JP6284545B2 - Cftr阻害としての三環式化合物 - Google Patents
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- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
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Description
各Raは、独立に、(C1〜C4)アルキル、ハロ、ハロ(C1〜C4)アルキル、シアノ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル−、R6OC(O)−、またはR6OC(O)(C1〜C4)アルキル−を表し、
Ra1は、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル−、(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C4)アルキル−、ジ[(C1〜C4)アルキル]アミノ(C1〜C4)アルキル−、アリール(C1〜C4)アルキル−またはR6OC(O)(C1〜C4)アルキル−を表し、
R2は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C7)シクロアルケニル、フェニル、フラニル、チアゾリル、チエニルまたはピラゾリルを表し、R2は、非置換であるか、または1〜3個の炭素原子上にて置換基Rbで置換されていてもよく、窒素原子上にて(C1〜C4)アルキルでさらに置換されていてもよく、
各Rbは、独立に、(C1〜C4)アルキル、ハロ、ハロ(C1〜C4)アルキル、シアノ、(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C4)アルキル−、ジ[(C1〜C4)アルキル]アミノ(C1〜C4)アルキル−、(R6)2NC(O)(C1〜C4)アルキル−またはR6OC(O)(C1〜C4)アルキル−を表し、
Xは、O、NHもしくはNMeを表し、または
Xは、−CH2−O−を表し、ここでO原子は、環の−C(R4)(R4’)原子に結合しており、
各R3は、独立に、メチルまたはエチルを表し、
R4は、水素、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル−、アミノ(C1〜C4)アルキル−、(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C4)アルキル−、ジ[(C1〜C4)アルキル]アミノ(C1〜C4)アルキル−、フェニル、Het1(C1〜C4)アルキル−、Het2(C1〜C4)アルキル−、(C1〜C4)アルキルS(O)2NH(C1〜C4)アルキル−、またはR7C(O)NH(C1〜C4)アルキル−を表し、
R4’は、Hまたはメチルを表し、
R4aは、水素、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、アミノ(C1〜C4)アルキル−、(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C4)アルキル−、ジ[(C1〜C4)アルキル]アミノ(C1〜C4)アルキル−、Het1(C1〜C4)アルキル−、Het2(C1〜C4)アルキル−、またはR6OC(O)−を表し、
R6は、水素、(C1〜C4)アルキルを表し、
R7は、(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2)アルコキシ、(C1〜C2)アルコキシ(C1〜C2)アルキルまたはフェニルを表し、
Het1は、a)1個の酸素もしくは硫黄原子および任意選択で1個もしくは2個の窒素原子;またはb)1〜4個の窒素原子を含む、5員もしくは6員のヘテロアリール環を表し、
Het2は、a)N、OおよびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子;またはb)−C(O)−、ならびにNおよびOから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む、4員〜7員の複素環式環を表す。
各Raは、独立に、(C1〜C4)アルキル、ハロ、ハロ(C1〜C4)アルキル、シアノ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル−、R6OC(O)−、またはR6OC(O)(C1〜C4)アルキル−を表し、
Ra1は、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル−、(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C4)アルキル−、ジ[(C1〜C4)アルキル]アミノ(C1〜C4)アルキル−、アリール(C1〜C4)アルキル−またはR6OC(O)(C1〜C4)アルキル−を表し、
R2は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C7)シクロアルケニル、フェニル、フラニル、チアゾリル、チエニルまたはピラゾリルを表し、R2は、非置換であるか、または1〜3個の炭素原子上にて置換基Rbで置換されていてもよく、窒素原子上にて(C1〜C4)アルキルでさらに置換されていてもよく、
各Rbは、独立に、(C1〜C4)アルキル、ハロ、ハロ(C1〜C4)アルキル、シアノ、(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C4)アルキル−、ジ[(C1〜C4)アルキル]アミノ(C1〜C4)アルキル−、(R6)2NC(O)(C1〜C4)アルキル−またはR6OC(O)(C1〜C4)アルキル−を表し、
Xは、O、NHまたはNMeを表し、
各R3は、独立に、メチルまたはエチルを表し、
R4は、水素、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル−、アミノ(C1〜C4)アルキル−、(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C4)アルキル−、ジ[(C1〜C4)アルキル]アミノ(C1〜C4)アルキル−、またはフェニルを表し、
R4aは、水素、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、アミノ(C1〜C4)アルキル−、(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C4)アルキル−、ジ[(C1〜C4)アルキル]アミノ(C1〜C4)アルキル−、Het2(C1〜C4)アルキル−、またはR6OC(O)−を表し、
R6は、水素、(C1〜C4)アルキルを表し、
Het1は、a)1個の酸素もしくは硫黄原子および任意選択で1個もしくは2個の窒素原子;またはb)1〜4個の窒素原子を含む、5員もしくは6員のヘテロアリール環を表し、
Het2は、N、OおよびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む、4員〜7員の複素環式環を表す]。
実施例1.1
1,3−ジメチル−10−(5−メチルフラン−2−イル)−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例1.4
10−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例1.5
1,3−ジメチル−10−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例1.6
10−(4−ブロモチアゾール−2−イル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例1.7
1,3−ジメチル−5−フェニル−10−(チアゾール−2−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例1.8
1,3−ジメチル−10−(4−メチルチオフェン−2−イル)−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例1.9
1,3−ジメチル−5−フェニル−10−(4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例1.10
10−(5−エチルフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例1.11
5−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジメチル−10−(5−メチルフラン−2−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例1.12
1,3−ジメチル−10−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例1.13
1,3−ジメチル−10−(5−メチルチオフェン−2−イル)−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例1.14
10−(2,3−ジフルオロフェニル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例1.15
1,3−ジメチル−5,10−ジフェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例1.16
10−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5−(m−トリル)−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例1.17
10−(シクロヘキサ−3−エン−1−イル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例1.18
10−(4−ブロモフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例1.19
3−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−5−フェニル−1,2,3,4,7,8,9,10−オクタヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−10−イル)ベンゾニトリル;
実施例1.20
10−(フラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例1.21
1,3−ジメチル−10−(2−メチルチアゾール−4−イル)−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例1.22
10−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例1.23
10−(4−クロロフェニル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例1.24
3−(10−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4,7,8,9,10−オクタヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル;
実施例1.25
3−(1,3−ジメチル−10−(4−メチルチアゾール−2−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4,7,8,9,10−オクタヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル;
実施例1.26
10−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例2.1
1,3−ジメチル−10−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例2.2
10−(3−クロロフェニル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例2.3
10−(5−エチルフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例2.4
1,3−ジメチル−5−フェニル−10−(4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例2.5
10−(2,3−ジフルオロフェニル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例2.6
10−シクロヘキシル−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例2.7
10−(フラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例2.8
1,3−ジメチル−5,10−ジフェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例2.9
3−(10−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4,7,8,9,10−オクタヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル;
実施例2.10
3−(1,3−ジメチル−10−(4−メチルチアゾール−2−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4,7,8,9,10−オクタヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル;
実施例3.1
10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−1,3−ジメチル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例3.2
5−(3−クロロフェニル)−1,3−ジメチル−10−(4−メチルチアゾール−2−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例3.3
5−(3−メトキシフェニル)−1,3−ジメチル−10−(4−メチルチアゾール−2−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例3.4
10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−メトキシフェニル)−1,3−ジメチル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例3.5
5−(3,5−ジメチルフェニル)−1,3−ジメチル−10−(4−メチルチアゾール−2−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例3.6
10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1,3−ジメチル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例3.7
メチル3−(10−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4,7,8,9,10−オクタヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾエート;
実施例3.8
メチル3−(1,3−ジメチル−10−(4−メチルチアゾール−2−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4,7,8,9,10−オクタヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾエート;
実施例3.9
10−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例4.1
1,3−ジメチル−10−(5−メチルフラン−2−イル)−5−フェニル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例4.4
10−(5−ブロモフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例4.5
1,3−ジメチル−10−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5−(m−トリル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例4.6
10−(3−クロロフェニル)−1,3−ジメチル−5−(m−トリル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例4.7
1,3−ジメチル−10−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5−(m−トリル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン
実施例5.0
1,3,7−トリメチル−10−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5−フェニル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例6.0
10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−フルオロフェニル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例6.1
3−(10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,7,8,10−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−5−イル)ベンゾニトリル;
実施例7.0
10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例7.1
10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−5−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例7.2
10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例7.3
10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例8.0
5−(3−クロロフェニル)−10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例8.1
10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例9a
3−(10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,7,8,10−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−5−イル)ベンゾニトリル;
実施例10
10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロフェニル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例11a
10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例12
1,3,8−トリメチル−10−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5−フェニル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例12.1
10−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3,8−トリメチル−5−(m−トリル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例12.2
10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−8−(メトキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例12.3
10−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5,8−ジフェニル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例12.4
10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−8−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例12.5
10−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3,8,8−テトラメチル−5−フェニル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例13
11−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,10,11−テトラヒドロピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例14
3−(11−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4,7,8,10,11−オクタヒドロピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−5−イル)ベンゾニトリル;
実施例15
8−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−フルオロフェニル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例16
(5−クロロフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−8−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン
からなる群、および薬学的に許容されるその塩から選択される、式(I)または式(Ia)の化合物。
実施例6
(8R,10R)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−フルオロフェニル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン:
実施例8.0a
5−(3−クロロフェニル)−10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例7.0a
10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例8.1a
10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例6.1
3−(10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,7,8,10−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−5−イル)ベンゾニトリル;
実施例11a
10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例12.2
10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−8−(メトキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例12.4
10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−8−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例12
1,3,8−トリメチル−10−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5−フェニル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例7.1a
10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−5−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン
からなる群、および薬学的に許容されるその塩から選択される、式(I)または式(Ia)の化合物。
実施例6
(8R,10R)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−フルオロフェニル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン:
実施例8.0a
