CN109810110B - 一种具有2-氨基嘧啶结构的化合物，其制备方法和用途 - Google Patents

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CN109810110B CN201811381899.0A CN201811381899A CN109810110B CN 109810110 B CN109810110 B CN 109810110B CN 201811381899 A CN201811381899 A CN 201811381899A CN 109810110 B CN109810110 B CN 109810110B
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Abstract

本发明提供了一种通式(1)所示的2‑氨基嘧啶结构的化合物，或其立体异构体、对映体或其药学上可接受的盐，其制备方法，包含其的药物组合物及其用途。所述通式(1)所示的化合物可用于制备NIK激酶抑制剂，其可用于预防和/或治疗与NIK激酶相关的疾病，尤其是癌症和代谢性疾病，例如，多发性骨髓瘤、套细胞淋巴癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤肝癌、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等B细胞功能异常相关的癌症、前列腺癌、肝癌、肠癌、药物诱发肝脏损伤、酒精诱发肝脏损伤、毒物诱发急性肝损伤、慢性肝脏炎症等。

Description

一种具有2-氨基嘧啶结构的化合物，其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一类NIK激酶的小分子抑制剂，具体涉及一类具有2-氨基嘧啶结构的化合物，或其立体异构体、对映体或其药学上可接受的盐、其制备方法、包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在制备NIK激酶抑制剂中的用途，所述NIK激酶抑制剂用于预防和/或治疗与NIK激酶相关的疾病，尤其是癌症和代谢性疾病。
背景技术
NIK是细胞内的一种蛋白磷酸化激酶，是非经典NFκB信号通路的重要节点蛋白，对于调控IKKα、p100的磷酸化，以及调控p100降解生成p52具有重要作用。NIK激酶的活性可以直接或者间接影响NFκB调节的基因转录功能，抑制NIK激酶的活性会对NFκB调节的基因表达和蛋白合成有相应的影响。鉴于NFκB活性对于癌症和炎症的的发生和发展具有重要的影响，因此通过调节NIK激酶的活性实现对于NFκB活性的调控，被认为具有治疗癌症和炎症引起的代谢性疾病的可能性。在这一领域，NIK抑制剂被认为具有潜在的临床药用价值。
关于NIK抑制剂的潜在临床药用价值，文献中已有报道。例如，2014年Oncotarget,5卷，12期，4554-4566页报道NIK抑制剂具有治疗多发性骨髓瘤的作用；2017年The FASEBJournal 31卷,2期,711-718页报道NIK抑制剂具有治疗肝损伤的作用；2011年CellResearch 21卷71-85页报道NIK对于B细胞的发信号传导至关重要，而NIK抑制剂能够调控相关信号通路。因此，NIK抑制剂具有治疗B细胞功能异常导致的血液癌症和免疫疾病的潜力。2017年AACR年会上，TRACON Pharmaceuticals公司在4199号摘要(标题：Inhibition ofNF-kB inducing kinase(NIK)selectively abrogates NIK and TRAF3 mutant multiplemyeloma tumor growth)中报道，NIK抑制剂TRC694具有治疗多发性骨髓瘤、套细胞淋巴癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤肝癌、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等B细胞功能异常相关的癌症的潜在药用价值。
2012年Nature Medicine 18卷6期943-949页报道NIK过度活化会导致高血糖和糖尿病人的葡萄糖耐受不良症状，因此，抑制NIK的活性，可以实现降糖和提高葡萄糖耐受性的效果。因此，NIK抑制剂也具有治疗糖尿病的潜在药用价值。
WO2015025026 A2,WO2014174021 A1,WO2012123522,WO2010042337 A1,WO2009158011 A1等专利公布报道了含有2-氨基嘧啶的化合物，部分化合物对NIK激酶具有较强的抑制能力。其中一部分化合物还具有杀死癌细胞的能力和抑制炎症的活性。
综上所述，本领域需要开发新型的具有NIK激酶抑制活性的化合物。
发明内容
本发明的目的是开发一类具有2-氨基嘧啶结构的化合物，或其立体异构体、对映体或其药学上可接受的盐。这一类含有2-氨基嘧啶结构的化合物结构未曾有报道，其化学合成方法无前例可循，其生物活性和药物学性质尚不为人所知，其生物活性也无法精准预测。
本发明的另一目的是提供一种所述具有2-氨基嘧啶结构的化合物的制备方法。
本发明的再一目的是提供包含所述具有2-氨基嘧啶结构的化合物，或其立体异构体、对映体或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的又一目的是提供所述具有2-氨基嘧啶结构的化合物，或其立体异构体、对映体或其药学上可接受的盐在制备NIK激酶抑制活性的药物中的用途。
根据本发明的再一目的是提供一种治疗与NIK激酶相关的疾病的方法。
本发明的第一方面，提供一种通式(1)所示的化合物，或其立体异构体、对映体或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001872073700000021
其中，A、W、E和D各自独立地为C或N，Q和Z各自独立地为CH或N，并且Q和Z中的至少一个为N；
Figure BDA0001872073700000022
表示单键或双键，其中，与R3连接的环碳原子不能同时参与形成两个双键；
R1和R2各自独立选自H；卤素；羟基；氨基；C1-C10烷基；C1-C10烷氧基；3至8元环烷基；3至8元杂环基；6至8元芳基；5至8元杂芳基；被选自羟基、氨基、卤素、氧代基团(＝O)、硝基和氰基中的至少一个取代基取代的C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；被选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、氧代基团(＝O)、C1-C10烷基和C1-C10烷氧基中的至少一个取代基取代的3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至8元芳基或5至8元杂芳基；
优选地，R1和R2各自独立选自H；卤素；羟基；氨基；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；3至8元环烷基；3至8元杂环基；6至8元芳基；5至8元杂芳基；被选自羟基、氨基、卤素、硝基和氰基中的至少一个取代基取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；被选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的至少一个取代基取代的3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至8元芳基或5至8元杂芳基；
更优选地，R1和R2各自独立选自H、卤素、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡喃基或苯基；
R3选自H；卤素；羟基；-NR13R14；C1-C10烷基；C1-C10烷氧基；R12-(C1-C10烷氧基)-(C1-C10烷基)-；R12-(C1-C10烷氧基)-(C1-C10烷氧基)-(C1-C10烷基)-；被选自羟基、-NR13R14、卤素、C1-C10酰基、氧代基团(＝O)、硝基和氰基中的至少一个取代基取代的C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；3至8元环烷基；3至8元杂环基；6至8元芳基；5至8元杂芳基；或被选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、氧代基团(＝O)、C1-C10烷基和C1-C10烷氧基中的至少一个取代基取代的3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至8元芳基或5至8元杂芳基；
优选地，R3选自H；卤素；羟基；氨基；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；R12-(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)-；R12-(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)-；被选自羟基、-NR13R14、卤素、C1-C6酰基、氧代基团(＝O)、硝基和氰基中的至少一个取代基取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；3至8元环烷基；3至8元杂环基；6至8元芳基；5至8元杂芳基；或被选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、氧代基团(＝O)、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的至少一个取代基取代的3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至8元芳基或5至8元杂芳基；
更优选地，R3选自H、甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟基乙氧基乙基、羟基乙氧基乙氧基乙基、氨基乙氧基乙氧基乙基、氨基乙基、乙酰胺基乙基、乙氨基乙基、乙基(甲基)氨基乙基、二甲氨基乙基或二甲氨基丙基；
其中，R12为羟基、氨基、硝基、卤素或氰基；
R13和R14各自独立地为H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基取代的C1-C10烷基或C1-C10酰基；优选地，R13和R14各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基或C1-C6酰基；
R4至R8各自独立地选自：H；卤素；硝基；氰基；羟基；C1-C10烷基；C1-C10烷氧基；C1-C10酰基；被选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C10烷基氧基和-NR13R14中的一个或多个取代基取代的C1-C10烷基氧基、C1-C10烷基或C1-C10酰基；R13(R14)N-C(＝O)-；-NR13R14；或
