s),3.14(1H,m),3.06(1H,m)。
LC-MSRt1.08分钟[M+H]+482.3(方法2minLowpHv03)。
实施例16:
9-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮
步骤1：3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺
在0℃将异丙基溴化镁溶液(2.9M，3.03mL，8.79mmol)缓慢加入3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丙酸甲酯(实施例11.0步骤1)(1.5g，4.39mmol)和商购可得的N,O-二甲基盐酸羟胺(0.514g，5.27mmol)在THF(50mL)中的混悬液中。将该混合液温至室温，并搅拌30分钟。缓慢加入另一部分的异丙基溴化镁溶液(2.9M,3.03mL，8.79mmol)，并将该混合液再搅拌60分钟。将该反应用饱和的NH4Cl(水溶液)淬灭，并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用50-100％EtOAc/己烷洗脱、然后用1-8％MeOH/EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物。
LC-MSRt0.99分钟[M+H]+371.2(方法2minLowpHv03)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.29(5H,多重峰),6.42(1H,brs),4.19(2H,t),3.45(3H,s),3.26(3H,s),3.07(3H,s),2.64(2H,t)。
步骤2：6-(3-(4-氯噻唑-2-基)-3-氧代丙基)-1,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
将异丙基氯化镁氯化锂复合物溶液(1.3M,2.93mL，3.81mmol)滴加至3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(470mg，1.269mmol)和2-溴-4-氯噻唑(中间体Q)(252mg，1.269mmol)在THF(20mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌45分钟。将该反应用饱和的NH4Cl(水溶液)淬灭，并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用20-70％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
LC-MSRt1.29分钟；[M+H]+429.2(方法2minLowpHv03)
步骤3：6-(3-(4-氯噻唑-2-基)-3-羟基丙基)-1,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
将硼氢化钠(415mg，10.96mmol)加入6-(3-(4-氯噻唑-2-基)-3-氧代丙基)-1,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(470mg，1.096mmol)在甲醇(20mL)中的混悬液中。将该混合液在室温搅拌15分钟。将该反应用饱和的NH4Cl(水溶液)淬灭，并用氯仿萃取(3x)。使合并的有机萃取物通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.43(5H,多重峰),7.06(1H,s),(1H,brs),4.81(1H,多重峰),4.24(1H,多重峰),4.14(1H,多重峰),3.44(3H,s),3.36(3H,s),2.35(1H,多重峰),2.14(1H,多重峰)。
LC-MSRt1.14分钟[M+H]+431.1(方法2minLowpHv03)
步骤4：9-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮
在0℃将在DCM(3mL)中的三氟甲磺酸酐(0.576mL，3.41mmol)缓慢加入6-(3-(4-氯噻唑-2-基)-3-羟基丙基)-1,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(490mg，1.137mmol)和三乙胺(0.792mL，5.69mmol)在DCM(40mL)中的溶液中。将另外部分的三乙胺(0.792mL，5.69mmol)和三氟甲磺酸酐(0.576mL，3.41mmol)加入以使反应进行完成。将该反应用饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭，并用DCM萃取。使有机相通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。在以下条件下经质谱指导的HPLC纯化，得到标题化合物。
柱：XSelectCSHPrepC18柱,30x100mm,5um。
流动相：A＝0.1％在水中的DEA,B＝0.1％在MeCN中的DEA
梯度:
0.0-0.5min：30％B30ml/分钟
0.5-1.0min：30％B30-50ml/分钟
1.0-7.2min：30-70％B,
7.2-7.3min：70-98％B,
7.3-9.4min：98％B
9.4-9.5min：30％B50ml/分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(2H,d),7.49(2H,t),7.42(1H,t),7.06(1H,s),5.02(1H,dd),4.21(1H,ddd),4.11(1H,ddd),3.40(6H,明显的s),3.12(1H,多重峰),2.82(1H,dddd)。
LC-MSRt1.27分钟；[M+H]+413.2(方法2minLowpHv03)
实施例16a:
(R)-9-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮或
(S)-9-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮
通过超临界流体色谱法在以下条件下外消旋的9-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮(实施例16)进行手性分离，得到标题化合物；
柱：ChiralpakAD-H,250x10mm,5um在35℃
流动相：50％甲醇+0.1％v/vDEA/50％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例16a：9-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮的对映异构体1Rt＝3.68min
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(2H,d),7.48(2H,t),7.42(1H,t),7.06(1H,s),5.02(1H,d),4.21(1H,多重峰),4.11(1H,多重峰),3.40(6H,明显的s),3.12(1H,多重峰),2.881(1H,dd)
LC-MSRt1.30分钟[M+H]+413.2(方法2minLowpHv03)
在Rt＝5.70min分离了第二种对映异构体
类似于实施例16和16a通过在步骤2中将2-溴-4-氯噻唑(中间体Q)替代为2-碘-4-甲基噻唑(中间体O)来制备以下实施例。
实施例16.1:
1,3-二甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮
LC-MSRt1.19分钟[M+H]393.2(方法2minLowpHv03)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(2H,d),7.56-7.41(3H,多重峰),7.03(1H,s),5.45(1H,多重峰),4.17(2H,多重峰),3.40(3H,s),3.37(3H,s),3.31(1H,多重峰),2.94(1H,多重峰),2.65(3H,s)
实施例16.1a:
(R)-1,3-二甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮或
(S)-1,3-二甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮
柱：ChiralpakAD250mmx10mmx5μm在35℃
流动相：40％MeOH(含0.1％DEA)/60CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例16.1a：1,3-二甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮的对映异构体Rt＝4.01分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(2H,d),7.49(2H,t),7.43(1H,t),6.89(1H,s),5.16(1H,d),4.23(1H,多重峰),4.12(1H,多重峰),3.40(3H,s),3.38(3H,s),3.16(1H,多重峰),2.83(1H,多重峰),2.53(3H,s)
LC-MSRt1.20分钟[M+H]+393.3m/z(方法2minLowpHv03)
在Rt＝5.52分钟分离了第二种对映异构体
实施例17:
(8R,10R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(8R,10S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(8S,10R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(8S,10S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
步骤1：2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)环氧乙烷
在0℃将对甲氧基苄基氯(2.326g，14.85mmol)缓慢加入氢化钠(60％，在矿物油中的分散液，0.594g，14.85mmol)在DMF(25mL)中的混悬液中，并将该混合液搅拌25分钟。然后历经25min滴加缩水甘油(1g，13.50mmol)，使该混合液温至室温，并搅拌3天。将该混合液用EtOAc(50ml)稀释，并用饱和的NH4Cl(水溶液)(30ml)、饱和的NaHCO3(水溶液)(50ml)和盐水(100ml)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用0-10％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
LC-MSRt1.05min[M+H]+195.8(方法2minLowpHv03)
步骤2：2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)硫杂环丙烷
将硫脲(0.935g，12.28mmol)加入2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)环氧乙烷(1.084g，5.58mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中，并将该混合液在室温搅拌16小时，然后在真空下蒸发。经硅胶色谱用0-10％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
LC-MSRt1.29min[M-H]-209.0(方法2minLowpHv03)
步骤3：(1-氯-3-((4-甲氧基苄基)氧基)丙-2-基)(三苯甲基)硫烷
将2-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)硫杂环丙烷(496mg，2.359mmol)加入三苯甲基氯(598mg，2.144mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌16小时，然后在真空下蒸发。经硅胶色谱用0-5％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到粗制的物质，将其用甲醇研磨，得到标题化合物。
步骤4：6-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(三苯甲硫基)丙基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
将碘化钾(9.80mg，0.059mmol)加入1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(中间体Nd)(81mg，0.294mmol)、(1-氯-3-((4-甲氧基苄基)氧基)丙-2-基)(三苯甲基)硫烷(158mg，0.323mmol)和碳酸铯(191mg，0.587mmol)在二甲基乙酰胺(2ml)中的混合液。将该混合液在50℃搅拌3天。将该反应混合液在水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)之间分配，将各相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取(10ml)。将合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用0-50％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
LC-MSRt1.82min[M+H]+729.3(方法2minLowpHv03)
步骤5：10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
将三氟乙酸(0.155ml，2.017mmol)加入6-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(三苯甲硫基)丙基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(98mg，0.134mmol)、5-氯呋喃-2-甲醛(19.30mg，0.148mmol)和三氟甲磺酸铋(44.1mg，0.067mmol)在甲苯(2ml)中的混悬液中。将得到的混合液在室温搅拌30分钟。加入另一部分的5-氯呋喃-2-甲醛(26mg)，并将该混合液再搅拌16小时。将该混合液用1MNaOH(水溶液)(10ml)和DCM(20ml)稀释。将有机相分离，用饱和的NH4Cl(水溶液)(20ml)洗涤，通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用0-90％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题的外消旋的化合物。
LC-MSRt1.26min[M+H]+479.4(方法2minLowpHv03)
在以下条件下通过SFC色谱拆分外消旋物，得到标题化合物，为单一对映异构体。
柱：ChiralcelOJ-H250x10mm,5um在35℃
流动相：45％甲醇/55％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体1
SFCRt＝4.68分钟
1HNMR1(400MHz,CDCl3)δ7.20(s,1H),6.26(dd,1H),6.14(d,1H),5.75(s,1H),5.42(dd,1H),4.04(dd,1H),3.74(m,1H),3.70(s,3H),3.49(dd,1H),3.44(s,3H),3.21(t,1H),2.53(s,3H)。
LC-MSRt1.29min[M+H]+479.1(方法2minLowpHv03)
以与实施例17类似的方式通过将1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(步骤4)(中间体Nd)替代为适合的原料(以与中间体Nd类似的方式使用适合的卤代化合物制备)来制备以下列出的实施例。通过SFC色谱拆分非对映异构体，得到标题化合物。
实施例17.1:
(8R,10R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(8R,10S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(8S,10R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(8S,10S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
分离条件:
柱：ChiralcelOJ-H250x10mm,5um在35℃
流动相：40％甲醇+0.1％v/vDEA/60％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体1
Rt＝4.28分钟。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(1H,d),6.70(1H,d),6.42(1H,d),6.20(1H,d),6.15(1H,s),5.21(1H,brs),4.63(1H,dd),4.22(1H,dd),3.92(3H,s),3.48(3H,s),3.46-3.40(2H,m),3.22-3.16(4H,m)。
LC-MSRt1.17分钟[M+H]+462.1(方法2minLowpHv03)
实施例17.2:
(8R,10R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(8R,10S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(8S,10R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(8S,10S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
分离条件:
柱：ChiralpakAD-H250x10mm,5um在35℃
流动相：40％异丙醇+0.1％v/vDEA/60％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体1
Rt＝4.69min
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),6.21(dd,1H),6.11(d,1H),5.72(s,1H),5.17(dd,1H),4.08(dd,1H),3.68(s,3H),3.64(dd,1H),3.46(dd,1H),3.40(s,3H),3.22(t,1H),2.78(s,3H)。
LC-MSRt1.25min[M+H]+479.0(方法2minLowpHv03)
实施例18:
9,9-二氟-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：9,9-二氟-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-8,9-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4,10(1H,3H,7H)-三酮
将商购可得的N-氟苯二磺酰亚胺(2.77g,8.8mmol)在THF(7mL)中的溶液加入溴化锰(II)(1.89g,8.8mmol)在THF(5mL)中的混悬液中，并冷却至-78℃。滴加5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-8,9-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4,10(1H,3H,7H)-三酮(中间体L,步骤1)(750mg，2.2mmol)在THF(10mL)中的混悬液、随后滴加双(三甲基硅基)氨基钾溶液(1M，11mL，11mmol)。将该混合液在60℃搅拌2小时，并在室温搅拌1小时。将该反应用饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭(150mL)，并用DCM萃取(3x50mL)。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，并在真空下蒸发。使用以下条件经质谱指导的HPLC纯化，得到标题化合物。
柱：XSelectCSHPrepC18柱,30x100mm,5um。
流动相：A＝0.1％在水中的甲酸,B＝0.1％在MeCN中的甲酸
洗脱梯度:
0.0-0.5min：30％B30ml/分钟
0.5-1.0min：30％B30-50ml/分钟
1.0-7.2min：30-70％B,7.2-7.3min：70-98％B,7.3-9.4min：98％B
9.4-9.530％B50ml/分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(1H,多重峰),7.31-7.16(3H,多重峰),4.21(2H,t),3.95(3H,s),3.37(3H,s),2.67(2H,多重峰)。
19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-108.7,-110.9。
LC-MSRt1.19分钟[M+H]+378.1(方法2minLowpHv03)
步骤2：9,9-二氟-5-(3-氟苯基)-10-羟基-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
在0℃将硼氢化钠(7.2mg，0.19mmol)加入9,9-二氟-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-8,9-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4,10(1H,3H,7H)-三酮(55mg,0.15mmol)在甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌30分钟。将该反应用水(10mL)淬灭，并用DCM萃取(6x5mL)。使合并的有机萃取物通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(1H,多重峰),7.24-7.12(3H,多重峰),5.29(1H,t),4.20-4.13(1H,多重峰),3.97(1H,多重峰),3.77(3H,s),3.36(3H,s),2.90-2.69(2H,多重峰),2.34(1H,多重峰)。
LC-MSRt1.10分钟[M+H]+380.1(方法2minLowpHv03)
步骤3：9,9-二氟-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
将氯化金(III)(4mg,0.012mmol)加入9,9-二氟-5-(3-氟苯基)-10-羟基-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮(47mg，0.12mmol)和2-甲基呋喃(15μL,0.16mmol)在乙腈(1mL)中的混悬液中。将该混合液在室温搅拌1小时。将该混合液在真空下蒸发，将残余物溶于DCM(5mL)中，并用水(5mL)洗涤。使有机相通过疏水烧结玻璃料，在真空下蒸发。使用以下条件经质谱指导的HPLC纯化，得到标题化合物。
柱：XSelectCSHPrepC18柱,30x100mm,5um。
流动相：A＝0.1％在水中的甲酸,B＝0.1％在MeCN中的甲酸
洗脱梯度:
0.0-0.5min：40％B30ml/分钟
0.5-1.0min：40％B30-50ml/分钟
1.0-7.2min：40-80％B,7.2-7.3min：80-98％B,7.3-9.4min：98％B
9.4-9.540％B50ml/分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(1H,多重峰),7.26(1H,d),7.22-7.16(2H,多重峰),5.94(1H,d),5.90(1H,d),5.04(1H,t),4.23(1H,多重峰),3.99(1H,多重峰),3.42(3H,s),3.34(3H,s),2.60(1H,多重峰),2.33-2.23(4H,多重峰)。
19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-99.9,-112.3。
LC-MSRt1.39分钟[M+H]+444.2(方法2minLowpHv03)
实施例19:
(8R,10R)-8-(氨基甲基)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(8R,10S)-8-(氨基甲基)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(8S,10R)-8-(氨基甲基)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(8S,10S)-8-(氨基甲基)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
步骤1：2-(硫杂环丙烷-2-基甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮
将硫脲(1.873g，24.61mmol)加入N-(2,3-环氧丙基)苯邻二甲酰亚胺(2g，9.84mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌16小时，然后在真空下浓缩。将残余物用水(50ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取(50ml)。将有机萃取物用盐水(50ml)洗涤，通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用0-50％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
LC-MSRt1.13min[M+H]+220.4(方法2minLowpHv03)
步骤2：2-(3-溴-2-(三苯甲硫基)丙基)异二氢吲哚-1,3-二酮
历经5min将三苯甲基溴(1147mg，3.55mmol)分批加入2-(硫杂环丙烷-2-基甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(778mg，3.55mmol)在DCM(15mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌16小时，用DCM(30ml)稀释，并用盐水(50ml)洗涤。将有机层分离，通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发，得到标题化合物。
步骤3：6-(3-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-2-(三苯甲硫基)丙基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
将碳酸铯(1.537g，4.72mmol)加入1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(中间体Nd)(0.652g，2.359mmol)和2-(3-溴-2-(三苯甲硫基)丙基)异二氢吲哚-1,3-二酮(2.011g，2.59mmol)在二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中，并将该混合液在55℃搅拌达16小时。将该混合液冷却至室温，在水(150ml)和乙酸乙酯(150ml)之间分配。将有机层分离，用盐水(150ml)洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用0-75％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
LC-MSRt1.71min[M+H]+738.2(方法2minLowpHv03)
步骤4：10-(5-氯呋喃-2-基)-8-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
将三氟乙酸(0.399ml，5.18mmol)加入6-(3-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-2-(三苯甲硫基)丙基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(764mg，1.035mmol)在甲苯(15ml)中的溶液中，并将该混合液在室温搅拌30分钟。然后加入三氟甲磺酸铋(340mg，0.518mmol)和5-氯呋喃-2-甲醛(203mg，1.553mmol)，并将该混合液在室温搅拌16小时。然后将该混合液用乙酸乙酯(150ml)稀释，并用水(150ml)、饱和的NaHCO3(水溶液)(150ml)和盐水(150ml)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用0-100％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物。
LC-MSRt1.48min[M+H]+608.6(方法2minLowpHv03)
步骤5：
8-(氨基甲基)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮，为立体异构体的混合物
将乙醇胺(0.320mL，5.30mmol)加入10-(5-氯呋喃-2-基)-8-((1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮(537mg，0.883mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中。将该混合液在70℃搅拌3小时，然后冷却至室温达16，然后在70℃再加热2.5小时，并再次冷却至室温。将该混合液用水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)稀释。将有机相分离，用1MNaOH(水溶液)(50ml)洗涤，通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物。
LC-MSRt0.82min[M+H]+478.3和Rt0.89min[M+H]+478.2(方法2minLowpHv03)
将该混合液在以下条件下通过SFC色谱拆分，得到标题化合物，为单一对映异构体
分离条件:
柱：ChiralcelOJ-H250x10mm,5um在35℃
流动相：40％甲醇+0.1％v/vDEA/60％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
8-(氨基甲基)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体1
Rt＝3.23分钟
LC-MSRt0.81min[M+H]+478.1(方法2minLowpHv03)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(s,1H),6.34(dd,1H),6.17(t,2H),4.63(dd,1H),3.79(dd,1H),3.69(s,3H),3.61(m,1H),3.41(s,3H),2.69(d,2H),2.53(s,3H)
实施例20:
3-(9-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-5-基)苄腈
步骤1：将3-(5-(3-氰基苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丙酸甲酯DBU(0.656mL，4.35mmol)加入3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈(实施例9的步骤4)(1.22g，4.35mmol)和丙烯酸甲酯(0.392mL，4.35mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌4天。按需加入另外部分的丙烯酸甲酯(0.392mL，4.35mmol)和DBU(0.656mL，4.35mmol)以使反应进行完成。将该反应用饱和的NH4Cl(水溶液)淬灭，并用DCM萃取(2x)。使合并的有机萃取物通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用20-100％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到粗制的物质，将其用DCM/乙醚/己烷研磨，得到标题化合物。
LC-MSRt1.03分钟[M+H]+367.1(方法2minLowpHv03)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.71(3H,多重峰),7.64(1H,t),6.51(1H,s),4.24(2Ht),3.70(3H,s),3.43(3H,s),3.36(3H,s),2.69(2H,t)
步骤2：3-(5-(3-氰基苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺
将异丙基溴化镁(2.82mL，8.19mmol)缓慢加入3-(5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丙酸甲酯(1g，2.73mmol)和N,O-二甲基盐酸羟胺(0.319g，3.28mmol)在THF(30mL)中的混悬液中，并将该混合液在室温搅拌30分钟。将该反应用饱和的NH4Cl(水溶液)淬灭，并用DCM萃取(2x)。使合并的有机萃取物通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。用DCM/己烷研磨，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(3H,多重峰),7.64(1H,t),6.57(1H,s),4.27(2H,t),3.62(3H,s),3.44(3H,s),3.36(3H,s),3.18(3H,s),2.78(2H,t)。
