JP2017531675A - Nik阻害剤としての新規のチエノピリミジン誘導体 - Google Patents
Nik阻害剤としての新規のチエノピリミジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017531675A JP2017531675A JP2017522001A JP2017522001A JP2017531675A JP 2017531675 A JP2017531675 A JP 2017531675A JP 2017522001 A JP2017522001 A JP 2017522001A JP 2017522001 A JP2017522001 A JP 2017522001A JP 2017531675 A JP2017531675 A JP 2017531675A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- substituted
- het
- hydrogen atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
Cell 2007,12,115−130;Keats et al.ibid 2007,12,131−144;Demchenko et al.Blood 2010,115,3541−3552)。骨髄腫患者のサンプルは、しばしばNIK活性レベルを増加させた。これは、染色体増幅、(TRAF結合ドメインが喪失したNIKタンパク質を生じさせる)転座、(NIKのTRAF結合ドメインにおける)突然変異、またはTRAF機能喪失型変異が原因であり得る。研究者らは、骨髄腫の細胞株の増殖がNIKに依存しており、NIK活性能がshRNAまたは化合物阻害によって低下するなら、これらの細胞株では、NF−κBシグナル伝達がなされず、細胞死を誘発できることを示し
た(Annuziata 2007)。
2008,111,5118−5129)。粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫において、再発性転座t(11;18)(q21;q21)によって作られたAPI2−MALT1融合癌タンパク質が、NF−κB誘導キナーゼ(NIK)のアルギニン325位におけるタンパク質分解性切断を誘発することが示されている。NIKの切断によって、キナーゼ活性を保ち、プロテアソームによる分解(TRAF結合領域の欠損による)に抵抗するC末端NIKフラグメントが生じる。この切断されたNIKの存在は、構成的な非古典的NF−κBシグナル伝達、強化されたB細胞接着、およびアポトーシス抵抗性につながる。したがって、NIK阻害剤は難治性のt(11;18)−陽性MALTリンパ腫の新しい治療法となり得るであろう(Rosebeck et al.Science
2011,331,468−472)。
が示され、また、NF−κBシグナル伝達が、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症などの多くの炎症性疾患で慢性的に活性であることが見出された。このように、NIKを阻害し、そのことによってNF−κBのシグナル伝達経路を減衰させることができる医薬品は、NF−κBシグナル伝達の過剰な活性化が認められる疾患および障害に対して治療効果を有する。
al.Exp.Diabetes Res.2011,1−9)。同じグループは、非古典的NF−κB経路活性化誘導骨格筋インスリン耐性にNIKが重要な役割を果たしていることをインビトロで示し、NIKが肥満および2型糖尿病における炎症関連インスリ
ン耐性の治療に対する重要な治療標的になり得ることを示唆している(Choudhary et al.Endocrinology 2011,152,3622−3627)。
et al.(J.Clin.Invest.2005,115,1848−1854)は、Nik−/−マウスを使用して、マウス炎症性関節炎モデルにおけるNIKの役割を調べた。血清移入関節炎モデルを既成抗体により開始した。それには受容者の無処置の好中球と補体系を必要とした。Nik−/−マウスはNik+/+コントロールと同程度の炎症を有したが、関節周囲の破骨細胞の形成が著しく少なく骨びらんも少なかった。対照的に、Nik−/−マウスは抗原誘導関節炎(AIA)に完全に耐性があり、これには無処置の抗原の提供と、リンパ節ではなくリンパ球機能を必要とする。さらに、Nik+/+脾臓細胞またはT細胞のRag2−/−マウスへの移入はAIAへの感受性を与えたが、Nik−/−細胞の移入ではそうではなかった。Nik−/−マウスはまた、KRN
T細胞受容体およびH−2g7の両方を発現するマウスで発生した、遺伝子的自発的形態の関節炎にも耐性を有した。同じグループは、TRAF3結合ドメイン(NT3)欠損NIKのOC−系統発現を有する遺伝子導入マウスを使用し、NIKの構成的な活性化が、破骨細胞形成および骨吸収の両方を、基底状態で、かつ炎症性刺激に応答して亢進することを示した(Yang et al.PLoS One 2010,5,1−9,e15383)。したがって、このグループは、炎症性関節炎の免疫および骨破壊成分の中でNIKは重要であり、これらの病気に対して潜在的治療標的を代表するものであると結論した。
国際公開第2012/123522号パンフレットには、6,5−複素環プロパルギルアルコール化合物およびその使用が記載されている。
その互変異性体および立体異性形態[式中、
R0は、水素原子、C1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、および
1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
Hetは、下記から選択される二環式複素環基であり
R1aは、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R2aは、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1aの群から選択され;
または、R1aおよびR2aは、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し;
R1bは、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R2bは、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1bの群から選択され、
または、R1bおよびR2bは、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し;
Het1aは、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルキルオキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基およびピリミジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり;
Het1bは、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルキルオキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
R3aは、水素原子;ハロゲン原子;シアノ基;C3〜6シクロアルキル基、C1〜6アルキル基;Het4a;1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基;−OC1〜6アルキル;1つ以上のフルオロ置換基で置換された−OC1〜6アルキル;および−NR3aaR3abおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され;
R3bは、水素原子;ハロゲン原子;シアノ基;C3〜6シクロアルキル基;C1〜6アルキル基;Het4b;1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基;−OC1〜6アルキル;1つ以上のフルオロ置換基で置換された−OC1〜6アルキル;ならびに−NR3baR3bbおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され;
Het4aは、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい、ピぺリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり;
Het4bは、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい、ピぺリジニル
基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり;
R3aa、R3ab、R3baおよびR3bbは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され;
R4aおよびR4bは、水素原子であり;
R5は、水素原子;シアノ基;C1〜4アルキル基;1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基;−NR5aR5b、−OC1〜4アルキル、およびHet5の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され、
R6は、水素原子;シアノ基、C1〜4アルキル基;1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基;−NR6aR6b、−OC1〜4アルキル、およびHet6の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R5a、R5b、R6aおよびR6bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され;
Het5は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり;
Het6は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり;
R7は、水素原子;Het2a;R10a;1つのHet3aで置換されてもよいC1〜6アルキル基;ならびにフッ素原子、−NRアルキル基7aR7bおよび−OR7cの群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され;
R7a、R7bおよびR7cは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜6アルキル基から選択され;
Het2aは、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり;
Het3aは、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり;
R10aは、フッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル基であり;
R8は、水素原子;Het2b;R10b;ハロゲン原子;シアノ基;−NR8aR8b;ならびにフッ素原子、−NR8aR8b、−OR8c、−およびHet3bの群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基の群から選択され;
R8a、R8bおよびR8cは、それぞれ独立に、水素原子およびC1〜6アルキル基の群から選択され;
Het2bは、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり;
Het3bは、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり;
R10bは、フッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル基である]、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
されるとき、3〜6個の炭素原子を有する、環状の飽和した炭化水素基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基などを示す。
験の対象(object)である、または対象となってきた、動物、好ましくは哺乳動物(例えば、ネコ、イヌ、霊長類またはヒト)、より好ましくはヒトを指す。
アステレオマー、ラセミ体、E異性体、Z異性体、シス異性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。
L−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、(±)−DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、L−ピログルタミン酸、サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、およびウンデシレン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
R0は、水素原子、C1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、および
1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
Hetは、(a−1)および(a−2)から選択される二環式複素環基であり;
R1aは、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R2aは、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1aの群から選択され;
または、R1aおよびR2aは、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し;
R1bは、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され、
R2bは、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1bの群から選択され;
または、R1bおよびR2bは、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し;
Het1aは、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルキ
ルオキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり;
Het1bは、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルキルオキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり;
R3aは、水素原子であり;
R3bは、水素原子であり;
R4aおよびR4bは、水素原子であり;
R5は、水素原子であり;
R6は、水素原子であり;
R7は、水素原子;Het2a;R10a;1つのHet3aで置換されていてもよいC1〜6アルキル基;ならびにフッ素原子、−NR7aR7bおよび−OR7cの群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され;
R7a、R7bおよびR7cは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜6はアルキル基から選択され;
Het2aは、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり;
Het3aは、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり;
R10aは、フッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基
および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル基であり;
R8は、水素原子;Het2b;R10b;ハロゲン原子;シアノ基;−NR8aR8b;ならびにフッ素原子、−NR8aR8b、−OR8c、−およびHet3bの群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基の群から選択され;
R8a、R8bおよびR8cは、それぞれ独立に、水素原子およびC1〜6アルキル基の群から選択され;
Het2bは、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基
、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり;
Het3bは、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり;
R10bは、フッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル基である]、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R0は、水素原子であり;
Hetは、(a−1)および(a−2)から選択される二環式複素環基であり;
R1aは、C1〜4アルキル基およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択され;
R2aは、C1〜4アルキル基およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択され;
R1bは、C1〜4アルキル基であり;
R2bは、C1〜4アルキル基であり;
R3aは、水素原子であり;
R3bは、水素原子であり;
R4aおよびR4bは、水素原子であり;
R5は、水素原子であり;
R6は、水素原子であり;
R7は、水素原子、Het2a、1つのHet3aで置換されていてもよいC1〜6アルキル基、および1つの−OR7cで置換されたC2〜6アルキル基であり、
R7cは、水素原子およびC1〜6アルキルから選択され;
Het2aは、それぞれC1〜4アルキル基およびC3〜6シクロアルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり;