Figure BDA0001872073700000031
优选地，R4至R8各自独立地选自：H；卤素；硝基；氰基；羟基；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6酰基；被选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基氧基和-NR13R14中的一个或多个取代基取代的C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基或C1-C6酰基；R13(R14)N-C(＝O)-；-NR13R14；或
Figure BDA0001872073700000032
当D为N时，R5不存在；以及当E为N时，R6不存在；
其中，R9、R10和R11各自独立地选自H；卤素；羟基；-NR15R16；C1-C10烷基；C1-C10烷氧基；氧代基团(＝O)；(R15R16N)-(C1-C10酰基)；C2-C10烯基；被选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C10烷氧基和-NR15R16中的一个或多个取代基取代的C1-C10烷氧基、C1-C10烷基或C1-C10酰基；R15(R16)N-C(＝O)-；取代或未取代的3至8元环烷基；取代或未取代的3至8元杂环基；取代或未取代的6至8元芳基；取代或未取代的5至8元杂芳基；取代或未取代的3至8元环烷基羰基；取代或未取代的3至8元杂环基羰基；取代或未取代的6至8元芳基羰基；取代或未取代的6至8元杂芳基羰基；未被取代或被选自羟基、-NR15R16、卤素、硝基、氰基、氧代基团(＝O)、C1-C10烷基和C1-C10烷氧基中的至少一个取代基取代的桥环、含有杂原子的桥杂环、螺环或含有杂原子的螺杂环；以及所述取代的3至8元环烷基、所述取代的3至8元杂环基、所述取代的6至8元芳基和所述取代的6至8元杂芳基中的取代基为选自羟基、-NR15R16、卤素、硝基、氰基、氧代基团(＝O)、C1-C10烷基和C1-C10烷氧基中的一个或多个；
优选地，R9、R10和R11各自独立地选自H；卤素；羟基；-NR15R16；C1-C10烷基；C1-C10烷氧基；氧代基团(＝O)；(R15R16N)-(C1-C6酰基)；C2-C6烯基；被选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C10烷氧基和-NR15R16中的一个或多个取代基取代的C1-C10烷氧基、C1-C10烷基或C1-C10酰基；未取代或被选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羟基、硝基、氰基、卤素、-NR15R16和氧代基团(＝O)和氨基中的一个或多个取代基取代的噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、3至8元环烷基、吡啶基、呋喃基、呋咱基、哒嗪基、噁二唑基、四氢吡咯基、吡咯基、二氢吡咯基、苯基、1,4-氧氮杂环庚烷基、吗啉基、2-氮杂二环[2.2.2]辛烷基、四氢吡咯基羰基、噻唑基羰基、异噁唑基羰基、噁唑基羰基、吡嗪基羰基、嘧啶基羰基、咪唑基羰基、吡唑基羰基、3至8元环烷基羰基、吡啶基羰基、呋喃基羰基、呋咱基羰基、哒嗪基羰基、噁二唑基羰基、四氢吡咯基羰基、吡咯基羰基、二氢吡咯基羰基或苯基羰基；
R15和R16各自独立地为H、C1-C10烷基或C1-C10酰基；优选为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基；更优选为H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基；
或者R9、R10和R11中的两个基团和与它们连接的碳原子一起形成未取代或被选自卤素、羟基、-NR15R16、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氧代基团(＝O)中的一个或多个取代基取代的3至8元环烷环、3至8元杂环、6至8元芳环或5至8元杂芳环；优选地，R9、R10和R11中的两个基团和与它们连接的碳原子一起形成未取代或被选自卤素、羟基、-NR15R16、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氧代基团(＝O)中的一个或多个取代基取代的环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、环庚烷环、四氢吡咯环、四氢吡啶环、哌啶环、四氢吡喃环、氮杂环丁烷环、氮杂环戊烷环、氮杂环己烷环、氮杂环庚烷环、氧杂环丁烷环、氧杂环戊烷环、氧杂环己烷环、氧杂环庚烷环、氧杂氮杂环己烷环或氧杂氮杂环庚烷环；
当R9、R10和R11中的一个为烯基(C2-C10烯基或C2-C6烯基)时，它们中仅存在两个，即，其中一个基团不存在；
当R9、R10和R11中的一个为氧代基团(＝O)时，R9、R10和R11中仅存在两个，即，其中一个基团不存在；
G表示H、C1-C10烷基、C1-C10酰基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基或者取代或未取代的1,2,3,4-四氢异喹啉基，其中，取代的苯基、取代的苄基和取代的1,2,3,4-四氢异喹啉基中的取代基为选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、和被一个或多个C1-C10烷基取代的哌啶基氧基中的一个或多个基团。
优选地，通式(1)所示的化合物为选自通式(1-1)至(1-9)所示的化合物：
Figure BDA0001872073700000041
Figure BDA0001872073700000051
其中，G和R1至R8与前述定义相同。
以及通式(1)所示的化合物中的手性碳原子的构型为R型或S型，以及轴手性的P型和M型。
优选地，所述通式(1)所示的的化合物为选自如下的化合物
Figure BDA0001872073700000052
Figure BDA0001872073700000061
Figure BDA0001872073700000071
Figure BDA0001872073700000081
Figure BDA0001872073700000091
Figure BDA0001872073700000101
Figure BDA0001872073700000111
Figure BDA0001872073700000121
Figure BDA0001872073700000131
Figure BDA0001872073700000141
Figure BDA0001872073700000151
Figure BDA0001872073700000161
根据本发明的另一方面，提供一种制备通式(1)所示的的化合物的方法，
Figure BDA0001872073700000162
a)将式(2)所示的化合物与
Figure BDA0001872073700000163
发生Sonogashira偶联反应得到式(3)所示的化合物；
b)使式(3)所示的化合物进行脱保护基反应得到通式(1-a)所示的化合物；
或者
c)使(1-a)所示的化合物与醛发生还原胺化反应，得到通式(1)所示的化合物，
其中，Q、Z、W、A、D、E和R1至R8与权利要求1中的定义相同，以及除了不为H之外，G的定义与权利要求1中的定义相同，
R17至R21中的至少一个为碘或溴，其余的与R4与R8的定义相同。
其中，步骤a)中使用的催化剂为双(三苯基膦)二氯化钯和碘化亚铜或二氰基苯二氯化钯和碘化亚铜；反应温度为50～120℃，优选为60至90℃；溶剂选自甲苯、二甲亚砜、胺、酰胺或醚，优选选自三乙胺、二乙胺、二异丙基胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙醚、叔丁醇甲醚、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃；
步骤b)通过选自三氟乙酸法、盐酸法和硅胶催化法中的任意一种方法进行，反应温度为0～60℃，优选为10至50℃；
步骤c)中使用的催化剂为铜盐，例如，CuI、CuCl、CuBr，催化剂配体选自脯氨酸、脯氨醇和环己二胺；反应所用碱为三乙胺、二乙基异丙基胺、N-甲基吗啉、磷酸钾、碳酸钾、叔丁醇钾或叔丁醇钠；反应温度为50～120℃，优选为60至90℃；溶剂选自二甲亚砜、甲苯、胺、酰胺或醚，优选选自三乙胺、二乙胺、二异丙基胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙醚、叔丁醇甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含通式(1)所示的的化合物，或其立体异构体、对映体或其药学上可接受的盐，和任选的药学上可接受的赋形剂或载体。
根据本发明的又一方面，提供了通式(1)所示的化合物，或其立体异构体、对映体或其药学上可接受的盐在制备NIK激酶抑制剂中的用途。所述NIK激酶抑制剂可用于预防和/或治疗与NIK激酶相关的疾病，尤其是癌症和代谢性疾病，例如，多发性骨髓瘤、套细胞淋巴癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤肝癌、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等B细胞功能异常相关的癌症、前列腺癌、肝癌、肠癌、药物诱发肝脏损伤、酒精诱发肝脏损伤、毒物诱发急性肝损伤、慢性肝脏炎症等。
根据本发明的另一方面，提供一种预防和/或治疗与NIK激酶相关的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的通式(1)所示的化合物，或其立体异构体、对映体或其药学上可接受的盐，或包含通式(1)所示的化合物的药物组合物。
应理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为不同浓度化合物E098处理MM.1S细胞的Western Blot检测结果；
图2为不同浓度化合物E018处理PANC-1细胞的Western Blot检测结果。
具体实施方式
本发明的发明人经过长期而深入的研究，意外的发现，本发明所述的化合物能够被用作高效的NIK激酶抑制剂，因此可以用于NIK激酶活性或表达量相关的疾病，如癌症和代谢性疾病等的预防和治疗。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
术语“C1-C10烷基”指具有1～10个碳原子的直链或支链烷基，其优选为C1-C6烷基，其实例包括，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
术语“C1-C10烷氧基”指具有1-10个碳原子的直链或支链烷氧基，优选C1-C6烷氧基，其实例包括，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
术语“C1-C10酰基”指具有0-9个碳原子的直链或支链烷基羰基，优选C1-C6酰基，其实例包括，甲酰基、乙酰基、己酰基、2-甲基丁酰基、2-甲基丙酰基等。
