JP7547387B2 - ＮＦ－κＢ誘導キナーゼの低分子阻害剤 - Google Patents

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Description

ＮＦ－κＢ誘導キナーゼ（ＮＩＫと称され、ＭＡＰ３Ｋ１４としても知られる）は、非正規ＮＩＫカスケードの制御因子及びドライバであり、したがって治療的介入の魅力的な標的を表す。本発明は、ＮＩＫを阻害する化合物及びそのような化合物を含む医薬組成物に関する。これらの化合物及び医薬組成物は、がん（白血病、リンパ腫、及び骨髄腫を含むＢ細胞性悪性腫瘍）、炎症性障害、自己免疫障害、掌蹠膿疱症及び化膿性汗腺炎などの免疫皮膚障害、並びに肥満及び糖尿病などの代謝障害などの疾患の予防又は治療に有用であることが想定されている。本発明は、そのような疾患を予防又は治療する方法にも関する。
ＮＩＫは、免疫応答障害、細胞増殖障害、接着、アポトーシス、発がんなどに関わる様々な遺伝子の発現を促進するセリン／スレオニンキナーゼ転写因子である。このように免疫系を制御する役割を担っているため、ＮＩＫを阻害することで、炎症分子を生成するいくつかの下流経路を遮断することができる。生物学的製剤を用いた臨床検証により、自己免疫疾患においていくつかのＮＩＫ依存性経路が重要な役割を果たしていることが確認されている。例えば、Ｓ．Ｖ．Ｎａｖａｒｒａ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，２０１１；３７７（９７６７）：７２１－３１参照。ＮＩＫ依存性の転写活性化は、リン酸化及びタンパク質分解を含む一連のイベントを経て、厳密に制御されたシグナル伝達経路である。非正規経路として知られるＮＩＫ活性化経路では、触媒複合体サブユニットＩＫＫαがリン酸化され、遺伝子産物であるｐ１００が部分的にタンパク分解され、ＤＮＡ結合タンパク質ｐ５２が遊離し、このｐ５２が別のＤＮＡ結合タンパク質ＲｅｌＢとヘテロ二量体化して核に移動し、遺伝子発現を媒介することで活性化が達成される。非正規経路は、ＣＤ４０リガンド、Ｂ細胞活性化因子（B-cell activating factor、ＢＡＦＦ）、リンパトキシンβ受容体リガンド、ＴＮＦ関連弱アポトーシス誘導因子（ＴＷＥＡＫ）サイトカイン、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー１１（ＴＮＦＳＦ１１）として知られる核内因子カッパ－βリガンドの受容体活性化因子（receptor activator of nuclear factor kappa-Βligand、ＲＡＮＫＬ）などのリガンドによって活性化される。ＮＩＫはこれらのリガンドによる経路の活性化に必要であることが示されている（Ｓ．－Ｃ．Ｓｕｎ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１７，１７（９），５４５－５５８）。その役割のために、ＮＩＫの発現は厳密に制御されている。刺激を受けていない通常の状態では、ＮＩＫのタンパク質レベルは非常に低い。これは、バキュロウイルス－ＩＡＰリピート含有－３（ＢＩＲＣ３、ＣＩＡＰ２としても知られる）及びユビキチンリガーゼでありＮＩＫの分解をもたらす一連のＴＮＦ受容体関連因子（ＴＲＡＦ２及びＴＲＡＦ３）との相互作用によるものである。病的／異常な状態で非正規の経路がリガンドによって刺激されると、今度は活性化された受容体がＴＲＡＦを奪い合い、ＴＲＡＦ－ＢＩＲＣ３－ＮＩＫ複合体を解離させ、それによってＮＩＫのレベルを増加させると考えられている（この背景のより詳細な分析については、例えば、Ｓ．－Ｃ．Ｓｕｎ（上記引用）及びＴｈｕ ａｎｄ Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆ．Ｒ．２０１０，２１，２１３－２２６参照）。上述のように、ＮＩＫは、免疫応答障害、細胞増殖障害、接着、アポトーシス、発がんを促進する役割を担っているため、ＮＩＫレベル増加は望ましくなく、そのような増加に伴う悪影響を軽減又は排除する方法の１つがＮＩＫ阻害である。
ＢＡＦＦ／ＢＡＦＦ－Ｒは、その阻害が全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus、ＳＬＥ）の治療に有益であると考えられている、臨床的に検証された治療標的である。ベリムマブ（抗ＢＡＦＦ抗体）は、血清陽性のＳＬＥ患者を治療するために承認されている（Ｓ．Ｖ．Ｎａｖａｒｒａ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，２０１１；３７７（９７６７）：７２１－３１）。ＣＤ４０Ｌ／ＣＤ４０経路は、Ｔ依存性のＢ細胞の活性化、樹状細胞の成熟、及び組織の炎症、免疫に重要な役割を果たしている（Ｒ．Ｅｌｇｕｅｔａ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００９；２２９（１）：１５２－７２）。抗ＣＤ４０Ｌ抗体は、ＳＬＥ患者を対象とした第２相臨床試験において有望な効果を示している（Ｐ．Ｉ．Ｓｉｄｉｒｏｐｏｕｌｏｓ ａｎｄ Ｄ．Ｔ．Ｂｏｕｍｐａｓ，Ｌｕｐｕｓ ２００４ Ｍａｙ；１３（５）：３９１－７）。ＮＩＫを欠損したマウス（Ｒ．Ｓｈｉｎｋｕｒａ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １９９９；２２（１）：７４－７；Ｈ．Ｄ．Ｂｒｉｇｈｔｂｉｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５；１９５（３）：９５３－６４）、又はＮＩＫの条件付きノックアウト（Ｈ．Ｄ．Ｂｒｉｇｈｔｂｉｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５；１９５（３）：９５３－６４又はＮＩＫ遺伝子変異を有するヒト患者（Ｋ．Ｌ．Ｗｉｌｌｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍ．２０１４；５：５３６０）は、ＢＡＦＦ及びＣＤ４０Ｌ経路などのＮＩＫ非正規活性化経路の欠損、末梢血及びリンパ系臓器におけるＢリンパ球の減少、Ｔ細胞依存性抗体反応の低下を示し、ＮＩＫがＳＬＥの治療標的であることを支持した。
ＮＩＫは、「炎症性関節炎の免疫及び骨破壊の構成要素に重要であり、これらの疾患の治療標的となる可能性がある」と特徴づけられている。Ｋ．Ａｙａ，ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００５，１１５，１８４８－１８５４）。ＮＩＫの機能を有しないマウスは、末梢リンパ節がなく、Ｂ細胞及びＴ細胞にも障害があり、受容体活性化因子ＮＩＫリガンドによる破骨細胞形成にも障害があることがわかった。Ｋ．Ａｙａ，ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００５，１１５，１８４８－１８５４）は、ＮＩＫ－／－マウスを用いて、炎症性関節炎のマウスモデルにおけるＮＩＫの役割を調べた。報告によると、血清移入関節炎モデルは、あらかじめ形成された抗体によって開始され、レシピエントには無傷の好中球と補体系のみが必要であった。ＮＩＫ－／－マウスは、ＮＩＫ＋／＋対照と同等の炎症を起こしていたが、Ａｄａら（前出）は、著しくより少ない関節周囲の破骨細胞形成及びより少ない骨浸食を示した。一方、ＮＩＫ－／－マウスは、抗原提示とリンパ球の機能が損なわれていないことを必要とする抗原誘発関節炎（antigen-induced arthritis、ＡＩＡ）に対して完全な抵抗性を示したが、リンパ節は含まれていなかった。更に、ＮＩＫ＋／＋の脾臓細胞又はＴ細胞をＲａｇ２－／－マウスに移植するとＡＩＡにかかりやすくなるが、ＮＩＫ－／－の細胞を移植してもかからなかった。ＮＩＫ－／－マウスは、ＫＲＮ Ｔ細胞受容体及びＨ－２ｇ７の両方を発現させたマウスで生成された遺伝的な自然発症型関節炎に対しても抵抗性を示した。ＴＲＡＦ３結合ドメイン（ＮＴ３）を欠いたＮＩＫをＯＣ系で発現させたトランスジェニックマウスを用いて、ＮＩＫの構成的な活性化が、基礎的な条件でも炎症刺激に反応しても破骨細胞形成及び骨吸収の促進を促すことを実証した。前出のＡｙａら参照。更に、「ＮＩＫの恒常的な活性化は、基底状態でも炎症刺激に反応しても、破骨細胞形成及び骨吸収を促進する」と結論づけられている。（Ｃ．Ｙａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１０，５（１１）：ｅ１５３８３，ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００１５３８３）。
Ｔ細胞におけるＮＩＫのレベルを操作することで、治療効果が得られるのではないかとも考えられている。Ｔ細胞のＮＩＫ活性を低下させると、正規の経路と呼ばれる別のＮＩＫ活性化経路の阻害剤のように免疫系を深刻に破壊することなく、ＧｖＨＤ（移植片対宿主病（Ｇｒａｆｔ－Ｖｅｒｓｕｓ－Ｈｏｓｔ Ｄｉｓｅａｓｅ））や移植拒絶反応のような自己免疫応答及びアロ応答（alloresponse）を著しく改善する可能性がある（Ｓ．Ｅ．Ｍｕｒｒａｙ，ｅｔ ａｌ，「ＮＦ－κＢ－ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｋｉｎａｓｅ ｐｌａｙｓ ａｎ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｔ ｃｅｌｌ－ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｒｏｌｅ ｉｎ ｇｒａｆｔ－ｖｅｒｓｕｓ－ｈｏｓｔ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｌｅｔｈａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ｉｎ ｍｉｃｅ」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１１；１２１（１２）：４７７５－８６）（「自己免疫を回避するためには、［ＮＩＫの］厳密な制御が重要であることを示唆している」と特徴づけられるデータを提供している）。（正規のＮＩＫ活性化経路は、ＩκＢキナーゼ、特にＩκＢαの誘導的な分解に依存し、様々なＮＦ－κＢ複合体、主にｐ５０／ＲｅｌＡ二量体の核内移行をもたらす。ＩκＢαの分解は、２つの触媒サブユニットであるＩＫＫα及びＩＫＫβ、制御サブユニットであるＩＫＫγ（ＮＦ－κＢエッセンシャルモジュレータ又はＮＥＭＯとも呼ばれる）からなる三量体であるＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）によるリン酸化を通して媒介される。非正規のＮＩＫ活性化経路では、ＩκＢαの分解の代わりにｐ１００の誘導可能な処理に依存するメカニズムを使用して、ＲｅｌＢ／ｐ５２ ＮＦ－κＢ複合体が活性化される。例えば、Ｓ．－Ｃ．Ｓｕｎ，Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０１１ Ｊａｎ；２１（１）：７１－８５参照）。
ＮＩＫは、シェーグレン症候群（Ｊ．Ｇｒｏｏｍ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００２；１０９（１）：５９－６８）、増殖性狼瘡糸球体腎炎（Ｄ．Ｔ．Ｂｏｕｍｐａｓ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ２００３；４８（３）：７１９－２７）、多発性硬化症（Ｊ．Ｔａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ，１９９９；９７（１－２）：７７－８５）、Ｊ．Ｋｒｕｍｂｈｏｌｚ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００５；２０１（２）：１９５－２００）、及び尋常性天疱瘡（Ｚ．Ｌｉｕ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００６；１２６（１）：１１－３）などの他のＢＡＦＦ、ＣＤ４０Ｌ又はリンパトキシンβ受容体リガンド駆動自己免疫障害の有望な治療標的でもある。
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を含み
Figure 0007547387000001
 式中、
Ｒ１は、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ５アルキル、－ＯＣＨ３、又は－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、又は－ＣＨ３であり、
部分
Figure 0007547387000002
 は、
Figure 0007547387000003
 であり、
Ｒａａは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
Ｒｂｂは、Ｈ、－ＣＨ３、又は－ＣＦ３であり、
Ｒｃｃは、－ＣＨ３、－ＣＤ３又は－ＣＨ２ＣＦ３であり、
部分
Figure 0007547387000004
 は、
Figure 0007547387000005
 であり、
Ｅは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｆは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＣＨ３であり、
Ｒａは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
Ｒｂは、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、Ｆ、－Ｃ１－Ｃ５アルキル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、－ＮＨ２、シクロプロピル、又は－ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｄ、又はＣＨ３であり、
Ｒｄは、Ｈ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－Ｃ１－Ｃ５アルキル、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、
Figure 0007547387000006
 であり、
式中、
Ｒ６は、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＯＣＨ３、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル又は－ＣＨ２ＣＮであり、又はＲ６及びＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、
部分
Figure 0007547387000007
 を形成し、式中、ｍは、０又は１であり、ｐは、０又は１であり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ又は－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ又は－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒｅは、Ｈ、－ＣＤ３、Ｂｒ、－Ｃ１－Ｃ５アルキル、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、
Figure 0007547387000008
 １～３つのＲｇ基で置換された－Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、式中、Ｒｇは－ＮＨ２、又はＦであり、
Ｒ１０は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ１１は、Ｈ又はＦであり、
Ｒｆは、Ｈ、－ＣＨ３、又は
Figure 0007547387000009
 であり、
Ｒｈは、－ＣＨ３、－ＮＨ２又は
Figure 0007547387000010
 であり、
Ｒｉは、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＮ、Ｂｒ、
Figure 0007547387000011
 であり、
Ｒｊは、－ＮＨ２又は
Figure 0007547387000012
 であり、
Ｒｋは、Ｈ、－ＣＦ３、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、
Figure 0007547387000013
 であり、
Ｒ１２は、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
Ｒ１３は、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２（Ｃ）（ＣＨ３）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＣＮ、又は－（ＣＨ２）２ＮＨ２であり、
Ｒ１４は、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
Ｒｌは、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＦ３、
Figure 0007547387000014
 であり、
Ｒｍは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
Ｒｎは、－ＮＨ２であり、
Ｒｏは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
Ｒｐは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
Ｒｑは、Ｈ、－ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、又は－ＣＨ３であり、
Ｒｓは、－ＮＨ２又は
Figure 0007547387000015
 であり、
但し、部分
Figure 0007547387000016
 が
Figure 0007547387000017
 であり、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨである場合、部分
Figure 0007547387000018
 は
Figure 0007547387000019
 であることを条件とする。
式（Ｉ）の化合物の例示的な実施形態は、化合物
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノプテリジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（（８－アミノ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（３－アミノ－１－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－エトキシピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（メチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン、
（Ｓ）－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
１－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］シクロペンタノール、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－メチル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（５－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｓ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－２－［３－［２－（７－ヒドロキシ－５，６－ジヒドロシクロペンタ［［ｂ］ピリジン－７－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－イソブチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－８－アミノ－２－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－（ジメチルアミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｓ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－（メチルアミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－４－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ブロモピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノフタラジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－イソプロピルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－８－アミノ－２－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ヨードピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
２－（３－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチニル）フェニル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メチルキナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－ブロモ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－８－フルオロ－キナゾリン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メトキシキナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（トリフルオロメチル）キナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－クロロキナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－８－アミノ－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－１，７－ナフチリジン－５－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－［２－［３－（５－アミノ－２，６－ナフチリジン－３－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－フェニルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－［１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ピラゾール－４－イル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－アミノ－６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）キナゾリン－８－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－フェニル ８－アミノ－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレート、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－エチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－イソブチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－２－［２－［３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－シクロペンタノン、
（Ｓ）－２－［２－［３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－シクロペンタノン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ピロリジン－１－イルメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－［１－（２－アミノエチル）ピラゾール－４－イル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ジメチルアミノメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－８－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４，５－ジメチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［４－［８－アミノ－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］ピラゾール－１－イル］ブタンニトリル、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（６－アミノ－９－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（１－ピペリジルメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（４－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－２－メチル－プテリジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ネオペンチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（５－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－７－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４，６－ジメチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
ラセミ－８－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル－６－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノ－５－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］インダゾール－１－カルボキシレート、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ピロリジン－１－イルメチル）－１，７－ナフチリジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ジメチルアミノメチル）－１，７－ナフチリジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２，７－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（７－アミノ－５－メチル－チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
１－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］シクロペンタノール、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－７－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－（２－ピリジル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－（２－ピリジル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
１－アリル－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン、
ラセミ－１－アリル－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピリミジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピリミジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピラジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピラジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
ラセミ－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（２，４－ジアミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（メトキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－チアゾール－４－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－ヒドロキシピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－チアゾール－４－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチル－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－６－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－１，５－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（ピロリジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－５，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（ピペリジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（エチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（３－（４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（オキセタン－３－イルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（３－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－（アゼチジン－１－イル）－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（１－（アゼチジン－１－イル）イソキノリン－７－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）キノリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（シクロブチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アセトアミド、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－２－（（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトニトリル、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－１－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）キナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（３－クロロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（３－（メチルスルホニル）アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－１－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－（（３－（８－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（８－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（５－ブロモ－８－メチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４，８－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－２－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）－８－メチル－１，７－ナフチリジン－５－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－（（３－（５，８－ジメチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－８－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－フェニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アセトアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル－２－ｄ）アセトアミド、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ，５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル－２－ｄ）メタンスルホンアミド、
（Ｒ）－３－（（３－（４－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（３－（４－イソプロピルピリド［［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロペンチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（８－メチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（３－（４－アミノ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（アミノメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２，８－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（メチル－ｄ３）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（ピペリジン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－フルオロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ，４Ｓ＊）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ，４Ｒ＊）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ，４Ｓ＊）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ，４Ｒ＊）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（メチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（イソプロピルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（シクロプロピルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（ジフルオロメトキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－４－メチル－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－８－ピラゾール－１－イル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（シクロプロポキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］オキシ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（２，２－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロブチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－フェニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（チオフェン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（フラン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（アゼチジン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－ビニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－［３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、及び
これらの薬学的に許容される塩である。
本発明の実施形態は、化合物、これらを含有する医薬組成物、これらの作製及び精製方法、ＮＩＫ阻害物質としてのこれらの使用方法、並びに、ＮＩＫにより媒介される病状、傷害、及び状態の治療における、これらの使用方法に関する。
本発明の更なる実施形態は、本発明の化合物又は本発明の活性薬剤を用いる、ＮＩＫによって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又はそれと診断された対象を治療する方法である。
以下の「発明を実施するための形態」から及び本発明の実践によって、本発明の更なる実施形態、特徴、及び利点が明らかになるであろう。
本明細書で使用するとき、「包含する」、「含有する」、及び「含む」という用語は、幅広い非限定的意味で用いられる。
より正確な説明を提供するために、本明細書に示される量的表現の一部は、「約」という用語で修飾されていない。「約」という用語が明示的に使用されているか否かによらず、本明細書に示される全ての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、また、かかる所与の値に対する実験条件及び／又は測定条件による等価値及び近似値を含む、当該技術分野における通常の技能に基づいて合理的に推論されるかかる所与の値の近似値を指すことも意味すると理解される。
特定の使用例において具体的に限定しない限り、「アルキル」という用語は、鎖内に１～８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に示す教示に照らして上記の例のうちのいずれか１つに相当するとみなされる基が挙げられる。「Ｃ１－Ｃ４アルキル」は、鎖内に１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。
「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表す。
「ハロアルキル」という用語は、任意選択で１つ又は２つ以上の水素がハロゲンで置換されている、鎖内に１～６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、「Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル」という用語は、任意選択で１つ又は２つ以上の水素がハロゲンと置換された、鎖内に１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。「ハロアルキル」基の例としては、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＦ２Ｈ）、モノフルオロメチル（ＣＨ２Ｆ）、ペンタフルオロエチル（ＣＦ２ＣＦ３）、テトラフルオロエチル（ＣＨＦＣＦ３）、モノフルオロエチル（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、トリフルオロエチル（ＣＨ２ＣＦ３）、テトラフルオロトリフルオロメチルエチル（ＣＦ（ＣＦ３）２）、並びに当該技術分野の通常の技術及び本明細書に提供される教示に照らして上記の例のうちのいずれか１つと同等であるとみなされる基が挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、炭素環当たり３～１０個の環原子を有する飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合多環式、又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の例示的な例としては、適切に結合した部分、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルの形態の、以下の実体が挙げられる。
「置換されている」という用語は、指定された基又は部分が、１つ又は２つ以上の置換基を持つことを意味する。「非置換」という用語は、指定された基が置換基を持たないことを意味する。「任意選択的に置換されている」という用語は、指定された基が非置換であるか、又は１つ若しくは２つ以上の置換基で置換されていることを意味する。「置換されている」という用語が、構造系を説明するために用いられる場合、その置換は、その系において結合価が許容されるどの位置でも生じることを意味する。
本明細書で与えられる式はいずれも、その構造式によって描写される構造を有する化合物に加えて、特定の変形又は形態も表すことを意図する。具体的には、本明細書で与えられる任意の式の化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって、異なる鏡像異性体型で存在してもよい。一般式の化合物の光学異性体及び立体異性体並びにこれらの混合物は全て、このような式の範囲内であるとみなされる。本発明の化合物は、１つ又は２つ以上の不斉中心を有する場合があるので、かかる化合物が、個々の（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－立体異性体として、又はこれらの混合物として生成する可能性がある。したがって、本明細書で与えられるいかなる式も、別途明示的に示されない限り、ラセミ、その鏡像異性体型のうちの１つ又は２つ以上、そのジアステレオマー型のうちの１つ又は２つ以上、及びこれらの混合物を表すことを意図する。
特定の実施例では、（Ｒ＊）又は（Ｓ＊）の用語からなる化学構造が含まれる。（Ｒ＊）又は（Ｓ＊）が化合物の名称又は化学的表現に使用されている場合、その化合物がその立体中心で単一の異性体であることを意味するよう意図されているが、その立体中心の絶対的な配置は確立されていない。したがって、（Ｒ＊）と表記されている化合物は、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかの絶対配置を有する、その立体中心で単一の異性体である化合物を意味する。（Ｓ＊）と表記されている化合物は、その立体中心において、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかの絶対配置を持つ単一の異性体である化合物を指す。絶対的な立体化学が確立されている場合には、（Ｒ）又は（Ｓ）を用いて構造を命名する。化合物の名称に（Ｒ，Ｓ）又は「ラセミ」という用語を使用することは、その化合物がラセミであることを示す。
本明細書に記載の化合物に対する言及は、（ａ）かかる化合物の実際に述べられた形態、及び（ｂ）命名時にかかる化合物が存在すると考えられる媒質中のかかる化合物の形態のうちのいずれか、のうちのいずれか１つに対する言及を表す。例えば、本明細書におけるＲ－ＣＯＯＨなどの化合物に対する言及は、例えばＲ－ＣＯＯＨ（ｓ）、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）及びＲ－ＣＯＯ－ （ｓｏｌ）のいずれか１つに対する言及を包含する。この例では、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓ）は、例えば、錠剤又はいくつかの他の固体の医薬組成物若しくは調製物中にある可能性がある固体化合物を指し、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）は、溶媒中における化合物の非解離形態を指し、Ｒ－ＣＯＯ－ （ｓｏｌ）は、溶媒中における化合物の解離形態、例えばかかる解離形態がＲ－ＣＯＯＨに由来するか、その塩に由来するか、又は媒質中で解離を起こしたと考えられるときにＲ－ＣＯＯ－を生じる他の任意の実体に由来するかにかかわらず、水性環境中における化合物の解離形態などの、解離形態を指す。別の例では、「実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物に曝露する」などの表現は、かかる曝露が生じる媒質中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの形態（複数可）に、かかる実体を曝露することを指す。更に別の例では、「実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物と反応させる」などの表現は、（ａ）かかる反応が生じる媒質中に存在する、かかる実体の化学的に関連する形態（複数可）の実体、が、（ｂ）かかる反応が生じる媒質中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの化学的に関連する形態（複数可）、と反応することを指す。これに関連して、かかる実体が、例えば、水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ－ＣＯＯＨもかかる同じ媒質中に存在するので、実体がＲ－ＣＯＯＨ（ａｑ）及び／又はＲ－ＣＯＯ－ （ａｑ）（下付き文字「（ａｑ）」は、化学及び生化学における慣習的な意味に従って「水性」を意味する）などの種に曝露されると理解される。これらの命名法の例において、カルボン酸官能基を選択したが、この選択は限定を意図するものではなく、単なる例示である。同様の例は、ヒドロキシル、塩基性窒素メンバー、例えばアミン中の窒素メンバー、及び化合物を含有する媒質中で既知の様式に従って相互作用又は変換する他の任意の基が挙げられるが、これらに限定されない、他の官能基に関しても提供できることが理解される。かかる相互作用及び変換としては、解離、会合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を含む）、溶媒和（水和を含む）、プロトン化、及び脱プロトン化が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書ではこれに関連して更なる例を提供しないが、その理由は、所与の媒質中で生じるこれらの相互作用及び変換は、当業者に既知であるためである。
また、本明細書で与えられるいかなる式も、化合物の非標識形態に加えて同位体標識形態も表すことを意図する。同位体標識化合物は、１つ又は２つ以上の原子が、濃縮形態で、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置換されていることを除いて、本明細書で与えられる式で描写される構造を有する。自然存在比を超える形態の、本発明の化合物に組み込み可能な同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、及び１７Ｏなどの、水素、炭素、窒素、及び酸素の同位体が挙げられる。かかる同位体標識化合物は、代謝試験（好ましくは１４Ｃを用いる）、反応速度試験（例えば、重水素（すなわち、Ｄ若しくは２Ｈ）；若しくはトリチウム（すなわち、Ｔ若しくは３Ｈ）を用いる）、検出若しくは撮像技術［陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など）（薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む）、又は患者の放射線治療において有用である。具体的には、１８Ｆ又は１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検査に特に好適である場合がある。更に、より重い同位体、例えば重水素などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば局所インビボ半減期が長くなるか又は必要な投薬量が少なくなるなど、結果として特定の治療的利点が得られ得る。本発明の同位体標識化合物は、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、以下に説明するスキーム、又は実施例及び調製に開示する手順を実施することにより調製することができる。
複数の同じ置換基が様々な基に割り当てられるとき、かかるそれぞれの基に対する具体的なの個々の置換基の割り当ては、残りの基に対する具体的な個々の置換基の割り当てとは独立してなされることを意味する。限定としてではなく例示として、Ｑ基及びＲ基のそれぞれがＨ又はＦであり得る場合、Ｑに対するＨ又はＦの選択は、Ｒに対するＨ又はＦの選択とは独立して行われるため、Ｑに対する割り当ての選択は、別途明示的に示されない限り、Ｒに対する割り当ての選択を決定又は条件づけせず、その逆もまた同様である。この点に関し、例示的な請求項の記載は、「Ｑ及びＲのそれぞれが独立してＨ若しくはＦである」、又は「Ｑ及びＲのそれぞれはＨ及びＦからなる群から独立して選択される」として解釈されることになる。
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換可能な形態であり、水素及び電子の置換が異なる化合物を指す。したがって、異なる位置にＨ要素を有する２つの構造は、価数の法則を満たしながら、平衡であり得る。例えば、エノール及びケトンは、酸又は塩基のいずれかで処理することによって迅速に相互変換されるので、互変異性体である。少なくとも１つの互変異性体を含む本明細書で提供される任意の式を指す場合、そのような所与の式は、別途明示的に示されない限り、全ての関連する互変異性体を包含することを意味する。
本明細書で与えられるいずれかの式に言及する場合、指定された変数に関する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の箇所に現れる変数に関してその種の同じ選択を定義することを意図するものではない。言い換えれば、変数が２回以上現れる場合、指定されたリストからの種の選択は、別途明記されない限り、式中の他の箇所における同じ変数に関する種の選択とは無関係である。
置換基の用語についての第１の例として、置換基Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅが、Ｓ１及びＳ２のうちの１つであり、置換基Ｓ２ ｅｘａｍｐｌｅが、Ｓ３及びＳ４のうちの１つである場合、これらの割り当ては、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ４であるという選択肢、及びこのような選択肢のそれぞれの等価物によって与えられる本発明の実施形態を指す。したがって、より短い「Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２のうちの１つであり、Ｓ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３及びＳ４のうちの１つである」又は「Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１又はＳ２であり、Ｓ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３又はＳ４である」という用語は、限定としてではなく簡潔にするために本明細書で使用される。一般的表現で記述された置換基の用語についての上記の第１の例は、本明細書に記載する様々な置換基の割り当てを例示することを意味する。
更に、任意のメンバー又は置換基に関して２つ以上の割り当てが与えられる場合、本発明の実施形態は、独立して解釈することによりリストに挙げられている割り当て及びその相当物から作ることができる様々な組分けを含む。置換基の用語の第２の例として、置換基Ｓｅｘａｍｐｌｅが、Ｓ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つであると本明細書に記載されている場合、この列挙は、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２のうちの１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ３のうちの１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２及びＳ３のうちの１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２及びＳ３のうちの１つである；並びにＳｅｘａｍｐｌｅがこれらの選択肢のそれぞれのものの任意の等価物である、本発明の実施形態を指す。したがって、より短い「ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２、又はＳ３のうちの１つである」又は「ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２、又はＳ３である」という用語は、限定としてではなく簡潔にするために本明細書に使用される。一般的表現で述べた置換基の用語に関する上記の第２の例は、本明細書に記載される様々な置換基の割り当てを例示するためのものである。
命名法「Ｃｉ－Ｃｊ」（ｊ＞ｉ）は、本明細書において、ある置換基のクラスに適用する場合、ｉ及びｊを含むｉ個～ｊ個の炭素メンバーの数の各々及び全てが独立して実現される本発明の実施形態を指すことを意味する。例として、Ｃ１～Ｃ３という用語は、独立して、１個の炭素メンバー（Ｃ１）を有する実施形態、２個の炭素メンバー（Ｃ２）を有する実施形態、及び３個の炭素メンバー（Ｃ３）を有する実施形態を指す。例えば、Ｃｉ～Ｃｊアルキルという用語は、直鎖であるか、又は分岐しているかにかかわらず、鎖中の炭素メンバーの総数Ｎがｉ≦Ｎ≦ｊ（ここで、ｉ＞ｊ）を満たす脂肪鎖を指す。
「薬学的に許容される塩」とは、無毒性であり、生物学的に許容され、又は他の方法で対象への投与に生物学的に適している、化合物の塩である。全般的には、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６，１－１９（１９７７）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２、及びＧ．Ｓ．Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ ｄａｔａｂａｓｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０，６６６５－７２（２００７）を参照されたい。本発明の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方の種類の官能基を有し得ることから、多数の無機又は有機塩基、並びに無機及び有機酸と反応して、薬学的に許容される塩を生成し得る。薬学的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン－スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。
本発明の化合物が少なくとも１種の塩基性窒素を含有する場合、所望の薬学的に許容される塩を当該技術分野において入手可能な任意の好適な方法により調製することができる（例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、及びリン酸）、又は有機酸（例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸塩、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えばグルクロン酸若しくはガラクツロン酸）、アルファ－ヒドロキシ酸（例えばマンデル酸、クエン酸、若しくは酒石酸）、アミノ酸（例えばアスパラギン酸若しくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、若しくはケイ皮酸）、スルホン酸（例えばラウリルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸）、本明細書の例として与えられるものなどの酸の任意の適合性混合物、並びに、当該技術分野における通常の知識に照らして均等物又は許容される代替物としてみなされる他の任意の酸及びその混合物で遊離塩基を処理することによる）。
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を含み
Figure 0007547387000020
 式中、
Ｒ１は、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ５アルキル、－ＯＣＨ３、又は－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、又は－ＣＨ３であり、
部分
Figure 0007547387000021
 は、
Figure 0007547387000022
 であり、
Ｒａａは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
Ｒｂｂは、Ｈ、－ＣＨ３、又は－ＣＦ３であり、
Ｒ５は、－ＣＨ３、－ＣＤ３又は－ＣＨ２ＣＦ３であり、
部分
Figure 0007547387000023
 は、
Figure 0007547387000024
 であり、
Ｅは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｆは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＣＨ３であり、
Ｒａは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
ＲｂＨは、Ｄ、－ＯＨ、Ｆ、－Ｃ１－Ｃ５アルキル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、－ＮＨ２、シクロプロピル、又は－ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｄ、又はＣＨ３であり、
Ｒｄは、Ｈ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－Ｃ１－Ｃ５アルキル、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、
Figure 0007547387000025
 であり、
式中、
Ｒ６は、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＯＣＨ３、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル又はＣＨ２ＣＮであり、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、
部分
Figure 0007547387000026
 を形成し、式中、ｍは、０又は１であり、ｐは、０又は１であり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ又は－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒｅは、Ｈ、－ＣＤ３、Ｂｒ、－Ｃ１－Ｃ５アルキル、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、
Figure 0007547387000027
 １～３つのＲｇ基で置換された－Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、式中、Ｒｇは、－ＮＨ２、又はＦであり、
Ｒ１０は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ１１は、Ｈ又はＦであり、
Ｒｆは、Ｈ、－ＣＨ３、又は
Figure 0007547387000028
 であり、
Ｒｈは－ＣＨ３、－ＮＨ２又は
Figure 0007547387000029
 であり、
Ｒｉは、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＮ、Ｂｒ、
Figure 0007547387000030
 であり、
Ｒｊは、－ＮＨ２又は
Figure 0007547387000031
 であり、
Ｒｋは、Ｈ、－ＣＦ３、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、
Figure 0007547387000032
 であり、
Ｒ１２は、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
Ｒ１３は、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２（Ｃ）（ＣＨ３）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＣＮ、又は－（ＣＨ２）２ＮＨ２であり、
Ｒ１４は、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
Ｒｌは、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＦ３、
Figure 0007547387000033
 であり、
Ｒｍは、Ｈ又はＣＨ３であり、
Ｒｎは、－ＮＨ２であり、
Ｒｏは、Ｈ又はＣＨ３であり、
Ｒｐが、Ｈ若しくはＣＨ３であるか、
Ｒｑは、Ｈ、－ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、又は－ＣＨ３であり、
Ｒｓは、－ＮＨ２又は
Figure 0007547387000034
 であり、
但し、部分
Figure 0007547387000035
 が
Figure 0007547387000036
 であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨである場合、部分
Figure 0007547387000037
 は
Figure 0007547387000038
 であることを条件とする。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中
部分
Figure 0007547387000039
 は
Figure 0007547387000040
 であり、
部分
Figure 0007547387000041
 は、
Figure 0007547387000042
 であり、但し、部分
Figure 0007547387000043
 が
Figure 0007547387000044
 であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨである場合、部分
Figure 0007547387000045
 は
Figure 0007547387000046
 であることを条件とする。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中
部分
Figure 0007547387000047
 は
Figure 0007547387000048
 であり、
部分
Figure 0007547387000049
 は
Figure 0007547387000050
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000051
 は
Figure 0007547387000052
 であり、
部分
Figure 0007547387000053
 は
Figure 0007547387000054
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中
部分
Figure 0007547387000055
 は
Figure 0007547387000056
 であり、
部分
Figure 0007547387000057
 は
Figure 0007547387000058
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、
部分
Figure 0007547387000059
 は
Figure 0007547387000060
 であり、
部分
Figure 0007547387000061
 は
Figure 0007547387000062
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルであり、Ｒ４は、Ｈであり、
部分
Figure 0007547387000063
 は
Figure 0007547387000064
 であり、
部分
Figure 0007547387000065
 は
Figure 0007547387000066
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中
Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルであり、Ｒ４は、Ｈであり、
部分
Figure 0007547387000067
 は
Figure 0007547387000068
 であり、
部分
Figure 0007547387000069
 は
Figure 0007547387000070
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中
Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、
部分
Figure 0007547387000071
 は
Figure 0007547387000072
 であり、
部分
Figure 0007547387000073
 は
Figure 0007547387000074
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中
Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、
部分
Figure 0007547387000075
 は
Figure 0007547387000076
 であり、Ｒｃｃは－ＣＨ３であり、
部分
Figure 0007547387000077
 は
Figure 0007547387000078
 であり、Ｒｂは－ＣＨ３である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中
Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、
部分
Figure 0007547387000079
 は
Figure 0007547387000080
 であり、Ｒｃｃは－ＣＤ３であり、
部分
Figure 0007547387000081
 は
Figure 0007547387000082
 であり、Ｒｂは－ＣＨ３である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000083
 は
Figure 0007547387000084
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000085
 は、
Figure 0007547387000086
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000087
 は、
Figure 0007547387000088
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
は
Figure 0007547387000090
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000091
 は
Figure 0007547387000092
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000093
 は
Figure 0007547387000094
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000095
 は
Figure 0007547387000096
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000097
 は
Figure 0007547387000098
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000099
 は
Figure 0007547387000100
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000101
 は
Figure 0007547387000102
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000103
 は
Figure 0007547387000104
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000105
 は
Figure 0007547387000106
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000107
 は
Figure 0007547387000108
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000109
 は
Figure 0007547387000110
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000111
 は
Figure 0007547387000112
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000113
 は
Figure 0007547387000114
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中
部分
Figure 0007547387000115
 は
Figure 0007547387000116
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000117
 は
Figure 0007547387000118
 である。本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000119
 は
Figure 0007547387000120
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中
部分
Figure 0007547387000121
 は
Figure 0007547387000122
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中
部分
Figure 0007547387000123
 は
Figure 0007547387000124
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中
部分
Figure 0007547387000125
 は
Figure 0007547387000126
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中
部分
Figure 0007547387000127
 は
Figure 0007547387000128
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000129
 は
Figure 0007547387000130
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000131
 は
Figure 0007547387000132
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000133
 は
Figure 0007547387000134
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000135
 は
Figure 0007547387000136
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000137
 は
Figure 0007547387000138
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000139
 は
Figure 0007547387000140
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000141
 は
Figure 0007547387000142
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000143
 は
Figure 0007547387000144
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000145
 は
Figure 0007547387000146
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000147
 は
Figure 0007547387000148
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000149
 は
Figure 0007547387000150
 であり、部分
Figure 0007547387000151
 は
Figure 0007547387000152
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000153
 は
Figure 0007547387000154
 であり、部分
Figure 0007547387000155
 は
Figure 0007547387000156
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000157
 は
Figure 0007547387000158
 であり、部分
Figure 0007547387000159
 は
Figure 0007547387000160
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000161
 は
Figure 0007547387000162
 であり、部分
Figure 0007547387000163
 は
Figure 0007547387000164
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000165
 は
Figure 0007547387000166
 であり、部分
Figure 0007547387000167
 は
Figure 0007547387000168
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000169
 は
Figure 0007547387000170
 であり、部分
Figure 0007547387000171
 は
Figure 0007547387000172
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000173
 は
Figure 0007547387000174
 であり、部分
Figure 0007547387000175
 は
Figure 0007547387000176
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000177
 は
Figure 0007547387000178
 であり、部分
Figure 0007547387000179
 は
Figure 0007547387000180
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000181
 は
Figure 0007547387000182
 であり、部分
Figure 0007547387000183
 は
Figure 0007547387000184
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000185
 は
Figure 0007547387000186
 であり、部分
Figure 0007547387000187
 は
Figure 0007547387000188
 である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000189
 は
Figure 0007547387000190
 であり、部分
Figure 0007547387000191
 は
Figure 0007547387000192
 であり、Ｒ３はＨである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000193
 は
Figure 0007547387000194
 であり、部分
Figure 0007547387000195
 は
Figure 0007547387000196
 であり、Ｒ３はＨであり、ＲｅはＨである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000197
 は
Figure 0007547387000198
 であり、部分
Figure 0007547387000199
 は
Figure 0007547387000200
 であり、Ｒ３はＨであり、ＲｅはＨであり、ＲｄはＮ（Ｒ６）Ｒ７である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000201
 は
Figure 0007547387000202
 であり、部分
Figure 0007547387000203
 は
Figure 0007547387000204
 であり、Ｒ３はＨであり、ＲｅはＨであり、ＲｄはＮ（Ｒ６）Ｒ７であり、ＲｂはＣＨ３である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000205
 は
Figure 0007547387000206
 であり、部分
Figure 0007547387000207
 は
Figure 0007547387000208
 であり、Ｒ３はＨであり、ＲａはＨであり、ＲｅはＨであり、ＲｄはＮ（Ｒ６）Ｒ７であり、ＲｂはＣＨ３であり、Ｒ６はＨ又はＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ７はＨ又はＣ１－Ｃ３アルキルである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000209
 は
Figure 0007547387000210
 であり、部分
Figure 0007547387000211
 は
Figure 0007547387000212
 であり、Ｒ３はＨであり、ＲａはＨであり、ＲｅはＨであり、ＲｄはＮ（Ｒ６）Ｒ７であり、ＲｂはＣＨ３であり、Ｒ６はＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000213
 は
Figure 0007547387000214
 であり、部分
Figure 0007547387000215
 は
Figure 0007547387000216
 であり、Ｒ３はＨであり、ＲａはＨであり、ＲｅはＨであり、ＲｄはＮ（Ｒ６）Ｒ７であり、ＲｂはＣＨ３であり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はＨである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000217
 は
Figure 0007547387000218
 であり、部分
Figure 0007547387000219
 は
Figure 0007547387000220
 であり、Ｒ３はＨであり、ＲａはＨであり、ＲｅはＨであり、ＲｄはＮ（Ｒ６）Ｒ７であり、ＲｂはＣＨ３であり、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって部分
Figure 0007547387000221
 を形成し、式中、ｍは０又は１であり、ｐは０又は１である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000222
 は
Figure 0007547387000223
 であり、部分
Figure 0007547387000224
 は
Figure 0007547387000225
 であり、Ｒ３はＨであり、ＲａはＨであり、ＲｅはＨであり、ＲｄはＮ（Ｒ６）Ｒ７であり、ＲｂはＣＨ３であり、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって部分
Figure 0007547387000226
 を形成し、式中、ｍは０であり、ｐは０である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000227
 は
Figure 0007547387000228
 であり、部分
Figure 0007547387000229
 は
Figure 0007547387000230
 であり、Ｒ３はＨであり、ＲａはＨであり、ＲｅはＨであり、ＲｄはＮ（Ｒ６）Ｒ７であり、ＲｂはＣＨ３であり、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって部分
Figure 0007547387000231
 を形成し、式中、ｍは１であり、ｐは０である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、式中、部分
Figure 0007547387000232
 は
Figure 0007547387000233
 であり、部分
Figure 0007547387000234
 は
Figure 0007547387000235
 であり、Ｒ３はＨであり、ＲａはＨであり、ＲｅはＨであり、ＲｄはＮ（Ｒ６）Ｒ７であり、ＲｂはＣＨ３であり、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって部分
Figure 0007547387000236
 を形成し、式中、ｍは１であり、ｐは１である。
式（Ｉ）の化合物の例示的な実施形態は、化合物
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノプテリジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（（８－アミノ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（３－アミノ－１－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－エトキシピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（メチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン、
（Ｓ）－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
１－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］シクロペンタノール、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－メチル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（５－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｓ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－２－［３－［２－（７－ヒドロキシ－５，６－ジヒドロシクロペンタ［［ｂ］ピリジン－７－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－イソブチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－８－アミノ－２－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－（ジメチルアミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｓ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－（メチルアミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－４－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ブロモピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノフタラジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－イソプロピルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－８－アミノ－２－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ヨードピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
２－（３－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチニル）フェニル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メチルキナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－ブロモ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－８－フルオロ－キナゾリン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メトキシキナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（トリフルオロメチル）キナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－クロロキナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－８－アミノ－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－１，７－ナフチリジン－５－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－［２－［３－（５－アミノ－２，６－ナフチリジン－３－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－フェニルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－［１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ピラゾール－４－イル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－アミノ－６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）キナゾリン－８－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－フェニル ８－アミノ－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレート、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－エチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－イソブチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－２－［２－［３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－シクロペンタノン、
（Ｓ）－２－［２－［３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－シクロペンタノン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ピロリジン－１－イルメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－［１－（２－アミノエチル）ピラゾール－４－イル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ジメチルアミノメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－８－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４，５－ジメチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［４－［８－アミノ－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］ピラゾール－１－イル］ブタンニトリル、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（６－アミノ－９－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（１－ピペリジルメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（４－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－２－メチル－プテリジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ネオペンチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（５－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－７－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４，６－ジメチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
ラセミ－８－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル－６－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノ－５－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］インダゾール－１－カルボキシレート、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ピロリジン－１－イルメチル）－１，７－ナフチリジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ジメチルアミノメチル）－１，７－ナフチリジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２，７－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（７－アミノ－５－メチル－チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
１－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］シクロペンタノール、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－７－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－（２－ピリジル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－（２－ピリジル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
１－アリル－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン、
ラセミ－１－アリル－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピリミジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピリミジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピラジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピラジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
ラセミ－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（２，４－ジアミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（メトキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－チアゾール－４－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－ヒドロキシピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－チアゾール－４－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチル－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－６－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－１，５－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（ピロリジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－５，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（ピペリジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（エチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（３－（４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（オキセタン－３－イルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（３－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－（アゼチジン－１－イル）－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（１－（アゼチジン－１－イル）イソキノリン－７－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）キノリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（シクロブチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アセトアミド、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－２－（（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトニトリル、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－１－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）キナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（３－クロロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（３－（メチルスルホニル）アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－１－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－（（３－（８－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（８－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（５－ブロモ－８－メチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４，８－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－２－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）－８－メチル－１，７－ナフチリジン－５－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－（（３－（５，８－ジメチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－８－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－フェニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アセトアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル－２－ｄ）アセトアミド、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ，Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ，５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ，５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル－２－ｄ）メタンスルホンアミド、
（Ｒ）－３－（（３－（４－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（３－（４－イソプロピルピリド［［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロペンチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（８－メチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（３－（４－アミノ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（アミノメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２，８－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（メチル－ｄ３）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（ピペリジン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－フルオロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ，４Ｓ＊）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ，４Ｒ＊）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ，４Ｓ＊）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ，４Ｒ＊）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（メチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（イソプロピルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（シクロプロピルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（ジフルオロメトキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－４－メチル－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－８－ピラゾール－１－イル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（シクロプロポキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］オキシ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（２，２－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロブチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－フェニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（チオフェン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（フラン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（アゼチジン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－ビニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－［３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、及び
これらの薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物の例示的な実施形態は、化合物
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノプテリジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（（８－アミノ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（３－アミノ－１－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－エトキシピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（メチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン、
（Ｓ）－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
１－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］シクロペンタノール、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－メチル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（５－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｓ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－２－［３－［２－（７－ヒドロキシ－５，６－ジヒドロシクロペンタ［［ｂ］ピリジン－７－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－イソブチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－８－アミノ－２－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－（ジメチルアミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｓ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－（メチルアミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－４－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ブロモピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノフタラジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－イソプロピルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－８－アミノ－２－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ヨードピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
２－（３－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチニル）フェニル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メチルキナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－ブロモ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－８－フルオロ－キナゾリン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メトキシキナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（トリフルオロメチル）キナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－クロロキナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－８－アミノ－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－１，７－ナフチリジン－５－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－［２－［３－（５－アミノ－２，６－ナフチリジン－３－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－フェニルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－［１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ピラゾール－４－イル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－アミノ－６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）キナゾリン－８－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－フェニル ８－アミノ－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレート、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－エチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－イソブチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－２－［２－［３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－シクロペンタノン、
（Ｓ）－２－［２－［３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－シクロペンタノン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ピロリジン－１－イルメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－［１－（２－アミノエチル）ピラゾール－４－イル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ジメチルアミノメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－８－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４，５－ジメチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［４－［８－アミノ－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］ピラゾール－１－イル］ブタンニトリル、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（６－アミノ－９－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（１－ピペリジルメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（４－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－２－メチル－プテリジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ネオペンチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（５－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－７－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４，６－ジメチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
ラセミ－８－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル－６－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノ－５－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］インダゾール－１－カルボキシレート、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ピロリジン－１－イルメチル）－１，７－ナフチリジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ジメチルアミノメチル）－１，７－ナフチリジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２，７－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（７－アミノ－５－メチル－チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
１－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］シクロペンタノール、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－７－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－（２－ピリジル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－（２－ピリジル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
１－アリル－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン、
ラセミ－１－アリル－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピリミジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピリミジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピラジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピラジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
ラセミ－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（２，４－ジアミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（メトキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－チアゾール－４－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－ヒドロキシピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－チアゾール－４－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチル－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－６－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－１，５－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（ピロリジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－５，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（ピペリジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（エチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（３－（４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（オキセタン－３－イルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（３－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－（アゼチジン－１－イル）－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（１－（アゼチジン－１－イル）イソキノリン－７－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）キノリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（シクロブチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アセトアミド、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－２－（（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトニトリル、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－１－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）キナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（３－クロロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（３－（メチルスルホニル）アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－１－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－（（３－（８－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（８－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（５－ブロモ－８－メチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４，８－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－２－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）－８－メチル－１，７－ナフチリジン－５－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－（（３－（５，８－ジメチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－８－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－フェニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アセトアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル－２－ｄ）アセトアミド、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ，５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ，５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル－２－ｄ）メタンスルホンアミド、
（Ｒ）－３－（（３－（４－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（３－（４－イソプロピルピリド［［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロペンチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（８－メチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（３－（４－アミノ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（アミノメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２，８－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（メチル－ｄ３）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（ピペリジン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－フルオロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ，４Ｓ＊）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ，４Ｒ＊）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ，４Ｓ＊）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ，４Ｒ＊）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（メチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（イソプロピルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（シクロプロピルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（ジフルオロメトキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－４－メチル－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－８－ピラゾール－１－イル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（シクロプロポキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］オキシ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（２，２－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロブチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－フェニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（チオフェン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（フラン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（アゼチジン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－ビニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－［３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、及び
これらの薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物の例示的な実施形態は、化合物
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノプテリジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（（８－アミノ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（３－アミノ－１－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－エトキシピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（メチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
これらの薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物の追加の例示的な実施形態は、化合物
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（（８－アミノ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
これらの薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物の追加の例示的な実施形態は、化合物
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、及び
これらの薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物の追加の例示的な実施形態は、化合物
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
これらの薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物の追加の例示的な実施形態は、化合物
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
これらの薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物の追加の例示的な実施形態は、化合物
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、及び
これらの薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物の追加の例示的な実施形態は、化合物
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、及び
これらの薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物の追加の例示的な実施形態は、化合物
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
これらの薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物の追加の例示的な実施形態は、化合物
（Ｓ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
これらの薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物の追加の例示的な実施形態は、化合物
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
これらの薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物の追加の例示的な実施形態は、化合物
（Ｒ）－３－（（３－（４－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
これらの薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物の追加の例示的な実施形態は、化合物
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
これらの薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物の追加の例示的な実施形態は、化合物
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
これらの薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物の追加の例示的な実施形態は、化合物
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
これらの薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物の追加の例示的な実施形態は、化合物
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、及び
これらの薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物の追加の例示的な実施形態は、化合物
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
これらの薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物の追加の例示的な実施形態は、化合物
（３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－エチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（メチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－エチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロペンチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（メチル－ｄ３）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
これらの薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物の追加の例示的な実施形態は、化合物
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（メチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（メチル－ｄ３）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
これらの薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物の追加の例示的な実施形態は、化合物
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（メチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
及びその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物の追加の例示的な実施形態は、化合物
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（メチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、及び
これらの薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物の追加の例示的な実施形態は、化合物
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
それらの薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物の追加の例示的な実施形態は、化合物
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
それらの薬学的に許容される塩である
式（Ｉ）の化合物の追加の例示的な実施形態は、化合物
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
それらの薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物の追加の例示的な実施形態は、化合物
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（メチル－ｄ３）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
これらの薬学的に許容される塩である。
本発明の追加の例示的な実施形態は、ＮＩＫ活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又はそれと診断された対象を治療する方法であり、そのような治療を必要とする対象に、上記の化合物の少なくとも１つの有効量を投与することを含む。
本発明の追加の例示的な実施形態は、ＮＩＫ活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又はそれと診断された対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、上記での化合物の少なくとも１つの有効量を投与することを含み、ここで、疾患、障害、又は病状は、がん、炎症性障害、自己免疫障害、免疫皮膚障害、及び代謝障害のうちの少なくとも１つである。
本発明の追加の例示的な実施形態は、ＮＩＫ活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又はそれと診断された対象を治療する方法であり、そのような治療を必要とする対象に、上記の化合物の少なくとも１つの有効量を投与することを含み、ここで、疾患、障害又は医学的状態が、ＳＬＥ、ＲＡ、ＧｖＨＤ、移植拒絶、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、掌蹠膿疱症、化膿性汗腺炎、肥満及び糖尿病のうちの少なくとも１つである。
本発明の更なる実施形態は、有効量の、上記化合物又はこれらの薬学的に許容される塩のうちの少なくとも１つをそれぞれ含む医薬組成物である。
本発明の化合物は、その薬学的に許容される塩を含めて、単独でも組み合わせても、本発明の方法におけるＮＩＫ阻害剤として有用である（総称して「活性薬剤」（複数可））。ＮＩＫ活性を調節するそのような方法は、ＮＩＫを有効量の本発明の少なくとも１つの活性剤に曝すことを含む。
いくつかの実施形態では、ＮＩＫ阻害剤は、本明細書に記載されているような、ＮＩＫ活性を通して媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態と診断されたか、又はそれに罹患している対象に使用される。症状又は病状は、「疾患、障害、又は医学的状態」の範囲内に包含されることを意図する。
したがって、本発明は、ＮＩＫを通して媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態と診断されたか、又はそれに罹患している患者を治療するために、本明細書において記載された活性薬剤を用いる方法に関する。本明細書で用いられる「治療する」又は「治療」という用語は、ＮＩＫの調節を通じて治療的又は予防的利益に影響を及ぼす目的で、本発明の活性薬剤又は組成物を患者に投与することを意味することを意図している。治療は、ＮＩＫ活性の調節を通して媒介される疾患、障害、若しくは状態、又はそのような疾患、障害、又は状態の１つ若しくは２つ以上の症状を逆転すること、改善すること、緩和すること、進行を阻止すること、重症度を軽減すること、又は予防することを含む。「対象」という用語は、かかる治療を必要としている哺乳動物患者、例えばヒトを指す。「阻害剤」（複数可）という用語とは、ＮＩＫ発現又は活性を低下させる、予防する、不活性化する、鈍化させる、又は下方制御する化合物を意味する。
標的の阻害に言及する場合、「有効量」とは、ＮＩＫの活性を阻害的に影響するのに十分な量を意味する。
本発明に従った治療方法において、そのような疾患、障害、又は医学的状態を罹患している、又はそれを有すると診断された対象に、本発明に従った有効量の少なくとも１種の活性薬剤を投与する。「有効量」とは、指定された疾患、障害、又は医学的状態に対するそのような治療を必要とする患者において、所望の治療的又は予防的効果を概ねもたらすのに十分な量又は十分な用量を意味する。７０ｋｇのヒトでは、好適な用量の例示的範囲は、単回用量単位又は複数用量単位で、約１～１０００ｍｇ／日である。
患者の疾患、障害、又は状態の改善が生じたら、予防的治療又は維持的治療のために、用量を調節してよい。例えば、投薬量若しくは投与頻度、又はこれらの両方を、症状の関数として、所望される治療又は予防効果が維持されるレベルまで低減してもよい。当然のことながら、症状が適切なレベルまで緩和された場合は、治療を停止してもよい。しかしながら、症状が再発した場合、患者は、長期的な断続的治療を必要とすることがある。
本発明の医薬組成物は本発明による少なくとも１種の活性薬剤を有効量で含む。
医薬組成物で一般に使用される薬学的に許容される賦形剤は、薬理学的組成物に添加される、又は別の場合においてビヒクル、担体、又は希釈剤として使用され、薬剤の投与を容易にし、薬剤と適合性のある、無毒性で生物学的に許容される、及び別の場合において、対象の投与に生物学的に好適な物質、例えば、不活性物質である。そのような賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類及び様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
１つ又は２つ以上の用量単位の活性薬剤を含有する医薬組成物の送達形態は、薬学的に許容される賦形剤及び当業者に既知であるか又は利用可能になっている調合技法を使用して、調製することができる。本組成物は、本発明の方法において、好適な送達経路、例えば、経口、非経口、直腸内、局所、若しくは眼経路によって、又は吸入によって投与されてもよい。
調製物は、錠剤、カプセル剤、サッシェ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤、トローチ剤、再構成用粉剤、液体調製物、又は座薬の形態であってもよい。組成物は、複数の投与経路のうちのいずれか１つ、例えば静脈内注射、皮下注射、局所投与、又は経口投与のために調合することができる。
経口投与の場合、本発明の活性薬剤を錠剤、カプセル、若しくはビーズの形態で、又は溶液、エマルション、若しくは懸濁液として、提供することができる。本発明の経口組成物を調製するために、活性薬剤は、例えば、７０ｋｇのヒトの場合、例示的な範囲として、単回又は複数回の投与単位で、約１～１０００ｍｇ／日の投与量になるように配合することができる。
経口錠剤に本有効成分（複数可）を含有させてもよく、それらを適合し得る薬学的に許容される賦形剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤などと混合してもよい。好適な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。口腔用液体賦形剤の例示的実施例としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、グリコール酸ナトリウムデンプン、微結晶性セルロース、及びアルギン酸は、崩壊剤の例である。結合剤としては、デンプン及びゼラチンを挙げることができる。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要に応じて、錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの物質でコーティングして、消化管内での吸収を遅延させてもよく、又は腸溶コーティングでコーティングしてもよい。使用可能な追加のコーティングとしては、時間、ｐＨ、又は細菌含量の関数として、化合物又は活性薬剤を放出するように設計されたコーティングを挙げてよい。
経口投与用カプセルとしては、ハード及びソフトゼラチン、又は（ヒドロキシプロピル）メチルセルロースカプセルが挙げられる。ハードゼラチン製カプセルの調製では、有効成分（複数可）を固体状、半固体状又は液状の希釈剤と混合してもよい。ソフトゼラチンカプセルは、活性成分を、落花生油又はオリーブ油などの油、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノ及びジ－グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００、又はプロピレングリコールと混合することで調製することができる。経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳剤、又はシロップ剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するために、凍結乾燥させてもよく、又は乾燥製品として提示してもよい。かかる液体組成物は、任意に、医薬的に許容される賦形剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性ビヒクル、例えば、油（例えば、アーモンド油又は分留ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはｐ－ヒドロキシ安息香酸プロピル、又はソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；及び必要に応じて着香剤又は着色剤を含有していてもよい。
また、本発明の活性薬剤は、非経口経路によって投与されてもよい。例えば、組成物を直腸投与の目的で座薬、浣腸、又は泡として処方してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の薬剤を、適切なｐＨ及び等張性になるように緩衝剤を入れておいた無菌の水溶液若しくは懸濁液として、又は非経口的に許容される油として提供してもよい。好適な水性ビヒクルとしては、リンガー液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。かかる形態は、アンプル又は使い捨て注射デバイスのような単位投与量形態、適切な投与量を取り出すことが可能なバイアル瓶などの複数投与量形態、又は注射可能製剤を調製するために使用可能な固形形態若しくは予濃縮形態で提示されてもよい。具体的な輸液投薬量は、医薬担体と混ざり合っている薬剤が数分から数日の範囲の期間にわたって約１～１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲で輸液される量である。
局所投与の場合、薬剤は、医薬担体と混合してもよい。本発明の薬剤を投与する別の様式では、経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
本発明の方法では別法として、鼻又は口経路を介し、例えばスプレー製剤（適切な担体も含有させておいたもの）などとして、活性薬剤を吸入により投与してもよい。
本発明の実施形態は、過剰な炎症反応を予防及び／又は制御することを想定したＮＩＫ阻害物質を提供する。
本発明の方法において有用な例示的な化合物は、当該化合物を調製するための例示的な合成スキーム（「スキーム」）及び特定の実施例を参照することによって以下に記載される。
Figure 0007547387000237
限定としてではないが、例示として、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１～２によって与えられる以下の一般的な調製手順に従って調製される。本明細書における様々な化合物を得るために、最終的に所望される置換基を、適宜保護して又は保護せずに反応スキームを通して保持させて所望の生成物が得られるように、出発物質を好適に選択できることを当業者は理解するであろう。代替的には、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームを経て、必要に応じて目的の置換基で置換された適切な基を使用することもできる。別途記載のない限り、変数は式（Ｉ）を参照してスキーム１～２で定義したとおりである。
Figure 0007547387000238
スキーム１に示されるように、化合物ＩＩと化合物ＩＩＩとのクロスカップリング反応は、式（Ｉ）の化合物を提供する。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２又は（ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｃｙ）３］２）などの好適なパラジウム触媒を用いた化合物ＩＩＩへの化合物ＩＩの添加、ジイソプロピルエチルアミン、ＴＥＡ、又はそれらの混合物などの塩基、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はそれらの混合物などの溶媒中のＣｕＩなどの銅触媒。マイクロ波又は従来の加熱を用いて、約４０℃～１００℃の温度で、約２～４時間の期間、式（Ｉ）の化合物を提供する。
Figure 0007547387000239
式（Ｉ）の化合物もまた、化合物ＩＶ及びＶを使用して代替的なクロスカップリング反応によって調製される。化合物Ｖ中の置換基ＹＹは、クロロ、ブロモ、ヨード、又は－ＳＣＨ３である。これらの反応において、化合物ＩＶ及びＶは、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２プレ触媒（クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ））、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、ＰｄＰ（Ｐｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）２又はメシレート［（ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、［（ジ（１－アダマンチル）－ブチルホスフィン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートなどの好適なパラジウム触媒、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はそれらの混合物などの塩基と、Ｈ２Ｏ、１，４－ジオキサン、エタノール、トルエン、１，２－ジメトキシエタン又はそれらの混合物などの溶媒中、約４０℃～１００℃の範囲の温度で約２～１６時間の期間、マイクロ波又は従来の加熱を用いて組み合わされる。
式（ＩＶ）又は式（Ｖ）の化合物に保護基が存在する場合、当業者に既知の条件を用いて最終の脱保護のステップを追加して、式（Ｉ）の化合物を得る。例えば、ジメトキシベンジル基がアニリノ基を保護するために使用される場合、ＤＤＱ又は硝酸アンモニウムなどの試薬を使用して、ＤＣＭ、水、又はそれらの混合物などの溶媒中で除去することができる。保護基がフェニルスルホンアミドである場合、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨなどの塩基を、水及び／又はＭｅＯＨと組み合わせて、ＴＨＦ、１，４－ジオキサンなどの好適な溶媒中で使用することができる。
以下の特定の実施例は、本発明の範囲内の実施形態を更に説明するために提供される。
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得る際、別途示されない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
本明細書において別途記載のない限り、反応溶液はＮ２（ｇ）又はＡｒ（ｇ）雰囲気下において、室温で撹拌された。溶液を「濃縮乾固」した場合は、減圧下でロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、溶液を乾燥させた場合は、通常ＭｇＳＯ４又はＮａ２ＳＯ４などの乾燥剤上で乾燥させた。順相フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＦＣＣ）は、別途示されない限り、溶離液として酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ又はＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中１０％２Ｎ ＮＨ３を用いてＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）などのプレパッケージのシリカゲル上で実施された。
薄層クロマトグラフィは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ２５４の、２．５ｃｍ×７．５ｃｍの２５０μｍコーティング済み又は５．０ｃｍ×１０．０ｃｍの２５０μｍコーティング済みシリカゲルプレートを使用して実施された。分取薄層クロマトグラフィは、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０ Ｆ２５４の、２０ｃｍ×２０ｃｍの０．５ｍｍコーティング済みプレートで、濃縮ゾーンが２０ｃｍ×４ｃｍのものを使用して実施された。マイクロ波反応は、特定の温度で、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）、ａ Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）又はＯｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）マイクロ波などの、マイクロ波反応器内で行った。質量分析は、別途示されない限り、Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ＭＳＤでエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用い、ポジティブモードで得た。計算された質量は、正確な質量に対応する。ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒモデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）、ＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）、ＤＲＸ６００（６００ＭＨｚ）スペクトロメーターのいずれかで取得された。以下に示す１Ｈ ＮＭＲデータのフォーマットは、テトラメチルシランを基準物質とした低磁場のケミカルシフト（ｐｐｍ）（多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）である。
トリフルオロ酢酸塩は、分取逆相ＨＰＬＣにより、反応粗生成物の精製によって得られ、これによる最終生成物は、モノ、ジ、又はトリフルオロ酢酸塩のいずれかとして分離された。
式（Ｉ）の化合物のトリフルオロ酢酸塩又は塩酸塩は、そのような塩のいずれかを飽和重炭酸ナトリウム相と酢酸エチル又はジクロロメタンなどの好適な有機溶媒との間に分配することによってそれぞれの遊離塩基に変換される。分配後、有機層を分離し、水層を好適な有機溶媒で２回抽出する。最終的に遊離塩基を得るために、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮乾固させて、以下に提供される実施例のいくつかを、トリフルオロ酢酸塩又は塩酸塩などの対応する塩の調製で対応する説明を終了させながら、遊離塩基を指す。このような実施例の遊離塩基は、上記の分配及び乾燥プロセスに従って、当業者に知られている方法で得られることが理解される。
収率を百分率として与える場合にはいつでも、かかる収率は、特定の化学量論的条件下で得ることが可能な同一の実体の最大量に対する、収率が与えられる当該実体の質量を指す。パーセントとして示す試薬濃度は、別途指定のない限り、質量比を指す。明示的に示されているか否かにかかわらず、以下の実施例で与えられる収率は、そのような収率が与えられる化合物の乾燥形態に関して計算される。
化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １７．１（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）又はＯＥＭｅｔａＣｈｅｍ Ｖ１．４．０．４（Ｏｐｅｎ Ｅｙｅ）を用いて生成した。
本明細書で使用される略語及び頭字語は以下のとおりである。
Figure 0007547387000240
Figure 0007547387000241
中間体１：２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４ーｄ］ピリミジン－８－アミン。
Figure 0007547387000242
ステップＡ：３－アミノ－２－クロロイソニコチン酸。オーバーヘッド撹拌器を装備した５Ｌ丸底フラスコに、３－アミノ－２－クロロイソニコチン酸メチル（２４０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１．４４Ｌ）、及び水（０．４８Ｌ）を加えた。得られた溶液に、水（１．２０Ｌ）中のＮａＯＨ（１３９ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５～３０℃で撹拌した。２時間後、混合物を水（０．７２Ｌ）で希釈し、濃塩酸（２９０ｍＬ、１２Ｍ）で中和した。得られた混合物を３０分間撹拌した。濾過により固体を分離し、水（２４０ｍＬ×２）で洗浄し、５０～５５℃で真空乾燥して、３－アミノ－２－クロロイソニコチン酸（２２４ｇ、１００％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２の質量計算値、１８６．０；ｍ／ｚ、実測値１８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
ステップＢ：３－アミノ－２－クロロイソニコチンアミド。オーバーヘッド撹拌器を装備した３Ｌ丸底フラスコに、３－アミノ－２－クロロイソニコチン酸（２１０ｇ、１．２２ｍｏｌ）、アセトニトリル（２．１０Ｌ）、及びカルボニルジイミダゾール（２３６ｇ、１．４６ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０－３０℃で１時間撹拌した後、冷却した２０重量％アンモニア水（２．５６Ｌ）に注いだ。得られた混合物を３０分間撹拌した後、濾過により固体を分離し、水（０．４２Ｌ×２）で洗浄し、５０－５５℃で真空乾燥して、３－アミノ－２－クロロイソニコチンアミド（１４２ｇ、６８．１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ６ＣｌＮ３Ｏの質量計算値、１７１．０；ｍ／ｚ実測値、１７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
ステップＣ：４－（アミノメチル）－２－クロロピリジン－３－アミン塩酸塩。オーバーヘッド撹拌器を備えた２Ｌの丸底フラスコに、３－アミノ－２－クロロイソニコチンアミド（２４．３ｇ、１４２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。フラスコを窒素でパージし、４０－４５℃に加熱した。内部温度を４０－４５℃に保ちながら、ＢＨ３のＴＨＦ溶液（１．００Ｌ、１Ｍ）を１時間かけて滴下して加えた。得られた混合物を１時間撹拌し続け、続いてＭｅＯＨ（９５．３ｇ、２．９８ｍｏｌ）でクエンチした。その後、反応物を冷却し、ＥｔＯＨ中の３０重量％ＨＣｌ溶液（３１．３ｇ、２８４ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体をＴＨＦ（４８ｍＬ×２）で洗浄した後、５０－５５℃で真空乾燥して、４－（アミノメチル）－２－クロロピリジン－３－アミン塩酸塩（２６．５ｇ、８１％）を黄色の固体として得て、次の合成ステップにそのまま使用した。
ステップＤ：８－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。２５０ｍＬの丸底フラスコに、３－ヨードベンズアルデヒド（１８．１ｇ、１１５ｍｍｏｌ）、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（６２．９ｇ、１９５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）、及び４－（アミノメチル）－２－クロロピリジン－３－アミン塩酸塩（１５．０ｇ、６５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。２時間後、得られた混合物を濃縮乾固し、残渣をＦＣＣで精製して、８－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（９．０ｇ、３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ７ＣｌＩＮ３の質量計算値、３６６．９；ｍ／ｚ実測値、３６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。２Ｌの高圧反応器に８－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（４３．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）及びＮＨ３溶液（６４５ｍＬ、ＩＰＡ中２Ｍ）を加えた。反応器を密閉し、１２５－１３０℃で１６時間加熱した。得られた混合物を冷却し、１００ｍＬまで濃縮し、水（４３０ｍＬ）で希釈し、２０－２５℃で２時間撹拌した。生成物を濾過により分離し、乾燥させて、２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（３５ｇ、８４％）を淡い固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ９ＢｒＮ４の質量計算値、３４８．０；ｍ／ｚ実測値、３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２：（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000243
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（メチルアミノ）プロパノエート。オーバーヘッド撹拌器を備えた２Ｌ丸底フラスコに、メチルアミン（５００ｍＬ、３．４８ｍｏｌ、ＥｔＯＨ中３０重量％）及びＥｔＯＨ（５００ｍＬ）を加えた後、２０－２５℃で３時間かけてｔｅｒｔ－ブチルアクリレート（１００ｇ、０．７８ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（メチルアミノ）プロパノエート（１２４ｇ）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ１７ＮＯ２の質量計算値、１５９．１；ｍ／ｚ実測値、１６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．７９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－ヒドロキシ－１－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート。オーバーヘッド撹拌器を備えた５０Ｌのグラスライニングリアクターに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（メチルアミノ）プロパノエート（９００ｇ、５．６５ｍｏｌ）、シュウ酸ジエチル（８２７ｇ、５．６５ｍｏｌ）及びＴＨＦ（１８Ｌ）を加えた。得られた混合物を５０－５５℃に温めた後ｔ－ＢｕＯＫ（６３３ｇ、５．６５ｍｏｌ）をバッチ式に加えた。１時間撹拌した後、混合物を２０℃に冷却し、濃縮乾固し、水（５．００Ｌ）を加えて、懸濁液が形成された。塩酸水溶液でｐＨを１－２に調整し、得られた混合物を２０－２５℃で１時間撹拌した後、濾過と乾燥を行い、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－１－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（９４０ｇ、７８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）。
ステップＣ：４－ヒドロキシ－１－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸。オーバーヘッド撹拌器を備えた５Ｌ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－１－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（５００ｇ、２．３４ｍｏｌ）及びＴＦＡ（２．００Ｌ）を加えた。得られた混合物を２０－２５℃で３時間撹拌した後、濃縮乾固させた。残渣にアセトニトリル（１．５０Ｌ）を加え、２０－２５℃で１時間撹拌した。生成物を濾過により分離し、乾燥させて、４－ヒドロキシ－１－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（３５７ｇ、９７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ４．０４－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ）。
ステップＤ：１－メチルピロリジン－２，３－ジオン。オーバーヘッド撹拌器を備えた２０Ｌの丸底フラスコに、４－ヒドロキシ－１－メチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（１０００ｇ、６．３６０ｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５Ｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃まで加熱した。４時間後、混合物を濃縮乾固させ、１－メチルピロリジン－２，３－ジオン（７１２ｇ、９９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップＥ：（ｒａｃ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。オーバーヘッド撹拌器を備えた１０Ｌの丸底フラスコに、エチニルマグネシウムブロミド（３．５０Ｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を加えた。フラスコ内を窒素でパージし、－１０℃に冷却した後、１－メチルピロリジン－２，３－ジオン（１２０ｇ、１．０６ｍｏｌ）を２０分かけて添加した。結果として得られた混合物を２０－２５℃に温め、１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（３６０ｍＬ Ｈ２Ｏ中の１２０ｇ）でクエンチし、続いてＤＣＭ（３．５０Ｌ）で希釈した。１時間スラリー化した後、懸濁液を濾過し、濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４（５００ｇ）上で乾燥させ、活性炭（２４ｇ）で処理した。活性炭を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮して乾燥させた。残渣をＭＴＢＥ（３６０ｍＬ）中で２０－２５℃で１時間スラリー化した。生成物を濾過後に乾燥させて分離し、（ｒａｃ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（８１ｇ、５５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ９ＮＯ２の質量計算値、１３９．１；ｍ／ｚ実測値、１４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＦ：（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン及び（Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。（ｒａｃ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンのエナンチオマーを、キラル分取ＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ ５μｍ、５×２５ｃｍ、移動相（８０％ ＣＯ２、２０％ ＩＰＡ（０．１％ ＤＥＡ）によって分離した。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶにより、（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（４０％）及び（Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（中間体３、４０％）を得た。（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ９ＮＯ２の質量計算値、１３９．１；ｍ／ｚ実測値、１４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝－１００．１（ＭｅＯＨ中ｃ＝１．０１）。
中間体３：（Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000244
中間体２のステップＦで説明したキラル分離により、（Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ９ＮＯ２の質量計算値、１３９．１；ｍ／ｚ実測値、１４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝＋９０．５（ＭｅＯＨ中ｃ＝１．１９）。
中間体４：（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000245
２－（３－ブロモフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（９．２２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（５．００ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）、及びジエチルアミン（３３．７ｍＬ、３２６ｍｍｏｌ）を、脱気したＤＭＦ（２１７ｍＬ）に懸濁した。次いで、窒素ガスを５分間バブリングして反応させた。ヨウ化銅（１．２４ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．２９ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．７１ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密閉した後、１００℃で３０分間加熱した。次いで、得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土のプラグに通し、ＤＭＦで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＦＣＣ（０％ヘキサンを３分、２５％～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを２５分、１００％ＥｔＯＡｃを３分）で精製し、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン（７．５０ｇ、６７．５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２４ＢＮＯ４の質量計算値、３４１．１８；ｍ／ｚ実測値、３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７０－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ）。
中間体５：（Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000246
表題化合物を、２－（３－ブロモフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン及び（Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを使用して、中間体４に記載された類似の条件で調製して、（Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン（８８０ｍｇ、８５％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２４ＢＮＯ４の質量計算値、３４１．１８；ｍ／ｚ実測値、３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７０－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ）。
中間体６：（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000247
丸底フラスコに入れた２－（５－ブロモ－２－メチルフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６．６７ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（３．４５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、及びジエチルアミン（２３．２ｍＬ、２２４ｍｍｏｌ）に、窒素で脱気したＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液を加えた。次いで、窒素を５分間バブリングした後、ヨウ化銅（Ｉ）（０．８６ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．５８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．１８ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉した後、１００℃で３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土のプラグを通し、ＤＭＦで洗浄し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（０％ヘキサン３分、２５％～１００％酢酸エチル／ヘキサン２５分、１００％酢酸エチル３分）で精製し、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン（５．８６ｇ、７３．５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２６ＢＮＯ４の質量計算値、３５５．２；ｍ／ｚ実測値、３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６５－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）。
中間体７：６－クロロ－２－メチルピリド３，２－ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000248
３－アミノ－６－クロロニコリノニトリル（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、エタンイミダミド塩酸塩（５７．０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（５５３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、８０℃で１６時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。残渣に７０℃で水（３ｍＬ）を加えた。３０分間撹拌した後、得られた混合物を室温に冷却し、更に３０分間撹拌した。得られた固体を濾過により分離し、水（３ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で順次洗浄して、６－クロロ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７０ｍｇ、５５％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ７ＣｌＮ４の質量計算値、１９４．０４；ｍ／ｚ実測値、１９５．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）。
中間体８：６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－ｄ－４－アミン。
Figure 0007547387000249
１Ｌの丸底フラスコに、撹拌棒、３－アミノ－６－クロロピコリコリノニトリル（２２．０ｇ、０．１４ｍｏｌ）、ホルムアミド－ｄ３（２０．６ｇ、０．４３ｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２２ｇ、０．５７ｍｏｌ）、シクロペンチルメチルエーテル（４４０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６５℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却した。次いで、反応混合物を濾過し、ケーキを２０℃の水（１００ｍＬ）で３時間かけてスラリー化した。濾過して固体を分離し、乾燥させて、６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－ｄ－４－アミン（２３．９ｇ、９４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ４ＤＣｌＮ４の質量計算値、１８１．０；ｍ／ｚ実測値、１８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体９：２－（５－ヨード－２－メチルフェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン。
Figure 0007547387000250
ステップＡ：Ｎ－（４－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）－５－ヨード－２－メチルベンズアミド。オーバーヘッド撹拌器を備えた２Ｌ丸底フラスコに、５，６－ジアミノピリミジン－４（３Ｈ）－オン（４７．３ｇ、３７５ｍｍｏｌ）、５－ヨード－２－メチル安息香酸（１０８ｇ、４１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（７１０ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１５３ｇ、１．１８ｍｏｌ）を順次加えた。フラスコを窒素でパージし、０－１０℃に冷却した後、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（１４８ｇ、３９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０－１０℃で１時間撹拌した後、１８時間撹拌しながら室温に温めた。混合物をアセトニトリル（７０９ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌を続けた。得られた固体を濾過し、アセトニトリル（１９０ｍＬ×３）で洗浄した。濾過ケーキを回収し、真空下、５０－５５℃で乾燥させて、Ｎ－（４－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）－５－ヨード－２－メチルベンズアミド（１０８ｇ、７８．０％）を薄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：２－（５－ヨード－２－メチルフェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン。オーバーヘッド撹拌器を備えた２Ｌの丸底フラスコに、Ｎ－（４－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）－５－ヨード－２－メチルベンズアミド（１１０ｇ、２９７ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．１０Ｌ）、及びＰ２Ｓ５（１６５ｇ、７４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間加熱した後、室温に冷却した。混合物を濃縮乾固させ、アセトニトリル（５５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（１．２０Ｌ）で中和した。得られた混合物を１時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、ＭｅＯＨ（１１０ｍＬ×３）で洗浄し、５０－５５℃で真空乾燥した。得られた固体を６０℃でＭｅＯＨ（１１５０ｍＬ）を加え、１時間撹拌することで更に精製した。固体を濾過で回収し、５０－５５℃の真空下で乾燥させることで、２－（５－ヨード－２－メチルフェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン（８８．４ｇ、８０．８％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）。
中間体１０：（Ｒ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール。
Figure 0007547387000251