Het3aは、1つもしくは2つのC1〜4アルキル置換基で置換されていてもよいピロリジニル基であり;
R8は、水素原子、Het2b、1つのHet3aで置換されていてもよいC1〜6アルキル基、および1つの−OR8cで置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され;
R8cは、水素原子およびC1〜6アルキル基の群から選択され;
Het2bは、それぞれC1〜4アルキル基およびC3〜6シクロアルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり;
Het3bは、1つもしくは2つのC1〜4アルキル置換基で置換されていてもよいピロリジニル基である]、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R0は、水素原子であり;
Hetは、(a−1)および(a−2)から選択される二環式複素環基であり;
R1aは、C1〜4アルキル基であり;
R2aは、C1〜6アルキル基およびC3〜6シクロアルキル基から選択され;
R1bは、C1〜4アルキル基であり;
R2bは、C1〜4アルキル基であり;
R3aは、水素原子であり;
R3bは、水素原子であり;
R4aおよびR4bは、水素原子であり;
R5は、水素原子であり;
R6は、水素原子であり、
R7は、Het2a、1つのHet3aで置換されていてもよいC1〜6アルキル基、および1つの−OR7cで置換されたC2〜6アルキル基であり;
R7cは、水素原子およびC1〜6アルキル基から選択され;
Het2aは、それぞれC1〜4アルキル基およびC3〜6シクロアルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり;
Het3aは、1つもしくは2つのC1〜4アルキル置換基で置換されていてもよいピロリジニル基であり;
R8は、水素原子、Het2b、および1つの−OR8cで置換されていてもよいC1〜6アルキル基の群から選択され;
R8cは、水素原子およびC1〜6アルキル基の群から選択され;
Het2bは、1つもしくは2つのC1〜4アルキル置換基で置換されていてもよいピペリジニル基である]、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R0は、水素原子、C1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、および
1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
Hetは、二環式複素環(a−1)であり;
R1aは、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R2aは、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1aの群から選択され;
または、R1aおよびR2aは、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し;
Het1aは、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルキルオキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり;
R3aは、水素原子;ハロゲン原子;シアノ基;C3〜6シクロアルキル基;C1〜6アルキル基;Het4a;1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基;−OC1〜6アルキル;1つ以上のフルオロ置換基で置換された−OC1〜6アルキル、ならびに−NR3aaR3ab、および−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され;
Het4aは、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキルおよび
C3〜6シクロアルキル基から独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい、ピぺリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり;
R3aaおよびR3abは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され;
R4aは、水素原子であり;
R5は、水素原子;シアノ基;C1〜4アルキル基;1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基;−NR5aR5b、−OC1〜4アルキル、およびHet5の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され;
Het5は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり;
R7は、水素原子;Het2a;R10a;1つのHet3aで置換されてもよいC1〜6アルキル基;ならびにフッ素原子、−NRアルキル基;7aR7bおよび−OR7cの群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され;
R7a、R7bおよびR7Cは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜6アルキル基から選択され;
Het2aは、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり;
Het3aは、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり;
R10aは、フッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル基である]、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R0は、水素原子、C1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、および
1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
Hetは、二環式複素環(a−2)であり;
R1bは、水素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R2bは、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1bの群から選択され;
または、R1bおよびR2bは、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し;
Het1bは、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルキルオキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり;
R3bは、水素原子;ハロゲン原子;シアノ基;C3〜6シクロアルキル基;C1〜6アルキル基、Het4b;1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基;−OC1〜6アルキル;1つ以上のフルオロ置換基で置換された−OC1〜6アルキル;ならびに−NR3baR3bb、および−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され、
Het4bは、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい、ピぺリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり;
R3baおよびR3bbは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され、
R4bは、水素原子であり;
R6は、水素原子;シアノ基、C1〜4アルキル基;1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基;−NR6aR6b、−OC1〜4アルキル、およびHet6の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R6aおよびR6bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され;
Het6は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり;
R8は、水素原子;Het2b;R10b;ハロゲン原子;シアノ基;−NR8aR8b;ならびにフッ素原子、−NR8aR8b、−OR8c、−およびHet3bの群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基の群から選択され;
R8a、R8bおよびR8cは、それぞれ独立に、水素原子およびC1〜6アルキル基の群から選択され;
Het2bは、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり;
Het3bは、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上
のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり;
R10bは、フッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル基である]、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
(a)R0は、水素原子である;
(b)Hetは、(a−1)および(a−2)から選択される二環式複素環基である;
(c)R1aは、C1〜4アルキル基である;
(d)R2aは、C1〜4アルキル基およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択される;
(e)R1bは、C1〜4アルキル基である;
(f)R2bは、C1〜4アルキル基である;
(g)R3aは、水素原子である;
(h)R3bは、水素原子である;
(i)R4aおよびR4bは、水素原子である;
(j)R5は、水素原子である;
(k)R6は、水素原子である;
(l)R7は、Het2a、1つのHet3aで置換されていてもよいC1〜6アルキル基、および1つの−OR7cで置換されていてもよいC2〜6アルキル基の群から選択される;
(m)R7cは、水素原子およびC1〜6アルキル基から選択される;
(n)Het2aは、それぞれC1〜4アルキル基およびC3〜6シクロアルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基である;
(o)Het3aは、1つもしくは2つのC1〜4アルキル置換基で置換されていてもよいピロリジニル基である;
(p)R8は、水素原子、Het2b、および1つの−OR8cで置換されていてもよいC1〜6アルキル基の群から選択される;
(q)R8cは、水素原子およびC1〜6アルキル基の群から選択される;
(r)Het2bは、1つもしくは2つのC1〜4アルキル置換基で置換されていてもよいピペリジニル基である。
Het1aは、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルキルオキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
Het1bは、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルキルオキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基である。
Hetは(a−1)である。
Hetは(a−2)である。
R1aは、水素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R2は、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1aの群から選択され;
R1bは、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され、
R2bは、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1bの群から選択される。
R1aおよびR2aは、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し;
R1bおよびR2bは、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成する。
R1aは、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R2aは、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1aの群から選択される。
R1bは、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R2bは、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1bの群から選択される。
R0は、水素原子であり;
R3aは、水素原子であり;
R3bは、水素原子であり;
R4aおよびR4bは、水素原子Hであり;
R5は、水素原子であり;
R6は、水素原子である。
C1〜6アルキル基、特にメチル基である。
C1〜6アルキル基、特にメチル基である。
R7は、水素原子、−CH(CH3)2、
の群から選択され;
R8は、水素原子、−CH(CH3)2、
の群から選択される。
R7は、
の群から選択され;
R8は、水素原子、−CH(CH3)2、
の群から選択される。
の群から選択される。
の群から選択される。
R7は、水素原子、−CH(CH3)2、
の群から選択され;
R8は、水素原子、−CH(CH3)2、
の群から選択される。
の群から選択される。
の群から選択される。
その互変異性体および立体異性形態、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物が挙げられる。
式(I)の化合物は、当業者に知られた方法で調製することができる。以下のスキームは単に本発明の例を単に示すものであって、本発明を決して限定するものではない。
スキーム1は、式(I)の化合物[式中、Het は(a−1)であり(これにより、式(Ia−1)の化合物と称する)、R1a、R2a、R3a、R4a、R5およびR7は、式(I)で定義された通りである]の調製方法を示す。式IIaおよびIIbの中間体[式中、Xは、ハロゲン原子またはトリフラートなどの好適な脱離基である]は、パラジウムを触媒とする薗頭カップリング条件下、例えば、アセトニトリル中でPd(PPh3)4、CuI、およびEt3Nなどの塩基を使用して、加熱しながら、式IIIaのアルキンと反応させることにより、式(Ia−1)の化合物を得ることができる。式III
aのアルキンは、商業的に入手可能であり、また知られた方法で調製することもできる。
スキーム2は、式IIaの中間体[式中、R3a、R4aおよびR5は式(I)で定義された通りであり、R7は水素原子以外であり、Xは上で定義された通りである]の調製方法を示す。式IVのアザインドールを、塩基性条件下、例えば、DMF中で炭酸セシウムを使用して、加熱しながら、R7−LG(式中、LGは、ハロゲン原子、メシラートまたはトリフラートなどの脱離基である)などの好適な求電子剤で処理することにより、式VのN−置換アザインドールが得られる。その後、3,4,5−トリメトキシベンジル基を、好適な条件下、例えば、TFAを使用して、加熱しながら除去することにより式IIaの中間体が得られる。
スキーム3は、式IIbの中間体[式中、R3a、R4aおよびR5は式(I)で定義された通りであり、R7は水素原子であり、Xは前に定義された通りである]の調製方法を示す。式IVの中間体を、塩基性条件下、例えば、例えば、NMPなどの好適な溶媒中でピリジンを使用して、加熱しながら、3,4,5−トリメトキシベンジルアミンと反応させることにより、式VIIの化合物を得ることができる。その後、3,4,5−トリメトキシベンジル基を、好適な条件下、例えば、TFAを使用して、加熱しながら除去することにより、中間体IIbを得ることができる。
スキーム4は、式IIaの中間体[式中、R3a、R4aおよびR5は式(I)で定義された通りであり、R7は水素原子以外であり、Xは前に定義された通りである]の他の調製方法を示す。式IIbの中間体を、塩基性条件下、例えば、DMF中で炭酸セシウムを使用して、加熱しながら、R7−LG(式中、LGは、ハロゲン原子、メシラートまたはトリフラートなどの脱離基である)などの好適な求電子剤で処理することにより、中間体IIaが得られる。
スキーム5は、式IIaの中間体[式中、R3a、R4aおよびR5は式(I)で定義された通りであり、Rは7は水素原子以外であり、Xは上で定義された通りである]の他の調製方法を示す。式VIIの中間体を、塩基性条件下、例えば、DMF中で炭酸セシウムを使用して、加熱しながら、R7−LG(式中、LGは、ハロゲン原子、メシラートまたはトリフラートなどの脱離基である)などの好適な求電子剤で処理してN−官能化することにより、式VIの中間体が得られる。その後、3,4,5−トリメトキシベンジル基を、好適な条件下、例えば、TFAを使用して、加熱しながら除去することにより、中間体IIaを得ることができる。
スキーム6は式IVの中間体[式中、R3a、R4aおよびR5は式(I)で定義された通りであり、Xは上で定義された通りである]の調製方法を示す。式VIIIのアザインドールを、BOCなどの好適な保護基で保護することにより、式IXの中間体が得られる。式IXの中間体を、パラジウムを触媒とするスティルカップリング条件下、例えば、1,4−ジオキサン中で、ヘキサメチルジチンおよびPd(PPh3)4を使用して、2,4−ジクロロチエノ[3,2−d]ピリミジンと反応させることにより、式IVの中間体が得られる。
スキーム7は式(I)の化合物[式中、Hetは(a−2)であり(これにより、式(Ia−2)の化合物と称する)、R1b、R2b、R3b、R4b、R6およびR8式(I)で定義された通りである]の調製方法を示す。式Xaのアザインドール(式中、Xはハロゲン原子またはトリフラートなどの好適な脱離基である)を、塩基性条件下、例えば
