KR20190070985A

KR20190070985A - RORc 조절제로서의 피리다진 유도체

Info

Publication number: KR20190070985A
Application number: KR1020197015558A
Authority: KR
Inventors: 사라 엠 브로너; 제임스 제이 크러포드; 앤드류 크리들랜드; 패트릭 시어; 벤자민 파우버; 엠마누엘라 간치아; 알베르토 고비; 크리스토퍼 헐리; 조나단 킬렌; 웬디 리; 올리비어 르네; 닐 모니크 보딜 반; 스튜어트 워드; 폴 윈쉽; 제이슨 즈비에그
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2016-11-01
Filing date: 2017-10-31
Publication date: 2019-06-21
Also published as: RU2019115791A3; WO2018083105A1; JP2019533000A; BR112019008821A8; RU2019115791A; EP3535255A1; CN110225907A; US11008312B2; RU2757571C2; US20190263794A1; MX2019005090A; CA3042317A1

Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적인 염이 개시된다:
[화학식 I]

상기 식에서, m, n, p, q, A, B, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 본원에서 정의된 바와 같다.
또한, 상기 화합물의 제조 방법, 및 염증성 질환(예컨대, 관절염)의 치료를 위한 RORc 조절제로서 상기 화합물을 사용하는 방법이 개시된다.

Description

RORc 조절제로서의 피리다진 유도체

본 발명은, 레티노이드-수용체 관련된 희귀(orphan) 수용체인 RORc(RORγ)의 기능을 조절하는 화합물 및 자가면역 질환의 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

관련 출원의 교차 참조

본원은, 2016년 11월 1일자로 출원된 미국 특허 가출원 제 62/415,905 호를 우선권으로 주장하며, 상기 가출원 전체를 본원에 참고로 인용한다.

T 헬퍼 17 세포(Th17)는, 자가면역 질환(예컨대, 류마티스성 관절염, 과민성 장 질환, 건선, 건선성 관절염 및 척추관절염)의 발병과 관련된 인터류킨(IL)-17 분비 CD4+ T 세포이다. 레티노산-관련된 희귀 수용체 γ(RORγ 또는 RORc)는, Th17 세포 분화에 필수적인 전사 인자로서 인식된다. RORc는, RORα(RORa) 및 RORβ(RORb)를 포함하는 핵 호르몬 수용체 아과의 희귀 일원이다. RORc는 단량체로서 DNA에 결합하여 유전자 전사를 제어한다. RORc의 선택적인 조절은 Th17 세포 관련된 자가면역 질환의 발견 및 발달에 대한 경로로서 제안되었다.

따라서, 자가면역 질환(예컨대, 류마티스성 관절염, 과민성 장 질환, 건선, 건선성 관절염 및 척추관절염)의 치료에 사용하기 위한, RORc를 억제하는 화합물이 필요하다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

A는, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일 및 피라진일로부터 선택되는 헤테로아릴이고;

B는, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리다졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일 및 2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘일로부터 선택되는 헤테로아릴이거나, B는 피페리딘일이고;

m은 0, 1 또는 2이고;

n은 0 또는 1이고;

p는 0 또는 1이고;

q는 0 또는 1이고;

R¹은 할로이고;

R²는 수소, 할로 또는 메톡시이고;

R³은 수소, 시아노, C_1-6알킬, 또는 할로이고;

R⁴는

C_1-6알킬(이는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있음),

C_2-6알켄일,

시아노,

하이드록실-C_1-6알킬(이때, 상기 C_1-6알킬 잔기는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있음),

C_1-6알콕시C_1-6알킬(이때, 상기 C_1-6알킬 잔기는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있음),

옥소,

하이드록시,

C_1-6알킬설핀일, 또는

할로

이고;

R⁵는

-(CR^a1R^a2)_p-NR^bR^c,

-(CR^a1R^a2)_p-SO₂-R^d,

-(CR^a1R^a2)_p-C(O)-R^e,

-(CR^a1R^a2)_p-NR^b-SO₂-R^d,

-(CR^a1R^a2)_p-NR^b-C(O)-R^e,

-(CR^a1R^a2)_p-NR^b-(CHR^c)_q-SO₂-R^d,

-(CR^a1R^a2)_p-NR^b-(CHR^c)_q-C(O)-R^e,

-(CR^a1R^a2)_p-CN,

-C_2-6알켄일-CN,

-(CR^a1R^a2)_p-Z,

-(CR^a1R^a2)_p-SO₂-Z,

C_1-6알킬설폰이미드아마이도, 또는

C_1-6알킬설폰이미도일C_1-6알킬

이고;

R⁶는 C_1-6알킬, 할로 또는 하이드록실이고;

R⁷은 C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로 또는 하이드록실이고;

Z는

C_3-6사이클로알킬(이는 비치환되거나 R^f로 1 또는 2회 치환될 수 있음),

4원 또는 5원 헤테로사이클릴(이는, 각각 비치환되거나 R^f로 1회 또는 2회 치환될 수 있는, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일 및 테트라하이드로티오페닐로부터 선택됨),

C_1-6알킬-헤테로사이클릴(이때, 상기 헤테로사이클릴은, 각각 비치환되거나 R^f로 1회 또는 2회 치환될 수 있는, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일 및 테트라하이드로티오페닐로부터 선택되는 4원 또는 5원 헤테로사이클릴임), 또는

C_1-6알킬카보닐아미노C_1-6알킬

이고;

p는 0, 1, 2 또는 3이고;

q는 1 또는 2이고;

R^a1은 수소 또는 C_1-6알킬(이는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있음)이고;

R^a2는 수소, C_1-6알킬(이는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있음) 또는 하이드록실이거나;

R^a1과 R^a2가 함께 =CH₂ 기를 형성할 수 있고;

R^b는

수소,

C_1-6알킬(이는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있음), 또는

하이드록실-C_1-6알킬(이때, 상기 C_1-6알킬 잔기는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있음)

이고;

R^c는 수소 또는 C_1-6알킬(이는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있음)이고;

R^d는

C_3-6사이클로알킬,

C_3-6사이클로알킬-C_1-6알킬,

하이드록시C_1-6알킬, 또는

NR^bR^c

이고;

R^e는

C_1-6알콕시,

하이드록실-C_1-6알킬,

하이드록실, 또는

NR^bR^c

이고;

R^f는

할로,

옥소,

시아노C_1-6알킬,

하이드록시,

-CH₂COOH,

하이드록시C_1-6알킬, 또는

C_1-6알킬설폰일C_1-6알킬

이고;

이때 상기 화합물은 하기로부터 선택된다:

3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]옥세탄-3-올;

[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메탄아민;

N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메틸]메탄설폰아마이드;

2,2,2-트라이플루오로-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메틸]에탄아민;

[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메틸우레아;

(2S)-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판-1,2-다이올;

(S)-사이클로프로필-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메탄올;

(R)-사이클로프로필-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메탄올;

(1R)-2,2-다이플루오로-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]에탄올;

(1S)-2,2-다이플루오로-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]에탄올

(1S)-2-메틸-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판-1-올;

2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-4-[(1R)-1-메틸설폰일에틸]옥사졸;

2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-4-[(1S)-1-메틸설폰일에틸]옥사졸;

4-(이소프로필설폰일메틸)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸;

(2S)-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판아마이드;

(2R)-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판아마이드;

N-(2-하이드록시에틸)-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]아세트아마이드;

3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판나이트릴;

(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판-2-올;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[1-(2-메틸설폰일에틸)피라졸-4-일]피라진-2-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판-2-올;

N-[(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]에틸]메탄설폰아마이드;

[5-메틸-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메탄올;

5-메틸-4-(메틸설폰일메틸)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸;

에틸 N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메틸]카바메이트;

[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메탄설폰아마이드;

2-메틸-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판나이트릴;

2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]아세트아마이드;

2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]-N-[(2R)-2-하이드록시프로필]아세트아마이드;

4-(1-메틸-1-메틸설폰일-에틸)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸;

(2R)-1,1-다이플루오로-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판-2-올;

(2S)-1,1-다이플루오로-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판-2-올;

(2R)-2-하이드록시-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]아세트아마이드;

(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]에탄-1,2-다이올;

2-하이드록시-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메틸]아세트아마이드;

(1S)-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판-1,3-다이올;

(1R)-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판-1,3-다이올;

4-(1-에틸설폰일-1-메틸-에틸)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸;

4-(1-사이클로프로필설폰일-1-메틸-에틸)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸;

N-[(1S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]에틸]메탄설폰아마이드;

(2S)-2-하이드록시-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메틸]프로판아마이드;

N-메틸-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메틸]메탄설폰아마이드;

(E)-3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로프-2-엔나이트릴;

3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판나이트릴;

2,2,2-트라이플루오로-N-[(1S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]에틸]에탄아민;

(1S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]에탄아민;

(2S)-2-하이드록시-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]아세트아마이드;

(1S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]에탄-1,2-다이올;

(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]에탄아민;

2,2,2-트라이플루오로-N-[(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]에틸]에탄아민;

2-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-2-피리딜]아미노]에탄올;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-[6-[1-(2-에틸설폰일에틸)피라졸-4-일]피라진-2-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-2-피리딜]메탄설폰아마이드;

에틸 N-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]카바메이트;

(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]부탄-2-올;

(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]부탄-2-올;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[1-(2-메틸설폰일에틸)피라졸-3-일]피라진-2-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-[6-[1-(2-에틸설폰일에틸)피라졸-3-일]피라진-2-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

2-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메틸아미노]아세트아마이드;

(1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-[5-메틸-2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]에탄올;

(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-[5-메틸-2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]에탄올;

(2R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판-2-올;

(2S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판-2-올;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[6-(메틸설폰일메틸)-3-피리딜]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-2-올;

(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-2-올;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[1-(2-메틸설폰일에틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-4-[(1R)-1-에틸설폰일에틸]옥사졸;

2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-4-[(1S)-1-에틸설폰일에틸]옥사졸;

4-[(1R)-1-사이클로프로필설폰일에틸]-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸;

4-[(1S)-1-사이클로프로필설폰일에틸]-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸;

(2R)-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판나이트릴;

(2S)-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판나이트릴;

3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판나이트릴;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[1-(2-메틸설폰일에틸)피라졸-3-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(2R)-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-2-올;

(2S)-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-2-올;

2-메틸-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-2-올;

3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판나이트릴;

2-[3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]옥세탄-3-일]아세토나이트릴;

N-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-2-피리딜]메탄설폰아마이드;

(1S,8R)-1-[2-[6-[(아미노-메틸-옥소-λ⁶-설판일리덴)아미노]-3-피리딜]피리미딘-4-일]-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]부탄-2-올;

(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]부탄-2-올;

2-메틸-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-2-올;

2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]에탄설폰아마이드;

N-[2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]에틸]메탄설폰아마이드;

3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판아마이드;

2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]에탄설폰아마이드;

2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]에탄올;

N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리미딘-2-일]메탄설폰아마이드;

5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-설폰아마이드;

2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-4-피리딜]프로판-2-올;

2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]에탄올;

N-[(1S)-1-메틸-2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]에틸]메탄설폰아마이드;

(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

이미노-메틸-옥소-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메틸]-λ⁶-설판;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-[6-[1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일]피라진-2-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리딘-4-설폰아마이드;

5-클로로-4-(메틸설폰일메틸)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸;

4-(2-메틸설폰일에틸)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸;

(2S)-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

[5-(하이드록시메틸)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메탄올;

(2S)-2-메틸-3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판나이트릴;

(2R)-2-메틸-3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판나이트릴;

N-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-2-피리딜]메탄설폰아마이드;

(2R)-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

N-[2-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]에틸]메탄설폰아마이드;

2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]트라이아졸-1-일]에탄올;

(2R)-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]부탄-2-올;

(2S)-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]부탄-2-올;

2-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]에탄올;

(2S)-1,1,1-트라이플루오로-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판-2-올;

(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

(2S)-1,1,1-트라이플루오로-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판-2-올;

N-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-4-피리딜]메탄설폰아마이드;

(2R)-1,1,1-트라이플루오로-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판-2-올;

(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

5-클로로-4-(2-메틸설폰일에틸)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸;

N-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]메탄설폰아마이드;

(2R)-1,1,1-트라이플루오로-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판-2-올;

N-[[5-메틸-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메틸]메탄설폰아마이드;

(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]트라이아졸-1-일]프로판-2-올;

(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]트라이아졸-1-일]프로판-2-올;

N-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리미딘-2-일]메탄설폰아마이드;

N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-2-피리딜]메탄설폰아마이드;

N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-3-피리딜]메탄설폰아마이드;

(2R)-1-[5-메틸-3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판-2-올;

(2S)-1-[5-메틸-3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판-2-올;

3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]사이클로부탄올;

2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-1,3-다이올;

3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판아마이드;

2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]아세토나이트릴;

3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판아마이드;

N-(2-메틸설폰일에틸)-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리딘-2-아민;

(2S)-2-하이드록시-N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-2-피리딜]프로판아마이드;

N-[[5-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-2-피리딜]메틸]메탄설폰아마이드;

1-[5-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-2-피리딜]아제티딘-3-올;

N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리다진-3-일]메탄설폰아마이드;

N-[6-메틸-4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-2-피리딜]메탄설폰아마이드;

N-[6-메틸-4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-2-피리딜]메탄설폰아마이드;

N-[3-메틸-5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-2-피리딜]메탄설폰아마이드;

N-[3-메틸-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-2-피리딜]메탄설폰아마이드;

N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]메탄설폰아마이드;

(2S)-2-메틸-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판아마이드;

(2R)-2-메틸-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판아마이드;

2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]아세트아마이드;

N-(2-하이드록시에틸)-2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]아세트아마이드;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[1-(메틸설폰일메틸)피라졸-4-일]피라진-2-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]트라이아졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]트라이아졸-2-일]프로판-1,2-다이올;

(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]트라이아졸-2-일]프로판-1,2-다이올;

N-(2-하이드록시에틸)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판아마이드;

2-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리미딘-2-일]아세트아마이드;

N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-6-메틸-2-피리딜]메탄설폰아마이드;

2-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]아세트아마이드;

[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-1H-피라졸-3-일]메탄올;

N-[[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-3-일]메틸]메탄설폰아마이드;

(2S)-3-[5-메틸-3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

(2R)-3-[5-메틸-3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

(1S)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]에탄-1,2-다이올;

N-(2-메틸설폰일에틸)-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리미딘-2-아민;

2-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]아세트아마이드;

(1S)-1-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]에탄-1,2-다이올;

(1R)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]에탄-1,2-다이올;

(1R)-1-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]에탄-1,2-다이올;

N-[4-메틸-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-2-피리딜]메탄설폰아마이드;

(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]트라이아졸-2-일]프로판-1,2-다이올;

(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]트라이아졸-2-일]프로판-1,2-다이올;

(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]트라이아졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]트라이아졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

(2S)-3-[5-메틸-4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

(2S)-3-[3-메틸-4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

N-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]메탄설폰아마이드;

3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]프로판아마이드;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

2-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리미딘-2-일]아미노]아세트아마이드;

2-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노]아세트아마이드;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[1-(메틸설폰일메틸)피라졸-4-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(2S)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

(2R)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-1-일]프로판아마이드;

(2S)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]트라이아졸-2-일]프로판-1,2-다이올;

(2R)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]트라이아졸-2-일]프로판-1,2-다이올;

3-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]프로판아마이드;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피라진-2-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]프로판-1,3-다이올;

N-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]메틸]메탄설폰아마이드;

2-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]프로판-1,3-다이올;

N-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-3-일]메틸]메탄설폰아마이드;

N-(2-메틸설폰일에틸)-5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-아민;

N-(2-메틸설폰일에틸)-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-아민;

(2S)-1-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노]프로판-2-올;

(2S)-1-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]아미노]프로판-2-올;

(2S)-2-메틸-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

(2R)-2-메틸-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[1-(메틸설폰일메틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라진-2-일]메탄설폰아마이드;

N-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]에탄설폰아마이드;

(2R)-3-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노]프로판-1,2-다이올;

(2S)-3-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노]프로판-1,2-다이올;

2-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]아미노]아세트아마이드;

N-[4-메틸-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리미딘-2-일]메탄설폰아마이드;

N-[4-메틸-5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]메탄설폰아마이드;

3-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]아미노]프로판-1,2-다이올;

2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]에탄올;

3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-3-일]프로판아마이드;

3-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-3-일]프로판아마이드;

N-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]프로판-2-설폰아마이드;

N-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]에틸]메탄설폰아마이드;

(2R)-3-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리미딘-2-일]아미노]프로판-1,2-다이올;

(2S)-3-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리미딘-2-일]아미노]프로판-1,2-다이올;

(2R)-1-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]아미노]프로판-2-올;

N-[4-메틸-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]메탄설폰아마이드;

2-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-1-일]아세트아마이드;

(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]-2-하이드록시-프로판아마이드;

(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]-2-하이드록시-프로판아마이드;

(2S)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]트라이아졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

(2R)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]트라이아졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

(2R)-3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-1,2,4-트라이아졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

(2S)-3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-1,2,4-트라이아졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

(2R)-1-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-1-일]프로판-2-올;

(2S)-1-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-1-일]프로판-2-올;

3-[3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-1-일]프로판아마이드;

N-[[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]메틸]메탄설폰아마이드;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[1-(옥세탄-3-일)피라졸-4-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

2-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-1-일]프로판-1,3-다이올;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-(메틸설폰일메틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]에탄설폰아마이드;

N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]프로판-2-설폰아마이드;

6-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,3-다이하이드로이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;

(1S,8R)-1-[6-[5-(사이클로프로필설폰일메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일]-2-피리딜]-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]이미다졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(2S)-3-[3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

(2R)-3-[3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

(2R)-1-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리미딘-2-일]아미노]프로판-2-올;2,2,2-트라이플루오로아세트산;

(2R)-1-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노]프로판-2-올;2,2,2-트라이플루오로아세트산;

(2S)-3-[4-[[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]아미노]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

(2R)-3-[4-[[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]아미노]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리미딘-2-일]프로판아마이드;

3-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]프로판아마이드;

3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]프로판아마이드;

N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리미딘-2-일]프로판-2-설폰아마이드;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[2-(메틸설폰일메틸)피리미딘-5-일]피라진-2-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[2-(메틸설폰일메틸)피리미딘-5-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[2-(메틸설폰일메틸)피리미딘-5-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]프로판나이트릴;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-[6-[5-(에틸설폰일메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일]-2-피리딜]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-[6-[3-(이소프로필설폰일메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일]-2-피리딜]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;

N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리미딘-2-일]에탄설폰아마이드;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[2-(메틸설폰일메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(2R)-3-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]이미다졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

5-(2-메틸설폰일에틸)-3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-옥사다이아졸;

3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-5-비닐-1,2,4-옥사다이아졸;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[1-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[1-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[2-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]우레아;

(2R)-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]프로판-1,2-다이올;

(3S)-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]티올란 1,1-다이옥사이드;

(3R)-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]티올란 1,1-다이옥사이드;

N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]사이클로프로판설폰아마이드;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[5-[(1R)-1-에틸설폰일에틸]-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[5-[(1S)-1-에틸설폰일에틸]-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

2-하이드록시-N-[[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]메틸]아세트아마이드;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[2-(메틸설폰일메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]에탄-1,2-다이올;

(1S)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리미딘-2-일]에탄-1,2-다이올;

(1R)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리미딘-2-일]에탄-1,2-다이올;

2-(2-메틸설폰일에틸)-5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸;

(1R)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]에탄-1,2-다이올;

(1S)-1-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]에탄-1,2-다이올;

(1R)-1-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]에탄-1,2-다이올;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-[(2S)-2-메틸설폰일프로필]-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-[(2R)-2-메틸설폰일프로필]-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[1-(2-메틸설폰일에틸)이미다졸-4-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-(2-메틸설폰일에틸)이미다졸-4-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-[2-(옥세탄-3-일설폰일)에틸]-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-1-[2-[3-(사이클로프로필메틸설폰일메틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[2-(2-메틸설폰일에틸)피리미딘-5-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[2-(2-메틸설폰일에틸)피리미딘-5-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

N-메틸-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]프로판아마이드;

(2S)-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]프로판-1,2-다이올;

(1S,8R)-1-[2-[3-[2-(사이클로프로필메틸설폰일)에틸]-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]옥세탄-3-올;

N-[5-[4-메틸-6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]메탄설폰아마이드;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-(6-메틸설폰일-2-피리딜)-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-(2-메틸설폰일피리미딘-4-일)-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[1-(메틸설폰일메틸)이미다졸-4-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[1-(메틸설폰일메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

3-[[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-;3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]메틸]티에탄 1,1-다이옥사이드;

3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]티에탄 1,1-다이옥사이드;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-[2-[3-(2-에틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-[2-[3-(2-이소프로필설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-1-[2-[3-(2-사이클로프로필설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-(3-메틸설핀일-1,2,4-트라이아졸-1-일)-1-옥사이도-피리미딘-1-윰-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-(3-메틸설핀일-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-(3-메틸설폰일-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(2R)-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]-1,2,4-트라이아졸-1-일]프로판-1,2-다이올;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-[(1R)-1-메틸-2-메틸설폰일-에틸]-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-[(1S)-1-메틸-2-메틸설폰일-에틸]-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1R)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]프로판-1,3-다이올;

(1S)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]프로판-1,3-다이올;

(5R,8R)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(4-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린;

(5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(6-(3-비닐-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린;

이미노-메틸-옥소-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]에틸]-λ⁶-설판;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]-4-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-(3-메틸설폰일프로필)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-6-클로로-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(5R,8S)-3-(4-클로로-2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린;

(1S,8R)-6-클로로-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-[1-(메틸설폰일메틸)사이클로프로필]-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-[2-(3-메틸옥세탄-3-일)에틸]-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[4-(2-메틸설폰일에틸)피페라진-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

4-((5R,8S)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린-3-일)-3,5-다이플루오로페놀;

1-(2-메틸설폰일에틸)-4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-온;

(5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(4-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-6-(메틸설폰일)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린;

(5R,8S)-8-(6-(3-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[4-메틸-6-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

3-[[1-[4-메틸-6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]-1,2,4-트라이아졸-3-일]메틸]티에탄 1,1-다이옥사이드;

3-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]-1,2,4-트라이아졸-3-일]메틸]티에탄 1,1-다이옥사이드;

3-[4-[4-메틸-6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판아마이드;

(5R,8S)-8-(2-(3-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-[6-메톡시-2-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

3-[[1-[4-메틸-6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]메틸]티에탄 1,1-다이옥사이드;

1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-N-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드;

N,N-다이메틸-1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드;

(1R,8R)-5-(3-클로로-2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-카복실산;

(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[5-메틸-6-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로-3-메틸-페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]아세토나이트릴;

2,2-다이메틸-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]프로판나이트릴;

2-[3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-1-일]아세트아마이드;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-[2-[4-(2-메톡시에틸)-3-(2-메틸설폰일에틸)피라졸-1-일]피리미딘-4-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-[2-[3-(2-메톡시에틸)-4-(2-메틸설폰일에틸)피라졸-1-일]피리미딘-4-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-(옥세탄-3-일설폰일메틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-(2-메틸설폰일에틸)피라졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

이미노-메틸-옥소-[[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-1-일]메틸]-λ⁶-설판;

N-[2-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]-1,2,4-트라이아졸-3-일]메틸설폰일]에틸]아세트아마이드;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[5-(2-메틸설폰일에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(5R)-5-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]-1,2,4-트라이아졸-3-일]메틸설폰일메틸]피롤리딘-2-온;

(5S)-5-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]-1,2,4-트라이아졸-3-일]메틸설폰일메틸]피롤리딘-2-온;

(1S,8R)-1-[5-브로모-2-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[5-메틸-2-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-[5-메톡시-2-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;

4-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]부탄나이트릴;

3-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리다진-3-일]옥세탄-3-올;

N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리다진-3-일]메탄설폰아마이드;

3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]옥세탄-3-올;

3-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]옥세탄-3-올;

1-(2-메틸설폰일에틸)-4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피페라진-2-온;

2-아미노-5-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)니코티노나이트릴;

N-(3-시아노-5-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)피리딘-2-일)메탄설폰아마이드;

6'-아미노-6-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)-[2,3'-바이피리딘]-5'-카보나이트릴;

N-(5'-시아노-6-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)-[2,3'-바이피리딘]-6'-일)메탄설폰아마이드;

1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드;

1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-3-설폰아마이드;

(5R,8S)-8-(2-(3-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린;

(1R)-2-메틸-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판-1-올;

N-[3-(하이드록시메틸)-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-2-피리딜]메탄설폰아마이드;

(5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로-4-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-9,9-다이메틸-8-(6-(메틸설폰일)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린;

2-[3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]부트-3-엔일설폰일]에탄올;

(5R,8S)-3-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-9,9-다이메틸-8-(6-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린;

2-[1,1-다이옥소-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]티올란-3-일]아세트산;

1-메틸-5-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]-1,2,4-트라이아졸-3-일]메틸설폰일메틸]피롤리딘-2-온;

[3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]옥세탄-3-일]메탄올;

1-플루오로-N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]메탄설폰아마이드;

1,1-다이플루오로-N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]메탄설폰아마이드;

(1R,2S)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]프로판-1,2-다이올;

(1S,2R)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]프로판-1,2-다이올; 및

(5R,8S)-3-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-9,9-다이메틸-8-(6-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린.

본 발명은 또한, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 상기 화합물의 사용 방법, 및 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.

정의

달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 비롯한 본원에 사용된 하기 용어는 하기 제시되는 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태는, 문맥상 명백히 달리 지시되지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함함에 유의해야 한다. 몇몇 경우, 대시 기호("-")가 정의들 내에서 상호교환적으로 사용될 수 있다(예를 들어, "알콕시알킬"은, 동의어 "알콕시-알킬"에서 확인되는 대시 기호가 생략된 것임).

"알킬"은, 탄소 및 수소 원자로만 이루어진 탄소수 1 내지 12의 1가 선형 또는 분지형 포화된 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은, 탄소수 1 내지 6의 알킬 기, 즉, C₁-C₆알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함한다.

"알켄일"은, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는, 탄소수 2 내지 6의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 에텐일, 프로펜일 등이다.

"알킨일"은, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는, 탄소수 2 내지 6의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 에틴일, 프로핀일 등이다.

"알킬렌"은, 탄소수 1 내지 6의 선형 포화된 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 포화된 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등이다.

상호교환적으로 사용될 수 있는 "알콕시" 및 "알킬옥시"는, 구조식 -OR(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 잔기임)의 잔기를 의미한다. 알콕시 잔기의 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함한다.

"알콕시알킬"은, 화학식 R^a-O-R^b-(여기서, R^a는 알킬이고, R^b는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임)의 잔기를 의미한다. 알콕시알킬 기의 예는, 예를 들면, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.

"알콕시알콕시"는, 구조식 -O-R-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알콕시임)의 기를 의미한다.

"알킬카보닐"은, 구조식 -C(O)-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 잔기를 의미한다.

"알콕시카보닐"은, 구조식 -C(O)-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알콕시임)의 잔기를 의미한다.

"알킬카보닐아미노"는, 구조식 -R-C(O)-NR'-(여기서, R은 알킬이고, R'는 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.

"알킬카보닐알킬"은, 구조식 -R-C(O)-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 기를 의미한다.

"알킬설폰이미드아마이도"는, 구조식

(여기서, R 및 R'는, 각각 독립적으로, 수소 또는 알킬이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 기를 의미한다.

"알킬설폰이미도일알킬"은, 구조식

(여기서, R은 알킬렌이고, R'는 알킬이고, R"는 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 기를 의미한다.

"알콕시알킬카보닐"은, 구조식 -C(O)-R-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알콕시임)의 잔기를 의미한다.

"알콕시카보닐알킬"은, 구조식 -R-C(O)-R(여기서, R은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알콕시임)의 기를 의미한다.

"알콕시카보닐아미노"는, 구조식 R-C(O)-NR'-(여기서, R은 알콕시이고, R'는 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 잔기를 의미한다.

"알콕시카보닐아미노알킬"은, 구조식 R-C(O)-NR'-R"-(여기서, R은 알콕시이고, R'는 수소 또는 알킬이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임)의 잔기를 의미한다.

"알콕시카보닐알콕시"는, 구조식 -O-R-C(O)-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알콕시임)의 기를 의미한다.

"하이드록시카보닐알콕시"는, 구조식 -O-R-C(O)-OH(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임)의 기를 의미한다.

"알킬아미노카보닐알콕시"는, 구조식 -O-R-C(O)-NHR'(여기서, R은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 기를 의미한다.

"다이알킬아미노카보닐알콕시"는, 구조식 -O-R-C(O)-NR'R"(여기서, R은 알킬렌이고, R' 및 R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 기를 의미한다.

"알킬아미노알콕시"는, 구조식 -O-R-NHR'(여기서, R은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 기를 의미한다.

"다이알킬아미노알콕시"는, 구조식 -O-R-NR'R"(여기서, R은 알킬렌이고, R' 및 R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 기를 의미한다.

"알킬설폰일"은, 구조식 -SO₂-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 잔기를 의미한다.

"알킬설폰일알킬"은, 구조식 -R'-SO₂-R"(여기서, R'는 알킬렌이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 잔기를 의미한다.

"알킬설폰일알콕시"는, 구조식 -O-R-SO₂-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 기를 의미한다.

"아미노"는, 구조식 -NRR'(여기서, R 및 R'는, 각각 독립적으로, 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 잔기를 의미한다. 따라서, "아미노"는, "알킬아미노"(이때, R 및 R' 중 하나는 알킬이고, 나머지 하나는 수소임) 및 "다이알킬아미노"(이때, R 및 R'는 둘다 알킬임)를 포함한다.

"아미노카보닐"은, 구조식 -C(O)-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 아미노임)의 기를 의미한다.

"N-하이드록시-아미노카보닐"은, 구조식 -C(O)-NR-OH(여기서, R은 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 기를 의미한다.

"N-알콕시-아미노카보닐"은, 구조식 -C(O)-NR-R'(여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알콕시임)의 기를 의미한다.

"아미노카보닐아미노알킬"은, 구조식 R₂N-C(O)-NR'-R"-(여기서, R은, 각각 독립적으로, 수소 또는 알킬이고, R'는 수소 또는 알킬이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임)의 기를 의미한다.

"N-알킬-아미노카보닐"은, 구조식 -C(O)-NH-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 기를 의미한다.

"N-하이드록시-N-알킬아미노카보닐은, 구조식 -C(O)-NRR'(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이고, R'는 하이드록시임)의 기를 의미한다.

"N-알콕시-N-알킬아미노카보닐"은, 구조식 -C(O)-NRR'(여기서, R은 알킬이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알콕시임)의 기를 의미한다.

"N,N-다이-C_1-6알킬-아미노카보닐"은, 구조식 -C(O)-NRR'(여기서, R 및 R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 기를 의미한다.

"아미노설폰일"은, 구조식 -SO₂-NH₂의 기를 의미한다.

"N-알킬아미노설폰일"은, 구조식 -SO₂-NHR(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 기를 의미한다.

"N,N-다이알킬아미노설폰일"은, 구조식 -SO₂-NRR'(여기서, R 및 R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 기를 의미한다.

"알킬설폰일아미노"는, 구조식 -NR'-SO₂-R(여기서, R은 알킬이고, R'는 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 기를 의미한다.

"N-(알킬설폰일)-아미노알킬"은, 구조식 -R-NH-SO₂-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 기를 의미한다.

"N-(알킬설폰일)아미노카보닐"은, 구조식 -C(O)-NH-SO₂-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 기를 의미한다.

"N-(알킬설폰일)-N-알킬아미노카보닐"은, 구조식 -C(O)-NR-SO₂-R'(여기서, R 및 R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 기를 의미한다.

"N-알콕시알킬-아미노카보닐"은, 구조식 -C(O)-NR-R'-OR"(여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R'는 알킬렌이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 기를 의미한다.

"N-하이드록시알킬-아미노카보닐"은, 구조식 -C(O)-NR-R'-OH(여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임)의 기를 의미한다.

"알콕시아미노"는, 구조식 -NR-OR'(여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 잔기를 의미한다.

"알킬설판일"은, 구조식 -SR(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 잔기를 의미한다.

"아미노알킬"은, -R-R'(여기서, R'는 아미노이고, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임)의 기를 의미한다.

"아미노알킬"은, 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등을 포함한다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 1회 또는 2회 치환되어 각각 "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"을 제공할 수 있다. "알킬아미노알킬"은, 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 포함한다. "다이알킬아미노알킬"은, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등을 포함한다.

"아미노알콕시"는, -OR-R'(여기서, R'는 아미노이고, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임)의 기를 의미한다.

"알킬설폰일아마이도"는, 구조식 -NR'SO₂-R(여기서, R은 알킬이고, R'는 수소 또는 알킬임)의 잔기를 의미한다.

"아미노카보닐옥시알킬" 또는 "카밤일알킬"은, 구조식 -R-O-C(O)-NR'R"(여기서, R은 알킬렌이고, R' 및 R"는, 각각 독립적으로, 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임)의 기를 의미한다.

"알킨일알콕시"는, 구조식 -O-R-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킨일임)의 기를 의미한다.

"아릴"은, 일환형, 이환형 또는 삼환형 방향족 고리로 이루어진 1가 환형 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는, 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조퓨란일, 벤조다이옥실릴, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사지노닐, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등을 포함하고, 이들은, 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.

상호교환적으로 사용될 수 있는 "아릴알킬" 및 "아르알킬"은, 라디칼-R^aR^b(여기서, R^a는 알킬렌 기이고, R^b는 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기임)를 의미하고, 예를 들면, 페닐알킬, 예컨대 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 아릴알킬의 예이다.

"아릴설폰일"은, 구조식 -SO₂-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 아릴임)의 기를 의미한다.

"아릴옥시"는, 구조식 -O-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 아릴임)의 기를 의미한다.

"아르알킬옥시"는, 구조식 -O-R-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 아릴임)의 기를 의미한다.

상호교환적으로 사용될 수 있는 "카복시" 또는 "하이드록시카보닐"은, 구조식 -C(O)-OH의 기를 의미한다.

"시아노알킬"은, 구조식 -R'-R"(여기서, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R"는 시아노 또는 나이트릴임)의 잔기를 의미한다.

"사이클로알킬"은, 일환형 또는 이환형 고리로 이루어진 1가 포화된 탄소환형 잔기를 의미한다. 특정 사이클로알킬은 비치환되거나 알킬로 치환된다. 사이클로알킬은, 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 사이클로알킬은 임의적으로 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 이때 치환기는, 각각 독립적으로, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등(이들의 부분적으로 불포화된(사이클로알켄일) 유도체 포함)을 포함한다.

"사이클로알켄일"은, 1개 이상의 2중 결합 또는 불포화를 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬을 의미한다. 예시적인 사이클로알켄일은 사이클로헥센일, 사이클로펜텐일, 사이클로부텐일 등을 포함한다.

"사이클로알킬알킬"은, 구조식 -R'-R"(여기서, R'는 알킬렌이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬임)의 기를 의미한다.

"사이클로알킬알콕시"는, 구조식 -O-R-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬임)의 기를 의미한다.

"사이클로알킬카보닐"은, 구조식 -C(O)-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬임)의 잔기를 의미한다.

"C_3-6사이클로알킬-C_1-6알킬-카보닐"은, 구조식 -C(O)-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬알킬임)의 잔기를 의미한다.

"시아노알킬카보닐"은, 구조식 -C(O)-R-R'(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R'는 시아노 또는 나이트릴임)의 잔기를 의미한다.

"N-시아노-아미노카보닐"은, 구조식 -C(O)-NHR(여기서, R은 시아노 또는 나이트릴임)의 잔기를 의미한다.

"N-시아노-N-알킬-아미노카보닐"은, 구조식 -C(O)-NRR'-R(여기서, R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이고, R은 시아노 또는 나이트릴임)의 잔기를 의미한다.

"사이클로알킬설폰일"은, 구조식 -SO₂-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬임)의 기를 의미한다.

"사이클로알킬알킬설폰일"은, 구조식 -SO₂-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬알킬임)의 기를 의미한다.

"폼일"은, 구조식 -C(O)-H의 잔기를 의미한다.

"헤테로아릴"은, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로 원자를 함유하는 방향족 고리를 하나 이상 갖고, 나머지 고리 원자가 C인, 5 내지 12개의 고리 원자의 일환형 또는 이환형 라디칼을 의미하고, 이때, 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 방향족 고리 상에 존재할 것으로 이해된다. 헤테로아릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는, 비제한적으로, 임의적으로 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피라진일, 티엔일, 벤조티엔일, 티오페닐, 퓨란일, 피란일, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피란일, 인돌릴, 이소인돌릴, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 퀸옥살린일, 푸린일, 퀸아졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸릴, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등을 포함하고, 이들 각각은, 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.

"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은, 구조식 -R-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.

"헤테로아릴설폰일"은, 구조식 -SO₂-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.

"헤테로아릴옥시"는, 구조식 -O-R(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.

"헤테로아르알킬옥시"는, 구조식 -O-R-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.

상호교환적으로 사용될 수 있는 용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는, 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.

"할로알킬"은, 하나 이상 수소가, 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체되는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 할로알킬의 예는 -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, 퍼플루오로알킬(예를 들면, -CF₃) 등을 포함한다.

"할로알콕시"는, 구조식 -OR(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬 잔기임)의 잔기를 의미한다. 할로알콕시의 예는 다이플루오로메톡시이다.

"헤테로사이클로아미노"는, 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고 나머지 고리 원자는 알킬렌 기를 형성하는, 포화된 고리를 의미한다.

"헤테로사이클릴"은, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자(질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 포함하는 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화된 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는, 비제한적으로, 임의적으로 치환된 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 아제핀일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일, 옥세탄일 등을 포함한다. 상기 헤테로사이클릴은, 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다.

"헤테로사이클릴알킬"은, 구조식 -R-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴임)의 잔기를 의미한다.

"헤테로사이클릴옥시"는, 구조식 -OR(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴임)의 잔기를 의미한다.

"헤테로사이클릴알콕시"는, 구조식 -OR-R'(여기서, R은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴임)의 잔기를 의미한다.

"하이드록시알콕시"는, 구조식 -OR(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 하이드록시알킬임)의 잔기를 의미한다.

"하이드록시알킬아미노"는, 구조식 -NR-R'(여기서, R은 수소 또는 알킬이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 하이드록시알킬임)의 잔기를 의미한다.

"하이드록시알킬아미노알킬"은, 구조식 -R-NR'-R"(여기서, R은 알킬렌이고, R'는 수소 또는 알킬이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 하이드록시알킬임)의 잔기를 의미한다.

"하이드록시카보닐알킬" 또는 "카복시알킬"은, 구조식 -R-(CO)-OH(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌임)의 기를 의미한다.

"하이드록시알킬카보닐"은, 구조식 -C(O)-R-R'(여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R'는 하이드록시임)의 잔기를 의미한다.

"하이드록시알킬옥시카보닐알킬" 또는 "하이드록시알콕시카보닐알킬"은, 구조식 -R-C(O)-O-R-OH(여기서, 각각의 R은 알킬렌이고, 동일하거나 상이할 수 있음)의 기를 의미한다.

"하이드록시알킬"은, 1개 이상, 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 하이드록시 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 잔기를 의미하되, 단, 동일한 탄소 원자는 하나 초과의 하이드록시 기를 수반하지 않는다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함한다.

"하이드록시사이클로알킬"은, 사이클로알킬 라디칼 중 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 하이드록시 치환기로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 잔기를 의미한다. 대표적인 예는, 비제한적으로, 2-, 3- 또는 4-하이드록시사이클로헥실 등을 포함한다.

"옥소"는, 구조식 =O(즉, 이중 결합을 갖는 산소)의 기를 의미한다. 따라서, 예를 들면, 1-옥소-에틸 기는 아세틸 기이다.

상호교환적으로 사용될 수 있는 "알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"은, 하이드록시로 1회 이상 및 알콕시로 1회 이상 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다.

따라서, "알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"은, 예를 들면, 2-하이드록시-3-메톡시-프로판-1-일 등을 포함한다.

"우레아" 또는 "우레이도"는, 구조식 -NR'-C(O)-NR"R"'(여기서, R', R" 및 R"'은, 각각 독립적으로, 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.

"카바메이트"는, 구조식 -O-C(O)-NR'R"(여기서, R' 및 R"는, 각각 독립적으로, 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.

"카복시"는, 구조식 -O-C(O)-OH의 기를 의미한다.

"설폰아마이도"는, 구조식 -SO₂-NR'R"(여기서 R' 및 R"는, 각각 독립적으로, 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.

"임의적으로 치환된"은, "아릴", 페닐", "헤테로아릴" "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴" 잔기와 관련하여 사용되는 경우, 상기 잔기가 비치환되거나(즉, 모든 개방 원자가는 수소 원자에 의해 점유됨), 본원에 관련된 특정 기로 치환될 수 있음을 의미한다.

"이탈 기"는, 합성 유기 화학에서 이와 통상적으로 관련한 의미를 갖는 기, 즉, 치환 반응 조건 하에 대체가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈 기의 예는, 비제한적으로, 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설폰일옥시, 예컨대 메탄설폰일옥시, 에탄설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시, 및 티엔일옥시, 다이할로포스피노일옥시, 임의적으로 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함한다.

"조절제"는, 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은, 비제한적으로, 본원에 정의된 바와 같은 작용제, 길항제 등을 포함한다.

"임의적" 또는 "임의적으로"는, 후속적으로 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 필요가 없을 수 있으며, 상기 표현이 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 상기 사건 또는 상황이 일어나지 않은 경우를 포함함을 의미한다.

"질환" 및 "질환 상태"는, 임의의 질환, 증상, 징후, 질병 또는 조짐을 의미한다.

"비활성 유기 용매" 또는 "비활성 용매"는, 함께 기재되는 반응의 조건 하에 비활성인 용매를 의미하며, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, 클로로폼, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 3급-부탄올, 다이옥산, 피리딘 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 비활성 용매이다.

"약학적으로 허용가능한"은, 일반적으로 안전하고 비독성이고 생물학적으로 또는 달리 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하고, 수의학적 및 인간의 약학적 용도에 허용되는 것을 포함한다.

화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은, 본원에 정의된 바와 같이 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다.

약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급은, 동일한 산 부가염의 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)(본원에 정의된 바와 같음)를 포함함을 이해해야 한다.

"보호 기"는, 합성 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미로, 또다른 비보호된 반응성 부위에서 화학 반응이 선택적으로 수행될 수 있도록, 다작용성 화합물의 하나의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 과정은, 반응물에 존재 하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호 기에 의존한다. 예를 들면, 용어 "아미노 보호 기" 및 "질소 보호 기"는, 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대하여 질소 원자를 보호하도록 의도된 유기 기를 지칭한다. 질소 보호 기의 예는, 비제한적으로, 트라이플루오로아세틸, 아세트아마이도, 벤질(Bn), 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-나이트로벤질옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐(BOC) 등을 포함한다. 당업자는 제거의 용이성 및 후속 반응에 견디는 능력에 대하여 기를 선택하는 방법을 알 것이다.

"용매화물"은, 용매의 화학량론적 또는 비화학량론적 양을 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 몇몇 화합물은, 결정형 고체 상태에서 용매 분자의 고정된 몰비를 포획하고 이에 따라 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와 하나의 물질의 조합에 의해 형성되고(이때, 물은 H₂O로서 이의 분자 상태를 유지함), 상기 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.

"관절염"은, 신체의 관절 손상 및 상기 관절 손상과 관련된 통증을 야기하는 질환 또는 증상을 의미한다. 관절염은 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 패혈성 관절염, 척추관절염, 통풍성 관절염, 전신 홍반성 루푸스 및 소아 관절염, 골관절염, 및 기타 관절염 증상을 포함한다.

"호흡기 장애"는, 비제한적으로, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지 경련 등을 지칭한다.

"대상"은, 포유 동물 및 비-포유 동물을 의미한다. 포유 동물은 포유 동물 부류의 임의의 일원, 예컨대 비제한적으로, 인간; 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 가축, 예컨대 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 반려 동물, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치류를 비롯한 실험 동물, 예컨대 래트, 마우스 및 기니 피그 등을 의미한다. 비-포유 동물의 예는, 비제한적으로, 조류 등이다. 용어 "대상"은, 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.

"치료 효과량"은, 질환 상태를 치료하기 위해 대상에게 투여되는 경우, 상기 질환 상태를 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은, 화합물, 치료될 질환 상태, 치료될 질환의 중증도, 대상의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 의사 또는 수의사의 판단, 및 다른 인자에 따라 다를 것이다.

용어 "상기 정의된 바와 같은" 및 "본원에 정의된 바와 같은"은, 변수를 지칭하는 경우, 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라 구체적인 정의를 참고로 인용한다.

질환 상태의 "치료"는, 특히, 질환 상태를 억제하는 것, 즉, 질환 상태 또는 이의 임상적 증상의 발달을 막고/막거나, 질환 상태를 완화하는 것, 즉, 질환 상태 또는 이의 임상적 증상의 일시적인 또는 영구적인 퇴행을 야기하는 것을 포함한다.