ステップＡ：６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール。窒素でパージし、維持した５Ｌの３つ口丸底フラスコに、１Ｈ－イミダゾール（２００ｇ、２．９３ｍｏｌ）、プロップ－２－エナール（２４７ｇ、４．４１ｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１２．３ｇ、２０５ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（２．００Ｌ）を加えた。得られた溶液を１００℃で４時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１））で精製し、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール（１２５ｇ、３４．３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ８Ｎ２Ｏの質量計算値、１２４．０；ｍ／ｚ実測値、１２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オン。窒素でパージして維持した５Ｌの３つ口丸底フラスコに、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール（１２５ｇ、１．００ｍｏｌ）、ＤＣＭ（２．５Ｌ）、及びＭｎＯ２（６１５ｇ、７．１０ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２５℃で撹拌した。７２時間後、固体を濾過により除去した。得られた混合物を濃縮し、残渣をＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１））で精製して、５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オン（６７ｇ、５４．５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ６Ｎ２Ｏの質量計算値、１２２．０；ｍ／ｚ実測値、１２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｒ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、（Ｓ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール。ＤＣＭ（１．５Ｌ）中の５，６－７Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オン（６７．０ｇ、５４９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、０℃でブロモ（エチニル）マグネシウム（２１３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチル（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１））で精製して、７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール（２３．９ｇ、２９．４％）を白色固体として得た。ラセミ－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オールのエナンチオマーをキラル分取ＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３３．０×１００ｍｍ、３μｍ、移動相、ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、４．０分で１０％～５０％、５０％で２．０分保持、２ｍＬ／分、により分離した。カラム温度：３５℃。λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶにより、（Ｒ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール（６．２ｇ）を白色固体として、（Ｓ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール（中間体１１、５．６ｇ）を白色固体として得た。（Ｒ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オールのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏの質量計算値、１４８．０；ｍ／ｚ実測値、１４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１２－７．００（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），３．０６－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７８（ｍ，１Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝－６０．７（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．２９）。
中間体１１：（Ｓ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール。
Figure 0007547387000252
中間体１０、ステップＣに記載のキラル分離により、（Ｓ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール（５．６ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏの質量計算値、１４８．０；ｍ／ｚ実測値、１４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１２－７．００（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），３．０６－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．７８（ｍ，１Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝＋５９．６（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．２７）。
中間体１２：２－（３－ヨードフェニル）－１，７－ナフチリジン－８－アミン。
Figure 0007547387000253
ステップＡ：６－クロロ－３－メチルピコリンアミド。ＤＣＭ（３．００Ｌ）中の６－クロロ－３－メチルピコリン酸（４５０ｇ、２．６２ｍｏｌ）の混合物に、（ＣＯＣｌ）２（４６６ｍＬ、５．３２ｍｏｌ）を滴下し、続いてＤＭＦ（３８．３ｍＬ、４９８ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけてゆっくりと加えた。２時間後、得られた混合物を室温に温め、濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、０℃でＮＨ３－Ｈ２Ｏ（３．７０Ｌ、２４．０ｍｏｌ、２５．０％ｖ／ｖのＮＨ３溶液）に滴下して加えた。３時間後、得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、６－クロロ－３－メチルピコリンアミド（３９０ｇ、７８．５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３ Ｈ）。
ステップＢ：（Ｅ）－６－クロロ－Ｎ－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－メチルピコリンアミド。ＴＨＦ（１．２０Ｌ）中の６－クロロ－３－メチルピコリンアミド（１９５ｇ、１．１４ｍｏｌ）の混合物に、室温でＤＭＦ－ＤＭＡ（６９９ｍＬ、５．２６ｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を９０℃に加熱した。１６時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮乾固して、（Ｅ）－６－クロロ－Ｎ－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－メチルピコリンアミドを黒褐色の油として得（５４０ｇ）、これをそのまま次のステップに使用した。
ステップＣ：２－クロロ－１，７－ナフチリジン－８（７Ｈ）－オン。ＴＨＦ（９００ｍＬ）中の（Ｅ）－６－クロロ－Ｎ－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－メチルピコリンアミド（１８０ｇ、７９８ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でｔ－ＢｕＯＫ（７９８ｍＬ、ＴＨＦ中１．００Ｍ）を一度に加えた。褐色の混合物を９０℃に加熱した。３時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣に氷（２００ｇ）を加え、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨを４に調整し、ＭｅＣＮ（４００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃で４時間加熱した後、混合物を２５℃までゆっくりと冷却し、更に８時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、２－クロロ－１，７－ナフチリジン－８（７Ｈ）－オン（２７６ｇ、収率６３．９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ５ＣｌＮ２Ｏの質量計算値１８０．０；ｍ／ｚ実測値１８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＤ：２－（３－アミノフェニル）－１，７－ナフチリジン－８（７Ｈ）－オン。窒素下、トルエン（６７８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３３９ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１１３ｍＬ）中の２－クロロ－１，７－ナフチリジン－８（７Ｈ）－オン（１１３ｇ、６２６ｍｍｏｌ）の混合物に、（３－アミノフェニル）ボロン酸（１０３ｇ、７５１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３３ｇ、１．２５ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１２時間加熱した後、室温に冷却し、有機溶媒を濃縮し、残った混合物を水（２．５Ｌ）に注いだ。得られた懸濁液を濾過し、回収した黄色の固体を水（５００ｍＬ×４）で洗浄した。黄色の固体をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で粉砕し、乾燥させて、２－（３－アミノフェニル）－１，７－ナフチリジン－８（７Ｈ）－オン（３０４ｇ、８３．８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏの質量計算値、２３７．１；ｍ／ｚ実測値、２３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０５－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．４７，７．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ）。
ステップＥ：２－（３－ヨードフェニル）－１，７－ナフチリジン－８（７Ｈ）－オン。ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の２－（３－アミノフェニル）－１，７－ナフチリジン－８（７Ｈ）－オン（８０．０ｇ、３３７ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（７７．１ｇ、４０５ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｉ２（１３６ｍＬ、１．６９ｍｏｌ）の混合物に、２５℃でｔ－ＢｕＯＮＯ（１２０ｍＬ、１．０１ｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を７０℃に加熱した。１時間後、混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮乾固して、２－（３－ヨードフェニル）－１，７－ナフチリジン－８（７Ｈ）－オン（２００ｇ）を黄色の固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９ＩＮ２Ｏの質量計算値、３４７．９；ｍ／ｚ実測値、３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：８－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）－１，７－ナフチリジン。２－（３－ヨードフェニル）－１，７－ナフチリジン－８（７Ｈ）－オン（３３０ｇ、９４８ｍｍｏｌ）を５Ｌ丸底フラスコ中のＰＯＣｌ３（１．９８Ｌ、２１．３ｍｏｌ）に一度に加えた。得られた混合物を１２０℃に加熱した。１２時間後、１２０℃で蒸留してＰＯＣｌ３を容器から除去し、残った残渣を水（３Ｌ）でクエンチした。混合物を固体のＮａＨＣＯ３でｐＨ＝９に調整し、得られた混合物を酢酸エチル（２Ｌ）と水（１Ｌ）との間で分配した。有機層を分離し、水酸化アンモニウム（８００ｍＬ×３）及びブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色固体として８－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）－１，７－ナフチリジン（８０．０ｇ）を得て、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ８ＣｌＩＮ２の質量計算値、３６５．９；ｍ／ｚ実測値、３６６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：２－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－１，７－ナフチリジン－８－アミン。８－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）－１，７－ナフチリジン（７５．０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を（４－メトキシフェニル）メタンアミン（２６５ｍＬ、２．０５ｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を１２０℃に３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ＝１に調整した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、この混合物を濾過した。回収した固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－１，７－ナフチリジン－８－アミンを黄色の固体（６１．０ｇ、８９．０％）として得、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１８ＩＮ３Ｏの質量計算値、４６７．１；ｍ／ｚ実測値、４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６０－８．６５（ｍ，１Ｈ），８．５６－８．４７（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
ステップＨ：２－（３－ヨードフェニル）－１，７－ナフチリジン－８－アミン。ＴＦＡ（１５０ｍＬ）中の２－（３－ヨードフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－１，７－ナフチリジン－８－アミン（６０．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を６０℃で撹拌した。０．７５時間後、混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた残渣を、ＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１：１）によって、その後分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬｕｎａＣ１８ １０μｍ、２５０×５０ｍｍ、移動相：２０％ＡＣＮ：２８分かけて５０％ＡＣＮの勾配を増加させる水（０．１％ＴＦＡ）。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶ）によって順次精製して、２－（３－ヨードフェニル）－１，７－ナフチリジン－８－アミンを黄色固体（２４．８ｇ、５２．１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１０ＩＮ３の質量計算値、３４６．９；ｍ／ｚ実測値、３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９９－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
中間体１３：（Ｓ）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000254
ステップＡ：１－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタン－１－オン。２Ｌの３つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＮ－メトキシ－Ｎ，５－ジメチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（５６．０ｇ、３２７ｍｍｏｌ）尿液を加えた。得られた溶液を０℃に冷却しメチルマグネシウムブロミド（３２０ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を撹拌しながら滴下して加えた。０℃で１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（酢酸エチル：石油エーテル（０：１～１：２））で精製して、１－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタン－１－オン（２１ｇ、５１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５Ｈ６Ｎ２Ｏ２の質量計算値、１２６．０；ｍ／ｚ実測値、１２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｓ）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール及び（Ｒ）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。窒素でパージし維持した１Ｌの３つ口丸底フラスコに、ブロモ（エチニル）マグネシウム（５００ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を加えた。この溶液を０℃に冷却した後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）エタン－１－オン（２１．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）を加え、続いてＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（酢酸エチル／石油エーテル（０：１～１：２））で精製し、（ｒａｃ）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（１５．２ｇ、６０％）を黄色固体として得た。（ｒａｃ）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（１５．２ｇ）の（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーをキラル分取ＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４ ５μｍ、５×２５ｃｍ、移動相、ＣＯ２（８０％）、ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）（２０％））で分離した。検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ）によって、（Ｓ）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（５．３ｇ、３５％、＞９７％ｅｅ）を、黄色固体として得、（Ｒ）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オールを、黄色固体（中間体１４、５．２ｇ、３４％、＞９７％ｅｅ）として得た。（Ｓ）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オールのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ２の質量計算値、１５２．０；ｍ／ｚ実測値、１５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．９９（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝＋２３．７（ＭｅＯＨ中ｃ＝１．０６）。
中間体１４：（Ｒ）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000255
中間体１３のステップＢで説明したキラル分離により、（（Ｒ）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オールを黄色固体として得た（５．２ｇ、３４％、＞９７％ｅｅ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ２の質量計算値、１５２．０；ｍ／ｚ実測値、１５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．９９（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝－２０．５（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．９６）。
中間体１５：７－（３－ヨードフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－１－アミン。
Figure 0007547387000256
５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－１－アミン（５００ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を、３－ヨードフェニルボロン酸（１．０８ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１２２ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、粉末状の４Åモレキュラーシーブ（２．５０ｇ）、及びＤＣＭ（２５ｍＬ）の撹拌した懸濁液に加えた。次いで、得られた混合物を、Ｏ２（１５ｐｓｉ）下、３５℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土のパッドで濾過し、パッドをＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固させ、残渣をＦＣＣで精製した（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）により精製して、７－（３－ヨードフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－１－アミン（２６０ｍｇ、２１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１４ＩＮ３の質量計算値３５１．０；ｍ／ｚ実測値、３５１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６：５－（３－ヨードフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－アミン。
Figure 0007547387000257
ステップＡ：５－クロロ－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン。Ｈ２ＳＯ４（７００ｍＬ）中の５－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（４７．８ｇ、３１１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で硝酸（３２７ｇ、３．５８ｍｏｌ、純度６９．０％）を加えた。この混合物を２５℃で２時間撹拌し、続いてＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を濾過し、回収した固体をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルで粉砕した。ＤＣＭ＝１：１を２５℃で１時間かけて、５－クロロ－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（４７．０ｇ、７４．２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ３ＣｌＮ４Ｏ２の質量計算値、１９７．９；ｍ／ｚ実測値、１９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：３－ニトロ－５－（３－（トリメチルシリル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン。５－クロロ－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（９．００ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）、トリメチル－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］シラン（３１．３ｇ、９０．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１．９ｇ、１５８ｍｍｏｌ）、１，２－ジメトキシエタン（１６０ｍＬ）、エタノール（１６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）を加え、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．１８ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２４時間撹拌し、得られた黄色の混合物に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＭＴＢＥで２５℃で３０分間粉砕し、得られた固体を濾過して回収し、３－ニトロ－５－（３－（トリメチルシリル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１２．０ｇ、６８．３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１９－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，２Ｈ），０．３２（ｓ，９Ｈ）。
ステップＣ：５－（３－ヨードフェニル）－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン。ＴＦＡ（８５．０ｍＬ）中の３－ニトロ－５－（３－（トリメチルシリル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１７．０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１３．３ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）とクロロトリメチルシラン（６９０Ｌ、５．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で撹拌し、１時間後、得られた混合物に、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濾過し、濃縮乾固した。残渣を２５℃で３０分間ＭＴＢＥで粉砕し、得られた固体を濾過して回収し、５－（３－ヨードフェニル）－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１２．０ｇ、５５．９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ７ＩＮ４Ｏ２にの質量計算値、３６５．９；ｍ／ｚ実測値、３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：５－（３－ヨードフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－アミンＥｔＯＨ（１９０ｍＬ）中の５－（３－ヨードフェニル）－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（９．５０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２３．４ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。得られた黄色の混合物にＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。有機層を濃縮乾固させ、残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を２５℃で３０分間、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で粉砕し、得られた固体を濾過で回収して、５－（３－ヨードフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－アミン（２．６０ｇ、２９．８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ９ＩＮ４の質量計算値、３３５．９；ｍ／ｚ実測値、３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
中間体１７：５－（３－ヨードフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－アミン。
Figure 0007547387000258
ステップＡ：５－クロロ－１－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン。ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－クロロ－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（２８６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃に加熱した。３時間後、得られた混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、濾過し、固体を回収した。この固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）に懸濁し、室温で２時間撹拌した。固体を濾過により分離し、減圧下で乾燥させて、５－クロロ－１－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（２６８ｍｇ、６３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ５ＣｌＮ４Ｏ２の質量計算値、２１２．０；ｍ／ｚ実測値、２１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：１－メチル－３－ニトロ－５－（３－（トリメチルシリル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン。５－クロロ－１－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（２０．０ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）、トリメチル（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）シラン（２０．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６．０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を窒素下でＨ２Ｏ（７０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）及びＤＭＥ（７０ｍＬ）に溶解し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．４４ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素でスパージした後、９０℃に加熱した。１６時間後、黒い混合物を濾過し、水（５００ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチル／ＩＰＡ（２．５Ｌ／０．２５Ｌ）で抽出し、有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）と２５℃で１６時間かけて粉砕し、得られた固体を濾過して回収して、１－メチル－３－ニトロ－５－（３－（トリメチルシリル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（３．８０ｇ、収率１２．４％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３２６．１；ｍ／ｚ実測値、３２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：５－（３－ヨードフェニル）－１－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン。ＴＦＡ（５０ｍＬ）中の１－メチル－３－ニトロ－５－（３－（トリメチルシリル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（４．７０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（３．２４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及びクロロトリメチルシラン（１８２μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下、２５℃で３０分間撹拌した。得られた黒色混合物を濃縮乾固させた。得られた残渣をＤＣＥ（１０ｍＬ）で希釈し、３回濃縮乾固した。生成物をＭＴＢＥで２５℃で１時間粉砕し、固体を濾過で回収して、５－（３－ヨードフェニル）－１－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（４．２ｇ、７７％）を黒色固体として得た。Ｃ１３Ｈ９ＩＮ４Ｏ２に対し、３７９．９；ｍ／ｚ実測値、３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：５－（３－ヨードフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－アミン。ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の５－（３－ヨードフェニル）－１－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（６．３０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１４．９ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で４時間撹拌し、得られた黒色の混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を加えた。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣで精製し、５－（３－ヨードフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－アミンを得、これをＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で粉砕して、５－（３－ヨードフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－アミン（２．５８ｇ、４５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＮ４の質量計算値、３５０．０；ｍ／ｚ実測値、３５０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１－８．６１（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。
中間体１８：６－クロロ－４－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン。
Figure 0007547387000259
マイクロ波バイアルに４，６－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（３５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１２ｍＬ）を加えた。混合物をアルゴンで５分間スパージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を更に５分間アルゴンでスパージした後、０℃でＡｌ（ＣＨ３）３（０．４２ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を加えた。混合物を７０℃で１時間マイクロ波照射にかけた。反応混合物を室温に冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。
合わせた有機抽出物を、濃縮乾固し、ＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）で精製して、６－クロロ－４－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ、３８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ６ＣｌＮ３の質量計算値１７９．０３；ｍ／ｚ実測値１７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）。
中間体１９：６－クロロ－４－エトキシピリド［３，２－ｄ］ピリミジン。
Figure 0007547387000260
４，６－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、ＮａＨＣＯ３（３７２ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で８５℃に１２時間加熱した後、室温に冷却した。混合物を濃縮乾固し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を室温で撹拌しながら加えた。２時間後、得られた懸濁液を濾過により分離し、濾過ケーキを水（１ｍＬ×３）で洗浄した後、減圧下で乾燥させて、６－クロロ－４－エトキシピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ８ＣｌＮ３Ｏの質量計算値２０９．０４、ｍ／ｚ実測値２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体２０：６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000261
４，６－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を入れた２０ｍＬバイアルに、ＤＭＦ（８ｍＬ）とＤＩＥＡ（０．５２ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液に、水中のＮ，Ｎ－ジメチルアミン４０％（０．１９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下して加えた。４５分後、得られた混合物を濃縮し、残渣をＦＣＣ（１００％ＤＣＭを５％ＭｅＯＨ－ＤＣＭに増加）で精製して、６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１４５ｍｇ、４６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ４の質量計算値、２０８．６５；ｍ／ｚ実測値、２０９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，６Ｈ）。
中間体２１：４－（アゼチジン－１－イル）－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン。
Figure 0007547387000262
アゼチジン（７１．３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を４，６－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２．５ｍＬ）の混合物に加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。１．５時間後、得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、４－（アゼチジン－１－イル）－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ４の質量計算値、２２０．０５；ｍ／ｚ実測値、２２１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８２－２．２１（ｍ，２Ｈ）。
中間体２２：６－クロロ－Ｎ－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000263
２０ｍＬの丸底フラスコに、６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（４ｍＬ）を入れ、続いて０℃でＮａＨ（３６．０ｍｇ（純度６０％）、０．９０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物に、０℃でヨードメタン（２．２０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を５時間撹拌し、徐々に室温に温めた後、水性塩酸（１ｍＬ、１Ｍ）でクエンチした。得られた溶液を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８×１０μｍ，２５０ｍｍ×５０ｍｍ、（溶離液：１８％～４８％（ｖ／ｖ）のＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏに０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ及び１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を加えたもの）により直接精製した。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶ）により、６－クロロ－Ｎ－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ７ＣｌＮ４Ｏの質量計算値、１９４．０４ｍ／ｚ実測値、１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０－８．４３（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体２３：６－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000264
ステップＡ：８－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン。６－（メチルチオ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－オール（３．８０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）及びトルエン（１００ｍＬ）を入れた２５０ｍＬの丸底フラスコに、オキシ塩化リン（１１．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１５℃で１５時間加熱しながら撹拌した後、室温に冷却した。得られた混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、固体のＫ２ＣＯ３を用いて混合物のｐＨをｐＨ＝７～８に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３５ｍＬ）、ブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＭＴＢＥ：酢酸エチル（１：１、５０ｍＬ）で粉砕し、得られた固体を濾過して分離して、８－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン（２．５ｇ、６０％）を灰色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－（メチルチオ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン。２５０ｍＬの丸底フラスコに、８－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン（３．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）、１－ブタノール（１５０ｍＬ）、（２，４－ジメトキシフェニル）メタナミン（２．７ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７．３ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で２．５時間加熱しながら撹拌した後、室温に冷却し、濃縮乾固し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮陥して、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－（メチルチオ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５．１６ｇ）を茶色固体として得、これを更に精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６４（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：６－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン。１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－（メチルチオ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、（３－ブロモフェニル）ボロン酸（５８５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をアルゴンで５分間スパージした後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び銅（Ｉ）２－ヒドロキシ－３－メチルベンゾエート（６２５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、混合物を更に５分間アルゴンでスパージした後、１００℃で３時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土のパッドで濾過し、パッドをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を濃縮乾固し、ＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）で精製して、６－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３７０ｍｇ、５６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ２の質量計算値４５１．１；ｍ／ｚ実測値、４５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４：６－クロロ－８－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000265
ステップＡ：５－アミノ－２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボニトリル。５－アミノ－２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸メチル（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムシアニド（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた残渣をＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）で精製して、５－アミノ－２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボニトリル（１．１ｇ、３８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ５ＣｌＮ４の質量計算値、１６８．０２ｍ／ｚ実測値、１６８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：６－クロロ－８－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン。５－アミノ－２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ホルムアミジンアセテート（１８５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（３ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）で精製して、６－クロロ－８－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０６ｍｇ、６１％）を茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ６ＣｌＮ５の質量計算値、１９５．０３；ｍ／ｚ実測値、１９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５：６－クロロ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000266
ステップＡ：６－クロロ－２－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン。２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、５－アミノ－２－クロロピリミジン－４－カルボン酸エチル（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（７０ｍＬ）を加えた。得られた混合物に、塩酸ガス（＞１．３Ｍ）を室温で０．５時間バブリングした。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。得られた固体を濾過により分離し、濾過ケーキをアセトニトリル（２０ｍＬ×２）で洗浄した後、減圧下で乾燥させて、６－クロロ－２－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（２．０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ５ＣｌＮ４Ｏの質量計算値１９６．０２ｍ／ｚ実測値１９６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：６－クロロ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン。塩化オキサリル（９６８ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－２－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１８．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した後、濃縮乾固させた。得られた残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ｎ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３．３０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）及び（２，４－ジメトキシフェニル）メタナミン（４２５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１６時間後、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）で精製して、６－クロロ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３５０ｍｇ、４０％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ２の質量計算値３４５．１０ｍ／ｚ実測値３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２６：６－（３－ヨードフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000267
ステップＡ：メチル３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロピコリネート。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３－アミノ－６－クロロピコリン酸メチル（１．５９ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．６２ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）で処理した後、８０℃に加熱した。１．５時間後、更にＮ－ブロモスクシンイミド（０．１９ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した後、得られた混合物を濃縮乾固させた。残渣に酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機抽出物を無水（ＭｇＳＯ４）上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロニコリン酸メチル（２．２ｇ、９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ６ＢｒＣｌＮ２Ｏ２の質量計算値、２６３．９；ｍ／ｚ実測値、２６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５９（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：メチル３－アミノ－６－クロロ－４－メチルピコリネート。丸底フラスコに３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロピコリン酸メチル（１．０８ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体とジクロロメタン（０．３４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。容器をセプタムで密閉し、真空にした後、窒素で３回パージした。フラスコに脱気した１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）を入れ、続いて脱気したＫ２ＣＯ３（１２ｍＬ、Ｈ２Ｏ中２Ｍ）及びトリメチルボロキシン（０．６１ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃に加熱した。１時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣで精製して、３－アミノ－６－クロロ－４－メチルピコリン酸メチル（４２２ｍｇ、５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２の質量計算値、２００．０；ｍ／ｚ実測値、２０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１６（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：メチル ３－アミノ－４－メチル－６－（３－（トリメチルシリル）フェニル）ピコリネート。フラスコに、３－アミノ－６－クロロ－４－メチルピコリン酸メチル（０．４１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、（３－（トリメチルシリル）フェニル）ボロン酸（０．５２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．１６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。容器をセプタムで密閉し、真空にした後、窒素で３回パージした。フラスコに脱気した１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、続いて脱気したＫ２ＣＯ３（５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中２Ｍ）を入れ、８０℃に加熱した。１時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機抽出物を、無水（ＭｇＳＯ４）上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣで精製して、３－アミノ－４－メチル－６－（３－（トリメチルシリル）フェニル）ピコリン酸メチル（６００ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓｉの質量計算値、３１４．２；ｍ／ｚ実測値、３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．００（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），０．３１（ｓ，９Ｈ）。
ステップＤ：メチル ３－アミノ－６－（３－ヨードフェニル）－４－メチルピコリネート。０℃のＤＣＭ（１３ｍＬ）中のメチル３－アミノ－４－メチル－６－（３－（トリメチルシリル）フェニル）ピコリン酸（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、一塩化ヨウ素（８．０ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ）を加えた。得られた混合物を室温に温めた。２時間後、混合物を濃縮し、そのままＦＣＣで精製して、３－アミノ－６－（３－ヨードフェニル）－４－メチルピコリン酸メチル（１３５ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１３ＩＮ２Ｏ２の質量計算値、３６８．００；ｍ／ｚ実測値、３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．０８（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
ステップＥ：６－（３－ヨードフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－アミノ－６－（３－ヨードフェニル）－４－メチルピコリナートメチル（０．１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物をホルムアミド（４ｍＬ）で処理した後、１７５℃で３０分、次いで２００℃で更に３０分、マイクロ波を照射した。得られた混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過して回収し、真空下で乾燥させて、６－（３－ヨードフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（７５ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１０ＩＮ３Ｏの質量計算値、３６２．９９；ｍ／ｚ実測値、３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：４－クロロ－６－（３－ヨードフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン。オキシ塩化リン（３ｍＬ）中の６－（３－ヨードフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（０．１４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液をＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ）で処理した後、１００℃で３０分間マイクロ波照射した。次いで、得られた混合物を濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を濃縮乾固し、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）で粉砕し、得られた固体を濾過し回収して、クロロ－６－（３－ヨードフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（１２６ｍｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９ＣｌＩＮ３の質量計算値、３８０．９５；ｍ／ｚ実測値、３８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：６－（３－ヨードフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。４－クロロ－６－（３－ヨードフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＮＨ３（３ｍＬ、ＭｅＯＨ中２Ｍ）の溶液を１００℃で３０分間マイクロ波照射した。得られた混合物を濃縮乾固し、ＦＣＣで精製して、６－（３－ヨードフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５３ｍｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９ＣｌＩＮ３の質量計算値、３６２．００；ｍ／ｚ実測値、３６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２７：（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000268
ステップＡ：２－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン。ＴＨＦ（２６０ｍＬ）中の（５－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（２９．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）と２，３－ジメチルブタン－２，３－ジオール（１２．４ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２でパージした後、窒素下で２５℃で３６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、表題化合物である２－（５－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３８．０ｇ、９５．０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１５ＢＢｒＦ３Ｏ３の質量計算値、３６６．０２；ｍ／ｚ実測値、３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン。１Ｌの丸底フラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、２－［５－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２５ｇ、６８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１４．２ｇ、１０２．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）、トリブチルホスホニウム；テトラフルオロボレート（１．９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２０ｍＬ、２０４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３００ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２で脱気し、窒素下で６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）及びＤＣＭ（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗残渣をＦＣＣ（０～４０％酢酸エチル／石油エーテル）により、その後分取ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μｍ、２５０ｘ５０ｍｍ、移動相：［水ｒ（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６６％、２０分により精製した。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶ）により、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－［２－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチニル］ピロリジン－２－オン（４．３ｇ、１４％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３ＢＦ３ＮＯ５の質量計算値、４２５．１６；ｍ／ｚ実測値、４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）。
中間体２８：２－（３－ブロモフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。
Figure 0007547387000269
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロピリジン－３－イル）カルバメート。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２Ｌの３つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（７００ｍＬ）中の２－クロロピリジン－３－アミン（６０ｇ、４６７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。続いて、－１０℃で撹拌しながら、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５１６ｍＬ、１０２７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を滴下して加えた。この混合物を－１０℃で３０分間撹拌した。これに、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（１１２ｇ、５１６ｍｍｏｌ）の溶液を、－１０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を－１０℃で１時間撹拌し、続いて塩化水素溶液（５００ｍＬ、２Ｎ）で分配した。得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、得られた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－クロロピリジン－３－イル）カルバメート（８９ｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモ－４－ニトロピリジン－３－イル）カルバメート。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した３Ｌの４つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１６００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－クロロピリジン－３－イル）カルバメート（１０５ｇ、４５９ｍｍｏｌ）の溶液、及びテトラメチルエチレンジアミン（１１８ｇ、１．０１ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を撹拌しながら－７８℃に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（４０５ｍＬ、２．５Ｍ）を滴下して加えた。この溶液を－４０℃に温め、１時間撹拌した。得られた溶液を－７８℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８４ｇ、１．２ｍｏｌ）を滴下して加え、１時間撹拌した。得られた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）で分配し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－クロロ－４－ホルミルピリジン－３－イル）カルバメート（７５ｇ、６４％）を淡黄色固体として得た。
ステップＣ：３－アミノ－２－クロロイソニコチンアルデヒド。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した３Ｌの４つ口丸底フラスコに、ＤＣＭ（１５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－クロロ－４－ホルミルピリジン－３－イル）カルバメート（７５ｇ、２９２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（３００ｍＬ）を撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温に温め、１２時間撹拌した後、炭酸ナトリウムの飽和溶液（８００ｍＬ）で分配した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をｎ－ヘキサン（２００ｍＬ）に懸濁し、２０分間撹拌した。得られた固体を濾過して回収して、３－アミノ－２－クロロピリジン－４－カルバルデヒド（３０ｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ５ＣｌＮ２Ｏの質量計算値、１５６．０１；ｍ／ｚ実測値、１５７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．１ＨＺ，１Ｈ），６．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
ステップＤ：２－（３－ブロモフェニル）－８－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、水（５６ｍＬ）中の３－アミノ－２－クロロピリジン－４－カルバルデヒド（２８ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の溶液、（３－ブロモフェニル）メタナミン（８３ｇ、４４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル過酸化水素（３２ｇ、３５９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）、及びＩ２（４．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を９０℃に加熱した。１２時間後、得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えた。得られた混合物をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣで精製して、２－（３－ブロモフェニル）－８－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１８ｇ、３１％）を淡黄色固体として得た。
ステップＥ：２－（３－ブロモフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。２５０ｍＬの密閉管に２－（３－ブロモフェニル）－８－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１８ｇ、５６ｍｍｏｌ）及びＩＰＡ中のＮＨ３溶液（１８０ｍＬ、２Ｍ）を加えた。得られた溶液を１４５℃に加熱した。１２時間後、得られた混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣をＤＣＭ（１０００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた固体を酢酸エチルから再結晶させ、濾過して固体を回収して、２－（３－ブロモフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（１０．１ｇ、６０％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ９ＢｒＮ４の質量計算値、３００．０；ｍ／ｚ実測値、３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体２９：２－（３－ブロモフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン。
Figure 0007547387000270
フラスコに２－（３－ブロモフェニル）－８－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン［中間体２８：ステップＤ、２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ］、塩化水素（１０ｍＬ、６Ｎ）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を濃縮褐色して、２－（３－ブロモフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン（１．６ｇ、８５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ８ＢｒＮ３Ｏの質量計算値、３０１．０；ｍ／ｚ実測値、３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３０：（Ｒ）－２－チアゾール－２－イルブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000271
５Ｌの４つ口丸底フラスコに、窒素の不活性雰囲気下で、エチニルマグネシウムブロミド（１８８９ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）の溶液を入れた。この溶液に、１－（１，３－チアゾール－２－イル）エタン－１－オン（６０ｇ、４７２ｍｍｏｌ）を室温で撹拌しながら滴下して加えた。２時間後、得られた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（９００ｍＬ）及び水（６００ｍＬ）で分配した。得られた混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、ブライン（６００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーの粗残渣（６５ｇ、９０％）を、キラル分取ＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ４．６×５０ｍｍ、３ｕｍ；移動相、ＣＯ２（８０％）、ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、により更に精製した。検出器、λ＝２５４ｎｍ）により（Ｒ）－２－（１，３－チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（２１ｇ、３２％、＞９７％ｅｅ）を黄色固体として、（Ｓ）－２－（１，３－チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（中間体３１、２１ｇ、３２％）を黄色固体として得た。（Ｒ）－２－（１，３－チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オールのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ７ＮＯＳの質量計算値、１５３．０；ｍ／ｚ実測値、１５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝－３４．６．５（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．５４）。
中間体３１：（Ｓ）－２－チアゾール－２－イルブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000272
中間体３０に記載のキラル分離により、（Ｓ）－２－（１，３－チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（２１ｇ、３２％、＞９７％ｅｅ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ７ＮＯＳの質量計算値、１５３．０；ｍ／ｚ実測値、１５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝＋３５．３（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．５１）。
中間体３２：（Ｒ）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000273
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１Ｌ丸底フラスコに、エチニルマグネシウムブロミド（４８０ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を加えた。容器を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１－（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）エタン－１－オン（２０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を温め、２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、続いて水（２００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（０：１～１：１０の酢酸エチルと石油エーテルの勾配）で精製して、ラセミ２－（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール（１９．７ｇ、８２％）を黄色油として得た。得られた材料から１８ｇを、分取キラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、５ｘ２５ｃｍ、５μｍ、移動相、ＣＯ２（７０％）、ＩＰＡ：ＨＥＸ＝１：１（３０％）；λ＝２２０ｎｍでの検出）により更に精製して、（Ｒ）－２－（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール（５．１ｇ、２８％、＞９７ｅｅ）を黄色固体として、（Ｓ）－２－（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール（中間体３３、５．１ｇ、２８％、＞９７ｅｅ）を黄色固体として得た。（Ｒ）－２－（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オールのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ９ＮＯ２の質量計算値、１５１．１；Ｍ／ｚ 実測値、１５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋ 。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．３６（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝－１１．３（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．５１）。
中間体３３：（Ｓ）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000274
中間体３２に記載のたキラル分離により、（Ｓ）－２－（５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール（５．１ｇ、２８％、＞９７％ｅｅ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ９ＮＯ２の質量計算値、１５１．１；ｍ／ｚ実測値、１５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．３６（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝＋８．２７（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．５４）。
中間体３４：２－（３－ヨードフェニル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。
Figure 0007547387000275
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）カルバメート。窒素で不活性雰囲気を維持した５００ｍＬの４つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－クロロピリジン－３－イル）カルバメート（２０ｇ、８７ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（２２ｇ、１９１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を－７８℃に冷却した後、ｎ－ＢｕＬｉ（７６．８ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を－３０℃に温め、３０分間撹拌した後、－７８℃に冷却し、ＴＨＦ中のアセトアルデヒド（４３．６ｍＬ、５Ｍ）を加えた。得られた溶液を－７８℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を０℃に温め、続いて飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１：３、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－クロロ－４－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル］カルバメート（２１ｇ、８８％）を白色固体として得た。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（４－アセチル－２－クロロピリジン－３－イル）カルバメート。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－クロロ－４－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル］カルバメート（２１ｇ、７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２１０ｍＬ）、及び２－ヨード安息香酸（４３．２ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで水（５００ｍＬ）で分配した。得られた混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（４－アセチル－２－クロロピリジン－３－イル）カルバメート（１８ｇ、８６％）を黄色固体として得、そのまま次のステップに使用した。
ステップＣ：１－（３－アミノ－２－クロロピリジン－４－イル）エタン－１－オン。窒素の中間雰囲気でパージして維持した５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ＤＣＭ（１８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（４－アセチル－２－クロロピリジン－３－イル）カルバメート（１８ｇ、６６ｍｍｏｌ）の溶液、及びトリフルオロ酢酸（９０ｍＬ）を室温で加えた。１２時間後、得られた混合物を濃縮乾固し、残渣のｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で７に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。これにより、１－（３－アミノ－２－クロロピリジン－４－イル）エタン－１－オン（８．５ｇ、７５％）を黄色固体として得、次のステップにそのまま使用した。
ステップＤ：Ｎ－（４－アセチル－２－クロロピリジン－３－イル）－３－ヨードベンズアミド。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１，４－ジオキサン（２４０ｍＬ）中の１－（３－アミノ－２－クロロピリジン－４－イル）エタン－１－オン（６ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液、３－ヨードベンゾイルクロリド（１９ｇ、７０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（９．１ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１１０℃で加熱した。１２時間後、得られた溶液を冷却し、水（３００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１：５、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、Ｎ－（４－アセチル－２－クロロピリジン－３－イル）－３－ヨードベンズアミド（９．３ｇ、６６％）を黄色固体として得た。
ステップＥ：８－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。４０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、Ｎ－（４－アセチル－２－クロロピリジン－３－イル）－３－ヨードベンズアミド（１．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及びＩＰＡ（２５ｍＬ、２Ｍ）中のＮＨ３を加えた。得られた溶液を９０℃で加熱した。２時間後、得られた混合物を冷却し、濾過し、回収した固体をＩＰＡ（５０ｍＬ）で洗浄して、８－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（６．２ｇ、７０％）を黄色固体として得た。
ステップＦ：２－（３－ヨードフェニル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。３００ｍＬの圧力タンク反応器に、８－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（６．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ＩＰＡ中のＮＨ３（１２０ｍＬ、２Ｍ）、及び凝縮アンモニア（６０ｍＬ）を加えた。得られた溶液をオートクレーブ内で１４５℃で撹拌した。１２時間後、容器を室温に冷却し、固体を濾過により回収した。得られた固体をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、２－（３－ヨードフェニル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（３．７ｇ、６３％）を赤色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１１ＩＮ４の質量計算値、３６２．０；ｍ／ｚ実測値、３６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）。
中間体３５：２－（３－ブロモフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。
Figure 0007547387000276
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロピリジン－３－イル）カルバメート。窒素で不活性雰囲気を維持した２Ｌの３つ口丸底フラスコに、２－クロロピリジン－３－アミン（５０ｇ、３８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を－１０℃に冷却し、続いてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４３０ｍＬ、８５６ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。その後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（９４ｇ、４２９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液を－１０℃で撹拌した。２時間後、得られた溶液のｐＨを塩化水素（２Ｎ）で７に調整し、酢酸エチル（１０００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：１０、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－クロロピリジン－３－イル）カルバメート（７０ｇ、７９％）を白色固体として得た。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－クロロ－４－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル］カルバメート。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－クロロピリジン－３－イル）カルバメート（２０ｇ、８７ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（２２ｇ、１９２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２００ｍＬ）を加えた。続いて、－７８℃で撹拌しながら、ｎ－ＢｕＬｉ（７６．８ｍＬ、１．５Ｍ）を滴下して加えた。この混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、－４０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物に、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（３４ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を－７８℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた混合物を－４０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で分配した。得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１：１０、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－クロロ－４－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル］カルバメート（２６ｇ、８７％）を白色固体として得た。
ステップＣ：トリフルオロ酢酸塩として１－（３－アミノ－２－クロロピリジン－４－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１，１－ジオール。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した１Ｌの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－クロロ－４－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル］カルバメート（２６ｇ、７６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１３０ｍＬ）、及びＤＣＭ（２６０ｍＬ）を加え、室温で加熱した。４時間後、得られた混合物を濃縮乾固し、１－（３－アミノ－２－クロロピリジン－４－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１，１－ジオール、トリフルオロ酢酸塩（２８ｇ、粗製）を黄色固体として得た。
ステップＤ：２－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，２Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。５００ｍＬの圧力タンク反応器に、トリフルオロ酢酸塩としての１－（３－アミノ－２－クロロピリジン－４－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１，１－ジオール（１０ｇ、２８ｍｍｏｌ）、３－ブロモベンズアルデヒド（３８ｇ、２０６ｍｍｏｌ）、３０％水性アンモニア（１２ｇ）、及びＡＣＮ（２００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を５２℃で１６時間撹拌した後、９０℃に昇温し、更に１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮乾固し、ＦＣＣ（１：５、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、２－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，２Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１３ｇ、粗製）を黄色固体として得た。
ステップＥ：２－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、２－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ，２Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１２ｇ、３１ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１２０ｍＬ）、及び２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノベンゾキノン（６．９６ｇ）を加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で溶液のｐＨを８に調整した。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１：１０、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、２－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（５．５ｇ、４６％）を黄色固体として得た。
ステップＦ：２－（３－ブロモフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。２５０ｍＬの圧力タンク反応器に、２－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（４．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＩＰＡ（９０ｍＬ、２Ｍ）中のＮＨ３を加えた。得られた溶液を１４５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、固体を濾過して回収した。固体にＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。固体を濾過により回収して、２－（３－ブロモフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（３．９ｇ、９１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ８ＢｒＦ３Ｎ４の質量計算値、３６７．９；ｍ／ｚ実測値、３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９７（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ－６５．２６。
中間体３６：２－（３－ブロモフェニル）－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。
Figure 0007547387000277
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－クロロ－５－メチルピリジン－３－イル）カルバメート。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した１Ｌの３つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１９０ｍＬ）中の２－クロロ－５－メチルピリジン－３－アミン（１９ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を－１０℃に冷却した後、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１４７ｍＬ、２Ｍ）を３０分間かけて加えた。その後、ＴＨＦ（３２０ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（３２ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液を－１０℃で撹拌した。２時間後、得られた溶液のｐＨを塩化水素（２Ｎ）で７に調整し、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：１１、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－クロロ－５－メチルピリジン－３－イル）カルバメート（３２ｇ、９９％）を淡黄色固体として得た。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－クロロ－４－ホルミル－５－メチルピリジン－３－イル）カルバメート。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－クロロ－５－メチルピリジン－３－イル）カルバメート（２０ｇ、８２ｍｍｏｌ）の溶液及びＴＭＥＤＡ（２１ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を加えた。容器を－７８℃に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（７２ｍＬ、２．５Ｍ）を滴下して加えた。得られた溶液を－３５℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を－７８℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。３０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１：５、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－クロロ－４－ホルミル－５－メチルピリジン－３－イル）カルバメート（１１．９ｇ、５３％）を黄色固体として得た。
ステップＣ：３－アミノ－２－クロロ－５－メチルピリジン－４－カルバルデヒド。窒素の間雰囲気でパージし維持した５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－クロロ－４－ホルミル－５－メチルピリジン－３－イル）カルバメート（１２ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液、及びトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を室温で加えた。１２時間後、得られた混合物を濃縮乾固し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７になるまで希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、で濃乾固縮して、３－アミノ－２－クロロ－５－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（７ｇ、９３％）を黄色固体として得た。
ステップＤ：２－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。５０ｍＬの密閉管に、３－アミノ－２－クロロ－５－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、３－ブロモベンゼン－１－カルボキシミダミド塩酸塩（１．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブタノール（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（０．６ｇ）、及びピリジン（１．２ｇ）を加えた。得られた溶液を９０℃で１４時間撹拌した。この手順を５回繰り返し、合わせた反応混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩化水素（５００ｍＬ、１Ｎ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（３：１０、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、２－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（４．２ｇ、３５％）を黄色固体として得た。
ステップＥ：２－（３－ブロモフェニル）－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。２５０ｍＬの圧力タンク反応器に、２－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（４．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＩＰＡ（８４ｍＬ、２Ｍ）中のＮＨ３を加えた。得られた溶液を油浴中、１４５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮乾固し、固体を濾過により回収した。この固体を２５０ｍＬの圧力タンク反応器に加え、ＭｅＯＨ中のＮＨ３（８４ｍＬ、７Ｎ）を加え、得られた混合物を油浴中、１４５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、固体を濾過して回収した。固体をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）に加え、混合物を１時間撹拌した後、濾過により固体を回収して、２－（３－ブロモフェニル）－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（２．５ｇ、６３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＮ４の質量計算値、３１４．０；ｍ／ｚ実測値、３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
中間体３７：２－（３－ヨードフェニル）－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。
Figure 0007547387000278
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－クロロピリジン－３－イル）カルバメート。窒素で不活性雰囲気を維持した２Ｌの３つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２－クロロピリジン－３－アミン（５０ｇ、３８９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を－１０℃に冷却した後、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４３０ｍＬ、２Ｍ）を３０分間かけて添加した。その後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（９４ｇ、４２８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた溶液を－１０℃で撹拌した。２時間後、得られた溶液のｐＨを塩化水素（２Ｎ）で７に調整し、酢酸エチル（１０００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：１１、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－クロロピリジン－３－イル）カルバメート（８０ｇ、９０％）を白色固体として得た。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－クロロ－４－ホルミルピリジン－３－イル）カルバメート。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－クロロピリジン－３－イル）カルバメート（２０ｇ、８７ｍｍｏｌ）の溶液と、ＴＭＥＤＡ（２２．３ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を加えた。容器を－７８℃に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（７８ｍＬ、２．５Ｍ）を滴下して加えた。得られた溶液を－３５℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を－７８℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。３０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１：５、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－クロロ－４－ホルミルピリジン－３－イル）カルバメート（２８ｇ、８２％）を白色固体として得た。
ステップＣ：３－アミノ－２－クロロピリジン－４－カルバルデヒド。１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ＤＣＭ（５５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（２－クロロ－４－ホルミルピリジン－３－イル）カルバメート（５５ｇ、２１４ｍｍｏｌ）の溶液とトリフルオロ酢酸（２７０ｍＬ）を加えた。１２時間後、得られた混合物を濃縮乾固し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７になるまで希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１：３、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、３－アミノ－２－クロロピリジン－４－カルバルデヒド（１９ｇ、５７％）を黄色固体として得た。
ステップＤ：３－アミノ－６－ブロモ－２－クロロピリジン－４－カルバルデヒド。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１９０ｍＬ）中の３－アミノ－２－クロロピリジン－４－カルバルデヒド（１９ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の溶液、及びボラニリデン（スルファニル）アミン（２４ｇ、４０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。１時間後、得られた混合物を氷水（１０００ｍＬ）で分配し、濾過により固体を回収して、３－アミノ－６－ブロモ－２－クロロピリジン－４－カルバルデヒド（２５ｇ、８７％）を黄色固体として得た。
ステップＥ：３－アミノ－２－クロロ－６－メチルピリジン－４－カルバルデヒド。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、１，４－ジオキサン（２５０ｍＬ）中の３－アミノ－６－ブロモ－２－クロロピリジン－４－カルバルデヒド（２５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液、水（５０ｍＬ）、メチルボロン酸（１９ｇ、３１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７１ｇ、５０９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を９０℃で撹拌した。１２時間後、反応混合物を室温に冷却し、水（３００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１：５、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、２－クロロ－６－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（６．６ｇ、３６％）を黄色固体として得た。
ステップＦ：８－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。４０ｍＬの密閉管に、ｔｅｒｔ－ブタノール（２６ｍＬ）中の３－アミノ－２－クロロ－６－メチルピリジン－４－カルバルデヒド（１．３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液、３－ヨードベンゼン－１－カルボキシミダミド（２．３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を９０℃で撹拌した。１２時間後、得られた混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩化水素（５０ｍＬ、２Ｎ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１：１０、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、８－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１．２ｇ、３３％）を黄色固体として得た。
ステップＧ：２－（３－ヨードフェニル）－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した３００ｍＬバイアルに、８－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（４．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ＩＰＡ中のＮＨ３（９０ｍＬ、２Ｍ）、及びＮＨ４ＯＨ（４５ｍＬ、水中２８％ＮＨ３）を加えた。得られた溶液を１４５℃で撹拌した。１２時間後、混合物を冷却し、濾過により固体を回収し、固体（３．５ｇ）を分取ＨＰＬＣで更に精製して、２－（３－ヨードフェニル）－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（２ｇ、４５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１１ＩＮ４の質量計算値、３６２．２；ｍ／ｚ実測値、３６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
中間体３８：（Ｒ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール。
Figure 0007547387000279
ステップＡ：６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン１－オキシド。ＤＣＭ（５０００ｍＬ）中の（１Ｚ）－Ｎ－（シクロペント－１－エン－１－イル）エタン－１－イミン（２５０ｇ、２．２９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でメタ－クロロペルオキシ安息香酸（４５４ｇ、２．１０ｍｏｌ、純度８０％）を分割して加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮乾固し、得られた残渣をＦＣＣ（２０：１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製して、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン１－オキシド（２２０ｇ、７１．０８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ９ＮＯの質量計算値、１３５．０；ｍ／ｚ実測値、１３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イルアセテート。Ａｃ２Ｏ（２Ｌ）中の６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン１－オキシド（２２０ｇ、１．６３ｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮乾固し、ＦＣＣ（３：１、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イルアセテート（２１５ｇ、７４．５％）をオレンジ色の油として得た。
ステップＣ：６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール。ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イルアセテート（２１５ｇ、１．２１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＥｔＯＨ（１．２Ｌ）中のＫＯＨ（６８．１ｇ、１．２１ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を３分の１の体積まで濃縮し、ＤＣＭ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（２０：１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製して、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（１４０ｇ、８５．３％）を淡褐色固体として得た。
ステップＤ：５，６－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オン。ＤＣＭ（１．５Ｌ）中の６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（１４０ｇ、１．０４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でジオキソマンガン（６３２ｇ、７．２７ｍｏｌ）を分割して加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で室温で撹拌した。１２時間後、固体を濾過により回収し、ＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、得られた残渣をＦＣＣ（５：１、石油エーテル／エチル）で精製して、５，６－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オン（８０ｇ、５８％）を濃緑色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ７ＮＯの質量計算値、１３３．０；ｍ／ｚ実測値、１３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｒ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール。ブロモ（エチニル）マグネシウム（１．４Ｌ、０．７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の５，６－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オン（８０ｇ、０．７ｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、０℃で滴下して加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。その後、得られた混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１Ｌ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（２０：１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製して、ラセミ７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（５６ｇ、６２％）をオフホワイトの固体として得た。ラセミ７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（２８ｇ）の（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーをキラル分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ－ＩＣ ４．６×１００ｍｍ、５μｍ；共溶媒：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；勾配（Ｂ％）：４．０分で１０％～５０％、５０％で２．０分保持；流量：４ｍｌ／ｍｉｎ；温度：３５℃；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ）によって分離して、（Ｒ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（１３．１ｇ、４７％、９７％ｅｅ）をオフホワイトの固体として、（Ｓ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（中間体３９、１３．１ｇ、４７％、９７％ｅｅ）をオフホワイトの固体として得た。（Ｒ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オールのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ９ＮＯの質量計算値、１５９．０；ｍ／ｚ実測値、１６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６１－８．４１（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．１４－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．５８－２．３６（ｍ，１Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝－８１．９（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．３４）。
中間体３９：（Ｓ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール。
Figure 0007547387000280
中間体３８に記載のキラル分離により、（Ｓ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（１３．１ｇ、４７％、９７％ｅｅ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ９ＮＯの質量計算値、１５９．０；ｍ／ｚ実測値、１６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６１－８．４１（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．１４－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．５８－２．３６（ｍ，１Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝＋８１．１（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．３３）。
中間体４０：２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン。
Figure 0007547387000281
ステップＡ：２－（３－ヨードフェニル）－８－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。３－ヨードフェニル）メタナミン（７．７ｇ、３３ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシ－ＴＥＭＰＯ（４５０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、及びｏ－キシレン（３０ｍＬ）を室温で混合した溶液に、３－アミノ－２－メトキシイソニコチンアルデヒド（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＯ２（１５ｐｓｉ）下、１２０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した後、減圧下で乾燥させて表題化合物（１ｇ、２２％）を得た。得られた表題化合物を酢酸エチル（５ｍＬ）から再結晶させて、２－（３－ヨードフェニル）－８－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（７７０ｍｇ、１７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１０ＩＮ３Ｏの質量計算値、３６３．０；ｍ／ｚ実測値、３６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン。１００ｍＬの丸底フラスコに、ピリジン塩酸塩（１３．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）及び２－（３－ヨードフェニル）－８－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１．７７ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下、１７０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。この混合物をＦＣＣ（２０：１～０：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン（１．２ｇ、７０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ８ＩＮ３Ｏの質量計算値、３４９．０；ｍ／ｚ実測値、３４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４１：２－メチルスルファニルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。
Figure 0007547387000282
ステップＡ：メチル５－［（Ｅ）－２－エトキシエテニル］－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－カルボキシレート。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した３Ｌの４つ口丸底フラスコに、５－ブロモ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－カルボン酸メチル（１３０ｇ、４９４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１．５Ｌ）、２－［（Ｅ）－２－エトキシエテニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１９８ｇ、９９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、水（３００ｍＬ）、及びＫ３ＰＯ４（２３３ｇ、１．１０ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で撹拌した。１６時間後、得られた混合物を水（１．７Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をＦＣＣ（５：９５、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、メチル５－［（Ｅ）－２－エトキシエテニル］－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－カルボキシレート（８７、６９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｓの質量計算値、２５４．３；ｍ／ｚ実測値、２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：５－［（Ｅ）－２－エトキシエテニル］－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－カルボキサミド。１Ｌの密閉管に、メチル５－［（Ｅ）－２－エトキシエテニル］－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－カルボキシレート（５０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５００ｍＬ、７Ｎ）中のＮＨ３を入れた。得られた溶液を５５℃で撹拌した。２時間後、得られた混合物を濃縮乾固して、５－［（Ｅ）－２－エトキシエテニル］－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－カルボキサミド（４７ｇ、固体）を得、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓの質量計算値、２３９．３；ｍ／ｚ実測値、２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：２－（メチルスルファニル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン。２Ｌの丸底フラスコに、５－［（Ｅ）－２－エトキシエテニル］－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－カルボキサミド（４６ｇ、１９２）、トルエン（９２０ｍＬ）、及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を９０℃で撹拌した。２時間後、得られた混合物を氷／塩浴で０℃に冷却した。得られた溶液を２Ｌの石油エーテルで希釈し、得られた固体を濾過により回収し、石油エーテル（１００ｍＬ×３）で洗浄した。得られた有機濾液を濃縮乾固して、２－（メチルスルファニル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン（３１．４、８５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ７Ｎ３ＯＳの質量計算値、１９３．２；ｍ／ｚ実測値、１９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：８－クロロ－２－（メチルスルファニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。１Ｌの丸底フラスコに、２－（メチルスルファニル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン（３１．４ｇ、１６３ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（５００ｍＬ）、及びＰＯＣｌ３（７３．７ｇ、４８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を７０℃で加熱した。２時間後、得られた混合物を濃縮乾固した。得られた残渣に水（１Ｌ）を分注で加えた。飽和炭酸ナトリウム水溶液で溶液のｐＨを８に調整した。固体を濾過により回収し、濾液を濃縮乾固して、８－クロロ－２－（メチルスルファニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（３２．１ｇ、９３％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ６ＣｌＮ３Ｓの質量計算値、Ｓの２１１．０；ｍ／ｚ実測値、２１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：２－（メチルスルファニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。１Ｌの密閉管に、８－クロロ－２－（メチルスルファニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（３２．１ｇ、１５２ｍｍｏｌ）及びＩＰＡ（３２０ｍＬ，２Ｍ）中のＮＨ３を加えた。得られた溶液を１４５℃で加熱した。１６時間後、得られた混合物を濃縮乾固し、ＦＣＣ（３：１、ＤＣＭ／酢酸エチル）で精製して、２－（メチルスルファニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（１１．３ｇ、３９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ８Ｎ４Ｓの質量計算値、１９２．１；ｍ／ｚ実測値、１９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３－９．２（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），７．０－６．９（ｍ，１Ｈ），２．７－２．６（ｍ，３Ｈ）。
中間体４２：２－（５－ブロモ－２－イソブチルフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。
Figure 0007547387000283
ステップＡ：５－ブロモ－２－イソブチルベンゾニトリル。丸底フラスコに、５－ブロモ－２－ヨードベンゾニトリル（１．９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、トリ（フラン－２－イル）ホスファン（０．１４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）を加えた。容器をセプタムで密閉し、大気を排気した後、Ｎ２でパージした（３ｘ）。容器に乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、最初の均一な赤色の溶液が均一な黄色になるまで（約１５分）、室温で撹拌した。得られた混合物を、イソブチル亜鉛ブロミド（１３ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）で処理し室温で３０分間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土のパッドで濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣで精製して、２－（５－ブロモ－２－イソブチルフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（１．２ｇ、７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮの質量計算値、２３７．０２；ｍ／ｚ実測値、２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７４－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．８９（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＢ：（５－ブロモ－２－イソブチルフェニル）メタンアミン。１００ｍＬの丸底フラスコに、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－イソブチルベンゾニトリル（１．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の均一な溶液をＮ２雰囲気下で０℃に冷却し、ＢＨ３－ＴＨＦ錯体（１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）でゆっくりと処理した。ＢＨ３－ＴＨＦを完全に加えた後、得られた溶液を室温に温めた。水冷式の還流冷却器を取り付け、溶液を７５℃で９０分間加熱した。その後、得られた混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（約３ｍＬ、１Ｍ）でｐＨ２程度まで酸性化した。１０分後、１ＭのＮａＯＨで混合物のｐＨを＞ｐＨ１０に調整した。その後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣで精製して、約１２％のｎ－ＢｕＯＨ（ｗ／ｗ）で汚染された（５－ブロモ－２－イソブチルフェニル）メタナミン（１．２ｇ、７３％）を得、これを更に精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮの質量計算値、２４１．０５；ｍ／ｚ実測値、２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＣ：２－（５－ブロモ－２－イソブチルフェニル）－８－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。２－（５－ブロモ－２－イソブチルフェニル）－８－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジンを、３－アミノ－２－クロロイソニコチンアルデヒド及び（５－ブロモ－２－イソブチルフェニル）メタナミン（４６２ｍｇ、２９％）を利用して、実施例５３のステップＡに記載されたものと類似の条件を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＣｌＮＯ３の質量計算値、３７５．０１；ｍ／ｚ実測値、３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７９－１．６７（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＤ：２－（５－ブロモ－２－イソブチルフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。マイクロ波バイアルに、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－（５－ブロモ－２－イソブチルフェニル）－８－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（０．４５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）及び（２，４－ジメトキシフェニル）メタナミン（０．５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に、バイアルをクリンプシールし、マイクロ波反応器で１５０℃で１時間加熱した。次いで、得られた不均一な混合物をＡＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、短時間超音波処理し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣで精製して、２－（５－ブロモ－２－イソブチルフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（０．６ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ２の質量計算値、５０６．１３；ｍ／ｚ実測値、５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６－６．４１（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．５４（ｍ，１Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＥ：２－（５－ブロモ－２－イソブチルフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。室温でＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－（５－ブロモ－２－イソブチルフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（０．５７ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の均一溶液をＴＦＡ（７ｍＬ）で処理した後、８０℃で１５分間加熱した。その後、得られた混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、続いてＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮乾固し、ＦＣＣで精製して、２－（５－ブロモ－２－イソブチルフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（０．１４ｇ、３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ４の質量計算値、３５６．０６；ｍ／ｚ実測値、３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
中間体４３：８－アミノ－２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン。
Figure 0007547387000284
ステップＡ：３－アミノ－２－クロロイソニコチン酸。５００ｍＬの丸底フラスコに、３－アミノイソニコチン酸（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（１１０ｍＬ、３７％）を加えた。混合物を０℃に冷却し、５０％Ｈ２Ｏ２（２．２ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。得られた固体を濾過により分離し、冷ＡＣＮ（２５ｍＬ）ですすぎ、高真空下で乾燥させて、３－アミノ－２－クロロイソニコチン酸（２．８ｇ、４５％）を得、これを更に精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ５ＣｌＮ２Ｏ２の質量計算値、１７２．０；ｍ／ｚ実測値、１７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６８－７．５６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
ステップＢ：８－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン。密閉可能な１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３－アミノ－２－クロロイソニコチン酸（２．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を加え加えた。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－ヨードベンゾイルクロリド（４．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。次いで、得られた混合物を室温に温め、更に３－ヨードベンゾイルクロリド（０．４７ｇ）で処理した。３０分後、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（６．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて６０℃で加熱した。１時間後、得られた混合物を室温に冷却し、ＮＨ４ＯＨ（６ｍＬ、４３ｍｍｏｌ、２８％）で処理した。次いで、容器を密閉し、１００℃で３時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。残渣を塩酸（１００ｍＬ、１Ｍ）で粉砕し、濾過して分離し、高真空下で乾燥させて、８－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３．５ｇ、５６％）を得、これを更に精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ７ＣｌＩＮ３Ｏの質量計算値、３８２．９３；ｍ／ｚ実測値、３８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＣ：８－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン。８－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンを、８－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンを利用して、中間体４２のステップＤに記載されたものと類似の条件を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１９ＩＮ４Ｏ３計算値、５１４．０５；ｍ／ｚ実測値、５１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６－６．３９（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）。
ステップＤ：８－アミノ－２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン。８－アミノ－２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンを、８－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンを利用して、中間体４２のステップＥに記載されたものと類似の条件を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ９ＩＮ４Ｏの質量計算値、３６３．９８；ｍ／ｚ実測値、３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９４（ｍ，３Ｈ）。
中間体４４：４，８－ジクロロ－２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。
Figure 0007547387000285
ステップＡ：２－（３－ヨードフェニル）－８－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン。５００ｍＬの丸底フラスコに、３－アミノ－２－メトキシイソニコチン酸（２０．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７３ｍＬ、４１６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２５０ｍＬ）を加え、続いてＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３－ヨードベンゾイルクロリド（３４．８ｇ、１３１ｍｍｏｌ、１．１０ ｅｑ）の溶液を加えた。黄色の混合物を２５℃で５分間撹拌した。３０分後、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（４８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＮＨ４ＯＨ（９８ｍＬ、７１４ｍｍｏｌ、純度２８．０％）を加え、濃厚な混合物を３０分間撹拌した。その後、黄色の混合物を１２０℃で加熱した。１２時間後、得られた混合物を冷却し、濃縮乾固した。残渣をＨＣｌ（１０００ｍＬ、１Ｎ）に懸濁し、５分間超音波処理し、固体を濾過により回収した。得られた固体をＴＨＦ（２００ｍＬ）で粉砕して、２－（３－ヨードフェニル）－８－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３０ｇ）を黄色固体として得た。
ステップＢ：４，８－ジクロロ－２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。１Ｌの丸底フラスコに、２－（３－ヨードフェニル）－８－メトキシピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３８ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１９７ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色の混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１２時間加熱した。得られた混合物を室温で２日間静置した後、混合物を濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１００％ＤＣＭ）で精製して、４，８－ジクロロ－２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２６ｇ、６３％）を黄色固体として得た。
中間体４５：（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000286
ステップＡ：４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシブタン酸。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５Ｌの３つ口丸底フラスコに、水（１Ｌ）中の４－アミノ－２－ヒドロキシブタン酸（２００ｇ、１．６７ｍｏｌ）の溶液を加えた。続いて、Ｋ２ＣＯ３（６９５ｇ、４．９９ｍｏｌ）を０℃で数回に分けて加えた。この混合物に、ジオキサン（１Ｌ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４３６ｇ、２ｍｏｌ）の溶液を、０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を２０～２５℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を石油エーテル（１Ｌ×２）で洗浄した。合わせた水相を水／氷浴で０℃に冷却し、ＨＣｌ（６Ｎ）でｐＨ＝４～５に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（１Ｌ×４）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシブタン酸（２６０ｇ、７１％）を黄色の油として得た。
ステップＢ：メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシブタン酸。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５Ｌの３つ口丸底フラスコに、４－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－２－ヒドロキシブタン酸（２６０ｇ、１．１９ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５Ｌ）中の溶液及びＣｓ２ＣＯ３（５０３ｇ、１．５４ｍｏｌ）を加えた。１０分後、ヨードメタン（２０２ｇ、１．４２ｍｏｌ）を室温で撹拌しながら混合物に滴下して加えた。４．５時間後、混合物を水／氷（２Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。これにより、メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシブタノエート（１８０ｇ、６５％）を黄色の油として得た。
ステップＣ：メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタノエート。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５Ｌの３つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（１．８Ｌ）中の４－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－２－ヒドロキシブタノエートメチル（１８０ｇ、０．７７ｍｏｌ）とイミダゾール（１０８ｇ、１．５４ｍｏｌ）の溶液を入れた。続いて、ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジメチルシラン（２３１ｇ、１．５３ｍｏｌ）を０℃で数回に分けて加えた。得られた溶液を室温に温め、１６時間撹拌した。その後、混合物を水／氷（１Ｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（１．５Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：１０、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン酸メチル（２００ｇ、７５％）を淡黄色の油として得た。
ステップＤ：メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル－ｄ３）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタノエート。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１Ｌの３つ口丸底フラスコに、４－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノエートメチル（５０．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）、及びＣＤ３Ｉ（６２．６ｇ、４３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、０℃で水素化ナトリウム（８．６０ｇ、３５８ｍｍｏｌ、６０％）を数回に分けて加えた。０℃で２時間後、混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２５０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、で濃縮乾固した。上記の手順（ステップＤ）を３回繰り返して、４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル－ｄ３）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタン酸メチル（２００ｇ、９５％）を淡黄色の油として得た。
ステップＥ：メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル－ｄ３）アミノ）－２－ヒドロキシブタノエート。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した３Ｌの３つ口丸底フラスコに、４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル－ｄ３）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタノエートメチル（２００ｇ、５４９ｍｍｏｌ）、メタノール（２Ｌ）、及びアミンハイドロフルオリド（２０４ｇ、５．５１ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で加熱した。１２時間後、得られた溶液を室温に冷却し、濃縮乾固し、水（１Ｌ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。これにより、４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル－ｄ３）アミノ）－２－ヒドロキシブタン酸メチル（１３７ｇ）を淡黄色の油が得られ、これを更に精製せずに次のステップで直接使用した。
ステップＦ：メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル－ｄ３）アミノ）－２－オキソブタノエート。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した３Ｌの３つ口丸底フラスコに、４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル－ｄ３）アミノ）－２－ヒドロキシブタノエートメチル（１３７ｇ、５４７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．４Ｌ）、１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン、（デスマーチンペルヨージナン、３４８ｇ、８２１ｍｍｏｌ）を５℃で加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。その後、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（２Ｌ）に注いだ。得られた固体を濾過し、濾液をジクロロメタン（１．５Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：３、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル－ｄ３）アミノ）－２－オキソブタン酸メチル（８１ｇ、６０％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
ステップＧ：メチル２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル－ｄ３）アミノ）エチル）－２－ヒドロキシブタ－３－イノエート。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１Ｌの３つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（０．２Ｌ）中の４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル－ｄ３）アミノ）－２－オキソブタノエートメチル（２０ｇ、８１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を－７８℃に冷却し、続いてブロモ（エチニル）マグネシウム（２７４ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を－４０℃でしばらく撹拌した。２時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を－７０℃で滴下して加えた。得られた混合物をゆっくりと室温に温め、酢酸エチル（８００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。上記の手順（ステップＧ）を３回繰り返して、合わせた残渣から、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル－ｄ３）アミノ）エチル）－２－ヒドロキシブタ－３－イノエートメチル（８２ｇ）を黄色の油として得た。
ステップＨ：トリフルオロアセテート塩としてのメチル２－ヒドロキシ－２－（２－（（メチル－ｄ３）アミノ）エチル）ブタ－３－イノエート。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１Ｌの３つ口丸底フラスコに、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル－ｄ３）アミノ）エチル）－２－ヒドロキシブタ－３－イノエートのメチル（７０．０ｇ、２５５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４２０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１４０ｍＬ）の溶液を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮乾固し、更に精製せずに次のステップに直接使用した。
ステップＩ：（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－オン。窒素の不活性雰囲気を維持した１Ｌの３つ口丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸塩として２－ヒドロキシ－２－（２－（（メチル－ｄ３）アミノ）エチル）ブタン－３－イノエートメチル（７０．０ｇ、２４３ｍｍｏｌ）、メタノール（７００ｍＬ）、及び炭酸カリウム（１３３ｇ、９６４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた固体を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：５、酢酸エチル／石油エーテル）で精製した後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）から再結晶させて、ラセミ３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－オン（１６ｇ、４６％）を黄色固体として得た。この物質を、分取キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、５×２５ｃｍ、５μｍ；移動相、ＣＯ２（８０％）及びＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）（２０％）；検出器、λ＝２２０ｎｍでのＵＶ）によって更に精製して、（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－オン（５．４ｇ、３４％、＞９７％ｅｅ）を褐色固体として、（Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－オン［中間体４６、５．２ｇ、３３％、＞９７％ｅｅ］を褐色固体として得た。（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－オンのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ６Ｄ３ＮＯ２の質量計算値、１４２．０８；ｍ／ｚ実測値、１４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３．４１－３．３８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，１Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
中間体４６：（Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000287
中間体４５のステップＩに記載のキラル分離により、（Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－オン（５．２ｇ、３３％、＞９７％ｅｅ）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ６Ｄ３ＮＯ２の質量計算値、１４２．０８；ｍ／ｚ実測値、１４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３．４１－３．３８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，１Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
中間体４７：７－（５－ヨード－２－メチルフェニル）イソキノリン－１－アミン。
Figure 0007547387000288
ステップＡ：ビス－ｔｅｒｔ－ブチル（７－ブロモイソキノリン－１－イル）カルバメート。１Ｌの丸底フラスコ中で、ＤＭＡＰ（０．１３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２１０ｍＬ）中の７－ブロモイソキノリン－１－アミン（４．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルデカーボネート（９．２ｇ、４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、得られた固体を濾過回収し、酢酸エチルで粉砕して、ビス－ｔｅｒｔ－ブチル（７－ブロモイソキノリン－１－イル）カルバメート（６．１ｇ、６８％）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ４の質量計算値、４２２．０８；ｍ／ｚ実測値、４２１．３、４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，１８Ｈ）。
ステップＢ：ビス－ｔｅｒｔ－ブチル（７－（５－アミノ－２－メチルフェニル）イソキノリン－１－イル）カルバメート。２０ｍＬバイアルに、ビス－ｔｅｒｔ－ブチル（７－ブロモイソキノリン－１－イル）カルバメート（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（０．８２ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）を加えた。この溶液をＮ２で１０分間パージし、炭酸セシウム（２．３ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）及び（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉して室温で撹拌した。１２時間後、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．１ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３時間加熱した後、室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、分離し、濃縮乾固し、ＦＣＣ（酢酸エチルとヘキサンを用いた０～６０％の勾配）により精製し、ビス－ｔｅｒｔ－ブチル（７－（５－アミノ－２－メチルフェニル）イソキノリン－１－イル）カルバメート（０．８ｇ、７５％）を赤い油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ４の質量計算値、４４９．５５；ｍ／ｚ実測値、４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，１８Ｈ）。
ステップＣ：ビス－ｔｅｒｔ－ブチル（７－（５－ヨード－２－メチルフェニル）イソキノリン－１－イル）カルバメート。５０ｍＬの丸底フラスコ中で、４－メチルベンゼンスルホン酸（１．３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を、０℃でＡＣＮ（７ｍＬ）中のビス－ｔｅｒｔ－ブチル（７－（５－アミノ－２－メチルフェニル）イソキノリン－１－イル）カルバメート（１．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を反応温度を維持して３０分間撹拌した。水（３．５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて水（３．５ｍＬ）中のヨウ化カリウム（０．９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を２時間かけてゆっくりと室温に温め、ＤＣＭ（３０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、分離し、濃縮乾固し、得られた残渣をＦＣＣ（酢酸エチルとヘキサンの０～６０％勾配）により精製して、ビス－ｔｅｒｔ－ブチル（７－（５－ヨード－２－メチルフェニル）イソキノリン－１－イル）カルバメート（０．７ｇ、４９％）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２９ＩＮ２Ｏ４の質量計算値、５６０．４３；ｍ／ｚ実測値、５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，１８Ｈ）。
ステップＤ：７－（５－ヨード－２－メチルフェニル）イソキノリン－１－アミン。１００ｍＬの丸底フラスコ中で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のビス－ｔｅｒｔ－ブチル（７－（５－ヨード－２－メチルフェニル）イソキノリン－１－イル）カルバメート（０．７０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、飽和炭酸水素ナトリウム水でｐＨを１２に調整した。有機抽出物を分離して乾燥させ、得られた残渣をＦＣＣ（ＭｅＯＨとＤＣＭの０～５％勾配）で精製して、７－（５－ヨード－２－メチルフェニル）イソキノリン－１－アミン（０．４ｇ、８９％）を赤色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１３ＩＮ２の質量計算値、３６０．２０；ｍ／ｚ実測値、３６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４８。２－（５－ブロモ－２－メチルフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。
Figure 0007547387000289
バイアルに以下の固体試薬を加えた：中間体４１［２－（メチルチオ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン、２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ］、（５－ブロモ－２－メチルフェニル）ボロン酸（３３４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）３－メチルサリチル酸（３３４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）。次いで、１，４－ジオキサンを加えた（１８ｍＬ、使用前にアルゴンで２０分間脱気した）。バイアルを密閉した後、窒素で３回排気／パージした。次いで、混合物を１００℃に予熱したアルミニウムマントルに入れた。２．７５時間後、内容物を珪藻土のパッドで濾過し、ＭｅＯＨ（２Ｍ）及び酢酸エチル（２：１）中のＮＨ３で洗浄して褐色の油を得た。これをＦＣＣ（１００％ＤＣＭから５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ－ＤＣＭへ）で精製して、２－（５－ブロモ－２－メチルフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（４０ｍｇ、１２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＮ４の質量計算値、３１４．０２；ｍ／ｚ実測値、３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。
中間体４９：（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000290
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）プロパノエート。２Ｌ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノプロパノエート塩酸塩（１００ｇ、５５０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５００ｍＬ）、ＤＭＦ（５００ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２７３ｍＬ、２．１１ｍｏｌ）、及び２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１９２ｇ、８２６ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した後、酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）及びブライン（１Ｌ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１：３、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］プロパノエート（９０ｇ、７２％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２の質量計算値、２２７．１；ｍ／ｚ実測値、２２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－エトキシ－２－オキソ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アセタミド）プロパノエート。２Ｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］プロパノエート（９０ｇ、３９７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０００ｍＬ）、及びＴＥＡ（１６５ｍＬ、１．２０ｍｏｌ）を入れた。続いて、オキサロクロリデートエチル（６５ｇ、４７５ｍｍｏｌ）を５℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１Ｌ）に分配し、有機層を分離して、ブライン（１Ｌ）で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１：３、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－エトキシ－２－オキソ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アセタミド］プロパノエート（１１０ｇ、８５％）を黄色の油として得た。
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ４，５－ジオキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－カルボキシレート。２Ｌの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－エトキシ－２－オキソ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）アセタミド］プロパノエート（１１０ｇ、３３６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．２Ｌ）を入れた。この溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３８．５ｇ、３４３ｍｍｏｌ）を分割して加えた。得られた溶液を７０℃で２時間撹拌した後、水（５００ｍＬ）で分配した。溶液のｐＨを塩酸（６Ｎ）で４に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出し、有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣により、ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジオキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－カルボキシレート（７０ｇ、７４％）を黄色の半固体として得、これを次のステップで直接使用した。
ステップＤ：４，５－ジオキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－カルボン酸。２Ｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル ４，５－ジオキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－カルボキシレート（２００ｇ、７１１ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド（８００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した後、得られた混合物を濃縮乾固した。得られた残渣にＡＣＮ（８００ｍＬ）を加えて沈殿させ、１時間撹拌した。固体を、濾過により回収し、ＡＣＮ（２００ｍＬ）で洗浄して、４，５－ジオキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－カルボン酸（１１０ｇ、６９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ６Ｆ３ＮＯ４の質量計算値、２２５．０；ｍ／ｚ実測値、２２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ４．３１－３．９７（ｍ，５Ｈ）。
ステップＥ：１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２，３－ジオン。２Ｌの丸底フラスコに４，５－ジオキソ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－３－カルボン酸（９０ｇ、３９９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．２Ｌ）を入れた。得られた溶液を７０℃で１０時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、濃縮乾固して、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２，３－ジオン（７０ｇ、９６．６８％）を白色固体として得た。
ステップＦ：（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５Ｌ丸底フラスコに、１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２，３－ジオン（７０ｇ、３８７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．６Ｌ）を入れた。続いて、ブロモ（エチニル）マグネシウム（１．６Ｌ、７７５ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で４８時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３Ｌ）で分配し、酢酸エチル（２Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１：１、酢酸エチル／石油）エーテルで精製して、ラセミ３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン（１３ｇ、１６％）を淡黄色固体として得た。（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーをキラル分取ＳＦＣ（カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ＳＦＣ、５×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ＣＯ２（８７％）、ＩＰＡ：ＨＥＸ＝１：１（１３％））で分離して、（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン（６．１ｇ、３６％、＞９７％ｅｅ）を黄色の固体として、（Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン（中間体５０、６ｇ、３５％、＞９７％ｅｅ）を黄色固体として得た。（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オンのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ８Ｆ３ＮＯ２の質量計算値、２０７．０；ｍ／ｚ実測値、２０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ４．１３（ｄｑ，Ｊ＝１５．２，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｑ，Ｊ＝１５．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ）。１９Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７１．４８（ｓ）。［α］２０ Ｄ＝－７９．３（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．３２）。