5−(3−クロロフェニル)−10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例7.0a
10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例8.1a
10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
実施例6.1
3−(10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,7,8,10−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−5−イル)ベンゾニトリル;
実施例11a
10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
実施例12.2
10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−8−(メトキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン
からなる群、および薬学的に許容されるその塩から選択される、式(I)または式(Ia)の化合物。
a)賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b)滑沢剤、例えば、シリカ、滑石粉、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;あるいは錠剤のために
c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン;望ましい場合
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物;ならびに/あるいは
e)吸収剤、着色剤、フレイバーおよび甘味剤
と一緒に活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
CFTR活性は、パッチクランプ法のホールセル配置を使用して電気生理学方法によって定量化することができる(Hamill O, Marty A, Neher E, Sakmann B and Sigworth F. “Improved patch-clamp techniques for high resolution current recording from cells and cell-free membrane patches.”Pflugers Archive 1981 391: 85-100)。このアッセイは、膜貫通電圧を維持または調節しながら、CFTRチャネルを通るクロライド流に関連する電流を直接測定する。このアッセイは、単一のガラス製マイクロピペットまたは平行な平面アレイを使用して、天然または組換え細胞系からのCFTR活性を測定することができる。平行な平面アレイを使用して測定した電流は、適当に装備した機器、例えば、IonWorks Quattro(Molecular Devices Corporation、Sunnyvale、CA)を使用して定量化することができる。Quattroシステムは、記録ウェル毎に単一の細胞(HT配置)から、または代わりにウェル毎に64個の細胞の集団(集団パッチクランプPPC)からCFTR電流を測定することができる(Finkel A, Wittel A, Yang N, Handran S, Hughes J, Costantin J.“Population patch clamp improves data consistency and success rates in the measurement of ionic currents.”J Biomol Screen. 2006 Aug; 11(5):488-96)。
WT−CFTRチャネルを安定的に発現しているチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、IonWorks Quattro実験のために使用した。細胞を、10%(v/v)FCS、100U/mLのペニシリン/ストレプトマイシン、および100μg/Lのメトトレキサートを補充したMEMアルファ媒体中で37℃にて5%v/vCO2において100%湿度にて維持した。実験のために、225cm2の組織培養フラスコにおいて、殆どコンフルエントまで細胞を増殖させた。トリプシン−EDTAを使用して細胞をフラスコから取り出し、即時の実験のために細胞外記録溶液に再懸濁させた。
1.5〜2百万個/mLの密度の細胞を、Quattroシステム上に配置し、平面パッチプレートに加え、シールを5〜10分間確立させた。シール抵抗(典型的には、>50MΩ)を評価した後、100μg/mLのアンホテリシンBによる穿孔によってホールセルアクセスを得た。ベースライン電流を、−100から+100mVの電圧勾配の適用によって得られるプレ化合物スキャンによって測定した。CFTRを、パッチプレートの384ウェルのそれぞれへの10μMのフォルスコリンの添加によって活性化した。5分のインキュベーション後に、−100から+100mVの電圧勾配の適用によって再び、ポスト化合物1電流を測定した。細胞外溶液中のDMSO中の10mMのストックから希釈した試験化合物を、次いで、パッチプレートに加え、さらに10分間インキュベートした。ポスト化合物2電流を、−100から+100mVの同じ電圧勾配の適用によって測定した。CFTRの阻害は、フォルスコリン添加(ポスト化合物1)および試験化合物(ポスト化合物2)の間の、電流における差異から決定した。これは、それぞれ、内向き電流および外向き電流を表す、−100mVおよび+100mVの両方において決定した。
細胞外溶液(ECS):145mMのNaCl、4mMのCsCl、5mMのD−グルコース、10mMのTES、1mMのCaCl2、1mMのMgCl2、pH7.4NaOH
細胞内溶液(ICS):113mMのL−アスパラギン酸、113mMのCsOH、27mMのCsCl、1mMのNaCl、1mMのMgCl2、1mMのEGTA、10mMのTES。CsOHによってpH7.2。使用前に濾過滅菌した。
質量スペクトルを、下記の配置の一連の機器からのエレクトロスプレー、化学および電子衝撃イオン化方法を使用して、LC−MS、SFC−MS、またはGC−MSシステムで得た。Agilent6110質量分析計、またはMicromass Platform質量分析計またはThermo LTQ質量分析計を有するAgilent1100HPLCシステム;SQD質量分析計を有するWaters Acquity UPLCシステム、3100質量分析計を有するWaters FractionLynx HPLCシステム、TQD質量分析計を有するWaters UPC2システム、またはSQD2質量分析計を有するWaters Prep100SFC−MSシステム。[M+H]+は、化学種のプロトン化分子イオンを指す。
BOC 第三級ブチルカルボキシ
br 幅広い
CBA 弱陽イオン交換(例えば、BiotageからのIsolute(登録商標)CBAカラム)
d 二重項
dd 二重項の二重項
ddd 二重項の二重項の二重項
de ジアステレオマー過剰率
d.e. ジアステレオマー過剰率
degC ℃
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ee 鏡像体過剰率
e.e. 鏡像体過剰率
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
GC−MS ガスクロマトグラフィーおよび質量分析法
h 時間
HCl 塩酸
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
Int. 中間体
IR 赤外分光法
LCMS 液体クロマトグラフィーおよび質量分析法
LC−MS 液体クロマトグラフィーおよび質量分析法
MeOH メタノール
2−Me−THF 2−メチルテトラヒドロフラン
MS 質量分析法
m 多重項
mult 多重項
min 分
mL ミリリットル
m/z 質量電荷比
NaOH 水酸化ナトリウム
NBS N−ブロモスクシンイミド
NMR 核磁気共鳴
O/N 一晩
Pd−118 1,1”ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド
ppm 百万分率
PS 高分子に支持された
PE−AX PE−陰イオン交換(例えば、BiotageからのIsolute(登録商標)PE−AXカラム)
RT 室温
Rt 保持時間
s 一重項
SCX−2 強陽イオン交換(例えば、BiotageからのIsolute(登録商標)SCX−2カラム)
SEM−Cl (2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
t 三重項
T3P(登録商標) 2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−三酸化物溶液
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム溶液
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
UPLC 超高性能液体クロマトグラフィー
低pH_v002
カラム Phenomenex Gemini C18、50×4.6mm、3.0μm
カラム温度 50℃
溶離液 A:H2O、B:MeOH、両方とも0.1%TFAを含有
流量 1.0mL/min
濃度勾配 2.0minで5%〜95%B、0.2min、95%B
2minLC_v003
カラム Waters BEH C18、50×2.1mm、1.7μm
カラム温度 50℃
溶離液 A:H2O、B:アセトニトリル、両方とも0.1%TFAを含有
流量 0.8mL/min
濃度勾配 0.20min、5%B;1.30minで5%〜95%B、0.25min、95%B
10minLC_v003
カラム Waters BEH C18、50×2.1mm、1.7μm
カラム温度 50℃
溶離液 A:H2O、B:アセトニトリル、両方とも0.1%TFAを含有
流量 0.8mL/min
濃度勾配 0.20min、5%B;7.80minで5%〜95%B、1.00min、95%B
2minLC_30_v003
カラム Waters BEH C18、50×2.1mm、1.7μm
カラム温度 50℃
溶離液 A:H2O、B:アセトニトリル、両方とも0.1%TFAを含有
流量 0.8mL/min
濃度勾配 0.25min、30%B;1.00minで30%〜95%B、0.25min、95%B
2min低pH:
カラム:Waters Acquity CSH、1.7μm、2.1×50mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%ギ酸、B:アセトニトリル+0.1%ギ酸
流量:1.0mL/min
濃度勾配:0.0min、5%B、0.2〜1.3min、5〜98%B、1.3〜1.55min、98%B、1.55〜1.6min、98〜5%B
2min低pHv01:
カラム:Waters Acquity CSH、1.7μm、2.1×50mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%ギ酸、B:アセトニトリル+0.1%ギ酸
流量:1.0mL/min
濃度勾配:0.0min、5%B、0.2〜1.55min、5〜98%B、1.55〜1.75min、98%B、1.75〜1.8min、98〜5%B
2min低pHv03:
カラム:Waters Acquity CSH、1.7μm、2.1×50mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%ギ酸、B:アセトニトリル+0.1%ギ酸
流量:1.0mL/min
濃度勾配:0.0min、5%B、0.2〜1.8min、5〜98%B、1.8〜2.1min、98%B、2.1〜2.3min、98%B
2min低pH30:
カラム:Waters Acquity CSH、1.7μm、2.1×50mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%ギ酸、B:アセトニトリル+0.1%ギ酸
流量:1.0mL/min
濃度勾配:0.0min、30%B、0.2〜1.3min、30〜98%B、1.3〜1.55min、98%B、1.55〜1.6min、98〜30%B
2min低pH50:
カラム:Waters Acquity CSH、1.7μm、2.1×50mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%ギ酸、B:アセトニトリル+0.1%ギ酸
流量:1.0mL/min
濃度勾配:0.0min、50%B、0.2〜1.3min、50〜98%B、1.3〜1.55min、98%B、1.55〜1.6min、98〜50%B
2min低pH80:
カラム:Waters Acquity CSH、1.7μm、2.1×50mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%ギ酸、B:アセトニトリル+0.1%ギ酸
流量:1.0mL/min
濃度勾配:0.0min、80%B、0.2〜1.3min、80〜98%B、1.3〜1.55min、98%B、1.55〜1.6min、98〜80%B
10min低pH:
カラム:Waters Acquity CSH、1.7μm、2.1×100mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%ギ酸、B:アセトニトリル+0.1%ギ酸
流量:0.7mL/min
濃度勾配:0.0min、2%B、0.5〜8.0min、2〜98%B、8.0〜9.0min、98%B、9.0〜9.1min、98〜2%B
2min高pH:
カラム:Waters Acquity CSH、1.7μm、2.1×50mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%アンモニア、B:アセトニトリル+0.1%アンモニア
流量:1.0mL/min
濃度勾配:0.0min、5%B、0.2〜1.3min、5〜98%B、1.3〜1.55min、98%B、1.55〜1.6min、98〜5%B
2min高pH30:
カラム:Waters Acquity CSH、1.7μm、2.1×50mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%アンモニア、B:アセトニトリル+0.1%アンモニア
流量:1.0mL/min
濃度勾配:0.0min、30%B、0.2〜1.3min、30〜98%B、1.3〜1.55min、98%B、1.55〜1.6min、98〜30%B
2min高pH50:
カラム:Waters Acquity CSH、1.7μm、2.1×50mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%アンモニア、B:アセトニトリル+0.1%アンモニア
流量:1.0mL/min
濃度勾配:0.0min、50%B、0.2〜1.3min、50〜98%B、1.3〜1.55min、98%B、1.55〜1.6min、98〜50%B
2min高pH80:
カラム:Waters Acquity CSH、1.7μm、2.1×50mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%アンモニア、B:アセトニトリル+0.1%アンモニア
流量:1.0mL/min
濃度勾配:0.0min、80%B、0.2〜1.3min、80〜98%B、1.3〜1.55min、98%B、1.55〜1.6min、98〜80%B
10min高pH:
カラム:Waters Acquity CSH、1.7μm、2.1×100mm
温度:50℃
移動相:A:水+0.1%アンモニア、B:アセトニトリル+0.1%アンモニア
流量:0.7mL/min
濃度勾配:0.0min、2%B、0.5〜8.0min、2〜98%B、8.0〜9.0min、98%B、9.0〜9.1min、98〜2%B
他に示さない限り、化学名は、ラセミ化合物またはジアステレオマー混合物を指す。「エナンチオマー1」という用語は、分離したエナンチオマーのより活性なものを指し、クロマトグラムにおける溶出したピークの相対的位置を示さない(分離は、特定した条件下でSFCによって達成される)。「ジアステレオマー1」という用語は、分離したジアステレオマーのより活性なものを指し、クロマトグラムにおける溶出したピークの相対的位置を示さない(分離は、特定した条件下でSFCによって達成される)。
1,3−ジメチル−10−(5−メチルフラン−2−イル)−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (5H, s), 5.97 (1H, d), 5.89 (1H, d), 5.73 (1H, s), 3.77-3.74 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.06 (1H, br s), 2.92-2.86 (2H, m), 2.26 (3H, s);
LC−MS、Rt=0.85min[M+H]+391(方法2minLC_v003)。
移動相:40%のMeOH/60%のCO2
カラム:Chiralpak AD−H、250×10mm、5μm
検出:220nmのUV
流量:10mL/min
注入量:200μl
実施例1.2:エナンチオマー1、Rt=5.06min、(R)−1,3−ジメチル−10−(5−メチルフラン−2−イル)−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51-7.41 (5H, m), 5.88 (1H, d), 5.80 (1H, d), 5.77 (1H, s), 3.97-3.83 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.18-3.07 (1H, m), 3.08-3.01 (1H, m), 2.32 (3H, s);
LC−MS、Rt=0.86min[M+H]+391(方法2minLC_v003)。
キラル純度>99%ee
LC−MS、Rt=0.85min、MS m/z、391[M+H](方法2minLC_v003)。
キラル純度95%ee
エナンチオマーの絶対立体化学配置を、(S)−1,3−ジメチル−10−(5−メチルフラン−2−イル)−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(実施例1.3)のX線結晶構造解析によって確認した。
実験式 C22 H22 N4 O3
式量 390.44
温度 100(2)K
波長 1.54178Å
晶系 斜方晶
空間群 P212121
単位格子の寸法 a=10.053(3)Å α=10
b=11.832(3)Å β=11
c=15.998(4)Å γ=15
体積 1902.9(9)Å3
Z 4
密度(計算値) 1.363g/cm3
吸収係数 0.756mm−1
F(000) 824
結晶サイズ 0.40×0.33×0.03mm3
データ収集のためのシータ範囲 4.65〜66.69°
インデックス範囲 −11≦h≦11、−14≦k≦14、−19≦l≦19
集められた反射 38080
独立反射 3361[R(int)=0.0382]
シータ=66.69°に対する完全性 99.7%
吸収補正 同等物から半経験的
最大および最小透過 0.9777および0.7519
精密化方法 F2に対するフルマトリックス最小二乗法
データ/制限/パラメーター 3361/0/265
F2に対する適合度 1.079
最終Rインデックス[I>2シグマ(I)] R1=0.0248、wR2=0.0640
Rインデックス(全てのデータ) R1=0.0253、wR2=0.0647
絶対構造パラメーター 0.01(14)
最大回折ピークおよびホール 0.147および−0.175e.Å−3
10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−1,3−ジメチル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
LC−MS:Rt0.86min;MS m/z445/447/449[M+H]+;(方法2min低pH)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.40 (3H, m), 7.38-7.34 (1H, m), 6.12 (1H, d), 5.93 (1H, dd), 5.78 (1H, d), 3.94-3.84 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.08 (2H, q), 2.31 (1H, br s)
1,3−ジメチル−10−(5−メチルフラン−2−イル)−5−フェニル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.45 (5H, m), 6.39 (1H, s), 6.01 (1H, d), 5.94 (1H, d), 4.03-3.87 (4H, m), 3.35 (3H, s), 3.32 (3H, s), 2.35 (3H, s);
LC−MS、Rt=1.13min[M+H]+392(方法2minLC_v003)。
移動相:50%のMeOH/50%のCO2
カラム:Chiralcel OD−H、250×10mm、5μm
検出:220nmのUV
流量:10mL/min
試料濃度:12mLのTHF中250mg
注入量:200μl
実施例4.2:1,3−ジメチル−10−(5−メチルフラン−2−イル)−5−フェニル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンのエナンチオマー2(Rt=2.97min):
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49-7.45 (5H, m), 6.39 (1H, s), 6.01 (1H, d), 5.95 (1H, d), 4.03-3.88 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.35 (3H, s);
LC−MS、Rt=1.12min、MS m/z、392[M+H](方法2minLC_v003)。
キラル純度>99%ee
1,3−ジメチル−10−(5−メチルフラン−2−イル)−5−フェニル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンのエナンチオマー1(Rt=4.21min):
第2の溶出ピーク、Rt=4.21min。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49-7.35 (5H, m), 6.30 (1H, s), 5.92 (1H, d), 5.86 (1H, d), 4.94-3.78 (4H, m), 3.27 (3H, s), 3.24 (3H, s), 2.26 (3H, s);
LC−MS、Rt=1.13min、MS m/z、392[M+H](方法2minLC_v003)。
キラル純度>99.9%ee
1,3−ジメチル−10−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5−(m−トリル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン
SFC条件:
カラム:Chiralpak IB、250×10mm、5μm
移動相:25%のEtOH/75%のCO2
流速:10mL/min
カラム温度:35℃
検出:220nmのUV。システム:Berger Minigram SFC2
SFC保持時間:Rt9.46min;
LCMS、Rt1.03min;[M+H]+423;方法2minLC_v003
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.37 (1H, m), 7.29 (3H, m), 6.97 (1H, s), 6.65 (1H, s), 4.12-3.94 (4H, m), 3.38 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.44 (3H, s)
>99.9%ee
(7R)−1,3,7−トリメチル−10−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5−フェニル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン
移動相:40%のMeOH/60%のCO2
カラム:CHIRALPAK AD、250×10mm
検出:220〜299nmのUV
流量:10mL/min
注入量:200μl
(7R)−1,3,7−トリメチル−10−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5−フェニル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンのジアステレオマー1
SFC保持時間=3.0min
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44-7.37 (5H, m); 6.87 (1H, s); 6.56 (1H, s); 4.08-4.00 (1H, m); 3.82 (1H, dd, J 3.3 12.7); 3.54 (1H, dd, J 3.3 12.7); 3.29 (3H, s); 3.27 (3H, s); 2.39 (3H, s); 1.19 (3H, d, J 6.6).