、DMF中でNaHを使用して、2,4−ジクロロチエノ[3,2−d]ピリミジンと反応させることにより、式XIの中間体が得られる。式XIの中間体を、塩基性条件下、例えば、NMPなどの好適な溶媒中、ピリジンを使用して、3,4,5−トリメトキシベンジルアミンと反応させることにより、式XIIのベンジルアミンを得ることができる。その後、3,4,5−トリメトキシベンジル基を、好適な条件下、例えば、TFAを使用して、加熱しながら除去することにより、式XIIIの中間体を得ることができる。その後、式IIaおよびIIbの中間体の式(Ia−1)への変換について、上で記載したように、式IIIbのアルキンと、パラジウムを触媒とした薗頭カップリング反応させることによって、式(Ia−2)の化合物が得られる。式IIIbのアルキンは、商業的に入手可能であり、また知られた方法で調製することもできる。
スキーム8は、式(Ia−2)の化合物[式中、R1b、R2b、R3b、R4b、R6およびR8は、式(I)で定義された通りである]の他の調製方法を示す。式XIの中間体を、パラジウムを触媒とする薗頭カップリング条件下、加熱しながら、例えば、アセトニトリル中、Pd(PPh3)4、CuI、およびEt3Nなどの塩基を用いて、式IIIbのアルキンと反応させることにより、式XIVの中間体を得ることができる。1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒中、好適に保護されたカルバミン酸tert−ブチルエステルなどの窒素種を使用して、式XIVの中間体をブッフバルト・ハートウィッグアミノ化反応させることにより、式XVの中間体が得られる。DCM中でTFAを使用するなどの好適な条件下、保護基を除去することにより、式(Ia−2)の化合物が得られる。
スキーム9は、式Xbの中間体[式中、R8はN−置換ピペリジン−4−イルであり(Raは請求の範囲の範囲内の置換基である)、Xは前に定義された通りであり、他の変数は全て式(I)の化合物で定義された通りである]の調製方法を示す。式XVIのアザインドールを、塩基性条件下、例えば、MeOHなどの好適な溶媒中、水酸化カリウムを用い、加熱しながら、N−置換ピペリジノンでアルキル化することにより、式XVIIのアルケンを得ることができる。その後、式XVIIのアルケンを、水素雰囲気下、EtOHなどの好適な溶媒中、例えば、活性炭担持白金を使用して水素化することにより、式Xbの中間体を得ることができる。
スキーム10は、式Xcの中間体[式中、RbおよびRcは、水素原子またはアルキル基であり(請求の範囲の範囲内)、Xは前に定義された通りであり、他の変数は全て式(I)の化合物で定義された通りである]の調製方法を示す。ハロゲン化アシル、無水物またはDMFと反応させることによって、式XVIの5−アザインドールを、式XVIIIのカルボニル中間体に変換することができる。式XVIIIのカルボニル中間体をホスホニウムイリド/ホスホン酸イリドと反応させることにより、異性体の混合物の可能性のある、式XIXのアルケンを得ることができる。その後、式XIXのアルケンを、水素雰囲気下、MeOHなどの好適な溶媒中、例えば、活性炭担持白金を使用して水素化することにより、式Xcのアルカンを得ることができる。
スキーム11は、式Xdの中間体[式中、R8はi−Prであり、Xは前に定義された通りであり、他の変数は全て式(I)の化合物で定義された通りである]の調製方法を示す。式XXの3−ヨード−5−アザインドールを、例えば、p−トルエンスルホニル基などの好適な保護基で保護することにより、式XXIのアザインドールを得ることができる。式XXIの中間体のヨード基を、パラジウムを触媒とする鈴木カップリング条件下、ジオキサンなどの好適な溶媒中、例えば、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン錯体、Cs2CO3などの塩基を使用して、加熱しながら、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステルと反応させ、その後、式XIXの中間体について上で記載したように水素化することにより、式Xcの中間体を得ることができる。スキーム11に記載した方法はまた、R8の位置に他の基を導入する場合にも使用し得る。
スキーム12は、式Xeの中間体[式中、R8は−CH2CH2−Rdであり(Rd請求の範囲の範囲内の置換基である)、Xは前に定義された通りであり、他の変数は全て式(I)の化合物で定義された通りである]の調製方法を示す。式XXIの中間体のヨード基を、パラジウムを触媒とする薗頭カップリング条件下、アセトニトリル中、例えば、Pd(PPh3)4、CuI、およびEt3Nなどの塩基を使用して、加熱しながら、アルキンと反応させることにより、式XXIIの中間体を得ることができる。式XXIIのアルキンを、好適な条件下、MeOHなどの好適な溶媒中、例えば、活性炭担持白金を使用して水素化することにより、式Xeのアルカンが得られる。
、縮合、置換、酸化、還元、または開裂反応を用いる、1つ以上の標準合成法によってさらに誘導体化し得ることは理解されていよう。具体的な置換方法としては、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化およびカップリング法が挙げられる。
本発明の化合物が、NF−κB誘導キナーゼ(NIK−MAP3K14としても知られる)を阻害することが明らかとなった。本発明による化合物、およびそのような化合物を含む医薬組成物は、癌、炎症性疾患、代謝異常(肥満および糖尿病など)、および自己免疫性疾患などの病気の治療または予防に有用であり得る。特に、本発明による化合物およびその医薬組成物は、血液系腫瘍または固形腫瘍の治療に有用であり得る。特定の実施形態においては、前記血液系腫瘍は、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、T細胞白血病、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫からなる群から選択され、ある特定の実施形態において、マントル細胞リンパ腫である。本発明の他の特定の実施形態においては、固形腫瘍は、膵臓癌、乳癌、黒色腫および非小細胞肺癌からなる群から選択される。
細胞系列の造血器腫瘍、例えば白血病、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、骨髄増殖性疾患、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白血病;多発性骨髄腫;濾胞性甲状腺癌;肝細胞癌、間葉由来の腫瘍(例えば、ユーイング肉腫)、例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫;中枢神経系または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫(多形性膠芽腫など)または神経鞘腫;黒色腫;精上皮腫;奇形癌;骨肉腫;色素性乾皮症;角化棘細胞腫;濾胞性甲状腺癌;あるいはカポジ肉腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
化合物の治療に有効な量を、必要としている患者に投与することを含む方法に関する。
常、少なくとも大部分、滅菌水を含む。例えば、担体が生理食塩水、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液剤を製造することができる。注射用縣濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。経皮投与に適した組成物においては、担体は、任意選択的に少量の任意の性質の、皮膚に大きな有害作用を引き起こさない好適な添加剤と組み合わせて、任意選択的に浸透促進剤および/または好適な湿潤剤を含む。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、かつ/または所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば経皮パッチとして、スポットオンとして、または軟膏として投与し得る。
−アミホスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと任意選択的に組み合わせた、白金配位化合物、例えばシスプラチン;
−タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル粒子(AbraxaneTM)またはドセタキセル;
−カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼI阻害剤、例えばイリノテカン、SN−38、トポテカン、トポテカンhcl;
−抗腫瘍性エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼII阻害剤、例えばエトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド;
−抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン;
−抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば5−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタ
ビン、ゲムシタビンhcl、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン;−ナイトロジェン・マスタードまたはニトロソ尿素などのアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルマスティン、チオテパ、メファラン(メルファラン)、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、任意選択によりメスナと組み合わせたイホスファミド、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、ウラシル;
−抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、任意選択によりデクスラゾキサンと組み合わせたドキソルビシン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンhcl、バルルビシン;
−IGF−1受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン;
−テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンA;
−グルココルチコイド、例えばプレドニゾン;
−抗体、例えばトラスツズマブ(HER2抗体)、リツキシマブ(CD20抗体)、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、CNTO 328;
−エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節剤あるいはエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、ラロキシフェンまたはレトロゾール;
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾールなどの、アロマターゼ阻害剤;
−レチノイド、ビタミンDまたはレチノイン酸などの分化剤およびレチノイン酸代謝遮断剤(RAMBA)、例えばアキュテイン;
−DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンまたはデシタビン;
−抗葉酸剤、例えば、ペメトレキセド二ナトリウム;
−抗生物質、例えばアンチノマイシンD、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、ミトラマイシン;
−代謝拮抗薬、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン;
−Bcl−2阻害剤などのアポトーシス誘導剤および抗血管新生薬、例えば、YC137、BH312、ABT737、ゴシポール、HA14−1、TW37またはデカン酸;
−チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール;
−キナーゼ阻害剤(例えばEGFR(上皮成長因子受容体)阻害剤、MTKI(マルチターゲット型キナーゼ阻害剤)、mTOR阻害剤)、例えばフラボペリドール、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブジトシラート、ソラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、テムシロリムス;
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ;
−ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、デプシペプチド(FR901228)、NVP−LAQ824、R306465、クイジノスタット、トリコスタンチンA、ボリノスタット;−ユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤、例えばPS−341、MLN.41またはボルテゾミブ;
−Yondelis;
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン;
−マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット;
−組換えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、イン
ターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファ2b、ペグインターフェロンアルファ2b;
−MAPK阻害剤;
−レチノイド、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン;
−三酸化砒素;
−アスパラギナーゼ;
−ステロイド類、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン(ドカノエート、フェンプロピオネート)、デキサメタゾン;
−ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬または拮抗薬、例えばアバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド;
−サリドマイド、レナリドマイド;
−メルカプトプリン、ミトーテン、パミドロネート、ペガデマーセ、ペガスパルガーゼ、ラスブリカーゼ;
−BH3模倣体、例えばABT−737;
−MEK阻害剤、例えばPD98059、AZD6244、CI−1040;
−コロニー刺激因子類似物、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム;エリスロポエチンまたはその類似物(例えばダルベポエチンアルファ);インターロイキン11;オプレルベキン;ゾレドロネート、ゾレドロン酸;フェンタニール;ビスホスホネート;パリフェルミン;
−ステロイド性チトクロームP450 17アルファ−ヒドロキシラーゼ−17、20−リアーゼ阻害剤(CYP17)、例えばアビラテロン、酢酸アビラテロン。
実施例A1
a)中間体1の調製
アルゴン雰囲気下、−78℃で、撹拌した(メチルジフェニルシリル)アセチレン(15.5ml、24.8mmol)の無水テトラヒドロフラン(80ml)溶液を、1.6Mのn−ブチルリチウム・ヘキサン溶液(6.25ml、10.0mmol)で、温度を−70℃未満に維持しながら処理した。1時間後、混合物をアセトン−d6(1.95ml、27.0mmol)で処理し、得られた混合物を0℃で1.5時間撹拌した。混合物に水を加えて反応を停止させ、水とEtOAcの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAcとシクロヘキサンとの混合物(体積で0:1〜2:3)で溶出して精製し、無色の油として所期の生成物(6.31g、98%)を得た。
a)中間体2の調製
アルゴン雰囲気下、−78℃で、撹拌した(メチルジフェニルシリル)アセチレン(80.0g、359.8mmol)の無水テトラヒドロフラン(1200ml)溶液を、n−ブチルリチウム(23.5g、367mmol)で、温度を−70℃未満に維持しながら処理した。1時間撹拌した後、混合物を1−シクロプロピル−エタノン(36.3g、432mmol)で処理し、得られた混合物を0℃で1.5時間撹拌した。混合物に水を加えて反応を止め、水とEtOAcの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空中で濃縮した。残渣を、キラル分取SFCにより、次の条件で精製した:カラム、ChiralPak IC、300×50mm、10μm;移動相、CO2(90%)およびヘプタン・イソプロパノール混合物(体積で1:1)(10%);流速 200ml/分、背圧100bar;検出器、UV 220nm;カラム温度38℃。第1の溶出鏡像異性体が、オフホワイト色の固体として単離された(20.2g、47.5%)。第2の溶出鏡像異性体(中間体2;RまたはS鏡像異性体)が、オフホワイト色の固体(20.2g、47.5%)として単離された。
a)中間体3の調製
窒素雰囲気下、0℃で、撹拌した6−ブロモ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボキシアルデヒド(15.0g、66.7mmol)のDMF(150ml)溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%、3.20g、80.0mmol)で処理した。15分間撹拌した後、混合物をp−トルエンスルホニルクロリド(14.0g、73.3mmol)で処理し、周囲温度にまで1時間かけて加温した。反応物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。フィルターケーキを、水およびEt2Oで順次洗浄し、真空乾燥して、ベージュ色の固体として所期の生成物(22.7g、90%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=3.48min,m/z[M+H]+=379/381.