용어 "처리하는", "접촉하는" 및 "반응하는"은, 화학 반응을 지칭하는 경우, 2개 이상의 시약을 적합한 조건 하에 첨가하거나 혼합하여, 제시된 및/또는 목적하는 생성물을 생성하는 것을 의미한다. 제시된 및/또는 목적하는 생성물을 생성하는 반응이 반드시, 처음에 첨가되는 2개 시약의 조합으로부터 직접 야기될 필요는 없음(즉, 제시된 및/또는 목적하는 생성물의 형성을 궁극적으로 야기하는 혼합물에서 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있음)을 이해해야 한다.

명명법 및 구조

일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 화학 명칭은 켐브리지소프트(CambridgeSoft)(상표명)에 의한 켐바이오오피스(ChembioOffice)(상표명)에 기초한다. 본원에서 구조식 중 탄소, 산소, 황 또는 질소 상에 나타나는 임의의 개방 원자가는, 달리 제시되지 않는 한, 수소 원자의 존재를 나타낸다. 질소-함유 헤테로아릴 고리가 질소 원자 상에 개방 원자가를 갖는 것으로 제시되고, 변수, 예컨대 R^a, R^b 또는 R^c가 헤테로아릴 고리 상에 제시되는 경우, 상기 변수는 개방 원자가 질소에 결합되거나 연결될 수 있다. 키랄 중심이 구조식에 존재하지만 특정 입체화학이 키랄 중심에 제시되지 않는 경우, 키랄 중심과 관련된 2개의 거울상이성질체 모두가 구조식에 포함된다. 본원에 제시된 구조식이 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 모든 호변이성질체가 상기 구조식에 포함된다. 본원에서 구조식에 제시된 원자는 상기 원자의 모든 천연 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들면, 본원에 제시된 수소 원자는 중수소 및 삼중수소를 포함하는 것으로 의도되고, 탄소 원자는 C¹³ 및 C¹⁴ 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물의 하나 이상의 탄소 원자는 규소 원자로 대체될 수 있고, 이는, 본 발명의 화합물의 하나 이상의 산소 원자가 황 또는 셀레늄 원자로 대체될 수 있는 것으로 간주된다.

본 발명의 화합물

[화학식 I]

상기 식에서,

m은 0, 1 또는 2이고;

n은 0 또는 1이고;

p는 0 또는 1이고;

q는 0 또는 1이고;

R¹은 할로이고;

R²는 수소, 할로 또는 메톡시이고;

R³은 수소, 시아노, C_1-6알킬, 또는 할로이고;

R⁴는

C_2-6알켄일,

시아노,

옥소,

하이드록시,

C_1-6알킬설핀일, 또는

할로

이고;

R⁵는

-(CR^a1R^a2)_p-NR^bR^c,

-(CR^a1R^a2)_p-SO₂-R^d,

-(CR^a1R^a2)_p-C(O)-R^e,

-(CR^a1R^a2)_p-NR^b-SO₂-R^d,

-(CR^a1R^a2)_p-NR^b-C(O)-R^e,

-(CR^a1R^a2)_p-NR^b-(CHR^c)_q-SO₂-R^d,

-(CR^a1R^a2)_p-NR^b-(CHR^c)_q-C(O)-R^e,

-(CR^a1R^a2)_p-CN,

-C_2-6알켄일-CN,

-(CR^a1R^a2)_p-Z,

-(CR^a1R^a2)_p-SO₂-Z,

C_1-6알킬설폰이미드아마이도, 또는

C_1-6알킬설폰이미도일C_1-6알킬

이고;

R⁶는 C_1-6알킬, 할로 또는 하이드록실이고;

R⁷은 C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로 또는 하이드록실이고;

Z는

C_1-6알킬카보닐아미노C_1-6알킬

이고;

p는 0, 1, 2 또는 3이고;

q는 1 또는 2이고;

R^a1과 R^a2가 함께 =CH₂ 기를 형성할 수 있고;

R^b는

수소,

이고;

R^d는

C_3-6사이클로알킬,

C_3-6사이클로알킬-C_1-6알킬,

하이드록시C_1-6알킬, 또는

NR^bR^c

이고;

R^e는

C_1-6알콕시,

하이드록실-C_1-6알킬,

하이드록실, 또는

NR^bR^c

이고;

R^f는

할로,

옥소,

시아노C_1-6알킬,

하이드록시,

-CH₂COOH,

하이드록시C_1-6알킬, 또는

C_1-6알킬설폰일C_1-6알킬

이다.

특정 실시양태에서, 상기 화합물은 하기로부터 선택된다:

1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘2-일)-1H-피라졸-3-설폰아마이드;

특정 실시양태에서, A는 피리딘일; 피리미딘일; 또는 피라진일이다.

특정 실시양태에서, A는 피리딘일이다.

특정 실시양태에서, A는 피리미딘일이다.

특정 실시양태에서, A는 피리다진일이다.

특정 실시양태에서, A는 피라진일이다.

특정 실시양태에서, B는 옥사졸릴; 이속사졸릴; 피롤릴; 이미다졸릴; 피리다졸릴; 트라이아졸릴; 또는 옥사다이아졸릴이다.

특정 실시양태에서, B는 피리딘일; 피리미딘일; 또는 피라진일이다.

특정 실시양태에서, B는 옥사졸릴이다.

특정 실시양태에서, B는 이속사졸릴이다.

특정 실시양태에서, B는 티아졸릴이다.

특정 실시양태에서, B는 이소티아졸릴이다.

특정 실시양태에서, B는 피롤릴이다.

특정 실시양태에서, B는 이미다졸릴이다.

특정 실시양태에서, B는 피리다졸릴이다.

특정 실시양태에서, B는 트라이아졸릴이다.

특정 실시양태에서, B는 옥사다이아졸릴이다.

특정 실시양태에서, B는 티아다이아졸릴이다.

특정 실시양태에서, B는 피리딘일이다.

특정 실시양태에서, B는 피리미딘일이다.

특정 실시양태에서, B는 피라진일이다.

특정 실시양태에서, B는 피리다진일이다.

특정 실시양태에서, B는 2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘일이다.

특정 실시양태에서, B는 피페리딘일이다.

특정 실시양태에서, m은 0이다.

특정 실시양태에서, m은 1이다.

특정 실시양태에서, m은 2이다.

특정 실시양태에서, n은 0이다.

특정 실시양태에서, n은 1이다.

특정 실시양태에서, p는 0이다.

특정 실시양태에서, p는 1이다.

특정 실시양태에서, q는 0이다.

특정 실시양태에서, q는 1이다.

특정 실시양태에서, R¹은 할로이다.

특정 실시양태에서, R²는 수소이다.

특정 실시양태에서, R²는 할로이다.

특정 실시양태에서, R³은 수소이다.

특정 실시양태에서, R³은 시아노이다.

특정 실시양태에서, R³은 C_1-6알킬이다.

특정 실시양태에서, R³은 할로이다.

특정 실시양태에서, R⁴는 C_1-6알킬이고, 이는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있다.

특정 실시양태에서, R⁴는 C_2-6알켄일이다.

특정 실시양태에서, R⁴는 시아노이다.

특정 실시양태에서, R⁴는 하이드록실-C_1-6알킬이고, 이때, 상기 C_1-6알킬 잔기는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있다.

특정 실시양태에서, R⁴는 C_1-6알콕시C_1-6알킬이고, 이때, 상기 C_1-6알킬 잔기는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있다.

특정 실시양태에서, R⁴는 하이드록실-C_1-6알킬이다.

특정 실시양태에서, R⁴는 옥소이다.

특정 실시양태에서, R⁴는 하이드록실이다.

특정 실시양태에서, R⁴는 C_1-6알킬설핀일이다.

특정 실시양태에서, R⁴는 할로이다.

특정 실시양태에서, R⁴는 C_1-6알킬이다.

특정 실시양태에서, R⁴는 C_2-6알켄일이다.

특정 실시양태에서, R⁴는 시아노이다.

특정 실시양태에서, R⁴는 하이드록실-C_1-6알킬이다.

특정 실시양태에서, R⁴는 C_1-6알콕시C_1-6알킬이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 -(CR^a1R^a2)_p-NR^bR^c이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 -(CR^a1R^a2)_p-SO₂-R^d이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 -(CR^a1R^a2)_p-C(O)-R^e이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 -(CR^a1R^a2)_p-NR^b-SO₂-R^d이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 -(CR^a1R^a2)_p-NR^b-C(O)-R^e이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 -(CR^a1R^a2)_p-NR^b-(CHR^c)_q-SO₂-R^d이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 -(CR^a1R^a2)_p-NR^b-(CHR^c)_q-C(O)-R^e이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 -(CR^a1R^a2)_p-CN이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 -C_2-6알켄일-CN이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 -(CR^a1R^a2)_p-Z이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 -(CR^a1R^a2)_p-SO₂-Z이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 C_1-6알킬설폰이미드아마이도이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 C_1-6알킬설폰이미도일C_1-6알킬이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 -(CH₂)_p-NR^bR^c이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 -(CH₂)_p-SO₂-R^d이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 -(CH₂)_p-C(O)-R^e이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 -(CH₂ ²)_p-NR^b-SO₂-R^d이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 -(CH₂)_p-NR^b-C(O)-R^e이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 -(CH₂)_p-NR^b-(CHR^c)_q-SO₂-R^d이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 -(CH₂)_p-NR^b-(CHR^c)_q-C(O)-R^e이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 -(CH₂)_p-CN이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 -(CH₂)_p-Z이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 -(CH₂)_p-SO₂-Z이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 -(CH₂)_p-SO₂-CH₃이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 -NR^b-SO₂-R^d이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 -NR^b-C(O)-R^e이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 -NH₂-SO₂-CH₃이다.

특정 실시양태에서, R⁵는 -(CH₂)_p-SO₂-NH₂이다.

특정 실시양태에서, R⁶는 C_1-6알킬이다.

특정 실시양태에서, R⁶는 할로이다.

특정 실시양태에서, R⁶는 하이드록실이다.

특정 실시양태에서, R⁷은 C_1-6알킬이다.

특정 실시양태에서, R⁷은 C_1-6알콕시이다.

특정 실시양태에서, R⁷은 할로이다.

특정 실시양태에서, R⁷은 하이드록실이다.

특정 실시양태에서, Z는 C_3-6사이클로알킬이고, 이는 비치환되거나 R^f로 1 또는 2회 치환될 수 있다.

특정 실시양태에서, Z는, 각각 비치환되거나 R^f로 1회 또는 2회 치환될 수 있는, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일 및 테트라하이드로티오페닐으로부터 선택되는 4원 또는 5원 헤테로사이클릴이다.

특정 실시양태에서, Z는 C_1-6알킬-헤테로사이클릴이고, 이때, 상기 헤테로사이클릴은, 각각 비치환되거나 R^f로 1회 또는 2회 치환될 수 있는, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일 및 테트라하이드로티오페닐로부터 선택되는 4원 또는 5원 헤테로사이클릴이다.

특정 실시양태에서, Z는 C_1-6알킬카보닐아미노C_1-6알킬이다.

특정 실시양태에서, p는 0, 1 또는 2이다.

특정 실시양태에서, p는 0 또는 1이다.

특정 실시양태에서, p는 0이다.

특정 실시양태에서, p는 1이다.

특정 실시양태에서, p는 2이다.

특정 실시양태에서, p는 3이다.

특정 실시양태에서, q는 1이다.

특정 실시양태에서, q는 2이다.

특정 실시양태에서, R^a1은 수소이다.

특정 실시양태에서, R^a1은 C_1-6알킬이다.

특정 실시양태에서, R^a2는 수소이다.

특정 실시양태에서, R^a2는 C_1-6알킬이고, 이는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있다.

특정 실시양태에서, R^a2는 하이드록실이다.

특정 실시양태에서, R^b는 수소이다.

특정 실시양태에서, R^b는 C_1-6알킬이고, 이는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있다.

특정 실시양태에서, R^b는 하이드록실-C_1-6알킬이고, 이때, 상기 C_1-6알킬 잔기는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있다.

특정 실시양태에서, R^c는 수소이다.

특정 실시양태에서, R^c는 C_1-6알킬이고, 이는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있다.

특정 실시양태에서, R^d는 C_1-6알킬이다.

특정 실시양태에서, R^d는 C_3-6사이클로알킬이다.

특정 실시양태에서, R^d는 C_3-6사이클로알킬-C_1-6알킬이다.

특정 실시양태에서, R^d는 하이드록시C_1-6알킬이다.

특정 실시양태에서, R^d는 NR^bR^c이다.

특정 실시양태에서, R^e는 C_1-6알킬이다.

특정 실시양태에서, R^e는 C_1-6알콕시이다.

특정 실시양태에서, R^e는 하이드록실-C_1-6알킬이다.

특정 실시양태에서, R^e는 하이드록실이다.

특정 실시양태에서, R^e는 NR^bR^c이다.

특정 실시양태에서, R^f는 할로이다.

특정 실시양태에서, R^f는 옥소이다.

특정 실시양태에서, R^f는 시아노C_1-6알킬이다.

특정 실시양태에서, R^f는 하이드록실이다.

특정 실시양태에서, R^f는 C_1-6알킬설폰일C_1-6알킬이다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물이다:

[화학식 II]

상기 식에서, A, B, m, n, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 본원에 정의된 바와 같다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIIa의 화합물이다:

[화학식 IIIa]

상기 식에서, B, m, n, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 본원에 정의된 바와 같다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIIb의 화합물이다:

[화학식 IIIb]

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIIc의 화합물이다:

[화학식 IIIc]

방법

본 발명은 또한, RORc 수용체에 의해 매개되거나 달리 관련된 질환 또는 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 효과량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.

상기 질환은 관절염, 예컨대 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 척추 관절염, 강직성 척추염, 또는 골관절염일 수 있다.

상기 질환은 천식 또는 COPD일 수 있다.

상기 질환은 건선일 수 있다.

상기 질환은 근육 위축증일 수 있다.

본 발명의 방법에 따른 대표적인 화합물은 하기 실험 실시예에 제시된다.

투여 및 약학 조성물

본 발명은, 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미체 또는 비라세미체 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의적으로 다른 치료적 및/또는 예방적 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은, 유사한 효용을 제공하는 약제에 대한 임의의 채택된 투여 방식에 의해 치료 효과량으로 투여될 것이다. 적합한 투여량 범위는 다수의 인자, 예컨대 치료될 질환의 중증도, 대상의 연령 및 상대적인 건강, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여가 처방되는 쪽으로의 조짐 및 관여 의사의 선호 및 경험에 따라, 전형적으로 일일 1 내지 500 mg, 예를 들면 일일 1 내지 100 mg, 가장 바람직하게는 일일 1 내지 30 mg이다. 상기 질환을 치료하는 당업자는 과도한 실험 및 본원의 개시내용 및 개인적인 지식에 의존하지 않고, 제시된 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있을 것이다.

본 발명의 화합물은, 경구(예컨대, 구강 및 설하), 직장, 비강, 국소, 폐, 질, 또는 비경구(예를 들면, 근육내, 동맥내, 척추강내, 피하 및 정맥내) 투여에 적합한 것을 포함하는 약학 제제로서, 또는 흡입 또는 흡입제에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 특정한 투여 방식은 일반적으로, 고통의 정도에 따라 조절될 수 있는 편리한 일일 투여 섭생법을 사용하는 경구 투여이다.

본 발명의 화합물은, 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투여 형태 내에 존재할 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여 형태는 추가적인 활성 화합물 또는 원칙의 존재 또는 부재하에 통상적인 비율의 통상적인 성분으로 구성될 수 있고, 단위 투여 형태는, 사용하기로 의도된 일일 투여량 범위에 비례하여 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은, 경구 용도를 위한 고체(예컨대, 정제 또는 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 지속 방출 제형) 또는 액체(예컨대, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르), 또는 충전된 캡슐로서; 직장 또는 질 투여를 위한 좌제의 형태로; 또는 비경구 사용을 위한 멸균 주사가능한 용액의 형태로 이용될 수 있다. 따라서, 정제당 약 1 mg, 또는 더욱 광범위하게 약 0.01 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유하는 제형이, 적합한 대표적인 단위 투여 형태이다.

본 발명의 화합물은 광범위하게 다양한 경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 형태는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 샤쉐, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는, 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로, 미분된 활성 성분을 갖는 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로, 적합한 비율로 필요한 결합력을 갖는 담체와 혼합되고, 목적한 형태 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 적합한 담체는, 비제한적으로, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저 융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 용어 "제제"는, 캡슐을 제공하는, 활성 화합물과 담체로서의 캡슐화 물질의 제형을 포함하도록 의도되며, 상기 캡슐에서 활성 성분(담체를 갖거나 갖지 않음)은 그와 관련된 담체로 둘러싸인다. 유사하게, 샤쉐 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 샤쉐 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태로서 존재할 수 있다.

경구 투여에 적합한 다른 형태는 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 형태 제제, 또는 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀젼은 용액, 예를 들면, 수성 프로필렌 글리콜 용액에서 제조될 수 있거나, 에멀젼화제, 예를 들면, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은, 활성 성분을 물에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 수성 현탁액은, 미분된 활성 성분을 점성 물질(예컨대, 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸세룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 널리 공지된 현탁제)과 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하고, 활성 성분 이외에, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 비경구 투여(예를 들면, 주사에 의해, 예컨대, 볼루스 주사 또는 연속 주입제)를 위해 제형화될 수 있고, 앰플, 미리-충전된 시린지, 적은 부피의 주입제, 또는 방부제가 첨가된 다중-투여 용기 내의 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼, 예를 들면 수성 폴리에틸렌 글리콜 중 용액으로서 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들면, 올리브 오일), 및 주사가능한 유기 에스터(예를 들면, 에틸 올레에이트)를 포함하고, 제형화제, 예컨대 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은, 적합한 비히클(예를 들면, 발열원이 없는 무균수)와 함께 사용 전에, 구성을 위한 용액으로부터 동결건조에 의해 또는 멸균 고체의 무균 단리에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 표피에 국소 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 예를 들면, 연고 및 크림은, 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여, 수성 또는 유성 기제와 함께 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제와 함께 제형화될 수 있고, 또한 일반적으로 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 입에 국소 투여하기에 적합한 제형은 향미 기제(일반적으로, 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트) 중에 활성제를 포함하는 로젠지; 비활성 기제(예컨대, 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아) 중에 활성 성분을 포함하는 사탕형 알약; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 청결제를 포함한다.

본 발명의 화합물은 좌제로서 투여하기 위해 제형화된다. 저 융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을 균질하게, 예를 들면 교반하여 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 몰드에 붓고, 냉각시키고, 고화시킨다.

본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분에 더하여 상기 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이트스, 포움 또는 스프레이가 적절한 것으로 당분야에 공지되어 있다.

본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 방식, 예를 들면, 점적기, 피펫 또는 스프레이로 비강에 직접 적용된다. 제형은 단일투여 또는 다중투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우에, 이는, 적절한 사전결정된 부파의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 수행될 수 있다. 스프레이의 경우에, 이는, 예를 들면, 계량 분무 스프레이 펌프를 사용하여 수행될 수 있다.

본 발명의 화합물은 에어로졸 투여, 특히 기도 및 비강내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로, 예를 들면 약 5 ㎛ 이하 정도의 작은 입자 크기를 가질 것이다. 상기 입자 크기는 당분야에 공지된 방식, 예를 들면, 미분화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적합한 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄소(CFC), 예를 들면, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화 탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하는 가압 팩으로 제공된다. 또한, 에어로졸은 편리하게 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 투여는 계량된 밸브로 제어될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들면 적합한 분말 기제의 화합물, 예컨대 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)의 분말 믹스 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은, 예를 들면 젤라틴 또는 블리스터 팩(이로부터 분말이 흡입기를 사용하여 투여될 수 있음)의 캡슐 또는 카트리지 내의 단위 투여 형태로 제공될 수 있다.

필요한 경우, 상기 제형은 활성 성분의 지속 또는 제어 방출 투여를 위해 채택된 장용성 코팅으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치 내에 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은, 화합물의 지속 방출이 필요한 경우 및 환자가 치료 섭생법을 준수하는 것이 결정적인 경우에 유리하다. 경피 전달 시스템에서 화합물은 종종 피부-접착 고체 지지체에 부착된다. 또한, 관심 화합물은 투과 촉진제, 예를 들면, 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 지속 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 피하 층으로 피하 삽입된다. 피하 이식은 지질 용해성 막, 예를 들면 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락트산에 화합물을 캡슐화한다.

상기 약학 제제는 단위 투여 형태일 수 있다. 상기 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여로 나눠진다. 단위 투여 형태는 포장된 제제, 즉, 바이알 또는 앰플 내에 별개의 양의 제제(예컨대, 포장된 정제, 캡슐 및 분말)을 함유하는 패키지일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 샤쉐 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 적합한 개수의 임의의 이들의 포장된 형태일 수 있다.

다른 적합한 약학 담체 및 이의 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 하기에 기재된다.

유용성

본 발명의 화합물은 일반적으로, 면역 장애의 치료에 유용하다. 화합물은 관절염, 예컨대 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 패혈성 관절염, 척추관절염, 통풍성 관절염, 전신 홍반성 루푸스 및 청소년 관절염, 골관절염, 및 기타 관절염 증상의 치료에 사용될 수 있다.

상기 화합물은 호흡기 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지 경련 등의 치료에 사용될 수 있다.

상기 화합물은 위장관 질환("GI 질환"), 예컨대 과민성 장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 담석 산통 및 다른 담도 질환, 신 산통, 설사-우세형 IBS, GI 팽창과 관련된 통증 등의 치료에 사용될 수 있다.

상기 화합물은 통증 증상, 예컨대 염증성 통증; 관절염 통증, 수술 통증; 내장통; 치통; 생리전 통증; 중추통; 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발성 두통; 신경 손상; 신경염; 신경통; 중독; 허혈성 손상; 간질성 방광염; 암 통증; 바이러스, 기생충 또는 세균 감염; 외상 후 손상; 또는 과민성 장 증후군과 관련된 통증의 치료에 사용될 수 있다.

상기 화합물은 근육 경화증, 쇼그렌병, 루푸스, 및 폐 섬유증의 치료에 사용될 수 있다.

일반 실험

LCMS 방법

체류 시간(RT) 및 관련된 질량 이온을 측정하기 위한 고압 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LCMS) 실험을 하기 방법 중 하나를 사용하여 수행하였다.

방법 A: 하기 조건을 사용하여 화합물을 분석하였다. UV 다이오드 어레이 검출기 및 100개 위치 오토샘플러를 갖는 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) HP1100 LC 시스템에 연결된 워터스(Waters) ZMD 단일 사중극 질량 분광계 상에서 실험을 수행하였다. 상기 분광계는, 양이온 및 음이온 모드로 작동하는 전기분무 공급원을 갖는다. 이 시스템은 상온 및 2.0 mL/분의 유속에서 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 3 ㎛ C18(2) 30 x 4.6 mm 칼럼을 사용한다. 초기 용매 시스템은 95% 물(0.1% 폼산 함유)(용매 A) 및 5% 아세토나이트릴(0.1% 폼산 함유)(용매 B)이었고, 이어서 다음 4분에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B의 구배였다. 이를 1분 동안 유지한 후, 다음 0.5분에 걸쳐 95% 용매 A 및 5% 용매 B로 회복하였다. 총 실행 시간은 6분이었다.

방법 B: 하기 조건을 사용하여 화합물을 분석하였다. PDA UV 검출기를 갖는 워터스 액큐어티(Waters Acquity) UPLC 시스템에 연결된 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ2000 사중극 질량 분광계 상에서 실험을 수행하였다. 상기 분광계는, 양이온 및 음이온 모드로 작동하는 전기분무 공급원을 갖는다. 이 시스템은 40℃에서 유지된 액큐어티 BEH C18 1.7 μm 100 x 2.1 mm 칼럼 또는 40℃ 및 0.4 mL/분의 유속에서 유지된 액큐어티 BEH 실드 RP18 1.7 μm 100 x 2.1 mm 칼럼을 사용한다. 초기 용매 시스템은 처음 0.4분 동안 95% 물(0.1% 폼산 함유)(용매 A) 및 5% 아세토나이트릴(0.1% 폼산 함유)(용매 B)이었고, 이어서 다음 5.6분에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B의 구배였다. 이를 0.8분 동안 유지한 후, 다음 1.2분에 걸쳐 95% 용매 A 및 5% 용매 B로 회복하였다. 총 실행 시간은 8분이었다.

방법 C: 하기 조건을 이용하여 화합물을 분석하였다: PDA UV 검출기를 갖는 워터스 액큐어티 UPLC 시스템에 연결된 워터스 ZMD 질량 분광계 상에서 실험을 수행하였다. 상기 분광계는, 양이온 및 음이온 모드로 작동하는 전기분무 공급원을 가진다. 상기 시스템은, 40℃ 및 1.0 mL/min의 유속으로 유지되는 액큐어티( CSH C18 1.7 ㎛ 50 x 2.1 mm 칼럼을 사용한다. 초기 용매 시스템은 처음 0.15분 동안 97% 물(0.1% 폼산 함유)(용매 A) 및 3% 아세토나이트릴(0.1% 폼산 함유)(용매 B)이고, 이어서 다음 1.85분에 걸쳐 1% 용매 A 및 99% 용매 B까지의 구배였다. 이를 0.4분 동안 유지한 후, 다음 0.1분에 걸쳐 97% 용매 A 및 3% 용매 B로 돌아갔다. 총 작업 시간은 2.5분이었다.

NMR 방법

¹H NMR 스펙트럼을, 제시되는 경우, 하기 기기 중 하나를 사용하여 상온 또는 80℃에서 기록하였다: 삼중 공명 5 mm 프로브를 갖는 버라이언 유니티 이노바(Varian Unity Inova)(400 MHz) 분광계, 삼중 공명 5 mm 프로브를 갖는 브루커 어밴스(Bruker Avance) DRX 400(400 MHz) 분광계, ¹H 및 ¹³C의 검출을 위한 표준 5 mm 이중 주파수 프로브가 장착된 브루커 어밴스 DPX 300(300 MHz), 표준 ¹H/¹³C 프로브를 장착한 브루커 퓨리에(Bruker Fourier) 300　MHz 시스템, BBI 광대역 역(Broad Band Inverse) 5 mm 프로브를 사용하는 브루커 AVIII(400 MHz), 또는 QNP(Quad Nucleus detect) 5 mm 프로브를 사용하는 브루커 AVIII(500 MHz). 화학 이동을 내부 표준[테트라메틸실란(ppm = 0.00)]에 대하여 ppm 단위로 표시하였다. 하기 약어를 사용하였다: br = 넓은 신호, s = 단일항, d = 이중항, dd = 이중 이중항, t = 삼중항, td = 삼중항 이중항, dddd = 이중항 이중항 이중항 이중항, q = 사중항, m = 다중항, 또는 이들의 임의의 조합.

마이크로파 반응기

마이크로파 반응을, 바이오태지(Biotage)(등록상표) 이니시에이터(Initiator)(등록상표)를 사용하여 반응의 규모에 적절한 바이알 내에서 실험의 상세한 설명에 기재된 온도 및 시간에서 수행하였다.

정제 장비

외부 압력을 적용하기 위해, 텔레다인(Teledyne) ISCO 콤비플래시(CombiFlash)(등록상표) 또는 바이오태지(등록상표) 이솔레라 포(Isolera Four)(등록상표) 상에서, 사전-충전된 실리카 겔 카트리지를 사용하거나, 압축된 공기를 사용하여, 정제를 수행하였다. 실험의 상세한 설명에 기재된 용매 및 구배를 사용하였다.

제시되는 화합물을 역상 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 정제하였다. 정지 상으로서 페노메넥스 게미니(Phenomenex Gemini) C18 칼럼(250 x 21.2 mm, 5 ㎛) 상에 구배 용리액을 사용하고, 18 mL/분 유속에서 작동하는 것으로 제시된 이동 상을 사용하여, 길슨(Gilson) UV/Vis-155 이중 채널 검출기 및 길슨 GX-271 자동화된 액체 취급기를 사용하여 분리하였다. 달리 명시되는 경우를 제외하고는, 목적하는 분획을 동결 건조하였다.

제시되는 화합물을 질량-유도된 자동 정제(Mass Directed Auto-Purification, MDAP)를 사용하여 정제하였다. 정지 상으로서, 실온 및 19 mL/min 유동으로 유지된, 애질런트(Agilent) 1260 인피너티(Infinity) 정제 시스템인 엑스셀렉트(XSelect) CSH Prep C18 5 μm, 21 Х 250 mm를 사용하여 분리하였다. 초기 용매 시스템은 90% 물(0.1% 폼산 함유)(용매 A) 및 10% 아세토나이트릴(0.1% 폼산 함유)(용매 B)이었으며, 이어서, 22분에 걸쳐, 특정 집중된 구배를 중심으로 하는 5% 용매 A 및 95% 용매 B까지의 구배였다. 생성물 수집은, 애질런트 6100 시리즈 단일 4중극 LC/MS에 의해 촉발되었다. 달리 언급되는 경우를 제외하고, 목적하는 분획을 40℃에서 진공 중에서 농축하고, 잔사를 MeCN-물(1:1)로부터 동결 건조하였다.

상 분리기 카트리지는 이솔루트(Isolute)(등록상표) 상 분리기 카트리지로서 바이오태지(등록상표)에 의해 공급되었다.

약어 목록

AcOH: 아세트산,

Atm.: 기압,

BOC: 3급-부틸옥시카보닐 기,

CDCl₃: 중수소-치환된 클로로폼,

CH₃CN: 아세토나이트릴,

DavePhos: 2-다이사이클로헥실포스피노-2'N,N-다이메틸아미노)바이페닐,

DCM: 다이클로로메탄/메틸렌 클로라이드,

DMFDMA: N,N-다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈,

DIPEA: 다이-이소프로필에틸아민,

DMF: N,N-다이메틸폼아마이드,

DMSO: 다이메틸 설폭사이드,

ES: 전기분무,

Et₂O: 다이에틸 에터,

Et₃N: 트라이에틸아민,

EtOH: 에탄올/에틸 알코올,

EtOAc: 에틸 아세테이트,

H₂O: 물,

H₂SO₄: 황산,

HCO₂H: 폼산,

HCl: 염화수소산,

HOBT: 1-하이드록시벤조트라이아졸,

HPLC: 고압 액체 크로마토그래피,

IMS: 산업용 메틸화된 주정,

KOH: 수산화 칼륨,

K₂CO₃: 탄산 칼륨,

LDA: 리튬 다이이소프로필아마이드,

i-PrOH: 이소프로판올/이소프로필 알코올/프로판-2-올,

LCMS: 액체 크로마토그래피/질량 분광법,

LiOH: 수산화 리튬,

MgSO₄: 마그네슘 설페이트,

MeOH: 메탄올/메틸 알코올,

MW: 마이크로파,

NaH: 나트륨 하이드라이드,

NaCl: 염화 나트륨,

NaOH: 수산화 나트륨,

Na₂SO₄: 나트륨 설페이트,

NaHCO₃: 중탄산 나트륨/탄산 수소 나트륨,

NH₄Cl: 암모늄 클로라이드,

POCl₃: 인 옥시클로라이드,

PhCH₃: 톨루엔,

RT: 실온,

sat.: 포화된,

SCX-2: 화학적으로 결합된 프로필설폰산 작용기를 갖는 사전-충전된 이솔루트(등록상표) 실리카계 흡착제,

TBDMS: 3급-부틸다이메틸실릴,

TFA: 트라이플루오로아세트산,

THF: 테트라하이드로퓨란,

aq.: 수성,

Ar: 아르곤,

Bu: 부틸,

EDCI: N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드,

FCC: 실리카 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피,

h: 시간,

MeCN: 아세토나이트릴,

min: 분,

NaHMDS: 나트륨 헥사메틸다이실라잔/나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드,

Ph₃P: 트라이페닐포스핀,

(Ph₃P)₄Pd: 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0),

TBA: 테트라부틸암모늄,

Tr: 트리틸.

중간체 A: (1 R )-5-(2,6-플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-카복실산

단계 1: 2-(2,6-다이플루오로페닐)-2-옥소아세트알데하이드

1,4-다이옥산/H₂O(500 mL/20 mL) 중의 셀레늄 다이옥사이드(111 g, 1000 mmol)의 혼합물을 55℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 1-(2,6-다이플루오로페닐)에탄온(156 g, 1000 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를, 90 내지 94℃에서 진공 하에(약 1 mm 수은), 분획을 수집하는 분별 증류에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(98.5 g). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 9.48 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H); MS (ESI): [M+H]⁺ 171.

단계 2: 메틸 (1 R )-3-[2-(2,6-다이플루오로페닐)-2-옥소에틸리덴]-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실레이트 및 (1 R )-메틸 3-(2-(2,6-다이플루오로페닐)-1-하이드록시-2-옥소에틸)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실레이트

무수 THF(100 mL) 중의 (1R)-메틸 7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실레이트(19.6 g, 100 mmol)의 용액에 -78℃에서 질소 하에 LDA(75 mL, THF 중 2 M)를 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 THF(50 mL) 중 2-(2,6-다이플루오로페닐)-2-옥소아세트알데하이드(20.4 g, 120 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 이 반응 혼합물을 1 N 수성 HCl로 켄칭하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를, EtOAc(×3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에 농축하고, 잔사를, FCC(1:30 EtOAc/석유 에터)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다: 메틸 (1R)-3-[2-(2,6-다이플루오로페닐)-2-옥소에틸리덴]-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실레이트(2.12 g), ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.72-7.66 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.30-3.29 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.43-1.38 (m, 1H), 1.07 (s, 3 H), 1.03 (s, 3H); MS (ESI): [M+H]⁺ 349.1; (1R)-메틸 3-(2-(2,6-다이플루오로페닐)-1-하이드록시-2-옥소에틸)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실레이트(5.51 g), ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 7.65-7.58 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 6.27 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.28-2.23 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.51-1.46 (m, 1H), 1.89 (s, 3 H), 0.99 (s, 3H); MS (ESI): [M+H]⁺ 367.1.

단계 3: 메틸 (1 R )-5-(2,6-플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-카복실레이트

부탄-1-올(100 mL) 중의 메틸 (1R)-3-[2-(2,6-다이플루오로페닐)-2-옥소에틸리덴]-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실레이트(2.09 g, 6.0 mmol) 및 하이드라진 하이드로클로라이드(4.08 g, 60 mmol)의 혼합물을 135℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를, H₂O에 용해시키고, EtOAc(×3)로 추출하였다. 합친 유기 분획들을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 FCC(3:1 석유 에터/EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(1.78 g). MS (ESI): [M+H]⁺ 345.1.

전술된 절차에 따르고, (1R)-메틸 3-(2-(2,6-다이플루오로페닐)-1-하이드록시-2-옥소에틸)-7,7-다이메틸-2-옥소바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실레이트(5.49 g, 15 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(4.39 g). MS (ESI): [M+H]⁺ 345.1.

단계 4: (1 R )-5-(2,6-플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-카복실산

THF/H₂O(50 mL/5 mL) 중의 단계 3으로부터의 생성물(5.16 g, 15 mmol) 및 LiOH 일수화물(0.84 g, 63.5 mmol)의 혼합물을 30℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를, H₂O에 용해시키고, pH 3에 도달할 때까지 1N 수성 HCl을 천천히 가했다. 이 혼합물을 EtOAc(×3)로 추출하고, 합친 유기 분획들을 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(4.21 g). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆ ): δ 12.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H ), 7.65-7.59 (m, 1H ), 7.32-7.29 (m, 1H), 3.16-3.15 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.52-1.47 (m, 1H), 1.18-1.13 (m, 중첩, 4H), 0.79 (s, 3H); MS (ESI): [M+H]⁺ 331.1.

중간체 B: 트라이플루오로-메탄설폰산 6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리딘-2-일 에스터

단계 1: (1 R ,8 R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-카복실산 메톡시-메틸-아마이드

DCM(150 mL)(DMF(3 방울) 함유) 중의 (1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-카복실산(3.75 g, 11.35 mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드(1.44 g, 11.35 mmol)로 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공 중에서 농축하고, DCM(150 mL)에 재용해시키고, N,O-다이메틸하이드록실아민·하이드로클로라이드(1.44 g, 14.76 mmol) 및 Et₃N(4.71 mL, 34.05 mmol)을 가하고, 이 반응물을 18시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 수성 1N HCl, NaHCO₃, H₂O 및 염수로 세척하고, 이어서 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 이를 FCC(0 내지 60% EtOAc-사이클로헥산)로 처리하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(3.69 g). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ d 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 2.90 (d, J=4.2 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J=3.9, 10.5, 12.9 Hz, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.95 (s, 3H). LCMS (m/z, 방법 B) ES⁺374.18 [M+1]⁺.

단계 2: 1-[(1 R ,8 R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-프로펜온

THF(100 mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(3.68 g, 9.86 mmol)을 0℃에서 교반하고, 비닐 마그네슘 브로마이드(14.78 mL, 1.0 M THF)로 적가 처리하였다. 이 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 수성 NH₄Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 건조하고(Na₂SO₄), 농축하고, 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc-사이클로헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.23 - 7.02 (m, 3H), 6.45 (dd, J=1.9, 17.0 Hz, 1H), 5.70 (dd, J=1.9, 10.3 Hz, 1H), 3.05 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.82 (ddd, J=4.1, 10.5, 13.0 Hz, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.90 (s, 3H). LCMS (m/z, 방법 B) ES⁺341.16 [M+1]⁺.

단계 3: 6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-1H-피리딘-2-온

MeOH(40 mL) 중의 단계 2로부터의 생성물(1.61 g, 4.73 mmol), 1-카바모일메틸-피리디늄 클로라이드(0.816 mg, 4.73 mmol) 및 Et₃N(0.65 mL, 4.73 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각된 반응물을 진공 중에서 농축하고, Ph₂O(5 mL)를 가하고, 반응물을 200℃로 15분 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 EtOAc로 추출하고, H₂O 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 농축하고, 크로마토그래피(0 내지 10% 2M NH₃/MeOH-EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(1.11 g). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 11.05 - 11.04 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 7.07 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 2H), 6.54 (dd, J=0.9, 9.2 Hz, 1H), 6.37 (dd, J=0.9, 7.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.65 (ddd, J=3.8, 10.5, 12.9 Hz, 1H), 2.52 - 2.40 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 0.72 (s, 3H). LCMS (m/z, 방법 B) ES⁺380.16 [M+1]⁺.

단계 4: 트라이플루오로-메탄설폰산 6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리딘-2-일 에스터

피리딘(10 mL) 중의 단계 3으로부터의 생성물(1.10 g, 2.9 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하고, 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(976ul, 5.8mmol)로 적가 처리하였다. 이 반응물을 진공 중에서 농축하여, 1시간 후, EtOAc와 H₂O사이에 분배하고, 추출물을 H₂O 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄) 농축하고, 크로마토그래피(0 내지 40% EtOAc-사이클로헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(1.22 g). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 3H), 3.29 (ddd, J=4.0, 10.6, 13.2 Hz, 1H), 3.14 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H), 1.41 - 1.25 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS (m/z, 방법 B) ES⁺512.14 [M+1]⁺.

중간체 C: 6-[( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일]피리딘-2-카보나이트릴

단계 1:6-[( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일]피리딘-2-카보나이트릴

DMF(10 mL) 중의 트라이플루오로-메탄설폰산 6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리딘-2-일 에스터(750 mg, 1.47 mmol), 아연 시아나이드(430 mg, 3.67 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(85 mg, 0.074 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하고, 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 EtOAc로 희석하고, H₂O 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 농축하고, 크로마토그래피(0 내지 60% EtOAc-사이클로헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(652 mg). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.13 (dd, J=1.0, 8.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.06 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 3.16 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.36 (dd, J=4.2, 22.0 Hz, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS (m/z, 방법 B) ES⁺389.24 [M+1]⁺.

중간체 D: 4-[( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일]피리미딘-2-아민

단계 1: 1-[(1 R ,8 R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-에탄온

THF(50 mL) 중의 (1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-카복실산 메톡시-메틸-아마이드(3.05 g, 8.17 mmol)의 용액을 N₂ 하에 교반하고, 메틸 마그네슘 브로마이드(3.0 M Et₂O, 4.36 mL, 13.07 mmol)로 적가 처리하였다. 2시간 후, 이 반응물을 수성 NH₄Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, H₂O 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 진공 중에서 농축하였다. 이를 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc-사이클로헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(2.11 g). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.05 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 2H), 3.01 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J=3.3, 10.3, 13.5 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.27 (tt, J=5.7, 6.6 Hz, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).LCMS (m/z, 방법 B) ES⁺329.11 [M+1]⁺.

단계 2: ( E )-1-[(1 R ,8 R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-3-다이메틸아미노-프로펜온

DMF-DMA(3 mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(520 mg, 1.58 mmol)의 용액을, 밀봉된 튜브 내에서 18시간 동안 120℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 진공 중에서 농축하고, 크로마토그래피(50 내지 100% EtOAc-사이클로헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(2.11 g). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.79 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.04 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 5.80 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 1.60 (s, 1H), 1.51 (qdd, J=4.7, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 1.21 (s, 9H), 0.86 (s, 3H). LCMS (m/z, 방법 B) ES⁺384.20 [M+1]⁺.

단계 3: 4-[( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일]피리미딘-2-아민

EtOH(2 mL) 중의 단계 2로부터의 생성물(50 mg, 0.13 mmol), 구아니딘 하이드로클로라이드(15 mg, 0.156 mmol), 및 K₂CO₃(22 mg, 0.156 mmol)의 혼합물을, 밀봉된 튜브 내에서 18시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응물을 H₂O와 EtOAc 사이에 분배하고, 추출하고, 유기 상을 H₂O 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄),진공 중에서 농축하였다. 이를 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH-DCM)로 정제하고, Et₂O로 마쇄하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(23 mg). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ 8.23 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.27 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 2H), 6.75 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 3.19 (d, J=4.1 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J=3.8, 10.5, 13.0 Hz, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.21 - 1.12 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS (m/z, 방법 B) ES⁺380.2 [M+1]⁺.

중간체 E: 6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피라진-2-카복실산

단계 1: [(1 R ,8 R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-옥소-아세트알데하이드

1,4-다이옥산(250 mL) 및 H₂O(10 mL) 중의 1-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-에탄온(15.13 g, 46.13 mmol) 및 셀레늄 다이옥사이드(7.68 g, 69.19 mmol)의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 여과하고, 여액을 증발시키고, EtOAc에 용해시키고, 1.3 L의 EtOAc로 용리하는 실리카의 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 증발시켜, 표제 화합물을 황색 거품으로써 수득하고(17.45 g), 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

단계 2: 5-[(1 R ,8 R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2,3-다이하이드로-피라진-2-카복실산 메틸 에스터 및 6-[(1 R ,8 R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2,3-다이하이드로-피라진-2-카복실산 메틸 에스터

트라이에틸아민(27.95 g, 276.8 mmol)을, MeOH(370 mL) 중의 단계 1로부터의 생성물 및 2,3-다이아미노-프로피온산메틸 에스터(17.63 g, 92.26 mmol)의 현탁액에 가하고, 반응물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 EtOAc와 H₂O사이에 분배하고, 유기 상을 건조하고(Na₂SO₄), 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

단계 3: 5-[(1 R ,8 R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2,3-다이하이드로-피라진-2-카복실산 메틸 에스터

단계 2로부터의 잔사를 PhCH₃(370 mL)에 용해시키고, 망간 다이옥사이드(40.13 g, 461.3 mmol)를 가하고, 이 반응물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각된 반응물을 여과하고, 진공 중에서 농축하고, 크로마토그래피(0 내지 60% EtOAc-사이클로헥산)로 정제하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획을 Et₂O에 용해시키고, 결정화시키고, 여과에 의해 수집하였다. 여액 및 혼합물 분획을 재정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(5.82 g). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δs, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.50 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.42 (tt, J=6.7, 7.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 3.19 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.55 - 2.42 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).

단계 4: 6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피라진-2-카복실산

H₂O(5 mL) 및 MeOH(80 mL) 중의 단계 3으로부터의 생성물(5.81 g, 13.77 mmol) 및 KOH(960 mg, 17.14 mmol)의 용액을 0.5시간 동안 교반하고, 진공 중에서 증발시키고, 잔사를 H₂O와 Et₂O 사이에 분배하였다. 수성 상을 AcOH로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조하고(Na₂SO₄), 진공 중에서 농축하고, PhCH₃로 2회 공비 증류시켜, 표제 화합물을 거품으로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.37 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J=1.4 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J=9.4, 9.4, 9.4 Hz, 2H), 7.07 (td, J=4.6, 17.2 Hz, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.06 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J=4.0, 9.1, 13.0 Hz, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).