术语“C2-C10烯基”指的是具有2-10个碳原子且具有至少一个碳碳双键的直链或支链烯基，其实例包括，但不限于，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
术语“3至8元环烷基”指具有3-8个碳原子的环烷基，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。所述3至8元环烷基不包含桥环和螺环。
术语“3至8元杂环基”指在环中含有选自N、O或S中的一个或多个杂原子的饱和或不饱和的非芳香性的3至8元杂环基，所述3至8元杂环基实例包括，但不限于：氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、四氢吡咯基、二氢吡咯基、四氢吡唑基、二氢吡唑基、四氢咪唑基、二氢咪唑基、四氢异噁唑基、异噁唑基、二氢异噁唑基、四氢异噁唑基、噁唑基、二氢噁唑基、四氢噁唑基、噻唑基、二氢噻唑基、四氢噻唑基、二氢三唑基、四氢三唑基、二氢三唑基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、二氢噻喃基、四氢噻喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、四氢哒嗪基、二氢哒嗪基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、六氢嘧啶基、二氢吡嗪基、四氢吡嗪基、六氢吡嗪基、噁嗪基、二氢噁嗪基、四氢噁嗪基、1,4-氧氮杂环庚烷、吗啉基、异噁嗪基、二氢异噁嗪基或吗啉基。所述3至8元杂环基不包括桥杂环或螺杂环。
术语“6至8元芳基”指的是6至8元芳香基团，其实例包括，但不限于，苯基。
术语“5至8元杂芳基”指的是在环上含有选自N、O和S中的一个或多个杂原子的5至8元杂芳基，其实例包括，但不限于，吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。
术语“杂原子”指的是选自氮、氧或硫。
本发明中，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
本发明中，术语“有效量”指治疗剂治疗、缓解或预防目标疾病或状况的量，或是表现出可检测的治疗或预防效果的量。对于某一对象的精确有效量取决于该对象的体型和健康状况、病症的性质和程度、以及选择给予的治疗剂和/或治疗剂的组合。因此，预先指定准确的有效量是没用的。然而，对于某给定的状况而言，可以用常规实验来确定该有效量，临床医师是能够判断出来的。
除非特别说明，本发明中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的光学异构体，如单一手性的化合物，或各种不同手性化合物的混合物(即外消旋体)。本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
如本文所用，术语“本发明化合物”指式I所示的化合物。该术语还包括及式I化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的NIK激酶抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与NIK激酶相关的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于预防和治疗癌症的应用。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0001872073700000191
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1-2000mg，优选5-500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
(1)提供了一类结构新颖的2-氨基嘧啶结构的小分子化合物以及衍生物，其制备方法具有合成路线短、反应条件温和、原料丰富易得、操作及后处理简单等优点。所述的化合物具有很好的NIK激酶抑制活性。
(2)提供了一种NIK激酶抑制剂，该类抑制剂体现出很强的NIK激酶抑制活性，是一类潜在的抗癌和治疗代谢性疾病的药物。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例：
合成中间体01：N,N,5-三叔丁氧羰基-7-(3-溴苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺(E09)
Figure BDA0001872073700000201
步骤一：合成2-(3-溴苯基)乙醛(E03)
将2-碘酰基苯甲酸(4.2g,15.00mmol)加入到茄型烧瓶中，加入15mL二甲基亚砜。加入2-(3-溴苯基)乙-1-醇(1g,4.72mmol)，室温搅拌3小时。反应结束后，将反应液倒入硫代硫酸钠溶液中，加入饱和碳酸氢钠溶液。用乙醚萃取3次，合并有机相，用水洗涤2次并用饱和食盐水洗涤1次。无水硫酸钠干燥，布氏漏斗抽滤，乙醚洗涤，收集有机相，旋转蒸发仪浓缩，得到目标化合物粗品2.5g。直接用于下一步。1H NMR(CDCl3,400MHz):9.74(t,J＝2.08Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),7.40-7.37(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.17-7.13(m,1H),3.67(d,J＝2.08Hz,2H)。
步骤二：合成7-(3-溴苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺(E07)
将2-氨基嘧啶-5-硼酸(400mg,2.88mmol)、偶氮二甲酸二叔丁酯(460mg,2.00mmol)和醋酸铜(60mg,0.30mmol)加入到茄型烧瓶中，加入10mL甲醇，反应溶液除氧气，反应加热至65℃，搅拌1小时。反应结束后，冷却至室温，依次加入E03(618mg,2.90mmol)和9mL氯化氢(2N,二氧六环溶液)。反应加热至80℃，搅拌18小时。反应结束后，冷却至室温，加入200mL二氯甲烷和50mL饱和碳酸氢钠溶液，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物180mg。ESI-MS理论计算值C12H9 79BrN4[M+H]+＝289.00；实验测得：289.27。
步骤三：合成N,N,5-三叔丁氧羰基-7-(3-溴苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺(E09)
将E07(180mg,0.63mmol)和二碳酸二叔丁酯(600mg,2.75mmol)加入到茄型烧瓶中，加入适量干燥的四氢呋喃。加入4-二甲氨基吡啶(122mg,1.00mmol)，室温搅拌过夜。用旋转蒸发仪浓缩反应混合物，直接硅胶柱纯化，得到目标化合物80mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):9.38(s,1H),8.18-8.30(m,2H),8.05-8.00(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.32-7.27(m,1H),1.72(s,9H),1.45(s,18H)。
合成中间体02：N,N,5-三叔丁氧羰基-7-(3-溴苯基)-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺(EA62)
Figure BDA0001872073700000211
步骤一：合成7-(3-溴苯基)-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺(EA60)
将2-氨基嘧啶-5-硼酸(1.33g,9.57mmol)、偶氮二甲酸二叔丁酯(1.84g,8.00mmol)和醋酸铜(318mg,1.60mmol)加入到茄型烧瓶中，加入20mL甲醇，反应溶液除氧气，反应加热至65℃，搅拌1小时。反应结束后，冷却至室温，依次加入1-(3-溴苯基)丙-2-酮(1.7g,7.98mmol)的二氧六环溶液和24mL氯化氢(2N,二氧六环溶液)。反应加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加入200mL二氯甲烷和50mL饱和碳酸氢钠溶液，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物270mg。ESI-MS理论计算值C13H11 79BrN4[M+H]+＝303.02；实验测得：303.10。
步骤二：合成N,N,5-三叔丁氧羰基-7-(3-溴苯基)-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺(EA62)
将EA60(270mg,0.89mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.2g,5.50mmol)加入到茄型烧瓶中，加入适量干燥的四氢呋喃。加入4-二甲氨基吡啶(122mg,1.00mmol)，室温搅拌过夜。用旋转蒸发仪浓缩反应混合物，直接硅胶柱纯化，得到目标化合物176mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):9.32(s,1H),7.70(t,J＝1.66Hz,1H),7.55-7.50(m,1H),7.50-7.45(m,1H),7.38-7.32(m,1H),2.79(s,3H),1.75(s,9H),1.45(s,18H)。
合成中间体03：N,N,5-三叔丁氧羰基-7-(2-氟-5-碘苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺(E095)
Figure BDA0001872073700000212
方法一：
步骤一：合成1-氟-4-碘-2-(2-甲氧基乙烯基)苯(E085)
将(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(2.06g,6.01mmol)加入到茄型烧瓶中，加入干燥的四氢呋喃并冷却至0℃。加入6mL双(三甲基硅基)氨基锂(1M,四氢呋喃溶液)，于0℃搅拌30分钟。加入2-氟-5-碘苯甲醛(1.00g,4.00mmol)，室温搅拌3小时。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物(顺式：反式＝2:3)1.05g。1H NMR(CDCl3,400MHz):8.32(dd,J＝7.14,2.28Hz,0.4H),7.56(dd,J＝7.12,2.21Hz,0.6H),7.40-7.25(m,2H),7.12(d,J＝13.04Hz,0.6H),6.79-6.70(m,1H),6.24(d,J＝7.03Hz,0.4H),5.73(d,J＝13.04Hz,0.6H),5.35(d,J＝7.03Hz,0.4H),3.81(s,1.2H),3.45(s,1.8H).
