JP2007513094A - アゾール系キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
タンパク質チロシンキナーゼでないサイトカイン受容体の下流にある特に見事なシグナル伝達経路の描写が最近になって実現された。この経路の重要な構成要素は、(i)インターロイキン4受容体やインターフェロンγ受容体などのサイトカイン受容体の連鎖、(ii)PTKのJAKファミリーメンバー、(iii)転写因子のSTATファミリーメンバー、および(iv)活性化したSTATの結合相手となる配列特異的なDNA要素である。
Dは、
ここで、X1、X2、X3、X4は、任意選択で置換されている炭素であり、またはX1、X2、X3、X4のうちの1つが窒素であり、残りは、任意選択で置換されている炭素であり、
R2は、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、OCF3、OCHF2、CN、アリール、ヘトアリール、C1〜4アルキルOH、C1〜4アルキルNR3R4、C1〜4アルキルヘトアリール、OC1〜4アルキル、OC1〜4アルキルNR3R4、OC1〜4アルキルヘトアリール、OC1〜4アルキルOH、CO2R3、CONR3R4、NR3R4、ニトロ、NR3COR4、NR5CONR3R4、NR3SO2R4、C1〜4アルキルNR3COR4、C1〜4アルキルNR5CONR3R4、C1〜4アルキルNR3SO2R4から独立に選択される0〜3個の置換基であり、
R3、R4は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルOH、C1〜4アルキルNR19R20、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4シクロヘトアルキル、アリール、C1〜4アルキルアリール、ヘトアリール、C1〜4アルキルヘトアリールであり、または一緒になって、O、S、NR6から選択される原子を任意選択で含む任意選択で置換されている(飽和または不飽和の)3〜8員環を形成していてもよく、
R5は、H、C1〜4アルキル、アリール、またはヘトアリールから選択され、
R6は、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR19R20、アリール、ヘトアリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘトアリールから選択され、
R19、R20は、H、C1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R1は、H、C1〜4アルキル、C1〜6シクロアルキルであり、または環Aのオルト位上に5〜8員の環を形成していてもよく、
Qは、結合、CH2、C1〜4アルキルであり、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、OCF3、CN、NR8R9、アリール、ヘトアリール、C1〜4アリール、C1〜4ヘトアリール、C1〜4アルキルNR8R9、OC1〜4アルキルNR8R9、ニトロ、NR10C1〜4NR8R9、NR8COR9、NR10CONR8R9、NR8SO2R9、CONR8R9、CO2R8から独立に選択される0〜3個の置換基によって任意選択で置換されているアリール、ヘトアリールであり、
R8およびR9は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、アリールであり、または一緒になって、O、S、NR11から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい任意選択で置換されている4〜8員の環を形成しており、
R10は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R11は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、または環Aのオルト位上に5〜8員の環を形成していてもよく、ここで、C1〜4アルキルまたはC2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR12R13によって任意選択で置換されていてもよく、
R12、R13は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルであり、または一緒になって、O、S、NR14から選択される原子を任意選択で含む任意選択で置換されている3〜8員の環を形成していてもよく、
R14は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Yは、H、C1〜4アルキル、NR15R16から選択される0〜2個の置換基であり、
R15およびR16は、H、C1〜4アルキルから独立に選択される。
Dは、
ここで、X1、X2、X3、X4は、任意選択で置換されている炭素であり、またはX1、X2、X3、X4のうちの1つが窒素であり、残りは、任意選択で置換されている炭素であり、
R2は、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、OCF3、OCHF2、CN、アリール、ヘトアリール、C1〜4アルキルOH、C1〜4アルキルNR3R4、C1〜4アルキルヘトアリール、OC1〜4アルキル、OC1〜4アルキルNR3R4、OC1〜4アルキルヘトアリール、OC1〜4アルキルOH、CO2R3、CONR3R4、NR3R4、ニトロ、NR3COR4、NR5CONR3R4、NR3SO2R4、C1〜4アルキルNR3COR4、C1〜4アルキルNR5CONR3R4、C1〜4アルキルNR3SO2R4から独立に選択される0〜3個の置換基であり、
R3、R4は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルOH、C1〜4アルキルNR19R20、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4シクロヘトアルキル、アリール、C1〜4アルキルアリール、ヘトアリール、C1〜4アルキルヘトアリールであり、または一緒になって、O、S、NR6から選択される原子を任意選択で含む任意選択で置換されている(飽和または不飽和の)3〜8員環を形成していてもよく、
R5は、H、C1〜4アルキル、アリール、またはヘトアリールから選択され、
R6は、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR19R20、アリール、ヘトアリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘトアリールから選択され、
R19、R20は、H、C1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R1は、H、C1〜4アルキル、C1〜6シクロアルキルであり、または環Aのオルト位上に5〜8員の環を形成していてもよく、
Qは、結合、CH2、C1〜4アルキルであり、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、OCF3、CN、NR8R9、アリール、ヘトアリール、C1〜4アリール、C1〜4ヘトアリール、C1〜4アルキルNR8R9、OC1〜4アルキルNR8R9、ニトロ、NR10C1〜4NR8R9、NR8COR9、NR10CONR8R9、NR8SO2R9、CONR8R9、CO2R8から独立に選択される0〜3個の置換基によって任意選択で置換されているアリール、ヘトアリールであり、