LC-MSRt0.97分钟[M+H]+396.5(方法2minLowpHv03)
步骤3：3-(6-(3-(4-氯噻唑-2-基)-3-氧代丙基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈
将异丙基氯化镁氯化锂复合物溶液(4.58mL，5.95mmol)缓慢加入3-(5-(3-氰基苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(784mg，1.983mmol)和2-溴-4-氯噻唑(中间体Q，步骤2)(394mg，1.983mmol)在THF(30mL)中的混悬液中。将该混合液在室温搅拌40分钟。将该反应混合液用饱和的NH4Cl(水溶液)淬灭，并用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用10-60％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.79-7.59(4H,多重峰),7.51(1H,s),6.51(1H,s),4.41(2H,t),3.50(2H,t),3.41(3H,s),3.35(3H,s)
LC-MSRt1.20分钟[M+H]+454.0(方法2minLowpHv03)
步骤4：3-(6-(3-(4-氯噻唑-2-基)-3-羟基丙基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈
将硼氢化钠(408mg，10.80mmol)加入3-(6-(3-(4-氯噻唑-2-基)-3-氧代丙基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈(490mg，1.080mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌25min，然后用饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭，并用氯仿萃取(3x)。使合并的有机萃取物通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.59(4H,多重峰),7.09(1H,s),6.51(1H,s),4.91(1H,多重峰),4.16(2H,多重峰),3.43(3H,s),3.37(3H,s),2.33(1H,多重峰),2.24(1H,多重峰)。
LC-MSRt1.11分钟[M+H]+456.1(方法2minLowpHv03)
步骤5：3-(9-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-5-基)苄腈
将三氟甲磺酸酐(0.445mL，2.63mmol)加入3-(6-(3-(4-氯噻唑-2-基)-3-羟基丙基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈(600mg，1.316mmol)和三乙胺(0.550mL，3.95mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌90分钟。加入另外部分的三乙胺(0.550mL，3.95mmol)和三氟甲磺酸酐(0.445mL，2.63mmol)以使反应进行完成。将该反应混合液用饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭，并用DCM萃取(3x)。使合并的有机萃取物通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用20-80％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到粗制的物质，将其用DCM/乙醚/己烷研磨，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(1H,多重峰),7.88(1H,多重峰),7.71(1H,多重峰),7.61(1H,多重峰),7.08(1H,s),5.04(1H,dd),4.26(1H,多重峰),4.11(1H,多重峰),3.41(3H,s),3.40(3H,s),3.15(1H,多重峰),2.86(1H,多重峰)。
LC-MSRt1.23分钟[M+H]+438.1(方法2minLowpHv03)
实施例20a:
(R)-3-(9-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-5-基)苄腈或
(S)-3-(9-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-5-基)苄腈
使用以下条件通过超临界流体色谱法对外消旋的实施例20进行手性分离，得到标题化合物:
柱：ChiralpakIA,250x10mm,5um在35℃,
流动相：50％甲醇/50％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例20a：3-(9-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-5-基)苄腈SFC的对映异构体1Rt＝4.77分钟,
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(1H,多重峰),7.88(1H,s),7.71(1H,多重峰),7.61(1H,t),7.08(1H,s),5.04(1H,d),4.26(1H,多重峰),4.11(1H,多重峰),3.41(3H,s),3.41(3H,s,清晰的峰),3.16(1H,多重峰),2.86(1H,多重峰)
LC-MSRt1.24分钟[M+H]+438.0m/z(方法2minLowpHv03)
分离了其他对映异构体Rt＝6.97分钟
类似于实施例20通过将3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈替代为适合的起始化合物(下文所述)制备以下化合物。将实施例20.2通过SFC色谱拆分，得到实施例20.2a
实施例20.1:
9-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.04(1H,s),7.02(1H,s),5.04(1H,多重峰),4.97(1H,多重峰),4.52(1H,多重峰),3.47(3H,s),3.40(3H,s),3.18(1H,多重峰),2.83(1H,多重峰),2.51(3H,s)
LC-MSRt1.39分钟[M+H]+434.4(方法2minLowpHv03)
实施例20.2:
9-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮
LC-MSRt1.30分钟[M+H]+MS431.5(方法2minLowpHv03)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.39(2H,多重峰),7.34(1H,多重峰),7.12(1H,多重峰),7.06(1H,s),5.02(1H,dd),4.21(1H,多重峰),4.11(1H,多重峰),3.40(6H,明显的s),3.12(1H,多重峰),2.83(1H,多重峰)。
实施例20.2a:
(R)-9-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮或
(S)-9-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮
分离条件:
柱：ChiralpakAD-H,250x10mm,5um在35℃
流动相：50％甲醇/50％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例20.2a：9-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮的对映异构体1
Rt＝3.24分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.37(2H,多重峰),7.34(1H,d),7.11(1H,t),5.02(1H,d),4.22(1H,多重峰),4.11(1H,t),3.39(3H,s),3.39(3H,s,清晰的峰),3.12(1H,多重峰),2.82(1H,dd)
LC-MSRt1.30分钟[M+H]+431.1(方法2minLowpHv03)
实施例21
9-(4-氯噻唑-2-基)-1,3,8,8-四甲基-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮
步骤1：7-((4-氯噻唑-2-基)(羟基)甲基)-1,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
在0℃将异丙基氯化镁氯化锂复合物溶液(1.3M,2.82mL，3.67mmol)缓慢加入在THF(2mL)中的2-溴-4-氯噻唑(中间体Q，步骤2)(729mg，3.67mmol)。将该混合液在0℃搅拌5min，然后在0℃滴加至在THF(8mL)中的1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-甲醛(中间体Na)(416mg，1.469mmol)中，并将生成的混合液搅拌15分钟。将该反应混合液用饱和的NH4Cl(水溶液)淬灭，并用DCM萃取(3x)。将合并的有机萃取物在真空下蒸发。经硅胶色谱用40-100％EtOAc/己烷、然后用5-10％MeOH/EtOAc洗脱纯化，得到粗制的物质，将其用DCM/EtOAc/乙醚/己烷研磨，得到标题化合物。
LC-MSRt1.11分钟；[M+H]+403.1(方法2minLowpHv03)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(1H,s),7.79-7.73(3H,多重峰),7.48-7.38(3H,多重峰),7.25(1H,d),6.39(1H,d),3.47(3H,s),3.22(3H,s)。
步骤2：3-(4-氯噻唑-2-基)-3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯
将三氟化硼THF复合物(0.028mL，0.255mmol)加入7-((4-氯噻唑-2-基)(羟基)甲基)-1,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(114mg，0.283mmol)和商购可得的((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基硅烷(0.143mL，0.707mmol)在THF(5mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌5分钟。将该反应用饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭，并用DCM萃取(2x)。使合并的有机萃取物通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用20-80％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(1H,s),7.92(2H,d),7.51(2H,t),7.43(1H,t),7.04(1H,s),5.11(1H,s),3.75(3H,s),3.73(3H,s),3.44(3H,s),1.53(3H,s),1.33(3H,s)。
LC-MSRt1.49分钟[M+H]+487.5(方法2minLowpHv03)
步骤3：7-(1-(4-氯噻唑-2-基)-3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
将硼氢化钠(46.6mg，1.232mmol)加入3-(4-氯噻唑-2-基)-3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(120mg，0.246mmol)和氯化锂(52.2mg，1.232mmol)在甲醇(10mL)中的混合液。将该混合液在室温搅拌30分钟。将该反应用饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭，并用DCM萃取(3x)。使合并的有机萃取物通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.71(1H,s),7.89(2H,d),7.50(2H,t),7.41(1H,t),7.04(1H,s),5.05(1H,s),3.73(3H,s),3.50(1H,d),3.43(3H,s),3.38(1H,d),1.19(3H,s),1.10(3H,s)。
LC-MSRt1.37分钟[M+H]+459.1(方法2minLowpHv03)
步骤4：甲磺酸3-(4-氯噻唑-2-基)-3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基丙酯
将甲磺酰氯(0.034mL，0.436mmol)加入7-(1-(4-氯噻唑-2-基)-3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(100mg，0.218mmol)和三乙胺(0.076mL，0.545mmol)在DCM(6mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌5分钟。将该反应用饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭，并用DCM萃取。使有机相通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发，得到标题化合物，为粗制的物质，将其未经进一步纯化地使用；
LC-MSRt1.40分钟[M+H]+537.5(方法2minLowpHv03)
步骤5：9-(4-氯噻唑-2-基)-1,3,8,8-四甲基-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮
将氢化钠(60重量％,38.0mg，0.950mmol)加入甲磺酸3-(4-氯噻唑-2-基)-3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基丙酯(170mg，0.317mmol)在THF(10mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌5分钟。将该反应用水淬灭，并用DCM萃取(2x)。使合并的有机萃取物通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用20-100％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(2H,d),7.50(2H,t),7.44(1H,t),7.09(1H,s),4.55(1H,s),4.10(1H,d),3.78(1H,d),3.40(3H,s),3.33(3H,s),1.37(3H,s),1.06(3H,s)
LC-MSRt1.40分钟[M+H]+441.1(方法2minLowpHv03)
实施例21a:
(S)-9-(4-氯噻唑-2-基)-1,3,8,8-四甲基-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮或
(R)-9-(4-氯噻唑-2-基)-1,3,8,8-四甲基-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮
使用以下条件通过超临界流体色谱法进行外消旋的实施例21的手性分离，得到标题化合物:
柱：ChiralcelOJ-H250x10mm,5um在35℃
流动相：30％甲醇/70％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例21a：9-(4-氯噻唑-2-基)-1,3,8,8-四甲基-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮的对映异构体1
Rt＝5.48分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(2H,d),7.40(2H,t),7.33(1H,t),7.00(1H,s),4.45(1H,s),4.00(1H,d),3.68(1H,d),3.30(3H,s),3.23(3H,s),1.27(3H,s),0.96(3H,s)
LC-MSRt1.39分钟[M+H]+441.1(方法2minLowpHv03)
在Rt＝4.27分钟分离了其他的对映异构体
以与实施例21类似的方式使用适合的原料(其制备如下文所述)制备以下列出的化合物:
实施例21.1:
9-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-1,3,8,8-四甲基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.43(2H,多重峰),7.38(1H,多重峰),7.15(1H,多重峰),7.10(1H,s),4.55(1H,s),4.11(1H,d),3.77(1H,d),3.40(3H,s),3.33(3H,s),1.37(3H,s),1.07(3H,s)。
LC-MSRt1.42分钟[M+H]+459.4(方法2minLowpHv03)
实施例21.2：
9-(4-氯噻唑-2-基)-1,3,8,8-四甲基-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(2H,d),7.50(2H,t),7.44(1H,t),7.09(1H,s),4.55(1H,s),4.10(1H,d),3.78(1H,d),3.40(3H,s),3.33(3H,s),1.37(3H,s),1.06(3H,s)
LC-MSRt1.40分钟[M+H]+441.1(方法2minLowpHv03)
实施例21.3
3-(1,3,8,8-四甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-5-基)苄腈
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(1H,d),7.88(1H,s),7.71(1H,d),7.62(1H,t),6.99(1H,s),4.88(1H,s),4.16(1H,d),3.76(1H,d),3.40(3H,s),3.33(3H,s),2.59(3H,s),1.43(3H,s),1.11(3H,s)
LC-MSRt1.30分钟；[M+H]+446.4(方法2minLowpHv03)
实施例21.4:
5-(3-氟苯基)-1,3,8,8-四甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.43(2H,多重峰),7.37(1H,d),7.14(1H,多重峰),7.00(1H,s),4.95(1H,s),4.10(1H,d),3.79(1H,d),3.40(3H,s),3.32(3H,s),2.61(3H,s),1.44(3H,s),1.12(3H,s)。
LC-MSRt1.35分钟[M+H]+439.3(方法2minLowpHv03)
实施例21.5:
1,3,8,8-四甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(2H,d),7.51(2H,t),7.45(1H,t),7.03(1H,s),5.03(1H,s),4.08(1H,d),3.81(1H,d),3.40(3H,s),3.32(3H,s),2.64(3H,s),1.45(3H,s),1.13(3H,s)
LC-MSRt1.34分钟[M+H]+421.5(方法2minLowpHv03)
以下列出的实施例的化合物通过适合的外消旋物的SFC色谱拆分被制备。
实施例21.6:
(R)-9-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-1,3,8,8-四甲基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮或
(S)-9-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-1,3,8,8-四甲基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮
分离条件:
柱：ChiralpakAD-H250x10mm,5um在35℃
流动相：50％甲醇/50％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
9-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-1,3,8,8-四甲基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮的对映异构体1
Rt＝1.99分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.42(2H,多重峰),7.37(1H,多重峰),7.13(1H,多重峰),7.09(1H,s),4.54(1H,s),4.11(1H,d),3.77(1H,d),3.39(3H,s),3.32(3H,s),1.36(3H,s),1.06(3H,s)
LC-MSRt1.45分钟[M+H]+459.3(方法2minLowpHv03)
实施例21.7:
(R)-5-(3-氟苯基)-1,3,8,8-四甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮或
(S)-5-(3-氟苯基)-1,3,8,8-四甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮
分离条件:
柱：ChiralpakAD-H250x10mm,5um在35℃
流动相：20％甲醇/80％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
5-(3-氟苯基)-1,3,8,8-四甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮的对映异构体1
Rt＝3.13min
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(2H,多重峰),7.38(1H,多重峰),7.12(1H,多重峰),6.85(1H,s),4.54(1H,s),4.14(1H,d),3.75(1H,d),3.39(3H,s),3.31(3H,s),2.48(3H,s),1.35(3H,s),1.02(3H,s)
LC-MSRt1.39分钟[M+H]+439.3(方法2minLowpHv03)
实施例21.8:
(R)-3-(1,3,8,8-四甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-5-基)苄腈或
(S)-3-(1,3,8,8-四甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-5-基)苄腈
分离条件:
柱：ChiralpakAD-H,250x10mm,5um在35℃
流动相：20％甲醇/80％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
3-(1,3,8,8-四甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-5-基)苄腈的对映异构体1
Rt＝3.80分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(1H,d),7.88(1H,s),7.72(1H,d),7.63(1H,t),7.02(1H,s),4.97(1H,s),4.15(1H,d),3.76(1H,d),3.40(3H,s),3.33(3H,s),2.62(3H,s),1.45(3H,s),1.13(3H,s)。
LC-MSRt1.30分钟；[M+H]+446.4(方法2minLowpHv03)
实施例21.9:
(R)-1,3,8,8-四甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮或
(S)-1,3,8,8-四甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮
分离条件:
柱：ChiralpakAD-H250x10mm,5um在35℃
流动相：25％甲醇/75％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
1,3,8,8-四甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮的对映异构体1
Rt＝2.89分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(2H,d),7.48(2H,t),7.41(1H,t),6.83(1H,s),4.54(1H,s),4.13(1H,d),3.74(1H,d),3.38(3H,s),3.31(3H,s),2.48(3H,s),1.35(3H,s),1.00(3H,s)
LC-MSRt1.33分钟；[M+H]+421.3(方法2minLowpHv03)
实施例22:
10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
通过类似于3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈(实施例9.0的步骤4)的方法在步骤3中用3-碘-1-甲基-1H-吡唑替代3-溴苄腈来制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(1H,s),7.74(1H,d),7.36(1H,d),6.67(1H,s),3.91(3H,s),3.30(3H,s),3.24(3H,s)。
LC-MSRt1.85分钟[M+H]+259.0(方法5minLowpHv01)
步骤2：4-(1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺
将1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(800mg，3.09mmol)、4-溴-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺(中间体P)(843mg，4.01mmol)和碳酸铯(2011mg，6.17mmol)混悬于DMF(11.100ml)中，并将该混合液在室温搅拌22小时。将该混合液倾入水(50ml)中，并用DCM萃取(3x100ml)。将合并的有机萃取物用水(2x50ml)和盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。在以下条件下经质谱指导的HPLC纯化，得到标题化合物。
柱：XSelectCSHPrepC18柱,30x100mm,5um。
流动相：A＝0.1％在水中的DEA,B＝0.1％在MeCN中的DEA
梯度:
0.0-0.5min：10％B30ml/分钟
0.5-1.0min：10％B30-50ml/分钟
1.0-7.2min：10-35％B,7.2-7.3min：35-98％B,7.3-9.4min：98％B
9.4-9.510％B50ml/分钟
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(1H,d),6.91(1H,s),6.84(1H,d),4.27(2H,t),3.91(3H,s),3.59(3H,s),3.30(3H,s),3.19(3H,s),3.05(3H,s),2.32(2H,t),1.92(2H,quint)。
LC-MSRt0.87分钟[M+H]+389.6(方法2minLowpHv03)
步骤3：6-(4-(4-氯噻唑-2-基)-4-氧代丁基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
在0℃将异丙基氯化镁氯化锂复合物(3M在THF中的溶液，1.188ml，1.545mmol)缓慢加入4-(1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺(200mg，0.515mmol)和2-溴-4-氯噻唑(中间体Q,步骤2)(112mg，0.566mmol)在THF(3.280ml)中的溶液中。然后将该混合液在室温搅拌2小时。加入另一部分的异丙基氯化镁氯化锂复合物(3M在THF中的溶液，300μl)，并将该混合液再搅拌15分钟。将该反应用饱和的NH4Cl(水溶液)淬灭(6ml)，用水(20ml)稀释，并用EtOAc萃取(3x30ml)。将合并的有机萃取物用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用50-70％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(1H,s),7.70(1H。d),6.9391H,s),6.82(1H,d),4.35(2H,t),3.86(3H,s),3.26(3H,s),3.19(3H,s),306(2H,t),2.09(2H,t)
LC-MSRt1.15分钟[M+H]+447.2(方法2minLowpHv03)
步骤4：10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7,8-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
将盐酸吡啶(6.02g，52.1mmol)加入6-(4-(4-氯噻唑-2-基)-4-氧代丁基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(2.33g，5.21mmol)在甲醇(82ml)和水(8.17ml)中的混悬液中，并将该混合液在室温搅拌3天。然后将该混合液用氯仿(300ml)稀释，用1MHCl(水溶液)(3x100ml)和饱和的NaHCO3(水溶液)(100ml)洗涤。使有机相通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用50-80％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到粗制的物质，将其用甲醇研磨，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(1H,d),7.80(1H,s),6.94(1H,d),6.66(1H,t),4.15(2H,t),3.96(3H,s),3.19(3H,s),2.68(3H,s),2.57(2H,q)。
LC-MSRt1.16分钟[M+H]+429.3(方法2minLowpHv03)
步骤5：10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
将10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7,8-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮(25mg，0.058mmol)和10％铂碳(12mg，6.15μmol)在乙醇(2.2ml)和THF(6.6ml)中的混悬液在氢气气氛下搅拌7天。将该混合液过滤，用乙醇彻底冲洗残余物，并将合并的滤液在真空下蒸发。经硅胶色谱用80％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到粗制的物质，将其用乙醚研磨，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(1H,d),7.61(1H,s),6.72(1H,d),5.28(1H,m),4.46(1H,被遮盖的d),3.39(3H,s),3.88(1H,m),3.30(3H,s),3.19(3H,s),2.39-2.31(2H,m),2.25(1H,t),1.87(1H,d),1.64(1H,q)
LC-MSRt1.14分钟[M+H]+431.4(方法2minLowpHv03)
实施例23a、23b和23c:
(8R,10R)-10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮或
(8R,10S)-10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮或
(8S,10R)-10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮或
(8S,10S)-10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：4-(羟基甲基)呋喃-2(5H)-酮
将乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(63.8g，183mmol)分四批加入1,3-二羟基丙酮(15.0g，167mmol)在DCM(165mL)中的混悬液中。将该混合液在室温搅拌18小时。将该反应混合液用水萃取(4x150mL)。将合并的水相用3g脱色木炭处理，并过滤，用少量水洗涤残余物。将滤液在真空下蒸发，然后从甲苯再次蒸发，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.05(1H,s),4.88(2H,s),4.61(2H,s),2.46(1H,br)。
步骤2：4-(羟基甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮
将4-(羟基甲基)呋喃-2(5H)-酮(1.0g，8.8mmol)和10％碳载钯(100mg)在2-甲基四氢呋喃(9mL)的混合液在氢气气氛下搅拌23小时。将该反应混合液过滤，并将残余物用乙酸乙酯冲洗。将滤液在真空下蒸发，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.14(1H,dd),4.24(1H,dd),3.74-3.66(2H,多重峰),2.78(1H,多重峰),2.63(1H,dd),2.41(1H,dd),2.26(1H,br)。
