KR20150095925A - Cftr 억제제로서의 트리시클릭 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 CFTR 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 예를 들어, 설사의 치료에서의 그의 치료 용도를 제공한다. 본 발명은 약리학적 활성제들의 조합물 및 제약 조성물을 또한 제공한다.
<화학식 I>
<화학식 I>
Description
본 발명은 트리시클릭 화합물, CFTR 채널을 억제하기 위한 그의 용도 및 그를 사용하는 질환의 치료 방법을 제공한다.
낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자 단백질 (CFTR)은 포유동물 기도, 장, 췌장 및 고환 내의 상피 세포에서 발현되는 cAMP-활성화된 클로라이드 채널이다 (Sheppard et al., Physiol. Rev. 79:S23-45 (1999); Gadsby et al., Nature 40:477-83 (2006)). CFTR 클로라이드 채널은 낭성 섬유증 (CF), 다낭성 신장 질환 및 분비성 설사를 포함하는 다수의 질환 및 상태와 연관되어 있는 것으로 공지되어 있다.
설사 질환은 2002년에 대략 2백만명의 사망 (그 중 95% 초과는 5세 미만의 소아였음)을 발생시키면서, 높은 미충족 의료 필요 영역으로 남아있다. 불량한 위생 및 근접한 생활 조건의 결과인 감염성 분비성 설사는 대부분의 급성 에피소드를 유발하고, 기존의 경구 재수화 및 항생제 요법과 조합하여 사용될 수 있는 보조 요법에 대한 명확한 필요성이 존재한다.
CFTR 억제제는 티아가라야(Thiagarajah) 및 베르크만(Verkman)에 의해 문헌 [Clinical Pharmacology and Therapeutics (2012): 92, 3, 287-290]에 논의되어 있다.
우수한 약물 후보인 신규 CFTR 억제제를 제공할 필요성이 존재한다. 특히, 본 발명의 화합물은 다른 수용체에 대해 친화도를 거의 나타내지 않으면서 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자 단백질에 강력히 결합하고, CFTR 억제제로서의 기능적 활성을 나타내야 한다. 이들은 위장관으로부터 잘 흡수되고, 대사적으로 안정하고, 유리한 약동학적 특성을 보유해야 한다. 또한, 이상적 약물 후보는, 안정하고, 비-흡습성이고, 용이하게 제제화되는 물리적 형태로 존재할 것이다.
본 발명의 화합물은 CFTR 채널의 고친화도 억제제이고, 따라서 광범위한 장애, 특히 다낭성 신장 질환 및 설사 (감염성 분비성 설사, 여행자 설사, HIV와 연관된 설사 및 설사 우세형 과민성 장 증후군 (IBS) 포함)의 치료에 잠재적으로 유용하다.
다낭성 신장 질환 및 설사의 치료는 고려되는 용도이다. 다낭성 신장 질환, 및 감염성 분비성 설사, 여행자 설사, HIV와 연관된 설사 및 설사 우세형 과민성 장 증후군 (IBS)을 포함하는 설사의 모든 형태는 본 발명의 화합물을 사용하여 잠재적으로 치료가능하다.
따라서 본 발명은 실시양태 1로서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
상기 식에서 R1은 페닐, (C4-C7)시클로알케닐 또는 Het1을 나타내고, 여기서 R1 기는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 탄소 원자 상에서 치환기 Ra에 의해 치환될 수 있고, 질소 원자 상에서 치환기 Ra1로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 Ra는 독립적으로 (C1-C4)알킬, 할로, 할로(C1-C4)알킬, 시아노, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, R6OC(O)-, 또는 R6OC(O)(C1-C4)알킬-을 나타내고;
Ra1은 (C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬-, 디[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬-, 아릴(C1-C4)알킬- 또는 R6OC(O)(C1-C4)알킬-을 나타내고;
R2는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C7)시클로알케닐, 페닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐 또는 피라졸릴을 나타내고, 여기서 R2는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 탄소 원자 상에서 치환기 Rb로 치환될 수 있고, 질소 원자 상에서 (C1-C4)알킬로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 Rb는 독립적으로 (C1-C4)알킬, 할로, 할로(C1-C4)알킬, 시아노, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬-, 디[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬-, (R6)2NC(O)(C1-C4)알킬- 또는 R6OC(O)(C1-C4)알킬-을 나타내고;
X는 O, NH 또는 NMe를 나타내거나; 또는
X는 -CH2-O-를 나타내고, 여기서 O 원자는 고리의 -C(R4)(R4') 원자에 부착되어 있고;
각각의 R3은 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R4는 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, 아미노(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬-, 디[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬-, 페닐, Het1(C1-C4)알킬-, Het2(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬S(O)2NH(C1-C4)알킬-, 또는 R7C(O)NH(C1-C4)알킬-을 나타내고;
R4'는 H 또는 메틸을 나타내고;
R4a는 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬-, 디[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬-, Het1(C1-C4)알킬-, Het2(C1-C4)알킬-, 또는 R6OC(O)-를 나타내고;
R6은 수소, (C1-C4)알킬을 나타내고;
R7은 (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알콕시(C1-C2)알킬 또는 페닐을 나타내고;
Het1은 a) 1개의 산소 또는 황 원자 및 임의로 1 또는 2개의 질소 원자; 또는 b) 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
Het2는 a) N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자; 또는 b) -C(O)-, 및 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 정의에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 하위화학식의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 조합물, 특히 치료 유효량의 화학식 I의 정의에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 하위화학식의 화합물 및 1종 이상의 치료 활성제를 포함하는 제약 조합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 정의에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 하위화학식의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 CFTR 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 정의에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 하위화학식의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 다낭성 신장 질환 및 설사로부터 선택된 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
따라서 본 발명은 실시양태 1로서 상기 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물, 상기 화합물의 염, 상기 화합물의 수화물 또는 용매화물, 뿐만 아니라 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 호변이성질체 및 동위원소 표지된 화합물 (중수소 치환 포함)을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물 및 그의 염의 다형체를 또한 포함한다.
본 명세서를 해석하고자 하는 목적을 위해, 하기 정의가 적용될 것이고, 적절한 경우에는 언제라도, 단수형으로 사용된 용어는 또한 복수형을 또한 포함할 것이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본원에 사용된 용어 "C1- 6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 용어 "C1- 4알킬" 및 "C1- 2알킬"은 이에 따라 해석되어야 한다. C1 - 6알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, 및 n-헵틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로C1 - 6알킬"은 수소 원자 중 적어도 1개가 할로 원자에 의해 대체된 것인, 본원에 정의된 바와 같은 C1- 6알킬 기를 지칭한다. 할로C1 - 6알킬 기는 모노할로C1 - 6알킬, 디할로C1 - 6알킬, 또는 퍼할로C1 - 6알킬을 포함하는 폴리할로C1 -6알킬일 수 있다. 모노할로C1 - 6알킬은 알킬 기 내에 1개의 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로C1 - 6알킬 및 폴리할로C1 - 6알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 전형적으로 폴리할로C1 - 6알킬 기는 12, 또는 10, 또는 8, 또는 6, 또는 4, 또는 3, 또는 2개까지의 할로 기를 함유한다. 할로C1 - 6알킬의 비제한적 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 퍼할로C1 - 6알킬 기는 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 것인 C1- 6알킬 기를 지칭한다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6-20개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 전형적으로, 아릴은 6-20개의 탄소 원자를 갖는, 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴이고, 1개 이상의 비-방향족 탄화수소 고리에 융합된 1개 이상의 방향족 고리를 포함한다. 비제한적 예는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C1- 6알콕시"는 C1- 6알킬이 상기 정의된 바와 같은 것인 C1-6알킬-O-를 지칭한다. C1 - 6알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 및 헥실옥시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "Het2" 또는 "헤테로시클릭 고리"는 a) N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자; 또는 b) -C(O)-, 및 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 고리인, 포화 또는 불포화 비-방향족 고리 또는 고리계를 지칭한다. 헤테로시클릭 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로시클릭 고리의 예는 테트라히드로푸란 (THF), 디히드로푸란, 1,4-디옥산, 모르폴린, 1,4-디티안, 피페라진, 피페리딘, 1,3-디옥솔란, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피롤린, 피롤리딘, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 옥사티올란, 디티올란, 1,3-디옥산, 1,3-디티안, 옥사티안, 피롤리디노닐, 옥사졸리디노닐 및 티오모르폴린을 포함한다.
용어 "C3- 7시클로알킬"은 3-7개의 탄소 원자의 완전 포화 또는 불포화 모노시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 모노시클릭 탄화수소 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "Het1" 또는 "헤테로아릴 고리"는 a) 1개의 산소 또는 황 원자 및 임의로 1 또는 2개의 질소 원자; 또는 b) 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리인 방향족 고리계를 지칭한다. 전형적인 헤테로아릴 고리는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4-, 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4-, 또는 5- 피라졸릴, 2-, 4-, 또는 5-티아졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4-, 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-(1,2,4-트리아졸릴), 및 4- 또는 5-(1,2,3-트리아졸릴), 테트라졸릴, 피리미디닐 및 피리디닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 지칭한다.
본 발명의 다양한 (열거됨) 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 각 실시양태에 명시된 특징은 다른 명시된 특징과 조합되어 본 발명의 추가 실시양태를 제공할 수 있는 것으로 인지될 것이다.
실시양태 2. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
상기 식에서 R1은 페닐, (C4-C7)시클로알케닐 또는 Het1을 나타내고, 여기서 R1 기는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 탄소 원자 상에서 치환기 Ra에 의해 치환될 수 있고, 질소 원자 상에서 치환기 Ra1로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 Ra는 독립적으로 (C1-C4)알킬, 할로, 할로(C1-C4)알킬, 시아노, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, R6OC(O)-, 또는 R6OC(O)(C1-C4)알킬-을 나타내고;
Ra1은 (C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬-, 디[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬-, 아릴(C1-C4)알킬- 또는 R6OC(O)(C1-C4)알킬-을 나타내고;
R2는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C7)시클로알케닐, 페닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐 또는 피라졸릴을 나타내고, 여기서 R2는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 탄소 원자 상에서 치환기 Rb로 치환될 수 있고, 질소 원자 상에서 (C1-C4)알킬로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 Rb는 독립적으로 (C1-C4)알킬, 할로, 할로(C1-C4)알킬, 시아노, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬-, 디[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬-, (R6)2NC(O)(C1-C4)알킬- 또는 R6OC(O)(C1-C4)알킬-을 나타내고;
X는 O, NH 또는 NMe를 나타내고;
각각의 R3은 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R4는 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, 아미노(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬-, 디[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬-, 또는 페닐을 나타내고;
R4a는 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬-, 디[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬-, Het2(C1-C4)알킬-, 또는 R6OC(O)-를 나타내고;
R6은 수소, (C1-C4)알킬을 나타내고;
Het1은 a) 1개의 산소 또는 황 원자 및 임의로 1 또는 2개의 질소 원자; 또는 b) 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
Het2는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 나타낸다.
실시양태 3. X가 O를 나타내는 것인 실시양태 1 또는 실시양태 2에 따른 화합물.
실시양태 4. R1이 페닐, 시클로헥세닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 피리미딘-2-일 또는 피리딘-2-일을 나타내고, 여기서 R1이 1 또는 2개의 탄소 원자 상에서 치환기 Ra에 의해 치환될 수 있고, 질소 원자 상에서 치환기 Ra1로 추가로 치환될 수 있는 것인 임의의 상기 실시양태에 따른 화합물.
실시양태 5. R1이 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티엔-2-일 또는 피라졸-4-일을 나타내고, 여기서 R1 기가 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 탄소 원자 상에서 치환기 Ra에 의해 치환될 수 있고, 질소 원자 상에서 치환기 Ra1로 추가로 치환될 수 있는 것인 임의의 상기 실시양태에 따른 화합물.
실시양태 6. R1이 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 치환기 Ra에 의해 치환될 수 있는 페닐을 나타내는 것인 임의의 상기 실시양태에 따른 화합물.
실시양태 7. Ra 치환기가 3-위치, 2- 및 3-위치, 3- 및 4-위치, 3- 및 5-위치 또는 3- 및 6- 위치에 있는 것인 실시양태 6에 따른 화합물.
실시양태 8. 각각의 Ra가 독립적으로 (C1-C4)알킬, 할로, 할로(C1-C4)알킬, 시아노, (C1-C4)알콕시, R6OC(O)-, 또는 R6OC(O)(C1-C4)알킬-을 나타내는 것인 임의의 상기 실시양태에 따른 화합물.
실시양태 9. R2가 페닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐 또는 피라졸릴을 나타내고, 여기서 R2가 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 탄소 원자 상에서 치환기 Rb로 치환될 수 있고, 질소 원자 상에서 (C1-C4)알킬로 추가로 치환될 수 있는 것인 임의의 상기 실시양태에 따른 화합물.
실시양태 10. 각각의 Rb가 독립적으로 (C1-C2)알킬, 할로, 할로(C1-C2)알킬, 또는 시아노를 나타내는 것인 임의의 상기 실시양태에 따른 화합물.
실시양태 11. 각각의 Rb가 독립적으로 메틸, 에틸, 브로모, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 또는 시아노를 나타내는 것인 임의의 상기 실시양태에 따른 화합물.
실시양태 12. 각각의 R3이 메틸을 나타내는 것인 임의의 상기 실시양태에 따른 화합물.
실시양태 13. R4가 수소, 메틸, 페닐 또는 HOCH2-를 나타내는 것인 임의의 상기 실시양태에 따른 화합물.
실시양태 14. R4a가 수소 또는 메틸을 나타내는 것인 임의의 상기 실시양태에 따른 화합물.
실시양태 15. R6이 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내는 것인 임의의 상기 실시양태에 따른 화합물.
실시양태 16. 하기 화학식 Ia의 화합물인 임의의 상기 실시양태에 따른 화합물.
<화학식 Ia>
실시양태 17. 화학식 I의 화합물이 라세미체이거나 또는 화학식 Ia에 제시된 바와 같은 입체화학을 갖는 것인 임의의 상기 실시양태에 따른 화합물.
실시양태 18. 하기로 이루어진 목록으로부터 선택된 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물:
실시예 1.1
1,3-디메틸-10-(5-메틸푸란-2-일)-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 1.4
10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 1.5
1,3-디메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 1.6
10-(4-브로모티아졸-2-일)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 1.7
1,3-디메틸-5-페닐-10-(티아졸-2-일)-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 1.8
1,3-디메틸-10-(4-메틸티오펜-2-일)-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 1.9
1,3-디메틸-5-페닐-10-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 1.10
10-(5-에틸푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 1.11
5-(4-플루오로페닐)-1,3-디메틸-10-(5-메틸푸란-2-일)-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 1.12
1,3-디메틸-10-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 1.13
1,3-디메틸-10-(5-메틸티오펜-2-일)-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 1.14
10-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 1.15
1,3-디메틸-5,10-디페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 1.16
10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-(m-톨릴)-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 1.17
10-(시클로헥스-3-엔-1-일)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 1.18
10-(4-브로모푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 1.19
3-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-5-페닐-1,2,3,4,7,8,9,10-옥타히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-10-일)벤조니트릴;
실시예 1.20
10-(푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 1.21:
1,3-디메틸-10-(2-메틸티아졸-4-일)-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 1.22
10-(4-플루오로페닐)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 1.23
10-(4-클로로페닐)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 1.24
3-(10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4,7,8,9,10-옥타히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴;
실시예 1.25
3-(1,3-디메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4,7,8,9,10-옥타히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴;
실시예 1.26
10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 2.1
1,3-디메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 2.2
10-(3-클로로페닐)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 2.3:
10-(5-에틸푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 2.4
1,3-디메틸-5-페닐-10-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 2.5
10-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 2.6
10-시클로헥실-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 2.7
10-(푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 2.8
1,3-디메틸-5,10-디페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 2.9
3-(10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4,7,8,9,10-옥타히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴;
실시예 2.10
3-(1,3-디메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4,7,8,9,10-옥타히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴;
실시예 3.1
10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-클로로페닐)-1,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 3.2
5-(3-클로로페닐)-1,3-디메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 3.3
5-(3-메톡시페닐)-1,3-디메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 3.4
10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-메톡시페닐)-1,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 3.5
5-(3,5-디메틸페닐)-1,3-디메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 3.6
10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3,5-디메틸페닐)-1,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 3.7
메틸 3-(10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4,7,8,9,10-옥타히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조에이트;
실시예 3.8
메틸 3-(1,3-디메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4,7,8,9,10-옥타히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조에이트;
실시예 3.9
10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 4.1
1,3-디메틸-10-(5-메틸푸란-2-일)-5-페닐-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 4.4
10-(5-브로모푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 4.5
1,3-디메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-5-(m-톨릴)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 4.6
10-(3-클로로페닐)-1,3-디메틸-5-(m-톨릴)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 4.7
1,3-디메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-5-(m-톨릴)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 5.0
1,3,7-트리메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-5-페닐-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 6.0
10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 6.1
3-(10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7,8,10-헥사히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-5-일)벤조니트릴;
실시예 7.0
10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 7.1
10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-5-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 7.2
10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 7.3
10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 8.0
5-(3-클로로페닐)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 8.1
10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-클로로페닐)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 9a
3-(10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7,8,10-헥사히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-5-일)벤조니트릴;
실시예 10
10-(4-클로로티아졸-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 11a
10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 12
1,3,8-트리메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-5-페닐-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 12.1
10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3,8-트리메틸-5-(m-톨릴)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 12.2
10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-클로로페닐)-8-(메톡시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 12.3
10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-5,8-디페닐-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 12.4
10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-클로로페닐)-8-((디메틸아미노)메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 12.5
10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3,8,8-테트라메틸-5-페닐-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 13
11-(4-클로로티아졸-2-일)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,10,11-테트라히드로피리미도[4',5':3,4]피롤로[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 14
3-(11-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4,7,8,10,11-옥타히드로피리미도[4',5':3,4]피롤로[1,2-d][1,4]옥사제핀-5-일)벤조니트릴;
실시예 15
8-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 16
(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-8-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
및 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 19. 하기로 이루어진 목록으로부터 선택된 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물:
실시예 6
(8R,10R)-10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 8.0a
5-(3-클로로페닐)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 7.0a
10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 8.1a
10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-클로로페닐)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 6.1
3-(10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7,8,10-헥사히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-5-일)벤조니트릴;
실시예 11a
10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 12.2
10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-클로로페닐)-8-(메톡시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 12.4
10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-클로로페닐)-8-((디메틸아미노)메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 12
1,3,8-트리메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-5-페닐-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 7.1a
10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-5-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
및 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 20. 하기로 이루어진 목록으로부터 선택된 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물:
실시예 6
(8R,10R)-10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 8.0a
5-(3-클로로페닐)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 7.0a
10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 8.1a
10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-클로로페닐)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
실시예 6.1
3-(10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7,8,10-헥사히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-5-일)벤조니트릴;
실시예 11a
10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
실시예 12.2
10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-클로로페닐)-8-(메톡시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
및 그의 제약상 허용되는 염.