R8およびR9は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、アリールであり、または一緒になって、O、S、NR11から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい任意選択で置換されている4〜8員の環を形成しており、
R10は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R11は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、または環Aのオルト位上に5〜8員の環を形成していてもよく、ここで、C1〜4アルキルまたはC2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR12R13によって任意選択で置換されていてもよく、
R12、R13は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルであり、または一緒になって、O、S、NR14から選択される原子を任意選択で含む任意選択で置換されている3〜8員の環を形成していてもよく、
R14は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Yは、H、C1〜4アルキル、NR15R16から選択される0〜2個の置換基であり、
R15およびR16は、H、C1〜4アルキルから独立に選択される。
C1〜4アルキルとは、非置換または任意選択で置換されている直鎖状または分枝状のアルキル鎖を意味する。
アリールとは、非置換または任意選択で置換されているフェニルまたはナフチルを意味する。
ヘトアリールとは、0、N、Sから選択された1個または複数のヘテロ原子を含む、非置換または任意選択で置換されている5員または6員の芳香族複素環を意味する。
シクロアルキルとは、飽和3〜8員環を意味する。
シクロヘトアルキルとは、0、S、NR17(ここで、R17は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘトアリールである)から選択された1〜3個のヘテロ原子を含む、飽和3〜8員環を意味する。
Dは、
ここで、X1、X2、X3、X4は、任意選択で置換されている炭素であり、またはX1、X2、X3、X4のうちの1つがNであり、残りは、任意選択で置換されている炭素であり、
R2は、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、OCF3、OCHF2、CN、アリール、ヘトアリール、C1〜4アルキルOH、C1〜4アルキルNR3R4、C1〜4アルキルヘトアリール、OC1〜4アルキル、OC1〜4アルキルNR3R4、OC1〜4アルキルヘトアリール、OC1〜4アルキルOH、CO2R3、CONR3R4、NR3R4、ニトロ、NR3COR4、NR5CONR3R4、NR3SO2R4、C1〜4アルキルNR3COR4、C1〜4アルキルNR5CONR3R4、C1〜4アルキルNR3SO2R4から独立に選択される0〜3個の置換基であり、
R3、R4は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルOH、C1〜4アルキルNR19R20、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4シクロヘトアルキル、アリール、C1〜4アルキルアリール、ヘトアリール、C1〜4アルキルヘトアリールであり、または一緒になって、O、S、NR6から選択される原子を任意選択で含む任意選択で置換されている(飽和または不飽和の)3〜8員環を形成していてもよく、
R5は、H、C1〜4アルキル、アリール、またはヘトアリールから選択され、
R6は、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR19R20、アリール、ヘトアリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘトアリールから選択され、
R19、R20は、H、C1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R1は、H、C1〜4アルキル、C1〜6シクロアルキルであり、または環Aのオルト位上に5〜8員の環を形成していてもよく、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、OCF3、CN、NR8R9、アリール、ヘトアリール、C1〜4アリール、C1〜4ヘトアリール、C1〜4アルキルNR8R9、OC1〜4アルキルNR8R9、ニトロ、NR10C1〜4NR8R9、NR8COR9、NR10CONR8R9、NR8SO2R9、CONR8R9、CO2R8から独立に選択される0〜3個の置換基によって任意選択で置換されているアリール、ヘトアリールであり、
R8およびR9は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、アリールであり、または一緒になって、O、S、NR11から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい任意選択で置換されている4〜8員の環を形成しており、
R10は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R11は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、または環Aのオルト位上に5〜8員の環を形成していてもよく、ここで、C1〜4アルキルまたはC2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR12R13によって任意選択で置換されていてもよく、
R12、R13は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルであり、または一緒になって、O、S、NR14から選択される原子を任意選択で含む任意選択で置換されている3〜8員の環を形成していてもよく、
R14は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Yは、H、C1〜4アルキル、NR15R16から選択される0〜2個の置換基であり、
R15およびR16は、H、C1〜4アルキルから独立に選択される。
C1〜4アルキルとは、非置換または任意選択で置換されている直鎖状または分枝状のアルキル鎖を意味する。
アリールとは、非置換または任意選択で置換されているフェニルまたはナフチルを意味する。
ヘトアリールとは、0、N、Sから選択された1個または複数のヘテロ原子を含む、非置換または任意選択で置換されている5員または6員の芳香族複素環を意味する。
シクロアルキルとは、飽和3〜8員環を意味する。
シクロヘトアルキルとは、0、S、NR17(ここで、R17は、H、C1〜4アルキル、アリール、ヘトアリールである)から選択された1〜3個のヘテロ原子を含む、飽和3〜8員環を意味する。