步骤3：三氟甲磺酸(5-氧代四氢呋喃-3-基)甲酯
在0℃将三氟甲磺酸酐(15.0g，53.2mmol)在DCM(25mL)中的溶液滴加至4-(羟基甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(4.75g,41.0mmol)和2,6-卢剔啶(7.15mL，61.4mmol)在DCM(111mL)中的溶液中。将该混合液在0℃搅拌20分钟。将产物混合物用DCM(100mL)稀释，并用水(3x100mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，并在真空下蒸发。
经硅胶色谱用30-50％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.60-4.49(3H,多重峰),4.22(1H,dd),3.13(1H,多重峰),2.79(1H,dd),2.43(1H,dd)。
19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-74.2。
步骤4：5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-6-((5-氧代四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
将5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(2.50g，9.2mmol)分批加入至叔丁醇钾(1.18g，10.5mmol)和18-冠-6(242mg，0.92mmol)在THF(15mL)中的混合液中，并在室温搅拌15分钟。然后加入三氟甲磺酸(5-氧代四氢呋喃-3-基)甲酯(2.61g,10.5mmol)在THF(7.5mL)中的溶液，使用水浴将温度保持在～20℃。将该溶液在室温搅拌1小时。将该反应用饱和的NH4Cl(水溶液)淬灭(10mL)，用二氯甲烷(100mL)稀释，并用饱和的NH4Cl(水溶液)(2x50mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，并在真空下蒸发溶剂。经硅胶色谱用40-100％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
LC-MSRt1.01分钟[M+H]+372.3(方法2minLowpHv03)
步骤5：4-(5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)-3-(羟基甲基)丁酸钠
将氢氧化钠(2M,2.00mL，4.0mmol)加入5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-6-((5-氧代四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(1.35g,3.6mmol)在乙醇(27mL)中的混悬液中。将该混合液在室温搅拌2小时。将溶剂在真空下蒸发，得到标题化合物。
LC-MSRt0.93分钟[M-Na+H]+390.4(方法2minLowpHv03)
步骤6：4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-((5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)甲基)丁酸
在0℃将三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅烷基酯(3.37mL，14.7mmol)在DCM(5mL)中的溶液滴加至4-(5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)-3-(羟基甲基)丁酸钠(1.51g,3.7mmol)和2,6-卢剔啶(2.57mL，22.0mmol)在DCM(20mL)中的混悬液中。将该混合液在室温搅拌3小时。加入另外部分的2,6-卢剔啶(641μL,5.5mmol)和三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅烷基酯(843μL,3.7mmol)，并将该混合液再搅拌2小时。将该反应混合液用DCM(50mL)稀释，用水(2x25mL)和1MHCl(水溶液)(1x25mL)洗涤，将有机相经硫酸镁干燥，并在真空下蒸发。将残余物混悬于甲醇(25mL)中，并加入盐酸吡啶(424mg,3.7mmol)和水(2.5mL)。将该混合液在室温搅拌2小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶于DCM(50mL)中，并用1MHCl(水溶液)(2x25mL)和盐水(1x25mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，并在真空下蒸发。用乙醚研磨，得到标题化合物。
LC-MSRt1.51分钟[M+H]+504.5(方法2minLowpHv03)
步骤7：4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-((5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)甲基)-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺
在0℃将(2.62mL，4.5mmol)加入4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-((5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)甲基)丁酸(1.13g，2.2mmol)、DIPEA(2.16mL，12.3mmol)和N,O-二甲基盐酸羟胺(263mg，2.7mmol)在DMF(8mL)中的混悬液中。将该混合液在室温搅拌30分钟。将该反应混合液用乙酸乙酯(40mL)稀释，并用水(1x20mL)、1MHCl(水溶液)(1x20mL)和饱和的NaHCO3(水溶液)(1x20mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，并将溶剂在真空下除去。经硅胶色谱用0-3％MeOH/DCM洗脱纯化，得到标题化合物。
LC-MSRt1.62分钟[M+H]+547.4(方法2minLowpHv03)
步骤8：6-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-(4-氯噻唑-2-基)-4-氧代丁基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
在0℃将异丙基氯化镁氯化锂复合物溶液(1.3M、1.6mL，2.1mmol)加入4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-3-((5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)甲基)-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺(823mg，1.5mmol)和2-溴-4-氯噻唑(中间体Q，步骤2)(418mg，2.1mmol)在THF(8mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌1小时。加入另一部分的异丙基氯化镁氯化锂复合物溶液(1.3M,116μL,0.15mmol)，将该混合液再搅拌1小时。将该反应用饱和的NH4Cl(水溶液)淬灭(5mL)，用乙酸乙酯(40mL)稀释，并用饱和的NH4Cl(水溶液)(3x20mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用20-40％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
LC-MSRt1.80分钟[M+H]+605.4(方法2minLowpHv03)
步骤9：10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
将盐酸吡啶(516mg，4.5mmol)加入6-(2-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-4-(4-氯噻唑-2-基)-4-氧代丁基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(540mg，0.89mmol)在甲醇(14mL)和水(1.4mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌18小时。将该反应混合液在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(30mL)稀释，并用1MHCl(3x15mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，在35℃加温15分钟，然后在真空下蒸发。
用乙醚研磨，得到标题化合物。
LC-MSRt1.17分钟[M+H]+473.4(方法2minLowpHv03)
步骤10：10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
将10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮(310mg，0.66mmol)和10％铂碳(310mg)在乙醇(22mL)和四氢呋喃(22mL)的混合液在氢气气氛下搅拌3天。将该反应混合液过滤，并将滤液在真空下浓缩。将残余物溶于乙醇(22mL)和四氢呋喃(22mL)中，加入新鲜的10％铂碳(310mg)，并将该混合液在大气压的氢气下再搅拌5天。将该反应混合液过滤，并将滤液在真空下蒸发。将残余物溶于10mL5％MeOH/DCM中，并将该溶液用二氧化硅-TMT(三巯基三嗪官能团化的二氧化硅，～1g)处理5分钟，然后过滤。将残余物用5％MeOH/DCM洗涤，并将滤液在真空下蒸发。经硅胶色谱用50-100％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物。
LC-MSRt1.15分钟[M+H]+475.3(方法2minLowpHv03)
步骤10：(8R,10R)-10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮或(8R,10S)-10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮或(8S,10R)-10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮或(8S,10S)-10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
使用以下连续两种SFC条件的组合通过SFC色谱拆分非对映异构体的混合物，得到标题化合物，为单一的各非对映异构体。
第一次分离拆分非对映异构体2和另一种非对映异构体。
第二次分离拆分非对映异构体1和非对映异构体3
分离条件1:
柱：ChiralpakOJ-H250x10mm,5μm
流动相：40％MeOH/60％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例23b：10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮的非对映异构体2,Rt＝5.70分钟(第一次分离)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(1H,s),7.53(1H,多重峰),7.41-7.28(3H,多重峰),5.29(1H,t),4.75(1H,t),3.89(1H,多重峰),3.74(1H,t),3.42(1H,多重峰),3.18-3.14(6H,多重峰),2.03(1H,多重峰),1.72(1H,多重峰)。
LC-MSRt1.15分钟[M+H]+475.4(方法2minLowpHv03)
将10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮的另一种非对映异构体(Rt＝2.42min)分离(第一次分离)
第二次分离拆分非对映异构体1和非对映异构体3
柱：ChiralcelOD-H250x10mm,5μm
流动相：30％MeOH/70％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例23a：10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮的非对映异构体1,Rt＝6.02min(第二次分离)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(1H,s),7.53(1H,多重峰),7.36-7.29(3H,多重峰),5.36(1H,多重峰),4.69(1H,brt),3.98(1H,dd),3.62(1H,t),3.29(3H,s),3.16(3H,s),2.35(1H,d),2.02(1H,多重峰),1.91(1H,多重峰)。
LC-MSRt1.15分钟[M+H]+475.3(方法2minLowpHv03)
实施例23c：10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮的非对映异构体3,Rt＝7.03分钟(第二次分离)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(1H,s),7.53(1H,多重峰),7.36-7.28(3H,多重峰),5.36(1H,多重峰),4.69(1H,brt),3.98(1H,dd),3.62(1H,t),3.30(3H,s),3.16(3H,s),2.35(1H,d),2.02(1H,多重峰),1.91(1H,多重峰)。
LC-MSRt1.15分钟[M+H]+475.5(方法2minLowpHv03)
以与实施例23a、23b和23c类似的方式在步骤4中用适合的物质(下文描述的制备)替代5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮来制备以下列出的实施例。在列出的条件下通过SFC色谱拆分非对映异构体的混合物，得到标题化合物，为单一的各非对映异构体。
实施例23.1a、23b和23c:
3-((8R,10R)-10-(4-氯噻唑-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈或
3-((8S,10R)-10-(4-氯噻唑-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈或
3-((8R,10S)-10-(4-氯噻唑-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈或
3-((8S,10S)-10-(4-氯噻唑-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈
分离条件:
柱：LUX250x10mm,5μm
流动相：50％MeOH/50％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例23.1a：3-(10-(4-氯噻唑-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈的非对映异构体1,Rt＝17.26分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.79-7.72(3H,多重峰),7.63(1H,t),7.04(1H,s),5.18(1H,多重峰),4.14(1H,dd),3.73(1H,dd),3.65-3.55(2H,多重峰),3.45(3H,s),3.36(3H,s),2.63(1H,d),2.21-2.10(2H,多重峰)。
LC-MSRt1.11分钟[M+H]+482.5(方法2minLowpHv03)
实施例23.1b：3-(10-(4-氯噻唑-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈的非对映异构体2,Rt＝9.43分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.74(3H,多重峰),7.62(1H,t),7.07(1H,s),5.10(1H,t),4.02(1H,dd),3.75-3.66(2H,多重峰),3.61(1H,dd),3.37-3.35(6H,多重峰),2.66(1H,多重峰),2.26(1H,多重峰),2.17-2.08(1H,多重峰)。
LC-MSRt1.10分钟[M+H]+482.4(方法2minLowpHv03)
实施例23.1c：3-(10-(4-氯噻唑-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈的非对映异构体3,Rt＝14.67分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.74(3H,多重峰),7.62(1H,t),7.07(1H,s),5.10(1H,t),4.02(1H,dd),3.75-3.67(2H,多重峰),3.61(1H,dd),3.37-3.34(6H,多重峰),2.66(1H,多重峰),2.26(1H,多重峰),2.16-2.08(1H,多重峰)。
LC-MSRt1.10分钟[M+H]+482.4(方法2minLowpHv03)
在Rt＝27.87分钟分离了非对映异构体4
实施例24:
(7S)-7-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮或
(7R)-7-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：(S)-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)戊二酸二苄基酯
将5-苯甲酰基-6-(溴甲基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间体C)(2.04g，6.05mmol)、(S)-2-氨基戊二酸二苄基酯(商购可得的)(4.53g，9.08mmol)和三乙胺(3.37mL，24.20mmol)混悬于二噁烷(30mL)中，并将该混合液在回流下加热2小时。将该混合液冷却至室温，并在真空下蒸发。将残余物在DCM和0.1MHCl(水溶液)之间分配，并将各相分离。使有机相通过疏水烧结玻璃料。经硅胶色谱用20-60％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.25(15H,多重峰),6.44(1H,s),5.24(1H,d),5.20(1H,d),4.99(1H,d),4.95(1H,多重峰),4.92(1H,多重峰),3.39(3H,s),3.35(3H,s),2.48(1H,多重峰),2.31(1H,多重峰),2.20(1H,多重峰),2.09(1H,多重峰)。
LC-MSRt1.33分钟[M+H]+566.4(方法2minLowpHv01)
步骤2：(S)-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)戊二酸
将(S)-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)戊二酸二苄基酯(3g，5.30mmol)和10％碳载钯(0.564g，0.530mmol)在乙醇(100mL)中的混悬液在氢气气氛下搅拌140分钟。将该混合液经筒(10g，过滤材料)过滤，并用甲醇和7NNH3/甲醇彻底冲洗残余物。将合并的滤液在真空下蒸发，得到标题化合物。
1HNMR(MHz,DMSO-d6)δ7.45-7.38(5H,多重峰),6.90(1H,s),4.33(1H,t),3.33(3H,s),3.15(3H,s),2.31(1H,多重峰),2.11-1.87(3H,多重峰)。
LC-MSRt0.78分钟[M+H]+386.3(方法2minLowpHv01)
步骤3：(S)-1,3-二甲基-2,4,10-三氧代-5-苯基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-7-甲酸
将(S)-2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)戊二酸(2.44g，6.33mmol)和多磷酸(4.85ml，6.33mmol)合并，并在110℃加热85分钟。将该反应混合液冷却至～50℃，并用水稀释，得到液体混合液。然后将该混合液冷却至室温，进一步用水稀释，并用氯仿萃取(5x)。使合并的有机萃取物通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发，得到标题化合物。
LC-MSRt0.88分钟[M-H]-366.2(方法2minLowpHv01)
步骤4：(S)-1,3-二甲基-2,4,10-三氧代-5-苯基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-7-甲酸甲酯
将(S)-1,3-二甲基-2,4,10-三氧代-5-苯基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-7-甲酸(1.85g，5.04mmol)、碳酸钾(2.088g，15.11mmol)和硫酸二甲酯(1.444mL，15.11mmol)在丙酮(50mL)和水(5mL)中合并。将该混合液在回流下加热1.5小时，然后冷却至室温，并在真空下蒸发。将残余物在DCM和水之间分配，并将各相分离。使有机相通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用40-80％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
LC-MSRt1.01分钟[M+H]+382.3(方法2minLowpHv01)
步骤5：(7S)-10-羟基-1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-7-甲酸甲酯
将硼氢化钠(0.179g，4.72mmol)缓慢加入(S)-1,3-二甲基-2,4,10-三氧代-5-苯基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-7-甲酸(1.8g，4.72mmol)在甲醇(40mL)中的混悬液中。将该混合液在室温搅拌30分钟。将该反应用饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭，并用DCM萃取。使有机相通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发，得到标题化合物。
LC-MSRt0.94分钟[M+H]+384.3(方法2minLowpHv01)
步骤6：(7S)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-2,4-二氧代-5-苯基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-7-甲酸甲酯
将氯化金(III)(0.142g，0.469mmol)加入(7S)-10-羟基-1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-7-甲酸甲酯(1.8g，4.69mmol)和2-甲基呋喃(0.466mL，5.16mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌25min，然后用饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭。将该混合液用DCM萃取，使有机相通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用20-40％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
LC-MSRt1.22分钟[M+H]+448.5(方法2minLowpHv01)
步骤7：(7S)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
在0℃将氢化铝锂(1M在THF中，3.44mL，3.44mmol)加入(7S)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-2,4-二氧代-5-苯基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-7-甲酸甲酯(1.4g，3.13mmol)在THF(30mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌1小时。通过在0℃缓慢滴加水(1mL)将该反应混合液淬灭，在0℃剧烈搅拌5min，然后用EtOAc稀释，并进一步剧烈搅拌20分钟。将该混合液过滤，用EtOAc冲洗残余物。将滤液通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发，得到标题化合物。
LC-MSRt1.10分钟[M+H]+420.3(方法2minLowpHv01)
步骤8：((7S)-甲磺酸1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-2,4-二氧代-5-苯基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-7-基)甲酯
将甲磺酰氯(0.483mL，6.20mmol)加入(7S)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮(1.3g，3.10mmol)和三乙胺(1.296mL，9.30mmol)在DCM(30mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌105分钟。将该反应用饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭，并用DCM萃取。将有机萃取物通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用40-75％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
LC-MSRt1.20分钟[M+H]+498.3(方法2minLowpHv01)
步骤9：(7S)-7-((2H-1,2,3-t三唑-2-基)甲基)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
将((7S)-甲磺酸1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-2,4-二氧代-5-苯基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-7-基)甲酯(200mg，0.402mmol)、碳酸钾(167mg，1.206mmol)和1,2,3-三唑(0.070mL，1.206mmol)在DMF(3mL)中合并，并将该混合液在微波辐照下在120℃加热1小时。将该混合液在EtOAc和水之间分配，并用EtOAc萃取(2x)。将有机相用盐水(4x)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用20-100％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物
LC-MSRt1.34分钟[M+H]+471.3(方法2minLowpHv04)
步骤10：(7S)-7-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮或(7R)-7-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
在以下条件下通过SFC分离(7S)-7-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮的非对映异构体混合物，得到标题化合物，为单一各非对映异构体。
分离条件:
柱：ChiralcelOD-H250x10mmx5um在34.5℃,UV在220nm
洗脱液：25％MeOH/75％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例24：(7S)-7-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮的对映异构体1
Rt＝12.29分钟
LC-MSRt1.37分钟[M+H]+471.6(方法2minLowpHv03)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.39(5H,多重峰),7.20(2H,s),5.78(1H,多重峰),5.62(1H,多重峰),4.99(1H,多重峰),4.68(1H,多重峰),4.24(1H,多重峰),4.22(1H,多重峰),3.40(3H,s),3.27(3H,s),2.25(1H,多重峰),2.21(3H,s),2.07(1H,多重峰),1.81-1.62(2H,多重峰)。
在Rt＝5.93分钟分离了第二种非对映异构体。
实施例25:
2-(10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)噻唑-4-甲酸
将2-(10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4’,5’:3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)噻唑-4-甲酸乙酯(实施例15步骤1)(72mg，0.142mmol)和氢氧化锂一水合物(5.96mg，0.142mmol)混悬于THF(5mL)中，并将该混合液在室温搅拌24小时。在该期间加入两部分的氢氧化锂一水合物(5.96mg，0.142mmol)。然后加入水(2mL)，并将该混合液再搅拌30分钟。将得到的混合液在真空下蒸发。将残余物在水(20ml)和DCM(20mL)之间分配，并用HCl(水溶液)调节至pH1。将各相分离，并将水相用DCM萃取(2x20ml)。使合并的有机萃取物通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。将残余物在混悬于DCM(5ml)中，并载至IsolutePE-AX离子交换筒(1g)。将该筒用DCM(50ml)、1:1MeOH:DCM(20ml)和4MHCl/二噁烷洗脱。将该酸性洗脱液在真空下蒸发，并将残余物用TBME:异己烷研磨，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15(1H,brs),8.66(1H,s),6.42(1H,d),6.22(1H,s),6.20(1H,dd),4.61(1H,dt),4.45(1H,m),3.45(3H,s),3.21(3H,s),3.10-2.94(2H,m)
LC-MSRt1.25分钟[M+H]+479.2(方法2minLowpHv03)
实施例26a、26b和26c:
N-(((8R,10R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)甲磺酰胺或
N-(((8R,10S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)甲磺酰胺或
N-(((8S,10R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)甲磺酰胺或
N-(((8S,10S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8)甲基)甲磺酰胺
将甲磺酰氯(0.112mL，1.444mmol)加入8-(氨基甲基)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮(实施例19)(69mg，0.144mmol)和DIPEA(0.504mL，2.89mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(20ml)稀释，并用水(20ml)、10％w/w柠檬酸(水溶液)(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机层通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。在以下条件下经质谱指导的HPLC纯化，得到两个外消旋的非对映异构体。
柱：XSelectCSHPrepC18柱,30x100mm,5um。
流动相：A＝0.1％在水中的DEA,B＝0.1％在MeCN中的DEA
梯度:
0.0-0.5min：30％B30ml/分钟
0.5-1.0min：30％B30-50ml/分钟
1.0-7.2min：30-70％B,7.2-7.3min：70-98％B,7.3-9.4min：98％B
9.4-9.530％B50ml/分钟
N-((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)甲磺酰胺的非对映异构体对1
LC-MSRt1.21min[M+H]+556.5(方法2minLowpHv03)
N-((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)甲磺酰胺的非对映异构体对2
LCMSRt1.31min[M+H]+556.5(方法2minLowpHv03)
在以下条件下通过SFC色谱拆分将非对映异构体对1拆分为对映异构体，得到列出的化合物。
柱：OJCHIRALCEL,250x10mm,5um在35℃
流动相：50％甲醇/50％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例26b：N-((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)甲磺酰胺的非对映异构体2