中間体５０：（Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000291
中間体４９に記載のキラル分離により、（Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン（６ｇ、３５％、＞９７％ ｅｅ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ８Ｆ３ＮＯ２の質量計算値、２０７．０；ｍ／ｚ実測値、２０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ４．１３（ｄｑ，Ｊ＝１５．２，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｑ，Ｊ＝１５．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），２．５１（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ）。１９Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７１．４８（ｓ）。［α］２０ Ｄ＝＋５８．５（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．３０）。
中間体５１：２－（３－ヨードフェニル）－４－イソプロピルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。
Figure 0007547387000292
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリジン－３－イル）カルバメート。乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロピリジン－３－イル）カルバメート（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（４．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）の均一な溶液をＮ２雰囲気下で－４５℃に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（１０．５ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）で滴下処理した。３０分後、イソ－ブチルアルデヒド（３．０ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温に温めた。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、ブライン（２５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリジン－３－イル）カルバメート（２．４ｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３の質量計算値、３００．１２；ｍ／ｚ実測値、３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），２．０８－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．１３－０．９７（ｍ，３Ｈ），０．７９－０．６３（ｍ，３Ｈ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－イソブチリルピリジン－３－イル）カルバメート。ＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ピリジン－３－イル）カルバメート（２．４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の均質な溶液を０℃に冷却し、１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾイソオキソール－３－（１Ｈ）－オン（デスマーチンペルヨージナン、３．８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）で一度に処理した。得られた混合物を直ちに冷却浴から取り出し、室温に温めた。室温で１時間後、１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン（デスマーチンペルヨージナン、０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を室温で追加した。１時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）、続いてブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－イソブチリルピリジン－３－イル）カルバメート（２．２ｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３の質量計算値、２９８．１１；ｍ／ｚ実測値、２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＣ：１－（３－アミノ－２－クロロピリジン－４－イル）－２－メチルプロパン－１－オン。ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロ－４－イソブチリルピリジン－３－イル）カルバメート（２．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の均一な溶液を、室温でＴＦＡ（６．０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）で処理した。４０分後、混合物を濃縮乾固し、残渣をＦＣＣで精製して、１－（３－アミノ－２－クロロピリジン－４－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（１．４ｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏの質量計算値１９８．０６；ｍ／ｚ実測値１９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＤ：８－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）－４－イソプロピルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。ｏ－キシレン（２ｍＬ）中の１－（３－アミノ－２－クロロピリジン－４－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（１．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及び（３－ヨードフェニル）メタナミン（１．３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の均質な溶液を１００℃で３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（１．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）で処理した後、１４０℃で加熱した。２時間後、混合物を室温に冷却し、追加の４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（０．４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理し、１４０℃で加熱した。３０分後、混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、珪藻土のパッドで濾過した。濾液を濃縮し、ＦＣＣで精製して、８－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）－４－イソプロピルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（０．３ｇ、１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＩＮ３の質量計算値、４０８．９８；ｍ／ｚ実測値、４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－（３－ヨードフェニル）－４－イソプロピルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－（３－ヨードフェニル）－４－イソプロピルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミンを、８－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）－４－イソプロピルピリド［３，４－ｄ］ピリミジンを利用して、中間体４２のステップＤに記載されたものと類似の条件を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２５ＩＮ４Ｏ２の質量計算値、５４０．１０；ｍ／ｚ実測値、５４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９２－８．８９（ｍ，１Ｈ），８．５９－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７－６．４２（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＦ：２－（３－ヨードフェニル）－４－イソプロピルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。２－（３－ヨードフェニル）－４－イソプロピルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミンを、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－（３－ヨードフェニル）－４－イソプロピルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミンを利用して、中間体４２のステップＥに記載されたものと類似の条件を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１５ＩＮ４の質量計算値、３９０．０３；ｍ／ｚ実測値、３９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６２－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝６４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１－３．７３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
中間体５２：２－（３－ヨードフェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン。
Figure 0007547387000293
ステップＡ：Ｎ－（４－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）－３－ヨードベンズアミド。５０ｍＬの丸底フラスコに、５，６－ジアミノピリミジン－４（３Ｈ）－オン（０．２６ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を入れ、続いてＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）及び３－ヨードベンゾイルクロリド（０．３ｍＬ、２．１３９ｍｍｏｌ、１．９ｇ／ｍＬ）で処理した。室温で１時間後、得られた混合物をＭｅＣＮ（１５ｍＬ）で希釈し、短時間の超音波処理を行った。得られた固体を濾過して分離し、高真空下で乾燥させて、Ｎ－（４－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）－３－ヨードベンズアミド（５３７ｍｇ、７５％）を黄色固体として得、これを更に精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ９ＩＮ４Ｏ２の質量計算値、３５５．９８；ｍ／ｚ実測値、３５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７３（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ）。
ステップＢ：２－（３－ヨードフェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン。５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ－（４－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）－３－ヨードベンズアミド（０．４２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びピリジン（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を０℃に冷却し、五硫化リン（０．３５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温に温めた後、１００℃で１時間加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、追加の五硫化リン（０．１９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）で処理した。更に１００℃で３０分加熱した後、混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌで約ｐＨ５に調整した。得られた固体を濾過して回収し、乾燥させて、２－（３－ヨードフェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン（０．３２ｇ、７６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ７ＩＮ４Ｓの質量計算値、３５３．９４；ｍ／ｚ実測値、３５４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体５３：（Ｒ）－２－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000294
２－（３－ヨードフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン及び中間体３２［（Ｒ）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を利用する以外は、中間体４の調製について記載されたものと類似の条件を使用して表題化合物を調製して、オレンジ色の固体の定量的収率を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２４ＢＮＯ４質量計算値、３５３．１８；ｍ／ｚ実測値、３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７４－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
中間体５４：（Ｒ）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000295
２－（３－ヨードフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン及び中間体３０［（Ｒ）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を利用して、中間体４の調製について記載されたものと類似の条件を使用して表題化合物を調製して、琥珀色の固体として（２９５ｍｇ、５４％）を得て得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２２ＢＮＯ３Ｓの質量計算値、３５５．１４；ｍ／ｚ実測値、３５６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
中間体５５：（Ｒ）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000296
２－（３－ヨードフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン及び中間体１４［（Ｒ）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を利用して、中間体４の調製について記載されたものと類似の条件を使用して、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２３ＢＮ２Ｏ４の質量計算値、３５４．１８；ｍ／ｚ実測値、３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７４－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２，５８（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
中間体５６：６－ブロモピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000297
それぞれ６－ブロモ－４－クロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（５０５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）とアンモニア（６ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｎ）を含有する２０ｍＬの密封可能なバイアルで２つの副反応を行った。バイアルを密封し、１００℃に予熱したアルミニウム製マントルに入れた。２０分後、得られた混合物を冷却し、合わせ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。得られた白色固体を濾過して回収し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、６－ブロモピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（８４４ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ５ＢｒＮ４の質量計算値、２２５．０５；ｍ／ｚ実測値、２２６．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１０－８．９７（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
中間体５７：６－ブロモ－８－メチルキナゾリン－４－アミン。
Figure 0007547387000298
ステップＡ：６－ブロモ－８－ヨードキナゾリン－４（３Ｈ）－オン。ホルムアミド（７ｍＬ）中の２－アミノ－５－ブロモ－３－ヨード安息香酸メチル（２．０４ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（０．７０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波反応器で２００℃で３０分間加熱した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、短時間超音波処理した。得られた固体を濾過して分離し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥して、６－ブロモ－８－ヨードキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．６１ｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ４ＢｒＩＮ２Ｏの質量計算値、３４９．８６；ｍ／ｚ実測値、３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＢ：６－ブロモ－４－クロロ－８－ヨードキナゾリン。塩化ホスホリル（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－８－ヨードキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．１４ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に温め、マイクロ波反応器で１２０℃で１時間加熱した。その後、混合物を濃縮乾固し、残渣をＦＣＣで精製して、６－ブロモ－４－クロロ－８－ヨードキナゾリン（０．９３ｇ、７８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ３ＢｒＣｌＩＮ２の質量計算値、３６７．８２；ｍ／ｚ実測値、３６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＣ：６－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－ヨードキナゾリン－４－アミン。６－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－ヨードキナゾリン－４－アミンを、６－ブロモ－４－クロロ－８－ヨードキナゾリンを利用して、中間体４２のステップＤに記載の条件と類似の条件を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＩＮ３Ｏ２の質量計算値、４９８．９４；ｍ／ｚ実測値、５００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５８－８．４４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８－６．４２（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）。
ステップＤ：６－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチルキナゾリン－４－アミン。２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、６－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－ヨードキナゾリン－４－アミン（０．１６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをセプタムで密封し、大気を排気し、Ｎ２でパージし（３ｘ）、バイアルに乾燥１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、続いてトリメチルボロキシン（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、バイアルを１００℃に予熱した加熱ブロックに入れ、撹拌した。１時間後、更にトリメチルボロキシン（０．０４ｇ）を加え、得られた混合物を更に３０分間撹拌した。その後、得られた混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を濃縮乾固し、ＦＣＣで精製して、６－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチルキナゾリン－４－アミン（９７ｍｇ、７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２の質量計算値、３８７．０６；ｍ／ｚ実測値、３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５－８．４３（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７－６．４２（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。
ステップＥ：６－ブロモ－８－メチルキナゾリン－４－アミン。６－ブロモ－８－メチルキナゾリン－４－アミンを、６－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－８－メチルキナゾリン－４－アミンを利用して、中間体４２のステップＥに記載のものと類似の条件を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ３の質量計算値、２３６．９９；ｍ／ｚ実測値、２３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．７０（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
中間体５８：６－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000299
４，６－ジクロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＤＣＥ（２．５ｍＬ）を含む密封バイアルに、ＮＨ３（１．０ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ）を加えた。バイアルを６０℃で２時間加熱した。その後、追加のＮＨ３（１．０ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ）を加え、混合物を６６℃で加熱した。１時間後、混合物を室温に冷却し、得られた固体を濾過により回収して、６－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１７６ｍｇ、９７％）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ７Ｈ５ＣｌＮ４の：質量計算値：１８０．０２；ｍ／ｚ実測値：１８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３７－８．３１（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，２Ｈ）。
中間体５９：６－ブロモ－８－メトキシキナゾリン－４－アミン。
Figure 0007547387000300
ステップＡ：２－アミノ－５－ブロモ－３－メトキシ安息香酸メチル。１００ｍＬの丸底フラスコに、２－アミノ－３－メトキシ安息香酸メチル（２．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。次いで、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。３０分後、得られた混合物を濃縮乾固し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和性ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣで精製して、２－アミノ－５－ブロモ－３－メトキシ安息香酸メチル（２．１ｇ、６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮＯ３の質量計算値、２５８．９８；ｍ／ｚ実測値、２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：６－ブロモ－８－メトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オン。６－ブロモ－８－メトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オンを、２－アミノ－５－ブロモ－３－メトキシ安息香酸メチルを利用して、中間体５７のステップＡに記載されたものと類似の条件を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ２の質量計算値、２５３．９７；ｍ／ｚ実測値、２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：６－ブロモ－４－クロロ－８－メトキシキナゾリン。密封可能なバイアルに、６－ブロモ－８－メトキシキナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．４９ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）と塩化ホスホリル（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波反応器で１２０℃で加熱した。１時間後、得られた混合物を室温に冷却し、ＦＣＣで精製して、６－ブロモ－４－クロロ－８－メトキシキナゾリン（７５ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ６ＢｒＣｌＮ２Ｏの質量計算値、２７１．９４；ｍ／ｚ実測値、２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ）。
ステップＤ：６－ブロモ－８－メトキシキナゾリン－４－アミン。６－ブロモ－８－メトキシキナゾリン－４－アミンを、８０℃で６－ブロモ－４－クロロ－８－メトキシキナゾリンを利用して、実施例４０のステップＢに記載されたものと類似の条件を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ３Ｏの質量計算値、２５２．９９；ｍ／ｚ実測値、２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６０：２－（３－ヨードフェニル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン。
Figure 0007547387000301
ステップＡ：Ｎ－（４－クロロピリジン－３－イル）－３－ヨードベンズアミド。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４－クロロピリジン－３－アミン（０．２５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液をＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）で処理し、続いて３－ヨードベンゾイルクロリド（０．３０ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を濃縮乾固した。残渣をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で粉砕し、短時間超音波処理した。得られた固体を濾過して分離し、乾燥してＮ－（４－クロロピリジン－３－イル）－３－ヨードベンズアミド（０．３６ｇ、５２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ８ＣｌＩＮ２Ｏの質量計算値、３５７．９４；ｍ／ｚ実測値、３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＢ：２－（３－ヨードフェニル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン。Ｏ－キシレン（５ｍＬ）中のＮ－（４－クロロピリジン－３－イル）－３－ヨードベンズアミド（０．２５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－２，４－ジチオキソ－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン（０．２１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）で処理し、その後、反応混合物を１１０℃で加熱した。１３時間後、得られた混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣで精製して、２－（３－ヨードフェニル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン（１７３ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ７ＩＮ２Ｓの質量計算値、３３７．９４；ｍ／ｚ実測値、３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２－８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＣ：２－（３－ヨードフェニル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン５－オキシド。ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の２－（３－ヨードフェニル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン（０．１６ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の均一な溶液を、室温でメタ－クロロペルオキシ安息香酸（０．１３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で一度に処理した。１時間後、追加のメタ－クロロペルオキシ安息香酸（０．１０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌した。１時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、続いてブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁し、短時間超音波処理した。得られた固体を濾過して分離し、乾燥して２－（３－ヨードフェニル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン５－オキシド（０．１５ｇ、７０％）を得、これを更に精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ７ＩＮ２ＯＳの質量計算値、３５３．９３；ｍ／ｚ実測値、３５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３３－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＤ：４－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン。塩化ホスホリル（３ｍＬ）中の２－（３－ヨードフェニル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン５－オキシド（０．１３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で撹拌した。３０分後、得られた混合物を濃縮乾固し、ＦＣＣで精製して、４－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン（７１ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ６ＣｌＩＮ２Ｓの質量計算値、３７１．９０；ｍ／ｚ実測値、３７２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ）。
ステップＥ：Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－（３－ヨードフェニル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン。Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－（３－ヨードフェニル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミンを、４－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジンを利用して、中間体４２のステップＤに記載されたものと類似の条件を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８ＩＮ３Ｏ２Ｓの質量計算値、５０３．０２；ｍ／ｚ実測値、５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８－６．４３（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
ステップＦ：２－（３－ヨードフェニル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン。２－（３－ヨードフェニル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミンを、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－（３－ヨードフェニル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミンを用いた中間体４２のステップＥに記載のものと類似の条件を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ８ＩＮ３Ｓの質量計算値、３５２．９５；ｍ／ｚ実測値、３５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６１：７－（３－ヨードフェニル）－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 0007547387000302
ステップＡ：２－（ベンジルオキシ）－５－ブロモピリジン。２０Ｌの４つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、５－ブロモピリジン－２－オール（５００ｇ、２．８７ｍｏｌ）、（ブロモメチル）ベンゼン（５００ｇ、２．９２ｍｏｌ、１．０２ ｅｑｕｉｖ）、ＴＨＦ（７．５Ｌ）及びＡｇ２ＣＯ３（４７５ｇ、１．７２ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣を石油エーテル（１Ｌ）で粉砕した。得られた固体を濾過して回収し、乾燥させて、２－（ベンジルオキシ）－５－ブロモピリジン（４５６ｇ、６０．１％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＮＯの質量計算値２６２．９；ｍ／ｚ実測値、２６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：２－（ベンジルオキシ）－５－ブロモイソニコチンアルデヒド。１０Ｌの４つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下で２－（ベンジルオキシ）－５－ブロモピリジン（４５６ｇ、１．７３ｍｏｌ）及びＴＨＦ（４．５Ｌ）を加えた。得られた混合物に、ＬＤＡ（１．０４Ｌ、ＴＨＦ／ヘキサン中２Ｍ）を－７８℃で滴下して加えた。得られた混合物を－７８℃で更に１時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１３９ｇ、１．８９ｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加えた。得られた混合物を－７８℃で更に０．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に温め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３Ｌ）を加えた。水層を酢酸エチル（２．５Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、２－（ベンジルオキシ）－５－ブロモイゾニコチンアルデヒド（４０８ｇ、８１％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＮＯ２の質量計算値、２９０．９；ｍ／ｚ実測値、２９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：２－（ベンジルオキシ）－５－ブロモイソニコチン酸。３Ｌの４つ口丸底フラスコに、０℃で２－（ベンジルオキシ）－５－ブロモピリジン－４－カルバルデヒド（４０８ｇ、１．３９ｍｏｌ）とギ酸（１．６Ｌ）を加えた。得られた混合物に過酸化水素（４７３ｇ、４．１７ｍｏｌ、３０％）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で更に３時間撹拌した。得られた混合物を水（３Ｌ）で希釈し、得られた固体を濾過して回収して、オフホワイトの固体として２－（ベンジルオキシ）－５－ブロモイソニコチン酸（２７５ｇ、６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＮＯ３の質量計算値、３０６．９；ｍ／ｚ実測値、３０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：２－（ベンジルオキシ）－５－ブロモイソニコチンアミド。５Ｌの４つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、０℃で２－（ベンジルオキシ）－５－ブロモピリジン－４－カルボン酸（２７５ｇ、８９２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．７５Ｌ）を加えた。上記混合物にＴＥＡ（１３５ｇ、１．３８ｍｏｌ）を加え、続いてｉ－ＢＣＦ（１５８ｇ、１．１６ｍｏｌ）を０～１０℃で１５分かけて滴下して加えた。得られた混合物を０℃で更に０．５時間撹拌した。上記混合物に、水酸化アンモニウム（２７５ｍＬ、３．８５ｍｏｌ、３０％）を一度に加えた。得られた混合物を、室温で更に１５分間撹拌した後、濃縮乾固した。得られた固体を濾過して回収し、水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥して、２－（ベンジルオキシ）－５－ブロモイソニコチンアミド（１９０ｇ、６９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２の質量計算値、３０６．０；ｍ／ｚ実測値、３０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：（Ｅ）－２－（ベンジルオキシ）－５－（２－エトキシビニル）イソニコチンアミド。３Ｌの４つ口丸底フラスコに、２－（ベンジルオキシ）－５－ブロモピリジン－４－カルボキサミド（１９０ｇ、６１９ｍｍｏｌ）、２－［（Ｅ）－２－エトキシエテニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２４５ｇ、１．２４ｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１３１ｇ、１．２４ｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（６３０ｍＬ）、トルエン（６３０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（６３０ｍＬ）を窒素雰囲気下で混合した。得られた混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０．０４ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で加熱した。１２時間後、得られた混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（３Ｌ）で希釈し、有機層を水（２Ｌ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１：０～１：１、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、（Ｅ）－２－（ベンジルオキシ）－５－（２－エトキシビニル）イソニコチンアミド（１１２ｇ、６１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ３の質量計算値、２９８．１；ｍ／ｚ実測値、２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：７－（ベンジルオキシ）－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン。５Ｌの４つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、（Ｅ）－２－（ベンジルオキシ）－５－（２－エトキシビニル）イソニコチンアミド（１１２ｇ、３７５ｍｍｏｌ）及びトルエン（２．８Ｌ）を加えた。得られた混合物にＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（７．１４ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃に加熱した。４時間後、混合物を濃縮し、５：１石油エーテル／酢酸エチル（３００ｍＬ）で粉砕して精製して、７－（ベンジルオキシ）－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（８４ｇ、８９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の質量計算値、２５２．１；ｍ／ｚ実測値、２５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：７－（ベンジルオキシ）－１－メトキシ－２，６－ナフチリジン。５Ｌの４つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、７－（ベンジルオキシ）－１，２－ジヒドロ－２，６－ナフチリジン－１－オン（８４ｇ、３３２ｍｍｏ）、ＣＨＣｌ３（２．５Ｌ）、ＭｅＩ（１８９ｇ、１．３１ｍｏｌ）、及びＡｇ２ＣＯ３（１０１ｇ、３６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を暗闇の中、４０℃で加熱した。４時間後、得られた混合物を冷却し、珪藻土のパッドで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＦＣＣ（１：０～３：１、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、７－（ベンジルオキシ）－１－メトキシ－２，６－ナフチリジン（２５ｇ、２８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ２の質量計算値、２６６．１；ｍ／ｚ実測値、２６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：５－メトキシ－２，６－ナフチリジン－３－オール。１Ｌの３つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下で７－（ベンジルオキシ）－１－メトキシ－２，６－ナフチリジン（２５ｇ、９３．８８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（６００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を０～５℃に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で混合物のｐＨをｐＨ８に調整した。沈殿した固体を濾過で回収し、赤外線で乾燥した。これにより、５－メトキシ－２，６－ナフチリジン－３－オール（１２．３ｇ、７４．３７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ２の質量計算値、１７６．１；ｍ／ｚ実測値、１７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＩ：５－ブロモ－２，６－メチルピリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート。１Ｌの３つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、０℃で５－メトキシ－２，６－ナフチリジン－３－オール（１２．３ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５００ｍＬ）、及びＴＥＡ（１４．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、０℃でＴｆ２Ｏ（２４ｇ、８４ｍｍｏｌ、１．２）を滴下して加えた。２時間後、得られた混合物を室温に温め、水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、５－メトキシ－２，６－ナフチリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（１５．５ｇ、粗製）を褐色の油として得、次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ７Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓの質量計算値、３０８．０；ｍ／ｚ実測値、３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＪ：３－（５－メトキシ－２，６－ナフチリジン－３－イル）アニリン。５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、５－メトキシ－２，６－ナフチリジン－３－イルトリフルオロメタンスルホネート（１６ｇ、５０ｍｍｏｌ）、（３－アミノフェニル）ボロン酸（１０ｇ、７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１ｇ、１５１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で加熱した。１２時間後、得られた混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１：１、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、３－（５－メトキシ－２，６－ナフチリジン－３－イル）アニリン（１２．３ｇ、９７．３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏの質量計算値、２５１．１；ｍ／ｚ実測値、２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＫ：７－（３－ヨードフェニル）－１－メトキシ－２，６－ナフチリジン。２５０ｍＬの丸底フラスコに、３－（５－メトキシ－２，６－ナフチリジン－３－イル）アニリン（１２ｇ、４９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を濃縮乾固した。残渣にＭｅＣＮ（１８０ｍＬ）を加え、続いてＨＢＦ４・Ｅｔ２Ｏ（９．５ｇ、５９ｍｍｏｌ）を加え、更に窒素雰囲気下５度で亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．１ｇ、５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で更に３０分間撹拌した。その後、得られた混合物をジエチルエーテル（４５０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過により回収した。得られた固体を２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに加え、続いてＴＢＡＩ（１９ｇ、５３ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で更に０．５時間撹拌した後、濃縮乾固した。得られた残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（９０：５：５、石油エーテル／酢酸エチル／ＤＣＭ）で精製して、７－（３－ヨードフェニル）－１－メトキシ－２，６－ナフチリジン（１３ｇ、７３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１１ＩＮ２Ｏの質量計算値、３６１．９；ｍ／ｚ実測値、３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＬ：７－（３－ヨードフェニル）－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン。窒素の不活性雰囲気でパージして維持した１Ｌの３つ口丸底フラスコに、７－（３－ヨードフェニル）－１－メトキシ－２，６－ナフチリジン（１３ｇ、３６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）、及びＨＣｌ／ジオキサン（２００ｍＬ、６．５８ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を４０℃で加熱した。１２時間後、得られた混合物を濃縮した。得られた残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、溶液のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で８に調整した。得られた固体を濾過して回収し、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）から再結晶して、７－（３－ヨードフェニル）－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（５．８ｇ、４５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９ＩＮ２Ｏの質量計算値、３４７．９；ｍ／ｚ実測値、３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７１（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体６２：７－（３－ヨードフェニル）－２，６－ナフチリジン－１－アミン。
Figure 0007547387000303
ステップＡ：１－クロロ－７－（３－ヨードフェニル）－２，６－ナフチリジン。マイクロ波バイアルに、ＰＯＣｌ３（３．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）及び中間体６１［７－（３－ヨードフェニル）－２，６－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）］を加えた。フラスコを密閉し、マイクロ波反応器で１００℃で３０分間２回照射した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈して丸底フラスコに移し、氷浴で冷却した後、氷でゆっくりとクエンチした。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整した。有機層を分離し濃縮して、精製せずに使用する１－クロロ－７－（３－ヨードフェニル）－２，６－ナフチリジン（１．１４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ８ＣｌＮ２の質量計算値、３６６．５９；ｍ／ｚ実測値、３６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５－８．６１（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１－８．４６（ｍ，１Ｈ），８．３１－８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＢ：Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－（３－ヨードフェニル）－２，６－ナフチリジン－１－アミン。：Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－（３－ヨードフェニル）－２，６－ナフチリジン－１－アミンを、１－クロロ－７－（３－ヨードフェニル）－２，６－ナフチリジンを利用して、中間体４２のステップＤに記載されたものと類似の条件を使用して調製して、無色の固体としてそれ（１．３ｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２０ｌＮ３Ｏ２の質量計算値、４９７．３４；ｍ／ｚ実測値、４９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：７－（３－ヨードフェニル）－２，６－ナフチリジン－１－アミン。７－（３－ヨードフェニル）－２，６－ナフチリジン－１－アミンを、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－７－（３－ヨードフェニル）－２，６－ナフチリジン－１－アミンを利用して、中間体４２のステップＥに記載されたものと類似の条件を使用して調製して、１Ｈ ＮＭＲで９０％の純度であった７－（３－ヨードフェニル）－２，６－ナフチリジン－１－アミン（１．２ｇ、粗製）を得、更に精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１０ＯｌＮ３の質量計算値、３４７．１６；ｍ／ｚ実測値、３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体６３：４－アミノ－６－ブロモキナゾリン－８－カルボニトリル。
Figure 0007547387000304
ステップＡ：６－ブロモ－８－ヨードキナゾリン－４－アミン。６－ブロモ－８－ヨードキナゾリン－４－アミンを、６－ブロモ－４－クロロ－８－ヨードキナゾリンを利用して、実施例４０のステップＢに記載されたものと類似の条件を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ５ＢｒＩＮ３の質量計算値、３４８．８７；ｍ／ｚ実測値、３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：４－アミノ－６－ブロモキナゾリン－８－カルボニトリル。バイアルに６－ブロモ－８－ヨードキナゾリン－４－アミン（０．２４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．０４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをセプタムで密閉し、大気を排気した後、Ｎ２でパージした（３ｘ）。次いで、バイアルに乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、１００℃に予熱した加熱ブロックに入れ、３分間撹拌した。その後、得られた混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）でトリチュレーションし、固体を濾過により分離して、４－アミノ－６－ブロモキナゾリン－８－カルボニトリル（１３３ｍｇ、６７％、４－アミノキナゾリン－６，８－ジカルボニトリルに約１３％ ｗ／ｗで混入）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ５ＢｒＮ４の質量計算値、２４７．９７；ｍ／ｚ実測値、２４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６４：（Ｒ）－２－エチニル－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチルシクロペンタン－１－オン。
Figure 0007547387000305
ステップＡ：２－メチル－５－オキソシクロペンタン－１－エン－１－イルアセテート。２Ｌの丸底フラスコに、２－ヒドロキシ－３－メチルシクロペント－２－エン－１－オン（５００ｇ、４．４５ｍｏｌ）、及び無水酢酸（１．５Ｌ）を入れた。得られた溶液を１００℃で１時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、濃縮乾固し、残渣を５：１の石油エーテル／酢酸エチルから再結晶して、２－メチル－５－オキソシクロペント－１－エン－１－イルアセテート（４００ｇ、５８％）を黄色固体として得た。
ステップＢ：７－メチル－１，４－ジオキサスピロ［４．４］ノン－６－エン－６－イルアセテート。５Ｌの３つ口丸底フラスコに、２－メチル－５－オキソシクロペント－１－エン－１－イルアセテート（４００ｇ、２．５９ｍｏｌ）、（ジエトキシメトキシ）エタン（７６９ｇ、５．１９ｍｏｌ）、４－メチルベンゼン－１－スルホン酸（２２３ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、エタン－１，２－ジオール（８０５ｇ、１．２９ｍｏｌ）、及びトルエン（２Ｌ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で加熱した。４時間後、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）で分配した。得られた混合物を酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１：１、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、７－メチル－１，４－ジオキサスピロ［４．４］ノン－６－エン－６－イルアセテート（１６０ｇ、３１％）を黄色固体として得た。
ステップＣ：７－メチル－１，４－ジオキサスピロ［４．４］ノナン－６－オン。２Ｌの丸底フラスコに、７－メチル－１，４－ジオキサスピロ［４．４］ノナン－６－エン－６－イルアセテート（１６０ｇ、８０７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（３２ｇ、８００ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（１Ｌ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。その後、溶液を水（２Ｌ）で分配し、酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１：１、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、７－メチル－１，４－ジオキサスピロ［４．４］ノナン－６－オンを得た。この反応シーケンスを２回繰り返して、表題化合物（１６０ｇ、６３％）を黄色の油として得た。
ステップＤ：７，７－ジメチル－１，４－ジオキサスピロ［４．４］ノナン－６－オン。２Ｌの３つ口丸底フラスコにＴＨＦ（１Ｌ）を入れ、続いてＮａＨ（４９ｇ、１．２２ｍｏｌ、６０％）、及び１８－クラウン－６（２７ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物に、７－メチル－１，４－ジオキサスピロ［４．４］ノナン－６－オン（１６０ｇ、１．０２ｍｏｌ）を撹拌しながら滴下して加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物にＭｅＩ（１７４ｇ、１．２２ｍｏｌ）を加え、続いて６５℃で加熱した。２時間後、混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｌ）で分配した。得られた混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固し、ＦＣＣ（１：５、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、７，７－ジメチル－１，４－ジオキサスピロ［４．４］ノナン－６－オン（１１０ｇ、６３％）をオフホワイトの固体として得た。
ステップＥ：２－ヒドロキシ－５，５－ジメチルシクロペンタ－２－エン－１－オン。１Ｌの丸底フラスコに、７，７－ジメチル－１，４－ジオキサスピロ［４．４］ノナン－６－オン（１１０ｇ、６４６ｍｍｏｌ）とＨ２ＳＯ４（５００ｍＬ、１０％）を入れた。得られた溶液を８０℃で加熱した。１時間後、得られた混合物を水／氷浴で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１：１、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、２－ヒドロキシ－５，５－ジメチルシクロペント－２－エン－１－オン７０ｇ、８６％）を淡黄色油として得た。
ステップＦ：４，４－ジメチル－５－オキソシクロペント－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート。２Ｌ丸底フラスコに、２－ヒドロキシ－５，５－ジメチルシクロペント－２－エン－１－オン（７０ｇ、５５４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２８１ｇ、２．７７ｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１Ｌ）を入れた。続いて、０℃で撹拌しながら、トリフルオロメタンスルホニルオキシトリフルオロメタンスルホノペルオキソエート（３４９ｇ、１．１１ｍｏｌ）を滴下して加えた。２．５時間後、水（５００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１：１０、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、４，４－ジメチル－５－オキソシクロペント－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（７０ｇ、４９％）を黄色の油として得た。
ステップＧ：５，５－ジメチル－２－［２－（トリメチルシリル）エチニル］シクロペンタ－２－エン－１－オン。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１Ｌの３つ口丸底フラスコに、４，４－ジメチル－５－オキソシクロペント－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホネート（７０ｇ、２７１ｍｍｏｌ）、ジクロロパラジウム；ビス（トリフェニルホスファン）（９．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（４．０ｇ、４０７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５．５ｇ、５４２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）、及びＡＣＮ（５００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を６０℃で加熱した。２時間後、固体を濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１：１０、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、５，５－ジメチル－２－［２－（トリメチルシリル）エチニル］シクロペント－２－エン－１－オン（４０ｇ、７１％）を黄色固体として得た。
ステップＨ：２－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－２－［２－（トリメチルシリル）エチニル］シクロペンタン－１－オン。１Ｌの３つ口丸底フラスコに、５，５－ジメチル－２－［２－（トリメチルシリル）エチニル］シクロペンタン－２－エン－１－オン（４０ｇ、１９４ｍｍｏｌ）、ＩＰＡ（４００ｍＬ）、及びビス（２，４－ペンタンジオナート）コバルト（Ｃｏ（ａｃａｃ）２、２０ｇ、７７ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物にＯ２を１時間かけて導入し、続いてＰｈＳｉＨ３（４２ｇ、３８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で撹拌した。１６時間後、混合物を水（１Ｌ）で分配し、得られた混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固し、残渣をＦＣＣ（１：１０、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、２－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－２－［２－（トリメチルシリル）エチニル］シクロペンタン－１－オン（１２ｇ、２８％）を淡黄色の油として得た。
ステップＩ：（Ｒ）－２－エチニル－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチルシクロペンタン－１－オン。５００ｍＬの丸底フラスコに、２－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－２－［２－（トリメチルシリル）エチニル］シクロペンタン－１－オン（１２ｇ、５３ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）、及びＫ２ＣＯ３（７．４ｇ、５３ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を室温で撹拌した。１時間後、得られた溶液を水（２００ｍＬ）で分配した。得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１：５、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、ラセミの２－エチニル－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチルシクロペンタン－１－オン（３．８ｇ、４７％）を黄色固体として得た。このエナンチオマーをキラル分取ＳＦＣ（ＷＨＥＬＫ－０１（ＲＲ）４．６×１０ｍｍ、３．５μＭ、移動相、ヘキサン：ＥｔＯＨ＝９５：５、検出器λ＝２１０ｎｍ）で精製することにより、（１．１ｇ、２９％；＞９７％ｅｅ）の（Ｒ）－２－エチニル－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチルシクロペンタン－１－オンをオフホワイトの固体として、（Ｓ）－２－エチニル－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチルシクロペンタン－１－オン（中間体６５、０．９ｇ、２４％；＞９７％ｅｅ）をオフホワイトの固体として得た。（Ｒ）－２－エチニル－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチルシクロペンタン－１－オンのデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．６１（ｓ，１Ｈ），２．４４－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝－１１３．５（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．２）。
中間体６５：（Ｓ）－２－エチニル－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチルシクロペンタン－１－オン。
Figure 0007547387000306
中間体６４のステップＩのキラル分離条件を用いて表題化合物を調製して、（Ｓ）－２－エチニル－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチルシクロペンタン－１－オン（０．９ｇ、２４％；＞９７％ｅｅ）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．６１（ｓ，１Ｈ），２．４４－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝＋１１１．７（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．２）。
中間体６６：（Ｒ）－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－２－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）シクロペンタン－１－オン。
Figure 0007547387000307
２－（３－ヨードフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを利用して、中間体４及び中間体６４（（Ｒ）－２－エチニル－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチルシクロペンタン－１－オン）の調製について記載されたものと類似の条件を使用して表題化合物を調製して、（Ｒ）－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－２－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）シクロペンタン－１－オン（１５５ｍｇ、７２％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２７ＢＯ４の質量計算値、３５４．２５；ｍ／ｚ実測値、３７２．１［Ｍ＋１８］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６９－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），２．３２－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）。
中間体６７：（Ｓ）－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－２－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）シクロペンタン－１－オン。
Figure 0007547387000308
２－（３－ヨードフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを利用して、中間体４及び中間体６５（（Ｓ）－２－エチニル－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチルシクロペンタン－１－オン）の調製について記載されたものと類似の条件を使用して表題化合物を調製して、（Ｓ）－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－２－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）シクロペンタン－１－オンを無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２７ＢＯ４の質量計算値、３５４．２５；ｍ／ｚ実測値、３７２．１［Ｍ＋１８］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７２－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），２．３２－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）。
中間体６８：６－（３－ヨードフェニル）－８－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000309
ステップＡ：エチル６－（３－ヨードフェニル）－２－メチル－３－ニトロイソニコチン酸塩。密封可能なバイアルに、４－（３－ヨードフェニル）－２，４－ジオキソブタノエートエチル（１．００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、１－ニトロプロップ－１－エン－２－アミン（３０８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、及び酢酸（３ｍＬ）を加えた。この混合物を３５℃で１６時間撹拌した。その後、混合物を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、次いでブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（０～５０％、酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、６－（３－ヨードフェニル）－２－メチル－３－ニトロイソニコチネートエチルを白色固体として得た（７５６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１３ＩＮ２Ｏ４の質量計算値、４１２．００；ｍ／ｚ実測値、４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８６－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＢ：エチル ３－アミノ－６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルイソニコチネート。密封可能なバイアルに、エチル ６－（３－ヨードフェニル）－２－メチル－３－ニトロイソニコチネート（３６５ｍｇ、０．０９）、亜硫酸水素ナトリウム（５４４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、及びエタノール（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）を加えた。この混合物を８０℃で加熱した。１６時間後、追加のハイドロサルファイトナトリウム（３０８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間加熱を続けた。その際、混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。残渣を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、３－アミノ－６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルイソニコチネートエチル（３３０ｍｇ）を白色固体として得、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１５ＩＮ２Ｏ２の質量計算値、３８２．０２；ｍ／ｚ実測値、３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：６－（３－ヨードフェニル）－８－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン。密封可能なマイクロ波バイアルに、エチル ３－アミノ－６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルイソニコチネート（３３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）とホルムアミド（４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップをして、マイクロ波反応器で２００℃で６０分間加熱した。冷却後、混合物をＭｅＣＮ（５ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過により回収し、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を高真空で乾燥して、６－（３－ヨードフェニル）－８－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（２４３ｍｇ）を薄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１０ＩＮ３Ｏの質量計算値、３６３．００；ｍ／ｚ実測値、３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：６－（３－ヨードフェニル）－８－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン。密封可能なバイアルに、６－（３－ヨードフェニル）－８－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１２７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１．００ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルアニリン（８９．０μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにキャップをし、１００℃で加熱した。１時間後、混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。この溶液を、ＮＨ４ＯＨ（２８％ ａｑ．）に滴下して加えた。更にＭｅＣＮ（５ｍＬ）を加えてエマルションを形成し、混合物を室温で撹拌した。１６時間後、混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＤＣＭ（約１５ｍＬ）で粉砕して、６－（３－ヨードフェニル）－８－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９２ｍｇ）を白色固体として得、更に精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１１ＩＮ４の質量計算値、３６２．００；ｍ／ｚ実測値、３６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）。
中間体６９：（Ｒ）－４－（３－（８－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000310
マイクロ波バイアルに、中間体２３［（６－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン、２００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）］、中間体３０［（（Ｒ）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、８１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）］、ＴＥＡ（２ｍＬ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。混合物をＡｒで５分間スパージした後、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を更に５分間Ａｒでスパージした後、マイクロ波を１００℃で１時間照射した。次いで、反応混合物を室温に冷却した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土のパッドで濾過し、パッドを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、残渣をＦＣＣ（１：０～１：５の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、（Ｒ）－４－（３－（８－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（２００ｍｇ、８３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓの質量計算値、５２４．２；ｍ／ｚ実測値、５２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７０：４，５－ジメチル－２－（メチルチオ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。
Figure 0007547387000311
ステップＡ：６－メチル－２－チオキソ－２，３－ジヒドロピリミジン－４（１Ｈ）－オン。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２０Ｌの４つ口丸底フラスコに、３－オキソブタノエートエチル（１５００ｇ、１１．５３ｍｏｌ）、エタノール（７５００ｍＬ）及びＥｔＯＮａ（８０１ｇ）を入れた。続いて、６０℃でチオ尿素（８９４ｇ、１１．７４ｍｏｌ）を分割して加えた。得られた混合物を８５℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物を２５℃に冷却し、固体を濾過により回収した。得られた固体を５ＬのＨ２Ｏに溶解した。この溶液のｐＨを塩化水素で２に調整した。固体を濾過により回収し、乾燥して、６－メチル－２－チオキソ－２，３－ジヒドロピリミジン－４（１Ｈ）－オン（１２００ｇ、７３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２－１２．３（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：６－メチル－２－（メチルチオ）ピリミジン－４（１Ｈ）－オン。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２０Ｌの４つ口丸底フラスコに、６－メチル－２－スルファニリデン－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－４－オン（１２００ｇ、８．４４ｍｏｌ）、水（７２００ｍＬ）、水酸化ナトリウム（７４４ｇ、１８．６０ｍｏｌ）、及びＭｅ２ＳＯ４（１０６５ｇ、８．４５ｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、塩化水素（６Ｎ）で溶液のｐＨを２に調整した。得られた固体を濾過して回収し、乾燥して、６－メチル－２－（メチルチオ）ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（１０００ｇ、７６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４７－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：５－ブロモ－６－メチル－２－（メチルチオ）ピリミジン－４（１Ｈ）－オン。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２０Ｌの４つ口丸底フラスコに、６－メチル－２－（メチルスルファニル）－１，４－ジヒドロピリミジン－４－オン（７００ｇ、４．４８ｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１４Ｌ）、及びＢｒ２（７８０ｇ、４．８８ｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。固体を濾過して回収し、乾燥して、５－ブロモ－６－メチル－２－（メチルチオ）ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（７００ｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ７ＢｒＮ２ＯＳの質量計算値、２３５．１０、ｍ／ｚ実測値、２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：５－ブロモ－４－クロロ－６－メチル－２－（メチルチオ）ピリミジン。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した５Ｌの４つ口丸底フラスコに、５－ブロモ－６－メチル－２－（メチルスルファニル）－１，４－ジヒドロピリミジン－４－オンを入れ、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣をＨ２Ｏ（２Ｌ）及び酢酸エチル（５Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１：１９、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、５－ブロモ－４－クロロ－６－メチル－２－（メチルスルファニル）ピリミジン（７００ｇ、９３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ６ＢｒＣｌＮ２Ｓの質量計算値、２５１．９１；ｍ／ｚ実測値、２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：メチル ５－ブロモ－６－メチル－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボキシレート。５Ｌの圧力タンク反応器に、５－ブロモ－４－クロロ－６－メチル－２－（メチルスルファニル）ピリミジン（３００ｇ、１．１８ｍｏｌ）、メタノール（３０００ｍＬ）、ＴＥＡ（４９０ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７．４ｇ、２３．７８ｍｍｏｌ）、及びＣＯ（１５ａｔｍ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１４時間加熱した。この混合物を２５℃に冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣をＨ２Ｏ（２Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１：１０、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、５－ブロモ－６－メチル－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－カルボキシレートメチル（１５０ｇ、４６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの質量計算値、２７５．９；ｍ／ｚ実測値、２７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：Ｎ－アリル－５－ブロモ－６－メチル－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボキサミド。２Ｌの圧力タンク反応器に、メチル５－ブロモ－６－メチル－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－カルボキシレート（１２０ｇ、４３２ｍｍｏｌ）、メタノール（１２００ｍＬ）、及びプロップ－２－エン－１－アミン（１８０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を９０℃で５時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。固体を濾過して回収し、乾燥して、Ｎ－アリル－５－ブロモ－６－メチル－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボキサミド（１１０ｇ、８４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮ３ＯＳの質量計算値、３００．９９；ｍ／ｚ実測値、３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：４，５－ジメチル－２－（メチルチオ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した３Ｌの４つ口丸底フラスコに、５－ブロモ－６－メチル－２－（メチルスルファニル）－Ｎ－（プロップ－２－エン－１－イル）ピリミジン－４－カルボキサミド（１１０ｇ、３６４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１１００ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２４３ｍＬ）、及びトランス－ジ（μ－アセタト）ビス［ｏ－（ジ－ｏ－トリル－ホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（６．８５ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１４５℃で１４時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣をＤＣＭ（２Ｌ）及びＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈した。得られた固体を濾過し、濾液をＤＣＭ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１９：１、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、４，５－ジメチル－２－（メチルチオ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン（５０ｇ、６２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３ＯＳの質量計算値、２２１．０６；ｍ／ｚ実測値、２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：８－ブロモ－４，５－ジメチル－２－（メチルチオ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。窒素の不活性雰囲気でパージし維持した１Ｌの３つ口丸底フラスコに、４，５－ジメチル－２－（メチルスルファニル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン（５０ｇ、２２６ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）及びＰＯＢｒ３（２６０ｇ）を入れた。得られた溶液を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、水／氷（１Ｌ）を注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、固体を濾過し、濾液を酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１：５、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、８－ブロモ－４，５－ジメチル－２－（メチルスルファニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２０ｇ、３１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮ３Ｓの質量計算値、２８４．１８；ｍ／ｚ実測値、２８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＩ：４，５－ジメチル－２－（メチルチオ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。２Ｌの圧力タンク反応器に、８－ブロモ－４，５－ジメチル－２－（メチルスルファニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（２０ｇ、７０ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（４００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ中ＮＨ３（４００ｍＬ、２５％）、及びオキソジコパー（１０．１ｇ、７０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１２０℃で１４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、濾液を酢酸エチル（２Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１Ｌ）及びブライン（１Ｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１９：１、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、４，５－ジメチル－２－（メチルスルファニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（１０ｇ、６７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１２Ｎ４Ｓの質量計算値、２２０．１；ｍ／ｚ実測値、２２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７１：２－（３－ブロモフェニル）－４，５－ジメチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。
Figure 0007547387000312
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、中間体７０［４，５－ジメチル－２－（メチルチオ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）］、（３－ブロモフェニル）ボロン酸（５４７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＡｒで５分間スパージした後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及び銅（Ｉ）２－ヒドロキシ－３－メチルベンゾエート（５８５ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を更に５分間Ａｒでスパージした後、１００℃で２時間加熱しながら撹拌し、その後室温に冷却した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土のパッドで濾過し、パッドをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、残渣をＦＣＣ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル（１０％メタノール含有）＝１：０～０：１）で精製して、２－（３－ブロモフェニル）－４，５－ジメチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（２３０ｍｇ、４５％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ４の質量計算値、３２８．０；ｍ／ｚ実測値、３２８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７２：（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（４－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000313
２０ｍＬのマイクロ波管に、２－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３００ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）、中間体２［（（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、１４７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）］、Ｅｔ２ＮＨ（０．９９ｍＬ、９．５７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（６ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２で５分間スパージした後、ヨウ化銅（Ｉ）（９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を更に５分間Ｎ２でスパージした後、９０℃のマイクロ波を３０分間照射した。反応混合物を質に冷却した後、懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土のパッドで濾過し、パッドを酢酸エチル（６０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、残渣をＦＣＣ（１０：１～１：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（４－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン（８０ｍｇ、１４％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２０ＢＮＯ５の質量計算値、３７１．２；ｍ／ｚ実測値、３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７３：６－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000314
トリメチルシリルブロミド（０．５９ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）を、６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）の溶液に加えた。得られた混合物を８５℃で１６時間加熱した後、室温に冷却し、濃縮乾固した。残渣を石油エーテル：酢酸エチル（１：１、５ｍＬ）で粉砕し、懸濁液を濾過で分離した。濾過ケーキを石油エーテル：酢酸エチル（１：１、２ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥して、６－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１１０ｍｇ、８８％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ５ＢｒＮ４の質量計算値、２２４．０；ｍ／ｚ実測値、２２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７４：２－（３－ヨードフェニル）オキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン。
Figure 0007547387000315
ステップＡ：Ｎ－（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）－３－ヨードベンズアミド。ＮＭＰ（８ｍＬ）中の４，６－ジクロロピリミジン－５－アミン（０．５０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の均一な溶液を、ＮＭＰ（２ｍＬ）中の３－ヨードベンゾイルクロリド（０．８７ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液で室温で処理した。得られた溶液を９０℃で加熱した。１２時間後、得られた混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で分配した。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過により分離し、追加のＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、２－（３－ヨードフェニル）オキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン（９９５ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ６Ｃｌ２ＩＮ３Ｏの質量計算値、３９２．８９；ｍ／ｚ実測値、３９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９３（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＢ：７－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）オキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン。乾燥ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中のＮ－（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）－３－ヨードベンズアミド（０．８１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液をＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）で処理した後、マイクロ波反応器で１５０℃で３０分間加熱した。次いで、混合物を追加のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。得られた固体を濾過して分離し、追加の冷たいＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、７－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）オキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（６０６ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ５ＣｌＩＮ３Ｏの質量計算値、３５６．９２；ｍ／ｚ実測値、３５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＣ：２－（３－ヨードフェニル）オキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の７－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）オキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン（０．２７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＮＨ３（４ｍＬ、ＭｅＯＨ中２Ｎ）で室温で処理した後、マイクロ波反応器で１００℃で３０分間加熱した。その後、混合物を濃縮乾固した。得られた残渣をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で約ｐＨ９に調整し、短時間の超音波処理を行った。得られた固体を濾過して分離し、更にＨ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、２－（３－ヨードフェニル）オキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン（１９９ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ７ＩＮ４Ｏの質量計算値、３３７．９７；ｍ／ｚ実測値、３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７５：（Ｒ）－７－（（３－（８－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール。
Figure 0007547387000316
表題化合物を、中間体３８（Ｒ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オールを利用して、中間体６９に記載された類似の条件で調製して、（Ｒ）－７－（３－（８－（（２．４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（１５０ｍｇ、４３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ２６Ｎ６Ｏ３の質量計算値、５３０．２；ｍ／ｚ実測値、５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７６：（Ｒ）－７－（（３－（８－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール。
Figure 0007547387000317
表題の化合物を、中間体１０［（Ｒ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１．２－ａ］イミダゾール－７－オール］を利用して、中間体６９で記載された類似の条件で調製して、（Ｒ）－７－（（３－（８－（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール（７０ｍｇ、４６％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２５Ｎ７Ｏ３の質量計算値、５１９．２；ｍ／ｚ実測値、５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７７：６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルプテリジン－４－アミン。
Figure 0007547387000318
ステップＡ：３－アミノ－６－（３－（トリメチルシリル）フェニル）ピラジン－２－カルボニトリル。密封可能なバイアルに、３－アミノ－６－ブロモピラジン－２－カルボニトリル（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３－トリメチルシリルフェニルボロン酸（４８８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１２ｍＬ）、及びＮａＨＣＯ３（４．００ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加えた。混合物をアルゴンで１０分間スパージした後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封してから９０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（ヘプタン中の酢酸エチルを用いた１０～１００％の勾配）で精製して、３－アミノ－６－（３－（トリメチルシリル）フェニル）ピラジン－２－カルボニトリルを淡黄色固体（５８８ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ４Ｓｉの質量計算値、２６８．１１；ｍ／ｚ実測値、２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：２－メチル－６－（３－（トリメチルシリル）フェニル）プテリジン－４－アミン。丸底フラスコに、３－アミノ－６－（３－（トリメチルシリル）フェニル）ピラジン－２－カルボニトリル（５８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、アセトアミジン塩酸塩（８７２ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（３７ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下で７時間還流させ、そのとき、固体の沈殿物が形成され、これを真空濾過で回収し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄して、２－メチル－６－（３－（トリメチルシリル）フェニル）プテリジン－４－アミンをオフホワイトの固体として得た（１３８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ５Ｓｉの質量計算値、３０９．１４；ｍ／ｚ実測値、３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルプテリジン－４－アミン。密封可能バイアルに、２－メチル－６－（３－（トリメチルシリル）フェニル）プテリジン－４－アミン（１３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１３ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却した後、ＤＣＭ中のＩＣｌの１Ｍ溶液（２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。添加が完了した後、反応物を室温に温めた。２時間後、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）を加え、続いて追加量のＤＣＭ中の１Ｍ ＩＣｌ（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２５ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈した。得られた二相性混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥して、６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルプテリジン－４－アミン（１５８ｍｇ、粗製）を赤色の固体として得、これを更に精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１０ＩＮ５の質量計算値、３６３．００；ｍ／ｚ実測値、３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
中間体７８：６－クロロ－２，８－ジメチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000319
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）、５－アミノ－２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボニトリル、（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、アセチミドアミド塩酸塩（２２４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を入れた。混合物を１１０℃で１６時間加熱した後、室温に冷却した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）で精製して、６－クロロ－２，８－ジメチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ８ＣｌＮ５の質量計算値、２０９．１；ｍ／ｚ実測値、２０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７９：（Ｓ）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000320
ステップＡ：Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチルチアゾール－５－カルボキサミド。ＴＨＦ（３５０ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－メチルチアゾール－４－カルボン酸（４６．０ｇ、３２１ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（６７．７ｇ、４１８ｍｍｏｌ）を加えた。白濁した懸濁液を２０℃で２時間撹拌し、続いてＮ－メトキシメタナミン塩酸塩（４０．７ｇ、４１８ｍｍｏｌ）を加えた。白濁した懸濁液を２０℃で撹拌した。１２時間後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機層を濃縮し、残渣をＦＣＣ（３０～５０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチルチアゾール－５－カルボキサミド（５１．０ｇ、収率８０．９％、純度９５．０％）を褐色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓの質量計算値、１８６．０５；ｍ／ｚ実測値、１８６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：１－（２－ブロモピリジン－５－イル）エタン－１－オン。ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＮ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチルチアゾール－４－カルボキサミド（３８．０ｇ、２０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（１０２ｍＬ、ＴＨＦ中３Ｍ）を加えた。褐色の懸濁液を０～２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷冷した飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（８００ｍＬ）で抽出した。層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（２５～４５％勾配、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、１－（２－メチルチアゾール－５－イル）エタン－１－オン（２５．８ｇ、収率８４．１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ７ＮＯＳの質量計算値、１４１．０２；ｍ／ｚ実測値、１４１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：２－（２－メチルチアゾール－５－イル）－４－（トリメチルシリル）ブタ－３－イン－２－オール。ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のエチニル（トリメチル）シラン（３５．５ｇ、３６１ｍｍｏｌ、５０．０ｍＬ）の溶液に、－６５℃でｎ－ＢｕＬｉ（１０８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。黄色の溶液を－６５℃で１時間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－（２－メチルチアゾール－４－イル）エタン－１－オン（２５．５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の溶液を－６５℃で１．５時間撹拌した。得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の残渣にＫ２ＣＯ３（４９．９ｇ、３６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で撹拌した。１２時間後、混合物を濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（２５～４５％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール（１９．０ｇ、収率５９．７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６０（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）。
ステップＤ．（Ｓ）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール。ラセミの２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール（１９．０ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）を、分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：２５％）により精製して、（Ｓ）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール（８．０ｇ、４１．６％収率、９７．６％ｅｅ）を得た。［α］２０ Ｄ＝４．１０（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．１）及び（Ｒ）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール（中間体８１、７．５ｇ、３９％収率、９９．９％ｅｅ）。［α］２０ Ｄ＝－４．４０（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．１）。
中間体８０：（Ｓ）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000321
（Ｓ）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタ－３－イン－２－オールを、中間体７９［（Ｓ）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を利用して、中間体４に記載された類似の条件で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２４ＢＮＯ３Ｓの質量計算値、３６９．２；ｍ／ｚ実測値、３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９１（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
中間体８１：（Ｒ）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000322
（Ｒ）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オールを、中間体７９のステップＤに記載されたキラル分離に記載された類似の条件で調製して、（Ｒ）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール（７．５ｇ、収率３９％、９９．９％ｅｅ）を得た。［α］２０ Ｄ＝－４．４０（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．１）。
中間体８２：（Ｒ）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000323
（Ｒ）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタ－３－イン－２－オールを、中間体８１（Ｒ）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オールを利用して、中間体４に記載された類似の条件で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２４ＢＮＯ３Ｓの質量計算値、３６９．２；ｍ／ｚ実測値、３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９１（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
中間体８３：６－（３－ヨードフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000324
ステップＡ：ジメチル３，３’－（（３－ヨードフェニル）アザンジイル）ジプロピオネート。３－ヨードアニリン（１０．０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）、メチルアクリレート（１７．８ｇ、２０７ｍｍｏｌ）、及び１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（４５ｍＬ）の溶液を５８℃で加熱した。４８時間後、得られた混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１０：１～４：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、３，３’－（（３－ヨードフェニル）アザンジイル）ジプロピオン酸ジメチル（８．８ｇ、４９％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１８ＩＮＯ４の質量計算値、３９１．０；ｍ／ｚ実測値、３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：１－（３－ヨードフェニル）－４－オキソピペリジン－３－カルボキシレート。ＴｉＣｌ４（２２．５ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を、ジメチル３，３’－（（３－ヨードフェニル）アザンジイル）ジプロパノエート、（８．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）の－４０℃（ドライアイス／エタノール）溶液に加えた。次いで、混合物を－４０℃で３時間撹拌した後、Ｅｔ３Ｎ（６．３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた混合物を、室温にゆっくり温めながら１６時間撹拌した。その後、混合物にブライン（１０ｍＬ）を加え、更にＥｔ３Ｎを加えてｐＨを８に調整した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土のパッドで濾過し、パッドを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１０：１～５：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、１－（３－ヨードフェニル）－４－オキソピペリジン－３－カルボン酸メチル（４．６ｇ、５７％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１４ＩＮＯ３の質量計算値、３５９．０；ｍ／ｚ実測値、３６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：６－（３－ヨードフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール。メチル１－（３－ヨードフェニル）－４－オキソピペリジン－３－カルボキシレート（４．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、ホルムアミジンアセテート（２．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（３．７ｇ、６８ｍｍｏｌ）、及びメタノール（５０ｍＬ）の溶液に加えた。この混合物を９０℃で３時間加熱した後、室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸でｐＨを７に調整した。その後、混合物を水（１００ｍＬ）に注いだ。層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、濃縮乾固して、６－（３－ヨードフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（２．８ｇ、６１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１２ＩＮ３Ｏの質量計算値、３５３．０；ｍ／ｚ実測値、３５４．０［Ｍ＋Ｈ］。
ステップＤ：４－クロロ－６－（３－ヨードフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン。ＰＯＣｌ３（６５１ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を、６－（３－ヨードフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オール（１．００ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５７３ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１０ｍＬ）の溶液に加えた。この混合物を９０℃で加熱した。１６時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１０：１～１：１の勾配、石油エーテル：酢酸エチル）で精製し、４－クロロ－６－（３－ヨードフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（６５０ｍｇ、６２％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＩＮ３の質量計算値、３７１．０；ｍ／ｚ実測値、３７２．０［Ｍ＋Ｈ］。
ステップＥ：６－（３－ヨードフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン。密封管内の４－クロロ－６－（３－ヨードフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン、（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（６７．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、２８％）、及び１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を１００℃で撹拌した。１６時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣をメタノール（１０ｍＬ）に再溶解し、濾過した。濾液を濃縮して、６－（３－ヨードフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１５０ｍｇ）を得、これを更に精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１３ＩＮ４の質量計算値、３５２．０；ｍ／ｚ実測値、３５３．０［Ｍ＋Ｈ］。
中間体８４：（Ｓ）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000325
（Ｓ）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オールを、４－メチルチアゾール－５－カルボン酸を利用して、中間体７９のステップＡに記載された類似の条件で調製した。ラセミの２－（４－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール（１６．０ｇ、９５．７ｍｍｏｌ）を、分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相）［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：２０％）により精製して、（Ｓ）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール（７．５ｇ、４６％収率、９９．９％ｅｅ）を得た。［α］２０ Ｄ＝７．６０（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．１）及び黄色固体としての（Ｒ）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール（中間体８５、７．５ｇ、収率４６％、９８．６％ｅｅ純度）。
中間体８５：（Ｒ）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000326
（Ｒ）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オールを、４－メチルチアゾール－５－カルボン酸を利用して、中間体７９のステップＡに記載された類似の条件及び中間体８４に記載されたキラル分離で調製して、黄色の固体として（７．５ｇ、収率４６％、９８．６％ｅｅ純度）得た。［α］２０ Ｄ＝－７．７０（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．１）。
中間体８６：（Ｓ）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000327
（Ｓ）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタ－３－イン－２－オールを、中間体８４（Ｓ）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オールを利用して、中間体４に記載された類似の条件で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２４ＢＮＯ３Ｓの質量計算値、３６９．２；ｍ／ｚ実測値、３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
中間体８７：（Ｒ）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000328
（Ｒ）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタ－３－イン－２－オールを、中間体８５（Ｒ）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オールを利用して、中間体４に記載された類似の条件で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２４ＢＮＯ３Ｓの質量計算値、３６９．２；ｍ／ｚ実測値、３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
中間体８８：ラセミ－８－エチニル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール。
Figure 0007547387000329
０℃のエチニルマグネシウムブロミド（１６ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）を入れた２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の６，７－ジヒドロキノリン－８（５Ｈ）－オン（１．０ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。４５分後、混合物を室温に温め、更にエチニルマグネシウムブロミド（３．０ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を加えた。その後、混合物を４０℃で加熱した。２時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で分配した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（０～１００％ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、ラセミ－８－エチニル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール（１．０３ｇ、８７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１１ＮＯの質量計算値、１７３．１；ｍ／ｚ実測値、１７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．７，Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），２．９３－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），２．５３－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９６（ｍ，２Ｈ）。
中間体８９：ラセミ－８－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール。
Figure 0007547387000330
ラセミ－８－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オールを、中間体８８のラセミ－８－エチニル－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オールを利用して、中間体４に記載された類似の条件で調製して、ラセミ－８－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール（５３０ｍｇ、６１％）を褐色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２６ＢＮＯ３の質量計算値、３７５．２；ｍ／ｚ実測値、３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．７，１Ｈ），７．８７－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４２－７５２（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．２０（ｍ，１Ｈ），２．８２－７．９３（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３０－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．３３（ｂｒ ｓ，１２Ｈ）。
中間体９０。（Ｒ）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000331
表題化合物を、１－（５－メチルチアゾール－２－イル）エタン－１－オンを利用して、中間体７９のステップＢに記載された類似の条件で調製した。ラセミの２－（４－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール（１６．０ｇ）を分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０×５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相［０．１％ＮＨ３－Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：２５％）で精製した。最初に溶出したエナンチオマー（Ｒ）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（６．５ｇ、２７％収率、９８．３％ｅｅ）は黄色の固体であった。［α］２０ Ｄ＝－１７３．４（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．１）。
中間体９１：（Ｓ）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000332
表題化合物を、１－（５－メチルチアゾール－２－イル）エタン－１－オンを利用して、中間体７９のステップＢに記載された類似の条件及び中間体９０に記載されたキラル分離で調製して、（Ｓ）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（６．５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、２７．３％収率、９９．７％純度）（６．８ｇ、２８％収率、９９．６％ｅｅ）を黄色の固体として得た。［α］２０ Ｄ＝＋１７７．０（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．１）。
中間体９２：（Ｒ）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000333
（Ｒ）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタ－３－イン－２－オールを、中間体９０（Ｒ）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オールを利用して、中間体４に記載された類似の条件で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２４ＢＮＯ３Ｓの質量計算値、３６９．２；ｍ／ｚ実測値、３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
中間体９３：（Ｓ）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000334
（Ｓ）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタ－３－イン－２－オールを、中間体９１（Ｓ）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オールを利用して、中間体４に記載された類似の条件で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２４ＢＮＯ３Ｓの質量計算値、３６９．２；ｍ／ｚ実測値、３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
中間体９４：６－クロロ－８－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－ｄ－４－アミン。
Figure 0007547387000335
表題化合物を、ホルムアミド－１－ｄを利用して、中間体２４のステップＢに記載された類似の条件で調製して、６－クロロ－８－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－ｄ－４－アミン（２５ｍｇ、１０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ５ＣｌＤＮ５の質量計算値、１９６．０；ｍ／ｚ実測値、１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８８（ｂｒ ｓ．，１Ｈ），６．０４（ｂｒ ｓ．，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）。
中間体９５：５－（３－ヨードフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－アミン。
Figure 0007547387000336
ステップＡ：５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－アミン。丸底フラスコに、５－ブロモ－２－フルオロベンゾニトリル（２１．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（１５．７ｍＬ、３１８ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（２１１ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で加熱した。１６時間後、得られた混合物を室温に冷却し、固体を濾過により回収した。沈殿物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄して、５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（１７．８ｇ、７９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ６ＢｒＮ３の質量計算値、２１２．０５；ｍ／ｚ実測値、２１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，Ｈ），３．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート。１Ｌの丸底フラスコに、ＤＭＡＰ（１．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（１８ｇ、８４ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルデカーボネート（１９ｇ、８４ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（４００ｍＬ）を入れた。混合物を室温で撹拌した。１６時間後、真空で８０％減圧し、得られた沈殿物を濾過して回収し、ｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノ－５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（１５．０ｇ、５７％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２計算値、３１２．１７；ｍ／ｚ実測値、２５７．９、２５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）。
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノ－５－（３－（トリメチルシリル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート。バイアルに６－ブロモキナゾリン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノ－５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（０．５０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、（３－（トリメチルシリル）フェニル）ボロン酸（０．４０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．２ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ、２Ｍ）、ＴＨＦ（１６ｍＬ、Ｎ２で１０分間パージ）、及び１，１’－ビス［ジ］ｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、６０℃で２時間加熱した。４時間後、混合物を室温に冷却し、追加の（３－（トリメチルシリル）フェニル）ボロン酸（０．４０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、１００℃で加熱した。１６時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（０～６０％勾配、酢酸エチル＋１０％ＭｅＯＨ及びヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノ－５－（３－（トリメチルシリル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（０．４６ｇ、７６％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓｉの質量計算値、３８１．５５；ｍ／ｚ実測値、３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２１－８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０５－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．４４（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），０．３２（ｓ，９Ｈ）。
ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－５－（３－ヨードフェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート。ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－５－（３－（トリメチルシリル）フェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（０．４６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中のＩＣｌの溶液（６．０ｍＬ、６．０７ｍｍｏｌ、１Ｍ）を０℃でゆっくりと加えた。２時間後、得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で希釈した。有機物を分離し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（０～７０％勾配、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－５－（３－ヨードフェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（０．３４ｇ、６５％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１８Ｎ３Ｏ２の質量計算値、４３５．２６；ｍ／ｚ実測値、３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５－８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０８－８．０５（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ）。
ステップＥ：５－（３－ヨードフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－アミン。５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＦＡ（０．６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－５－（３－ヨードフェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（０．３４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２ｍＬ）を入れて、室温で撹拌した。４時間後、追加のＴＦＡ（０．６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を続けた。１６時間後、追加のＴＦＡ（２ｍＬ、１．５ｇ／ｍＬ、２６．１３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を続けた。４時間後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整した。有機物を分離し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（０～１０％勾配、ＭｅＯＨ及びＤＣＭ中２Ｍ ＮＨ３）で精製して、５－（３－ヨードフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（０．２０ｇ、７７％）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１０Ｎ３Ｓｉの質量計算値、３３５．１５；ｍ／ｚ実測値、３３６．１。［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９６：６－クロロ－２－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000337
バイアルに３－アミノ－６－クロロピコリコリノニトリル（５００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、２－フルオロアセトイミダミド（４００ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．８０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１２ｍＬ）を入れた。バイアルを密閉し、アルミニウム製の加熱マントルを用いて８０℃で加熱した。２２時間後、混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）を加え、内容物を７０℃で３０分間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、更に７０分間撹拌した。固体の内容物を濾過によって回収し、水（１５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、６－クロロ－２－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５４０ｍｇ、７８％）を濃い灰色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ６ＣｌＦＮ４の質量計算値、２１２．０；ｍ／ｚ実測値、２１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ）。
中間体９７。（４－アミノ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）メタノール。
Figure 0007547387000338
（４－アミノ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）メタノールを、２－フルオロアセチミダミドを利用して、中間体９６に記載された類似の条件で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ７ＣｌＮ４Ｏの質量計算値２１０．０；ｍ／ｚ実測値２１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ）。
中間体９８。６－クロロ－２－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000339
６－クロロ－２－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、シクロプロパンカルボキシミダミド塩酸塩を利用して、中間体９６に記載されている類似の条件で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ４の質量計算値、２２０．１；ｍ／ｚ実測値、２２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｔｔ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２１－１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．９２（ｍ，２Ｈ）。
中間体９９。６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000340
６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、２，２，２－トリフルオロアセトイミダミドを利用して、中間体９６に記載された類似の条件で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ４ＢｒＦ３Ｎ４の質量計算値、２４８．０；ｍ／ｚ実測値、２４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体１００：６－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000341
表題化合物を、（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）ボロン酸を利用して、中間体２３のステップＣに記載された類似の条件で調製して、６－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４００ｍｇ、３８％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ３の質量計算値、４８１．１；ｍ／ｚ実測値、４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０１：（Ｒ）－３－（（３－（８－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000342
表題化合物を、中間体１００ ６－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン及び中間体２（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを利用して、中間体６９に記載された類似の条件で調製して、（Ｒ）－３－（３－（８－（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（２１０ｍｇ、５４％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２８Ｎ６Ｏ５の質量計算値、５４０．２；ｍ／ｚ実測値、５４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０２：２－（３－ブロモフェニル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－アミン。
Figure 0007547387000343
ステップＡ：４－アミノ－１－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル。４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（０．８０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）、（３－ブロモフェニル）ボロン酸（２．２３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．９１ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（３ｇ）、及びＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．６７ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を空気下で９５℃で１８時間加熱した後、室温に冷却した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土のパッドで濾過し、パッドを酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～１：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、４－アミノ－１－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（６４０ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ７ＢｒＮ４の質量計算値、２６２．０；ｍ／ｚ実測値、２６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：２－（３－ブロモフェニル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－アミン。４－アミノ－１－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（４００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ホルムイミダミドアセテート（３１７ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２０ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却した。得られた固体を濾過して回収し、濾過ケーキを水（５０ｍＬ×３）及びトルエン（８ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥して、２－（３－ブロモフェニル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－アミン（２８７ｍｇ、５５％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ８ＢｒＮ５の質量計算値、２８９．０；ｍ／ｚ実測値、２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０３：（Ｓ）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000344
表題化合物を、１－（４－メチルチアゾール－２－イル）エタン－１－オンを利用して、中間体７９のステップＢに記載された類似の条件で調製した。ラセミの２－（４－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（１６．０ｇ）を分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ、２５０×５０ｍｍ、１０μｍ）で精製して、（Ｓ）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（６．５ｇ、２７％収率、９９．５％ｅｅ）を淡黄色固体として得た。［α］２０ Ｄ＝＋１０．３（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．１）及び淡黄色固体としての（Ｒ）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（中間体１０４、５．５ｇ、２３％収率、９９．９％ｅｅ）。
中間体１０４：（Ｒ）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000345
表題化合物を、１－（４－メチルチアゾール－２－イル）エタン－１－オンを利用して、中間体７９のステップＢに記載された類似の条件及び中間体１０３に記載されたキラル分離で調製して、（Ｒ）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（５．５ｇ、２３％収率、９９．９％ｅｅ）を淡黄色の固体として得た。［α］２０ Ｄ＝－１０．２（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．１）。
中間体１０５：２－（５－ヨード－２－メチルフェニル）－５－メチルチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン。
Figure 0007547387000346
ステップＡ：５，６－ジアミノ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン。Ｎ２雰囲気下、還流コンデンサを備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中の２－アセトアミド－２－シアノ酢酸エチル（６．００ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）及びアセトアミジン塩酸塩（３．５０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中の２８％メトキシドナトリウム溶液（１６．０ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を加熱して還流させた。１時間後、得られた混合物を０℃に冷却し、沈殿物を濾過により回収した。得られた結晶を水（１４ｍＬ）に懸濁し、濃塩酸（１３．２ｍＬ）を添加漏斗で滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を８５℃で３時間加熱し、室温に冷却し、ＮａＯＨ水溶液（２２ｍＬ、１７６．３０、８Ｍ）を加えた。混合物を８５℃で１時間加熱し、得られた沈殿物を濾過により回収して、５，６－ジアミノ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１．６ｇ、３２％）をピンク色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ５Ｈ８Ｎ４Ｏの質量計算値、１４０．１５；ｍ／ｚ実測値、１４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．５６（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：Ｎ－（４－アミノ－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）－５－ヨード－２－メチルベンズアミド。ＤＣＭ（２１ｍＬ）中の５－ヨード－２－メチルベンゾイルクロリド（０．５６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．２０ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてＤＭＦ（ガラスピペットから２滴）を加えた。反応物を室温で撹拌し、濃縮乾固した。粗残渣をジオキサン（３ｍＬ）に取り込み、５，６－ジアミノ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（０．３０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７４ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次にＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を加え、反応物を１時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収して、Ｎ－（４－アミノ－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）－５－ヨード－２－メチルベンズアミド（０．５５ｇ、６７％）を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：２－（５－ヨード－２－メチルフェニル）－５－メチルチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン。五硫化リン（０．８０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を、バイアル内の０℃のピリジン（７．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）中のＮ－（４－アミノ－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）－５－ヨード－２－メチルベンズアミド（０．５５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。バイアルを密閉し、１００℃で３時間加熱した後、室温に冷却し、水（３ｍＬ）を加え、濾過により固体を分離した。固体をバイアルに戻し、ピリジン（７．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）に懸濁し、０℃で五硫化リン（０．３６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、１５０℃で３時間加熱した後、室温に冷却し、１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）でクエンチし、濾過により固体を分離して、２－（５－ヨード－２－メチルフェニル）－５－メチルチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン（０．２１ｇ、３８％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１１ＩＮ４Ｓの質量計算値、３８２．２３；ｍ／ｚ実測値、３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
中間体１０６：（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン。
Figure 0007547387000347
ステップＡ：３－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－オール。ＥｔＯＨ（１．５Ｌ）中のピリジン－２，３－ジオール（１３０ｇ、１．１７ｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（６５．６ｇ、１．１７ｍｏｌ）及びベンジルブロミド（２１０．１ｇ、１．２３ｍｏｌ）を１０℃で加えた。得られた混合物を４０℃で加熱し、撹拌した。２時間後、混合物を濃縮乾固した。残渣を水（１．０Ｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（４００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中で３０分間撹拌して精製し、得られた固体を濾過し、濾過ケーキを乾燥して、３－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－オール（１５０ｇ、５８．０％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４５－７．５０（ｍ，５ Ｈ），７．０６－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．１２－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ）。
ステップＢ：３－（ベンジルオキシ）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン。ＤＭＳＯ（１．５Ｌ）中の３－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－オール（１５０ｇ、７４５ｍｍｏｌ）の溶液に、１５℃でＫＯＨ（６２．７ｇ、１．１２ｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応温度を１５℃に保ちながら、ＣＨ３Ｉ（１６２．０ｇ、１．１４ｍｏｌ）を滴下して加えた。２時間後、混合物を１５℃で水（２．０Ｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ×２）及びブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で４０分間撹拌し、得られた固体を濾過で回収し、濾過ケーキを乾燥して、３－（ベンジルオキシ）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１３０ｇ、収率７８．０％）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２７－７．４４（ｍ，５Ｈ），６．９０－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．５０（ｍ，１Ｈ），５．９７－６．０２（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：３－ヒドロキシ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン。ＭｅＯＨ（１．０Ｌ）中の３－（ベンジルオキシ）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１３０ｇ、６０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（１０ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ ３００ｍＬで洗浄し、濃縮乾固して、３－ヒドロキシ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（７４．０ｇ、９３．０％）をピンク色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．７４－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．０８－６．１５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）。
ステップＤ：３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン。ＭｅＯＨ（１．０Ｌ）中の３－ヒドロキシ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（７４．０ｇ、５９１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、２０℃でＲｈ／Ｃ（８．０１ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（４５ｐｓｉ）下、５０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン（７０．０ｇ、収率８７．１％）を黒褐色の油として得た。
ステップＥ：１－メチルピペリジン－２，３－ジオン。ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン（５０．０ｇ、３８７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン（デスマーチンペルヨージナン、１９７．０ｇ、４６４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１０－４０％勾配、酢酸エチル／ＤＣＭ）で精製して、１－メチルピペリジン－２，３－ジオン（１８．５ｇ）を薄赤色固体として得た。
ステップＦ：３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（トリメチルシリル）エチニル）ピペリジン－２－オン。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチニル（トリメチル）シラン（１１．６ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、－６０℃以下でｎ－ＢｕＬｉ（３５．４ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加え、混合物をＮ２下で０．５時間、－７０℃で撹拌した。混合物に、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１－メチルピペリジン－２，３－ジオン（７．５０ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２下、－７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物にＡｃＯＨ（５．７ｇ）を加えた。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、赤い液体として得られた３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（トリメチルシリル）エチニル）ピペリジン－２－オン（２６．５ｇ）を精製せずにそのまま次のステップで使用した。
ステップＧ：（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン。ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（トリメチルシリル）エチニル）ピペリジン－２－オン（２６．０ｇ、１１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３６．６７ｇ、２６５．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（１５％酢酸エチル／ＤＣＭ）で精製し、ラセミ－１－メチルピペリジン－２，３－ジオン（１０ｇ）を得た。これを更にキラル分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０×５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：３０％）により精製して、淡黄色固体としての（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン（４．４１ｇ、２４．１％収率、＞９７％ｅｅ）及び（Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン（４．６７ｇ、２６．４％収率、＞９７％ｅｅ）を得た。（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オンのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ１１ＮＯ２の質量計算値、１５３．０８；ｍ／ｚ実測値、１５３．８０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２９（ｓ，１Ｈ），３．３２－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ），２．２４－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．９６（ｍ，２Ｈ）。
中間体１０７：（Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン。
Figure 0007547387000348
表題化合物を、中間体１０６に記載された類似の条件で、記載されたキラル分離を利用して調製して、（Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン（４．６７ｇ、２６．４％収率、＞９７％ｅｅ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ１１ＮＯ２の質量計算値、１５３．０８；ｍ／ｚ実測値、１５３．８０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２９（ｓ，１Ｈ），３．３２－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ），２．２４－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．９６（ｍ，２Ｈ）。