シクロスポリン(たとえば、シクロスポリンA)、CTLA4-Ig;ICAM-3、抗TL-2受容体(抗Tac)、抗CD45RB、抗CD2、抗CD3(OKT-3)、抗CD4、抗CD8O、抗CD86などの抗体;CD40および/またはgp39に特異的な抗体(すなわち、CD154)、CD40およびgp39から構築された融合タンパク質(CD40lgおよびCD8gp39)など、CD40とgp39の相互作用を遮断する薬剤;デオキシスペルグアリン(DSG)などのNF-κB機能の核転位阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチンおよびシンバスタチン)などのコレステロール生合成阻害剤といった阻害剤;イブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェン、およびロフェコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤など、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID);プレドニゾロンやデキサメタゾンなどのステロイド;金化合物;メトトレキサート、FK506(タクロリマス、プログラフ)、ミコフェノール酸モフェチルなどの抗増殖剤;アザチオプリン、VP-16、エトポシド、フルダラビン、シスプラチン、シクロホスファミドなどの細胞毒;テニダップ、抗TNF抗体、可溶性TNF受容体などのTNF-α阻害剤、およびラパマイシン(シロリマスもしくはラパミューン)またはその誘導体が含まれる。
材料および方法
化合物の合成
化合物は、一般に、2,6-ジクロロピラジンから出発して2ステップ法で調製する。
6-クロロ-N-[(1S)-1-(4-フルオロフェニル)エチル]ピラジン-2-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.56 (d, 3H, J = 6.8Hz, CH3)、4.81〜4.94 (m, 1H, CH)、5.05 (m, 1H, NH)、6.98〜7.07 (m, 2H, ArH)、7.29〜7.36 (m, 2H, ArH)、7.60 (s, 1H, pyraz-H)、7.80 (s, 1H, pyraz-H)。
6-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-N-ベンジルピラジン-2-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ4.66 (d, 2H, J = 5.7Hz, CH2)、5.56 (m, 1H, NH)、7.29〜7.39 (m, 7H, ArH)、7.78〜7.89 (m, 2H, ArH)、7.92 (s, 1H, pyraz-H)、8.16 (s, 1H, pyraz-H)、8.48 (s, 1H, ArH2)。
m/z (ES) 302 (M++H)。
1-(6-クロロピラジン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミドおよび1-(6-クロロピラジン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミド
m/z(EI)273/275(M+1)
1-(6-クロロピラジン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボニトリルおよび1-(6-クロロピラジン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボニトリル
m/z(EI)255/257(M+1)
6-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ピラジン-2-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.63 (d, 3H, J = 6.6Hz, CH3)、4.98〜5.20 (m, 1H, CH)、5.58 (d, 1H, J = 6.0Hz, NH)、7.25〜7.42 (m, 6H, Ph-H, ArH)、7.70 (dd, 1H, J = 7.2, 1.0Hz, ArH)、7.82 (dd, 1H, J = 8.0, 1.2Hz, ArH)、7.87 (s, 1H, pyraz-H)、8.11 (s, 1H, pyraz-H)、8.38 (s, 1H, ArH)。
m/z (ES) 315 (M++H)、212、105。
6-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-N-[(1S)-1-フェニルエチル]ピラジン-2-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.57 (d, 3H, J = 6.9Hz, CH3)、4.95 (m, 1H, CH)、5.29 (d, 1H, J = 6.0Hz, NH)、7.19〜7.35 (m, 7H, Ph-H, ArH)、7.63〜7.66 (m, 1H, ArH)、7.74〜7.77 (m, 1H, ArH)、7.78 (s, 1H, pyraz-H)、8.06 (s, 1H, pyraz-H)、8.31 (s, 1H, ArH)。
m/z (ES) 316 (M++H)、212、105
6-クロロ-N-メチル-N-[(1S)-1-フェニルエチル]ピラジン-2-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.56 (d, 3H, J = 6.8Hz, CH3)、4.81〜4.94 (m, 1H, CH)、5.05 (m, 1H, NH)、6.98〜7.07 (m, 2H, ArH)、7.29〜7.36 (m, 2H, ArH)、7.60 (s, 1H, pyraz-H)、7.80 (s, 1H, pyraz-H)。
1-(6-{[1-(3-フルオロフェニル)エチル]アミノ}ピラジン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミドおよび1-(6-{[1-(3-フルオロフェニル)エチル]アミノ}ピラジン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミド
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.64 (d, 3H, J = 6.8Hz, CH3)、4.97〜5.10 (m, 1H, CH)、5.47 (d, 1H, J = 6.2Hz, NH)、6.90〜6.99 (m, 1H, ArH)、7.09〜7.38 (m, 3H, ArH)、7.72 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6Hz, ArH)、7.86 (s, 1H, pyraz-H)、7.87 (d, 1H, J = 8.4Hz, ArH)、8.22 (s, 1H, pyraz-H)、8.47 (s, 1H, ArH)、8.60 (d, 1H, J = 1.6Hz, ArH)。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.63 (d, 3H, J = 6.8Hz, CH3)、4.94〜5.07 (m, 1H, CH)、5.44 (d, 1H, J = 6.6Hz, NH)、6.90〜7.38 (m, 4H, ArH)、7.65 (d, 1H, J = 9.0Hz, ArH)、7.82 (dd, 1H, J = 8.8, 1.6Hz, ArH)、7.93 (s, 1H, pyraz-H)、8.13 (s, 1H, pyraz-H)、8.25 (d, 1H, J = 1.4Hz, ArH)、8, 41 (s, 1H, ArH)。