Rt＝3.32分钟
LC-MSRt1.23min[M+H]+556.3(方法2minLowpHv03)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H),6.14(d,1H),6.08(d,1H),5.75(s,1H),5.49(dd,1H),5.26(s,1H),4.21(dd,1H),3.73(m,1H),3.59(s,3H),3.43(s,5H),3.00(s,3H),2.57(s,3H)。
在以下条件下通过SFC色谱拆分将非对映异构体对2拆分为对映异构体，得到列出的化合物；
柱：ChiralpakAD-H250x10mm,5um在35℃
流动相：50％甲醇/50％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例26a：N-((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)甲磺酰胺的非对映异构体1,Rt＝5.69分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.22(s,1H),6.26(dd,1H),6.13(d,1H),5.79(s,1H),5.41(dd,1H),4.06(dd,1H),3.85(dd,1H),3.72(s,3H),3.43(s,3H),3.29(m,1H),2.92(s,3H),2.62(s,4H),2.59(m,1H)。
LC-MSRt1.32min[M+H]+556.3(方法2minLowpHv03)
实施例26c：N-((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)甲磺酰胺的非对映异构体3
Rt＝4.45分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),7.22(s,1H),6.26(dd,1H),6.13(d,1H),5.79(s,1H),5.41(dd,1H),4.06(d,1H),3.85(dd,1H),3.72(s,3H),3.43(s,3H),3.29(d,1H),2.92(s,3H),2.62(s,3H),2.59(m,1H)。
LC-MSRt1.30min[M+H]+556.3(方法2minLowpHv03)
以与实施例26a,b和c类似的方式通过将甲磺酰氯替代为适合的酰基氯制备以下列出的实施例。纯化和色谱条件如所述。
实施例26.1a、26.1b和26.1c:
N-(((8R,10R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)-2-甲氧基乙酰胺或
N-(((8R,10S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)-2-甲氧基乙酰胺或
N-(((8S,10R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)-2-甲氧基乙酰胺或
N-(((8S,10S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)-2-甲氧基乙酰胺
通过非手性SFC分离外消旋的非对映异构体:
柱:PrincetonDEAP21.2x150mm,5um
流动相：A＝甲醇,B＝CO2
流速：100ml/分钟
梯度：
0-0.5分钟：1％A
0.5-8.0min：1-10％A
8.0-8.1min：10-40％A
8.1-8.6min：40％A
8.6-8.7min：40-1％A
N-((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)-2-甲氧基乙酰胺的非对映异构体对1
LC-MSRt＝1.21分钟[M+H]+550.5(方法2minLowpHv03)
N-((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)-2-甲氧基乙酰胺的非对映异构体对2
LC-MSRt＝1.21分钟[M+H]+550.5(方法2minLowpHv03)
在以下条件下通过SFC色谱拆分非对映异构体对1，得到列出的化合物；
柱：ChiralcelOJ-H250x10mm,5um在35℃
流动相：45％甲醇/55％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例26.1b：N-((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)-2-甲氧基乙酰胺的非对映异构体2,Rt＝2.88min
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.12(s,1H),6.92(t,1H),6.22(dd,1H),6.13(d,1H),5.77(d,1H),5.70(dd,1H),3.89(s,2H),3.87-3.82(m,1H),3.72(m,1H),3.66(s,3H),3.66(m,1H),3.55(m,1H),3.43(s,3H),3.43(s,3H),2.52(s,3H)
LC-MSRt1.31min[M+H]+550.4(方法2minLowpHv03)
在以下条件下通过SFC色谱拆分非对映异构体对2，得到列出的化合物；
柱：ChiralpakAD-H250x10mm,5um在35℃
流动相：40％异丙醇/60％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例26.1a：N-((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)-2-甲氧基乙酰胺的非对映异构体1,Rt＝5.21分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(m,1H),7.16(s,1H),6.24(dd,1H),6.12(d,1H),5.77(d,1H),5.49(dd,1H),4.19(dd,1H),3.93(d,1H),3.84(d,1H),3.76(m,1H),3.70(s,3H),3.44(s,3H),3.39(m,1H),3.36(s,3H),3.03(m,1H),2.57(s,3H)
LC-MSRt1.23min[M+H]+550.2(方法2minLowpHv03)
实施例26.1c：N-((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)-2-甲氧基乙酰胺的非对映异构体3,Rt＝3.55min
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(m,1H),7.16(s,1H),6.24(dd,1H),6.12(d,1H),5.77(d,1H),5.49(dd,1H),4.19(dd,1H),3.93(d,1H),3.84(d,1H),3.76(m,1H),3.70(s,3H),3.44(s,3H),3.39(m,1H),3.36(s,3H),3.03(m,1H),2.57(s,3H)
LC-MSRt1.23min[M+H]+550.2(方法2minLowpHv03)
实施例26.2a和26.2b
(((8S,10R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4’,5’:3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)氨基甲酸甲酯或
(((8S,10S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4’,5’:3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)氨基甲酸甲酯或
(((8R,10R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)氨基甲酸甲酯或
(((8R,10S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)氨基甲酸甲酯
在以下条件下通过质谱指导的HPLC将非对映异构体的混合物分离为两个外消旋的非对映异构体；
柱：XSelectCSHPrepC18柱,30x100mm,5um。
流动相：A＝0.1％在水中的DEA,B＝0.1％在MeCN中的DEA
梯度:
0.0-0.5min：40％B30ml/分钟
0.5-1.0min：40％B30-50ml/分钟
1.0-7.2min：40-80％B,7.2-7.3min：80-98％B,7.3-9.4min：98％B
9.4-9.540％B50ml/分钟
((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4’,5’:3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)氨基甲酸甲酯的非对映异构体对1
LC-MSRt1.28分钟[M+H]+536.2(方法2minLowpHv03)
((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4’,5’:3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)氨基甲酸甲酯的非对映异构体对2
LC-MSRt1.36分钟[M+H]+536.2(方法2minLowpHv03)
在以下条件下通过SFC色谱拆分将非对映异构体对(pair)1拆分为单一的各非对映异构体，得到列出的化合物；
柱：OJCHIRALCEL,250x10mm,5um在35℃
流动相：50％甲醇/50％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例26.2a：((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4’,5’:3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)氨基甲酸甲酯的非对映异构体1,Rt＝3.46min
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(d,1H),6.13(d,2H),5.74(s,1H),5.66(dd,1H),5.22(s,1H),3.90(dd,1H),3.70(s,1H),3.68(s,3H),3.64(s,3H),3.54(m,1H),3.44(m,1H),3.43(s,3H),2.53(s,3H)
LC-MSRt1.29min[M+H]+536.3(方法2minLowpHv03)
在以下条件下通过SFC色谱拆分将非对映异构体对2拆分为单一的非各对映异构体，得到列出的化合物；
柱：ChiralpakAD-H,250x10mm,5um在35℃
流动相：40％甲醇/60％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例26.2b：((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4’,5’:3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)氨基甲酸甲酯的非对映异构体2,Rt＝6.10min
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.20(s,1H),6.25(d,1H),6.12(d,1H),5.77(s,1H),5.41(d,1H),3.99(d,1H),3.71(s,6H),3.69(m,1H),3.59(d,1H),3.43(s,3H),2.60(s,3H),2.55(dd,1H)
LC-MSRt1.36min[M+H]+536.2(方法2minLowpHv03)
实施例26.3a、26.3b、26.3c和26d:
N-(((8S,10R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)乙酰胺或
N-(((8S,10S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)乙酰胺或
N-(((8R,10R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)乙酰胺或
N-(((8R,10S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)乙酰胺
在列出的条件下通过单步骤SFC色谱拆分非对映异构体的混合物，得到标题化合物。
柱：ChiralpakAD-H250x10mm,5um在35℃
流动相：30％异丙醇/70％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例26.3a：N-((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)乙酰胺的非对映异构体1,Rt＝9.38分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(s,1H),6.14(d,1H),6.12(dd,1H),5.99(t,1H),5.75(d,1H),5.57(dd,1H),3.85(dd,1H),3.74(m,1H),3.64(m,1H),3.63(s,3H),3.45(dd,1H),3.42(s,3H),2.53(s,3H),1.97(s,3H)
LC-MSRt1.23min[M+H]+520.4(方法2minLowpHv03)
实施例26.3b：N-((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)乙酰胺的非对映异构体2,Rt＝12.03分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(dd,1H),7.23(s,1H),6.25(dd,1H),6.11(d,1H),5.78(s,1H),5.37(dd,1H),4.05(m,1H),3.72(m,2H),3.71(s,3H),3.42(s,3H),2.59(s,3H),2.45(m,1H),2.06(s,3H)
LC-MSRt1.19min[M+H]+520.3(方法2minLowpHv03)
实施例26.3c：N-((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)乙酰胺的非对映异构体3,Rt＝4.82分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(s,1H),6.14(d,1H),6.12(dd,1H),6.01(t,1H),5.75(d,1H),5.57(dd,1H),3.85(dd,1H),3.74(m,1H),3.64(m,1H),3.63(s,3H),3.45(dd,1H),3.42(s,3H),2.53(s,3H),1.97(s,3H)
LC-MSRt1.15min[M+H]+520.3(方法2minLowpHv03)
实施例26.3d：N-((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)乙酰胺的非对映异构体4,Rt＝5.82分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(dd,1H),7.23(s,1H),6.25(dd,1H),6.11(d,1H),5.78(s,1H),5.37(dd,1H),4.05(m,1H),3.72(m,2H),3.71(s,3H),3.42(s,3H),2.59(s,3H),2.45(m,1H),2.06(s,3H)
LC-MSRt1.20min[M+H]+520.5(方法2minLowpHv03)
实施例26.4a和26.4b:
N-(((8S,10R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)苯甲酰胺或
N-(((8S,10S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)苯甲酰胺或
N-(((8R,10R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)苯甲酰胺或
N-(((8R,10S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)苯甲酰胺
在列出的条件下通过单步骤SFC色谱拆分非对映异构体的混合物，得到标题化合物。
柱：PhenomenexLUX-A2250x10mm,5um在35℃
流动相：50％异丙醇/50％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例26.4a：N-((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)苯甲酰胺的非对映异构体1,Rt＝6.94分钟
LC-MSRt1.38min[M+H]+582.4(方法2minLowpHv03)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,2H),7.47(t,1H),7.41(d,1H),7.33(t,2H),7.02(s,1H),6.18(dd,1H),6.03(d,1H),5.73(s,1H),5.48(dd,1H),4.03(dd,1H),3.83(m,1H),3.70(m,1H),3.64(s,3H),3.35(s,3H),2.70(ddd,1H),1.99(d,3H)
实施例26.4b：N-((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)苯甲酰胺的非对映异构体2,Rt＝6.94分钟
LC-MSRt1.36min[M+H]+582.4(方法2minLowpHv03)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,2H),7.55(t,1H),7.47(dd,2H),7.10(s,1H),6.63(t,1H),6.11(dd,1H),6.02(d,1H),5.79(d,1H),5.66(d,1H),3.99(dd,1H),3.86(m,1H),3.74(m,2H),3.63(s,3H),3.42(s,3H),2.29(s,3H)
实施例27a和27b:
(7R,9R)-9-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮和
(7S,9R)-9-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮
步骤1：7-((4-氯噻唑-2-基)(羟基)甲基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
通过与7-((4-氯噻唑-2-基)(羟基)甲基)-1,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(实施例21步骤1)类似的方法从5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-甲醛(中间体Nc)和2-溴-4-氯噻唑(中间体Q，步骤2)制备标题化合物；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.16(1H,s),7.75(1H,s),7.69(2H,d),7.64(2H,d),7.48(1H,多重峰),7.29(1H,d),7.22(1H,多重峰),6.40(1H,d),3.48(3H,s),3.23(3H,s)
LC-MSRt1.18分钟[M+H]+421.2m/z(方法2minLowpHv03)
步骤2：7-(1-(4-氯噻唑-2-基)丁-3-烯-1-基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
将三氟化硼THF复合物(0.205mL，1.861mmol)加入溶于THF(15mL)中的7-((4-氯噻唑-2-基)(羟基)甲基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(870mg，2.067mmol)和烯丙基三-正丁基锡(0.641mL，2.067mmol)的溶液中。将该混合液在室温搅拌20分钟。将该反应混合液用饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭，并用EtOAc萃取。将有机萃取物用1MKF(水溶液)(1x)、盐水(1x)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用10-60％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
LC-MSRt1.42分钟[M+H]+445.3(方法2minLowpHv03)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.92(1H,s),7.66(1H,dt),7.60(1H,d),7.44(1H,多重峰),7.10(1H,td),7.05(1H,s),5.72(1H,多重峰),5.17-5.09(2H,多重峰),4.85(1H,t),3.68(3H,s),3.42(3H,s),2.92(2H,多重峰)。
步骤3：7-(1-(4-氯噻唑-2-基)-3,4-二羟基丁基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
将四氧化锇(2.5重量％,2.032mL，0.162mmol)加入7-(1-(4-氯噻唑-2-基)丁-3-烯-1-基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(720mg，1.618mmol)和N-甲基吗啉氧化物(284mg，2.427mmol)在乙腈(20mL)和水(2mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌105分钟。将该反应用饱和的焦亚硫酸钠水溶液淬灭，并用氯仿萃取(3x)。使合并的有机萃取物通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物。
LC-MSRt1.12分钟[M+H]+479.3(方法2minLowpHv03)
步骤4：7-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(4-氯噻唑-2-基)-3-羟基丁基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
将叔丁基二甲基氯硅烷(309mg，2.047mmol)加入7-(1-(4-氯噻唑-2-基)-3,4-二羟基丁基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(817mg，1.706mmol)、咪唑(232mg，3.41mmol)和DMAP(20.84mg，0.171mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌50分钟。加入另一部分的叔丁基二甲基氯硅烷(100mg，0.662mmol)，并将该混合液再搅拌1小时。将该反应混合液用EtOAc稀释，并用0.1MHCl(水溶液)(1x)和盐水(3x)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用0-60％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物。
LC-MSRt1.68分钟[M+H]+593.5(方法2minLowpHv03)
步骤5：甲磺酸1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(4-氯噻唑-2-基)-4-(5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-基)丁-2-基酯
将甲磺酸酐(347mg，1.989mmol)加入7-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(4-氯噻唑-2-基)-3-羟基丁基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(590mg，0.995mmol)和三乙胺(0.416mL，2.98mmol)在DCM(30mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌20分钟。将该反应用饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭，并用DCM萃取(3x)。使合并的有机萃取物通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发，得到标题化合物，为粗制的物质，将其直接使用。
步骤6：7-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-9-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮
将氢化钠(127mg，3.18mmol)加入中的溶液甲磺酸1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-4-(4-氯噻唑-2-基)-4-(5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-基)丁-2-基酯(712mg，1.061mmol)在THF(30mL)中。将该混合液在室温搅拌35分钟。将该反应用水淬灭，并用DCM萃取(3x)。使合并的有机萃取物通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用0-100％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物。
LC-MSRt1.77分钟[M+H]+575.4(方法2minLowpHv03)
步骤7：9-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮的非对映异构体混合物
将三氟乙酸(2mL，26.0mmol)加入7-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-9-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮(570mg，0.991mmol)在甲醇(20mL)和水(3mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌20分钟。加入另外部分的水(1mL)和三氟乙酸(1mL)，并将该混合液再搅拌3小时。将该反应用饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭，并用氯仿萃取(3x)。使合并的有机萃取物通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用0-100％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物。
在以下条件下通过系列SFC色谱拆分进行非对映异构体的拆分；
柱：ChiralpakAD-H250x10mm5um
洗脱液：30％MeOH/60％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在225nm
随后在以下条件下；
柱：ChiralcelOJ-H250x10mm5um
洗脱液：30％MeOH/60％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在225nm
实施例27a：非对映异构体(7R,9R)-9-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮,Rt＝5.24min
LC-MSRt1.12分钟[M+H]+461.4(方法2minLowpHv03)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(1H,多重峰),7.37(1H,多重峰),7.30(1H,多重峰),7.15(1H,dt),7.06(1H,s),5.07(1H,dd),4.82(1H,多重峰),3.52-3.44(2H,多重峰),3.38(1H,多重峰),3.38(3H,s),3.34(3H,s),2.83(1H,dt)
实施例27b：非对映异构体(7S,9R)-9-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮,Rt＝4.30min
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(1H,多重峰),7.39(1H,多重峰),7.31(1H,多重峰),7.16(1H,td),7.09(1H,s),5.11(1H,dd),4.86(1H,多重峰),3.52(1H,dd),3.47(1H,dd),3.37(3H,s),3.27(3H,s),3.22(1H,多重峰),2.88(1H,多重峰)
LC-MSRt1.15分钟[M+H]+461.4(方法2minLowpHv03)
通过与实施例27a和27b类似的方法从步骤1中的适合的原料(下文所述)和适合的卤代化合物制备以下列出的实施例的化合物。在列出的条件下将得到的非对映异构体混合物通过SFC色谱拆分。
实施例27.1a和27.1b:
(7R,9R)-9-(4-氯噻唑-2-基)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮或
(7S,9R)-9-(4-氯噻唑-2-基)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮或
(7R,9S)-9-(4-氯噻唑-2-基)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮或
(7S,9S)-9-(4-氯噻唑-2-基)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮
分离条件：系列分离
第一次分离：
柱：ChiralcelOJ-H250x10mm,5um在35C
洗脱液：40％甲醇/60％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
第二次分离:
柱：ChiralcelOD-H500x10mm,5um在35C
洗脱液：30％甲醇/60％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例27.1a：9-(4-氯噻唑-2-基)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮的非对映异构体1
Rt＝13.03min
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.52(2H,多重峰),7.50-7.39(3H,多重峰),7.04(1H,s),5.05(1H,多重峰),4.79(1H,多重峰),3.49-3.36(2H,多重峰),3.33(3H,s),3.30(3H,s),2.81(1H,多重峰),2.36(1H,多重峰)
LC-MSRt1.09分钟[M+H]+443.4(方法2minLowpHv03)
实施例27.1b：9-(4-氯噻唑-2-基)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮的非对映异构体2
Rt＝14.56min
LC-MSRt1.12分钟[M+H]+443.3(方法2minLowpHv03)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.61-7.55(2H,多重峰),7.51-7.41(3H,多重峰),7.09(1H,s),5.09(1H,dd),4.84(1H,多重峰),3.50-3.38(2H,多重峰),3.34(3H,s),3.26(3H,s),3.21(1H,多重峰),2.84(1H,多重峰)
实施例27.2a和27.2b:
(7R,9R)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮或
(7R,9R)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮或
(7R,9R)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮或
(7R,9R)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮
分离条件:
柱：ChiralcelOJ-H250x10mm,5um在35℃
流动相：35％甲醇/65％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例27.2a：7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮的非对映异构体1
Rt＝4.78min
LC-MSRt1.04分钟[M+H]+423.4(方法2minLowpHv03)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(2H,d),7.50-7.38(3H,多重峰),6.81(1H,s),5.01(1H,d),4.80(1H,多重峰),4.27(1H,多重峰),3.55-3.34(3H,多重峰),3.32(3H,s),3.31(3H,s),2.69(1H,多重峰),2.39(3H,s)。
实施例27.2b：7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮的非对映异构体2
Rt＝4.49min
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(2H,d),7.51-7.41(3H,多重峰),6.85(1H,s),5.10(1H,dd),4.86(1H,多重峰),3.76(1H,多重峰),3.51,3.37(2H,多重峰),3.34(3H,s),3.22(3H,s),3.18(1H,多重峰),2.84(1H,多重峰),2.47(3H,s)。