步骤二：合成2-(2-氟-5-碘苯基)乙醛(E088)
将E085(1.05g,5.39mmol)溶解于10mL四氢呋喃并加入到茄型烧瓶中，加入1mL水。加入0.5mL甲磺酸，反应加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩；再用二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪浓缩，得到含目标化合物的粗品880mg。直接用于下一步。
步骤三：合成7-(2-氟-5-碘苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺(E092)
将2-氨基嘧啶-5-硼酸(458mg,3.29mmol)、偶氮二甲酸二叔丁酯(506mg,2.20mmol)和醋酸铜(100mg,0.50mmol)加入到茄型烧瓶中，加入15mL甲醇，反应溶液除氧气。反应加热至65℃，搅拌1小时。反应结束后，冷却至室温，依次加入E088(880mg,3.35mmol)和7mL氯化氢(2N,二氧六环溶液)。反应加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加入200mL二氯甲烷和50mL饱和碳酸氢钠溶液，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物310mg。ESI-MS理论计算值C12H8FIN4[M+H]+＝354.98；实验测得：355.13。
步骤四：合成N,N,5-三叔丁氧羰基-7-(2-氟-5-碘苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺(E095)
将E092(310mg,0.87mmol)和二碳酸二叔丁酯(880mg,4.04mmol)加入到茄型烧瓶中，加入适量干燥的四氢呋喃。加入4-二甲氨基吡啶(122mg,1.00mmol)，室温搅拌过夜。用旋转蒸发仪浓缩反应混合物，直接硅胶柱纯化，得到目标化合物230mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):9.38(s,1H),8.96(dd,J＝7.11,2.31Hz,1H),8.43(s,1H),7.57(ddd,J＝8.79,4.77,2.31Hz,1H),6.91(dd,J＝11.13,8.79Hz,1H),1.70(s,9H),1.44(s,18H)。
合成中间体04：N,N,5-三叔丁氧羰基-7-(3-溴-5-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺(E105)
Figure BDA0001872073700000221
以3-溴-5-氟苯甲醛(2.03g,10mmol)为起始原料，参照制备E095方法一所描述路线，得到目标化合物(E105)335mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):9.39(s,1H),8.25(s,1H),8.02-7.99(m,1H),7.91-7.85(m,1H),7.23-7.17(m,1H),1.72(s,9H),1.46(s,18H)。
合成中间体05：N,N,5-三叔丁氧羰基-7-(3-溴-2-氟苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺(EA34)
Figure BDA0001872073700000231
以3-溴-2-氟苯甲醛(2.03g,10mmol)为起始原料，参照制备E095方法一所描述路线，得到目标化合物(EA34)280mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):9.43(s,1H),8.73-8.65(m,1H),8.48(s,1H),7.55-7.48(m,1H),7.17-7.10(m,1H),1.72(s,9H),1.43(s,18H)。
合成中间体06：N,N,5-三叔丁氧羰基-7-(4-碘苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺(EA23)
Figure BDA0001872073700000232
以4-碘苯甲醛(1.9g,8mmol)为起始原料，参照制备E095方法一所描述路线，得到目标化合物(EA23)274mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):9.37(s,1H),8.25(s,1H),7.86(d,J＝8.47Hz,2H),7.75(d,J＝8.47Hz,2H),1.72(s,9H),1.44(s,18H)。
合成中间体07：N,N,5-三叔丁氧羰基-7-(3-碘苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺(E111)
Figure BDA0001872073700000233
以3-碘苯甲醛(5.13g,15mmol)为起始原料，参照制备E095方法一所描述路线，得到目标化合物(E111)507mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):9.39(s,1H),8.45-8.37(m,1H),8.23(s,1H),8.14-8.07(m,1H),7.70-7.64(m,1H),7.21-7.14(m,1H),1.73(s,9H),1.45(s,18H)。
合成中间体08：N,N,5-三叔丁氧羰基-7-(3-溴-5-氯苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺(EA48)
Figure BDA0001872073700000241
以3-溴-5-氯苯甲醛(2.19g,10mmol)为起始原料，参照制备E095方法一所描述路线，得到目标化合物(EA48)210mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):9.37(s,1H),8.24(s,1H),8.16-8.10(m,1H),8.09-8.02(m,1H),7.49-7.42(m,1H),1.71(s,9H),1.45(s,18H)。
合成中间体09：N,N,5-三叔丁氧羰基-7-(3-溴-5-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺(EA20)
Figure BDA0001872073700000242
步骤一：合成3-(3-溴-5-甲氧基苯基)环氧乙烷-2-羧酸乙酯(EA03-1)
将20mL无水乙醇加入到茄型烧瓶中，降温至0℃，加入金属钠(215mg,9.36mmol)。金属钠溶解后，将3-溴-5-甲氧基苯甲醛(1.55g,7.21mmol)和氯乙酸乙酯(1.05g,8.65mmol)溶于干燥的四氢呋喃中并加入到茄型烧瓶中。于0℃搅拌30分钟；升温至室温，搅拌1小时。反应结束后，将反应混合物倒入含200g冰和2mL醋酸的烧杯中，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，得到含目标化合物的粗品。直接用于下一步。
步骤二：合成3-(3-溴-5-甲氧基苯基)环氧乙烷-2-羧酸(EA03)
将上述EA03-1全部物质加入到茄型烧瓶中，加入20mL乙醇和3N氢氧化钠溶液10mL，室温搅拌4小时。反应结束后，用旋转蒸发仪除乙醇，水相用乙醚萃取3次。水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，得到含目标化合物的粗品1.75g。直接用于下一步。1H NMR(CDCl3,400MHz):7.05-7.01(m,2H),6.77-6.73(m,1H),4.07(d,J＝1.65Hz,1H),3.79(s,3H),3.49(d,J＝1.65Hz,1H)。
步骤三：合成2-(3-溴-5-甲氧基苯基)乙醛(EA10)
将EA03(1.75g)加入到茄型烧瓶中，加入20mL 1,2-二氯乙烷。加入20mL磷酸二氢钾(1.36g,10mmol)的水溶液。加热至回流，搅拌48小时。反应结束后，冷却至室温，反应液用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，得到含目标化合物的粗品200mg。直接用于下一步。1H NMR(CDCl3,400MHz):9.71(t,J＝2.16Hz,1H),7.00-6.98(m,1H),6.97-6.95(m,1H),6.69-6.66(m,1H),3.79(s,3H),3.62(d,J＝2.16Hz,2H)。
步骤四：合成7-(3-溴-5-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺(EA19)
将2-氨基嘧啶-5-硼酸(147mg,1.06mmol)、偶氮二甲酸二叔丁酯(202mg,0.88mmol)和醋酸铜(36mg,0.18mmol)加入到茄型烧瓶中，加入15mL甲醇，反应溶液除氧气，反应加热至65℃，搅拌1小时。反应结束后，冷却至室温，依次加入EA10(200mg,0.88mmol)和3mL氯化氢(2N,二氧六环溶液)。反应加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加入200mL二氯甲烷和50mL饱和碳酸氢钠溶液，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物68mg。ESI-MS理论计算值C13H11 79BrN4O[M+H]+＝319.01；实验测得：319.04。
步骤五：合成N,N,5-三叔丁氧羰基-7-(3-溴-5-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺(EA20)
将EA19(68mg,0.3mmol)和二碳酸二叔丁酯(377mg,1.5mmol)加入到茄型烧瓶中，加入适量干燥的四氢呋喃。加入4-二甲氨基吡啶(40mg,0.3mmol)，于室温搅拌过夜。用旋转蒸发仪浓缩反应混合物，直接硅胶柱纯化，得到目标化合物44mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):9.38(s,1H),8.22(s,1H),7.82-7.76(m,1H),7.71-7.64(m,1H),7.04-7.01(m,1H),3.85(s,3H),1.72(s,9H),1.45(s,18H)。
合成中间体10：N,N,5-三叔丁氧羰基-7-(5-溴-2-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺(E156)
Figure BDA0001872073700000251
步骤一：合成3-(5-溴-2-甲氧基苯基)环氧乙烷-2-羧酸乙酯(E145)
将10mL无水乙醇加入到茄型烧瓶中，降温至0℃，加入金属钠(276mg,12mmol)。金属钠溶解后，将5-溴-2-甲氧基苯甲醛(2.15g,10mmol)和氯乙酸乙酯(1.46g,12mmol)溶于干燥的四氢呋喃中并加入到茄型烧瓶中。于0℃搅拌30分钟；升温至室温，搅拌1小时。反应结束后，将反应混合物倒入含200g冰和2mL醋酸的烧杯中，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，得到含目标化合物的粗品，直接用于下一步。
步骤二：合成3-(5-溴-2-甲氧基苯基)环氧乙烷-2-羧酸(E146-1)
将上述E145全部物质加入到茄型烧瓶中，加入16mL乙醇和3N氢氧化钠溶液8mL，室温搅拌4小时。反应结束后，用旋转蒸发仪除乙醇，水相用乙醚萃取3次，收集水相(含产物)，直接用于下一步。
步骤三：合成2-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙醛(E146)
将上述EA03的水溶液加入到茄型烧瓶中，加入磷酸二氢钠(4.8g,30mmol)，用1N盐酸调节pH至3.5，室温搅拌12小时。反应结束后，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，得到含目标化合物的粗品1.83g，直接用于下一步。1H NMR(CDCl3,400MHz):9.66(t,J＝1.93Hz,1H),7.39(dd,J＝8.78,2.45Hz,1H),7.26(d,J＝2.45Hz,1H),6.78(d,J＝8.78Hz,1H),3.80(s,3H),3.62(d,J＝1.93Hz,2H)。
步骤四：合成7-(5-溴-2-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺(E152)
将2-氨基嘧啶-5-硼酸(884mg,6.36mmol)、偶氮二甲酸二叔丁酯(1.22g,5.3mmol)和醋酸铜(211mg,1.06mmol)加入到茄型烧瓶中，加入15mL甲醇，反应溶液除氧气，反应加热至65℃，搅拌1小时。反应结束后，冷却至室温，依次加入E146(1.83g,8mmol)和16mL氯化氢(2N,二氧六环溶液)。反应加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加入200mL二氯甲烷和50mL饱和碳酸氢钠溶液，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物740mg。ESI-MS理论计算值C13H11 79BrN4O[M+H]+＝319.01；实验测得：318.76。
步骤五：合成N,N,5-三叔丁氧羰基-7-(5-溴-2-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺(E156)
将E152(740mg,2.3mmol)和二碳酸二叔丁酯(2g,9.2mmol)加入到茄型烧瓶中，加入适量干燥的四氢呋喃。加入4-二甲氨基吡啶(280mg,2.3mmol)，于室温搅拌过夜。用旋转蒸发仪浓缩反应混合物，直接硅胶柱纯化，得到目标化合物660mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):9.34(s,1H),8.77(d,J＝2.58Hz,1H),8.63(s,1H),7.38(dd,J＝8.93,2.58Hz,1H),6.87(d,J＝8.93Hz,1H),3.92(s,3H),1.71(s,9H),1.44(s,18H)。
合成中间体11：6，7-二氢-5H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(EA24-2)。
Figure BDA0001872073700000261
步骤一：合成6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E21)
将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(500mg,2.97mmol)和甲酸铵(630mg,9mmol)加入到茄型烧瓶中，加入20mL异丙醇，反应溶液除氧气。加入钯/碳(10％Pd,306mg)，反应溶液除氧气，加热至回流，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，过滤，用甲醇洗涤，滤液用旋转蒸发仪浓缩，得到含目标化合物的粗品(两种产物的比例为1:1)270mg。直接用于下一步。
步骤二：合成7-(3-溴苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E24-2)
将E21(270mg,2.01mmol)、1-溴-3-碘苯(1128mg,4.00mmol)、碳酸钾(828mg,6.00mmol)和脯氨酸(46mg,0.40mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(38mg,0.20mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物50mg。1HNMR(CDCl3,400Hz):8.00(s,1H),7.72-7.63(m,1H)7.25-7.00(m,3H),4.05-3.93(m,2H),3.08-2.97(m,2H).ESI-MS理论计算值C12H11 79BrN4[M+H]+＝291.02；实验测得：290.86。
合成中间体12：4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(EA47)
Figure BDA0001872073700000271
步骤一：合成4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E47)
将30％甲醇钠的甲醇溶液(400mg,2.22mmol)加入到茄型烧瓶中，加入10mL甲醇。加入4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(168mg,1.00mmol)，室温搅拌过夜。在旋转蒸发以上转干溶剂,加水,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,干燥并转干。得到目标化合物164mg。1HNMR(MeOD-d4,400MHz):6.75(d,J＝3.55Hz,1H),6.30(d,J＝3.55Hz,1H),3.97(s,3H).