중간체 F: 2-[(1 R ,8 R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리미딘-4-카복실산

단계 1: (1 R ,8 R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-카복스아미딘

PhCH₃(5 mL) 중의 NH₄Cl(사용 전에 80℃에서 진공 하에 건조함, 352 mg, 6.58 mmol)의 현탁액을 0℃에서 N₂ 하에 교반하고, 트라이메틸알루미늄(2.0 M 톨루엔, 2.63 mL, 5.26 mmol)으로 적가 처리하였다. 1시간 후,뜨거운 톨루엔(15 mL) 중의 (1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-카보나이트릴(820 mg, 2.63 mmol)의 용액을 한꺼번에 가하고, 반응물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 MeOH(5 mL)로 켄칭하고, 1시간 동안 교반하고, MeOH 세척을 사용하여 셀라이트(Celite)(등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. SCX-2 이솔루트 카트리지, 및 MeOH 및 이어서 2M NH₃-MeOH를 사용한 용리를 이용하여 정제하여, 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.

단계 2: 2-[(1 R ,8 R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리미딘-4-카복실산 에틸 에스터(중간체 S)

EtOH(8 mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(314 mg, 0.956 mmol) 및 (E)-4-에톡시-2-옥소-부트-3-엔산 에틸 에스터(0.209 mL, 1.43 mmol)의 혼합물을, 밀봉된 튜브 내에서 48시간 동안 가열 환류시켰다. 추가로 0.5 당량의 (E)-4-에톡시-2-옥소-부트-3-엔산 에틸 에스터를 가하고, 24시간 동안 계속 가열하였다. 냉각된 반응물을 진공 중에서 농축하고, 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc-사이클로헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 잔사로서 수득하였다(272 mg). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9.07 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 4.51 - 4.41 (m, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 1.97 (tt, J=5.0, 5.7 Hz, 1H), 1.42 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LCMS (m/z, 방법 B) ES⁺437.23 [M+1]⁺.

단계 3: 2-[(1 R ,8 R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리미딘-4-카복실산

EtOH(15 mL) 중의 단계 2로부터의 생성물(268 mg, 0.61 mmol)의 용액을 수산화 리튬 용액(1 M, 1.84 mL, 1.84 mmol)으로 처리하였다. 0.5시간 후, 이 반응물을 진공 중에서 농축하고, H₂O로 희석하고, EtOAc로 세척하였다. 수성 상을, 1 N HCl을 사용하여 pH 2 내지 3으로 산성화시키고, 침전물을 EtOAc 및 DCM으로 추출하였다. 합친 유기물을 건조하고(Na₂SO₄), 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다(195 mg). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ 9.16 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 3.26 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.36 - 1.17 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (s, 3H). LCMS (m/z, 방법 B) ES⁺409.19 [M+1]⁺.

중간체 G: ( 1S,8R )-1-(6-브로모-피라진-2-일)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로 [6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

단계 1: ( 1S,8R )-1-(6-브로모-피라진-2-일)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로 [6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

CH₃CN(50 mL) 및 H₂O(50 mL) 중의 6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피라진-2-카복실산(3.57 g, 8.75 mmol), 칼륨 브로마이드(2.60 g, 21.9 mmol) 및 요오드 펜트옥사이드(5.84 g, 17.5 mmol)의 현탁액을 40℃에서 24시간 동안 가열하였다. 냉각된 이 혼합물을 H₂O로 희석하고, EtOAc(×3)로 추출하였다. 합친 추출물을 10% 나트륨 티오설페이트 용액로 세척하고, 염수, 건조하고(Na₂SO₄), 진공 중에서 농축하였다. 이를 크로마토그래피(0 내지 60% EtOAc-사이클로헥산)로 정제하여, 표제 화합물(2.28 g, 5.14 mmol)을 황백색 고체로서 수득하였다.¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 9.08 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.48 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 3.31-3.20 (m, 1H), 3.17 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.52-2.40 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.43-1.32 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.76 (s, 3H); LCMS (ESI) RT = 4.14 min, M+H 443.0 및 445.0.

중간체 H: 3-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-일)-4 H -1,2,4-트라이아졸

단계 1: 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-카보하이드라자이드

메틸 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-카복실레이트(4.52 mL, 18.37 mmol) 및 N₂H₄·H₂O(9.37 g, 184 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(3.2 g). LCMS (m/z, 방법 C) ES⁺ 175.1 [M+1]⁺.

단계 2: ( Z )- N -(( E )-(다이메틸아미노)메틸렌)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-카보하이드라존산

MeCN(150 mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(3.2 g, 18.4 mmol)의 용액에 DMF-DMA(4.83 mL, 36.7 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 진공 중에서 농축하고, FCC(0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(4.0 g). LCMS (m/z, 방법 C) ES⁺ 230.1 [M+1]⁺.

단계 3: 4-벤질-3-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-일)-4 H -1,2,4-트라이아졸

MeCN(150 mL) 중의 단계 2로부터의 생성물(4.0 g, 17. 5 mmol)의 용액에 AcOH(3 mL, 17.5 mmol) 및 벤질아민(2.0 g, 19.2 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 진공 중에서 농축하고, FCC(0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(3.3 g). LCMS (m/z, 방법 C) ES⁺ 274.1 [M+1]⁺.

단계 4: 3-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-일)-4 H -1,2,4-트라이아졸

MeOH(150 mL) 중의 단계 3으로부터의 생성물(3.3 g, 12.07 mmol)의 용액에 Pd/C(500 mg)를 가하고, 이어서 이 혼합물을 실온에서 H₂(1 atm) 하에 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하고, 이어서 FCC(0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(1.08 g). LCMS (m/z, 방법 C) ES⁺ 184.1 [M+1]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.86-13.80 (m, 1 H), 8.46 (s, 0.6 H), 7.86 (s, 0.4 H), 4.04-3.94 (m, 4 H), 3.21-3.11(m, 1 H), 1.41 (s, 3.6 H), 1.33 (s, 2.4 H).

중간체 I: 3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸

단계 1: ( E )-3-(2-(메틸설폰일)비닐)-1-트리틸-1 H -1,2,4-트라이아졸

THF(30 mL) 중의 다이에틸 메틸설폰일메틸포스포네이트(5.09 g, 22.1 mmol)의 용액에 0℃에서 t-BuOK(2.48 g, 22.1 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이 반응물에, 1-트리틸-1,2,4-트라이아졸-3-카브알데하이드(2.5 g, 7.37 mmol)를 가하고, 실온에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 1 N HCl로 처리하여, pH 6으로 조절하고, EtOAc(×2)로 추출하고, 건조하고(Na₂SO₄),진공 중에서 농축하였다. 잔사를, FCC(MeOH/DCM=0 내지 10%)로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(1.8 g). LCMS (m/z, 방법 C) ES⁺ 243.1 [트리틸 단편]⁺.

단계 2: 3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸

MeOH(30 mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(1.3 g, 3.13 mmol)의 용액에 Pd/C(500 mg)를 가하고, 이 반응물을 25℃에서 H₂ 하에(1 atm) 48시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하고, FCC(EtOAc/0-80% 석유 에터 40/60)로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(468 mg). LCMS (m/z, 방법 C) ES⁺ 176.1 [M+1]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.83 (s, 1H), 8.47 (s, 0.6H), 7.87 (s, 0.4H), 3.56-3.42 (m, 2H), 3.20-3.03 (m, 2H), 3.01 (s, 3H).

중간체 J: 3-(1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로판아마이드

단계 1: 에틸 ( E )-3-(1-트리틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)아크릴레이트.

톨루엔(100 mL) 중의 1-트리틸-1,2,4-트라이아졸-3-카브알데하이드(3.0 g, 8.87 mmol)의 용액에 (트라이페닐포스포아닐리덴)-아세트산 에틸에스터(3.09 g, 8.87 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하고, 진공 중에서 농축하고, 잔사를, FCC(0 내지 20% EtOAc/석유 에터 40/60)로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(4.0 g). LCMS (m/z, 방법 C) 2.19 min, ES⁺ 243.1 [트리틸 단편]⁺.

단계 2: ( E )-3-(1-트리틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)아크릴산

EtOH(80 mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(4.0 g, 9.77 mmol)의 용액에 H₂O(10 mL) 중의 LiOH·H₂O(1.23 g, 29.31 mmol)를 가했다. 이어서, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 여기에 AcOH를 가하여, pH 7로 조절하고, 이 반응물을 진공 중에서 농축하고, FCC(0 내지 5% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(2.5 g). LCMS (m/z, 방법 C) 1.55 min, ES⁺ 243.1 [트리틸 단편]⁺.

단계 3: ( E )-3-(1-트리틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아크릴아마이드

DMF(50 mL) 중의 단계 2로부터의 생성물(2.5 g, 6.55 mmol)의 용액에 HOBt(1.33 g, 9.83 mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(1.89 g, 9.83 mmol), Et₃N(6.6 g, 65.54 mmol) 및 NH₄Cl(3.5 g, 65.5 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, EtOAc(×2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(×3) 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 진공 중에서 농축하였다. 잔사를, FCC(0 내지 5% MeOH/DCM)로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(1.68 g). LCMS (m/z, 방법 C) 1.85 min, ES⁺ 243.1 [트리틸 단편]⁺.

단계 4: 3-(1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로판아마이드

MeOH(100 mL) 중의 단계 3으로부터의 생성물(1.68 g, 4.42 mmol)의 용액에 Pd/C(500 mg)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 H₂(1 atm) 하에 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하고, EtOAc/석유 에터(1:10)를 가하고, 이어서 5분 동안 초음파처리하였다. 이 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc/석유 에터(1:10)로 세척하고, 진공 중에서 건조하고, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(599.7 mg). LCMS (m/z, 방법 C) ES⁺ 141.0 [M+1]⁺. [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆):δ 13.56 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H).

중간체 K: 3-(1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)옥세탄-3-올

단계 1: 1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1 H -1,2,4-트라이아졸

THF(300 mL) 중의 1H-1,2,4-트라이아졸(10.0 g, 145 mmol), NaH(4.92 g, 214 mmol)의 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(24.3 g, 159 mmol)를 가하고, 추가로 2시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 이 용액을 진공 중에서 농축하고, FCC(20:1 DCM/MeOH)로 정제하여, 표제 화합물(15 g)을 수득하였다. LCMS (m/z, 방법 C) ES⁺ 200.0 [M+1]⁺.

단계 2: 3-(1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)옥세탄-3-올

THF(30.0 mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(5.00 g, 25.1 mmol)의 용액을 -78℃에서 N₂ 하에 5분 동안 교반하고, 이어서 n-BuLi(THF 중 2.5 M, 10.4 ml)를 적가하였다. 0.5시간 후, 옥세탄-3-온(1.99 g, 27.6 mmol)을 가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 용액을 진공 중에서 농축하고, FCC(DCM/MeOH, 20:1)로 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(7 g). LCMS (m/z, 방법 C) ES⁺ 272.0 [M+1]⁺.

단계 3: 3-(1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)옥세탄-3-올

THF(30 mL) 중의 단계 2로부터의 생성물(1.50 g, 5.5 mmol) 및 TFA(6.30 g, 55.3 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공 중에서 농축하고, FCC(DCM/MeOH, 20:1)로 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(1.2 g). LCMS (m/z, 방법 C) ES⁺ 142.0 [M+1]⁺.

중간체 L: 3-(1,1-다이옥소-티에탄-3-일메틸)-1 H -[1,2,4]트라이아졸

단계 1: 티에탄-3-일-아세토나이트릴

나트륨 보로하이드라이드(2.53 g, 66.9 mmol)를 30분에 걸쳐, MeOH(60 mL) 중의 2-(티에탄-3-일리덴)아세토나이트릴(760 mg, 6.84 mmol)의 용액에 0℃에서 분획들로 나누어 가했다. 기체 발생이 멈춘 후, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 Et₂O에 현탁시켰다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 진공 중에서 농축하여, 오일을 수득하였다. 이를 FCC(사이클로헥산 중 0 내지 25% EtOAc)로 처리하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(320 mg). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.63 - 3.49 (m, 1H), 3.35 (dd, J=7.8, 15.0 Hz, 2H), 3.07 (dd, J=7.2, 14.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J=6.4 Hz, 2H).

단계 2; (1,1-다이옥소-티에탄-3-일)-아세토나이트릴

단계 1로부터의 생성물(565 mg, 4.99 mmol), 설팜산(0.09 mL, 2 mmol) 및 과산화수소(물 중 30 중량%, 2.05 mL, 20 mmol)의 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각된 이 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(×3)로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(374 mg). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 4.37 - 4.29 (m, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 2.97 - 2.90 (m, 3H).

단계 3: 2-(1,1-다이옥소-티에탄-3-일)-아세트아마이드

EtOH(10 mL) 및 물(10 μL) 중의 단계 2로부터의 표제 화합물(370 mg, 2.55 mmol)의 혼합물을 하이드리도(다이메틸포스핀산-kP)[수소 비스(다이메틸포스피니토-kP)]백금(II)(14.11 mg, 0.0300 mmol)으로 처리하고, 16시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각된 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, IMS로 마쇄하고, 진공 중에서 건조하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(324 mg). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.41 (br s, 1H), 6.92 (br s, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 2.83 - 2.66 (m, 1H), 2.47 (d, J=7.6 Hz, 2H).

단계 4: 3-(1,1-다이옥소-티에탄-3-일메틸)-1 H -[1,2,4]트라이아졸

MeCN(5 mL) 중의 단계 3으로부터의 표제 화합물(550 mg, 3.37 mmol) 및 DMF-DMA(0.90 mL, 6.7 mmol)의 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각된 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, MeCN(5 mL)에 재용해시키고, 이어서 AcOH(0.23 mL, 4.04 mmol) 및 하이드라진 일수화물(0.20 mL, 4.0 mmol)을 가하고, 이 현탁액을 60℃에서 추가로 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 최소량의 뜨거운 메탄올에 용해시키고, 이어서 실온에서 16시간 동안 정치시켰다. 침전물을 여과하고, MeOH로 세척하고, 진공 중에서 건조하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(429 mg). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.75 (br s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.05 (d, J=7.5 Hz, 2H), 2.97 - 2.81 (m, 1H).

중간체 M: 3-(2-메탄설폰일-에틸)-1 H -[1,2,4]트라이아졸

단계 1: 3-메탄설폰일-프로피온산메틸 에스터

과산화수소(H₂O₂ 중 30 중량%, 340 mL) 중의 설팜산(32.62 g)의 혼합물을, 80℃의 내부 온도를 유지하는 속도로, 메틸-3-(메틸티오) 프로피오네이트(123.0 g)로 적가 처리하였다. 이 반응물을 0.5시간 동안 교반하고, 빙욕으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc(×4)로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 진공 하에 농축하여, 고체를 수득하였다. 메탄올(400 mL) 중의 표제 화합물 및 3-메탄설폰일-프로피온산(93.1 mmol)의 현탁액을 0℃에서 티오닐 클로라이드(37 mL, 510 mmol)로 적가 처리하여, 투명한 용액을 수득하고, 이어서 이를 0.5시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각된 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, MeOH로 마쇄하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 차가운 MeOH로 세척하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(88.3 g). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 3.64 (s, 3H), 3.39 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.78 (t, J=7.5 Hz, 2H).

단계 2: 3-메탄설폰일-프로피온아마이드

7N NH₃/MeOH(1L) 중의 단계 1로부터의 생성물(87.5 g, 526.5 mmol)의 현탁액을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하고, 진공 중에서 적은 부피로 농축하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 빙냉 MeOH로 세척하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(66.95 g). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.45 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.29 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.97 - 2.96 (m, 3H), 2.53 (t, J=7.7 Hz, 2H).

단계 3: 3-(2-메탄설폰일-에틸)-1 H -[1,2,4]트라이아졸

CH₃CN(510 mL) 중의 단계 2로부터의 생성물(63.3 g, 418.7 mmol)의 현탁액을 DMF-DMA(111.2 mL, 837.4 mmol)로 처리하고, 60℃에서 1.25시간 동안 가열하였다. 냉각된 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, CH₃CN(630 mL)에 용해시키고, AcOH(28.71 mL) 및 이어서 하이드라진 일수화물(24.49 mL)로 처리하였다. 이 현탁액을 60℃에서 1.25시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 진공 중에서 농축하였다. 여기에 MeOH(75 mL)를 가하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 빙냉 MeOH로 세척하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(58.0 g). LCMS (m/z, 방법 C) ES⁺ 176.1 [M+1]⁺. ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆): δ 13.83 (s, 1H), 8.47 (s, 0.6H), 7.87 (s, 0.4H), 3.56-3.42 (m, 2H), 3.20-3.03 (m, 2H), 3.01 (s, 3H).

중간체 N: [(5 S ,8 S )-3-(2-플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일]메탄올

단계 1: 아세트산(1 S ,8 S )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일메틸 에스터

(1R,8S)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔(19.23 g), PhI(OAc)₂(24.88 g), Pd(OAc)₂(765 mg, 10 mol%), AcOH(130ml) 및 아세트산 무수물(130 ml)의 혼합물을 100℃로 3일 동안 가열하였다. 이 반응물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 진공 중에서 증발시키고, Et₂O와 H₂O 사이에 분배하고, 추출하고, 건조하고(MgSO₄), 농축하여, 갈색 오일을 수득하였다. 이를 FCC(0 내지 40% EtOAc-사이클로헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. LCMS (m/z, 방법 A) 3.74 min, ES⁺359 [M+1]⁺.

단계 2: [(1 S ,8 S )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-메탄올

단계 1로부터의 생성물(1.2 g, 3.35 mmol)에, 7 mL의 1M KOH 및 MeOH(30 ml)를 가하고, 이 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 증발시키고, EtOAc와 H₂O사이에 분배하고, 건조하고(NaSO₄), 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 이를 FCC10 내지 70% EtOAc-사이클로헥산)로 정제하여(, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(952 mg). LCMS (m/z, 방법 A) 3.27 min, ES⁺317 [M+1]⁺.

중간체 O: (1 R ,8 R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-카복실산

단계 1: (1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-카브알데하이드

데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(40g)을, DCM(450 mL) 중의 [(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-메탄올(30 g)의 빙냉 교반된 용액에 분획들로 나누어 가하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성 용액을, 포화된 NaHCO₃ 중의 나트륨 티오설페이트의 10% 용액으로 세척하고, 유기 상을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켰다. 잔사를, DCM에 용해시키고, 10cm 소결 깔때기 상의 실리카의 6cm 패드에 적용하고, 1L의 EtOAc/사이클로헥산(5:4)으로 용리시키고, 용리액을 증발시켜, 황백색 고체를 수득하고, 이를 DCM에 용해시키고, 밤새도록 정치시켰다. 생성 현탁액을 여과하여, 소량의 불용성 고체를 제거하고, 증발시켜, 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(27.16 g). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.54 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 3.07 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J=4.1, 10.5, 12.9 Hz, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 1H), 1.39 - 1.25 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.93 (s, 3H).

단계 2: (1 R ,8 R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-카복실산

H₂O(90 mL) 중의 80% 나트륨 클로라이트(9.44 g, 83.1 mmol) 및 나트륨 포스페이트 1염기성 일수화물(11.5 g)의 용액을, 2-메틸-2-부텐(31 mL), THF(80 mL) 및 t-부탄올(310 mL)의 혼합물 중의 단계 1로부터의 생성물(15.61 g)의 교반된 빙냉 용액에 적가하였다. 냉각을 제거하고, 이 반응물을 추가로 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를, DCM/H₂O에 용해시키고, AcOH로 산성화시키고, 상 분리기를 통해 여과하고, 여액을 증발시키고, PhCH₃로 2회 공비 증류시켰다. 잔사를, Et₂O로 마쇄하고, 여과하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(14.55 g). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.08 (dd, J=8.1, 8.1 Hz, 2H), 3.10 (d, J=4.2 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J=4.2, 10.6, 12.7 Hz, 1H), 2.56 - 2.43 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.42 - 1.27 (m, 1H), 0.81 (s, 3H). LCMS (m/z, 방법 A) ES⁺ 331 [M+1]⁺

중간체 P: 6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피라진-2-카복실산

단계 1: 5-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피라진-2,3-다이카보나이트릴

물(150 mL) 및 MeCN(150 mL) 중의 (1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-카복실산(20.0 g) 및 2,3-다이시아노피라진(15.7 g)의 현탁액을 70℃에서 교반하고, 물(110 mL) 중의 암모늄 퍼설페이트(55.3 g)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 물(10 mL) 중의 은 나이트레이트(4.10 g)의 용액을 가하고, 70℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 이를 냉각한 후, 이 혼합물을 DCM(×3)으로 추출하였다. 합친 추출물을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 중에서 증발시키고, 잔사를 FCC(20 내지 100% DCM-사이클로헥산, 이어서 0 내지 20% EtOAc-사이클로헥산)로 정제하여. 표제 화합물을 Et₂O로 마쇄하여, 고체(16.8 g)를 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 9.47 (s, 1H), 7.54 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.45 (tt, J = 6.3, 8.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.59 - 2.46 (m, 1H), 1.78 (ddd, J = 4.1, 9.2, 13.2 Hz, 1H), 1.45 (ddd, J = 4.0, 9.0, 12.9 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.79 (s, 3H); LCMS (m/z) ES⁺ 415.1 [M+1]⁺.

단계 2: 6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피라진-2-카복실산

진한 HCl(82 mL) 및 AcOH(410 mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(16.8 g)의 용액을, 격막(이는, 넓은 보어 니들(bore needle)을 사용하여 배기됨)이 장착된 공기 응축기 하에 106℃의 블록 온도를 사용하여 가열하였다. 이를 106℃에서 20시간 동안 교반하고, 125℃에서 22시간 동안 및 135℃에서 32시간 동안 계속 가열하였다. 이 반응물을 냉각시키고, 진공 중에서 농축하여, 약 40 mL의 끈적한 유동 오일을 수득하였다. 교반 하에 물을 가하고, 1시간 후, 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 50℃에서 진공 하에 건조하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(14.6 g). ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 9.42 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (tt, J = 6.3, 8.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 2.59 - 2.46 (m, 1H), 1.82 (ddd, J = 4.0, 9.2, 13.1 Hz, 1H), 1.45 (ddd, J = 3.9, 9.1, 12.9 Hz, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), OH 신호 누락; LCMS (m/z) ES⁺ 409.1 [M+1]⁺.

중간체 P: [(1 R ,8 R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-메탄올

단계 1: (1 S ,4 R )-1,7,7-트라이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2,3-다이온

Ac₂O(2.0 L) 중의 (S)-캄포어(2.0 kg)에 SeO₂(2.92 kg)를 가하고, 이 용액을 130 내지 140℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이 용액을 t-부틸 메틸 에터(17 L)로 희석하고, 여과하고, 여액을 10% NaOH(4.0v, 2×)로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(Na₂SO₄), 진공 중에서 농축하고, 고체를 n-헥산(2.0v)으로 슬러리화하여, 표제 화합물을 수득하였다(1.89 kg).

단계 2: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1,11,11-트라이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

THF(17.0 L) 중의 단계 1로부터의 생성물(1.70 kg)에, 1-(2,6-다이플루오로페닐) 에탄온(2.08 kg)을 가하고, 이 혼합물을 -50℃ 내지 -40℃로 냉각시켰다. LiHMDS(13.30 L)를 -50℃ 내지 -40℃에서 적가하고, 이어서 5℃ 내지 15℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이 용액을 t-부틸 메틸 에터(10v) 및 NH₄Cl(20% 수성, 12v)로 희석하고, 분리하였다. 수성 상을 t-부틸 메틸 에터(5v)로 추출하고, 유기 상을 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 n-PrOH(17 L) 중에서 교반하고, AcOH(1.84 kg) 및 N₂H₄·HOAc(4.51 kg)를 8℃ 내지 15℃에서 가하고, 이 반응물을 8℃ 내지 15℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이 용액을 t-부틸 메틸 에터(10v) 및 H₂O(4v)로 희석하고, 분리하고, 수성 상을 EtOAc(3v)로 추출하였다. 유기 상을 진공 중에서 농축하고, 고체를 TBME(2.0v)로 슬러리화하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(1.40 kg). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.38 (tt, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 2.96 (d, J = 4.3 Hz, 1H); 2.21-2.23 (m, 1H); 2.00-2.01 (m, 1H); 1.50 (s, 3H); 1.23-1.25 (m, 2H); 1.07 (s, 3H); 0.62 (s, 3H). LCMS (m/z, 방법 B) ES⁺301 [M+1]⁺.

단계 3: [(1 R ,8 R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-메탄올

단계 2로부터의 생성물(1.40 kg), AcOH(21.0 L), PhI(AcO)₂(5.25 kg) 및 Pd(AcO)₂(209 g)를 105℃ 내지 110℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 70±5℃에서 1.5V로 농축하고, 잔사를 MeOH(14L)에 용해시켰다. 이 용액의 pH를 25℃ 내지 30℃에서 2M NaOH를 사용하여 pH 12로 조절하고, 이 혼합물을 25℃ 내지 30℃에서 2 내지 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 40±5℃에서 6V로 농축하고, DCM(14L, 10V 이어서 7L, 5V)으로 추출하였다. 유기 상을 40℃ 내지 50℃에서 진공 하에 농축하고, 잔사를, FCC(석유 에터 중 10 내지 60% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(501 g). MS (ESI): [M+H]⁺ 317.0.

중간체 Q: ( 1S,8R )-1-(6-브로모-피라진-2-일)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

물(20 mL) 및 MeCN(15 mL) 중의 (1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-카복실산(5.0 g, 15.2 mmol)의 혼합물을 70℃로 가열하였다. 여기에 증류수(40 mL) 중의 (NH₄)₂S₂O₈(10.0 g, 43.9 mmol)를 가하고, 이어서 고체 AgNO₃(1.0 g, 5.88 mmol)를 한꺼번에 가했다. 90분 후, MeCN를 가하고, 이어서, 이 반응 혼합물을 여과하고, 케이크를 MeCN으로 세척하였다. 여액을 포화된 염수 용액(20 mL)으로 세척하고, 이어서 n-PrOH로 용매 교체를 수행하였다(총 부피 20 mL). 70℃로 가열하고 5분에 걸쳐 물(20 mL)을 가함으로써 결정화를 개시하고, 이어서 25℃로 냉각시키고, 여과 및 건조한 후, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(4.30 g, 9.42 mmol); ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 9.48 (s, 1H), 7.55 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.45 (tt, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 3.19-3.30 (m, 2H), 2.48-2.60 (m, 1H), 1.78 (ddd, J = 13.4, 9.1, 4.1 Hz, 1H), 1.46 (ddd, J = 13.4, 9.1, 4.1 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.80 (s, 3H); LCMS (ESI, 방법 C) 1.34 min, [M+H]⁺ 415.3.

b. 단계 2: 6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피라진-2-카복실산

진한 HCl(195 mL) 및 빙초산(39 mL) 중의 5-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피라진-2,3-다이카보나이트릴(39 g, 94 mmol, 1.0 당량)의 용액을 80℃로 16시간 동안 교반하고, 및 이어서 130℃로 51시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 물(158 mL)을 가했다. 10% NaOH 용액으로 pH를 약 3으로 조절하고, 침전물을 5 내지 10℃에서 1시간에 걸쳐 수득하였다. 이를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 단리하였다(36.5 g, 89.3 mmol); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.37 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J=1.4 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J=9.4, 9.4, 9.4 Hz, 2H), 7.07 (td, J=4.6, 17.2 Hz, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.06 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J=4.0, 9.1, 13.0 Hz, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.80 (s, 3H); LCMS (ESI, 방법 B) 3.41 min, [M+H]⁺ 407.1.

단계 3: ( 1S,8R )-1-(6-브로모-피라진-2-일)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피라진-2-카복실산(185 g, 78.1% 중량 분석, 354 mmol, 1.0 당량)을 2 L 플라스크에 가했다. 조심스럽게, AgNO₃(30.9 g, 177 mmol, 0.5 당량)를 25℃에서 한꺼번에 가했으며, 첨가 동안 발열은 관찰되지 않았다. 이어서, NBS(31.5 g, 177 mmol, 0.5 당량)를 25℃에서 5분에 걸쳐 분획들로 나누어 가했으며, 이 동안 발열은 관찰되지 않았다. 이어서, 1850 mL의 ACN/H₂O(8.3 vol/1.7 vol)를 25℃에서 가했으며, 이 동안 발열은 관찰되지 않았다. 염화수소산(36 중량%, 35.9 g, 177 mmol, 1.0 당량)의 진한 수용액을 25℃에서 가했으며, 가벼운 발열이 관찰되었고, 온도가 3분의 기간에 33℃로 증가하였다. 이 반응 혼합물을 45분의 기간에 걸쳐 60℃로 가열하였으며, 가벼운 발열이 관찰되었고, 반응 온도는 20분의 기간에 걸쳐 60℃에서 68℃로 증가하였고, 이어서 35분 이내에 61℃로 떨어졌으며, 이 반응물을 이 온도에서 교반하였다. 2시간 후, NBS(31.5 g, 177 mmol, 0.5 당량)를 60℃에서 5분의 기간 내에 한꺼번에 가했다. 가벼운 발열이 관찰되었고, 반응 온도는 이 반응물을 60℃에서 64℃로 증가하였고, 동시에, 다량의 기체가 발생하였고, 10분 동안 지속되었다. 2시간 후, NBS(6.3 g, 35.4 mmol, 0.1 당량)를 60℃에서 30초의 기간 내에 한꺼번에 가했으며, 다량의 기체가 발생하였고, 1분 동안 지속되었다. 1시간 후, NBS(6.3 g, 35.4 mmol, 0.1 당량)를 60℃에서 30초의 기간 내에 한꺼번에 가했으며, 다량의 기체가 발생하였고, 1분 동안 지속되었다. 이어서, 이 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 이 반응물을 여과하고, 케이크를 185 mL의 아세토나이트릴로 2회 세척하였다. 이어서, 여기에 10 중량%의 NaOH(342 g)의 수용액을 10 내지 15℃에서 30분의 기간 내에 적가함으로써, 이 용액의 pH를 9로 조절하였다. 이어서, 이 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 상들을 분리하고, 유기 층을 Na₂S₂O₃(수성)의 포화된 수용액(435 g)으로 세척하였다. 1645 g의 ACN 중 조 물질을 진공 하에 45℃에서 약 700 g으로 농축하고, 이어서 n-PrOH(약 406 g)를 가했다. 아세토나이트릴 함량이 2% 미만이 될 때까지 상기 공정을 반복하였다. 모든 성분들이 가용성이 될 때까지, 이 조질 혼합물에 n-PrOH를 80℃에서 가했다. 이 용액에 물(930g)을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 이 용액을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 밤새도록 점진적으로 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 이 용액을 5℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성물을 여과하고, 차가운 n-PrOH/물(1:1.5, 280ml)로 세척하였다. 이어서, 고체를 진공 하에 건조하여, 119 g의 (1S,8R)-1-(6-브로모-피라진-2-일)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔을 74.2% 수율로 수득하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.09 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.49 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.43 (tt, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 3.27 (ddd, J = 13.2, 10.4, 4.0 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.47 (ddt, J = 12.7, 10.7, 4.3 Hz, 1H), 1.72 (ddd, J = 13.3, 9.1, 4.0 Hz, 1H), 1.38 (ddd, J = 12.9, 8.9, 3.6 Hz, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.77 (s, 3H); LCMS (ESI, 방법 C) 1.55 min, [M+H]⁺ 443.1 및 445.1.

실시예 1: 3-(4-{6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리딘-2-일}-피라졸-1-일)-프로피온아마이드

단계 1: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-(1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-일]-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

20 mL 마이크로파 바이알에, 트라이플루오로-메탄설폰산 6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리딘-2-일 에스터(1.0 g, 1.96 mmol), 4-피라졸 보론산 피나콜 에스터(950 mg, 4.90 mmol), (Ph₃P)₄Pd(230 mg, 200 μmol), DIPEA(1.03 mL, 5.88 mmol), 톨루엔(8 mL) 및 IMS(8 mL)를 넣고, 탈기시키고, Ar로 퍼지하고, 150℃에서 초음파를 이용하여 가열하였다. 냉각된 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 진공 중에서 농축하였다. 이를 FCC(사이클로헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(504 mg). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.11 (br s, 2H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.08-7.00 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.12 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.39-1.30 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). LCMS (m/z, 방법 B) ES⁺430.1 [M+1]⁺.

단계 2: 3-(4-{6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리딘-2-일}-피라졸-1-일)-프로피오나이트릴

MeCN(2 mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(125 mg, 291 μmol), 아크릴로나이트릴(95 μL, 1.45 mmol) 및 1,8-다이아자바이사이클로운데크-7-엔(130 μL, 872 μmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 진공 중에서 농축하였다. 이를 FCC(사이클로헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 잔사로서 수득하였다(135 mg).¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 2H), 4.46 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.47-3.37 (m, 1H), 3.13 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.51-2.42 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.39-1.31 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.76 (s, 3H). LCMS (m/z, 방법 B) ES⁺483.2 [M+1]⁺.

단계 3: 3-(4-{6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리딘-2-일}-피라졸-1-일)-프로피온아마이드

IMS(5 mL) 및 H₂O(0.5 mL) 중의 단계 2로부터의 생성물(134 mg, 278 μmol) 및 하이드리도(다이메틸포스핀산-kP)[수소 비스(다이메틸포스피니토-kP)]백금(II)(5 mg, 12 μmol)의 혼합물을 6시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각된 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 FCC(DCM 중 0 내지 10% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물을 거품으로서 수득하였다(115 mg).¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 8.02 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 3H), 7.08-7.00 (m, 2H), 5.89 (br s, 1H), 5.34 (br s, 1H), 4.50 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.13 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.50-2.41 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.39-1.31 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). LCMS (m/z, 방법 B) ES⁺501.2 [M+1]⁺.

실시예 2: (1 S , 8 R )-5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-[2-[3-(2-메탄설폰일에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리딘-4-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.0^[2,7]]운데카-2(7),3,5-트라이엔

단계 1: ( 1S,8R )-1-(2,6-다이클로로피리딘-4-일)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.0^[2,7]]운데카-2(7),3,5-트라이엔

N₂ 하에, 10% 수성 황산(5 mL) 중의 (1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.0^[2,7]]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-카복실산(1.00 g, 3.03 mmol), 2,6-다이클로로피리딘(1.78 g, 12.0 mmol) 및 은 나이트레이트(2.0 g, 11.8 mmol)의 용액을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에, 물(5 mL) 중의 암모늄 퍼설페이트(2.76 g, 12.1 mmol)의 새로 제조된 용액을 110℃에서 15분 동안 적가하였다. 생성 용액을 110℃에서 30시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM/MeOH(1:1)로 세척하였다. 여액을 진공 중에서 농축하고, 조 생성물을 FCC(EtOAc/석유 에터, 2:3)로 정제하여, (1S,8R)-1-(2,6-다이클로로피리딘-4-일)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.0^[2,7]]운데카-2(7),3,5-트라이엔과 (1S,8R)-1-(2,6-다이클로로피리딘-3-일)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.0^[2,7]]운데카-2(7),3,5-트라이엔의 혼합물을 고체로서 수득하였다(300 mg). LCMS (ESI) RT = 4.01 min, [M+H]⁺ 432.

단계 2: (1 S , 8 R )-1-[2-클로로-6-[3-(2-메탄설폰일에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리딘-4-일]-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.0^[2,7]]운데카-2(7),3,5-트라이엔

DMF(1 mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(150 mg, 0.348 mmol), 3-(2-메탄설폰일에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(68 mg, 0.386 mmol) 및 K₂CO₃(96 mg, 0.695 mmol)의 용액을 20시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이 반응물을, MeCN/H₂O(5-60%)를 사용하는 역상 칼럼으로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(60 mg). (400MHz, CD₃OD):δ 9.63 (s, 2H), 8.16 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (t, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 3.72-3.63 (m, 4H), 3.46-3.33 (m, 5H), 3.21 (m, 1H), 3.05 (s, 6H), 2.65 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). LCMS (ESI) RT = 4.01 min, [M+H]⁺ 571. (1S, 8R)-1-[2,6-비스[3-(2-메탄설폰일에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리딘-4-일]-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.0^[2,7]]운데카-2(7),3,5-트라이엔을 또한 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) RT = 4.01 min, [M+H]⁺ 710.

단계 3: (1 S , 8 R )-5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-[2-[3-(2-메탄설폰일에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리딘-4-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.0^[2,7]]운데카-2(7),3,5-트라이엔

EtOH(2 mL) 중의 단계 2로부터의 생성물(60 mg, 0.11 mmol), AcOH(0.05 mL, 0.87 mmol), 및 Pd/C(10 mg)의 용액을 수소 하에 10시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이 반응물을, MeCN/H₂O(5-60%)를 사용하는 역상 칼럼으로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(6.7 mg). (400 MHz, CD₃OD): δ 9.34 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 3H), 3.23-3.11 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.68-2.55 (m, 1H), 1.69 (m, H), 1.45 (m,1H), 1.12 (s, 3H), 0.80 (s, 3H). LCMS (ESI) RT = 4.01 min, [M+H]⁺ 537.

실시예 3: ( 1S,8R )-6-클로로-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-{2-[3-(2-메탄설폰일-에틸)-[1,2,4]트라이아졸-1-일]-피리미딘-4-일}-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

단계 1: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-{2-[3-(2-메탄설폰일-에틸)-[1,2,4]트라이아졸-1-일]-피리미딘-4-일}-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔 3-옥사이드 및 ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-{2-[3-(2-메탄설폰일-에틸)-[1,2,4]트라이아졸-1-일]-피리미딘-4-일}-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔 4-옥사이드

DCM(2 mL) 중의 (1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-{2-[3-(2-메탄설폰일-에틸)-[1,2,4]트라이아졸-1-일]-피리미딘-4-일}-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔(69 mg, 0.30 mmol)의 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 수성 NaOH 용액(1M)를 가하고, 유기물을 소수성 프릿(frit)에 통과시키고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(163 mg).

단계 2: ( 1S,8R )-6-클로로-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-{2-[3-(2-메탄설폰일-에틸)-[1,2,4]트라이아졸-1-일]-피리미딘-4-일}-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

DMF-톨루엔 혼합물(1:1, 1 mL)에, POCl₃(0.050 mL, 0.50 mmol)를 가하고, 이 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 여기에 DMF-톨루엔(1:1, 1 mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(0.25 mmol)의 용액을 가하고, 이 용액을 실온에서 45분 동안 교반하고, 50℃에서 2시간 동안 및 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 이 용액을 H₂O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 하에 농축하여, 오일을 수득하였다. 이를 FCC(사이클로헥산 중 50 내지 100% THF) 및 HPLC(물(0.1% HCO₂H) 중 30 내지 60% MeCN, 18 min)로 정제하고, 목적하는 분획을 진공 중에서 농축하고, 이어서 DCM(×2)으로 추출하여, 유기 상을 수득하고, 이를 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 중에서 농축하여, 고체를 수득하였다. 고체를 MeCN-물(1:1)로부터 동결 건조하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(12 mg).¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 9.18 (s, 1H), 8.87 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 3.63 (dd, J=6.6, 9.1 Hz, 2H), 3.49 - 3.45 (m, 3H), 3.33 (ddd, J=4.0, 10.4, 13.2 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 1.82 (ddd, J=4.1, 9.1, 13.2 Hz, 1H), 1.50 (ddd, J=3.9, 9.2, 13.0 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.83 (s, 3H). LCMS (ESI) RT = 4.01 min, [M+H]⁺ 572.1

실시예 4: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-{2-[3-(2-메탄설폰일-에틸)-[1,2,4]트라이아졸-1-일]-피리미딘-4-일}-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

단계 1: 6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-1H-피리미딘-2-온

AcOH(80 mL) 및 물(40 mL) 중의 4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리미딘-2-일아민(9.55 g, 25.2 mmol)의 용액을 0℃에서 물(10 mL) 중의 나트륨 나이트라이트(3.47 g, 50.3 mmol)의 용액을 적가 처리하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 100℃에서 1시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 진공 중에서 농축하고, DCM과 NaHCO₃의 수성 포화된 용액 사이에 분배하였다. DCM 상을 H₂O 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(12.5 g). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.96 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.55 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.30-2.43 (m, 1H), 1.44 (ddd, J = 12.6, 8.8, 3.8 Hz, 1H), 1.15-1.25 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.73 (s, 3H), LCMS (m/z, 방법 A) 3.01 min, ES⁺ 381 [M+1]⁺.

단계 2: ( 1S,8R )-1-(2-클로로-피리미딘-4-일)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

POCl₃(100 mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(13.3 g, 34.8 mmol)의 용액을 100℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 냉각된 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 EtOAc와 NaHCO₃의 포화된 용액 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 용매를, 5 부피의 EtOAc로 세척하는 실리카 패드에 통과시켰다. 합친 EtOAc를 진공 중에서 농축하고, EtOAc로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(6.18 g). 여액을 농축하고, Et₂O로 마쇄하여, 표제 화합물의 제 2 수득물을 고체로서 수득하였다(3.35 g). ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.43 (tt, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 3.31 (ddd, J = 13.1, 10.6, 4.1 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.49 (ddt, J = 12.6, 10,6, 4.1 Hz, 1H), 1.69 (ddd, J = 13.3, 9.1, 4.1 Hz, 1H), 1.39 (ddd, J = 13.0, 8.8, 4.1 Hz, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.72 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z 399 [M+H]⁺, 4.05 min.

단계 3: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-{2-[3-(2-메탄설폰일-에틸)-[1,2,4]트라이아졸-1-일]-피리미딘-4-일}-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

DMSO(6 mL) 중의 단계 2로부터의 생성물(1.0 g, 2.51 mmol), 3-(2-메탄설폰일-에틸)-1H-[1,2,4]트라이아졸(571 mg, 3.26 mmol) 및 K₂CO₃(468 mg, 3.39 mmol)의 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, EtOAc(×3)로 추출하였다. 합친 추출물을 물(×2) 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 최소량의 IMS 중에 취하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, IMS로 세척하고, 50℃에서 진공 중에서 건조하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(3.11 g). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.19 (s, 1H), 8.86 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J=1.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 3.64 (dd, J=6.7, 9.2 Hz, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 3.29 (ddd, J=4.0, 10.6, 13.1 Hz, 1H), 3.22 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 1.79 (ddd, J=4.1, 9.1, 13.1 Hz, 1H), 1.44 (ddd, J=3.9, 9.1, 12.8 Hz, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.79 (s, 3H). LCMS (m/z, 방법 B) 3.92 min, ES⁺ 538.2 [M+1]⁺.

실시예 5: N-(5-{6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리딘-2-일}-피리미딘-2-일)-메탄설폰아마이드 나트륨 염

단계 1: 5-{6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리딘-2-일}-피리미딘-2-일아민

N₂를 다이옥산-물(2:1, 300 mL)의 혼합물을 통해 30분 동안 버블링시켰다. 별도로, 플라스크에 트라이플루오로-메탄설폰산 6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리딘-2-일 에스터(51 g, 100 mmol), (2-아미노피리미딘-5-일)보론산(14.5 g, 105 mmol), (Ph₃P)₄Pd(576 mg, 0.50 mmol) 및 K₂CO₃(41.3 g, 299 mmol)를 넣고, 이어서 배기하고, N₂로 2회 퍼지하였다. 상기 용매를 상기 플라스크에 주입하고, 이 황색 용액을 90℃에서 N₂ 하에 1시간 동안 교반하였다. 수성 상을 캐뉼라를 통해 제거하고, 이어서 유기물을 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 생성 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 고체를 진공 하에 60℃에서 3일 동안 건조하여, 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(36.3 g). 합친 유기물을 진공 중에서 농축하고, 뜨거운(60℃) EtOAc 중에서 1시간 동안 슬러리화하고, 이어서 0℃로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 EtOAc로 세척하고, 이어서 진공 하에 60℃에서 3일 동안 건조하여, 추가의 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다(12.4 g). LCMS (방법 C) 1.44 min, ES⁺457 [M+1]⁺.