본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 제시된 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 용어 "키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하며, 반면 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 중첩가능한 분자를 지칭한다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 상기 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 알려지지 않은 분해된 화합물은, 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라, 가능한 이성질체 중 하나의 형태로 또는 그의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상의 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/디히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 크시나포에이트 염 형태의, 실시양태 1 내지 20 중 어느 한 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 실시양태 21로서 제공한다.
실시양태 22. 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 구리, 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 또는 트로메타민 염 형태의, 실시양태 1 내지 20 중 어느 한 실시양태에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg, 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에 비-수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 제시된 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고는 본원에 제시된 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C , 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 것들을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 기존에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 더 큰 대사 안정성으로부터 생성되는 특정 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수에서의 개선을 제공할 수 있다. 이 문맥에서 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는, 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO인 것들을 포함한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 분쇄하고, 가열하고, 공-승화시키고, 공-용융시키고, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고, 그에 의해 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 또한 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
본 발명의 화합물의 용어 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여되는 경우에 (1) (i) CFTR에 의해 매개되거나 또는 (ii) CFTR 활성과 연관되거나, 또는 (iii) CFTR의 활성 (정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 상태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선하는데 효과적이거나 또는 (2) CFTR의 활성을 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포, 또는 조직, 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우에 CFTR의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 CFTR의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 제시된 상태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된, 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서 임의의 질환 또는 장애를 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 하나의 발생을 둔화 또는 정지 또는 감소시킴)하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하는 적어도 하나의 물리적 파라미터를 완화 또는 개선하는 것들을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 중 하나, 또는 둘 다 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행을 예방 또는 지연하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 유익할 경우에, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서 (특히, 청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은, 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은, 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 예시하기 위해 의도된 것이고, 달리 청구된 본 발명의 범위에 대한 제한을 제시하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 적어도 50%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상이성질체 과잉률 또는 적어도 99%의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같은 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물일 수 있다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 염기성 모이어티는 따라서, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분해하는데 사용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물의 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 1종 이상의 용매 분자와의 분자 착물을 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지된, 제약 업계에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 발명의 화합물의 염, 수화물 및 용매화물을 포함하는 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
전형적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 제공되는 반응식에 따라 제조할 수 있다.
X가 NH이고, R4가 H이고, R1, R2, R3 및 R4a가 상기 본원에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물은, 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 1>
상기 식에서, R은 메틸 또는 i-프로필을 나타내고; E는 I를 나타내고 G1은 보론산 또는 보로네이트 에스테르를 나타내거나; 또는 E는 B(OH)2를 나타내고 G1은 Cl, Br, I 또는 OTf를 나타낸다.
단계 1(i) 화학식 II의 중간체는 적합한 염기, 예컨대 DMSO/THF 중 수소화나트륨 또는 2-메틸-THF 중 포타슘 t-부톡시드의 존재 하에 적합한 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온과 1-(이소시아노메틸)술포닐)-4-메틸벤젠과의 반응에 의해 제조할 수 있다.
단계 1(ii) 화학식 III의 중간체는 적합한 염기, 예컨대 THF 중 NaH의 존재 하에 화학식 II의 중간체와 tert-부틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트-2,2-디옥시드와의 N-알킬화에 의해 제조할 수 있다.
단계 1(iii) 화학식 IV의 중간체는 적합한 염기, 예컨대 LDA 또는 BuLi의 존재 하에 적합한 친전자체, 예컨대 I2 또는 B(OR)3과의 반응에 의해 화학식 III의 중간체로부터 제조할 수 있다. 통상의 기술자는 C5-리튬화 종이 적절한 친전자체의 존재 하에 사전형성되거나 또는 계내 형성될 수 있음을 인지할 것이다.
단계 1(iv) 화학식 V의 중간체는 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 또는 1,1"비스(디-t-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (존슨 매티(Johnson Matthey) PD-118)의 존재 하에 화학식 R1-G1의 화합물과의 스즈키 교차-커플링 반응을 통해 화학식 IV의 중간체로부터 제조할 수 있다.
단계 1(v) 화학식 VI의 중간체는 적합한 산, 예컨대 TFA의 존재 하에 BOC 보호기의 제거에 의해 화학식 V의 중간체로부터 제조할 수 있다.
단계 1(vi) 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 에탄올의 존재 하에, 임의로 촉매 양성자성 산, 예컨대 TFA의 존재 하에 필수 알데히드 및 가열의 적용과의 반응에 의해 화학식 VI의 중간체로부터 제조할 수 있다.
X, R1, R2, R3, R4 및 R4a가 상기 본원에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물은, 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 2>
상기 식에서, G2는 할라이드, 바람직하게는 브로마이드를 나타낸다.
단계 2(i) 화학식 VIII의 중간체는 적합한 염기, 예컨대 에탄올 중 트리에틸아민의 존재 하에 화학식 VII의 중간체와 필수 모노-보호된 디아민과의 반응에 의해 제조할 수 있다.
단계 2(ii) 화학식 IX의 중간체를 수득하기 위한 화학식 VIII의 중간체의 탈보호를 적합한 산, 예컨대 TFA의 존재 하에 수행할 수 있다.
단계 2(iii) 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중, 임의로 촉매 양성자성 산, 예컨대 TFA의 존재 하에 필수 알데히드와의 반응 및 및 가열의 적용에 의해 화학식 IX의 중간체로부터 제조할 수 있다.
단계 2(iv) 화학식 X의 중간체는 적합한 염기, 예컨대 에탄올 중 트리에틸아민의 존재 하에 화학식 VII의 중간체와 필수 아미노 알콜과의 반응에 의해 제조할 수 있다.
단계 2(v) 화학식 I의 화합물은 적합한 용매 중 루이스 산, 예컨대 트리플산비스무트의 존재 하에 필수 알데히드와의 반응에 의해 화학식 X의 중간체로부터 제조할 수 있다.
화학식 VII의 중간체는 하기 반응식 3에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 3>
단계 3(i) 및 (ii) 화학식 XI의 중간체는 아세트산 무수물과 디메틸 우레아의 반응에 이어서 적합한 루이스 산, 예컨대 염화아연 또는 삼염화알루미늄의 존재 하에 필수 아실 클로라이드를 사용하는 프리델-크라프츠 아실화에 의해 2-단계 방법으로 제조할 수 있다.
단계 3(iii) 화학식 VII의 중간체는 라디칼 개시제의 존재 또는 부재 하에 화학식 XI의 중간체의 할로겐화에 의해 제조할 수 있다. 적합하게는, 클로로포름 중 브로민을 사용할 수 있다.
X, R1, R2 및 R3이 상기 본원에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물은, 하기 반응식 4에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 4>
상기 식에서, G1은 할라이드 또는 보로네이트 에스테르를 나타내고, G2는 할라이드 또는 트리플레이트를 나타내고, PG는 트리알킬실릴을 나타낸다.
단계 4(i) 화학식 XIa의 중간체는 적합한 염기, 예컨대 THF 중 수소화나트륨의 존재 하에 화학식 II의 중간체와 SEM-Cl과의 반응에 의해 제조할 수 있다.
단계 4(ii) 화학식 XII의 중간체는 적합한 염기, 예컨대 LDA 또는 BuLi의 존재 하에 적합한 친전자체, 예컨대 I2 또는 B(OR)3과의 반응에 의해 화학식 XI의 중간체로부터 제조할 수 있다. 통상의 기술자는 C5-리튬화 종이 적절한 친전자체의 존재 하에 사전형성되거나 또는 계내 형성될 수 있음을 인지할 것이다.
단계 4(iii) 화학식 XIII의 중간체는 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 또는 1,1"비스(디-t-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (존슨 매티 PD-118)의 존재 하에 화학식 R1-G1의 화합물과의 스즈키 교차-커플링 반응을 통해 화학식 XII의 중간체로부터 제조할 수 있다.
단계 4(iv) 화학식 XIV의 중간체는 시약, 예컨대 THF 중 TBAF의 존재 하에 SEM 보호기의 제거에 의해 화학식 XIII의 중간체로부터 제조할 수 있다.
단계 4(v) 화학식 XV의 중간체는 적합한 염기, 예컨대 THF 중 수소화나트륨의 존재 하에 적합한 친전자체, 예컨대 화학식 XVIII의 중간체와의 반응에 의해 화학식 XIV의 중간체로부터 제조할 수 있다.
단계 4(vi) 화학식 XVI의 중간체는 산, 예컨대 디에틸 에테르 중 HCl의 존재 하에 아세토니드 보호기의 제거에 의해 화학식 XV의 중간체로부터 제조할 수 있다.
단계 4(vii) 화학식 XVII의 중간체는 DMF 중 적합한 염기의 존재 하에 적합한 실릴 클로라이드, 예컨대 이미다졸의 존재 하에 tert부틸디메틸실릴 클로라이드와의 반응에 의해 화학식 XVI의 중간체로부터 제조할 수 있다.
단계 4(viii) 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중, 임의로 양성자성 산, 예컨대 TFA, 및 촉매 루이스 산, 예컨대 트리플산비스무트의 존재 하에 필수 알데히드와의 반응 및 가열의 적용에 의해 화학식 XVII의 중간체로부터 제조할 수 있다.
화학식 XVIII의 중간체는 하기 반응식 5에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 5>
단계 5(i) 화학식 XVIII의 중간체는 THF 중 적합한 염기의 존재 하의 적합한 술폰산 무수물, 예컨대 2,6-루티딘의 존재 하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물과의 반응에 의해 상업적으로 입수가능한 알콜로부터의 제조할 수 있다.
X, R1, R2, R3, R4 및 R4a가 상기 본원에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물은, 하기 반응식 6에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 6>
상기 식에서, G2는 할라이드, 바람직하게는 브로마이드를 나타낸다.
단계 6(i) 화학식 XIX의 중간체는 적합한 염기, 예컨대 에탄올 중 트리에틸아민의 존재 하에 화학식 VII의 중간체와 화학식 XXII의 중간체와의 반응에 의해 제조할 수 있다.
단계 6(ii) 화학식 XX의 중간체는 화학식 XIX의 중간체와 에탄올 중 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨-염화리튬으로의 처리에 의해 제조할 수 있다.
단계 6(iii) 화학식 XXI의 중간체는 수소화 촉매, 예컨대 에탄올 중 탄소 상 팔라듐을 사용하는 촉매 수소화의 조건 하에 Cbz-보호기의 제거에 의해 화학식 XX의 중간체로부터 제조할 수 있다.
단계 6(iv) 화학식 I의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 에탄올 중 필수 알데히드와의 반응 및 가열의 적용에 의해 화학식 XXI의 중간체로부터 제조할 수 있다.
화학식 XXII의 중간체는 하기 반응식 7에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 7>
단계 7(i) 화학식 XXII의 중간체는 아세틸 클로라이드의 메탄올에의 첨가에 의해 제조된 무수 산의 존재 하에 메탄올과의 반응에 의해 상업적으로 입수가능한 아미노산으로부터 제조할 수 있다.
구체적으로 X = 상기 정의된 바와 같은 -CH2O-이고, R1, R2, R3, R4 및 R4a가 상기 본원에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물은, 하기 반응식 8에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 8>
상기 식에서, G2는 할라이드, 바람직하게는 브로마이드 또는 아이오다이드를 나타내고, PG는 보호기, 예컨대 트리알킬실릴을 나타낸다.
단계 8(i) 화학식 XXIII의 중간체는 적합한 용매 중 적합한 염기, 예컨대 아세톤 중 탄산칼륨의 존재 하에 화학식XXII의 중간체와의 반응에 의해 화학식 XVII의 화합물로부터 제조할 수 있다.
단계 8(ii) 화학식 XXV의 중간체는 적합한 용매, 예컨대 THF 중 화학식 XXIV의 중간체와의 반응에 의해 화학식 XXIII의 중간체로부터 제조할 수 있다. 화학식 XXIV의 중간체는 적절한 할로 화합물 및 적합한 금속화제, 예컨대 이소프로필마그네슘 클로라이드-염화리튬으로부터 직접 제조할 수 있다.
단계 8(iii) 화학식 XXVI의 중간체는 적합한 용매 중 적합한 환원제, 예컨대 메탄올 중 수소화붕소나트륨으로의 처리에 의해 화학식 XXV의 중간체로부터 제조할 수 있다.
단계 8(iv) 화학식 XXVII의 중간체는 적합한 용매 중 적합한 염기의 존재 하에 적합한 활성화제, 예컨대 DCM 중 트리에틸아민의 존재 하에 트리플산 무수물로의 처리에 의해 화학식 XXVI의 중간체로부터 제조할 수 있다.
단계 8(v) 화학식 I의 화합물은 적합한 용매 중 적합한 산, 예컨대 메탄올-물 중 트리플루오로아세트산을 사용하는 보호기의 제거에 의해 화학식 XXVII의 중간체로부터 제조할 수 있다.
화학식 XXII의 중간체는 하기 반응식 9에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 9>
상기 식에서, G2는 할라이드, 바람직하게는 브로마이드이다.
단계 9(i) 화학식 XXII의 중간체는 적합한 용매 중 적합한 염기, 예컨대 2상 DCM-물 혼합물 중 탄산칼륨의 존재 하에 N,O-디메틸히드록실아민으로의 처리에 의해 상업적으로 입수가능한 산 할라이드로부터 제조할 수 있다.
X = O이고, R1, R2, R3, R4, R4a 및 Het2가 상기 본원에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물은, 하기 반응식 10에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 10>
상기 식에서, LG는 이탈기, 예컨대 메탄술포닐이다.
단계 10(i) 화학식 XXVII의 중간체는 적합한 용매 중 적합한 염기의 존재 하에 적절한 활성화제, 예컨대 DCM 중 트리에틸아민의 존재 하에 메탄술포닐 클로라이드로의 처리에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다.
단계 10(ii) 화학식 I의 화합물은 적합한 용매 중 적합한 염기, 예컨대 DMF 중 탄산세슘의 존재 하에 적합한 헤테로사이클과의 반응에 의해 화학식 XXVII의 중간체로부터 제조할 수 있다.
X = O이고, R1, R2, R3, R4, R4a 및 Het2가 상기 본원에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물은, 하기 반응식 11에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 11>
상기 식에서, G2는 할라이드, 바람직하게는 브로마이드이고, PG는 보호기, 예컨대 트리알킬실릴이고, W는 구체적으로 C=O이고, Ra는 구체적으로 할로(C1-C4)알킬이다.
단계 11(i) 화학식 XXIX의 중간체는 적합한 용매 중 적합한 염기, 예컨대 디메틸아세트아미드 중 탄산세슘의 존재 하에 화학식 XXVIII의 중간체와의 반응에 의해 화학식 XIV의 중간체로부터 제조할 수 있다.
단계 11(ii)는 적합한 산, 예컨대 TFA의 첨가로 단계 6(iv)와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.
단계 11(iii) N-프탈이미드 기의 탈보호는 에탄올아민 및 가열의 적용을 사용하여 수행할 수 있다.
단계 11(iv) 화학식 XXXII의 중간체는 적합한 용매 중 적합한 염기의 존재 하에 적합한 아실화제, 예컨대 DCM 중 DIPEA의 존재 하에 할로알킬 클로라이드로의 처리에 의해 화학식 XXXI의 중간체로부터 제조할 수 있다.
단계 11(v) 화학식 I의 화합물은 가열의 적용 하에 적합한 용매 중 적합한 염기, 예를 들어 THF 중 수소화나트륨으로의 처리에 의해 화학식 XXXII의 중간체로부터 제조할 수 있다.
화학식 XXVIII의 중간체는 하기 반응식 12에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 12>
상기 식에서, G2는 할라이드, 바람직하게는 브로마이드이고, PG는 적합한 보호기, 예컨대 트리알킬실릴이다.
단계 12(i) 화학식 XXXIII의 중간체는 적합한 산, 예컨대 진한 HBr로의 처리에 의해 상업적으로 입수가능한 에폭시드로부터 제조할 수 있다.
단계 12(ii) 화학식 XXVIII의 중간체는 단계 4(vii)와 유사한 반응에 의해 화학식 XXXIII의 중간체로부터 제조할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여, 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함), 또는 액체 형태 (비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나, 통상의 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 다음과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조되고, 약 0.1-75%, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 연장된 기간에 걸쳐 제어되고 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어, 피부 및 눈에 대한 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은, 예를 들어 피부암의 치료를 위해, 예를 들어 예방적 사용을 위한 선 크림, 로션, 스프레이 등으로의 피부 적용에 특히 적절할 것이다. 이들은 따라서 관련 기술분야에 익히 공지된 국소 (화장품 포함) 제제에 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서), 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공물의 형태로 전달될 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 또한 제공하며, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 이들이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록, 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 또한 제공한다. 본원에 "안정화제"로서 지칭된 이러한 작용제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제, 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
CFTR 클로라이드 채널은 낭성 섬유증 (CF)을 포함하는 수많은 질환 및 상태와 연관되어 있는 것으로 공지되어 있다 (Quinton, Physiol. Rev. 79:S3-S22 (1999); Boucher, Eur. Respir. J 23:146-58 (2004)), polycystic kidney disease (O'Sullivan et al., Am. J Kidney Dis. 32:976-983 (1998); Sullivan et al., Physiol. Rev. 78:1165-91 (1998); Strong et al., J Clin. Invest. 93:347-54 (1994); Mall et al., Gastroenterology 126:32-41 (2004); Hanaoka et al., Am. J Physiol. 270:C389-C399 (1996); Kunzelmann et al., PhysioI. Rev. 82:245-289 (2002); Davidow et al., Kidney Int. 50:208-18 (1996); Li et al., Kidney Int. 66:1926-38 (2004); AI-Awqati, J Clin. Invest. 110:1599-1601 (2002); Thiagarajah et al., Curr. Opin. Pharmacol. 3:594-99 (2003)) and secretory diarrhea (Clarke et al., Science 257:1125-28 (1992); Gabriel et al., Science 266:107-109 (1994); Kunzelmann and Mall, Physiol. Rev. 82:245-89 (2002); Field, M. J Clin. Invest. 111:931-43 (2003); 및 Thiagarajah et al., Gastroenterology 126:511-519 (2003)).