中間体3(10.0g、26.4mmol)、(トリフェニルホフホラニリデン)酢酸メチル(10.6g、30.4mmol)およびMeOH(500ml)の懸濁液を、周囲温度で1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAcとシクロヘキサンとの混合物(体積で0:1〜3:7)で溶出
して精製し、白色固体として所期の生成物(7.5g、65%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=4.03min,m/z[M+H]+=435/437.
中間体4(7.5g、17.2mmol)、白金(活性炭担持5%、2.0g)、DCM(200ml)およびMeOH(50ml)の混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で23時間撹拌した。白金のアリコート(活性炭担持5%、2.0g)をさらに添加し、得られた混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で18時間撹拌した。この混合物をCelite(登録商標)により濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAcとシクロヘキサンとの混合物(体積で0:1〜2:3)で溶出して精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAcとシクロヘキサンとの混合物(体積で0:1〜2:3)で溶出して精製し、白色固体として所期の生成物(3.57g、47%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=3.88min,m/z[M+H]+=437/439.
窒素雰囲気下、0℃で、撹拌した中間体5(1.0g、2.29mmol)のTHF(40ml)溶液を、THFとトルエンとの混合物(体積で1:3 )中のメチルマグネシウムブロミド溶液の1.4M溶液(8.17ml、11.4mmol)で処理し、得られた混合物を1時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、EtOAcと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、白色固体として所期の生成物(0.99g、99%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=3.51min,m/z[M+H]+=437/439.
周囲温度で、撹拌した中間体6(0.99g、2.27mmol)のMeOH(5.0ml)およびTHF(15ml)中溶液を、ナトリウムメトキシド(MeOH中25重量%、5.2ml、22.6mmol)で処理し、得られた混合物を30分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、DCMと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮して、白色固体として所期の生成物(0.61g、95%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=1.95min,m/z[M+H]+=283/285.
a)中間体8の調製
周囲温度で、撹拌した6−ブロモ−5−アザインドール(3.00g、15.2mmol)のDMF(30ml)溶液を、粉末の水酸化カリウム(3.42g、60.9mmol)で処理した。15分間撹拌した後、ヨード(4.25g、16.74mmol)を添加し、得られた混合物を18時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で沈澱させて、クリーム色の固体として所期の生成物(5.06g、100%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=2.92min,m/z[M+H]+=322/324.
窒素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体8(4.92g、15.2mmol)、DMAP(0.037mg、0.30mmol)、DIPEA(5.82ml、33.4mmol)のDCM(110ml)溶液を、p−トルエンスルホニルクロリド(3.47g、18.2mmol)で処理し、得られた混合物を1時間撹拌した。この混合物を水とDCMの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、DCMで溶出して精製し、白色固体として所期の生成物(5.87g、81%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=4.37min,m/z[M+H]+=477/479.
撹拌した中間体9(3.67g、7.69mmol)、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル(1.61ml、8.14mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)−ジクロロメタン錯体(0.32g、0.39mmol)およびCs2CO3(7.52g、23.1mmol)の1,4−ジオキサン(65ml)および水(20ml)中の懸濁液を、100℃で3時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、EtOAcと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAcとペンタンとの混合物(体積で0:1〜1:9)で溶出して精製し、淡黄色固体として所期の生成物(2.33g、78%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=4.41min,m/z[M+H]+=391/393.
周囲温度で、水素雰囲気下、中間体10(2.33g、5.96mmol)をエタノール(40ml)およびEtOAc(100ml)に溶解した溶液を、白金(活性炭担持10%、0.60g、0.31mmol)で処理し、得られた混合物を6時間撹拌した。この混合物をCelite(登録商標)により濾過し、濾液を真空中で濃縮して、茶色の油として所期の生成物(2.08g、89%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=4.41min,m/z[M+H]+=393/395.
周囲温度で、中間体11(2.0g、5.08mmol)をメタノール(80ml)およびTHF(20ml)に溶解した溶液を、ナトリウムメトキシド(メタノール中25重量%、2.75g、50.9mmol)で処理し、得られた混合物を3時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAcと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAcとペンタンとの混合物(体積で0:1〜3:17)で溶出して精製し、白色固体として所期の生成物(0.98g、81%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=2.42min,m/z[M+H]+=239/241.
a)中間体13の調製
周囲温度で、撹拌した5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン(2.22g、11.3mmol)のDMF(30ml)溶液を、水酸化カリウム(2.53g、45.1mmol)で処理した。10分後、ヨード(3.15g、12.4mmol)を加え、得られた混合物を2時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を水で沈澱させ、濾過し、真空中で濃縮して、オレンジ色の固体として所期の生成物(3.39g、93%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=3.14min,m/z[M+H]+=323/325.
撹拌した中間体13(3.39g、10.5mmol)のDCM(60ml)懸濁液を0℃で、DMAP(0.128g、1.05mmol)、DIPEA(3.66ml、2
1.0mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(3.44g、15.7mmol)で順次処理した。得られた混合物を周囲温度にまで加温し、1時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣を水で沈澱させて、淡黄色の固体として所期の生成物(4.24g、96%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=4.58min,m/z[M+H]+=423/425.
アルゴン雰囲気下、脱ガスした、2,4−ジクロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン(0.39g、1.89mmol)、ヘキサメチルジチン(0.43ml、2.08mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.11g、0.095mmol)および1,4−ジオキサン(16ml)の混合物を、80℃で1時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、脱ガスした、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.11g、0.095mmol)、中間体14(0.80g、1.89mmol)およびチオフェンカルボン酸銅(0.04g、0.19mmol)の1,4−ジオキサン(4.0ml)溶液で処理し、得られた混合物を、80℃で72時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をDCM(10ml)で希釈し、TFA(10ml)で処理した。得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌し、その後、トルエンで希釈し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcで沈澱させて、黄色の固体として所期の化合物(0.33g、48%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=3.41min,m/z[M+H]+=365/367/369.
撹拌した中間体15(0.33g、0.90mmol)、1−ブロモ−3−メトキシプロパン(0.15g、0.99mmol)、Cs2CO3(0.59g、1.81mmol)およびDMF(3.0ml)の混合物を、マイクロ波照射により110℃で1時間加熱した。この混合物を室温にまで冷却し、氷水中に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水およびEt2Oで順次洗浄して、ベージュ色の固体として所期の生成物(0.32g、80%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=3.86min,m/z[M+H]+=437/439/441.
a)中間体17の調製
脱ガスした中間体9(1.23g、2.58mmol)、3−メトキシ−プロピン(0.22ml、2.58mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.15g、0.13mmol)、Et3N(1.80ml、12.9mmol)、ヨウ化銅(I)(0.02g、0.13mmol)およびMeCN(8.0ml)の混合物を4時間、加熱還流した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAcとシクロヘキサンとの混合物(体積で0:1〜2:3)で溶出して精製し、オフホワイト色の固体として所期の生成物(0.99g、91%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=4.18min,m/z[M+H]+=419/421.
中間体17(0.99g、2.36mmol)およびCs2CO3(2.31g、7.08mmol)をMeOH(10ml)およびTHF(20ml)に懸濁させた懸濁液を、周囲温度で2時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAcと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAcとシクロヘキサンの混合物(体積で0:1〜3:2)で溶出して精製し、オフホワイト色の固体として所期の生成物(0.39g、62%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=2.65min,m/z[M+H]+=265/267.
中間体18(0.39g、1.47mmol)、白金(活性炭担持5%、0.10g)、DCM(30ml)およびMeOH(10ml)の混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で48時間撹拌した。この混合物をCelite(登録商標)により濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、EtOAcとシクロヘキサンとの混合物(体積で0:1〜1:1)で溶出して精製し、白色固体として所期の生成物(0.19g、49%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=2.00min,m/z[M+H]+=269/271.
a)中間体20の調製
窒素雰囲気下、0℃で、撹拌した6−ブロモ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(0.10g、0.51mmol)のDMF(2.0ml)溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%、24.4mg、0.61mmol)で処理した。15分間撹拌した後、混合
物を2,4−ジクロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン(0.10g、0.51mmol)で処理し、周囲温度にまで加温した。反応物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。フィルターケーキを、水およびEt2Oで順次洗浄し、真空乾燥して、白色固体として所期の生成物(0.16g、86%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=3.65min,m/z[M+H]+=365/367/369.