合成中间体13：7-(2-溴-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QB126)
Figure BDA0001872073700000272
步骤一：合成7-(2-溴-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QB126)
将7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(160mg,1.19mmol)、2-溴-4-碘吡啶(676mg,2.39mmol)、碳酸钾(493mg,3.57mmol)和脯氨酸(28mg,0.24mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(23mg,0.12mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物253mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):8.61(s,1H),8.42(d,J＝5.51Hz,1H),8.16(s,1H),7.87(d,J＝5.51Hz,1H),7.31-7.20(m,1H),6.60(d,J＝3.75Hz,1H),5.10(s,2H)。ESI-MS理论计算值C11H8 79BrN5[M+H]+＝290.00；实验测得：290.58。
合成中间体14：9-(3-溴苯基)-9H-嘌呤-2-胺(QB131)
Figure BDA0001872073700000273
步骤一：合成9-(3-溴苯基)-9H-嘌呤-2-胺(QB131)
将9H-嘌呤-2-胺(200mg,1.48mmol)、1-溴-3-碘苯(849mg,3mmol)、碳酸钾(621mg,4.5mmol)和脯氨酸(35mg,0.3mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(29mg,0.15mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物250mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):8.71(s,1H),8.01(s,1H),7.88(t,J＝1.93Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.40(t,J＝8.15Hz,1H)。ESI-MS理论计算值C11H8 79BrN5[M+H]+＝290.00；实验测得：290.08。
合成中间体15：7-(5-溴吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QB132)
Figure BDA0001872073700000281
步骤一：合成7-(5-溴吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QB132)
将7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(160mg,1.19mmol)、3-溴-5-碘吡啶(676mg,2.39mmol)、碳酸钾(493mg,3.57mmol)和脯氨酸(28mg,0.24mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(23mg,0.12mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物24mg。ESI-MS理论计算值C11H8 79BrN5[M+H]+＝290.00；实验测得：289.86。
合成中间体16：9-(2-溴吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺(QC10)
Figure BDA0001872073700000282
步骤一：合成9-(2-溴吡啶-4-基)-9H-嘌呤-2-胺(QC10)
将9H-嘌呤-2-胺(135mg,1mmol)、2-溴-4-碘吡啶(566mg,2mmol)、碳酸钾(414mg,3mmol)和脯氨酸(23mg,0.2mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(19mg,0.1mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物83mg。ESI-MS理论计算值C10H779BrN6[M+H]+＝290.99；实验测得：290.75。
合成中间体17：7-(3-溴-4-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QC85)
Figure BDA0001872073700000291
步骤一：合成7-(3-溴-4-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QC85)
将7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(134mg,1.00mmol)、2-溴-1-氟-4-碘苯(600mg,2.00mmol)、碳酸钾(415mg,3.00mmol)和脯氨酸(23mg,0.2mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(19mg,0.1mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物102mg。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.52(s,1H),8.13(dd,J＝6.08Hz,2.66Hz,1H),7.77(ddd,J＝8.95Hz,4.16Hz,2.79Hz,1H),7.40–7.32(m,2H),6.58(d,J＝3.77Hz,1H)。ESI-MS理论计算值C12H8 79BrFN4[M+H]+＝306.99；实验测得：307.47。
合成中间体18：9-(3-溴-4-氟苯基)-9H-嘌呤-2-胺(QC87-1)和7-(3-溴-4-氟苯基)-7H-嘌呤-2-胺(QC87-2)
Figure BDA0001872073700000292
步骤一：合成9-(3-溴-4-氟苯基)-9H-嘌呤-2-胺(QC87-1)和7-(3-溴-4-氟苯基)-7H-嘌呤-2-胺(QC87-2)
将9H-嘌呤-2-胺(135mg,1mmol)、2-溴-1-氟-4-碘苯(600mg,2mmol)、碳酸钾(415mg,3mmol)和脯氨酸(23mg,0.2mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(19mg,0.1mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物(QC87-1)40mg，ESI-MS理论计算值C11H7 79BrFN5[M+H]+＝307.99；实验测得：307.39；得到目标化合物(QC87-2)40mg，ESI-MS理论计算值C11H7 79BrFN5[M+H]+＝307.99；实验测得：307.45。
合成中间体19：7-(3-溴-4-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QC103)
Figure BDA0001872073700000293
步骤一：合成7-(3-溴-4-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QC103)
将7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(134mg,1.00mmol)、2-溴-4-碘-1-甲氧基苯(500mg,1.59mmol)、碳酸钾(415mg,3.00mmol)和脯氨酸(23mg,0.2mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(19mg,0.1mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物100mg。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.47(s,1H),7.83(d,J＝2.59Hz,1H),7.51(dd,J＝8.79Hz,2.59Hz,1H),7.12(d,J＝3.75Hz,1H),7.02(d,J＝8.79Hz,1H),6.48(d,J＝8.79Hz,1H),6.48(d,J＝3.75Hz,1H),3.88(s,3H)。ESI-MS理论计算值C13H11 79BrN4O[M+H]+＝319.01；实验测得：319.00。
合成中间体20：7-(3-溴-4-甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QC107)
Figure BDA0001872073700000301
步骤一：合成7-(3-溴-4-甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QC107)
将7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(134mg,1.00mmol)、2-溴-4-碘-1-甲苯(600mg,2.00mmol)、碳酸钾(415mg,3.00mmol)和脯氨酸(23mg,0.2mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(19mg,0.1mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物200mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):8.60(s,1H),7.91(d,J＝2.15Hz,1H),7.55(dd,J＝8.23Hz,2.15Hz,1H),7.34(d,J＝8.23Hz,1H),7.12(d,J＝3.77Hz,1H),6.51(d,J＝3.77Hz,1H),2.44(s,3H)。ESI-MS理论计算值C13H11 79BrN4O[M+H]+＝319.01；实验测得：319.00。
合成中间体21：7-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QC112)
Figure BDA0001872073700000302
步骤一：合成7-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QC112)
将7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(134mg,1.00mmol)、2-溴-5-氟-4-碘吡啶(604mg,2.00mmol)、碳酸钾(415mg,3.00mmol)和脯氨酸(23mg,0.2mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(19mg,0.1mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物246mg。ESI-MS理论计算值C11H7 79BrN5[M+H]+＝307.99；实验测得：308.03。
合成中间体22：4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-溴苯腈(QC136)
Figure BDA0001872073700000311
步骤一：合成2-溴-4-碘苯甲酰胺(QC126)
将2-溴-4-碘苯甲酸(1g,3.06mmol)加入到茄形烧瓶中，加入干燥的二氯甲烷。滴加二氯亚砜(433mg,3.67mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(催化量)。加热至回流，搅拌3小时。反应结束后，冷却至室温，将反应液缓慢倒入冰氨水中，室温搅拌2小时。水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物400mg。1HNMR(CDCl3,400MHz):7.99(d,J＝1.56Hz,1H),7.72(dd,J＝8.13Hz,1.56Hz,1H),7.38(d,J＝8.13Hz,1H)。
步骤二：合成2-溴-4-碘苯腈(QC130)
将QC126(400mg,1.23mmol)加入到茄形烧瓶中，加入三氯氧磷。加热至100℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物381mg。1HNMR(CDCl3,400MHz):8.08(d,J＝1.59Hz,1H),7.78(dd,J＝8.20Hz,1.59Hz,1H),7.35(d,J＝8.20Hz,1H)。
步骤三：合成4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-溴苯腈(QC136)
将7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(134mg,1.00mmol)、QC130(381mg,1.29mmol)、碳酸钾(415mg,3.00mmol)和脯氨酸(23mg,0.2mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(19mg,0.1mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物110mg。
合成中间体23：7-(5-溴-2,4-二氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QD02)
Figure BDA0001872073700000312
步骤一：合成7-(5-溴-2,4-二氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QD02)
将7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(134mg,1.00mmol)、1-溴-2,4-二氟-5-碘苯(636mg,2.00mmol)、碳酸钾(415mg,3.00mmol)和脯氨酸(23mg,0.2mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(19mg,0.1mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物306mg。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):7.86(t,J＝7.42Hz,1H),7.55(s,1H),7.22(dd,J＝9.90Hz,8.24Hz,1H),7.05(dd,J＝3.79Hz,2.20Hz,1H),6.55(d,J＝3.79Hz,1H)。
合成中间体24：7-(3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QD11)
Figure BDA0001872073700000321
步骤一：合成2-溴-4-碘-1-(2-甲氧基乙氧基)苯(QD7)
将2-溴-4-碘苯酚(500mg,1.68mmol)加入到干燥的茄形烧瓶中，加入10mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺。加入氢化钠(110mg,2.52mmol)，滴加1-溴-2-甲氧基乙烷(350mg,2.52mmol)。加热至100℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物530mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):7.81(d,J＝2.18Hz,1H),7.52(dd,J＝8.61Hz,2.18Hz,1H),6.67(d,J＝8.61Hz,1H),4.17–4.11(m,2H),3.82–3.76(m,2H),3.47(s,3H)。
步骤二：合成7-(3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QD11)