유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 다음 섹션에 제공된 바와 같은 시험관내 및 생체내 시험에 제시된 바와 같이 유익한 약리학적 특성, 예를 들어 CFTR 조절 특성을 나타내고, 따라서 요법을 위한 것 또는 연구 화학물질로서, 예를 들어 도구 화합물로서 사용하기 위한 것으로 제시된다. 화학식 I 및 Ia의 화합물은 낭성 섬유증의 모델의 개발에서의 생체내용으로 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다낭성 신장 질환, 및 감염성 분비성 설사, 여행자 설사, HIV와 연관된 설사 및 설사 우세형 과민성 장 증후군 (IBS)을 포함하는 설사로부터 선택된 적응증의 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 요법에서의 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 요법은 CFTR의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록, 적합하게는 다낭성 신장 질환 및 설사, 보다 적합하게는 다낭성 신장 질환, 감염성 분비성 설사, 여행자 설사, HIV와 연관된 설사 및 설사 우세형 과민성 장 증후군 (IBS)으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료상 허용되는 양의 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 투여를 포함하는, CFTR의 억제에 의해 치료되는 질환의 치료 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록, 적합하게는 다낭성 신장 질환 및 설사, 보다 적합하게는 다낭성 신장 질환, 감염성 분비성 설사, 여행자 설사, HIV와 연관된 설사 및 설사 우세형 과민성 장 증후군 (IBS)으로부터 선택된다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 의약의 제조를 위한 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 의약은 CFTR의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료를 위한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록, 적합하게는 다낭성 신장 질환 및 설사, 보다 적합하게는 다낭성 신장 질환, 감염성 분비성 설사, 여행자 설사, HIV와 연관된 설사 및 설사 우세형 과민성 장 증후군 (IBS)으로부터 선택된다.
실시양태 23. 다낭성 신장 질환 및 설사, 보다 적합하게는 다낭성 신장 질환, 감염성 분비성 설사, 여행자 설사, HIV와 연관된 설사 및 설사 우세형 과민성 장 증후군 (IBS)의 치료에서 사용하기 위한, 상기 실시양태 1 내지 20 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-2000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-1000 mg 또는 약 1-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg, 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 그의 제약 조성물 또는 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필수적인 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 인용된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 그의 분리된 기관, 조직 및 제제를 사용하는 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액으로서 또는 수용액으로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg 사이, 또는 약 1-100 mg/kg 사이의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 방법에 의해 평가할 수 있다.
이온웍스 쿼트로(IonWorks Quattro) 검정:
CFTR 활성은 패치 클램프 기술의 전세포 배열을 사용하여 전기생리학 방법에 의해 정량화할 수 있다 (Hamill O, Marty A, Neher E, Sakmann B and Sigworth F. 'Improved patch-clamp techniques for high resolution current recording from cells 및 cell-free membrane patches.' Pflugers Archive 1981 391: 85-100). 이 검정은 CFTR 채널을 통해 클로라이드 흐름과 연관된 전류를 직접 측정하면서 막횡단 전압을 유지 또는 조정한다. 이 검정은 단일 유리 마이크로피펫 또는 평행 평면 어레이를 사용하여 천연 또는 재조합 세포 시스템으로부터 CFTR 활성을 측정할 수 있다. 평행 평면 어레이를 사용하여 측정된 전류는 적절히 구비된 기기, 예컨대 이온웍스 쿼트로 (몰레큘라 디바이시스 코포레이션(Molecular Devices Corporation), 캘리포니아주 서니베일)를 사용하여 정량화할 수 있다. 쿼트로 시스템은 기록 웰당 단일 세포 (HT 배열)로부터 또는 대안적으로 웰당 64개 세포의 집단 (포퓰레이션 패치 클램프(Population Patch Clamp) PPC)으로부터 CFTR 전류를 측정할 수 있다 (Finkel A, Wittel A, Yang N, Handran S, Hughes J, Costantin J. 'Population patch clamp improves data consistency and success rates in the measurement of ionic currents.' J Biomol Screen. 2006 Aug; 11(5):488-96).
세포 배양:
WT-CFTR 채널을 안정하게 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포를 이온웍스 쿼트로 실험에 사용하였다. 세포를 10% (v/v) FCS, 100 U/mL 페니실린/스트렙토마이신, 및 100 μg/L 메토트렉세이트로 보충된 MEM 알파 배지 중에 100% 습도에서 5% v/v CO2 중에 37℃에서 유지하였다. 실험을 위해, 세포를 거의 전면생장일 때까지 225 cm2 조직 배양 플라스크에서 성장시켰다. 세포를 트립신-EDTA를 사용하여 플라스크로부터 제거하고 즉각적인 실험을 위해 세포외 기록 용액 중에 재현탁시켰다.
CFTR 억제제 검정:
mL당 1.5-2백만 밀도에서의 세포를 쿼트로 시스템 상에 놓고, 평면 패치 플레이트에 첨가하고, 밀봉하여 5-10분 동안 확립되도록 하였다. 밀봉 저항 (전형적으로 >50 MΩ)을 평가한 후, 전세포 접근을 100 μg/mL 암포테리신 B를 사용하는 천공에 의해 얻었다. 기준선 전류를 -100 내지 +100 mV의 전압 램프의 적용에 의해 얻어진 프리-화합물 스캔에 의해 측정하였다. CFTR을 각각의 패치 플레이트의 384 웰에 10 μM 포르스콜린을 첨가함으로써 활성화시켰다. 5분 인큐에비션 후 포스트-화합물 1 전류를 -100 내지 +100 mV의 전압 램프의 적용에 의해 다시 측정하였다. 이어서, 세포외 용액 중의 DMSO 중 10 mM 원액으로부터 희석된 시험 화합물을 패치 플레이트에 첨가하고 10분 동안 추가로 인큐베이션하였다. 포스트-화합물 2 전류를 -100 내지 +100 mV의 동일한 전압 램프의 적용에 의해 측정하였다. CFTR의 억제를 포르스콜린 첨가 (포스트-화합물 1)와 시험 화합물 (포스트-화합물 2) 사이의 전류에서의 차이로부터 결정하였다. 이를 내향 및 외향 전류를 각각 나타내는 -100mV 및 +100 mV 양쪽에서 결정하였다.
용액:
세포외 용액 (ECS): 145 mM NaCl, 4 mM CsCl, 5 mM D-글루코스, 10 mM TES, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, pH 7.4 NaOH
세포내 용액 (ICS): 113 mM L-아스파르트산, 113 mM CsOH, 27 mM CsCl, 1 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 10 mM TES. CsOH를 사용하여 pH 7.2. 사용 전 필터 멸균.
이온 웍스 쿼트로 검정의 사용 시 (본원에 기재된 바와 같음), 본 발명의 화합물은 하기 표 A에 따른 CFTR 억제 효능을 나타내었다:
<표 A> 화학식 I의 화합물의 억제 활성
본 발명의 화합물은 1종 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 다른 작용제와 동일한 제약 조성물 내에서 함께 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서의 화학식 I의 화합물 및 적어도 1종의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 CFTR에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 생성물은, 동일한 제약 조성물에 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하는 조성물, 또는 개별 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은, 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하며, 이들 중 적어도 1종이 화학식 I의 화합물을 함유하는 것인 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 바와 같은 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게의 조합 생성물의 배포 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사의 지시 하에); (iii) 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법으로 합해질 수 있다.
따라서, 본 발명은 의약이 또 다른 치료제와 함께 투여되기 위해 제조되는 것인, CFTR에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 용도를 제공한다. 또한 본 발명은 의약이 화학식 I의 화합물과 함께 투여되는 것인, CFTR에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 화학식 I 또는 Ia의 화합물이 또 다른 치료제와 함께 투여되기 위해 제조되는 것인, CFTR에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 제공한다. 또한 본 발명은 다른 치료제가 화학식 I 또는 Ia의 화합물과 함께 투여되기 위해 제조되는 것인, CFTR에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공한다. 또한 본 발명은 화학식 I 또는 Ia의 화합물이 또 다른 치료제와 함께 투여되는 것인, CFTR에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 제공한다. 또한 본 발명은 또 다른 치료제가 화학식 I 또는 Ia의 화합물과 함께 투여되는 것인, CFTR에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공한다.
또한 본 발명은 환자가 이전에 (예를 들어, 24시간 이내에) 또 다른 치료제로 치료되었던 것인, CFTR에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 또한 본 발명은 환자가 이전에 (예를 들어, 24시간 이내에) 화학식 I의 화합물로 치료되었던 것인, CFTR에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 경구 재수화제를 포함하는 항설사제; 항생제; 및 항운동제, 예컨대 로페라미드로부터 선택된 1종 이상의 치료 활성 공동-작용제를 포함하는 조성물을 제공한다.
특정의 치료 이점을 제공할 수 있는 구체적인 개별 조합물은 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 로페파미드의 조합을 포함한다.
실시예
일반적 조건:
질량 스펙트럼은 하기 배열의 기기의 범위로부터의 전기분무, 화학 및 전자 충격 이온화 방법을 사용하여 LC-MS, SFC-MS, 또는 GC-MS 시스템 상에서 얻었다: 애질런트(Agilent) 6110 질량 분광계, 또는 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) 질량 분광계 또는 써모(Thermo) LTQ 질량 분광계를 갖는 애질런트 1100 HPLC 시스템; SQD 질량 분광계를 갖는 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC 시스템, 3100 질량 분광계를 갖는 워터스 프랙션링스(Waters FractionLynx) HPLC 시스템, TQD 질량 분광계를 갖는 워터스 UPC2 시스템 또는 SQD2 질량 분광계를 갖는 워터스 프렙(Waters Prep)100 SFC-MS 시스템. [M+H]+는 화학 종의 양성화된 분자 이온을 지칭한다.
NMR 스펙트럼은 탑스핀(TopSpin) 프로그램 제어 하에, 아이콘(ICON)-NMR을 사용하여 브루커 아반스(Bruker AVANCE) 400MHz 또는 500MHz NMR 분광계 상에서 수행하였다. 스펙트럼은 달리 나타내지 않는 한 298K에서 측정하였고, 용매 공명과 관련하여 참조하였다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 의도되고, 그에 대한 제한으로서 해석되어서는 안 된다. 온도는 섭씨 온도로 제시된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발을 감압 하에, 바람직하게는 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar)에서 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR, NMR에 의해 확인하였다.
사용된 약어는 관련 기술분야에서 통상적인 것들이다. 정의되지 않은 경우에, 용어는 그의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
약어:
BOC 3급 부틸 카르복시
br 넓음
CBA 약한 양이온 교환 (예를 들어, 바이오타지(Biotage)로부터의 이솔루트(Isolute)® CBA 칼럼)
d 이중선
dd 이중선의 이중선
ddd 이중선의 이중선의 이중선
de 부분입체이성질체 과잉률
d.e. 부분입체이성질체 과잉률
degC ℃
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
ee 거울상이성질체 과잉률
e.e. 거울상이성질체 과잉률
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
GC-MS 기체 크로마토그래피 및 질량 분광측정법
h 시간
HCl 염산
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
Int. 중간체
IR 적외선
LCMS 액체 크로마토그래피 및 질량 분광측정법
LC-MS 액체 크로마토그래피 및 질량 분광측정법
MeOH 메탄올
2-Me-THF 2-메틸테트라히드로푸란
MS 질량 분광측정법
m 다중선
mult 다중선
min 분
mL 밀리리터
m/z 질량 대 전하 비
NaOH 수산화나트륨
NBS N-브로모숙신이미드
NMR 핵 자기 공명
O/N 밤새
Pd-118 1,1"비스(디-t-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드
ppm 백만분율
PS 지지된 중합체
PE-AX PE-음이온 교환 (예를 들어, 바이오타지로부터의 이솔루트® PE-AX 칼럼)
RT 실온
Rt 체류 시간
s 단일선
SCX-2 강한 양이온 교환 (예를 들어, 바이오타지로부터의 이솔루트® SCX-2 칼럼)
SEM-Cl (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
t 삼중선
T3P® 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스포리난-2,4,6-트리옥시드 용액
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
하기 실시예를 참조하여, 바람직한 실시양태의 화합물을 본원에 기재된 방법, 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 방법을 이용하여 합성하였다.
바람직한 실시양태의 다양한 출발 물질, 중간체, 및 화합물은 적절한 경우에 통상의 기술, 예컨대 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류 및 크로마토그래피를 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 입수하고 추가 정제 없이 사용하였다. 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화합물로부터 제조될 수 있다.
바람직한 실시양태에 따른 유기 화합물이 호변이성질현상의 현상을 나타낼 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서 내의 화학 구조가 가능한 호변이성질체 형태 중 오직 하나만을 나타낼 수 있기 때문에, 바람직한 실시양태가 도시된 구조의 임의의 호변이성질체 형태를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
달리 나타내지 않는 한, 분석용 HPLC 조건은 하기와 같다:
LowpH_v002
칼럼 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C18 50x4.6 mm, 3.0 μm
칼럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: MeOH, 둘다 0.1% TFA 함유
유량 1.0 mL/분
구배 2.0분 내 5%에서 95% B, 0.2분 95% B
2minLC_v003
칼럼 워터스 BEH C18 50x2.1 mm, 1.7 μm
칼럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴, 둘 다 0.1% TFA 함유
유량 0.8 mL/분
구배 0.20분 5% B; 1.30분 내 5%에서 95% B, 0.25분 95% B
10minLC_v003
칼럼 워터스 BEH C18 50x2.1 mm, 1.7 μm
칼럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴, 둘 다 0.1% TFA 함유
유량 0.8 mL/분
구배 0.20분 5% B; 7.80분 내 5%에서 95% B, 1.00분 95% B
2minLC_30_v003
칼럼 워터스 BEH C18 50x2.1 mm, 1.7 μm
칼럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴, 둘 다 0.1% TFA 함유
유량 0.8 mL/분
구배 0.25분 30% B; 1.00분 내 30%에서 95% B, 0.25분 95% B
2minLowpH:
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 50mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 1.0mL/분
구배: 0.0분 5%B, 0.2-1.3분 5-98%B, 1.3-1.55분 98%B, 1.55-1.6분 98-5%B
2minLowpHv01:
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 50mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 1.0mL/분
구배: 0.0분 5%B, 0.2-1.55분 5-98%B, 1.55-1.75분 98%B, 1.75-1.8분 98-5%B
2minLowpHv03:
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 50mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 1.0mL/분
구배: 0.0분 5%B, 0.2-1.8분 5-98%B, 1.8-2.1분 98%B, 2.1-2.3분 98%B
2minLowpH30:
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 50mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 1.0mL/분
구배: 0.0분 30%B, 0.2-1.3분 30-98%B, 1.3-1.55분 98%B, 1.55-1.6분 98-30%B
2minLowpH50:
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 50mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 1.0mL/분
구배: 0.0분 50%B, 0.2-1.3분 50-98%B, 1.3-1.55분 98%B, 1.55-1.6분 98-50%B
2minLowpH80:
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 50mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 1.0mL/분
구배: 0.0분 80%B, 0.2-1.3분 80-98%B, 1.3-1.55분 98%B, 1.55-1.6분 98-80%B
10minLowpH:
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 100mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 0.7mL/분
구배: 0.0분 2%B, 0.5-8.0분 2-98%B, 8.0-9.0분 98%B, 9.0-9.1분 98-2%B
2minHighpH:
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 50mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 암모니아 B: 아세토니트릴 +0.1% 암모니아
유량: 1.0mL/분
구배: 0.0분 5%B, 0.2-1.3분 5-98%B, 1.3-1.55분 98%B, 1.55-1.6분 98-5%B
2minHighpH30:
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 50mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 암모니아 B: 아세토니트릴 +0.1% 암모니아
유량: 1.0mL/분
구배: 0.0분 30%B, 0.2-1.3분 30-98%B, 1.3-1.55분 98%B, 1.55-1.6분 98-30%B
2minHighpH50:
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 50mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 암모니아 B: 아세토니트릴 +0.1% 암모니아
유량: 1.0mL/분
구배: 0.0분 50%B, 0.2-1.3분 50-98%B, 1.3-1.55분 98%B, 1.55-1.6분 98-50%B
2minHighpH80:
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 50mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 암모니아 B: 아세토니트릴 +0.1% 암모니아
유량: 1.0mL/분
구배: 0.0분 80%B, 0.2-1.3분 80-98%B, 1.3-1.55분 98%B, 1.55-1.6분 98-80%B
10minHighpH:
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7μm, 2.1 x 100mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 암모니아 B: 아세토니트릴 +0.1% 암모니아
유량: 0.7mL/분
구배: 0.0분 2%B, 0.5-8.0분 2-98%B, 8.0-9.0분 98%B, 9.0-9.1분 98-2%B
최종 화합물의 제조
달리 나타내지 않는 한, 화학 명칭은 라세미 화합물 또는 부분입체이성질체 혼합물을 지칭한다. 용어 '거울상이성질체 1'은 보다 더 큰 활성의 분리된 거울상이성질체를 지칭하고, 이는 크로마토그램 내의 용리된 피크의 상대 위치를 나타내지 않는다 (분리가 명시된 조건 하에 SFC에 의해 달성되는 경우). 용어 '부분입체이성질체 1'은 보다 더 큰 활성의 분리된 부분입체이성질체를 지칭하고, 이는 크로마토그램 내의 용리된 피크의 상대 위치를 나타내지 않는다 (분리가 명시된 조건 하에 SFC에 의해 달성되는 경우).
실시예 1.1
1,3-디메틸-10-(5-메틸푸란-2-일)-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
EtOH (3 mL) 중 6-(2-아미노-에틸)-1,3-디메틸-5-페닐-1,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4-디온 (중간체 A) (519 mg, 1.740 mmol)을 5-메틸푸란-2-카르브알데히드 (상업용) (0.173 mL, 1.740 mmol)로 처리하고, 100℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사를 사용하여 가열하였다. 추가 부분의 5-메틸푸란-2-카르브알데히드 (0.173 mL, 1.740 mmol)를 첨가하고, 가열을 100℃에서 10분 동안 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 40-80% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS Rt = 0.85분 [M+H]+ 391 (방법 2minLC_v003).
초임계 유체 크로마토그래피에 의한 라세미체의 키랄 분리를 하기 조건을 사용하여 수행하여 이하에 열거된 화합물을 수득하였다:
이동상: 40% MeOH / 60% CO2
칼럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-H, 250 x 10 mm, 5 um
검출: UV @ 220nm
유량: 10 mL/분
주입 부피: 200 μl
실시예 1.2 및 1.3은 거울상이성질체였다.