撹拌した、中間体20(0.16g、0.44mmol)、2−メチル−ブタ−3−イン−2−オール(0.047g、0.44mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.10g、0.09mmol)、ヨウ化銅(I)(0.0084g、0.04mmol)、Et3N(0.43ml、3.08mmol)およびMeCN(4.5ml)の混合物を、マイクロ波照射により100℃で1時間加熱した。混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、MeOHとDCMとの混合物(体積で0:1〜1:9)で溶出して精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、MeOHとDCMとの混合物(体積で0:1〜1:19)で溶出して精製し、ピンク色の固体として所期の生成物(0.06g、37%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=2.54min,m/z[M+H]+=369/371.
脱ガスした、中間体21(0.06g、0.16mmol)、カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.06g、0.49mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0075g、0.008mmol)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(0.0093g、0.016mmol)、Cs2CO3(0.13g、0.41mmol)および1,4−ジオキサン(3.0ml)の懸濁液を100℃で1時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって、MeOHとDCMとの混合物(体積で0:1〜1:19)で溶出して精製し、オフホワイト色の固体として所期の生成物(0.04g、59%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=2.61min,m/z[M+H]+=450.
a)中間体28の調製
周囲温度で、撹拌した6−ブロモ−5−アザインドール(4.00g、20.3mmol)のMeOH(100ml)溶液を、粉末の水酸化カリウム(4.55g、81.1mmol)で処理した。10分間撹拌した後、混合物をN−メチル−ピペリジノン(4.99g、40.6mmol)で処理し、72時間加熱還流した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水とEtOAcの間で分配し、有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をEt2Oで沈澱させ、白色固体として所期の生成物(5.21g、88%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=0.30/079min,m/z[M+H]+=292/2
94.
水素雰囲気下、25℃で、中間体28(4.84g、16.6mmol)のEtOAc(150ml)溶液を、白金(活性炭担持5%、0.25g)で処理し、得られた混合物を36時間撹拌した。この混合物をCelite(登録商標)により濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、MeOHとDCMとの混合物(体積で0:1〜1:9)で溶出して精製し、白色固体として所期の生成物(1.37g、28%)を得た。
LCMS(方法C):Rt=0.29/0.53min,m/z[M+H]+=294/296.
窒素雰囲気下、0℃で、撹拌した中間体29(0.40g、1.36mmol)のDMF(5.0ml)溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.08g、2.0mmol)で処理した。15分間撹拌した後、混合物を2,4−ジクロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン(0.31g、1.50mmol)で処理し、得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。フィルターケーキを、水およびアセトンで順次洗浄し、真空乾燥して、オフホワイト色の固体として所期の生成物(0.56g、89%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=2.47min,m/z[M+H]+=462/464/466.
撹拌した中間体30(0.10g、0.22mmol)、3,4,5−トリメトキシベンジルアミン(0.21g、1.08mmol)、ピリジン(0.17g、2.16mmol)およびNMP(1.5ml)の混合物を、マイクロ波照射により180℃で1時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、ISOLUTE(登録商標)SCX−2SPEカラムにより、MeOHと、2.0Mアンモニア・MeOH溶液との混合物(体積で1:0〜0:1)で溶出して精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィによって、MeOHとDCMとの混合物(体積で0:1〜1:9)で溶出して精製し、淡黄色の固体として所期の生成物(0.16g、99%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=2.41min,m/z[M+H]+=623/625.
撹拌した中間体31(0.16g、0.10mmol)およびTFA(1.0ml、13.1mmol)の混合物を、48時間加熱還流した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をISOLUTE(登録商標)SCX−2 SPEカラムで、MeOHと2.0Mアンモニア・MeOH溶液との混合物(体積で1:0〜0:1)で溶出し精製した。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィにより、2.0Mアンモニア・MeOH溶液とDCMとの混合物(体積で1:9)で溶出して精製し、淡黄色固体として所期の生成物(0.05g、40%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=1.86min,m/z[M+H]+=443/445
a)中間体43の調製
撹拌した中間体40(0.13g、0.37mmol)、3−ヨードオキセタン(0.04ml、0.52mmol)、Cs2CO3(0.24g、0.75mmol)およびDMF(3.0ml)の混合物を、110℃で6時間加熱した。3−ヨードオキセタンの第2のアリコート(0.04ml、0.52mmol)を添加し、得られた混合物を110℃で5時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、氷水中に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水およびEt2Oで順次洗浄して、ベージュ色の固体として所期の生成物(0.10g、67%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=2.13min,m/z[M+H]+=402/404.
a)中間体48の調製
窒素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体44(0.46g、0.433mmol)のDCM(3.0ml)溶液を、TFA(3.0ml、39.0mmol)で処理し、得られた混合物を1時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣を、ISOLUTE(登録商標)SCX−2SPEカラムにより、MeOHと、2.0Mアンモニア・MeOH溶液との混合物(体積で1:0〜0:1)で溶出して精製し、黄色の固体として所期の生成物(0.17g、91.4%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=0.29および1.72min,m/z[M+H]+=429/431.
窒素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体48(0.17g、0.39mmol)のMeOH(4.0ml)および酢酸(2.0ml)中溶液を、(1−エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(0.40ml、1.98mmol)で処理した。10分間撹拌した後、混合物をシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.15g、2.38mmol)で処理し、得られた混合物を50℃で7.0時間撹拌した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮し、2.0M炭酸ナトリウム水溶液とEtOAcの間で分配した。有機相をNa2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、ISOLUTE(登録商標)
SCX−2SPEカラムにより、MeOHと、アンモニアの2.0M濃度MeOH溶液との混合物(体積で1:0〜0:1)で溶出して混合物を精製し、黄色固体として所期の生成物(0.06mg、32%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=0.31および1.75min,m/z[M+H]+=469/471.
a)中間体54の調製
撹拌した中間体51(0.11g、0.18mmol)、アセトアルデヒド(0.01mg、0.23mmol)、酢酸ナトリウム(0.02g、0.22mmol)、MeOH(3.0ml)およびDCE(3.0ml)の混合物を、0℃で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.06g、0.27mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度にまで加温し、1時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣を、ISOL
UTE(登録商標)SCX−2SPEカラムにより、MeOHと、2.0Mアンモニア・MeOH溶液との混合物(体積で1:0〜0:1)で溶出して精製し、淡褐色の油として所期の生成物(0.11g、97%)を得た。
LCMS(方法B):Rt=2.29min,m/z[M+H]+=637/639.
本明細書に示す化合物中の酸含有量(例えば、ギ酸または酢酸)の値は、実験的に得たものであり、異なる分析法を用いれば変化し得る。本明細書で報告するギ酸または酢酸の含有量は、1H NMRの積分により決定されたものであり、1H NMRの結果と共に報告する。酸含有量が0.5当量未満の化合物は、遊離塩基と見なし得る。
a)化合物1の調製
窒素雰囲気下、周囲温度で、撹拌した中間体22(0.04g、0.096mmol)のDCM(4.0ml)溶液を、TFA(1.0ml、13.0mmol)で処理し、得られた混合物を1時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をISOLUTE(登録商標)SCX−2 SPEカラムで、MeOHと2.0Mアンモニア・MeOH溶液との混合物(体積で1:0〜0:1)で溶出し精製した。さらに逆相分取HPLCにより、MeCNと0.1%ギ酸含有水との混合物(体積で1:19〜49:1)で溶出して精製し、白色固体として所期の生成物(19mg、55%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.93(d,J=1.0Hz,1H),8.35−8.33(m,2H),8.18(d,J=3.5Hz,1H),7.29(d,J=5.4Hz,1H),7.07(dd,J=0.7,3.5Hz,1H),7.01(s,2H),5.56−5.49(br.s.,1H),1.51(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=2.44min,m/z[M+H]+=350.
a)化合物3の調製
撹拌した、中間体32(0.04g、0.09mmol)、2−メチル−ブタ−3−イン−2−オール(0.093g、0.11mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.02g、0.02mmol)、ヨウ化銅(I)(0.0020mg、0.011mmol)、Et3N(0.09ml、0.646mmol)およびEtOAc(1.5ml)の混合物を、マイクロ波照射により100℃で1時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって、2.0Mアンモニア・MeOH溶液とDCMとの混合物(体積で0:1〜1:9)で溶出し精製した。さらに、逆相分取HPLCにより、MeCNと0.1%ギ酸含有水との混合物(体積で1:19〜3:7、20分間に亘って)で溶出して精製し、茶色の固体として所期の生成物(0.016g、35%、ギ酸1.0当量を含有)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.00(d,J=1.0Hz,1H),8.33(d,J=0.9Hz,1H),8.31(d,J=5.5Hz,1H),8.22(s,1H),7.90(d,J=0.8Hz,1H),7.28(d,J=5.5Hz,1H),6.97(s,2H),5.51(s,1H),2.98−2.90(m,3H),2.27(s,3H),2.20−2.11(m,2H),2.05(d,J=12.6Hz,2H),1.84−1.71(m,2H),1.50(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=2.03min,m/z[M+H]+=447.
a)化合物9の調製
脱ガスした、中間体49(0.05g、0.102mmol)、中間体1(0.04g、0.15mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.02g、0.02mmol)、ヨウ化銅(I)(0.002g、0.01mmol)、Et3N(0.10ml、0.714mmol)およびMeCN(3.0ml)の混合物を、1.0MTBAF・THF溶液(0.05ml、0.05mmol)で処理した。得られた混合物をマイクロ波照射により100℃で1時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcと水の間で分配し、有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をISOLUTE(登録商標)SCX−2 SPEカラムにより、MeOHで洗浄後、2.0Mアンモニア・MeOH溶液で溶出して精製した。さらに、逆相分取HPLCにより、MeCNと0.1%ギ酸含有水との混合物(体積で1:9〜3:2、20分間に亘って)で溶出して精製し、淡黄色の固体として所期の生成物(0.01g、20%、ギ酸0.8当量を含有)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.07(d,J=1.0Hz,1H),8.61(d,J=1.1Hz,1H),8.38(s,1H),8.20(d,J=5.5Hz,1H),8.14(s,0.8H),7.22(d,J=5.5Hz,1H),6.62(s,2H),5.47(s,1H),4.80−4.70(m,1H),3.15−3.08(m,2H),2.55−2.52(m,2H),2.14−2.01(m,4H),1.77−1.70(m,1H),0.51−0.45(m,2H),0.39−0.33(m,2H).