将7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(198mg,1.48mmol)、QD07(530mg,1.49mmol)、碳酸钾(621mg,4.50mmol)和脯氨酸(35mg,0.3mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(29mg,0.15mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物130mg。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):7.85(d,J＝2.59Hz,1H),7.57–7.49(m,2H),7.14(d,J＝3.87Hz,1H),7.08(d,J＝8.73Hz,1H),6.51(d,J＝3.87Hz,1H),4.25–4.11(m,2H),3.86–3.73(m,2H),3.48(s,3H)。
合成中间体25：4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-溴-N,N-二甲基苯甲酰胺(QD13)
Figure BDA0001872073700000322
步骤一：合成2-溴-4-碘-N,N-二甲基苯甲酰胺(QD04)
将2-溴-4-碘苯甲酸(1g,3.06mmol)加入到茄形烧瓶中，加入干燥的二氯甲烷。滴加二氯亚砜(433mg,3.67mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(催化量)。加热至回流，搅拌2小时。反应结束后，冷却至室温，滴加二甲基胺(3.1ml,6.06mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物550mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):7.85(d,J＝1.35Hz,1H),7.61(dd,J＝8.03Hz,1.35Hz,1H),6.92(d,J＝8.03Hz,1H),3.03(s,3H),2.76(s,3H)。
步骤二：合成4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-溴-N,N-二甲基苯甲酰胺(QD13)
将7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(198mg,1.48mmol)、QD04(550mg,1.56mmol)、碳酸钾(621mg,4.50mmol)和脯氨酸(35mg,0.3mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(29mg,0.15mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物350mg。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.51(s,1H),8.18(d,J＝2.04Hz,1H),7.86(dd,J＝8.43Hz,2.04Hz,1H),7.40(d,J＝8.43Hz,1H),7.33(d,J＝3.88Hz,1H),6.58(d,J＝3.88Hz,1H),3.14(s,3H),2.94(s,3H)。
合成中间体26：7-(3-溴-4-(二甲基氨基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QD20)
Figure BDA0001872073700000331
步骤一：合成7-(3-溴-4-(二甲基氨基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QD20)
将7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(198mg,1.48mmol)、2-溴-4-碘-N,N-二甲基苯胺(586mg,1.80mmol)、碳酸钾(621mg,4.50mmol)和脯氨酸(35mg,0.3mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(29mg,0.15mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物80mg。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.48(s,1H),7.87(d,J＝2.43Hz,1H),7.52(dd,J＝8.67Hz,2.43Hz,1H),7.18(d,J＝8.67Hz,1H),7.13(d,J＝3.70Hz,1H),6.48(d,J＝3.70Hz,1H),2.77(s,6H)。
合成中间体27：7-(3-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QD31)
Figure BDA0001872073700000332
步骤一：合成2-(2-溴-4-碘苯氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺(QD27)
将2-溴-4-碘苯酚(600mg,2mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙-1-胺盐酸盐(278mg,2.6mmol)、碘化钾(42mg,0.5mmol)加入到茄形烧瓶中。加入无水乙腈，加入碳酸铯(1630mg,5mmol)。加热至100℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物682mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):7.80(d,J＝2.11Hz,1H),7.50(dd,J＝8.71Hz,2.11Hz,1H),6.63(d,J＝8.71Hz,1H),4.08(t,J＝5.77Hz,2H),2.78(t,J＝5.77Hz,2H),2.35(s,6H)。
步骤二：合成7-(3-溴-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QD31)
将7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(198mg,1.48mmol)、QD27(682mg,1.84mmol)、碳酸钾(621mg,4.50mmol)和脯氨酸(35mg,0.3mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(29mg,0.15mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物120mg。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.50(s,1H),7.80(d,J＝1.98Hz,1H),7.48(dd,J＝8.81Hz,1H),6.99(d,J＝3.67Hz,1H),6.90(d,J＝8.81Hz,1H),6.40(d,J＝3.52Hz,1H),4.18–4.06(m,2H),2.87–2.76(m,2H),2.36(s,6H)。
合成中间体28：7-(3-溴-4-((2-甲氧基乙基)氨基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QD33)
Figure BDA0001872073700000341
步骤一：合成2-溴-4-碘-N-(2-甲氧基乙基)苯胺(QD32)
将2-溴-4-碘苯胺(500mg,1.68mmol)加入到茄形烧瓶中，加入10mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺。加入氢化钠(110mg,2.52mmol)，滴加1-溴-2-甲氧基乙烷(350mg,2.52mmol)。加热至100℃，搅拌过夜。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物576mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):7.67(d,J＝2.03Hz,1H),7.41(dd,J＝8.63Hz,2.03Hz,1H),6.42(d,J＝8.63Hz,1H),3.64–3.60(m,2H),3.39(s,3H),3.31–3.27(m,2H)。
步骤二：合成7-(3-溴-4-((2-甲氧基乙基)氨基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QD33)
将7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(134mg,1.00mmol)、QD32(576mg,1.56mmol)、碳酸钾(415mg,3.00mmol)和脯氨酸(23mg,0.2mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(19mg,0.1mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物130mg。
合成中间体29：7-(3-溴苯基)-N-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QD76)
Figure BDA0001872073700000342
步骤一：合成7-(3-溴苯基)-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(QD58)
将2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1g,6.54mmol)、1-溴-3-碘苯(3688mg,13.08mmol)、碳酸钾(2708mg,19.62mmol)和脯氨酸(151mg,1.31mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(125mg,0.66mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物189mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):8.89(s,1H),7.84(t,J＝1.94Hz,1H),7.72(ddd,J＝8.03Hz,2.19Hz,0.98Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.03Hz,1.89Hz,0.98Hz,1H),7.49(d,J＝3.74Hz,1H),7.42(t,J＝8.03Hz,1H),6.75(d,J＝3.74Hz,1H)。
步骤二：合成7-(3-溴苯基)-N-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QD76)
将QD58(352mg,1.15mmol)加入到茄形烧瓶中，加入10mL叔丁醇。加入4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯胺(629mg,2.3mmol)，滴加0.5mL盐酸(37％)。加热至140℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，旋转蒸发仪浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH至10。水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物85mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):8.68(s,1H),7.96(t,J＝1.81Hz,1H),7.89–7.79(m,2H),7.74–7.65(m,2H),7.49–7.43(m,1H),7.37(t,J＝8.11Hz,1H),7.23(d,J＝3.74Hz,1H),6.98(d,J＝8.85Hz,1H),6.58(d,J＝3.74Hz,1H),4.58(s,1H),2.87–2.71(m,4H),2.48(s,3H),2.27–2.17(m,2H),2.07–1.99(m,2H)。
合成中间体30：7-(3-溴苯基)-N-(5-氯-2-甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QD115)
Figure BDA0001872073700000351
步骤一：合成N-(5-氯-2-甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QD105)
将2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.29g,15mmol)加入到茄形烧瓶中，加入正丁醇。加入5-氯-2-甲基苯胺(4.23g,30mmol)，滴加2mL盐酸(37％)。加热至140℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，旋转蒸发仪浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH至10。水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物2.3g。
步骤二：合成7-(3-溴苯基)-N-(5-氯-2-甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QD115)
将QD105(200g,0.78mmol)、1-溴-3-碘苯(436mg,1.54mmol)、碳酸钾(323mg,2.34mmol)和脯氨酸(18mg,0.16mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(16mg,0.08mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物210mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):8.73(s,1H),8.52(d,J＝2.15Hz,1H),7.99–7.94(m,1H),7.81–7.76(m,1H),7.51–7.45(m,2H),7.28(d,J＝3.75Hz,1H),7.09(d,J＝8.08Hz,1H),7.03–6.97(m,1H),6.92(dd,J＝8.08Hz,2.18Hz,1H),6.61(d,J＝3.75Hz,1H),2.31(s,3H)。
合成中间体31：7-(3-溴-4-氟苯基)-N-(5-氯-2-甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QD122)
Figure BDA0001872073700000352
步骤一：合成7-(3-溴-4-氟苯基)-N-(5-氯-2-甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QD122)
将QD105(200g,0.78mmol)、2-溴-1-氟-4-碘苯(464mg,1.54mmol)、碳酸钾(323mg,2.34mmol)和脯氨酸(18mg,0.16mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(16mg,0.08mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物223mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):8.73(s,1H),8.48(d,J＝2.07Hz,1H),7.95–7.87(ddd,J＝13.13Hz,4.35Hz,2.68Hz,1H),7.82(dd,J＝5.86Hz,2.68Hz,1H),7.35(t,J＝8.47Hz,1H),7.23(d,J＝3.76Hz,1H),7.09(d,J＝8.05Hz,1H),7.03–7.01(m,1H),6.95–6.90(m,1H),6.61(d,J＝3.76Hz,1H),2.31(s,3H)。
合成中间体32：7-(3-溴-4-甲基苯基)-N-(5-氯-2-甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QD118)
Figure BDA0001872073700000361