中間体１０８：６－（５－ブロモ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000349
表題化合物を、（５－ブロモ－２－メチルフェニル）ボロン酸を利用して、中間体２３のステップＣに記載された類似の条件で調製して、６－（５－ブロモ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１８０ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ２の質量計算値、４６５．０５；ｍ／ｚ実測値、４６７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０９：（Ｒ）－３－（（３－（８－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリドン－２－オン。
Figure 0007547387000350
表題化合物を、中間体１０８ ６－（５－ブロモ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン及び中間体２（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを利用して、中間体６９に記載された類似の条件で調製して、（Ｒ）－３－（（３－（８－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミジン［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１４０ｍｇ、８９％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２８Ｎ６Ｏ４の質量計算値、５２４．２；ｍ／ｚ実測値、５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１０：６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
Figure 0007547387000351
ステップＡ：２－メチル－６－（３－（トリメチルシリル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。オーバー撹拌器を備えた１０Ｌの丸底フラスコに、アセトニトリル（３０００ｍＬ）、６－クロロ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１５０ｇ、０．７７ｍｏｌ）、４－（トリメチルシリル）フェニルボロン酸（１６５ｇ、０．８５ｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、７５０ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を、窒素下（２８．２ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）で連続して、加えた。得られた混合物を７５℃に加熱し、この温度で２時間維持した。反応完了後、Ｈ２Ｏ（２２５０ｍＬ）を加え、混合物を６５℃で１時間更に加熱した。次いで、得られた混合物を室温にゆっくり冷却した。生成物を濾過により分離し、続いてアセトニトリル／水（１／３、１８００ｍＬ）で洗浄し、４５℃の真空下で乾燥して、２－メチル－６－（３－（トリメチルシリル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２６１ｇ、８８％）を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｓｉの質量計算値、３０８．１５；ｍ／ｚ実測値、３０９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４－８．３４（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），０．３４（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ：６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。オーバーヘッド撹拌器を備えた１０Ｌ丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（６Ｌ）及び２－メチル－６－（３－（トリメチルシリル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３００ｇ、０．９７ｍｏｌ）を加えた。次いで、ＤＣＭ（１５００ｍＬ）中のＩＣｌ（３９５ｇ、２．９２ｍｏｌ）の溶液を１５℃で滴下して加え、反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。沈殿物を濾過によって分離し、真空下で５０℃で乾燥した。この粗材料を第２の１００ｇバッチからの生成物と合わせ、得られた固体をＤＭＳＯ（３７５０ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｋ２ＨＰＯ４（８重量％）の水溶液を上記の溶液に滴下して加え、２０℃で２時間撹拌した。沈殿物を濾過によって分離し、続いて水（８Ｌ）で２０℃で４時間スラリー化し、乾燥させて薄褐色固体を得た。この固体を３６０ｇのバッチと合わせ、得られた固体を６０℃のアセトニトリル（１２Ｌ）で４時間かけて更にスラリー化し、その後２０℃に冷却した。生成物を濾過により分離し、乾燥して、６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９０５ｇ、８３％）を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１１ＩＮ４の質量計算値、３６２．０；ｍ／ｚ実測値、３６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１１：（Ｒ）－２－（ピリジン－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000352
１Ｌの丸底フラスコにＴＨＦ（２００ｍＬ）、エチニルトリメチルシラン（３２．４ｇ、３３０ｍｍｏｌ、４５．７ｍＬ）をＮ２下、－７０℃で加えた。次いで、ｎ－ＢｕＬｉ（９９．０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下して加え、混合物を－７０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オン（２０．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ、１８．５ｍＬ）を滴下して加え、混合物を－７０℃で１時間撹拌した。この混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を加えた。その後、反応混合物を室温に温め、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３（４５．６ｇ、３３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮乾固した後、酢酸エチル（４５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１０．０～２０．０％勾配、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、ラセミの２－（ピリジン－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（１５．５ｇ）を得た。このラセミをキラル分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０×５０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：１５％）により更に分離して、（Ｒ）－２－（ピリジン－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（４．７０ｇ、１９．２％収率、＞９７％ｅｅ）を黄色固体として、（Ｓ）－２－（ピリジン－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（中間体１１２、４．５０ｇ、１８．５％収率、＞９７％ｅｅ）を黄色固体として得た。（Ｒ）－２－ピリジン－２－イル）ブタ－３－イン－２－オールのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ９ＮＯの質量計算値、１４７．０；ｍ／ｚ実測値、１４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔｄ，Ｊ＝７．７２，１．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３２（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）。
中間体１１２：（Ｓ）－２－（ピリジン－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000353
中間体１１１に記載の類似の条件で、キラル分離を使用して、表題化合物を調製して、（Ｓ）－２－（ピリジン－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（４．５０ｇ、１８．５％収率、＞９７％ｅｅ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ９ＮＯの質量計算値、１４７．０；ｍ／ｚ実測値、１４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔｄ，Ｊ＝７．７２，１．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３２（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）。
中間体１１３：（Ｒ）－２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000354
ステップＡ：４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボキシレート。ＥｔＯＨ（１．１Ｌ）中の２－アミノ－２－チオキソアセテートエチル（１３９ｇ、１．０５ｍｏｌ）の溶液に、３－ブロモ－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（２００ｇ、１．０５ｍｏｌ、１０８．７ｍＬ）を加えた。黄色の懸濁液を９０℃で１６時間撹拌した。この懸濁液に１５℃で１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（１５９ｇ、１．０５ｍｏｌ、１５８ｍＬ）を加えた。得られた褐色の溶液を１５℃で４０時間撹拌し、反応混合物を濃縮乾固し、残渣をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、水（２００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（２～３％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボキシレート（９０．０、３５．１％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ６Ｆ３ＮＯ２Ｓの質量計算値、２２５．０１；ｍ／ｚ実測値、２２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボン酸。ＴＨＦ（５００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボキシル酸エチル（７０．０ｇ、３１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３６３ｍＬ、３Ｍ）を加えた。黄色の懸濁液を１５℃で１２時間撹拌した後、濃縮乾固した。残渣を水（３００ｍＬ）に溶解し、濃塩酸で約ｐＨ＝２まで酸性化し、得られた黄色固体を濾過して回収した。この固体を酢酸エチル（８００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して分離し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣を石油エーテル（５００ｍＬ）で粉砕し、固体を濾過して回収し、更に精製せずに使用して、４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボン酸（５０．０ｇ、７７．５％）を黄色固体として得た。
ステップＣ：Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボキサミド。ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボン酸（４０．０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（４２．８ｇ、２６４ｍｍｏｌ）を加えた。褐色の溶液を４０℃で２時間加熱し、この溶液にＮ－メトキシメタナミン塩酸塩（２５．７ｇ、２６３．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色の懸濁液を１５℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（６００ｍＬ×２）で抽出し、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（８～１５％勾配、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボキサミド（６７．５ｇ、６６．４％）を黄色固体として得た。
ステップＤ：１－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－オン。ＴＨＦ（７００ｍＬ）中のＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－カルボキサミド（６７．５ｇ、２８１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｅＭｇＣｌ（１４１ｍＬ、ＴＨＦ中３Ｍ）を滴下して加えた。得られた黄色の溶液を０～１５℃で５時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（４～５％勾配、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、１－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－オン（４５．０ｇ、７７．９％）を黄色の油として得た。
ステップＥ：２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－４－（トリメチルシリル）ブタ－３－イン－２－オール。ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中のエチニル（トリメチル）シラン（４４．０ｇ、４４８ｍｍｏｌ、６２．１ｍＬ）の溶液に、－６５℃でｎ－ＢｕＬｉ（１４３．５ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下して加えた。黄色の溶液を－６５℃で１．５時間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）エタン－１－オン（３５．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた黄色の溶液を－６５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（８００ｍＬ）で抽出した。有機物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－４－（トリメチルシリル）ブタ－３－イン－２－オールを得た。これを更に精製せずに、次のステップで直接使用した。
ステップＦ：２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）－４－（トリメチルシリル）ブタ－３－イン－２－オールをＭｅＯＨ（６００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にＫ２ＣＯ３（４９．６ｇ、３５９ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の懸濁液を１５℃で３時間撹拌し、混合物を濃縮し、酢酸エチル（６００ｍＬ×２）で抽出し、水（２００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（４～５％、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、ラセミの２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（３４．０ｇ）を黄色固体として得た。材料を、キラル分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０×５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相）［Ｎｅｕ－ＩＰＡ］；Ｂ％：１５％）（Ｒ）－２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（１０．０ｇ、２５．１％、９９．３％ｅｅ）により精製して、［α］２０ Ｄ＝－６４．４（ＭｅＯ中Ｈｃ＝０．１）及び（Ｓ）－２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（中間体１１４、１４．０ｇ、３５．１％、９３．２％ｅｅ）を黄色固体として得た。
中間体１１４：（Ｓ）－２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000355
表題化合物を、中間体１１３に記載の類似の条件で、記載されたキラル分離を利用して調製して、（Ｓ）－２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（１４．０ｇ、３５．１％、９３．２％ｅｅ）を黄色固体として得た。［α］２０ Ｄ＝＋５８．３（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．１）。
中間体１１５：２－（５－ヨード－２－メトキシフェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン。
Figure 0007547387000356
ステップＡ：５－ヨード－２－メトキシベンゾイルクロリド。塩化オキサリル（１．８３ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した５－ヨード－２－メトキシ安息香酸（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、及びＤＭＦ（０．２ｍＬ）の溶液に加えた（氷／水）。混合物を室温で撹拌した。２時間後、得られた混合物を濃縮乾固して、透明な油として５－ヨード－２－メトキシベンゾイルクロリド（２．１ｇ）を得、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ９ＩＯ３（メチルエステル）の質量計算値、２９２．０；ｍ／ｚ実測値、２９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：Ｎ－（４－アミノ－６－ヒドロキシピリミジン－５－イル）－５－ヨード－２－メトキシベンズアミド。５－ヨード－２－メトキシベンゾイルクロリド（２．１ｇ、粗製）を、５，６－ジアミノピリミジン－４－オール（８５１ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。２時間後、反応混合物をＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）で希釈し、懸濁液を濾過で分離した。濾過ケーキをＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、Ｎ－（４－アミノ－６－ヒドロキシピリミジン－５－イル）－５－ヨード－２－メトキシベンズアミド（１．５ｇ、５５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１１ＩＮ４Ｏ３の質量計算値、３８５．９９；ｍ／ｚ実測値、３８７．０［Ｍ＋Ｈ］。
ステップＣ：２－（５－ヨード－２－メトキシフェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン。Ｎ－（４－アミノ－６－ヒドロキシピリミジン－５－イル）－５－ヨード－２－メトキシベンズアミド（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、Ｐ２Ｓ５（８６３ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２０ｍＬ）を１００ｍＬの丸底フラスコに加えた。混合物を１１０℃で１時間加熱した後、室温に冷却し、１Ｎ塩酸でｐＨを７～８に調整した。懸濁液を濾過して分離し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥して、２－（５－ヨード－２－メトキシフェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン（５００ｍｇ、粗製）を褐色固体として得た。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍｘ１０μｍ、（溶離液：０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ及び１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む５５％～８５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ）で更に精製して、２－（５－ヨード－２－メトキシフェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン（３００ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ９ＩＮ４ＯＳの質量計算値、３８４．０；ｍ／ｚ実測値、３８５．０［Ｍ＋Ｈ］。
中間体１１６：ラセミ－１－アリル－３－エチニル－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000357
ステップＡ：エチル３－（アリルアミノ）プロパノエート。ＥｔＯＨ（９００ｍＬ）中のエチルアクリレート（１５０ｇ、１．５０ｍｏｌ、１６３ｍＬ）及びプロップ－２－エン－１－アミン（８５．５ｇ、１．５０ｍｏｌ、１１２ｍＬ）を０℃で合わせた。混合物を２５℃で２４時間撹拌した。得られた材料を濃縮乾固して、３－（アリルアミノ）プロパノエート（２４０ｇ）を軽油として得た。
ステップＢ：１－アリル－４，５－ジオキソピロリジン－３－カルボキシレート。ナトリウム（４２．１ｇ、１．８３ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（９９３ｍＬ）に２５℃で分割して加え、次いで、混合物を濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル（９００ｍＬ）及び３－（アリルアミノ）プロパン酸エチル（２４０ｇ、１．５３ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、この混合物に、ジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（２２３ｇ、１．５３ｍｏｌ、２０８ｍＬ）の溶液を、２５℃で撹拌しながら滴下して加えた。１２時間後、混合物を濃縮乾固した。残渣に酢酸エチル（２０００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を濃縮乾固して、１－アリル－４，５－ジオキソピロリジン－３－カルボキシレートエチル（３００ｇ）を黄色の油として得た。
ステップＣ：１－アリルピロリジン－２，３－ジオン。エチル１－アリル－４，５－ジオキソピロリジン－３－カルボキシレート（１５０ｇ、７１０ｍｍｏｌ）を、２５℃でＨＣｌ（１．６５Ｌ、１０％純度）と合わせた。混合物を１００℃で一晩撹拌した。４時間後、混合物を２５℃に冷却し、ＤＣＭ（１５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（２０：１～１：１勾配、石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、オレンジ色の油として１－アリルピロリジン－２，３－ジオン（５０．０ｇ、２５．３％）を得た。
ステップＤ：１－アリル－３－エチニル－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のエチニル（トリメチル）シラン（３５．３ｇ、３５９ｍｍｏｌ、４９．８ｍＬ）の混合物に、Ｎ２下で－７０℃でｎ－ＢｕＬｉ（１０８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。混合物を－７０℃で３０分間撹拌し、次いで混合物をＴＨＦ（５００ｍＬ）中の１－アリルピロリジン－２，３－ジオン（２５．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の溶液に－７０℃で加えた。添加後、反応を１時間撹拌し、反応混合物をＡｃＯＨ（１０．０ｍＬ）に注ぎ、濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）で希釈し、Ｋ２ＣＯ３（１００ｇ）を加えた。反応混合物を２５℃で撹拌した。１２時間後、混合物を濃縮乾固し、残渣をＦＣＣ（１：０勾配、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、オレンジ色の油としてラセミ－１－アリル－３－エチニル－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン（５．６０ｇ、１８．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ１１ＮＯ２の質量計算値、１６５．０８；ｍ／ｚ実測値、１６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．６９－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．２３（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９１－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．２９（ｍ，１Ｈ）。
中間体１１７：６－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－ｄ－４－アミン。
Figure 0007547387000358
表題化合物を、中間体１１０に記載の類似の条件で、ステップＡの６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－ｄ－４－アミンを利用して調製して、６－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－ｄ－４－アミン（１３５ｇ、８８％）を薄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ８ＤＩＮ４の質量計算値、３４８．９９；ｍ／ｚ実測値、３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８４（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ）。
中間体１１８：（Ｒ）－２－（ピリミジン－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000359
表題化合物を、１－（ピリミジン－２－イル）エタン－１－オン及びキラル分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ］；Ｂ％：１５％）を利用して、中間体１１１に記載された類似の条件で調製して、褐色の油として（Ｒ）－２－（ピリミジン－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（４．２９ｇ、８５．４％、＞９７％ｅｅ）及び（Ｓ）－２－（ピリミジン－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（中間体１１９、４．４０ｇ、８６．１％、＞９７％ｅｅ）を得た。（Ｒ）－２－ピリジン－２－イル）ブタ－３－イン－２－オールのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏの質量計算値、１４８．０；ｍ／ｚ実測値、１４８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８１（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）。
中間体１１９：（Ｓ）－２－（ピリミジン－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000360
表題化合物を、１－（ピリミジン－２－イル）エタン－１－オン及びキラル分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ］；Ｂ％：１５％）を利用して、中間体１１１に記載された類似の条件で調製して、褐色の油としての（Ｓ）－２－（ピリミジン－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（４．４０ｇ、８６．１％、＞９７％ｅｅ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏの質量計算値、１４８．０；ｍ／ｚ実測値、１４８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８１（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）。
中間体１２０：（Ｒ）－２－（ピラジン－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000361
表題化合物を、１－（ピラジン－２－イル）エタン－１－オン及びキラル分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０×５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ］；Ｂ％：１０％－１０％）を利用して、中間体１１１に記載された類似の条件で調製して、褐色の油として（Ｒ）－２－（ピラジン－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（５．７１ｇ、２３．５％、＞９７％ｅｅ）及び（Ｓ）－２－（ピリミジン－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（６．１１ｇ、２５．１％、＞９７％ｅｅ）を得た。（Ｒ）－２－ピリジン－２－イル）ブタ－３－イン－２－オールのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏの質量計算値、１４８．０；ｍ／ｚ実測値、１４８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．５１－８．５５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）。
中間体１２１：（Ｓ）－２－（ピラジン－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000362
表題化合物を、１－（ピラジン－２－イル）エタン－１－オン及びキラル分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０×５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ］；Ｂ％：１０％－１０％）を利用して、中間体１１１に記載された類似の条件で調製して、褐色の油として（Ｓ）－２－（ピリミジン－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（６．１１ｇ、２５．１％、＞９７％ｅｅ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏの質量計算値、１４８．０；ｍ／ｚ実測値、１４８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．５１－８．５５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）。
中間体１２２。６－（３－ブロモフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン。
Figure 0007547387000363
ステップＡ：６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン。ＮａＯＨ（１．６６ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を３－アミノ－６－クロロピコリノニトリル（３００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、塩酸グアニジン（２２４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（３０ｍＬ）の溶液に加えた。反応物を８０℃で４時間撹拌し、室温に冷却し、水（７０ｍＬ）に注いだ。得られた固体を濾過により回収し、酢酸エチル：メタノール（１０：１、３００ｍＬ）で粉砕した。得られた固体を乾燥して、６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン（２７０ｍｇ、粗製）を得、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ６ＣｌＮ５の質量計算値、１９５．０；ｍ／ｚ実測値、１９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：６－（３－ブロモフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン。６－クロロピリドン［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、２－（３－ブロモフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２８６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８９９ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）をマイクロ波管に加えた。この混合物をＡｒで５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＡｒで更に５分間スパージし、次いで、１００℃で１時間マイクロ波照射を行った。反応混合物を室温に冷却した後、濃縮乾固して、６－（３－ブロモフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン（２００ｍｇ）を得、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＮ５の質量計算値、３１５．０；ｍ／ｚ実測値、３１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２３：ラセミ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000364
ステップＡ：メチル １－メチル－２－オキソピロリジン－３－カルボキシレート。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１－メチルピロリジン－２－オン（１０．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の－７８℃（ドライアイス／エタノール）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１２０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した後、メチルカルボノクロリデート（１０．９１ｇ、１１６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液を－７８℃で滴下して加えた。２時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～１：３の勾配、石油エーテル：酢酸エチル）で精製して、１－メチル－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸メチル（４ｇ、２５％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．２８（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
ステップＢ：メチル３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－カルボキシレート。メチル１－メチル－２－オキソピロリジン－３－カルボキシレート（２．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の－７８℃（ドライアイス／エタノール）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。次いで、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した後、室温に温めた。反応混合物をクロロジフルオロメタン（１５ｐｓｉ）下、室温で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～１：２の勾配、石油エーテル：酢酸エチル）で精製して、３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－カルボキシレートメチル（２．３ｇ、６７％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ１１Ｆ２ＮＯ３の質量計算値、２０７．１；ｍ／ｚ実測値、２０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６５－６．２２（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．６０－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４０（ｍ，１Ｈ）。
ステップＣ：３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－カルバルデヒド。ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１０ｍＬ、トルエン中１Ｍ）を、メチル３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（３０ｍＬ）の－６０℃（ドライアイス／エタノール）溶液に加えた。反応混合物を－６０℃で１．５時間撹拌した後、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）でクエンチし、室温に温めた。混合物を室温で３０分撹拌した後、塩化メチレン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、減圧下で乾燥して、３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－カルバルデヒド（９００ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ９Ｆ２ＮＯ２の質量計算値、１７７．２；ｍ／ｚ実測値、１７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：３－（ジフルオロメチル）－３－エチニル－１－メチルピロリジン－２－オン。Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－カルバルデヒド（９００ｍｇ）、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（１．９５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土のパッドで濾過し、パッドを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固させた。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～１：１の勾配、石油エーテル：酢酸エチル）で精製して、３－（ジフルオロメチル）－３－エチニル－１－メチルピロリジン－２－オン（５００ｍｇ）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ９Ｆ２ＮＯの質量計算値、１７３．１；ｍ／ｚ実測値、１７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン。マイクロ波管に２－（３－ヨードフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、３－（ジフルオロメチル）－３－エチニル－１－メチルピロリジン－２－オン（１３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．５ｍＬ）、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を加えた。混合物をＡｒで５分間パージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を更に５分間Ａｒでパージした後、７０℃で２時間撹拌してから室温に冷却した。得られた混合物をＬｉＣｌ水溶液（水に４％、２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、濃縮乾固して、３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３（ジフルオロメチル）－１－メチル－３－（（３，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オンと（３－（（３（ジフルオロメチル）－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ボロン酸の混合物（３６０ｍｇ）を褐色の油として得て、これを更に精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２４ＢＦ２ＮＯ３の質量計算値、３７５．２；ｍ／ｚ実測値、３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２４。６－クロロ－２－（メトキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000365
６－クロロ－２－（メトキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、２－メトキシアセチミダミド塩酸塩を利用して、中間体９６に記載された類似の条件で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ４Ｏの質量計算値２２４．１；ｍ／ｚ実測値２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）。
中間体１２５：（Ｒ）－３－（（３－ブロモフェニル）エチニル）－３－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000366
０℃に冷却した（Ｒ）－３－（（３－ブロモフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（６ｍＬ）の溶液に、ミネラルオイル中の水素化ナトリウム（４１ｍｇ、純度６０％、１．０ｍｍｏｌ）を分割して加えた（氷／水）。次いで、０℃の上記混合物にヨードメタン（１．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を、室温にゆっくり温めながら２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１０：１～１：４の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、（Ｒ）－３－（（３－ブロモフェニル）エチニル）－３－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（２００ｍｇ、９５％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＮＯ２の質量計算値３０７．０；ｍ／ｚ実測値３１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７２－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３９－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２５（ｍ，１Ｈ）。
中間体１２６：（Ｒ）－３－メトキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000367
（Ｒ）－３－（（３－ブロモフェニル）エチニル）－３－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１５０ｍｇ、０．４８７ｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１３６ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１４３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をＡｒで５分間スパージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を更に５分間Ａｒでスパージした後、１００℃で１時間加熱しながら撹拌し、その後室温に冷却した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土のパッドで濾過し、パッドを酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～１：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、（Ｒ）－３－メトキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン（２００ｍｇ，５１％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２６ＢＮＯ４の質量計算値３５５．２；ｍ／ｚ実測値３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２７：（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000368
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オンを、中間体４５［（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－オン］を利用して、中間体４に記載された類似の条件で調製した。Ｃ１９Ｈ２１Ｄ３ＢＮＯ４に対し、３４４．２；ｍ／ｚ実測値、３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２８：（Ｒ）－２－（チアゾール－４－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000369
（Ｒ）－２－（チアゾール－４－イル）ブタ－３－イン－２－オールを、１－（チアゾール－４－イル）エタン－１－オン及びキラル分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０×５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：２０％～２０％）を利用して、中間体１１１に記載された類似の条件で調製して、（Ｒ）－２－（チアゾール－４－イル）ブタ－３－イン－２－オール（６．８０ｇ、２９．２％、＞９７％ｅｅ）を黄色固体として、（Ｓ）－２－（チアゾール－４－イル）ブタ－３－イン－２－オール（中間体１２９、６．８０ｇ、２９．５％、＞９７％ｅｅ）を黄色固体として得た。（Ｒ）－２－（チアゾール－４－イル）ブタ－３－イン－２－オールのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ７ＮＯＳの質量計算値、１５３．０；Ｍ／ｚ実測値、１５３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝－３６．５（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．０１）。
中間体１２９：（Ｓ）－２－（チアゾール－４－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000370
表題化合物を、キラル分取ＳＦＣ法を利用して、中間体１２８に記載の類似の条件で調製して、（Ｓ）－２－（チアゾール－４－イル）ブタ－３－イン－２－オール（６．８０ｇ、２９．５％、＞９７％ｅｅ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ７ＮＯＳの質量計算値、１５３．０；ｍ／ｚ実測値、１５３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝＋３８．４（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．０１）。
中間体１３０：６－クロロ－２－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000371
３アミノ－６－クロロピリジン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、プロピオンアミジン塩酸塩（５５３ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２．８１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（１５ｍＬ）を加えた。バイアルを密封し、窒素でパージした後、アルミニウム製の加熱マントルで８０℃に加熱した。２２時間後、混合物を濃縮乾固した。得られた残渣を水（約６０ｍＬ）で希釈し、７０℃で６０分間加熱した。反応混合物を室温にゆっくり冷却し、更に９０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を水（５０ｍＬ）、次いでＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄して、６－クロロ－２－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６０１ｍｇ、５１％）を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ４の質量計算値、２０８．１；ｍ／ｚ実測値、２０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１３１。４－アミノ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－オール。
Figure 0007547387000372
ステップＡ：４－アミノ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－オール。３－アミノ－６－クロロピコピラノニトリル（５００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及び尿素（９８０ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、１７５℃で３０分間加熱した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、室温で４時間撹拌した。得られた固体を濾過で回収し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥した。得られた残渣をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に注ぎ、５０℃で２時間加熱した。懸濁液を濾過によって分離した後、室温に冷却し、濾過ケーキをＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）で洗浄した。固体をＤＭＳＯ：ＤＭＦ（１：１，８ｍＬ）の溶液に加え、１００℃で２時間加熱した。得られた固体を室温に冷却する前に濾過によって分離し、濾過ケーキをＤＭＦ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、４－アミノ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－オール（１８０ｍｇ、２８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ５ＣｌＮ４Ｏの質量計算値、１９６．０；ｍ／ｚ実測値、１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体１３２：２－（３－ヨードフェニル）チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン。
Figure 0007547387000373
ステップＡ：Ｎ－（６－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３－ヨードベンズアミド。６－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－アミン（２．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、及び０℃に冷却したＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に、ミネラルオイル中の水素化ナトリウム（１．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、純度６０％）を加えた（氷／水）。混合物を室温にゆっくり温めながら３０分間撹拌した後、３－ヨードベンゾイルクロリド（３．９７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、乾燥濃縮して、Ｎ－（６－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３－ヨードベンズアミド（３．７ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ６ＣｌＦＩＮ３Ｏの質量計算値、３７６．９；ｍ／ｚ実測値、３７７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：２－（３－ヨードフェニル）チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－チオール。Ｎ－（６－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３－ヨードベンズアミド（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｐ２Ｓ５（８８３ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２０ｍＬ）を１００ｍＬの丸底フラスコに加えた。混合物を１１０℃で２時間加熱した後、室温に冷却し、１Ｎ塩酸でｐＨ＝７～８に調整した。懸濁液を濾過して分離し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥して、２－（３－ヨードフェニル）チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－チオール（５００ｍｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ６ＩＮ３Ｓ２の質量計算値、３７０．９；ｍ／ｚ実測値、３７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：２－（３－ヨードフェニル）－７－（メチルチオ）チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン。ＭｅＩ（４．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）に、２－（３－ヨードフェニル）チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－チオール（１．１０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．４５ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（５０ｍｌ）の混合物を加えた。混合物をＮ２下、室温で１６時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、２－（３－ヨードフェニル）－７－（メチルチオ）チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（８２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ８ＩＮ３Ｓ２の質量計算値、３８４．９；ｍ／ｚ実測値、３８５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：２－（３－ヨードフェニル）－７－（メチルスルホニル）チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン。ｍ－クロロ過安息香酸（４７０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、純度８０％）を、２－（３－ヨードフェニル）－７－（メチルチオ）チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（７００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物に０℃で加えた。混合物を室温に温めた。１６時間後、得られた混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注いだ。得られた懸濁液を濾過して分離した。フィルターケーキをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを脇に置いた。濾液の水層を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を濾過ケーキと合わせ、減圧下で乾燥して、２－（３－ヨードフェニル）－７－（メチルスルホニル）チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（１ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ８ＩＮ３Ｏ２Ｓ２の質量計算値、４１６．９；ｍ／ｚ実測値、４１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：２－（３－ヨードフェニル）チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン。２－（３－ヨードフェニル）－７－（メチルスルホニル）チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（９００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、濃縮ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ、２８％）、及び１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、１Ｎ塩酸でｐＨ＝７～８に調整した。混合物を濃縮乾固した。得られた残渣を、ＦＣＣ（１０：１から１：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）及び分取逆相ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、（溶離液：２３％～５３％（ｖ／ｖ）のＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏに０．２％のＨＣＯＯＨを加えたもの）で連続的に精製して、２－（３－ヨードフェニル）チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン（２４０ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ７ＩＮ４Ｓの質量計算値、３５３．９；ｍ／ｚ実測値、３５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３３：６－（３－ヨードフェニル）－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000374
表題化合物を、ステップＣで塩酸アセトアミジンを利用して、中間体８３に記載の類似の条件で調製して、６－（３－ヨードフェニル）－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１５ＩＮ４の質量計算値、３６６．０；ｍ／ｚ実測値、３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３４：５－（３－ヨードフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－アミン。
Figure 0007547387000375
ステップＡ：メチル１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート。ＣＨ３ＣＮ（９００ｍＬ）中のメチル１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（２５．０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）、塩化トリフェニルメチル（５５．３ｇ、１９８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３０．１ｇ、２９７ｍｍｏｌ、４１．４ｍＬ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、２５℃で２０時間撹拌した。混合物を水（１Ｌ）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（７１．０ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
ステップＢ：１－（２－（３－ヨードフェニル）－２－オキソエチル）－５－（メトキシカルボニル）－３－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム。ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（３－ヨードフェニル）エタン－１－オン（２８．４ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）、１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレートメチル（２５．０ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、１－（２－（３－ヨードフェニル）－２－オキソエチル）－５－（メトキシカルボニル）－３－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－３－ニウム（４７．２ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３２Ｈ２６ＩＮ２Ｏ３＋の質量計算値、６１３．１；ｍ／ｚ実測値、６１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：メチル １－（２－（３－ヨードフェニル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート。ＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の１－（２－（３－ヨードフェニル）－２－オキソエチル）－５－（メトキシカルボニル）－３－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－３－ニウム（４７．２ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を約２００ｍＬになるまで濃縮し、水（３００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（０～８０％勾配、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、メチル１－（２－（３－ヨードフェニル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（５．３５ｇ）を黄色の固体として得た。
ステップＤ：６－（３－ヨードフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８（７Ｈ）－オン。ジオキサン（１５０ｍＬ）中のメチル１－（２－（３－ヨードフェニル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（６．８５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（１４．３ｇ、１８５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で５０時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、濾過した。ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥して、６－（３－ヨードフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８（７Ｈ）－オン（５．４０ｇ、８５．３％）を灰色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ８ＩＮ３Ｏの質量計算値、３３６．９；ｍ／ｚ実測値、３３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ。
中間体１３５：ｔｅｒｔ－ブチル（６－（３－ブロモフェニル）－１，５－ナフチリジン－４－イル）カルバメート。
Figure 0007547387000376
ステップＡ：６－ブロモ－１，５－ナフチリジン－４－オール。トリメチルシリルブロミド（３．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－１，５－ナフチリジン－４－オール（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）の溶液に滴下して加えた。得られた混合物を８５℃で１６時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を濃縮乾固した。得られた残渣にＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた固体を濾過によって分離し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥させて、褐色固体として６－ブロモ－１，５－ナフチリジン－４－オール（１ｇ）が得、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ５ＢｒＮ２Ｏの質量計算値、２２４．０；ｍ／ｚ実測値、２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：６－（３－ブロモフェニル）－１，５－ナフチリジン－４－オール。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、６－ブロモ－１，５－ナフチリジン－４－オール、（１．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、２－（３－ブロモフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６２９ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１７ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）をＮ２雰囲気下で混合した。混合物を１００℃で１６時間加熱した後、室温に冷却した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土のパッドで濾過し、パッドをＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０から０：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル、次に１：０～４：１の勾配、ジクロロメタン／メタノール）で精製し、６－（３－ブロモフェニル）－１，５－ナフチリジン－４－オール（８５０ｍｇ、粗製）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９ＢｒＮ２Ｏの質量計算値、３００．０；ｍ／ｚ実測値、３０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：２－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－１，５－ナフチリジン。６－（３－ブロモフェニル）－１，５－ナフチリジン－４－オール、（８００ｍｇ、粗製）及びＰＯＣｌ３（３８．１ｇ、２４９ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１６時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣にＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を加え、ＮａＯＨ（水に２Ｍ）でｐＨを７に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１：０から１：４の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、２－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－１，５－ナフチリジン（４５０ｍｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ８ＢｒＣｌＮ２の質量計算値、３１９．０；ｍ／ｚ実測値、３２０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：６－（３－ブロモフェニル）－１，５－ナフチリジン－４－アミン。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）にＮＨ３ガス（＞１．３Ｍ）を－７８℃（ドライアイス／ＥｔＯＨ）で３０分かけてバブリングした。得られたＮＨ３－ＭｅＯＨ溶液及び２－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－１，５－ナフチリジン、（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの密封管に加えた。混合物を１２０℃で３６時間撹拌した後、室温に冷却した。懸濁液を濃縮乾固し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ（溶離液：４０％～７０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０４％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを有するＨ２Ｏ及び１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、６－（３－ブロモフェニル）－１，５－ナフチリジン－４－アミン（２００ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＮ３の質量計算値、２９９．０；ｍ／ｚ実測値、３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル（６－（３－ブロモフェニル）－１，５－ナフチリジン－４－イル）カルバメート。Ｂｏｃ２Ｏ（１１６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、６－（３－ブロモフェニル）－１，５－ナフチリジン－４－アミン、（４０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（２ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（３－ブロモフェニル）－１，５－ナフチリジン－４－イル）カルバメート（５３ｍｇ）を褐色の油として得、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２の質量計算値、３９９．１；ｍ／ｚ実測値、４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３６：６－（５－ヨード－２－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000377
６－（５－ヨード－２－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、ステップＡで５－ヨード－２－メチルアニリンを利用して、中間体８３に記載された類似の条件で調製して、黄色固体として（７０ｍｇ、６２％）得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１５ＩＮ４の質量計算値、３６６．０；ｍ／ｚ実測値、３６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３７：６－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン。
Figure 0007547387000378
ステップＡ：６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン。３－アミノ－６－クロロピコリンアミド（５００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をジエトキシメチルアセテート（４ｍＬ）に加えた。この混合物を１００℃で１６時間加熱した後、室温に冷却した。懸濁液を濃縮乾固した。得られた残渣を５０℃で１時間、ＣＨ３Ｃｌ（３ｍＬ）で粉砕した。室温に冷却した後、懸濁液を濾過によって分離した。濾過ケーキをＣＨ３Ｃｌ（１ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥して、６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（８００ｍｇ）を白色固体として得、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ４ＣｌＮ３Ｏの質量計算値、１８１．０；ｍ／ｚ実測値、１８１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：６－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン。トリメチルシリルブロミド（２．９ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に室温で滴下して加えた。得られた混合物を８５℃で１６時間加熱した後、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に注いだ。混合物を濃縮乾固した。得られた残渣をＤＭＦ（２０ｍＬ）に注ぎ、室温で１時間撹拌した。懸濁液を濾過により分離した。濾過ケーキをＤＭＦ（１０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥した。得られた残渣を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×２５ｍｍ、５μｍ（溶離液：５％～３５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏに０．２％ＨＣＯＯＨを加えたもの）で精製して、６－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ４ＢｒＮ３Ｏの質量計算値、２２５．０；ｍ／ｚ実測値、２４７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３８：６－クロロ－４－（ピロリジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン。
Figure 0007547387000379
表題化合物を、ピロリジンを利用して、中間体２５に記載された類似の条件で調製して、６－クロロ－４－（ピロリジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（１６５ｍｇ）を淡いオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ４の質量計算値、２３４．１；ｍ／ｚ実測値、２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｄｑ，Ｊ＝４１．８，６．９Ｈｚ，４Ｈ）。
中間体１３９：６－（３－ヨードフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－４－アミン。
Figure 0007547387000380
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－５，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－６－カルボキシレート。１－ｔｅｒｔ－ブチル ４－エチル ５－オキソアゼパン－１，４－ジカルボキシレート（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を、ホルムイミダミドアセテート（１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（１．７ｍｇ、３１ｍｍｏｌ）、及びメタノール（１５ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を９０℃で６時間加熱した後、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、１Ｍ塩酸でｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～１０：１の勾配、酢酸エチル／メタノール）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－５，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－６－カルボキシレート（１．５ｇ、８１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３の質量計算値、２６５．１；ｍ／ｚ実測値、２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－５，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－６－カルボキシレート。（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）（３．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－８，９－ジヒドロ－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－６（７Ｈ）－カルボキシレート（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（１．７ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に加えた。５分間撹拌した後、（２，４－ジメトキシフェニル）メタナミン（１．８ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間加熱した後、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し濃縮乾固した。得られた残渣を、ＦＣＣ（１：０～１：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）に続いて、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ（溶離液：１０％～４５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏに０．２２５％ＨＣＯＯＨを加えたもの）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－５，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－６－カルボン酸塩（７７０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ４の質量計算値、４１４．２；ｍ／ｚ実測値、４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－４－アミン。ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－８，９－ジヒドロ－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－６（７Ｈ）－カルボキシレート（１．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を塩酸（６ｍＬ、１，４－ジオキサン中の４Ｎ）の溶液に加えた。この混合物を室温で１２時間撹拌した。懸濁液を濃縮乾固した。得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０μｍカラム（溶離液：２％～３２％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏに０．２２５％ＨＣＯＯＨを加えたもの）により精製して、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－４－アミン（３５０ｍｇ、３４％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３１４．２；ｍ／ｚ実測値、３１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－（３－ヨードフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－４－アミン。ピリジン１－オキシド（２６１ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－４－アミン（３３０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、（３－ヨードフェニル）ボロン酸（６８１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２４９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ピリジン（２５３ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（２ｇ）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の予備撹拌した懸濁液に加えた。得られた混合物を空気下、室温で３６時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土のパッドで濾過した。濾液をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（５：１～０：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－（３－ヨードフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－４－アミン（１６０ｍｇ、３４％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２５ＩＮ４Ｏ２の質量計算値、５１６．１；ｍ／ｚ実測値、５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：６－（３－ヨードフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－４－アミン。ＴＦＡ（６ｍＬ）をＮ－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－（３－ヨードフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－４－アミン（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を６０℃で５時間加熱した後、室温に冷却した。得られた混合物を濃縮乾固した。得られた残渣を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍカラム（溶離液：３０％～６０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏに０．０４％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を加えたもの）を用いて精製して、Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－６－（３－ヨードフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－４－アミン（６０ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１５ＩＮ４の質量計算値、３６６．０；ｍ／ｚ実測値、３６７．１［Ｍ＋１］＋。
中間体１４０：６－クロロ－４－（ピペリジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン。
Figure 0007547387000381
６－クロロ－４－（ピペリジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを、ピペリジンを利用して、中間体２５に記載された類似の条件で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＮ４の質量計算値、２４８．１ｍ／ｚ実測値、２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，４Ｈ），１．９２－１．６７（ｍ，６Ｈ）。
中間体１４１：６－クロロ－４－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン。
Figure 0007547387000382
６－クロロ－４－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを、３，３－ジメチルアゼチジン塩酸塩を利用して、中間体２５に記載された類似の条件で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＮ４の質量計算値、２４８．１ｍ／ｚ実測値、２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ。
中間体１４２：６－クロロ－Ｎ－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000383
６－クロロ－Ｎ－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、エチルアミンを利用して、中間体２５に記載された類似の条件で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ４の質量計算値、２０８．１ｍ／ｚ実測値、２０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｑｄ，Ｊ＝７．３，５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１４３：１－（６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オール。
Figure 0007547387000384
１－（６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オールを、アゼチジン－３－オール塩酸塩を利用して、中間体２５に記載された類似の条件で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ４Ｏの質量計算値２３６．１；ｍ／ｚ実測値２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４４：６－クロロ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000385
６－クロロ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを中間体２５に記載の類似の条件で、オキセタン－３－アミンを利用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ４Ｏの質量計算値２３６．１；ｍ／ｚ実測値２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），５．３８－５．４５（ｍ，１Ｈ），５．１７－５．０１（ｍ，２Ｈ），４．７４－４，７６（ｍ，２Ｈ）。
中間体１４５：６－クロロ－４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン。
Figure 0007547387000386
６－クロロ－４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを、中間体２５に記載の類似の条件で、３－メトキシアゼチジン塩酸塩を利用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏの質量計算値２５０．１；ｍ／ｚ実測値２５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔｔ，Ｊ＝６．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。
中間体１４６：６－クロロ－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン。
Figure 0007547387000387
６－クロロ－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを、中間体２５に記載の類似の条件で、３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩を利用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ７ＣｌＦ２Ｎ４の質量計算値、２５６．０；ｍ／ｚ実測値、２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１００．９６（ｍ）。
中間体１４７：２－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－１，７－ナフチリジン。
Figure 0007547387000388
２－（３－ブロモフェニル）－１，７－ナフチリジン－８－オール（６９０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（３２．５ｇ、２１２ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１６時間加熱した後、室温に冷却した。混合物を濃縮乾固し、得られた残渣をＦＣＣ（１：０～１：４勾配、石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、２－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－１，７－ナフチリジン（３９０ｍｇ、４７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ８ＢｒＣｌＮ２の質量計算値、３１８．０；ｍ／ｚ実測値、３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４８：８－（アゼチジン－１－イル）－２－（３－ブロモフェニル）－１，７－ナフチリジン。
Figure 0007547387000389
アゼチジン（１５２ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を２－（３－ブロモフェニル）－８－クロロ－１，７－ナフチリジン（３４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を５０℃で１．５時間熱した。アゼチジン（１５２ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を室温に冷ます前に、５０℃で１．５時間熱し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～０：１勾配、石油エーテル／酢酸エチル）及び分取逆相ＨＰＬＣ（ＸｔｉｍｅＣ１８２５０×５０ｍｍ×１０μｍ（溶離液：７０％～１００％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０４％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを有するＨ２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、８－（アゼチジン－１－イル）－２－（３－ブロモフェニル）－１，７－ナフチリジン（１３０ｍｇ、２８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＮ３の質量計算値、３３９．０４；ｍ／ｚ実測値、３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４９：１－（アゼチジン－１－イル）－７－ブロモイソキノリン。
Figure 0007547387000390
アゼチジン（５８９ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、７－ブロモ－１－クロロイソキノリン（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物に加えた。混合物を５０℃で４時間加熱した後、室温に冷却した。混合物に追加のアゼチジン（５８９ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１２時間加熱した後、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～２：３の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、１－（アゼチジン－１－イル）－７－ブロモイソキノリン（４５０ｍｇ、７９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＮ２の質量計算値、２６２．０；ｍ／ｚ実測値、２６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），２．３８－２．２６（ｍ，２Ｈ）。
中間体１５０：４－（アゼチジン－１－イル）－６－ブロモキノリン。
Figure 0007547387000391
アゼチジン（５９０ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、６－ブロモ－４－クロロキノリン（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物に加えた。混合物を５０℃で７時間加熱した後、室温に冷却した。追加のアゼチジン（５９０ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（４ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を５０℃で１２時間加熱した後、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～２：３の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、４－（アゼチジン－１－イル）－６－ブロモキノリン（４７０ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＮ２の質量計算値、２６２．０１ｍ／ｚ実測値、２６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，２Ｈ）。
中間体１５１：６－クロロ－Ｎ－シクロブチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000392
６－クロロ－Ｎ－シクロブチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、中間体２５に記載の類似の条件でシクロブチルアミンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ４の質量計算値、２３４．１／ｚ実測値、２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７２－４．８２（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．８６（ｍ，２Ｈ）。
中間体１５２：６－クロロ－４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン。
Figure 0007547387000393
６－クロロ－４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを、中間体２５に記載の類似の条件で３－フルオロアゼチジン塩酸塩を利用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ８ＣｌＦＮ４の質量計算値２３８．０；ｍ／ｚ実測値、２３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５４－５．５８（ｍ，１Ｈ），５．４２－５．４８（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．５６－４．３３（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１８０．３３（ｍ）。
中間体１５３：２－（（６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトニトリル。
Figure 0007547387000394
２－（（６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトニトリルを、中間体２５に記載の類似の条件で、アミノアセトニトリルヒドロクロリドを利用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ６ＣｌＮ５の質量計算値２１９０；ｍ／ｚ実測値、２２０．０Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体１５４：６－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000395
６－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、中間体２５に記載の類似の条件で、２，２－ジフルオロエタン－１－アミンを利用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ７ＣｌＦ２Ｎ４の質量計算値、２４４．０；ｍ／ｚ実測値、２４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．００（ｍ，２Ｈ）。
中間体１５５：１－（６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボニトリル。
Figure 0007547387000396
１－（６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボニトリルを、中間体２５に記載の類似の条件で、アゼチジン－３－カルボニトリル塩酸塩を利用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮ５の質量計算値、２４５．１；ｍ／ｚ実測値、２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１５－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．４５（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．３０（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．７５（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．７５（ｍ，１Ｈ）。
中間体１５６：４－（アゼチジン－１－イル）－６－ブロモキナゾリン。
Figure 0007547387000397
密封可能な５０ｍＬバイアルに、アゼチジン（０．６ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－４－クロロキナゾリン（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を入れた。この混合物を７０℃で１２時間加熱した後、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０から０：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）して、４－（アゼチジン－１－イル）－６－ブロモキナゾリン（１４０ｍｇ、６４．５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮ３の質量計算値、２６３．０；ｍ／ｚ実測値、２６３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５７：６－クロロ－４－（３－クロロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン。
Figure 0007547387000398
６－クロロ－４－（３－クロロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを、中間体２５に記載の類似の条件で、３－クロロアゼチジン塩酸塩を利用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ８Ｃｌ２Ｎ４の質量計算値、２５４．０；ｍ／ｚ実測値、２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５８：６－クロロ－４－（３－（メチルスルホニル）アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン。
Figure 0007547387000399
６－クロロ－４－（３－（メチルスルホニル）アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを、中間体２５に記載の類似の条件で、３－（メチルスルホニル）アゼチジンを利用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ２Ｓの質量計算値、２９８．０；ｍ／ｚ実測値、２９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．６０－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）。
中間体１５９。１－（６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド。
Figure 0007547387000400
１－（６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミドを、中間体２５に記載の類似の条件でＮ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド塩化水素を利用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏの質量計算値、２７７．１；ｍ／ｚ実測値、２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣｌ３）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６５－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１６０：８－（アゼチジン－１－イル）－２－（３－ブロモフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。
Figure 0007547387000401
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の２－（３－ボモフェニル）－８－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（中間体２８、ステップＤ）（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、アゼチジン（０．２１ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で加熱した。２時間後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機物を分離し、濃縮乾固し、残渣をＦＣＣ（０～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、８－（アゼチジン－１－イル）－２－（３－ブロモフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１６８ｍｇ、７９％）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＮ４の質量計算値、３４０．０３；ｍ／ｚ実測値、３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，６Ｈ）。
中間体１６１：５－ブロモ－２－（３－ヨードフェニル）－８－メチル－１，７－ナフチリジン。
Figure 0007547387000402
ステップＡ：５－ブロモ－２－クロロ－３－ニトロイソニコチンアルデヒド。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８．８８ｍＬ、６６．８ｍｍｏｌ）を、５－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－３－ニトロピリジン（８．４０ｇ、３３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を９０℃で３時間加熱した後、室温に冷却した。この混合物をＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈した後、ＮａＩＯ４（２１．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）及び水（１００ｍＬ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥しせて残渣を得た。これをＦＣＣ（１：０～３：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、褐色の油として５－ブロモ－２－クロロ－３－ニトロイソニコチンアルデヒド（３．０ｇ、３４％）を得、これを更に精製せずに次のステップで使用した。
ステップＢ：３－アミノ－５－ブロモ－２－クロロイソニコチンアルデヒド。鉄粉（１．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）を、５－ブロモ－２－クロロ－３－ニトロイソニコチンアルデヒド（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３．０ｇ、５７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物に加えた。得られた混合物を７０℃で２時間加熱した後、室温に冷却した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土のパッドで濾過し、パッドをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固して残渣を得、これをＦＣＣ（２０：１から５：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、３－アミノ－５－ブロモ－２－クロロイソニコチンアルデヒド（２６０ｍｇ、１０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ４ＢｒＣｌＮ２Ｏの質量計算値２３３．９ｍ／ｚ実測値２３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：５－ブロモ－８－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）－１，７－ナフチリジン。水酸化カリウム（７４．０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、３－アミノ－５－ブロモ－２－クロロイソニコチンアルデヒド（２６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、１－（３－ヨードフェニル）エタノン（２７２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の溶液に加えた。得られた混合物を７０℃で２時間加熱した後、室温に冷却した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土のパッドで濾過し、パッドをＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で乾燥して残渣を得、これをＦＣＣ（１：０～３：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、５－ブロモ－８－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）－１，７－ナフチリジン（１６０ｍｇ、２９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ７ＢｒＣｌＩＮ２の質量計算値４４３．９ｍ／ｚ実測値４４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：５－ブロモ－２－（３－ヨードフェニル）－８－メチル－１，７－ナフチリジン。メチルマグネシウムブロミド（０．３０ｍＬ、ＴＨＦ中３．０Ｍ）を、（（（Ｚ）－４－オキソペンタ－２－エン－２－イル）オキシ）鉄（１７．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－８－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）－１，７－ナフチリジン（２２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（５ｍＬ）に加え、これを０℃（氷／水）に冷却した。得られた混合物を１時間撹拌し、ゆっくり室温に温めた後、飽和ＮＨ４Ｃ水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥して残渣を得、これをＦＣＣ（１：０～３：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、５－ブロモ－２－（３－ヨードフェニル）－８－メチル－１，７－ナフチリジン（１２０ｍｇ、５４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＩＮ２の質量計算値４２３．９ｍ／ｚ実測値４２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６２。６－クロロ－４，８－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン。
Figure 0007547387000403
ステップＡ：１－（３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）エタノン。メチルマグネシウムブロミド（１３ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ、２－メチルテトラヒドロフラン中３．０Ｍ）を、－１０℃に冷却した３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロピリジノニトリル（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液に加えた（氷／塩）。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～１０：１の勾配、ペトロリュームエーテル／酢酸エチル）で精製して、６－クロロ－４，８－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ、１２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ６ＢｒＣｌＮ２Ｏの質量計算値２４７．９ｍ／ｚ実測値２４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：８－ブロモ－６－クロロ－４－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン。１－（３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）エタノン（４００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（１．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）、及びＣＨ（ＯＥｔ）３（２．６７ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１６時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～１０：１の勾配、ペトロリュームエーテル／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（１１９ｍｇ、２５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ５ＢｒＣｌＮ３の質量計算値２５６．９ｍ／ｚ実測値２５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：６－クロロ－４，８－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン。８－ブロモ－６－クロロ－４－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（２８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４４９ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのマイクロ波管に加え、得られた混合物を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をＡｒで５分間スパージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を更に５分間Ａｒでスパージした後、７０℃で１時間マイクロ波を照射した。反応混合物を室温に冷却した後、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～１０：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、６－クロロ－４，８－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（８７ｍｇ、４０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ８ＣｌＮ３の質量計算値１９３．０ｍ／ｚ実測値１９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６３：６，８－ジブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000404
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、８－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びＨＢｒ（５０ｍＬ、ＡｃＯＨ中４０重量％）を入れた。混合物を５０℃で３時間加熱した後、室温に冷却した。その後、混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）で粉砕し、濾過した。濾過ケーキをＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、６，８－ジブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（８００ｍｇ）を黄色の固体として得、これを更に精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ４Ｂｒ２Ｎ４の質量計算値３０１．９ｍ／ｚ実測値３０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１６４：１，３－ジオキソイソインドリン－２－イルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸塩。
Figure 0007547387000405
Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（３．５３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（２．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（２．３９ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、及び塩化メチレン（２５ｍＬ）の溶液に加えた（氷／水）。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した後、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～０：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、１，３－ジオキソイソインドリン－２－イルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート（３．３ｇ、９８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．７８（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９５（ｍ，４Ｈ）。
中間体１６５：６－クロロ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000406
２５０ｍＬの丸底フラスコに、６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．４０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、１，３－ジオキソインドリン－２－イルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート（３．２０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（８０ｍＬ）を加えた。混合物をＡｒで５分間スパージした後、［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（４３５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を更に５分間Ａｒでスパージし、ＴＦＡ（２．３０ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、青色ＬＥＤの照射下で２５℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）に注ぎ、室温で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液ケーキをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ｐＨ＝７～８とした。得られた沈殿物を濾過により回収し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×４０ｍｍ、３μｍカラム、溶離液：８％～３０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ、０．０７５％ＴＦＡ）により精製して、６－クロロ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２５０ｍｇ、８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０－８．３５（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），３．９７－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６７（ｍ，４Ｈ）。
中間体１６６。６－クロロ－４－フェニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン。
Figure 0007547387000407
２０ｍＬの密封可能なマイクロ波バイアルに、４，６－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１４６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９８０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）を加えた。混合物をＡｒで５分間スパージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を更に５分間Ａｒでスパージし、６５℃で０．５時間マイクロ波照射した。反応混合物を室温に冷却した後、懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土のパッドで濾過し、パッドを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～５：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、続いて、分取逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ、溶離液：６０％～９０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を有するＨ２Ｏ）で更に精製して、６－クロロ－４－フェニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ８ＣｌＮ３の質量計算値、２４１．０；ｍ／ｚ実測値、２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．６０（ｍ，３Ｈ）。
中間体１６７：（３Ｓ，５Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000408
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（メチルアミノ）ブタノエート。オーバーヘッド撹拌器を備えた１Ｌの四つ口丸底フラスコに、メチルアミン（４２０ｍＬ、２．９８ｍｏｌ、ＥｔＯＨ中に３０重量％）を加えた。次いで、ｔｅｒｔ－ブチルブタ－２－エノエート（２１２ｇ、１．４９ｍｏｌ）を２０－２５℃で２時間かけて滴下した。得られた混合物を４５－５０℃に温め、この温度で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（メチルアミノ）ブタノエート（２４５ｇ）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ１９ＮＯ２の質量計算値、１７３．１ｍ／ｚ実測値、１７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．９６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．３３（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（２－エトキシ－Ｎ－メチル－２－オキソアセトアミド）ブタノエート。オーバーヘッド撹拌器を備えた５Ｌの４つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（メチルアミノ）ブタノエート（２４５ｇ、１．４１ ｍｏｌ）、ＴＥＡ（２９５ｍＬ、２．１２ｍｏｌ）、及びＤＣＭ（２４５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０－１０℃に冷却した後、この温度で２－クロロ－２－オキソ酢酸エチル（２３１ｇ、１．６９ｍｏｌ）を滴下して加えた。０－１０℃で０．５時間撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１６００ｍＬ）に注いだ。相分離後、水相をＤＣＭ（１０００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－エトキシ－Ｎ－メチル－２－オキソアセタミド）ブタノエート（３７３．５ｇ、９６％）を褐色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ５の質量計算値、２７３．２；ｍ／ｚ実測値、２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル ４－ヒドロキシ－１，２－ジメチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート。オーバーヘッド撹拌器を備えた２Ｌの４つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－エトキシ－Ｎ－メチル－２－オキソアセタミド）ブタノエート（５０．０ｇ、０．１８ｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．０Ｌ）を加えた。得られた混合物を０－１０℃に冷却し、続いてＮａＯＥｔ（１８．７ｇ、０．２７ｍｏｌ）を０－１０℃で一度に加えた。得られた混合物を１５－２５℃に温め、この温度で１時間撹拌した後、１５－２５℃でクエン酸水溶液（５７．７ｇ、０．２７ｍｏｌ、２５０ｍＬ Ｈ２Ｏ中）を滴下して加えた。相分離後、水相をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣を１０－２０℃で１時間、ｎ－ヘプタン（２００ｍＬ）でスラリー化した。得られた固体を濾過して分離し、乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－１，２－ジメチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（３０．３ｇ、７２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ４の質量計算値、２２７．１；ｍ／ｚ実測値、２２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＤ：４－ヒドロキシ－１，２－ジメチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸。オーバーヘッド撹拌器を備えた２Ｌの４つ口丸底フラスコに、４－ヒドロキシ－１，２－ジメチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレートのｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｇ、０．７９ｍｏｌ）及びＴＦＡ（７２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１０－１５℃で１時間撹拌した後、真空下で濃縮乾固した。残渣をアセトニトリル（７２０ｍＬ）中で１０－１５℃で１時間スラリー化し、得られた固体を濾過により分離し、乾燥して、４－ヒドロキシ－１，２－ジメチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（１２０ｇ、８８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ９ＮＯ４の質量計算値、１７１．０；ｍ／ｚ実測値、１７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ４．１７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＥ：１，５－ジメチルピロリジン－２，３－ジオン。オーバーヘッド撹拌器を備えた２Ｌの４つ口丸底フラスコに、４－ヒドロキシ－１，２－ジメチル－５－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（６０ｇ、０．３５ｍｏｌ）及びＴＨＦ（９００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６０－７０℃に温め、この温度で９時間維持した。得られた混合物を濃縮乾固して、１，５－ジメチルピロリジン－２，３－ジオンを黄色の油として得た（４１．８ｇ、９４％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ９ＮＯ２の質量計算値、１２７．１；ｍ／ｚ実測値、１２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．９８－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），２．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．７，７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｔ，Ｊ＝１９．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＦ：３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン。オーバーヘッド撹拌器を備えた３Ｌの４つ口丸底フラスコに、エチニルマグネシウムブロミド（１．２９Ｌ、０．６５ｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を加えた。フラスコ内を窒素でパージし、－１０℃に冷却した後、１，５－ジメチルピロリジン－２，３－ジオン（４１ｇ、０．３２ｍｏｌ）を２０分かけて加えた。得られた混合物を２０－２５℃に温め、この温度で１６時間維持した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（３６０ｍＬ Ｈ２Ｏ中１２０ｇ）に注ぎ、続いてＤＣＭ（１０００ｍＬ）で希釈した。１時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、別の４１ｇの反応バッチから生成した濾液と合わせた。合わせた濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィＦＣＣ（０：１：１～１：２０：０の勾配、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＰＥ）で精製し、３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン異性体の混合物を黄色固体として得た（２１．８ｇ、２２％）。この混合物をキラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μｍ，Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４５×２５ｃｍ，移動相Ａ：ＣＯ２：８０％；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（２ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）：２０％）で更に精製して、（３Ｒ，５Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オンと（３Ｓ，５Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オンの混合物（混合物Ａ）（１８．６ｇ）と、（３Ｒ，５Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オンと（３Ｓ，５Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オンの混合物（混合物Ｂ）（２．３ｇ）と、を得た。混合物Ａ、（３Ｒ，５Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オンと（３Ｓ，５Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オンを、キラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５μｍ，Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４５×２５ｃｍ，移動相Ａ：ＣＯ２：８０％；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（２ｍＭ３－ＭｅＯＨ）：２０％）で更に精製して、（３Ｓ，５Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン（７．３ｇ、３９％、＞９７％ｅｅ）を黄色固体として、（３Ｒ，５Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン（中間体１６８、７．２ｇ、３９％、＞９７％ｅｅ）を黄色固体として得た。（３Ｓ，５Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１．５－メチルピロリジン－２－オンのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ１１ＮＯ２の質量計算値、１５３．１；ｍ／ｚ実測値、１５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６４（ｄｐ，Ｊ＝８．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。［α］Ｄ ２５＝８３．５°（ＭｅＯＨ中ｃ＝０．９３）。
中間体１６８。（３Ｒ，５Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000409
中間体１６７のステップＦに記載のキラル分離を用いて、表題化合物を調製して、（３Ｒ、５Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン（７．２ｇ、３９％、＞９７％ｅｅ）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ１１ＮＯ２の質量計算値、１５３．１；ｍ／ｚ実測値、１５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．６４（ｄｐ，Ｊ＝８．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。［α］Ｄ ２５＝－７９．４°（ＭｅＯＨ中ｃ＝１．００）。
中間体１６９：（３Ｒ、５Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000410
表題化合物を、中間体１６７に記載の方法で混合物Ｂを分離して調製した。混合物Ｂ、（３Ｒ，５Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オンと（３Ｓ，５Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン（２．３ｇ）を、キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＧ、５μｍ、５×２５ｃｍ、移動相Ａ：ＣＯ２ ８４％、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（２ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）１６％）で分離して、（３Ｒ，５Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン（０．５ｇ、２．７％、＞９７％ｅｅ）を黄色の固体として、及び（３Ｓ，５Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オンを得た。黄色固体としての（３Ｒ，５Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１．５－メチルピロリジン－２－オン（中間体１７０、０．４ｇ、２．２％、＞９７％ｅｅ）のデータ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ１１ＮＯ２の質量計算値、１５３．１；ｍ／ｚ実測値、１５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．６５（ｄｑｄ，Ｊ＝８．０，６．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１７０：（３Ｓ，５Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000411
中間体１６９に記載のキラル分離を用いて表題化合物を調製して、（３Ｓ，５Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン（０．４ｇ、２．２％、＞９７％ｅｅ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ１１ＮＯ２の質量計算値、１５３．１；ｍ／ｚ実測値、１５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．６５（ｄｑｄ，Ｊ＝８．０，６．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１７１：Ｎ－（６－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル－２－ｄ）メタンスルホンアミド。
Figure 0007547387000412
ＮａＨ（７２．０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中６０％）を入れたバイアルに、乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）と中間体１１７［６－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－ｄ－４－アミン（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）］を７ｍＬのＤＭＦに入れて、室温で加えた。２０分後、塩化メタンスルホニル（０．１３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を室温で滴下導入した。得られた混合物を２８時間撹拌した後、混合物を濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１００％ＤＣＭから５％ＭｅＯＨ－ＤＣＭに増す）で精製して、Ｎ－（６－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル－２－ｄ）メタンスルホンアミド（６０ｍｇ、１２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１０ＤＩＮ４Ｏ２Ｓの質量計算値、４２６．９７；ｍ／ｚ実測値、４２８．９［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，５滴のＣＤＣｌ３を含む）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ）。
中間体１７２：６－クロロ－４－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン。
Figure 0007547387000413
シクロプロピルマグネシウムブロミド（２．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の０．５０Ｍ溶液）を、０℃に冷却した４，６－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、トリス（（（Ｚ）－４－オキソペント－２－エン－２－イル）オキシ）鉄（２１．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に滴下して加えた（氷／水）。得られた混合物を、室温にゆっくり温めながら２時間撹拌した。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、塩化メチレン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍ（溶離液：５０％～８０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を有するＨ２Ｏ）で精製して、６－クロロ－４－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮ３の質量計算値、２０５．０；ｍ／ｚ実測値、２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５２－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３２（ｍ，２Ｈ）。
中間体１７３：６－クロロ－４－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン。
Figure 0007547387000414
ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を、－７０℃（ドライアイス／アセトン）に冷却したトリス（（（Ｚ）－４－オキソペンタ－２－エン－２－イル）オキシ）鉄（２１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液に加えた。得られた混合物を－７０℃で０．５時間撹拌し、次いで４，６－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液で処理した。得られた混合物を、室温にゆっくり温めながら２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（２０：１～５：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、生成物の６－クロロ－４－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮ３の質量計算値、２０７．１；ｍ／ｚ実測値、２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７４：（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－エチニル－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン。
Figure 0007547387000415
ステップＡ：２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－メチルアセトアミド。オーバーヘッド撹拌器を備えた３Ｌの４つ口丸底フラスコにＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ）及びＮ－メチルシクロプロパンアミン塩酸塩（２００ｇ、１．８６ｍｏｌ）を加えた。１０－１５℃に冷却した後、Ｋ２ＣＯ３（６４２．３ｇ、４．６５ｍｏｌ）を同温度でＮ２下に分割して加えた。得られた混合物を２５℃に温め、続いてクロロアセチルクロライド（２３１ｇ、２．０１ｍｏｌ）を同温度で滴下して加えた。得られた混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、相分離後、水相をＭＴＢＥ（２０００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を濃縮乾固した。残渣を減圧蒸留で更に精製して、２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－メチルアセトアミド（２４０ｇ、８２％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．３４（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８１－２．７８（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．７８（ｍ，４Ｈ）。
ステップＢ：２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン。磁気撹拌装置を備えた１Ｌの４つ口丸底フラスコに、トルエン（６００ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６．０ｇ、０．０３ｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（５６．２ｇ、０．０５ｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２４．８ｇ、０．４１ｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で加えた。１００℃に加熱した後、２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－メチルアセトアミド（２０．０ｇ、０．１４ｍｏｌ）をＮ２下で滴下して加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。この混合物を２５℃に冷却し、珪藻土のパッドで濾過し、トルエンで洗浄した。濾液を回収し、真空下で濃縮して溶媒の大部分を除去した。残渣を真空蒸留で更に精製し、２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンを黄色の油として得た（Ｑ－ＮＭＲで１１ｇ、５８％ｗ／ｗのアッセイ、ＧＣで純度：５９．１％、収率：２６％、主な不純物はＮ－シクロプロピル－Ｎ－メチルアセトアミドであった）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．９９－２．９６（ｄｄｔ，Ｊ＝７．０，４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄｔｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３，４．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），０．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，５．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝５．８，４．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＣ：２－メチル－４，４－ビス（メチルチオ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン。オーバーヘッド撹拌機を備えた５Ｌの４つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（３０００ｍＬ）及び２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（６０．０ｇ、５８％ｗ／ｗ、０．５４ｍｏｌ）を加えた。－４０～－３０℃に冷却した後、ＬＤＡ（８１０ｍＬ、１．６２ｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を同温度でＮ２下で滴下して加えた。得られた混合物を－４０～－３０℃で１時間撹拌した後、Ｓ－メチルメタンスルホノチオエート（２０４ｇ、１．６２ｍｏｌ）を加えた。－４０～－３０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を０～２０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。相分離後、水相をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１０：１～２：１の勾配、酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、２－メチル－４，４－ビス（メチルチオ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンを薄茶色の油として２回得た（１回目：７７．８ｇ、５２．５％ｗ／ｗ、２回目：１７．５ｇ、７６．０％ｗ／ｗ、収率：８５％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ１３Ｎ３ＯＳ２の質量計算値、２０３．０；ｍ／ｚ実測値、１５６．１［Ｍ－ＭｅＳ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，４．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．００（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），０．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝６．１，４．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＤ：２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３，４－ジオン。オーバーヘッド撹拌器を備えた２Ｌの４つ口丸底フラスコに、アセトニトリル（１３６０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１３６ｍＬ）及び２－メチル－４，４－ビス（メチルチオ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（２４．８ｇ、５４．７％ｗ／ｗ、６６．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５～０℃－に冷却し、続いて（ＣＦ３ＣＯＯ）２ＩＰｈ（５７．５ｇ、２．０ｅｑ．）を－５～０℃で一度に加えた。－５～０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を０～２０℃の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。真空下で濃縮して大部分のアセトニトリルを除去した後、得られた溶液をｉ－ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３＝１：３（１００ｍＬ×１５）で抽出した。合わせた有機相を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）でスラリー化し、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（８．０ｇ、９６％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ（ｍ，）：Ｃ６Ｈ７ＮＯ２の質量計算値、１２５．０；ｍ／ｚ実測値、１２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝５．３，４．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，５．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，５．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝５．８，４．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＥ：４－エチニル－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン。オーバーヘッド撹拌器を備えた３Ｌの４つ口丸底フラスコに、エチニルマグネシウムブロミド（１３９１ｍＬ、６９５．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を加えた。－７８℃に冷却した後、ＴＨＦ（７２５ｍＬ）中の２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３，４－ジオン（２９．００ｇ、２３１．８ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃でＮ２下で滴下して加えた。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌した後、０℃にゆっくり温め、続いて０－２０℃のＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。相分離後、水相をｉ－ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３＝１：３（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１０：１～１：２の勾配、酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－エチニル－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンと（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－エチニル－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンの混合物（１５．６ｇ）である混合物Ｃと、（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－エチニル－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンと（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－エチニル－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンの混合物である混合物Ｄ（３．４ｇ）と、を得た。混合物ＣをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ，３０×２５０ｍｍ，５μｍ，移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中２ｍＭ ＮＨ３））で更に精製して、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－エチニル－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（７．３ｇ、２１％、＞９７％ｅｅ）を白色固体として、（１Ｓ、４Ｓ、５Ｒ）－４－エチニル－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（中間体１７５、７．３ｇ、２１％、＞９７％ｅｅ）を白色固体として得た。（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ｅチニル－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンのデータ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ９ＮＯ２の質量計算値、１５１．０；ｍ／ｚ実測値、１５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．３７（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，４．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，６．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５，４．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）。［α］Ｄ ２５＝６６．４°（ＥｔＯＨ中ｃ＝１．０２）。
中間体１７５：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－エチニル－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン。
Figure 0007547387000416
中間体１７４に記載の分離を用いて表題化合物を調製して、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－エチニル－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（７．３ｇ、２１％、＞９７％ｅｅ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ９ＮＯ２の質量計算値、１５１．０；ｍ／ｚ実測値、１５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．３７（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，４．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，６．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５，４．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）。［α］Ｄ ２５＝－６５．６°（ＥｔＯＨ中ｃ＝１．０８）。
中間体１７６：（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－エチニル－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン。
Figure 0007547387000417
中間体１７４に記載されるように分離された混合物Ｄの分離によって表題化合物を調製した。キラルＳＦＣ（ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ，３０×２５０ｍｍ，５μｍ，移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（ＭｅＯ中２ｍＭ ＮＨ３））を用いて分離し、（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－エチニル－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（１．４ｇ、４％、＞９７％ｅｅ）を白色固体として、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ－４－エチニル－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（中間体１７７、１．４ｇ、４％、＞９７％ｅｅ）を白色固体として得た。（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－エチニル－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンのデータ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ９ＮＯ２の質量計算値、１５１．０；ｍ／ｚ実測値、１５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．６９－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，４．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，６．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，６．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．６，４．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体１７７：（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－エチニル－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン。
Figure 0007547387000418
中間体１７６に記載のキラル分離を用いて表題化合物を調製して、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－エチニル－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（１．４ｇ、４％、＞９７％ｅｅ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ９ＮＯ２の質量計算値、１５１．０；ｍ／ｚ実測値、１５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．６９－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，４．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，６．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，６．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．６，４．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体１７８：６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン。
Figure 0007547387000419
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－２－ホルミルピリジン－３－イル）カルバメート。メチルリチウム（６．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を、Ｎ２下で－７２℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモ－６－クロロピリジン－３－イル）カルバメート（３．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）の溶液に滴下して加えた（ドライアイス／ＥｔＯＨ）。得られた混合物を－７２℃（ドライアイス／ＥｔＯＨ）で５５分間撹拌した後、ｎ－ＢｕＬｉ（４．２９ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）で処理した。得られた混合物を－５５℃（ドライアイス／ＥｔＯＨ）で１時間撹拌し、ＤＭＦ（１．２１ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）で処理した後、－４５℃（ドライアイス／ＥｔＯＨ）で０．５時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（８ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～５：１、勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－２－ホルミルピリジン－３－イル）カルバメート（９００ｍｇ、３６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．９９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－２－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）カルバメート。テトラブチルアンモニウムフルオリド（６．６２ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、０℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－２－ホルミルピリジン－３－イル）カルバメート（８５０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（４．７１ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に滴下して加えた（氷／水）。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（０：１～５：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－２－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）カルバメート（８７０ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピリジン－３－イル）カルバメート。１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン（デスマーチンペルヨージナン、２．２６ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－２－（２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）カルバメート（８７０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（３０ｍＬ）の溶液に加えた（氷／水）。混合物を２時間撹拌し、ゆっくり室温に温めた。次いで、塩化メチレン（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５ｍＬ）を加え、３分間撹拌した。２つの相を分離した。有機相を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０から５：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピリジン－３－イル）カルバメート（７５０ｍｇ、６６％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）。
ステップＤ：１－（３－アミノ－６－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン。 ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロ－２－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピリジン－３－イル）カルバメート（７４０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（３ｍＬ）、及びＤＣＭ（１２ｍＬ）を５０ｍＬ丸底フラスコに加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を、減圧下で濃縮乾固し、酢酸エチル（４０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（０：１～３：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、１－（３－アミノ－６－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（５１０ｍｇ、７１％）を黄色固体として得た。
ステップＥ：６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン。１－（３－アミノ－６－クロロピリジン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノン（５１０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬマイクロ波管中の酢酸アンモニウム（８７５ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びトリエトキシメタン（５ｍＬ）の混合物に加えた。得られた混合物を１４０℃で１時間マイクロ波照射した。反応混合物を室温に冷却した後、濃縮乾固し、水（３０ｍＬ）に懸濁し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～５：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（１９０ｍｇ、３６％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体１７９：６－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル。
Figure 0007547387000420
ステップＡ：６－（３－アミノフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オール。６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オール（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（１．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）の溶液に加えた。混合物をＡｒで５分間スパージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を更に５分間Ａｒでスパージした後、１０５℃で１６時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～０：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル、次いで１：０～５：１の勾配酢酸エチル：メタノール）で精製して、６－（３－アミノフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オール（６７０ｍｇ、５１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１０Ｎ４Ｏの質量計算値、２３８．１；ｍ／ｚ実測値、２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：６－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オール。６－（３－アミノフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オール（６７０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（２０ｍＬ、３７重量％）を２５０ｍＬ丸底フラスコに加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（２９１ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液で処理した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ヨウ化カリウム（４．６７ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）及び水（２８ｍＬ）の溶液で処理した。得られた混合物を、室温にゆっくり温めながら１６時間撹拌した。混合物をＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）で中和し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（２０：１～０：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、６－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オール（５００ｍｇ、５１％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ８ＩＮ３Ｏの質量計算値、３４９．０；ｍ／ｚ実測値、３５０．０［Ｍ＋Ｈ］。
ステップＣ：４－クロロ－６－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン。塩化オキサリル（１．８２ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を、６－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オール（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）、及び塩化メチレン（６ｍＬ）の混合物に滴下して加えた。得られた混合物を４０℃で１６時間加熱した後、濃縮乾固して４－クロロ－６－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（２８０ｍｇ）を褐色の固体として得て、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ７ＩＮ４の質量計算値、３５７．９７；ｍ／ｚ実測値、３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：６－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル。テトラブチルアンモニウムシアニド（４０９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、４－クロロ－６－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（２８０ｍｇ）、ＤＡＢＣＯ（２５６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温ｔで２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（２０：１～０：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、６－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル（８０ｍｇ、２８％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ７ＩＮ４の質量計算値、３５８．０；ｍ／ｚ実測値、３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８０：２－（３－ヨードフェニル）－８－メチル－１，７－ナフチリジン。