LC−MS、Rt=1.05min、MS m/z、423[M+H](方法2min低pH)。
キラル純度>99%de
(8R,10R)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−フルオロフェニル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン
水素化ナトリウム(鉱油中60%)(234mg、5.86mmol)を、5−(3−フルオロフェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(中間体Gb)(1000mg、3.66mmol)およびジベンゾ−18−クラウン−6(132mg、0.366mmol)のDMF(28.1mL)溶液に0℃にて少しずつ加えた。溶液を室温に温め、20分間撹拌し、次いで、0℃に再冷却した。(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体Ea)(1547mg、5.86mmol)を5分に亘り滴下で添加した。混合物を室温に温め、3時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl(水溶液)(10mL)でクエンチし、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、表題化合物を赤色/茶色のアモルファス固体として得た。
LC−MS、Rt1.20min、[M+H]+388.3(方法2min低pHv03)
HCl(ジエチルエーテル中2M)(92ml、185mmol)を、(R)−6−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−5−(3−フルオロフェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(ステップ1)(7.15g、18.46mmol)および水(6.65g、369mmol)のアセトニトリル(35.1mL)溶液に滴下で添加した。混合物を室温にて30分間撹拌した。反応混合物の真空下での蒸発によって、表題化合物を得た。
LCMS:Rt0.85min、[M+H]+348.3(方法2min低pHV03)。
エタノール(13.6mL)中の(R)−6−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−(3−フルオロフェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(ステップ2)(806mg、2.320mmol)、ビスマストリフレート(305mg、0.464mmol)および5−クロロフラン−2−カルバルデヒド(市販)(333mg、2.55mmol)の混合物を、マイクロ波照射下で100℃にて25分間加熱した。混合物を真空下で蒸発させた。残渣を、0.1MのHCl(50mL)とDCM(100mL)に分配し、DCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィーで0〜60%のEtOAc/ヘキサンで溶出させることによる精製によって、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
LCMS、Rt1.19min、[M+H]+460.4(方法2min低pHv03)
下記の条件下でのSFCによる(8R)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−フルオロフェニル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンのジアステレオマー混合物の分離によって、表題化合物を得た。
カラム:Chiralcel OD−H、250×10mm、5μm
移動相:40%のイソプロパノール/60%のCO2
流量:100mL/min
検出:220nmのUV
Rt=2.90min
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50-7.45 (1H, m), 7.30-7.23 (2H, m), 7.21-7.15 (1H, m), 6.47 (1H, s), 6.16 (1H, d), 6.12 (1H, d), 4.08-3.98 (1H, d), 3.86-3.78 (3H, m), 3.72-3.66 (1H, m), 3.37 (6H, s)
LCMS、Rt1.19min、[M+H]+460.4(方法2min低pHv03)
キラル純度>99%d.e.
3−((8R,10R)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,7,8,10−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−5−イル)ベンゾニトリルまたは
3−((8R,10S)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,7,8,10−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−5−イル)ベンゾニトリル
分離条件;
カラム:Chiralpak AD−H、250×10mm、5μm
移動相:25%のメタノール/75%のCO2
流量:10mL/min
検出:220nmのUV
Rt=8.01min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (1H, s), 7.95-7.91 (1H, m), 7.90-7.86 (1H, m), 7.71-7.67 (1H, m), 6.69 (1H, s), 6.50 (1H, d), 6.35 (1H, d), 4.92 (1H, t), 3.94-3.83 (3H, m), 3.55-3.42 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.17 (3H, s).
LCMS、Rt1.14min、[M+H]+467.4(方法2min低pHv03)
キラル純度>99%d.e.
(8S,10S)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8S,10R)−−10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8R,10S)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8R,10R)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン
LC−MS、Rt1.15min、[M+H]+392.3(方法2min低pHv03)
Et2O中の2MのHCl(5.36ml、10.71mmol)を、6−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)−1,3−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(470mg、1.071mmol)のアセトニトリル(10.7ml)および水(386mg、21.43mmol)溶液に滴下で添加した。混合物を室温にて1時間撹拌し、次いで、真空下で蒸発させ、表題化合物を得た。
LC−MS、Rt0.84min、[M+H]+351.3(方法2min低pHv03)
エタノール(9.584ml)中の6−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1,3−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(450mg、1.284mmol)、5−クロロフラン−2−カルバルデヒド(184mg、1.413mmol)およびビスマストリフレート(169mg、0.257mmol)の混合物を、室温にて2.5時間撹拌した。TFA(310μl)を加え、混合物をマイクロ波放射下で80℃にて20分間加熱し、次いで、マイクロ波放射下で80℃にて10時間さらに加熱した。次いで、反応物を半分の容量に真空下で濃縮し、ビスマストリフレートの追加分(169mg、0.257mmol)および粉末状分子篩(200mg)を加え、混合物をマイクロ波放射下で80℃にて10時間加熱した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣をEtOAc(100ml)と飽和K2CO3(水溶液)(100ml)に分配し、相を分離し、水相をEtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィーで40〜50%のEtOAc/ヘキサンで溶出させることによる精製によって、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
LC−MS、Rt1.11min、[M+H]+463.2(方法2min低pHv03)
10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンのジアステレオマー混合物の分離を、下記の条件下でSFCによって行い、下記の化合物を得た。
カラム:CHIRALPAK IC、250×10mm、33.8℃で5μm
濃度勾配:定組成50%のMeOH/50%のscCO2
流速:10ml/min
検出:220〜260nmのUV
Rt=6.81min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (1H, s), 6.72 (1H, s), 6.49 (1H, d), 6.38 (1H, d), 4.96 (1H, t), 4.66 (1H, d), 3.97-3.82 (2H, m), 3.60-3.47 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.22 (3H s), 2.45 (3H, s)
LC−MS、Rt1.17min、[M+H]+463.2(方法2min低pHv03)
キラル純度>99%d.e.
Rt=8.95min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ .49 (1H, s), 6.72 (1H, s), 6.49 (1H, d), 6.38 (1H, d), 4.96 (1H, t), 4.66 (1H, d), 3.97-3.82 (2H, m), 3.60-3.47 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.22 (3H s), 2.45 (3H, s)
LC−MS、Rt1.12min、[M+H]+463.1(方法2min低pHv03)
キラル純度>99%d.e.
(8S,10S)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−5−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8S,10R)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−5−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8R,10S)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−5−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8R,10R)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−5−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン
10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−5−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンのジアステレオマー1
カラム:Phenomenex LUX C4、250×10mm、35℃で5μm
移動相:50%のメタノール/50%のCO2
流速:10ml/min
検出:220nmのUV
Rt=6.41min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (1H, s), 6.72 (1H, s), 6.49 (1H, d), 6.39 (1H d), 5.39 (1H, t), 4.96 (1H, t), 4.65 (3H, d), 3.96-3.82 (2H, m), 3.59-3.47 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.22 (3H, s).
LC−MSRt1.00min、[M+H]+479.3(方法2min低pHv03)
キラル純度>99%d.e.
カラム:Chiralpak ID、250×10mm、35℃で5μm
移動相:50%のメタノール/50%のCO2
流速:10ml/min
検出:220nmのUV
Rt=3.56min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (1H, s), 6.56 (1H, s), 6.50 (2H, q), 5.38 (1H, t), 5.03 (1H, t), 4.65 (2H, d), 4.43 (1H, dd), 4.08 (1H, dd), 3.93 (1H, m), 3.64-3.53 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.10 (3H, s)
LC−MS、Rt0.99min、[M+H]+497.2(方法2min低pHv03)
キラル純度>99%d.e.
(8S,10S)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8R,10S)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8S,10R)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8R,10R)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン
カラム:Chiralpak AD−H、250×10mm、35℃で5μm
移動相:50%のメタノール/50%のCO2
流速:10ml/min
検出:220nmのUV
Rt=3.87min
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (1H, s), 6.37 (1H, s), 6.08-6.02 (2H, m), 4.57-4.48 (1H, m), 4.06-3.95 (2H, m), 3.74-3.60 (2H, m), 3.31 (6H, s), 2.60 (3H, s).
LC−MS、Rt1.10min、[M+H]+463.2(方法2min低pHv03)
キラル純度>99%d.e.
10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンのジアステレオマー2
Rt=2.42min
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (1H, s), 6.37 (1H, s), 6.23-6.17 (2H, m), 4.43-4.27 (2H, m), 4.10-4.03 (1H, m), 3.95-3.76 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.26 (3H, s), 2.83 (3H, s).
LC−MS、Rt1.09min、[M+H]+463.3(方法2min低pHv03)
キラル純度>99%d.e.
(8S,10S)−10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8R,10S)−10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8S,10R)−10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8R,10R)−10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン
分離条件;
カラム:Chiralpak AD−H、250×10mm、35℃で5μm
移動相:50%のメタノール/50%のCO2
流速:10ml/min
検出:220nmのUV
10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンのジアステレオ異性体1
Rt=2.82min
1H NMR (400 MHz, CDCl3). δ 8.28 (1H, s), 7.15 (1H, s), 6.69 (1H, s), 4.63 (1H, d), 4.33-4.25 (1H, m), 4.14 (1H, s), 3.99 (1H, dd), 3.85 (1H, dd), 3.58 (3H, s), 3.42 (3H, s), 2.81 (3H, s).