步骤一：合成7-(3-溴-4-甲基苯基)-N-(5-氯-2-甲基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QD118)
将QD105(200g,0.78mmol)、2-溴-4-碘-1-甲基苯(457mg,1.54mmol)、碳酸钾(323mg,2.34mmol)和脯氨酸(18mg,0.16mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(16mg,0.08mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物256mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):8.72(s,1H),8.51(d,J＝2.00Hz,1H),7.84(dd,J＝8.14Hz,2.18Hz,1H),7.78(d,J＝2.18Hz,1H),7.45(d,J＝8.14Hz,1H),7.26(s,1H),7.08(d,J＝8.15Hz,1H),7.02(s,1H),6.91(dd,J＝8.15Hz,2.16Hz,1H),6.59(d,J＝3.73Hz,1H),2.46(s,3H),2.31(s,3H)。
合成中间体33：N-(7-(3-溴苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺(QD142)
Figure BDA0001872073700000362
步骤一：合成N-(7-(3-溴苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺(QD142)
以2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹-7-胺(565mg,3.69mmol)为起始原料，通过合成中间体30所述方法，得到目标化合物250mg。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.56(s,1H),8.07–8.03(m,1H),7.70–7.62(m,1H),7.50–7.29(m,5H),7.00(d,J＝8.34Hz,1H),6.52(d,J＝3.74Hz,1H),3.59(s,2H),2.90–2.81(m,2H),2.79–2.71(m,2H),2.46(s,3H)。
合成中间体34：3-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-溴苄腈(QE09)
Figure BDA0001872073700000371
步骤一：合成3-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-溴苄腈(QE09)
将7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(134mg,1mmol)、3-溴-5-碘苯甲腈(618mg,2mmol)、碳酸钾(354mg,3mmol)和脯氨酸(23mg,0.2mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(19mg,0.1mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物224mg。1HNMR(CDCl3,400MHz):8.62(s,1H),8.22–8.15(m,2H),7.70(t,J＝1.47Hz,1H),7.16(d,J＝3.84Hz,1H),6.59(d,J＝3.84Hz,1H)。
合成中间体35：7-(3-溴苯基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QE15)
Figure BDA0001872073700000372
步骤一：合成N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QE13)
将2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(300mg,2mmol)加入到茄形烧瓶中，加入5mL乙醇。加入三乙胺(404mg,4mmol)和甲胺(170mg,2.2mmol)。加热至80℃，搅拌15小时。反应结束后，冷却至室温，加入饱和氯化钠溶液，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物140mg。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.44(s,1H),6.98(d,J＝3.69Hz,1H),6.34(d,J＝3.69Hz,1H),2.93(s,3H)。
步骤二：合成7-(3-溴苯基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QE15)
将QE13(140mg,1mmol)、2-溴-4-碘吡啶(564mg,2mmol)、碳酸钾(414mg,3mmol)和脯氨酸(23mg,0.2mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(19mg,0.1mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物50mg。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.67(d,J＝1.64Hz,1H),8.54(s,1H),8.38(d,J＝5.82Hz,1H),8.17(dd,J＝5.82Hz,2.03Hz,1H),7.61(d,J＝4.02Hz,1H),6.67(d,J＝4.02Hz,1H),3.01(s,3H)。
合成中间体36：N-苄基-7-(2-溴-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QE52)
Figure BDA0001872073700000381
步骤一：合成N-苄基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QE48)
将7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(134mg,1mmol)、苯甲醛(106mg,1mmol)加入到茄形烧瓶中，加入干燥的四氢呋喃和二氯甲烷(1:1)，滴加钛酸四乙酯(456mg,2mmol)，室温搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(424mg,2mmol)，滴加醋酸(90mg,1.5mmol)。室温搅拌过夜。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物30mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):8.54(s,1H),7.34–7.32(m,5H),6.89(d,J＝3.68Hz,1H),6.36(d,J＝3.68Hz,1H),4.66(d,J＝5.53Hz,1H)。
步骤二：合成N-苄基-7-(2-溴-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QE52)
将QE52(30mg,0.13mmol)、2-溴-4-碘吡啶(73mg,0.26mmol)、碳酸钾(54mg,0.39mmol)和脯氨酸(3mg,0.026mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(3mg,0.013mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物40mg。
合成中间体37：N-(7-(2-溴-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)乙酰胺(QE64)
Figure BDA0001872073700000382
步骤一：合成N-(7-(2-溴-吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)乙酰胺(QE64)
将QB126(100mg,0.34mmol)、三乙胺(69mg,0.68mmol)加入到茄形烧瓶中，加入干燥的二氯甲烷。冷却至0℃，滴加乙酰氯(40.6mg,0.52mmol)，滴毕，室温搅拌2小时。反应结束后，加入饱和氯化钠溶液，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物56mg。ESI-MS理论计算值C13H10 79BrN5O[M+H]+＝332.01；实验测得：332.0。
合成中间体38：7-(2-溴吡啶-4-基)-N-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QE79)
Figure BDA0001872073700000383
以乙醛(44mg,1mmol)为起始原料，通过合成中间体36所述方法，得到目标化合物47mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):8.55(s,1H),8.40(d,J＝5.78Hz,1H),8.34–8.30(m,1H),7.89(dd,J＝5.78Hz,1.76Hz,1H),7.21(d,J＝3.96Hz,1H),6.56(d,J＝3.96Hz,1H),3.53–3.47(m,2H),1.30(t,J＝7.20Hz,3H)。
合成中间体39：7-(2-溴-吡啶-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QE135)
Figure BDA0001872073700000391
步骤一：合成4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QE132)
将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(168mg,1mmol)加入到茄形烧瓶中，加入1,4-二氧六环，反应溶液除氧气，加入四(三苯基膦)钯(116mg,0.1mmol)，反应溶液除氧气，滴加三甲基铝(2M,1mL,2mmol)。加热至70℃，搅拌48小时。反应结束后，冷却至室温，加入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物24mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):6.91(d,J＝3.52Hz,1H),6.37(d,J＝3.52Hz,1H),2.57(s,3H)。
步骤二：合成7-(2-溴-吡啶-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QE135)
将QE132(23mg,0.14mmol)、2-溴-4-碘吡啶(76mg,0.27mmol)、碳酸钾(58mg,0.42mmol)和脯氨酸(3mg,0.028mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(3mg,0.014mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物10mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):8.42(d,J＝5.31Hz,1H),8.15(d,J＝1.60Hz,1H),7.87(dd,J＝5.31Hz,1.60Hz,1H),7.22(d,J＝3.96Hz,1H),6.61(d,J＝3.96Hz,1H),2.59(s,3H)。
合成中间体40：7-(2-溴吡啶-4-基)-4-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(QF07)
Figure BDA0001872073700000392
以三乙基铝(2M,1mL,2mmol)为起始原料，通过合成中间体39所述方法，得到目标化合物30mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):8.41(d,J＝5.66Hz,1H),8.14(d,J＝1.68Hz,1H),7.87(dd,J＝5.66Hz,1.68Hz,1H),7.21(d,J＝3.94Hz,1H),6.62(d,J＝3.94Hz,1H),2.89(q,J＝7.69Hz,2H),1.36(t,J＝7.69Hz,3H)。
终产物01：4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(1,E098)
Figure BDA0001872073700000401
步骤一：合成N,N,5-三叔丁氧羰基-4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(E098-1)
将E09(45mg,0.11mmol)、双三苯基膦二氯化钯(56mg,0.08mmol)、三苯基膦(42mg,0.16mmol)和碘化亚铜(16mg,0.08mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺，反应溶液除氧气。加入0.1mL二异丙基胺，加入2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(85mg,0.55mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。收集90％乙酸乙酯/石油醚组份，旋转蒸发仪浓缩，得到含目标化合物的粗品，直接用于下一步。
步骤二：合成4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(1)
将上述E098-1全部加入到茄型烧瓶中，加入2mL二氯甲烷。加入3mL三氟乙酸，室温搅拌30分钟。反应结束后，用旋转蒸发仪浓缩反应混合物，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体4.5mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间13分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.65(s,1H),8.49(s,1H),8.11-8.06(m,1H),7.98-7.91(m,1H),7.79(d,J＝3.15Hz,1H),7.57(d,J＝3.15Hz,1H),7.44-7.37(m,2H),1.97(s,3H)。ESI-MS理论计算值C19H15N5OS[M+H]+＝362.10；实验测得：362.35。
终产物02：4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(2,E101)
Figure BDA0001872073700000402
步骤一：合成N,N,5-三叔丁氧羰基-4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(E101-1)
将E095(230mg,0.35mmol)、双三苯基膦二氯化钯(49mg,0.07mmol)、三苯基膦(37mg,0.14mmol)和碘化亚铜(21mg,0.11mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的甲苯，反应溶液除氧气。加入0.1mL二异丙基胺，加入2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(107mg,0.70mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品140mg。
步骤二：合成4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(2)
将上述E101-1(46mg,0.07mmol)加入到茄型烧瓶中，加入3mL二氯甲烷。加入4.5mL三氟乙酸，室温搅拌1小时。反应结束后，用旋转蒸发仪浓缩反应混合物，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体27.1mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间18分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.68(s,1H),8.42-8.37(m,1H),8.36-8.28(m,1H),7.86-7.74(m,1H),7.64-7.52(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.24-7.15(m,1H),1.97(s,3H)。ESI-MS理论计算值C19H14FN5OS[M+H]+＝380.09；实验测得：380.68。