단계 2: N-(5-{6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리딘-2-일}-피리미딘-2-일)-메탄설폰아마이드

건조 1,2-다이메톡시에탄(500 mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(44.1 g, 96.7 mmol)의 현탁액에 실온에서 나트륨 3급-부톡사이드(27.9 g, 290 mmol)를 한꺼번에 가하고(24℃로 발열), 생성 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 1분 동안 초음파 처리하였다. 이 혼합물을 건조 1,2-다이메톡시에탄(100 mL) 중의 메탄설폰일 클로라이드(15 mL, 193 mmol)의 사전-냉각된(0℃) 용액에 부었다(주의: 35℃로 발열). 이 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 수성 HCl 용액(1 M)을 가하고, 이 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 대부분의 유기물을 제거하였다. 이 혼합물을 DCM(×2)로 추출하고, 이어서 합친 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 중에서 농축하여, 고체를 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 420 g, DCM 중 2-12% THF)로 처리하여, 깨끗한 분획 및 혼합된 분획을 수득하였다. 상기 깨끗한 분획을 진공 중에서 농축하여, 고체를 수득하고, 이를 MeCN 중에 현탁시키고, 1시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 진공 중에서 건조하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(27.4 g). 상기 혼합된 분획을 진공 중에서 농축하여, 거품을 수득하고, 이를 MeCN에 용해시키고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 여과하고, 진공 중에서 건조하여, 추가의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(9.04 g). LCMS (방법 B) 4.61 min, ES⁺535.2 [M+1]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.85 (br s, 1H), 9.38 (s, 2H), 7.94 (dd, J=0.8, 7.9 Hz, 1H), 7.86 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=1.0, 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.47 (ddd, J=4.0, 10.5, 13.1 Hz, 1H), 3.17 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 1.73 (ddd, J=4.0, 9.1, 13.1 Hz, 1H), 1.38 (ddd, J=3.8, 9.0, 12.6 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

단계 3: N-(5-{6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리딘-2-일}-피리미딘-2-일)-메탄설폰아마이드 나트륨 염

MeOH(250 mL) 중의 단계 2로부터의 생성물(36.5 g, 68.2 mmol)의 현탁액에 수성 NaOH 용액(1M, 68.2 mL)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 10분 동안 초음파 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하고, MeOH와 함께 공비 증류시켜, 고체를 수득하였다. 이를 뜨거운(60℃에서) EtOAc에 현탁시키고, 이어서, 완전히 용해될 때까지 MeOH를 가했다. 상기 뜨거운 용액을 60℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 차가운(0℃) EtOAc로 세척하고, 이어서 진공 중에서 건조하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(35.9 g). LCMS (방법 B) 4.57 min, ES⁺535.2 [M+1]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) 8.96 (s, 2H), 7.87 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.54 (dd, J=0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.26 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 1.58 (ddd, J=4.0, 9.2, 13.1 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J=3.8, 9.0, 12.6 Hz, 1H), 1.10 (s, 3H), 0.74 (s, 3H)

실시예 6: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-[2-(6-메탄설폰일메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

단계 1: 5-브로모-2-메탄설폰일메틸-피리딘

건조 THF(20 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로피리딘(2.00 g, 12.4 mmol)의 용액을 17℃에서 N₂ 하에 NaHMDS 용액(THF 중 1 M, 57 mL, 57 mmol)에 적가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 다이메틸 설폰(4.00 g, 42.6 mmol)을 가했다. 이 용액을 17℃에서 1시간 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에, 포화된 수성 NH₄Cl 용액을 가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 잔사를 수득하였다. 이를 EtOAc로 마쇄하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(1.67 g). LCMS (방법 A) 2.39 min, ES⁺250 및 252 [M+1]⁺.

단계 2: 2-메탄설폰일메틸-5-트라이메틸스탄난일-피리딘

Ar을, 톨루엔 중의 단계 1로부터의 생성물(250 mg, 1.0 mmol), 헥사메틸이주석(426 mg, 1.3 mmol) 및 (Ph₃P)₄Pd(58 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 통해 10분 동안 버블링시키고, 이어서 이 혼합물을 110℃에서 90분 동안 교반하였다. 냉각된 이 혼합물을 FCC(사이클로헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 즉시 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였으며(323 mg), 이는 정치시 고화되었다. LCMS (방법 A) 3.12 min, ES⁺334 및 336 [M+1]⁺.

단계 3: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-[2-(6-메탄설폰일메틸-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

Ar을, 다이옥산 중의 단계 2로부터의 생성물(150 mg, 0.45 mmol), (1S,8R)-1-(2-클로로-피리미딘-4-일)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔(100 mg, 0.25 mmol) 및 (Ph₃P)₄Pd(29 mg, 0.025 mmol)의 혼합물을 통해 버블링시키고, 이어서 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 이 용액을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 잔사를 수득하였다. 이를 FCC(사이클로헥산 중 0 내지 100% EtOAc, 및 이어서 DCM 중 0 내지 10% MeOH)로 처리하여, 고체를 수득하였다. 이를 MDAP로 처리하고, 이어서 Et₂O로 마쇄하고, 진공 중에서 50℃에서 건조하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(95 mg). LCMS (방법 B) 4.40 min, ES⁺534.2 [M+1]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) d 9.70 (dd, J=0.7, 2.2 Hz, 1H), 8.87 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.84 (dd, J=2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=0.7, 8.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J=1.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.42 (ddd, J=4.1, 10.5, 13.1 Hz, 1H), 3.21 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.57 - 2.49 (m, 1H), 1.77 (ddd, J=4.0, 9.1, 13.1 Hz, 1H), 1.43 (ddd, J=3.9, 9.1, 12.8 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

실시예 7: N-(5-{4-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리미딘-2-일}-피리딘-2-일)-메탄설폭스이민-아마이드

단계 1: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-[2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

실시예 1의 단계 1에 기술된 절차에 따라, 2-플루오로피리딘-5-보론산 피나콜 에스터(290mg, 130 mmol) 및 (1S,8R)-1-(2-클로로-피리미딘-4-일)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔(400 mg, 1.00 mmol)을 사용하여, 표제 화합물을 거품으로서 수득하였다(420mg). LCMS (방법 A) 4.24 min, ES⁺460 [M+1]⁺.

단계 2: N-(5-{4-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리미딘-2-일}-피리딘-2-일)-메탄설폭스이민 아마이드

건조 DMSO(1 mL) 중의 메탄설폭스이민 아마이드(문헌[RSC Advances, 2015, 5(6)], 4171. 17 mg, 0.18 mmol) 및 NaH(미네랄 오일 중 60%, 8 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 건조 DMSO(0.5 mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(75 mg, 0.16 mmol)의 용액을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 및 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각된 이 혼합물을 포화된 수성 NH₄Cl 용액에 현탁시키고, 이어서 EtOAc(×2)로 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 잔사를 수득하였다. 이를 FCC(DCM 중 0 내지 10% EtOAc, 2회)로 처리하고, MeCN-물로부터 동결 건조하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(20.9 mg). LCMS (방법 B) 3.52 min, ES⁺534.2 [M+1]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.17 (t, J=2.8 Hz, 1H), 8.90 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.46 (dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (q, J=2.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.11 (br s, 2H), 6.79 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 1.64 (ddd, J=3.8, 9.0, 12.9 Hz, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.77 (겉보기 d, J=2.9 Hz, 3H).

실시예 8: 5-{4-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리미딘-2-일}-피리딘-2-설폰산 아마이드

단계 1: ( 1S,8R )-1-[2-(6-벤질설판일-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

건조 THF(1 mL) 중의 벤질 머캅탄(51 μM, 0.43 mmol) 및 NaH(미네랄 오일 중 60%, 19 mg, 0.47 mmol)의 혼합물을 0℃에서 Ar 하에 30분 동안 교반하고, 이어서 건조 THF(1 mL) 중의 (1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-[2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-피리미딘-4-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔(200 mg, 0.43 mmol)의 용액을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 가하고, 이어서 이 혼합물을 EtOAc(×3)로 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(240 mg). LCMS (방법 A) 5.01 min, ES⁺564 [M+1]⁺.

단계 2: 5-{4-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리미딘-2-일}-피리딘-2-설폰산 아마이드

AcOH(0.75 mL) 및 물(0.3 mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(120 mg, 0.21 mmol) 및 NCS(85 mg, 0.63 mmol)의 현탁액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이 혼합물을, 사전-냉각된(0℃) 암모니아 용액(물 중 33%, 8 mL)에 적가하고, 생성 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 중에서 건조하여, 조 생성물을 수득하였다. 이를 FCC(DCM 중 0-80% EtOAc)로 처리하여, 고체를 수득하였다. 고체를 EtOAc-사이클로헥산(1:4)에 슬러리화하고, 이어서 여과하고, EtOAc-사이클로헥산(1:4)으로 세척하고, 진공 중에서 건조하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(50 mg). LCMS (방법 B) 4.31 min, ES⁺521.2 [M+1]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.64 (dd, J=0.8, 2.1 Hz, 1H), 9.08 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.97 (dd, J=2.1, 8.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=0.8, 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.60 (br s, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 3.34 (d, J=4.1 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 1.68 (ddd, J=4.0, 9.0, 12.9 Hz, 1H), 1.32 (ddd, J=3.7, 9.0, 12.7 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

실시예 9: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-[6-(4-메탄설폭시이미닐메틸-옥사졸-2-일)-피라진-2-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

단계 1: 4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-옥사졸

DMF(20 mL) 중의 옥사졸-4-일-메탄올(773 mg, 7.80 mmol), TBDMS 클로라이드(1.76 g, 11.7 mmol) 및 이미다졸(1.12 g, 16.4 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 중에서 농축하고, 물에 현탁시키고, Et₂O(×2)로 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(890 mg). LCMS (방법 A) 4.16 min, ES⁺214 [M+1]⁺.

단계 2: ( 1S,8R )-1-{6-[4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-옥사졸-2-일]-피라진-2-일}-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

플라스크에, 단계 1로부터의 생성물(1.03 g, 4.83 mmol), (1S,8R)-1-(6-브로모-피라진-2-일)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔(1.71 g, 3.86 mmol) 및 RuPhos Pd G2(150 mg, 0.19 mmol)를 넣고, 이어서 밀봉하고, 배기하고, N₂로 2회 퍼지하였다. 탈기된 THF(25 ml) 및 테트라메틸피페리딘아연 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체(락우드(Rockwood), THF 중 0.65 M, 7.4 mL, 4.83 mmol)를 순차적으로 가하고, 이어서 이 용액을 70℃에서 15분 동안 교반하였다. 냉각된 이 용액에, 수성 HCl 용액(0.5 M, 50 mL)을 가하고, 이어서 이 혼합물을 EtOAc(×2)로 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 검을 수득하였다. 이를 FCC(사이클로헥산 중 0 내지 40% EtOAc)로 처리하여, 표제 화합물을 거품으로서 수득하였다(2.04 g). LCMS (방법 A) 5.13 min, ES⁺576 [M+1]⁺.

단계 3: (2-{6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피라진-2-일}-옥사졸-4-일)-메탄올

THF(50 mL) 중의 단계 2로부터의 생성물(2.87 g, 4.99 mmol)의 용액에, 0℃에서 TBA 플루오라이드(THF 중 1 M, 10 mL, 10 mmol)를 가하고, 이 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액을 10 mL 부피로 농축하고, 이어서 물로 희석하고, EtOAc(×2)로 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 거품을 수득하였다. 이를 FCC(사이클로헥산 중 50 내지 100% EtOAc)로 처리하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(2.20 g). LCMS (방법 A) 3.34 min, ES⁺462 [M+1]⁺.

단계 4: ( 1S,8R )-1-[6-(4-클로로메틸-옥사졸-2-일)-피라진-2-일]-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

DCM(25 mL) 중의 단계 3으로부터의 생성물(1.15 g, 2.50 mmol)의 용액에 0℃에서 티오닐 클로라이드(0.36 mL, 5.00 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 중에서 농축하고, EtOAc에 용해시키고, 물-포화된 수성 NaHCO₃ 용액(1:1)으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 이어서 합친 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 거품으로서 수득하였다(1.20 g). LCMS (방법 A) 4.01 min, ES⁺480 [M+1]⁺.

단계 5: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-(4-메틸설판일메틸-옥사졸-2-일)-피라진-2-일]-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

DMF(2 mL) 중의 단계 4로부터의 생성물(0.97 mmol) 및 나트륨 티오메톡사이드(985 mg, 1.21 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 및 이어서 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 이 용액에, 나트륨 티오메톡사이드(85 mg, 1.21 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 이 용액에, 나트륨 티오메톡사이드(85 mg, 1.21 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 이 용액을 진공 중에서 농축하고, 물에 현탁시키고, EtOAc(×2)로 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 검을 수득하였다. 이를 FCC(사이클로헥산 중 20 내지 60% EtOAc)로 처리하여, 표제 화합물을 검으로서 수득하였다(249 mg). LCMS (방법 A) 4.04 min, ES⁺492 [M+1]⁺.

단계 6: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-[6-(4-메탄설핀일메틸-옥사졸-2-일)-피라진-2-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

물(2 mL) 및 IMS(2 mL) 중의 단계 5로부터의 생성물(155 mg, 0.315 mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 페리오데이트(68 mg, 0.32 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 IMS(2 mL)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물로 희석하고, DCM(×3)으로 추출하였다. 합친 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 검으로서 수득하였다(151 mg). LCMS (방법 A) 3.23 min, ES⁺508 [M+1]⁺.

단계 7: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-[6-(4-메탄설폭스이미닐메틸-옥사졸-2-일)-피라진-2-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

DCM(2 mL) 중의 단계 6으로부터의 생성물(151 mg, 0.297 mmol), 트라이플루오로아세트아마이드(67 mg, 0.595 mmol), 로듐 아세테이트 이량체(6.6 mg, 0.015 mmol) 및 마그네슘 옥사이드(48 mg, 1.19 mmol)의 현탁액에 실온에서 (다이아세톡시요오도)벤젠(144 mg, 0.446 mmol)을 가하고, 이 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 여기에 트라이플루오로아세트아마이드(67 mg, 0.595 mmol), 로듐 아세테이트 이량체(6.6 mg, 0.015 mmol), 마그네슘 옥사이드(48 mg, 1.19 mmol) 및 (다이아세톡시요오도)벤젠(144 mg, 0.446 mmol)을 가하고, 이 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세척하였다. 유기물을 진공 중에서 농축하여, 검을 수득하였다. 상기 검을 MeOH(10 mL)에 용해시키고, K₂CO₃(205 mg, 1.5 mmol)를 가하고, 이 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 물에 현탁시키고, DCM(×3)으로 추출하였다. 합친 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 중에서 농축하여, 검을 수득하였다. 이를 FCC(DCM 중 2 내지 7% MeOH)로 처리하여, 검을 수득하였다. 이를 HPLC(물(0.1% HCO₂H) 중 30 내지 45% MeCN, 18 min, ×2)로 처리하여, 고체를 수득하였다. SFC로 거울상 이성질체들을 분리하고, 표제 화합물들을 고체로서 수득하였다(27.6 mg 및 25.0 mg). LCMS (방법 B) 3.74 min, ES⁺523.3 [M+1]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.31 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.51 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.38 (ddd, J=4.0, 10.6, 13.1 Hz, 1H), 3.20 (d, J=4.1 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.81 (br s, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 1.79 (ddd, J=4.1, 9.1, 13.2 Hz, 1H), 1.41 (ddd, J=3.9, 9.1, 12.8 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.83 (s, 3H).

실시예 10: 3-(4-{6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피라진-2-일}-피라졸-1-일)-사이클로부탄올

단계 1: 4-브로모-1-(5,8-다이옥사-스파이로[3.4]옥트-2-일)-1 H -피라졸

DMF(1 mL) 중의 NaH(미네랄 오일 중 60%, 100 mg, 2.72 mmol) 및 4-브로모피라졸(200 mg, 1.36 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 DMF(0.5 mL) 중의 2-브로모-5,8-다이옥사스파이로[3,4]옥탄(484 mg, 2.5 mmol)의 용액을 가하고, 이 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물(×3) 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 잔사를 수득하였다. 이를 FCC(사이클로헥산 중 0 내지 50% EtOAc), 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(207 mg). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.51 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.63 (오중항, J=7.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 4H), 2.95 - 2.81 (m, 4H).

단계 2: 1-(5,8-다이옥사-스파이로[3.4]옥트-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1 H -피라졸

Ar을, 1,4-다이옥산(6 mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(205 mg, 0.79 mmol), 비스(피나콜레이토)이붕소(301 mg, 1.19 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), DCM 복합체(65 mg, 0.080 mmol) 및 칼륨 아세테이트(194 mg, 1.98 mmol)의 혼합물을 통해 버블링시키고, 이어서 이 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 이 용액을 EtOAc로 희석하고, 물(×2) 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 잔사를 수득하였다. 이를 FCC(사이클로헥산 중 0 내지 60% EtOAc)로 처리하여, 표제 화합물을 잔사로서 수득하였다(147 mg). LCMS (방법 A) 3.30 min, ES⁺307 [M+1]⁺.

단계 3: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-{6-[1-(5,8-다이옥사-스파이로[3.4]옥트-2-일)-1 H -피라졸-4-일]-피라진-2-일}-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

실시예 1의 단계 1에 기술된 절차에 따라, 단계 2로부터의 생성물(142 mg, 0.464 mmol) 및 실시예 8, 단계 1의 생성물(200 mg, 0.451 mmol)을 사용하여, 표제 화합물을 잔사로서 수득하였다(179 mg). LCMS (방법 C) 1.21 min, ES⁺543 [M+1]⁺.

단계 4: 3-(4-{6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피라진-2-일}-피라졸-1-일)-사이클로부탄온

MeOH(3 mL) 중의 단계 3으로부터의 생성물(175 mg, 0.323 mmol) 및 염화 수소(다이옥산 중 4 M, 0.81 mL, 3.23 mmol)의 용액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 중에서 농축하고, 이어서 아세톤(5 mL)에 재용해시키고, 진한 H₂SO₄(2 방울)를 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 여기에, 진한 H₂SO₄(2 방울)를 가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 교반하였다. 냉각된 이 용액을 진공 중에서 농축하고, EtOAc와 포화된 수성 NaHCO₃ 용액 사이에 분배하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 고체를 수득하였다. 이를 FCC(사이클로헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 처리하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(121 mg). LCMS (방법 C) 1.16 min, ES⁺499 [M+1]⁺.

단계 5: 3-(4-{6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피라진-2-일}-피라졸-1-일)-사이클로부탄올

EtOH-THF(1:1, 8 mL) 중의 단계 4로부터의 생성물(115 mg, 0.231 mmol) 및 나트륨 보로하이드라이드(13 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 잔사를 수득하였다. 이를 FCC(DCM 중 0 내지 10% MeOH)로 처리하여, 표제 화합물을 거품으로서 수득하였다(80 mg). LCMS (방법 B) 4.18 min, ES⁺501.4 [M+1]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.90 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.49 (t, J=1.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 3.34 (ddd, J=4.0, 10.5, 13.1 Hz, 1H), 3.18 (d, J=4.1 Hz, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 2H), 2.89 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.62 - 2.43 (m, 3H), 1.74 (ddd, J=4.1, 9.1, 13.2 Hz, 1H), 1.39 (ddd, J=3.9, 9.0, 12.8 Hz, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.81 (s, 3H).

실시예 11: ( S )-3-(4-{6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리딘-2-일}-[1,2,3]트라이아졸-2-일)-프로판-1,2-다이올

단계 1: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-1-(6-트라이메틸실란일에틴일-피리딘-2-일)-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

플라스크에, 트라이플루오로-메탄설폰산 6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리딘-2-일 에스터(750 mg, 1.47 mmol), 다이이소프로필아민(7.0 mL) 및 구리(I) 요오다이드(7.0 mg, 0.037 mmol)를 넣고, 이어서 밀봉하고, 배기하고, Ar(×4)로 퍼지하였다. 여기에 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(26 mg, 0.037 mol) 및 트라이메틸실릴아세틸렌(0.62 mL, 4.38 mmol)을 가하고, 이 용액을 40℃에서 및 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 가하고, 이어서 DCM(×3)으로 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 잔사를 수득하였다. 이를 FCC(사이클로헥산-DCM, 1:1, 이어서 DCM 중 0 내지 10% EtOAc)로 처리하여, 표제 화합물을 잔사로서 수득하였다(800 mg). LCMS (방법 C) 1.53 min, ES⁺460 [M+1]⁺.

단계 2: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-(6-에틴일-피리딘-2-일)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

MeOH-DCM(1:1, 8 mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(500 mg, 1.07 mmol), KOH(125 mg, 2.23 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물을 가하고, 이 혼합물을 DCM(×3)으로 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 거품으로서 수득하였다(>99%). LCMS (방법 C) 1.27 min, ES⁺388 [M+1]⁺.

단계 3: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-{6-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-피리딘-2-일}-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

물(4 ml) 및 MeOH(6 mL) 중의 단계 2로부터의 생성물(210 mg, 0.54 mmol), 1-아자이도메틸-4-메톡시-벤젠(0.55 mmol) 및 구리(II) 설페이트 오수화물(27 mg, 0.090 mmol)의 용액을 50℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 여기에 물을 가하고, 이어서 이 혼합물을 DCM(×2)으로 추출하였다. 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 중에서 농축하여, 잔사를 수득하였다. 이를 FCC(사이클로헥산 중 0 내지 100% EtOAc)로 처리하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(257 mg). LCMS (방법 C) 1.33 min, ES⁺551 [M+1]⁺.

단계 4: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-(1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-피리딘-2-일]-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

TFA(5 mL) 중의 단계 3으로부터의 생성물(255 mg, 0.46 mmol)의 용액을 65℃에서 9시간 동안 및 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 톨루엔(×3) 및 이어서 DCM과 함께 공비 증류시켜, 검을 수득하였다(>99%). LCMS (방법 C) 1.14 min, ES⁺431 [M+1]⁺.

단계 5: ( S )-3-(4-{6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리딘-2-일}-[1,2,3]트라이아졸-2-일)-프로판-1,2-다이올

DMF(3 mL) 중의 단계 4로부터의 생성물(0.23 mmol), (S)-(-)-글라이시돌(26 μL, 0.39 mmol) 및 K₂CO₃(159 mmol, 1.15 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물(×2) 및 염수로 세척하고, 이어서 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 중에서 농축하여, 잔사를 수득하였다. 이를 FCC(사이클로헥산 중 0 내지 100% EtOAc, 이어서 DCM 중 0 내지 10% MeOH)로 처리하여, 잔사를 수득하였다. 이를 MDAP로 처리하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(22 mg). LCMS (방법 B) 4.27 min, ES⁺505.3 [M+1]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.22 (s, 1H), 7.97 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=1.0, 7.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (dd, J=1.0, 7.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 5.06 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.83 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=4.1, 13.5 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=8.3, 13.5 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.37 - 3.29 (m, 1H), 3.27 (d, J=3.9 Hz, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 1.59 (ddd, J=4.0, 9.1, 13.0 Hz, 1H), 1.27 (ddd, J=3.8, 9.0, 12.7 Hz, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).

실시예 12: N -(5-{6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리딘-2-일}-피라진-2-일)-메탄설폰아마이드

단계 1: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-1-(6-트라이메틸스탄난일-피리딘-2-일)-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

N₂를, 다이옥산(5 mL) 및 톨루엔(1 mL)의 혼합물을 통해 30분 동안 버블링시켰다. 별도로, 플라스크에, 상기 생성물인 트라이플루오로-메탄설폰산 6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리딘-2-일 에스터(256 mg, 0.50 mmol), 헥사메틸이주석(180 mg, 0.55 mmol), 리튬 클로라이드(64 mg, 1.5 mmol) 및 (Ph₃P)₄Pd(29 mg, 0.025 mmol)를 넣고, 이어서 밀봉하고, 배기하고, N₂로 2회 퍼지하였다. 상기 용액을 상기 플라스크에 주입하고, 이 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 이 용액을, 포화된 수성 NH₄Cl 용액으로 희석하고, 이어서 EtOAc(×2)로 추출하였다. 합친 유기물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 검을 수득하였다. 이를 FCC(알루미나, 사이클로헥산 중 10 내지 50% EtOAc)로 처리하여, 표제 화합물을 검으로서 수득하였다(197 mg). LCMS (방법 A) 2.90 min, ES⁺524-533 [M+1]⁺.

단계 2: ( 1S,8R )-1-[6-(5-클로로-피라진-2-일)-피리딘-2-일]-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

N₂를, 톨루엔 중의 단계 1로부터의 생성물(0.37 mmol)의 용액을 통해 30분 동안 버블링시켰다. 별도로, 플라스크에, 2-브로모-5-클로로피라진(108 mg, 0.56 mmol), (Ph₃P)₄Pd(21.5 mg, 0.19 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(7.1 mg, 0.037 mmol)의 용액을 넣고, 이어서 밀봉하고, 배기하고, N₂로 3회 퍼지하였다. 상기 톨루엔 용액을 상기 플라스크에 주입하고, 이 용액을 100℃에서 3시간 15분 동안 교반하였다. 냉각된 이 용액을 진공 중에서 약 1/2로 농축하였다. 이를 FCC(사이클로헥산 중 5 내지 40% EtOAc)로 처리하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(97 mg). LCMS (방법 A) 4.66 min, ES⁺476 [M+1]⁺.

단계 3: N-(5-{6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리딘-2-일}-피라진-2-일)-메탄설폰아마이드

N₂를, 건조 THF(1 mL)를 통해 15분 동안 버블링시켰다. 별도로, 바이알에 단계 2로부터의 생성물(97 mg, 0.20 mmol), 메탄설폰아마이드(29 mg, 0.31 mmol), ^tBuBrettPhos(20 mg, 0.041 mmol), 알릴 팔라듐 클로라이드 이량체(3.7 mg, 0.010 mmol), 세슘 카보네이트(133 mg, 0.041 mmol) 및 3Å MS(25 mg)를 넣고, 밀봉하고, 이어서 배기하고, N₂(×3)로 퍼지하였다. 상기 THF를 상기 바이알에 주입하고, 이 현탁액을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 냉각된 이 용액을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtAOc로 세척하고, 이어서 합친 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 필름을 수득하였다. 이를 FCC(사이클로헥산 중 25 내지 75% EtOAc) 고체를 수득하였다. HPLC(물(0.1% HCO₂H) 중 50 내지 70% MeCN, 20 min), 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(20.9 mg). LCMS (방법 B) 4.79 min, ES⁺535.3 [M+1]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.32 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.42 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=1.9, 6.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 3.46 (ddd, J=3.8, 10.6, 13.1 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.19 (d, J=3.9 Hz, 1H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 1.81 (ddd, J=4.0, 9.1, 13.1 Hz, 1H), 1.40 (ddd, J=3.7, 9.0, 12.6 Hz, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).

실시예 13: 3-(5-{6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리딘-2-일}-피리미딘-2-일)-프로피온아마이드

단계 1: 3-(5-브로모-피리미딘-2-일)-프로피온산에틸 에스터

건조 THF(40 mL) 중의 5-브로모-2-요오도피리미딘(2.0 g, 8.3 mmol), 3-에톡시-3-옥소프로필아연 브로마이드(THF 중 0.5 M, 16.6 mmol, 8.3 mmol) 및 (Ph₃P)₄Pd(958 mg, 0.83 mmol)의 용액을을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물-포화된 수성 NH₄Cl 용액(1:1)으로 켄칭하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 잔사를 수득하였다. 이를 FCC(사이클로헥산 중 0 내지 30% EtOAc)로 처리하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(750 mg). LCMS (방법 C) 0.97 min, ES⁺259 및 261 [M+1]⁺.

단계 2: 3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리미딘-2-일]-프로피온산에틸 에스터

실시예 10의 단계 2에 기술된 절차에 따라, 단계 1로부터의 생성물(750 mg, 2.85 mmol)을 사용하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(>99%). LCMS (방법 C) 0.65 min, ES⁺225 [M-C₆H₁₀+1]⁺.

단계 3: 3-(5-{6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리딘-2-일}-피리미딘-2-일)-프로피온산에틸 에스터

실시예 1의 단계 1에 기술된 절차에 따라, 단계 2로부터의 생성물(178 mg, 0.58 mmol) 및 트라이플루오로-메탄설폰산 6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리딘-2-일 에스터(200 mg, 0.39 mmol)를 사용하여, 표제 화합물을 잔사로서 수득하였다(>99%). LCMS (방법 C) 1.33 min, ES⁺542 [M+1]⁺.

단계 4: 3-(5-{6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리딘-2-일}-피리미딘-2-일)-프로피온아마이드

다이옥산(3 mL) 중의 단계 3으로부터의 생성물(0.39 mmol), 및 수성 암모니아 용액(33%, 1.5 mL)의 용액을 70℃에서 5일 동안 교반하였다. 냉각된 이 용액을 진공 중에서 농축하여, 이어서 SCX-2 카트리지에 적용하고, MeOH로 세척하였다. 생성물을 메탄올성 암모니아(2M)로 용리하고, 진공 중에서 농축하여, 잔사를 수득하였다. 이를 MDAP로 처리하여, 고체를 수득하였다(45 mg). LCMS (방법 B) 4.08 min, ES⁺513.3 [M+1]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.40 (s, 2H), 8.11 (dd, J=0.9, 7.9 Hz, 1H), 8.04 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (dd, J=0.8, 7.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.39 (br s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 6.78 (br s, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.29 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.17 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.65 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 1.60 (ddd, J=4.0, 9.1, 13.0 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J=3.8, 9.1, 12.7 Hz, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).

실시예 14: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-[6-(2-메탄설폰일메틸-피리미딘-5-일)-피리딘-2-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

단계 1: 5-브로모-2-메탄설폰일메틸-피리미딘

DMF(2 mL) 중의 5-브로모-2-(브로모메틸)피리미딘(504 mg, 2.0 mmol) 및 메탄설핀산, 나트륨 염(306 mg, 3.0 mmol)의 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 진공 중에서 농축하고, 물에 현탁시키고, DCM(×2)으로 추출하였다. 합친 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(>99%). LCMS (방법 C) 0.60 min, ES⁺251 및 253 [M+1]⁺.

단계 2: 칼륨(2-메탄설폰일메틸-피리미딘-5-일)트라이플루오로보레이트

N₂를 다이옥산(4 mL)을 통해 15분 동안 버블링시켰다. 별도로, 플라스크에, 단계 1로부터의 생성물(370 mg, 1.47 mmol), (Ph₃P)₄Pd(170 mg, 0.15 mmol), 비스(피나콜레이토)이붕소(468 mg, 1.74 mmol) 및 칼륨 아세테이트(434 mg, 4.42 mmol)를 넣고, 이어서 밀봉하고, 배기하고, N₂로 3회 퍼지하였다. 상기 용매를 상기 플라스크에 주입하고, 이 혼합물을 105℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 냉각된 이 현탁액을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 합친 유기물을 진공 중에서 농축하여, 고체를 수득하였다. 고체를 물(3 mL) 및 MeOH(3 mL)에 현탁시키고, 이어서 칼륨 수소 플루오라이드(287 mg, 3.68 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기물을 진공 중에서 제거하고, 이어서 수성 상을 물 및 MeCN으로 희석하고, 이어서 동결 건조하여, 고체를 수득하였다. 고체를 아세톤(×5)에 현탁시키고, 유기물을 경사 분리하였다(decanted). 합친 유기물을 진공 중에서 농축하고, 이어서 아세톤-Et₂O로 마쇄하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(352 mg). LCMS (방법 C) 0.32 min, ES^-239 [M]^-.

단계 3: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-[6-(2-메탄설폰일메틸-피리미딘-5-일)-피리딘-2-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

N₂를 건조 THF(2 mL)를 통해 15분 동안 버블링시켰다. 별도로, 바이알에 단계 2로부터의 생성물(120 mg, 0.43 mmol), 트라이플루오로-메탄설폰산 6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리딘-2-일 에스터(221 mg, 0.43 mmol), SPhos Pd G2(16 mg, 0.022 mmol) 및 칼륨 포스페이트 삼염기성(92 mg, 0.43 mmol)을 넣고, 이어서 밀봉하고, 배기하고, N₂로 3회 퍼지하였다. 상기 용매를 상기 바이알에 주입하고, 이 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각된 이 용액을 물로 희석하고, DCM(×2)으로 추출하였다. 합친 유기물을 소수성 프릿에 통과시키고, 진공 중에서 농축하여, 검을 수득하였다. 이를 FCC(사이클로헥산 중 25 내지 100% EtOAc)로 처리하여, 검을 수득하였다. 이를 HPLC(물(0.1% HCO₂H) 중 45 내지 65% MeCN, 18 min)로 처리하여, 고체를 수득하였다(47 mg). LCMS (방법 B) 4.54 min, ES⁺534.3 [M+1]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.45 (s, 2H), 7.98 (dd, J=0.9, 7.9 Hz, 1H), 7.90 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=0.9, 7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J=1.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.45 (ddd, J=4.0, 10.6, 13.1 Hz, 1H), 3.19 - 3.17 (m, 4H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 1.74 (ddd, J=4.1, 9.2, 13.2 Hz, 1H), 1.40 (ddd, J=3.9, 9.0, 12.7 Hz, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

실시예 15: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-{6-[2-(2-메탄설폰일-에틸)-피리미딘-5-일]-피리딘-2-일}-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

단계 1: 5-브로모-2-비닐피리미딘

다이옥산(39 mL) 및 물(14 mL) 중의 5-브로모-2-요오도피리미딘(2.81 g, 9.86 mmol), 비닐 보론산 피나콜 에스터(1.98 mL, 11.7 mmol) 및 세슘 카보네이트(6.30 g, 19.5 mmol)의 현탁액을, Ar로 살포하여 탈기시켰다. 여기에, DCM과 복합체화된 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(364 mg, 486 μmol)을 가하고, 이 반응물을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 다이옥산을 제거하고, 이어서 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc(×2)로 추출하고, 이어서 합친 유기 층을 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 이를 FCC(톨루엔 중 2 내지 16% EtOAc)로 처리하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(0.850 g). ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 8.74 (s, 2H), 6.83 (dd, J = 17.4, 10.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 17.4, 1.8 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.5, 1.8 Hz, 1H).

단계 2: 5-브로모-2-(2-메탄설폰일-에틸)-피리미딘

단계 1로부터의 생성물(0.85 g, 4.60 mmol), 메탄설핀산 나트륨 염(0.542 g, 5.33 mmol), AcOH(23 mL) 및 EtOH(23 mL)을 78℃에서 5시간 동안 교반하고, 이때 메탄 설핀산 나트륨 염(1.16 g, 11.4 mmol)을 가하고, 이 반응물을 78℃에서 추가로 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축하여, 잔사를 수득하였다. 이를 FCC(사이클로헥산 중 25 내지 100% EtOAc)로 처리하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하고, 이를 결정질 고체로서 고화시켰다(0.834 g). ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 8.74 (s, 2H), 3.58-3.66 (m, 2H), 3.45-3.54 (m, 2H), 2.96 (s, 3H).

단계 3: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-{6-[2-(2-메탄설폰일-에틸)-피리미딘-5-일]-피리딘-2-일}-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

톨루엔(6 mL) 중의 단계 2로부터의 생성물(156 mg, 587 μmol), (1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-1-(6-트라이메틸스탄난일-피리딘-2-일)-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔(587 μmol) 및 구리(I) 요오다이드(22 mg, 117 μmol)를 Ar로 살포하였다. 여기에 (Ph₃P)₄Pd(68 mg, 59 μmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 이를 FCC(DCM 중 1 내지 7% MeOH)로 처리하여, 오일을 수득하였다(114 mg). 이를 MDAP(워터스 썬파이어(Waters Sunfire) C18 150 x 19 mm id 10um 상의, 20 내지 80% MeCN/H₂O(0.1% HCOOH 함유) 구배)로 처리하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(13 mg). ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 9.46 (s, 2H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (tt, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 3.40-3.46 (m, 2H), 3.28-3.33 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.41-2.50 (m, 1H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.22-1.32 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.75 (s, 3H); LCMS (방법 B) 4.57min, ES⁺548.3 [M+1]⁺.

실시예 16: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-{6-[3-(1,1-다이옥소-1λ*6*-티에탄-3-일메틸)-[1,2,4]트라이아졸-1-일]-4-메틸-피리딘-2-일}-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

단계 1: ( E )-1-[( 1R,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-부트-2-엔-1-온

트라이플루오로-메탄설폰산 6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리딘-2-일 에스터의 단계 2에 기술된 절차에 따라, 1-프로펜일 마그네슘 브로마이드를 사용하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(69%). LCMS (방법 A) 3.85 min, ES⁺355 [M+1]⁺.

단계 2: 6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-4-메틸-1H-피리딘-2-온

트라이플루오로-메탄설폰산 6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리딘-2-일 에스터의 단계 3에 기술된 절차에 따라, 단계 1로부터의 생성물을 사용하여, 표제 화합물을 거품으로서 수득하였다. LCMS (방법 C) 1.02 min, ES⁺394 [M+1]⁺.

단계 3: 트라이플루오로-메탄설폰산 6-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-4-메틸-피리딘-2-일 에스터

트라이플루오로-메탄설폰산 6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-피리딘-2-일 에스터의 단계 4에 기술된 절차에 따라, 단계 2로부터의 생성물을 사용하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(86%). LCMS (방법 C) 1.47 min, ES⁺526 [M+1]⁺.

단계 4: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-{6-[3-(1,1-다이옥소-1λ*6*-티에탄-3-일메틸)-[1,2,4]트라이아졸-1-일]-4-메틸-피리딘-2-일}-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

1,4-다이옥산(3 mL) 중의 단계 3으로부터의 생성물(150. mg, 0.290 mmol), 중간체 L(69 mg, 0.37 mmol), 칼륨 포스페이트 삼염기성(121 mg, 0.57 mmol) 및 ^tBuXPhos Pd G3(11 mg, 0.010 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 아르곤으로 퍼지하고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각된 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na₂SO₄), 진공 중에서 농축하여, 잔사를 수득하였다. 이를 FCC(사이클로헥산 중 0 내지 100% THF, 이어서 DCM 중 0 내지 10% MeOH)로 처리하여, 거품을 수득하였다. 이를 MDAP 및 이어서 HPLC(물(0.1% HCO₂H) 중 50 내지 98% MeCN, 20 min)로 처리하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(21 mg). LCMS (방법 B) 4.79 min, ES⁺563.1 [M+1]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.06 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 3.29 (ddd, J=3.9, 10.6, 13.0 Hz, 1H), 3.24 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.16 (d, J=4.1 Hz, 1H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 1.72 (ddd, J=4.0, 9.1, 13.1 Hz, 1H), 1.38 (ddd, J=3.8, 9.1, 12.7 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

실시예 17: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-{2-[3-(2-메탄설폰일-에틸)-[1,2,4]트라이아졸-1-일]-6-메톡시-피리미딘-4-일}-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

단계 1: ( 1S,8R )-1-(2,6-다이클로로-피리미딘-4-일)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

MeCN(6 mL) 및 물(6 mL) 중의 중간체 A(400 mg, 1.21 mmol), 2,4-다이클로로피리미딘(451 mg, 3.03 mmol), 암모늄 퍼설페이트(1.38 g, 6.05 mmol) 및 은 나이트레이트(411 mg, 2.42 mmol)의 혼합물을 70℃에서 45분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 건조하고(MgSO₄), 진공 중에서 농축하여, 잔사를 수득하였다. 이를 FCC(사이클로헥산 중 15 내지 25% EtOAc)로 처리하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(100 mg). LCMS (방법 C) 1.63 min, ES⁺433 [M+1]⁺.

단계 2: ( 1S,8R )-1-(2-클로로-6-메톡시-피리미딘-4-일)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

MeOH(10 mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(195 mg, 0.450 mmol) 및 나트륨 메톡사이드 용액(MeOH 중 25%; 0.08 mL, 0.59 mmol)의 용액을 실온에서 가했다. 이를 진공 중에서 농축하여, MeOH의 일부를 제거하고, 이어서 생성 현탁액에 물을 가했다. 침전물을 여과하고, MeOH/물로 세척하고, 진공 중에서 건조하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(정량적). LCMS (방법 C) 1.62 min, ES⁺425 [M+1]⁺.

단계 3: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-{2-[3-(2-메탄설폰일-에틸)-[1,2,4]트라이아졸-1-일]-6-메톡시-피리미딘-4-일}-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

실시예 4의 단계 3에 기술된 절차에 따라, 중간체 M 및 단계 2로부터의 생성물을 사용하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(22%). LCMS (방법 B) 4.24 min, ES⁺568.1 [M+1]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.45 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.59 (dd, J=6.6, 9.4 Hz, 2H), 3.29 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 1.59 (ddd, J=3.9, 9.1, 13.0 Hz, 1H), 1.28 (ddd, J=3.8, 9.1, 12.7 Hz, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).

실시예 18: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-{2-[3-(1,1-다이옥소-1λ*6*-티에탄-3-일메틸)-[1,2,4]트라이아졸-1-일]-6-메틸-피리미딘-4-일}-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

단계 1: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-{2-[3-(1,1-다이옥소-1λ*6*-티에탄-3-일메틸)-[1,2,4]트라이아졸-1-일]-피리미딘-4-일}-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

실시예 4의 단계 3에 기술된 절차에 따라, 3-(1,1-다이옥소-티에탄-3-일메틸)-1H-[1,2,4]트라이아졸을 사용하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. LCMS (방법 C) 1.12 min, ES⁺550 [M+1]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.18 (s, 1H), 8.86 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 4.34 - 4.26 (m, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.33 - 3.09 (m, 5H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 1.79 (ddd, J=4.1, 9.1, 13.1 Hz, 1H), 1.44 (ddd, J=3.9, 9.1, 12.9 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).

단계 2: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-{2-[3-(1,1-다이옥소-1λ*6*-티에탄-3-일메틸)-[1,2,4]트라이아졸-1-일]-6-메틸-1,6-다이하이드로-피리미딘-4-일}-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

건조 THF(4 mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(185 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 메틸마그네슘 브로마이드(THF 중 3 M, 0.34 mL, 1.0 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 물로 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc(×2)로 추출하고, 합친 추출물을 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 표제 화합물을 잔사로서 수득하였다(160 mg). LCMS (방법 C) 1.39 min, ES⁺566 [M+1]⁺.

단계 3: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-{2-[3-(1,1-다이옥소-1λ*6*-티에탄-3-일메틸)-[1,2,4]트라이아졸-1-일]-6-메틸-피리미딘-4-일}-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

THF(4 mL) 중의 단계 2로부터의 생성물(160 mg, 0.28 mmol)의 교반된 용액을 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-p-벤조퀴논(64 mg, 0.28 mmol)으로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 이 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 이어서 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 잔사를 수득하였다. MDAP, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(12.8 mg). LCMS (방법 B) 4.20 min, ES⁺564.1 [M+1]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 3.30 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.27 (ddd, J=3.9, 10.3, 12.9 Hz, 1H), 3.20 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 1.76 (ddd, J=4.1, 9.1, 13.1 Hz, 1H), 1.43 (ddd, J=3.9, 9.0, 12.7 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

실시예 19: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-{2-[3-(2-메탄설폰일-에틸)-[1,2,4]트라이아졸-1-일]-피리미딘-4-일}-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

단계 1: 2-[3-(2-메탄설폰일-에틸)-[1,2,4]트라이아졸-1-일]-피리미딘

2-클로로피리미딘(1.0 g, 8.73 mmol), 3-(2-메틸설폰일에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(1.91 g, 10.9 mmol), K₂CO₃(1.57 g, 11.4 mmol) 및 MeCN(29 mL)을 70℃로 18시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 고체를 속슬렛(Soxhlet) 추출기에 놓고, 클로로폼(250 mL)과 함께 3시간 동안 환류시켜, 표제 화합물을 이성질체들의 혼합물(1:14:3 비)로서 수득하였다. 이성질체 비를, 크로마토그래피(80 내지 100% THF/cHex 이어서 1-10% MeOH/DCM)로 개선하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1:18:0 비(0.98 g, 3.88 mmol); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.83 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.36 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.59-3.64 (m, 2H), 3.43-3.48 (m, 2H), 2.96 (s, 3H); LCMS (ESI, 방법 C) RT = 0.68 min, [M+H]⁺ 254.1.

단계 2: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-{2-[3-(2-메탄설폰일-에틸)-[1,2,4]트라이아졸-1-일]-피리미딘-4-일}-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

MeCN(2 mL) 및 물(2 mL) 중의 (1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0^*2,7^*]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-카복실산(204 mg, 0.62 mmol), 2-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘(468.1 mg, 1.85 mmol) 및 은 나이트레이트(52 mg, 0.31 mmol)의 혼합물을 70℃로 가열하고, 이어서 물(0.8 mL) 중의 암모늄 퍼설페이트(562 mg, 2.46 mmol)를 가했다. 90분 후, 이 반응 혼합물을 농축하고, 이어서 클로로폼(50 mL)과 H₂O(50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 클로로폼(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 상-분리기 카트리지에 통과시키고, 칼럼(50 내지 100% THF/cHex)으로 정제하여, 표제 화합물을 베이지색 거품으로서 수득하였다(80 mg; HPLC에 의한 92:8 비의 이성질체); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.19 (s, 1H), 8.86 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J=1.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 3.64 (dd, J=6.7, 9.2 Hz, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 3.29 (ddd, J=4.0, 10.6, 13.1 Hz, 1H), 3.22 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 1.79 (ddd, J=4.1, 9.1, 13.1 Hz, 1H), 1.44 (ddd, J=3.9, 9.1, 12.8 Hz, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.79 (s, 3H). LCMS (방법 B) RT = 3.88 min, [M+H]+ 538.0.