LC−MS、Rt1.07min、[M+H]+480.3(方法2min低pHv03)
キラル純度>99%d.e.
(8R,10S)−5−(3−クロロフェニル)−10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8R,10R)−5−(3−クロロフェニル)−10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン
表題化合物は、ステップ2において塩化ベンゾイルを3−クロロベンゾイルクロリドで置き換えて、5−ベンゾイル−6−(ブロモメチル)−1,3−ジメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(中間体A、ステップ3)と同様にして調製した。
LCMS、Rt1.23min、[M+H]+373.4(方法2min低pHv03)
EtOH(17.94ml)中の6−(ブロモメチル)−5−(3−クロロベンゾイル)−1,3−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(2g、5.38mmol)、(R)−3−アミノプロパン−1,2−ジオール(0.490g、5.38mmol)およびトリエチルアミン(0.750ml、5.38mmol)の混合物を、マイクロ波照射下で100℃にて1時間加熱した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣をDCM(20mL)と1MのHCl(20mL)に分配した。相を分離し、有機相を水(2×20mL)で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通過させ、真空下で蒸発させ、表題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.44 (3H, m), 7.37 (1H, m), 6.58 (1H, br s), 4.02 (2H, t), 3.94 (1H, m), 3.61 (1H, dd), 3.43 (4H, m), 3.36 (3H, s)
LC−MS、Rt0.84min、[M+H]+364.2(方法2min低pHv01)
(R)−5−(3−クロロフェニル)−6−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1,3−ジメチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(1.39g、3.8mmol)、tert−ブチルクロロジメチルシラン(633mg、4.2mmol)、イミダゾール(520mg、7.6mmol)およびDMAP(47mg、0.38mmol)のDMF(14mL)溶液を、室温にて2時間撹拌した。tert−ブチルクロロジメチルシランの追加分(172mg、1.1mmol)を加え、混合物をさらに1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(70mL)で希釈し、0.5MのHCl(3×35mL)およびブライン(1×35mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。ヘキサンによる粉砕によって、表題化合物を得た。
LC−MS、Rt1.41min、[M+H]+478.4(方法2min低pHv01)
ジオキサン中のHCl(0.654ml、2.61mmol)を、(R)−6−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−5−(3−クロロフェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(250mg、0.523mmol)、4−クロロチアゾール−2−カルバルデヒド(中間体H)(85mg、0.575mmol)およびビスマストリフレート(103mg、0.157mmol)の無水エタノール(4ml)懸濁液に加え、混合物を50℃にて36時間加熱した。ジオキサン中の追加分のHCl(0.654ml、2.61mmol)を必要に応じて加え、反応を完了させた。混合物を室温に冷却し、EtOAc(50ml)および水(20ml)で希釈した。相を分離し、水相をEtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3(水溶液)(20ml)、水(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィーで10〜70%EtOAc/ヘキサンで溶出させることによる精製によって、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
LC−MS、Rt1.19/1.23min、[M+H]+493.1(方法2min低pHv03)
(8R)−5−(3−クロロフェニル)−10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンのジアステレオマー混合物を、下記の条件下でSFCを使用して分離し、表題化合物を得た。
カラム:Chiralpak AD−H、250×10mm、35℃で5μm
移動相:40%のメタノール+0.1%v/vDEA/60%のCO2
流速:10ml/min
検出:220nmのUV
Rt=3.68min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.56-7.48 (3H, s), 6.99 (1H, s), 4.97 (1H, t), 3.96-3.85 (3H, m), 3.53 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.18 (3H, s)
LC−MS、Rt1.20min、[M+H]+493.1(方法2min低pHv03)
キラル純度>99%d.e.
Rt=5.77min
(8R,10R)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8R,10S)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン
カラム:Phenomenex Lux−C2、250×10mm、35℃で5μm
移動相:50%のメタノール/50%のCO2
流速:10ml/min
検出:220nmのUV
10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンのジアステレオマー1
Rt=10.53min
LC−MS、Rt1.25min、[M+H]+476.3(方法2min低pHv03)
1H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.45 (3H, m), 7.36 (1H, m), 6.47 (1H, s), 6.16 (1H, d), 6.12 (1H, d), 4.00 (1H, m), 3.94 - 3.77 (3H, s), 3.68 (1H, dd), 3.36 (6H, s)
3−((8S,10R)−10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,7,8,10−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−5−イル)ベンゾニトリルまたは
3−((8R,10S)−10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,7,8,10−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−5−イル)ベンゾニトリルまたは
3−((8R,10R)−10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,7,8,10−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−5−イル)ベンゾニトリルまたは
3−((8S,10S)−10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,7,8,10−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−5−イル)ベンゾニトリル
表題化合物は、ステップ1において5−(3−フルオロフェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(中間体Gb)の代わりに3−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル(中間体Ga)、および(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体Ea)の代わりにラセミの(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体Eb)を使用して、実施例8.0a、ステップ3と類似の方法によって調製された。
3−((8R,10R)−10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,7,8,10−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−5−イル)ベンゾニトリルおよび3−((8S,10S)−10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,7,8,10−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−5−イル)ベンゾニトリル
cis−異性体
カラム:XSelect CSH Prep C18カラム、30×100mm、5μm。
移動相:A=水中の0.1%DEA、B=MeCN中の0.1%DEA
濃度勾配:
0.0〜0.5min:30%B、30mL/min
0.5〜1.0min:30%B、30〜50mL/min
1.0〜7.2min:30〜70%B、7.2〜7.3min:70〜98%B、7.3〜9.4min:98%B
9.4〜9.5、30%B、50mL/min
第1の溶出ピーク
LC−MS、Rt1.07min、[M+H]+484.0(方法2min低pHv03)
3−(10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,7,8,10−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−5−イル)ベンゾニトリルのジアステレオマー2
第2の溶出ピーク
LC−MS、Rt1.10min、[M+H]+484.2(方法2min低pHv03)
3−((8R,10R)−10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,7,8,10−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−5−イル)ベンゾニトリルまたは3−((8S,10S)−10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,7,8,10−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−5−イル)ベンゾニトリル
ステップ2の第1の溶出ピークを、下記の条件下でSFCによって分離し、表題エナンチオマー生成物の1つを得た。
カラム:Chiralcel OD−H、250×10mm、35℃で5μm
移動相:50%のメタノール+0.1%v/vDEA/50%のCO2
流速:10ml/min
検出:220nmのUV
Rt=3.75min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (1H, s), 7.95-7.88 (3H, m), 7.71-7.68 (1H, m), 7.0 (1H, s), 4.97 (1H, t), 3.94-3.89 (3H, m), 3.57-3.44 (2H, m), 3.34-3.29 (6H, m).
ジエチルアミンが存在。
LC−MS、Rt1.06min、[M+H]+484.1(方法2min低pHv03)
キラル純度>99%d.e.
Rt=4.93minにて第2のエナンチオマーも単離された。
カラム:Chirapak AD−H、250×10mm、35℃で5μm
移動相:45%のメタノール+0.1%v/vDEA/55%のCO2
流速:10ml/min
検出:220nmのUV
Rt=2.90min。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (1H, s), 7.95-7.90 (2H, m), 7.83 (1H, s), 7.72-7.67 (1H, m), 6.91 (1H, s), 5.06 (1H, t), 4.15-4.09 (1H, m), 3.95-3.89 (2H, m), 3.68-3.57 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.20 (3H, s).
LC−MS、Rt1.10min、[M+H]+484.1(方法2min低pHv03)
キラル純度>99%d.e.
Rt=3.98minにて別のジアステレオマーも単離された。
(8S,10S)−10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロフェニル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8R,10R)−10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロフェニル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8R,10S)−10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロフェニル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8S,10R)−10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロフェニル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン
カラム:Chiralcel OD−H、250×10mm、35℃で5μm
移動相:45%のメタノール/55%のCO2
流速:10ml/min
検出:220nmのUV
Rt=3.67min
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54-7.45 (1H, m), 7.31-7.16 (4H, m), 6.70 (1H, s), 4.13-4.05 (1H, m), 3.98-3.86 (2H, m), 3.84-3.67 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.36 (3H, s)
2013年3月28日
LC−MS、Rt2.54min、[M+H]+477.2(5min高pHv01)
キラル純度>99%d.e.
カラム:Chiralpak AD−H、250×10mm、5μm
移動相:45%のメタノール/55%のCO2
流速:10ml/min
検出:220nmのUV
Rt=2.30min
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.51-7.46 (1H, m), 7.31-7.16 (4H, m), 6.72 (1H, s), 4.18-4.10 (1H, m), 4.08-4.02 (1H, m), 3.97-3.92 (2H, m), 3.80-3.73 (1H, dd), 3.59 (3H, s), 3.39 (3H, s)
LC−MS、Rt1.15min、[M+H]+477.1(方法2min低pHv03)
キラル純度>99%d.e.
(8R,10R)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンまたは
(8S,10S)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
塩化アセチル(0.627ml、8.81mmol)を、市販のZ−Dap−OH((S)−3−アミノ−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパン酸)(1g、4.20mmol)のメタノール(20ml)懸濁液に0℃にて滴下で添加した。混合物を0℃にて4時間および室温にて16時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (3H, br s), 7.90 (1H, d), 7.43-7.28 (5H, m), 5.07 (2H, s), 4.43 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.22 (1H, dd), 3.06 (1H, dd)
LC−MS、Rt0.47min、[M+H]+253.5(方法2min低pHv03)
5−ベンゾイル−6−(ブロモメチル)−1,3−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(中間体A、ステップ3)(1.342g、3.98mmol)、(S)−メチル3−アミノ−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート(1.207g、4.18mmol)およびトリエチルアミン(1.665ml、11.94mmol)を、メタノール(20ml)に懸濁した。混合物を16時間加熱還流させ、次いで、室温に冷却し、濾過した。残渣をメタノール(20ml)ですすぎ、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (1H, d), 7.49-7.36 (5H, m), 7.36-7.21 (5H, m), 6.88 (1H, s), 4.98 (1H, d), 4.88 (1H, d), 4.04-4.27 (3H, m), 4.17 (1H, dd), 3.55 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.15 (3H, s).
LC−MS、Rt1.20min、[M+H]+491.3(方法2min低pHv03)
水酸化ホウ素ナトリウム(0.234g、6.20mmol)を、メチル2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−5−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(2H)−イル)プロパノエート(1.52g、3.10mmol)および塩化リチウム(0.263g、6.20mmol)のTHF(79ml)およびEtOH(39.7ml)溶液に0℃にて加えた。混合物を、室温にて16時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3(水溶液)(20mL)でクエンチし、水(50ml)で希釈し、DCM(3×150ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をMeOH(50ml)で希釈し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、疎水性フリットに通過させ、真空下で蒸発させ、表題化合物および1,3−ジメチル−6−((2−オキソオキサゾリジン−4−イル)メチル)−5−フェニル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオンを副生成物として得た。このようにして得られた混合物を、それ以上精製することなく、次のステップに進めた。
LC−MS、Rt1.05min、[M+H]+463.6(方法2min低pHv03)。
ベンジル(1−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−5−フェニル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(2H)−イル)−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバメートおよび1,3−ジメチル−6−((2−オキソオキサゾリジン−4−イル)メチル)−5−フェニル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(1.67g)および10%パラジウム担持カーボン(200mg、3.61mmol)の混合物を、エタノール(50ml)に懸濁し、水素雰囲気下にて18時間撹拌した。混合物を事前パックしたCelite(登録商標)カートリッジ(10g、フィルター材料)に通過させ、残渣をエタノール(20ml)で洗浄した。合わせた濾液を真空下で蒸発させた。残渣をTHF(18ml)および水(5ml)に懸濁させた。水酸化リチウム(20mg)を加え、混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで、2MのHCl(水溶液)でクエンチした。NaHCO3(水)溶液(20ml)を加え、pH6を達成し、混合物をDCM(3×30ml)で抽出し、疎水性フリットを通過させ、真空下で蒸発させ、表題化合物を得た。
LC−MS、Rt0.54min、[M+H]+328.9(方法2min低pHv03)
カラム:XSelect CSH Prep C18カラム、30×100mm、5μm。
移動相:A=水中の0.1%DEA、B=MeCN中の0.1%DEA
溶出濃度勾配:
0.0〜0.5min:30%B、30mL/min
0.5〜1.0min:30%B、30〜50mL/min
1.0〜7.2min:30〜70%B、7.2〜7.3min:70〜98%B、7.3〜9.4min:98%B
9.4〜9.5、30%B、50mL/min
2種のジアステレオマーを、下記の条件を使用してSFCクロマトグラフィーによって分離し、表題化合物を得た。
カラム:Chiralpak IC、250×10mm、35℃で5μm
移動相:50%のメタノール/50%のCO2
流速:10ml/min
検出:220nmのUV
10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオンのジアステレオマー1
Rt=5.89min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.40 (5H, m), 6.39 (1H, d), 6.08 (1H ,d), 5.87 (1H, s), 4.78 (1H, t), 3.84 (1H, dd), 3.50 (1H, t), 3.42 (1H, m), 3.35 (1H, q), 3.30 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.02-2.91 (2H, m).