LCMS(方法E):Rt=2.05min,m/z[M+H]+=479.
LCMS
保持時間と関連質量のイオンを決定するために、以下の方法を用いて質量分析(LCMS)実験を行った。
mm C18カラムを用い、2mL/分の流速で行った。最初の0.5分間、0.1%ギ酸含有水(溶媒A)95%および0.1%ギ酸含有MeCN(溶媒B)5%を初期溶媒系とし、次の4分間、溶媒A5%および溶媒B95%までの勾配とした。最終溶媒系をさらに1分間一定に保持した。
C18カラムを用い、2mL/分の流速で行った。最初の0.3分間、0.1%ギ酸含有水(溶媒A)95%および0.1%ギ酸含有MeCN(溶媒B)5%を初期溶媒系とし、次の4分間、溶媒A5%および溶媒B95%までの勾配とした。最終溶媒系をさらに1分間一定に保持した。
本明細書のNMR実験は、周囲温度において400MHzで作動する、標準的なパルスシーケンスを有するVarian Unity Inovaスペクトロメータを用いて行った。化学シフト(δ)を、内部標準として使用したテトラメチルシラン(TMS)より低磁場側の百万分率(ppm)で報告する。DMSO−d6(重水素化DMSO、ジメチル−d6スルホキシド)を溶媒として使用した。
化合物2
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.92(d,J=1.0Hz,1H),8.34(d,J=0.9Hz,1H),8.30(d,J=5.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.26(d,J=5.4Hz,1H),6.95(s,2H),5.52(s,1H),4.35(s,1H),2.92−2.85(m,2H),1.86−1.80(m,2H),1.50(s,6H),1.21(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=2.72min,m/z[M+H]+=436.
化合物4
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.01(s,1H),8.34(s,1H),8.31(d,J=5.4Hz,1H),7.90(d,J=0.8Hz,1H),7.28(d,J=5.4Hz,1H),6.97(s,2H),5.53(s,1H),3.34(s,1H),1.51(s,6H),1.40(d,J=
6.8Hz,6H).
LCMS(方法E):Rt=3.20min,m/z[M+H]+=392.
化合物5
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.95(d,J=1.0Hz,1H),8.66(d,J=1.0Hz,1H),8.42(s,1H),8.22(d,J=5.5Hz,1H),7.22(d,J=5.5Hz,1H),6.62(s,2H),5.49(s,1H),4.53(t,J=6.7Hz,2H),3.30−3.26(m,2H),3.24(s,3H),2.14−2.05(m,2H),1.53(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=2.52min,m/z[M+H]+=422.
化合物6
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.91(d,J=0.9Hz,1H),8.34(d,J=1.1Hz,1H),8.31(d,J=5.5Hz,1H),7.95(s,1H),7.27(d,J=5.5Hz,1H),6.96(s,2H),5.50(s,1H),3.43(t,J=6.3Hz,2H),3.27(s,3H),2.88(t,J=7.5Hz,2H),2.00−1.91(m,2H),1.50(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=2.85min,m/z[M+H]+=422.
化合物7
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.06(s,1H),8.65(d,J=0.9Hz,1H),8.63(s,1H),8.22(d,J=5.1Hz,1H),7.22(d,J=5.5Hz,1H),6.65(s,2H),6.07−5.98(m,1H),5.49(s,1H),5.15(t,J=7.4Hz,2H),5.05−5.00(m,2H),1.51(s,6H).
LCMS(方法E):Rt=2.31min,m/z[M+H]+=406.
化合物8
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.06(s,1H),8.58(d,J=1.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.19(d,J=5.5Hz,1H),7.21(d,J=5.5Hz,1H),6.59(s,2H),5.34(s,1H),4.78−4.70(m,1H),3.11(d,J=11.2Hz,2H),2.54−2.51(m,2H),2.12−2.00(m,4H),1.76−1.70(m,1H),1.54(s,3H),1.21−1.13(m,1H),0.60−0.34(m,8H).
LCMS(方法E):Rt=2.23min,m/z[M+H]+=499.
第2のバッチを単離したところ、0.5当量のギ酸が含まれていた。
化合物10
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.03(s,1H),8.62(d,J=1.0Hz,1H),8.61(s,1H),8.22(d,J=5.4Hz,1H),7.23(d,J=5.4Hz,1H),6.64(s,2H),5.46(s,1H),5.42−5.35(m,1H),3.91(t,J=7.6Hz,2H),3.65−3.58(m,2H),2.15−2.08(m,1H),0.45−0.31(m,4H).
LCMS(方法E):Rt=2.03min,m/z[M+H]+=451.
化合物11
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.04(s,1H),8.62(s,1H),8.59(s,1H),8.23(d,J=5.4Hz,1H),7.23(d,J=5.4Hz,1H),6.64(s,2H),5.40−5.39(m,1H),5.35(s,1H),3.95−3.92(m,2H),3.64−3.63(m,2H),2.12(s,1H),1.54(s,3H),1.21−1.13(m,1H),0.59−0.33(m,8H).
LCMS(方法E):Rt=2.26min,m/z[M+H]+=471.
化合物12
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.01−8.98(m,2H),8.66(d,J=1.0Hz,1H),8.21(d,J=5.4Hz,1H),7.22(d,J=5.4Hz,1H),6.61(s,2H),5.46(s,1H),4.98−4.91(m,1H),2.95−2.86(m,2H),2.64−2.56(m,2H),2.47−2.44(m,2H),2.04−1.90(m,2H),1.71−1.63(m,2H),1.12(t,J=7.1Hz,3H).
LCMS(方法E):Rt=2.04min,m/z[M+H]+=467.
化合物13
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:8.99(d,J=0.9Hz,1H),8.64(d,J=1.0Hz,1H),8.50(s,1H),8.21(d,J=5.5Hz,1H),7.21(d,J=5.4Hz,1H),6.60(s,2H),5.45(s,1H),4.49−4.39(m,2H),3.11−3.02(m,1H),2.95−2.87(m,1H),2.68−2.57(m,1H),2.27−2.10(m,2H),1.87−1.76(m,1H),1.61−1.55(m,1H),1.49−1.33(m,2H),0.95(t,J=7.1Hz,3H).
LCMS(方法E):Rt=1.99min,m/z[M+H]+=467.
化合物14
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm:9.11(d,J=0.9Hz,1H),8.67(s,1H),8.66(d,J=1.0Hz,1H),8.21(d,J=5.5Hz,1H),7.22(d,J=5.5Hz,1H),6.62(s,2H),5.46(s,1H),5.45−5.41(m,1H),3.23−3.17(m,2H),2.68−2.51(m,4H),2.34−2.25(m,1H),2.01−1.91(m,1H),1.17(t,J=7.2Hz,3H).
LCMS(方法E):Rt=1.95min,m/z[M+H]+=453.