1-(6-{[1-(3-フルオロフェニル)エチル]アミノ}ピラジン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボニトリル
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.65 (d, 3H, J = 6.6Hz, CH3)、4.94〜5.09 (m, 1H, CH)、5.57 (d, 1H, J = 6.2Hz, NH)、6.92〜7.12 (m, 2H, ArH)、7.20〜7.25 (m, 1H, ArH)、7.35〜7.46 (m, 1H, ArH)、7.59 (dd, 1H, J = 8.4, 1.4Hz, ArH)、7.88 (d, 1H, J = 8.4Hz, ArH)、7.94 (s, 1H, pyraz-H)、8.12 (s, 1H, pyraz-H)、8.25 (d, 1H, J = 1.4Hz, ArH)、8.51 (s, 1H, ArH)。
1-[6-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピラジン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボニトリルおよび1-[6-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピラジン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボニトリル
1H-n.m.r. (CDCl3) δ3.05〜3.11 (m, 2H, CH2)、3.95〜4.02 (m, 2H, CH2)、4.85 (m, 2H, CH2)、7.25〜7.29 (m, 3H, ArH)、7.61〜7.68 (m, 1H, ArH)、7.95 (d, 1H, J = 8.2Hz, ArH)、8.11〜8.21 (m, 1H, ArH)、8.16 (s, 1H, pyraz-H)、8.23 (s, 1H, pyraz-H)、8.38 (m, 1H, ArH)、8.65 (s, 1H, ArH)。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ3.07 (t, 2H, J = 5.9Hz, CH2)、3.97 (t, 2H, J = 6.1Hz, CH2)、4.84 (3, 2H, CH2)、7.24〜7.32 (m, 4H, ArH)、7.67 (dd, 1H, J = 8.8, 1.4Hz, ArH)、8.11〜8.21 (m, 1H, ArH)、8.16 (s, 1H, pyraz-H)、8.22 (s, 1H, pyraz-H)、8.65 (s, 1H, ArH)。
1-{6-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ]ピラジン-2-イル}-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボニトリルおよび1-{6-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ]ピラジン-2-イル}-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボニトリル
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.87〜1.98 (m, 2H, CH2)、2.04〜2.18 (m, 2H, CH2)、2.82〜2.90 (m, 2H, CH2)、5.18〜5.30 (m, 2H, NH + CH)、7.14〜7.23 (m, 3H, ArH)、7.32〜7.38 (m, 1H, ArH)、7.61 (dd, 1H, J = 8.2, 1.4Hz, ArH)、7.94 (s, 1H, pyraz-H)、8.11 (d, 1H, J = 8.2Hz, ArH)、8.14 (s, 1H, pyraz-H)、8.18 (d, 1H, J = 1.4Hz, ArH)、8.61 (s, 1H, ArH)。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.89〜2.02 (m, 2H, CH2)、2.10〜2.20 (m, 2H, CH2)、2.83〜2.91 (m, 2H, CH2)、5.25 (m, 2H, NH + CH)、7.15〜7.35 (m, 4H, ArH)、7.62 (dd, 1H, J = 8.4, 1.4Hz, ArH)、7.91〜7.95 (m, 2H, ArH + pyraz-H)、8.15 (s, 1H, pyraz-H)、8.52 (br s, 1H, ArH)、8.66 (s, 1H, ArH)。
1H-ベンズイミダゾール-5-カルボキサミド
1H-n.m.r. (d6-DMSO) δ7.25 (br s, 1H, NH)、7.60 (d, 1H, J = 8.4Hz, ArH)、7.78 (dd, 1H, J = 8.4および1.6Hz, ArH)、7.97 (br s, 1H, CONH)、8.18 (br s, 1H, ArH)、8.32 (br s, 1H, ArH)。
1-(6-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピラジン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-アミンおよび1-(6-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピラジン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-6-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.64 (d, 3H, J = 6.9Hz, CH3)、2.90 (br s, 2H, NH2)、5.05 (m, 1H, CH)、5.21 (d, 1H, NH)、6.70 (dd, 1H, J = 8.7, 2.1Hz, ArH)、6.97 (d, 1H, J = 1.8Hz, ArH)、7.28〜7.43 (m, 5H, Ph-H)、7.58 (d, 1H, J = 8.4Hz, ArH)、7.84 (s, 1H, pyraz-H)、8.08 (s, 1H, pyraz-H)、8.21 (s, 1H, ArH)。m/z (ES) 331 (M++H)。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.64 (d, 3H, J = 6.9Hz, CH3)、2.85 (br s, 2H, NH2)、5.01 (m, 1H, CH)、5.19 (d, 1H, NH)、6.70 (dd, 1H, J = 8.7, 2.1Hz, ArH)、7.11 (d, 1H, J = 1.8Hz, ArH)、7.29〜7.40 (m, 5H, Ph-H)、7.51 (d, 1H, J = 8.7Hz, ArH)、7.81 (s, 1H, pyraz-H)、8.10 (s, 1H, pyraz-H)、8.32 (s, 1H, ArH)。