LC−MS、Rt1.04min、[M+H]+441.3(方法2min低pHv03)
Rt=8.13minにて第2のジアステレオマーを単離した。
(8S,10S)−1,3,8−トリメチル−10−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5−フェニル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8S,10R)−1,3,8−トリメチル−10−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5−フェニル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン
エタノール(2ml)中の5−ベンゾイル−6−(ブロモメチル)−1,3−ジメチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン(中間体A、ステップ3)(200mg、0.59mmol)、トリエチルアミン(82μl、0.59mmol)および(S)−1−アミノプロパン−2−オール(44.6mg、0.59mmol)の混合物を、マイクロ波放射下で1時間加熱した。反応混合物を濾過し、残渣をエタノールですすぎ、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.43 (5H, m); 6.55 (1H, s); 4.07-3.83 (1H, m); 3.96-3.82 (3H, m); 3.42 (3H, s); 3.34 (3H, s); 1.11 (3H, d)
LC−MS、Rt0.82min、[M+H]+314、方法2minLC_v003
エタノール(2ml)中の(S)−6−(2−ヒドロキシプロピル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(160mg、0.51mmol)、4−メチルチアゾール−2−カルバルデヒド(64.9mg、0.51mmol)およびビスマストリフレート(31.9mg、0.051mmol)の混合物を、マイクロ波放射下で100℃にて20分間加熱し、次いで、100℃にて40分間再び加熱した。追加分の4−メチルチアゾール−2−カルバルデヒド(64.9mg、0.51mmol)およびビスマストリフレート(31.9mg、0.051mmol)を加え、混合物をマイクロ波放射下で100℃にて40分間加熱した。混合物を真空下で蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィーで0〜50%のEtOAc/ヘキサンで溶出させることによる精製によって、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
LC−MS、Rt4.56min、[M+H]+423(方法10minLC_v003)
ジアステレオマーの混合物を、SFCによって下記の条件下で分離し、表題化合物を単一のジアステレオマーとして得た。
カラム:Chiralpak AD−H、250×10mm、35℃で5μm
移動相:40%のメタノール/60%のCO2
流速:10ml/min
検出:220nmのUV
Rt2.14min
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.46 (5H, m), 6.97 (1H, s), 6.66 (1H, s), 4.18-4.09 (1H, m), 3.91 (1H, dd), 3.64 (1H, dd), 3.38 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.49 (3H, s), 1.28 (3H, d)
LC−MS、Rt1.04min、[M+H]+423(方法2minLC_v003)
ジアステレオマー純度>99%d.e.
Rt2.14minにて第2のジアステレオマーを単離した。
(8S,10R)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3,8−トリメチル−5−(m−トリル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8S,10S)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3,8−トリメチル−5−(m−トリル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (1H, t); 7.30-7.23 (4H, m); 6.40 (1H, s); 6.15 (1H, d); 6.08 (1H, d); 4.05-3.98 (1H, m); 3.85 (1H, dd); 3.57 (1H, dd); 3.35 (6H, s); 2.45 (3H, s); 1.27 (3H, d).
LC−MS、Rt1.34min、[M+H]+440(方法2min低pHv01)
(8S,10R)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−8−(メトキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8R,10R)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−8−(メトキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8S,10S)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−8−(メトキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8R,10S)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−8−(メトキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン
カラム:Chiralpak AD−H、250×10mm、35℃で5μm
移動相:35%のイソプロパノール/65%のCO2
流速:10ml/min
検出:220nmのUV
Rt3.57min
LCMS、Rt1.43min、[M+H]+490.1(方法2min低pHv03)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.47-7.43 (3H, m), 7.38-7.34 (1H, m), 6.45 (1H, s), 6.17 (1H, s), 6.11 (1H, s), 4.11-4.03 (1H, m), 3.92-3.86 (2H, m), 3.58-3.50 (2H, m), 3.39-3.33 (9H, m).
キラル純度>99%d.e.
(8S,10S)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5,8−ジフェニル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8S,10R)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5,8−ジフェニル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン
カラム:Chiralpak AS、250×10mm
移動相:40%のメタノール+0.1%v/vDEA/30%のCO2
流速:10ml/min
Rt=2.92min
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.44 (5H, m); 7.38-7.34 (5H, m); 6.62 (1H, s); 6.20 (1H, d); 6.18 (1H, d); 4.94 (1H, dd); 4.08 (1H, dd); 3.89 (1H, dd); 3.39 (3H, s); 3.38 (3H, s)
LC−MS、Rt1.43min、[M+H]+488、方法2min低pHv01
ジアステレオマー純度>99%d.e.
(8R,10R)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−8−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8S,10S)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−8−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8R,10S)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−8−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8S,10R)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−8−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン
カラム:2×Chiralpak AD−H、250×10mm、35℃で5μm
移動相:35%のイソプロパノール+0.1%v/vDEA/65%のCO2
流速:10ml/min
検出:220nmのUV
SFC、Rt3.03min
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48-7.42 (3H, m), 7.38-7.34 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.20-6.13 (2H, m), 3.93-3.87 (1H, m), 3.72-3.65 (1H, m), 3.38 (6H, s), 2.76-2.58 (1H, br s), 2.40-2.18 (6H, br s)
LC−MS、Rt3.29min、[M+H]+503.3(方法5min高pHV01)
キラル純度>99%d.e.
SFC、Rt2.47minにて第2のエナンチオマーを単離した。
10−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3,8,8−テトラメチル−5−フェニル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 7.54-7.44 (5H, m), 6.48 (1H, d), 6.44-6.41 (2H, m), 4.0-3.95 (1H, m), 3.72-3.67 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.16 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.07 (3H, s).
LCMS、Rt1.29min、[M+H]+440.2(方法2min低pHv01)
(S)−11−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,10,11−テトラヒドロピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2,4(1H,3H)−ジオンまたは
(R)−11−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,10,11−テトラヒドロピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2,4(1H,3H)−ジオン
LC−MS:Rt0.99min;MS401.2m/z[M+H]方法2min低pHv03
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (5H, 多重線), 6.72 (1H, br s), 4.26 (2H, s), 4.16 (2H, t), 3.81 (2H, t), 3.66 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.20 (3H, s).
LC−MS:Rt1.24min;MS459.1m/z[M+H]方法2min低pHv03
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (1H, s), 7.48 (5H, 多重線), 6.69 (1H, br s), 4.91 (2H, s), 4.19 (2H, t), 3.85 (2H, t), 3.46 (3H, s), 3.36 (3H, s).
6−(2−(2−(4−クロロチアゾール−2−イル)−2−オキソエトキシ)エチル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(540mg、1.177mmol)をMeOH(20mL)に溶解し、水酸化ホウ素ナトリウム(134mg、3.53mmol)を加えた。混合物を室温にて25分間撹拌し、反応物を飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチし、クロロホルム(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通過させ、真空下で蒸発させ、表題化合物を得た。
LC−MS:Rt1.10min;MS461.1m/z[M+H]方法2min低pHv03
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.40 (5H, 多重線), 7.08 (1H, s), 6.46 (1H, br s), 5.03 (1H ,dd), 4.11 (2H, t), 3.86 (1H, dd), 3.80-3.65 (3H, 多重線), 3.43 (3H, s), 3.37 (3H, s).
6−(2−(2−(4−クロロチアゾール−2−イル)−2−ヒドロキシエトキシ)エチル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(300mg、0.651mmol)、およびトリエチルアミン(0.272mL、1.953mmol)をDCM(10mL)に溶解し、Tf2O(0.165mL、0.976mmol)を1回分で加えた。混合物を室温にて15分間撹拌し、さらなるトリエチルアミン(0.272mL、1.953mmol)およびTf2O(0.165mL、0.976mmol)を加えた。45分後、さらなるトリエチルアミン(0.272mL、1.953mmol)およびTf2O(0.165mL、0.976mmol)を加えた。さらに45分間撹拌した後、反応物を飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチし、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通過させ、真空下で蒸発させた。残渣をDCMに再溶解し、シリカ上で蒸発させた。シリカを10gシリカカートリッジ上に堆積させ、系を10〜80%EtOAc/ヘキサンから濃度勾配溶出させた。生成物画分を合わせ、蒸発させた。このようにして得られた残渣を、DCM/Et2O/ヘキサンで粉砕し、沈殿物を濾過によって集め、表題化合物を淡黄色の固体として得た。
LC−MS:Rt1.23min;MS443.5m/z[M+H]方法2min低pHv03。
ラセミの11−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,10,11−テトラヒドロピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2,4(1H,3H)−ジオンを、下記の条件下でSFCによって分離し、表題化合物を単一のエナンチオマーとして得た。
SFC Chiralpak IB、250×10mm、35℃で5μm、40%のメタノール+0.1%v/vDEA/60%のCO2、10ml/min、検出:220nmのUV
11−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,10,11−テトラヒドロピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2,4(1H,3H)−ジオンのエナンチオマー1
SFC保持時間=5.61min、>99%e.e.
LC−MS:Rt1.26min;MS443.2m/z[M+H]、方法2min低pHv03
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.31 (5H, 多重線), 7.12 (1H, s), 5.16 (1H, d), 4.98 (1H, dd), 4.23-4.07 (2H, 多重線), 4.07-3.92 (2H, 多重線), 3.65 (3H, s), 3.62 (1H, 多重線), 3.36 (3H, s)
SFC保持時間=7.61minにて第2のエナンチオマーを単離した。
3−((8S,11S)−11−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4,7,8,10,11−オクタヒドロピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−5−イル)ベンゾニトリルまたは
3−((8R,11S)−11−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4,7,8,10,11−オクタヒドロピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−5−イル)ベンゾニトリルまたは
3−((8S,11R)−11−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4,7,8,10,11−オクタヒドロピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−5−イル)ベンゾニトリルまたは
3−((8R,11R)−11−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4,7,8,10,11−オクタヒドロピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−5−イル)ベンゾニトリル
撹拌した3−(6−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル(実施例9a、ステップ1)(280mg、0.597mmol)のTHF(5975μL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%)(71.7mg、1.792mmol)を0℃にて加えた。このようにして得られた赤色の溶液を室温に温め、0℃に冷却する前に20分間撹拌した。次いで、2−ブロモ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(実施例13、ステップ1)(141mg、0.777mmol)を、5分に亘り滴下で添加した。反応混合物を3時間に亘り室温に温め、次いで、0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)でクエンチした。DCM(10mL)を、二相性溶液に加えた。水相を分離し、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮し、黄色の油を得た。油は、Teledyne ISCO(12g、SiO2)を使用して0〜65%EtOAc/ヘキサンで溶出させることにより精製し、表題化合物をアモルファスの白色の固体として得た。
LCMS;Rt1.48min;MS m/z570.7[M+H]+;2min低pHV03。
表題化合物は、実施例13、ステップ3と同様に2−((1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(5−(3−シアノフェニル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−6(2H)−イル)プロパン−2−イル)オキシ)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミドおよび2−ブロモ−4−クロロチアゾールから調製した。
LCMS;Rt1.65min;MS m/z628.2[M+H]+;2min低pHV03。
表題化合物は、実施例13、ステップ4と同様に3−(6−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(2−(4−クロロチアゾール−2−イル)−2−オキソエトキシ)プロピル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリルから調製した。
LCMS;Rt1.55、1.57min;MS m/z630.6、630.6[M+H]+;2min低pHV03。ジアステレオマーの概ね1:1混合物。
表題化合物は、実施例13、ステップ5と同様に3−(6−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(2−(4−クロロチアゾール−2−イル)−2−ヒドロキシエトキシ)プロピル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリルから調製した。Agilent分取システム(20〜50%、低pH)を使用して残渣を精製し、ジアステレオマーアモルファス白色の固体の表題対を得た。
3−(11−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4,7,8,10,11−オクタヒドロピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−5−イル)ベンゾニトリルのジアステレオマー対1:
LCMS;Rt1.06min;MS m/z498.2[M+H]+;2min低pHV03。
第2の溶出ピーク:
3−(11−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4,7,8,10,11−オクタヒドロピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−5−イル)ベンゾニトリルのジアステレオマー対2:
LCMS;Rt1.08min;MS m/z498.5[M+H]+;2min低pHV03。
SFC Chiralpak ID、250×10mm、35℃で5μm、40%のイソプロパノール/60%のCO2、10ml/min、検出:220nmのUV
第2の溶出ピーク:SFC保持時間=7.01min
LCMS;Rt1.12min;MS m/z498.3[M+H]+;2min低pHV03。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71-7.50 (4H, m), 7.05 (1H, s), 5.09 (1H, d), 4.98-4.92 (1H, m), 4.08-4.03 (2H, m), 3.82-3.73 (1H, m), 3.70-3.63 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.57-3.42 (1H, m), 3.27 (3H, s).