실시예 20: ( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1-{2-[3-(2-메탄설폰일-에틸)-[1,2,4]트라이아졸-1-일]-피리미딘-4-일}-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

단계 1: ( 1S,8R )-1-(2-클로로-피리미딘-4-일)-5-(2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자-트라이사이클로[6.2.1.0 ^* 2,7 ^* ]운데카-2(7),3,5-트라이엔

CH₃CN(6 mL) 중의 (1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.0*[2,7]]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-카복실산(1.20 g, 3.63 mmol), 2-클로로피리미딘(1.04 g, 9.08 mmol) 및 은 나이트레이트(1.23g, 7.27 mmol)의 혼합물을 70℃에서 교반하고, 물(24 mL) 중의 암모늄 퍼설페이트(2.49g, 10.9 mmol)의 새로 제조된 용액을 한꺼번에 가했다. 생성 혼합물을을 70℃에서 20분 동안 교반하고, 0℃에서 5분 동안 교반하에 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토나이트릴/물(1:3) 및 이어서 물로 세척하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(0.85g, NMR에 의한 20초과:1의 이성질체 순도); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H),7.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.43 (tt, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.09 (app. t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.31 (ddd, J = 13.2, 10.5, 4.0 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.49 (ddt, J = 12.6, 10.7, 4.4 Hz, 1H), 1.69 (ddd, J = 13.4, 9.1, 4.2 Hz, 1H), 1.39 (ddd, J = 13.0, 8.8 3.7 Hz, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.72 (s, 3H); LCMS (ESI, 방법 A) RT = 1.5 min, [M+H]⁺ 399.3.

DMSO(2 mL) 중의 단계 1로부터의 생성물(310 mg, 0.780 mmol), 3-(2-메탄설폰일에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(170 mg, 0.970 mmol) 및 K₂CO₃(161 mg, 1.17 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 냉각시키고, EtOAc(40ml)로 희석하고, 물(40ml)로 세척하고, 진공 중에서 농축하고, 조 생성물을 FCC(0 내지 5% MeOH/EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(245 mg); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.19 (s, 1H), 8.86 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J=1.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 3.64 (dd, J=6.7, 9.2 Hz, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 3.29 (ddd, J=4.0, 10.6, 13.1 Hz, 1H), 3.22 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 1.79 (ddd, J=4.1, 9.1, 13.1 Hz, 1H), 1.44 (ddd, J=3.9, 9.1, 12.8 Hz, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).; LCMS (방법 B) RT = 3.88 min, [M+H]+ 538.0.

실시예 21: (5R,8S)-8-(2-(3-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

DMSO(0.50 mL) 중의 (5R,8S)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(중간체 R, 50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 K₂CO₃(35 mg, 0.25 mmol) 및 3-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(30 mg, 0.25 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 질소 대기 하에 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석시키고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조질 잔사를 역상 크로마토그래피(아세토나이트릴 30-70%/물(0.1 % 암모늄 하이드록사이드 함유))로 정제하여, 표제 화합물(37 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 9.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (tt, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.29 (d, J = 54.0 Hz, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 2H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.74 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 482.

실시예 22 및 23: 1-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리미딘-2-일)- N -메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드 및 1-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리미딘-2-일)- N,N -다이메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드

DMF(0.75 mL) 중의 1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(77 mg, 0.15 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(60 질량%)(12 mg, 0.30 mmol)를 한꺼번에 가하고, 이어서 요오도메탄(43 mg, 0.30 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, MeOH(1 mL) 및 이어서 DCM(10 mL)을 가했다. 이 용액을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조질 잔사를 역상 크로마토그래피(아세토나이트릴 5-70%/물(0.1 % 암모늄 하이드록사이드 함유))로 정제하여, 1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-N-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 22, 1.2 mg)을 백색 고체로서, 및 1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-N,N-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드(실시예 23, 20 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 23: LCMS M/Z (M+H) 525. 실시예 23: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 9.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 2H), 3.36 - 3.24 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 2.57 - 2.41 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 539.

실시예 24: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-(메틸설핀일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

DMSO(0.84 mL) 중의 (5R,8S)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(중간체 R, 100 mg, 0.251 mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(81 mg, 0.63 mmol) 및 3-(메틸설핀일)-1H-1,2,4-트라이아졸(111 mg, 0.752 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 마이크로파 내에서 질소 대기 하에 150℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조질 잔사를 역상 크로마토그래피(아세토나이트릴 30-70%/물(0.1% 폼산 함유))로 정제하여, 표제 화합물(70 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.2, 2.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.44 (tt, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 1H), 3.23 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.23 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 0.79 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 494.

실시예 25: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-(메틸설폰일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

DCM(1.4 mL) 중의 (5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-(메틸설핀일)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(70 mg, 0.14 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(77 질량%)(32 mg, 0.14 mmol)을 0℃에서 한꺼번에 가했다. 이 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 이 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조질 잔사를 역상 크로마토그래피(아세토나이트릴 20 내지 60%/물(0.1 % 암모늄 하이드록사이드 함유))로 정제하여, 표제 화합물(15 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 9.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.39 - 3.26 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.74 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 510.

실시예 26: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(6-(메틸설폰일)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

단계 1: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(6-(메틸티오)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

다이옥산(3.3 mL) 중의 6-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리딘-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(중간체 B, 250 mg, 0.489 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(69 mg, 0.54 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(28 mg, 0.049 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)이팔라듐(0)(45 mg, 0.049 mmol)의 용액에 나트륨 티오메톡사이드(물 중 16%)(642 mg, 1.47 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 마이크로파 내에서 질소 대기 하에 120℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄(35 mL) 및 포화된 NaHCO₃ 수성 용액(35 mL)을 가하고, 2개의 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM(2×20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 MgSO₄상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조질 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(iPrOAc/헵탄 = 1 : 5)로 정제하여, 표제 화합물(98 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.63 - 7.48 (m, 2H), 7.44 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 3.11 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.38 - 1.29 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 410.

단계 2: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(6-(메틸설폰일)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

DCM(2.3 mL) 중의 (5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(6-(메틸티오)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(96 mg, 0.23 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(77 질량%)(105 mg, 0.469 mmol)을 0℃에서 한꺼번에 가했다. 이 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 이 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조질 잔사를 역상 크로마토그래피(아세토나이트릴 20 내지 60%/물(0.1 % 암모늄 하이드록사이드 함유))로 정제하여, 표제 화합물(53 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 1.24 - 1.30 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 442.

실시예 27: (5R,8R)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(4-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

단계 1: 2-(( 5R,8R )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리미딘-4-올

EtOH(17. mL) 중의 (5R,8R)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-카복스이미드아마이드(중간체 S, 733 mg, 2.32 mmol)의 용액에 에틸 3-에톡시아크릴레이트(492 mg, 3.35 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 78℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 3-에톡시아크릴레이트(164 mg, 1.12 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 78℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축하였다. 조질 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(iPrOAc/헵탄 = 1 : 5 내지 1 : 0)로 정제하여, 표제 화합물(454 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ12.68 (s, 1H), 7.97 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.39 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.44 - 1.26 (m, 1H), 0.71 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 381.

단계 2: ( 5R,8R )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(4-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

DCM(0.66 mL) 중의 2-((5R,8R)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-4-올(50 mg, 0.13 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(21 mg, 0.16 mmol)의 용액에, 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(41 mg, 0.14 mmol)을 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 이 온도에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 이어서 다이옥산(0.54 mL)에 재용해시켰다. 이 용액에, 3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(중간체 M, 24 mg, 0.14 mmol), 칼륨 포스페이트 삼염기성(47 mg, 0.21 mmol) 및 [(2-다이-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)] 팔라듐(II) 메탄설포네이트(4.4 mg, 0.0054 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM(10 mL)으로 희석하고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조질 잔사를 역상 크로마토그래피(아세토나이트릴 20 내지 60%/물(0.1 % 암모늄 하이드록사이드 함유))로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(14 mg)을 베이지색 고체로서 수득하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 3H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.32 - 1.22 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.94 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 538.

실시예 28 및 29: ( 5R,8S )-3-(3-클로로-2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린 및 ( 5R,8S )-3-(4-클로로-2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

사이클로펜틸 메틸 에터(2.5 mL) 중의 (5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(실시예 4, 200 mg, 0.372 mmol) 및 비스(피나콜레이토)이붕소(142 mg, 0.558 mmol)의 용액에 (1,5-사이클로옥타다이엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체(38 mg, 0.056 mmol) 및 4,4'-다이-3급-부틸-2,2'-바이피리딘(31 mg, 0.11 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 살포하고, 이어서 질소 대기 하에 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 이어서 MeOH(1.0 mL) 및 물(1.0 mL)에 재용해시켰다. 이 용액에, 염화 제 2 구리(162 mg, 1.21 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄(25 mL)으로 희석하고, 물(25 mL)을 가했다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 DCM(3×)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조질 잔사를 SFC(피리딜 아마이드 150x30.0 mm I.D., 5 μm; 5 내지 60%의 MeOH(0.1% 암모늄 하이드록사이드 함유)/초임계 CO₂)로 정제하여, (5R,8S)-3-(3-클로로-2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(실시예 28, 1.6 mg, 제 1 피크)을 베이지색 고체로서, 및 (5R,8S)-3-(4-클로로-2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(실시예 29, 1.3 mg, 제 2 피크)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 실시예 28: LCMS M/Z (M+H) 573. 실시예 29: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.18 (s, 1H), 8.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.47 (dd, J = 9.4, 6.4 Hz, 2H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 3.22 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.50 - 1.35 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.78 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 573.

실시예 30 및 31: 3-(( 5R,8S )-9,9-다이메틸-8-(2-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린-3-일)-2,4-다이플루오로페놀 및 4-(( 5R,8S )-9,9-다이메틸-8-(2-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린-3-일)-3,5-다이플루오로페놀

사이클로펜틸 메틸 에터(0.56 mL) 중의 (5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(중간체 S, 45 mg, 0.084 mmol) 및 비스(피나콜레이토)이붕소(42 mg, 0.17 mmol)의 용액에 (1,5-사이클로옥타다이엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체(8.5 mg, 0.013 mmol) 및 4,4'-다이-3급-부틸-2,2'-바이피리딘(6.9 mg, 0.025 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 살포하고, 이어서 100℃에서 15시간 동안 질소 대기 하에 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 이어서 아세톤(0.23 mL) 및 물(0.14 mL)에 재용해시켰다. 이 용액에, 칼륨 퍼옥시모노설페이트(46 mg, 0.075 mmol)를 3분에 걸쳐 천천히 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 격렬히 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 수성 Na₂S₂O₅(1 M, 20 mL)를 가하고, 이 용액을 DCM(3×)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 MgSO₄상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조질 잔사를 SFC(피리딜 아마이드 150x30.0 mm I.D., 5 μm; 5 내지 60%의 MeOH(0.1% 암모늄 하이드록사이드 함유)/초임계 CO₂)로 정제하여, 3-((5R,8S)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린-3-일)-2,4-다이플루오로페놀(실시예 30, 1.1 mg, 제 1 피크)을 연황색 고체로서, 및 4-((5R,8S)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린-3-일)-3,5-다이플루오로페놀(실시예 31, 1.0 mg, 제 2 피크)을 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 30: LCMS M/Z (M+H) 554. 실시예 31: LCMS M/Z (M+H) 554.

실시예 32: ( 5R,8S )-8-(6-(3-(다이플루오로메틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

다이옥산(0.49 mL) 중의 6-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리딘-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(중간체 B, 50 mg, 0.098 mmol)의 용액에 3-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(24 mg, 0.20 mmol), 칼륨 포스페이트 삼염기성(43 mg, 0.20 mmol) 및 [(2-다이-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)] 팔라듐(II) 메탄설포네이트(4.8 mg, 0.0059 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM(10 mL)으로 희석하고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조질 잔사를 역상 크로마토그래피(아세토나이트릴 30-70%/물(0.1 % 암모늄 하이드록사이드 함유))로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(7.1 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 8.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.62 (tt, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 53.0 Hz, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.33 - 1.22 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 481.

실시예 33: N -(5-(6-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아세트아마이드

DCM(0.66 mL) 중의 5-(6-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-아민(30 mg, 0.066 mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민(34 mg, 0.26 mmol) 및 이어서 아세틸 브로마이드(24 mg, 0.20 mmol)를 0℃에서 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 1시간에 걸쳐 천천히 실온으로 가온하였다. 이어서, 이 혼합물을 진공 중에서 농축하고, THF(0.21 mL)에 재용해시켰다. 이 용액에, 물 중 1 M 수산화 나트륨(0.21 mL)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 NH₄Cl포화된 수성 용액(0.5 mL)을 가하고, 이 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 이 혼합물을 DCM(10 mL)에 용해시키고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 진공 중에서 다시 농축하였다. 조질 잔사를 역상 크로마토그래피(아세토나이트릴 20 내지 60%/물(0.1 % 암모늄 하이드록사이드 함유))로 정제하여, 표제 화합물(5.6 mg, 15%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.95 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 3H), 7.43 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 3.41 - 3.25 (m, 1H), 3.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.19 - 1.08 (m, 1H), 0.74 (s, 3H), 0.46 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 499.

실시예 34: 5-(6-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-카복실산

다이옥산(1.6 mL) 중의 6-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리딘-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(중간체 B, 125 mg, 0.244 mmol)의 용액에, 메틸 5-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-카복실레이트(101 mg, 0.367 mmol), 칼륨 포스페이트 삼염기성(145 mg, 0.611 mmol) 및 [(2-다이-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)] 팔라듐(II) 메탄설포네이트(14 mg, 0.017 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, [(2-다이-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)] 팔라듐(II) 메탄설포네이트(14 mg, 0.017 mmol)를 가하고, 이후 이 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수산화 나트륨 수용액(0.50 mL)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 1 N 염화 수소 수용액(20 mL) 및 DCM(20 mL)을 가했다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 DCM(2×)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조질 잔사를 역상 크로마토그래피(아세토나이트릴 5-50%/물(0.1 % 암모늄 하이드록사이드 함유))로 정제하여, 표제 화합물(5.5 mg)을 베이지색 고체로서 수득하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 2H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.68 - 7.56 (m, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 486.

실시예 35 및 36: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(5-메틸-6-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린 및 ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로-3-메틸페닐)-9,9-다이메틸-8-(6-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

단계 1: ( 5R,8S )-8-(6-클로로피리딘-2-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

10 질량%의 황산 수용액(15 mL) 중의 (5R,8R)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-카복실산(중간체 A, 2.00 g, 6.06 mmol) 및 은 나이트레이트(4.12 g, 24.2 mmol)의 용액에, 질소 대기 하에 2-클로로피리딘(2.75 g, 24.2 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(10 mL) 중의 암모늄 퍼설페이트(5.58 g, 24.2 mmol)의 새로 제조된 용액을 110℃에서 5분에 걸쳐 적가하고, 이 반응 혼합물을 이 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석하고, 3 N NaOH 수용액으로 pH 13으로 염기성화시켰다. 이 수용액을 DCM:MeOH(9:1) 혼합물로 추출하였다(3×). 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조질 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(iPrOAc/헵탄 = 1 : 1 내지 1 : 0)로 정제하여, 표제 화합물(840 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.13 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.52 - 2.37 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.39 - 1.26 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 398.

단계 2: ( 5R,8S )-8-(6-클로로-5-요오도피리딘-2-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린 및 ( 5R,8S )-8-(6-클로로피리딘-2-일)-3-(2,6-다이플루오로-3-요오도페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

THF(7.9 mL) 중의 (5R,8S)-8-(6-클로로피리딘-2-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(315 mg, 0.792 mmol)의 용액에, 질소 대기 하에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(257 mg, 1.82 mmol) 및 이어서 THF 중 0.42 M n-부틸리튬(5.3 mL)의 새로 제조된 용액을 -78℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(3 mL) 중의 요오드(181 mg, 0.713 mmol)의 용액을 적가하고, 이 용액을 -78℃에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 여기에 물(1 mL)를 가하고, 이 용액을 실온으로 가온하였다. 이 혼합물에, 염수(60 mL) 및 iPrOAc(50 mL)를 가하고, 2개의 상을 분리하였다. 수성 상을 iPrOAc(2×40 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조질 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(iPrOAc/헵탄 = 1 : 6)로 정제하여, (5R,8S)-8-(6-클로로-5-요오도피리딘-2-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린 및 (5R,8S)-8-(6-클로로피리딘-2-일)-3-(2,6-다이플루오로-3-요오도페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(145 mg, 백색 고체로서) 및 (5R,8S)-8-(6-클로로-5-요오도피리딘-2-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린의 5:1 혼합물을 수득하였다: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.13 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.69 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 524.

단계 3: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(5-메틸-6-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린 및 ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로-3-메틸페닐)-9,9-다이메틸-8-(6-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

THF(0.76 mL) 중의 (5R,8S)-8-(6-클로로-5-요오도피리딘-2-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린 및 (5R,8S)-8-(6-클로로피리딘-2-일)-3-(2,6-다이플루오로-3-요오도페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(40 mg, 0.076 mmol)의 5:1 혼합물에, 질소 대기 하에 헥산 중 2.5 M n-부틸리튬(0.040 mL)을 -78℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 요오도메탄(22 mg, 0.15 mmol)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이 용액을 1시간 동안 천천히 실온으로 가온하였다. 이 혼합물을 MeOH(1 mL)로 켄칭하고, 진공 중에서 농축하였다. 생성 잔사에, 다이옥산(0.51 mL) 중의 3-(2-메틸설폰일에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(중간체 M, 20 mg, 0.11 mmol), [(2-다이-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필-1,1'-바이페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)] 팔라듐(II) 메탄설포네이트(3.8 mg, 0.0046 mmol), 및 칼륨 포스페이트 삼염기성(33 mg, 0.15 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 질소 대기 하에 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM(10 mL)으로 희석하고, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조질 잔사를 역상 크로마토그래피(아세토나이트릴 30-70%/물(0.1 % 암모늄 하이드록사이드 함유))로 정제하여, (5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(5-메틸-6-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(실시예 35, 3.3 mg, 제 1 피크)을 황색 고체로서, 및 (5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로-3-메틸페닐)-9,9-다이메틸-8-(6-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(실시예 36, 2.0 mg, 제 2 피크)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 실시예 35:¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (tt, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 9.5, 6.6 Hz, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 3.06 (s, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.54 (td, J = 9.6, 9.1, 5.0 Hz, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 551. 실시예 36: LCMS M/Z (M+H) 551.

실시예 37: 2-(1-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아세토나이트릴

단계 1: 메틸 1-트리틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트

피리딘(300mL) 중의 메틸 1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(36 g, 283.2 mmol, 1.0 당량)의 냉각된(0℃) 용액에 트라이페닐메틸 클로라이드(85 g, 304.9 mmol, 1.1 당량)를 가하고, 이 현탁액을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 이 현탁액을 100℃에서 가열하고, 2시간 동안 환류시켰다. 이 깨끗한 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔사에 이소프로판올(500 mL)을 가하고, 고체를 여과하고, H₂O(3×300 mL)로 세척하였다. 고체를 오븐 내에서 감압 하에 건조하여, 85 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 243 [M+H]⁺(트리틸 단편).

단계 2: (1-트리틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄올

300 mL의 THF 중의f 메틸 1-(트라이페닐메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(26 g, 70.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에, THF 중 2M LiAlH₄(50 mL)를 0℃에서 교반 하에 30분 내에 적가하였다. 이어서, 이 반응물을 실온으로 자연적으로 올리고, 4.3 mL의 NaOH 포화된 용액을 가하여 켄칭하였다. 이 혼합물을 100 mL THF로 희석하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조하였다. 고체를 여과하고, 다이에틸 에터로부터 재결정화시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에터로 세척하고, 오븐 내에서 건조하였다. 이로써, 15 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 243 [M+H]⁺(트리틸 단편).

단계 3: (1-트리틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸 메탄설포네이트

20 mL의 DCM 중의 [1-(트라이페닐메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일]메탄올(5 g, 14.6 mmol, 1.0 당량)의 용액에, TEA(1.5 g, 14.8 mmol, 1.0 당량) 및 메탄설폰일 메탄설포네이트(3.8 g, 21.8 mmol, 1.5 당량)를 가했다. 생성 용액을 30분 동안 25℃에서 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하고, DCM/MeOH(95:5)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 5 g의 표제 화합물을 백색 고체 결정으로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 243 [M+H]⁺(트리틸 단편).

단계 4: 2-(1-트리틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아세토나이트릴

5 mL의 CH₃CN 및 4 mL의 THF 중의 [1-(트라이페닐메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일]메틸 메탄설포네이트(5 g, 11.9 mmol, 1.000 당량)의 혼합된 용액에, 트라이메틸실란카보나이트릴(2 g, 20.2 mmol, 1.7 당량) 및 THF 중 1M TBAF 용액(17.2 mL)을 가했다. 생성 용액을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 진공 하에 농축하고, 잔사를, DCM/MeOH(10:1)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하여, 2.7 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 243 [M+H]⁺(트리틸 단편).

단계 5: 2-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아세토나이트릴

2-[1-(트라이페닐메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일]아세토나이트릴(2.7 g, 7.7 mmol, 1.0 당량)의 용액을 1,4-다이옥산 중 4M HCl 용액(10 mL)에 용해시켰다. 생성 혼합물을을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 진공 하에 농축하고, 잔사를, 50 mL의 다이에틸 에터로 세척하였다. 고체를 오븐 내에서 감압 하에 건조하였다. 이로써, 800 mg 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 109 [M+H]⁺.

단계 6: 2-(1-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아세토나이트릴

DMSO(10 mL) 중의 (5R,8S)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(200 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량), 2-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아세토나이트릴(108.5 mg, 1.0 mmol, 2.0 당량) 및 탄산 칼륨(208 mg, 1.5 mmol, 3.0 당량)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 포화된 수성 NH₄Cl(50 mL)로 희석하고, 40 mL의 EtOAc로 3회 추출하고, 유기 층들을 합쳤다. 생성 혼합물을 염수(2×25 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(20:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하고, 최종적으로, 하기 조건을 갖는 분취용-HPLC(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))로 정제하여, 12.7 mg(5%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다: 조건: 칼럼, 썬파이어 프렙(SunFire Prep) C18 OBD 칼럼, 19*150mm 5um 10nm; 이동 상, 물(0.05%NH₃H2O) 및 ACN(12분 내에 25% ACN에서 43%까지); 검출기, UV 254/220 nm. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ: 9.25 (s, 1H), 8.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.40 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.38 - 3.22 (m, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 1.82 - 1.77 (m, 1H), 1.48 - 1.41 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.80 (s, 3H); LCMS ES⁺ 471 [M+H]⁺.

실시예 38: 3-(1-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2,2-다이메틸프로판나이트릴

단계 1: 3-시아노-3-메틸부탄아마이드

질소 하에, DCM(20 mL) 중의 3-시아노-3, 3-다이메틸프로판산(2 g, 15.7 mmol, 1.0 당량) 및 옥살릴 클로라이드(2.5 g, 19.7 mmol, 1.3 당량)의 용액에 한방울의 DMF를 실온에서 가하고, 생성 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 과량의 암모늄 하이드록사이드(5 mL DCM 중)로 켄칭하였다. 완료 후, 생성 혼합물을 50 mL의 DCM으로 희석하고, 염수(3×25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여, 1.5 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 127 [M+H]⁺.

단계 2: 2,2-다이메틸-3-(1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)프로판나이트릴

아세토나이트릴(10 mL) 중의 3-시아노-3,3-다이메틸프로판아마이드(1 g, 7.9 mmol, 1.0 당량)의 용액을 DMF다이메틸 아세탈(1.5 g, 12.6 mmol, 1.6 당량)로 처리하고, 60℃에서 1.25시간 동안 가열하였다. 냉각된 이 혼합물을 진공 하에 농축하고, 아세토나이트릴(10 mL) 중에 취했다. 이 용액을 AcOH(800 mg, 13.3 mmol, 1.7 당량) 및 이어서 하이드라진 일수화물(600 mg, 12.0 mmol, 1.5당량)로 처리하여, 즉시 백색의 침전물을 수득하였다. 이 현탁액을 60℃에서 1.25시간 동안 가열하였으며, 이때 모든 고체가 용해되어, 연분홍색 용액이 되었다. 냉각된 이 혼합물을 진공 하에 농축하여, 점성의 분홍색 시럽을 수득하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 900 mg의 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 151 [M+H]⁺.

단계 3: 3-(1-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2,2-다이메틸프로판나이트릴

DMSO(5 mL) 중의 (5R,8S)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(200 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량), 2,2-다이메틸-3-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)프로판나이트릴(150 mg, 1.0 mmol, 2.0 당량) 및 탄산 칼륨(138 mg, 1.0 mmol, 2.0 당량)의 용액을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 50 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(95:5)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 50.1 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (300MHz, CDCl₃): δ: 9.21 (s, 1H?8.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 1H), 7.11 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.39 - 3.26 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.65 - 2.50 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.52 - 1.38 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.80 (s, 3H); LCMS ES⁺ 513 [M+H]⁺.

실시예 39: 2-(3-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1 H -피라졸-1-일)아세트아마이드

단계 1: ( 5R,8S )-8-(2-(1 H -피라졸-3-일)피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

질소 하에, 1,4-다이옥산(10 mL ) 및 물(10 mL) 중의 (5R,8S)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(200 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량), 3-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(180 mg, 0.9 mmol, 1.9 당량), Pd(PPh₃)₂Cl₂(75 mg, 0.1 mmol, 0.2 당량), CsF(160 mg, 1.1 mmol, 2.1 당량)의 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 50 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(20:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 180 mg(83%)의 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 431 [M+H]⁺.

단계 2: 2-(3-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1 H -피라졸-1-일)아세트아마이드

DMF(10 mL) 중의 (5R,8S)-8-(2-(1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(150 mg, 0.4 mmol, 1.0 당량), 2-클로로아세트아마이드(96 mg, 1.0 mmol, 3 당량) 및 탄산 칼륨(96 mg, 0.7 mmol, 2.0 당량)의 용액을 85℃에서 8시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 50 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(95:5)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 100 mg의 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 하기 조건에 따라 분취용-HPLC(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))로 정제하여, 42.2 mg(25%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다: 조건: 칼럼, 엑스브리지 쉴드(XBridge Shield) RP18 OBD 칼럼, 5um,19*150mm; 이동 상, 물(0.05%NH₃H₂O) 및 ACN(13분 내에 20% ACN에서 35%까지); 검출기, UV 220nm. ¹H NMR (300MHz, CD₃OD): δ: 8.85 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.84 -7.79 (m, 2H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.63-7.53 (m, 1H), 7.27 -7.15 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 3.36 - 3.30 (m, 1H), 2.62 - 2.58 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.46 - 1.42 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.85 (s, 3H); LCMS ES⁺ 488 [M+H]⁺.

실시예 40 및 41: (2-(1-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)(이미노)(메틸)-λ ⁶ -설판온 입체 이성질체 A 및 (2-(1-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)(이미노)(메틸)-λ ⁶ -설판온 입체 이성질체 B

단계 1: 3-(메틸티오)프로판아마이드

메탄올(암모니아로 포화됨, 100 mL) 중의 메틸 3-(메틸설판일)프로파노에이트(8 g, 59.61 mmol, 1.00 당량)의 용액을 40℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 6 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 120 [M+H]⁺.

단계 2: 3-(2-(메틸티오)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸

아세토나이트릴(10 mL) 중의 3-(메틸설판일)프로판아마이드(4 g, 33.56 mmol, 1.00 당량)의 용액을 DMF다이메틸 아세탈(8 g, 67.13 mmol, 2.00 당량)로 처리하고, 60℃에서 1.25시간 동안 가열하였다. 냉각된 이 혼합물을 진공 하에 농축하고, 아세토나이트릴(15 mL) 중에 취했다. 이 용액을 아세트산(5 mL, 87.25 mmol, 2.60 당량) 및 이어서 하이드라진 일수화물(7 mL, 144.02 mmol, 4.29 당량)로 처리하여, 즉시 백색 침전물을 수득하였다. 이 현탁액을 60℃에서 1.25시간 동안 가열하였으며, 이때 모든 고체가 용해되어, 연분홍색 용액이 되었다. 냉각된 이 혼합물을 진공 하에 농축하여, 점성의 분홍색 시럽을 수득하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 2.1 g의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 144 [M+H]⁺.

단계 3: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-(2-(메틸티오)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

DMSO(5 mL) 중의 (5R,8S)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(200 mg, 0.50 mmol, 1.00 당량), 3-[2-(메틸설판일)에틸]-1H-1,2,4-트라이아졸(108 mg, 0.75 mmol, 1.50 당량), 및 탄산 칼륨(103 mg, 0.74 mmol, 1.48 당량)의 용액을 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 30 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(15:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 130 mg(51%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 506 [M+H]⁺.

단계 4: N -(( E )-(2-(1-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)(메틸)-λ ⁴ -설판일리덴)시안아마이드

THF(6 mL) 중의 (5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-(2-(메틸티오)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(410 mg, 0.81 mmol, 1.00 당량), 아미노포르모나이트릴(35 mg, 0.83 mmol, 1.02 당량), (아세틸옥시)(페닐)-l^[3]-요오단일 아세테이트(262 mg, 0.81 mmol, 1.00 당량)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 30 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(16:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 280 mg(63%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 546 [M+H]⁺.

단계 5: N -((2-(1-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)(메틸)(옥소)-λ ⁶ -설판일리덴)시안아마이드

메탄올(6 mL) 및 물(1 mL) 중의 N-((E)-(2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)(메틸)-λ⁴-설판일리덴)시안아마이드(200.00 mg, 0.36 mmol, 1.00 당량), KMnO₄(231.72 mg, 1.46 mmol, 4.00 당량), NaIO₄(313.62 mg, 1.46 mmol, 4.00 당량)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 이 혼합물을 진공 하에 농축하여, 160 mg(77%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 562 [M+H]⁺.

단계 6: 2-(1-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)(이미노)(메틸)-λ ⁶ -설판온 입체 이성질체 A 및 (2-(1-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)(이미노)(메틸)-λ ⁶ -설판온 입체 이성질체 B

DCM(6 mL) 중의 N-((2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)(메틸)(옥소)-λ⁶-설판일리덴)시안아마이드(200 mg, 0.35 mmol, 1.00 당량), 트라이플루오로아세트산 무수물(5 mL, 35.97 mmol, 101.37 당량)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 이 혼합물을 진공 하에 농축하고, MeOH(4 mL) 중에 취했다. 이 용액을 에틸다이이소프로필아민(1 mL, 6.05 mmol, 17.05 당량)으로 처리하고, 40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 완료 후, 이 용액을 30 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(13:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 표제 화합물을 수득하였다.

2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)(이미노)(메틸)-λ⁶-설판온 입체 이성질체 A를 백색 고체로서 수득하였다(11.6 mg). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ: 8.96 (s, 1H), 8.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.23 - 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.78 - 3.76 (m, 2H), 3.49 - 3.33 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.63-2.60 (m, 1H), 1.73 - 1.72 (m, 1H), 1.45 - 1.43 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.88 (s, 3H); LCMS ES⁺ 537 [M+H]⁺.

2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)에틸)(이미노)(메틸)-λ⁶-설판온 입체 이성질체 B를 백색 고체로서 수득하였다(8.7 mg, 5%). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ: 8.96 (s, 1H), 8.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.49 - 3.33 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.64 - 2.61 (m, 1H), 1.76 - 1.71 (m, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.87 (s, 3H); LCMS ES⁺ 537 [M+H]⁺.

실시예 42: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(메틸설폰일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린:

단계 1: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

질소 하에, 1,4-다이옥산(8 mL) 중의 (5R,8S)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(86 mg, 0.60 mmol, 1.00 당량), 3-[2-(메틸설판일)에틸]-1H-1,2,4-트라이아졸(46 mg, 0.32 mmol, 1.5 당량), Pd₂(dba)₃·CHCl₃(52 mg, 0.05 mmol, 0.08 당량), XantPhos(58 mg, 0.10 mmol, 0.16 당량), Cs₂CO₃(326 mg, 1.00 mmol, 1.66 당량)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 30 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(14:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 40 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 411 [M+H]⁺.

단계 2: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(메틸설폰일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

메탄올(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 (5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(20 mg, 0.04 mmol, 1.00 당량), NaIO₄(43 mg, 0.20 mmol, 4.12 당량), KMnO₄(32 mg, 0.22 mmol, 4.15 당량)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 30 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 7.8 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ: 9.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 1H), 1.76-1.71 (m, 1H), 1.48-1.42 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.84 (s, 3H); LCMS ES⁺ 443[M+H]⁺.

실시예 43 및 44: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(1-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린 및 ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(1-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

단계 1: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(1-트리틸-1 H -이미다졸-4-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

질소 하에, 1,4-다이옥산(18 mL) 중의 (5R,8S)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(1 g, 2.5 mmol, 1.0 당량), 4-(트라이부틸스탄일)-1-(트라이페닐메틸)-1H-이미다졸(1.2 g, 2.0 mmol, 0.8 당량), 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂(175.5 mg, 0.3 mmol, 0.1 당량)의 용액을 105℃에서 24시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 100 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×100 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, EtOAc/석유 에터(1:3)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하여, 1 g의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 673 [M+H]⁺.

단계 2: ( 5R,8S )-8-(2-(1 H -이미다졸-4-일)피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

염화 수소 하에, 1,4-다이옥산(20 mL) 중의 (5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(1 g, 1.5 mmol, 1.0 당량)의 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 100 mL의 포화된 중탄산 나트륨 수용액으로 희석하고, EtOAc(3×100 mL)로 추출하고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 아세토나이트릴/물(25:75)로 용리하는 역상 칼럼에 적용하여, 380 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 431 [M+H]⁺.

단계 3: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(1-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -이미다졸-4-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린 및 ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(1-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

DMF(10 mL) 중의 (1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-[2-(1H-이미다졸-4-일)피리미딘-4-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.0^[2,7]]운데카-2(7),3,5-트라이엔(300 mg, 0. 7 mmol, 1.0 당량), 메탄설폰일에텐(111 mg, 1.046 mmol, 1.500 당량) 및 탄산 칼륨(145 mg, 1.049 mmol, 1.5 당량)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 100 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×100 mL)로 추출하고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을, 하기 조건 하에 분취용-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다: 조건: 칼럼, XBridge Shield RP18 OBD 칼럼, 5um,19*150mm; 이동 상: 물(0.05%NH₃H₂O) 및 CH₃CN(7분 내에 20.0% CH₃CN에서 45.0%까지); 검출기, UV 220 nm.

(5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(1-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(58.3 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ: 8.82 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 4.69 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.19 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.50-2.42 (m, 1H),1.79-1.72 (m, 1H), 1.42-1.35 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.77 (s, 3H); LCMS ES⁺ 537 [M+H]⁺.

(5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(1-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(22.8 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ: 8.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77-7.65 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.09 (t, J = 7.9, 4.4 Hz, 2H), 5.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.30-3.18 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.59-2.45 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.82 (s, 3H); LCMS ES⁺ 537 [M+H]⁺.

실시예 45: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(1-((메틸설폰일)메틸)-1 H -이미다졸-4-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

단계 1: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(1-((메틸티오)메틸)-1 H -이미다졸-4-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

DMF(10 mL) 중의 (5R,8S)-8-(2-(1H-이미다졸-4-일)피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(260 mg, 0.6 mmol, 1.0 당량), 클로로(메틸설판일)메탄(116 mg, 1.2 mmol, 2.0 당량) 및 탄산 칼륨(165.5 mg, 1.2 mmol, 2.0 당량)의 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 100 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×100 mL)로 추출하고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 물/아세토나이트릴(60:40)로 용리하는 역상 칼럼에 적용하여, 120 mg의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 491 [M+H]⁺.

단계 2: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(1-((메틸설폰일)메틸)-1 H -이미다졸-4-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

메탄올(15 mL) 및 물(3 mL) 중의 (5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(1-((메틸티오)메틸)-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(100 mg, 0.2 mmol, 1. 0 당량), KMnO₄(60 mg, 0.4 mmol, 1.9 당량), NaIO₄(80 mg, 0.4 mmol, 1.8 당량)의 용액을 25℃에서 60분 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 100 mL의 포화된 수성 중탄산 나트륨으로 희석하고, EtOAc(3×100 mL)로 추출하고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 아세토나이트릴/물(60:40)로 용리하는 역상 칼럼에 적용하여, 25.5 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ: 8.88 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.38-3.32 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.68 -2.55 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.44-1.36 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.86 (s, 3H); LCMS ES⁺ 491 [M+H]⁺.

실시예 46: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-8-(2-(4-(2-메톡시에틸)-3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

단계 1: 2-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-4-일)에탄-1-올

N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL) 중의 2-(1H-피라졸-4-일)에탄-1-올(3.00 g, 26.75 mmol, 1.00 당량), SEM-Cl(7.00 mL, 43.18 mmol, 1.61 당량) 및 Cs₂CO₃(13.00 g, 39.89 mmol, 1.49 당량)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS가, 대부분의 출발 물질이 목적하는 생성물로 전환되었음을 나타냈을 때, 생성 용액을 농축하고, 150 mL의 다이클로로메탄으로 희석하고, 염수(3×50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 2.6 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 2: 4-(2-메톡시에틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸

THF(20 mL) 중의 2-(1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올(2.6 g, 10.72 mmol, 1.00 당량) 및 나트륨 하이드라이드(645 mg, 26.88 mmol, 2.506 당량)의 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 교반 하에 CH₃I(0.93 mL, 14.93 mmol, 1.39 당량)를 실온에서 추가로 60분 동안 반응시켰다. LCMS가, 대부분의 출발 물질이 목적하는 생성물로 전환되었음을 나타냈을 때, 생성 용액을 농축하고, 150 mL의 다이클로로메탄으로 희석하고, 염수(3×50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 2.0 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 3: 2-(4-(2-메톡시에틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-3-일)에탄-1-올

THF(20 mL) 중의 4-(2-메톡시에틸)-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸(1 g, 3.90 mmol, 1.00 당량), n-BuLi(2 mL, 6.24 mmol, 1.60 당량)의 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 온도를 -10℃로 유지하면서, 교반 하에, 생성 용액을 추가로 30분 동안 반응시켰다. 이어서, 옥시란(6 mL, 13.62 mmol, 3.49 당량)을 상기 시스템에 가했다. 교반 하에, 생성 용액을 실온에서 추가로 2시간 동안 반응시켰다. 이어서, 이 반응물을, 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 가하여 켄칭하였다. 생성 용액을 농축하고, 150 mL의 다이클로로메탄으로 희석하고, 염수(3×50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 500 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 4: 2-(4-(2-메톡시에틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-3-일)에틸 메탄설포네이트

다이클로로메탄(10 mL) 중의 2-[4-(2-메톡시에틸)-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸-3-일]에탄-1-올(550 mg, 1.83 mmol, 1.00 당량), 메탄설폰일 메탄설포네이트(381 mg, 2.23 mmol, 1.20 당량) 및 TEA(0.5 mL)의 용액을 실온에서 60분 동안 교반하였다. LCMS가, 대부분의 출발 물질이 목적하는 생성물로 전환되었음을 나타냈을 때, 생성 용액을 농축하고, 150 mL의 다이클로로메탄으로 희석하고, 염수(3×50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 700 mg(조질)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 5: 4-(2-메톡시에틸)-3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸

DMF(10 mL) 중의 나트륨 메탄설피네이트(560 mg, 5.48 mmol, 3.00 당량) 및 2-[4-(2-메톡시에틸)-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸-3-일]에틸 메탄설포네이트(691 mg, 1.82 mmol, 1.00 당량)의 용액을 5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 50 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 176 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 6: 4-(2-메톡시에틸)-3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -피라졸

다이클로로메탄(4 mL) 중의 3-(2-메탄설폰일에틸)-4-(2-메톡시에틸)-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸(176 mg, 0.48 mmol, 1.00 당량) 및 트라이플루오로아세트산(2 mL, 26.92 mmol, 55.46 당량)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 250 mg(조질)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.

단계 7: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-8-(2-(4-(2-메톡시에틸)-3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

DMSO(5 mL) 중의 (5R,8S)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(257 mg, 0.64 mmol, 1.49 당량), 3-(2-메탄설폰일에틸)-4-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸(100 mg, 0.43 mmol, 1.00 당량) 및 탄산 칼륨(237 mg, 1.71 mmol, 3.98 당량)의 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 50 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 하기 조건을 사용하여 분취용-HPLC로 정제하여, 57.5 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다: 조건: 칼럼: X Bridge C18, 19*150 mm, 5 um; 이동 상 A:물/0.05% TFA, 이동 상 B: ACN; 유속: 20 mL/min; 구배: 10분 내에 30% B에서 70% B로; 254 nm. ¹H NMR (300 MHz, 메탄올-d4): δ: 8.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.18 (q, J = 8.1, 6.1 Hz, 3H), 3.71-3.59 (m, 4H), 3.57-3.19 (m, 7H), 3.08 (s, 3H), 2.88-2.77 (m, 2H), 2.70-2.52 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.47-1.45 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.88 (s, 3H); LCMS ES⁺ 595 [M+H]⁺.

실시예 47: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-8-(2-(3-(2-메톡시에틸)-4-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

단계 1: 2-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸-4-일)에틸 메탄설포네이트

다이클로로메탄(50 mL) 중의 2-(1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올(6.53 g, 26.94 mmol, 1.00 당량), 메탄설폰일 메탄설포네이트(7 g, 40.18 mmol, 1.49 당량) 및 TEA(7 mL, 50.36 mmol, 1.86 당량)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS가, 대부분의 출발 물질이 목적하는 생성물로 전환되었음을 나타냈을 때, 생성 용액을 농축하고, 150 mL의 다이클로로메탄으로 희석하고, 염수(3×50)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 3.6 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 2: 4-(2-(메틸티오)에틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸

DMF(30 mL) 중의 2-(1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸-4-일)에틸 메탄설포네이트(3.6 g, 11.233 mmol, 1.00 당량) 및 (메틸설판일)나트륨(945 mg, 13.48 mmol, 1.20 당량)의 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS가, 대부분의 출발 물질이 목적하는 생성물로 전환되었음을 나타냈을 때, 생성 용액을 농축하고, 150 mL의 다이클로로메탄으로 희석하고, 염수(3×50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 2.2 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 3: 5-(2-메톡시에틸)-4-(2-(메틸티오)에틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸

THF(20 mL) 중의 4-[2-(메틸설판일)에틸]-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸(700 mg, 2.56 mmol, 1.00 당량) 및 n-BuLi(1.54 mL, 4.80 mmol, 1.87 당량)의 용액을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 온도를 -10℃로 유지하면서, 교반 하에, 생성 용액을 추가로 60분 동안 반응시켰다. 이어서, 옥시란(2.3 mL, 5.22 mmol, 2.03 당량)을 상기 시스템에 가했다. 온도를 -10℃로 유지하면서,생성 용액을 교반 하에, 생성 용액을 추가로 3시간 동안 반응시켰다. 이어서, CH₃I(0.3 mL, 4.81 mmol, 1.87 당량)를 상기 시스템에 가했다. 완료 후, 이 용액을, 포화된 수성 암모늄 클로라이드를 가하여 켄칭하였다. 생성 용액을 200 mL의 EtOAc로 희석하고, 물(3×80 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 250 mg 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 4: 5-(2-메톡시에틸)-4-(2-(메틸설폰일)에틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피라졸

다이클로로메탄(10 mL) 중의 3-(2-메톡시에틸)-4-[2-(메틸설판일)에틸]-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸(240 mg, 0.72 mmol, 1.00 당량) 및 m-CPBA(375 mg, 2.17 mmol, 2.99 당량)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS가, 대부분의 출발 물질이 목적하는 생성물로 전환되었음을 나타냈을 때, 생성 용액을 농축하고, 150 mL의 다이클로로메탄으로 희석하고, 염수(3×50 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼으로 정제하여, 200 mg의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다.

단계 5: 3-(2-메톡시에틸)-4-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -피라졸

다이클로로메탄(4 mL) 중의 4-(2-메탄설폰일에틸)-3-(2-메톡시에틸)-1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피라졸(200 mg, 0.55 mmol, 1.00 당량) 및 트라이플루오로아세트산(2 mL)의 용액을 교반하였다. 6시간 동안 실온에서. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 325 mg(조질)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.

단계 6: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-8-(2-(3-(2-메톡시에틸)-4-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

DMSO(4 mL) 중의 4-(2-메탄설폰일에틸)-3-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸(230 mg, 0.99 mmol, 1.00 당량), (5R,8S)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(691 mg, 1.73 mmol, 1.75 당량) 및 탄산 칼륨(280 mg, 2.02 mmol, 2.04 당량)의 용액을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 50 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 물(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 조 생성물을, 하기 조건을 사용하여 분취용-HPLC로 정제하여, 20.0 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다: 조건: 칼럼: 엑스브리지(X Bridge) C18, 19*150 mm, 5 um; 이동 상 A:물/0.05% TFA, 이동 상 B: ACN; 유속: 20 mL/min; 구배: 10분 내에 30% B에서 70% B로; 254nm. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ: 8.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 3.77 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.49-3.40 (m, 3H), 3.38-3.30 (m, 5H), 3.15-2.91 (m, 6H), 2.69-2.51 (m, 1H), 1.70-1.64 (m, 1H), 1.44-1.38 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.86 (s, 3H); LCMS ES⁺ 595 [M+H]⁺.