실시예 1.2: (R)-1,3-디메틸-10-(5-메틸푸란-2-일)-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 거울상이성질체 1 Rt = 5.06분:
LC-MS Rt = 0.86분 [M+H]+ 391 (방법 2minLC_v003).
키랄 순도 >99% ee
실시예 1.3: (S)-1,3-디메틸-10-(5-메틸푸란-2-일)-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 거울상이성질체 2 Rt = 3.26분:
LC-MS Rt = 0.85분 MS m/z 391 [M+H] (방법 2minLC_v003).
키랄 순도 95% ee
X선 결정학
거울상이성질체의 절대 입체화학을 (S)-1,3-디메틸-10-(5-메틸푸란-2-일)-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (실시예 1.3)의 X선 결정학에 의해 확인하였다.
결정 데이터 및 구조
실험식 C22 H22 N4 O3
화학식량 390.44
온도 100(2) K
파장 1.54178 Å
결정계 사방정계
공간군 P212121
단위 셀 치수 a = 10.053(3) Å α= 10
b = 11.832(3) Å β= 11
c = 15.998(4) Å γ= 15
부피 1902.9(9) Å3
Z 4
밀도 (계산치) 1.363 g/cm3
흡수 계수 0.756 mm-1
F(000) 824
결정 크기 0.40 x 0.33 x 0.03 mm3
데이터 수집에 대한 세타 범위 4.65 내지 66.69°
지수 범위 -11<=h<=11, -14<=k<=14, -19<=l<=19
수집된 반사 38080
독립 반사 3361 [R(int) = 0.0382]
세타에 대한 완전성 = 66.69° 99.7%
흡수 보정 등가물로부터 반경험적
최대 및 최소 투과 0.9777 및 0.7519
정련 방법 F2에 대한 전체-행렬 최소-제곱
데이터 / 제약조건 / 파라미터 3361 / 0 / 265
F2에 대한 적합도 1.079
최종 R 지수 [I>2시그마(I)] R1 = 0.0248, wR2 = 0.0640
R 지수 (모든 데이터) R1 = 0.0253, wR2 = 0.0647
절대 구조 파라미터 0.01(14)
가장 큰 차이 피크 및 홀 0.147 및 -0.175 e.Å-3
하기 표로 만든 실시예의 화합물 (표 1)을 중간체 A, 중간체 Aa, 중간체 Ab, 중간체 Be 또는 중간체 Bf (적절한 경우에) 및 상업적으로 입수가능한 알데히드로부터 실시예 1.1의 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
<표 1>
하기 표로 만든 실시예의 화합물 (표 2)을 6-(2-아미노-에틸)-1,3-디메틸-5-페닐-1,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4-디온 (중간체 A) 또는 3-(6-(2-아미노에틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴 (중간체 Be) 및 상업적으로 입수가능한 알데히드로부터 실시예 1.1의 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다. 생성된 라세미체를 SFC 크로마토그래피 분해에 의해 분리하여 단일 거울상이성질체를 수득하였다.
<표 2>
실시예 3.1
10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-클로로페닐)-1,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
6-(2-아미노-에틸)-5-(3-클로로-페닐)-1,3-디메틸-1,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4-디온 (중간체 B)(150 mg, 0.451 mmol) 및 5-클로로푸란-2-카르브알데히드 (상업적으로 입수가능함, 58.8 mg, 0.451 mmol)를 에탄올 (1.2 ml) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. TFA (4 방울)를 반응 혼합물에 첨가하고, 가열을 60℃에서 추가로 30분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 계속하였다. 반응 혼합물을 에탄올 (0.5 mL)로 희석하고, 질량 지정 HPLC를 사용하여 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고, 감압 하에 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: Rt 0.86분; MS m/z 445/447/449 [M+H]+; (방법 2minLowpH).
하기 표로 만든 화합물 (표 3)을 적절한 출발 화합물 (중간체 B, Ba, Bb, Bc 또는 Bd) 및 상업적으로 입수가능한 알데히드로부터 실시예 3.1과 유사하게 제조하였다.
<표 3>
실시예 4.1
1,3-디메틸-10-(5-메틸푸란-2-일)-5-페닐-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
6-(2-히드록시에틸)-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 (Int C)(244 mg, 0.815 mmol), 트리플산비스무트 (50.9 mg, 0.082 mmol, 10 mol%) 및 EtOH (2.4 mL)를 5-메틸푸란-2-카르브알데히드 (상업적으로 입수가능함, 0.089 mL, 0.082 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 100℃로 10분 동안 마이크로웨이브 조사를 사용하여 가열하였다. 추가 부분의 5-메틸푸란-2-카르브알데히드 (25 μL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 가열을 100℃에서 5분 동안 계속하였다. 냉각 시 고체가 형성되었으며, 이를 감압 여과에 의해 수집하고, EtOH에 이어서 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS Rt = 1.13분 [M+H]+ 392 (방법 2minLC_v003).
초임계 유체 크로마토그래피에 의한 라세미체의 키랄 분리를 하기 조건을 사용하여 수행하여 이하에 열거된 화합물을 수득하였다:
이동상: 50% MeOH / 50% CO2
칼럼: 키랄셀(Chiralcel) OD-H 250 x 10 mm, 5 um
검출: UV @ 220nm
유량: 10 mL/분
샘플 농도: 12 mL THF 중 250 mg
주입 부피: 200 μl
실시예 4.2 및 4.3은 거울상이성질체였다.
실시예 4.2: 1,3-디메틸-10-(5-메틸푸란-2-일)-5-페닐-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온의 거울상이성질체 2 Rt = 2.97분:
LC-MS Rt = 1.12분 MS m/z 392 [M+H] (방법 2minLC_v003).
키랄 순도 >99% ee
실시예 4.3:
1,3-디메틸-10-(5-메틸푸란-2-일)-5-페닐-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온의 거울상이성질체 1 Rt = 4.21분:
제2 용리 피크 Rt = 4.21분.
LC-MS Rt = 1.13분, MS m/z 392 [M+H] (방법 2minLC_v003).
키랄 순도 >99.9% ee
하기 표로 만든 실시예의 화합물 (표 4)을 적절한 알콜 (이하에 기재된 제조) 및 상업적으로 입수가능한 알데히드로부터 실시예 4.1의 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
<표 4>
실시예 4.7
1,3-디메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-5-(m-톨릴)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
표제 화합물을 적절한 알콜 (이하에 기재된 제조) 및 상업적으로 입수가능한 알데히드로부터 실시예 4.1과 유사하게 제조하였다. 라세미체를 키랄 SFC에 의해 분리하여 거울상이성질체를 수득하였다;
실시예 4.7.1 1,3-디메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-5-(m-톨릴)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온의 거울상이성질체 1
SFC 조건:
칼럼: 키랄팩 IB 250 x 10 mm, 5 um.
이동상: 25% EtOH / 75% CO2.
유량: 10 mL/분.
칼럼 온도: 35℃
검출: UV @ 220 nm. 시스템: 베르게르 미니그램 SFC2
SFC 체류 시간: Rt 9.46분;
LCMS Rt 1.03분; [M+H]+ 423; 방법 2minLC_v003
>99.9% ee
실시예 5.0
(7R)-1,3,7-트리메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-5-페닐-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
6-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸)-1,3-디메틸-5-페닐-1,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4-디온 (중간체 D) (195 mg, 0.622 mmol), 트리플산비스무트 (38.8 mg, 0.062 mmol, 10 mol%) 및 4-메틸티아졸-2-카르브알데히드 (상업용) (79 mg, 0.622 mmol)를 EtOH (2 mL) 중에서 합하고, 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 부분입체이성질체 화합물의 혼합물을 수득하였다. 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 추가 정제를 하기 조건을 사용하여 실시예 5.1을 수득하였다.
이동상: 40% MeOH / 60% CO2
칼럼: 키랄팩 AD 250x10mm
검출: UV @ 220-299nm
유량: 10 mL/분
주입 부피: 200 μl
실시예 5.1
(7R)-1,3,7-트리메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-5-페닐-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온의 부분입체이성질체 1
SFC 체류 시간 = 3.0분
LC-MS Rt = 1.05분 MS m/z 423[M+H] (방법 2minLowpH).
키랄 순도 >99% de
실시예 6.0:
(8R,10R)-10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
단계 1: (R)-6-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-5-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온
수소화나트륨 (광유 중 60%) (234 mg, 5.86 mmol)을 DMF (28.1 mL) 중 5-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 (중간체 Gb) (1000 mg, 3.66 mmol) 및 디벤조-18-크라운-6 (132 mg, 0.366 mmol)의 용액에 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 20분 동안 교반한 다음, 0℃로 재냉각시켰다. (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸트리플루오로 메탄 술포네이트 (중간체 Ea) (1547 mg, 5.86 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성) (10 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 적색/갈색 무정형 고체로서 수득하였다.
LC-MS Rt 1.20분 [M+H]+ 388.3 (방법 2minlowpHv03)
단계 2: (R)-6-(2,3-디히드록시프로필)-5-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온
HCl (디에틸 에테르 중 2 M) (92 ml, 185 mmol)을 아세토니트릴 (35.1 mL) 중 (R)-6-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-5-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 (단계 1) (7.15 g, 18.46 mmol) 및 물 (6.65 g, 369 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS: Rt 0.85분 [M+H]+ 348.3 (방법 2minlowpHV03).
단계 3: (8R)-10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
에탄올 (13.6 mL) 중 (R)-6-(2,3-디히드록시프로필)-5-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 (단계 2) (806 mg, 2.320 mmol), 트리플산비스무트 (305 mg, 0.464 mmol) 및 5-클로로푸란-2-카르브알데히드 (상업용) (333 mg, 2.55 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 25분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 0.1 M HCl (50 mL)과 DCM (100 mL) 사이에 분배하고, DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-60% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
LCMS Rt 1.19분 [M+H]+ 460.4 (방법 2minlowpHv03)
단계 4: (8R,10R)-10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
(8R)-10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온의 부분입체이성질체 혼합물을 하기 조건 하에 SFC에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
칼럼: 키랄셀 OD-H 250x10mm, 5μm
이동상: 40% 이소프로판올/60% CO2
유량: 100mL/분
검출: UV @ 220nm
Rt = 2.90분
LCMS Rt 1.19분 [M+H]+ 460.4 (방법 2minlowpHv03)
키랄 순도 >99% d.e.
표제 화합물을 또한 (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (중간체 Ea) 대신에 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (중간체 Eb)로부터, 부분입체이성질체의 최종 혼합물을 SFC에 의해 분해하여 제조할 수 있다.
실시예 6.1:
3-((8R,10R)-10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7,8,10-헥사히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-5-일)벤조니트릴 또는
3-((8R,10S)-10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7,8,10-헥사히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-5-일)벤조니트릴
표제 화합물을 5-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 (중간체 Gb) (단계 1)을 3-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴 (중간체 Ga)로 대체하고 부분입체이성질체의 최종 혼합물을 하기 조건 하에 SFC에 의해 정제하여 실시예 6.0과 유사한 방법에 의해 제조하였다:
분리 조건;
칼럼: 키랄팩 AD-H 250x10mm, 5μm
이동상: 25% 메탄올/75% CO2
유량: 10mL/분
검출: UV @ 220nm
Rt = 8.01분
LCMS Rt 1.14분 [M+H]+ 467.4 (방법 2minlowpHv03)
키랄 순도 >99% d.e.
실시예 7.0a 및 실시예 7.0b
(8S, 10S)-10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8S, 10R)--10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8R, 10S)-10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8R, 10R)-10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
단계 1: 6-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 수소화나트륨 (광유 중 60%, 0.417 g, 10.42 mmol)을 0℃에서 DMF (65.1 mL) 중 1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 (중간체 Gc) (1.8 g, 6.51 mmol) 및 디벤조-18-크라운-6 (0.235 g, 0.651 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 20분 동안 교반한 다음, 0℃로 재냉각시켰다. 이어서, (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 트리플루오로 메탄술포네이트 (중간체 Eb) (3.44 g, 9.77 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산 혼합물로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS Rt 1.15분 [M+H]+ 392.3 (방법 2minlowpHv03)
단계 2: 6-(2,3-디히드록시프로필)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온
Et2O 중 2M HCl (5.36 ml, 10.71 mmol)을 아세토니트릴 (10.7 ml) 및 물 (386 mg, 21.43 mmol) 중 6-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 (470 mg, 1.071 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS Rt 0.84분 [M+H]+ 351.3 (방법 2minLowpHv03)
단계 3: 10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
에탄올 (9.584 ml) 중 6-(2,3-디히드록시프로필)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 (450 mg, 1.284 mmol), 5-클로로푸란-2-카르브알데히드 (184 mg, 1.413 mmol) 및 트리플산비스무트 (169 mg, 0.257 mmol)의 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. TFA (310 μl)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 방사선 하에 80℃에서 20분 동안 가열한 다음, 마이크로웨이브 방사선 하에 80℃에서 10시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 절반-부피로 농축시키고, 추가 부분의 트리플산비스무트 (169 mg, 0.257 mmol) 및 분말 분자체 (200 mg)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 방사선 하에 80℃에서 10시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (100 ml)와 포화 K2CO3(수성) (100 ml) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 40-50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS Rt 1.11분 [M+H]+ 463.2 (방법 2minLowpHv03)
단계 4: 10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온의 부분입체이성질체 혼합물의 분리
10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온의 부분입체이성질체 혼합물의 분리를 하기 조건 하에 SFC에 의해 수행하여 하기 화합물을 수득하였다:
칼럼: 키랄팩 IC 250 x10mm 5μm @ 33.8℃
구배: 등용매 50% MeOH/50% scCO2
유량: 10 ml/분
검출: UV @ 220-260 nm
실시예 7.0a 10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온의 부분입체이성질체 1
Rt = 6.81분
LC-MS Rt 1.17분 [M+H]+ 463.2 (방법 2minLowpHv03)
키랄 순도 >99% d.e.
실시예 7.0b 10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온의 부분입체이성질체 2
Rt = 8.95분
LC-MS Rt 1.12분 [M+H]+463.1 (방법 2minLowpHv03)
키랄 순도 >99% d.e.
하기 실시예를 관련 단계에서 1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 대신에 적절한 출발 물질 및 적절한 상업적으로 입수가능한 알데히드로부터 실시예 7.0a 및 7.0b와 유사한 방식으로 제조하였다. 부분입체이성질체 혼합물의 정제를 열거된 조건 하에 SFC에 의해 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 7.1a 및 실시예 7.1b
(8S, 10S)-10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-5-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8S, 10R)-10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-5-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8R, 10S)-10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-5-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8R, 10R)-10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-5-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
개별적 부분입체이성질체를 하기 나타낸 바와 같이 정제하였다;
실시예 7.1a:
10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-5-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온의 부분입체이성질체 1
칼럼: 페노메넥스 룩스(Phenomenex LUX) C4250 x 10 mm, 5 μm @ 35degC
이동상: 50% 메탄올 / 50% CO2
유량: 10 ml/분
검출: UV @ 220 nm
Rt = 6.41분
LC-MSRt1.00분 [M+H]+ 479.3 (방법 2minLowpHv03)
키랄 순도 >99% d.e.
실시예 7.1b: 10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-5-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온의 부분입체이성질체 2
칼럼: 키랄팩 ID 250 x 10 mm, 5 μm @ 35degC
이동상: 50% 메탄올 / 50% CO2
유량: 10 ml/분
검출: UV @ 220 nm
Rt = 3.56분
LC-MS Rt 0.99분 [M+H]+ 497.2 (방법 2minLowpHv03)
키랄 순도 >99% d.e
실시예 7.2a 및 실시예 7.2b:
(8S, 10S)-10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8R, 10S)-10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8S, 10R)-10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8R, 10R)-10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
부분입체이성질체 혼합물의 분리를 하기 조건 하에 SFC에 의해 수행하여 하기 화합물을 수득하였다:
칼럼: 키랄팩 AD-H, 250 x 10 mm, 5 μm @ 35degC
이동상: 50% 메탄올 / 50% CO2
유량: 10 ml/분
검출: UV @ 220 nm
실시예 7.2a: 10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온의 부분입체이성질체 1
Rt = 3.87분
LC-MS Rt 1.10분 [M+H]+ 463.2 (방법 2minlowpHv03)
키랄 순도 >99% d.e.
실시예 7.2b:
10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온의 부분입체이성질체 2
Rt = 2.42분
LC-MS Rt 1.09분 [M+H]+ 463.3 (방법 2minlowpHv03)
키랄 순도 > 99% d.e.
실시예 7.3a:
(8S, 10S)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8R, 10S)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8S, 10R)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8R, 10R)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
부분입체이성질체 혼합물의 분리를 하기 조건 하에 SFC에 의해 수행하여 표제 화합물을 수득하였다:
분리 조건;
칼럼: 키랄팩 AD-H 250 x 10 mm, 5 μm @ 35degC
이동상: 50% 메탄올 / 50% CO2
유량: 10 ml/분
검출: UV @ 220 nm
10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온의 부분입체이성질체 1
Rt = 2.82분
LC-MS Rt 1.07분 [M+H]+ 480.3 (방법 2minlowpHv03)
키랄 순도 >99% d.e.
실시예 8.0a:
(8R, 10S)-5-(3-클로로페닐)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8R, 10R)-5-(3-클로로페닐)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
단계 1: 6-(브로모메틸)-5-(3-클로로벤조일)-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
표제 화합물을 단계 2에서 벤조일 클로라이드를 3-클로로벤조일 클로라이드로 대체하여 5-벤조일-6-(브로모메틸)-1,3-디메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 (중간체 A 단계 3)과 유사하게 제조하였다.