(8R,10R)−8−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−フルオロフェニル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン
メタンスルホニルクロリド(0.021ml、0.274mmol)を、(8R)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−フルオロフェニル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン(実施例6、ステップ3)(100mg、0.217mmol)、トリエチルアミン(0.039ml、0.283mmol)およびDMAP(2.66mg、0.022mmol)のDCM(2mL)溶液に滴下で添加した。混合物を0℃にて30分間撹拌し、次いで、DCM(20ml)で希釈し、水(20mL)でクエンチした。相を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、表題化合物を得た。
LC−MS、Rt1.31min[M+H]+538.5(方法2min低pHv03)
アセトニトリル(6mL)中の((8R)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−フルオロフェニル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,7,8,10−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)メタンスルホン酸メチル(117mg、0.217mmol)、炭酸セシウム(142mg、0.435mmol)およびイミダゾール(22.51mg、0.331mmol)の混合物を、80℃にて16時間、次いで、85℃にて3.5時間加熱した。イミダゾール(22.51mg、0.331mmol)および炭酸セシウム(142mg、0.435mmol)の追加分を加え、混合物をさらに2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(30ml)で希釈し、DCM(2×30ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30ml)で洗浄し、疎水性フリットに通過させ、真空下で蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィーで0〜100%のEtOAc/ヘキサン、次いで0〜10%のMeOH/DCMで溶出させることによる精製によって、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
LC−MS、Rt0.85min[M+H]+510.5およびRt0.89min[M+H]+510.4(方法2min低pHv03)
下記の条件下でのSFCによる(8R)−8−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−フルオロフェニル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンのジアステレオマー混合物の分離によって、表題化合物を得た。
カラム:Chiralpak AD−H、250×10mm、35℃で5μm
移動相:30%のメタノール+0.1%v/vDEA/70%のCO2
流速:10ml/min
検出:220nmのUV
ジアステレオマー(8R,10R)−8−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−フルオロフェニル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン
Rt=5.98min
LC−MS、Rt0.84min[M+H]+510.5、方法2min低pHv03
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (m, 2H), 7.19 (dd, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.47 (s,1H), 6.11 (d, 1H), 6.06 (d, 1H), 4.12 (m, 3H), 3.88 (dd, 1H), 3.59 (dd, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.34 (s, 3H)
キラル純度>99%d.e.
第2のジアステレオマーは、Rt=3.74minにて溶出した。
(8R,10R)−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−8−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8R,10S)−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−8−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8S,10R)−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−8−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは
(8S,10S)−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−8−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン
48%HBr(12.25ml、108mmol)を、2,3−エポキシプロピルフタルイミド(2g、9.84mmol)のクロロホルム(25ml)溶液に0℃にて滴下で添加した。混合物を16時間撹拌し、次いで、ブライン(50ml)で洗浄した。水相をDCM(2×40ml)で抽出し、合わせた有機物を疎水性フリットに通過させ、真空下で蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィーで0〜60%のEtOAc/ヘキサンで溶出させることによる精製によって、表題化合物を得た。
LC−MS:Rt0.95min[M+H]+284.1(方法2min低pHv03)
2−(3−ブロモ−2−ヒドロキシプロピル)イソインドリン−1,3−ジオン(100mg、0.352mmol)のDMF(0.5mL)溶液を、DMF(1mL)中のDMAP(43.0mg、0.352mmol)、イミダゾール(47.9mg、0.704mmol)およびtertブチルジメチルシリルクロリド(74.3mg、0.493mmol)の混合物に滴下で添加した。混合物を、室温にて18時間撹拌した。混合物をEtOAc(20ml)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(20ml)およびブライン(3×10ml)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィーで0〜100%のEtOAc/ヘキサンで溶出させることによる精製によって、表題化合物を得た。
LC−MS、Rt1.72min[M+H]+398.3(方法2min低pHv03)
炭酸セシウム(115mg、0.351mmol)を、1,3−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(中間体Gc)(53.4mg、0.176mmol)および2−(3−ブロモ−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)イソインドリン−1,3−ジオン(70mg、0.176mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(1273μl)溶液に加えた。混合物を50℃にて18時間加熱し、次いで、室温に冷却し、水(30ml)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×30ml)で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(90ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィーで0〜100%のEtOAc/ヘキサンで溶出させることによる精製によって、表題化合物を得た。
LC−MS、Rt1.68min[M+H]+594.6(方法2min低pHv03)
トリフルオロ酢酸(0.032ml、0.421mmol)を6−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロピル)−1,3−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(50mg、0.084mmol)のトルエン(1ml)溶液に加え、混合物を30分間撹拌した。ビスマストリフレート(27.6mg、0.042mmol)および5−クロロフラン−2−カルバルデヒド(16.49mg、0.126mmol)を加え、混合物を室温にて16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(30ml)で希釈し、水(30ml)、飽和NaHCO3(水溶液)(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィーで0〜100%のEtOAc/ヘキサンで溶出させることによる精製によって、表題化合物を得た。
LC−MS、Rt1.42min[M+H]+592.5(方法2min低pHv03)
エタノールアミン(108μl、1.790mmol)を、10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−1,3−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン(106mg、0.179mmol)のトルエン(3087μl)溶液に加えた。混合物を70℃にて6.5時間、次いで、室温にて16時間撹拌した。混合物を水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機相を1MのNaOH(水溶液)(20ml)で洗浄し、疎水性フリットに通過させ、真空下で蒸発させ、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
LC−MS、Rt0.74min[M+H]+462.4およびRt0.78min[M+H]+462.4(方法2min低pHv03)
4−ブロモブチリルクロリド(29.4mg、0.158mmol)を、8−(アミノメチル)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン(61mg、0.132mmol)およびトリエチルアミン(0.022mL、0.158mmol)のDCM(4mL)溶液に加えた。混合物を室温にて3.5時間撹拌し、次いで、DCM(30ml)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)(30ml)で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通過させ、真空下で蒸発させ、表題化合物を粗材料として得て、これを直接使用した。
水素化ナトリウム(鉱油中60重量%、26.8mg、0.671mmol)を、4−ブロモ−N−((10−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−2,4−ジオキソ−2,3,4,7,8,10−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)メチル)ブタンアミド(82mg、0.134mmol)のTHF(6711μl)溶液に加えた。混合物を1時間加熱還流させ、次いで、室温に冷却し、水(30ml)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、疎水性フリットに通過させ、真空下で蒸発させ、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
LC−MS、Rt1.20min[M+H]+530.4(方法2min低pHv03)
下記の条件下でのSFCによるラセミの10−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−8−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンの精製によって、表題化合物を粗材料として得た。
カラム:Chiralcel OD−H、250×10mm、35℃で5μm
移動相:40%のイソプロパノール+0.1%v/vDEA/60%のCO2
流速:10ml/min
カラム温度:35degC
検出:220nmのUV
SFC、Rt=5.18min
下記の条件下での質量に基づいたHPLCによるこのジアステレオマーの最終精製によって、表題化合物を得た。
カラム:XSelect CSH Prep C18カラム、30×100mm、5μm。
移動相:A=水中の0.1%FA、B=MeCN中の0.1%FA
濃度勾配:0.0〜0.5min:30%B、30mL/min
0.5〜1.0min:30%B、30〜50mL/min
1.0〜7.2min:30〜70%B、
7.2〜7.3min:70〜98%B、
7.3〜9.4min:98%B
9.4〜9.5min:30%B、50mL/min
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.10 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.09 (d, 1H), 4.87 (dd, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.65 (dd, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.07 (m, 2H)
LC−MS、Rt1.20min[M+H]+530.5(方法2min低pHv03)
中間体A:
6−(2−アミノ−エチル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−1,6−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4−ジオン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.58 (1H, s), 3.38 (3H, s), 3.30 (3H, s), 2.22 (3H, s);
LC−MS、Rt=0.55min[M+H]+155.4(方法:2minLC_v003)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (2H, dd), 7.60 (1H, t), 7.48 (2H, t), 3.52 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.26 (3H, s);
LCMS、Rt=0.80min[M+H]+259(方法2minLC_v003)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (2H, d), 7.67 (1H, t), 7.52 (2H, t), 4.40 (2H, s), 3.50 (3H, s), 3.17 (3H, s);
LC−MS、Rt=2.75min[M+H]+337/339(方法10minLC_v003)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.42 (5H, m), 6.43 (1H, bs), 4.50 (1H, bs), 4.05 (2H, t), 3.43 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.34 (2H, m), 1.42 (9H, s);
LCMS、Rt=1.06min[M+H]+399(方法2minLC_v003)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.45 (5H, m), 6.48 (1H, s), 3.98 (2H, t), 3.44 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.97 (2H, t), 1.27 (1H, br s);
LC−MS、Rt=0.72min[M+H]+299(方法2minLC_v003)。
6−(2−アミノ−エチル)−5−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1,6−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4−ジオン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (2H, dd), 7.29 (2H, t), 6.96 (1H, s), 3.82 (2H, t), 3.21 (3H, s), 3.14 (3H, s), 2.79 (2H, t), 1.57 (2H, br s);
LC−MS、Rt=0.74min[M+H]+317(方法2minLC_v003)。
6−(2−アミノエチル)−1,3−ジメチル−5−(m−トリル)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
LC−MS:Rt0.58min;MS m/z313[M+H]+;方法2min低pH
6−(2−アミノ−エチル)−5−(3−クロロ−フェニル)−1,3−ジメチル−1,6−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4−ジオン
LC−MS:Rt0.59min;イオン化されていない;方法2min低pHv01;>95面積%の純度を示す。
材料の第2のクロップは、MeOHの蒸発によって得ることができ、赤色の油を得た。MeOH(50mL)による粉砕、減圧下での濾過、MeOH(20mL)による洗浄、および真空下での50℃にて16hの乾燥によって、表題化合物を薄茶色のアモルファス固体(1.03g、2%)として得た
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (1H, s), 7.43 (1H, dd), 6.74 (1H, t), 3.29 (3H, s), 3.19 (3H, s).
tert−ブチル−2−ヒドロキシエチルカルバメート(市販)(6.19ml、40mmol)を、窒素下で無水MeCN(18mL)に溶解した。内部温度が−15℃超に上昇しないように、溶液をSOCl2(市販)(3.65ml、50.0mmol)の無水MeCN(200ml)溶液に−20℃(内部)にて滴下で添加した。無水MeCN(2mL)を使用して、滴下漏斗をすすぎ、これを反応物に加えた。10分後、無水ピリジン(12.94ml、160mmol)を、滴下漏斗によって10分に亘り滴下に充填し、温度を−15℃未満に保った。次いで、反応物を−20℃にて1h、それに続いて0℃にてさらに1h撹拌した。この時間の後で、水(50mL)およびEtOAc(50mL)を加えることによって反応物をクエンチした。層を分離し、有機層を1MのHCl(100mL)で洗浄した。次いで、水層をEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3(100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濾過した。溶媒を減圧下で除去し、濃いオレンジ油を得た。
ステップAからの油をMeCN(160ml)に溶解し、0℃(内部)に冷却した。塩化ルテニウム(III)水和物(市販)(0.045g、0.200mmol)、それに続いてNaIO4(市販)(12.83g、60.0mmol)および水(160ml)を充填した。反応物を勢いよく0℃にて1h撹拌し、次いで、水(80mL)を加えることによってクエンチした。ジエチルエーテル(100mL)を充填し、層を分離した。水相をエーテル(3×100mL)で抽出し、黒色/緑色が除去されるまで合わせた有機物を水(60mL)で洗浄した。有機物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濾過した。溶媒を減圧下で除去し、白色の固体を得た。固体を沸騰しているMTBE(110mL)に懸濁し、懸濁液を熱い(>80℃)間に濾過した。無色の溶液を室温に一晩ゆっくりと冷却させ、白色の針状物質を得た。減圧濾過によって針状物質を集め、次いで、真空下で50℃にて2h乾燥させた。表題化合物を、白色の針状物質として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.62 (2H, t); 4.06 (2H, t); 1.57 (9H, s).