m/z (ES) 331 (M++H)。
N-[1-(6-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピラジン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]-2,2-ジメチルプロパンアミド
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.35 (s, 9H, 3CH3)、1.65 (d, 3H, J = 6.6Hz, CH3)、5.14 (m, 1H, CH)、5.24 (d, 1H, J = 5.7Hz, NH)、7.13 (d, 1H, J = 8.7Hz, ArH)、7.29〜7.47 (m, 5H, ArH)、7.75 (d, 1H, J = 8.7Hz, ArH)、7.81 (s, 1H, pyraz-H)、8.17 (s, 1H, pyraz-H)、8.35 (s, 1H, ArH)、8.69 (s, 1H, CONH)。
N-[1-(6-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピラジン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]アセトアミド
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.63 (d, 3H, J = 6.6Hz, CH3)、2.21 (s, 3H, CH3)、5.00 (m, 1H, CH)、5.43 (d, 1H, J = 5.7Hz, NH)、7.27〜7.38 (m, 5H, ArH)、7.49 (d, 1H, J = 9.0Hz, ArH)、7.61 (d, 1H, J = 9.0Hz, ArH)、7.74 (br s, 1H, CONH)、7.84 (s, 1H, pyraz-H)、7.90 (s, 1H, ArH)、8.11 (s, 1H, pyraz-H)、8.36 (s, 1H, ArH)。
N-[1-(6-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピラジン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メタンスルホンアミド
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.65 (d, 3H, J = 6.9Hz, CH3)、3.00 (s, 3H, CH3)、5.02 (m, 1H, CH)、5.27 (d, 1H, J = 6.0Hz, NH)、7.21〜7.40 (m, 6H, ArH)、7.64 (d, 1H, J = 8.7Hz, ArH)、7.69 (d, 1H, J = 1.9Hz, ArH)、7.88 (s, 1H, pyraz-H)、8.10 (s, 1H, pyraz-H)、8.41 (s, 1H, ArH)。
2-(S-α-メチルベンジルアミノ)-6-(5-(N-メチルピペラジン-4-イル-メチル)-ベンズイミダゾ-1-イル)-ピラジン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.65 (d, 3H, J = 6.9Hz, CH3)、2.58 (s, 3H, NCH3)、2.81 (br s, 4H, CH2)、2.90 (br s, 4H, CH2)、3.74 (s, 2H, NCH2)、5.03 (m, 1H, CH)、5.33 (d, 1H, J = 6.0Hz, NH)、7.25〜7.42 (m, 6H, ArH)、7.67 (d, 1H, J = 8.4Hz, ArH)、7.77 (s, 1H, ArH)、7.87 (s, 1H, pyraz-H)、8.12 (s, 1H, pyraz-H)、8.39 (s, 1H, ArH)。
[1-(6-{[1-(4-フルオロフェニル)エチル]アミノ}ピラジン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]メタノールおよび[1-(6-{[1-(4-フルオロフェニル)エチル]アミノ}ピラジン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-6-イル]メタノール
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.60 (d, 3H, J = 6.8Hz, CH3)、4.93〜5.05 (m, 1H, CH)、5.48 (d, 1H, J = 6.2Hz, NH)、6.97〜7.07 (m, 2H, ArH)、7.29〜7.39 (m, 3H, ArH)、7.76 (d, 1H, J = 9.4Hz, ArH)、7.79 (s, 1H, pyraz-H)、7.89 (s, 1H, ArH)、8.09 (s, 1H, pyraz-H)、8.34 (s, 1H, ArH)。
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.62 (d, 3H, J = 6.8Hz, CH3)、4.82 (s, 2H, CH2OH)、4.94〜5.06 (m, 1H, CH)、5.29 (d, 1H, J = 6.0Hz, NH)、7.02〜7.10 (m, 2H, ArH)、7.29〜7.40 (m, 3H, ArH)、7.68 (d, 1H, J = 8.4Hz, ArH)、7.80 (d, 1H, J = 1.2Hz, ArH)、7.84 (s, 1H, pyraz-H)、8.12 (s, 1H, pyraz-H)、8.39 (s, 1H, ArH)。
N-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-6-{6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}ピラジン-2-アミン
1H-n.m.r. (CDCl3) δ1.63 (d, 3H, J = 7.2Hz, CH3)、2.26 (s, 3H, NCH3)、2.45 (br s, 8H, 4×CH2)、3.62 (s, 2H, CH2)、4.99〜5.11 (m, 1H, CH)、5.41 (d, 1H, J = 6.4Hz, NH)、6.99〜7.07 (m, 2H, ArH)、7.30〜7.41 (m, 3H, ArH)、7.76 (d, 1H, J = 8.4Hz, ArH)、7.82 (s, 1H, pyraz-H)、7.89 (s, 1H, ArH)、8.17 (s, 1H, pyraz-H)、8.39 (s, 1H, ArH)。
1-チエン-2-イルエタンアミン
m/z(EI)127(M+),112(M-15)+