LC-MSRt1.06分钟[M+H]+423.5(方法2minLowpHv03)
实施例27.3a和27.3b:
3-((7R,9R)-9-(4-氯噻唑-2-基)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-5-基)苄腈或
3-((7R,9R)-9-(4-氯噻唑-2-基)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-5-基)苄腈或
3-((7R,9R)-9-(4-氯噻唑-2-基)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-5-基)苄腈或
3-((7R,9R)-9-(4-氯噻唑-2-基)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-5-基)苄腈
分离条件:
柱：ChiralcelOJ-H250x10mm,5um在35℃
流动相：35％甲醇/65％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例27.3a：3-(9-(4-氯噻唑-2-基)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-5-基)苄腈的非对映异构体1
Rt＝4.81分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.74(2H,多重峰),7.62(1H,d),7.51(1H,t),6.99(1H,s),4.98(1H,d),4.72(1H,多重峰),3.46-3.33(2H,多重峰),3.27(1H,多重峰,被遮盖的),3.25(3H,s,清晰的),3.25(3H,s,清晰的)2.73(1H,d),2.46(1H,brs)
LC-MSRt1.07分钟[M+H]+468.3(方法2minLowpHv03)
实施例27.3b：3-(9-(4-氯噻唑-2-基)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-5-基)苄腈的非对映异构体2
Rt＝5.03min
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.83(2H,多重峰),7.70(1H,d),7.59(1H,t),7.11(1H,s),5.13(1H,dd),4.87(1H,多重峰),3.50(1H,dd),3.40(1H,dd),3.31(3H,s),3.22(1H,多重峰,被遮盖的)3.22(3H,s),2.87(1H,多重峰),2.16(1H,brs)。
LC-MSRt1.10分钟[M+H]+468.4(方法2minLowpHv03)
实施例28a和28b:
(8R,10R)-8-((1H-咪唑-1-基)甲基)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(8R,10R)-8-((1H-咪唑-1-基)甲基)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(8R,10R)-8-((1H-咪唑-1-基)甲基)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(8R,10R)-8-((1H-咪唑-1-基)甲基)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
在0℃将咪唑钠(86mg，0.960mmol)加入外消旋的10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮(115mg，0.240mmol)(实施例17)在DCM(24ml)中的溶液中。将该混合液搅拌30分钟，然后滴加三氟甲磺酸酐(0.049ml，0.288mmol)。将该混合液温至室温，并搅拌3小时。将该混合液用DCM(10ml)稀释，用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤。将有机层通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用0-20％甲醇/DCM洗脱纯化，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物。
LC-MSRt0.90min[M+H]+529.3(方法2minLowpHv03)
在以下的条件下通过SFC色谱拆分非对映异构体的混合物，得到标题化合物。
柱：ChiralpakIF250x10mm,5um在35℃
流动相：50％甲醇+0.1％DEA/50％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例28a：8-((1H-咪唑-1-基)甲基)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体1,Rt＝12.05min
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,1H),7.26(s,1H),7.00(s,1H),6.73(s,1H),6.19(dd,1H),6.13(d,1H),5.82(s,1H),5.59(dd,1H),4.37(dd,1H),3.96(dt,1H),3.85(m,2H),3.69(s,3H),3.46(s,3H),2.47(s,3H)
LC-MSRt0.93min[M+H]+529.5(方法2minLowpHv03)
实施例28b：8-((1H-咪唑-1-基)甲基)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体2
Rt＝7.40min
LC-MSRt0.90min[M+H]+529.4(方法2minLowpHv03)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(dd,2H),7.15(d,1H),7.00(s,1H),6.72(s,1H),6.19(dt,1H),6.13(d,1H),5.81(d,1H),5.59(dd,1H),4.36(dd,1H),3.98(m,1H),3.85(m,2H),3.69(s,3H),3.46(s,3H),2.47(d,3H)
实施例29:
9-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-8-亚甲基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮
步骤1：将2-((4-氯噻唑-2-基)(5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-基)甲基)丙二酸二甲酯NaHMDS溶液(1M，在THF中，7.13mL，7.13mmol)缓慢加入7-((4-氯噻唑-2-基)(羟基)甲基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(实施例27，步骤1)(1g，2.376mmol)、丙二酸二甲酯(0.819mL，7.13mmol)和三氟化硼THF复合物(0.236mL，2.139mmol)在THF(30mL)中的混合液中。将该混合液在室温搅拌15分钟。将该反应用饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭，并用DCM萃取(3x)。使合并的有机萃取物通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用20-40％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
LC-MSRt1.37分钟[M+H]+535.4(方法2minLowpHv03)
步骤2：7-(1-(4-氯噻唑-2-基)-3-羟基-2-(羟基甲基)丙基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
将硼氢化钠(190mg，5.02mmol)加入2-((4-氯噻唑-2-基)(5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-基)甲基)丙二酸二甲酯(895mg，1.673mmol)和氯化锂(213mg，5.02mmol)在甲醇(20mL)中的混悬液中。将该混合液在室温搅拌30分钟。将另外部分的氯化锂(213mg，5.02mmol)和硼氢化钠(190mg，5.02mmol)加入以使反应进行完成。将该反应用饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭，并用氯仿萃取(3x)。使合并的有机萃取物通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发，得到标题化合物。
LC-MSRt1.18分钟[M+H]+479.5(方法2minLowpHv03)
步骤3：甲磺酸2-((4-氯噻唑-2-基)(5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-基)甲基)烯丙基酯
将甲磺酸酐(1699mg，9.75mmol)加入7-(1-(4-氯噻唑-2-基)-3-羟基-2-(羟基甲基)丙基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(934mg，1.950mmol)和三乙胺(1.631mL，11.70mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌16小时。按需要加入另外部分的三乙胺(1.631mL，11.70mmol)和甲磺酸酐(1699mg，9.75mmol)以使该反应进行完成。将该反应用饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭，并用DCM萃取(3x)。使合并的有机萃取物通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用20-100％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
LC-MSRt1.27分钟[M+H]+539.5(方法2minLowpHv03)
步骤4：9-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-8-亚甲基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮
将氢化钠(60重量％，矿物油中，31.2mg，0.779mmol)加入甲磺酸2-((4-氯噻唑-2-基)(5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-基)甲基)烯丙基酯(140mg，0.260mmol)在THF(8mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌2小时。将另一部分的氢化钠(31.2mg，0.779mmol)加入以使反应进行完成。将该反应用水淬灭，并用DCM萃取(3x)。使合并的有机萃取物通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用20-100％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(1H,多重峰),7.39(1H,多重峰),7.34-7.25(2H,多重峰),7.13(1H,多重峰),7.10(1H,s),4.65(1H,dd),3.97(1H,d),3.39(3H,s),3.23(3H,s),2.64(1H,多重峰),2.61(1H,多重峰)
LC-MSRt1.35分钟[M+H]+443.4(方法2minLowpHv03)
实施例30a、30b、30c和30d:
(8R,10R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-8-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(8S,10R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-8-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(8S,10S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-8-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(8R,10S)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-8-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
步骤1：((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)氨基甲酸2-氯乙基酯
以与实施例26的步骤1类似的方式用2-氯氯甲酸乙酯替代甲磺酰氯制备标题化合物。
LC-MSRt1.36min[M+H]+584.3(方法2minLowpHv03)
步骤2：10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-8-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
将氢化钠(60重量％在矿物油中,6.69mg，0.167mmol)加入((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)氨基甲酸2-氯乙基酯(48.9mg，0.084mmol)在THF(4mL)中的溶液中。将该混合液在回流下加热18小时。加入另一部分的氢化钠(60重量％，在矿物油中，33.4mg，0.836mmol)，并将该混合液在回流下再加热2天。将该混合液冷却至室温，用水(20ml)淬灭，并用乙酸乙酯萃取(2x30ml)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。在以下条件下经质谱指导的HPLC纯化，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物。
柱：XSelectCSHPrepC18柱,30x100mm,5um。
流动相：A＝0.1％在水中的FA,B＝0.1％在MeCN中的FA
梯度:
0.0-0.5min：30％B30ml/分钟
0.5-1.0min：30％B30-50ml/分钟
1.0-7.2min：30-70％B,7.2-7.3min：70-98％B,7.3-9.4min：98％B
9.4-9.530％B50ml/分钟
在列出的条件下通过SFC色谱拆分非对映异构体的混合物，得到标题化合物，为单一的各非对映异构体。
柱：ChiralpakIA,250x10mm,5um在35℃
流动相：40％甲醇/60％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例30a：10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-8-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体1,Rt＝7.02分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H),6.16(d,1H),6.13(d,1H),5.79(s,1H),5.34(dd,1H),4.47(dd,1H),4.26(m,2H),3.92(q,1H),3.66(s,3H),3.61(m,1H),3.44(s,3H),3.37(m,2H),3.10(dd,1H),2.53(s,3H)
LC-MSRt1.24min[M+H]+548.3(方法2minLowpHv03)
实施例30b：10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-8-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体2,Rt＝9.45分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H),6.22(t,1H),6.15(d,1H),5.90(dd,1H),5.80(s,1H),4.39(td,2H),3.77(m,4H),3.67(s,3H),3.63(m,1H),3.48(dd,1H),3.44(s,3H),2.52(s,3H)
LC-MSRt1.24min[M+H]+548.4(方法2minLowpHv03)
实施例30c：10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-8-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体3,Rt＝7.91分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H),6.22(t,1H),6.15(d,1H),5.90(dd,1H),5.80(s,1H),4.39(td,2H),3.77(m,4H),3.67(s,3H),3.63(m,1H),3.48(dd,1H),3.44(s,3H),2.52(s,3H)
LC-MSRt1.24min[M+H]+548.4(方法2minLowpHv03)
实施例30d：10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-8-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体4,Rt＝6.25分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H),6.16(d,1H),6.13(d,1H),5.79(s,1H),5.34(dd,1H),4.47(dd,1H),4.26(m,2H),3.92(q,1H),3.66(s,3H),3.61(m,1H),3.44(s,3H),3.37(m,2H),3.10(dd,1H),2.53(s,3H)
LC-MSRt1.24min[M+H]+520.3(方法2minLowpHv03)
以与实施例30a-d类似的方式在步骤1中用4-溴丁酰氯替代2-氯氯甲酸乙酯来制备以下实施例。在列出的条件下通过SFC色谱拆分非对映异构体的混合物，得到标题化合物，为单一的各非对映异构体。
实施例30.1a、30.1b、30.1c和30.1d:
(8R,10R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-8-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(8R,10R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-8-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(8R,10R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-8-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮或
(8R,10R)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-8-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
分离条件:
柱：ChiralcelOD-H250x10mm,5um在35℃
流动相：40％甲醇/60％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例30.1a：10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-8-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体1,Rt＝5.25分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H),6.12(s,2H),5.76(s,1H),5.08(dd,1H),4.51(dd,1H),3.87(m,1H),3.65(s,3H),3.43(s,3H),3.39(m,2H),3.22(dd,1H),3.12(dd,1H),2.53(s,3H),2.33(t,2H),1.97(m,2H)
LC-MSRt1.25min[M+H]+546.4(方法2minLowpHv03)
实施例30.1d：10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-8-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体4,Rt＝7.69分钟
LC-MSRt1.25min[M+H]+546.4(方法2minLowpHv03)
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H),6.29(d,1H),6.15(d,1H),5.78(s,1H),5.60(d,1H),3.85(d,2H),3.68(s,3H),3.68(m,1H),3.60(dd,1H),3.51(dd,1H),3.44(m,1H),3.43(s,3H),2.55(s,3H),2.39(t,2H),2.09(q,2H)
将非对映异构体2和3在以下条件下进一步分离，得到单一的各非对映异构体
柱：LUXA2,250x10mm,5um在35℃
流动相：50％甲醇/50％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
实施例30.1b：10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-8-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体2,Rt＝14.80min
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H),6.29(d,1H),6.15(d,1H),5.78(s,1H),5.60(d,1H),3.85(d,2H),3.68(s,3H),3.68(m,1H),3.60(dd,1H),3.51(dd,1H),3.44(m,1H),3.43(s,3H),2.55(s,3H),2.39(t,2H),2.09(q,2H)
LC-MSRt1.25min[M+H]+546.4(方法2minLowpHv03)
实施例30.1c：10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-8-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮的非对映异构体3,Rt＝10.38分钟
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H),6.12(s,2H),5.76(s,1H),5.08(dd,1H),4.51(dd,1H),3.87(m,1H),3.65(s,3H),3.43(s,3H),3.39(m,2H),3.22(dd,1H),3.12(dd,1H),2.53(s,3H),2.33(t,2H),1.97(m,2H)
LC-MSRt1.25min[M+H]+546.4(方法2minLowpHv03)
实施例31：
(R)-3-(11-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-a]氮杂-5-基)苄腈或
(S)-3-(11-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-a]氮杂-5-基)苄腈
步骤1：5-(5-(3-氰基苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)戊酸乙酯
通过与实施例9的步骤5类似的方法从3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈(实施例9,步骤4)和5-溴戊酸乙酯(0.712mL，4.50mmol)制备标题化合物；
LC-MS：Rt1.18分钟；MS409.6m/z[M+H]方法2minLowpHv03
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.79-7.69(3H,多重峰),7.62(1H,t),6.47(1H,s),4.14(2H,q),3.93(2H,t),3.45(3H,s),3.36(3H,s),2.25(2H,t),1.74(2H,多重峰),1.52(2H,多重峰),1.26(3H,t)。
步骤2：5-(5-(3-氰基苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)-N-甲氧基-N-甲基戊酰胺
通过与实施例13的步骤2类似的方法从5-(5-(3-氰基苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)戊酸乙酯制备标题化合物；
LC-MS：Rt1.06分钟；MS424.3m/z[M+H]方法2minLowpHv03
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.77-7.70(3H,多重峰),7.61(1H,多重峰),6.49(1H,s),3.92(2H,t),3.66(3H,s),3.43(3H,s),3.36(3H,s),3.17(3H,s),2.38(2H,t),1.75(2H,多重峰),1.54(2H,多重峰)。
步骤3：3-(6-(5-(4-氯噻唑-2-基)-5-氧代戊基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈
通过与实施例13的步骤3类似的方法从5-(5-(3-氰基苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)-N-甲氧基-N-甲基戊酰胺和2-溴-4-氯噻唑制备标题化合物；
LC-MS：Rt1.30分钟；MS482.2m/z[M+H]方法2minLowpHv03
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.70(3H,多重峰),7.62(1H,t),7.49(1H,s),6.49(1H,s),3.97(2H,t),3.44(3H,s),3.36(3H,s),3.06(2H,t),1.79(2H,多重峰),1.64(2H,多重峰)。
步骤4：3-(6-(5-(4-氯噻唑-2-基)-5-羟基戊基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈
通过与实施例13的步骤4类似的方法从3-(6-(5-(4-氯噻唑-2-基)-5-氧代戊基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈制备标题化合物；
步骤5：3-(11-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-a]氮杂-5-基)苄腈
通过与实施例13的步骤5类似的方法从3-(6-(5-(4-氯噻唑-2-基)-5-羟基戊基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈制备标题化合物；
LC-MS：Rt1.34分钟；MS466.4m/z[M+H]方法2minLowpHv04。
步骤6：(R)或(S)-3-(11-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-a]氮杂-5-基)苄腈
使用以下条件通过超临界流体色谱法进行外消旋的3-(11-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-a]氮杂-5-基)苄腈的手性分离，得到标题化合物；
柱：ChiralcelAD-H250x10mm,5um在35C
流动相：15％甲醇/85％CO2
流速：10ml/分钟
检测：UV在220nm
3-(11-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-a]氮杂-5-基)苄腈的对映异构体1，SFC保留时间＝26.26min
LC-MS：Rt1.36分钟；MS466.5m/z[M+H]方法2minLowpHv03
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.49(4H,多重峰),7.01(1H,s),5.23(1H,dd),3.93(1H,dd),3.54(3H,s),3.39(1H,dd),3.26(3H,s),2.90(1H,多重峰),2.02-1.89(5H,多重峰)
经SFC在Rt＝32.07min分离了第二种对映异构体
实施例32:
(R)-11-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-8,9,10,11-四氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-a]氮杂-2,4(3H,7H)-二酮或
(S)-11-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-8,9,10,11-四氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-a]氮杂-2,4(3H,7H)-二酮
步骤1：5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-6-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
通过与实施例9的步骤3类似的方法从1,3-二甲基-2,4-二氧代-6-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基硼酸(实施例9，步骤2)和1-溴-3-氟苯制备标题化合物；
LCMS；Rt1.54分钟；MSm/z404.4[M+H]+；2minlowpHV03。
步骤2：5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
通过与实施例9的步骤4类似的方法从5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-6-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮制备标题化合物；
LC-MS：Rt1.05分钟；MSm/z274.3[M+H]+；方法2minLowpHv03
步骤3-9：(R)-或(S)-11-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-8,9,10,11-四氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-a]氮杂-2,4(3H,7H)-二酮
通过类似于实施例31的步骤1-6的方法制备标题化合物；
11-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-8,9,10,11-四氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-a]氮杂-2,4(3H,7H)-二酮的对映异构体1
SFCRt＝4.38分钟SFCChiralcelOJ-H250x10mm,5um在35℃,35％甲醇/65％CO2,10ml/分钟,检测：UV在220nm,>99％e.e。
LC-MSRt1.45分钟；MS459.4m/z[M+H]方法2minLowpHv03
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(1H,多重峰),7.23-7.10(3H,多重峰),7.09(1H,s),5.30(1H,多重峰),4.11(1H,多重峰),3.64(3H,s),3.43(1H,多重峰),3.37(3H,s),3.01(1H,多重峰),2.11-1.88(5H,多重峰)
实施例33:
1,3-二甲基-11-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9,10,11-四氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-a]氮杂-2,4(3H,7H)-二酮
步骤1：5-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)戊酸乙酯
将5-苯甲酰基-6-(溴甲基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间体C)(1.38g，4.09mmol)、5-氨基戊酸乙酯盐酸盐(1.109g，6.14mmol)和三乙胺(1.711mL，12.28mmol)在乙醇(20mL)中合并，并将该混合液在回流下加热40分钟。将该反应混合液冷却至室温，并在真空下蒸发。将残余物在水和DCM之间分配，并将各相分离。使有机相通过疏水烧结玻璃料，并将其在二氧化硅上蒸发。将二氧化硅置于25g二氧化硅筒，并将该系统用20％EtOAc/己烷、40％EtOAc/己烷、60％EtOAc/己烷和80％EtOAc/己烷洗脱。将产物各级分合并，并减压浓缩，得到标题化合物；
LC-MS：Rt1.29分钟；MS384.3m/z[M+H]方法2minLowpHv03
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.37(5H,多重峰),6.41(1H,brs),4.12(2H,q),3.93(2H,t),3.44(3H,s),3.36(3H,s),2.22(2H,t),1.74(2H,多重峰),1.53(2H,多重峰),1.26(3H,t)。