LC−MS:Rt0.81min;MS m/z323[M+H]+;(方法2min低pH)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (1H, d), 6.95 (1H, t), 6.76 (1H, d), 4.03 (2H, t), 3.29 (2H, q), 3.27 (3H, s), 3.20 (3H, s), 1.35 (9H, s).
LC−MS:Rt0.86min;MS m/z367[M+H]+;(方法2min低pH)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (2H, s), 6.96 (1H, s), 6.82 (1H, t), 4.41 (2H, t), 3.32 (3H, s), 3.30 (2H, m), 3.28 (3H, s), 1.32 (9H, s).
LC−MS:Rt1.04min;MS m/z433/435[M+H]+;(方法2min低pH)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.40 (3H, m), 7.37-7.32 (1H, m), 6.45 (1H, s), 4.50 (1h, br s), 4.05 (2H, t), 3.43 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.35 (2H, q), 1.43 (9H, s).
LC−MS:Rt0.58min;MS m/z333/335[M+H]+;(方法2min低pH)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.5-7.31 (4H, m), 6.50 (1H, s), 3.97 (2H, t), 3.43 (3H, s), 3.36 (3H, s), 2.99 (2H, t), 1.29 (2H, br s).
6−(2−アミノエチル)−1,3−ジメチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
LC−MS:Rt0.62min;MS m/z367.5[M+H]+;方法2min低pH
6−(2−アミノエチル)−5−(3−メトキシフェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
LC−MS:Rt0.63min;MS m/z[M+H]+;方法2min低pH
6−(2−アミノエチル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
LC−MS:Rt0.69min;MS m/z327.5[M+H]+;方法2min低pH_
メチル3−(6−(2−アミノエチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾエート
LC−MS:Rt0.98min;MS m/z457[M+H]+;方法2min低pH
3−(6−(2−アミノエチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル
LC−MS、Rt0.52min、[M+H]+324.4(方法2min低pH)
6−(2−アミノエチル)−1,3−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
LC−MS、Rt0.64min、[M+H]+320.4(方法2min高pHv01)
6−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.45 (5H, m), 6.54 (1H, s), 4.07 (2H, t), 3.87 (2H, m), 3.42 (3H, s), 3.35 (3H, s), 1.69 (1H, br s), 1.56 (1H, br s);
LC−MS、Rt=0.83min[M+H]+300(方法2minLC_v003)。
6−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−1,6−ジヒドロ−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4−ジオン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.44 (5H, m); 6.54 (1H, s); 4.06-4.00 (1H, m); 3.96-3.82 (2H, m); 3.41 (3H, s); 3.35 (3H, s); 1.11 (3H, d).
LCMS、Rt=0.82min[M+H]+314(方法2min低pH)。
(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルトリフルオロメタンスルホネート
(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチルトリフルオロメタンスルホネート
2−ヨード−4−メチルチアゾール
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (1H, s), 2.48 (3H, s)
LC−MS、Rt1.00min、[M+H]+2.26(方法2min低pHv03)
3−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル
水素化ナトリウム(鉱油中60%、335mg、8.4mmol)を、氷で冷却した1,3−ジメチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(中間体B、ステップ1)(1.00g、5.6mmol)、SEM−Cl(1.485mL、8.4mmol)およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(76mg、0.34mmol)のTHF(15mL)部分懸濁液に加えた。混合物をゆっくりと室温に達しさせ、18時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(80mL、滴下で添加)で注意してクエンチし、次いで、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を水(1×40mL)、ブライン(1×40mL)で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をイソ−ヘキサンで粉砕し、真空下で50℃にて乾燥させ、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (1H, s), 6.47 (1H, s), 5.26 (2H, s), 3.48 (2H, t), 3.41 (3H, s), 3.40 (3H, s), 0.93 (2H, t), 0.00 (9H, s).
LC−MS、Rt1.15min;MS m/z310.4[M+H]+;(方法2min低pHv01)
ブチルリチウム(1.26M、28.4mL、35.8mmol)を、ジイソプロピルアミン(3.63g、35.8mmol)のTHF(20mL)溶液に−78℃にて滴下で添加し、内部温度を−40℃未満に保った。添加が完了すると、フラスコの内容物を−5℃に温め、次いで、−78℃に再冷却した。このようにして得られた混合物を、約30分の期間に亘り1,3−ジメチル−6−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(ステップ1)(6.93g、22.4mmol)のTHF(75mL)懸濁液中に−78℃にてカニューレ処理した。混合物を−78℃にて30分間撹拌し、次いで、ホウ酸トリイソプロピル(8.3mL、35.8mmol)を滴下で添加した。溶液を−78℃にて1.5時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム(200mL)を注意深く加えることによってクエンチした。混合物を室温に達しさせ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。粗材料をエーテル/ヘキサンで粉砕し、真空下で50℃にて乾燥させた。固体を母液と再び合わせ、これを真空下で減少させた。生成した半固体材料をイソ−ヘキサンで粉砕し、真空下で50℃にて乾燥させ、表題化合物を得た。
LC−MS:Rt1.19min;MS m/z354.4[M+H]+;(方法2min低pHv01)
n−ブチルアセテート(40mL)中の1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−6−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−イルボロン酸(ステップ2)(2.0g、5.7mmol)、3−ブロモベンゾニトリル(937mg、5.2mmol)、Pd−118(168mg、0.26mmol)および炭酸カリウム(1.42g、10.3mmol)の混合物を、80℃に加熱し、次いで、水(2.23mL、124.0mmol)を加え、混合物を80℃にて90分間加熱した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、層をできる限り分離し、水相(および残留する有機部分)をDCM(1×100mL、2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。このようにして得られた残渣を、メタノールから再結晶化させ、真空下で50℃にて乾燥させ、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.82 (2H, 多重線), 7.74 (1H, d), 7.59 (1H, t), 6.59 (1H, s), 5.14 (2H, s), 3.50 (2H, t), 3.43 (3H, s), 3.56 (3H, s), 0.91 (2H, t), 0.00 (9H, s).
LC−MS:Rt1.34min;MS m/z411.4[M+H]+;(方法2min低pHv01)
TBAF溶液(20.3mL、20.3mmol)を、3−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−6−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル(ステップ3)(832mg、2.0mmol)のTHF(6mL)懸濁液に加え、溶液を得て、これを60℃にて1時間撹拌した。有機溶媒の大部分を反応混合物から除去し、水(100mL)を加え、混合物を5分間撹拌した。水性懸濁液をクロロホルム(4×100mL)で抽出した。多量の混合物は、エマルジョンとして残った。飽和ブライン(100mL)を加え、エマルジョンを分解し、水相をさらなるクロロホルム(4×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、赤色の油を得た。赤色の粗油をメタノールで粉砕し、ピンク色の固体を得て、これを真空下で50℃にて乾燥させた。固体をメタノールで再び粉砕し、真空下で50℃にて乾燥させ、表題化合物を得た。
LC−MS:Rt0.91min;MS m/z281.4[M+H]+;(方法2min低pHv01)
5−(3−フルオロフェニル)−1,3−ジメチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
n−ブチルアセテート(64mL)中の1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−6−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−イルボロン酸(中間体Ga、ステップ2)(7.31g、20.7mmol)、1−ブロモ−3−フルオロベンゼン(2.10mL、18.8mmol)、Pd−118(245mg、0.38mmol)、および水酸化バリウム(6.44g、37.6mmol)の混合物を、80℃に加熱した。水(4.06mL、226.0mmol)を加え、混合物を勢いよく80℃にて30分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、1MのHCl(水溶液)(100mL)で希釈し、DCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をメタノールから再結晶化し、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (1H, 多重線), 7.34 (1H, d), 7.29 (1H, 多重線), 7.18 (1H, t), 6..59 (1H, s), 5.20 (2H, s), 3.49-3.43 (5H, 多重線), 3.38 (3H, s), 0.88 (2H, t), 0.00 (9H, s).
LC−MS、Rt1.38min、[M+H]+404.2(方法2min低pHv02)
テトラ−n−ブチルフッ化アンモニウム溶液(1.0M、24.8mL、24.8mmol)を、5−(3−フルオロフェニル)−1,3−ジメチル−6−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(1.00g、2.48mmol)のTHF(7mL)懸濁液に加え、混合物を60℃にて2時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、4時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解した。混合物を水(3×25mL)およびブライン(1×25mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (1H, br s), 7.94 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 7.18 (1H, t), 6.94 (1H, s), 3.33 (3H, s)*, 3.24 (3H, s)
LC−MS、Rt0.96min、[M+H]+274.5(方法2min低pHv01)
1,3−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
LC−MS、Rt0.95min、[M+H]+277.4(方法2min低pHv03)。
1,3−ジメチル−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
LC−MS、Rt0.95min、[M+H]+277.4(方法2min低pHv03)
4−クロロチアゾール−2−カルバルデヒド
2,4−ジクロロチアゾール(10g、64.9mmol)を酢酸(50.0ml)に溶解し、60℃に加熱した。臭素(15.05ml、292mmol)を滴下で添加し、次いで、反応混合物を90℃にて5.5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、固体炭酸ナトリウムをゆっくり加えることによって塩基性とし、次いで、水(100mL)で希釈し、Et2O(3×150ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性チオ硫酸ナトリウム(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、表題化合物を淡黄色の油として得た。
LC−MS、Rt1.43min[M+H]+275.9/277.9/279.9/281.9(方法2min低pHv03)
nBuLi(ヘキサン中2.5M、7.21mL、18.03mmol)を、−90℃にて20分に亘りTHF(100mL)中の2,5−ジブロモ−4−クロロチアゾール(ステップ1)(5g、18.03mmol)に滴下で添加し、混合物を−90℃にて30分間撹拌した。THF(2mL)中の水(0.341mL、18.93mmol)を加え、室温にゆっくりと温める一方で、混合物を撹拌した。反応混合物を0.1MのHCl(水溶液)(100mL)でクエンチし、Et2O(150ml)で抽出した。有機相を飽和NaHCO3(水溶液)(100mL)および水(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、生成物を淡黄色の油として得て、これを淡黄色の針状物質としてゆっくりと結晶化した。
1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ 7.09 (1H, s).
LC−MS:Rt1.12min、[M+H]+199.9(方法2min低pHv03)
n−ブチルリチウム(1.732ml、2.77mmol)を、−78°にて20分に亘り2−ブロモ−4−クロロチアゾール(ステップ2)(500mg、2.52mmol)のジエチルエーテル(25.200ml)溶液に滴下で添加した。混合物を−78℃にて20分間撹拌し、DMF(0.215ml、2.77mmol)で処理し、混合物を40分に亘り−35℃に温めた。反応物を6MのHClでクエンチし、相を分離した。水相をジエチルエーテル(20ml)で抽出した。固体炭酸カリウムを5℃にて添加することによって水層のpHをpH10に調節し、ジエチルエーテル(3×35ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィーでヘキサンで溶出させることによる精製によって、表題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.98 (1H, s), 7.59 (1H, s).