실시예 48: (5 R ,8 R )-8-(2-(3-(2-((사이클로프로필메틸)설폰일)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

단계 1: 메틸 3-((사이클로프로필메틸)티오)프로파노에이트

DMF(20 mL) 중의 메틸 3-설판일프로파노에이트(3.3 g, 27.5 mmol, 1.0 당량), (브로모메틸)사이클로프로판(4 g, 29.6 mmol, 1.1 당량), 세슘 카보네이트(18 g, 55.2 mmol, 2.0 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 50 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여, 2.0 g의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 175 [M+H]⁺.

단계 2: 메틸 3-((사이클로프로필메틸)설폰일)프로파노에이트

다이클로로메탄(20 mL) 중의 메틸 3-[(사이클로프로필메틸)설판일]프로파노에이트(2 g, 11.5 mmol, 1.0 당량), 3-클로로퍼옥시벤조산(8.3 g, 48.1 mmol, 4.2 당량)의 용액을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 50 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여, 1.5 g의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 207 [M+H]⁺.

단계 3: 3-((사이클로프로필메틸)설폰일)프로판아마이드

MeOH(30 mL, 암모니아로 포화됨) 중의 메틸 3-(사이클로프로필메탄)설폰일프로파노에이트(2 g, 9.7 mmol, 1.0 당량)의 용액을 교반하였다. 5시간 동안 at 40℃. 완료 후, 이 용액을 진공 하에 농축하여, 1.8 g(95%)의 3-(사이클로프로필메틸설폰일)프로판아마이드를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 192 [M+H]⁺.

단계 4: 3-(2-((사이클로프로필메틸)설폰일)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸

아세토나이트릴(10 mL) 중의 3-(사이클로프로필메탄)설폰일프로판아마이드(2 g, 10.5 mmol, 1.0 당량)의 용액을 DMF다이메틸 아세탈(3 mL, 22.4 mmol, 2.1 당량)로 처리하고, 60℃에서 1.25시간 동안 가열하였다. 냉각된 이 혼합물을 진공 하에 농축하고, 아세토나이트릴(15 mL) 중에 취했다. 이 용액을 AcOH(0.3 mL, 5.24 mmol, 0.5 당량) 및 이어서 하이드라진 일수화물(0.7 mL, 14.4 mmol, 1.4 당량)로 처리하여, 즉시 백색 침전물을 수득하였다. 이 현탁액을 60℃에서 1.25시간 동안 가열하였으며, 이때 모든 고체가 용해되어, 연분홍색 용액이 되었다. 냉각된 이 혼합물을 진공 하에 농축하여, 점성의 분홍색 시럽을 수득하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 600 mg의 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 192 [M+H]⁺.

단계 5: (5 R ,8 R )-8-(2-(3-(2-((사이클로프로필메틸)설폰일)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

질소 하에, 1,4-다이옥산(5 mL) 중의 (5R,8R)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(200 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량), 3-[2-(사이클로프로필메탄)설폰일에틸]-1H-1,2,4-트라이아졸(130 mg, 0.6 mmol, 1.2 당량), Pd₂(dba)₃ ^.CHCl₃(52 mg, 0.05 mmol, 0.1 당량), XantPhos(58 mg, 0.1 mmol, 0.2 당량) 및 세슘 카보네이트(326 mg, 1.0 mmol, 2.0 당량)의 용액을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 30 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(12:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 67 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆): δ: 9.47 (s, 1H), 9.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.33 (m, 5H), 2.45 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.11-1.02 (m, 1H), 0.75 (s, 3H), 0.68-0.57 (m, 2H), 0.44-0.35 (m, 2H); LCMS ES⁺ 578 [M+H]⁺.

실시예 49: ( 5R,8S )-8-(2-(3-(((사이클로프로필메틸)설폰일)메틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

단계 1: 메틸 2-((사이클로프로필메틸)티오)아세테이트

DMF(6 mL) 중의 메틸 2-설판일아세테이트(1 g, 9.4 mmol, 1.0 당량), (브로모메틸)사이클로프로판(1.4 g, 10.4 mmol, 1.1 당량) 및 세슘 카보네이트(6.1 g, 18.7 mmol, 2.0 당량)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 30 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, EtOAc/석유 에터(10:1)를 사용하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 1.1 g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 161 [M+H]⁺.

단계 2: 메틸 2-((사이클로프로필메틸)설폰일)아세테이트

다이클로로메탄(5 mL) 중의 메틸 2-[(사이클로프로필메틸)설판일]아세테이트(200 mg, 1.2 mmol, 1.0 당량) 및 3-클로로퍼옥시벤조산(432 mg, 2.5 mmol, 2.0 당량)의 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 완료 후, 이어서 이 용액을, 포화된 수성나트륨 수소 설파이트(2mL)를 가하여 켄칭하였다. 이어서, 생성 용액을 DCM(2×25 mL)으로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, EtOAc/석유 에터(5:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 220 mg의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 193 [M+H]⁺.

단계 3: 2-((사이클로프로필메틸)설폰일)아세트아마이드

MeOH(20 mL, 암모니아로 포화됨) 중의 메틸 2-(사이클로프로필메탄)설폰일아세테이트(200 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량)의 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 진공 하에 농축하여, 150 mg의 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 178 [M+H]⁺.

단계 4: 3-(((사이클로프로필메틸)설폰일)메틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸

아세토나이트릴(20 mL) 중의 2-(사이클로프로필메탄)설폰일아세트아마이드(5 g, 28.2 mmol, 1.0 당량)의 용액을 DMF다이메틸 아세탈(6.7 g, 56.2 mmol, 2.1 당량)로 처리하고, 60℃에서 1.25시간 동안 가열하였다. 냉각된 이 혼합물을 진공 하에 농축하고, 아세토나이트릴(20 mL) 중에 취했다. 이 용액을 AcOH(3.4 g, 56.6 mmol, 2.0 당량) 및 이어서 하이드라진 일수화물(2.8 g, 55.9 mmol, 2.0 당량)로 처리하여, 즉시 백색 침전물을 수득하였다. 이 현탁액을 60℃에서 1.25시간 동안 가열하였으며, 이때 모든 고체가 용해되어, 연분홍색 용액이 되었다. 냉각된 이 혼합물을 진공 하에 농축하여, 점성의 분홍색 시럽을 수득하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 2.0 g의 표제 화합물을 황녹색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 202 [M+H]⁺.

단계 5: ( 5R,8S )-8-(2-(3-(((사이클로프로필메틸)설폰일)메틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

질소 하에, 1,4-다이옥산(2 mL) 중의 (5R,8S)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(101 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량), Pd₂(dba)₃ ^·CHCl₃(104 mg, 0.1 mmol, 0.2 당량), XantPhos(58 mg, 0.1 mmol, 0.2 당량) 및 세슘 카보네이트(324 mg, 1.0 mmol, 2.0 당량)의 용액을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 30 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 물/아세토나이트릴(60:40)로 용리하는 역상 칼럼에 적용하여, 53.6 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆): δ: 9.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.03 (dd, J = 5.3, 2.6 Hz, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 4.76 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.29 (m, 3H), 2.46 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.40-1.12 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.75 (s, 3H),0.68-0.65 (m, 2H), 0.49 (m, 2H); LCMS ES⁺ 564 [M+H]⁺.

실시예 50: 3-(1-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)옥세탄-3-올

단계 1: 1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸

THF(300 mL) 중의 1H-1,2,4-트라이아졸(10.0 g, 144.8 mmol, 1.000 당량), NaH(4.9 g, 213.9 mmol, 1.2 당량)의 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(24.3 g, 159.3 mmol, 1.1 당량)를 이 혼합물에 가했다. 생성 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 혼합물을 진공 하에 농축하고, DCM/MeOH(20:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 15 g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 2: 3-(1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-5-일)옥세탄-3-올

질소 하에, THF(30 mL) 중의 1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-1,2,4-트라이아졸(5.00 g, 25.085 mmol, 1.000 당량)의 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, n-BuLi(헥산 중 2.5M)(10 mL, 26.1 mmol, 1.0 당량)를 -78℃에서 가했다. 30분 후, 옥세탄-3-온(1.99 g, 27.6 mmol, 1.1 당량)을 -78℃에서 가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(50 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(20:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 7 g(조질)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 3: 3-(1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)옥세탄-3-올

THF(50 mL) 중의 3-(1-[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)옥세탄-3-올(1.50 g, 5.5mmol, 1.0 당량), 및 트라이플루오로아세트산(6.30 g, 55.3 mmol, 10.0 당량)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(20:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 1.2 g(조질)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 4: 3-(1-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)옥세탄-3-올

질소 하에, 1,4-다이옥산(6 mL) 중의 (5R,8S)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(300.0 mg, 0.75 mmol, 1.0 당량), 3-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)옥세탄-3-올(212.3 mg, 1.5 mmol, 2.0 당량), Pd₂(dba)₃ ^·CHCl₃(77.9 mg, 0.075 mmol, 0.1 당량), XantPhos(87.0 mg, 0.15 mmol, 0.2 당량), 세슘 카보네이트(490.2 mg, 1.5 mmol, 2.0 당량)의 용액을 110℃에서 1.5시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 완료 후, 이 용액을 50 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(15:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 78.5 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ: 9.48 (s, 1H), 8.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.69-7.52 (m, 1H), 7.29-7.13 (m, 2H), 5.17 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.90 (m, 2H), 3.55-3.34 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 1.79-1.55 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.89 (s, 3H); LCMS ES⁺ 504 [M+H]⁺.

실시예 50: ( 5R,8S )-8-(2,6-비스(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

단계 1: ( 5R,8S )-8-(2,6-다이클로로피리딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

질소 하에, 10% 황산 수성 용액(5 mL) 중의 (5R,8R)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-카복실산(1.00 g, 3.03 mmol, 1.0 당량), 2,6-다이클로로피리딘(1.78 g, 12.03 mmol, 3.97 당량) 및 은 나이트레이트(2.0 g, 11.77 mmol, 3.89 당량)의 용액을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에, 물(5 mL) 중의 암모늄 퍼설페이트(2.76 g, 12.10 mmol, 4.00 당량)의 새로 제조된 용액을 110℃에서 15분 동안 적가하였다. 생성 용액을 110℃에서 30시간 동안 교반하였다(침전물이 이 기간 동안 형성되었으며, 대부분의 생성물은 고체 내에 함유되었으며, 용매의 대부분은 출발 물질이었다). 완료 후, 고체를 여과에 의해 수집하고(거의 출발 물질만 함유하는 원래 용매는 제거함), 이어서 100 mL의 DCM/MeOH(1:1)에 용해시켰다(생성물만 용해될 수 있으며, 미지의 불순물은 불용성 고체로 남아 있었다). 이를 여과한 후, 고체를 여과하여 불용성 불순물을 제거하였다. 여액을 수집하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물(70 내지 80%의 순도를 가짐)을, EtOAc/석유 에터(2:3)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 300 mg의, 표제 화합물과 (5R,8S)-8-(2,6-다이클로로피리딘-3-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다. 소량의 각각의 이성질체를 분리하고, ¹H NMR로 확인하였다. LCMS ES⁺ 432 [M+H]⁺.

단계 2: ( 5R,8S )-8-(2,6-비스(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL) 중의 (5R,8S)-8-(2,6-다이클로로피리딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(150 mg, 0.348 mmol, 1.0 당량), 3-(2-메탄설폰일에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(68 mg, 0.386 mmol, 1.1 당량) 및 탄산 칼륨(96 mg, 0.695 mmol, 2.0 당량)의 용액을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 완료 후, 생성 시스템을, 물: 아세토나이트릴(5% 내지 60%)을 사용하는 역상 칼럼으로 정제하여, 60 mg의 (5R,8S)-8-(2-클로로-6-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린을 황색 고체로서(LCMS ES⁺ 571 [M+H]⁺) 및9.4 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD): 9.63 (s, 2H), 8.16 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (t, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.72-3.63 (m, 4H), 3.46-3.33 (m, 5H), 3.21 (m, 1H), 3.05 (s, 6H), 2.65 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.85 (s, 3H); LCMS ES⁺ 710 [M+H]⁺.

실시예 51: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

수소 하에, 에탄올(2 mL) 중의 (5R,8S)-8-(2-클로로-6-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(60 mg, 0.11 mmol, 1.0 당량), AcOH(0.05 mL, 0.87 mmol, 8.0 당량), 및 활성탄 상 팔라듐(10 mg)의 용액을 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 후, 생성 시스템을, 물: 아세토나이트릴(5% 내지 60%)을 사용하여 역상 칼럼으로 정제하여, 6.7 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400MHz, CD₃OD): 9.34 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 3H), 3.23-3.11 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.68-2.55 (m, 1H), 1.69 (m, H), 1.45 (m,1H), 1.12 (s, 3H), 0.80 (s, 3H); LCMS ES⁺ 537 [M+H]⁺.

실시예 52: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-((옥세탄-3-일설폰일)메틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

단계 1: 에틸 2-(옥세탄-3-일티오)아세테이트

DMF(10 mL) 중의 에틸 2-설판일아세테이트(3 g, 24.96 mmol, 1.00 당량), 3-요오도옥세탄(5.5 g, 29.89 mmol, 1.19 당량), 탄산 칼륨(6.9 g, 49.92 mmol, 2.00 당량)의 용액을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 50 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여, 3.6 g의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.

단계 2: 2-(옥세탄-3-일티오)아세트아마이드

암모니아 하에, 메탄올(암모니아로 포화됨, 30 mL) 중의 에틸 2-(옥세탄-3-일설판일)아세테이트(2 g, 11.34 mmol, 1.00 당량)의 용액을 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각된 이 혼합물을 진공 하에 농축하여, 점성의 분홍색 시럽을 수득하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 1.4 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 148 [M+H]⁺.

단계 3: 3-((옥세탄-3-일티오)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸

아세토나이트릴(10 mL) 중의 2-(옥세탄-3-일설판일)아세트아마이드(500 mg, 3.39 mmol, 1.00 당량)의 용액을 DMF다이메틸 아세탈(810 mg, 6.79 mmol, 2.00 당량)로 처리하고, 60℃에서 1.25시간 동안 가열하였다. 냉각된 이 혼합물을 진공 하에 농축하고, 아세토나이트릴(15 mL) 중에 취했다. 이 용액을 AcOH(244 mg, 4.06 mmol, 1.19 당량) 및 이어서 하이드라진 일수화물(200 mg, 3.99 mmol, 1.17 당량)로 처리하여, 즉시 백색 침전물을 수득하였다. 이 현탁액을 60℃에서 1.25시간 동안 가열하였으며, 이때 모든 고체가 용해되어, 연분홍색 용액이 되었다. 냉각된 이 혼합물을 진공 하에 농축하여, 점성의 분홍색 시럽을 수득하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 363 mg의 3-[(옥세탄-3-일설판일)메틸]-1H-1,2,4-트라이아졸을 오렌지색 오일로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 172 [M+H]⁺.

단계 4: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-((옥세탄-3-일티오)메틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

DMF(6 mL) 중의 3-[(옥세탄-3-일설판일)메틸]-1H-1,2,4-트라이아졸(108 mg, 0.63 mmol, 1.00 당량), (1S,8R)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.0^2,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔(300 mg, 0.75 mmol, 1.19 당량), 탄산 칼륨(173 mg, 1.25 mmol, 1.98 당량)의 용액을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 30 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(13:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 203 mg(65%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 534 [M+H]⁺.

단계 5: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-((옥세탄-3-일설폰일)메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

메탄올(6 mL) 및 물(1 mL) 중의 (5R,8S)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(200 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량), NaIO₄(237 mg, 1.10 mmol, 2.95 당량), KMnO₄(321 mg, 2.03 mmol, 5.419 당량)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 30 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(14:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 20.1 mg(9%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD3OD): δ: 9.48 (s, 1H), 8.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 5.06 - 5.01 (m, 1H), 4.96 - 4.84 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.83 - 4.73(s, 2H), 4.71 (s, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 3H), 2.62 - 2.62 (m, 1H), 1.75 - 1.73 (m, 1H), 1.48 - 1.44 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.89 (s, 3H); LCMS ES⁺ 566 [M+H]⁺.

실시예 53: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

단계 1: 2-(1-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1 H -피라졸-3-일)에탄-1-올

DMSO(5 mL) 중의 (5R,8S)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(90 mg, 0.80 mmol, 1.60 당량), 탄산 칼륨(220 mg, 1.59 mmol, 3.17 당량)의 용액을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 25 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×25 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×15 mL)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이로써, 210 mg의 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 475 [M+H]⁺.

단계 2: 2-(1-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1 H -피라졸-3-일)에틸 메탄설포네이트

다이클로로메탄(10 mL) 중의 2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)에탄-1-올(210 mg, 0.44 mmol, 1.0 당량), TEA(90 mg, 0.89 mmol, 2.01 당량), 메탄설폰산 무수물(116 mg, 0.67 mmol, 1.51 당량)의 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료 후, 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하였다. 이로써, 240 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 3: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

DMF(5 mL) 중의 2-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)에틸 메탄설포네이트(240 mg, 0.44 mmol, 1.0 당량), 칼륨 요오다이드(11 mg, 0.07 mmol, 0.15 당량), 나트륨 메탄설피네이트(110 mg, 1.08 mmol, 2.48 당량)의 용액을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 50 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(100:0으로부터 95:5로)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 조 생성물을, 하기 조건을 사용하여 분취용-HPLC로 정제하여, 121.6 mg(52%)의 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다: 조건: 칼럼, 엑스브리지 프렙 F-페닐 OBD 칼럼, 19�100mm 5um 13nm; 이동 상, 물(10MMOL/L NH₄HCO₃) 및 메탄올(15분 내에 45% 메탄올에서 65% 메탄올까지); 검출기, UV 220 nm. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ: 8.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.85-7.73 (m, 2H), 7.68-7.52 (m, 1H), 7.28-7.13 (m, 2H), 6.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.69-3.57 (m, 2H), 3.53-3.24 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.70-2.52 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.48-1.41 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.87 (s, 3H); LCMS ES⁺ 537 [M+H]⁺.

실시예 54 및 55: ((4-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리미딘-2-일)-1 H -피라졸-1-일)메틸)(이미노)(메틸)-λ ⁶ -설판온 입체 이성질체 A 및 ((4-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리미딘-2-일)-1 H -피라졸-1-일)메틸)(이미노)(메틸)-λ ⁶ -설판온 입체 이성질체 B

단계 1: ( 5R,8S )-8-(2-(1 H -피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

에탄올(3 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 (5R,8S)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(300 mg, 0.75 mmol, 1.0 당량), 4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(175 mg, 0.9 mmol, 1.2 당량), Pd(PPh₃)₂Cl₂(70 mg, 0.1 mmol, 0.13 당량), 및 CsF(152 mg, 1.0 mmol, 1.3 당량)의 용액을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 잔사를, 아세토나이트릴/물(40:60)로 용리하는 역상 칼럼에 적용하여, 150 mg의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 431 [M+H]⁺.

단계 2: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(1-((메틸티오)메틸)-1 H -피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

DMF(1 mL) 중의 (5R,8S)-8-(2-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(150 mg, 0.35 mmol, 1.0 당량), 클로로(메틸설판일)메탄(50 mg, 0.52 mmol, 1.5 당량), 및 Cs₂CO₃(225 mg, 0.7 mmol, 2 당량)의 용액을 80℃에서 30시간 동안 교반하였다. 완료 후, 잔사를, 아세토나이트릴/물(60:40)로 용리하는 역상 칼럼에 적용하여, 100 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 491 [M+H]⁺.

단계 3: N -(( Z )-((4-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리미딘-2-일)-1 H -피라졸-1-일)메틸)(메틸)-λ ⁴ -설판일리덴)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드

다이클로로메탄(2 mL) 중의 (5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(1-((메틸티오)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(100 mg, 0.2 mmol, 1.0 당량), 트라이플루오로아세트아마이드(23 mg, 0.2 mmol, 1 당량), Rh₂(OAc)₄(18 mg, 0.04 mmol, 0.2 당량), MgO(16 mg, 0.4 mmol, 2 당량), 요오도벤젠 다이아세테이트(66 mg, 0.2 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 완료 후, 고체를 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하여, 120 mg(조질)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 602 [M+H]⁺.

단계 4: N -(((4-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리미딘-2-일)-1 H -피라졸-1-일)메틸)(메틸)(옥소)-λ ⁶ -설판일리덴)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드

메탄올(2 mL) 및 물(2 mL) 중의 N-((Z)-((4-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)(메틸)-λ⁴-설판일리덴)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드(120 mg, 0.2 mmol, 1.0 당량), NaIO₄(86 mg, 0.4 mmol, 2.0 당량), KMnO₄(63 mg, 0.44 mmol, 2 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 30 mL의 물로 희석하고, 다이클로로메탄(3×50 mL)으로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사로서, 100 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 618 [M+H]⁺.

단계 5: ((4-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1 H -피라졸-1-일)메틸)(이미노)(메틸)-λ ⁶ -설판온 입체 이성질체 A 및 ((4-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1 H -피라졸-1-일)메틸)(이미노)(메틸)-λ ⁶ -설판온 입체 이성질체 B

메탄올(1 mL) 중의 N-(((4-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)(메틸)(옥소)-λ⁶-설판일리덴)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드(100 mg, 0.16 mmol, 1 당량), 탄산 칼륨(45 mg, 0.33 mmol, 2 당량)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 잔사를, 물/아세토나이트릴(50:50)로 용리하는 역상 칼럼에 적용하여, 50 mg의 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 키랄-분취용-HPLC(칼럼: 키랄팩(CHIRALPAK) IA, 2.12*15cm,5um;이동 상 A:Hex--HPLC, 이동 상 B: MeOH:EtOH=1:1--HPLC; 유속: 20 mL/min; 구배: 14분 내에 50 B로부터 50 B로; 220/254 nm; RT1:9.08; RT2:11.85)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.

((4-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)(이미노)(메틸)-λ⁶-설판온 입체 이성질체 A(6.3 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d ₄): δ: 8.79 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 5.76 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.87 (s, 3H); LCMS ES⁺ 522 [M+H]⁺.

((4-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)(이미노)(메틸)-λ⁶-설판온 입체 이성질체 B(6.7 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d ₄): δ: 8.79 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.52 (m, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 5.77 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.43 -1.38 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.87 (s, 3H); LCMS ES⁺ 522 [M+H]⁺.

실시예 56: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-(1-((메틸설폰일)메틸)사이클로프로필)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린:

단계 1: 1-(에톡시카보닐)사이클로프로판-1-카복실산

에탄올(50 mL) 중의 1,1-다이에틸 사이클로프로판-1,1-다이카복실레이트(10.00 g, 53.70 mmol, 1.00 당량), 및 수산화 나트륨(2.15 g, 53.75 mmol, 1.00 당량)의 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올로부터 재결정화시켰다. 이로써, 6 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 2: 에틸 1-(클로로카보닐)사이클로프로판-1-카복실레이트

티오닐 클로라이드(50 mL) 중의 1-(에톡시카보닐)사이클로프로판-1-카복실산(6.00 g, 37.94 mmol, 1.00 당량)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, (90%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.

단계 3: 에틸 1-카바모일사이클로프로판-1-카복실레이트

다이클로로메탄(60 mL) 중의 1-(카보노클로리도일)사이클로프로판-1-카복실레이트(6.00 g, 33.98 mmol, 1.00 당량)의 용액을 암모니아(150 mL)에 적가하였다. 생성 용액을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 완료 후, 생성 용액을 다이클로로메탄(3×150 mL)으로 추출하고, 포화된 수성 염화 나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여, 5 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 4: 에틸 1-(1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)사이클로프로판-1-카복실레이트

아세토나이트릴(10 mL) 중의 에틸 1-카바모일사이클로프로판-1-카복실레이트(5.00 g, 31.81 mmol, 1.00 당량)의 용액을 DMF다이메틸 아세탈(7.50 g, 62.94 mmol, 1.98 당량)로 처리하고, 60℃에서 1.25시간 동안 가열하였다. 냉각된 이 혼합물을 진공 하에 농축하고, 아세토나이트릴(15 mL) 중에 취했다. 이 용액을 AcOH(2.29 g, 38.13 mmol, 1.20 당량) 및 이어서 하이드라진 수화물(1.91 g, 38.15 mmol, 1.20 당량)로 처리하여, 즉시 백색 침전물을 수득하였다. 이 현탁액을 60℃에서 1.25시간 동안 가열하였으며, 이때 모든 고체가 용해되어, 연분홍색 용액이 되었다. 냉각된 이 혼합물을 진공 하에 농축하여, 점성의 분홍색 시럽을 수득하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 3 g(52%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 5: 에틸 1-(1-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)사이클로프로판-1-카복실레이트

DMSO(10 mL) 중의 (5R,8S)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(400.00 mg, 1.00 mmol, 1.00 당량), 에틸 1-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)사이클로프로판-1-카복실레이트(218.06 mg, 1.20 mmol, 1.20 당량), Cs₂CO₃(653.54 mg, 2.00 mmol, 2.00 당량)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 100 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×100 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(20:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 450 mg의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 6: (1-(1-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)사이클로프로필)메탄올

THF(20 mL) 중의 에틸 1-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)사이클로프로판-1-카복실레이트(400.00 mg, 0.74 mmol, 1.00 당량)의 용액을 0℃에서 교반하였다. 이어서, 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드(1.05g, 7.4 mmol, 10 당량, THF(4 mL) 중)를 상기 시스템에 적가하였다. 이어서, 생성 용액을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(5 mL)로 켄칭하고, 고체를 여과해냈다. 잔사를, 다이클로로메탄에 용해시키고, DCM/MeOH(20:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 200 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 7: (1-(1-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)사이클로프로필)메틸 메탄설포네이트

다이클로로메탄(10 mL) 중의 (1-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)사이클로프로필)메탄올(200.00 mg, 0.40 mmol, 1.000 당량), 트라이에탄올아민(80.70 mg, 0.80 mmol, 2.00 당량)의 용액을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 메실 클로라이드(91.36 mg, 0.80 mmol, 2.00 당량)을 상기 시스템에 적가하고, 생성 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 100 mL의 다이클로로메탄으로 희석하고, 염수(3×15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여, 200 mg의 표제 화합물을 무색 조질 오일로서 수득하였다.

단계 8: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-(1-((메틸설폰일)메틸)사이클로프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

DMF(10 mL) 중의 (1-(1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)사이클로프로필)메틸 메탄설포네이트(200.00 mg, 0.35 mmol, 1.00 당량), 메탄설폰일나트륨(70.45 mg, 0.69 mmol, 2.00 당량), KI(5.73 mg, 0.035 mmol, 0.10 당량)의 용액을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 80 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×80 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×500 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(20:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 15.7 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃-d): δ: 9.15 (s, 1H), 8.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.17-7.05 (m, 2H), 3.87-3.73 (m, 2H), 3.35-3.23 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.63-2.50 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.66 (t, J = 3.8 Hz, 2H), 1.49-1.41 (m, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.81 (s, 3H); LCMS ES⁺ 564 [M+H]⁺.

실시예 57: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-(2-(3-메틸옥세탄-3-일)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

단계 1: 다이에틸 ((1-트리틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)포스포네이트

트라이에틸 포스파이트(10 mL) 중의 3-(클로로메틸)-1-(트라이페닐메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(500 mg, 1.39 mmol, 1.00 당량)의 용액을 135℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 100 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×100 mL)로 추출하고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여, 400 mg(조질)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 461 [M+H]⁺.

단계 2: ( E )-3-(2-(3-메틸옥세탄-3-일)비닐)-1-트리틸-1 H -1,2,4-트라이아졸

DMF(5 mL) 중의 [[1-(트라이페닐메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일]메틸]포스포네이트(450 mg, 0.975 mmol, 1.00 당량), 3-메틸옥세탄-3-카브알데하이드(146 mg, 1.46 mmol, 1.49 당량), t-BuOK(218.6 mg, 2.0 mmol, 2.0 당량)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 50 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하고, 염수(3×25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(20:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 407 [M+H]⁺.

단계 3: ( E )-3-(2-(3-메틸옥세탄-3-일)비닐)-1 H -1,2,4-트라이아졸

트라이플루오로아세트산(5 mL) 및 다이클로로메탄(20 mL) 중의 3-[(E)-2-(3-메틸옥세탄-3-일)에텐일]-1-(트라이페닐메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(400 mg, 0.98 mmol, 1.00 당량)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔사를, DCM/MeOH(20:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 200 mg 의 표제 화합물을 백색 오일로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 165 [M+H]⁺.

단계 4: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-(( E )-2-(3-메틸옥세탄-3-일)비닐)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

DMSO(5 mL) 중의 (5R,8S)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(500 mg, 1.25 mmol, 1.00 당량), 3-[(E)-2-(3-메틸옥세탄-3-일)에텐일]-1H-1,2,4-트라이아졸(208 mg, 1.25 mmol, 1.04 당량), 탄산 칼륨(345 mg, 2.49 mmol, 2.0 당량)의 용액을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 50 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하고, 염수(3×25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(20:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 160 mg의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 527 [M+H]⁺.

단계 5: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-(2-(3-메틸옥세탄-3-일)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

수소 하에, 에탄올(5 mL) 중의 (5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-((E)-2-(3-메틸옥세탄-3-일)비닐)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(160 mg, 0.30 mmol, 1.00 당량), 및 Pd/C(3.2 mg, 0.03 mmol, 0.09 당량)의 용액을 55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(50 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을, 하기 조건을 사용하여 분취용-HPLC(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))로 정제하여, 8.6 mg(5%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다: 조건: 칼럼, 썬파이어 프렙 C18 OBD 칼럼, 19x150mm 5um 10nm; 이동 상: 물(0.1%FA) 및 ACN(15분 내에 30.0% ACN에서 47.0%까지); 검출기, UV 254/220 nm.¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ: 8.64 (dd, J = 5.1, 1.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 5.2, 2.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.47 - 4.35 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.32 - 3.17 (m, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.69 - 1.63(m, 1H), 1.40 - 1.35 (m, 1H), 1.25 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.83 (s, 3H); LCMS ES⁺ 529 [M+H]⁺.

실시예 58: N -(2-(((1-(6-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리딘-2-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)설폰일)에틸)아세트아마이드

단계 1: (1-(6-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리딘-2-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄올

질소 하에, THF(5 mL) 중의 메틸 1-(6-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트(200 mg, 0.40 mmol, 1.00 당량), DIBAL-H(230 mg, 1.61 mmol, 3.95 당량, n-헥산 중 1.0 M)의 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 완료 후, 생성 용액을 20 mL의 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 100 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 2: (1-(6-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리딘-2-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸 메탄설포네이트

다이클로로메탄(20 mL) 중의 (1-(6-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메탄올(300 mg, 0.65 mmol, 1.00 당량), 메탄설폰일 메탄설포네이트(136 mg, 0.78 mmol, 1.19 당량) 및 DIEA(0.16 mL, 0.97 mmol, 1.48 당량)의 용액을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 700 mg(조질)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 3: N -(2-(((1-(6-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리딘-2-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)티오)에틸)아세트아마이드

질소 하에, 다이메틸폼아마이드(10 mL) 중의 (1-(6-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸 메탄설포네이트(350 mg, 0.65 mmol, 1.00 당량), N-(2-설판일에틸)아세트아마이드(155 mg, 1.30 mmol, 2.00 당량), 및 Cs₂CO₃(424 mg, 1.30 mmol, 2.00 당량)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 50 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼에 적용하여, 280 mg의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.

단계 4: N -(2-(((1-(6-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리딘-2-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)설폰일)에틸)아세트아마이드

메탄올(10 mL) 및 물(2 mL) 중의 N-(2-(((1-(6-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)티오)에틸)아세트아마이드(150 mg, 0.26 mmol, 1.00 당량), KMnO₄(84 mg, 0.53 mmol, 1.99 당량) 및 NaIO₄(114 mg, 0.53 mmol, 1.99 당량)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 100 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×100 mL)로 추출하고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 60.1 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ: 9.48 (s, 1H), 8.26-8.14 (m, 2H), 7.93-7.77 (m, 3H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.59 -3.33 (m, 5H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.67-1.52 (m, 1H), 1.33-1.21 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 0.72 (s, 3H); LCMS ES⁺ 594 [M+H]⁺.

실시예 59: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(5-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

단계 1: 4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리미딘-2-카보나이트릴

DMSO(10 mL) 중의 (5R,8S)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(500.00 mg, 1.25 mmol, 1.00 당량), NaCN(67.58 mg, 1.38 mmol, 1.10 당량)의 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 반응물을 포화된 수성 황산 제 1 철(100 m L))로 켄칭하고, EtOAc(3×100 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 유기 층을 진공 하에 농축하여, 400 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 2: 메틸 4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리미딘-2-카브이미데이트

메탄올(3 mL) 중의 4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-카보나이트릴(130.00 mg, 0.33 mmol, 1.00 당량), 나트륨 메탄올레이트(18.07 mg, 0.33 mmol, 1.00 당량)의 용액을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 생성 혼합물을 진공 하에 0℃에서 농축하여, 130 mg(조질)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 3: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(5-(2-(메틸티오)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

프로판-2-올(4 mL) 중의 메틸 4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-카브이미데이트(150.00 mg, 0.36 mmol, 1.00 당량), 3-(메틸설판일)프로판하이드라자이드(95.53 mg, 0.71 mmol, 2.00 당량)의 용액을 마이크로파 복사선으로 130℃에서 3시간 동안 조사하였다. 완료 후, 생성 혼합물을 진공 하에 농축하고, DCM/MeOH(20:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 80 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.

단계 4: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(5-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

메탄올(10 mL) 및 물(5 mL) 중의 ((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(5-(2-(메틸티오)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(100.00 mg, 0.20 mmol, 1.00 당량), KMnO₄(125.00 mg, 0.80 mmol, 4.00 당량), 및 NaIO₄(169.18 mg, 0.80 mmol, 4.00 당량)의 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 고체를 여과해냈다. 여액을 수집하고, DCM/MeOH(20:1)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하여, 30 mg(28%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.¹H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) : δ : 8.99 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H),7.80 (s, 1H) 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.78 - 3.64 (m, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.65-2.56 (m, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 1H), 1.45 - 1.38 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.84 (s, 3H); LCMS ES⁺ 538 [M+H]⁺.

실시예 60 및 61: 5-((((1-(6-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리딘-2-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)설폰일)메틸)피롤리딘-2-온 입체 이성질체 A 및 5-((((1-(6-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리딘-2-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)설폰일)메틸)피롤리딘-2-온 입체 이성질체 B

단계 1: (5-옥소피롤리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트

다이클로로메탄(40 mL, 629.20 mmol, 36.22 당량) 중의 1-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(2 g, 17.37 mmol, 1.00 당량), 메탄설폰일 메탄설포네이트(3.6 g, 20.66 mmol, 1.19 당량) 및 TEA(4.7 mL, 33.81 mmol, 1.94 당량)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS가, 대부분의 출발 물질이 목적 생성물로 전환되었음을 나타내었을 때, 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이로써, 1.8 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 2: S -((5-옥소피롤리딘-2-일)메틸) 에탄티오ate

DMF(30 mL) 중의 1-(포타시오설판일)에탄-1-온(975 mg, 8.54 mmol, 1.00 당량) 및 (5-옥소피롤리딘-2-일)메틸 메탄설포네이트(1.1 g, 5.69 mmol, 0.67 당량)의 용액을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS가, 대부분의 출발 물질이 목적 생성물로 전환되었음을 나타내었을 때, 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하였다. 이로써, 725 mg의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.

단계 3: 5-(머캅토메틸)피롤리딘-2-온

메탄올(10 mL, 246.99 mmol, 106.96 당량) 중의 5-[(아세틸설판일)메틸]피롤리딘-2-온(400 mg, 2.31 mmol, 1.00 당량) 및 나트륨 메틸레이트(150 mg, 2.78 mmol, 1.20 당량)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1,4-다이옥산 중 HCl(4M)을 사용하여, 이 용액의 pH 값을 6.0으로 조절하였다. 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 500 mg(조질)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.

단계 4: 5-((((1-(6-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리딘-2-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)티오)메틸)피롤리딘-2-온

질소 하에, DMF(5 mL) 중의 (1-(6-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸 메탄설포네이트(150 mg, 0.27 mmol, 1.00 당량), 5-(설판일메틸)피롤리딘-2-온(40 mg, 0.30 mmol, 1.09 당량) 및 Cs₂CO₃(182 mg, 0.55 mmol, 2.00 당량)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 완료 후, 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 200 mg(조질)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.

단계 5: 5-((((1-(6-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리딘-2-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)설폰일)메틸)피롤리딘-2-온 입체 이성질체 A 및 5-((((1-(6-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리딘-2-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)설폰일)메틸)피롤리딘-2-온 입체 이성질체 B

메탄올(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 5-((((1-(6-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)티오)메틸)피롤리딘-2-온(200 mg, 0.35 mmol, 1.00 당량), KMnO₄(165 mg, 1.04 mmol, 2.99 당량) 및 NaIO₄(225 mg, 1.05 mmol, 3.02 당량)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 완료 후, 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 생성물을, 하기 조건을 사용하여 HPLC 및 키랄-HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다: 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19*150 mm, 5 um; 이동 상 A:물/0.05% TFA, 이동 상 B: ACN; 유속: 20 mL/min; 구배: 10분 내에 30% B에서 70% B로; 254 nm.

5-((((1-(6-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)티오)메틸)피롤리딘-2-온 입체 이성질체 A를 백색 고체로서 수득하였다. 29.9 mg. ¹H NMR (400 MHz, 클로로폼-d): δ: 9.15 (s, 1H), 7.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.57 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 14.0, 9.8 Hz, 1H), 3.36 - 3.23 (m, 2H), 2.58 - 2.43 (m, 2H), 2.41 - 2.38 (m, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.81 (s, 3H); LCMS ES⁺ 606 [M+H]⁺.

5-((((1-(6-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)티오)메틸)피롤리딘-2-온 입체 이성질체 B를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, 클로로폼-d): δ: 9.15 (s, 1H), 8.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.57 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 14.0, 2.6 Hz, 1H), 3.51 - 3.29 (m, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.56 -2.42 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 1.98 -1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.83 (s, 3H); LCMS ES⁺ 606 [M+H]⁺.

실시예 62: ( 5R,8S )-8-(5-브로모-2-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

단계 1: (5 R ,8 R )-3-(2,6-다이플루오로페닐)- N -메톡시-N,9,9-트라이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-카복스아마이드

다이클로로메탄(20 mL) 및 DMF(0.5 mL) 중의 (5R,8R)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-카복실산(3.3 g, 9.99 mmol, 1.00 당량), (COCl)₂(2.54 g, 20.01 mmol, 2.00 당량), 트라이에틸아민(2.5 g, 24.71 mmol, 2.47 당량), 메톡시(메틸)아민 하이드로클로라이드(1.5 g, 15.37 mmol, 1.53 당량)의 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 50 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하고, 염수(3×25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여, 2.6 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 374 [M+H]⁺.

단계 2: 1-((5 R ,8 R )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)에탄-1-온

THF(20 mL) 중의 (5R,8R)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-N-메톡시-N,9,9-트라이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-카복스아마이드(2.5 g, 6.70 mmol, 1.00 당량), MeMgBr(1.6 g, 13.42 mmol, 2.00 당량)의 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서, 25℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이어서, 이 반응물을, 포화된 수성 NH₄Cl(50 mL)을 가하여 켄칭하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, EtOAc/석유 에터(1:3)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 1.9 g(조질)의 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 329 [M+H]⁺.

단계 3: ( E )-1-((5 R ,8 R )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔-1-온

DMF-DMA(20 mL) 중의 1-((5R,8R)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)에탄-1-온(1.9 g, 5.78 mmol, 1.00 당량)의 용액을 125℃에서 24시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 50 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하고, 염수(3×25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여, 1.8 g의 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 384 [M+H]⁺.

단계 4: 4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리미딘-2-아민

에탄올(20 mL) 중의 (E)-1-((5R,8R)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔-1-온(1.8 g, 4.69 mmol, 1.00 당량), 구아니딘 하이드로클로라이드(1.1 g, 11.51 mmol, 2.45 당량), 탄산 칼륨(1.6 g, 11.57 mmol, 2.46 당량)의 용액을 110℃에서 40시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 50 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여, 1.9 g(조질)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 380 [M+H]⁺.

단계 5: 5-브로모-4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리미딘-2-아민

DMF(10 mL) 중의 4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-아민(1.4 g, 3.69 mmol, 1.00 당량), NBS(800 mg, 4.49 mmol, 1.21 당량), AIBN(300 mg, 1.82 mmol, 0.49 당량)의 용액을 25℃에서 30시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 50 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여, 1 g의 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 458 [M+H]⁺.

단계 6: 5-브로모-6-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리미딘-2(1 H )-온

HOAc(10 mL) 및 물(3 mL) 중의 5-브로모-4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-아민(400 mg, 0.87 mmol, 1.00 당량), NaNO₂(180 mg, 2.61 mmol, 2.98 당량)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 수산화 나트륨을 사용하여 이 용액의 pH 값을 6으로 조절하였다. 이 용액을 100 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×100 mL)로 추출하고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 이로써, 210 mg의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 459 [M+H]⁺.

단계 7: ( 5R,8S )-8-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

POCl₃(6 mL) 중의 5-브로모-6-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2(1H)-온(500 mg, 1.08 mmol, 1.00 당량)의 용액을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 100 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×100 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여, 230 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 478 [M+H]⁺.

단계 8: ( 5R,8S )-8-(5-브로모-2-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

DMF(3 mL) 중의 (5R,8S)-8-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(200 mg, 0.42 mmol, 1.00 당량), 3-(2-메탄설폰일에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(88 mg, 0.50 mmol, 1.20 당량), 및 탄산 칼륨(115 mg, 0.83 mmol, 1.98 당량)의 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(50 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 77.1 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ: 9.06 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.53 - 3.39 (m, 2H), 3.11 (s, 1H), 2.95 (m, 3H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 2.69-2.55 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.16 (s, 3H); LCMS ES⁺ 616 [M+H]⁺.

실시예 63: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(5-메틸-2-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

단계 1: 1-((5 R ,8 R )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)프로판-1-온

질소 하에, THF(15 mL) 중의 ((5R,8R)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-N-메톡시-N,9,9-트라이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-카복스아마이드(2 g, 5.3 mmol, 1.0 당량), 및 EtMgBr(6 mL, 45.5 mmol, 8.5 당량)의 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 생성 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이어서, 이 반응물을, 포화된 수성 NH₄Cl을 가하여 켄칭하였다. 이 용액을 30 mL의 물로 희석하고, 다이클로로메탄(3×50 mL)으로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하여, 1.4 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 343 [M+H]⁺.

단계 2: ( E )-1-((5 R ,8 R )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)-3-(다이메틸아미노)-2-메틸프로프-2-엔-1-온

DMF-DMA(15 mL) 중의 1-((5R,8R)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)프로판-1-온(1.4 g, 4.1 mmol, 1.0 당량)의 용액을 130℃에서 24시간 동안 교반하였다. 완료 후, 생성 혼합물을 진공 하에 농축하여, 1.5 g의 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 398 [M+H]⁺.

단계 3: 4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)-5-메틸피리미딘-2-아민

에탄올(20 mL) 중의 (E)-1-((5R,8R)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)-3-(다이메틸아미노)-2-메틸프로프-2-엔-1-온(1.5 g, 3.8 mmol, 1.0 당량), 구아니딘 하이드로클로라이드(900 mg, 9.4 mmol, 2.5 당량), 및 탄산 칼륨(1.3 g, 9.4 mmol, 2.5 당량)의 용액을 110℃에서 30시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 100 mL의 물로 희석하고, EtOAc(2×100 mL)로 추출하고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, EtOAc/석유 에터(45:55)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 900 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 394 [M+H]⁺.

단계 4: 6-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)-5-메틸피리딘-2(1 H )-온

AcOH(10 mL) 및 물(2 mL) 중의 4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)-5-메틸피리미딘-2-아민(900 mg, 2.3 mmol, 1.0 당량), NaNO₂(474 mg, 6.9 mmol, 3.0 당량)의 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 포화된 수성 수산화 나트륨을 사용하여, 이 용액의 pH 값을 6으로 조절하였다. 이 용액을 100 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×100 mL)로 추출하고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여, 400 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 395 [M+H]⁺.

단계 5: 4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)-5-메틸피리미딘-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트

다이클로로메탄(10 mL) 중의 6-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)-5-메틸피리딘-2(1H)-온(200 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량), Tf₂O(215 mg, 0.8 mmol, 1.5 당량), 피리딘(162 mg, 2.0 mmol, 4.0 당량)의 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 생성 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 150 mL의 다이클로로메탄으로 희석하고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여, 220 mg의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. EtOAc/석유 에터(45:55)로 용리하는 실리카 겔 칼럼에 적용하여, 900 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 527 [M+H]⁺.