步骤2-5：1,3-二甲基-11-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9,10,11-四氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-a]氮杂-2,4(3H,7H)-二酮
通过与实施例31的步骤2-5类似的方法从5-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)戊酸乙酯制备标题化合物；
LC-MS：Rt1.34分钟；MS421.2m/z[M+H]方法2minLowpHv03
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.34(5H,多重峰),6.95(1H,s),5.45(1H,多重峰),4.18(1H,多重峰),3.63(3H,s),3.36(3H,s),3.25(1H,多重峰),2.61(3H,s),2.19-1.79(5H,多重峰)。
实施例33a:
(R)-1,3-二甲基-11-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9,10,11-四氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-a]氮杂-2,4(3H,7H)-二酮或
(S)-1,3-二甲基-11-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9,10,11-四氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-a]氮杂-2,4(3H,7H)-二酮
使用以下条件通过超临界流体色谱法进行外消旋的1,3-二甲基-11-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9,10,11-四氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-a]氮杂-2,4(3H,7H)-二酮(实施例33)的手性分离，得到标题化合物；
SFCChiralcelOJ-H250mmx10mmx5μm,洗脱液35％IPA(含0.1％DEA)/65％CO2,10ml/分钟在35℃，在220nm检测,
1,3-二甲基-11-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9,10,11-四氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-a]氮杂-2,4(3H,7H)-二酮的对映异构体1
SFC保留时间＝3.96min,>99％ee
LC-MS：Rt1.39分钟；MS421.3m/z[M+H]方法2minLowpHv03
1HNMR(av81851,400MHz,CDCl3)δ7.52-7.37(5H,多重峰),6.88(1H,s),5.37(1H,dd),4.14(1H,dd),3.63(3H,s),3.45(1H,dd),3.36(3H,s),3.10(1H,多重峰),2.54(3H,s),2.08(1H,多重峰),1.91(2H,多重峰),1.57(2H,多重峰)。
经SFC在Rt＝6.31分钟分离了第二种对映异构体
实施例34:
(R)-11-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-苯基-8,9,10,11-四氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-a]氮杂-2,4(3H,7H)-二酮或
(S)-11-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-苯基-8,9,10,11-四氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-a]氮杂-2,4(3H,7H)-二酮
通过类似于实施例33a的方法将2-碘-4-甲基噻唑(实施例33，步骤3)替代为2-溴-4-氯噻唑(中间体Q，步骤2)来制备标题化合物；
11-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-苯基-8,9,10,11-四氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-a]氮杂-2,4(3H,7H)-二酮的对映异构体1
LC-MS：Rt1.45分钟；MS441.3m/z[M+H]方法2minLowpHv03
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.34(5H,多重峰),7.08(1H,s),5.03(1H,多重峰),4.14(1H,多重峰),3.63(3H,s),3.37(1H,多重峰),3.36(3H,s),3.00(1H,多重峰),2.12-1.85(5H,多重峰)。
SFCChiralcelOJ-H250x10mm,5um在35℃,45％甲醇+0.1％v/vDEA/55％CO2,10ml/分钟,检测：UV在220nm,Rt4.79min,>99％e.e。
中间体的制备
中间体A
6-(2-巯基-乙基)-1,3-二甲基-5-苯基-1,6-二氢-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮
步骤1：1,3-二甲基-5-苯基-6-(2-三苯甲基硫烷基-乙基)-1,6-二氢-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮
将三乙胺(0.211ml，1.513mmol)加入5-苯甲酰基-6-(溴甲基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间体C)(510mg，1.513mmol)和2-三苯甲基硫烷基-乙胺(中间体D)(483mg，1.513mmol)在EtOH(5ml)中的溶液中，并将该混合液在100℃在微波辐照下加热2小时。将该反应混合液用DCM(10mL)稀释，并用水(3x10mL)洗涤。使有机相通过疏水烧结玻璃料，并将溶剂减压蒸发。得到标题产物，为浅黄色固体，并未经进一步纯化地使用。
LC-MSRt1.37分钟[M+H]+558.3(方法2minLowpH)
步骤2：6-(2-巯基-乙基)-1,3-二甲基-5-苯基-1,6-二氢-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮
将TFA(5.975ml，78mmol)加入1,3-二甲基-5-苯基-6-(2-三苯甲基硫烷基-乙基)-1,6-二氢-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮(步骤1)(865mg，1.551mmol)和三乙基硅烷(2.477ml，15.51mmol)在DCM(20ml)中的溶液中，并将该混合液在室温搅拌3小时。将溶剂减压蒸发。将残余物在DCM(10mL)和饱和的NaHCO3(10mL)之间分配，并将各相分离。将有机相经硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用乙醚研磨，并通过沉淀法收集固体。得到标题化合物，为白色固体。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(5H,s),7.01(1H,s),4.02(2H,t),3.31(3H,s),3.15(3H,s),2.80(2H,q),2.33(SH,t)。
LC-MSRt0.95分钟；[M+H]+316.5(方法2minLowpH)
中间体B
(S)-6-(1-(二甲基氨基)-3-巯基丙-2-基)-1,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
步骤1：(S)-2-氨基-3-(三苯甲硫基)丙-1-醇
将D-半胱氨酸(2.36g，19.48mmol)混悬于THF(40mL)中，并冷却至0℃。历经20min加入硼烷-四氢呋喃复合物(1M，在THF中，78mL，78mmol)，并将该混合液在室温搅拌6小时。将该反应用DMF(7mL)淬灭，并搅拌25分钟。加入三苯甲基氯(5.97g，21.43mmol)，并将该混合液再搅拌16小时。将该反应混合液在真空下蒸发。将残余物在DCM和水之间分配，并将各相分离。使有机相通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用50％EtOAc/己烷、EtOAc、10％MeOH/EtOAc和20％MeOH/EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.17(1％,多重峰),3.55(1H,多重峰),3.40(1H,多重峰),2.74(1H,多重峰),2.49(2H,多重峰)。
步骤2：(S)-6-(1-羟基-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-1,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
将(S)-2-氨基-3-(三苯甲硫基)丙-1-醇(步骤1)(1.58g，4.52mmol)、三乙胺(1.454mL，10.43mmol)和5-苯甲酰基-6-(溴甲基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间体C)(1.173g，3.48mmol)在EtOH(60mL)中合并，并将该混合液在回流下加热1小时。将该反应混合液冷却至室温，并在真空下蒸发。将残余物在DCM和水之间分配，并将各相分离。使有机相通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发，得到标题化合物，将其未经进一步纯化地使用。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.17(20H,多重峰),6.37(1H,s),4.17(1H,多重峰),3.67(2H,多重峰),3.43(3H,s),3.35(3H,s),2.70(1H,多重峰),2.51(1H,多重峰)。
LC-MSRt＝1.40分钟[M+H]+588.6(方法2minLowpHv01)。
步骤3：(S)-甲磺酸2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)-3-(三苯甲硫基)丙酯
将(S)-6-(1-羟基-3-(三苯甲硫基)丙-2-基)-1,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(步骤2)(2.5g，4.25mmol)溶于DCM(80mL)中，并加入三乙胺(1.186mL，8.51mmol)，随后加入甲磺酰氯(0.398mL，5.10mmol)。将该混合液在室温搅拌2小时，进一步加入甲磺酰氯，并将该混合液搅拌50分钟。将该反应混合液用饱和的NaHCO3(水溶液)淬灭，并用DCM萃取。使有机相通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用20-100％在异己烷中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(4H,多重峰),7.39(2H,多重峰),7.35-7.22(9H,多重峰),6.30(1H,s),4.33(1H,多重峰),4.17(1H,多重峰),4.09(1H,多重峰),3.43(3H,s),3.34(3H,s),2.82(3H,s),2.73(1H,多重峰),2.49(1H,多重峰)。
LC-MSRt＝1.45分钟[M+H]+666.3(方法2minLowpHv01)。
步骤4：6-((S)-1-二甲基氨基甲基-2-三苯甲基硫烷基-乙基)-1,3-二甲基-5-苯基-1,6-二氢-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮
将(S)-甲磺酸2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)-3-(三苯甲硫基)丙酯(步骤3)(1.7g，2.55mmol)溶于DMF(12mL)中，并加入二甲胺(40重量％水溶液)(1.455mL，11.49mmol)。将该混合液在120℃在微波辐照下加热15h。将该反应混合液用EtOAc稀释，并用盐水(4x)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。将残余物再溶于DCM中，并将其在二氧化硅上蒸发。经硅胶色谱用20-100％在异己烷中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(5H,多重峰),6.42(1H,s),4.35(1H,多重峰),3.45(3H,s),3.36(3H,s),2.95(2H,多重峰),2.64(2H,多重峰),1.57(6H,多重峰)。
LC-MS：Rt1.07分钟；MS615.7m/z[M+H]方法2minLowpHv01
步骤5：(S)-6-(1-(二甲基氨基)-3-巯基丙-2-基)-1,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
将6-((S)-1-二甲基氨基甲基-2-三苯甲基硫烷基-乙基)-1,3-二甲基-5-苯基-1,6-二氢-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4-二酮(步骤4)(1.3g，2.115mmol)溶于DCM(50mL)中，并加入TFA(5mL，64.9mmol)和三乙基硅烷(0.675mL，4.23mmol)。将该混合液在室温搅拌1小时20min。将该反应混合液严格地在真空下蒸发。经硅胶色谱用20-100％EtOAc/己烷、10％MeOH/EtOAc和10％(7N在MeOH中的NH3)/EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(5H,多重峰),6.42(1H,s),4.35(1H,多重峰),3.45(3H,s),3.36(3H,s),2.95(2H,多重峰),2.64(2H,多重峰),1.57(6H,多重峰)
LC-MS：Rt0.64分钟；MS373.5m/z[M+H]方法2minLowpHv01
中间体C
5-苯甲酰基-6-(溴甲基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在N2下在搅拌下向N,N'-二甲基脲(商购)(72.1g，819mmol)和DMAP(100g，819mmol)在吡啶(300mL)中的搅拌的混悬液中滴加醋酸酐(255mL，2701mmol)。添加完成后，将该反应混合液在室温搅拌3小时。该时间后，将挥发物减压除去，得到粘稠的橙色吡啶溶液，向其加入产物晶种。将该混合液在0-4℃储藏7天。然后减压过滤得到的结晶固体，用乙醚洗涤，并干燥，得到标题化合物，为无色结晶。将母液经硅胶色谱用30-50％在异己烷中的EtOAc洗脱进一步纯化。将得到的固体用乙醚(500mL)稀释，并在0-4℃储藏过夜。将得到的结晶过滤掉，并用异己烷洗涤，然后干燥，得到无色结晶状的标题化合物，并合并。得到标题产物，为白色结晶。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.58(1H,s),3.38(3H,s),3.30(3H,s),2.22(3H,s)；
LC-MSRt＝0.55分钟[M+H]+155.4(方法：2minLC_v003)。
步骤2：5-苯甲酰基-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(步骤1)(5g，32.4mmol)和氯苯(50mL)装入三颈烧瓶中，并将该容器用氮气抽真空。加入苯甲酰氯(商购)(11.2mL，97mmol)，随后一批加入氯化锌(II)(5g，36.7mmol)，并然后将该反应混合液加热至110℃达16h。将该反应混合液冷却至室温，然后倾入水(100mL)和EtOAc(100mL)中。将各层分离，并将水相用EtOAc萃取(2x150mL)。将合并的有机物用水(100mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)，减压过滤，并蒸发得到橙色固体。将该固体用己烷、随后用热乙醚洗涤，得到产物，为类白色固体。将母液经硅胶色谱用10％-100％EtOAc/己烷洗脱进一步纯化。得到标题产物，为淡橙色固体；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(2H,dd),7.60(1H,t),7.48(2H,t),3.52(3H,s),3.38(3H,s),2.26(3H,s)；
LCMSRt＝0.80分钟[M+H]+259(方法2minLC_v003)。
步骤3：5-苯甲酰基-6-(溴甲基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在搅拌下在氮气下将溴(0.497mL，9.68mmol)加入5-苯甲酰基-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(步骤2)(2.5g，9.68mmol)在氯仿(50mL)中的溶液中。然后将该混合液加热至55℃达2h。然后加入另一部分的溴(0.25mL，0.5当量)，并在55℃再继续加热30分钟。然后将该混合液冷却至室温，用CHCl3(50mL)稀释，并倾入饱和的硫代硫酸钠溶液(150mL)中。将各层分离，并将水相用CHCl3(50mL)萃取。将合并的有机物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压过滤。然后将溶剂减压蒸发，得到浅黄色固体。将该固体溶于热的EtOAc(50mL)中，并缓慢蒸发直至观察到结晶。通过减压过滤收集得到的白色固体，用冷的EtOAc(10mL)洗涤，并风干。将该化合物在真空下在50℃进一步干燥2h。将标题产物分离为白色微针状物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(2H,d),7.67(1H,t),7.52(2H,t),4.40(2H,s),3.50(3H,s),3.17(3H,s)；
LC-MSRt＝2.75分钟[M+H]+337/339(方法10minLC_v003)。
中间体D：
2-三苯甲基硫烷基-乙胺
将半胱胺(商购)(900mg，11.67mmol)加入在三苯基甲醇(商购)(3.037g，11.67mmol)在TFA(10ml)中的搅拌的溶液中，并将该混合液在室温搅拌3小时。然后将该混合液减压浓缩，并将残余物在DCM(20mL)和水(20mL)之间分配。通过缓慢加入固体K2CO3将该混合液碱化。将水相用DCM萃取(2x20mL)，使合并的有机相通过疏水烧结玻璃料，并将溶剂减压蒸发。将该物质未经进一步纯化地使用。
中间体E
(S)-6-(2-巯基丙基)-1,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
步骤1：(R)-6-(2-羟基丙基)-1,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
将5-苯甲酰基-6-(溴甲基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间体C)(1g2.97mmol)加入装备有搅拌棒的微波小瓶(10-25mL)中。向该小瓶中加入乙醇(10ml)，随后加入三乙胺(0.41ml，2.97mmol)和(R)-1-氨基丙-2-醇(商购)。(223mg，2.97mmol)。将该小瓶在微波反应器中加热至100℃达1h。将乙醇在真空下除去，得到固体。将该固体溶于DCM中，并加入水。将DCM和水的混合液分离，并将水相用DCM萃取(x2)。将有机物合并，用水洗涤，并通过疏水烧结玻璃料。将溶剂在真空下除去，得到标题化合物，为浅黄色固体。
LC-MS：Rt0.86分钟；MSm/z314[M+H]+；方法2minLowpHv01
步骤2：(R)-甲磺酸1-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丙-2-基酯
在0℃向(R)-6-(2-羟基丙基)-1,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(步骤1)(925mg，2.95mmol)在DCE(16ml)中的溶液中加入三乙胺(2.05ml，14.8mmol)、DMAP(36mg，0.29mmol)和甲磺酰氯(1.15ml，14.8mmol)，并将该反应搅拌30分钟。将固体K2CO3加入该反应混合物中，并将得到的混合液用水稀释，并用DCM萃取(3x20ml)，使有机物通过疏水烧结玻璃料，并在真空下浓缩，得到黄色油状物。将该物质未经进一步纯化地使用。
LC-MSRt1.04分钟；MSm/z392[M+H]+；(方法2minLowpHv01)
步骤3：(S)-1,3-二甲基-5-苯基-6-(2-(三苯甲硫基)丙基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
在0℃向三苯基甲基硫醇(0.93mg，3.37mmol)在干燥的THF(50ml)中的搅拌的溶液中加入氢化钠(225mg，5.62mmol)，并将该在室温溶液搅拌1小时。在0℃向得到的黄色溶液中加入粗制的(R)-甲磺酸1-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丙-2-基酯(步骤2)(1.1mg，2.81mmol)在干燥的DMF(3ml)中的溶液。将该溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合液倾入稀HCl中，并用EtOAc萃取，将有机层连续用水洗涤，并经Na2SO4干燥。将溶剂在真空下除去，得到黄色油状物/半固体。将该油状物溶于最小体积的DCM中，并经ISCO柱色谱(24g，液体上样，20-35％异己烷:EtOAc,产物在30％洗脱)纯化，得到12个级分。将相应的级分在真空下浓缩，得到标题化合物油状物。将该物质未经进一步纯化地使用。
LC-MSRt1.55分钟；MSm/z572[M+H]+(方法2minLowpHv01)
步骤4：(S)-6-(2-巯基丙基)-1,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
向在DCM(30ml)中的粗制的(S)-1,3-二甲基-5-苯基-6-(2-(三苯甲硫基)丙基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(步骤3)(1.35mg，1.06mmol)中加入TFA(4.09ml，53.1mmol)和三乙基硅烷(1.7ml，10.6mmol)，得到黄色溶液。将该混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液在真空下蒸发。将残余物在DCM/水之间分配，并将各相分离。使有机相通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。将该固体溶于最低体积的DCM中，并经ISCO柱色谱(40g二氧化硅,液体上样,0-60％异己烷:EtOAc,产物在50％洗脱)纯化，得到7个纯的级分。将相应的级分在真空下浓缩，得到标题化合物，为白色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.43(5H,m)；6.44(1H,s)；4.01(2H,d)；3.44(3H,s)；3.36(3H,s)；3.12(1H,sextet)；1.43(1H,d)；1.16(3H,d)。
LCMSRt1.00分钟；MSm/z330[M+H]+；(方法2minLowpHv01)
中间体F
1,3-二甲基-2,4-二氧代-6-(2-(三苯甲硫基)乙基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基硼酸
步骤1(2-氯乙基)(三苯甲基)硫烷。
通过Trujillo,D.A.；McMahon,W.A.；Lyle,R.E.J.Org.Chem.,1987,52,2932-2933的修改的方法合成
在氮气下将三苯基氯甲烷((Chloromethanetriyl)tribenzene)(100g，359mmol)溶于二氯甲烷(500mL)中。加入环硫乙烷(25mL，420mmol)，并将该反应在室温老化22h。然后将溶剂减压蒸发，得到浅黄色固体。将该固体溶于热的(60℃)甲苯(150mL)中，并在重力下热过滤，然后缓慢冷却至室温。通过减压过滤收集生成的白色结晶固体，并用甲苯(2x100mL)和异己烷(2x100mL)洗涤，在真空下在50℃干燥16h。分离标题化合物，为白色结晶固体；
LCMSRt1.57分钟；MSm/z243.4[M+H]+；方法2minLowpHv01；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38-7.32(12H,m),7.30-7.24(3H,m),3.21(2H,t),2.55(2H,t)。
步骤2：1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
在氮气下在30℃将1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(商购可得的，40g，285mmol)和甲苯磺酰基甲基胩(商购可得的，84g，428mmol)溶于2-MeTHF(1000mL)中，并保持5分钟。将该容器冷却至0℃(内温)。然后历经0.5h通过滴液漏斗将KOtBu(商购可得的，64.1g，571mmol)在2-MeTHF(500mL)中的溶液加入该溶液中，使得内部温度保持低于5℃。加入KOtBu溶液后，形成橙色沉淀。然后通过滴液漏斗历经5min加入将另一部分的2-MeTHF(455mL)。40min后，将该暗橙色混悬液用通过滴液漏斗历经15min加入的饱和的NH4Cl溶液(2x400mL)淬灭。将该混悬液用EtOAc(1L)稀释，将各层分离，并将水相用EtOAc萃取(3x1L)。将合并的有机物干燥(MgSO4)，并减压过滤。将溶剂减压除去，得到棕色半固体。将固体混悬于MeOH(300mL)中，超声处理，并在室温搅拌15min，通过减压过滤法过滤，并用MeOH(100mL)洗涤。将该固体在真空下在50℃干燥24h。得到标题化合物，为淡棕色无定形固体；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(1Hbrs),7.43(1H,d)；6.74(1H,d)；3.29(3H,s)；3.20(3H,s)
LC-MS：Rt0.59分钟；非离子化；方法2minLowpHv01
通过蒸发MeOH可得到第二批物质，得到红色油状物。用MeOH(50mL)研磨，减压过滤，用MeOH(20mL)洗涤，并在真空下在50℃干燥16h，得到标题化合物，为淡棕色无定形固体；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(1H,s),7.43(1H,dd),6.74(1H,t),3.29(3H,s),3.19(3H,s)。
步骤3：1,3-二甲基-6-(2-(三苯甲硫基)乙基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
将1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮)(步骤2)(10g，55.8mmol)、(2-氯乙基)(三苯甲基)硫烷(步骤1)(20.81g，61.4mmol)、碘化钾(1.853g，11.16mmol)和碳酸铯(36.4g，112mmol)混悬于无水二甲基乙酰胺(250mL)中，形成暗橙色混悬液。将该容器抽真空，并回填充N2(x3)，并在氮气下在50℃搅拌41.7h。将该反应混合液冷却至室温，并缓慢倾入搅拌的水(800mL)和EtAcO(200mL)的混合液中。将各层分离，并将水相用EtOAc萃取(4x100mL)。在通过减压过滤收集的地方出现固体(固体1)。将合并的有机物用水(4x100mL)、盐水(2x100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压过滤。将有机溶剂减压蒸发，得到浅黄色固体，将其混悬于Et2O(200mL)中，并在室温搅拌10分钟；然后通过减压过滤收集淡褐色固体(固体2)。将从萃取混合液收集的固体(固体1)用水(100mL)、EtOAc(100mL)洗涤，在Et2O(100mL)中在室温搅拌10min，并通过减压过滤收集。将两种固体在真空下在50℃干燥16h。然后将两批混合，得到标题化合物，为褐色固体；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.39(6H,m),7.36-7.29(6H,m),7.29-7.22(3H,m),7.01(1H,d),6.03(1Hd),3.48(2H,t),3.38(3H,s),3.33(3H,s),2.67(2H,t)。
LC-MS：Rt1.38分钟；MSm/z482.2[M+H]+；方法2minLowpHv01
步骤4：1,3-二甲基-2,4-二氧代-6-(2-(三苯甲硫基)乙基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基硼酸
在烘干的烧瓶中将1,3-二甲基-6-(2-(三苯甲硫基)乙基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(步骤2)(3.6g，7.47mmol)在室温溶于无水THF(67.3mL)中。将该烧瓶抽真空，回填充氮(x3)，并冷却至-78℃。历经10min加入LDA(0.719M，16.63mL，11.96mmol)、随后加入硼酸三异丙酯(2.76mL，11.96mmol)，并将该反应混合液在-78℃老化2小时。将该反应用通过注射器在氮气下加入的饱和的NH4Cl溶液(60mL)淬灭，并将该混合液温至室温，并在氮气下搅拌过夜。然后将该混合液用DCM(400mL)稀释。将各层分离，并将水相用DCM萃取(2x100mL)。使合并的有机物通过疏水烧结玻璃料，将溶剂在减压下减少至～20mL，并将EtOAc(100mL)加入得到的红色油状物中。在减压下将溶剂体积减少至～25mL，得到白色固体的沉淀。通过减压过滤收集该固体，用EtOAc(10mL)洗涤，并在真空下在50℃干燥16h，得到标题化合物；
LC-MS：Rt1.41分钟；MSm/z526.4[M+H]+；方法2minLowpHv01；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(2H,s),7.36-7.29(6H,m),7.29-7.20(9H,m),6.79(1H,s),4.27(2H,t),3.28(3H,s),3.27(3H,s),2.54(2H,t)。
中间体G
3-(6-(2-巯基乙基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈
步骤1：3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-6-(2-(三苯甲硫基)乙基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈
将1,3-二甲基-2,4-二氧代-6-(2-(三苯甲硫基)乙基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基硼酸(中间体F)(300mg，0.571mmol)、3-溴苄腈(104mg，0.571mmol)和氢氧化钡(196mg，1.142mmol)在n-BuOAc(5710μL)的混悬液用Pd-118(18.61mg，0.029mmol)处理，并将该混合液加热至80℃。在80℃加入水(247μL,13.70mmol)，并将该混悬液快速搅拌90分钟。冷却至室温后，将该混合液在室温放置过夜。将该混合液用DCM(50ml)稀释，并用水(50ml)洗涤。将各层分离，并将水性部分用DCM萃取(3x30ml)。将有机物合并，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。通过用EtOAc/异己烷研磨纯化粗制的产物，得到标题化合物；
LCMS：Rt1.45min,[M+H]+583.6。方法2minLowpHv01。
步骤2：3-(6-(2-巯基乙基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈
将3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-6-(2-(三苯甲硫基)乙基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈(步骤1)(573mg，0.983mmol)溶于DCM(20ml)中，形成澄清的棕色溶液，并使其通过2x500mgSi-TMT(2,4,6-三巯基三嗪的二氧化硅结合的对应物)筒，得到无色溶液。将该溶液置于氮气氛下，同时快速搅拌，滴加三乙基硅烷(1.571ml，9.83mmol)、随后滴加TFA(3.79ml，49.2mmol)进行处理。在室温搅拌1h后，将该反应混合液减压浓缩，得到白色固体。将分离的粗制产物用乙醚研磨，并在真空炉中在50℃干燥，得到标题化合物；
LCMS：Rt0.99min,[M+H]+341.3。方法2minLowpHv01。
中间体GA
3-氯-5-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-6-(2-(三苯甲硫基)乙基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈
类似于3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-6-(2-(三苯甲硫基)乙基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈(中间体GA步骤1)通过将溴代苄腈替代为3-溴-5-氯苄腈来制备标题化合物；
LC-MS：Rt1.53分钟；MSm/z617.3/619.3[M+H]+；方法2minLowpHv01
中间体GB
2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-6-(2-(三苯甲硫基)乙基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)噻唑-4-甲酸乙酯