5−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チアゾール−2−イル)−1,3−ジメチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン
表題化合物は、3−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−6−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル(中間体Ga、ステップ3)と同様に、1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−6−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−イルボロン酸(中間体Ga、ステップ2)および市販のエチル2−ブロモチアゾール−4−カルボキシレートから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (1H, s), 7.33 (1H, s), 5.94 (2H, s), 4.33 (2H, q), 3.44 (2H, t), 3.34 (3H, s), 3.24 (3H, s), 1.32 (3H, t), 0.75 (2H, t), -0.15 (9H, s)
LC−MS、Rt1.55min、[M+H]+465.3(方法2min低pHv03)
水酸化ホウ素ナトリウム(0.856g、22.62mmol)を、エチル2−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−6−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2,3,4,6−テトラヒドロ−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)チアゾール−4−カルボキシレート(ステップ1)(5.254g、11.31mmol)および塩化リチウム(0.959g、22.62mmol)のエタノール(145ml)およびTHF(290ml)溶液に0℃にて加えた。混合物を室温にて16時間撹拌した。追加分の塩化リチウム(0.959g、22.62mmol)および水酸化ホウ素ナトリウム(0.856g、22.62mmol)を加え、混合物をさらに4時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3(水溶液)(250ml)でクエンチし、水(100ml)で希釈し、クロロホルム(3×350ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(200ml)およびブライン(2×200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (1H, s), 7.23 (1H, s), 5.80 (2H, s), 5.38 (1H, t), 4.63 (2H, dd), 3.37 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.22 (3H, s), 0.73 (2H, m), -0.12 (9H, s).
LC−MS、Rt1.28min、[M+H]+423.2(方法2min低pHv03)
水素化ナトリウム(60重量%、0.637g、15.93mmol)を、5−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)−1,3−ジメチル−6−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(ステップ2)(4.43g、7.97mmol)のNMP(44ml)溶液に0℃にて少しずつ加え、1時間撹拌した。パラ−メトキシベンジルクロリド(1.404ml、10.36mmol)を加え、混合物を室温にて5時間撹拌した。パラ−メトキシベンジルクロリド(220μl)および水素化ナトリウム(60重量%、64mg)の追加分を加え、混合物をさらに16時間撹拌した。反応物を0℃にて飽和NaHCO3(水溶液)(50ml)でクエンチし、水(200ml)およびEtOAc(100ml)で希釈し、相を分離した。水相をEtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。シリカ上のクロマトグラフィーで40〜60%のEtOAc/ヘキサンで溶出させることによる精製によって、化合物の表題混合物を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
テトラ−n−ブチルフッ化アンモニウム溶液(THF中1.0M、48.3ml、48.3mmol)を、5−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チアゾール−2−イル)−1,3−ジメチル−6−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオンおよび5−(4−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)チアゾール−2−イル)−1,3−ジメチル−1H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(3H,6H)−ジオン(ステップ4)(5.24g)のTHF(13.91ml)溶液に60℃にて加えた。60℃にて6時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、真空下で蒸発させた。残渣をEtOAc(100ml)と水(150ml)に分配し、相を分離した。有機相を水(3×200ml)で洗浄し、両方の相を60時間静置した。両方の相を濾過し、固体を真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.12-7.05 (3H, m), 4.77 (2H, s), 4.68 (2H, s), 3.90 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.40 (3H, s)
LC−MS、Rt1.24min、[M+H]+413.5(方法2min低pHv03)
Claims (18)
- 式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩
[式中、R1は、フェニル、(C4〜C7)シクロアルケニルまたはHet1を表し、R1基は、非置換であるか、または1個もしくは2個の炭素原子上にて置換基Raで置換されていてもよく、窒素原子上にて置換基Ra1でさらに置換されていてもよく、
各Raは、独立に、(C1〜C4)アルキル、ハロ、ハロ(C1〜C4)アルキル、シアノ、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル−、R6OC(O)−、またはR6OC(O)(C1〜C4)アルキル−を表し、
Ra1は、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル−、(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C4)アルキル−、ジ[(C1〜C4)アルキル]アミノ(C1〜C4)アルキル−、アリール(C1〜C4)アルキル−またはR6OC(O)(C1〜C4)アルキル−を表し、
R2は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C4〜C7)シクロアルケニル、フェニル、フラニル、チアゾリル、チエニルまたはピラゾリルを表し、R2は、非置換であるか、または1〜3個の炭素原子上にて置換基Rbで置換されていてもよく、窒素原子上にて(C1〜C4)アルキルでさらに置換されていてもよく、
各Rbは、独立に、(C1〜C4)アルキル、ハロ、ハロ(C1〜C4)アルキル、シアノ、(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C4)アルキル−、ジ[(C1〜C4)アルキル]アミノ(C1〜C4)アルキル−、(R6)2NC(O)(C1〜C4)アルキル−またはR6OC(O)(C1〜C4)アルキル−を表し、
Xは、O、NHもしくはNMeを表し、または
Xは、−CH2−O−を表し、ここでO原子は、環の−C(R4)(R4’)原子に結合しており、
各R3は、独立に、メチルまたはエチルを表し、
R4は、水素、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル−、アミノ(C1〜C4)アルキル−、(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C4)アルキル−、ジ[(C1〜C4)アルキル]アミノ(C1〜C4)アルキル−、フェニル、Het1(C1〜C4)アルキル−、Het2(C1〜C4)アルキル−、(C1〜C4)アルキルS(O)2NH(C1〜C4)アルキル−、またはR7C(O)NH(C1〜C4)アルキル−を表し、
R4’は、Hまたはメチルを表し、
R4aは、水素、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、アミノ(C1〜C4)アルキル−、(C1〜C4)アルキルアミノ(C1〜C4)アルキル−、ジ[(C1〜C4)アルキル]アミノ(C1〜C4)アルキル−、Het1(C1〜C4)アルキル−、Het2(C1〜C4)アルキル−、またはR6OC(O)−を表し、
R6は、水素、(C1〜C4)アルキルを表し、
R7は、(C1〜C2)アルキル、(C1〜C2)アルコキシ、(C1〜C2)アルコキシ(C1〜C2)アルキルまたはフェニルを表し、
Het1は、a)1個の酸素もしくは硫黄原子および任意選択で1個もしくは2個の窒素原子;またはb)1〜4個の窒素原子を含む、5員もしくは6員のヘテロアリール環を表し、
Het2は、a)N、OおよびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子;またはb)−C(O)−、ならびにNおよびOから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を含む、4員〜7員の複素環式環を表す]。 - Xが、Oを表す、請求項1に記載の化合物。
- R1が、フェニル、シクロヘキセニル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピリミジン−2−イルまたはピリジン−2−イルを表し、R1が、非置換であるか、または1個もしくは2個の炭素原子上にて置換基Raで置換されていてもよく、窒素原子上にて置換基Ra1でさらに置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物。
- 各Raが、独立に、(C1〜C4)アルキル、ハロ、ハロ(C1〜C4)アルキル、シアノ、(C1〜C4)アルコキシ、R6OC(O)−、またはR6OC(O)(C1〜C4)アルキル−を表す、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- R2が、フェニル、フラニル、チアゾリル、チエニルまたはピラゾリルを表し、R2が、非置換であるか、または1〜3個の炭素原子上にて置換基Rbで置換されていてもよく、窒素原子上にて(C1〜C4)アルキルでさらに置換されていてもよい、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- 各Rbが、独立に、(C1〜C2)アルキル、ハロ、ハロ(C1〜C2)アルキル、またはシアノを表す、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
- 各R3が、メチルを表す、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- R4が、水素、メチル、フェニルまたはHOCH2−を表す、請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
- 式(Ia)で示される、請求項1から8のいずれかに記載の化合物。
- 1,3−ジメチル−10−(5−メチルフラン−2−イル)−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
10−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
1,3−ジメチル−10−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
10−(4−ブロモチアゾール−2−イル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
1,3−ジメチル−5−フェニル−10−(チアゾール−2−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
1,3−ジメチル−10−(4−メチルチオフェン−2−イル)−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
1,3−ジメチル−5−フェニル−10−(4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
10−(5−エチルフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジメチル−10−(5−メチルフラン−2−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
1,3−ジメチル−10−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
1,3−ジメチル−10−(5−メチルチオフェン−2−イル)−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
10−(2,3−ジフルオロフェニル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
1,3−ジメチル−5,10−ジフェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
10−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5−(m−トリル)−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
10−(シクロヘキサ−3−エン−1−イル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
10−(4−ブロモフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−(1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−5−フェニル−1,2,3,4,7,8,9,10−オクタヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−10−イル)ベンゾニトリル;
10−(フラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
1,3−ジメチル−10−(2−メチルチアゾール−4−イル)−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
10−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
10−(4−クロロフェニル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−(10−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4,7,8,9,10−オクタヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル;
3−(1,3−ジメチル−10−(4−メチルチアゾール−2−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4,7,8,9,10−オクタヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル;
10−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
10−(3−クロロフェニル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
10−シクロヘキシル−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−1,3−ジメチル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−(3−クロロフェニル)−1,3−ジメチル−10−(4−メチルチアゾール−2−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−(3−メトキシフェニル)−1,3−ジメチル−10−(4−メチルチアゾール−2−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−メトキシフェニル)−1,3−ジメチル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
5−(3,5−ジメチルフェニル)−1,3−ジメチル−10−(4−メチルチアゾール−2−イル)−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3,5−ジメチルフェニル)−1,3−ジメチル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
メチル3−(10−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4,7,8,9,10−オクタヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾエート;
メチル3−(1,3−ジメチル−10−(4−メチルチアゾール−2−イル)−2,4−ジオキソ−1,2,3,4,7,8,9,10−オクタヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾエート;
10−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
1,3−ジメチル−10−(5−メチルフラン−2−イル)−5−フェニル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
10−(5−ブロモフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
1,3−ジメチル−10−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5−(m−トリル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
10−(3−クロロフェニル)−1,3−ジメチル−5−(m−トリル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
1,3−ジメチル−10−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5−(m−トリル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
1,3,7−トリメチル−10−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5−フェニル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−フルオロフェニル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
3−(10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,7,8,10−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−5−イル)ベンゾニトリル;
10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−5−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−(2−メチルチアゾール−4−イル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
5−(3−クロロフェニル)−10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
3−(10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,7,8,10−ヘキサヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−5−イル)ベンゾニトリル;
10−(4−クロロチアゾール−2−イル)−5−(3−フルオロフェニル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
10−(5−クロロフラン−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,9,10−テトラヒドロピラジノ[1’,2’:1,2]ピロロ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン;
1,3,8−トリメチル−10−(4−メチルチアゾール−2−イル)−5−フェニル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
10−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3,8−トリメチル−5−(m−トリル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−8−(メトキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
10−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5,8−ジフェニル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−クロロフェニル)−8−((ジメチルアミノ)メチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
10−(5−クロロフラン−2−イル)−1,3,8,8−テトラメチル−5−フェニル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
11−(4−クロロチアゾール−2−イル)−1,3−ジメチル−5−フェニル−7,8,10,11−テトラヒドロピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2,4(1H,3H)−ジオン;
3−(11−(4−クロロチアゾール−2−イル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4,7,8,10,11−オクタヒドロピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[1,2−d][1,4]オキサゼピン−5−イル)ベンゾニトリル;
8−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−フルオロフェニル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン;
(5−クロロフラン−2−イル)−1,3−ジメチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)−8−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオン
からなる群、および薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項1から9のいずれかに記載の化合物。 - (8R,10R)−10−(5−クロロフラン−2−イル)−5−(3−フルオロフェニル)−8−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジメチル−7,8−ジヒドロ−1H−ピリミド[4’,5’:3,4]ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−2,4(3H,10H)−ジオンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および1種もしくは複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、および1種もしくは複数の治療的に活性な併用薬剤を含む組合せ医薬。
- 治療有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、対象においてCFTR活性を調節するための医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、多発性嚢胞腎疾患および下痢症から選択される障害または疾患を治療するための医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 多発性嚢胞腎疾患および下痢症から選択される障害または疾患の治療における使用のための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 多発性嚢胞腎疾患および下痢症から選択される障害または疾患の治療のための医薬の製造における、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
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