生物学的アッセイA
組み換えヒトNF−kappaB−誘導キナーゼ(NIK/MAP3K14)の自己リン酸化活性の阻害(AlphaScreen(登録商標))
AlphaScreen(登録商標)(αスクリーン)フォーマット(Perkin Elmer)を使用して、NIK/MAP3K14の自己リン酸化活性を測定した。試験した全化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ、アッセイ緩衝液でさらに希釈した。アッセイ中の最終のDMSO濃度は1%(体積/体積)であった。アッセイ緩衝液は、1mM EGTA(エチレングリコール四酢酸)、1mM DTT(ジチオスレイトール)、0.1mM Na3VO4、5mM MgCl2、0.01%Tween(登録商標)20を含有するpH7.5の50mM Trisとした。アッセイは、384ウェルAlphaplates(Perkin Elmer)中で行った。インキュベーションは、化合物、25マイクロMアデノシン−5’−三リン酸(ATP)および0.2nM NIK/MAP3K14から構成された。インキュベーションは、GST−タグ付きNIK/MAP3K14酵素の添加により開始させ、25℃で1時間行ない、anti−phospho−IKK Ser176/180抗体を含有する停止緩衝液の添加により停止させた。プロテインA受容体およびグルタチオンドナービーズを加え、EnVision(登録商標)Multilabel Plate Reader(Perkin Elmer)を使用して読み取った。試料を含まないウェルで得た信号を、その他の全ウェルから減じ、コントロールの%阻害対Log10化合物濃度にシグモイド曲線をフィッティングしてIC50を決定した。
L363細胞におけるP−IKKα値に対する化合物の効果
試験した全化合物は、DMSOに溶解させ、培養液でさらに希釈した。細胞アッセイ中の最終DMSO濃度は1%(体積/体積)であった。ヒトL363細胞(ATCC)は、GlutaMaxおよび10%ウシ胎児血清を加えたRPMI 1640培地(PAA)で培養した。細胞は、加湿した5%CO2雰囲気中、37℃で、1ml当たり0.2×106個〜1×106個の密度に常に維持した。細胞は週に2回継代培養を行い、分割して低密度のものを得た。細胞は、1ウェル当たり75μlの体積の培養液および25μlの1μg/ml濃度組み換えヒトB−細胞活性化因子(BAFF/BLyS/TNFSF13B)の1ml当たり2×106個の割合で、96ウェルプレート(Nunc 167008)に播種した。播種した細胞を、加湿した5%CO2雰囲気中、37℃で24時間インキュベートした。薬剤および/または溶媒(20μl)を加えて最終体積を120μlにした。2時間処理した後、プレートをインキュベータから取り出し、30lの5×溶解緩衝液を添加して細胞を溶解させた後、プレート振盪器により4℃で10分間振盪した。このインキュベーションの最後に、4℃で20分間、800xgの遠心分離を行い、溶解物に対し、抗ウサギ抗体を付着させたMesoscaleプレートでサンドイッチイムノアッセイを行いP−IKKα値を評価した。実験では、各処理の結果は2つの複製ウェルの平均とした。初期スクリーニングの目的では、8点希釈曲線(連続1:3希釈)を使用して化合物を試験した。各実験では、コントロール(MG132およびBAFFを含むが、試験用薬剤は含まない)およびブランクのインキュベーション(MG132、BAFFおよび10μM ADS125117を含有、完全阻害を示すことが知られている試験濃度)も並行して試験した。全てのコントロールおよび試料値からブランクのインキュベーション値を減じた。IC50を決定するために、コントロールのP−IKKα値の%阻害対Log10化合物濃度のプロットにシグモイド曲線をフィッティングした。
LP−1、L−363およびJJN−3細胞に対する抗増殖活性の決定
試験化合物は全て、DMSOに溶解し、培養液でさらに希釈した。細胞抗増殖アッセイ中の最終のDMSO濃度は0.3%(体積/体積)であった。CellTiter−Glo細胞生存率アッセイキット(Promega)を使用して生存率を評価した。2mM L−グルタミンおよび10%ウシ胎児血清(PAA)で補強したRPMI1640培養液で、LP−1、L−363およびJJN−3細胞(DSMZ)を培養した。細胞は、37℃、加湿した5%CO2雰囲気中、常に懸濁細胞として維持した。細胞は、週に2回、0.2×106/mlの播種密度で継代培養を行った。黒色組織培養液処理96ウェルプレート(Perkin Elmer)中に細胞を播種した。播種に用いた密度は、全体積75μlの培養液中へ、ウェル当たり2,000〜6,000細胞の範囲であった。24時間後、薬剤および/または溶媒(25μl)を加えて最終体積を100μlにした。72時間の処理後、インキュベータからプレートを取り出し、約10分間室温と平衡化させた。各ウェルに100μlのCellTiter−Glo試薬を加えてカバー(Perkin
Elmer Topseal)をし、プレート振盪器で10分間振盪した。HTS Topcount(Perkin Elmer)で発光を測定した。実験では、各処理の結果は2つの複製ウェルの平均とした。初期スクリーニングの目的では、化合物は9点希釈曲線(連続1:3希釈)を使用して試験した。各実験では、コントロール(薬剤を含まない)およびブランクインキュベーション(化合物の添加時に読み取られる細胞を含有)を並行して試験した。全てのコントロールおよび試料値からブランク値を減じた。各試料について、細胞増殖の平均値(相対的な光の単位で)を、コントロールの細胞増殖の平均値に対する百分率で表した。
これらの例全体を通して使用される「有効成分」(a.i.)は、任意の互変異性体または立体異性形態を含む式(I)の化合物、あるいはその薬学的に許容される付加塩または溶媒和物に関し;特に例示した化合物のいずれか1つに関する。
1.錠剤
有効成分 5〜50mg
ジ−リン酸カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモデンプン 合計で200mgになるまで
2.懸濁剤
水性懸濁液を、経口投与用に、1ミリリットル当たり1〜5mgの有効成分、50mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトールおよび水1mlまでの残部を含有するように調製する。
3.注射剤
非経口組成物を、NaClの0.9%水溶液またはプロピレングリコールの10体積%水溶液中、1.5%(重量/体積)の有効成分を撹拌して調製する。
4.軟膏剤
有効成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 合計で100gになるまで
この例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例示した化合物のいずれかに変更することができる。
Claims (15)
- 式(I)の化合物:
または、その互変異性体もしくは立体異性形態[式中、
R0は、水素原子、C1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、および
1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
Hetは、下記から選択される二環式複素環基であり
R1aは、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R2aは、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1aの群から選択され;
または、R1aおよびR2aは、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し;
R1bは、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R2bは、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1bの群から選択され、
または、R1bおよびR2bは、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し;
Het1aは、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルキルオキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基およびピリミジニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり;
Het1bは、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルキルオキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり、
R3aは、水素原子;ハロゲン原子;シアノ基;C3〜6シクロアルキル基、C1〜6アルキル基;Het4a;1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基;−OC1〜6アルキル;1つ以上のフルオロ置換基で置換された−OC1〜6アルキル;および−NR3aaR3abおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され;
R3bは、水素原子;ハロゲン原子;シアノ基;C3〜6シクロアルキル基;C1〜6ア
ルキル基;Het4b;1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜6アルキル基;−OC1〜6アルキル;1つ以上のフルオロ置換基で置換された−OC1〜6アルキル;ならびに−NR3baR3bbおよび−OC1〜4アルキルから選択される1つの置換基で置換されたC1〜6アルキル基の群から選択され;
Het4aは、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい、ピぺリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり;
Het4bは、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい、ピぺリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロアリール基であり;
R3aa、R3ab、R3baおよびR3bbは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され;
R4aおよびR4bは、水素原子であり;
R5は、水素原子;シアノ基;C1〜4アルキル基;1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基;−NR5aR5b、−OC1〜4アルキル、およびHet5の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され、
R6は、水素原子;シアノ基、C1〜4アルキル基;1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基;−NR6aR6b、−OC1〜4アルキル、およびHet6の群から選択される1つの置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R5a、R5b、R6aおよびR6bは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基の群から選択され;
Het5は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり;
Het6は、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり;
R7は、水素原子;Het2a;R10a;1つのHet3aで置換されていてもよいC1〜6アルキル基、ならびにフッ素原子、−NR7aR7bおよび−OR7cの群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され;
R7a、R7bおよびR7cは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜6アルキル基から選択され、
Het2aは、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択
され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり;
Het3aは、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキル基で置換で置換されたC1〜4アルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり;
R10aは、フッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1−4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル基であり;
R8は、水素原子;Het2b;R10b;ハロゲン原子;シアノ基;−NR8aR8b;ならびにフッ素原子、−NR8aR8b、−OR8c、−およびHet3bの群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基の群から選択され;
R8a、R8bおよびR8cは、それぞれ独立に、水素原子およびC1〜6アルキル基の群から選択され;
Het2bは、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり;
Het3bは、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり;
R10bは、フッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル基である]、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。 - 式中、
R0は、水素原子、C1〜6アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、および
1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
Hetは、(a−1)および(a−2)から選択される二環式複素環基であり;
R1aは、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R2aは、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1の群から選択され;
または、R1aおよびR2aは、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し;
R1bは、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され、
R2bは、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1bの群から選択され;
または、R1bおよびR2bは、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し;
Het1aは、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルキルオキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり;
Het1bは、それぞれハロゲン原子、シアノ基、C1〜4アルキル基、C1〜4アルキルオキシ基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキルオキシ基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、チエニル基、チアゾリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、イソキサゾリル基およびイソチアゾリル基の群から選択されるヘテロアリール基であり;
R3aは、水素原子であり;
R3bは、水素原子であり;
R4aおよびR4bは、水素原子であり;
R5は、水素原子であり;
R6は、水素原子であり;
R7は、水素原子;Het2a;R10a;1つのHet3aで置換されていてもよいC1〜6アルキル基、ならびにフッ素原子、−NR7aR7bおよび−OR7cの群から選択される1つ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され;
R7a、R7bおよびR7cは、それぞれ独立に水素原子およびC1〜4アルキル基から選択され;
Het2aは、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり;
Het3aは、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり;
R10aは、フッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル基であり;
R8は、水素原子;Het2b;R10b;ハロゲン原子;シアノ基;−NR8aR8b;ならびにフッ素原子、−NR8aR8b、−OR8c、−およびHet3bの群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル基の群から選択され;
R8a、R8bおよびR8cは、それぞれ独立に、水素原子およびC1〜6アルキル基の群から選択され;
Het2bは、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり;
Het3bは、それぞれフッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、1つのC3〜6シクロアルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択されるヘテロシクリル基であり;
R10bは、フッ素原子、C1〜4アルキル基、−OC1〜4アルキル、1つの−OC1〜4アルキル基で置換されたC1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル基である、請求項1に記載の化合物。 - 式中、
R0は、水素原子であり;
Hetは、(a−1)および(a−2)から選択される二環式複素環基であり;
R1aは、C1〜4アルキル基であり;
R2aは、C1〜6アルキル基およびC3〜6シクロアルキル基の群から選択され;
R1bは、C1−4アルキル基であり;
R2bは、C1〜4アルキル基であり;
R3aは、水素原子であり;
R3bは、水素原子であり;
R4aおよびR4bは、水素原子であり;
R5は、水素原子であり;
R6は、水素原子であり、
R7は、Het2a、1つのHet3aで置換されていてもよいC1〜6アルキル基、および1つの−OR7cで置換されたC2〜6アルキル基の群から選択され;
R7cは、水素原子およびC1〜6アルキル基から選択され;
Het2aは、それぞれC1〜4アルキル基およびC3〜6シクロアルキル基から独立に選択される1つもしくは2つの置換基で置換されていてもよい、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基およびオキセタニル基の群から選択され、任意の利用可能な炭素原子によって結合している、ヘテロシクリル基であり;
Het3aは、1つもしくは2つのC1〜4アルキル置換基で置換されていてもよいピロリジニル基であり;
R8は、水素原子、Het2b、および1つの−OR8cで置換されていてもよいC1〜6アルキル基の群から選択され、
R8cは、水素原子およびC1〜6アルキル基の群から選択され、
Het2bは、1つもしくは2つのC1〜4アルキル置換基で置換されていてもよいピペリジニル基である、請求項1に記載の化合物。 - Hetが(a−1)である請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Hetが(a−2)である請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- 式中、
R1aは、水素原子、C1〜4アルキル基、および1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R2aは、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1aの群から選択され;
R1bは、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基の群から選択され;