단계 6: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(5-메틸-2-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

질소 하에, 1,4-다이옥산(8 mL) 중의 4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)-5-메틸피리미딘-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(200 mg, 0.380 mmol, 1.000 당량), 3-(2-메탄설폰일에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(80 mg, 0.5 mmol, 1.2 당량), K₃PO₄(161 mg, 0.76 mmol, 2 당량), t-BuXPhos Pd-G3(60 mg, 0.08 mmol, 0.2 당량), 및 t-BuXPhos(32 mg, 0.08 mmol, 0.2 당량)의 화합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 100 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×100 mL)로 추출하고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 물/CH₃CN(65:35)으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 62.3 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ: 9.09 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 - 7.30 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.67 (s, 4H), 2.50 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.45 (m, 4H), 1.16 (s, 3H); LCMS ES⁺ 552 [M+H]⁺.

실시예 64: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-8-(5-메톡시-2-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

단계 1: ( 5R,8S )-8-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

CH₃CN(10 mL) 및 물(10 mL) 중의 (5R,8R)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-카복실산(1 g, 3.02 mmol, 1.00 당량), 2-클로로-5-메톡시피리미딘(880 mg, 6.08 mmol, 2.01 당량), AgNO₃(120 mg, 0.71 mmol, 0.23 당량)의 용액을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, (NH₄)₂S₂O₈(1.4 g, 6.13 mmol, 2.02 당량)을 상기 시스템에 가하고, 이 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 100 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×100 mL)로 추출하고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여, 390 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 429 [M+H]⁺.

단계 2: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-8-(5-메톡시-2-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

DMSO(6 mL) 중의 (5R,8S)-8-(2-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(200 mg, 0.46 mmol, 1.00 당량), 3-(2-메탄설폰일에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸(122 mg, 0.69 mmol, 1.49 당량), 및 탄산 칼륨(129 mg, 0.933 mmol, 2.01 당량)의 용액을 90℃에서 20시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 50 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 물:CH₃CN(5% 내지 60%)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 56.5 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ: 9.05 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m 2H), 4.00 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 9.5, 6.3 Hz, 2H), 3.47 (dd, J = 9.3, 6.4 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.96-2.91(m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H),1.46-1.41 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.05 (s, 3H); LCMS ES⁺ 568 [M+H]⁺.

실시예 65: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(4-(2-(메틸설폰일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

단계 1: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

DMF(3 mL) 중의 (5R,8S)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(200 mg, 0.50 mmol, 1.00 당량), 탄산 칼륨(145 mg, 1.05 mmol, 2.09 당량), 및 피페라진(55 mg, 0.64 mmol, 1.27 당량)의 용액을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 30 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×30 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×15 mL)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(9:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 140 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 2: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(4-(2-(메틸설폰일)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

메탄올(1 mL) 및 1,4-다이옥산(4 mL) 중의 (5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(130 mg, 0.29 mmol, 1.00 당량), 탄산 칼륨(80 mg, 0.58 mmol, 2.0 당량), 메탄설폰일에텐(34 mg, 0.32 mmol, 1.10 당량)의 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 30 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×30 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×15 mL)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(15:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, (37%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR 300 MHz, CDCl3): δ: 8.35 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.12 - 7.02 (m, 3H), 3.87 (s, 4H), 3.22 - 3.08 (m, 7H), 2.96 (s, 2H), 2.60 (s, 4H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.37 - 1.32 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.76 (s, 3H); LCMS ES⁺ 555 [M+H]⁺

실시예 66: 4-(1-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)부탄나이트릴

단계 1: 4-시아노부탄아마이드

다이클로로메탄(100 mL) 중의 4-시아노부탄산(1.00 g, 8.84 mmol, 1.00 당량), 옥살릴 클로라이드(2244.20 mg, 17.68 mmol, 2.00 당량), 및 암모니아(3.01 g, 88.39 mmol, 10.00 당량)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 50 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여, 600 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 113 [M+H]⁺.

단계 2: 4-(1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)부탄나이트릴

DMF다이메틸 아세탈(2.10 g, 17.62 mmol, 1.97 당량) 중의 4-시아노부탄아마이드(1 g, 8.91 mmol, 1.00 당량)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 이 혼합물을 진공 하에 농축하고, 아세토나이트릴(15 mL) 중에 취했다. 이 용액을 AcOH((800 mg, 13.322 mmol, 1.494 당량) 및 이어서 하이드라진 일수화물(700 mg, 13.983 mmol, 1.568 당량)로 처리하여, 즉시 백색 침전물을 수득하였다. 이 현탁액을 60℃에서 1.25시간 동안 가열하였으며, 이때 모든 고체가 용해되어, 연분홍색 용액이 되었다. 냉각된 이 혼합물을 진공 하에 농축하여, 점성의 분홍색 시럽을 수득하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 650 mg의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 137 [M+H]⁺.

단계 3: 4-(1-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)부탄나이트릴

DMSO(10 mL) 중의 4-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)부탄나이트릴(100 mg, 0.73 mmol, 1.00 당량), (5R,8S)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(250 mg, 0.62 mmol, 0.85 당량), 및 탄산 칼륨(200 mg, 1.44 mmol, 1.97 당량)의 용액을 75℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 30 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(12:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 48.3 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ: 9.37 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.31 - 3.30 (m, 1H), 3.03 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.63 - 2.60 (m, 3H), 2.20 - 2.16 (m, 2H), 1.74 - 1.72 (m, 1H), 1.45 - 1.43(m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.85 (s, 3H); LCMS ES⁺ 499 [M+H]⁺.

실시예 67: 3-(6-(6-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리딘-2-일)피리다진-3-일)옥세탄-3-올

단계 1: 3-(퓨란-2-일)옥세탄-3-올

질소 하에, THF(100 mL) 중의 퓨란(5 g, 73.5 mmol, 1.0 당량), 및 테트라메틸에틸렌다이아민(17.5 g, 150.60 mmol, 2.05 당량)의 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 n-BuLi(59 mL, THF 중 2.5 M, 2.0 당량)를 -78℃에서 상기 시스템에 가했다. 30분 후, 옥세탄-3-온(5.5 g, 76.32 mmol, 1.04 당량)을 상기 시스템에 가하고, 생성 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 생성 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, EtOAc/석유 에터(2:3)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 7 g의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.

단계 2: 3-(5-(6-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리딘-2-일)퓨란-2-일)옥세탄-3-올

질소 하에, DMF(3 mL) 중의 6-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리딘-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(500 mg, 0.98 mmol, 1.0 당량), 탄산 칼륨(275 mg, 2.0 mmol, 2.0 당량), 3-(퓨란-2-일)옥세탄-3-올(2.75 g, 20 mmol, 20.1 당량), 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂(140 mg, 0.2 mmol, 0.2 당량)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 복사선으로 조사하였다. 완료 후, 이 용액을 50 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, EtOAc/석유 에터(3:7)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 100 mg의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.

단계 3: 3-(6-(6-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리딘-2-일)피리다진-3-일)옥세탄-3-올

THF(5 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 3-(5-(6-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리딘-2-일)퓨란-2-일)옥세탄-3-올(100 mg, 0.199 mmol, 1.0 당량)의 용액을 -35℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 NBS(39 mg, 0.219 mmol, 1.099 당량)를 -35℃에서 상기 시스템에 가했다. 1시간 후, 하이드라진(1.8 mL, 1.685 mmol, 8.451 당량, THF 중 1 M)을 상기 시스템에 가하고, 생성물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물(70 mg)을, 하기 조건을 사용하여 플래시-분취용-HPLC(IntelFlash-1)로 정제하여, 35.1 mg(34%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다: 조건: 칼럼, 실리카 겔; 이동 상: 7.5분 내에 물(0.05% NH₃H₂O):ACN(77:23)에서 물(0.05% NH₃H₂O):ACN(40:60)로 증가; 검출기, UV 254 nm. ¹H NMR (300 MHz, CDCl3): δ : 8.81 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.63 - 8.60 (m, 1H), 8.28 (d, J = 9 Hz. 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 5.19 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 3.20 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.45 - 1.40 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.78 (s, 3H); LCMS ES⁺ 514 [M+H]⁺.

실시예 68: N -(6-(6-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리딘-2-일)피리다진-3-일)메탄설폰아마이드

단계 1: ( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(6-(트라이부틸스탄일)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

질소 하에, 톨루엔(10 mL) 중의 6-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리딘-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(1.00 g, 1.96 mmol, 1.00 당량), 헥사-n-부틸이주석(1.13 g, 1.95 mmol, 1.00 당량), Pd(PPh3)₄(225.93 mg, 0.20 mmol, 0.10 당량), 및 LiCl(164.00 mg, 4.00 mmol, 2.00 당량)의 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 반응물을 포화된 수성 칼륨 플루오라이드로 켄칭하고, EtOAc(3×150 mL)로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, 석유 에터/EtOAc(4:1)를 사용하는 중성 알루미나 칼럼에 적용하여, 300 mg의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.

단계 2: 6-(6-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리딘-2-일)피리다진-3-아민

질소 하에, DMF(4 mL) 중의 (5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(6-(트라이부틸스탄일)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(200.00 mg, 0.31 mmol, 1.00 당량), 6-브로모피리다진-3-아민(106.67 mg, 0.61 mmol, 2.00 당량), 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂(43.03 mg, 0.06 mmol, 0.20 당량)의 용액을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 50 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(20:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 50 mg(36%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.

단계 3: N -(6-(6-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리딘-2-일)피리다진-3-일)메탄설폰아마이드

다이클로로메탄(10 mL) 중의 6-(6-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리딘-2-일)피리다진-3-아민(30.00 mg, 0.07 mmol, 1.00 당량), 메탄설폰일 메탄설포네이트(57.24 mg, 0.35 mmol, 5.00 당량), 및 트라이에탄올아민(33.25 mg, 0.35 mmol, 5.00 당량)의 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완료 후, 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이어서, 잔사를, THF(10 mL)에 용해시키고, 수성 수산화 나트륨(5N, 2mL)을 상기 시스템에 가했다. 1시간 후, 염화 수소(6N)를 사용하여 이 용액의 pH 값을 7로 조절하였다. 이어서, 생성 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(20:1)를 사용하는 실리카 겔 칼럼에 적용하여, 11.4 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, 메탄올-d4): δ: 8.64 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 - 7.74 (m, 3H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.28 - 7.12 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.31 - 3.29 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.69 - 2.51 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.42 - 1.34 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.85 (s, 3H); LCMS ES⁺ 535 [M+H]⁺.

실시예 69: 3-(5-(6-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)옥세탄-3-올

단계 1: 3-(5-브로모피리미딘-2-일)옥세탄-3-올

질소 하에, 톨루엔(30 mL) 중의 5-브로모-2-요오도피리미딘(2 g, 7.02 mmol, 1.00 당량)의 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, n-부틸리튬(헥산 중 2.5M)(2.95 mL, 31.31 mmol, 4.461 당량)을 -78℃에서 상기 시스템에 가했다. 30분 후, 옥세탄-3-온(554 mg, 7.68 mmol, 1.09 당량)을 -78℃에서 상기 시스템에 가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 반응물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드(50 mL)로 켄칭하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(25:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 1.1 g의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 231 [M+H]⁺.

단계 2: 3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)옥세탄-3-올

질소 하에, 1,4-다이옥산(10 mL) 중의 3-(5-브로모피리미딘-2-일)옥세탄-3-올(750 mg, 3.24 mmol, 1.00 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(8.2 g, 32.29 mmol, 9.94 당량), Pd(dppf)Cl₂·다이클로로메탄(265 mg, 0.32 mmol, 0.10 당량), 및 KOAc(940 mg, 9.57 mmol, 2.95 당량)의 용액을 66℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 30 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(12:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 300 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 279 [M+H]⁺.

단계 3: 3-(5-(6-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)옥세탄-3-올

질소 하에, 에탄올(5 mL) 및 물(1 mL) 중의 3-[5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일]옥세탄-3-올(150 mg, 0.53 mmol, 1.00 당량), 6-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리딘-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트(215 mg, 0.42 mmol, 0.77 당량), Pd(PPh₃)₂Cl₂(38 mg, 0.05 mmol, 0.10 당량), CsF(164 mg, 1.08 mmol, 2.00 당량)의 용액을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 30 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(13:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 33.1 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ: 9.52 (s, 2H), 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 5.19 - 5.18 (m, 2H), 4.92 - 4.90 (m, 2H), 3.52 - 3.49 (m, 1H), 3.42 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.64 - 2.63 (m, 1H), 1.76 - 1.73 (m, 1H), 1.48 - 1.46 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.88 (s, 3H); LCMS ES⁺ 514 [M+H]⁺.

실시예 70: 3-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)-[2,5'-바이피리미딘]-2'-일)옥세탄-3-올

질소 하에, 에탄올(6 mL) 및 물(1 mL) 중의 3-[5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일]옥세탄-3-올(150 mg, 0.53 mmol, 1.00 당량), (5R,8S)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(216 mg, 0.54 mmol, 1.00 당량), Pd(PPh₃)₂Cl₂(38 mg, 0.05 mmol, 0.10 당량), CsF(165 mg, 1.08 mmol, 2.01 당량)의 용액을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 30 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 층들을 합치고, 염수(3×50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(12:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 51.1 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ: 9.83 (s, 2H), 9.01 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 5.20 - 4.92 (m, 2H), 4.91 - 4.88 (m, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 3.38 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 1.77 - 1.72(m, 1H), 1.49 - 1.45 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.89 (s, 3H); LCMS ES⁺ 515 [M+H]⁺.

실시예 71: 4-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리미딘-2-일)-1-(2-(메틸설폰일)에틸)피페라진-2-온

단계 1: 4-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)피페라진-2-온

DMSO(5 mL) 중의 (5R,8S)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(500 mg, 1.25 mmol, 1.00 당량), 피페라진-2-온(251.2 mg, 2.50 mmol, 2.01 당량), 탄산 칼륨(347 mg, 2.51 mmol, 2.00 당량)의 용액을 80℃에서 60분 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 50 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하고, 염수(3×25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를, DCM/MeOH(10:1)로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상에 적용하여, 550 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS ES⁺ 462 [M+H]⁺.

단계 2: 4-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1-(2-(메틸설폰일)에틸)피페라진-2-온

THF(10 mL) 중의 4-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)피페라진-2-온(200 mg, 0.43 mmol, 1.00 당량), 1-클로로-2-메탄설폰일에탄(61 mg, 0.428 mmol, 1.0 당량), t-BuOK(120 mg, 1.06 mmol, 2.47 당량)의 용액을 80℃에서 120분 동안 교반하였다. 완료 후, 이 용액을 50 mL의 물로 희석하고, EtOAc(3×50 mL)로 추출하고, 염수(3×25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 하기 조건을 사용하여 분취용-HPLC(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10))로 정제하여, 15.8 mg(6%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다: 칼럼, 썬파이어 프렙 C18 OBD 칼럼, 19x150mm 5um 10nm; 이동 상, 물(0.05%NH₃H₂O) 및 ACN(7분 내에 25.0% ACN에서 53.0%까지); 검출기, UV 254/220 nm.¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ: 8.47 (s,1H), 7.79 (s,1H), 7.70 - 7.65 (m,1H), 7.40 - 7.25 (m,2H), 7.02 (d, J = 2.4Hz, 1 H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 4.08 - 3.95 (m, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 3.10 - 2.90 (m, 4H), 2.70 - 2.50 (M, 2H), 2.45 - 2.35 (s,1H), 1.60 - 145 (m, 1H), 1.42-1.23 (m,1H), 1.11 (s, 3H), 0.85 (s, 3H); LCMS ES⁺ 568 [M+H]⁺.

실시예 72: 2-아미노-5-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리미딘-2-일)니코티노나이트릴

바이알에, 2-아미노-5-브로모-피리딘-3-카보나이트릴(150 mg, 0.758 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(288 mg, 1.14 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(11.7 mg, 0.015 mmol), 및 칼륨 아세테이트(149 mg, 0.515 mmol)를 넣었다. 여기에, 탈기된 ACN(9.5 mL)를 가하고, 이 반응 혼합물을 진공 퍼지하고, N₂(3X)로 재충전하였다. 이 바이알을 캡핑하고, 이 반응 혼합물을 150℃에서 30분 동안 마이크로파로 처리하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물에, (5R,8S)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(201 mg, 0.504 mmol), 나트륨 카보네이트(137 mg, 1.29 mmol), 칼륨 아세테이트(74.3 mg, 0.757 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(11.7 mg, 0.015 mmol), 및 물(3.8 mL)을 가했다. 이 바이알을 다시 캡핑하고, 이 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 마이크로파로 처리하고, 이어서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하여, Pd 고체를 제거하였다. 상기 셀라이트(등록상표) 패드를 iPrOAc로 잘 세척하고, 여액을 iPrOAc로 희석하였다. 이 이염기성 용액을 분리하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을, 메탄올/이소프로필 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피 및 이어서 역상 분취용-HPLC로 정제하여, 120.4 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): δ 9.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 3.38 - 3.23 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.74 (s, 3H); LCMS ES⁺482.1 [M+1]⁺.

실시예 73: N -(3-시아노-5-(4-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)피리미딘-2-일)피리딘-2-일)메탄설폰아마이드

무수 1,2-다이메톡시에탄(9.3 mL) 중의 2-아미노-5-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)니코티노나이트릴(45 mg, 0.093 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 나트륨 3급-펜트옥사이드(22 mg, 0.187 mmol)를 가하고, 생성된 황색 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 여기에 무수 1,2-다이메톡시에탄(1 mL) 중의 메탄설폰일 클로라이드(13 mg, 0.112 mmol)의 용액을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 iPrOAc로 희석하였다. 유기 층을 포화된 중탄산 나트륨, 물, 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을, 메탄올/이소프로필 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피 및 이어서 역상 분취용-HPLC로 정제하여, 23.7 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): δ 11.81 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.85 - 8.75 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.74 (s, 3H); LCMS ES⁺560.1 [M+1]⁺.

실시예 74: 6'-아미노-6-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)-[2,3'-바이피리딘]-5'-카보나이트릴

실시예 72에 기술된 절차에 따르되, (5R,8S)-8-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린 대신 6-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리딘-2-일 트라이플루오로메탄설포네이트를 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): δ 9.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.21 (s, 2H), 3.35 - 3.24 (m, 2H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.72 (s, 3H); LCMS ES⁺481.2 [M+1]⁺.

실시예 75: N -(5'-시아노-6-(( 5R,8S )-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5 H )-일)-[2,3'-바이피리딘]-6'-일)메탄설폰아마이드

실시예 73에 기술된 절차에 따르되, 2-아미노-5-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)니코티노나이트릴 대신 6'-아미노-6-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)-[2,3'-바이피리딘]-5'-카보나이트릴을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. ¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): δ 11.38 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.11 - 7.97 (m, 2H), 7.81 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 3.45 - 3.30 (m, 4H), 3.29 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.32 - 1.22 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.73 (s, 3H); LCMS ES⁺559.1 [M+1]⁺.

실시예 76: 4-[4-[( 1S,8R )-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1-(2-메틸설폰일에틸)피리딘-2-온

4-[4-[(8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1H-피리딘-2-온(21.5 mg, 0.0470 mmol)을 보유하는 바이알에, Cs₂CO₃(30.6 mg, 0.0944 mmol) 및 이어서 DMF(1.0 mL) 중의 1-메틸설폰일에틸렌(7.5 mg, 0.0705 mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 물(1 mL) 및 DCM 중 10% MeOH(1 mL)로 희석하였다. 이 이염기성 용액을 분리하고, 수성 상을 DCM 중 10% MeOH(2 X 1 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 정제를 위해, 조질 잔사를, 동일한 절차를 사용하는 소형 배치 시험 반응으로부터 생성된 조질 잔사와 합쳤다(5.0 mg, 0.011 mmol, 0.058 mmol total). 합친 조질 잔사를 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴(20 내지 60%)/물(0.1% 폼산 함유))로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(25.2 mg).¹H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz): δ 9.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 3H), 7.62 (ddd, J = 8.4, 6.3, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.65 (ddd, J = 12.9, 9.1, 4.1 Hz, 1H), 1.30 (ddd, J = 12.8, 9.1, 3.9 Hz, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.76 (s, 3H); LCMS ES⁺564.1 [M+1]⁺.

실시예 77: (5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(6-(3-비닐-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

MeOH(0.23 mL) 중의 (5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(6-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(25 mg, 0.047 mmol)의 용액에, 나트륨 메톡사이드 5.25 M(0.018 mL). 이 반응 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM(10 mL)으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조질 잔사를 역상 크로마토그래피(아세토나이트릴 30-70%/물(0.1% 폼산 함유))로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다(14 mg, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 17.4, 10.9 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.6, 1.8 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 11.0, 1.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.21 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.08 (s, H), 0.71 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 457.

실시예 78: (5R,8S)-4-클로로-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(6-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린

DCE(0.46 mL) 중의 (5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(6-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린(50 mg, 0.093 mmol)의 용액에, 77 질량%의 3-클로로퍼옥시벤조산(23 mg, 0.10 mmol)을 0℃에서 한꺼번에 가했다. 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 교반하였다. 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 포스포릴 클로라이드(86 mg, 0.56 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 88℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM(30 mL) 및 포화된 NaHCO₃(35 mL)에 희석하였다. 2개의 상을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄, 여과하고 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조질 잔사를 역상 크로마토그래피(아세토나이트릴 30-70%/물(0.1 % 암모늄 하이드록사이드 함유))로 정제하여, 표제 화합물을 12 mg의 백색 고체로서 수득하였다.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.36 (td, J = 8.8, 3.8 Hz, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 3.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 3H), 3.07 (s, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.76 (s, 3H). LCMS M/Z (M+H) 572.

상기 화합물을, 상기 절차를 이용하여 제조된 추가의 화합물과 함께, 하기 표 1에 기술되는 분석을 이용하여 결정된 선택된 화합물에 대한 RORc IC₅₀(마이크로몰) 데이터와 함께, 하기 표 1에 제시한다.

[표 1]

선택된 화합물에 대한 추가적인 양성자 NMR 데이터를, 표 1의 번호지정에 대응하는 하기 화합물 번호와 함께, 하기 제시한다.

화합물 21: ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 8.92 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.42 (tt, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.07 (app. t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.23-4.34 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 13.7, 8.0 Hz, 1H), 3.29-3.38 (m, 2H), 3.18 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.48 (ddt, J = 12.7, 10.7, 4.3 Hz, 1H), 1.75 (ddd, J = 13.1, 9.1, 4.1 Hz, 1H), 1.39 (ddd, J = 12.9, 9.3, 4.1 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).

화합물 300: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.18 (s, 1H), 8.86 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.33 - 3.09 (m, 5H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 1.79 (ddd, J=4.1, 9.1, 13.1 Hz, 1H), 1.44 (ddd, J=3.9, 9.1, 12.9 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).

화합물 241: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.09 (s, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.79 (dd, J=1.6, 7.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 3.61 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.42 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.30 (ddd, J=4.0, 10.6, 13.1 Hz, 1H), 3.17 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 1.74 (ddd, J=4.1, 9.1, 13.1 Hz, 1H), 1.40 (ddd, J=3.9, 9.1, 12.8 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

화합물 108: ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.27 (s, 1H), 9.03 - 9.02 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 3H), 2.96 - 2.92 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.35 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.33 - 1.16 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).

화합물 136:¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.28 (s, 1H), 9.16 - 9.15 (m, 1H), 7.67 - 7.66 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 5.84 - 5.84 (m, 1H), 5.35 - 5.35 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 3.20 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.03 - 2.98 (m, 2H), 2.72 - 2.66 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).

화합물 3: ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.28 - 9.27 (m, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.31 - 8.30 (m, 1H), 7.86 - 7.84 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 4.22 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.36 - 1.22 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.81 (s, 3H).

화합물 223: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.91 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.59 - 5.45 (m, 2H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.14 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

화합물 97: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 4.31 - 4.27 (m, 2H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.91 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.14 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.89 (t, J=6.2 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.40 - 1.32 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

화합물 19: ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.96 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.23 - 8.23 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 4.65 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.77 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.96 - 2.95 (m, 3H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).

화합물 80: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.08 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 4.46 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.13 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.02 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.40 - 1.32 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

화합물 76: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (dd, J=1.2, 7.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.43 (ddd, J=9.6, 9.6, 9.6 Hz, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 3H), 4.49 - 4.45 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.15 - 3.12 (m, 1H), 3.06 - 3.00 (m, 2H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 1.72 (ddd, J=3.9, 9.0, 12.9 Hz, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

화합물 77: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.92 - 7.75 (m, 3H), 7.56 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.05 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.68 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.13 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.46 (tt, J=9.4, 8.5 Hz, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

화합물 78: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (dd, J=1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=1.1, 7.4 Hz, 1H), 7.76 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J=16.7, 16.7, 6.3 Hz, 3H), 7.05 (qdt, J=5.7, 4.5, 4.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.12 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.35 (ddd, J=3.9, 9.1, 12.4 Hz, 1H), 1.28 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

화합물 299: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.44 (s, 1H), 8.09 (dd, J=1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=1.0, 7.9 Hz, 1H), 7.86 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.43 (td, J=7.2, 26.0 Hz, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 5.43 - 5.41 (m, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.14 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.08 - 3.07 (m, 3H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

화합물 214: ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.88 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 6.46 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J=3.7, 10.0, 13.9 Hz, 2H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 2.45 (tt, J=6.6, 5.6 Hz, 3H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.76 (m, 3H).

화합물 215: ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.13 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.53 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.24 (ddd, J=3.7, 10.0, 13.5 Hz, 2H), 2.91 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.50 - 2.40 (ddd, J=4.1, 11.4, 15.5 Hz, 3H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

화합물 164: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.82 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.54 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.51 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.31 (dt, J=4.2, 9.0 Hz, 1H), 3.21 (d, J=3.9 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).

화합물 197: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.21 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.49 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.50 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.49 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.03 - 3.02 (m, 3H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.83 (s, 3H).

화합물 177: ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 5.20 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.88 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=3.4, 13.8 Hz, 1H), 4.33 (dd, J=8.3, 13.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.37 (ddd, J=5.5, 5.5, 5.5 Hz, 2H), 3.27 (d, J=3.4 Hz, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.31 - 1.22 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).

화합물 225: ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.00 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.36 - 8.35 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 5.10 - 5.00 (m, 2H), 4.90 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.75 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 5.0 Hz, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.71 (s, 3H).

화합물 157: ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.12 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 5.09 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.85 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=3.9, 13.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=8.4, 13.6 Hz, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.46 (tdd, J=5.5, 17.1, 17.1 Hz, 2H), 3.26 (ddd, J=3.2, 10.0, 13.1 Hz, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.34 - 1.22 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).

화합물 109: ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.43 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 3.23 (ddd, J=3.6, 10.9, 13.7 Hz, 2H), 2.50 (s, DMSO 신호 하의 3H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).

화합물 149: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.70 - 10.60 (m, 1H), 9.38 - 9.37 (m, 2H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.71 - 7.69 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.48 (td, J=5.1, 18.0 Hz, 1H), 3.17 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 1.74 (dt, J=3.4, 10.7 Hz, 1H), 1.38 (dd, J=12.4, 15.8 Hz, 1H), 1.17 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

화합물 220: ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.02 (s, 2H), 7.89 (dt, J=10.1, 9.4 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 4.73 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 4H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.30 - 1.23 (m, 1H), 1.10 - 1.07 (m, 6H), 0.73 (s, 3H).

화합물 142:¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.34 - 9.32 (m, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (dd, J=2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (t, J=6.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 4.37 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.45 (ddd, J=5.4, 5.4, 5.4 Hz, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.31 (ddd, J=4.1, 9.7, 13.1 Hz, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.81 (s, 3H).

화합물 147: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.40 (s, 1H), 8.79 - 8.76 (m, 1H), 8.53 - 8.52 (m, 2H), 7.85 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (ddd, J=5.9, 8.9, 14.9 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.20 (d, J=6.3 Hz, 3H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).

화합물 161: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.03 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (ddd, J=7.0, 7.0, 7.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 3.32 (ddd, J=7.9, 7.9, 13.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.21 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.49 (ddt, J=4.2, 10.6, 11.2 Hz, 1H), 1.75 (ddd, J=4.0, 9.3, 12.8 Hz, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.84 (s, 3H).

화합물 330: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.08 (s, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.78 (dd, J=1.7, 7.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (ddd, J=7.9, 7.9, 15.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 4.35 - 4.28 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 3.26 - 3.23 (m, 3H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

화합물 232: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.22 (s, 1H), 8.86 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (ddd, J=7.3, 7.3, 15.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.33 - 3.21 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.62 - 2.49 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).

화합물 301: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.22 (s, 1H), 8.87 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (tt, J=7.1, 7.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 4.75 - 4.68 (m, 2H), 4.59 - 4.51 (m, 2H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.62 - 2.49 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).

화합물 255: ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.47 (s, 1H), 8.99 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.85 (m, 2H), 7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 3.01 - 2.95 (m, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

화합물 217: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.18 - 9.17 (m, 1H), 8.85 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 5.40 (t, J=5.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.30 - 3.17 (m, 4H), 2.99 - 2.98 (m, 3H), 2.62 - 2.49 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.45 (ddd, J=3.8, 9.1, 13.0 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).

화합물 235: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.26 (s, 1H), 8.87 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (tt, J=7.3, 7.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.62 - 2.49 (m, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).

화합물 303: ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.19 - 9.18 (m, 1H), 8.86 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (tt, J=7.1, 7.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 2H), 3.50 - 3.48 (m, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 2H), 2.58 - 2.42 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.45 (ddd, J=4.1, 8.6, 12.4 Hz, 1H), 1.30 (td, J=4.9, 7.3 Hz, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.08 - 1.03 (m, 2H), 0.78 (s, 3H).

화합물 374: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 3.42 - 3.21 (m, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).

화합물 375: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.73 (s, 2H), 7.63 (tt, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 6.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.41 - 3.17 (m, 2H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 1H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

화합물 376: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.63 (tt, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.22 (d, J = 54.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.38 - 3.20 (m, 2H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.76 (s, 3H).

실시예 79. 시험관 내 RORc 리간드 결합 분석

본 분석을 사용하여, Ki_app, IC₅₀, 또는 %억제 값을 결정함으로써, RORc의 활성을 억제하는 화합물의 효능을 결정하였다. 본 실시예에 사용되는 소모품을 하기 표 2에 제시한다.

[표 2]

필터 플레이트 제조

분석 당일에, (탈이온화된 H₂O 중) 0.05% CHAPS(100 μL)를 GFB 유니필터 플레이트의 모든 웰에 첨가하고, 1시간 동안 침지시켰다. 세척 완충액(50 mM HEPES(pH 7.4), 150 mM NaCl 및 5 mM MgCl₂)을 제조하여 필터 플레이트를 세척하였다. 분석 완충액을 제조하기 위해, BSA를 상기 세척 완충액에 첨가하여 0.01%로 만들고, DTT를 첨가하여 1 mM을 만들었다.

화합물

IC₅₀ 모드를 위해, 10 mM의 화합물 모액을 DMSO를 사용하여 DMSO에 계대 희석하여, DMSO 중 20x 요구 최종 농도(15 μL의 화합물 + 30 μL의 DMSO)를 수득하였다. 상기 20x 화합물 모액을, 4배 분석 완충액을 사용하여 DMSO에 희석하여, 25% DMSO 중 5x 최종 시험 농도를 수득하였다(10 μL의 화합물 + 30 μL의 분석 완충액). 이 용액을, 50 μL 용량으로 설정된 피펫을 사용하여 여러번 흡입함으로써 혼합하였다. 분석을 위해, 25% DMSO 중 5x 화합물 모액 용액(10 μL)을 분석 플레이트에 2회씩 첨가하였다.

2-포인트 스크리닝을 위해, 10 mM의 모액 화합물 용액을 DMSO으로 희석하여 200 μM(20x 높은 시험 농도)을 수득한 후, 추가로 10배 희석하여 20 μM(20x 저농도 시험)을 수득하였다. 20x 모액을 분석 완충액으로 4배 희석하여(10 μL의 화합물 + 30 μL의 분석 완충액), 5x 시험 농도(50 μM 및 5 μM)를 수득하고, 중복 웰에 대해서는 2개의 분석 플레이트에 10 μL를 첨가하였다. 각각의 농도에 대해 2개의 플레이트에서 시험하면서, 80개 화합물의 각각의 세트는 4개의 분석 플레이트를 사용하였다(1 μM 및 10 μM, n=2).

비특이적 결합(NSB) 샘플, 총 결합(TB) 샘플 및 수용체 비함유(No R) 샘플

NSB 신호의 수준을 결정하기 위해 사용되는 25-하이드록시콜레스테롤(1 μM)을, 상기 화합물의 경우와 같이 DMSO 중에서 제조하고, 이어서 분석 완충액으로 희석하여 5 μM의 최종 농도를 수득하였다. 25% DMSO/75% 분석 완충액 중의 25-하이드록시콜레스테롤의 경우, NSB 샘플에 대해 웰당 10 μL를 사용하였다. 총 결합 샘플 및 수용체 비함유 샘플 측정을 위한 웰은 웰당 10 μL의 25% DMSO/75% 분석 완충액을 함유하였다.

방사성 리간드(25-[ ³ H]하이드록시콜레스테롤) 제조

25-[³H]하이드록시콜레스테롤을 분석 완충액에서 희석하여 15 nM을 수득하고, 와류를 형성하여 혼합하였다. 20 μL를 모든 웰에 첨가하여, 분석에서의 6 nM 최종 농도를 수득하였다.

수용체 제조

RORc 수용체에 대한 최적 농도는 0.6 ㎍/mL인 것으로 밝혀졌다. 모액 수용체 용액을 분석 완충액으로 희석하여 분석 완충액 중 1.5 ㎍/mL를 수득하였다. 20 μL를 모든 웰에 첨가하였다. 수용체 비함유 샘플의 경우, 20 μL 분석 완충액으로 수용체 용액을 대신하였다.

플레이트에의 샘플 첨가 및 항온처리

분석 플레이트는 96-웰 폴리프로필렌 V-바닥 플레이트였다. 25% DMSO/75% 분석 완충액 중 5x 화합물(10 μL)을 시험 웰에 첨가하였다. 25% DMSO/75% 분석 완충액(10 μL)을 총 결합 웰 또는 수용체 비함유 웰에 첨가하였다. 25% DMSO/75% 분석 완충액 중 5 μM 25-하이드록시콜레스테롤(10 μL)을 NSB 웰에 첨가하였다. 분석 완충액 중에 제조된 15 nM 25-[³H]하이드록시콜레스테롤(20 μL)을 모든 웰에 첨가하였다. 1.5 ㎍/mL RORc 수용체(20 μL)를 웰에 첨가하였다(또는 분석 완충액(40 μL)을 수용체 비함유 웰에 첨가하였다). 웰에 첨가한 후, 플레이트를 25℃에서 3시간 동안 항온처리하였다.

여과

항온처리된 샘플을 옮긴 후, 팩카드 필터메이트 하베스터(Packard Filtermate Harvester)를 사용하여, 필터 플레이트를 4회 세척하였다. 플레이트를 완전히 건조 여과하였다(50℃에서 2 시간 또는 실온에서 밤새). 마이크로신트 0(50 μL)을 모든 웰에 첨가하고, 탑카운트 프로토콜 인버티드(Topcount protocol Inverted) 상에서 판독하였다.

최종 농도

최종 농도는 다음과 같다: 50 mM HEPES 완충액(pH 7.4); 150 mM NaCl; 1 mM DTT; 5 mM MgCl₂; 0.01% BSA; 5% DMSO; 0.6 ㎍/mL RORc 수용체; 6 nM 25-[³H]하이드록시콜레스테롤. NSB 웰의 경우, 1 μM 25-하이드록시콜레스테롤이 또한 존재 하였다.

실시예 80: RORc 공활성제 펩타이드 결합 분석

흑색 384 플러스 F 프록시플레이트(퍼킨 엘머 6008269) 중에서 16 μL 반응 용량으로 분석을 수행하였다. 시험 리간드를 제외한 모든 분석 성분을, 5 mM DTT를 함유하는 공조절제 완충액 D(인비트로겐 PV4420) 중에 혼합하고, 8 μL의 부피 중 이들의 최종 농도의 2배로 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 2x 최종 농도의 시험 리간드를, 5 mM DTT 및 4% DMSO를 함유하는 공조절제 완충액 D(8 μL) 중의 웰에 첨가하였다. 최종 항온처리물은, 1x 공조절제 완충액 D, 5 mM DTT, 시험 리간드, 2% DMSO, 50 nM 비오틴일-CPSSHSSLTERKHKILHRLLQEGSPS(어메리칸 펩타이드 캄파니(American Peptide Company); 미국 캘리포니아주 비스타 소재), 2 nM 유로퓸 항-GST(시스바이오(Cisbio) 61GSTKLB), 12.5 nM 스트렙타비딘-D2(시스바이오 610SADAB), 50 mM KF, 및 10 nM의 N-말단 6xHis-GST-태그 및 기탁 번호 NP_005051의 잔기 262 내지 507을 함유하고 세균-발현된 인간 RORc 리간드 결합 도메인 단백질을 함유하였다. 10개의 시험 리간드 농도를 2회씩 시험하였다. 반응 플레이트를 3시간 동안 어둠 속에서 실온(22 내지 23℃)에서 항온처리한 후, 플레이트를 유로퓸/D2 HTRF 프로토콜(여기 320, 방출 615 및 665, 100초 지체 시간, 100 플래시, 500 μs 윈도우)에 따라 엔비젼 플레이트 판독기(EnVision plate reader, 퍼킨 엘머) 상에서 판독하였다. 665 nm에서의 시간별 FRET 신호를 615 nm에서의 시간별 FRET 신호로 나눠 각각의 웰의 신호 비를 생성하였다. RORc 및 펩타이드를 함유하지만 시험 리간드는 없는 웰의 신호 비를 평균내고, 0% 효과로 설정하고, 공활성제 펩타이드를 함유하지만 RORc는 없는 블랭크 웰의 신호 비를 평균내고 -100% 효과로 설정하였다. RORc는 이 분석에서 기저 (구성) 신호를 나타내고, 시험 리간드는 이 기저 신호 수준에 비례하여 신호 비를 증가시키거나 감소시킬 수 있다. RORc 작용제는 이 분석에서 신호 비를 증가시키고, 양의 %효과 값을 초래한다. 역 작용제는 신호 비를 감소시키고, 음의 %효과 값을 초래한다. EC₅₀ 값은, 절반 최대 효과(증가되거나 감소된 분석 신호)를 제공하는 시험 화합물의 농도이고, 하기 수학식 1을 사용하여 젠데이타 스크리너(Genedata Screener)(등록상표) 소프트웨어(젠데이타(Genedata); 스위스 바젤 소재)로 계산하였다:

[수학식 1]

%효과 = S₀ + {(S_inf - S₀)/[1+(10^logEC ₅₀/10^c)ⁿ]}

상기 식에서,

S₀은, 시험 화합물의 0 농도에서의 활성 수준이고;

S_inf는, 시험 화합물의 무한 농도에서 활성 수준이고;

EC₅₀은 활성이 최대 효과의 50%에 도달하는 농도이고;

c는, 용량 반응 곡선 플롯의 X-축에서의 값에 상응하는 농도(로그 단위)이고;

n은, 힐 계수(EC50에서 곡선의 경사)이다

실시예 81: 관절염 마우스 모델

8 내지 10 주령 수컷 DBA/1(DBA/1OlaHsd, 하를란 래보러토리즈(Harlan Laboratories)) 마우스를, 특정 병원균이 없는(SPF) 동물 시설에서 수용하였다. 꼬리의 기부(base)에 피하로 콜라겐을 2회 주사하여 관절염을 유도하였다. 초기 주사(0일)는, 4 mg/ml의 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)(콘드렉스(Chondrex; 미국 워싱턴주 레드몬드 소재))를 함유하는 동일 부피의 CFA에 유화된 소(bovine) 유형 II 콜라겐(2 mg/ml, 콘드렉스로부터 입수)을 사용하였다. 29일째에, CII 부스터 주사를 불완전 프로이트 어쥬번트(IFA)에 유화시켰다. 각각의 동물은 마우스 몸체로부터 2 내지 3 cm 꼬리에 피하/피내 주사에 의해 에멀젼(01 ml)을 받았다. 부스터 주사 부위는 초기 주사 부위와 상이하고, 동물의 몸체에 더 인접하였다. OR-1050을 상기와 같이 HRC-6 중에 제형화하였다. 주중에, 동물은 HRC-6 또는 50 mg/kg OR-1050 po(25 ml/kg)를 2회(오전 및 오후) 투여받았다. 주말에는, 100 mg/kg의 단일 용량이 투여되었다(5 ml/kg).

마우스를 하기 정성적 규모에 기초하여 CIA의 임상 증상에 대하여 매일 관찰하였다. 각각의 발을 개별적으로 검사하고, 점수를 매겼다. 점수 0: 정상; 점수 1: 온화하지만 분명한 홍반 및 발목 또는 손목의 붓기, 또는 영향을 받은 발가락의 수에 상관없이 분명한 홍반 및 각각의 발가락에 제한된 붓기; 점수 2: 보통의 홍반 및 발목 또는 손목의 붓기; 점수 3: 심한 홍반 및 발가락을 비롯한 발 전체의 붓기; 점수 4: 다중 관절의 개입으로 염증이 최대로 생긴 팔다리. 각각의 동물에 대한 누적 질환 중증도를 추정하기 위해, 24일 내지 48일 사이에 매일 뒷발 측정의 합을 통계내어 각각의 동물에 대한 곡선 점수 아래쪽 면적을 계산하였다.

실시예 82: 근육 경화증 마우스 모델 I

실험을, C57BL/6 균주에 속하고 17 내지 20 g 무게의 4 내지 6주령 암컷 마우스로 수행하였다. 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)은 95% 순수한 합성 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질 펩타이드 35-55(MOG35-55)(인비트로겐)를 사용하여 왓어하게 유도된다. 각각의 마우스를 마취시키고, MOG_35-55 펩타이드(200 ㎍) 및 포스페이트-완충된 염수(100 μL)에 유화된 퀼리야 껍질(Quilija bark)로부터 사포닌 추출물(15 ㎍)를 제공하였다. 25 μL 용량을 4개의 측면을 따라 피하로 주사하였다. 또한, 마우스에 PBS(200 μL) 중 백일해 독소(200 ng)를 복강내 주사하였다. 백일해 독소의 두번째 동일한 주사를 48시간 후 제공하였다

본 발명의 화합물을 선택된 용량으로 투여하였다. 대조군 동물에는 DMSO(25 μL)를 투여하였다. 매일 치료를 면역화 후 26일로부터 36일까지 연장하였다. 임상 점수를 면역화 후 0일로부터 60일까지 매일 기록하였다. 임상 징후를 하기 프로토콜을 사용하여 기록하였다: 0: 검출가능한 징후 없음; 0.5: 말단 꼬리 유연함, 웅크린 외형 및 조용한 태도; 1: 완전히 축 처진 꼬리; 1.5: 축 처진 꼬리 및 뒷다리 힘이 없음(불안정한 걸음걸이 및 뒷다리의 불량한 잡기); 2: 한쪽 부분적인 뒷다리 마비; 2.5: 양쪽 뒷다리 마비; 3: 완전한 양쪽 뒷다리 마비; 3.5: 완전한 뒷다리 마비 및 한쪽 앞다리 마비; 4: 뒷다리 및 앞다리의 전체 마비(문헌[Eugster et al, Eur J. Immunol 2001, 31, 2302-2312] 참조).

염증 및 탈수는 EAE 마우스의 CNS로부터의 단면에서 조직학으로 추정될 수 있다. 마우스를 30 또는 60일 후 희생시키고, 전체 척수를 제거하고, 4℃에서 밤새 0.32 M 수크로스 용액에 두었다. 조직을 준비하고 절개하였다. 룩솔 패스트 블루 염색(Luxol fast blue stain)을 사용하여 수초 탈락(demyelination) 부위를 관찰하였다. 해마톡실린 및 에오신 염색을 사용하여 단핵 세포의 핵을 어둡게 염색하여 염증 부위를 강조하였다. H&E로 염색된 면역 세포를 광학 현미경을 사용하여 맹검 방식(blinded manner)으로 카운팅하였다. 단면을 회질 및 백질로 분리하고, 각각의 부분을 수동으로 카운팅한 후 합하여 총 단면을 수득하였다. T 세포를 항-CD3+ 단일클론 항체로 면역표지하였다. 세척 후, 단면을 염소 항-래트 HRP 2차 항체로 항온처리하였다. 이어서, 단면을 세척하고 메틸 그린으로 대비염색하였다. 면역화 후 30일 및 60일에 마우스로부터 단리된 비장 세포를 용리 완충액으로 처리하여 적혈구를 제거하였다. 이어서, 세포를 PBS에 재현탁하고 카운팅하였다. 약 3 x 10⁶ 세포/mL의 밀도의 세포를 밤새 MOG 펩타이드(20 ㎍/mL)로 항온처리하였다. 자극된 세포로부터의 상청액을, 적절한 마우스 IFN-감마 면역분석 시스템을 사용하여, IFN감마 단백질 수준에 대하여 분석하였다.