将(1,3-二甲基-2,4-二氧代-6-(2-(三苯甲硫基)乙基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)硼酸(中间体F)(1001mg，1.906mmol)、2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(409mg，1.732mmol)、碳酸氢钠(291mg，3.46mmol)和Pd-118(113mg，0.173mmol)混悬于醋酸正丁酯(12.3ml)中，并加热至80℃。然后加入水(3.08ml)，并将该混合液在80℃加热21小时。然后将该混合液冷却至室温，并用水(100ml)和DCM(100ml)稀释。将该混合液用DCM萃取(3x100ml)，并将合并的有机萃取物用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。加入二氧化硅-TMT(30g)，并将该混合液在室温搅拌5min，然后过滤。将残余物用DCM(20ml)冲洗，并将滤液在真空下蒸发。将生成的残余物用乙醚冲洗，并过滤，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(1H,s),7.30-7.24(6H,m),7.24-7.18(9H,s),6.85(1H,s),4.36(2H,t),4.32(2H,q),3.31(3H,s),3.23(3H,s),2.57(2H,t),1.30(3H,t)
LC-MSRt1.76分钟[M+H]+637.5(方法2minLowpHv03)
中间体H
1,3-二乙基-6-(2-巯基乙基)-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
步骤1：1,3-二乙基-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(5.5g，43.6mmol)混悬于水(80ml)中，并冷却至0℃。缓慢加入NaOH(17.44g，436mmol)，形成溶液。加入碘乙烷(14.10ml，174mmol)，并将该混合液在60℃加热3天。将该反应混合液冷却至室温，并用水稀释。将该混合液用氯仿萃取(3x)。将该碱性萃取物在真空下蒸发。将残余物溶于DCM中，并将其在二氧化硅上蒸发。将二氧化硅置于25g二氧化硅筒，并将该系统逐步用10％EtOAc/异己烷、20％EtOAc/异己烷、40％EtOAc/异己烷、75％EtOAc/异己烷和EtOAc洗脱，得到标题化合物，为无色油状物；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.59(1H,s),4.01(2H,q),3.92(2H,q),2.26(3H,s),1.30(3H,t),1.24(3H,t)。
LC-MSRt0.72分钟；MS183.5m/z[M+H](方法2minLowpHv01)
步骤2：5-苯甲酰基-1,3-二乙基-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将1,3-二乙基-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(步骤1)(680mg，3.73mmol)、苯甲酰氯(1.299mL，11.20mmol)和氯化锡(IV)(1.314mL，11.20mmol)在氯苯(30mL，295mmol)中合并，并将该混合液在回流下加热16h。将该反应混合液冷却至室温，并用EtOAc稀释。将该混合液用2MNaOH(水溶液)洗涤至碱性。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。将残余物溶于DCM中，并将其在二氧化硅上蒸发。将该二氧化硅置于10g二氧化硅筒上，并将该系统用10％EtOAc/己烷、20％EtOAc/己烷、40％EtOAc/己烷和50％EtOAc/己烷洗脱。产物在40％EtOAc/己烷洗脱。将级分在真空下浓缩，得到标题化合物，为类白色固体；
1HNMR(,400MHz,CDCl3)δ7.89(2H,d),7.60(1H,t),7.48(2H,t),4.03(2H,q),4.02(2H,q),2.27(3H,s),1.37(3H,t),1.24(3H,t)。
LC-MSRt1.00分钟；MS287.5m/z[M+H](方法2minLowpHv01)
步骤3：5-苯甲酰基-6-(溴甲基)-1,3-二乙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将5-苯甲酰基-1,3-二乙基-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(步骤2)(800mg，2.79mmol)溶于氯仿(体积：60mL)中，并加入溴(0.288mL，5.59mmol)。将该混合液在60℃加热1h。加入另一部分的溴(0.288mL，5.59mmol)。将该混合液加热30min，并进一步加入溴(0.288mL，5.59mmol)。将该反应混合液冷却至室温，并用焦亚硫酸钠水溶液洗涤。将有机相分离，通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。将残余物溶于DCM中，并将其在二氧化硅上蒸发。将该二氧化硅置于10g二氧化硅筒上，并将该系统用20％EtOAc/己烷、30％EtOAc/己烷,和40％EtOAc/己烷洗脱。将含产物的级分在真空下浓缩。将生成的油性残余物用己烷研磨，将其通过沉淀法收集。收集标题化合物，为类白色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(2H,d),7.62(1H,t),7.49(2H,t),4.26(2H,s),4.16(2H,q),4.02(2H,q),1.43(3H,t),1.25(3H,t)。
步骤4：1,3-二乙基-5-苯基-6-(2-(三苯甲硫基)乙基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
将5-苯甲酰基-6-(溴甲基)-1,3-二乙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(步骤3)(850mg，2.327mmol)、2-(三苯甲硫基)乙胺(商购可得的、1115mg，3.49mmol)和三乙胺(0.973mL，6.98mmol)在EtOH(体积：20mL)中合并，并将该混合液在回流下加热20分钟。将该反应混合液冷却至室温，并在真空下蒸发。将残余物在DCM和水之间分配，并用DCM萃取。使有机相通过疏水烧结玻璃料，并将其在二氧化硅上蒸发。将该二氧化硅置于10g二氧化硅筒上，并经硅胶色谱用10-50％在异己烷中的EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为白色固体；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(4H,多重峰),7.40-7.21(16H,多重峰),5.99(1H,s),4.01(2H,多重峰),3.88(2H,多重峰),3.66(2H,多重峰),2.49(2H,t),1.34(3H,多重峰),1.19(3H,多重峰)。
LC-MSRt1.59分钟；MS586.3m/z[M+H](方法2minLowpHv02)
步骤5：1,3-二乙基-6-(2-巯基乙基)-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
将1,3-二乙基-5-苯基-6-(2-(三苯甲硫基)乙基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(步骤4)(1.45g，2.475mmol)溶于DCM(50mL)中，并用TFA(5mL，64.9mmol)处理，随后用三乙基硅烷(0.791mL，4.95mmol)处理。将该混合液在室温搅拌16h。通过缓慢加入饱和的NaHCO3(水溶液)将该反应混合液碱化，并用DCM萃取。使有机相通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。将残余物溶于DCM中，将其在二氧化硅上蒸发，并将二氧化硅置于10g二氧化硅筒上。将系统用20％-60％在异己烷中的EtOA洗脱，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.44(5H,多重峰),6.46(1H,s),4.11(2H,t),4.03(2H,q),3.94(2H,q),2.74(1H,dt),1.37(3H,t),1.21(3H,t)。
LC-MSRt1.19分钟；MS344.6m/z[M+H](方法2minLowpHv01)
中间体I
1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
将在EtOH(20mL)中的5-苯甲酰基-6-(溴甲基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间体C)(1.169g，3.47mmol)用4,4-二乙氧基丁-1-胺(0.659mL，3.81mmol)和TEA(0.966mL，6.93mmol)处理，并将该混合液在回流下加热50分钟。将该反应混合液冷却至室温，并减压蒸发。将残余物再溶于THF(20mL)中，加入1M盐酸(3.47mL)，并将该混合液在室温搅拌1.5h。将该反应混合液用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，并将有机相经硫酸钠干燥，并减压蒸发。将残余物用DCM/己烷研磨，并通过过滤收集沉淀，得到标题产物，为淡粉色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.44(m,5H),6.85(dt,1H),5.84(dt,1H),3.97(t,2H),3.66(s,3H),3.37(s,3H),2.47(m,2H)；
LC-MSRt＝1.11分钟[M+H]+308(方法2minLC_v003)。
中间体J
4-甲基-2-三丁基锡烷基-噻唑
将4-甲基噻唑(0.5ml，5.50mmol)溶于Et2O(10ml)中，并冷却至-78℃。缓慢加入甲基锂(1.6M，在己烷中，5.15ml，8.24mmol)，并将该混合液在-78℃搅拌1小时。然后缓慢加入三正丁基氯化锡(1.640ml，6.05mmol)，将该混合液在-78℃短暂搅拌，然后使其温至室温，并搅拌过夜。将该反应混合液用水淬灭，并用Et2O萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下蒸发，得到标题产物，为粗制的浅黄色油状物。将该物质未经进一步纯化地使用。
中间体K
1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-1,2,3,4,7,8-六氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-10-基三氟甲磺酸酯
步骤1：4-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-丁酸乙酯
将5-苯甲酰基-6-(溴甲基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间体C)(996mg，2.95mmol)、4-氨基丁酸乙酯盐酸盐(489mg，2.95mmol)和三乙胺(0.823ml，5.91mmol)在EtOH(15ml)中合并，并在回流下加热2.5小时。将该反应混合液冷却至室温，并减压蒸发。将残余物溶于EtOAc中，并用水(1x)和盐水(1x)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并减压蒸发，得到标题化合物，为类白色固体；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.41(m,5H),6.43(brs,1H),4.08(q,2H),3.99(t,2H),3.44(s,3H),3.36(s,3H),2.20(t,2H),2.00(m,2H),1.24(t,3H)；
LC-MSRt1.11分钟[M+H]+370.5(方法：2minLowpH)
步骤2：4-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-丁酸
将4-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-丁酸乙酯(步骤1)(1.01g，2.73mmol)溶于THF(10ml)和水(10ml)中，并加入氢氧化锂(0.655g，27.3mmol)。将该混合液在60℃搅拌5小时。加入另外的氢氧化锂(0.655g，27.3mmol)，并将该混合液在60℃再搅拌24小时。将该反应混合液冷却至室温，并减压浓缩。使用1MHCl(水溶液)将残余物酸化，并用氯仿萃取(5x)。使合并的有机相通过疏水烧结玻璃料，并减压蒸发。得到标题产物，为白色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.41(m,5H),6.42(s,1H),4.00(t,2H),3.43(s,3H),3.35(s,3H),2.25(t,2H),2.00(m,2H)；
LC-MSRt0.82分钟[M+H]+342.5(方法：2minLowpH)
步骤3：1,3-二甲基-5-苯基-8,9-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4,10(1H,3H,7H)-三酮
将4-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-1,2,3,4-四氢-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-丁酸(步骤2)(1.3g，3.81mmol)和多磷酸(10g，3.81mmol)合并，并在80℃加热1小时。将该反应混合液冷却至室温，用水稀释，并用氯仿萃取(4x)。使合并的有机萃取物通过疏水烧结玻璃料，并减压蒸发。得到标题产物，为浅黄色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.50(m,3H),7.50-7.43(m,2H),4.01(t,2H),3.93(s,3H),3.36(s,3H),2.72(t,2H),2.22(m,2H)。
LC-MSRt0.91分钟[M+H]+324(方法：2minLowpH)
步骤4：三氟甲磺酸1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-1,2,3,4,7,8-六氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-10-基酯
在0℃将1,3-二甲基-5-苯基-8,9-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4,10(1H,3H,7H)-三酮(步骤3)(920mg，2.85mmol)和2,6-卢剔啶(0.497ml，4.27mmol)溶于DCM(25ml)中。缓慢加入三氟甲磺酸酐(0.577ml，3.41mmol)，并将该混合液在冰浴中搅拌1.5小时。将该反应混合液用水稀释，并用DCM萃取。使有机相通过疏水烧结玻璃料，并减压蒸发。经硅胶色谱用40％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.46(m,5H),6.00(t,1H),3.92(t,2H),3.61(s,3H),3.37(s,3H),2.57(dt,2H)；
LC-MSRt1.14分钟[M+H]+456(方法：2minLowpH)。
中间体L
5-(3-氟苯基)-10-羟基-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-8,9-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4,10(1H,3H,7H)-三酮
类似于3-(1,3-二甲基-2,4,10-三氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈(实施例9的步骤1-7)通过将3-溴苄腈(步骤3)替代为1-溴-3-氟苯(商购可得的)来制备标题化合物。
LC-MS：Rt1.02分钟；MSm/z342.5[M+H]+；方法2minLowpHv01
步骤2：5-(3-氟苯基)-10-羟基-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
在0℃向5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-8,9-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4,10(1H,3H,7H)-三酮(步骤1)(150mg，0.439mmol)在MeOH(2197μL)中的搅拌的溶液中分批加入硼氢化钠(49.9mg，1.318mmol)。将得到的黄色溶液温至室温，并搅拌15分钟。将该反应混合液在真空下浓缩。将残余物用水(5mL)和DCM(10mL)稀释。将水相分离，并用DCM萃取(3x10mL)。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)，并减压浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(1H,q),7.33-7.24(3H,m),5.34-5.25(1H,m),5.22-5.15(1H,m),3.93-3.74(2H,m),3.70(3H,s),3.17(3H,s),2.19-2.04(1H,m),2.03-1.82(2H,m),1.82-1.74(1H,m)。
LCMS：Rt0.94分钟；MSm/z344.5[M+H]+；方法2minlowpHv01。
中间体La
5-(3-氟苯基)-10-羟基-1,3,8-三甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：5-(3-氟苯基)-1,3,8-三甲基-8,9-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4,10(1H,3H,7H)-三酮
类似于3-(1,3-二甲基-2,4,10-三氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈(实施例9的步骤1-7)通过将3-溴苄腈(步骤3)替代为1-溴-3-氟苯(商购可得的)和将4-溴丁酸甲酯(步骤5)替代为4-溴-3-甲基丁酸甲酯(中间体T)来制备标题化合物。
LC-MSRt1.05分钟；[M+H]+356.5(方法2minLowpHv01)
步骤2：5-(3-氟苯基)-10-羟基-1,3,8-三甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
类似于中间体L通过将5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-8,9-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4,10(1H,3H,7H)-三酮(步骤2)替代为5-(3-氟苯基)-1,3,8-三甲基-8,9-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4,10(1H,3H,7H)-三酮来制备标题化合物。
LC-MSRt1.01分钟[M+H]+358.6(方法2minLowpHv01)
中间体Lb
5-(3-氟苯基)-10-羟基-1,3,9-三甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
类似于5-(3-氟苯基)-10-羟基-1,3,8-三甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮(中间体La)通过将4-溴-3-甲基丁酸甲酯(中间体T)替代为4-溴-2-甲基丁酸甲酯(中间体S)来制备标题化合物。
LC-MSRt1.01分钟[M+H]+358.6(方法2minLowpHv01)
中间体M
1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-间甲苯基-7,8-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：4-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-间甲苯基-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丁酸乙酯
类似于中间体I的步骤1通过将5-苯甲酰基-6-(溴甲基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间体C)替代为6-溴甲基-1,3-二甲基-5-(3-甲基-苯甲酰基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(中间体F)来制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(1H,t),7.27-7.20(3H,多重峰),6.40(1H,s),4.08(2H,q),3.96(2H,t),3.42(3H,s),3.35(3H,s),2.42(3H,s),2.19(2H,t),1.99(2H,t),1.22(3H,t)；
LC-MSRt＝1.16分钟；[M+H]+384.3(方法2minLowpHv01)。
步骤2：4-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-间甲苯基-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丁酸
将氢氧化锂(2.64g，63.0mmol)加入4-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-间甲苯基-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丁酸乙酯(步骤1)(4.83g，12.6mmol)在THF(48mL)/水(12mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌24小时。将有机溶剂在真空下大量除去，使用1MHCl将残余物酸化至pH1。将沉淀在氯仿(1x100mL，4x50mL)中萃取。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，并将溶剂在真空下除去。将得到的固体在真空下在50℃干燥，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)d7.37(1H,t),7.27-7.22(3H,多重峰),6.40(1H,s),3.98(2H,t),3.42(3H,s),3.35(3H,s),2.42(3H,s),2.25(2H,t),1.99(2H,多重峰)；
LC-MSRt＝0.96分钟；[M+H]+356.3(方法2minLowpHv01)。
步骤3：1,3-二甲基-5-间甲苯基-8,9-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4,10(1H,3H,7H)-三酮
将的溶液(1-丙基磷酸环酐，50％在DMF中的溶液)(1.0M，329μL，0.56mmol)加入固体4-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-间甲苯基-3,4-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6(2H)-基)丁酸(步骤2)(200mg，0.56mmol)中，得到糊状物。加入DMF(1mL)，形成溶液。将该溶液在室温搅拌1小时，并在100℃搅拌1小时。将该反应混合液用乙酸乙酯(10mL)稀释，并用饱和的碳酸氢钠(1x5mL)和盐水(3x5mL)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，并将溶剂在真空下除去，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)d7.42(1H,t),7.34(1H,d),7.27-7.23(2H,多重峰),4.00(2H,多重峰),3.93(3H,s),3.36(3H,s),2.71(2H,t),2.45(3H,s),2.21(2H,多重峰)；
LC-MSRt＝1.05分钟；[M+H]+338.4(方法2minLowpHv01)。
步骤4：三氟甲磺酸1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-间甲苯基-1,2,3,4,7,8-六氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-10-基酯
将三氟甲磺酸酐(253μL,1.50mmol)加入1,3-二甲基-5-间甲苯基-8,9-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4,10(1H,3H,7H)-三酮(步骤3)(388mg，1.15mmol)和2,6-卢剔啶(201μL,1.73mmol)在DCM(7mL)中的冰冷却的溶液中。使该溶液缓慢达到室温，并搅拌16小时。加入另一部分的三氟甲磺酸酐(39μL,0.23mmol)，并将该溶液再搅拌30分钟。将该反应混合液用二氯甲烷(15mL)稀释，并用水(2x8mL)和饱和的盐水(1x8mL)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，并将溶剂在真空下除去，保持旋转式蒸发器水浴在20℃，得到标题化合物。
LC-MSRt＝1.31分钟；[M+H]+470.5(方法2minLowpHv01)。
步骤5：1,3-二甲基-10-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-间甲苯基-7,8-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
将三氟甲磺酸1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-间甲苯基-1,2,3,4,7,8-六氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-10-基酯(来自步骤4的未纯化物质，假定为1.15mmol)、联硼酸频哪醇酯(321mg，1.27mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(24mg,0.035mmol)、三苯基膦(18mg，0.07mmol)和苯酚钾(J.Am.Chem.Soc.,1959,第81卷,第2705-2715页,228mg，1.73mmol)在甲苯(8mL)中的混合液在60℃在氮气下搅拌4小时。将该反应混合液用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的有机萃取物用盐水(1x20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并将溶剂在真空下除去。经硅胶色谱用20-50％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到产物，为油状物。加入异己烷，随后在真空下除去，得到标题化合物，为类白色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(1H,t),7.28-7.22(3H,多重峰),6.75(1H,t),3.79(2H,t),3.58(3H,s),3.35(3H,s),2.41(3H,s),2.38(2H,多重峰),1.35(12H,s)；
LC-MSRt＝1.36分钟[M+H]+448.6(方法2minLowpHv01)。
步骤6：1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-间甲苯基-7,8-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮
将1,3-二甲基-10-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-间甲苯基-7,8-二氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮(步骤5)(295mg，0.66mmol)、2-碘-4-甲基噻唑(中间体O)(135mg，0.60mmol)、Pd-118(19.6mg，0.03mmol)和氢氧化钡(206mg，1.20mmol)在乙腈/水(1:1,3mL)中的混合液在80℃搅拌30分钟。将该反应混合液用1MHCl(5mL)稀释，并用DCM萃取(3x5mL)。将合并的有机层经疏水烧结玻璃料过滤，并将溶剂在真空下除去。将残余物经硅胶色谱用1-2％MeOH/DCM洗脱纯化，得到标题化合物。
LC-MSRt＝1.24分钟；[M+H]+419.1(方法2minLowpHv01)。
中间体Na：
1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-甲醛
步骤1：1,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
将5-苯甲酰基-6-(溴甲基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮13.4a(中间体C)(2.33g，6.91mmol)、六甲基二硅氮烷(2.90mL，13.82mmol)和三乙胺(2.89mL，20.73mmol)在二噁烷(20mL)中合并，并将该混合液在回流下加热22小时。将另外部分的六甲基二硅氮烷(2.90mL，13.82mmol)和三乙胺(2.89mL，20.73mmol)加入以使反应进行完成。将该反应混合液冷却至室温，用EtOAc(150mL)稀释，并用1MHCl(水溶液)和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。将残余物用DCM/乙醚/己烷研磨，得到标题化合物。
LC-MSRt0.98分钟；MS256.1m/z[M+H]方法2minLowpHv03
步骤2：1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-甲醛
在0℃将磷酰氯(1.081mL，11.60mmol)缓慢加入1,3-二甲基-5-苯基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(2.96g，11.60mmol)在DMF(40mL)中的溶液中。将该混合液在0℃搅拌15分钟。将该反应用2MHCl(水溶液)淬灭，用EtOAc稀释，并将该混合液搅拌过夜。然后将该混合液用EtOAc萃取(3x)，并用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。将残余物用乙醚/己烷研磨，得到标题化合物。
LC-MSRt0.97分钟；MS284.2m/z[M+H]方法2minLowpHv03
中间体Nb：
3-(7-甲酰基-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈
以与1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-甲醛(中间体Na)类似的方式从3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈(实施例9.0的步骤4)起始、并除去步骤1来制备标题化合物。
LC-MSRt0.93分钟[M+H]+309.2(方法2minLowpHv03)
中间体Nc：
5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-甲醛
以与1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-7-甲醛(中间体Na)类似的方式从5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(以与3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈(实施例9.0的步骤4)类似的方式、在步骤3中使用适合的卤代化合物制备)起始并除去步骤1来制备标题化合物。
中间体Nd:
1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
类似于3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈(实施例9.0的步骤4)、通过在步骤3中将3-溴苄腈替代为2-碘-4-甲基噻唑(中间体O)来制备标题化合物；
LC-MS：Rt0.95分钟[M+H]+277.4(方法2minLowpHv03)。
中间体Ne：
5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
类似于3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈(实施例9.0的步骤4)、通过在步骤3中将3-溴苄腈替代为3-氟-1-溴苯来制备标题化合物；
LC-MSRt1.06分钟[M+H]+274.1(方法2minLowpHv03)
中间体Nf：
5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
通过与3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈(实施例9的步骤4)类似的方法通过将3-溴苄腈(步骤3)替代为1-溴-3-氟苯(商购可得的)来制备标题化合物。
LC-MSRt1.04分钟[M+H]+274.5(方法2minLowpHv03)。
中间体O
2-碘-4-甲基噻唑