(1R)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)エタノール
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ1.47 (3H, d, J = 6.4Hz)、1.80 (1H, d, J = 3.6Hz)、4.87 (1H, dq, J = 3.6, 6.4Hz)、7.04〜7.14 (2H, m)、7.16〜7.24 (1H, m)。
6-クロロ-N-[(1S)-1-(3,4-ジフルオロフェニル)エチル]ピラジン-2-アミン
1H NMR (CDCl3, 300MHz) 1.56 (3H, d, J = 6.9Hz)、4.88 (1H, dq, J = 6.5, 6.9Hz)、4.97 (1H, brd, J = 6.5Hz)、7.06〜7.20 (3H, m)、7.63 (1H, s)、7.82 (1H, s)。
MS (e.i.) m/z 269 [M+ (35Cl), 29%]、m/z 271 [M+ (37Cl), 10%]。
1-(6-{[(1S)-1-(3-フルオロフェニル)エチル]アミノ}ピラジン-2-イル)-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミド:
1H NMR (d6-アセトン, 300MHz) δ1.64 (3H, d, J = 6.9Hz)、2.76〜2.80 (2H, brm)、5.35 (1H, m)、6.93 (1H, m)、7.29〜7.36 (3H, m)、7.42 (1H, dm, J = 7.7Hz)、7.77 (1H, dd, J = 8.5, 0.5Hz)、7.93 (1H, dd, J = 1.7, 8.5Hz)、8.05 (1H, s)、8.31 (1H, s)、8.73 (1H, s)、8.40 (1H, dd, J = 0.5, 1.6Hz)。
MS (e.i.) m/z 376 (M+, 89%)。
JAKチロシンキナーゼドメインの生成
JAKキナーゼドメインを以下の方法で生成した。
次のプライマーを用いるポリメラーゼ連鎖反応を使用して、U937mRNAからヒトJAK1のキナーゼドメインを増幅した。
XHOI-J1 5'-CCG CTC GAG ACT GAA GTG GAC CCC ACA CAT-3'
J1-KPNI 5'-CGG GGT ACC TTA TTT TAA AAG TGC TTC AAA-3'
JAK1 PCR産物を、XhoI部位およびKpnI部位を介してpFastBac HTb発現ベクター(Gibco)に入れてクローン化した。次いで、JAK1プラスミドをコンピテントなDH1OBac細胞(Gibco)に入れて形質転換し、生成した組換えバキュロウイルスを、Sf9昆虫細胞へのトランスフェクトに向けて調製した。
次のプライマーを用いるポリメラーゼ連鎖反応を使用して、U937mRNAからヒトJAK2のキナーゼドメインを増幅した。
SALI-jk2 5'-ACG CGT CGA CGG TGC CTT TGA AGA CCG GGA T-3'
jk2-NOTI 5'-ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG AAG GTC ATT T-3'
JAK2 PCR産物を、SalI部位およびNotI部位を介してpFastBac HTc発現ベクター(Gibco)に入れてクローン化した。次いで、JAK2プラスミドをコンピテントなDH10Bac細胞(Gibco)に入れて形質転換し、生成した組換えバキュロウイルスを、Sf9昆虫細胞へのトランスフェクトに向けて調製した。
次のプライマーを用いるポリメラーゼ連鎖反応を使用して、U937mRNAからヒトJAK3のキナーゼドメインを増幅した。
XHOI-J3 5'-CCG CTC GAG TAT GCC TGC CAA GAC CCC ACG-3'
J3-KPNI 5'-CGG GGT ACC CTA TGA AAA GGA CAG GGA GTG-3'
JAK3 PCR産物を、XhoI部位およびKpnI部位を介してpFastBac HTb発現ベクター(Gibco)に入れてクローン化した。次いで、JAK3プラスミドをコンピテントなDH10Bac細胞(Gibco)に入れて形質転換し、生成した組換えバキュロウイルスを、Sf9昆虫細胞へのトランスフェクトに向けて調製した。
次のプライマーを用いるポリメラーゼ連鎖反応を使用して、A549 mRNAからヒトTYK2のキナーゼドメインを増幅した。
HT2EK 5'-GGA GCA CTC GAG ATG GTA GCA CAC AAC CAG GTG-3'
TTY2.2R 5'-GGA GCA GGA ATT CCG GCG CTG CCG GTC AAA TCT GG-3'
TYK2 PCR産物を、EcoRI部位を介してpBlueBacHis2A(Invitrogen)に入れてクローン化した。生成した組換えTYK2バキュロウイルスを、Sf9昆虫細胞へのトランスフェクトに向けて調製した。
JAKファミリーの各メンバーのバキュロウイルス調製物を、High Five無血清培地(Invitrogen)で約1〜2×106細胞/mLの細胞密度に増殖させた5リットルのHigh Five細胞(Invitrogen)に感染させた。細胞は、0.8〜3.0のMOIでウイルスに感染させる。細胞を収集し、溶解させた。JAKキナーゼドメインを、Probond(Invitrogen)ニッケルキレートアフィニティーカラムでのアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。
キナーゼアッセイは、96ウェル捕捉ELISAアッセイ、またはAlphascreen Protein Tyrosine Kinaseキットを使用する384ウェルOptiplates(Packard)で実施した。どちらの場合でも、50mMのHEPES、pH7.5、10mMのMgCl2、150mMのNaCl、および10M〜1mMのATPの存在下、アフィニティー精製した約1.5μgのPTKドメインを使用する。ビオチン標識した基質であるビオチン-EGPWLEEEEEAYGWMDF-NH2(最終濃度5M)を基質として使用した。ELISAアッセイでは、ペルオキシダーゼに結合した抗ホスホチロシン抗体PY2Oを使用して、アビジンをコートしたELISAプレートに移した後にチロシンのリン酸化を定量化した。Alphascreenアッセイでは、弱い光の下で、Alphascreenホスホチロシンアクセプタービーズを加えた後、ストレプトアビジンドナービーズを加えた。ELISAプレートをBMG Fluorostarで読み取り、AlphascreenプレートをPackard Fusion Alphaで読み取った。ATPを加える15分前に、分析物に阻害剤を加えた。阻害剤は、DMSO濃度が1%を超えることのないDMSO水溶液中に加えておいた。
ある範囲の化合物の活性を表3に示す。20μMの濃度(標準の条件下で測定、方法を参照のこと)で50%以上の酵素活性を阻害する能力を示す化合物は、「+」と示す。試験しなかった化合物は「NT」と示し、20μMで酵素活性を50%阻害しなかった化合物は「-」と示す。
Claims (12)
- 次の一般式(I)
Dは、
ここで、X1、X2、X3、X4は、任意選択で置換されている炭素であり、またはX1、X2、X3、X4のうちの1つが窒素であり、残りは、任意選択で置換されている炭素であり、