실시예 83: 근육 경화증 마우스 모델 II

이 모델에서, 암컷 설치류를 이소플루레인으로 마취시키고, 1 mg/mL 신경 항원(예를 들면, 미엘린 기저 단백질, 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질, 단백지질 단백질) 및 4 mg/mL 마이코박테리움 투베르쿨로시스를 함유하는 프로이드 불완전 어쥬번트를 이 연구의 0일에 등의 2개 부위에 주사하였다. 이어서, 관심 화합물을 피하, 복강내, 또는 경구 방식으로, 0일로부터 효과적인 용량으로 연구가 끝날 때 까지 매일 투여하였다. 마비 정도를 매일 관찰하여 효능을 측정하였다.

실시예 84: 건선 마우스 모델 I

중증 복합 면역결핍(SCID) 마우스 모델을 사용하여, 인간에서 건선을 치료하는 화합물의 효능을 평가할 수 있다(문헌[Boehncke, Ernst Schering Res Found Workshop 2005, 50, 213-34]; 및 문헌[Bhagavathula et al, J. Pharmacol Expt'l Therapeutics 2008, 324(3), 938-947] 참조). 간략히, SCID 마우스를 조직 수용체로서 사용하였다. 정상 또는 건선 지원자(인간) 각각에 대한 하나의 생검을 수용체 마우스의 등 표면 위에 이식하였다. 이식 후 1 내지 2주에 치료를 개시하였다. 인간 피부가 이식된 동물을 치료 군으로 나눴다. 동물을 14일 동안 매일 2회 치료하였다. 치료 마지막에, 동물의 사진을 찍은 후 안락사시켰다. 마우스 피부 주위를 따라 이식된 인간 조직을 수술로 제거하고, 10% 포르말린에 고정시키고, 현미경 관찰을 위해 샘플을 수득하였다. 표피 두께를 측정하였다. 조직 단면을 증식-관련 항원 Ki-67에 대한 항체 및 항-인간 CD3.sup.+ 단일클론 항체로 염색하여, 이식된 조직에서 인간 T 림프구를 검출하였다. 또한, 단면을 c-myc 및 베타-카테닌에 대한 항체로 침지하였다. 치료에 대한 양성 반응은 건선 피부 이식물의 평균 표피 두께의 감소를 반영한다. 양성 반응은 또한 각질 세포에서 Ki-67의 감소된 발현과 관련된다.

실시예 85: 건선 마우스 모델 II

피부 염증의 이미퀴모드 모델을 사용하여(문헌[Fits et al, Journal of Immunology, 2009, 182: 5836-5845] 참조), 10 내지 12주령의 BALB/c, Il17c+/+ 또는 Il17c-/-, 또는 Il17re+/+ 또는 Il17re-/- 마우스의 면도된 등 및 오른쪽 귀에 알다라 크림(그레이스웨이(Graceway) 중 5% 이미퀴모드, 쓰리엠(3M))(50 mg)을 5일 동안 매일 투여하였다. 임상 점수 및 귀 두께 측정을 매일 수행하였다. 점수는 건선 증상의 징후, 예컨대 홍반, 스케일링 및 농화에 기초하였다: 0: 질병이 없음; 1: 적은 부위에 수반되는 매우 가벼운 농화 및 스케일링을 갖는 매우 가벼운 홍반; 2: 적은 부위에 수반되는 가벼운 농화 및 적은 스케일링을 갖는 가벼운 홍반; 3: 적은 부위(25% 미만)에 수반되는 보통의 농화 및 스케일링(불규칙하고 고르지 못함)을 갖는 보통의 홍반; 4: 보통의 부위(25 내지 50%)에 수반되는 뚜렷한 농화 및 스케일링(불규칙하고 고르지 못함)을 갖는 심한 홍반; 5: 넓은 부위(50% 초과)에 수반되는 뚜렷한 농화 및 스케일링을 갖는 심한 홍반 조직학적 평가를 위해 귀 및 등 조직을 5일에 수집하였다. 화합물의 효능을 건선의 이미퀴모드(IMQ) 마우스 모델과 비교하였다. Balb/c 마우스(10 마리 수컷/군)의 면도된 등 및 오른쪽 귀에 상기 기재된 바와 같이 5일 동안 매일 국소 IMQ(5% 크림)를 제공하였다. 동물은 대표적인 화합물 또는 DMF(45 또는 90 mg-eq MMF/kg 매일 2회) 또는 비히클을 -5일로부터 +5일까지 경구 용량으로 받았다. 홍반 점수는 1차 결과 측정치이다.

실시예 86: 과민성 대장 질환 마우스 모델 I

염증성 대장 질환의 치료 효과는 문헌[Jurjus et al, J Pharmaocol Toxicol Method 2004, 50, 81-92]; 문헌[Villegas et al, Int'l Immunopharmacol 2003, 3, 1731-1741]; 및 문헌[Murakami et al, Biochemical Pharmacol 2003, 66, 1253-1261]에 기재된 바와 같이 평가될 수 있다. 간략히, 암컷 ICR 마우스를 물(대조군)(수돗물 중 5% DSS는 대장염을 유도하는 실험의 시작시 주어진다) 또는 다양한 농도의 시험 화합물이 제공된 치료 군으로 나눴다. 1주 동안 시험 화합물을 투여한 후, 수돗물 중 5% DSS를 또한 1주 동안 시험 화합물을 받은 군에 투여하였다. 실험 끝에, 모든 마우스를 희생시키고, 대장을 제거하였다. 결장 점막 샘플을 수득하고, 균질화하였다. 전염증성 매개체(예를 들면, IL-1알파, IL-1베타, TNF알파, PGE2, 및 PGF2알파) 및 단백질 농도를 정량화하였다. 각각의 절단된 대장을 조직학적으로 검사하고, 대장의 손상을 점수화하였다.

실시예 87: 만성 폐쇄성 폐 질환 마우스 모델

기종을 치료하는 효능을 추정하기 위해 문헌[Martorana et al, Am J Respir Crit Care Med 2005, 172, 848-835] 및 문헌[Cavarra et al, Am J Respir Crit Care Med 2001, 164, 886-890]의 담배 연기 모델을 사용할 수 있다. 간략히, 6주령 C57B1/6J 수컷 마우스를 실내 공기 또는 5개 담배 연기에 20분 동안 노출하였다. 급성 연구를 위해, 마우스를 각각 40마리씩 3개 군으로 나눴다. 이어서, 이들 군을 다음과 같이 각각 10마리씩 4개의 하위군으로 나눴다: (1) 치료 없음/공기 노출됨; (2) 치료 없음/연기 노출됨; (3) 제 1 용량의 시험 화합물 + 연기 노출됨; 및 (4) 제 2 용량의 시험 화합물. 상기 노출 끝에, 제 1 군에서, 트롤록스 등가 산화방지제 용량을 기관지 폐포 세척액 내에서 평가하였다. 제 2 군에서는, 사이토카인 및 케모카인을 4시간에, 통상적인 사이토카인 패널을 사용하여 기관지 폐포 세척액 중에서 결정하고, 제 3 군에서는, 기관지 폐포 세척액 세포 카운트를 24시간에 평가하였다

만성 연구에서, 마우스를 실내 공기 또는 하루 3개 담배의 연기에, 주당 5일 동안 교반하고, 7개월 동안 노출하였다. 동물을 5개 군으로 사용하였다: (1) 치료 없음/공기 노출됨; (2) 제 1 용량의 시험 화합물 + 공기 노출됨; (3) 치료 없음/연기 노출됨; (4) 제 2 용량의 시험 화합물 + 연기 노출됨; 및 (5) 제 1 용량의 시험 화합물 + 연기 노출됨 실내 공기 또는 담배 연기에 만성 노출하여 7개월 후, 각각의 군으로부터 5 내지 12 마리의 동물을 희생시키고, 폐를 포르말린으로 기관내 고정하였다. 폐 부피를 물 치환도로 측정하였다. 폐를 염색하였다. 기종의 평가는 평균 선형 절편 및 내표면적을 포함한다. 항-마우스 Mac-3 단일클론 항체로 면역조직화학적으로 표지된 대식 세포의 부피 밀도를 포인트 카운팅으로 측정하였다. 마우스는, 하나 이상의 중간 크기의 기관지/폐가데스모신의 측정에 대해 양성 과요오드산-시프(Schiff) 염색을 나타내는 경우, 배상 세포 변질 형성을 갖는 것으로 간주되고, 신선한 폐는 균질화되고, 가공되고, 고압 액체크로마토그래피로 분석된다.

실시예 88: 천식 마우스 모델

단일 흡입된 알레르겐 문제는, 일부 개인 및 동물 모델에서 기도 민감도의 급성 증가를 유도할 수 있다. 그러나, 반복된 알레르겐 흡입은 기도 민감도에서 더욱 현저하고 일관되고 연장된 증가를 입증하였다. 알레르겐을 장기간 반복하여 흡입한 마우스 모델은 폐에서 알레르기 질병의 장기 효과를 연구하고, 인간에서 폐의 기도 과민성 반응의 유도에 수반된 세포, 기작, 분자 및 매개체를 기술하기 위해 사용되었다

결정질 OVA를 피어스 켐 캄파니(Pierce Chem Co; 미국 일리노이주 록포드 소재)로부터 수득하고, 알루미늄 칼륨 설페이트(alum)를 시그마 켐 캄파니(Sigma Chem Co; 미국 미저리주 세인트 루이스 소재)로부터 수득하고, 멸균 주사용 증류수를 벡스터 헬스케어 코포레이션(Baxter, Healthcare Corporation; 미국 일리노이주 디어필드 소재)으로부터 수득하고, 0.9% 염화 나트륨(생리 식염수)을 림포메드(Lymphomed; 미국 일리노이주 디어필스 소재)로부터 수득하고, 트랩솔(Trappsol)(등록상표) HPB-L100(수성 하이드록시프로필베타 사이클로덱스트린; 45 중량/부피% 수성 용액)을 사이클로덱스트린 테크놀로지즈 디벨롭먼트 인코포레이티드(Cyclodextrin Technologies Development, Inc; 미국 플로리다주 게인스빌 소재)로부터 수득하였다. OVA(생리 식염수 중 500 ㎍/ml)를 증류수 중 동량의 10%(중량/부피) alum과 합쳤다. 실온에서 60분 동안 항온처리한 후, 혼합물(10 N NaOH를 사용하여 pH 65)을 750 g에서 5분 동안 원심분리하고, 펠렛을 원래 부피의 증류수에 재현탁하고, 1시간 이내에 사용하였다. 선택적인 5-리폭시게나아제 억제제인 질류톤(Zileuton)(N-[1-벤조[b]티엔-2-일에틸]-N-하이드록시우레아; 문헌[J Pharmacol Exp Ther 1991; 256: 929-937])을 트랩솔(Trappsol)(상표명)(히스타텍 인코포레이티드(Histatek, Inc), 미국 워싱톤주 시애틀 소재)에 용해하여 비만 세포 탈과립 억제제인 f-Met-Leu-Phe-Phe("HK-X")를 수득하였다

암컷 BALB/c(6 내지 8주령)에 표준(도 5a) 및 용해도(도 5b)의 상이한 프로토콜로 alum과 함께 OVA(02 ml, 100 ㎍)를 1회 복강내(i.p.) 주사하였다(문헌[J Exp Med 1996; 184:1483-1494]). 마우스를 생리 식염수 중 케타민(044 mg/ml)/자일라진(63 mg/ml)으로 복강내(0.2 mL) 마취시키고, 생리 식염수(005 ml) 중 OVA(100 ㎍)의 비강내(i.n.) 용량 및 생리 식염수(005 ml) 중 OVA(50 ㎍)의 비강내 용량으로 다른 날에 별도로 주사하였다. 2개의 대조군을 사용하였다: 제 1 군에는, alum를 갖는 생리 식염수를 복강내에 및 alum을 갖지 않는 생리 식염수를 비강내에 제공하였으며; 제 2 군에는 alum을 갖는 OVA를 복강내에, alum을 갖지 않는 OVA를 비강내에, 및 생리 식염수를 단독으로 제공하였다.

호흡관 및 왼쪽 폐(오른쪽 폐는 하기 기재된 바와 같이 기관지폐포 세척("BAL")을 위해 사용될 수 있다)를 수득하고, 실온에서 약 15시간 동안 10% 중성 폼알데하이드 용액 중에서 고정하였다. 파라핀에 함입한 후, 조직을 5 ㎛ 단면으로 자르고 상이한 염색 또는 면역표지로 추가 가공하였다. 디스콤브(Discombe) 호산구 염색을 메틸렌 블루의 대비염색으로 세포 수를 카운팅하기 위해 사용하였다. 단위 기도 면적(2,200 μM²)당 호산구 수를 형태 계측으로 측정하였다(문헌[J Pathol 1992; 166: 395-404]; 및 문헌[Am Rev Respir Dis 1993: 147:448-456] 참조). 섬유증을 메이슨 3색(Masson trichrome) 염색으로 확인하였다. 기도 점액을 다음 염색 방법으로 확인하였다: 메틸렌 블루, 헤마톡실린 및 에오신, 뮤시카민, 알시안 블루, 및 알시안 블루/과요오드산-시프(PAS) 반응(문헌[Troyer, H, "Carbohydrates" in Principles and Techniques of Histochemistry, Little, Brown and Company, Boston, Mass, 1980: 89-121]; 및 문헌[Sheehan, D C, et al, "Carbohydrates" in Theory and Practice of Histotechnology, Battle Press, Columbus, Ohio, 1980: 159-179] 참조). 뮤신을 뮤시카민 용액으로 염색하고; 메타닐 옐로 대비염색을 이용하였다. 산성 뮤신 및 황산화 점성물질을 알시안 블루(pH 25)로 염색하고, 뉴클리어 패스트 레드 대비염색을 사용하였다. 중성 및 산성 점성물질을 알시안 블루(pH 25) 및 PAS 반응으로 확인하였다. 기도의 점액 축적(mucus plugging) 정도(직경 0.5 내지 0.8 mm)를 또한 형태 계측으로 추정하였다. 점액에 의한 기도 직경의 폐색률(%)을 0 내지 4+의 반정량적인 규모로 분류하였다. 조직학적 및 형태 계측학적 분석을 프로토콜 설계에 대한 개별적인 맹검법에 의해 수행할 수 있다.

28일째에, 생리 식염수 또는 OVA의 마지막 비강내 투여로부터 24시간 후, 메타콜린의 정맥내 투입에 대한 폐 기전을, 이전에 기재된 바와 같은 체적기록계 방법으로 마우스에서 생체내 측정할 수 있다(10, 1958; 192: 364-368; J Appl Physiol 1988; 64: 2318-2323; J Exp Med 1996; 184: 1483-1494).

주요 줄기 기관지에서 왼쪽 폐를 묶은 후, 오른쪽 폐를 생리 식염수(0.4 ml)로 3회 [0945] 세척할 수 있다. 풀링된 샘플의 분취액(0.05 ml)으로부터 기관지폐포 세척(BAL) 유체 세포를 혈구 계산기를 사용하여 카운팅하고, 남아있는 유체를 4℃에서 10분 동안 200 g에서 원심분리하였다. 에이코사노이드 분석이 수행될 때까지 상청액을 70℃에서 저장할 수 있다. 세포 펠렛을, 10% 소 혈청 알부민("BSA")을 함유하는 생리 식염수 중에 재현탁시킨 후, 유리 슬라이드에 BAL 세포를 도말하였다. 호산구를 염색하기 위해, 건조된 슬라이드를 디스콤브 희석 유체(증류수 중 0.05% 수성 에오신 및 5% 아세톤(vol/vol); 문헌[J Exp Med 1970; 131: 1271-1287])로 5 내지 8분 동안 염색하고, 물로 0.5분 동안 헹구고, 0.07% 메틸렌 블루로 2분 동안 대비염색하였다

본 발명이 이의 특정 실시양태를 참조하여 기재되었지만, 본 발명의 진의 및 범주를 벗어나지 않고, 다양한 변화가 만들어질 수 있고 등가물이 치환될 수 있음을 당업자가 이해할 것이다. 또한, 특정 상황, 물질, 재료의 조성, 공정 또는 공정 단계를 본 발명의 목적 취지 및 범주에 맞추려는 수많은 변형이 수행될 수 있다. 이러한 모든 변형은 첨부된 청구범위의 범주 이내인 것으로 의도된다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]

상기 식에서,
A는, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일 및 피라진일로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
B는, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리다졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일 및 2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘일로부터 선택되는 헤테로아릴이거나, B는 피페리딘일이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
R¹은 할로이고;
R²는 수소, 할로 또는 메톡시이고;
R³은 수소, 시아노, C_1-6알킬, 또는 할로이고;
R⁴는 C_1-6알킬(이는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있음), C_2-6알켄일, 시아노, 하이드록실-C_1-6알킬(이때, 상기 C_1-6알킬 잔기는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있음), C_1-6알콕시C_1-6알킬(이때, 상기 C_1-6알킬 잔기는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있음), 옥소, 하이드록시, C_1-6알킬설핀일, 또는 할로이고;
R⁵는
-(CR^a1R^a2)_p-NR^bR^c,
-(CR^a1R^a2)_p-SO₂-R^d,
-(CR^a1R^a2)_p-C(O)-R^e,
-(CR^a1R^a2)_p-NR^b-SO₂-R^d,
-(CR^a1R^a2)_p-NR^b-C(O)-R^e,
-(CR^a1R^a2)_p-NR^b-(CHR^c)_q-SO₂-R^d,
-(CR^a1R^a2)_p-NR^b-(CHR^c)_q-C(O)-R^e,
-(CR^a1R^a2)_p-CN,
-C_2-6알켄일-CN,
-(CR^a1R^a2)_p-Z,
-(CR^a1R^a2)_p-SO₂-Z,
C_1-6알킬설폰이미드아마이도, 또는
C_1-6알킬설폰이미도일C_1-6알킬
이고;
R⁶는 C_1-6알킬, 할로 또는 하이드록실이고;
R⁷은 C_1-6알킬, C_1-6알콕시, 할로 또는 하이드록실이고;
Z는
C_3-6사이클로알킬(이는 비치환되거나 R^f로 1 또는 2회 치환될 수 있음),
4원 또는 5원 헤테로사이클릴(이는, 각각 비치환되거나 R^f로 1회 또는 2회 치환될 수 있는, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일 및 테트라하이드로티오페닐로부터 선택됨),
C_1-6알킬-헤테로사이클릴(이때, 상기 헤테로사이클릴은, 각각 비치환되거나 R^f로 1회 또는 2회 치환될 수 있는, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일 및 테트라하이드로티오페닐로부터 선택되는 4원 또는 5원 헤테로사이클릴임), 또는
C_1-6알킬카보닐아미노C_1-6알킬
이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 1 또는 2이고;
R^a1은 수소 또는 C_1-6알킬(이는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있음)이고;
R^a2는 수소, C_1-6알킬(이는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있음) 또는 하이드록실이거나;
R^a1과 R^a2가 함께 =CH₂ 기를 형성할 수 있고;
R^b는 수소, C_1-6알킬(이는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있음), 또는 하이드록실-C_1-6알킬(이때, 상기 C_1-6알킬 잔기는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있음)이고;
R^c는 수소 또는 C_1-6알킬(이는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있음)이고;
R^d는 C_1-6알킬(이는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있음), C_3-6사이클로알킬, C_3-6사이클로알킬-C_1-6알킬, 하이드록시C_1-6알킬, 또는 NR^bR^c이고;
R^e는 C_1-6알킬(이는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있음), C_1-6알콕시, 하이드록실-C_1-6알킬, 하이드록실, 또는 NR^bR^c이고;
R^f는 C_1-6알킬(이는 비치환되거나 할로로 1회 이상 치환될 수 있음), 할로, 옥소, 시아노C_1-6알킬, 하이드록시, -CH₂COOH, 하이드록시C_1-6알킬, 또는 C_1-6알킬설폰일C_1-6알킬이고;
이때 상기 화합물은 하기로부터 선택된다:
3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]옥세탄-3-올;
[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메탄아민;
N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메틸]메탄설폰아마이드;
2,2,2-트라이플루오로-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메틸]에탄아민;
[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메틸우레아;
(2S)-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판-1,2-다이올;
(S)-사이클로프로필-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메탄올;
(R)-사이클로프로필-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메탄올;
(1R)-2,2-다이플루오로-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]에탄올;
(1S)-2,2-다이플루오로-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]에탄올
(1S)-2-메틸-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판-1-올;
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-4-[(1R)-1-메틸설폰일에틸]옥사졸;
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-4-[(1S)-1-메틸설폰일에틸]옥사졸;
4-(이소프로필설폰일메틸)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸;
(2S)-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판아마이드;
(2R)-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판아마이드;
N-(2-하이드록시에틸)-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]아세트아마이드;
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판나이트릴;
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판-2-올;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[1-(2-메틸설폰일에틸)피라졸-4-일]피라진-2-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판-2-올;
N-[(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]에틸]메탄설폰아마이드;
[5-메틸-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메탄올;
5-메틸-4-(메틸설폰일메틸)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸;
에틸 N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메틸]카바메이트;
[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메탄설폰아마이드;
2-메틸-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판나이트릴;
2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]아세트아마이드;
2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]-N-[(2R)-2-하이드록시프로필]아세트아마이드;
4-(1-메틸-1-메틸설폰일-에틸)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸;
(2R)-1,1-다이플루오로-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판-2-올;
(2S)-1,1-다이플루오로-2-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판-2-올;
(2R)-2-하이드록시-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]아세트아마이드;
(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]에탄-1,2-다이올;
2-하이드록시-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메틸]아세트아마이드;
(1S)-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판-1,3-다이올;
(1R)-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판-1,3-다이올;
4-(1-에틸설폰일-1-메틸-에틸)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸;
4-(1-사이클로프로필설폰일-1-메틸-에틸)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸;
N-[(1S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]에틸]메탄설폰아마이드;
(2S)-2-하이드록시-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메틸]프로판아마이드;
N-메틸-N-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메틸]메탄설폰아마이드;
(E)-3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로프-2-엔나이트릴;
3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판나이트릴;
2,2,2-트라이플루오로-N-[(1S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]에틸]에탄아민;
(1S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]에탄아민;
(2R)-2-하이드록시-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]아세트아마이드;
(2S)-2-하이드록시-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]아세트아마이드;
(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]에탄-1,2-다이올;
(1S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]에탄-1,2-다이올;
(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]에탄아민;
2,2,2-트라이플루오로-N-[(1R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]에틸]에탄아민;
2-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-2-피리딜]아미노]에탄올;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-[6-[1-(2-에틸설폰일에틸)피라졸-4-일]피라진-2-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-2-피리딜]메탄설폰아마이드;
에틸 N-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]카바메이트;
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]부탄-2-올;
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]부탄-2-올;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[1-(2-메틸설폰일에틸)피라졸-3-일]피라진-2-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-[6-[1-(2-에틸설폰일에틸)피라졸-3-일]피라진-2-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
2-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메틸아미노]아세트아마이드;
(1R)-2,2,2-트라이플루오로-1-[5-메틸-2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]에탄올;
(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-[5-메틸-2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]에탄올;
(2R)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판-2-올;
(2S)-1-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판-2-올;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[6-(메틸설폰일메틸)-3-피리딜]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-2-올;
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-2-올;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[1-(2-메틸설폰일에틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-4-[(1R)-1-에틸설폰일에틸]옥사졸;
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-4-[(1S)-1-에틸설폰일에틸]옥사졸;
4-[(1R)-1-사이클로프로필설폰일에틸]-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸;
4-[(1S)-1-사이클로프로필설폰일에틸]-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸;
(2R)-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판나이트릴;
(2S)-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판나이트릴;
3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판나이트릴;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[1-(2-메틸설폰일에틸)피라졸-3-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(2R)-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-2-올;
(2S)-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-2-올;
2-메틸-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-2-올;
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판나이트릴;
2-[3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]옥세탄-3-일]아세토나이트릴;
N-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-2-피리딜]메탄설폰아마이드;
(1S,8R)-1-[2-[6-[(아미노-메틸-옥소-λ⁶-설판일리덴)아미노]-3-피리딜]피리미딘-4-일]-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]부탄-2-올;
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]부탄-2-올;
2-메틸-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-2-올;
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]에탄설폰아마이드;
N-[2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]에틸]메탄설폰아마이드;
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판아마이드;
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]에탄설폰아마이드;
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]에탄올;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리미딘-2-일]메탄설폰아마이드;
5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-설폰아마이드;
2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-4-피리딜]프로판-2-올;
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]에탄올;
N-[(1S)-1-메틸-2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]에틸]메탄설폰아마이드;
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
이미노-메틸-옥소-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메틸]-λ⁶-설판;
이미노-메틸-옥소-[[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메틸]-λ⁶-설판;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-[6-[1-(2-메톡시에틸)피라졸-4-일]피라진-2-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리딘-4-설폰아마이드;
5-클로로-4-(메틸설폰일메틸)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸;
4-(2-메틸설폰일에틸)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸;
(2S)-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
[5-(하이드록시메틸)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메탄올;
(2S)-2-메틸-3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판나이트릴;
(2R)-2-메틸-3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판나이트릴;
N-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-2-피리딜]메탄설폰아마이드;
(2R)-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
N-[2-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]에틸]메탄설폰아마이드;
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]트라이아졸-1-일]에탄올;
(2R)-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]부탄-2-올;
(2S)-1-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]부탄-2-올;
2-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]에탄올;
(2S)-1,1,1-트라이플루오로-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판-2-올;
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
(2S)-1,1,1-트라이플루오로-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판-2-올;
N-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-4-피리딜]메탄설폰아마이드;
(2R)-1,1,1-트라이플루오로-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판-2-올;
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
5-클로로-4-(2-메틸설폰일에틸)-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸;
N-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]메탄설폰아마이드;
(2R)-1,1,1-트라이플루오로-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판-2-올;
N-[[5-메틸-2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]메틸]메탄설폰아마이드;
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]트라이아졸-1-일]프로판-2-올;
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]트라이아졸-1-일]프로판-2-올;
N-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리미딘-2-일]메탄설폰아마이드;
N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-2-피리딜]메탄설폰아마이드;
N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-3-피리딜]메탄설폰아마이드;
(2R)-1-[5-메틸-3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판-2-올;
(2S)-1-[5-메틸-3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판-2-올;
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]사이클로부탄올;
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-1,3-다이올;
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]사이클로부탄올;
3-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판아마이드;
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]아세토나이트릴;
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판아마이드;
N-(2-메틸설폰일에틸)-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리딘-2-아민;
(2S)-2-하이드록시-N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-2-피리딜]프로판아마이드;
N-[[5-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-2-피리딜]메틸]메탄설폰아마이드;
1-[5-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-2-피리딜]아제티딘-3-올;
N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리다진-3-일]메탄설폰아마이드;
N-[6-메틸-4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-2-피리딜]메탄설폰아마이드;
N-[6-메틸-4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-2-피리딜]메탄설폰아마이드;
N-[3-메틸-5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-2-피리딜]메탄설폰아마이드;
N-[3-메틸-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-2-피리딜]메탄설폰아마이드;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]메탄설폰아마이드;
(2S)-2-메틸-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판아마이드;
(2R)-2-메틸-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판아마이드;
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]아세트아마이드;
N-(2-하이드록시에틸)-2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]아세트아마이드;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[1-(메틸설폰일메틸)피라졸-4-일]피라진-2-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]트라이아졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]트라이아졸-2-일]프로판-1,2-다이올;
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]트라이아졸-2-일]프로판-1,2-다이올;
N-(2-하이드록시에틸)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판아마이드;
2-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리미딘-2-일]아세트아마이드;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-6-메틸-2-피리딜]메탄설폰아마이드;
2-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]아세트아마이드;
[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-1H-피라졸-3-일]메탄올;
N-[[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-3-일]메틸]메탄설폰아마이드;
(2S)-3-[5-메틸-3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
(2R)-3-[5-메틸-3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
(1S)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]에탄-1,2-다이올;
N-(2-메틸설폰일에틸)-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리미딘-2-아민;
2-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]아세트아마이드;
(1S)-1-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]에탄-1,2-다이올;
(1R)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]에탄-1,2-다이올;
(1R)-1-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]에탄-1,2-다이올;
N-[4-메틸-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-2-피리딜]메탄설폰아마이드;
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]트라이아졸-2-일]프로판-1,2-다이올;
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]트라이아졸-2-일]프로판-1,2-다이올;
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]트라이아졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]트라이아졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
(2S)-3-[5-메틸-4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
(2S)-3-[3-메틸-4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
N-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]메탄설폰아마이드;
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]프로판아마이드;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
2-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리미딘-2-일]아미노]아세트아마이드;
2-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노]아세트아마이드;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[1-(메틸설폰일메틸)피라졸-4-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(2S)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
(2R)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-1-일]프로판아마이드;
(2S)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]트라이아졸-2-일]프로판-1,2-다이올;
(2R)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]트라이아졸-2-일]프로판-1,2-다이올;
3-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]프로판아마이드;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피라진-2-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]프로판-1,3-다이올;
N-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]메틸]메탄설폰아마이드;
2-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]프로판-1,3-다이올;
N-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-3-일]메틸]메탄설폰아마이드;
N-(2-메틸설폰일에틸)-5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-아민;
N-(2-메틸설폰일에틸)-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-아민;
(2S)-1-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노]프로판-2-올;
(2S)-1-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]아미노]프로판-2-올;
(2S)-2-메틸-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
(2R)-2-메틸-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[1-(메틸설폰일메틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라진-2-일]메탄설폰아마이드;
N-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]에탄설폰아마이드;
(2R)-3-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노]프로판-1,2-다이올;
(2S)-3-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노]프로판-1,2-다이올;
2-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]아미노]아세트아마이드;
N-[4-메틸-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리미딘-2-일]메탄설폰아마이드;
N-[4-메틸-5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]메탄설폰아마이드;
3-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]아미노]프로판-1,2-다이올;
2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]에탄올;
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-3-일]프로판아마이드;
3-[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-3-일]프로판아마이드;
N-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]프로판-2-설폰아마이드;
N-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]에틸]메탄설폰아마이드;
(2R)-3-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리미딘-2-일]아미노]프로판-1,2-다이올;
(2S)-3-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리미딘-2-일]아미노]프로판-1,2-다이올;
(2R)-1-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]아미노]프로판-2-올;
N-[4-메틸-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]메탄설폰아마이드;
2-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-1-일]아세트아마이드;
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]-2-하이드록시-프로판아마이드;
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]-2-하이드록시-프로판아마이드;
(2S)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]트라이아졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
(2R)-3-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]트라이아졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
(2R)-3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-1,2,4-트라이아졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
(2S)-3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-1,2,4-트라이아졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
(2R)-1-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-1-일]프로판-2-올;
(2S)-1-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-1-일]프로판-2-올;
3-[3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-1-일]프로판아마이드;
N-[[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]메틸]메탄설폰아마이드;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[1-(옥세탄-3-일)피라졸-4-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
2-[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-1-일]프로판-1,3-다이올;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-(메틸설폰일메틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]에탄설폰아마이드;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]프로판-2-설폰아마이드;
6-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,3-다이하이드로이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
(1S,8R)-1-[6-[5-(사이클로프로필설폰일메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일]-2-피리딜]-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]이미다졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(2S)-3-[3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
(2R)-3-[3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
(2R)-1-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리미딘-2-일]아미노]프로판-2-올;2,2,2-트라이플루오로아세트산;
(2R)-1-[[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]아미노]프로판-2-올;2,2,2-트라이플루오로아세트산;
(2S)-3-[4-[[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]아미노]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
(2R)-3-[4-[[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]아미노]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리미딘-2-일]프로판아마이드;
3-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]프로판아마이드;
3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]프로판아마이드;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리미딘-2-일]프로판-2-설폰아마이드;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[2-(메틸설폰일메틸)피리미딘-5-일]피라진-2-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[2-(메틸설폰일메틸)피리미딘-5-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[2-(메틸설폰일메틸)피리미딘-5-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]프로판나이트릴;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-[6-[5-(에틸설폰일메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일]-2-피리딜]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-[6-[3-(이소프로필설폰일메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일]-2-피리딜]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리미딘-2-일]에탄설폰아마이드;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[2-(메틸설폰일메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(2R)-3-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]이미다졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
5-(2-메틸설폰일에틸)-3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-옥사다이아졸;
3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-5-비닐-1,2,4-옥사다이아졸;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[1-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[1-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[2-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]우레아;
(2R)-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]프로판-1,2-다이올;
(3S)-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]티올란 1,1-다이옥사이드;
(3R)-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]티올란 1,1-다이옥사이드;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]사이클로프로판설폰아마이드;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[5-[(1R)-1-에틸설폰일에틸]-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[5-[(1S)-1-에틸설폰일에틸]-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
2-하이드록시-N-[[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]메틸]아세트아마이드;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[2-(메틸설폰일메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]에탄-1,2-다이올;
(1S)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리미딘-2-일]에탄-1,2-다이올;
(1R)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피리미딘-2-일]에탄-1,2-다이올;
2-(2-메틸설폰일에틸)-5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,3,4-옥사다이아졸;
(1R)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]에탄-1,2-다이올;
(1S)-1-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]에탄-1,2-다이올;
(1R)-1-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]에탄-1,2-다이올;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-[(2S)-2-메틸설폰일프로필]-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-[(2R)-2-메틸설폰일프로필]-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[1-(2-메틸설폰일에틸)이미다졸-4-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-(2-메틸설폰일에틸)이미다졸-4-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-[2-(옥세탄-3-일설폰일)에틸]-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-1-[2-[3-(사이클로프로필메틸설폰일메틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[2-(2-메틸설폰일에틸)피리미딘-5-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[2-(2-메틸설폰일에틸)피리미딘-5-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
N-메틸-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]프로판아마이드;
(2S)-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]프로판-1,2-다이올;
(1S,8R)-1-[2-[3-[2-(사이클로프로필메틸설폰일)에틸]-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]옥세탄-3-올;
N-[5-[4-메틸-6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]메탄설폰아마이드;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-(6-메틸설폰일-2-피리딜)-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-(2-메틸설폰일피리미딘-4-일)-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[1-(메틸설폰일메틸)이미다졸-4-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[1-(메틸설폰일메틸)-1,2,4-트라이아졸-3-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
3-[[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-;3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]메틸]티에탄 1,1-다이옥사이드;
3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]티에탄 1,1-다이옥사이드;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-[2-[3-(2-에틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-[2-[3-(2-이소프로필설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-1-[2-[3-(2-사이클로프로필설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-(3-메틸설핀일-1,2,4-트라이아졸-1-일)-1-옥사이도-피리미딘-1-윰-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-(3-메틸설핀일-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-(3-메틸설폰일-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(2R)-3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]-1,2,4-트라이아졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-[(1R)-1-메틸-2-메틸설폰일-에틸]-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-[(1S)-1-메틸-2-메틸설폰일-에틸]-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1R)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]프로판-1,3-다이올;
(1S)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]프로판-1,3-다이올;
(5R,8R)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(4-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린;
(5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(6-(3-비닐-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린;
이미노-메틸-옥소-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]에틸]-λ⁶-설판;
이미노-메틸-옥소-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]에틸]-λ⁶-설판;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]-4-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-(3-메틸설폰일프로필)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-6-클로로-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(5R,8S)-3-(4-클로로-2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린;
(1S,8R)-6-클로로-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-[1-(메틸설폰일메틸)사이클로프로필]-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-[2-(3-메틸옥세탄-3-일)에틸]-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[4-(2-메틸설폰일에틸)피페라진-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
4-((5R,8S)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린-3-일)-3,5-다이플루오로페놀;
1-(2-메틸설폰일에틸)-4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-온;
(5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(4-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-6-(메틸설폰일)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린;
(5R,8S)-8-(6-(3-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[4-메틸-6-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
3-[[1-[4-메틸-6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]-1,2,4-트라이아졸-3-일]메틸]티에탄 1,1-다이옥사이드;
3-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]-1,2,4-트라이아졸-3-일]메틸]티에탄 1,1-다이옥사이드;
3-[4-[4-메틸-6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판아마이드;
(5R,8S)-8-(2-(3-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린;
(5R,8S)-8-(2-(3-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-[6-메톡시-2-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
3-[[1-[4-메틸-6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]메틸]티에탄 1,1-다이옥사이드;
1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-N-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드;
N,N-다이메틸-1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드;
(5R,8S)-3-(4-클로로-2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-8-(2-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린;
(1R,8R)-5-(3-클로로-2,6-다이플루오로-페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-카복실산;
(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[5-메틸-6-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로-3-메틸-페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]아세토나이트릴;
2,2-다이메틸-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]프로판나이트릴;
2-[3-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-1-일]아세트아마이드;
이미노-메틸-옥소-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]에틸]-λ⁶-설판;
이미노-메틸-옥소-[2-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]에틸]-λ⁶-설판;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-[2-[4-(2-메톡시에틸)-3-(2-메틸설폰일에틸)피라졸-1-일]피리미딘-4-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-[2-[3-(2-메톡시에틸)-4-(2-메틸설폰일에틸)피라졸-1-일]피리미딘-4-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-(옥세탄-3-일설폰일메틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-(2-메틸설폰일에틸)피라졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
이미노-메틸-옥소-[[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-1-일]메틸]-λ⁶-설판;
이미노-메틸-옥소-[[4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-1-일]메틸]-λ⁶-설판;
N-[2-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]-1,2,4-트라이아졸-3-일]메틸설폰일]에틸]아세트아마이드;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[5-(2-메틸설폰일에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(5R)-5-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]-1,2,4-트라이아졸-3-일]메틸설폰일메틸]피롤리딘-2-온;
(5S)-5-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]-1,2,4-트라이아졸-3-일]메틸설폰일메틸]피롤리딘-2-온;
(1S,8R)-1-[5-브로모-2-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[5-메틸-2-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-[5-메톡시-2-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
4-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]부탄나이트릴;
3-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리다진-3-일]옥세탄-3-올;
N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리다진-3-일]메탄설폰아마이드;
3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]옥세탄-3-올;
3-[5-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리미딘-2-일]옥세탄-3-올;
1-(2-메틸설폰일에틸)-4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피페라진-2-온;
2-아미노-5-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)니코티노나이트릴;
N-(3-시아노-5-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)피리딘-2-일)메탄설폰아마이드;
6'-아미노-6-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)-[2,3'-바이피리딘]-5'-카보나이트릴;
N-(5'-시아노-6-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)-[2,3'-바이피리딘]-6'-일)메탄설폰아마이드;
1-(2-메틸설폰일에틸)-4-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]피리딘-2-온;
1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-3-설폰아마이드;
1-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-3-설폰아마이드;
(5R,8S)-8-(2-(3-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린;
(1R)-2-메틸-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판-1-올;
N-[3-(하이드록시메틸)-5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-2-피리딜]메탄설폰아마이드;
(5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로-4-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-9,9-다이메틸-8-(6-(메틸설폰일)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린;
2-[3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]부트-3-엔일설폰일]에탄올;
(5R,8S)-3-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-9,9-다이메틸-8-(6-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린;
2-[1,1-다이옥소-3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]티올란-3-일]아세트산;
1-메틸-5-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]-1,2,4-트라이아졸-3-일]메틸설폰일메틸]피롤리딘-2-온;
[3-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]옥세탄-3-일]메탄올;
1-플루오로-N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]메탄설폰아마이드;
1,1-다이플루오로-N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]메탄설폰아마이드;
(1R,2S)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]프로판-1,2-다이올;
(1S,2R)-1-[1-[4-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피리미딘-2-일]-1,2,4-트라이아졸-3-일]프로판-1,2-다이올; 및
(5R,8S)-3-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-9,9-다이메틸-8-(6-(3-(2-(메틸설폰일)에틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린.
제 1 항에 있어서,
하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

.
제 1 항에 있어서,
하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
(1S)-2-메틸-1-[2-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판-1-올;
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판나이트릴;
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판-2-올;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[1-(2-메틸설폰일에틸)피라졸-4-일]피라진-2-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
2-메틸-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판나이트릴;
2-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-2-피리딜]아미노]에탄올;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-[6-[1-(2-에틸설폰일에틸)피라졸-4-일]피라진-2-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-2-피리딜]메탄설폰아마이드;
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]부탄-2-올;
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]부탄-2-올;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[1-(2-메틸설폰일에틸)피라졸-3-일]피라진-2-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-2-올;
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-2-올;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[1-(2-메틸설폰일에틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(2R)-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판나이트릴;
3-[3-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판나이트릴;
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판나이트릴;
2-[3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]옥세탄-3-일]아세토나이트릴;
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판-1,2-다이올;
(2S)-2-하이드록시-N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-2-피리딜]프로판아마이드;
N-[[5-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-2-피리딜]메틸]메탄설폰아마이드;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]메탄설폰아마이드;
(2S)-2-메틸-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판아마이드;
(2R)-2-메틸-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판아마이드;
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]아세트아마이드;
N-(2-하이드록시에틸)-2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]아세트아마이드;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[1-(메틸설폰일메틸)피라졸-4-일]피라진-2-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]트라이아졸-2-일]프로판-1,2-다이올;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
N-[[1-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-3-일]메틸]메탄설폰아마이드;
2-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]아미노]아세트아마이드;
(2R)-1-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]아미노]프로판-2-올;
(2R)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]-2-하이드록시-프로판아마이드;
(2S)-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]-2-하이드록시-프로판아마이드;
(1S)-1-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]에탄-1,2-다이올;
(5R,8S)-8-(6-(3-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린;
5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-카복실산;
N-[6-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리다진-3-일]메탄설폰아마이드;
3-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]옥세탄-3-올;
2-아미노-5-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)니코티노나이트릴;
6'-아미노-6-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)-[2,3'-바이피리딘]-5'-카보나이트릴; 및
(5R,8S)-8-(2-(3-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린.
제 3 항에 있어서,
하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판나이트릴;
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]프로판-2-올;
2-메틸-2-[2-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]옥사졸-4-일]프로판나이트릴;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-1-[6-[1-(2-에틸설폰일에틸)피라졸-4-일]피라진-2-일]-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]부탄-2-올;
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]피라졸-1-일]부탄-2-올;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[1-(2-메틸설폰일에틸)피라졸-3-일]피라진-2-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(2R)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-2-올;
(2S)-1-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판-2-올;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[1-(2-메틸설폰일에틸)피라졸-4-일]-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판나이트릴;
2-[3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]옥세탄-3-일]아세토나이트릴;
N-[[5-[6-[(1R,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]피라진-2-일]-2-피리딜]메틸]메탄설폰아마이드;
N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]메탄설폰아마이드;
(2S)-2-메틸-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판아마이드;
(2R)-2-메틸-3-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]프로판아마이드;
2-[4-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피라졸-1-일]아세트아마이드;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-피리딜]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[6-[1-(메틸설폰일메틸)피라졸-4-일]피라진-2-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔;
(2R)-1-[[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]아미노]프로판-2-올;
(5R,8S)-8-(6-(3-(다이플루오로메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-일)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5,8-메타노신놀린;
2-아미노-5-(4-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)피리미딘-2-일)니코티노나이트릴; 및
6'-아미노-6-((5R,8S)-3-(2,6-다이플루오로페닐)-9,9-다이메틸-6,7-다이하이드로-5,8-메타노신놀린-8(5H)-일)-[2,3'-바이피리딘]-5'-카보나이트릴.
제 4 항에 있어서,
상기 화합물이 (1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-1-[2-[3-(2-메틸설폰일에틸)-1,2,4-트라이아졸-1-일]피리미딘-4-일]-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 4 항에 있어서,
상기 화합물이 N-[5-[6-[(1S,8R)-5-(2,6-다이플루오로페닐)-11,11-다이메틸-3,4-다이아자트라이사이클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트라이엔-1-일]-2-피리딜]피리미딘-2-일]메탄설폰아마이드인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 2 항에 있어서,
상기 화합물이
인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 2 항에 있어서,
상기 화합물이
인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 화합물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료학적 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 화농성 관절염, 척추관절염, 통풍성 관절염, 소아 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지 경련, 과민성 장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 건선, 담석 산통, 신 산통, 설사-우세형 IBS, 근육 경화증, 쇼그렌병, 루푸스, 및 폐 섬유증을 치료 또는 예방하기 위한, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 화농성 관절염, 척추관절염, 통풍성 관절염, 소아 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지 경련, 과민성 장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 건선, 담석 산통, 신 산통, 설사-우세형 IBS, 근육 경화증, 쇼그렌병, 루푸스, 및 폐 섬유증을 치료 또는 예방하기 위한 화합물.
류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 화농성 관절염, 척추관절염, 통풍성 관절염, 소아 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지 경련, 과민성 장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 건선, 담석 산통, 신 산통, 설사-우세형 IBS, 근육 경화증, 쇼그렌병, 루푸스, 및 폐 섬유증의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 화농성 관절염, 척추관절염, 통풍성 관절염, 소아 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지 경련, 과민성 장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 건선, 담석 산통, 신 산통, 설사-우세형 IBS, 근육 경화증, 쇼그렌병, 루푸스, 및 폐 섬유증으로부터 선택되는 질환의 치료 방법으로서, 상기 방법이, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 치료 방법.
본원에 전술된 발명.