LCMS Rt 1.23분 [M+H]+ 373.4 (방법 2minlowpHv03)
단계 2: (R)-5-(3-클로로페닐)-6-(2,3-디히드록시프로필)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온
EtOH (17.94 ml) 중 6-(브로모메틸)-5-(3-클로로벤조일)-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (2 g, 5.38 mmol), (R)-3-아미노프로판-1,2-디올 (0.490 g, 5.38 mmol) 및 트리에틸아민 (0.750 ml, 5.38 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM (20mL)과 1M HCl (20mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 (2 x 20mL)로 세척하였다. 유기 상을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS Rt 0.84분 [M+H]+ 364.2 (방법 2minLowpHv01)
단계 3: (R)-6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-히드록시프로필)-5-(3-클로로페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온
DMF (14mL) 중 (R)-5-(3-클로로페닐)-6-(2,3-디히드록시프로필)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 (1.39g, 3.8mmol), tert-부틸클로로디메틸실란 (633mg, 4.2mmol), 이미다졸 (520mg, 7.6mmol) 및 DMAP (47mg, 0.38mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가 부분의 tert-부틸클로로디메틸실란 (172mg, 1.1mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (70mL)로 희석하고, 0.5M HCl (3 x 35mL) 및 염수 (1 x 35mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 헥산으로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS Rt 1.41분 [M+H]+ 478.4 (방법 2minLowpHv01)
단계 4: (8R)-5-(3-클로로페닐)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
디옥산 중 HCl (0.654 ml, 2.61 mmol)을 무수 에탄올 (4 ml) 중 (R)-6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-히드록시프로필)-5-(3-클로로페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 (250 mg, 0.523 mmol), 4-클로로티아졸-2-카르브알데히드 (중간체 H) (85 mg, 0.575 mmol) 및 트리플산비스무트 (103 mg, 0.157 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 36시간 동안 가열하였다. 추가 부분의 디옥산 중 HCl (0.654 ml, 2.61 mmol)을 필요에 따라 첨가하여 반응이 완결되도록 하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (50 ml) 및 물 (20 ml)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3(수성) (20 ml), 물 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 10-70% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS Rt 1.19/1.23분 [M+H]+ 493.1 (방법 2minLowpHv03)
단계 5: (8R, 10(R 또는 S))-5-(3-클로로페닐)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
(8R)-5-(3-클로로페닐)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온의 부분입체이성질체 혼합물을 하기 조건 하에 SFC를 사용하여 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
칼럼: 키랄팩 AD-H, 250 x 10 mm, 5 μm @ 35degC
이동상: 40% 메탄올 + 0.1% v/v DEA / 60% CO2
유량: 10 ml/분
검출: UV @ 220 nm
실시예 8.0a: 5-(3-클로로페닐)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온의 부분입체이성질체 1
Rt = 3.68분
LC-MS Rt 1.20분 [M+H]+ 493.1 (방법 2minLowpHv03)
키랄 순도 >99% d.e.
5-(3-클로로페닐)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온의 제2 부분입체이성질체를 또한 단리시켰다;
Rt = 5.77분
하기 실시예를 단계 4에서 상업적으로 입수가능한 알데히드를 사용하여 실시예 8.0a와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 8.1a:
(8R, 10R)-10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-클로로페닐)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8R, 10S)-10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-클로로페닐)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
부분입체이성질체 혼합물을 하기 조건 하에 SFC에 의해 정제하여 단일 부분입체이성질체 생성물을 수득하였다.
칼럼: 페노메넥스 룩스-C2, 250 x 10 mm, 5 μm @ 35degC
이동상: 50% 메탄올 / 50% CO2
유량: 10 ml/분
검출: UV @ 220 nm
10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-클로로페닐)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온의 부분입체이성질체 1
Rt = 10.53분
LC-MS Rt 1.25분 [M+H]+ 476.3 (방법 2minlowpHv03)
실시예 9a:
3-((8S,10R)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7,8,10-헥사히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-5-일)벤조니트릴 또는
3-((8R,10S)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7,8,10-헥사히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-5-일)벤조니트릴 또는
3-((8R,10R)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7,8,10-헥사히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-5-일)벤조니트릴 또는
3-((8S,10S)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7,8,10-헥사히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-5-일)벤조니트릴
단계 1: 3-(6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-히드록시프로필)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴
표제 화합물을 단계 1에서 5-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 (중간체 Gb) 대신에 3-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴 (중간체 Ga) 및 (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (중간체 Ea) 대신에 라세미 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (중간체 Eb)를 사용하여 실시예 8.0a 단계 3과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
단계 2: 3-((8S,10R)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7,8,10-헥사히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-5-일)벤조니트릴 및 3-((8R,10S)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7,8,10-헥사히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-5-일)벤조니트릴 및
3-((8R,10R)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7,8,10-헥사히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-5-일)벤조니트릴 및 3-((8S,10S)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7,8,10-헥사히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-5-일)벤조니트릴
시스-이성질체
및 트랜스-이성질체
HCl (디옥산 중 4M, 1067 μl, 4.27 mmol)을 에탄올 (4268 μL) 중 트리플산비스무트 (84 mg, 0.128 mmol), 4-클로로티아졸-2-카르브알데히드 (중간체 H) (69.3 mg, 0.469 mmol) 및 3-(6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-히드록시프로필)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴 (200 mg, 0.427 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (10 mL) 및 1M NaOH(수성) (10 mL)로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 하기 조건을 사용한 질량-지정 HPLC에 의해 정제하여 2종의 부분입체이성질체 생성물을 수득하였다.
칼럼: 엑스셀렉트(XSelect) CSH 정제용 C18 칼럼, 30 x 100 mm, 5 um.
이동상: A=물 중 0.1% DEA, B=MeCN 중 0.1% DEA
구배:
0.0-0.5분: 30%B 30 mL/분
0.5-1.0분: 30%B 30-50 mL/분
1.0-7.2분: 30-70%B, 7.2-7.3분: 70-98%B, 7.3-9.4분: 98%B
9.4-9.5분: 30%B 50 mL/분
3-(10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7,8,10-헥사히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-5-일)벤조니트릴의 부분입체이성질체 1
제1 용리 피크.
LC-MS Rt 1.07분 [M+H]+ 484.0 (방법 2minlowpHv03)
3-(10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7,8,10-헥사히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-5-일)벤조니트릴의 부분입체이성질체 2
제2 용리 피크.
LC-MS Rt 1.10분 [M+H]+484.2 (방법 2minlowpHv03)
단계 3: 3-((8S,10R)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7,8,10-헥사히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-5-일)벤조니트릴 또는
3-((8R,10S)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7,8,10-헥사히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-5-일)벤조니트릴 또는
3-((8R,10R)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7,8,10-헥사히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-5-일)벤조니트릴 또는
3-((8S,10S)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7,8,10-헥사히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-5-일)벤조니트릴
단계 2의 제1 용리 피크를 하기 조건 하에 SFC에 의해 분리하여 표제 거울상이성질체 생성물 1을 수득하였다.
칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 10 mm, 5 μm @ 35degC
이동상: 50% 메탄올 + 0.1% v/v DEA / 50% CO2
유량: 10 ml/분
검출: UV @ 220 nm
실시예 9a: 3-(10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7,8,10-헥사히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-5-일)벤조니트릴의 부분입체이성질체 1
Rt = 3.75분
디에틸아민이 존재함.
LC-MS Rt 1.06분 [M+H]+ 484.1 (방법 2minlowpHv03)
키랄 순도 >99% d.e.
제2 거울상이성질체를 또한 Rt = 4.93분에서 단리시켰다.
실시예 9a 단계 2의 제2 용리 피크를 하기 조건 하에 SFC에 의해 분리하여 표제 거울상이성질체 생성물을 수득하였다.
칼럼: 키랄팩 AD-H 250 x 10 mm, 5 μm @ 35degC
이동상: 45% 메탄올 + 0.1% v/v DEA / 55% CO2
유량: 10 ml/분
검출: UV @ 220 nm
실시예 9b: 3-(10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7,8,10-헥사히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-5-일)벤조니트릴의 부분입체이성질체 2
Rt = 2.90분.
LC-MS Rt 1.10분 [M+H]+ 484.1 (방법 2minlowpHv03)
키랄 순도 >99% d.e.
또 다른 부분입체이성질체를 또한 Rt = 3.98분에서 단리시켰다.
하기 실시예를 관련 단계에서 1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 대신에 적절한 출발 물질 (중간체 Gb) 및 적절한 상업적으로 입수가능한 알데히드를 사용하여 실시예 6.0과 유사한 방식으로 제조하였다. 부분입체이성질체 혼합물의 정제를 열거된 조건 하에 SFC에 의해 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 10a및 10b:
(8S,10S)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8R,10R)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8R,10S)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8S,10R)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
표제 화합물을 적절한 출발 화합물 (중간체 Eb 및 중간체 Gb로부터 실시예 6 단계 2와 유사하게 제조됨)로부터 실시예 9a 및 9b와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
제1 용리 부분입체이성질체를 하기 조건 하에 SFC에 의해 분리하여 표제 거울상이성질체 생성물 중 1종을 수득하였다.
칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 10 mm, 5 μm @ 35degC
이동상: 45% 메탄올 / 55% CO2
유량: 10 ml/분
검출: UV @ 220 nm
실시예 10a: 10-(4-클로로티아졸-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온의 부분입체이성질체 1
Rt = 3.67분
2013년 3월 28일
LC-MS Rt 2.54분 [M+H]+ 477.2 (5minhighpHv01)
키랄 순도 >99%d.e.
제2 용리 부분입체이성질체를 하기 조건 하에 SFC에 의해 분리하여 표제 거울상이성질체 생성물 중 1종을 수득하였다.
칼럼: 키랄팩 AD-H 250 x 10 mm, 5 um
이동상: 45% 메탄올 / 55% CO2
유량: 10 ml/분
검출: UV @ 220 nm
실시예 10b: 10-(4-클로로티아졸-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온의 부분입체이성질체 2
Rt = 2.30분
LC-MS Rt 1.15분 [M+H]+ 477.1 (방법 2minlowpHv03)
키랄 순도 >99% d.e.
실시예 11a:
(8R,10R)-10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 또는
(8S,10S)-10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
단계 1: 메틸 3-아미노-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로파노에이트
아세틸 클로라이드 (0.627 ml, 8.81 mmol)를 메탄올 (20 ml) 중 상업적으로 입수가능한 Z-Dap-OH ((S)-3-아미노-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로판산) (1 g, 4.20 mmol)의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS Rt 0.47분 [M+H]+ 253.5 (방법 2minLowpHv03)
단계 2: 메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-5-페닐-3,4-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(2H)-일)프로파노에이트
5-벤조일-6-(브로모메틸)-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (중간체 A 단계 3) (1.342 g, 3.98 mmol), (S)-메틸 3-아미노-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)프로파노에이트 (1.207 g, 4.18 mmol) 및 트리에틸아민 (1.665 ml, 11.94 mmol)을 메탄올 (20 ml) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 잔류물을 메탄올 (20 ml)로 헹구어 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS Rt 1.20분 [M+H]+ 491.3 (방법 2minLowpHv03)
단계 3: 벤질 (1-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-5-페닐-3,4-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(2H)-일)-3-히드록시프로판-2-일)카르바메이트 및 1,3-디메틸-6-((2-옥소옥사졸리딘-4-일)메틸)-5-페닐-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온
수소화붕소나트륨 (0.234 g, 6.20 mmol)을 0℃에서 THF (79 ml) 및 EtOH (39.7 ml) 중 메틸 2-(((벤질옥시) 카르보닐)아미노)-3-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-5-페닐-3,4-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(2H)-일)프로파노에이트 (1.52 g, 3.10 mmol) 및 염화리튬 (0.263 g, 6.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3(수성) (20 mL)으로 켄칭하고, 물 (50 ml)로 희석하고, DCM (3 x 150 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MeOH (50 ml)로 희석하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 및 부산물로서의 1,3-디메틸-6-((2-옥소옥사졸리딘-4-일)메틸)-5-페닐-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온을 수득하였다. 생성된 혼합물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS Rt 1.05분 [M+H]+ 463.6 (방법 2minLowpHv03).
단계 4: 6-(2-아미노-3-히드록시프로필)-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온
벤질 (1-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-5-페닐-3,4-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(2H)-일)-3-히드록시프로판-2-일)카르바메이트 및 1,3-디메틸-6-((2-옥소옥사졸리딘-4-일)메틸)-5-페닐-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 (1.67 g) 및 10% 탄소 상 팔라듐 (200 mg, 3.61 mmol)의 혼합물을 에탄올 (50 ml) 중에 현탁시키고, 수소의 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 사전 패킹된 셀라이트® 카트리지 (10 g, 필터 물질)에 통과시키고, 잔류물을 에탄올 (20 ml)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 THF (18 ml) 및 물 (5 ml) 중에 현탁시켰다. 수산화리튬 (20 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 2M HCl (수성)로 켄칭하였다. NaHCO3(수성) 용액 (20 ml)을 첨가하여 pH 6에 도달하도록 하고, 혼합물을 DCM (3 x 30 ml)으로 추출하고, 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS Rt 0.54분 [M+H]+ 328.9 (방법 2minLowpHv03)
단계 5: (8R,10R)-10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 또는 (8S,10S)-10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
6-(2-아미노-3-히드록시프로필)-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 (200 mg, 0.609 mmol) 및 5-클로로푸란-2-카르브알데히드 (87 mg, 0.670 mmol)를 에탄올 (1.2 ml) 중에 현탁시키고, 혼합물을 마이크로웨이브 방사선 하에 15분 동안에 이어서, 추가로 30분 동안 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 정제를 하기 조건을 사용하는 질량-지정 HPLC 에 의해 수행하여 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다.
칼럼: 엑스셀렉트 CSH 정제용 C18 칼럼, 30 x 100 mm, 5 um.
이동상: A=물 중 0.1% DEA, B=MeCN 중 0.1% DEA
용리 구배:
0.0-0.5분: 30%B 30 mL/분
0.5-1.0분: 30%B 30-50 mL/분
1.0-7.2분: 30-70%B, 7.2-7.3분: 70-98%B, 7.3-9.4분: 98%B
9.4-9.5분: 30%B 50 mL/분
2종의 부분입체이성질체를 하기 조건을 사용하여 SFC 크로마토그래피에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
칼럼: 키랄팩 IC, 250 x 10 mm, 5 μm @ 35degC
이동상: 50% 메탄올 / 50% CO2
유량: 10 ml/분
검출: UV @ 220 nm
실시예 11a:
10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온의 부분입체이성질체 1
Rt = 5.89분
LC-MS Rt 1.04분 [M+H]+ 441.3 (방법 2minLowpHv03)
제2 부분입체이성질체를 Rt =8.13분에서 단리시켰다.
실시예 12:
(8S,10S)-1,3,8-트리메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-5-페닐-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8S,10R)-1,3,8-트리메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-5-페닐-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
단계 1: (S)-6-(2-히드록시프로필)-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온
에탄올 (2 ml) 중 5-벤조일-6-(브로모메틸)-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (중간체 A, 단계 3) (200 mg 0.59 mmol), 트리에틸아민 (82 μl, 0.59 mmol) 및 (S)-1-아미노프로판-2-올 (44.6 mg 0.59 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 방사선 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 에탄올로 헹구어 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS Rt 0.82분 [M+H]+ 314 방법 2minLC_v003
단계 2: 1,3,8S-트리메틸-10(R 또는 S)-(4-메틸티아졸-2-일)-5-페닐-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
에탄올 (2 ml) 중 (S)-6-(2-히드록시프로필)-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 (160 mg 0.51 mmol), 4-메틸티아졸-2-카르브알데히드 (64.9 mg, 0.51 mmol) 및 트리플산비스무트 (31.9 mg, 0.051 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 방사선 하에 100℃에서 20분 동안, 이어서 다시 100℃에서 40분 동안 가열하였다. 추가 부분의 4-메틸티아졸-2-카르브알데히드 (64.9 mg, 0.51 mmol) 및 트리플산비스무트 (31.9 mg, 0.051 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 방사선 하에 100℃에서 40분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS Rt 4.56분 [M+H]+ 423 (방법 10minLC_v003)
단계 3: (8S,10S)-1,3,8-트리메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-5-페닐-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2, 4(3H,10H)-디온 또는 (8S,10R)-1,3,8-트리메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-5-페닐-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
부분입체이성질체의 혼합물을 하기 조건 하에 SFC에 의해 분리하여 표제 화합물을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다.
칼럼: 키랄팩 AD-H, 250 x 10 mm, 5 μm @ 35degC
이동상: 40% 메탄올 / 60% CO2
유량: 10 ml/분
검출: UV @ 220 nm
실시예 12: (8S)-1,3,8-트리메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-5-페닐-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온의 부분입체이성질체 1
Rt 2.14분
LC-MS Rt 1.04분 [M+H]+ 423 (방법 2minLC_v003)
부분입체이성질체 순도 >99% d.e.
제2 부분입체이성질체를 Rt 2.14분에서 단리시켰다.
하기 실시예를 적절한 출발 화합물로부터 실시예 12의 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다 (필요한 경우에 출발 브로마이드의 제조에서 벤조일 클로라이드를 적절한 치환된 벤조일 클로라이드로 대체하고, 단계 1에서 적절한 상업적으로 입수가능한 아미노알콜 및 단계 3에서 적절한 상업적으로 입수가능한 알데히드를 사용함). 부분입체이성질체 혼합물의 최종 정제를 열거된 조건 하에 SFC에 의해 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 12.1:
(8S,10R)-10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3,8-트리메틸-5-(m-톨릴)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8S,10S)-10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3,8-트리메틸-5-(m-톨릴)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
표제 화합물을 (S)-6-(2-히드록시프로필)-1,3-디메틸-5-m-톨릴-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 및 5-클로로푸란-2-카르브알데히드로부터 실시예 12와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 정제를 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-55% EtOAc로 용리시키면서 수행하였다;
LC-MS Rt 1.34분 [M+H]+ 440 (방법 2minLowpHv01)
실시예 12.2
(8S,10R)-10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-클로로페닐)-8-(메톡시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8R,10R)-10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-클로로페닐)-8-(메톡시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8S,10S)-10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-클로로페닐)-8-(메톡시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8R,10S)-10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-클로로페닐)-8-(메톡시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-클로로페닐)-8-(메톡시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온의 부분입체이성질체 혼합물을 하기 조건 하에 SFC에 의해 분리하여 표제 화합물을 단일 거울상이성질체로서 수득하였다.
칼럼: 키랄팩 AD-H 250 x 10 mm, 5 μm @ 35degC
이동상: 35% 이소프로판올 / 65% CO2
유량: 10 ml/분
검출: UV @ 220 nm
실시예 12.2 10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-클로로페닐)-8-(메톡시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온의 부분입체이성질체 1
Rt 3.57분
LCMS Rt 1.43분 [M+H]+ 490.1 (방법 2minLowpHv03)
키랄 순도 >99% d.e.
실시예 12.3:
(8S,10S)-10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-5,8-디페닐-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8S,10R)-10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-5,8-디페닐-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
표제 화합물을 (S)-6-(2-히드록시-2-페닐에틸)-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 및 상업적으로 입수가능한 5-클로로푸란-2-카르브알데히드로부터 제조하였다. 부분입체이성질체의 생성된 혼합물을 하기 조건 하에 SFC에 의해 분리하여 표제 화합물을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다;
칼럼: 키랄팩 AS 250 x 10mm
이동상: 40% 메탄올 + 0.1%v/v DEA / 30% CO2
유량: 10 ml/분
실시예 12.3: 10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-5,8-디페닐-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온의 부분입체이성질체 1
Rt = 2.92분
LC-MS Rt 1.43분 [M+H]+ 488 방법 2minLowpHv01
부분입체이성질체 순도 > 99% d.e.