在-78℃将甲基锂溶液(1.6M，Et2O中，189ml，303mmol)滴加至在乙醚(505ml)中的4-甲基噻唑(22.94ml，252mmol)中。将该混合液在-78℃搅拌30min，然后加入碘(83g，328mmol)，并将该混悬液缓慢温至0℃，并搅拌45分钟。将该反应通过加入水(150ml)淬灭，用乙醚(100ml)稀释，并将各层分离。将水相用乙醚(2x200ml)萃取，并将合并的有机相用饱和的硫代硫酸钠水溶液(150ml)、2MNa2CO3(水溶液)(100ml)、水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，然后经硫酸镁干燥，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用0-5％TBME/异己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.87(1H,s),2.48(3H,s)
LC-MSRt1.00分钟[M+H]+2.26(方法2minLowpHv03)
中间体P
4-溴-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺
在0℃将在DCM(64ml)中的4-溴丁酰氯(5.62ml，48.5mmol)缓慢加入DIPEA(17.80ml，102mmol)和N,O-二甲基盐酸羟胺(4.97g，51.0mmol)在DCM(32ml)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌16小时，然后用DCM(50ml)稀释。将该混合液用1MHCl(水溶液)(2x50ml)和饱和的NaHCO3(水溶液)(2x50ml)洗涤。使有机相通过疏水烧结玻璃料，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用30％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.69(3H,s),3.62(2H,t),3.49(3H,s),3.17(3H,s),2.61(2H,t),2.17(2H,quint),2.09(2H,quint)。
中间体Q
4-氯噻唑-2-甲醛
步骤1：2,5-二溴-4-氯噻唑
将2,4-二氯噻唑(10g，64.9mmol)溶于乙酸(50.0ml)中，并加热至60℃。滴加溴(15.05ml，292mmol)，并将该反应混合液在90℃搅拌5.5小时。将该混合液冷却至室温，并通过缓慢加入固体碳酸钠碱化，然后用水(100mL)稀释，并用Et2O萃取(3x150ml)。将合并的有机萃取物用饱和的硫代硫酸钠水溶液(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，减压蒸发，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
LC-MSRt1.43分钟[M+H]+275.9/277.9/279.9/281.9(方法2minLowpHv03)
步骤2：2-溴-4-氯噻唑
在-90℃历经20min将nBuLi(2.5M，在己烷中，7.21mL，18.03mmol)滴加至在THF(100mL)中的2,5-二溴-4-氯噻唑(5g，18.03mmol)中，并将该混合液在-90℃搅拌30分钟。加入在THF(2mL)中的水(0.341mL，18.93mmol)，并将该混合液搅拌，同时缓慢温至室温。将该反应用0.1MHCl(水溶液)(100mL)淬灭，并用Et2O萃取(150ml)。将有机相用饱和的NaHCO3(水溶液)(100mL)和水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空下蒸发，得到产物，为浅黄色油状物，将其缓慢结晶为浅黄色针状物。
1HNMR：(400MHz,CDCl3)δ7.09(1H,s)。
LC-MS：Rt1.12min[M+H]+199.9(方法2minLowpHv03)
步骤3：4-氯噻唑-2-甲醛
在-78℃历经20min将正丁基锂(1.732ml，2.77mmol)滴加至2-溴-4-氯噻唑(500mg，2.52mmol)在乙醚(25.2ml)中的溶液中。将该混合液在-78℃搅拌20，加入DMF(0.215ml，2.77mmol)，并历经40min将该混合液温至-35℃。将该反应用6MHCl淬灭，并将各相分离。将水相用乙醚萃取(20ml)。通过在5℃加入固体碳酸钾将水层调节至pH10，并用乙醚萃取(3x35ml)。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.98(1H,s),7.59(1H,s)。
中间体R:
5-(4-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
步骤1：2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-6-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)噻唑-4-甲酸乙酯
通过与3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-6-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)苄腈(实施例9的步骤3)类似的方法使用1,3-二甲基-2,4-二氧代-6-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基硼酸(实施例9的步骤2)和适合的商购可得的卤代化合物制备标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(1H,s),7.33(1H,s),5.94(2H,s),4.33(2H,q),3.44(2H,t),3.34(3H,s),3.24(3H,s),1.32(3H,t),0.75(2H,t),-0.15(9H,s)
LC-MSRt1.55分钟[M+H]+465.3(方法2minLowpHv03)
步骤2：5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-6-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
在0℃将硼氢化钠(0.856g，22.62mmol)加入2-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-6-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,3,4,6-四氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-基)噻唑-4-甲酸乙酯(步骤1)(5.254g，11.31mmol)和氯化锂(0.959g，22.62mmol)在乙醇(145ml)和THF(290ml)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌16小时。加入另外部分的氯化锂(0.959g，22.62mmol)和硼氢化钠(0.856g，22.62mmol)，并将该混合液再搅拌4小时。将该反应用饱和的NaHCO3(水溶液)(250ml)淬灭，用水(100ml)稀释，并用氯仿萃取(3x350ml)。将合并的有机萃取物用水(200ml)和盐水(2x200ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下蒸发，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(1H,s),7.23(1H,s),5.80(2H,s),5.38(1H,t),4.63(2H,dd),3.37(2H,m),3.33(3H,s),3.22(3H,s),0.73(2H,m),-0.12(9H,s)。
LC-MSRt1.28分钟[M+H]+423.2(方法2minLowpHv03)
步骤3：5-(4-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-6-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮和5-(4-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
在0℃将氢化钠(60重量％，0.637g，15.93mmol)分批加入至5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-6-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(步骤2)(4.43g，7.97mmol)在NMP(体积：44ml)中的溶液中，并搅拌1小时。加入对甲氧基苄基氯(1.404ml，10.36mmol)，并将该混合液在室温搅拌5小时。加入另外部分的对甲氧基苄基氯(220μl)和氢化钠(60重量％，64mg)，并将该混合液再搅拌16小时。在0℃用饱和的NaHCO3(水溶液)(50ml)将该反应淬灭，用水(200ml)和EtOAc(100ml)稀释，并将各相分离。将水相用EtOAc萃取(3x100ml)。将合并的有机萃取物用水(2x100ml)和盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用40-60％EtOAc/己烷洗脱纯化，得到标题化合物和5-(4-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮，为混合物，将其未经进一步纯化地使用。
LC-MSRt1.63分钟[M+H]+543.6(方法2minLowpHv03)
步骤5：5-(4-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮
在60℃将四正丁基氟化铵溶液(1.0M，在THF中，48.3ml，48.3mmol)加入5-(4-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-6-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮和5-(4-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2,4(3H,6H)-二酮(5.24g)在THF(体积：13.91ml)中的溶液中。将该混合液在60℃搅拌6小时。然后将该混合液冷却至室温，并在真空下蒸发。将残余物在EtOAc(100ml)和水(150ml)之间分配，并将各相分离。将有机相用水(3x200ml)洗涤，并将两相放置60小时。将两相过滤，并将固体在真空下干燥，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.79(1H,s),7.76(1H,s),7.45(2H,d),7.12-7.05(3H,m),4.77(2H,s),4.68(2H,s),3.90(3H,s),3.48(3H,s),3.40(3H,s)
LC-MSRt1.24分钟[M+H]+413.5(方法2minLowpHv03)
中间体S
4-溴-2-甲基丁酸甲酯
在0℃将三溴化硼溶液(44.4mL，1.0M，在DCM中，44.4mmol)滴加至在DCM(47mL)中的α-甲基-γ丁酸内酯(商购)(4.23g，42.3mmol)中。将该混合液温至室温，并搅拌19小时。在0℃将该反应用甲醇(10.5mL)淬灭，并在室温搅拌30分钟，然后用水(100mL)稀释，并用DCM萃取(1x50mL)。将有机萃取物用饱和的NaHCO3(水溶液)(2x50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空下蒸发。经硅胶色谱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.72(3H,s),3.44(2H,brt),2.74(1H,多重峰),2.29(1H,多重峰),1.94(1H,多重峰),1.22(3H,多重峰)
中间体Sa：
(S)-三氟甲磺酸(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基酯
在0℃将三氟甲磺酸酐(1.398ml，8.32mmol)滴加至商购可得的R-丙酮缩甘油(1g，7.57mmol)和2.6-卢剔啶(1.139ml，9.84mmol)在DCM(25.2mL)中的溶液中。将该混合液温至室温，并搅拌1小时。然后将该混合液在真空下蒸发，并将残余物在水(10mL)和DCM(20mL)之间分配。将各相分离，并将水相用DCM萃取(3x10mL)。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，得到标题化合物，为粗制的物质，将其未经进一步纯化地使用。
中间体Sb：
三氟甲磺酸(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基酯
通过与中间体Ea类似的方法从商购可得的外消旋的丙酮缩甘油制备标题化合物。
中间体T
4-溴-3-甲基丁酸甲酯
步骤1：4-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮
将4-甲基呋喃-2(5H)-酮(800mg，8.2mmol)和10％碳载钯(80mg)在EtOAc(17mL)的混合液在氢气气氛下搅拌18小时。将该混合液过滤，并将残余物用EtOAc冲洗。将滤液在真空下蒸发，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.40(1H,多重峰),3.86(1H,多重峰),2.69-2.59(2H,多重峰),2.13(1H,多重峰),1.15(3H,d)。
步骤2：4-溴-3-甲基丁酸甲酯
在0℃将三溴化硼溶液(9.1mL，1.0M在DCM中,9.1mmol)滴加至4-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(870mg，8.7mmol)在DCM(9mL)中的溶液中。将该混合液在室温搅拌20小时。将该反应混合液再冷却至0℃，并滴加甲醇(2mL)。将该混合液温至室温，并再搅拌30分钟。将该反应用水(20mL)淬灭，并用DCM萃取(3x10mL)。将合并的有机萃取物用饱和的NaHCO3(水溶液)(1x10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空下蒸发。经硅胶色谱用20-50％DCM/己烷洗脱纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.70(3H,s),3.44(2H,多重峰),2.54(1H,多重峰),2.38-2.23(2H,多重峰),1.08(3H,d)。

Claims (17)

1.式(I)的化合物或其可药用盐:
其中R1表示苯基、(C4-C7)环烯基或Het1，所述R1基团可以是未被取代的或在一个或两个碳原子上被取代基Ra取代，还可以在氮原子上被取代基Ra1取代；
Ra各自独立地表示(C1-C4)烷基、卤代、卤代(C1-C4)烷基、氰基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、R6OC(O)-或R6OC(O)(C1-C4)烷基-；
Ra1表示(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基-、芳基(C1-C4)烷基或R6OC(O)(C1-C4)烷基-；
R2表示(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C4-C7)环烯基、苯基、呋喃基、噻唑基或噻吩基，所述R2可以是未被取代的或在1至3个碳原子上被取代基Rb取代；
Rb各自独立地表示(C1-C4)烷基、卤代、卤代(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基-、(R6)2NC(O)(C1-C4)烷基-或R6OC(O)(C1-C4)烷基-；
X表示S，Z表示CHR4a，且n表示1；或
X表示CHR4b，Z表示NR5，且n表示1或2；或
X表示CHR4b，Z表示CHR4a，且n表示0、1或2；或
X表示C(＝CH2)、CF2或C(CH3)2，Z表示CHR4a，且n表示0或1；
R3各自独立地表示甲基或乙基；
当X表示S时，R4表示氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、氨基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基-、苯基、Het1(C1-C4)烷基-、Het2(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基S(O)2NH(C1-C4)烷基-或R7C(O)NH(C1-C4)烷基-；
当X表示CHR4b时，R4各自独立地表示氢、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、氨基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基-、氨基、(C1-C4)烷基氨基-、二[(C1-C4)烷基]氨基-、苯基、Het1(C1-C4)烷基-、Het2(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基S(O)2NH(C1-C4)烷基-或R7C(O)NH(C1-C4)烷基-；
R4a表示氢、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二[(C1-C4)烷基]氨基(C1-C4)烷基-、Het1(C1-C4)烷基-、Het2(C1-C4)烷基-或R6OC(O)-；
R4b表示氢或甲基；
R5表示氢或(C1-C4)烷基；
R6表示氢或(C1-C4)烷基；
R7表示(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基或苯基；
Het1表示5-或6-元的杂芳基环，其包含a)一个氧或硫原子，且任选地包含一个或两个氮原子；或b)1至4个氮原子；且
Het2表示4-至7-元的杂环，其包含a)1或2个选自N、O和S的杂原子；或b)–C(O)-和1或2个选自N和O的杂原子。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1表示苯基、环己烯基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、嘧啶-2-基或吡啶-2-基，且其中R1可以是未被取代的或在一个或两个碳原子上被取代基Ra取代，还可以在氮原子上被取代基Ra1取代。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R2表示苯基、呋喃基、噻唑基或噻吩基，所述R2可以是未被取代的或在1至3个碳原子上被取代基Rb取代。
4.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中Rb各自独立地表示(C1-C2)烷基、卤代、卤代(C1-C2)烷基、羟基(C1-C2)烷基或氰基。
5.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中R3各自表示甲基。
6.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中R4表示氢、甲基、苯基或HOCH2-。
7.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中X表示S，Z表示CHR4a，且n表示1。
8.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中R4a表示氢或甲基。
9.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中所述化合物是式(Ia)的化合物:
10.式(I)的化合物，其选自:
1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(3-氯苯基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
1,3-二甲基-5-苯基-10-(间甲苯基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(间甲苯基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-(间甲苯基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
1,3-二甲基-10-(5-甲基噻吩-2-基)-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
1,3-二甲基-10-(4-甲基噻吩-2-基)-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(3-氯苯基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(间甲苯基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
7-((二甲基氨基)甲基)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3,8-三甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
1,3,8-三甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
3-(10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)苄腈；
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(环己-1-烯-1-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(环己-1-烯-1-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二乙基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
3-氯-5-(10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)苄腈；
10-(2,3-二氟苯基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
5-(3-氟苯基)-1,3,9-三甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
5-(3-氟苯基)-1,3,8-三甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
5-(3-氟苯基)-1,3,9-三甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-间甲苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
5-(3-氯苯基)-10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
3-(1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈；
3-(1,3-二甲基-2,4-二氧代-5-苯基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-10-基)苄腈；
1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-b]哒嗪-2,4(1H,3H)-二酮；
5-(3-氯苯基)-1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-b]哒嗪-2,4(1H,3H)-二酮；
1,3-二甲基-9-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
3-(10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)苄腈；
3-(10-(4-氯噻唑-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)苄腈
10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
3-(10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈；
10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
1,3-二甲基-5,10-双(4-甲基噻唑-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-8-((二甲基氨基)甲基)-1,3-二甲基-5-苯基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3-乙氧基苯基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
5-(3-甲氧基苯基)-1,3-二甲基-10-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(2-氯噻唑-4-基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噁唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3-乙氧基苯基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-5-(4-(1-羟基乙基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
9-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
1,3-二甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
9,9-二氟-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
8-(氨基甲基)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
3-(9-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-5-基)苄腈；
9-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
9-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
9-(4-氯噻唑-2-基)-1,3,8,8-四甲基-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
9-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-1,3,8,8-四甲基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
9-(4-氯噻唑-2-基)-1,3,8,8-四甲基-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
3-(1,3,8,8-四甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-5-基)苄腈；
5-(3-氟苯基)-1,3,8,8-四甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
1,3,8,8-四甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
9-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-1,3,8,8-四甲基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
5-(3-氟苯基)-1,3,8,8-四甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
3-(1,3,8,8-四甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-5-基)苄腈；
1,3,8,8-四甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
10-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
10-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
3-(10-(4-氯噻唑-2-基)-8-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-5-基)苄腈；
7-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-1,3-二甲基-10-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[4,5-a]中氮茚-2,4(1H,3H)-二酮；
2-(10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-5-基)噻唑-4-甲酸；
N-((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8)甲基)甲磺酰胺；
N-((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)-2-甲氧基乙酰胺；
((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)氨基甲酸甲酯；
N-((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)乙酰胺；
N-((10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,10-六氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基)甲基)苯甲酰胺；
9-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
9-(4-氯噻唑-2-基)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-9-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
3-(9-(4-氯噻唑-2-基)-7-(羟基甲基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-5-基)苄腈；
8-((1H-咪唑-1-基)甲基)-10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
9-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-8-亚甲基-8,9-二氢-1H-嘧啶并[4,5-a]吡咯里嗪-2,4(3H,7H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-8-((2-氧代噁唑烷-3-基)甲基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
10-(5-氯呋喃-2-基)-1,3-二甲基-5-(4-甲基噻唑-2-基)-8-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-7,8-二氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-2,4(3H,10H)-二酮；
3-(11-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-2,4-二氧代-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-a]氮杂-5-基)苄腈；
11-(4-氯噻唑-2-基)-5-(3-氟苯基)-1,3-二甲基-8,9,10,11-四氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-a]氮杂-2,4(3H,7H)-二酮；
1,3-二甲基-11-(4-甲基噻唑-2-基)-5-苯基-8,9,10,11-四氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-a]氮杂-2,4(3H,7H)-二酮；
11-(4-氯噻唑-2-基)-1,3-二甲基-5-苯基-8,9,10,11-四氢-1H-嘧啶并[4',5':3,4]吡咯并[1,2-a]氮杂-2,4(3H,7H)-二酮；
及其可药用盐。
11.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至10中任意一项的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体。
12.组合产品，其包含治疗有效量的根据权利要求1至10中任意一项的化合物或其可药用盐及一种或多种共同使用的治疗活性剂。
13.在个体中调节CFTR活性的方法，其中所述方法包括向个体施用治疗有效量的根据权利要求1至10中任意一项的化合物或其可药用盐。
14.治疗选自多囊性肾病和腹泻的障碍或疾病的方法，其包括向个体施用治疗有效量的根据权利要求1至10中任意一项的化合物或其可药用盐。
15.用作药物的根据权利要求1至10中任意一项的化合物或其可药用盐。
16.用于治疗选自多囊性肾病和腹泻的障碍或疾病的根据权利要求1至10中任意一项的化合物或其可药用盐。
17.根据权利要求1至10中任意一项的化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自多囊性肾病和腹泻的障碍或疾病。
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