R2は、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、OCF3、OCHF2、CN、アリール、ヘトアリール、C1〜4アルキルOH、C1〜4アルキルNR3R4、C1〜4アルキルヘトアリール、OC1〜4アルキル、OC1〜4アルキルNR3R4、OC1〜4アルキルヘトアリール、OC1〜4アルキルOH、CO2R3、CONR3R4、NR3R4、ニトロ、NR3COR4、NR5CONR3R4、NR3SO2R4、C1〜4アルキルNR3COR4、C1〜4アルキルNR5CONR3R4、C1〜4アルキルNR3SO2R4から独立に選択される0〜3個の置換基であり、
R3、R4は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルOH、C1〜4アルキルNR19R20、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4シクロヘトアルキル、アリール、C1〜4アルキルアリール、ヘトアリール、C1〜4アルキルヘトアリールであり、または一緒になって、O、S、NR6から選択される原子を任意選択で含む任意選択で置換されている(飽和または不飽和の)3〜8員環を形成していてもよく、
R5は、H、C1〜4アルキル、アリール、またはヘトアリールから選択され、
R6は、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR19R20、アリール、ヘトアリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘトアリールから選択され、
R19、R20は、H、C1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R1は、H、C1〜4アルキル、C1〜6シクロアルキルであり、または環Aのオルト位上に5〜8員の環を形成していてもよく、
Qは、結合、CH2、C1〜4アルキルであり、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、OCF3、CN、NR8R9、アリール、ヘトアリール、C1〜4アリール、C1〜4ヘトアリール、C1〜4アルキルNR8R9、OC1〜4アルキルNR8R9、ニトロ、NR10C1〜4NR8R9、NR8COR9、NR10CONR8R9、NR8SO2R9、CONR8R9、CO2R8から独立に選択される0〜3個の置換基によって任意選択で置換されているアリール、ヘトアリールであり、
R8およびR9は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、アリールであり、または一緒になって、O、S、NR11から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい任意選択で置換されている4〜8員の環を形成しており、
R10は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R11は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、または環Aのオルト位上に5〜8員の環を形成していてもよく、ここで、C1〜4アルキルまたはC2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR12R13によって任意選択で置換されていてもよく、
R12、R13は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルであり、または一緒になって、O、S、NR14から選択される原子を任意選択で含む任意選択で置換されている3〜8員の環を形成していてもよく、
R14は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Yは、H、C1〜4アルキル、NR15R16から選択される0〜2個の置換基であり、
R15およびR16は、H、C1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択される。]の化合物、または薬剤として許容されるそのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、もしくはジアステレオ異性体。 - 前記化合物が、次の一般式(II)
Dは、
ここで、X1、X2、X3、X4は、任意選択で置換されている炭素であり、またはX1、X2、X3、X4のうちの1つがNであり、残りは、任意選択で置換されている炭素であり、
R2は、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、OCF3、OCHF2、CN、アリール、ヘトアリール、C1〜4アルキルOH、C1〜4アルキルNR3R4、C1〜4アルキルヘトアリール、OC1〜4アルキル、OC1〜4アルキルNR3R4、OC1〜4アルキルヘトアリール、OC1〜4アルキルOH、CO2R3、CONR3R4、NR3R4、ニトロ、NR3COR4、NR5CONR3R4、NR3SO2R4、C1〜4アルキルNR3COR4、C1〜4アルキルNR5CONR3R4、C1〜4アルキルNR3SO2R4から独立に選択される0〜3個の置換基であり、
R3、R4は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルOH、C1〜4アルキルNR19R20、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4シクロヘトアルキル、アリール、C1〜4アルキルアリール、ヘトアリール、C1〜4アルキルヘトアリールであり、または一緒になって、O、S、NR6から選択される原子を任意選択で含む任意選択で置換されている(飽和または不飽和の)3〜8員環を形成していてもよく、
R5は、H、C1〜4アルキル、アリール、またはヘトアリールから選択され、
R6は、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルNR19R20、アリール、ヘトアリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘトアリールから選択され、
R19、R20は、H、C1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択され、
R1は、H、C1〜4アルキル、C1〜6シクロアルキルであり、または環Aのオルト位上に5〜8員の環を形成していてもよく、
Aは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、OCF3、CN、NR8R9、アリール、ヘトアリール、C1〜4アリール、C1〜4ヘトアリール、C1〜4アルキルNR8R9、OC1〜4アルキルNR8R9、ニトロ、NR10C1〜4NR8R9、NR8COR9、NR10CONR8R9、NR8SO2R9、CONR8R9、CO2R8から独立に選択される0〜3個の置換基によって任意選択で置換されているアリール、ヘトアリールであり、
R8およびR9は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、アリールであり、または一緒になって、O、S、NR11から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい任意選択で置換されている4〜8員の環を形成しており、