Figure 0007547387000421
ステップＡ：（３－アミノ－２－メチルピリジン－４－イル）メタノール。水素化アルミニウム（ＩＩＩ）リチウム（０．８２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を、－２０℃に冷却した３－アミノ－２－メチルイソニコチネートメチル（３．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液に加えた（エタノール／ドライアイスを使用）。得られた混合物を０℃（氷／水）で１時間撹拌した後、反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮乾固して、（３－アミノ－２－メチルピリジン－４－イル）メタノール（３．０ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏの質量計算値、１３８．１；ｍ／ｚ実測値、１３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：３－アミノ－２－メチルイソニコチンアルデヒド。１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン（デスマーチンペルヨージナン、１３．８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した（３－アミノ－２－メチルピリジン－４－イル）メタノール（３．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン（５０ｍＬ）の溶液に加えた（氷／水）。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土のパッドで濾過し、パッドをエチルエタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、３－アミノ－２－メチルイソニコチンアルデヒド（１．５ｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏの質量計算値、１３６．１；ｍ／ｚ実測値、１３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：２－（３－ヨードフェニル）－８－メチル－１，７－ナフチリジン。１－（３－ヨードフェニル）エタノン（２．７１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、３－アミノ－２－メチルイソニコチンアルデヒド（１．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、粗製）、水酸化カリウム（０．７４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、及びエタノール（２０ｍＬ）の混合物に加えた。得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した後、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～１：３の勾配、石油エーテル／エチルエタノール）で精製して、２－（３－ヨードフェニル）－８－メチル－１，７－ナフチリジン（１７０ｍｇ、３．８％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１１ＩＮ２の質量計算値、３４６．０；ｍ／ｚ実測値、３４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８１。６－クロロ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000422
ステップＡ：３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロピコリコリノニトリル。Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、３－アミノ－６－クロロピコリコリノニトリル（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液に加えた。得られた混合物を９０℃で２時間加熱した後、室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～１：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（１．３ｇ、３０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ３ＢｒＣｌＮ３の質量計算値、２３０．９；ｍ／ｚ実測値、２３３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：３－アミノ－６－クロロ－４－メチルピコリコリノニトリル。３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロピコリコリノニトリル（１．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（０．７９ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ、水中２．０Ｍ）、及び１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）を１００ｍＬの丸底フラスコに加えた。混合物をＡｒで５分間スパージした後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（４２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を更に５分間Ａｒでスパージし、得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（５：１～１：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、３－アミノ－６－クロロ－４－メチルピコリーノニトリル（６００ｍｇ、６９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ６ＣｌＮ３の質量計算値、１６７．０；ｍ／ｚ実測値、１６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：６－クロロ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。３－アミノ－６－クロロ－４－メチルピコリーノニトリル（１．０５ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）、ホルムイミダミドアセテート（５．２２ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３．３ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコに加えた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～１：１勾配、石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、６－クロロ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．０ｇ、８２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ７ＣｌＮ４の質量計算値、１９４．０；ｍ／ｚ実測値、１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８２：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－４－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン。
Figure 0007547387000423
ステップＡ：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（３－ブロモフェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン。中間体１７５［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－エチニル－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（５００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）］、１－ブロモ－３－ヨードベンゼン（１．０３ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２０ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（６ｍＬ）を５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。混合物をＡｒで５分間スパージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２３２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を更に５分間Ａｒでスパージした後、４０℃で１６時間加熱した。次いで、混合物を濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～０：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（３－ブロモフェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（８００ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮＯ２の質量計算値、３０５．０；ｍ／ｚ実測値、３０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－４－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン。（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（３－ブロモフェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（７００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．１６ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６７３ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）をマイクロ波管に入れて混合した。得られた混合物を更に５分間Ａｒでスパージした後、１００℃のマイクロ波を１時間照射した。反応混合物を室温に冷却した後、懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土のパッドで濾過し、パッドを酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－４－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（２．５ｇ）を黒色の固体として得、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２４ＢＮＯ４の質量計算値、３５３．２；ｍ／実測値、３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８３：６－クロロ－８－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000424
ステップＡ：３－アミノ－６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピコリーノニトリル。３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロピコリノニトリル（１．００ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、（１，１０－フェナントロリン）（トリフルオロメチル）銅（Ｉ）（１．６１ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物をで５分間スパージした後、得られた混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で粉砕し、濾過し、濾液を濃縮乾固した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、３－アミノ－６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（２００ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ３ＣｌＦ３Ｎ３の質量計算値、２２１．０；ｍ／実測値、２２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：６－クロロ－８－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。３－アミノ－６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピコリーノニトリル（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ホルムイミダミドアセテート（０．７５２ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．９１６ｇ、９．０２７ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を１００ｍＬの丸底フラスコに加えた。混合物を９０℃で３時間加熱した後、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～１：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、６－クロロ－８－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７５ｍｇ、３３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ４ＣｌＦ３Ｎ４の質量計算値、２４８．０；ｍ／実測値、２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６１．２９（ｓ，３Ｆ）。
中間体１８４：６－クロロ－２，８－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000425
ステップＡ：３－アミノ－６－クロロ－４－メチルピコリコリノニトリル。３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロピコリノニトリル（６００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（０．４４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．４ｍＬ、Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ，１３ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）の溶液を、Ａｒで５分間スパージした。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（２１１ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。次いで、得られた混合物を更に５分間Ａｒでスパージし、その後、混合物を８０℃で１時間マイクロ波照射した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～１：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、３－アミノ－６－クロロ－４－メチルピコリーノニトリル（２２６ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ６ＣｌＮ３の質量計算値、１６７．０；ｍ／ｚ実測値、１６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：６－クロロ－２，８－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。３－アミノ－６－クロロ－４－メチルピコリーノニトリル（３１０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、アセチミダミド塩酸塩（５２５ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．３５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２５ｍＬ）を１００ｍＬの丸底フラスコに加えた。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した後、室温に冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～０：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、６－クロロ－２，８－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１９１ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ４の質量計算値、２０８．１；ｍ／ｚ実測値、２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８５：６－クロロ－８－（メチル－ｄ３）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000426
ステップＡ：８－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。Ｋ３ＰＯ４（３．６６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を、３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロピコリコリノニトリル（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、酢酸ホルムアミジン（９００ｍｇ、８．６５ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）の溶液に加えた。得られた混合物を９０℃で３時間加熱した後、水（４０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）中で７５℃で１時間粉砕した。次いで、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（３ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、８－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９５０ｍｇ、８５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
ステップＢ：６－クロロ－８－（メチル－ｄ３）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。ＣＤ３ＭｇＩ（６．４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中１．０Ｍ）の溶液を、０℃に冷却したトリス（（（Ｚ）－４－オキソペント－２－エン－２－イル）オキシ）鉄（７７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、８－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に加えた（氷／水を使用）。得られた混合物を、室温にゆっくり温めながら２．５時間撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～１：３の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、６－クロロ－８－（メチル－ｄ３）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２７０ｍｇ、６３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ４Ｄ３ＣｌＮ４の質量計算値、１９７．１；ｍ／ｚ実測値、１９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）。
中間体１８６：６－クロロ－２－フルオロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000427
ステップＡ：６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン。５００ｍＬの丸底フラスコにメタノール酸ナトリウム（５．３ｇ、９８ｍｍｏｌ）及びエタノール（３００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、３－アミノ－６－クロロピコリコリノニトリル（５．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）及びグアニジン塩酸塩（６．２ｇ、６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で４時間加熱した後、減圧下で濃縮して残渣を得、これをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過及び濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～９２：８の勾配、酢酸エチル／ＭｅＯＨ）で精製し、６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン（４．０ｇ、５３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ６ＣｌＮ５の質量計算値、１９５．０；ｍ／ｚ実測値、１９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：６－クロロ－２－フルオロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン（５００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及びＨＦ・ピリジン（７．０ｍＬ、ＨＦ：ピリジン＝７：３ｗｔ．／ｗｔ．）を５０ｍＬのポリテトラフルオロエチレンボトルに加え、混合物を０℃に冷却した（氷／水）。亜硝酸ナトリウム（５２９ｍｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７に中和し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～１０：１の勾配、酢酸エチル／ＭｅＯＨ）で精製し、６－クロロ－２－フルオロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ４ＣｌＦＮ４の質量計算値、１９８．０；ｍ／ｚ実測値、１９９．０［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０４（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８６（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体１８７：６－クロロ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000428
トリフルオロ酢酸（１２３Ｌ、１．６６ｍｍｏｌ）を、６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ジフルオロメタンスルフィン酸亜鉛（ＤＦＭＳ）（９８２ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（６ｍＬ）の混合物に室温で加え、次いでｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（水中の７０％溶液、６８３Ｌ、４．９９ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながらゆっくりと加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した後、濃縮乾固した。得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（ＶｅｎｕｓｉｌＡＳＢフェニル１５０×３０ｍｍ、５μｍカラム（溶離液：３０％～６０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを有するＨ２Ｏ）で精製して、６－クロロ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ５ＣｌＦ２Ｎ４の質量計算値、２３０．０；ｍ／実測値、２３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．３０（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ－１１９．８３（ｓ，２Ｆ）。
中間体１８８：（３Ｒ，４Ｓ＊）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000429
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－４－（トリエチルシリル）ブタ－３－イノエート。ＴＨＦ（１７５ｍＬ）中のＣｕＩ（０．３５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．５２ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、エチニルトリエチルシラン（５．２０ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－２－オキソアセテート（１０．０ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間撹拌した後、水を加え（５０ｍＬ）、２０分間撹拌した。次いで、相を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１００％石油エーテル）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－４－（トリエチルシリル）ブタ－３－イノエート（１０．８ｇ）を油として得、次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．５７（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，９Ｈ），０．８－０．６２（ｍ，６Ｈ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－２－（１－オキソプロパン－２－イル）－４－（トリエチルシリル）ブタ－３－イノエート。ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－４－（トリエチルシリル）ブタ－３－イノエート（１０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１２５ｍＬ）、及びＤＬ－プロリン（０．２６ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、プロピオンアルデヒド（８．６ｇ、１４８ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、混合物を４５℃に温め、１６時間エージングした。次いで、混合物を室温に冷却し、水（６０ｍＬ）を加えた。２０分間撹拌した後、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）を用いて混合物を抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＵｌｔｉｍａｔｅＸＢ－Ｃ１８１０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：５００ｍＬ／ｍｉｎ、２１０ｎｍ＆２５４ｎｍでの検出ＵＶ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－２－（１－オキソプロパン－２－イル）－４－（トリエチルシリル）ブタ－３－イノエートをジアステレオマーの混合物（５６：４４）（４．８５ｇ、４０％）として、保存に適さない油分として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．００（ｓ，０．４４Ｈ），９．８８（ｓ，０．５６Ｈ），２．９２－２．７９（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３．９６Ｈ），１．５０（ｓ，５．０４ Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．６８Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．３２Ｈ），１．０１（ｍ，９Ｈ），０．６４（ｍ，６Ｈ）。
ステップＣ：３－ヒドロキシ－１，４－ジメチル－３－（（トリエチルシリル）エチニル）ピロリジン－２－オン。メタノール（４５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－２－（１－オキソプロパン－２－イル）－４－（トリエチルシリル）－３－イノエート（９．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＨ２（２１ｍＬ、４１ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２Ｎ）及び２－ピコリン－ボラン（２．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＵｌｔｉｍａｔｅＸＢ－Ｃ１８１０μｍ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：５００ｍＬ／ｍｉｎ、検出２１０ｎｍブタ及び２５４ｎｍのＵＶ）により精製して、３－ヒドロキシ－１，４－ジメチル－３－（（トリエチルシリル）エチニル）ピロリジン－２－オンのジアステレオマーの混合物（１．４ｇ）を、保存に適さない油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ２Ｓｉの質量計算値、２６７．２；ｍ／ｚ実測値、２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン。メタノール（３０ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－１，４－ジメチル－３－（（トリエチルシリル）エチニル）ピロリジン－２－オン（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（０％～５０％の勾配、酢酸エチル／石油エーテル）及び分取キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ Ａｒｔ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ ２０ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍ，３０％ ＩＰＡを有する超臨界ＣＯ２（ＭｅＯＨ中２ｍＭアンモニア），検出２２０ｎｍのＵＶ）で精製して、（３Ｒ，４Ｓ＊）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン（中間体１８８）、（３Ｒ，４Ｒ＊）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン（中間体１８９）、（３Ｓ，４Ｓ＊）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン（中間体１９０）、及び（３Ｓ，４Ｒ＊）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン（中間体１９１）を得た。各異性体において、４位の立体化学的な割り当て（４Ｒ＊又は４Ｓ＊）を行った。（３Ｒ，４Ｓ＊）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン（９０ｍｇ、２４％、＞９７％ｅｅ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ１１ＮＯ２の質量計算値、１５３．１；ｍ／ｚ実測値、１５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１８９：（３Ｒ，４Ｒ＊）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000430
中間体１８８に記載したキラル分離を用いして表題化合物を調製して、（３Ｒ，４Ｒ＊）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン（８０ｍｇ、１０％、＞９７％ｅｅ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ１１ＮＯ２の質量計算値、１５３．１；ｍ／ｚ実測値、１５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１９０：（３Ｓ，４Ｓ＊）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000431
中間体１８８に記載したキラル分離を用いして表題化合物を調製して、（３Ｓ，４Ｓ＊）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン（１５０ｍｇ、１９％、＞９７％ｅｅ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ１１ＮＯ２の質量計算値、１５３．１；ｍ／ｚ実測値、１５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１９１：（３Ｓ，４Ｒ＊）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000432
中間体１８８に記載したキラル分離を用いして表題化合物を調製して、（３Ｓ，４Ｒ＊）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン（８０ｍｇ、１０％、＞９７％ｅｅ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ１１ＮＯ２の質量計算値、１５３．１；ｍ／ｚ実測値、１５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１９２：３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロピリンドリノニトリル。
Figure 0007547387000433
３－アミノ－６－クロロピリジン－２－カルボニトリル（２．５０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ＤＭＦ（１２５ｍＬ）を加えた。この溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（３．７６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を密封し、９０℃で９０分間撹拌した。その後、７５％のＤＭＦを蒸発させ、残りをチオ硫酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を用いて室温で２５分間撹拌し、更に水（５０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で希釈した。次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１００％ＤＣＭ～ＤＣＭ中５０％酢酸エチル）で精製して、３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロニコリノニトリル（２．８ｇ、７４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ３ＢｒＣｌＮ３の質量計算値、２３０．９；ｍ／ｚ実測値、２３１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６０（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ）。
中間体１９３：８－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000434
Ｋ３ＰＯ４（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロピコリコノニトリル（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び酢酸ホルムアミジン（０．３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を９０℃で加熱した。３時間後、混合物を濃縮乾固し、水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキを分離し、７５℃で酢酸エチル（１０ｍＬ）で粉砕した。２時間後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（３ｍＬ）で洗浄した。得られた固体をＦＣＣ（１００％ＤＣＭ～５０％ＤＣＭ中の酢酸エチル）で精製して、３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロニコリノニトリル（２．８ｇ、７４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ４ＢｒＣｌＮ４の質量計算値、２５７．９；ｍ／ｚ実測値、２５８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
中間体１９４：６，８－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000435
フラスコに、３－アミノ－４，６－ジクロロピリノニトリル（１．２１ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１３．６ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）の溶液を入れ、続いてホルムイミダミドアセテート（３．８７ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を１００℃で１６時間加熱した後に室温冷却し、濃縮乾固した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過したケーキを水（２００ｍＬ）で洗浄し、固体を回収した。得られた固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）に加え、混合物を室温で４０分間撹拌した。得られた固体を濾過して回収し、乾燥して、６，８－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．３５ｇ、９７．５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ４Ｃｌ２Ｎ４の質量計算値、２１４．０；ｍ／ｚ実測値、２１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），５．９５－５．４８（ｍ，２Ｈ）。
中間体１９５：３－アミノ－６－クロロ－４－シクロプロピルピコリコリノニトリル。
Figure 0007547387000436
窒素下の５ｍＬマイクロ波バイアル中で、３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロピコノニトリル（０．１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、脱気したトルエン（２．９０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２９ｍＬ）に溶解し、その後、混合物を更に窒素下でスパージした。この溶液に、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（０．１３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５７ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、及びカタクキシウム（ｃａｔａｃｘｉｕｍ）Ｐｄ Ｇ４（ＣＡＳ Ｎｏ．２２３０７８８－６７－５、０．０６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を密封し、マイクロ波照射下、９５℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土で濾過し、アセトンで洗浄し、蒸発して乾燥した。得られた残渣を、分取逆相ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ、５０×２５０ｍｍカラム、２２分間にわたってＨ２Ｏ中のＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨの０～１００％勾配を使用。検出λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶ）により精製して、３－アミノ－６－クロロ－４－シクロプロピルピコノニトリル（６２ｍｇ、５５％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ８ＣｌＮ３の質量計算値、１９３．０；ｍ／ｚ実測値、１９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．０７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｔｔｄ，Ｊ＝８．４，５．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１３－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．６８（ｍ，２Ｈ）。
中間体１９６：６－クロロ－８－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000437
窒素下のバイアル中で、３－アミノ－６－クロロ－４－シクロプロピルピコリーノニトリル（０．０５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５３ｍｌ）に溶解した。この溶液に、三塩基性リン酸カリウム（０．３２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びホルムイミダミドアセテート（０．０８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を密封し、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣にＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を８０℃で３０分間撹拌した後、熱を取り除き、室温で更に２０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。沈殿物を真空下で乾燥して、６－クロロ－８－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４２ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ４の質量計算値、２２０．１；ｍ／ｚ実測値、２２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｔｔ，Ｊ＝８．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３６－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．９７（ｍ，２Ｈ）。
中間体１９７：６－クロロ－８－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000438
フラスコに、実施例３０３のステップＡからの６－クロロ－８－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２９．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－１，１，１－トリフルオロプロパン（３９．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）を入れた。混合物を１２０℃で加熱した。２時間後、混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（０～５％勾配、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、６－クロロ－８－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１６ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ８ＣＦ３Ｎ３Ｏの質量計算値、２９２．０；ｍ／ｚ実測値、２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９８。６－クロロ－８－シクロブチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000439
フラスコに６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．４０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、１，３－ジオキソイソインドリン－２－イルシクロブタンカルボキシレート（２．８５２ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（２５ｍＬ）を加えた。混合物をＡｒで５分間スパージした後、［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（４３５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＡｒで更に５分間スパージし、ＴＦＡ（２．３０ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、青色ＬＥＤ（４０５ｎｍ）の照射によって２５℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、室温で０．５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液ケーキをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ｐＨ＝７～８とした。得られた沈殿物を濾過により回収し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×４０ｍｍ、３μｍカラム（溶離液：８％～３０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０７５％ＴＦＡを有するＨ２Ｏ）により精製して、６－クロロ－８－シクロブチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１３０ｍｇ、４．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９２－８．５７（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），４．２３－４．０４（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７１（ｍ，１Ｈ）。
中間体１９９：トリフルオロ酢酸塩としての６－クロロ－８－フェニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000440
窒素下のバイアル中で、８－ブロモ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（０．０４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を脱気したＴＨＦ（３．０８ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を更に窒素下でスパージした。この溶液に、炭酸セシウム（０．１５０ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、フェニルチルフルオロボレートカリウム（０．０４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．００ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（８．００ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を密封し、８０℃で４０時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土で濾過し、アセトンで洗浄し、蒸発させて乾燥した。得られた残渣を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μｍ，２５０ｘ５０ｍｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％ ５分。検出、ＵＶλ＝２２０～２５４ｎＭのＵＶ）により精製して、６－クロロ－８－フェニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンのトリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、８２％）を淡いオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ９ＣｌＮ４の質量計算値、２５６．１；ｍ／ｚ実測値、２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６１（ｍ，５Ｈ）。
中間体２００：トリフルオロ酢酸塩としての６－クロロ－８－（チオフェン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000441
６－クロロ－８－（チオフェン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンは、チオフェン－２－ボロン酸を使用して、中間体１９９に記載の類似の条件で調製し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ，１０μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％ ５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭのＵＶ）により精製して、６－クロロ－８－（チオフェン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンのトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ７ＣｌＮ４Ｓの質量計算値、２６２．０；ｍ／ｚ実測値、２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２５－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１０－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，３．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体２０１：６－クロロ－８－（フラン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンをトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000442
６－クロロ－８－（フラン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、フラン－２－ボロン酸を使用して、中間体１９９に記載の類似の条件で調製し、分取ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ，１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％ ５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭのＵＶ）により、６－クロロ－８－（フラン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンをトリフルオロ酢酸塩（１８ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ７ＣｌＮ４Ｏの質量計算値２４６．０；ｍ／ｚ実測値２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２２－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８７（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体２０２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アミノ－６－（３－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－イル－２－ｄ）アゼチジン－１－カルボキシレート。
Figure 0007547387000443
表題化合物を、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）アゼチジン－１，２－ジカルボキシレートを利用して、実施例３０８に記載の類似の条件で調製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－アミノ－６－（３－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－イル－２－ｄ）アゼチジン－１－カルボキシレートを白色固体としての混合ジアステレオマー（１１５ｍｇ、２２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏ４の質量計算値、５１５．２；ｍ／ｚ実測値、５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１－５．８３（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），２．９３－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．５，９．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５０－１．３６（ｍ，９Ｈ）。
中間体２０３：６－クロロ－８－ビニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。
Figure 0007547387000444
表題化合物を、ビニルトリフルオロホウ酸カリウムを使用して、中間体１９９に記載の類似の条件で調製して、６－クロロ－８－ビニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２４ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ４の質量計算値、２０６．０；ｍ／ｚ実測値、２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体２０４：２－（３－ヨードフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。
Figure 0007547387000445
ステップＡ：２－メトキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン。０℃に冷却した２－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（２．００ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、メトキシドナトリウム（２．２４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ溶液中３２％）を加えた（氷／水）。得られた混合物を０℃～５℃で１０分間撹拌した後、氷上に注ぎ、酢酸エチル（３５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、濾過し、濃縮乾固して、２－メトキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．９ｇ、９７％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７１－８．６８（ｍ，１Ｈ），８．５４－８．５１（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン。フラスコに２－メトキシ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（３．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、及び湿潤Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、５重量％）を加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気下（１５ｐｓｉ、バルーン）で室温で撹拌した。１時間後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾液を濃縮乾固して、２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（３．０ｇ、９１％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）カルバメート。ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（３２．０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、３２．０ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（３．００ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気下で滴下して加えた（氷／水）。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．７５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥しせ、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１５：１、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）カルバメート（３．９ｇ、８５％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル（４－ホルミル－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）カルバメート。ｔｅｒｔ－ブチル（２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）カルバメート（３．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（４．３ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）、及び無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）を含む窒素雰囲気下のフラスコに、ｎ－ＢｕＬｉ（１１ｍＬ、２９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を滴下して加えた。得られた混合物を－１０℃で２時間撹拌した後、－７８℃に冷却してから、ＤＭＦ（２．８５ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を滴下して処理した。得られた混合物を－７８℃で３時間撹拌した後、室温にゆっくり温めながら１４時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（４５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１５：１～８：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、石油エーテル（５ｍＬ）及びＭＴＢＥ（５ｍＬ）で粉砕した不純物を得た。得られた固体を濾過して回収し、フィルターケーキを石油エーテルとＭＴＢＥ（１：１、５ｍＬ）の溶液で洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ホルミル－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）カルバメート（２．０ｇ、４８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ４の質量計算値、３２０．１０；ｍ／ｚ実測値、３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０７－１０．００（ｍ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
ステップＥ：３－アミノ－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）イソニコチンアルデヒド。０℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル（４－ホルミル－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）カルバメート（１．００ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及び無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（２．００ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液をゆっくり加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７に中和し、ＤＣＭ（３５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１５：１、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、３－アミノ－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）イソニコチンアルデヒド（６００ｍｇ、８７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ７Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、２２０．０５；ｍ／ｚ実測値、２２０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：２－（３－ヨードフェニル）－８－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。３－アミノ－２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）イソニコチンアルデヒド（６００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、３－ヨードベンジルアミン（１．９１ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル（１１７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、及びｏ－キシレン（１０ｍＬ）をフラスコに加えた。得られた混合物をＯ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）で１２０℃で１５時間加熱した後、室温に冷却した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１５：１、石油エーテル：酢酸エチル）で精製して、２－（３－ヨードフェニル）－８－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（７２０ｍｇ、６１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７８－９．７２（ｍ，１Ｈ），８．８４－８．７９（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ）。
ステップＧ：８－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。フラスコに２－（３－ヨードフェニル）－８－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１．００ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１５．０ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１５℃で加熱した。５時間後、混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、固体Ｋ２ＣＯ３でｐＨを７～８に調整した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～１５：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、不純な８－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（５２０ｍｇ）を白色固体として得、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ６ＣｌＦ３ＩＮ３の質量計算値、４３４．９２；ｍ／ｚ実測値、４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：２－（３－ヨードフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。フラスコに、８－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（４２０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、純度４３．９％）、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、純度２５％）、及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を１２０℃で加熱した。１０時間後、混合物を室温に冷却した。この手順を繰り返し、合わせた混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣を石油エーテルと酢酸エチル（３：１、１０ｍＬ）の溶液で粉砕した。得られた固体を濾過して分離し、濾過ケーキを石油エーテル：酢酸エチル（３：１、５ｍＬ）溶液で洗浄し、減圧下で乾燥して、２－（３－ヨードフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（２４０ｍｇ、９９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５７－９．４７（ｍ，１Ｈ），９．１３－９．０４（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１：（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000446
窒素下の５００ｍＬの丸底フラスコに、撹拌棒を用いて、２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（１５ｇ、４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１ｇ、８５ｍｏｌ）、（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１４ｇ、９９ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（３００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した後、２０℃に冷却した。生成物を濾過により分離し、次いでＦＣＣによって精製して、（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（９．０ｇ、５８％）淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３５９．１４；ｍ／ｚ実測値、３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．７６－８．７１（ｍ，１Ｈ），８．７０－８．６７（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２：（Ｓ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000447
表題化合物を、２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン及び（Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを使用して、実施例１に記載の類似の条件で調製して、（Ｓ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３５９．１４；ｍ／ｚ実測値、３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．７６－８．７１（ｍ，１Ｈ），８．７０－８．６７（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例３：（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000448
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７５．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン（１４８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２６４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物をアルゴンで５分間スパージし、次いで、［１、１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ））（２７．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を更に５分間アルゴンでスパージし、得られた混合物を８５℃で１時間マイクロ波照射した後、室温に冷却した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた残渣をＦＣＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ勾配＝５０：１～１０：１）及び分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、溶離液：０．１％ＮＨ３を含むＥｔＯＨ及びＨ２Ｏ中の４５％～４５％（ｖ／ｖ）超臨界ＣＯ２によって順次精製した。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶ）を用いて、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（２３．６ｍｇ、１５％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７３．１５；ｍ／ｚ実測値、３７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
実施例４：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000449
窒素下での２０ｍＬのマイクロ波バイアルで、６－クロロ－８－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（０．３０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン（０．６５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、メシレート［（ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）ＡＰｄＧ３）（０．１７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（０．５２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を脱気Ｈ２Ｏ（６．１４ｍＬ）、脱気トルエン（１０．２ｍＬ）、及び脱気ＥｔＯＨ（５．１１ｍＬ）に懸濁した。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、１２０℃で３０分間マイクロ波反応器内で照射した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。得られた残渣をＦＣＣ（７分間かけて１００％酢酸エチル）；１０分間かけて０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ＯＢＤ５μｍ、５０×２５０ｍｍ；勾配、９０：１０～０：１００の水：２５分間かけてＣＨ３ＣＮ、流量：１１３ｍＬ／分、検出、λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶ）によって順次精製して、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（２６６ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ６Ｏ２の質量計算値、３７４．１５；ｍ／ｚ実測値、３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６－８．６０（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．４１（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．３４－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０５（ｍ，１Ｈ）。
実施例５：（Ｓ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000450
表題化合物（２４ｍｇ、９％）を、６－クロロ－８－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン及び（Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オンを使用して、実施例４に記載の類似の条件で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ６Ｏ２の質量計算値、３７４．１５；ｍ／ｚ実測値、３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６－８．６０（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．４１（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．３４－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０５（ｍ，１Ｈ）。
実施例６：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000451
６－クロロ－２－メチルピリドを含有する５０ｍＬの丸底フラスコに、［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４６０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン（９２０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、使用前に窒素と２０分間脱気した１，４－ジオキサン（３５ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中２Ｍ）を加えた。得られた混合物を含むフラスコに還流冷却器を取り付け、９５℃で加熱する前に窒素で３回排気／パージした。１．７５時間後、内容物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土のパッドを通して濾過し、パッドをＴＨＦ（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）、（５ｇ）などの珪藻土上に濃縮し、ＦＣＣ（１０％ＭｅＯＨ－ＤＣＭに増加する１００％ＤＣＭ）によって精製して、黄色の固体を得、これをＭｅＯＨから再結晶させ、乾燥させて、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（６２０ｍｇ、７０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７３．１５；ｍ／ｚ実測値、３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００，ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４４（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．２７（ｍ，１Ｈ）。
実施例７：（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000452
表題化合物（８８ｍｇ、８５％）を、（Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オンを使用して、実施例６に記載の類似の条件を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７３．１５；ｍ／ｚ実測値、３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４４（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．２７（ｍ，１Ｈ）。
実施例８：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000453
６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－ｄ－４－アミン（１７０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン（３７２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を含有する２０ｍＬバイアルに、使用前に、アルゴンと一緒に２５分間脱気した１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２ｍＬ、２Ｍ）を加えた。バイアルを密封し、排気し、窒素で３回パージし、９０℃で２時間加熱し、内容物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土のパッドを通して濾過し、パッドを、酢酸エチル（２５ｍＬ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）で更にすすいだ。濾液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（５ｇ）などの珪藻土上に濃縮し、ＦＣＣ（７％ＭｅＯＨ－ＤＣＭに増加する１００％ＤＣＭ）によって精製して、黄色固体として最初に得た（３１１ｍｇ）。得られた材料をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、加熱して５分間還流し、室温に冷却した。得られた固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、淡黄色の固体として（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１７０ｍｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６ＤＮ５Ｏ２の質量計算値、３６０．１４；ｍ／ｚ実測値、３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．５８（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．３８（ｍ，１Ｈ）。
実施例９：（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000454
表題化合物を、ＦＣＣを使用する（Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オンを使用して、実施例８に記載の類似の条件を使用して調製して、（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（９ｍｇ、９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６ＤＮ５Ｏ２の質量計算値、３６０．１４；ｍ／ｚ実測値、３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．５８（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．３８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０：（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000455
窒素下でオーバーヘッド撹拌器を備えた３Ｌ丸底フラスコに、２－（５－ヨード－２－メチル－フェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン（４５．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（２０．４ｇ、１４７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．３２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７．１ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４５０ｍＬ）及びＤＩＥＡ（４７．３ｇ、３６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却し、続いてＣ３ＣＮ（１８００ｍＬ）で希釈した。懸濁液を濾過し、ＣＨ３ＣＮ（９０ｍＬ）で洗浄した。濾過液を濃縮し、ＦＣＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～２０：１で１％ＴＦＡ）によって精製して、（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（７．５ｇ、１６．２％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓの質量計算値、３７９．１；ｍ／ｚ実測値、３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１：（Ｓ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000456
表題化合物（５０ｍｇ、５３％）を、２－（５－ヨード－２－メチルフェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン、（Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを使用して、実施例１０に記載の類似の条件を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓの質量計算値、３７９．１１；ｍ／ｚ実測値、３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000457
６－クロロピリド［３，２－ｂ］ピリミジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン（３３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９５．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を含有する２０ｍＬバイアルに、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中１．４ｍＬ、２Ｍ）を加えた。１，４－ジオキサンとび水性Ｋ２ＣＯ３の混合物を、使用前にアルゴンと一緒に２５分間脱気した。バイアルを密封し、排気し、窒素で３回パージした後、８０℃に加熱した。２時間後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土のパッドを通して内容物を濾過し、これをＴＨＦ（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾燥させ、得られた残渣をＤＣＭ－ＴＨＦ（１：１）に溶解し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（４ｇ）などの珪藻土上に装填し、ＦＣＣ（１０％ＭｅＯＨ－ＤＣＭに増加する１００％ＤＣＭ）によって精製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（２４７ｍｇ、８２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３５９．１４；ｍ／ｚ実測値、３６０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４４（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．３８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３：（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000458
ステップＡ：（Ｒ）－３－（（３－（８－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、６－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン、（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１０２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２ｍＬ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物をアルゴンで５分間スパージし、次いでジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）（ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｃｙ）３］２）及びＣｕＩ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ））で処理した。得られた混合物をアルゴンで５分間スパージし、次いでマイクロ波を１００℃で１時間照射した。得られた混合物を室温に冷却し、更に（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（５１．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４２．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンで５分間スパージし、次いでマイクロ波を１００℃で１時間照射した。得られた混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土のパッドで濾過し、パッドを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた残渣をＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）で精製し、（Ｒ）－３－（３－（８－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１３０ｍｇ，３４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２６Ｎ６Ｏ４の質量計算値、５１０．２０；ｍ／ｚ実測値、５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。１０ｍＬの丸底フラスコに、硝酸セリウムアンモニウム（３４４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－（（３－（８－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（８０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ））、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル：メタノール（１０：１、１０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍｅ Ｃ １８ ５μｍ、１５０ｍｍ×２５ｍｍ、溶離液：０．２２５％ＨＣＯＯＨを含む１３％～４３％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ、により精製した。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶ）により、（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オンを灰色の固体として得た（１６．６ｍｇ、２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ６Ｏ２の質量計算値、３６０．１；ｍ／ｚ実測値、３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．６３（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５４（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000459
ステップＡ：（Ｒ）－３－（（３－（８－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－６－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、６－クロロ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－２－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン、（中間体２５、２００ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン（２１７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３６８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を窒素で５分間スパージし、次いで［１、１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４１．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素で更に５分間スパージし、次いで得られた混合物を９０℃で１時間マイクロ波照射にかけた。得られた混合物を室温に冷却し、濃縮乾固させ、ＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１）を得るために（Ｒ）－３－（（３－（８－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－６－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１２０ｍｇ）を褐色の固体として得、これを更に精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２８Ｎ６Ｏ４の質量計算値、５２４．２２；ｍ／ｚ実測値、５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｒ）－３－（（３－（８－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－６－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、及び２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）（５７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣を逐次ＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１、次いで、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）で精製し、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８，１５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍカラム（溶離液：０．０４％ＮＨ３＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む２０％～５０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ）で更に精製した。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶ）により、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（３１．５ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ６Ｏ２の質量計算値、３７４．１５；ｍ／ｚ実測値、３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．６９－８．６３（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５４（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．３９－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，１Ｈ。
実施例１５：（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノプテリジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000460
ステップＡ：２－（３－ブロモフェニル）－２－オキソアセトアルデヒド。１０ｍＬの丸底フラスコに、３－ブロモフェナシルブロミド（５．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１．４ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を５０℃で２．５時間加熱し、得られた混合物を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を更に酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濾過し、濃縮乾固して、２－（３－ブロモフェニル）－２－オキソアセトアルデヒドを得た。得られた淡黄色固体の２－（３－ブロモフェニル）－２－オキソアセトアルデヒド（４．２ｇ、９９％）は、更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップＢ：２－（３－ブロモフェニル）－２－オキソアセトアルデヒドオキシム。１００ｍＬの丸底フラスコに２－（３－ブロモフェニル）－２－オキソアセトアルデヒド（４．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びヒドロキシルアミンＨＣｌ（１．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮乾固し、ＦＣＣ（酢酸エチルの勾配：ヘプタン＝０～１００％）２－（３－ブロモフェニル）－２－オキソアセトアルデヒドオキシム（２．７ｇ、６０％）により精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ６ＢｒＮＯ２の質量計算値、２２６．９６；ｍ／ｚ実測値、２２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：６－（３－ブロモフェニル）プテリジン－４－アミン。密封可能なバイアルにピリミジン－４，５，６－トリアミン（５４９ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（エタノール中、８．８０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ、１．２５Ｍ）を加えた。得られた懸濁液を７０℃に予熱した後、ＥｔＯＨ（１１ｍＬ）中の２－（３－ブロモフェニル）－２－オキソアセトアルデヒドオキシム（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。次いで、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ、２８％水溶液）を撹拌しながら加えた。３０分後、水（５０ｍＬ）を加え、得られた固体を濾過して回収した。この固体を水（２５ｍＬ）で洗浄した後、高真空下で乾燥させた。得られた固体を酢酸エチル（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）で粉砕し、真空濾過で回収して、６－（３－ブロモフェニル）プテリジン－４－アミン（５１６ｍｇ、３９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ８ＢｒＮ５の質量計算値、３０１．００；ｍ／ｚ実測値、３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．４６（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７４（ａｐｐ ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップＤ：（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノプテリジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。１０ｍＬの密封可能なバイアルに、６－（３－ブロモフェニル）プテリジン－４－アミン（７１．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（５０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１６．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。容器内を真空にし、アルゴンで３回最充填した。次いで、バイアルに脱気した無水ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１２２μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、容器を９０℃の加熱ブロックに１時間置いた。得られた混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ０～１０％勾配）で精製して固体を得、これをＭｅＣＮ（５ｍＬ）で粉砕して、（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノプテリジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（３１ｍｇ、３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ６Ｏ２の質量計算値、３６０．１３；ｍ／ｚ実測値、３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６８－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６：（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000461
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、６－ブロモキナゾリン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン（２９７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中１．３ｍＬ、２Ｍ）、及びＴＨＦ（６．７ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を１０分間窒素でパージし、１，１’－ビス［ジｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、バイアルを密封し、５０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＢＤ Ｃ１８ ５μｍ、５０×１００ｍｍカラム、Ｈ２Ｏ中ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨの０～９５％の勾配を１６分かけて使用。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶ）により精製して、（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（９２ｍｇ、３８％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３５８．１；ｍ／ｚ実測値、３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，３Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），３．４６－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１７：（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール。
Figure 0007547387000462
ＴＨＦ中の２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン及び（Ｒ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オールを使用して、実施例１に記載の類似の条件で表題化合物（５１ｍｇ、４８％）を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｎ６Ｏの質量計算値、３６８．４；ｍ／ｚ実測値、３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．６６（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．５４－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２４－１．９４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８：（Ｒ）－４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000463
２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン及び（Ｒ）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オールを使用して、実施例１に記載の類似の条件で表題化合物（４６ｍｇ、３６％）を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｎ６Ｏ２の質量計算値、３７２．４；ｍ／ｚ実測値、３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（９．３１（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．５６－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１９：（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000464
ＴＨＦ中の２－（３－ヨードフェニル）－１，７－ナフチリジン－８－アミン及び（Ｒ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オールを使用して、実施例１に記載の類似の条件で表題化合物を調製した。得られた化合物は、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ、Ｈ２Ｏ中のＭｅＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨの０～１００％の勾配を３５分かけて使用する５０×２５０ｍｍカラム。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶ）により精製して、（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オンを無色透明の固体として得た（１９ｍｇ、４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３５８．４；ｍ／ｚ実測値、３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６－８．４１（ｍ，１Ｈ），８．４０－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000465
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、７－（３－ヨードフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－１－アミン（２６０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（９０．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４ｍＬ）、及びＤＭＦ（４ｍＬ）を加えた。混合物をアルゴンで５分間パージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５４．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を更に５分間アルゴンでパージし、次いで７０℃で２時間マイクロ波を照射した。得られた混合物を室温に冷却し、ＬｉＣｌ水溶液（２０ｍＬ、４％水溶液）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ ５μｍ、１５０×３０ｍｍカラム、溶離液：２５％～５５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ（０．０４％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３））で精製した。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶ）により、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（６７．２ｍｇ、２５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３６２．１７；ｍ／ｚ実測値、３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９０－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７－６．３２（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７１（ｍ，５Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１３（ｍ，１Ｈ）。
実施例２１：（Ｒ）－３－［２－［３－（３－アミノ－１－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000466
ＴＨＦ中の５－（３－ヨードフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－アミン及び（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを使用して、実施例１に記載の類似の条件で表題化合物を調製した。得られた化合物を、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ、Ｈ２Ｏ中のＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨの０～１００％の勾配を３５分かけて使用する５０×２５０ｍｍカラム。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶ）により精製して、（Ｒ）－３－［２－［３－（３－アミノ－１－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オンを無色の固体として得た（３６ｍｇ、３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３６１．４；ｍ／ｚ実測値、３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２４－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１６－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１２（ｍ，１Ｈ）。
実施例２２：（Ｒ）－３－［２－［３－（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000467
ＴＨＦ中の５－（３－ヨードフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－アミン及び（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを用いて、実施例１に記載の類似の条件を使用して表題化合物を調製した。得られた化合物を、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ、５０×２５０ｍｍカラムを用いて、Ｈ２Ｏ中ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨの０～１００％の勾配を３５分かけて行った）で精製した。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶ）により、（Ｒ）－３－［２－［３－（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（３９ｍｇ、３８％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３４７．４；ｍ／ｚ実測値、３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７３（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．１６－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１１（ｍ，１Ｈ）。
実施例２３：（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000468
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、６－クロロ－４－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン（１９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物をアルゴンで５分間スパージし、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）で処理し、次いでアルゴンで５分間スパージした。得られた混合物に１００℃で１時間マイクロ波を照射した後、室温に冷却した。得られた懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土パッドに通して濾過し、パッドを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、残渣をＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１、次いでジクロロメタン：メタノール＝１：０～５：１）、分取ＨＰＬＣ［（ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １０μｍ、２５０ｍｍ×５０ｍｍ、溶離液：０．０４％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を有する２８％～５８％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ、検出、λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶ）］を用いて、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン（４５．５ｍｇ、２３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３５８．１４；ｍ／ｚ実測値、３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９－８．３４（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．４１－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２４：（Ｒ）－３－（（３－（４－エトキシピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000469
６－クロロ－４－エトキシピリド［３，２－ｄ］ピリミジンと（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オンを使用して、実施例２３に記載の類似の条件を使用して表題化合物を調製した。得られた化合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μｍ、２５０ｍｍ×５０ｍｍ、溶離液：０．０４％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を有する３１％～６１％（ｖ／ｖ）のＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ）により精製した。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶ）を用いて、（Ｒ）－３－（（３－（４－エトキシピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（９４．６ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ３の質量計算値、３８８．１５；ｍ／ｚ実測値、３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１－８．２５（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．５７（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２５：（Ｒ）－３－（（３－（４－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000470
１，４－ジオキサン（１１ｍＬ）とＫ２ＣＯ３（１．３ｍＬ、Ｈ２Ｏ中２Ｍ）を入れた２０ｍＬバイアルを窒素で１５分間脱気した。得られた溶液に、６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１３５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン（１６１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉して排気し、窒素で３回パージした後、１００℃で加熱した。１．５時間後、内容物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土で濾過し、パッドをＴＨＦ（２５ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固させ、ＣＨＣｌ３－ＭｅＯＨを使用してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土のパッドにロードし、ＦＣＣ（１００％ＤＣＭを５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ／ＤＣＭに増加）によって精製し、（Ｒ）－３－（（３－（４－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（２２０ｍｇ、８７％）を琥珀色の固体として得た。）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３８７．４４；ｍ／ｚ実測値、３８８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．１１（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．４２（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．８５（ｍ，６Ｈ），３．５１－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．５７－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２６（ｍ，１Ｈ）。
実施例２６：（Ｒ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000471
４－（アゼチジン－１－イル）－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジンと（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オンを用いて、実施例２５に記載の類似の条件を使用して表題化合物を調製して、黄色の固体（２２０ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３９９．４５；ｍ／ｚ実測値、４００．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．３９（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．３８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２７：（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（メチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000472
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、６－クロロ－Ｎ－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン（１８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３２７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物をアルゴンで５分間スパージした後、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３３．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を更に５分間アルゴンでスパージし、次いで９０℃のマイクロ波を１時間照射してから室温に冷却した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土のパッドで濾過し、パッドをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、ＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１、次いでジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１）及び分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ×１０μｍ（溶離液：０．０４％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ及び１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を有する２５％～５５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ）で順次精製した。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶ）により、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（メチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン（７６．５ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７３．２；ｍ／ｚ実測値、３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３－８．６６（ｍ，１Ｈ），８．５２－８．４０（ｍ，４Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５１（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．４１－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２８：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000473
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを、６－（３－ヨードフェニル）－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン及び（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを利用して、実施例１に記載されたものと類似の条件を使用して調製した。次いで、この化合物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ、５μｍ）によって精製した；勾配、１５分かけて９５：５～５：９５の水０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；流量、５０ｍＬ／分；検出、λ＝２５４ｎＭでのＵＶ）により、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロアセテート（１９ｍｇ、２７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７３．１５；ｍ／ｚ実測値、３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，１Ｈ）。
実施例２９：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000474
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン及び６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－ｄ－４－アミンを用いて、実施例６に記載の類似の条件を使用して、表題化合物（６９ｍｇ、４７％）を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１５ＤＦ３Ｎ５Ｏ３の質量計算値４４４．１３、ｍ／ｚ実測値４４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，１Ｈ）。
実施例３０：（Ｒ）－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン。
Figure 0007547387000475
フラスコに２－（３－ブロモフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン（中間体２９、１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１０ｍＬ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（６９０ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素で１０分間スパージし、８０℃に加熱した。４時間後、得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣで精製し、ラセミの２－［３－［２（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オンを得、これをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｐａｋ ＩＣ－３、１０×０．４６ｃｍ、３．０μｍ；移動相：８５／１５ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）：ＥｔＯＨ）により更に精製して、白色固体として（Ｒ）－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン（２０９ｍｇ、１７．５％）を、及び（Ｓ）－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン（実施例３１、２２２ｍｇ、１９％）を得た。（Ｒ）－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オンのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ３の質量計算値、３６０．１；ｍ／ｚ実測値、３６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９８（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．５８－８．４４（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２９－２．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例３１：（Ｓ）－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン。
Figure 0007547387000476
実施例３０に記載したように、表題化合物（２２２ｍｇ、１９％）を第２溶出の（Ｓ）－エナンチオマーとして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ３の質量計算値、３６０．１；ｍ／ｚ実測値、３６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９６（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．５７－８．４４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．５４－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２９－２．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例３２：（Ｒ）－４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000477
密封可能なバイアルにおいて、添加した中間体２８：［２－（３－ブロモフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）］、中間体３０：［（Ｒ）－２－チアゾール－２－イルブタ－３－イン－２－オール（６２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）］ＣｕＩ（５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、バイアルに脱気した無水ＤＭＦ（１．６ｍＬ）を加えた後、ＴＥＡ（８０μＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、８０℃で１６時間加熱した後、室温に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、濃縮乾固させた。得られた残渣をＦＣＣ（ヘキサン中酢酸エチル：１０％ＭｅＯＨの勾配０～８０％）、続いて、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ（１００×５０ｍｍ）；勾配５～９９％ＡＣＮ／１２分にわたる水酸化アンモニウム２０ｍＭ；流量、４０ｍＬ／分；検出、λ＝２５４ｎＭでのＵＶ）により精製して、（Ｒ）－４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール（２３ｍｇ、２３％）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１５Ｎ５ＯＳの質量計算値、３７３．４；ｍ／ｚ実測値、３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．７０－８．６４（ｍ，１Ｈ），８．５７－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）。
実施例３３：１－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］シクロペンタノール。
Figure 0007547387000478
表題化合物を、実施例３２［（Ｒ）－４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブタ－３－イン－２－オールに記載された類似の条件を使用して、１－エチニルシクロペンタン－１－オール］を使用して調製して、１－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］シクロペンタノール（３４ｍｇ、２６％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏの質量計算値、３３０．４；ｍ／ｚ実測値、３３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．６６－８．６０（ｍ，１Ｈ），８．５６－８．４４（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），２．１９－２．０３（ｍ，５Ｈ），１．９８－１．７９（ｍ，４Ｈ）。
実施例３４：（Ｒ）－４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000479
表題の化合物を、中間体１［２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン］及び中間体３２［（Ｒ）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を使用して、実施例１［（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン］に記載された類似の条件を用いて調製して、（Ｒ）－４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール（６８ｍｇ、５３％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７１．４；ｍ／ｚ実測値、３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２７－６．２４（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）。
実施例３５：４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－メチル－ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000480
表題化合物を、実施例１［（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン］に記載された類似の条件を使用して、中間体１［２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン］及び２－メチルブタ－３－イン－２－オールを使用して調製して、４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－メチル－ブタ－３－イン－２－オール（５５ｍｇ、５２％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ４Ｏの質量計算値、３０４．４；ｍ／ｚ実測値、３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．６７－８．６１（ｍ，１Ｈ），８．５６－８．５１（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ）。
実施例３６：（Ｒ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000481
表題化合物を、実施例１６［（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン］に記載された類似の条件を使用して、７－ブロモイソキノリン－１－アミンを使用して調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（９ｍｇ、１１％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の質量計算値、３５７．４；ｍ／ｚ実測値、３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８４－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，１Ｈ）。
実施例３７：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000482
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを、中間体３４［２－（３－ヨードフェニル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン］を使用して、実施例１に記載されたものと類似の条件を使用して調製した。次いで、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０５０ｍｍ、５μｍ又はＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭのＵＶ）のいずれかを使用した酸性分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７３．１５；ｍ／ｚ実測値、３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７６－８．７１（ｍ，１Ｈ），８．６９－８．６２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，１Ｈ）。
実施例３８：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000483
バイアルに、中間体３５［２－（３－ブロモフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（０．１９９ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）］、中間体２［（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（０．１１３ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）］、ＣｕＩ（０．０１１ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）］、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０４０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをセプタムで密閉し、真空にした後、Ｎ２でパージした（３ｘ）。バイアルに乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７４１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に予熱した加熱ブロックに入れた。１時間後、得られた混合物を室温に冷却し、ＰＴＦＥメンブレンフィルタ（０．４５μｍ）で濾過して、（Ｒ）－３－（３－（８－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを得、これを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、５μｍ又はＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍのいずれかを用いた酸性分取逆相ＨＰＬＣで精製した；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％ ５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭのＵＶにより、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロアセテート（１８３ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２の質量計算値、４２７．１３；ｍ／ｚ実測値、４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８３－８．７９（ｍ，１Ｈ），８．７２－８．６７（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，１Ｈ）。
実施例３９：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、そのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000484
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを、中間体３６［２－（３－ブロモフェニル）－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン］を使用して、実施例３８に記載されたものと類似の条件を使用して調製し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、５μｍ又はＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％ ５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶのいずれかを使用する酸性分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロアセテートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７３．１５；ｍ／ｚ実測値、３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．８３－８．７７（ｍ，１Ｈ），８．７２－８．６７（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４７（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，１Ｈ）。
実施例４０：（Ｒ）－３－（（５－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000485
ステップＡ：２－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）－８－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３－アミノ－２－クロロイソニコチンアルデヒド（０．２１ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、（３－ブロモ－４－メチルフェニル）メタナミン（０．５１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、及びセリックアンモニウムナイトレート（０．０７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の異種混合物を、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（１．１ｍＬ、デカン中５．９Ｍ）で処理した。反応容器をセプタムで密閉した後、８０℃に予熱した加熱ブロックに入れた。１６時間後、得られた混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した後、珪藻土のパッドで濾過した。濾液を濃縮乾固した後、ＦＣＣで精製して、２－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）－８－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１３０ｍｇ、２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９ＢｒＣｌＮ３の質量計算値、３３２．９７；ｍ／ｚ実測値、３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５３－８．４７（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：２－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）－８－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の均一溶液を、ＭｅＯＨ中のＮＨ３（２ｍＬ、７Ｎ）で処理した。バイアルをクリンプシールし、マイクロ波反応器で１５０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、更に高真空下で乾燥し、２－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（１２３ｍｇ、９９％）を得て、これを更に精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＮ４の質量計算値、３１４．０２；ｍ／ｚ実測値、３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｒ）－３－（（５－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを、２－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミンを使用して、実施例３８に記載されたものと類似の条件を使用して調製し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、５μｍ又はＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％ ５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭのＵＶのいずれかを使用する酸性分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－３－（（５－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロアセテート（６１ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７３．１５；ｍ／ｚ実測値、３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６０－８．５３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．６８－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３４（ｍ，１Ｈ）。
実施例４１：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、そのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000486
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを、ステップＡにおいて（３－ブロモ－２－メチルフェニル）メタンアミンを使用して、実施例４０に記載されたものと類似の条件を使用して調製し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、５μｍ又はＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭのＵＶのいずれかを使用する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロアセテート（１４ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７３．１５；ｍ／ｚ実測値、３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．３２（ｍ，１Ｈ）。
実施例４２：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000487
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを、ステップＡにおいて（３－ブロモ－５－メチルフェニル）メタナミンを使用して、実施例４０に記載されたものと類似の条件を使用して調製し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、５μｍ又はＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶのいずれかを使用する酸性分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロアセテート（１３０ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７３．１５；ｍ／ｚ実測値、３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．３２（ｍ，１Ｈ）。
実施例４３：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000488
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを、ステップＡにおいて（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メタナミンを使用して、実施例４０に記載されたものと類似の条件を使用して調製し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、５μｍ又はＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶのいずれかを使用する酸性分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロアセテート（７６ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７３．１５；ｍ／ｚ実測値、３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．２８（ｍ，１Ｈ）。
実施例４４：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000489
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを、中間体３７［２－（３－ヨードフェニル）－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン］を使用して、実施例１に記載されたものと類似の条件を使用して調製し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、５μｍ又はＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶのいずれかを使用する酸性分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロアセテート（９２ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７３．１５；ｍ／ｚ実測値、３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６２－８．５７（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．３１（ｍ，１Ｈ）。
実施例４５：（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール。
Figure 0007547387000490
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オールを、実施例１に記載された類似の条件を使用して、中間体３８［（Ｒ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オールを使用して調製して、（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（５９ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１７Ｎ５Ｏの質量計算値、３７９．４；ｍ／ｚ実測値、３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．７１－８．６８（ｍ，１Ｈ），８．６７－８．６５（ｍ，１Ｈ），８．５０－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．０９－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，１Ｈ）。
実施例４６：（Ｓ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール。
Figure 0007547387000491
表題化合物を、実施例１に記載された類似の条件を使用して、中間体３９［（Ｓ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オールを使用して調製して、（Ｓ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（４７ｍｇ、３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１７Ｎ５Ｏの質量計算値、３７９．４；ｍ／ｚ実測値、３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．７２－８．６８（ｍ，１Ｈ），８．６８－８．６６（ｍ，１Ｈ），８．４９－８．４５（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３３（ｍ，１Ｈ）。
実施例４７：（Ｒ）－２－［３－［２－（７－ヒドロキシ－５，６－ジヒドロシクロペンタ［［ｂ］ピリジン－７－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン。
Figure 0007547387000492
フラスコに中間体４０［２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８（７Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）］、中間体３８［（Ｒ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（１１５ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）］、Ｅｔ３Ｎ（２９０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２で５分間スパージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２で５分間スパージした後、５０℃で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を珪藻土のパッドで濾過し、濾液を濃縮乾固した。この残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８，１５０×２５ｍｍ×５μｍカラム（溶離液：２６％～５６％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．２２５ ＨＣＯＯＨを有するＨ２Ｏ））で精製した。この材料をＳＦＣ（ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ）（溶離液：０．１％ ＮＨ３を有する５０％～５０％（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ／ＩＰＡ））により更に精製して、（Ｒ）－２－［３－［２－（７－ヒドロキシ－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン（５６．９ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１６Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３８０．１；ｍ／ｚ実測値、３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．５０－８．４１（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．０７－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３６（ｍ，１Ｈ）。
実施例４８：（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000493
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オールを、中間体３４［２－（３－ヨードフェニル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン］及び中間体３０［（Ｒ）－２－チアゾール－２－イルブト－３－イン－２－オール］を使用して、実施例１に記載されたものと類似の条件を使用して調製し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、５μｍ又はＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％、５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶのいずれかを使用する酸性分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－トリフルオロ酢酸塩（７０ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５ＯＳの質量計算値、３８７．１２；ｍ／ｚ実測値、３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８２（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７３－８．６７（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）。
実施例４９：（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000494
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オールを、中間体３５［２－（３－ブロモフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン］及び中間体３０［（Ｒ）－２－チアゾール－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール］を使用して、実施例１に記載されたものと類似の条件を使用して調製し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、５μｍ又はＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％、５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶのいずれかを使用する酸性分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オールトリフルオロアセテート（７４ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１４Ｆ３Ｎ５ＯＳの質量計算値４４１．０９；ｍ／ｚ実測値、４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７５－８．７０（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７４－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）。
実施例５０：（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000495
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オールを、中間体３６［２－（３－ブロモフェニル）－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン］及び中間体３０［（Ｒ）－２－チアゾール－２－イルブタ－３－イン－２－オール］を用いた実施例１に記載のものと類似の条件を使用して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、５μｍ又はＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶのいずれかを使用する酸性分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－トリフルオロ酢酸塩（５９ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５ＯＳの質量計算値、３８７．１２；ｍ／ｚ実測値、３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７３－８．６８（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）。
実施例５１：（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000496
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オールを、中間体３７［２－（３－ヨードフェニル）－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン］及び中間体３０［（Ｒ）－２－チアゾール－２－イルブタ－３－イン－２－オール］を利用して、実施例１に記載のものと類似の条件を使用して精製し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、５μｍ又はＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶのいずれかを使用する酸性分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－トリフルオロ酢酸塩（７５ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５ＯＳの質量計算値、３８７．１２；ｍ／ｚ実測値、３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７０－８．６５（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）。
実施例５２：（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール。
Figure 0007547387000497
ステップＡ：２－（３－ブロモ－５－メチルフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。密封可能なバイアルに、中間体４１［２－メチルスルファニルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）］、（３－ブロモ－５－メチルフェニル）ボロン酸（１２２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び銅（Ｉ）チオフェン－２－カルボキシレート（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアル内を真空にし、アルゴンでバックフィルした（３ｘ）。次いで、脱気し、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。次いで、ＬＣＭＳで反応の進行を確認し、２－メチルスルファニルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミンが残らないことを確認した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び１０％水酸化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を１０％水酸化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（０～５０％勾配、酢酸エチル／ＤＣＭ）で精製して、２－（３－ブロモ－５－メチルフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（２９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＮ４の質量計算値、３１４．０２；ｍ／ｚ実測値、３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール。密封可能なバイアルに、２－（３－ブロモ－５－メチルフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、中間体３８［（Ｒ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）］、ＣｕＩ（２．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。容器を真空にした後、アルゴンでバックフィルした（３ｘ）。次いで、バイアルに脱気した無水ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＤＩＥＡ（６４μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、容器を９０℃の予熱された加熱ブロックに１６時間入れた。次いで、反応物を室温に冷却し、濃縮乾固し、ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨの勾配を用いてＦＣＣで精製した。材料をＭｅＣＮ（５ｍＬ）で粉砕し、濾過し、乾燥して、（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（１９ｍｇ、３８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１９Ｎ５Ｏの質量計算値、３９３．１６；ｍ／ｚ実測値、３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例５３：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000498
ステップＡ：２－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－８－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン。３－アミノ－２－クロロイソニコチンアルデヒド（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）メタナミン（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、及び４－ヒドロキシテンポ（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３０分間加熱した。得られた混合物を、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（３ｍＬ、１７．６７ｍｍｏｌ、デカン中５．９Ｍ、）で処理し、１２０℃で更に９０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）で希釈した。固体を、沈殿させ、濾過で除去した。濾液を濃縮乾固し、ＦＣＣで精製して、２－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－８－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（０．２９ｇ、１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ９ＢｒＣｌＮ３Ｏの質量計算値、３４８．９６；ｍ／ｚ実測値、３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：２－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。２－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）－８－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（０．２７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（３ｍＬ、２Ｎ）中のＮＨ３に懸濁した。バイアルをクリンプシールし、マイクロ波反応器で１５０℃で１０時間加熱した。得られた混合物を濃縮乾固して、２－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（０．３２ｇ、９９％）を得、これを更に精製せずに次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＮ４Ｏの質量計算値、３３０．０１；ｍ／ｚ実測値、３３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを、中間体２［（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン］及び２－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミンを利用して、実施例１に記載のものと類似の条件を使用して調製し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、５μｍ又はＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％、５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶのいずれかを使用する酸性分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロアセテート（４２ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ３の質量計算値、３８９．１；ｍ／ｚ実測値、３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，１Ｈ）。
実施例５４：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－イソブチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000499
中間体２［（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン］及び中間体４２［２－（５－ブロモ－２－イソブチルフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン］を利用して、実施例１に記載されたものと類似の条件を使用して、表題化合物を調製した。ＦＣＣで精製して、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－イソブチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（０．１ｇ、６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の質量計算値、４１５．２０；ｍ／ｚ実測値、４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．６８－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．６０（ｍ，６Ｈ）。
実施例５５：（Ｒ）－８－アミノ－２－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン。
Figure 0007547387000500
中間体２［（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン］及び中間体４３［８－アミノ－２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン］を利用して、実施例１に記載されたものと類似の条件を使用して、表題化合物を調製した。ＦＣＣで精製して、（Ｒ）－８－アミノ－２－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（４４ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏ３の質量計算値、３７５．１３；ｍ／ｚ実測値、３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４２－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２５－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２８（ｍ，１Ｈ）。
実施例５６：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000501
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを、ステップＡの（５－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミンを利用して、実施例４０と類似の方法で調製し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、５μｍ又はＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％、５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶのいずれかを使用する酸性分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロアセテート（３０ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４４３．１２；ｍ／ｚ実測値、４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，１Ｈ）。
実施例５７：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000502
ステップＡ：４－（８－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）モルホリン。フラスコに中間体４４［４，８－ジクロロ－２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）］及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．３ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分後、得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×５）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣで精製して、４－（８－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）モルホリン（０．２３ｇ、９７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＩＮ４Ｏの質量計算値、４５１．９９；ｍ／ｚ実測値、４５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８０－８．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．８７－３．７６（ｍ，４Ｈ）。
ステップＢ：２－（３－ヨードフェニル）－４－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミンを、４－（８－クロロ－２－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）モルホリンを使用して、実施例４０のステップＢに記載のものと類似の条件を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１６ＩＮ５Ｏの質量計算値、４３３．０４；ｍ／ｚ実測値、４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを、中間体２［（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン］及び２－（３－ヨードフェニル）－４－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミンをを使用して、実施例１に記載のものと類似の条件を使用して調製し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、５μｍ又はＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％、５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭのＵＶのいずれかを使用する酸性分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロ酢酸塩（２８ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ３の質量計算値、４４４．１９；ｍ／ｚ実測値、４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６１－８．５６（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８６（ｍ，８Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，１Ｈ）。
実施例５８：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－（ジメチルアミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000503
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－（ジメチルアミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及びそのトリフルオロアセテートを、ステップＡでジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を使用した実施例５７と類似の方法で調製して、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－（ジメチルアミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロアセテート（３３ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ２の質量計算値、４０２．１８；ｍ／ｚ実測値、４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６１－８．５７（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４５（ｍ，８Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，１Ｈ）。
実施例５９：（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000504
ステップＡ：２－（３－ブロモフェニル）－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン。密閉可能な圧力管に、４－アミノ－２－クロロ－３－ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、３－ブロモベンズアルデヒド（０．３５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（６４９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、及びエタノール（５．８ｍＬ）を加えた。溶液を８０℃で１６時間加熱した。次いで、追加のヒドロ亜硫酸ナトリウム（３５３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、加熱を６時間続けた。次いで、反応混合物を室温に冷却し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥した。残渣をＦＣＣ（ヘプタン中の酢酸エチルを使用して０～１００％勾配）によって精製して、２－（３－ブロモフェニル）－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（２０３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ７ＢｒＣＩＮ３の質量計算値、３０６．９５；ｍ／ｚ実測値、３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：２－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン。密封可能なバイアルに、２－（３－ブロモフェニル）－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（２４７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２，４－ジメトキシベンジルアミン（１．１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）、及びｎ－ブタノール（９ｍＬ）を加えた。バイアルを密封し、マイクロ波反応器を用いて１９０℃で３０分間加熱した。次いで、溶液を濃縮乾固し、ＦＣＣ（ＤＣＭ中のＭｅＯＨを用いて０～１０％の勾配）で精製して、２－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン（７０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２の質量計算値、４３８．０７；ｍ／ｚ実測値、４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：２－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン。密封可能なバイアルに２－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。次いで、この溶液にＴＦＡ（２．５ｍＬ）を滴下した。反応物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮乾固し、次いで酢酸エチル（２５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、更に精製せずに使用して２－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン（４６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ９ＢｒＮ４の質量計算値、２８８．００；ｍ／ｚ実測値、２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。密封可能なバイアルに２－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン（４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。容器を真空にした後、アルゴンでバックフィルした（３ｘ）。次いで、バイアルに脱気した無水ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＤＩＥＡ（８２μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を入れ、反応容器を１００℃の加熱ブロックで３時間加熱した（加熱ブロックは１００℃に予熱しておいた）。得られた混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した後、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８（２）１００Ａ、ＡＸＩＡ、１００×３０ｍｍカラム、水中ＭｅＣＮの５～９０％勾配を使用（両相とも０．１％ＴＦＡを含む））で精製した。表題化合物を含む純粋な画分を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（２３ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３４７．１４；ｍ／ｚ実測値、３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２８（ｍ，１Ｈ）。
実施例６０：（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000505
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オールを、中間体３４［２－（３－ヨードフェニル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン］及び中間体３８［（Ｒ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール］を使用して、実施例１に記載されたものと類似の条件を使用して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、５μｍ又はＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％、５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶのいずれかを使用する酸性分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オールトリフルオロアセテート（６７ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１９Ｎ５Ｏの質量計算値、３９３．１６；ｍ／ｚ実測値、３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，１Ｈ）。
実施例６１：（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、及びそのトリフルオロアセテート。
Figure 0007547387000506
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オールを、中間体３５［２－（３－ブロモフェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン］及び中間体３８［（Ｒ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール］を利用して、実施例１に記載のものと類似の条件を使用して調製し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、５μｍ又はＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％、５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭでのＵＶのいずれかを使用する酸性分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オールトリフルオロアセテート（５２ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏのの質量計算値、４４７．１３；ｍ／ｚ実測値、４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，１Ｈ）。
実施例６２：（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000507
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オールを、中間体３６［２－（３－ブロモフェニル）－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン］及び中間体３８［（Ｒ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール］を使用して、実施例１に記載のものと類似の条件を使用して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、５μｍ又はＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％、５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭのＵＶのいずれかを使用する酸性分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オールトリフルオロアセテート（４２ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１９Ｎ５Ｏの質量計算値、３９３．１６；ｍ／ｚ実測値、３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７１－８．６６（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．４６（ｍ，３Ｈ），３．２４－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，４Ｈ）。
実施例６３：（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000508
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オールを、中間体３７［２－（３－ヨードフェニル）－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン］及び中間体３８［（Ｒ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール］を利用して、実施例１に記載されたものと類似の条件を使用して調製し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、５μｍ又はＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％、５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭのＵＶのいずれかを使用する酸性分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オールトリフルオロアセテート（５８ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１９Ｎ５Ｏの質量計算値、３９３．１６；ｍ／ｚ実測値、３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６９－８．６２（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，４Ｈ）。
実施例６４：（Ｓ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール。
Figure 0007547387000509
表題化合物を、実施例１に記載された類似の条件を使用して、中間体１１［（Ｓ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オールを使用して調製して、（Ｓ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール（５１ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｎ６Ｏの質量計算値、３６８．４；ｍ／ｚ実測値、３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．４８－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１０（ｍ，１Ｈ）。
実施例６５：（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000510
ステップＡ：Ｎ－（４－メトキシベンジル）－５－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。密封可能なバイアルに、８－クロロ－５－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２１４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルを密閉した後、真空にしてアルゴン（３ｘ）でバックフィルした。このバイアルに、脱気した無水トルエン（２．２ｍＬ）を加えた後、４－メトキシベンジルアミン（７０μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を１３０℃で１６時間加熱した。得られた混合物を濃縮乾固し、ＦＣＣ（ヘプタン中の酢酸エチルを用いた０～１００％の勾配）で精製して、Ｎ－（４－メトキシベンジル）－５－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（１０１ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４ＯＳの質量計算値、３２６．１２；ｍ／ｚ実測値、３２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：２－（５－ブロモ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。密封可能なバイアルに、Ｎ－（４－メトキシベンジル）－５－メチル－２－（メチルチオ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（１０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－メチルフェニルボロン酸（１０４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及び銅（Ｉ）チオフェン－２－カルボキシレート（１８４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアル内を真空にし、アルゴンでバックフィルした（３ｘ）。次いで、脱気し、無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）を加え、反応物を８０℃で１６時間加熱した。次いで、得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次いで１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１００％ＤＣＭで４分間、次いでＤＣＭ中の酢酸エチルを使用して０～５０％勾配）で精製して、２－（５－ブロモ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（９２ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏの質量計算値、４４８．０９；ｍ／ｚ実測値、４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：２－（５－ブロモ－２－メチルフェニル）－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。密封可能なバイアルに、２－（５－ブロモ－２－メチルフェニル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（９２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１．５ｍＬ）を加えた。この溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、６５℃で１６時間加熱した後、濃縮乾固した。得られた残渣に、ＤＣＭ中の１０％２ＮメタノールＮＨ３（５０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を濃縮乾固し、残渣をＦＣＣ（ＤＣＭ中の酢酸エチルを用いた０～１００％の勾配）で精製して、２－（５－ブロモ－２－メチルフェニル）－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（５５ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ４の質量計算値、３２８．０３；ｍ／ｚ実測値、３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。密封可能なバイアルに、２－（５－ブロモ－２－メチルフェニル）－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、中間体２［（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（４３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）］、ＣｕＩ（３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。容器を真空にした後、アルゴンをバックフィルした（３倍）。次いで、バイアルに脱気した無水ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＤＩＥＡ（８７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、９０℃の加熱ブロックに１６時間入れた（加熱ブロックは９０℃に予熱されていた）。反応混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した後、ＦＣＣ（ＤＣＭ中のＭｅＯＨを用いた０～１０％勾配）で精製して表題化合物を得た。更に、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８（２）１００Ａ、１００×３０ｍｍカラム、水中のＡＣＮを用いた５～９０％勾配（両相とも０．１％ＴＦＡを含む））で精製した。（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オンを含む画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（１３ｍｇ）を淡黄色の固体（１２．８ｍｇ、２０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３８７．１７；ｍ／ｚ実測値、３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例６６：（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000511
表題化合物を、実施例１に記載された類似の条件を使用して、中間体４５、（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－オン］を利用して調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン（１９ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１４Ｄ３Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３６２．４、ｍ／ｚ実測値、３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．６４（ｍ，１Ｈ），８．６４－８．６２（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），３．３３－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０９（ｍ，１Ｈ）。
実施例６７：（Ｓ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリデューテリオメチル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000512
表題化合物を、実施例１に記載された類似の条件を使用して、中間体４６［（Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－オン］を利用して調製して、（Ｓ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン（３６ｍｇ、３５％）、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１４Ｄ３Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３６２．４、ｍ／ｚ実測値、３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．６９－８．５７（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．３５－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０７（ｍ，１Ｈ）。
実施例６８：（Ｒ）－４－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000513
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体４７［７－（５－ヨード－２－メチルフェニル）イソキノリン－１－アミン］及び中間体３０［（Ｒ）－２－チアゾール－２－イルブタ－３－イン－２－オール］を用いて調製して、（Ｒ）－４－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール（４６ｍｇ、５３％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３ＯＳの質量計算値、３８５．５；ｍ／ｚ実測値、３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）。
実施例６９：（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000514
中間体４８［２－（５－ブロモ－２－メチルフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン（１２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）］と中間体３０［（Ｒ）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（１２１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）］を含むバイアルに、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８．３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１５ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（０．５５ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、窒素で３回排気／パージし、１０５℃に予熱したアルミニウム製加熱マントルに入れた。３．５時間後、内容物を酢酸エチルで希釈し、更に酢酸エチルで洗浄した珪藻土パッドで濾過した。濾液を珪藻土（２．５ｇ）上に濃縮乾固した後、ＦＣＣ（１００％ＤＣＭから５０％酢酸エチル－ＤＣＭへ）で精製し、（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（９７ｍｇ、６３％）を琥珀色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５ＯＳの質量計算値、３８７．１２；ｍ／ｚ実測値、３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９６－８．００（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。
実施例７０：（Ｒ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000515
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体４７［７－（５－ヨード－２－メチルフェニル）イソキノリン－１－アミン］、及び（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン（４１ｍｇ、３９％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１８Ｄ３Ｎ３Ｏ２の質量計算値、３７４．４、ｍ／ｚ実測値、３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．１０（ｍ，１Ｈ）。
実施例７１：（Ｓ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000516
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体４７［７－（５－ヨード－２－メチルフェニル）イソキノリン－１－アミン］及び中間体４６［（Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（Ｓ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン（３３ｍｇ、３２％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１８Ｄ３Ｎ３Ｏ２の質量計算値、３７４．４、ｍ／ｚ実測値、３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），３．３４－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．１２（ｍ，１Ｈ）。
実施例７２：（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000517
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体４９［（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン］を用いて調製し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ、５０×２５０ｍｍカラム、Ｈ２Ｏ中のＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨの０～１００％勾配；３５分の勾配を使用）で精製して、（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン（７０ｍｇ、５７％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２の質量計算値、４２７．４；ｍ／ｚ実測値、４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．７８－８．７１（ｍ，１Ｈ），８．７１－８．６５（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．２５－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２０（ｍ，１Ｈ）。
実施例７３：（Ｓ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000518
表題化合物を、実施例１に記載された類似の条件を使用して、中間体５０［（Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン］を利用して調製し、逆相分取 ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐ Ｃ １８ ５μｍ、５０×２５０ｍｍカラムＨ２Ｏ中のＡＣＮ２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨの０～１００％勾配使用、３５分勾配）により精製して、（Ｓ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン（７０ｍｇ、５７％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２の質量計算値、４２７．４；ｍ／ｚ実測値、４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．７３（ｍ，１Ｈ），８．７３－８．６７（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ），７．６５－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．２５－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例７４：（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000519
表題化合物を、（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メタンアミン及び中間体１４［（Ｒ）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を使用して、実施例４０、ステップＡに記載されたものと類似の条件を使用して調製して、（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（８４ｍｇ、７０％）を淡琥珀色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ６Ｏ２の質量計算値、３８６．１５；ｍ／ｚ実測値、３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。
実施例７５：（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール。
Figure 0007547387000520
表題化合物を、（５－ブロモ－２－メチルフェニル）メタンアミン及び中間体３８［（Ｒ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール］を使用して、実施例４０、ステップＡに記載のものと類似の条件を使用して調製して、（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（８１ｍｇ、６８％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１９Ｎ５Ｏの質量計算値、３９３．１６；ｍ／ｚ実測値、３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，８０℃）δ ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．６２－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．１６－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８２－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５７－６．９６（ｍ，４Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），３．１５－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．１６（ｍ，５Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８０－８．２０（ｍ，２Ｈ），７．７３－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），２．９０－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．８０（ｍ，５Ｈ）。
実施例７６：（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000521
表題化合物を、ステップＢにおいて３－ブロモ－５－メチルフェニルボロン酸を利用して、実施例６５に記載の類似の条件を使用して調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（３５ｍｇ、４１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３８７．１７；ｍ／ｚ実測値、３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），３．５７－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，４Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．２９（ｍ，１Ｈ）。
実施例７７：（Ｒ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000522
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を使用して、中間体４７［７－（５－ヨード－２－メチルフェニル）イソキノリン－１－アミン］及び中間体４９［（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン］を利用して調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン得た。無色の固体として（４４ｍｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２の質量計算値、４３９．４；ｍ／ｚ実測値、４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．１５－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，１Ｈ）。
実施例７８：（Ｒ）－４－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000523
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体４７［７－（５－ヨード－２－メチルフェニル）イソキノリン－１－アミン］及び中間体１４［（Ｒ）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を用いて調製して、（Ｒ）－４－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（３０ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３８４．４；ｍ／ｚ実測値、３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）。
実施例７９：（Ｒ）－４－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000524
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体４７［７－（５－ヨード－２－メチルフェニル）イソキノリン－１－アミン］及び中間体３２［（Ｒ）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を用いて調製して、（Ｒ）－４－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール（２１ｍｇ、２５％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ３Ｏ２の質量計算値、３８３．４；ｍ／ｚ実測値、３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．３１－６．２１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）。
実施例８０：（Ｒ）－７－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール。
Figure 0007547387000525
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体４７［７－（５－ヨード－２－メチルフェニル）イソキノリン－１－アミン］及び中間体３８［（Ｒ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール］を用いて調製して、（Ｒ）－７－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（２９ｍｇ、３３％）無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２１Ｎ３Ｏの質量計算値、３９１．５；ｍ／ｚ実測値、３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），２．９６－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
実施例８１：（Ｒ）－７－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール。
Figure 0007547387000526
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体４７［７－（５－ヨード－２－メチルフェニル）イソキノリン－１－アミン］及び中間体１０［（Ｒ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール］を用いて調製して、（Ｒ）－７－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール（２９固体ｍｇ、３３％）を無色のとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２０Ｎ４Ｏの質量計算値、３８０．４；ｍ／ｚ実測値、３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，）δ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．１３（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．９２－４．７６（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）。
実施例８２：（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000527
表題化合物を、５－ブロモ－２－メチルフェニル）メタナミン及び中間体３２［（Ｒ）－２－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を使用して、実施例４０、ステップＡに記載されたものと類似の条件を使用して調製して、（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－２－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール（６４ｍｇ、７１％）を琥珀色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３８５．１５；ｍ／ｚ実測値、３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）。
実施例８３：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000528
表題化合物を、中間体３４［２－（３－ヨードフェニル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン］及び中間体４５［（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－オン］を利用して、実施例１に記載されたものと類似の条件を使用して調製して、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－オン（６８ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｄ３Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７６．１７、ｍ／ｚ実測値、３７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７５－８．７０（ｍ，１Ｈ），８．６９－８．６４（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，１Ｈ）。
実施例８４：（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール。
Figure 0007547387000529
表題化合物を、実施例１に記載したものと類似の条件を用いて、中間体３４［２－（３－ヨードフェニル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン］と中間体１０［（Ｒ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール］を用いて、調製して、（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール（７１ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ６Ｏの質量計算値、３８２．１５；ｍ／ｚ実測値、３８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９－８．６６（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．１２－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．７８（ｍ，４Ｈ）。
実施例８５：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－（メチルアミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000530
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－（メチルアミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを、ステップＡでメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を用いて実施例５７と類似の方法で調製し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、５μｍ又はＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ［移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％、５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭのＵＶのいずれかを使用する酸性分取逆相ＨＰＬＣで精製して（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－（メチルアミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロアセテート（１９ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ２の質量計算値、３８８．１６；ｍ／ｚ実測値、３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６９（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６４－８．６０（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，１Ｈ）。
実施例８６：（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール。
Figure 0007547387000531
表題化合物を、実施例１に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体３６［２－（３－ブロモフェニル）－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン］及び中間体１０［（Ｒ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール］を使用して調製して、（Ｒ）－７－［２－［３（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール（３０ｍｇ、２５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ６Ｏの質量計算値、３８２．１５；ｍ／ｚ実測値、３８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．８５－８．６５（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１２－３．００（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）。
実施例８７：（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000532
表題化合物を実施例１に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体３６［２－（３－ブロモフェニル）－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン］及び中間体４５［（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－オン］を使用して調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリデユテリオメチル）ピロリジン－２－オン（９ｍｇ、６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｄ３Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７６．１７；ｍ／ｚ実測値、３７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７４－８．６７（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．５０（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，１Ｈ）。
実施例８８：（Ｒ）－４－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000533
表題化合物を、実施例１９に記載のものと類似の条件を用いて、中間体１４［（Ｒ）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を用いて調製して、（Ｒ）－４－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（３３ｍｇ、４２％）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７１．４；ｍ／ｚ実測値、３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）。
実施例８９：（Ｒ）－４－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000534
表題化合物を、実施例１９に記載したものと類似の条件を用いて、中間体３２［（Ｒ）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を用いて調製して、（Ｒ）－４－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール（２７ｍｇ、３４％）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３７０．４；ｍ／ｚ実測値、３７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４０－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．３３－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．３８－６．２４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）。
実施例９０：（Ｒ）－４－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000535
表題化合物を、実施例１９に記載したものと類似の条件を用いて、中間体３０［（Ｒ）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を用いて調製して、（Ｒ）－４－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール（２０ｍｇ、２５％）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｎ４ＯＳの質量計算値、３７２．５；ｍ／ｚ実測値、３７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４０－８．３３（ｍ，１Ｈ），８．３１－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９５（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）。
実施例９１：（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール。
Figure 0007547387000536
表題化合物を、実施例１９に記載したものと類似の条件を用いて、中間体１０［（Ｒ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール］を用いて調製して、（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール（１８ｍｇ、７８％）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１７Ｎ５Ｏの質量計算値、３６７．４；ｍ／ｚ実測値、３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．３４－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．０７－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．６５（ｍ，１Ｈ）。
実施例９２：（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－４－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000537
表題化合物を、実施例１に記載のものと類似の条件を用いて、中間体３４［２－（３－ヨードフェニル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン］及び中間体４９［（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－４－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン（４９ｍｇ、４１％）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２の質量計算値、４４１．４；ｍ／ｚ実測値、４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７－８．７１（ｍ，１Ｈ），８．７０－８．６４（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例９３：（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000538
表題化合物を、実施例１に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体３０［（Ｒ）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を利用して調製して、（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（６０ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１５Ｎ５ＯＳの質量計算値、３７３．１０；ｍ／ｚ実測値、３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４５－８．３３（ｍ，３Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）。
実施例９４：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ブロモピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000539
フラスコに実施例１［（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン］（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を９０℃で均一になるまで加熱した。次いで、得られた溶液を０℃に冷却し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．１１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）で一度に処理した。この混合物を直ちに氷浴から取り出し、室温まで温め始めた。１５分後、混合物をＭｅＯＨ（約５ｍＬ）で希釈し、固体を沈殿させた。この固体を濾過により分離し、ＭｅＣＮ（５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥して、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ブロモピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１３３ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６ＢｒＮ５Ｏ２の質量計算値、４３７．０５；ｍ／ｚ実測値、４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．８０－８．７０（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．６４－７．５７（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，１Ｈ）。
実施例９５：（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000540
表題化合物を、実施例１時に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体３２［（Ｒ）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を利用して調製して、（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール（１１１ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７１．１４；ｍ／ｚ実測値、３７２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．４４－８．３５（ｍ，３Ｈ），８．２４－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．４８（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）。
実施例９６：（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノフタラジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000541
ステップＡ：７－ブロモフタラジン－１－アミン。密封可能なマイクロ波バイアルに、７－ブロモ－１－クロロフタラジン（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（３ｍＬ）及び２８％水酸化アンモニウム（４１６μＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密封し、マイクロ波反応器を用いて１４０℃で６０分間加熱した（１４バール）。次いで、反応容器を１６０℃のマイクロ波反応器で３０分間加熱した。更に、水酸化アンモニウム（４１６μＬ、６．２ｍｍｏｌ）を追加し、反応容器をマイクロ波反応器内の１６０℃で３０分間加熱した。バイアルが室温に冷却された後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（ＤＣＭ中のＭｅＯＨを用いて０～１０％の勾配で）で精製して、次のステップで直接使用する７－ブロモフタラジン－１－アミンを得た。
ステップＢ：（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノフタラジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。密封可能なバイアルに、７－ブロモフタラジン－１－アミン（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、中間体４［（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン（７９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）］、ジオキサン（１ｍＬ）、及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．３６ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物をアルゴンで１０分間スパージして脱気した後、１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドを加えた。次いで、バイアルを密封し、４０℃で２時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を更に酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（ＤＣＭ中のＭｅＯＨを用いた０から１０％の勾配）で精製して、（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノフタラジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（１８ｍｇ、２７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３５８．１４；ｍ／ｚ実測値、３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４８（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２６（ｍ，１Ｈ）。
実施例９７：（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000542
表題化合物を、実施例１に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体１４［（Ｒ）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を利用して調製して、（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（９１ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｎ６Ｏ２の質量計算値、３７２．１３；ｍ／ｚ実測値、３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４２－８．３８（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．４７（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）。
実施例９８：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－イソプロピルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000543
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－イソプロピルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを、実施例１に記載のものと類似の条件を用いて、中間体５１［２－（３－ヨードフェニル）－４－イソプロピルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン］を用いて調製し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ，５μｍ又はＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％、５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭのＵＶのいずれかを使用する酸性分取逆相ＨＰＬＣで精製して、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－イソプロピルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロアセテート（３９ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の質量計算値、４０１．１９；ｍ／ｚ実測値、４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例９９：（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000544
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オンを、実施例１に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体２０４［２－（３－ヨードフェニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン］を利用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２の質量計算値、４２７．１；ｍ／ｚ実測値、４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．５９－９．５０（ｍ，１Ｈ），８．８０－８．７２（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｂｒ ｓ．，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６５－７．５７（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１００：（Ｒ）－８－アミノ－２－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル及びそのトリフルオロアセテート。
Figure 0007547387000545
バイアルに実施例９４［（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ブロモピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）］、シアン化亜鉛（０．０４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、亜鉛粉（０．０４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．０１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをセプタムで密封し、大気を排気した後、窒素でパージした（３ｘ）。次いで、バイアルに乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、１００℃に予熱した加熱ブロックに入れた。１時間後、得られた混合物を室温に冷却し、濃縮乾固して、（Ｒ）－８－アミノ－２－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリルを得た。残渣をＤＣＭ（約２ｍＬ）に再溶解し、ＦＣＣ、続いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、５μｍ又はＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０ｘ５０ｍｍ、１０μｍ［移動相：水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％、５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭのＵＶのいずれかを使用する酸性分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－８－アミノ－２－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリルのトリフルオロアセテート（９ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｎ６Ｏ２の質量計算値、３８４．１３；ｍ／ｚ実測値、３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．８１－８．７１（ｍ，３Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５７（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），３．４１－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０１：（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000546
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを、実施例１に記載のものと類似の条件で中間体５２［２－（３－ヨードフェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン］を用いて調製し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、５μｍ又はＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ［移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％、５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭのＵＶのいずれかを使用する酸性分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロアセテート（３８ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ２Ｓの質量計算値、３６５．０９；ｍ／ｚ実測値、３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２４－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１３－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０２：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ヨードピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000547
５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例１［（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（７８４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）］、Ｎ－ヨードスクシンイミド（５２３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３０ｍＬ）を加えた。得られた黄色の懸濁液をアルゴン下７０℃で４５分間加熱した。次いで、混合物を濃縮乾固し、ＦＣＣで精製して、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ヨードピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（４４８ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６ＩＮ５Ｏ２の質量計算値、４８５．０４；ｍ／ｚ実測値、４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７１，２．６９，６．３６Ｈｚ，１Ｈ），８．７１－８．７３（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５６－７．６４（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｄｔ，Ｊ＝１２．９６，６．９７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１０３：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000548
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを、実施例１０２に記載されたものと類似の条件を使用して、Ｎ－クロロスクシンイミドを利用して、アルゴン雰囲気下、９０℃で１時間加熱して調製し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、５μｍ又はＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ：移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％、５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭのＵＶのいずれかを使用する酸性分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロアセテート（５１ｍｇ、１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ２の質量計算値、３９３．０９９；ｍ／ｚ実測値、３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．７８－８．７５（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１０４：（Ｒ）－４－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000549
表題化合物を、実施例１２に記載されたものと類似の条件を使用して、６－ブロモキナゾリン－４－アミン及び中間体５３［（Ｒ）－２－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタ－３－イン－２－オール］を利用して調製して、（Ｒ）－４－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］－２－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール（１５ｍｇ、７８％）を無色固体として得た。（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３７０．４；ｍ／ｚ実測値、３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０５：（Ｒ）－４－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000550
表題化合物を、実施例１２に記載のものと類似の条件を使用して、６－ブロモキナゾリン－４－アミン及び中間体５４［（Ｒ）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を利用して調製して、（Ｒ）－４－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール（１４ｍｇ、２７％）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｎ４ＯＳの質量計算値、３７２．５；ｍ／ｚ実測値、３７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０６：（Ｒ）－４－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000551
表題化合物を、実施例１２に記載されたものと類似の条件を使用して、６－ブロモキナゾリン－４－アミン及び中間体５５［（Ｒ）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタ－３－イン－２－オール］を利用して調製して、（Ｒ）－４－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（１０ｍｇ、１９％）を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７１．４；ｍ／ｚ実測値、３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０７：２－（３－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチニル）フェニル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン。
Figure 0007547387000552
２－（３－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチニル）フェニル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミンを、実施例１に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体３４［２－（３－ヨードフェニル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン及び５－エチニル－１Ｈ－ピラゾール］を利用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｎ６の質量計算値、３２６．１３；ｍ／ｚ実測値、３２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０８。（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000553
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを、実施例１２に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体５６［６－ブロモピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン］及び中間体５４［（Ｒ）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を使用して調製して、（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（８６ｍｇ、５２％）を琥珀色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１５Ｎ５ＯＳの質量計算値、３７３．１；ｍ／ｚ実測値、３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．４７（ｍ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０９：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000554
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを、実施例１２に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体５６［６－ブロモピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を使用して調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（７９ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３５９．３９；ｍ／ｚ実測値、３６０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｍ，２Ｈ），８．０２－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．４２（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．１０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１０：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メチルキナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000555
表題化合物を、実施例１２に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体５７［６－ブロモ－８－メチルキナゾリン－４－アミン］を使用して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メチルキナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（５７ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３７２．１６；ｍ／ｚ実測値、３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．４４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１１：（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000556
表題化合物を、実施例１２に記載のものと類似の条件を使用して、中間体５８［６－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミ］を利用して、（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（３８ｍｇ、３４％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３５９．４；ｍ／ｚ実測値、３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４７－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１２：（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－ブロモ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000557
フラスコに、実施例１９［（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（５．６０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）］、及びＤＣＭ（９０ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＦＡ（０．６０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、均一になるまで撹拌した。次いで、この溶液を０℃でＮ－ブロモスクシンイミド（２．９０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、得られた固体を濾過により回収して、（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－ブロモ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（４．６ｇ、６７％）黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ２の質量計算値、４３７．３；ｍ／ｚ実測値、４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１－８．４５（ｍ，２Ｈ），８．４４－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１３：（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－８－フルオロ－キナゾリン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000558
表題化合物を、実施例１６に記載されたものと類似の条件を使用して、６－ブロモ－８－フルオロキナゾリン－４－アミンを利用して調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－８－フルオロ－キナゾリン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（２５ｍｇ、２０％）の無色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２の質量計算値、３７６．４；ｍ／ｚ実測値、３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６－８．４４（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１４：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メトキシキナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000559
表題化合物を、実施例１２に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体５９［６－ブロモ－８－メトキシキナゾリン－４－アミン］を利用して調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メトキシキナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（６２ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ３の質量計算値、３８８．１５；ｍ／ｚ実測値、３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１５：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（トリフルオロメチル）キナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000560
表題化合物を、実施例１１４に記載のものと類似の条件を用いて、６－ブロモ－８－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－アミンを用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（トリフルオロメチル）キナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（８３ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２の質量計算値、４２６．１３；ｍ／ｚ実測値、４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２２－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０８－６．９９（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４５（ｍ，１Ｈ）。ステップＡで２－アミノ－３－メトキシ安息香酸メチルの代わりに２－アミノ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸メチルを用いて、中間体５９と同様の方法で６－ブロモ－８－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－アミンを作製した。
実施例１１６：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000561
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを、実施例１に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体６０［２－（３－ヨードフェニル）チアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン］を利用して調製した。（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン及び、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、５μｍ又はＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ：移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％、５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭのＵＶのいずれかを使用する酸性分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロアセテート（３１ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓの質量計算値、３６４．１０；ｍ／ｚ実測値、３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１（ｓ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６０（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），３．５４－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１７：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－クロロキナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000562
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－クロロキナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを実施例１２に記載のものと類似の条件を用いて、６－ブロモ－８－クロロキナゾリン－４－アミンを用いて、調製した。次いで、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－クロロキナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを、実施例１２において、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、５μｍ又はＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％、５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭのＵＶのいずれかを使用する酸性分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－クロロキナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロアセテート（６１ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２の質量計算値、３９２．１０；ｍ／ｚ実測値、３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６９－８．６０（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５１（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２７（ｍ，１Ｈ）。ステップＡの２－アミノ－３－メトキシ安息香酸メチルの代わりに２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチルを用いて、中間体５９と類似の方法で６－ブロモ－８－クロロキナゾリン－４－アミンを製造した。
実施例１１８：（Ｒ）－８－アミノ－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－１，７－ナフチリジン－５－カルボニトリル。
Figure 0007547387000563
マイクロ波バイアルに、実施例１１２［（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－ブロモ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）］、シアン化亜鉛（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。バイアルを密封し、１２０℃で加熱した。１６時間後、得られた混合物を室温に冷却し、シアン化亜鉛（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封して１２０℃で４時間加熱した。混合物を再び室温に冷却し、シアン化亜鉛（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、１２０℃で撹拌した。１６時間後、混合物を室温に冷却し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、濃縮乾固した。得られた残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ、５０×２５０ｍｍ カラム３５分にわたってＨ２Ｏ中ＭｅＣＮ／２０ｍＭＮＨ４ＯＨの０～１００％勾配使用）により精製して、（Ｒ）－８－アミノ－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－１，７－ナフチリジン－５－カルボニトリル（１８ｍｇ、４１％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１７Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３８３．４；ｍ／ｚ実測値、３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４－８．４１（ｍ，１Ｈ），８．３９－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．３４－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１９：（Ｒ）－３－［２－［３－（５－アミノ－２，６－ナフチリジン－３－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000564
表題化合物を、実施例１に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体６２［７－（３－ヨードフェニル）－２，６－ナフチリジン－１－アミン］を利用して調製して、（Ｒ）－３－［２－［３（５－アミノ－２，６－ナフチリジン－３－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（１７ｍｇ、１６％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３５８．４；ｍ／ｚ実測値、３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２５－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．３４－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２０：（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000565
２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（０．３３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）と三塩基酸リン酸カリウム水溶液（１．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、実施例１１２［（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－ブロモ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）］、及びジオキサン（１．１ｍＬ）中の（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸（９．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密封し、９０℃で１．５時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、濃縮乾固させ、逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ １８ ５μｍ、５０×１００ｍｍ カラム、Ｈ２Ｏ中ＣＨ３ＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨの５～９９％勾配を１２分間使用）（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（８．４ｍｇ、２０％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３７２．４；ｍ／ｚ実測値、３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．３５－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２７（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．０９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２１：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－フェニルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000566
バイアルに実施例１０２［（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ヨードピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、（０．０２５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）］、フェニルボロン酸（０．０１１ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００７ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをセプタムで密封し、大気を排気した後、Ｎ２でパージした（３ｘ）。バイアルに脱気した１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）と脱気したＫ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ、２Ｍ）を加えた後、１００℃に予熱した加熱ブロックに入れた。３０分後、得られた混合物を室温に冷却し、濃縮乾固して、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－フェニルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを得た。この残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２）１００Ａ、ＡＸＩＡ、１００×３０ｍｍカラム、水中ＭｅＣＮ ５～９０％勾配（両相とも０．１％ＴＦＡを含む）を１５分かけて使用）で精製して、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－フェニルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロアセテート（１４ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、４３５．１７；ｍ／ｚ実測値、４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７４－８．６９（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．５３（ｍ，７Ｈ），３．５３－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２２：（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000567
表題の化合物を、実施例１２１に記載の類似の条件を用いて、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを用いて調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（１７ｍｇ、３８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ７Ｏ２の質量計算値、４３９．１８；ｍ／ｚ実測値：４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．７６－８．７２（ｍ，１Ｈ），８．６８－８．６１（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４９（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２３：（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－［１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ピラゾール－４－イル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000568
表題の化合物を、実施例１２１に記載の類似の条件を用いて、２－メチル－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オールを用いて調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－［１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ピラゾール－４－イル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（１３ｍｇ、２５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ７Ｏ３の質量計算値、４９７．２２；ｍ／ｚ実測値、４９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．７６－８．７２（ｍ，１Ｈ），８．６７－８．６２（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４９（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）。
実施例１２４：（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000569
密封な能なバイアルに、実施例１０２［（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ヨードピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）］、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．９ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．２ｍＬ、２Ｍ）を加えた。混合物をアルゴンで１０分間スパージした後、［１，１’－ビス（ジフェニルホシノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、８０℃で加熱した。１６時間後、得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、乾燥した。残渣をＦＣＣ（ＤＣＭ中のＭｅＯＨを用いた０～１０％勾配）で精製して、（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（１２．６ｍｇ、２４．６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１９Ｎ７Ｏ２の質量計算値、４２５．１６；ｍ／ｚ実測値、４２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．５６（ｍ，１Ｈ），８．５７－８．４８（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．３５（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２５：（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000570
実施例１２１に記載の類似の条件を用いて、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール用いて表題化合物を調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（１０ｍｇ、２２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ７Ｏ２の質量計算値、４５３．１９；ｍ／ｚ実測値、４５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．７６－８．７０（ｍ，１Ｈ），８．６７－８．５９（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）。
実施例１２６：（Ｒ）－４－アミノ－６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）キナゾリン－８－カルボニトリル。
Figure 0007547387000571
表題化合物を、実施例１２に記載されたものと類似の条件を使用して、４－アミノ－６－ブロモキナゾリン－８－カルボニトリルを利用して、（Ｒ）－４－アミノ－６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）キナゾリン－８－カルボニトリル（４８ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１７Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３８３．１４；ｍ／ｚ実測値、３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），３．５３－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２７：（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000572
表題化合物を、実施例１２１に記載された類似の条件を使用して、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを利用して調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（１１ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２１Ｎ７Ｏ２の質量計算値、４３９．１８；ｍ／ｚ実測値、４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．７２－８．６５（ｍ，１Ｈ），８．６４－８．５７（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４４（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２８：（Ｒ）－フェニル ８－アミノ－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレート。
Figure 0007547387000573
密封可能なバイアルに、実施例９４［（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ブロモピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）］及びＭｅＣＮ（２．３ｍＬ）を加えた。溶液をＮ２で１０分間脱気した後、ギ酸フェニル（０．０５ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（７．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（１．５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．０６ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、８５℃で加熱した。７２時間後、得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、濃縮乾固させ、残渣を逆相分取ＨＰＬＣにし（Ｈ２Ｏ中のＣＨ３ＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨの５～９９％の勾配を１２分にわたって使用するＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ、５０×１００ｍｍカラム）、（Ｒ）－フェニル ８－アミノ－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレート（１２ｍｇ、１１％）を有する。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２１Ｎ５Ｏ４の質量計算値、４７９．５；ｍ／ｚ実測値、４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７５－８．６６（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．１９（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．３３－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２９：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－エチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000574
バイアルに実施例１０２の［（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ヨードピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（５４．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）］、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．６０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（９．５０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１ｍＬ）を加えた。バイアルを封止し、排気し、アルゴンを３回再充填した。エチル亜鉛ブロミド（０．６７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣによって精製して、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－エチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１４ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３８７．１７；ｍ／ｚ実測値、３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．７５（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｑ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３０：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－イソブチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000575
表題化合物を、実施例１２９に記載の類似の条件を用いて、２－メチルプロピル亜鉛ブロミドを用いて、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－イソブチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（８．５ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の質量計算値、４１５．２０；ｍ／ｚ実測値、４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．７５（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．４４－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｄｔ，Ｊ＝１２．７２，７．３４Ｈｚ，１Ｈ），１．８２－１．９４（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１３１：（Ｒ）－２－［２－［３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－シクロペンタノン。
Figure 0007547387000576
表題化合物を、実施例１２に記載のものと類似の条件を使用して、中間体６６［（Ｒ）－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－２－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）シクロペンタン－１－オン］及び中間体５６［６－ブロモピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を利用して調製して、（Ｒ）－２－［２－［３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－シクロペンタノン（３８ｍｇ、５０％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３７２．４；ｍ／ｚ実測値、３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９－８．４４（ｍ，２Ｈ），８．４２－８．３６（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３２：（Ｓ）－２－［２－［３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－シクロペンタノン。
Figure 0007547387000577
表題化合物を、実施例１２に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体６７［（Ｓ）－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－２－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）シクロペンタン－１－オン］及び中間体５６［６－ブロモピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を利用して調製して、（Ｓ）－２－［２－［３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－シクロペンタノン（３６ｍｇ、４７％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３７２．４；ｍ／ｚ実測値、３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９－８．４４（ｍ，２Ｈ），８．４２－８．３６（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３３：（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ピロリジン－１－イルメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000578
密封可能なバイアルに、実施例９４［（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ブロモピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）］、カリウム（ピロリジン－１－イル）メチルトリフルオロホウ酸塩（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封して排気し、窒素で３回フラッシュした。混合物にＴＨＦ／水（０．５ｍＬ、１０：１）を加え、バイアルを８０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を濾過し、濃縮乾固した。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中のＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨの５～９９％の勾配を１２分にわたって使用するＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ、５０×１００ｍｍカラム）、（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ピロリジン－１－イルメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（１６ｍｇ、３２％）を有する。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ２の質量計算値、４４２．５；ｍ／ｚ実測値、４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．５９（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．３５－３．２９（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５６（ｍ，４Ｈ）。
実施例１３４：塩酸塩として（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－［１－（２－アミノエチル）ピラゾール－４－イル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000579
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｒ）－（２－（４－（８－アミノ－２－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメートを、実施例１２１に記載の類似の条件を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメートを利用して調製した。
ステップＢ：塩酸塩として、（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－［１－（２－アミノエチル）ピラゾール－４－イル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。密封可能なバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｒ）－（２－（４－（８－アミノ－２－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）カルバメート（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１．１ｍＬ）を加えた。この溶液に、ＨＣｌ（０．３ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ）を滴下して加えた。１時間後、得られた混合物を濃縮乾固した。得られた固体をＤＣＭ（５ｍＬ）で粉砕し、濾過し、乾燥して、（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－［１－（２－アミノエチル）ピラゾール－４－イル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、塩酸塩（２０ｍｇ、１００％）として、黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２４Ｎ８Ｏ２の質量計算値、４６８．２０；ｍ／ｚ実測値、４６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２７（ｍ，１Ｈ）。（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－［１－（２－アミノエチル）ピラゾール－４－イル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン塩酸塩は、以下の手順で、それぞれの遊離塩基に変換することができる：（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－［１－（２－アミノエチル）ピラゾール－４－イル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン塩酸塩を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配する。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、濃縮乾固して（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－［１－（２－アミノエチル）ピラゾール－４－イル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オンを得る。
実施例１３５：（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ジメチルアミノメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000580
表題化合物を、実施例１３３に記載されたものと類似の条件を使用して、カリウム（（ジメチルアミノ）メチル）トリフルオロホウ酸塩を利用して調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ジメチルアミノメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（１２ｍｇ、１７％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ２の質量計算値、４１６．５；ｍ／ｚ実測値、４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．７４－８．６８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）。
実施例１３６：（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－８－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000581
表題化合物を、実施例１に記載されたものと類似の条件を用いて、中間体６８［６－（３－ヨードフェニル）－８－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を利用して調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－８－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（１８ｍｇ、１９％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７３．１５；ｍ／ｚ実測値、３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４１（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６８－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３７：（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000582
一度に、ＤＤＱ（１０４ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を、中間体６９［（Ｒ）－４－（３－（８－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（２００ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（８ｍＬ）の懸濁液に加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＤＤＱの別のバッチ（５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で更に２０分間撹拌した後、濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をＦＣＣ（１：０～１：５の勾配、石油エーテル／酢酸エチル（１０％メタノール含有））で精製して、（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（４４．９ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｎ６ＯＳの質量計算値、３７４．１；ｍ／ｚ実測値、３７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．７２－８．６７（ｍ，２Ｈ），８．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３８：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４，５－ジメチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000583
中間体７１［２－（３－ブロミフェニル）－４，５－ジメチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン］（２３０ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、中間体２［（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１２０ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）］、ＴＥＡ（２ｍＬ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）を合わせた。混合物をＡｒで５分間スパージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を更に５分間Ａｒでスパージした後、１００℃で１時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～０：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル（１０％のメタノールを含有））によって精製し、続いて分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ２５０×３０ｍｍ、５μｍ（溶離液：０．１％のＮＨ３を有するＥｔＯＨ及びＨ２Ｏ中４０％～４０％（ｖ／ｖ）超臨界ＣＯ２）によって更に精製して、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４，５－ジメチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（５５ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３８７．２；ｍ／ｚ実測値、３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３－８．６８（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３９－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３９：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000584
中間体７３［６－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１１０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）］、中間体７２［（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（４－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン（１４５ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）］、Ｋ３ＰＯ４（２５９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）を合わせた。混合物をＡｒで５分間スパージした後、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を更に５分間Ａｒでスパージし、次いで、混合物を９０℃で１時間マイクロ波照射した。反応後、混合物を室温に冷却し、水（８０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた残留物を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ×１０μｍカラム（溶離液：０．０４％ＮＨ３及び１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む１７％～４７％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ）で精製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（３６ｍｇ、１９％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ３の質量計算値、３８９．２；ｍ／ｚ実測値、３９０．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．８８（ｍ，３Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４０：（Ｒ）－４－［４－［８－アミノ－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］ピラゾール－１－イル］ブタンニトリル。
Figure 0007547387000585
表題化合物を、実施例１２１に記載の類似の条件を用いて、４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタンニトリルを用いて調製して、（Ｒ）－４－［４－［８－アミノ－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］ピラゾール－１－イル］ブタンニトリル（１９ｍｇ、３８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２４Ｎ８Ｏ２の質量計算値、４９２．２０；ｍ／ｚ実測値、４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５７－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．２４（ｍ，３Ｈ）。
実施例１４１：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000586
表題化合物を、実施例１２に記載の類似の条件を用いて、６－ブロモチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（８４ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓの質量計算値、３６４．１０；ｍ／ｚ実測値、３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４６（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４２：（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000587
表題化合物を、実施例１２に記載の類似の条件を用いて、中間体７４［２－（３－ヨードフェニル）オキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（４１ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ３の質量計算値、３４９．１２；ｍ／ｚ実測値、３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，４：１ ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ ８．３０－８．２３（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４３：（Ｒ）－３－（（３－（６－アミノ－９－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000588
ステップＡ：８－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－メチル－９Ｈ－プリン－６－アミン。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の８－ブロモ－６－クロロ－９－メチル－９Ｈ－プリン（０．１２６ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、（２，４－ジメトキシフェニル）メタナミン（０．１２８ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１６１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４０℃で３０分、６０℃で３０分、次いで８０℃で３０分加熱した。次いで、得られた混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣで精製して、所望の８－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－メチル－９Ｈ－プリン－６－アミン（９５ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＮ５Ｏ２の質量計算値、３７７．０５；ｍ／ｚ実測値、３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４４－６．３９（ｍ，１Ｈ），６．１０－６．０１（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。６－クロロ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－メチル－９Ｈ－プリン－８－アミン（７５ｍｇ、４４％）も白色固体として分離された。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ２の質量計算値、３３３．１０；ｍ／ｚ実測値、３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１－６．４１（ｍ，２Ｈ），５．２５－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：８－ブロモ－９－メチル－９Ｈ－プリン－６－アミン。８－ブロモ－９－メチル－９Ｈ－プリン－６－アミンを、中間体４２のステップＥに記載されたものと類似の条件を使用して、８－ブロモ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－９－メチル－９Ｈ－プリン－６－アミンを利用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ６ＢｒＮ５の質量計算値、２２６．９８；ｍ／ｚ実測値、２２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｒ）－３－（（３－（６－アミノ－９－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。（Ｒ）－３－（（３－（６－アミノ－９－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを、実施例１２に記載されたものと類似の条件を使用して、８－ブロモ－９－メチル－９Ｈ－プリン－６－アミン及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を利用して調製して、（４２ｍｇ、４７％）の白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ６Ｏ２の質量計算値、３６２．１５；ｍ／ｚ実測値、３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，２０％ ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４４：（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール。
Figure 0007547387000589
実施例１３７に記載の類似の条件を用いて、中間体７５［（Ｒ）－７－（（３－（８－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール］を用いて表題化合物を調製して、（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（２７ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１６Ｎ６Ｏの質量計算値、３８０．１；ｍ／ｚ実測値、３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．６９－８．６４（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４５：（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（１－ピペリジルメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000590
表題化合物を、実施例１３３に記載されたものと類似の条件を使用して、カリウム（ピペリジン－１－イル）メチルトリフルオロホウ酸塩を利用して調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（１－ピペリジルメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（１３ｍｇ、１７％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ６Ｏ２の質量計算値、４５６．５；ｍ／ｚ実測値、４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．６６－８．５８（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．３５－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，４Ｈ），２．２０－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．２６（ｍ，６Ｈ）。
実施例１４６：（Ｒ）－７－［２－［３－（４－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール。
Figure 0007547387000591
実施例１３７に記載の類似の条件を用いて、中間体７６［（Ｒ）－７－（（３－（８－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール］を用いて表題化合物を調製して、（Ｒ）－７－［２－［３－（４－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール（１５．４ｍｇ、３５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１５Ｎ７Ｏの質量計算値、３６９．１；ｍ／ｚ実測値、３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．７６－８．６６（ｍ，２Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２７－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４７：（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000592
表題化合物を、実施例１２１に記載の類似の条件を用いて、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（２２ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ２の質量計算値、５０４．１５；ｍ／ｚ実測値、５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４８：（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－２－メチル－プテリジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000593
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体７７［６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルプテリジン－４－アミン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－２－メチル－プテリジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（２３ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ６Ｏ２の質量計算値、３７４．１５；ｍ／ｚ実測値、３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．５６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．４８（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．２６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４９：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000594
表題化合物を、実施例８に記載の類似の条件を用いて、中間体６［（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（３２ｍｇ、３１％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８ＤＮ５Ｏ２にの質量計算値、３７４．２；ｍ／ｚ実測値、３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．３３－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１３（ｍ，１Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンも、代替溶媒（ＣＤＣｌ３）でも取られ、データは、以下の通りである：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．６９－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５０：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000595
表題化合物を、実施例６に記載の類似の条件を用いて、中間体６［（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（６０ｍｇ、３６％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３８７．２；ｍ／ｚ実測値、３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｂｓ．，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），３．５８－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６９－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５１：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ネオペンチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000596
表題化合物を、実施例１２９に記載の類似の条件を用いて、ネオペンチル亜鉛ブロミドを用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ネオペンチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（２６．５ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ２の質量計算値、４２９．２２；ｍ／ｚ実測値、４３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４９－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，６．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。
実施例１５２：（Ｒ）－３－（（５－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000597
表題化合物を、実施例１に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体５２のステップＡに３－ヨード－４－メチルベンゾイルクロリドを利用して調製して、（Ｒ）－３－（（５－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（４３ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓの質量計算値、３７９．１１；ｍ／ｚ実測値、３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５３：（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000598
ステップＡ：Ｎ－（４－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）－３－ブロモ－５－メチルベンズアミド。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５，６－ジアミノピリミジン－４（３Ｈ）－オン（０．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－５－メチル安息香酸（０．９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液をＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、続いて１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）で処理して、室温で撹拌した。３０分後、混合物をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）で希釈し、短時間超音波処理した。得られた固体を濾過により分離し、乾燥して、Ｎ－（４－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル）－３－ブロモ－５－メチルベンズアミド（１．１ｇ、８２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＮ４Ｏ２の質量計算値、３２２．０１；ｍ／ｚ実測値、３２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７４（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．５１（ｍ，４Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
ステップＢ：（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを、実施例１に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体５２のステップＢのＮ－（４－アミノ－６－オキソ－１．６－ジヒドロピリミジン－５－イル）－３－ブロモ－５－メチルベンズアミドを利用して調製して、（Ｒ）－３－（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１０４ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ９ＢｒＮ４の質量計算値、３１９．９７；ｍ／ｚ実測値、３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．７９（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５４：（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000599
表題化合物を、実施例１に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体５２のステップＡに３－ブロモ－２－メチルベンゾイルクロリドを利用して調製して、（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（８５ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓの質量計算値、３７９．１１；ｍ／ｚ実測値、３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５５：（Ｓ）－７－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール。
Figure 0007547387000600
表題化合物を、実施例１３７に記載の類似の条件を用いて、中間体６９利用する中間体３９［（Ｓ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール］を用いて調製して、（Ｓ）－７－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（３３．０ｍｇ、２８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１６Ｎ６Ｏの質量計算値、３８０．１；ｍ／ｚ実測値、３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４１（ｓ，１Ｈ），８．６９－８．６４（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．０７－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５６：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４，６－ジメチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000601
表題化合物を、実施例６に記載の類似の条件を用いて、中間体７８［６－クロロ－２，８－ジメチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４，６－ジメチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（５２．８ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ２の質量計算値、３８８．２；ｍ／ｚ実測値、３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６－８．２７（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５８－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．７１－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５７：（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000602
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体８０［（Ｓ）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタ－３－イン－２－オール］を用いて調製して、（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール（１８４ｍｇ、６７％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５ＯＳの質量計算値、４０１．１；ｍ／ｚ実測値、４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．９０（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．３８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５８：（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000603
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体８２［（Ｒ）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタ－３－イン－２－オール］を用いて調製して、（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール（１６２ｍｇ、５８％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５ＯＳの質量計算値、４０１．１；ｍ／ｚ実測値、４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－７．９５（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．３８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５９：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000604
表題化合物を、実施例１のものと同様に用いて、中間体８３［６－（３－ヨードフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（２６ｍｇ、１５％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３６３．２；ｍ／ｚ実測値、３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６０：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000605
表題化合物を、実施例８に記載の類似の条件を用いて、中間体７２［（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（４－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（３１ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８ＤＮ５Ｏ３の質量計算値、３９０．２；ｍ／ｚ実測値、３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．８８（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６１：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000606
表題化合物を、実施例６に記載の類似の条件を用いて、中間体７２［（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（４－メトキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（３６ｍｇ、３５％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４０３．２；ｍ／ｚ実測値、４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６２：（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000607
表題化合物を、実施例６に記載の類似の条件を用いて、中間体８６［（Ｓ）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタ－３－イン－２－オール］を用いて調製して、（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール（２５１ｍｇ、９３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５ＯＳの質量計算値、４０１．１；ｍ／ｚ実測値、４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．２９（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．４６（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６３：（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000608
表題化合物を、実施例６に記載の類似の条件を用いて、中間体８７［（Ｒ）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタ－３－イン－２－オール］を用いて調製して、（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール（２４０ｍｇ、８８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５ＯＳの質量計算値、４０１．１；ｍ／ｚ実測値、４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．３０（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．４３（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６４：（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000609
表題化合物を、実施例６に記載の類似の条件を用いて、中間体５４［（Ｒ）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を用いて調製して、（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（２２８ｍｇ、７６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５Ｏの質量計算値、３８７．１；ｍ／ｚ実測値、３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．４３（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６５：ラせミ－８－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール。
Figure 0007547387000610
表題化合物を、実施例６に記載の類似の条件を用いて、中間体８９［ラセミ－８－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール］を用いて調製して、ラセミ－８－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール（１１ｍｇ、４％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２１Ｎ５Ｏの質量計算値、４０７．２；ｍ／ｚ実測値、４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４９－８．４１（ｍ，１Ｈ），８．３６－８．２６（ｍ，２Ｈ），８．１８－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．３１（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．１２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６６：（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000611
表題化合物を、実施例６に記載の類似の条件を用いて、中間体９３［（Ｓ）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタ－３－イン－２－オール］を用いて調製して、（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（４４８ｍｇ、８６％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５ＯＳの質量計算値、４０１．１；ｍ／ｚ実測値、４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｔ，Ｊ＝７．９，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６７：（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000612
表題化合物を、実施例６に記載の類似の条件を用いて、中間体９２［（Ｒ）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）－４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブタ－３－イン－２－オール］を用いて調製して、（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（４０４ｍｇ、７８％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５ＯＳの質量計算値、４０１．１；ｍ／ｚ実測値、４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｔ，Ｊ＝７．９，２．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６８：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル－６－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000613
表題化合物を、実施例８に記載の類似の条件を用いて、中間体９４［６－クロロ－８－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン－２－ｄ］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル－６－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（４．１ｍｇ、８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７ＤＮ６Ｏ２の質量計算値、３７５．２；ｍ／ｚ実測値、３７６．２［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７２－８．６８（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６９：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノ－５－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］インダゾール－１－カルボキシレート。
Figure 0007547387000614
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体９５のステップＤからｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノ－５－（３－ヨードフェニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレートを用いて調製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノ－５－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］インダゾール－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、２８％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ４の質量計算値、４４６．５；ｍ／ｚ実測値、３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ）。
実施例１７０：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000615
表題化合物を、実施例６に記載の類似の条件を用いて、中間体９６［６－クロロ－２－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（３０３ｍｇ、７３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２の質量計算値、３９１．２；ｍ／ｚ実測値、３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５２－８．４４（ｍ，１Ｈ），８．４１－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．４７（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），３．４６－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．７１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．３６（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ－７７．３２。
実施例１７１：（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ピロリジン－１－イルメチル）－１，７－ナフチリジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000616
表題化合物を、実施例１３３に記載されたものと類似の条件を使用して、カリウム（ピロリジン－１－イル）メチルトリフルオロホウ酸塩及び実施例１１２からの（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－ブロモ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オンを利用して調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ピロリジン－１－イルメチル）－１，７－ナフチリジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（２０ｍｇ、１３％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ２の質量計算値、４４１．５；ｍ／ｚ実測値、４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．３８－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，５Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例１７２：（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ジメチルアミノメチル）－１，７－ナフチリジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000617
表題化合物を、実施例１３３に記載された類似の条件を使用して、カリウム（（ジメチルアミノ）メチル）トリフルオロホウ酸塩及び実施例１１２からの（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－ブロモ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オンを利用して調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ジメチルアミノメチル）－１，７－ナフチリジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（１４ｍｇ、１０％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の質量計算値、４１５．５；ｍ／ｚ実測値、４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ）。
実施例１７３：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000618
表題化合物を、実施例６に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体９７［（４－アミノ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）メタノール］を利用して調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１３６ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ３の質量計算値、３８９．２；ｍ／ｚ実測値、３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６－８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４５（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．５７－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１７４：（Ｒ）－３－［２－［３－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000619
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体９５ ５－（３－ヨードフェニル）－１Ｈ－インダゾール－３－アミンを用いて調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（４０ｍｇ、２６％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３４６．４；ｍ／ｚ実測値、３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１７５：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000620
表題化合物を、実施例６に記載のものと類似の条件を使用して、中間体９８［６－クロロ－２－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を利用して調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（２１２ｍｇ、７７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３９９．２；ｍ／ｚ実測値、４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４２（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０２－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．１４－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．９４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１７６：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000621
表題化合物を、実施例６に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体９９［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を利用して調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（８０ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２の質量計算値、４２７．１；ｍ／ｚ実測値、４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４８－８．３５（ｍ，２Ｈ），８．３５－８．１８（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．４４（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．３７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１７７：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000622
表題化合物を、実施例１３７に記載の類似の条件を用いて、中間体１０１［（Ｒ）－３－（（３－（８－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（８．３ｍｇ、６．２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ６Ｏ３の質量計算値、３９０．１；ｍ／ｚ実測値、３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１７８：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２，７－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000623
表題化合物を、実施例６に記載の類似の条件を用いて、６－クロロ－２，７－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２，７－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（６６ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３８７．２；ｍ／ｚ実測値、３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．６３（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１７９：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000624
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１０２［２－（３－Ｂロミフェニル）－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－７－アミン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（４４．１ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ６Ｏ２の質量計算値、３４８．１；ｍ／ｚ実測値、３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．６５－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），３．３９－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．７３－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８０：（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000625
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１０４［（Ｒ）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール及び６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を用いて調製して、（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（１４３ｍｇ、８６％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５ＯＳの質量計算値、４０１．１；ｍ／ｚ実測値、４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１８１：（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000626
表題化合物を、実施例１を用いて、中間体１０３［（Ｓ）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール］及び６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを用いて調製して、（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（１５１ｍｇ、９０％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５ＯＳの質量計算値、４０１．１；ｍ／ｚ実測値、４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１８２（Ｒ）－３－［２－［３－（７－アミノ－５－メチル－チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000627
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、２－（５－ヨード－２－メチルフェニル）－５－メチルチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミンを用いて調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－（７－アミノ－５－メチル－チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（３０ｍｇ、２９％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓの質量計算値、３９３．５；ｍ／ｚ実測値、３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．３７－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．２３－２．１２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８３：（Ｒ）－７－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール。
Figure 0007547387000628
表題化合物を、実施例１０に記載の類似の条件を用いて、中間体１０［（Ｒ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール］を用いて調製して、（Ｒ）－７－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール（２４ｍｇ、２５％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｎ６ＯＳの質量計算値、３８８．５；ｍ／ｚ実測値、３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．１１－４．００（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１８４：（Ｒ）－７－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール。
Figure 0007547387000629
表題化合物を、実施例１０に記載の類似の条件を用いて、中間体３８［（Ｒ）－７－エチニル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール］を用いて調製して、（Ｒ）－７－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール（５２ｍｇ、５３％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１７Ｎ５ＯＳの質量計算値、３９９．５；ｍ／ｚ実測値、４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４８－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．７５－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），３．０５－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８５：１－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］シクロペンタノール。
Figure 0007547387000630
表題化合物を、実施例１０に記載の類似の条件を用いて、１－エチニルシクロペンタン－１－オールを用いて調製して、１－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］シクロペンタノール（２５ｍｇ、２９％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４ＯＳの質量計算値、３５０．４；ｍ／ｚ実測値、３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．８２（ｍ，５Ｈ），１．８０－１．６２（ｍ，３Ｈ）。
実施例１８６：（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン。
Figure 0007547387000631
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１０７（Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン］及び６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを用いて調製して、（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン（１３８ｍｇ、８６％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３８７．２；ｍ／ｚ実測値、３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４５（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１８７：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン。
Figure 0007547387000632
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１０６（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン］及び６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン（１３６ｍｇ、８４％）を、黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３８７．２；ｍ／ｚ実測値、３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３４（ｂｒ ｓ １Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４４（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１８８：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000633
表題化合物を、実施例１３７に記載の類似の条件を用いて、中間体１０９［（Ｒ）－３－（（３－（８－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（４１．５ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ６Ｏ２の質量計算値、３７４．２；ｍ／ｚ実測値、３７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３７（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），３．３４－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８９：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－７－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000634
表題化合物を、実施例１２に記載の類似の条件を用いて、６－クロロ－７－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－７－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（８７．３ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７３．２；ｍ／ｚ実測値、３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７３－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．３６－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１９０：（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－（２－ピリジル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000635
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１０［６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］及び中間体１１１［（Ｒ）－２－（ピリジン－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を用いて調製して、（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－（２－ピリジル）ブタ－３－イン－２－オール（９ｍｇ、７％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏの質量計算値、３８１．４；ｍ／ｚ実測値、３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．４２－８．３２（ｍ，３Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．８３－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１９１：（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－（２－ピリジル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000636
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１０［６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］及び中間体１１２［（Ｓ）－２－（ピリジン－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を用いて調製して、（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－（２－ピリジル）ブタ－３－イン－２－オール（１８ｍｇ、１４％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏの質量計算値、３８１．４；ｍ／ｚ実測値、３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１－８．５１（ｍ，１Ｈ），８．４２－８．２９（ｍ，３Ｈ），８．０８－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８９－７．７７（ｍ，３Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１９２：（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000637
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１０［６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン）及び中間体１１３［（Ｒ）－２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を用いて調製して、（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（６５ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３Ｎ５ＯＳの質量計算値４５５．１；ｍ／ｚ実測値、４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４４（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１９３：（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000638
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１０［６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン）及び中間体１１４［（Ｓ）－２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を用いて調製して、（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（８３ｍｇ、４４％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３Ｎ５ＯＳの質量計算値４５５．１；ｍ／ｚ実測値、４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４４（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１９４：（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000639
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１５［２－（５－Ｉｏｄｏ－２－メトキシフェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（２４．６ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏ３Ｓの質量計算値、３９５．１；ｍ／ｚ実測値、３９６．１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ ｓ．，２Ｈ），７．６４－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１９５：ラセミ－１－アリル－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000640
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１０［６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］及び中間体１１６［ラセミ－１－アリル－３－エチニル－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン］を用いて調製して、ラセミ－１－アリル－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン（１０５ｍｇ、３１％）を淡いオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３９９．２；ｍ／ｚ実測値、４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４３（ｍ，２Ｈ），５．７８－５．９０（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．１５（ｍ，２Ｈ），３．９５－４．００（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．３６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１９６：ラセミ－１－アリル－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000641
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１７［６－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－ｄ－４－アミン］及び中間体１１６［ラセミ－１－アリル－３－エチニル－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（１０１ｍｇ、３０％）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１８ＤＮ５Ｏ２の質量計算値、３８６．２；ｍ／ｚ実測値、３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．４４（ｍ，２Ｈ），５．７８－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．１４（ｍ，２Ｈ），３．９５－４．００（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．３６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１９７：（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピリミジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000642
表題化合物を、実施例１に記の類似の条件を用いて、中間体１１０［６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］及び中間体１１８［（Ｒ）－２－（ピリミジン－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を用いて調製して、（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピリミジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール（２６ｍｇ、２０％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ６Ｏの質量計算値、３８２．４；ｍ／ｚ実測値、３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４１－８．３６（ｍ，２Ｈ），８．３６－８．３３（ｍ，１Ｈ），８．０７－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．４０（ｍ，３Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１９８：（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピリミジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000643
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１０［６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］及び中間体１１９［（Ｓ）－２－（ピリミジン－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を用いて調製して、（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピリミジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール（１８ｍｇ、１４％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ６Ｏの質量計算値、３８２．４；ｍ／ｚ実測値、３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４１－８．３６（ｍ，２Ｈ），８．３６－８．３３（ｍ，１Ｈ），８．０７－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．４０（ｍ，３Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１９９：（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン。
Figure 0007547387000644
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１０７（Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン］及び中間体１１７［６－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－ｄ－４－アミン］を用いて調製して、（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン（９７ｍｇ、５９％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８ＤＮ５Ｏ２にの質量計算値、３７４．２；ｍ／ｚ実測値、３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３４－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１８－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４１（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，１Ｈ）。
実施例２００：（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピラジン－２－イル－ブト３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000645
表題化合物を実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１０［６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］及び中間体１２０［（Ｒ）－２－（ピラジン－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を用いて調製して、（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピラジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール（１８ｍｇ、１１％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ６Ｏの質量計算値、３８２．４；ｍ／ｚ実測値、３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７７（ｓ，２Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６９－８．６１（ｍ，３Ｈ），８．５１－８．３９（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５１（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）。
実施例２０１：（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピラジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000646
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１０［６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］及び中間体１２１［（Ｓ）－２－（ピラジン－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を用いて調製して、（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピラジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール（１８ｍｇ、１１％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ６Ｏの質量計算値、３８２．４；ｍ／ｚ実測値、３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７７（ｓ，２Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６９－８．６１（ｍ，３Ｈ），８．５１－８．３９（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５１（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）。
実施例２０２：ラセミ－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000647
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１０［６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］及び２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ブタ－３－イン－２－オールを用いて調製して、ラセミ－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ブタ－３－イン－２－オール（１８ｍｇ、１４％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ６Ｏの質量計算値、３７０．４；ｍ／ｚ実測値、３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０３：（Ｒ）－３－（（３－（２，４－ジアミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000648
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１２２［６－（３－ブロモフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（２，４－ジアミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１６．３ｍｇ ６．８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ６Ｏ２の質量計算値、３７４．２；ｍ／ｚ実測値、３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２０－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４０（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０４。（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000649
マイクロ波バイアルに、中間体１２３［３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、（３６０ｍｇ）］、６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２０８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９３６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＡｒで５分間パージした後、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（８０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を更に５分間Ａｒでパージした後、マイクロ波反応器で１１０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ、溶離液：２０％～５０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び（０．０４％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ及び１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）を含むＨ２Ｏに）により精製して、ラセミ－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］リミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチルピロリジン－２－オン（１４０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏの質量計算値、３９３．１；ｍ／ｚ実測値、３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。の３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチルピロリジン－２－オン（１４０ｍｇ）のエナンチオマーをキラル分取ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ ２５０×３０ｍｍ×５μｍ、（溶離液：ＥｔＯＨとＨ２Ｏ中の２５％～２５％（ｖ／ｖ）の超臨界ＣＯ２に０．１％のＮＨ３を加えたもの）で分離して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチルピロリジン－２－オン（３７．９ｍｇ、２７％）を白色固体として、（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチルピロリジン－２－オン（実施例２０５、２８．３ラセミｍｇ、２０％）を白色固体として得た。（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチルピロリジン－２－オンのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏの質量計算値、３９３．１；Ｍ／ｚ実測値、３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５５－８．３８（ｍ，４Ｈ），８．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５１（ｍ，２Ｈ），６．５６－６．２３（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０５：（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000650
実施例２０４に記載のキラル分離により、（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチルピロリジン－２－オン（２８．３ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏの質量計算値、３９３．１；ｍ／ｚ実測値３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５５－８．３８（ｍ，４Ｈ），８．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５１（ｍ，２Ｈ），６．５６－６．２３（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０６：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（メトキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000651
表題化合物を、実施例６に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体１２４［６－クロロ－２－（メトキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を利用して調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（メトキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを（１８７ｍｇ、６９％）黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４０３．２；ｍ／ｚ実測値、４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３８－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４４（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．５４－３．４５（ｍ，５Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．３８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０７：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000652
表題化合物を、実施例１２に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体１２６［（Ｒ）－３－メトキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン］を利用して調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（５０．９ｍｇ、２４％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７３．２；ｍ／ｚ実測値、３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５５－８．４５（ｍ，３Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．４１－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２９（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０８：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000653
表題化合物を、実施例６に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体１２７［（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）－ピロリジン－２－オン］及び中間体９６［６－クロロ－２－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を利用して調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－オン（４１ｍｇ、１８％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１５Ｄ３ＦＮ５Ｏ２の質量計算値、３９４．２；ｍ／ｚ実測値、３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４２（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），３．５９－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０９：（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－チアゾール－４－イル－ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000654
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１０［６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］及び中間体１２９［（Ｓ）－２－（チアゾール－４－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を用いて調製して、（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－チアゾール－４－イル－ブタ－３－イン－２－オール（２４ｍｇ、１８％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５ＯＳの質量計算値、３８７．５；ｍ／ｚ実測値、３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３－８．３６（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）。
実施例２１０：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000655
表題化合物を、実施例６に記載されたものと類似の条件を使用して、［６－クロロ－２－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を利用して調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（２０１ｍｇ、９７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３８７．２；ｍ／ｚ実測値、３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３９－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４６（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１１：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－ヒドロキシピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000656
表題化合物を、実施例６に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体１３１［４－アミノ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－オール］を利用して調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－ヒドロキシピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１５．４ｍｇ、８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏ３の質量計算値、３７５．１；ｍ／ｚ実測値、３７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８４（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．３１（ｍ，１Ｈ），８．３０－８．２６（ｍ，２Ｈ），８．１８－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．３９－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，１Ｈ）。
実施例２１２：（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－チアゾール－４－イル－ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000657
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１０［６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］及び中間体１２８［（Ｒ）－２－（チアゾール－４－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を用いて調製して、（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－チアゾール－４－イル－ブタ－３－イン－２－オール（２２ｍｇ、１６％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５ＯＳの質量計算値、３８７．５；ｍ／ｚ実測値、３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３－８．３６（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）。
実施例２１３：（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000658
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１０［６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］及び中間体１４［（Ｒ）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を用いて調製して、（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール（７５ｍｇ、４６％）を淡灰色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ６Ｏ２の質量計算値、３８６．２；ｍ／ｚ実測値、３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．４６（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）。
実施例２１４：（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000659
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１３２［２－（３－ヨードフェニル）チアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－アミン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（２１．７ｍｇ、２０．４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ２Ｓの質量計算値、３６５．１；ｍ／ｚ実測値、３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６８－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２１５：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチル－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000660
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１３３［６－（３－ヨードフェニル）－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチル－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（２１ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７７．２；ｍ／ｚ実測値、３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２９－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３３－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．７３－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，１Ｈ）。
実施例２１６：（Ｒ）－３－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000661
表題化合物を、実施例１０に記載の類似の条件を用いて、中間体４５［（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ３）ピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン（２１ｍｇ、２２％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１４Ｄ３Ｎ５Ｏ２Ｓの質量計算値、３８２．４；ｍ／ｚ実測値、３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１２（ｍ，１Ｈ）。
実施例２１７：（Ｒ）－４－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール。
Figure 0007547387000662
表題化合物を、実施例１０に記載の類似の条件を用いて、中間体３２［（Ｒ）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール］を用いて調製して、（Ｒ）－４－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール（５４ｍｇ、５６％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓの質量計算値、３９１．５；ｍ／ｚ実測値、３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４１－６．２７（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）。
実施例２１８：（Ｒ）－６－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オン。
Figure 0007547387000663
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１３４［５－（３－ヨードフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－３－アミン］を用いて調製して、（Ｒ）－６－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オン（１０ｍｇ、１０％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ３の質量計算値、３４８．４；ｍ／ｚ実測値、３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１４（ｍ，１Ｈ）。
実施例２１９：（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－１，５－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000664
ステップＡ：中間体１３５ｔｅｒｔ－ブチル（６－（３－ブロモフェニル）－１，５－ナフチリジン－４－イル）カルバメート（７３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（３２．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。混合物をＡｒで５分間スパージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（６．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を更に５分間Ａｒでスパージした後、１００℃で２時間加熱し、その後室温に冷却した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土のパッドで濾過し、パッドをメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、残渣をＦＣＣ（１：０～０：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチルで、続いて１：０～４：１勾配で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｒ）－（６－（３－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）－１，５－ナフチリジン－４－イル）カルバメート（１５０ｍｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏ４の質量計算値、４５８．２；ｍ／ｚ実測値、４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：フラスコにＨＣｌ（０．１ｍＬ、ＭｅＯＨ中４Ｍ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）－１，５－ナフチリジン－４－イル）カルバメート（１４０ｍｇ）及びＨＣＯＯＨ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ，１０μｍ（溶離液））で精製した。１８％～４８％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏに０．０４％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ及び１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を加えたもの）により精製して、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－１，５－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（２．０ｍｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３５８．１；ｍ／ｚ実測値、３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９－８．４１（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３７－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．３０－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．４１－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２２０：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000665
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１３６［６－（５－ヨード－２－メチルフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１０．６ｍｇ、１４％）を灰色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７７．２；ｍ／ｚ実測値、３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．３３－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１２（ｍ，１Ｈ）。
実施例２２１：（Ｒ）－６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン。
Figure 0007547387000666
密封可能なバイアルに、中間体１３７［６－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）］、中間体４［（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）］、Ｋ３ＰＯ４（２４６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）を加えた。混合物をＡｒで５分間スパージした後、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を更に５分間Ａｒでスパージした後、マイクロ波を１００℃で１時間照射した。得られた残渣を、ＦＣＣ（１：０～０：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）、続いて分取逆相ＨＰＬＣ（ＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０×２５ｍｍ、５μｍ（溶離液：９％～３７％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏに０．２％ＨＣＯＯＨを加えたもの）で精製して、Ｒ）－６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１２．５ｍｇ，９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ３の質量計算値、３６０．１；ｍ／ｚ実測値、３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６０（ｂｒ ｓ．，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．２１－８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１６－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４９（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），３．３６－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１３（ｍ，１Ｈ）。
実施例２２２：（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（ピロリジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000667
表題化合物を、実施例２５に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体１３８［６－クロロ－４－（ピロリジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを利用して調製して、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（ピロリジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン（２２４、８９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の質量計算値、４１３．２；ｍ／ｚ実測値、４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．９３（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．５０（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．４８－４．５２（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．１６（ｍ，２Ｈ）。１．９８－２．０８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２２３：（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000668
表題化合物を、実施例１に記載されたものと類似の条件を使用して、６－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを利用して調製して、（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン（５２．３ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３４４．１；ｍ／ｚ実測値、３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７７（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３７－８．３２（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．６１（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．４１－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２２４：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－５，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000669
表題化合物を、実施例１に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体１３９［６－（３－ヨードフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－４－アミン］を利用して調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－５，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（２７．５ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７７．２；ｍ／ｚ実測値、３７８．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），６．７４－６．６６（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．７６－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，２Ｈ）。
実施例２２５：（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（ピペリジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000670
表題化合物を、実施例２５に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体１４０［６－クロロ－４－（ピペリジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを利用して調製して、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（ピペリジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン（３１５ｍｇ、９２％）を琥珀色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の質量計算値、４２７．２；ｍ／ｚ実測値、４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４４（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．５６－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．５７－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｂｒ ｓ，６Ｈ）。
実施例２２６：（Ｒ）－３－（（３－（４－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000671
表題化合物を、実施例２５に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体１４１［６－クロロ－４－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン］を利用して調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１２８ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の質量計算値、４２７．２；ｍ／ｚ実測値、４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０８－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４１（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．５３－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。
実施例２２７：（Ｒ）－３－（（３－（４－（エチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000672
表題化合物を、実施例２５に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体１４２［６－クロロ－Ｎ－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を利用して調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－（エチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１８２ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３８７．２；ｍ／ｚ実測値、３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３９－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３０－２ ３６（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２８：（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（３－（４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000673
表題化合物を、実施例２５に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体１４３［１－（６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オール］を利用して調製して、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（３－（４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン（５１ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４１５．２；ｍ／ｚ実測値、４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０６－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．４２（ｍ，２Ｈ），５．１５－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．６７（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．３６（ｍ，１Ｈ）。
実施例２２９：（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（オキセタン－３－イルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000674
表題化合物を、実施例２５に記載されたものと類似の条件を使用して、中間体１４４［６－クロロ－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を利用して調製して、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（オキセタン－３－イルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン（６８ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４１５．２；ｍ／ｚ実測値、４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３７－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．２３－８．１６（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４０（ｍ，２Ｈ），５．２９－５．３５（ｍ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ）。
実施例２３０：（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（３－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000675
表題化合物を、実施例２５に記載された類似の条件を使用して、中間体１４５［６－クロロ－４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン］を利用して調製して、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（３－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン（１１１ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４２９．２；ｍ／ｚ実測値、４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０７－７．９３（ｍ，３Ｈ），７．４７－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，４Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．４４（ｍ，１Ｈ）。
実施例２３１：（Ｓ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000676
表題化合物を、実施例２５に記載の類似の条件を用いて、４－（アゼチジン－１－イル）－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン及び（Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オンを用いて調製して（Ｓ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１７２ｍｇ、９５％）を黄色固として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３９９．４５；ｍ／ｚ実測値、４００．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．３９（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．３８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２３２：（Ｒ）－３－（（３－（４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000677
表題化合物を、実施例２５に記載の類似の条件を用いて、中間体１４６［６－クロロ－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン］を用いて調製して（Ｒ）－３－（（３－（４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１２８ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ２の質量計算値、４３５．２；ｍ／ｚ実測値、４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．５０－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．４２（ｍ，１Ｈ）。
実施例２３３：（Ｒ）－３－（（３－（８－（アゼチジン－１－イル）－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000678
マイクロ波バイアルに、中間体１４８［８－（アゼチジン－１－イル）－２－（３－ブロモフェニル）－１，７－ナフチリジン（１００Ｒｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）］、中間体２［（）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）］、Ｅｔ３Ｎ（５ｍＬ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。混合物をＡｒで５分間スパージした後、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物に更に５分間Ａｒをスパージし、次いで１２０℃で２時間マイクロ波照射した。反応混合物を室温にで冷却した後、懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）などの珪藻土のパッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を濃縮乾固し、得られた残渣をＦＣＣ（１：０～０：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル、次いで１：０～５：１の勾配、酢酸エチル／メタノール）で精製した。更に、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ、１０μｍ（溶離液：３５％～６５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０４％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ）により精製して、（Ｒ）－３－（（３－（８－（アゼチジン－１－イル）－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（６０．６ｍｇ、５１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３９８．２；ｍ／ｚ実測値、３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．２６－８．１９（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５１（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，４Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２３４：（Ｒ）－３－（（３－（１－（アゼチジン－１－イル）イソキノリン－７－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000679
表題化合物を、実施例２２１に記載の類似の条件を用いて、中間体１４９［１－（アゼチジン－１－イル）－７－ブロモイソキノリン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（１－（アゼチジン－１－イル）イソキノリン－７－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（６５．７ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ２の質量計算値、３９７．２；ｍ／ｚ実測値、３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），３．３９－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１６（ｍ，１Ｈ）。
実施例２３５：（Ｒ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）キノリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000680
表題化合物を、実施例２２１に記載の類似の条件を用いて、中間体１５０［４－（アゼチジン－１－イル）－６－ブロモキノリン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）キノリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１２．９ｍｇ、８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ２の質量計算値、３９７．２；ｍ／ｚ実測値、３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１６（ｍ，１Ｈ）。
実施例２３６：（Ｒ）－３－（（３－（４－（シクロブチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000681
表題化合物を、実施例２５に記載の類似の条件を用いて、中間体１５１［６－クロロ－Ｎ－シクロブチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－（シクロブチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１７８ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の質量計算値、４１３．２；ｍ／ｚ実測値、４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．４１－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．４４（ｍ，２Ｈ），４．８２－４．７５（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２２（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．８２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２３７：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000682
表題化合物を、実施例６に記載の類似の条件を用いて、中間体１２７（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（５０ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４５７．４；ｍ／ｚ実測値、４５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－８．００（ｍ，２Ｈ），７．９３－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２３－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２３８：（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アセトアミド。
Figure 0007547387000683
実施例１２［（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）］を入れた室温のバイアルに、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）、ピリジン（２５Ｌ、０．５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた懸濁液を４５℃で撹拌し、２時間後に無色の均一な溶液となった。１７時間後、追加の無水酢酸（２５μＬ）を加え、反応混合物を８５℃で加熱した。３時間後、反応混合物を濃縮乾固し、得られた残渣をＦＣＣで精製して、Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アセトアミド（４３ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４０１．２；ｍ／ｚ実測値、４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．４６（ｍ，１Ｈ）。
実施例２３９：（Ｒ）－３－（（３－（４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000684
表題化合物を、実施例２５に記載の類似の条件を用いて、中間体１５２［６－クロロ－４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１３５ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２の質量計算値、４１７．２；ｍ／ｚ実測値、４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．５．４４－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．２０－５．２６（ｍ，１Ｈ），５．１６－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２１－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．４４（ｍ，１Ｈ）。
実施例２４０：（Ｒ）－２－（（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトニトリル。
Figure 0007547387000685
表題化合物を、実施例２５に記載の類似の条件を用いて、中間体１５３［２－（（６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトニトリル］を用いて調製して、（Ｒ）－２－（（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトニトリル（１２４ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１８Ｎ６Ｏ２の質量計算値、３９８．２；ｍ／ｚ実測値、３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．４３（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．５９－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例２４１：（Ｒ）－３－（（３－（４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000686
表題化合物を、実施例２５に記載の類似の条件を用いて、中間体１５４［６－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１１８ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ２の質量計算値、４２３．２；ｍ／ｚ実測値、４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９５－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．４２（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｔｔ，Ｊ＝５６．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．４４（ｍ，１Ｈ）。
実施例２４２：（Ｒ）－１－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボニトリル。
Figure 0007547387000687
表題化合物を、実施例２５に記載の類似の条件を用いて、中間体１５５［１－（６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボニトリル］を用いて調製して、（Ｒ）－１－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボニトリル（１０５ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２０Ｎ６Ｏ２の質量計算値、４２４．２；ｍ／ｚ実測値、４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－７．９３（ｍ，３Ｈ），７．５６－７．３５（ｍ，２Ｈ），５．２４－５．１１（ｍ，１Ｈ），５．００－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．９１－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．３６（ｍ，１Ｈ）。
実施例２４３：（Ｒ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）キナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000688
表題化合物を、実施例２２１に記載の類似の条件を用いて、中間体１５６［４－（アゼチジン－１－イル）－６－ブロモキナゾリン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）キナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（２７ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３９８．２；ｍ／ｚ実測値、３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１１－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．８３－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．３９－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１６（ｍ，１Ｈ）。
実施例２４４：（Ｒ）－３－（（３－（４－（３－クロロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000689
表題化合物を、実施例２５に記載の類似の条件を用いて、中間体１５７［６－クロロ－４－（３－クロロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－（３－クロロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１６０ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２の質量計算値、４３３．１；ｍ／ｚ実測値、４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝３０．６Ｈｚ，３Ｈ），７．５４－７．３１（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．０９－４．６６（ｍ，３Ｈ），４．５８－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．４４（ｍ，１Ｈ）。
実施例２４５：（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（３－（メチルスルホニル）アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000690
表題化合物を、実施例２５に記載の類似の条件を用いて、中間体１５８［６－クロロ－４－（３－（メチルスルホニル）アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを用いて調製して、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（３－（メチルスルホニル）アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン（１３８ｍｇ、８６％）を琥珀色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓの質量計算値、４７７．２；ｍ／ｚ実測値、４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１９－７．９８（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７５－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２４６：（Ｒ）－１－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド。
Figure 0007547387000691
表題化合物を、実施例２５に記載の類似の条件を用いて、中間体１５９［１－（６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド］を用いて調製して、（Ｒ）－１－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド（１１１ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ３の質量計算値、４５６．２；ｍ／ｚ実測値、４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０７．８０－８．２０（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．３８（ｍ，２Ｈ），５．１３－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．３８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２４７：（Ｒ）－３－（（３－（８－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000692
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１６０［８－（アゼチジン－１－イル）－２－（３－ブロモフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジンを用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（８－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（５３ｍｇ、４５％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３９９．１７；ｍ／ｚ実測値、４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．４０－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．３５－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，５Ｈ），３．３４－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２４８：（Ｓ）－３－（（３－（８－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000693
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１６０［８－（アゼチジン－１－イル）－２－（３－ブロモフェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］及び中間体３［（Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（Ｓ）－３－（（３－（８－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（２４ｍｇ、２１％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３９９．１７；ｍ／ｚ実測値、４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．４８－８．４４（ｍ，１Ｈ），８．４３－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．５６（ａｐｐ ｓ，６Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，１Ｈ）。
実施例２４９：（Ｒ）－３－（（３－（５－ブロモ－８－メチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000694
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１６１［５－ブロモ－２－（３－ヨードフェニル）－８－メチル－１，７－ナフチリジン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（５－ブロモ－８－メチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（４５．３ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２の質量計算値、４３５．１；ｍ／ｚ実測値、４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．５４－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．４０－８．３４（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．５９（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），３．４０－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２５０。（Ｒ）－３－（（３－（４，８－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000695
表題化合物を、実施例２２１に記載の類似の条件を用いて、中間体１６２［６－クロロ－４，８－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４，８－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（８０ｍｇ、３３％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３７２．２；ｍ／ｚ実測値、３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．５８－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．３７－８．３１（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，２Ｈ），６．５４－６．５２（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２５１：（Ｒ）－２－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）－８－メチル－１，７－ナフチリジン－５－カルボニトリル。
Figure 0007547387000696
バイアルに実施例２４９［（Ｒ）－３－（（３－（５－ブロモ－８－メチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）］、Ｚｎ（ＣＮ）２（１３５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｚｎダスト（９．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＡｒで５分間スパージした後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を更に５分間Ａｒでスパージした後、１００℃で２時間加熱し、室温に冷却した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１０：１～０：１の勾配、石油エーテル／酢酸エチル）で精製した後、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ ＮＸ－Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ、溶離液：４０％～７０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ）により精製して、（Ｒ）－２－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）－８－メチル－１，７－ナフチリジン－５－カルボニトリル（２５．５ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１８Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３８２．１；ｍ／ｚ実測値、３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０－８．２０（ｍ，３Ｈ），７．６３－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２５２。（Ｒ）－３－（（３－（５，８－ジメチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000697
バイアルに、実施例２４９（Ｒ）－３－（（３－（５－ブロモ－８－メチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（７０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（０．０５ｍＬ、ＴＨＦ中５０％、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４０ｍＬ、水中２Ｍ、０．８０ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。混合物をＡｒで５分間スパージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２（１３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を更に５分間Ａｒでスパージし、得られた混合物を８０℃で２時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（０：１～１：１勾配、石油エーテル／酢酸エチル）によって、続いて分取逆相ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ１５０×３０ｍｍ、５μｍカラム、溶離液：１５％～４５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．２２５％ＨＣＯＯＨを含むＨ２Ｏ）によって更に精製して、（Ｒ）－３－（（３－（５，８－ジメチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１２．１ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ２の質量計算値、３７１．２；ｍ／ｚ実測値、３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５８－８．５２（ｍ，１Ｈ），８．４９－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．３９－８．３３（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５５（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，１Ｈ）。
実施例２５３：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000698
バイアルに中間体１６３［６，８－ジブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）］、３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン（３３７ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８３８ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）］、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。混合物をＡｒで５分間スパージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２（１６１ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を更に５分間Ａｒでスパージした後、得られた混合物を６５℃で１時間マイクロ波照射した。反応後、混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１：０～０：１勾配、石油エーテル／酢酸エチル）によって、続いて、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８７５×３０ｍｍ、３μｍカラム、溶離液：４０％～８０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏを含むＨ２Ｏ）によって更に精製して、ラセミ－３－（（３－（４－アミノ－８－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（３０ｍｇ、３．４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６ＢｒＮ５Ｏ２の質量計算値、４３７．１；ｍ／ｚ実測値、４３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ラセミのエナンチオマー３－（（３－（４－アミノ－８－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ ２５０×３０ｍｍ、５μｍ（アイソクラティック溶離液：ＥｔＯＨ（０．１％の２５％ＮＨ３水溶液を含有する）：超臨界ＣＯ２、５０％：５０％～５０％：５０％（ｖ／ｖ））によって分離して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（９．４ｍｇ、３１％、＞９７％ｅｅ）を白色固体として、及び（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－８－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（実施例２５４、６．０ｍｇ、２０％、＞９７％ｅｅ）を得た。（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンのデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６ＢｒＮ５Ｏ２の質量計算値、４３７．０５；ｍ／ｚ実測値、４３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５４－８．４５（ｍ，３Ｈ），８．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２５４：（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－８－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000699
実施例２５３に記載のキラル分離により、（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－８－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（６．０ｍｇ、２０％、＞９７％ｅｅ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６ＢｒＮ５Ｏ２の質量計算値、４３７．１；ｍ／ｚ実測値、４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５３－８．４３（ｍ，３Ｈ），８．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２５５：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000700
表題化合物を、実施例２２１に記載の類似の条件を用いて、中間体１６５［６－クロロ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を用いて調製し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５μｍカラム、溶離液：２５％～５５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ）により精製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（６０ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４４３．２；ｍ／ｚ実測値、４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５５－８．４３（ｍ，３Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０－７．４９（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．０７－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２５６：（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000701
表題化合物を、実施例２２１に記載の類似の条件を用いて、中間体１６５［６－クロロ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］及び中間体５［（Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１０．１ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４４３．２；ｍ／ｚ実測値、４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５５－８．４３（ｍ，３Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０－７．４９（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．０７－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２５７：（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－フェニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000702
表題化合物を、実施例２２１に記載の類似の条件を用いて、中間体１６６［６－クロロ－４－フェニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを用いて調製して、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－フェニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン（４７．７ｍｇ、３９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２０Ｎ４Ｏ２の質量計算値、４２０．２；ｍ／ｚ実測値、４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２－８．３７（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．６２－７．５７（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２５８：（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アセトアミド。
Figure 0007547387000703
フラスコに実施例６［（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１、メチルピロリジン－２－オン（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）］、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）、ピリジン（０．２０ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）、及び無水酢酸（０．１０ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。５時間後、混合物をアルミニウム製の加熱マントルで４０℃で加熱した。３０時間後、内容物を室温に冷却し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（１００％ＤＣＭ～５％ＭｅＯＨ－ＤＣＭに増加）で精製して、（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アセトアミド（２０２ｍｇ，９１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４１５．２；ｍ／ｚ実測値、４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４０－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．８ １Ｈ），７．６８－７．４５（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．３７－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２５９：（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル－２－ｄ）アセトアミド。
Figure 0007547387000704
表題化合物を、実施例２５８に記載の類似の条件を用いて、実施例８［（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン］（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル－２－ｄ）アセトアミド（５８ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４０２．２；ｍ／ｚ実測値、４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６－８．２９（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５６（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６９－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．３０－２．３６（ｍ １Ｈ）。
実施例２６０：（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000705
表題化合物を、実施例３に記載の類似の条件を用いて、中間体５［（Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（６１．２ｍｇ、２７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７３．２；ｍ／ｚ実測値、３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），３．３３－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．２２－２．１２（ｍ，１Ｈ）。
実施例２６１：（３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000706
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１７［６－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－ｄ－４－アミン及び中間体１６８［（３Ｒ，５Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン（６００ｍｇ、５６％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８ＤＮ５Ｏ２の質量計算値、３７４．１６；ｍ／ｚ実測値、３７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５－８．４１（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．６７－３．５９（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２６２：（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000707
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１７［６－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－ｄ－４－アミン及び中間体１６９［（３Ｒ、５Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（３Ｒ、５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン（１８ｍｇ、１７％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８ＤＮ５Ｏ２の質量計算値、３７４．１６；ｍ／ｚ実測値、４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９－８．３８（ｍ，３Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２６３：（３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000708
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１７［６－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－ｄ－４－アミン及び中間体１６７［（３Ｓ，５Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン（２７ｍｇ、２５％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８ＤＮ５Ｏ２の質量計算値、３７４．１６；ｍ／ｚ実測値、４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５－８．４１（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．６７－３．５９（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２６４：（３Ｓ，５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000709
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１７［６－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－ｄ－４－アミン及び中間体１７０［（３Ｓ，５Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（３Ｓ，５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン（２３ｍｇ、２２％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８ＤＮ５Ｏ２の質量計算値、３７４．１６；ｍ／ｚ実測値、４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９－８．３８（ｍ，３Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２６５：（３Ｒ、５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000710
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１０［６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン）及び中間体１６８［（３Ｒ，５Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン（１０３ｍｇ、４８％）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３８７．２；ｍ／ｚ実測値、３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４１（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２６６：（３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000711
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１０［６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］及び中間体１６７［（３Ｓ，５Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（３Ｓ，５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン（１９０ｍｇ、８９％）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３８７．２；ｍ／ｚ実測値、３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４１（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２６７：（３Ｓ，５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000712
実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１０［６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］及び中間体１７０［（３Ｓ，５Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（３Ｓ，５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン（８９ｍｇ、８３％）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３８７．２；ｍ／ｚ実測値、３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．４４（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，４Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２６８：（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000713
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１０［６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン）及び中間体１６９［（３Ｒ，５Ｓ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（３Ｒ，５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン（８５ｍｇ、７９％）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３８７．２；ｍ／ｚ実測値、３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．４４（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，４Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２６９：（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル－２－ｄ）メタンスルホンアミド。
Figure 0007547387000714
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１７１［Ｎ－（６－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル－２－ｄ）メタンスルホンアミド］を用いて調製して、（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル－２－ｄ）メタンスルホンアミド（３０ｍｇ、４２％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ４Ｓの質量計算値、４３８．１；ｍ／ｚ実測値、４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２３－８．１１（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６－３．４０（ｍ，５Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．３５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２７０：（Ｒ）－３－（（３－（４－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000715
表題化合物を、実施例２２１に記載の類似の条件を用いて、中間体１７２［６－クロロ－４－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（３７．４ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３８４．２；ｍ／ｚ実測値、３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．３８－８．３４（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，６．８，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２７１：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000716
表題化合物を、実施例２２１に記載の類似の条件を用いて、６－クロロピリドン［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン及び中間体２７［（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（４１．０ｍｇ、３３％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４４３．１；ｍ／ｚ実測値、４４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２４－８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．００（ｍ，４Ｈ），７．７３－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５５（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．３６－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５６．３５（ｓ，３Ｆ）。
実施例２７２：（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（３－（４－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000717
表題化合物を、実施例２２１に記載の類似の条件を用いて、中間体１７３［６－クロロ－４－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを用いて調製して、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（３－（４－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン（２７ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ２の質量計算値、３８６．２；ｍ／ｚ実測値、３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１－８．１０（ｍ，３Ｈ），７．７１－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４５（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），３．６０－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２７３：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン。
Figure 0007547387000718
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１０［６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン）及び中間体１７５［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－エチニル－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン］を用いて調製して、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（１２５ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３８５．２；ｍ／ｚ実測値、３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．２，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，４．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，６．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｄｄｔ，Ｊ＝７．０，４．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２７４：（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン。
Figure 0007547387000719
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１０［６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン）及び中間体１７４［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－エチニル－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン］を用いて調製して、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（１２０ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３８５．２；ｍ／ｚ実測値、３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．２，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，４．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，６．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｄｄｔ，Ｊ＝７．０，４．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２７５：（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン。
Figure 0007547387000720
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１７［６－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－ｄ－４－アミン及び中間体１７４［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－エチニル－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン］を用いて調製して、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（９７ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７２．１；ｍ／ｚ実測値、３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），３．２０－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．０９－０．８８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２７６：（１Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）－４－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン。
Figure 0007547387000721
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１７［６－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－２－ｄ－４－アミン及び中間体１７５［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－エチニル－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン］を用いて調製して、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（１０２ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７２．１；ｍ／ｚ実測値、３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），３．２０－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．０９－０．８８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２７７：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロペンチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000722
バイアルを窒素でフラッシュし、実施例８［（Ｒ）－３－（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）］、１，３－ジオキソイソインドリン－２－イルシクロペンタンカルボキシレート（０．１３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及び［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（７．７２ｍｇ、６．８８μｍｏｌ）を加えた。次いで、ＤＭＳＯ（２．５５ｍＬ）を加え、続いてトリフルオロ酢酸（０．１０６ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１０００ｒｐｍの撹拌、３５００ｒｐｍのファン、及び１００％のＬＣＤを備えた４５０ｎｍの光反応器に４時間かけた。その後、追加の１，３－ジオキソイソインドリン－２－イルシクロペンタンカルボキシレート（４４．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４５０ｎｍの光反応器（１０００ｒｐｍ撹拌、３５００ｒｐｍのファン１００％ＬＣＤ）に２時間再びかけた。得られた混合物を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって直接精製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロペンチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（２５ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２４ＤＮ５Ｏ２の質量計算値、４２８．２１；ｍ／ｚ実測値、４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４（ｄｔ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４３－８．４１（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．００（ｔｔ，Ｊ＝９．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．６９（ｍ，４Ｈ）。
実施例２７８：（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000723
表題化合物を、実施例２２１に記載の類似の条件を用いて、中間体１７８［６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジンを用いて調製して、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン（４２．２ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２の質量計算値、４１２．１；ｍ／ｚ実測値、４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．２５－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２７９：（Ｒ）－６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル。
Figure 0007547387000724
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１７９［６－（３－ヨードフェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル］を用いて調製して、（Ｒ）－６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル（１４．４ｍｇ、１７％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１５Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３６９．１；ｍ／ｚ実測値、３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７－８．３８（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．６３（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），３．４２－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１６（ｍ，１Ｈ）。
実施例２８０：（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（８－メチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000725
表題化合物を，実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１８０［２－（３－ヨードフェニル）－８－メチル－１，７－ナフチリジン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（８－メチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン（４５．９ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の質量計算値、３５７．２；ｍ／ｚ実測値、３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５２－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．４７－８．４１（ｍ，２Ｈ），８．３７－８．３３（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５５（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．３８－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２８１：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（３－（４－アミノ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン。
Figure 0007547387000726
表題化合物を、実施例２２１に記載の類似の条件を用いて、中間体１８１［６－クロロ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン）及び中間体１８２［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－４－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン］を用いて調製して、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（３－（４－アミノ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（１５ｍｇ、１５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３８５．２；ｍ／ｚ実測値、３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９－８．４４（ｍ，１Ｈ），８．４４－８．４０（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５１（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３２－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．８３（ｍ，１Ｈ），０．６８－０．６１（ｍ，１Ｈ）。
実施例２８２：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（アミノメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000727
ステップＡ：バイアルをＮ２でフラッシュし、実施例８［（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（２００ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）］、１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシネート（０．８２６ｍｍｏｌ）、及び［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスファート（１２．４ｍｇ、１１．０μｍｏｌ）を加えた。次いで、ＤＭＳＯ（３．０６ｍＬ、０．１８０Ｍ）を加え、続いてトリフルオロ酢酸（０．１７０ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１０００ｒｐｍの撹拌、３５００ｒｐｍのファン、及び１００％のＬＣＤを備えた４５０ｎｍの光反応器に４時間かけた。その後、追加の１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシネート（０．２００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４５０ｎｍの光反応器（１０００ｒｐｍ撹拌、３５００ｒｐｍ、ファン、１００％ＬＣＤ）に２時間再びかけた。得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ２分、１０～２５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ２分、２５～６０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ １５分、６０～１００％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ４分により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（４－アミノ－６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－イル－２－ｄ）メチル）カルバメート（１５．０ｍｇ、５．５７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２７ＤＮ６Ｏ４の質量計算値、４８９．２２；ｍ／ｚ実測値、４９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（０．３０６ｍＬ、４．０Ｍ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（（４－アミノ－６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－イル－２－ｄ）メチル）カルバメート（１５．０ｍｇ、３０．６μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．３１ｍＬ）中、室温で２時間撹拌し、得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，１０－５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５分）で精製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（アミノメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（９．４０ｍｇ、７８．８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９ＤＮ６Ｏ２の質量計算値、３８９．１７；ｍ／ｚ実測値、３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８３：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000728
ステップＡ：バイアルをＮ２でフラッシュし、実施例８［（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（２００ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）］、１，３－ジオキソイソインドリン－２－イルイソブチレート（０．８２６ｍｍｏｌ）、及び［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスファート（１２．４ｍｇ、１１．０μｍｏｌ）を加えた。次いで、ＤＭＳＯ（３．０６ｍＬ、０．１８０Ｍ）を加え、続いてトリフルオロ酢酸（０．１７０ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１０００ｒｐｍの撹拌、３５００ｒｐｍのファン、及び１００％のＬＣＤを有する４５０ｎｍの光反応器に４時間かけた。その後、追加の１，３－ジオキソイソインドリン－２－イルイソブチレート（４６．６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４５０ｎｍの光反応器（１０００ｒｐｍ撹拌、３５００ｒｐｍ、ファン、１００％ＬＣＤ）に２時間再かけた。得られた材料を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ２分、１０～２５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ２分、２５～６０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ １５分、６０～１００％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ４分）により精製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（２２．０ｍｇ、９．９３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２２ＤＮ５Ｏ２の質量計算値、４０２．１９；ｍ／ｚ実測値、４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８４：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000729
表題化合物を、実施例２２１に記載の類似の条件を用いて、中間体１８３［６－クロロ－８－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（４２ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２の質量計算値、４２７．１；ｍ／ｚ実測値、４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５９－８．４６（ｍ，４Ｈ），８．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５２（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１６（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６０．７５（ｓ，３Ｆ）。
実施例２８５：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２，８－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000730
表題化合物を、実施例２２１に記載の類似の条件を用いて、中間体１８４［６－クロロ－２，８－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２，８－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（２３．３ｍｇ、１７％）をピンク色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３８７．２；ｍ／ｚ実測値、３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６－８．２９（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５９－７．４６（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．４１－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．２７－２．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２８６：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（メチル－ｄ３）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000731
表題化合物を、実施例２２１に記載の類似の条件を用いて、中間体１８５［６－クロロ－８－（メチル－ｄ３）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（メチル－ｄ３）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（４８．３ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｄ３Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３７６．２；ｍ／ｚ実測値、３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９－８．３４（ｍ，４Ｈ），８．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．４３－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２８７：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（ピペリジン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000732
表題化合物を、実施例２８２に記載の類似の条件を用いて、１－（ｔｅｒｔ－ステップＡ中の４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレートを用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（ピペリジン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（１７．５ｍｇ、７１．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２５ＤＮ６Ｏ２の質量計算値、４４３．２２；ｍ／ｚ実測値、４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８８：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－フルオロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000733
表題化合物を、実施例２２１に記載の類似の条件を用いて、中間体１８６［６－クロロ－２－フルオロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－フルオロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（２３ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２の質量計算値、３７７．１；ｍ／ｚ実測値、３７８．０［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５０－８．４２（ｍ，３Ｈ），８．１１－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５１（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３７－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２８９：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000734
表題化合物を、実施例２２１に記載の類似の条件を用いて、中間体１８７［６－クロロ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（９．３ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ２の質量計算値、４０９．１；ｍ／ｚ実測値、４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５４－８．４１（ｍ，４Ｈ），８．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８２－７．４９（ｍ，３Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．４２－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，１Ｈ）。
実施例２９０：（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000735
表題化合物を、実施例２２１に記載の類似の条件を用いて、中間体１８７［６－クロロ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］及び中間体５［（Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（８．３ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ２の質量計算値、４０９．１；ｍ／ｚ実測値、４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５４－８．４１（ｍ，４Ｈ），８．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８２－７．４９（ｍ，３Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．４２－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，１Ｈ）。
実施例２９１：（３Ｒ，４Ｓ＊）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000736
表題化合物を、実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１０［６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン）及び中間体１８８［（３Ｒ，４Ｓ＊）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（３Ｒ，４Ｓ＊）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン（７７ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３８７．２；ｍ／ｚ実測値、３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８５－７．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．６５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２９２：（３Ｒ，４Ｒ＊）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000737
実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１０［６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン）及び中間体１８９［（３Ｒ，４Ｒ＊）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（３Ｒ，４Ｒ＊）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン（７９ｍｇ、８７％）を琥珀色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３８７．２；ｍ／ｚ実測値、３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６１－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．７５（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２９３：（３Ｓ，４Ｓ＊）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000738
実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１０［６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン）及び中間体１９０［（３Ｓ，４Ｓ＊）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（３Ｓ，４Ｓ＊）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン（７４ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３８７．２；ｍ／ｚ実測値、３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６１－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．７５（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２９４：（３Ｓ，４Ｒ＊）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000739
実施例１に記載の類似の条件を用いて、中間体１１０［６－（３－ヨードフェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］及び中間体１９１［（３Ｓ，４Ｒ＊）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（３Ｓ，４Ｒ＊）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン（４１ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３８７．２；ｍ／ｚ実測値、３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８５－７．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．６５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２９５：（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000740
ステップＡ：６－クロロ－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４，８－ジアミン。トルエン（１ｍＬ）中の８－ブロモ－６－クロロ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（０．２３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、２．０ Ｍメタノール溶液）、及び（２’－アミノ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）塩化パラジウム（ＩＩ）ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスファン（３０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中０～５％ ２Ｍ ＮＨ３）で精製して、６－クロロ－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４，８－ジアミン（６４ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ１０ＣＩＮ５の質量計算値、２２３．１；ｍ／ｚ実測値、２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，６Ｈ）。
ステップＢ：（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。密閉可能なバイアルに、６－クロロ－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４，８－ジアミン（３９．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、中間体４［（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル］ピロリジン－２－オン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）］、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（３５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８０．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（６１．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、及びジオキサン／Ｈ２Ｏ（１．４ｍＬ／０．５ｍＬ）の溶液を加えた。混合物を窒素で１０分間脱気し、次いで９０℃で加熱した。１．５時間後、混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で分配した。混合物を酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮乾固し、得られた残渣をＦＣＣ（５－１０％勾配、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（１０ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ２の質量計算値、４０２．２；ｍ／ｚ実測値、４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３７－８．２４（ｍ，２Ｈ），８．２２－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，６Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２９６：（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（メチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000741
ステップＡ：６－クロロ－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４，８－ジアミン。表題化合物を、実施例２９５に記載の類似の条件を用いて、ステップＡのメチルアミンを用いて調製して、６－クロロ－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４，８－ジアミン（２３ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ８ＣｌＯ５の質量計算値、２０９．０；ｍ／ｚ実測値、２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（メチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。密閉可能なバイアルに、６－クロロ－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４，８－ジアミン（３８．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、中間体４［（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル］ピロリジン－２－オン（９３．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）］、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中２Ｍ）及びジオキサン／ＥｔＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬ）を加えた。混合物を窒素で１０分間脱気し、１７０℃で１０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した（２ｍＬ×３）。合わせた有機物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（０～５％勾配、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、（３０ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ２の質量計算値、３８８．２；ｍ／ｚ実測値、３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２４－８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１４－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），３．５２－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２９（ｍ，１Ｈ）。
実施例２９７：（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（イソプロピルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000742
ステップＡ：６－クロロ－イソプロピルイリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４，８－ジアミン。ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の６，８－ジクロロ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルアミン（４１．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。得られた固体を濾過により回収し、真空下で乾燥して、６－クロロ－イソプロピルイリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４，８－ジアミン（８０ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ５の質量計算値、２３７．１；ｍ／ｚ実測値、２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＢ：（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（イソプロピルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オンを、ステップＢの実施例２９６に記載の類似の条件を用いて調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（イソプロピルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（４１ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ２の質量計算値、４１６．２；ｍ／ｚ実測値、４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２５－８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１４－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．０４－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２９８：（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（シクロプロピルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000743
表題化合物を、実施例２９５に記載の類似の条件を用いて、ステップＡのシクロプロピルアミンを用いて調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（シクロプロピルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（２１ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｏ２の質量計算値、４１４．２；ｍ／ｚ実測値、４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３２－８．２０（ｍ，２Ｈ），８．１７－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），３．５７－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７１－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．７１－０．６２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２９９：（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（ジフルオロメトキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000744
ステップＡ：６－クロロ－８－（ジフルオロメトキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。フラスコにＤＭＡ（１ｍＬ）中の中間体１９４［６，８－ジクロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン、（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）］の溶液を入れ、続いて酢酸セシウム（１０７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（２ｍＬ）を加え、ＤＣＭで抽出した（３ｍＬ×２）。合わせた有機層を濃縮乾固して、４－アミノ－６－クロロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－オール（１００ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を得、これをＤＭＡ（１ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４９７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びエチルブロモジフルオロ酢酸（１５８ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を７０℃で加熱した。１６時間後、得られた混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭで抽出し（３ｍＬ×２）、合わせた有機層を濃縮乾固した。得られた残渣をＦＣＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０～５％ ２Ｍ ＮＨ３）で精製し、６－クロロ－８－（ジフルオロメトキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２０ｍｇ、１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ５ＣｌＦ２Ｎ４Ｏの質量計算値、２４６．０；ｍ／ｚ実測値、２４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．１５（ｍ，２Ｈ）。
ステップＢ：（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（ジフルオロメトキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（ジフルオロメトキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オンを、実施例１２に記載の類似の条件を用いて、６－クロロ－８－（ジフルオロメトキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン及び中間体４［（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（ジフルオロメトキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（１０ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４２５．１；ｍ／ｚ実測値、４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３８－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２６－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．４１（ｍ，３Ｈ），３．５７－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２４（ｍ，１Ｈ）。
実施例３００：（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000745
表題化合物を、実施例２９７に記載の類似の条件を用いて、ステップＡにおいて３，３－ジフルオロアゼチジンを用いて調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（４５ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ２の質量計算値、４５０．２；ｍ／ｚ実測値、４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３１－８．２０（ｍ，２Ｈ），８．２０－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例３０１：（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－４－メチル－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000746
表題化合物を、実施例６に記載の類似の条件を用い、中間体６（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン］及び中間体２４［６－クロロ－８－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－４－メチル－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（７０ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ２の質量計算値、３８８．２；ｍ／ｚ実測値、３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），３．５２－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８６（ｍ，６Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．２９（ｍ，１Ｈ）。
実施例３０２：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000747
表題化合物を、実施例６に記載の類似の条件を用いて、中間体１９５［６－クロロ－８－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（６３ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３９９．２；ｍ／ｚ実測値、４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１８－８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．１，２．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９９－０．９１（ｍ，２Ｈ）。
実施例３０３：（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－８－ピラゾール－１－イル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000748
ステップＡ：６－クロロ－８－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン。６，８－ジクロロ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に、ピラゾール（７２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。得られた固体を濾過により回収し、真空下で乾燥して、６－クロロ－８－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０８ｍｇ、５５％）を白色の固体として得、次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ７ＣｌＮ６の質量計算値、２４６．０；ｍ／ｚ実測値、２４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＢ：（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－８－ピラゾール－１－イル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－８－ピラゾール－１－イル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オンを、実施例１２に記載の類似の条件を用いて、６－クロロ－８－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリド［３．２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを用いて調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－８－ピラゾール－１－イル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（３１ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１９Ｎ７Ｏ２の質量計算値、４２５．２；ｍ／ｚ実測値、４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５０（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．２７（ｍ，１Ｈ）。
実施例３０４：（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（シクロプロポキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000749
表題化合物を、実施例３０３に記載の類似の条件で、ステップＡでシクロプロピルアルコールを利用して調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（シクロプロポキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（４５ｍｇ、２６％）を白色の固体とし得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４１５．２；ｍ／ｚ実測値、４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４６－８．３３（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．００（ｍ，３Ｈ），４．１１－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．０９（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．７８（ｍ，１Ｈ），０．７５－０．５８（ｍ，１Ｈ）。
実施例３０５：（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］オキシ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000750
表題化合物を、実施例３０３に記載の類似の条件で、ステップＡにおいて１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－オールを利用して調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］オキシ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（１１０ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１９Ｆ２Ｎ７Ｏ３の質量計算値、４９１．２；ｍ／ｚ実測値、４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８０－８．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．００（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．５２－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．６０－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３３（ｍ，１Ｈ）。
実施例３０６：（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000751
表題化合物を、実施例３０３に記載の類似の条件で、中間体１９７［６－クロロ－８－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を利用して調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（１０ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４７１．２；ｍ／ｚ実測値、４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．５６－６．３４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），４．５６－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝８．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３２（ｍ，１Ｈ）。
実施例３０７：（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（２，２－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000752
表題化合物を、実施例２９７に記載の類似の条件を用いて、ステップＡの１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．３］ヘキサンを用いて調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（２，２－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（６５ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ２の質量計算値、４７６．２；ｍ／ｚ実測値、４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．１１（ｍ，３Ｈ），７．１１－６．７７（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．２９（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４４（ｍ，２Ｈ）。
実施例３０８：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及びトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000753
実施例８を含むバイアルに、［（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（０．３０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）］を加え、ＤＭＳＯ（３．３ｍＬ）で２０分間窒素でスパージして、溶液を調製した。この溶液に１，３－ジオキソインドリン－２－イルプロピオネート（０．２７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、続いて［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、密封したバイアルを青色ＬＥＤ（４５０ｎｍ）の下で４時間、室温で照射した。この後、追加量の１，３－ジオキソイソインドリン－２－イルプロピオネート（０．２０ｇ）を、加え、青色ＬＥＤ（４５０ｎｍ）下で更に２時間照明した。得られた混合物を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μｍ、２５０×５０ｍｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭのＵＶ）に直接注入して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロアセテート（１６ｍｇ、４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０ＤＮ５Ｏ２の質量計算値、３８８．２；ｍ／ｚ実測値、３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．４９（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．８８（ｍ，５Ｈ），２．５８（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロ酢酸は、それぞれの遊離塩基、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンに、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロ酢酸を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配することにより、変換することが可能である。分配後、次いで有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、濃縮乾固する。
実施例３０９：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロブチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000754
表題化合物を、実施例２２１に記載の類似の条件を用いて、中間体１９８［６－クロロ－８－シクロブチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を用いて調製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロブチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン（４８．０ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２の質量計算値、４１３．２；ｍ／ｚ実測値、４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４－８．４４（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０－７．４９（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，１Ｈ）。
実施例３１０：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－フェニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000755
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－フェニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを、中間体１９９［６－クロロ－８－フェニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を利用して、実施例６に記載された類似の条件を使用して調製し、分離逆相ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μｍ、２５０ｘ５０ｍｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％ ５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭのＵＶ）により精製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－フェニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロ酢酸（５０ｍｇ、８２％）を透明な残渣として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２１Ｎ５Ｏ２の質量計算値、４３５．２；ｍ／ｚ実測値、４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６１（ｍ，６Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３１１：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（チオフェン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000756
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（チオフェン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを、実施例６に記載の類似の条件を用いて、中間体２００［６－クロロ－８－（チオフェン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフロロ酢酸塩］を用いて調製した。次いで、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μｍ，２５０×５０ｍｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％ ５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭのＵＶ）により精製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（チオフェン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロ酢酸（２９ｍｇ、６６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓの質量計算値、４４１．１；ｍ／ｚ実測値、４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５４－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．４９－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．４２－８．４０（ｍ，１Ｈ），８．３０－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．００－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３１２：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（フラン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000757
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（フラン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを、実施例６に記載の類似の条件を用いて、中間体２０１［６－クロロ－８－（チオフェン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミントリフロロ酢酸塩］を用いて調製した。次いで、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μｍ、２５０×５０ｍｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％ ５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭのＵＶ）により精製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（チオフェン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロ酢酸（１７ｍｇ、６３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１９Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４２５．２；ｍ／ｚ実測値、４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３１３：（３Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（アゼチジン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000758
中間体２０２［ｔｅｒｔ－ブチル ２－（４－アミノ－６－（３－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－イル－２－ｄ）アゼチジン－１－カルボキシレート］及びＤＣＭ（１，８ｍＬ）を含む２０ｍＬバイアルにＴＦＡ（０，１８ｍＬ）を室温で加えた。溶液を２時間撹拌した後、ＴＦＡ（０．２０ｍＬ）を追加した。３時間後、混合物を濃縮乾固した。得られた残渣を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μｍ，２５０×５０ｍｍ；移動相：水［０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％ ５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭのＵＶ）により精製して、（３Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（アゼチジン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロ酢酸エステルをジアステレオマー混合物（２０ｍｇ、２１％）として白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２１ＤＮ６Ｏ２の質量計算値、４１５．２；ｍ／ｚ実測値、４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４８－８．３９（ｍ，１Ｈ），８．３４－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５１（ｍ，２Ｈ），６．２２－６．１５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｑｄ，Ｊ＝９．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄｄｔ，Ｊ＝８．８，７．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．９３（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，１Ｈ）。（３Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（アゼチジン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロアセテートは、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配することにより、それぞれの遊離塩基に変換される。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、濃縮乾固して、（３Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（アゼチジン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリドン－２－オンを得る。
実施例３１４：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－ビニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及びそのトリフルオロ酢酸塩。
Figure 0007547387000759
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－ビニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを、実施例６に記載の類似の条件を用いて、中間体２０３［６－クロロ－８－ビニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン］を用いて調製した。次いで、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μｍ，２５０×５０ｍｍ；移動相：水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～６０％、２０分、１００％ ５分。検出、λ＝２２０～２５４ｎＭのＵＶ）により精製して、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－ビニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オントリフルオロ酢酸（３０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２の質量計算値、３８５．２；ｍ／ｚ実測値、３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５６－８．５２（ｍ，１Ｈ），８．４３－８．３５（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３１５：（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－［３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000760
表題化合物を、実施例２９７に記載の類似の条件を用いて、３－（トリフルオロメチル）アゼチジンを用いて調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－［３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（４２ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ２の質量計算値、４８２．２；ｍ／ｚ実測値、４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３１－８．２０（ｍ，２Ｈ），８．２０－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．３７（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，１Ｈ）。
実施例３１６：（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000761
表題化合物を実施例２９７に記載の類似の条件を用いて、アゼチジンを用いて調製して、（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン（４５ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｏ２の質量計算値、４１４．２；ｍ／ｚ実測値、４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３１－８．２０（ｍ，２Ｈ），８．２０－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．３７（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，１Ｈ）。
実施例３１７：（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000762
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オンを、実施例２９７に記載の類似の条件を用いて、２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ２の質量計算値、４５６．１５；ｍ／ｚ実測値、４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２４－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例３１８：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン。
Figure 0007547387000763
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンを、実施例１０に記載の類似の条件を用いて、中間体９［２－（５－ヨード－２－メチルフェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン］及び中間体１７５［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－エチニル－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン］を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓの質量計算値、３９１．１１；ｍ／ｚ実測値、３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．７３－６．６５（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．９４－０．８８（ｍ，１Ｈ）。
実施例３１９：（３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン。
Figure 0007547387000764
（３Ｒ，５Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オンを、実施例１０に記載の類似の条件を用いて、中間体９［２－（５－ヨード－２－メチルフェニル）チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－７－アミン］及び中間体１６８［（３Ｒ，５Ｒ）－３－エチニル－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン］を用いて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓの質量計算値、３９３．１３；ｍ／ｚ実測値、３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０４（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
本発明の化合物を生物学的アッセイで試験した。アッセイの結果を「生物学的アッセイの結果」と題する表２に示す。結果は、得られた値の平均として示される。
アッセイ１
組換えヒトＮＦ－カッパＢ誘導キナーゼの自己リン酸化の阻害（ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４）活性（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標））
ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４自己リン酸化活性を、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）（αｓｃｒｅｅｎ）フォーマット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して測定した。試験した全ての化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、アッセイ緩衝液で更に希釈した。最終ＤＭＳＯ濃度は、アッセイで０．７％（ｖ／ｖ）であった。アッセイ緩衝液は、１ｍＭ ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、１ｍＭ ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．０１％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０を含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５であった。アッセイは、３８４ウェルＰｒｏｘｉｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で実施した。インキュベーションは、化合物、５μＭアデノシン－５’－三リン酸（ＡＴＰ）、及び１ｎＭ ＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４で構成された。インキュベーションは、ＧＳＴタグ付きＮＩＫ／ＭＡＰ３Ｋ１４酵素の添加によって開始し、２５℃で２時間実行され、抗ホスホ－ＩＫＫ Ｓｅｒ１７６／１８０抗体を含有する停止緩衝液の添加によって終了した。Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ Ａｃｃｅｐｔｏｒ及びＧｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ－Ｄｏｎｏｒビーズを加えてから、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて読み取った。ウェルで得られたシグナルを、高（完全な酵素活性、０．７％ＤＭＳＯ）及び低コントロール（酵素活性なし、０．７％ＤＭＳＯ、ＡＴＰなし）を用いて正規化した。ＩＣ５０は、Ｌｏｇ１０化合物濃度に対する対照の阻害率にシグモイド曲線を当てはめることにより決定した。
アッセイ２
Ｌ３６３（ＮＩＫ転座型多発性骨髄腫）細胞におけるｐ－ＩＫＫαレベルに及ぼす化合物の影響
試験した全ての化合物をＤＭＳＯに溶解し、Ｅｃｈｏ対応プレートで１：３希釈で１１点連続希釈した。プレートの１２列目と２４列目には１００％ＤＭＳＯを添加し、高シグナルと低シグナルの対照とした。この化合物プレートを用いて、２０ｎＬの化合物又はＤＭＳＯをＧｒｅｉｎｅｒ ３８４ウェルＴＣプレート（７８１０８０）にスポットした。セルアッセイでは、最終ＤＭＳＯ濃度は０．３％（ｖ／ｖ）であった。ヒトＬ３６３細胞（ＡＴＣＣ）を、ＧｌｕｔａＭａｘ、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム及び１０％ウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。細胞を、加湿された５％ＣＯ２雰囲気インキュベータ内で、３７℃で１ｍｌ当たり０．２×１０６細胞から１ｍＬ当たり２×１０６細胞の密度で日常的に維持した。細胞を週に２回継代して、低密度を得た。アッセイ前日、細胞をＨＢＳＳ（Ｈａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で２回洗浄し、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋０．５％ ＩｇＧ及びプロテアーゼフリーＢＳＡ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、＋／－２５０ｎｇ／ｍＬ組換えヒトＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ／ＢＬｙＳ／ＴＮＦＳＦ１３Ｂ）中に再懸濁し、湿潤５％ＣＯ２雰囲気中３７℃にて一晩インキュベーション（ＢＡＦＦあり／なしバルク刺激）した。翌日、ＤＭＥＭ＋／－２５０ｎｇ／ｍｌ ＢＡＦＦ＋／－１０μＭ ＭＧ１３２で細胞濃度を１×１０７細胞／ｍＬに調整し、化合物又はＤＭＳＯスポットの３８４ウェルＴＣプレートに１０μｌ／ウェルでプレーティングした。播種した細胞を、加湿した５％ＣＯ２雰囲気下で３７℃で６時間インキュベートした。６時間後、プレートをインキュベータから取り出し、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含む２．５μＬの５倍溶解緩衝液を添加し、続いてプレートシェーカ上で室温で１５分間振とうすることにより細胞溶解を達成した。このインキュベーションの最後に、溶解した細胞を順次処理し、１プレート／２インキュベーション懸濁細胞アッセイ（ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐ－ＩＫＫａ（Ｓｅｒ １７６／１８０）アッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）の製造元のプロトコルに従って、受容体及びドナービーズミックスと共にインキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用してプレートを読み取った。１回の実験において、各化合物の濃度応答曲線を二重に作成した。試験ウェルで得られたシグナルを、高シグナル（ＢＡＦＦ刺激細胞、ＤＭＳＯ、ＭＧ１３２）及び低シグナル（非刺激細胞、ＤＭＳＯ）対照を用いて正規化した。阻害率対Ｌｏｇ１０化合物濃度のプロットにシグモイド曲線を当てはめて、ＩＣ５０を決定した。
以下の表２は、ＮＩＫ阻害に関する本発明の特定の化合物のＩＣ５０データを提供する。
Figure 0007547387000765
Figure 0007547387000766
Figure 0007547387000767
Figure 0007547387000768
Figure 0007547387000769
Figure 0007547387000770
Figure 0007547387000771
Figure 0007547387000772
ｎｔは、化合物が試験されなかったことを示す。

本発明は次の実施態様を含む。
［請求項１］
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって
式中、
Ｒ １ は、Ｈ又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ ２ は、Ｈ又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ ３ は、Ｈ、－Ｃ １ －Ｃ ５ アルキル、－ＯＣＨ ３ 、又は－Ｏ－Ｃ １ －Ｃ ３ ハロアルキルであり、
Ｒ ４ は、Ｈ、又は－ＣＨ ３ であり、
部分
は、
であり、
Ｒ ａａ は、Ｈ又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ ｂｂ は、Ｈ、－ＣＨ ３ 、又は－ＣＦ ３ であり、
Ｒ ｃｃ は、－ＣＨ ３ 、－ＣＤ ３ 、又は－ＣＨ ２ ＣＦ ３ であり、
部分
は、
であり、
Ｅは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｆは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＣＨ ３ であり、
Ｒ ａ は、Ｈ又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ ｂ は、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、Ｆ、－Ｃ １ －Ｃ ５ アルキル、－ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 、－Ｃ １ －Ｃ ５ ハロアルキル、－ＮＨ ２ 、シクロプロピル、又は－ＣＨ ２ ＯＨであり、
Ｒ ｃ は、Ｈ、Ｄ、又はＣＨ ３ であり、
Ｒ ｄ は、Ｈ、－ＣＮ、－ＣＦ ３ 、－Ｃ １ －Ｃ ５ アルキル、－Ｃ ３ －Ｃ ６ シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ １ －Ｃ ３ アルキル、－Ｎ（Ｒ ６ ）Ｒ ７ 、
であり、
式中、
Ｒ ６ は、Ｈ又は－Ｃ １ －Ｃ ３ アルキルであり、
Ｒ ７ は、Ｈ、－Ｃ １ －Ｃ ３ アルキル、－ＳＯ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＯＣＨ ３ 、－Ｃ １ －Ｃ ４ ハロアルキル、若しくは－ＣＨ ２ ＣＮであるか、又はＲ ６ 及びＲ ７ は、それらが結合している窒素と一緒になって、
部分
を形成し、式中、ｍは、０又は１であり、ｐは、０又は１であり、
Ｒ ８ は、Ｈ、Ｆ、又は－Ｃ １ －Ｃ ３ アルキルであり、
Ｒ ９ は、Ｈ、Ｆ、又は－Ｃ １ －Ｃ ３ アルキルであり、
Ｒ ｅ は、Ｈ、－ＣＤ ３ 、Ｂｒ、－Ｃ １ －Ｃ ５ アルキル 、 －Ｃ ３ －Ｃ ６ シクロアルキル、
１～３つのＲ ｇ 基で置換された－Ｃ １ －Ｃ ５ アルキルであり、式中、Ｒ ｇ は－ＮＨ ２ 、又はＦであり、
Ｒ １０ は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ １１ は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ ｆ は、Ｈ、－ＣＨ ３ 、又は
であり、
Ｒ ｈ は、－ＣＨ ３ 、－ＮＨ ２ 、又は
であり、
Ｒ ｉ は、Ｈ、－ＣＨ ３ 、－ＣＮ、Ｂｒ、
であり、
Ｒ ｊ は、－ＮＨ ２ 又は
であり、
Ｒ ｋ は、Ｈ、－ＣＦ ３ 、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、
であり、
Ｒ １２ は、Ｈ又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ １３ は、Ｈ、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ （Ｃ）（ＣＨ ３ ） ２ ＯＨ、－（ＣＨ ２ ） ３ ＣＮ、又は－（ＣＨ ２ ） ２ ＮＨ ２ であり、
Ｒ １４ は、Ｈ又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ ｌ は、Ｈ、－Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル、－ＣＦ ３ 、
であり、
Ｒ ｍ は、Ｈ又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ ｎ は、－ＮＨ ２ であり、
Ｒ ｏ は、Ｈ又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ ｐ は、Ｈ又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ ｑ は、Ｈ、－ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＣＨ ３ 、－ＣＦ ３ 、又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ ｓ は、－ＮＨ ２ 又は
であり、
但し、部分
が
であり、各Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 及びＲ ４ がＨである場合、部分
は
であることを条件とする、化合物又はその薬学的に許容される塩。
［請求項２］
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって
式中、
Ｒ １ は、Ｈ又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ ２ は、Ｈ又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ ３ は、Ｈ、－Ｃ １ －Ｃ ５ アルキル、－ＯＣＨ ３ 、又は－Ｏ－Ｃ １ －Ｃ ３ ハロアルキルであり、
Ｒ ４ は、Ｈ、又は－ＣＨ ３ であり、
部分
は、
であり、
Ｒ ｃｃ は、－ＣＨ ３ 、－ＣＤ ３ 、又は－ＣＨ ２ ＣＦ ３ であり、
部分
は、
であり、
Ｅは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｆは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＣＨ ３ であり、
Ｒ ａ は、Ｈ又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ ｂ は、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、Ｆ、－Ｃ １ Ｃ ５ アルキル、－ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 、－Ｃ １ －Ｃ ５ ハロアルキル、－ＮＨ ２ 、シクロプロピル、又は－ＣＨ ２ ＯＨであり、
Ｒ ｃ は、Ｈ、Ｄ、又はＣＨ ３ であり、
Ｒ ｄ は、Ｈ、－ＣＮ、－ＣＦ ３ 、－Ｃ １ －Ｃ ５ アルキル、－Ｃ ３ －Ｃ ６ シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ １ －Ｃ ３ アルキル、－Ｎ（Ｒ ６ ）Ｒ ７ 、
であり、
式中、
Ｒ ６ は、Ｈ又は－Ｃ １ －Ｃ ３ アルキルであり、
Ｒ ７ は、Ｈ、－Ｃ １ －Ｃ ３ アルキル、－ＳＯ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＯＣＨ ３ 、－Ｃ １ －Ｃ ４ ハロアルキル、若しくは－ＣＨ ２ ＣＮであるか、又はＲ ６ 及びＲ ７ は、それらが結合している窒素と一緒になって、
部分
を形成し、式中、ｍは、０又は１であり、ｐは、０又は１であり、
Ｒ ８ は、Ｈ、Ｆ、又は－Ｃ １ －Ｃ ３ アルキルであり、
Ｒ ９ は、Ｈ、Ｆ、又は－Ｃ １ －Ｃ ３ アルキルであり、
Ｒ ｅ は、Ｈ、－ＣＤ ３ 、Ｂｒ、－Ｃ １ －Ｃ ５ アルキル 、 －Ｃ ３ －Ｃ ６ シクロアルキル、
１～３つのＲ ｇ 基で置換された－Ｃ １ －Ｃ ５ アルキルであり、式中、Ｒ ｇ は－ＮＨ ２ 、又はＦであり、
Ｒ １０ は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ １１ は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ ｆ は、Ｈ、－ＣＨ ３ 、又は
であり、
Ｒ ｈ は、－ＣＨ ３ 、－ＮＨ ２ 、又は
であり、
Ｒ ｉ は、Ｈ、－ＣＨ ３ 、－ＣＮ、Ｂｒ、
であり、
Ｒ ｊ は、－ＮＨ ２ 又は
であり、
Ｒ ｋ は、Ｈ、－ＣＦ ３ 、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、
であり、
Ｒ １２ は、Ｈ又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ １３ は、Ｈ、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ （Ｃ）（ＣＨ ３ ） ２ ＯＨ、－（ＣＨ ２ ） ３ ＣＮ、又は－（ＣＨ ２ ） ２ ＮＨ ２ であり、
Ｒ １４ は、Ｈ又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ ｌ は、Ｈ、－Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル、－ＣＦ３、
であり、
Ｒ ｍ は、Ｈ又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ ｎ は、－ＮＨ ２ であり、
Ｒ ｏ は、Ｈ又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ ｐ は、Ｈ又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ ｑ は、Ｈ、－ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＣＨ ３ 、－ＣＦ ３ 、又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ ｓ は、－ＮＨ ２ 又は
であり、
但し、部分
が
であり、各Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 及びＲ ４ がＨである場合、部分
は
であることを条件とする、化合物又はその薬学的に許容される塩。
［請求項３］
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって
式中、
部分
は、
であり、
部分
は、
であり、
但し、前記部分
が
であり、各Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 及びＲ ４ がＨである場合、部分
は、
であることを条件とする、化合物又はその薬学的に許容される塩。
［請求項４］
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって
式中、
部分
は、
であり、
部分
は、
である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
［請求項５］
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって
式中、
部分
は、
であり、
部分
は、
である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
［請求項６］
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって
式中、
部分
は、
であり、
部分
は、
である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
［請求項７］
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって
式中、
Ｒ １ はＨであり、
Ｒ ２ はＨであり、
Ｒ ３ はＨであり、
Ｒ ４ はＨであり、
部分
は、
であり、
部分
は、
である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
［請求項８］
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって
式中、
Ｒ １ はＨであり、
Ｒ ２ はＨであり、
Ｒ ３ は、Ｈ又はＣ １ －Ｃ ５ アルキルであり、
Ｒ ４ はＨであり、
部分
は、
であり、
部分
は、
である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
［請求項９］
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって
式中、
Ｒ １ はＨであり、
Ｒ ２ はＨであり、
Ｒ ３ は、Ｈ又はＣ １ －Ｃ ５ アルキルであり、
Ｒ ４ はＨであり、
部分
は、
であり、
部分
は、
である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
［請求項１０］
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式中、部分
は
である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
［請求項１１］
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式中、部分
は
である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
［請求項１２］
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式中、部分
は
である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
［請求項１３］
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式中、部分
は
である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
［請求項１４］
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式中、部分
は
である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
［請求項１５］
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、部分
は
である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
［請求項１６］
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式中、部分
は
であり、部分
は
である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
［請求項１７］
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式中、部分
は
であり、部分
は
である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
［請求項１８］
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－イル）－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノプテリジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（３－アミノ－１－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－エトキシピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（メチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン、
（Ｓ）－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブト－３－イン－２－オール、
１－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］シクロペンタノール、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－メチル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（５－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｓ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－２－［３－［２－（７－ヒドロキシ－５，６－ジヒドロシクロペンタ［［ｂ］ピリジン－７－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－イソブチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－８－アミノ－２－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－（ジメチルアミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｓ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブト－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブト－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブト－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ ３ ）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－（メチルアミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブト－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブト－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブト－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－４－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ブロモピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノフタラジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－イソプロピルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－８－アミノ－２－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ヨードピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブト－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブト－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブト－３－イン－２－オール、
２－（３－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチニル）フェニル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メチルキナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－ブロモ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－８－フルオロ－キナゾリン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メトキシキナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（トリフルオロメチル）キナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－クロロキナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－８－アミノ－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－１，７－ナフチリジン－５－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－［２－［３－（５－アミノ－２，６－ナフチリジン－３－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－フェニルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－［１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ピラゾール－４－イル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（３，５－ジメチル－１－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－アミノ－６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）キナゾリン－８－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－フェニル ８－アミノ－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレート、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－エチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－イソブチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－２－［２－［３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－シクロペンタノン、
（Ｓ）－２－［２－［３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－シクロペンタノン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ピロリジン－１－イルメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－［１－（２－アミノエチル）ピラゾール－４－イル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ジメチルアミノメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－８－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４，５－ジメチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［４－［８－アミノ－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］ピラゾール－１－イル］ブタンニトリル、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（６－アミノ－９－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（１－ピペリジルメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（４－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－２－メチル－プテリジン６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ネオペンチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（５－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－７－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４，６－ジメチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
ラセミ－８－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル－６－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノ－５－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］インダゾール－１－カルボキシレート、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ピロリジン－１－イルメチル）－１，７－ナフチリジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ジメチルアミノメチル）－１，７－ナフチリジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２，７－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（７－アミノ－５－メチル－チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
１－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］シクロペンタノール、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－７－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－（２－ピリジル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－（２－ピリジル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
１－アリル－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン、
ラセミ－１－アリル－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピリミジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピリミジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピラジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピラジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
ラセミ－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（２，４－ジアミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（メトキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ ３ ）ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－チアゾール－４－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－ヒドロキシピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－チアゾール－４－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチル－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－６－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－１，５－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（ピロリジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－５，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（ピペリジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（エチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（３－（４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（オキセタン－３－イルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（３－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－（アゼチジン－１－イル）－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（１－（アゼチジン－１－イル）イソキノリン－７－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）キノリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（シクロブチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アセトアミド、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－２－（（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトニトリル、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－１－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）キナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（３－クロロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（３－（メチルスルホニル）アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－１－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－（（３－（８－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（８－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（５－ブロモ－８－メチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４，８－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－２－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）－８－メチル－１，７－ナフチリジン－５－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－（（３－（５，８－ジメチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－８－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－フェニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アセトアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル－２－ｄ）アセトアミド、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ、５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ、５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ、５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ、５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ、５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ、５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ、５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ、５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル－２－ｄ）メタンスルホンアミド、
（Ｒ）－３－（（３－（４－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（３－（４－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（１Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）－４－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（１Ｓ、４Ｓ、５Ｒ）－４－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（１Ｓ、４Ｓ、５Ｒ）－４－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（１Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）－４－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロペンチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（８－メチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（１Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）－４－（（３－（４－アミノ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（アミノメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２，８－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（メチル－ｄ ３ ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（ピペリジン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－フルオロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ、４Ｓ ＊ ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ、４Ｒ ＊ ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ、４Ｓ ＊ ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ、４Ｒ ＊ ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（メチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（イソプロピルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（シクロプロピルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（ジフルオロメトキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－４－メチル－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－８－ピラゾール－１－イル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（シクロプロポキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］オキシ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（２，２－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロブチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－フェニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（チオフェン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（フラン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（アゼチジン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－ビニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－［３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（１Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）－４－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（３Ｒ、５Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、及び
それらの薬学的に許容される塩から選択される、化合物。
［請求項１９］
前記化合物が、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノプテリジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（３－アミノ－１－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－エトキシピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（メチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン、
（Ｓ）－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブト－３－イン－２－オール、
１－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］シクロペンタノール、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－メチル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（５－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｓ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－２－［３－［２－（７－ヒドロキシ－５，６－ジヒドロシクロペンタ［［ｂ］ピリジン－７－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブト－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－イソブチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－８－アミノ－２－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－（ジメチルアミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｓ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブト－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブト－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブト－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ ３ ）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－（メチルアミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブト－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブト－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブト－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－４－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ブロモピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノフタラジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－イソプロピルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－８－アミノ－２－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ヨードピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブト－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブト－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブト－３－イン－２－オール、
２－（３－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチニル）フェニル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メチルキナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－ブロモ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－８－フルオロ－キナゾリン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メトキシキナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（トリフルオロメチル）キナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－クロロキナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－８－アミノ－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－１，７－ナフチリジン－５－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－［２－［３－（５－アミノ－２，６－ナフチリジン－３－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－フェニルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－［１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ピラゾール－４－イル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（３，５－ジメチル－１－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－アミノ－６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）キナゾリン－８－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－フェニル ８－アミノ－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレート、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－エチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－イソブチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－２－［２－［３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－シクロペンタノン、
（Ｓ）－２－［２－［３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－シクロペンタノン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ピロリジン－１－イルメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－［１－（２－アミノエチル）ピラゾール－４－イル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ジメチルアミノメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－８－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４，５－ジメチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［４－［８－アミノ－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］ピラゾール－１－イル］ブタンニトリル、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（６－アミノ－９－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（１－ピペリジルメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（４－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－２－メチル－プテリジン６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ネオペンチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（５－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－７－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４，６－ジメチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
ラセミ－８－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル－６－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノ－５－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］インダゾール－１－カルボキシレート、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ピロリジン－１－イルメチル）－１，７－ナフチリジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ジメチルアミノメチル）－１，７－ナフチリジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２，７－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（７－アミノ－５－メチル－チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
１－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］シクロペンタノール、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－７－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－（２－ピリジル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－（２－ピリジル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
１－アリル－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン、
ラセミ－１－アリル－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピリミジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピリミジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピラジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピラジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
ラセミ－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（２，４－ジアミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（メトキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ ３ ）ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－チアゾール－４－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－ヒドロキシピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－チアゾール－４－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチル－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－６－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－１，５－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（ピロリジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－５，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（ピペリジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（エチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（３－（４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（オキセタン－３－イルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（３－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－（アゼチジン－１－イル）－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（１－（アゼチジン－１－イル）イソキノリン－７－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）キノリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（シクロブチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アセトアミド、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－２－（（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトニトリル、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－１－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）キナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（３－クロロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（３－（メチルスルホニル）アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－１－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－（（３－（８－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（８－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（５－ブロモ－８－メチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４，８－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－２－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）－８－メチル－１，７－ナフチリジン－５－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－（（３－（５，８－ジメチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－８－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－フェニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アセトアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル－２－ｄ）アセトアミド、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ、５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ、５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ、５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ、５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ、５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ、５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ、５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ、５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル－２－ｄ）メタンスルホンアミド、
（Ｒ）－３－（（３－（４－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（３－（４－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（１Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）－４－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（１Ｓ、４Ｓ、５Ｒ）－４－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（１Ｓ、４Ｓ、５Ｒ）－４－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（１Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）－４－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロペンチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（８－メチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（１Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）－４－（（３－（４－アミノ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（アミノメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２，８－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（メチル－ｄ ３ ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（ピペリジン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－フルオロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ、４Ｓ ＊ ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ、４Ｒ ＊ ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ、４Ｓ ＊ ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ、４Ｒ ＊ ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（メチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（イソプロピルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（シクロプロピルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（ジフルオロメトキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－４－メチル－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－８－ピラゾール－１－イル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（シクロプロポキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］オキシ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（２，２－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロブチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－フェニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（チオフェン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（フラン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（アゼチジン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－ビニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－［３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、及び
それらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１８に記載の化合物。
［請求項２０］
前記化合物が、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノプテリジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（３－アミノ－１－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－エトキシピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（メチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
それらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１８に記載の化合物。
［請求項２１］
前記化合物が、
（３Ｒ、５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－エチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（メチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－エチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロペンチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（メチル－ｄ ３ ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
それらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１８に記載の化合物。
［請求項２２］
前記化合物が、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（メチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（メチル－ｄ ３ ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
それらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項２１に記載の化合物。
［請求項２３］
前記化合物が、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（メチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項２１に記載の化合物。
［請求項２４］
前記化合物が、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
その薬学的に許容される塩から選択される、請求項２１に記載の化合物。
［請求項２５］
前記化合物が、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（メチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、及び
その薬学的に許容される塩から選択される、請求項２１に記載の化合物。
［請求項２６］
前記化合物が、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
その薬学的に許容される塩から選択される、請求項２１に記載の化合物。
［請求項２７］
前記化合物が、
（Ｓ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
その薬学的に許容される塩から選択される、請求項２１に記載の化合物。
［請求項２８］
前記化合物が、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
その薬学的に許容される塩から選択される、請求項２１に記載の化合物。
［請求項２９］
前記化合物が、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
その薬学的に許容される塩から選択される、請求項２１に記載の化合物。
［請求項３０］
前記化合物が、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、及び
その薬学的に許容される塩から選択される、請求項２１に記載の化合物。
［請求項３１］
前記化合物が、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（メチル－ｄ ３ ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
その薬学的に許容される塩から選択される、請求項２１に記載の化合物。
［請求項３２］
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を含む、医薬組成物。
［請求項３３］
請求項１８に記載の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を含む、医薬組成物。
［請求項３４］
請求項２１に記載の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を含む、医薬組成物。
［請求項３５］
請求項２２に記載の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を含む、医薬組成物。
［請求項３６］
ＮＩＫ活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又はそれと診断された対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み
式中、
Ｒ １ は、Ｈ又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ ２ は、Ｈ又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ ３ は、Ｈ、－Ｃ １ －Ｃ ５ アルキル、－ＯＣＨ ３ 、又は－Ｏ－Ｃ １ －Ｃ ３ ハロアルキルであり、
Ｒ ４ は、Ｈ、又は－ＣＨ ３ であり、
部分
は、
であり、
Ｒ ａａ は、Ｈ又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ ｂｂ は、Ｈ、－ＣＨ ３ 、又は－ＣＦ ３ であり、
Ｒ ｃｃ は、－ＣＨ ３ 、－ＣＤ ３ 、又は－ＣＨ ２ ＣＦ ３ であり、
部分
は、
であり、
Ｅは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｆは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＣＨ ３ であり、
Ｒ ａ は、Ｈ又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ ｂ は、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、Ｆ、－Ｃ １ Ｃ ５ アルキル、－ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 、－Ｃ １ －Ｃ ５ ハロアルキル、－ＮＨ ２ 、シクロプロピル、又は－ＣＨ ２ ＯＨであり、
Ｒ ｃ は、Ｈ、Ｄ、又はＣＨ ３ であり、
Ｒ ｄ は、Ｈ、－ＣＮ、－ＣＦ ３ 、－Ｃ １ －Ｃ ５ アルキル、－Ｃ ３ －Ｃ ６ シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ １ －Ｃ ３ アルキル、－Ｎ（Ｒ ６ ）Ｒ ７ 、
であり、
式中、
Ｒ ６ は、Ｈ又は－Ｃ １ －Ｃ ３ アルキルであり、
Ｒ ７ は、Ｈ、－Ｃ １ －Ｃ ３ アルキル、－ＳＯ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＯＣＨ ３ 、－Ｃ １ －Ｃ ４ ハロアルキル、若しくは－ＣＨ ２ ＣＮであるか、又はＲ ６ 及びＲ ７ は、それらが結合している窒素と一緒になって、
部分
を形成し、式中、ｍは、０又は１であり、ｐは、０又は１であり、
Ｒ ８ は、Ｈ、Ｆ、又は－Ｃ １ －Ｃ ３ アルキルであり、
Ｒ ９ は、Ｈ、Ｆ、又は－Ｃ １ －Ｃ ３ アルキルであり、
Ｒ ｅ は、Ｈ、－ＣＤ ３ 、Ｂｒ、－Ｃ １ －Ｃ ５ アルキル 、 －Ｃ ３ －Ｃ ６ シクロアルキル、
１～３つのＲ ｇ 基で置換された－Ｃ １ －Ｃ ５ アルキルであり、式中、Ｒ ｇ は－ＮＨ ２ 、又はＦであり、
Ｒ １０ は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ １１ は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ ｆ は、Ｈ、－ＣＨ ３ 、又は
であり、
Ｒ ｈ は、－ＣＨ ３ 、－ＮＨ ２ 、又は
であり、
Ｒ ｉ は、Ｈ、－ＣＨ ３ 、－ＣＮ、Ｂｒ、
であり、
Ｒ ｊ は、－ＮＨ ２ 又は
であり、
Ｒ ｋ は、Ｈ、－ＣＦ ３ 、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル、
であり、
Ｒ １２ は、Ｈ又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ １３ は、Ｈ、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ （Ｃ）（ＣＨ ３ ） ２ ＯＨ、－（ＣＨ ２ ） ３ ＣＮ、又は－（ＣＨ ２ ） ２ ＮＨ ２ であり、
Ｒ １４ は、Ｈ又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ ｌ は、Ｈ、－Ｃ １ －Ｃ ４ アルキル、－ＣＦ３、
であり、
Ｒ ｍ は、Ｈ又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ ｎ は、－ＮＨ ２ であり、
Ｒ ｏ は、Ｈ又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ ｐ は、Ｈ又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ ｑ は、Ｈ、－ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＣＨ ３ 、－ＣＦ ３ 、又は－ＣＨ ３ であり、
Ｒ ｓ は、－ＮＨ ２ 又は
であり、
但し、部分
が
であり、各Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 及びＲ ４ がＨである場合、部分
は
であることを条件とする、方法。
［請求項３７］
前記疾患、障害、又は医学的状態が、癌、炎症性障害、自己免疫障害、免疫皮膚障害、及び代謝障害から選択される、請求項３６に記載の方法。
［請求項３８］
前記疾患、障害、又は医学的状態が、ＳＬＥ、ＲＡ、ＧｖＨＤ、移植片拒絶、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、掌蹠膿疱症、化膿性汗腺炎、肥満及び糖尿病から選択される、請求項３７に記載の方法。
［請求項３９］
ＮＩＫ活性によって媒介される疾患、障害、若しくは病状に罹患しているか、又はそれと診断された対象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－イル）－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノプテリジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（３－アミノ－１－メチル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（３－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－エトキシピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（メチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン、
（Ｓ）－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブト－３－イン－２－オール、
１－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］シクロペンタノール、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
４－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］－２－メチル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（５－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｓ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－２－［３－［２－（７－ヒドロキシ－５，６－ジヒドロシクロペンタ［［ｂ］ピリジン－７－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－オン、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノ－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－イソブチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－８－アミノ－２－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－モルホリノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－（ジメチルアミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－５－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－６－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｓ）－７－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブト－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブト－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブト－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（１－アミノ－７－イソキノリル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール；
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ ３ ）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－（メチルアミノ）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブト－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブト－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブト－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（８－アミノ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－４－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ブロモピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノフタラジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－イソプロピルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－８－アミノ－２－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ヨードピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブト－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］－２－チアゾール－２－イル－ブト－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブト－３－イン－２－オール、
２－（３－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エチニル）フェニル）－４－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－８－アミン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メチルキナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－ブロモ－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－８－フルオロ－キナゾリン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メトキシキナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（トリフルオロメチル）キナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノチアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－クロロキナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－８－アミノ－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－１，７－ナフチリジン－５－カルボニトリル；
（Ｒ）－３－［２－［３－（５－アミノ－２，６－ナフチリジン－３－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－５－メチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－フェニルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－［１－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ピラゾール－４－イル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（３，５－ジメチル－１－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－アミノ－６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）キナゾリン－８－カルボニトリル；
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－フェニル ８－アミノ－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－カルボキシレート、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－エチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－イソブチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－２－［２－［３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－シクロペンタノン、
（Ｓ）－２－［２－［３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－２－ヒドロキシ－５，５－ジメチル－シクロペンタノン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ピロリジン－１－イルメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－［１－（２－アミノエチル）ピラゾール－４－イル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ジメチルアミノメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－８－メチル－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４，５－ジメチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［４－［８－アミノ－２－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－５－イル］ピラゾール－１－イル］ブタンニトリル；
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノオキサゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（６－アミノ－９－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（１－ピペリジルメチル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（４－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－２－メチル－プテリジン６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－ネオペンチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（５－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－５－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－７－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４，６－ジメチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－５－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
ラセミ－８－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－８－オール、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル－６－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノ－５－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］インダゾール－１－カルボキシレート、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ピロリジン－１－イルメチル）－１，７－ナフチリジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［８－アミノ－５－（ジメチルアミノメチル）－１，７－ナフチリジン－２－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２，７－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－メチルチアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－［２－［３－（７－アミノ－５－メチル－チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－７－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－７－オール、
（Ｒ）－７－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン－７－オール、
１－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］シクロペンタノール、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－７－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－（２－ピリジル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－（２－ピリジル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（４－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メトキシフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
１－アリル－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン、
ラセミ－１－アリル－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピリミジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピリミジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピペリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピラジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－ピラジン－２－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
ラセミ－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（２，４－ジアミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（メトキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－メトキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－（フルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－（メチル－ｄ ３ ）ピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－チアゾール－４－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－ヒドロキシピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（４－アミノ－２－メチル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］－２－チアゾール－４－イル－ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－４－（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチル－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－（トリジュウテリオメチル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－４－［３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］－２－（５－メチルイソオキサゾール－３－イル）ブタ－３－イン－２－オール、
（Ｒ）－６－［３－［２－（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－ピロリジン－３－イル）エチニル］フェニル］－７Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－１，５－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（ピロリジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－５，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（ピペリジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（エチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（３－（４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（オキセタン－３－イルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（３－（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（８－（アゼチジン－１－イル）－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（１－（アゼチジン－１－イル）イソキノリン－７－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）キノリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（シクロブチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アセトアミド、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－２－（（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）アセトニトリル、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－１－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（アゼチジン－１－イル）キナゾリン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－（３－クロロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（３－（メチルスルホニル）アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－１－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－３－（（３－（８－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（８－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（５－ブロモ－８－メチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４，８－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－２－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）－８－メチル－１，７－ナフチリジン－５－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－（（３－（５，８－ジメチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－８－ブロモピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－フェニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アセトアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル－２－ｄ）アセトアミド、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ、５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ、５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ、５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ、５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ、５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ、５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ、５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ、５Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－Ｎ－（６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル－２－ｄ）メタンスルホンアミド；
（Ｒ）－３－（（３－（４－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（（３－（４－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－１－メチルピロリジン－２－オン、
（１Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）－４－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（１Ｓ、４Ｓ、５Ｒ）－４－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（１Ｓ、４Ｓ、５Ｒ）－４－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（１Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）－４－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロペンチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（４－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－６－（３－（（３－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソピロリジン－３－イル）エチニル）フェニル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－カルボニトリル、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－３－（（３－（８－メチル－１，７－ナフチリジン－２－イル）フェニル）エチニル）ピロリジン－２－オン、
（１Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）－４－（（３－（４－アミノ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（アミノメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－イソプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（トリフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２，８－ジメチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（メチル－ｄ ３ ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（ピペリジン－４－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－フルオロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ、４Ｓ ＊ ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ、４Ｒ ＊ ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ、４Ｓ ＊ ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン、
（３Ｓ、４Ｒ ＊ ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，４－ジメチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（ジメチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（メチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（イソプロピルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（シクロプロピルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（ジフルオロメトキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノ－４－メチル－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチル－フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノ－８－ピラゾール－１－イル－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（シクロプロポキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］オキシ－ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（２，２－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロブチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－フェニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（チオフェン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（フラン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（３Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（アゼチジン－２－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－ビニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－［３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル］ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（アゼチジン－１－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
（１Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）－４－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン、
（３Ｒ、５Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、及び
それらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含む、方法。
［請求項４０］
前記疾患、障害、又は医学的状態が、癌、炎症性障害、自己免疫障害、免疫皮膚障害、及び代謝障害から選択される、請求項３９に記載の方法。
［請求項４１］
前記疾患、障害、又は医学的状態が、ＳＬＥ、ＲＡ、ＧｖＨＤ、移植片拒絶、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、掌蹠膿疱症、化膿性汗腺炎、肥満及び糖尿病から選択される、請求項４０に記載の方法。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって
    式中、
    Ｒ１は、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
    Ｒ２は、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
    Ｒ３は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ５アルキル、－ＯＣＨ３、又は－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルであり、
    Ｒ４は、Ｈ、又は－ＣＨ３であり、
    部分
    は、
    であり、
    Ｒａａは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
    Ｒｂｂは、Ｈ、－ＣＨ３、又は－ＣＦ３であり、
    Ｒｃｃは、－ＣＨ３、－ＣＤ３、又は－ＣＨ２ＣＦ３であり、
    部分
    は、
    であり、
    Ｅは、Ｎ又はＣＨであり、
    Ｆは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＣＨ３であり、
    Ｒａは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
    Ｒｂは、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、Ｆ、－Ｃ１－Ｃ５アルキル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、－ＮＨ２、シクロプロピル、又は－ＣＨ２ＯＨであり、
    Ｒｃは、Ｈ、Ｄ、又はＣＨ３であり、
    Ｒｄは、Ｈ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－Ｃ１－Ｃ５アルキル、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、
    であり、
    式中、
    Ｒ６は、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ７は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＯＣＨ３、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、若しくは－ＣＨ２ＣＮであるか、又はＲ６及びＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、
    部分
    を形成し、式中、ｍは、０又は１であり、ｐは、０又は１であり、
    Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、又は－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、又は－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒｅは、Ｈ、－ＣＤ３、Ｂｒ、－Ｃ１－Ｃ５アルキル、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、
    １～３つのＲｇ基で置換された－Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、式中、Ｒｇは－ＮＨ２、又はＦであり、
    Ｒ１０は、Ｈ又はＦであり、
    Ｒ１１は、Ｈ又はＦであり、
    Ｒｆは、Ｈ、－ＣＨ３、又は
    であり、
    Ｒｈは、－ＣＨ３、－ＮＨ２、又は
    であり、
    Ｒｉは、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＮ、Ｂｒ、
    であり、
    Ｒｊは、－ＮＨ２又は
    であり、
    Ｒｋは、Ｈ、－ＣＦ３、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、
    であり、
    Ｒ１２は、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
    Ｒ１３は、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２（Ｃ）（ＣＨ３）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＣＮ、又は－（ＣＨ２）２ＮＨ２であり、
    Ｒ１４は、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
    Ｒｌは、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＦ３、
    であり、
    Ｒｍは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
    Ｒｎは、－ＮＨ２であり、
    Ｒｏは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
    Ｒｐは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
    Ｒｑは、Ｈ、－ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、又は－ＣＨ３であり、
    Ｒｓは、－ＮＨ２又は
    であり、
    但し、部分
    が
    であり、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨである場合、部分
    は
    であることを条件とする、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって
    （ｉ）式中、
    Ｒ１は、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
    Ｒ２は、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
    Ｒ３は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ５アルキル、－ＯＣＨ３、又は－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルであり、
    Ｒ４は、Ｈ、又は－ＣＨ３であり、
    部分
    は、
    であり、
    Ｒｃｃは、－ＣＨ３、－ＣＤ３、又は－ＣＨ２ＣＦ３であり、
    部分
    は、
    であり、
    Ｅは、Ｎ又はＣＨであり、
    Ｆは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＣＨ３であり、
    Ｒａは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
    Ｒｂは、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、Ｆ、－Ｃ１Ｃ５アルキル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｃ１－Ｃ５ハロアルキル、－ＮＨ２、シクロプロピル、又は－ＣＨ２ＯＨであり、
    Ｒｃは、Ｈ、Ｄ、又はＣＨ３であり、
    Ｒｄは、Ｈ、－ＣＮ、－ＣＦ３、－Ｃ１－Ｃ５アルキル、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、
    であり、
    式中、
    Ｒ６は、Ｈ又は－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ７は、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＣＯＣＨ３、－Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、若しくは－ＣＨ２ＣＮであるか、又はＲ６及びＲ７は、それらが結合している窒素と一緒になって、
    部分
    を形成し、式中、ｍは、０又は１であり、ｐは、０又は１であり、
    Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、又は－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、又は－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
    Ｒｅは、Ｈ、－ＣＤ３、Ｂｒ、－Ｃ１－Ｃ５アルキル、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、
    １～３つのＲｇ基で置換された－Ｃ１－Ｃ５アルキルであり、式中、Ｒｇは－ＮＨ２、又はＦであり、
    Ｒ１０は、Ｈ又はＦであり、
    Ｒ１１は、Ｈ又はＦであり、
    Ｒｆは、Ｈ、－ＣＨ３、又は
    であり、
    Ｒｈは、－ＣＨ３、－ＮＨ２、又は
    であり、
    Ｒｉは、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＮ、Ｂｒ、
    であり、
    Ｒｊは、－ＮＨ２又は
    であり、
    Ｒｋは、Ｈ、－ＣＦ３、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、
    であり、
    Ｒ１２は、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
    Ｒ１３は、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２（Ｃ）（ＣＨ３）２ＯＨ、－（ＣＨ２）３ＣＮ、又は－（ＣＨ２）２ＮＨ２であり、
    Ｒ１４は、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
    Ｒｌは、Ｈ、－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＦ３、
    であり、
    Ｒｍは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
    Ｒｎは、－ＮＨ２であり、
    Ｒｏは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
    Ｒｐは、Ｈ又は－ＣＨ３であり、
    Ｒｑは、Ｈ、－ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、又は－ＣＨ３であり、
    Ｒｓは、－ＮＨ２又は
    であり、
    但し、部分
    が
    であり、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨである場合、部分
    は
    であることを条件とする、
    または
    （ｉｉ）式中、
    部分
    は、
    であり、
    部分
    は、
    であり、
    但し、前記部分
    が
    であり、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨである場合、部分
    は、
    であることを条件とする、
    または
    （ｉｉｉ）式中、
    部分
    は、
    であり、
    部分
    は、
    である、
    または
    （ｉｖ）式中、
    部分
    は、
    であり、
    部分
    は、
    である、
    または
    （ｖ）式中、
    部分
    は、
    であり、
    部分
    は、
    である、
    または
    （ｖｉ）式中、
    Ｒ１はＨであり、
    Ｒ２はＨであり、
    Ｒ３はＨであり、
    Ｒ４はＨであり、
    部分
    は、
    であり、
    部分
    は、
    である、
    または
    （ｖｉｉ）式中、
    Ｒ１はＨであり、
    Ｒ２はＨであり、
    Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ４はＨであり、
    部分
    は、
    であり、
    部分
    は、
    である、
    または
    （ｖｉｉｉ）式中、
    Ｒ１はＨであり、
    Ｒ２はＨであり、
    Ｒ３は、Ｈ又はＣ１－Ｃ５アルキルであり、
    Ｒ４はＨであり、
    部分
    は、
    であり、
    部分
    は、
    である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式中、部分
    は
    ａ）
    である、または
    ｂ）
    である、または
    ｃ）
    である、または
    ｄ）
    である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式中、部分
    Figure 0007547387000965
     は
    ａ）
    Figure 0007547387000966
     である、または
    ｂ）
    Figure 0007547387000967
     である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
    ａ）部分
    Figure 0007547387000968
     は
    Figure 0007547387000969
     であり、部分
    Figure 0007547387000970
     は
    Figure 0007547387000971
     である、または
    ｂ）部分
    Figure 0007547387000972
     は
    Figure 0007547387000973
     であり、部分
    Figure 0007547387000974
     は
    Figure 0007547387000975
     である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 前記化合物が、
    式：
    で表される、（３Ｒ、５Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン、
    式：
    で表される、（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
    式：
    で表される、（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
    式：
    で表される、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－エチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
    式：
    で表される、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
    式：
    （Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
    式：
    で表される、（Ｒ）－３－［２－［３－［４－アミノ－８－（メチルアミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
    式：
    で表される、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－エチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
    式：
    で表される、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－エチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
    式：
    で表される、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
    式：
    で表される、（Ｓ）－３－（（３－（８－アミノ－４－メチルピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
    式：
    で表される、（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
    式：
    で表される、（Ｒ）－３－（（３－（８－アミノ－５－クロロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
    式：
    で表される、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロペンチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
    式：
    で表される、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
    式：
    で表される、（Ｒ）－３－［２－［３－（４－アミノキナゾリン－６－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、
    式：
    で表される、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－シクロプロピルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
    式：
    で表される、（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
    式：
    で表される、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、
    式：
    で表される、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（メチル－ｄ３）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
    それらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. 前記化合物が、式：
    で表される、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－２－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
    その薬学的に許容される塩から選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. 前記化合物が、式：
    で表される、（Ｓ）－３－（（３－（４－アミノピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル－２－ｄ）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
    その薬学的に許容される塩から選択される、請求項６に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、式：
    で表される、（Ｒ）－３－［２－［３－（８－アミノピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）フェニル］エチニル］－３－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－オン、及び
    その薬学的に許容される塩から選択される、請求項６に記載の化合物。
  10. 前記化合物が、式：
    で表される、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－８－（メチル－ｄ３）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
    その薬学的に許容される塩から選択される、請求項６に記載の化合物。
  11. 前記化合物が、式：
    で表される、（Ｒ）－３－（（３－（７－アミノチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
    その薬学的に許容される塩から選択される、請求項６に記載の化合物。
  12. 前記化合物が、式：
    で表される、（Ｒ）－３－（（３－（４－アミノ－７，８－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－イル）－４－メチルフェニル）エチニル）－３－ヒドロキシ－１－メチルピロリジン－２－オン、及び
    その薬学的に許容される塩から選択される、請求項６に記載の化合物。
  13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を含む、医薬組成物。
  14. ＮＩＫ活性によって媒介される疾患、障害、若しくは医学的状態に罹患しているか、又はそれと診断された対象を治療する方法に用いられる医薬組成物であって、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含み、
    前記疾患、障害、又は医学的状態が、癌、炎症性障害、自己免疫障害、免疫皮膚障害、及び代謝障害から選択される、医薬組成物。
  15. 前記疾患、障害、又は医学的状態が、ＳＬＥ、ＲＡ、ＧｖＨＤ、移植片拒絶、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、掌蹠膿疱症、化膿性汗腺炎、肥満及び糖尿病から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11202112994WA (en) * 2019-05-31 2021-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv SMALL MOLECULE INHIBITORS OF NF-kB INDUCING KINASE
US11458149B1 (en) 2019-05-31 2022-10-04 Ikena Oncology, Inc. TEAD inhibitors and uses thereof
WO2023217879A1 (en) * 2022-05-11 2023-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolidione derivatives as inhibitors of nf kappa b inducing kinase
WO2023217906A1 (en) * 2022-05-11 2023-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrrolidinone derivatives as inhibitors of nf kappa b inducing kinase
WO2024133302A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of a her2 inhibitor

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011525915A (ja) 2008-06-26 2011-09-29 アムジエン・インコーポレーテツド キナーゼ阻害薬としてのアルキニルアルコール類
JP2014508183A (ja) 2011-03-16 2014-04-03 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ６，５−複素環式プロパルギルアルコール化合物及びこれらの使用
JP2015523402A (ja) 2012-07-30 2015-08-13 アスター バイオテック リミテッド ライアビリティ カンパニー タンパク質キナーゼ阻害薬
JP2016531127A (ja) 2013-08-22 2016-10-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ アルキニルアルコール及び使用方法
JP2016533385A (ja) 2013-08-22 2016-10-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ アルキニルアルコール及び使用方法
WO2018037058A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-one derivatives and methods of use
CN109810110A (zh) 2017-11-22 2019-05-28 中国科学院上海药物研究所 一种具有2-氨基嘧啶结构的化合物，其制备方法和用途

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9930616D0 (en) 1999-12-24 2000-02-16 Mathilda & Terence Kennedy Ins Activation and inhibition of the immune system
US7132428B2 (en) 2003-07-03 2006-11-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Pyrazoloisoquinoline derivative as kinase inhibitors for the treatment of various disorders
AU2005271737A1 (en) * 2004-08-03 2006-02-16 Wyeth Indazoles useful in treating cardiovascular diseases
JP4964780B2 (ja) 2004-11-12 2012-07-04 スタッツ・チップパック・インコーポレイテッド ワイヤボンド相互接続、半導体パッケージ、および、ワイヤボンド相互接続の形成方法
US20110183975A1 (en) 2008-10-07 2011-07-28 Yasuhiro Goto Novel 6-azaindole aminopyrimidine derivatives having nik inhibitory activity
CA2859454A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic compounds and methods of use therefor
TWI663166B (zh) 2013-04-24 2019-06-21 健生藥品公司 新化合物
TWI704146B (zh) 2013-09-26 2020-09-11 比利時商健生藥品公司 用作ＮＩＫ抑制劑之新的1-(４-嘧啶基)-１Ｈ-吡唑並[３,２-ｃ]吡啶衍生物
TWI627173B (zh) 2013-09-26 2018-06-21 比利時商健生藥品公司 作為ＮＩＫ抑制劑的新穎３－（１Ｈ－吡唑－４－基）－１Ｈ－吡咯并［２，３－ｃ］吡啶衍生物
US10005776B2 (en) 2014-10-23 2018-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds as NIK inhibitors
WO2016062789A1 (en) 2014-10-23 2016-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv New thienopyrimidine derivatives as nik inhibitors
EP3209663B1 (en) 2014-10-23 2018-12-12 Janssen Pharmaceutica N.V. New pyrazolopyrimidine derivatives as nik inhibitors
US9981962B2 (en) 2014-10-23 2018-05-29 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazole derivatives as NIK inhibitors
WO2016135163A1 (en) 2015-02-25 2016-09-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Alkynyl alcohols and methods of use
CN108697710B (zh) 2016-01-22 2022-02-18 杨森制药有限公司 作为nik抑制剂的新颖的经取代的氰基吲哚啉衍生物
CN109311846B (zh) 2016-01-22 2021-03-19 杨森制药有限公司 作为nik抑制剂的新的6元杂芳族取代的氰基吲哚衍生物
CA3027418A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Janssen Pharmaceutica Nv Cyanoindoline derivatives as nik inhibitors
EP3478675B1 (en) 2016-06-30 2020-04-22 Janssen Pharmaceutica NV Heteroaromatic derivatives as nik inhibitors
EP3504206B1 (en) 2016-08-24 2022-03-23 F. Hoffmann-La Roche AG 2-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-one derivatives and methods of use
US11236084B2 (en) 2017-07-06 2022-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted azaindoline derivatives as NIK inhibitors
SG11202112994WA (en) * 2019-05-31 2021-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv SMALL MOLECULE INHIBITORS OF NF-kB INDUCING KINASE
US11458149B1 (en) 2019-05-31 2022-10-04 Ikena Oncology, Inc. TEAD inhibitors and uses thereof
KR20220030222A (ko) 2019-05-31 2022-03-10 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Tead 억제제 및 이의 용도
SG11202112187YA (en) 2019-05-31 2021-12-30 Chiesi Farm Spa Amino quinazoline derivatives as p2x3 inhibitors
EP3976628A1 (en) 2019-05-31 2022-04-06 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids and compositions thereof
KR20220075382A (ko) 2019-09-30 2022-06-08 인사이트 코포레이션 면역조절제로서의 피리도[3,2-d]피리미딘 화합물

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011525915A (ja) 2008-06-26 2011-09-29 アムジエン・インコーポレーテツド キナーゼ阻害薬としてのアルキニルアルコール類
JP2014508183A (ja) 2011-03-16 2014-04-03 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ６，５−複素環式プロパルギルアルコール化合物及びこれらの使用
JP2015523402A (ja) 2012-07-30 2015-08-13 アスター バイオテック リミテッド ライアビリティ カンパニー タンパク質キナーゼ阻害薬
JP2016531127A (ja) 2013-08-22 2016-10-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ アルキニルアルコール及び使用方法
JP2016533385A (ja) 2013-08-22 2016-10-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ アルキニルアルコール及び使用方法
WO2018037058A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-one derivatives and methods of use
CN109810110A (zh) 2017-11-22 2019-05-28 中国科学院上海药物研究所 一种具有2-氨基嘧啶结构的化合物，其制备方法和用途

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