실시예 12.4:
(8R,10R)-10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-클로로페닐)-8-((디메틸아미노)메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8S,10S)-10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-클로로페닐)-8-((디메틸아미노)메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8R,10S)-10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-클로로페닐)-8-((디메틸아미노)메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8S,10R)-10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-클로로페닐)-8-((디메틸아미노)메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
표제 화합물을 5-(3-클로로페닐)-6-(3-(디메틸아미노)-2-히드록시프로필)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 및 5-클로로푸란-2-카르브알데히드로부터 실시예 12, 단계 2와 유사하게 제조하였다. 제1 용리 부분입체이성질체 (애질런트 정제용 시스템 (10-35%, 낮은 pH))를 하기 조건 하에 SFC에 의해 단리시키고 분리하여 표제 화합물을 단일 거울상이성질체로서 수득하였다.
칼럼: 2 x 키랄팩 AD-H, 250 x 10 mm, 5 μm @ 35degC
이동상: 35% 이소프로판올 + 0.1% v/v DEA / 65% CO2
유량: 10 ml/분
검출: UV @ 220 nm
실시예 12.4: 10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-클로로페닐)-8-((디메틸아미노)메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온의 부분입체이성질체 1
SFC Rt 3.03분
LC-MS Rt 3.29분 [M+H]+ 503.3 (방법 5minhighpHV01)
키랄 순도 >99% d.e.
제2 거울상이성질체를 SFC Rt 2.47분에서 단리시켰다.
실시예 12.5:
10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3,8,8-테트라메틸-5-페닐-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
표제 화합물을 톨루엔 중 6-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 및 상업적으로 입수가능한 5-클로로푸란-2-카르브알데히드로부터 실시예 12, 단계 2와 유사하게 제조하였다;
LCMS Rt 1.29분 [M+H]+ 440.2 (방법 2minlowpHv01)
실시예 13:
(S)-11-(4-클로로티아졸-2-일)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,10,11-테트라히드로피리미도[4',5':3,4]피롤로[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,4(1H,3H)-디온 또는
(R)-11-(4-클로로티아졸-2-일)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,10,11-테트라히드로피리미도[4',5':3,4]피롤로[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,4(1H,3H)-디온
단계 1: 2-브로모-N-메톡시-N-메틸아세트아미드
N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (3 g, 30.8 mmol) 및 탄산칼륨 (9.35 g, 67.7 mmol)을 Et2O (50 mL) 및 물 (50 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 2-브로모아세틸 브로마이드 (2.95 mL, 33.8 mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 짧게 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상 분리하고, 수성 상을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다;
단계 2: 2-(2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-5-페닐-3,4-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(2H)-일)에톡시)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 6-(2-히드록시에틸)-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 (700 mg, 2.339 mmol)을 THF (20 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (281 mg, 7.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 2-브로모-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (553 mg, 3.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 20분 동안 교반하였다. 추가의 수소화나트륨 (281 mg, 7.02 mmol) 및 2-브로모-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (553 mg, 3.04 mmol)를 첨가하고, 교반을 45분 동안 계속하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 클로로포름 (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다;
LC-MS:Rt 0.99분; MS 401.2 m/z [M+H] 방법 2minLowpHv03
단계 3: 6-(2-(2-(4-클로로티아졸-2-일)-2-옥소에톡시)에틸)-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 2-(2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-5-페닐-3,4-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(2H)-일)에톡시)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (800 mg, 1.998 mmol) 및 2-브로모-4-클로로티아졸 (중간체 H, 단계 2) (397 mg, 1.998 mmol)을 THF 중에 용해시키고, 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물 (4610 μl, 5.99 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 반응물을 포화 NH4Cl(수성)로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 소수성 프릿에 통과시키고, 실리카 상으로 증발시켰다. 실리카를 25g 실리카 카트리지 상으로 침착시키고, 시스템을 50% EtOAc/헥산, 60% EtOAc/헥산, 75% EtOAc/헥산 및 80% EtOAc/헥산으로 용리시켰다. 생성물 분획을 합하고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 Et2O/헥산으로 연화처리하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다;
LC-MS: Rt 1.24분; MS 459.1 m/z [M+H] 방법 2minLowpHv03
단계 4: 6-(2-(2-(4-클로로티아졸-2-일)-2-히드록시에톡시)에틸)-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온
6-(2-(2-(4-클로로티아졸-2-일)-2-옥소에톡시)에틸)-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 (540 mg, 1.177 mmol)을 MeOH (20 mL) 중에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (134 mg, 3.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반하고, 반응물을 포화 NaHCO3(수성)으로 켄칭하고, 클로로포름 (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LC-MS: Rt 1.10분; MS 461.1 m/z [M+H] 방법 2minLowpHv03
단계 5: 11-(4-클로로티아졸-2-일)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,10,11-테트라히드로피리미도[4',5':3,4]피롤로[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,4(1H,3H)-디온
6-(2-(2-(4-클로로티아졸-2-일)-2-히드록시에톡시)에틸)-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 (300 mg, 0.651 mmol), 및 트리에틸아민 (0.272 mL, 1.953 mmol)을 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, Tf2O (0.165 mL, 0.976 mmol)을 한 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 추가의 트리에틸아민 (0.272 mL, 1.953 mmol) 및 Tf2O (0.165 mL, 0.976 mmol)을 첨가하였다. 45분 후, 추가의 트리에틸아민 (0.272 mL, 1.953 mmol) 및 Tf2O (0.165 mL, 0.976 mmol)를 첨가하였다. 추가로 45분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO3(수성)으로 켄칭하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 재용해시키고, 실리카 상으로 증발시켰다. 실리카를 10g 실리카 카트리지 상에 침착시키고, 시스템을 10-80% EtOAc/헥산으로부터 구배-용리시켰다. 생성물 분획을 합하고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 DCM/Et2O/헥산으로 연화처리하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다;
LC-MS: Rt 1.23분; MS 443.5 m/z [M+H] 방법 2minLowpHv03.
단계 6: (S)-11-(4-클로로티아졸-2-일)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,10,11-테트라히드로피리미도[4',5':3,4]피롤로[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,4(1H,3H)-디온 라세미 11-(4-클로로티아졸-2-일)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,10,11-테트라히드로피리미도[4',5':3,4]피롤로[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,4(1H,3H)-디온을 하기 조건 하에 SFC에 의해 분리하여 표제 화합물을 단일 거울상이성질체로서 수득하였다:
SFC 키랄팩 IB 250 x 10 mm, 5 μm @ 35degC, 40% 메탄올 + 0.1% v/v DEA / 60% CO2, 10 ml/분, 검출: UV @ 220 nm
11-(4-클로로티아졸-2-일)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,10,11-테트라히드로피리미도[4',5':3,4]피롤로[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,4(1H,3H)-디온의 거울상이성질체 1
SFC 체류 시간 = 5.61분, >99% e.e.
LC-MS: Rt 1.26분; MS 443.2 m/z [M+H] 방법 2minLowpHv03
제2 거울상이성질체를 SFC 체류 시간 = 7.61분에서 단리시켰다.
실시예 14:
3-((8S,11S)-11-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4,7,8,10,11-옥타히드로피리미도[4',5':3,4]피롤로[1,2-d][1,4]옥사제핀-5-일)벤조니트릴 또는
3-((8R,11S)-11-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4,7,8,10,11-옥타히드로피리미도[4',5':3,4]피롤로[1,2-d][1,4]옥사제핀-5-일)벤조니트릴 또는
3-((8S,11R)-11-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4,7,8,10,11-옥타히드로피리미도[4',5':3,4]피롤로[1,2-d][1,4]옥사제핀-5-일)벤조니트릴 또는
3-((8R,11R)-11-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4,7,8,10,11-옥타히드로피리미도[4',5':3,4]피롤로[1,2-d][1,4]옥사제핀-5-일)벤조니트릴
단계 1: 2-((1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(5-(3-시아노페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(2H)-일)프로판-2-일)옥시)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드
THF (5975 μL) 중 3-(6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-히드록시프로필)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴 (실시예 9a, 단계 1)(280 mg, 0.597 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (광유 중 60%) (71.7 mg, 1.792 mmol)을 첨가하였다. 생성된 적색 용액을 실온으로 가온하고, 20분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 2-브로모-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (실시예 13, 단계 1) (141 mg, 0.777 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 가온한 다음, 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄 용액 (5 mL)으로 켄칭하였다. DCM (10 mL)을 2상 용액에 첨가하였다. 수성 상을 분리하고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하고; 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 텔레다인(Teledyne) 이스코 (12 g, SiO2)를 사용하여 0-65% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS; Rt 1.48분; MS m/z 570.7 [M+H]+; 2minlowpHV03.
단계 2: 3-(6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2-(4-클로로티아졸-2-일)-2-옥소에톡시)프로필)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴
표제 화합물을 2-((1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(5-(3-시아노페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6(2H)-일)프로판-2-일)옥시)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 및 2-브로모-4-클로로티아졸로부터 실시예 13, 단계 3과 유사하게 제조하였다;
LCMS; Rt 1.65분; MS m/z 628.2 [M+H]+; 2minlowpHV03.
단계 3: 3-(6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2-(4-클로로티아졸-2-일)-2-히드록시에톡시) 프로필)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴의 혼합물 부분입체이성질체
표제 화합물을 3-(6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2-(4-클로로티아졸-2-일)-2-옥소에톡시)프로필)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴로부터 실시예 13, 단계 4와 유사하게 제조하였다;
LCMS; Rt 1.55, 1.57분; MS m/z 630.6, 630.6 [M+H]+; 2minlowpHV03. 부분입체이성질체의 대략 1:1 혼합물.
단계 4: 3-(11-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4,7,8,10,11-옥타히드로피리미도[4',5':3,4]피롤로[1,2-d][1,4]옥사제핀-5-일)벤조니트릴의 부분입체이성질체 쌍 1 및 쌍 2
표제 화합물을 3-(6-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2-(4-클로로티아졸-2-일)-2-히드록시에톡시)프로필)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴로부터 실시예 13, 단계 5와 유사하게 제조하였다;
잔류물을 애질런트 정제용 시스템 (20-50%, 낮은 pH)을 사용하여 정제하여 부분입체이성질체의 표제 쌍을 무정형 백색 고체로서 수득하였다.
제1 용리 피크:
3-(11-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4,7,8,10,11-옥타히드로피리미도[4',5':3,4]피롤로[1,2-d][1,4]옥사제핀-5-일)벤조니트릴의 부분입체이성질체 쌍 1:
LCMS; Rt 1.06분; MS m/z 498.2 [M+H]+; 2minlowpHV03.
제2 용리 피크:
3-(11-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4,7,8,10,11-옥타히드로피리미도[4',5':3,4]피롤로[1,2-d][1,4]옥사제핀-5-일)벤조니트릴의 부분입체이성질체 쌍 2:
LCMS;Rt 1.08분; MS m/z 498.5 [M+H]+; 2minlowpHV03.
단계 5: 11-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4,7,8,10,11-옥타히드로피리미도[4',5':3,4]피롤로[1,2-d][1,4]옥사제핀-5-일)벤조니트릴의 부분입체이성질체 1
을 부분입체이성질체 쌍 2로부터 하기 조건 하에 SFC에 의해 분리하였다:
SFC 키랄팩 ID 250 x 10 mm, 5 μm @ 35degC, 40% 이소프로판올/ 60% CO2, 10 ml/분, 검출: UV @ 220 nm
제2 용리 피크: SFC 체류 시간 = 7.01분
LCMS; Rt 1.12분; MS m/z 498.3 [M+H]+; 2minlowpHV03.
실시예 15:
(8R,10R)-8-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
단계 1: ((8R)-10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7,8,10-헥사히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-일)메틸 메탄술포네이트
메탄술포닐 클로라이드 (0.021 ml, 0.274 mmol)를 DCM (2 mL) 중 (8R)-10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 (실시예 6, 단계 3) (100 mg, 0.217 mmol), 트리에틸아민 (0.039 ml, 0.283 mmol) 및 DMAP (2.66 mg, 0.022 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, DCM (20ml)으로 희석하고, 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS Rt 1.31분 [M+H]+ 538.5 (방법 2minLowpHv03)
단계 2: (8R)-8-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
아세토니트릴 (6 mL) 중 ((8R)-10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7,8,10-헥사히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-일)메틸 메탄술포네이트 (117 mg, 0.217 mmol), 탄산세슘 (142 mg, 0.435 mmol) 및 이미다졸 (22.51 mg, 0.331 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 85℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 추가 부분의 이미다졸 (22.51 mg, 0.331 mmol) 및 탄산세슘 (142 mg, 0.435 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30ml)로 희석하고, DCM (2x 30ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30ml)로 세척하고, 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 증발시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/헥산에 이어서 0-10% MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS Rt 0.85분 [M+H]+ 510.5 및 Rt 0.89분 [M+H]+ 510.4 (방법 2minLowpHv03)
단계 3: (8R,10R)-8-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
(8R)-8-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온의 부분입체이성질체 혼합물을 하기 조건 하에 SFC에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
칼럼: 키랄팩 AD-H 250 x 10 mm, 5 μm @ 35℃
이동상: 30% 메탄올 + 0.1% v/v DEA / 70% CO2
유량: 10 ml/분
검출: UV @ 220 nm
부분입체이성질체 (8R,10R)-8-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
Rt = 5.98분
LC-MS Rt 0.84분 [M+H]+ 510.5 방법 2minLowpHv03
키랄 순도 >99% d.e.
제2 부분입체이성질체를 Rt = 3.74분에서 용리시켰다.
실시예 16:
(8R,10R)-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-8-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8R,10S)-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-8-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8S,10R)-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-8-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 또는
(8S,10S)-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-8-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
단계 1: 2-(3-브로모-2-히드록시프로필)이소인돌린-1,3-디온
48% HBr (12.25 ml, 108 mmol)을 클로로포름 (25 ml) 중 2,3-에폭시프로필프탈이미드 (2 g, 9.84 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음, 염수 (50 ml)로 세척하였다. 수성 상을 DCM (2 x 40 ml)으로 추출하고, 합한 유기부를 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 증발시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-60% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS: Rt 0.95분 [M+H]+ 284.1 (방법 2minLowpHv03)
단계 2: 2-(3-브로모-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)이소인돌린-1,3-디온
DMF (0.5 mL) 중 2-(3-브로모-2-히드록시프로필)이소인돌린-1,3-디온 (100 mg, 0.352 mmol)의 용액을 DMF (1 mL) 중 DMAP (43.0 mg, 0.352 mmol), 이미다졸 (47.9 mg, 0.704 mmol) 및 tert부틸디메틸실릴 클로라이드 (74.3 mg, 0.493 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 ml)로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) (20 ml) 및 염수 (3x10 ml)로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS Rt 1.72분 [M+H]+ 398.3 (방법 2minLowpHv03)
단계 3: 6-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온
탄산세슘 (115 mg, 0.351 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (1273 μl) 중 1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 (중간체 Gc) (53.4 mg, 0.176 mmol) 및 2-(3-브로모-2-((tert-부틸디메틸실릴) 옥시)프로필)이소인돌린-1,3-디온 (70 mg, 0.176 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물 (30ml)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (90 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS Rt 1.68분 [M+H]+ 594.6 (방법 2minLowpHv03)
단계 4: 10-(5-클로로푸란-2-일)-8-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
트리플루오로아세트산 (0.032 ml, 0.421 mmol)을 톨루엔 (1 ml) 중 6-(2-((tert-부틸디메틸 실릴)옥시)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 (50 mg, 0.084 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 트리플산비스무트 (27.6 mg, 0.042 mmol) 및 5-클로로푸란-2-카르브알데히드 (16.49 mg, 0.126 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30ml)로 희석하고, 물 (30ml), 포화 NaHCO3(수성) (50ml) 및 염수 (50ml)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS Rt 1.42분 [M+H]+ 592.5 (방법 2minLowpHv03)
단계 5: 8-(아미노메틸)-10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
에탄올아민 (108 μl, 1.790 mmol)을 톨루엔 (3087 μl) 중 10-(5-클로로푸란-2-일)-8-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 (106 mg, 0.179 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 6.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50ml)로 추출하였다. 유기 상을 1M NaOH(수성) (20ml)로 세척하고, 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS Rt 0.74분 [M+H]+ 462.4 및 Rt 0.78분 [M+H]+ 462.4 (방법 2minLowpHv03)
단계 6: 4-브로모-N-((10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-2,4-디옥소-2,3,4,7,8,10-헥사히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-일)메틸)부탄아미드
4-브로모부티릴 클로라이드 (29.4 mg, 0.158 mmol)를 DCM (4 mL) 중 8-(아미노메틸)-10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온 (61 mg, 0.132 mmol) 및 트리에틸아민 (0.022 mL, 0.158 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 다음, DCM (30ml)으로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) (30ml)으로 세척하였다. 유기 상을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 조 물질로서 수득하였으며, 이를 직접 사용하였다.
단계 7: 10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-8-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
수소화나트륨 (광유 중 60 중량%, 26.8 mg, 0.671 mmol)을 THF (6711 μl) 중 4-브로모-N-((10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-2,4-디옥소-2,3,4,7,8,10-헥사히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-8-일)메틸)부탄아미드 (82 mg, 0.134 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물 (30ml)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 30ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 소수성 프릿을 통과시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
LC-MS Rt 1.20분 [M+H]+ 530.4 (방법 2minLowpHv03)
단계 8: 10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-8-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온
라세미 10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-8-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온을 하기 조건 하에 SFC에 의해 정제하여 표제 화합물을 조 물질로서 수득하였다.
칼럼: 키랄셀 OD-H 250 x 10 mm, 5 μm, 35℃에서
이동상: 40% 이소프로판올 + 0.1% v/v DEA / 60% CO2
유량: 10 ml/분
칼럼 온도: 35 deg C
검출: UV @ 220 nm
실시예 16: (5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-8-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온의 부분입체이성질체 1
SFC Rt = 5.18분
이 부분입체이성질체를 하기 조건 하에 질량-지정 HPLC에 의해 최종 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
칼럼: 엑스셀렉트 CSH 정제용 C18 칼럼, 30 x 100 mm, 5 um.
이동상: A=물 중 0.1% FA, B=MeCN 중 0.1% FA
구배: 0.0-0.5분: 30%B 30 mL/분
0.5-1.0분: 30%B 30-50 mL/분
1.0-7.2분: 30-70%B,
7.2-7.3분: 70-98%B,
7.3-9.4분: 98%B
9.4-9.5분: 30%B 50 mL/분
LC-MS Rt 1.20분 [M+H]+ 530.5 (방법 2minLowpHv03)
중간체의 제조
중간체 A:
6-(2-아미노-에틸)-1,3-디메틸-5-페닐-1,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4-디온
단계 1: 1,3,6-트리메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
N2 하에 피리딘 (300 mL) 중 N,N'-디메틸우레아 (상업용) (72.1 g, 819 mmol) 및 DMAP (상업용) (100 g, 819 mmol)의 교반 현탁액에 교반하면서 아세트산 무수물 (255 mL, 2701 mmol)을 적가하였다. 완전한 첨가 시 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 그 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 점성 오렌지색 피리딘 용액을 수득하였으며, 이를 생성물로 시딩하였다. 혼합물을 0-4℃에서 7일 동안 보관하였다. 생성된 결정질 고체를 감압 하에 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다. 모액을 추가로 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 30-50% EtOAc로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르 (500 mL)로 희석하고, 0-4℃에서 밤새 보관하였다. 생성된 결정을 여과하고, 이소-헥산으로 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하고, 합하였다. 표제 생성물을 백색 결정으로서 수득하였다.
LC-MS Rt = 0.55분 [M+H]+ 155.4 (방법: 2minLC_v003).
단계 2: 5-벤조일-1,3,6-트리메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
1,3,6-트리메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (단계 1) (5 g, 32.4 mmol) 및 클로로벤젠 (50 mL)을 3구 플라스크에 채우고, 용기를 질소로 배기시켰다. 벤조일 클로라이드 (상업용) (11.2 mL, 97 mmol)를 첨가하고, 이어서 염화아연 (II) (5 g, 36.7 mmol)을 한 부분으로 첨가하고, 반응물을 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 (100 mL) 및 EtOAc (100 mL)에 부었다. 층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 (100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 여과하고, 증발시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 헥산에 이어서 뜨거운 디에틸 에테르로 세척하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 모액을 추가로 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 10%-100% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하였다. 표제 생성물을 연오렌지색 고체로서 수득하였다.
LCMS Rt = 0.80분 [M+H]+ 259 (방법 2minLC_v003).
단계 3: 5-벤조일-6-(브로모메틸)-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
브로민 (0.497 mL, 9.68 mmol)을 교반하면서 클로로포름 (50 mL) 중 5-벤조일-1,3,6-트리메틸 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (단계 2) (2.5 g, 9.68 mmol)의 용액에 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 55℃로 2시간 동안 가열하였다. 추가 부분의 브로민 (0.25 mL, 0.5 당량)을 첨가하고, 가열을 55℃에서 추가로 30분 동안 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CHCl3 (50 mL)으로 희석하고, 포화 티오황산나트륨 용액 (150 mL)에 부었다. 층을 분리하고, 수성 상을 CHCl3 (50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 연황색 고체를 수득하였다. 이 고체를 뜨거운 EtOAc (50 mL) 중에 용해시키고, 결정화가 관찰될 때까지 천천히 증발시켰다. 생성된 백색 고체를 감압 여과에 의해 수집하고, 차가운 EtOAc (10 mL)로 세척하고, 공기 중에서 건조시켰다. 화합물을 추가로 진공 하에 50℃에서 2시간 동안 건조시켰다. 표제 생성물을 백색 미세 침상물로서 단리시켰다.
LC-MS Rt = 2.75분 [M+H]+ 337/339 (방법 10minLC_v003).
단계 4: [2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-5-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
EtOH (12 mL) 중 5-벤조일-6-(브로모메틸)-1,3-디메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 (단계 3) (1 g, 2.97 mmol)을 TEA (0.41 mL, 2.97 mmol) 및 tert-부틸 2-아미노에틸카르바메이트 (상업용) (0.465 mL, 2.97 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 100℃로 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 사용하여 가열하였다. 그 후, 백색 침전물이 형성되었다. 고체를 감압 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 표제 화합물을 백색 침상물로서 수득하였다.
LCMS Rt = 1.06분 [M+H]+ 399 (방법 2minLC_v003).
단계 5: 6-(2-아미노-에틸)-1,3-디메틸-5-페닐-1,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4-디온
[2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-5-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (단계 4)(1.11 g, 2.79 mmol)를 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2.1 mL, 25.1 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 교반하는 2M NaOH에 부어 켄칭하고, 추가의 NaOH를 pH 시험지에 대해 알칼리성이 될 때까지 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 DCM (3 x75 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (100 mL), 염수 (75 mL)로 세척하고, 소수성 프릿에 통과시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS Rt = 0.72분 [M+H]+ 299 (방법 2minLC_v003).
중간체 Aa
6-(2-아미노-에틸)-5-(4-플루오로-페닐)-1,3-디메틸-1,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4-디온.
이 화합물을 벤조일 클로라이드 (단계 2)를 4-플루오로벤조일 클로라이드로 대체하여 중간체 A와 유사하게 제조하였다.
LC-MS Rt = 0.74분 [M+H]+ 317 (방법 2minLC_v003).
중간체 Ab
6-(2-아미노에틸)-1,3-디메틸-5-(m-톨릴)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온
이 화합물을 벤조일 클로라이드 (단계 2)를 3-메틸벤조일 클로라이드 (상업용)로 대체하여 중간체 A와 유사하게 제조하였다.
LC-MS: Rt 0.58분; MS m/z 313 [M+H]+; 방법 2minLowpH
중간체 B
6-(2-아미노-에틸)-5-(3-클로로-페닐)-1,3-디메틸-1,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4-디온
단계 1 1,3-디메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온)
1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (상업용) (40 g, 285 mmol) 및 1-(이소시아노 메틸술포닐)-4-메틸벤젠 (상업용) (84 g, 428 mmol)을 2-MeTHF (1000 mL) 중에 질소 하에 30℃에서 용해시키고, 5분 동안 유지시켰다. 용기를 0℃ (내부)로 냉각시켰다. 2-MeTHF (500 mL) 중 KOtBu (상업용) (64.1 g, 571 mmol)의 용액을 상기 용액에 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 적하 깔때기로 0.5시간에 걸쳐 첨가하였다. KOtBu 용액의 첨가 시, 오렌지색 침전물이 형성되었다. 추가 부분의 2-MeTHF (455 mL)를 적하 깔때기로 5분에 걸쳐 채웠다. 40분 후, 암오렌지색 현탁액을 적하 깔때기로 15분에 걸쳐 채워지는 포화 NH4Cl 용액 (2 x 400 mL)으로 켄칭하였다. 이어서, 현탁액을 EtOAc (1 L)로 희석하고, 층을 분리하고, 수층을 EtOAc (3 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 반고체를 수득하였다. 고체를 MeOH (300 mL) 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 실온에서 15분 동안 교반하고, 감압 여과에 의해 여과하고, MeOH (100 mL)로 세척하였다. 고체를 50℃에서 진공 하에 24시간 동안 건조시켰다. 표제 화합물을 연갈색 무정형 고체 (26.34 g, 52%)로서 수득하였다.
LC-MS: Rt 0.59분; 이온화되지 않음; 방법 2minLowpHv01; >95면적%의 순도를 나타냄.
제2 수확물을 MeOH의 증발에 의해 수득하여 적색 오일을 수득할 수 있었다. MeOH (50 mL)로 연화처리하고, 감압 하에 여과하고, MeOH (20 mL)로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 연갈색 무정형 고체 (1.03 g, 2%)로서 수득하였다.
단계 2 tert-부틸 1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드
단계 A
tert-부틸-2-히드록시에틸카르바메이트 (상업용), (6.19 ml, 40 mmol)를 무수 MeCN (18 mL) 중에 질소 하에 용해시켰다. 용액을 무수 MeCN (200 ml) 중 SOCl2 (상업용) (3.65 ml, 50.0 mmol)의 용액에 내부 온도가 -15℃를 초과하지 않도록 하면서 -20℃ (내부)에서 적가하였다. 무수 MeCN (2 mL)을 사용하여 적하 깔때기를 헹구고, 이를 반응물에 첨가하였다. 10분 후, 무수 피리딘 (12.94 ml, 160 mmol)을 10분에 걸쳐 적하 깔때기로 적가 충전하면서, 온도를 -15℃ 미만으로 유지시켰다. 이어서, 반응물을 -20℃에서 1시간 동안, 이어서 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 1M HCl (100 mL)로 세척한 다음; 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 포화 NaHCO3 (100 mL), 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 암오렌지색 오일을 수득하였다.
단계 B
단계 A로부터의 오일을 MeCN (160 ml) 중에 용해시키고, 0℃ (내부)로 냉각시켰다. 염화루테늄 (III) 수화물 (상업용) (0.045 g, 0.200 mmol)에 이어서 NaIO4 (상업용) (12.83 g, 60.0 mmol) 및 물 (160 ml)을 채웠다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 격렬히 교반한 다음, 물 (80 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 디에틸에테르 (100 mL)를 충전하고, 층 분리하고; 수성 상을 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 흑색/녹색이 제거될 때까지 물 (60 mL)로 세척하였다. 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 여과하고; 용매를 감압 하에 제거하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 비등하는 MTBE (110 mL) 중에 현탁시키고, 현탁액을 뜨거운 상태로 (>80℃) 여과하였다. 무색 용액을 밤새 실온으로 천천히 냉각되도록 하여 백색 침상물을 수득하였다. 침상물을 감압 여과에 의해 수집한 다음, 진공 하에 50℃에서 2시간 동안 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 침상물로서 단리시켰다;
단계 3. [2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
1,3-디메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온) (단계 1) (4.43 g, 24.72 mmol) 및 수소화나트륨 (상업용) (광유 중 60% 분산액) (1.286 g, 32.1 mmol)을 질소로 15분 동안 탈기하였다. 이어서, 시약을 무수 THF (44.5 mL) 중에 현탁시키고, 15분 동안 실온에서 교반한 다음, 0℃ (외부)로 냉각시켰다. 10분 후, 무수 THF (44.5 mL) 중 tert-부틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (단계 2)(6.07 g, 27.2 mmol)의 용액을 2 부분 (2 x 24 mL)으로 충전하였다. 첨가가 완결된 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (30 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL), EtOAc (60 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 50 mL), 포화, NaCl (고체)로 추출하고, MeCN (4 x 50 mL)으로 추출하였다. 수성 층을 ~20 mL로 증발시키고, MeCN (3 x 50 mL)으로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 고체를 실리카 상에 흡착시키고, 이스코 SiO2 125 g 칼럼에 의해 60-95% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 백색 결정질 고체를 수득하였다. 고체를 50℃에서 진공 하에 3시간 동안 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
LC-MS: Rt 0.81분; MS m/z 323 [M+H]+; (방법 2minLowpH).
단계 4. (6-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)보론산
2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (단계 3) (1.8 g, 5.58 mmol)를 실온에서 무수 THF (49 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 플라스크를 배기시키고, 질소 (x3)로 재충전하고, -78℃ (외부)로 냉각시켰다. 10분 후, LDA (0.731 M, 22.92 ml, THF 중 16.75 mmol, BuLi 및 디이소프로필아민으로부터 표준 절차에 의해 새로이 제조됨)를 3분에 걸쳐 채웠다. -78℃에서 15분 후, 트리이소프로필 보레이트 (3.87 ml, 16.75 mmol)를 2분에 걸쳐 적가 충전하고, 반응물을 2시간 동안 -78℃에서 유지시켰다. 이어서, 반응물을 질소 하에 시린지로 포화 NH4Cl 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 물 (60 mL) 및 EtOAc (40 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수층을 EtOAc (4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 여과하여 연황색 용액을 수득하였다. 용매 부피를 감압 하에 절반으로 감소시켜 백색 고체의 현탁액을 수득하였다. 고체를 감압 여과에 의해 회수하고, 공기 중에서 건조시킨 다음, 50℃로 진공 하에 3시간 동안 가열하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
LC-MS: Rt 0.86분; MS m/z 367 [M+H]+;(방법 2minLowpH).
단계 5. {2-[5-(3-클로로-페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(6-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)보론산 (단계 4) (631 mg, 1.724 mmol), Pd-118 (상업용, CAS 95408-45-0) (51.1 mg, 0.078 mmol, 5 mol%) 및 탄산칼륨 (433 mg, 3.13 mmol)을 n-부틸아세테이트 (11.2 mL) 중에 현탁시켰다. 용기를 배기시키고, N2 (x 4)로 재충전하였다. N2의 스트림 하에 1-브로모-3-클로로벤젠 (상업용) (0.184 mL, 1.567 mmol) 및 물 (0.056 mL, 3.13 mmol)을 채웠다. 용기를 마이크로웨이브 조사 하에80℃로 2시간 동안 가열하였다. 추가량의 물 (100 μL) 및 1-브로모-3-클로로벤젠 (0.184 mL, 1.567 mmol)을 충전하고, 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 80℃로 추가로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수층을 EtOAc (4 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 여과하였다. 실리카 겔을 용액에 첨가하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 이스코 SiO2 80g 레디셉® Rf 칼럼에 의해 50-70% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발시켜 연갈색 고체를 수득하였으며, 이를 50℃에서 진공 하에 3시간 동안 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 생성물을 연갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: Rt 1.04분; MS m/z 433/435 [M+H]+; (방법 2minLowpH).
단계 6: 6-(2-아미노-에틸)-5-(3-클로로-페닐)-1,3-디메틸-1,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4-디온
{2-[5-(3-클로로-페닐)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (단계 5)(429 mg, 0.991 mmol)를 DCM (10 ml) 중에 용해시켰다. TFA (1.374 ml, 17.84 mmol)를 2 부분으로 충전하고, 반응물을 질소 하에 교반하였다. 2시간 후, 혼합물의 pH를 포화 K3CO3 용액 (20 mL)을 사용하여 pH 11로 조정하였다. 층을 분리하고, 수층을 DCM (4 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 소수성 프릿에 통과시키고, 감압 하에 증발시켜 황갈색 고체를 수득하였으며, 이를 진공 하에 50℃에서 5시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: Rt 0.58분; MS m/z 333/335 [M+H]+; (방법 2minLowpH).
중간체 Ba
6-(2-아미노에틸)-1,3-디메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온
표제 화합물을 1-브로모-3-클로로벤젠을 1-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤젠으로 대체하여 중간체 B와 유사하게 제조하였다;
LC-MS: Rt 0.62분; MS m/z 367.5 [M+H]+; 방법 2minLowpH
중간체 Bb
6-(2-아미노에틸)-5-(3-메톡시페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온
표제 화합물을 1-브로모-3-클로로벤젠을 3-브로모아니솔로 대체하여 중간체 B와 유사하게 제조하였다;
LC-MS: Rt 0.63분; MS m/z [M+H]+; 방법 2minLowpH
중간체 Bc
6-(2-아미노에틸)-5-(3,5-디메틸페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온
표제 화합물을 1-브로모-3-클로로벤젠을 1-브로모-3,5-디메틸벤젠으로 대체하여 중간체 B와 유사하게 제조하였다;
LC-MS: Rt 0.69분; MS m/z 327.5 [M+H]+; 방법 2minLowpH_
중간체 Bd
메틸 3-(6-(2-아미노에틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조에이트
표제 화합물을 1-브로모-3-클로로벤젠을 메틸 3-브로모벤조에이트로 대체하여 중간체 B와 유사하게 제조하였다;
LC-MS: Rt 0.98분; MS m/z 457 [M+H]+; 방법 2minLowpH
중간체 Be
3-(6-(2-아미노에틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴
표제 화합물을 1-브로모-3-클로로벤젠을 3-브로모벤조니트릴로 대체하여 중간체 B와 유사하게 제조하였다.
LC-MS Rt 0.52분 [M+H]+ 324.4 (방법 2minLowpH)
중간체 Bf
6-(2-아미노에틸)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온
표제 화합물을 1-브로모-3-클로로벤젠을 2-아이오도-4-메틸티아졸 (중간체 F)로 대체하여 중간체 B와 유사하게 제조하였다.
LC-MS Rt 0.64분 [M+H]+ 320.4 (방법 2minHighpHv01)
중간체 C
6-(2-히드록시에틸)-1,3-디메틸-5-페닐-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온
EtOH (4 mL) 중 5-벤조일-6-(브로모메틸)-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (중간체 A 단계 3) (400 mg 1.19 mmol)을 TEA (0.16 mL, 1.19 mmol) 및 에탄올아민 (72.5 mg, 1.19 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 추가 부분의 에탄올아민 (96 μL)을 첨가하고, 가열을 추가로 20분 동안 계속하였다. 반응물을 DCM (75 mL) 및 물 (75 mL)에 부었다. 층을 분리하고, 수성 상을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (2 x 50 mL)로 세척한 다음, 소수성 프릿에 통과시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 연황색 고체를 수득하였다. 고체를 뜨거운 EtOH로 연화처리하고, 냉각되도록 하였다. 표제 생성물을 감압 여과에 의해 백색 분말로서 수집하였다.
LC-MS Rt = 0.83분[M+H]+ 300 (방법 2minLC_v003).
중간체 D
6-((R)-2-히드록시-1-메틸-에틸)-1,3-디메틸-5-페닐-1,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4-디온
5-벤조일-6-(브로모메틸)-1,3-디메틸-1H-피리미딘-2,4-디온 (중간체 A 단계 3) (200 mg 0.59 mmol), 트리에틸아민 (82 μl, 0.59 mmol) 및 (R)-2-아미노프로판-1-올 (45 mg, 0.59 mmol) (상업용)을 EtOH (2 mL) 중에서 합하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 고체 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 물 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 소수성 프릿을 통과시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS Rt = 0.82분 [M+H]+ 314 (방법 2minLowpH).
중간체 Ea:
(S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 트리플루오로메탄술포네이트
트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.398 ml, 8.32 mmol)을 DCM (25.2 mL) 중 상업적으로 입수가능한 R-솔케탈 (1 g, 7.57 mmol) 및 2,6-루티딘 (1.139 ml, 9.84 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (10 mL)과 DCM (20 mL) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켜 표제 화합물을 조 물질로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
중간체 Eb:
(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 트리플루오로메탄술포네이트
표제 화합물을 상업적으로 입수가능한 라세미 솔케탈로부터 중간체 Ea와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 F:
2-아이오도-4-메틸티아졸
메틸리튬 용액 (Et2O 중 1.6 M, 189 ml, 303 mmol)을 디에틸 에테르 (505 ml) 중 4-메틸티아졸 (22.94 ml, 252 mmol)에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 아이오딘 (83 g, 328 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 0℃로 천천히 가온하고, 45분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (150 ml)의 첨가에 의해 켄칭하고, 디에틸 에테르 (100 ml)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 디에틸 에테르 (2 x 200 ml)로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 티오황산나트륨 용액 (150 ml), 2M Na2CO3(수성) (100 ml), 물 (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-5% TBME/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS Rt 1.00분 [M+H]+ 2.26 (방법 2minLowpHv03)
중간체 Ga:
3-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴
단계 1: 1,3-디메틸-6-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온
수소화나트륨 (광유 중 60%, 335 mg, 8.4 mmol)을 THF (15 mL) 중 1,3-디메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 (중간체 B 단계 1) (1.00 g, 5.6 mmol), SEM-Cl (1.485 mL, 8.4 mmol) 및 벤질 트리에틸암모늄 클로라이드 (76 mg, 0.34 mmol)의 빙냉 부분 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 천천히 실온에 도달하도록 하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (80 mL, 적가함)으로 조심스럽게 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (1 x 40 mL), 염수 (1 x 40 mL)로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 이소-헥산으로 연화처리하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS Rt 1.15분; MS m/z 310.4 [M+H]+; (방법 2minLowpHv01)
단계 2: 1,3-디메틸-2,4-디옥소-6-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일보론산
부틸 리튬 (1.26M, 28.4mL, 35.8mmol)을 THF (20mL) 중 디이소프로필아민 (3.63g, 35.8mmol)의 용액에, 내부 온도를 -40℃ 미만으로 유지하면서 -78℃에서 적가하였다. 첨가가 완결되면, 플라스크의 내용물을 -5℃로 가온되도록 한 다음, -78℃로 재냉각시켰다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 THF (75mL) 중 1,3-디메틸-6-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 (단계 1) (6.93g, 22.4mmol)의 현탁액에 약 30분의 기간에 걸쳐 캐뉼라로 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 트리이소프로필보레이트 (8.3mL, 35.8mmol)를 적가하였다. 용액을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 조심스럽게 포화 염화암모늄 (200mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 에테르/헥산으로 연화처리하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. 고체를 모액과 다시 합하고, 이를 진공 하에 감소시켰다. 생성된 반고체 물질을 이소-헥산으로 연화처리하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LC-MS: Rt 1.19분; MS m/z 354.4 [M+H]+; (방법 2minLowpHv01)
단계 3: 3-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-6-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴
n-부틸 아세테이트 (40mL) 중 1,3-디메틸-2,4-디옥소-6-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일보론산 (단계 2) (2.0g, 5.7mmol), 3-브로모벤조니트릴 (937mg, 5.2mmol), Pd-118 (168mg, 0.26mmol) 및 탄산칼륨 (1.42g, 10.3mmol)의 혼합물을 80℃로 가열한 다음, 물 (2.23mL, 124.0mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (100mL)로 희석하고, 층을 가능한 한 많이 분리하고, 수성 상 (및 잔류 유기부)을 DCM (1 x 100mL, 2 x 50mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1 x 100mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 메탄올로부터 재결정화하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
LC-MS: Rt 1.34분; MS m/z 411.4 [M+H]+; (방법 2minLowpHv01)
단계 4: 3-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴
TBAF 용액 (20.3mL, 20.3mmol)을 THF (6mL) 중 3-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-6-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴 (단계 3) (832mg, 2.0mmol)의 현탁액에 첨가하여 용액을 수득하였으며, 이를 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 대부분의 유기 용매를 반응 혼합물로부터 제거하고, 물 (100mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 수현탁액을 클로로포름 (4 x 100mL)으로 추출하였다. 다량의 혼합물은 유화액으로 유지되었다. 포화 염수 (100mL)를 유화액에 첨가하여 파괴하고, 수성 상을 추가의 클로로포름 (4 x 100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 적색 오일을 수득하였다. 조 적색 오일을 메탄올로 연화처리하여 분홍색 고체를 수득하였으며, 이를 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. 고체를 메탄올로 다시 연화처리하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS: Rt 0.91분; MS m/z 281.4 [M+H]+;(방법 2minLowpHv01)
중간체 Gb:
5-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온
단계 1: 5-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-6-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온
n-부틸 아세테이트 (64mL) 중 1,3-디메틸-2,4-디옥소-6-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일보론산 (중간체 Ga 단계 2) (7.31g, 20.7mmol), 1-브로모-3-플루오로벤젠 (2.10mL, 18.8mmol), Pd-118 (245mg, 0.38mmol), 및 수산화바륨 (6.44g, 37.6mmol)의 혼합물을 80℃로 가열하였다. 물 (4.06mL, 226.0mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 30분 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1M HCl(수성) (100mL)로 희석하고, DCM (3 x 100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 (1 x 100mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS Rt 1.38분 [M+H]+ 404.2 (방법 2minLowpHv02)
단계 2: 5-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 용액 (1.0M, 24.8mL, 24.8mmol)을 THF (7mL) 중 5-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-6-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 (1.00g, 2.48mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 물 (3 x 25mL) 및 염수 (1 x 25mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS Rt 0.96분 [M+H]+ 274.5 (방법 2minLowpHv01)
중간체 Gc:
1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온
표제 화합물을 3-브로모벤조니트릴 (단계 3)을 2-아이오도-4-메틸티아졸 (중간체 F)로 대체하여 3-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴 (중간체 Ga)과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
LC-MS Rt 0.95분 [M+H]+ 277.4 (방법 2minLowpHv03).
중간체 Gd:
1,3-디메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온
표제 화합물을 3-브로모벤조니트릴 (단계 3)을 4-브로모-2-메틸티아졸로 대체하여 3-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴 (중간체 Ga)과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
LC-MS Rt 0.95분 [M+H]+ 277.4 (방법 2minLowpHv03)
중간체 H:
4-클로로티아졸-2-카르브알데히드
단계 1: 2,5-디브로모-4-클로로티아졸
2,4-디클로로티아졸 (10 g, 64.9 mmol)을 아세트산 (50.0 ml) 중에 용해시키고, 60℃로 가열하였다. 브로민 (15.05 ml, 292 mmol)을 적가한 다음, 반응 혼합물을 90℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체 탄산나트륨의 느린 첨가에 의해 염기성으로 만든 다음, 물 (100mL)로 희석하고, Et2O (3 x150ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 티오황산나트륨 (50 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS Rt 1.43분 [M+H]+ 275.9/277.9/279.9/281.9 (방법 2minLowpHv03)
단계 2: 2-브로모-4-클로로티아졸
nBuLi (헥산 중 2.5M, 7.21 mL, 18.03 mmol)를 -90℃에서 THF (100 mL) 중 2,5-디브로모-4-클로로티아졸 (단계 1) (5 g, 18.03 mmol)에 20분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 -90℃에서 30분 동안 교반하였다. THF (2 mL) 중 물 (0.341 mL, 18.93 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 천천히 가온하면서 교반하였다. 반응물을 0.1M HCl(수성) (100 mL)로 켄칭하고, Et2O (150ml)로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3(수성) (100 mL) 및 물 (100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 생성물을 연황색 오일로서 수득하였으며, 이를 연황색 침상물로서 천천히 결정화시켰다.
LC-MS: Rt 1.12분 [M+H]+ 199.9 (방법 2minLowpHv03)
단계 3: 4-클로로티아졸-2-카르브알데히드
n-부틸리튬 (1.732 ml, 2.77 mmol)을 디에틸 에테르 (25.200 ml) 중 2-브로모-4-클로로티아졸 (단계 2) (500 mg, 2.52 mmol)의 용액에 -78℃에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하고, DMF (0.215 ml, 2.77 mmol)로 처리하고, 혼합물을 -35℃로 40분에 걸쳐 가온하였다. 반응물을 6M HCl로 켄칭하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 디에틸 에테르 (20ml)로 추출하였다. 수성 층을 5℃에서 고체 탄산칼륨의 첨가에 의해 pH 10이 되도록 조정하고, 디에틸 에테르 (3 x 35ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 I:
5-(4-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)티아졸-2-일)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온
단계 1: 에틸 2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-6-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)티아졸-4-카르복실레이트
표제 화합물을 1,3-디메틸-2,4-디옥소-6-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일보론산 (중간체 Ga 단계 2) 및 상업적으로 입수가능한 에틸 2-브로모티아졸-4-카르복실레이트로부터 3-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-6-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴 (중간체 Ga, 단계 3)과 유사하게 제조하였다.
LC-MS Rt 1.55분 [M+H]+ 465.3 (방법 2minLowpHv03)
단계 2: 5-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-1,3-디메틸-6-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온
수소화붕소나트륨 (0.856 g, 22.62 mmol)을 0℃에서 에탄올 (145 ml) 및 THF (290 ml) 중 에틸 2-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-6-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3,4,6-테트라히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)티아졸-4-카르복실레이트 (단계 1) (5.254 g, 11.31 mmol) 및 염화리튬 (0.959 g, 22.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가 부분의 염화리튬 (0.959 g, 22.62 mmol) 및 수소화붕소나트륨 (0.856 g, 22.62 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 (수성) (250 ml)으로 켄칭하고, 물 (100 ml)로 희석하고, 클로로포름 (3 x 350 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (200 ml) 및 염수 (2 x 200 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS Rt 1.28분 [M+H]+ 423.2 (방법 2minLowpHv03)
단계 3: 5-(4-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)티아졸-2-일)-1,3-디메틸-6-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 및 5-(4-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)티아졸-2-일)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온
수소화나트륨 (60 중량%, 0.637 g, 15.93 mmol)을 NMP (44 ml) 중 5-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-1,3-디메틸-6-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 (단계 2) (4.43 g, 7.97 mmol)의 용액에 0℃에서 조금씩 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 파라-메톡시벤질 클로라이드 (1.404 ml, 10.36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 추가 부분의 파라-메톡시벤질 클로라이드 (220 μl) 및 수소화나트륨 (60 중량%, 64 mg)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 NaHCO3(수성) (50 ml)으로 켄칭하고, 물 (200 ml) 및 EtOAc (100 ml)로 희석하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2 x 100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 40-60% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물의 혼합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 5-(4-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)티아졸-2-일)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 용액 (THF 중 1.0 M, 48.3 ml, 48.3 mmol)을 60℃에서 THF (13.91 ml) 중 5-(4-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)티아졸-2-일)-1,3-디메틸-6-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 및 5-(4-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)티아졸-2-일)-1,3-디메틸-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(3H,6H)-디온 (단계 4) (5.24 g)의 용액에 첨가하였다. 60℃에서 6시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 ml)와 물 (150ml) 사이에 분배하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 물 (3 x 200 ml)로 세척하고, 상 둘 다를 60시간 동안 정치하였다. 상 둘 다를 여과하고, 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS Rt 1.24분 [M+H]+ 413.5 (방법 2minLowpHv03)
Claims (17)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
상기 식에서 R1은 페닐, (C4-C7)시클로알케닐 또는 Het1을 나타내고, 여기서 R1 기는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 탄소 원자 상에서 치환기 Ra에 의해 치환될 수 있고, 질소 원자 상에서 치환기 Ra1로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 Ra는 독립적으로 (C1-C4)알킬, 할로, 할로(C1-C4)알킬, 시아노, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, R6OC(O)-, 또는 R6OC(O)(C1-C4)알킬-을 나타내고;
Ra1은 (C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬-, 디[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬-, 아릴(C1-C4)알킬- 또는 R6OC(O)(C1-C4)알킬-을 나타내고;
R2는 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C4-C7)시클로알케닐, 페닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐 또는 피라졸릴을 나타내고, 여기서 R2는 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 탄소 원자 상에서 치환기 Rb로 치환될 수 있고, 질소 원자 상에서 (C1-C4)알킬로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 Rb는 독립적으로 (C1-C4)알킬, 할로, 할로(C1-C4)알킬, 시아노, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬-, 디[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬-, (R6)2NC(O)(C1-C4)알킬- 또는 R6OC(O)(C1-C4)알킬-을 나타내고;
X는 O, NH 또는 NMe를 나타내거나; 또는
X는 -CH2-O-를 나타내고, 여기서 O 원자는 고리의 -C(R4)(R4') 원자에 부착되어 있고;
각각의 R3은 독립적으로 메틸 또는 에틸을 나타내고;
R4는 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬-, 아미노(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬-, 디[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬-, 페닐, Het1(C1-C4)알킬-, Het2(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬S(O)2NH(C1-C4)알킬-, 또는 R7C(O)NH(C1-C4)알킬-을 나타내고;
R4'는 H 또는 메틸을 나타내고;
R4a는 수소, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬-, 디[(C1-C4)알킬]아미노(C1-C4)알킬-, Het1(C1-C4)알킬-, Het2(C1-C4)알킬-, 또는 R6OC(O)-를 나타내고;
R6은 수소, (C1-C4)알킬을 나타내고;
R7은 (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알콕시(C1-C2)알킬 또는 페닐을 나타내고;
Het1은 a) 1개의 산소 또는 황 원자 및 임의로 1 또는 2개의 질소 원자; 또는 b) 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
Het2는 a) N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자; 또는 b) -C(O)-, 및 N 및 O로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 나타낸다. - 제1항에 있어서, X가 O를 나타내는 것인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 페닐, 시클로헥세닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 피리미딘-2-일 또는 피리딘-2-일을 나타내고, 여기서 R1이 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 탄소 원자 상에서 치환기 Ra에 의해 치환될 수 있고, 질소 원자 상에서 치환기 Ra1로 추가로 치환될 수 있는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Ra가 독립적으로 (C1-C4)알킬, 할로, 할로(C1-C4)알킬, 시아노, (C1-C4)알콕시, R6OC(O)-, 또는 R6OC(O)(C1-C4)알킬-을 나타내는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 페닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐 또는 피라졸릴을 나타내고, 여기서 R2가 비치환되거나 또는 1 내지 3개의 탄소 원자 상에서 치환기 Rb로 치환될 수 있고, 질소 원자 상에서 (C1-C4)알킬로 추가로 치환될 수 있는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Rb가 독립적으로 (C1-C2)알킬, 할로, 할로(C1-C2)알킬, 또는 시아노를 나타내는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3이 메틸을 나타내는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, 메틸, 페닐 또는 HOCH2-를 나타내는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물.
<화학식 Ia>
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
1,3-디메틸-10-(5-메틸푸란-2-일)-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
1,3-디메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
10-(4-브로모티아졸-2-일)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
1,3-디메틸-5-페닐-10-(티아졸-2-일)-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
1,3-디메틸-10-(4-메틸티오펜-2-일)-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
1,3-디메틸-5-페닐-10-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
10-(5-에틸푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
5-(4-플루오로페닐)-1,3-디메틸-10-(5-메틸푸란-2-일)-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
1,3-디메틸-10-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
1,3-디메틸-10-(5-메틸티오펜-2-일)-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
10-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
1,3-디메틸-5,10-디페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-(m-톨릴)-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
10-(시클로헥스-3-엔-1-일)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
10-(4-브로모푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
3-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-5-페닐-1,2,3,4,7,8,9,10-옥타히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-10-일)벤조니트릴;
10-(푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
1,3-디메틸-10-(2-메틸티아졸-4-일)-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
10-(4-플루오로페닐)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
10-(4-클로로페닐)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
3-(10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4,7,8,9,10-옥타히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴;
3-(1,3-디메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4,7,8,9,10-옥타히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴;
10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
1,3-디메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
10-(3-클로로페닐)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
10-(5-에틸푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
1,3-디메틸-5-페닐-10-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
10-(2,3-디플루오로페닐)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
10-시클로헥실-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
10-(푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
1,3-디메틸-5,10-디페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
3-(10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4,7,8,9,10-옥타히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴;
3-(1,3-디메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4,7,8,9,10-옥타히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조니트릴;
10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-클로로페닐)-1,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
5-(3-클로로페닐)-1,3-디메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
5-(3-메톡시페닐)-1,3-디메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-메톡시페닐)-1,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
5-(3,5-디메틸페닐)-1,3-디메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3,5-디메틸페닐)-1,3-디메틸-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
메틸 3-(10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4,7,8,9,10-옥타히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조에이트;
메틸 3-(1,3-디메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-2,4-디옥소-1,2,3,4,7,8,9,10-옥타히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-5-일)벤조에이트;
10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
1,3-디메틸-10-(5-메틸푸란-2-일)-5-페닐-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
10-(5-브로모푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
1,3-디메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-5-(m-톨릴)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
10-(3-클로로페닐)-1,3-디메틸-5-(m-톨릴)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
1,3-디메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-5-(m-톨릴)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
1,3,7-트리메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-5-페닐-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
3-(10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7,8,10-헥사히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-5-일)벤조니트릴;
10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-5-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-(2-메틸티아졸-4-일)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
5-(3-클로로페닐)-10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-클로로페닐)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
3-(10-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-2,3,4,7,8,10-헥사히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-5-일)벤조니트릴;
10-(4-클로로티아졸-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
10-(5-클로로푸란-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,9,10-테트라히드로피라지노[1',2':1,2]피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온;
1,3,8-트리메틸-10-(4-메틸티아졸-2-일)-5-페닐-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3,8-트리메틸-5-(m-톨릴)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-클로로페닐)-8-(메톡시메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-5,8-디페닐-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-클로로페닐)-8-((디메틸아미노)메틸)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
10-(5-클로로푸란-2-일)-1,3,8,8-테트라메틸-5-페닐-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
11-(4-클로로티아졸-2-일)-1,3-디메틸-5-페닐-7,8,10,11-테트라히드로피리미도[4',5':3,4]피롤로[1,2-d][1,4]옥사제핀-2,4(1H,3H)-디온;
3-(11-(4-클로로티아졸-2-일)-8-(히드록시메틸)-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4,7,8,10,11-옥타히드로피리미도[4',5':3,4]피롤로[1,2-d][1,4]옥사제핀-5-일)벤조니트릴;
8-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-10-(5-클로로푸란-2-일)-5-(3-플루오로페닐)-1,3-디메틸-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
(5-클로로푸란-2-일)-1,3-디메틸-5-(4-메틸티아졸-2-일)-8-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-7,8-디히드로-1H-피리미도[4',5':3,4]피롤로[2,1-c][1,4]옥사진-2,4(3H,10H)-디온;
및 그의 제약상 허용되는 염
으로 이루어진 목록으로부터 선택된 화합물. - 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 치료 활성 공동-작용제를 포함하는 조합물.
- 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 CFTR 활성을조절하는 방법.
- 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 다낭성 신장 질환 및 설사로부터 선택된 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 다낭성 신장 질환 및 설사로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 다낭성 신장 질환 및 설사로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
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