R10は、H、C1〜4アルキルから選択され、
R11は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択され、または環Aのオルト位上に5〜8員の環を形成していてもよく、ここで、C1〜4アルキルまたはC2〜6アルケニルは、C1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR12R13によって任意選択で置換されていてもよく、
R12、R13は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキルであり、または一緒になって、O、S、NR14から選択される原子を任意選択で含む任意選択で置換されている3〜8員の環を形成していてもよく、
R14は、H、C1〜4アルキルから選択され、
Yは、H、C1〜4アルキル、NR15R16から選択される0〜2個の置換基であり、
R15およびR16は、H、C1〜4アルキルから独立に選択される。]の化合物、または薬剤として許容されるそのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、もしくはジアステレオ異性体から選択される、請求項1の式(I)に従う化合物。 - 6-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-ベンジルピラジン-2-アミン、6-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ピラジン-2-アミン、6-(1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)-N-[(1S)-1-フェニルエチル]ピラジン-2-アミン、1-(6-{[1-(3-フルオロフェニル)エチル]アミノ}ピラジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミド、1-(6-{[1-(3-フルオロフェニル)エチル]アミノ)ピラジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキサミド、1-(6-([1-(3-フルオロフェニル)エチル]アミノ)ピラジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボニトリル、1-[6-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピラジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、1-[6-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピラジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボニトリル、1-(6-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ]ピラジン-2-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル、1-(6-[(1S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルアミノ]ピラジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボニトリル、1-(6-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピラジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン、1-(6-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピラジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-アミン、N-[1-(6-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピラジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル]-2,2-ジメチルプロパンアミド、N-[1-(6-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピラジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]アセトアミド、N-[1-(6-{[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ}ピラジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]メタンスルホンアミド、2-(S-α-メチルベンジルアミノ)-6-(5-(N-メチルピペラジン-4-イル-メチル)-ベンゾイミダゾ-1-イル)-ピラジン、[1-(6-([1-(4-フルオロフェニル)エチル]アミノ)ピラジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]メタノール、[1-(6-{[1-(4-フルオロフェニル)エチル]アミノ}ピラジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル]メタノールおよびN-[1-(4-フルオロフェニル)エチル]-6-{6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル}ピラジン-2-アミン
からなる群から選択される、請求項1の式(I)に従う化合物。 - 担体と、請求項1から6のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物とを含む組成物。
- 対象におけるチロシンキナーゼ関連疾患状態の治療方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または請求項7に記載の組成物を治療有効量投与することを含む方法。
- 前記疾患状態が、JAK1、JAK2、JAK3、またはTYK2が関与するものである、請求項8に記載のチロシンキナーゼ関連疾患状態の治療方法。
- 前記疾患状態が、アトピー、細胞介在性過敏症、リウマチ性疾患、他の自己免疫疾患、ウイルス疾患、癌、神経変性疾患、および心血管疾患からなる群から選択される、請求項8または9に記載の方法。
- JAK関連疾患状態を治療するための医薬の調製で使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または請求項7に記載の組成物の使用。
- 対象における炎症および感染に関連した疾患および状態の治療方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物または請求項7に記載の組成物を治療有効量投与することを含む方法。
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