R2bは、水素原子、C1〜4アルキル基、1つ以上のフルオロ置換基で置換されたC1〜4アルキル基、C3〜6シクロアルキル基、およびHet1bの群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 式中、
R1aおよびR2aは、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成し;
R1bおよびR2bは、それらが結合している炭素原子とともにC3〜6シクロアルキル基を形成している、請求項1に記載の化合物。 - 式中、
R0は、水素原子であり;
R3aは、水素原子であり;
R3bは、水素原子であり;
R4aおよびR4bは、水素原子であり;
R5は、水素原子であり;
R6は、水素原子である、請求項1に記載の化合物。 - R0は水素原子である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物は、
その互変異性体および立体異性形態、ならびに薬学的に許容されるその付加塩および溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌の予防または治療に使用するための請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌の予防または治療に使用するための請求項11に記載の医薬組成物。
- 温血動物の細胞増殖性疾患を治療または予防する方法であって、前記動物に請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物を有効量投与することを含む方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14190077.9 | 2014-10-23 | ||
EP14190077 | 2014-10-23 | ||
PCT/EP2015/074430 WO2016062789A1 (en) | 2014-10-23 | 2015-10-22 | New thienopyrimidine derivatives as nik inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017531675A true JP2017531675A (ja) | 2017-10-26 |
JP6603713B2 JP6603713B2 (ja) | 2019-11-06 |
Family
ID=51865981
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017522001A Active JP6603713B2 (ja) | 2014-10-23 | 2015-10-22 | Nik阻害剤としての新規のチエノピリミジン誘導体 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10323045B2 (ja) |
EP (1) | EP3209670B1 (ja) |
JP (1) | JP6603713B2 (ja) |
KR (1) | KR102524622B1 (ja) |
CN (1) | CN107074881B (ja) |
AU (1) | AU2015334914B2 (ja) |
BR (1) | BR112017007715B1 (ja) |
CA (1) | CA2960567C (ja) |
EA (1) | EA033238B1 (ja) |
ES (1) | ES2704738T3 (ja) |
IL (1) | IL251779B (ja) |
MX (1) | MX371151B (ja) |
WO (1) | WO2016062789A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI663166B (zh) | 2013-04-24 | 2019-06-21 | 健生藥品公司 | 新化合物 |
TWI627173B (zh) | 2013-09-26 | 2018-06-21 | 比利時商健生藥品公司 | 作為NIK抑制劑的新穎3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物 |
TWI704146B (zh) | 2013-09-26 | 2020-09-11 | 比利時商健生藥品公司 | 用作NIK抑制劑之新的1-(4-嘧啶基)-1H-吡唑並[3,2-c]吡啶衍生物 |
MX371150B (es) | 2014-10-23 | 2020-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | NUEVOS DERIVADOS DE PIRAZOL EN CALIDAD DE INHIBIDORES DE LA CINASA INDUCTORA DE NF-kB (NIK). |
KR102500071B1 (ko) | 2014-10-23 | 2023-02-14 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | Nik 억제제로서의 신규 화합물 |
KR102523405B1 (ko) | 2014-10-23 | 2023-04-18 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | Nik 억제제로서의 신규 피라졸로피리미딘 유도체 |
US10323045B2 (en) | 2014-10-23 | 2019-06-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Thienopyrimidine derivatives as NIK inhibitors |
AU2016365400C1 (en) * | 2015-12-02 | 2022-11-10 | Astraea Therapeutics, Llc | Piperidinyl nociceptin receptor compounds |
US10112924B2 (en) | 2015-12-02 | 2018-10-30 | Astraea Therapeutics, Inc. | Piperdinyl nociceptin receptor compounds |
CN109810110B (zh) * | 2017-11-22 | 2023-01-24 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种具有2-氨基嘧啶结构的化合物,其制备方法和用途 |
BR112021023796A2 (pt) | 2019-05-31 | 2022-02-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inibidores de moléculas pequenas de quinase indutora de nf-capab |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011525915A (ja) * | 2008-06-26 | 2011-09-29 | アムジエン・インコーポレーテツド | キナーゼ阻害薬としてのアルキニルアルコール類 |
JP2014508183A (ja) * | 2011-03-16 | 2014-04-03 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 6,5−複素環式プロパルギルアルコール化合物及びこれらの使用 |
WO2014170421A1 (en) * | 2013-04-19 | 2014-10-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Serine/threonine kinase inhibitors |
WO2014174021A1 (en) * | 2013-04-24 | 2014-10-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-(2-aminopyrimidin-4-yl)-5-(3-hydroxypropynyl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives as nik inhibitors for the treatment of cancer |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX19185A (es) | 1989-01-20 | 1993-12-01 | Pfizer | Procedimiento para preparar 3-(1,2,5,6-tretrahidropiridil)-pirrolopiridinas. |
EP1756103A2 (en) | 2004-04-26 | 2007-02-28 | Pfizer, Inc. | Pyrrolopyridine derivatives and their use as hiv-integrase inhibitors |
AR056786A1 (es) | 2005-11-10 | 2007-10-24 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto de 1h- imidazo ( 4,5-c) piridin-2-ilo, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para preparar dicha composicion, su uso para preparar unmedicamento, uso de una combinacion que omprende al compuesto y al menos un agente antineoplasico para preparar un medicamento y dicha com |
DE102008005493A1 (de) | 2008-01-22 | 2009-07-23 | Merck Patent Gmbh | 4-(Pyrrolo[2,3-c] pyridine-3-yl)-pyrimidin-2-yl-amin-derivate |
US20110201599A1 (en) | 2008-07-03 | 2011-08-18 | Exelixis, Inc. | CDK Modulators |
US20110183975A1 (en) | 2008-10-07 | 2011-07-28 | Yasuhiro Goto | Novel 6-azaindole aminopyrimidine derivatives having nik inhibitory activity |
CN101723936B (zh) | 2008-10-27 | 2014-01-15 | 上海睿星基因技术有限公司 | 激酶抑制剂及其在药学中的用途 |
WO2011050245A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Yangbo Feng | Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors |
TWI704146B (zh) | 2013-09-26 | 2020-09-11 | 比利時商健生藥品公司 | 用作NIK抑制劑之新的1-(4-嘧啶基)-1H-吡唑並[3,2-c]吡啶衍生物 |
TWI627173B (zh) | 2013-09-26 | 2018-06-21 | 比利時商健生藥品公司 | 作為NIK抑制劑的新穎3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物 |
MX371150B (es) | 2014-10-23 | 2020-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | NUEVOS DERIVADOS DE PIRAZOL EN CALIDAD DE INHIBIDORES DE LA CINASA INDUCTORA DE NF-kB (NIK). |
US10323045B2 (en) | 2014-10-23 | 2019-06-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Thienopyrimidine derivatives as NIK inhibitors |
KR102523405B1 (ko) | 2014-10-23 | 2023-04-18 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | Nik 억제제로서의 신규 피라졸로피리미딘 유도체 |
KR102500071B1 (ko) | 2014-10-23 | 2023-02-14 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | Nik 억제제로서의 신규 화합물 |
-
2015
- 2015-10-22 US US15/520,351 patent/US10323045B2/en active Active
- 2015-10-22 CN CN201580057544.4A patent/CN107074881B/zh active Active
- 2015-10-22 EP EP15787516.2A patent/EP3209670B1/en active Active
- 2015-10-22 WO PCT/EP2015/074430 patent/WO2016062789A1/en active Application Filing
- 2015-10-22 ES ES15787516T patent/ES2704738T3/es active Active
- 2015-10-22 MX MX2017005285A patent/MX371151B/es active IP Right Grant
- 2015-10-22 BR BR112017007715-9A patent/BR112017007715B1/pt active IP Right Grant
- 2015-10-22 KR KR1020177010688A patent/KR102524622B1/ko active IP Right Grant
- 2015-10-22 AU AU2015334914A patent/AU2015334914B2/en active Active
- 2015-10-22 JP JP2017522001A patent/JP6603713B2/ja active Active
- 2015-10-22 EA EA201790908A patent/EA033238B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-10-22 CA CA2960567A patent/CA2960567C/en active Active
-
2017
- 2017-04-19 IL IL251779A patent/IL251779B/en active IP Right Grant
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011525915A (ja) * | 2008-06-26 | 2011-09-29 | アムジエン・インコーポレーテツド | キナーゼ阻害薬としてのアルキニルアルコール類 |
JP2014508183A (ja) * | 2011-03-16 | 2014-04-03 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 6,5−複素環式プロパルギルアルコール化合物及びこれらの使用 |
WO2014170421A1 (en) * | 2013-04-19 | 2014-10-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Serine/threonine kinase inhibitors |
WO2014174021A1 (en) * | 2013-04-24 | 2014-10-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-(2-aminopyrimidin-4-yl)-5-(3-hydroxypropynyl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives as nik inhibitors for the treatment of cancer |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX371151B (es) | 2020-01-20 |
IL251779A0 (en) | 2017-06-29 |
BR112017007715B1 (pt) | 2023-04-11 |
EA033238B1 (ru) | 2019-09-30 |
CN107074881B (zh) | 2019-07-30 |
JP6603713B2 (ja) | 2019-11-06 |
KR20170066447A (ko) | 2017-06-14 |
CN107074881A (zh) | 2017-08-18 |
WO2016062789A1 (en) | 2016-04-28 |
AU2015334914B2 (en) | 2019-09-19 |
ES2704738T3 (es) | 2019-03-19 |
EA201790908A1 (ru) | 2017-08-31 |
KR102524622B1 (ko) | 2023-04-20 |
IL251779B (en) | 2020-10-29 |
US20180298032A1 (en) | 2018-10-18 |
MX2017005285A (es) | 2017-07-28 |
EP3209670B1 (en) | 2018-10-03 |
EP3209670A1 (en) | 2017-08-30 |
BR112017007715A2 (pt) | 2017-12-19 |
CA2960567C (en) | 2023-03-07 |
AU2015334914A1 (en) | 2017-03-30 |
US10323045B2 (en) | 2019-06-18 |
CA2960567A1 (en) | 2016-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6603713B2 (ja) | Nik阻害剤としての新規のチエノピリミジン誘導体 | |
JP6616412B2 (ja) | Nik阻害剤としての新規のピラゾロピリミジン誘導体 | |
JP6402179B2 (ja) | 新規な、NIK阻害剤としての1−(4−ピリミジニル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン誘導体 | |
JP6404332B2 (ja) | 新規な、NIK阻害剤としての3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン誘導体 | |
JP6616411B2 (ja) | 新規な、nik阻害剤としてのピラゾール誘導体 | |
EP2989101B1 (en) | 3-(2-aminopyrimidin-4-yl)-5-(3-hydroxypropynyl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives as nik inhibitors for the treatment of cancer | |
JP6916796B2 (ja) | Nik阻害剤としての新たな6員のヘテロ芳香族置換シアノインドリン誘導体 | |
JP2017531681A (ja) | Nik阻害剤としての新規化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181018 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190625 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190627 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190919 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20191008 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20191011 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6603713 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |