CN106478558A - 一种4‑羟甲基‑二氢‑呋喃‑2(3h)‑酮的合成方法 - Google Patents

一种4‑羟甲基‑二氢‑呋喃‑2(3h)‑酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成及药物合成领域，尤其涉及一种4‑羟甲基‑二氢‑呋喃‑2(3H)‑酮的合成方法。该合成方法是按以下步骤进行的：第一步，3‑氧杂环丁酮与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦溶剂中混合搅拌反应得到中间产物2‑(氧杂环丁烷‑3‑基)乙酸乙酯；第二步，中间产物2‑(氧杂环丁烷‑3‑基)乙酸乙酯依次通过钯碳氢化还原和碱性条件下水解，同时完成还原和氧杂环的重排，得到4‑羟甲基‑二氢‑呋喃‑2(3H)‑酮。本发明涉及的合成方法反应条件易于控制、原料廉价易得、操作和后处理过程简单、具备工业化生产价值。

Description

一种4-羟甲基-二氢-呋喃-2(3H)-酮的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成及药物合成领域，尤其涉及一种4-羟甲基-二氢-呋喃-2(3H)-酮的合成方法。
背景技术
4-羟甲基-二氢-呋喃-2(3H)-酮是一种重要的医药中间体，可以广泛用于药物分子的设计中。目前文献报道的其合成方法如下：
以上合成方法的第一步需要用到酶催化剂Lipase B，酶催化剂虽然是一种高效的生物催化剂，但是其对反应条件的要求也很苛刻，高温、过酸、过碱、重金属离子等都会使其变性失活，并且由于酶是蛋白质，成本高昂，无法实现工业化生产；第二步反应需要通过硼烷(borane)对酯基进行还原，该反应在后处理时需对硼烷进行淬灭，处理不当容易引起爆炸，并且硼烷的毒性很大，因此也无法实现工业化生产。
因此，为了克服上述合成路线存在的反应条件苛刻、原料成本高、后处理复杂、操作过程危险性大、不具备工业化生产的可行性等技术问题，需要研发设计一条新的合成路线。
发明内容
本发明为解决公知技术中存在的技术问题而提供一种反应条件易于控制、原料廉价易得、操作和后处理过程简单、具备工业化生产价值的4-羟甲基-二氢-呋喃-2(3H)-酮的合成方法。
本发明为解决公知技术中存在的技术问题所采取的技术方案是：一种4-羟甲基-二氢-呋喃-2(3H)-酮的合成方法，该合成方法是按以下步骤进行的：
第一步，3-氧杂环丁酮与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦在溶剂中混合搅拌反应得到中间产物2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯，其化学反应式为：
第二步，中间产物2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯依次通过钯碳氢化还原和碱性条件下水解，同时完成还原和氧杂环的重排，得到4-羟甲基-二氢-呋喃-2(3H)-酮，其化学反应式为：
本发明的优点和积极效果是：本发明对4-羟甲基-二氢-呋喃-2(3H)-酮的合成路线进行了重新设计，本发明所述工艺中所有反应在室温下就可发生反应，反应条件简单易控；反应温和，避免了使用昂贵和危险的试剂，工艺简单，收率较高，可放大规模生产，易于工业化操作。
优选地：所述第一步反应中乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦与3-氧杂环丁酮的摩尔比为1：(1.0～2)，更优选为1：(1.1～1.2)。
优选地：所述第一步反应选用的反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为15-35℃，反应时间为3-12小时。
优选地：所述第二步反应中钯碳催化剂的用量为反应底物质量百分比的8％-30％；选用的反应溶剂为四氢呋喃，反应压力为40-50psi,反应温度为25-45℃，反应时间为5-20小时。
优选地：所述第二步反应水解选用的碱性试剂为氢氧化钠或氢氧化锂。
附图说明
图1是化合物4的1HNMR谱图；
图2是化合物3的1HNMR谱图。
具体实施方式
为能进一步了解本发明的发明内容、特点及功效，兹例举以下实施例详细说明如下：
实施例1：小试实验
第一步：
化学反应式：
投料比：
化合物 分子量 投料量 相对摩尔量 当量数
1 72 4.2g 0.059mol 1eq
2 348 20.5g 0.059mol 1eq
DCM - 500m L - -
操作步骤：将化合物1(4.2g，0.059mol)，DCM(二氯甲烷)200mL依次加入到21L的三口瓶中，控制温度在10℃以下，将化合物2(20.5g，0.059mol)和300mL DCM(二氯甲烷)混合液滴入上述体系中，升至室温，搅拌3小时。TLC(PE:EA＝1:1)显示原料(Rf＝0.1)反应完毕,有产物(Rf＝0.8)生成。
后处理：将上述体系旋干,加入12.5mL MTBE(甲基叔丁基醚)重结晶，过滤，滤液再次旋干，再次重结晶，重复几次，将滤液旋干(该产物易被旋走，温度低于40℃进行旋蒸)，得到8.8g黄色油状化合物3，直接投到下一步。
化合物3的1HNMR谱图见图2，H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ5.57(m,1H)，δ5.42(m,2H),δ5.23(m,2H),δ4.10(m,2H)，δ1.20(m,3H)。
第二步：
化学反应式：
投料比：
操作步骤及后处理：将第一步反应得到的化合物3(8.7g)，MeOH(87.5mL)，Pd/C(0.9g)依次加入到2L单口瓶中，H2置换3次，搅拌5小时，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料(Rf＝0.6)反应完毕,有新点(Rf＝0.5)生成；将体系过滤，向滤液中加入H2O(40mL),LiOH(4.7g)，室温搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料(Rf＝0.7)反应完毕,有产物(Rf＝0.2)生成，将体系旋干至25mL,加入浓盐酸(约8mL)调pH＝3-4,加入DCM(250ml)萃取，合并有机相，剩余水相旋干后加入DCM 60mL，过滤，滤液与萃取的有机相合并，干燥，旋干，柱层析(PE:EA＝150:1-50:1)纯化，得到化合物4(黄色油状液体5g)。
化合物4的1HNMR谱图见图1，H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.55(m,1H)，δ4.25(m,1H),δ3.65(m,2H),δ2.87(m,1H)，δ2.79(m,1H),δ2.45(m,1H)。
实施例2：中试实验
第一步：
化学反应式：
投料比：
操作步骤：将化合物1(38g，0.53mol)，DCM(二氯甲烷)1L依次加入到2L的三口瓶中，控制温度在10℃以下，将化合物2(167g，0.48mol)和300mL DCM(二氯甲烷)混合液滴入上述体系中，升至室温，搅拌10小时。TLC(PE:EA＝1:1)显示原料(Rf＝0.1)反应完毕,有产物(Rf＝0.8)生成。
后处理：将上述体系旋干,加入100mL MTBE(甲基叔丁基醚)重结晶，过滤，滤液再次旋干，再次重结晶，重复几次，将滤液旋干(该产物易被旋走，温度低于40℃进行旋蒸)，得到70g黄色油状中间产物3，直接投到下一步(H-NMR:16027-001-1,CDCl3,400MHz)。
第二步：
化学反应式：
投料比：
化合物 分子量 投料量 相对摩尔量 当量数
3 144 70g N/A 1eq
MeOH - 700mL - -
Pd/C - 14g - 0.2w％
H2O - 300mL - -
LiOH 42 37.9g 0.83mol 2eq
操作步骤及后处理：将第一步反应得到的化合物3(70g)，MeOH(700mL)，Pd/C(14g)依次加入到2L单口瓶中，H2置换3次，搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料(Rf＝0.6)反应完毕，有新点(Rf＝0.5)生成。
将体系过滤，向滤液中加入H2O(300mL),LiOH(37.9g)，室温搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料(Rf＝0.7)反应完毕,有产物(Rf＝0.2)生成，将体系旋干至200mL,加入浓盐酸(约50mL)调pH＝3-4,加入DCM(500ml*4)萃取，合并有机相，剩余水相旋干后加入DCM500mL，过滤，滤液与萃取的有机相合并，干燥，旋干，柱层析(PE:EA＝150:1-50:1)纯化，得到化合物4(黄色油状液体38g)。
本实施例中，最终产物的理论产量为55.7克，实际产量为38克，总收率68.2％，产率较高，适于放大规模生产。
实施例3：放大实验
第一步：
化学反应式：
投料比：
化合物 分子量 投料量 相对摩尔量 当量数
1 72 237.6g 3.3mol 1.5eq
2 348 765.6g 2.2mol 1eq
DCM - 1L - -
操作步骤：将化合物1(237.6g，3.3mol)，DCM(二氯甲烷)1L依次加入到2L的三口瓶中，控制温度在10℃以下，将化合物2(765.6g，2.2mol)和300mL DCM(二氯甲烷)混合液滴入上述体系中，升至室温，搅拌12小时。TLC(PE:EA＝1:1)显示原料(Rf＝0.1)反应完毕,有产物(Rf＝0.8)生成。
后处理：将上述体系旋干,加入500mL MTBE(甲基叔丁基醚)重结晶，过滤，滤液再次旋干，再次重结晶，重复几次，将滤液旋干(该产物易被旋走，温度低于40℃进行旋蒸)，得到280g黄色油状中间产物3，直接投到下一步。
第二步：
化学反应式：
投料比：
化合物 分子量 投料量 相对摩尔量 当量数
3 144 350g N/A 1eq
MeOH - 3500mL - -
Pd/C - 350g - 1.0w％
H2O - 1500mL - -
LiOH 42 189.5g 4.2mol 2eq
操作步骤及后处理：将第一步反应得到的化合物3(144g)，MeOH(3500mL)，Pd/C(350g)依次加入到2L单口瓶中，H2置换3次，搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料(Rf＝0.6)反应完毕，有新点(Rf＝0.5)生成。
将体系过滤，向滤液中加入H2O(1500mL),LiOH(189.5g)，室温搅拌过夜，TLC(PE:EA＝1:1)显示原料(Rf＝0.7)反应完毕,有产物(Rf＝0.2)生成，将体系旋干至1000mL,加入浓盐酸(约250mL)调pH＝3-4,加入DCM(500ml*20)萃取，合并有机相，剩余水相旋干后加入DCM 2500mL，过滤，滤液与萃取的有机相合并，干燥，旋干，柱层析(PE:EA＝150:1-50:1)纯化，得到化合物4(黄色油状液体190g)。

Claims (5)

1.一种4-羟甲基-二氢-呋喃-2(3H)-酮的合成方法，其特征在于：该合成方法是按以下步骤进行的，
第一步，3-氧杂环丁酮与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦在溶剂中混合搅拌反应得到中间产物2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯，其化学反应式为：
第二步，中间产物2-(氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯依次通过钯碳氢化还原和碱性条件下水解，同时完成还原和氧杂环的重排，得到4-羟甲基-二氢-呋喃-2(3H)-酮，其化学反应式为：
2.如权利要求1所述的4-羟甲基-二氢-呋喃-2(3H)-酮的合成方法，其特征在于：所述第一步反应中乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦与3-氧杂环丁酮的摩尔比为1：(1.0～2)，更优选为1：(1.1～1.2)。
3.如权利要求2所述的4-羟甲基-二氢-呋喃-2(3H)-酮的合成方法，其特征在于：所述第一步反应选用的反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为15-35℃，反应时间为3-12小时。
4.如权利要求1所述的4-羟甲基-二氢-呋喃-2(3H)-酮的合成方法，其特征在于：所述第二步反应中钯碳催化剂的用量为反应底物质量百分比的0.1％-1％；选用的反应溶剂为四氢呋喃，反应压力为40-50psi,反应温度为25-45℃，反应时间为5-20小时。
5.如权利要求4所述的4-羟甲基-二氢-呋喃-2(3H)-酮的合成方法，其特征在于：所述第二步反应水解选用的碱性试剂为氢氧化钠或氢氧化锂。
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