终产物03：4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(3,E123)
Figure BDA0001872073700000411
步骤一：合成N,N,5-三叔丁氧羰基-4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(E123-1)
将E105(60mg,0.10mmol)、双三苯基膦二氯化钯(56mg,0.08mmol)、三苯基膦(42mg,0.16mmol)和碘化亚铜(15mg,0.08mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的甲苯，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺，加入2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(60mg,0.39mmol)，反应溶液除氧气，加热至50℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品16mg。
步骤二：合成4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(3)。
将上述E123-1(16mg,0.04mmol)加入到茄型烧瓶中，加入8mL二氯甲烷。加入2mL三氟乙酸，室温搅拌1小时。反应结束后，用旋转蒸发仪浓缩反应混合物，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体1.7mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间16分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.63(s,1H),8.60(s,1H),7.96-7.88(m,2H),7.84-7.76(m,1H),7.63-7.55(m,1H),7.14-7.06(m,1H),1.97(s,3H)。ESI-MS理论计算值C19H14FN5OS[M+H]+＝380.09；实验测得：380.12。
终产物04：4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(4,EA36)
Figure BDA0001872073700000412
步骤一：合成(7-(2-氟-3-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(EA36-1)
将二(氰基苯)二氯化钯(30mg,0.08mmol)、碘化亚铜(10mg,0.05mmol)和四氟硼酸三叔丁基膦(46mg,0.16mmol)加入到两口烧瓶中，加入EA34(60mg,0.10mmol)的二甲基亚砜溶液，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(45mg,0.3mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。收集100％乙酸乙酯组份，旋转蒸发仪浓缩，得到含目标化合物的粗品，直接用于下一步。
步骤二：合成4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(4)
将上述EA36-1全部加入到茄型烧瓶中，加入8mL二氯甲烷。加入2mL三氟乙酸，室温搅拌1小时。反应结束后，用旋转蒸发仪浓缩反应混合物，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体6.2mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间17分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.73(s,1H),8.39(s,1H),8.25-8.15(m,1H),7.79(d,J＝3.23Hz,1H),7.58(d,J＝3.23Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.29-7.21(m,1H),1.98(s,3H)。、ESI-MS理论计算值C19H14FN5OS[M+H]+＝380.09；实验测得:380.18。
终产物05：4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-氯苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(5,EA51)
Figure BDA0001872073700000421
步骤一：合成(7-(3-氯-5-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(EA51-1)
将二(氰基苯)二氯化钯(30mg,0.08mmol)、碘化亚铜(10mg,0.05mmol)和四氟硼酸三叔丁基膦(46mg,0.16mmol)加入到两口烧瓶中，加入EA48(55mg,0.09mmol)的二甲基亚砜溶液，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(50mg,0.33mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。收集100％乙酸乙酯组份，旋转蒸发仪浓缩，得到含目标化合物的粗品，直接用于下一步。
步骤二：合成4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-氯苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(5)
将上述EA51-1全部加入到茄型烧瓶中，加入8mL二氯甲烷。加入2mL三氟乙酸，室温搅拌1小时。反应结束后，用旋转蒸发仪浓缩反应混合物，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体2mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间11分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.73-8.64(m,2H),8.62-8.58(m,1H),8.49-8.44(m,1H),8.43-8.37(m,1H),8.35-8.30(m,1H),7.70-7.64(m,1H),1.93(s,3H)。ESI-MS理论计算值C19H14 35ClN5OS[M+H]+＝396.06；实验测得：396.69。
终产物06：4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-甲氧基苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(6,EA25)
Figure BDA0001872073700000431
步骤一：合成(7-(3-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)-5-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(EA25-1)
将二(氰基苯)二氯化钯(30mg,0.08mmol)、碘化亚铜(10mg,0.05mmol)和四氟硼酸三叔丁基膦(46mg,0.16mmol)加入到两口烧瓶中，加入EA20(44mg,0.07mmol)的二甲基亚砜溶液，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(45mg,0.30mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。收集10％-20％甲醇/二氯甲烷组份，旋转蒸发仪浓缩，得到含目标化合物的粗品，直接用于下一步。
步骤二：合成4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-甲氧基苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(6)
将上述EA25-1全部加入到茄型烧瓶中，加入8mL二氯甲烷。加入1mL三氟乙酸，室温搅拌1小时。反应结束后，用旋转蒸发仪浓缩反应混合物，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体3.9mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间20分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.64(s,1H),8.51(s,1H),7.79(d,J＝3.02Hz,1H),7.67-7.59(m,2H),7.58(d,J＝3.02Hz,1H),6.98-6.93(m,1H),3.85(s,3H),1.97(s,3H)。ESI-MS理论计算值C20H17N5O2S[M+H]+＝392.11；实验测得：393.02。
终产物07和08：4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-4-甲氧基苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(7,EA14-1和8,EA14-2，两者为非对映体)
Figure BDA0001872073700000432
步骤一：合成(7-(5-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)-2-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(EA13)
将二(氰基苯)二氯化钯(30mg,0.08mmol)、碘化亚铜(10mg,0.05mmol)和四氟硼酸三叔丁基膦(46mg,0.16mmol)加入到两口烧瓶中，加入E156(120mg,0.19mmol)的二甲基亚砜溶液，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(60mg,0.39mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。收集20％甲醇/二氯甲烷组份，旋转蒸发仪浓缩，得到含目标化合物的粗品，直接用于下一步。
步骤二：合成4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-4-甲氧基苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(7和8)
将上述EA13全部加入到茄型烧瓶中，加入4mL二氯甲烷。加入4mL三氟乙酸，室温搅拌1小时。反应结束后，用旋转蒸发仪浓缩反应混合物，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到两个固体组份。组份一(7)：4.8mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间8分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.75(s,1H),8.62(d,J＝3.79Hz,1H),8.52(s,1H),8.45-8.35(m,1H),7.73(dd,J＝8.66,2.32Hz,1H),7.36(d,J＝8.66Hz,1H),6.88-6.82(m,1H),4.03(s,3H),1.92(s,3H)。ESI-MS理论计算值C20H17N5O2S[M+H]+＝392.11；实验测得：391.84。组份二(8)：5.3mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间17分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.74(s,1H),8.30(s,1H),7.96(s,1H),7.78(d,J＝3.25Hz,1H),7.56(d,J＝3.25Hz,1H),7.46(dd,J＝8.60,2.05Hz,1H),7.12(d,J＝8.60Hz,1H),3.92(s,3H),1.95(s,3H).ESI-MS理论计算值C20H17N5O2S[M+H]+＝392.11；实验测得：391.85。
终产物09：4-(4-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(9,EA26)
Figure BDA0001872073700000441
步骤一：合成N,N,5-三叔丁氧羰基-4-(4-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(EA26-1)
将EA23(60mg,0.09mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的甲苯，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺，加入2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(60mg,0.39mmol)的甲苯溶液，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品95mg。
步骤二：合成4-(4-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(9)
EA26-1(95mg,0.14mmol)加入到茄型烧瓶中，加入8mL二氯甲烷。加入2mL三氟乙酸，室温搅拌1小时。反应结束后，用旋转蒸发仪浓缩反应混合物，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体17mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间17分钟。1HNMR(MeOD-d4,400MHz):8.61(s,1H),8.50(s,1H),7.99(d,J＝8.14Hz,2H),7.92-7.72(m,1H),7.69-7.54(m,1H),7.47(d,J＝8.14Hz,2H),1.97(s,3H)。ESI-MS理论计算值C19H15N5OS[M+H]+＝362.10；实验测得：362.13。
终产物10：4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(5-甲基异恶唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(10,EA66)
Figure BDA0001872073700000442
步骤一：合成N,N,5-三叔丁氧羰基-4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(5-甲基异恶唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(EA66-1)
将E111(50mg,0.08mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.10mmol)、三苯基膦(52mg,0.16mmol)和碘化亚铜(19mg,0.10mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的甲苯，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺，加入2-(5-甲基异恶唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(50mg,0.33mmol)，加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。收集100％乙酸乙酯组份，旋转蒸发仪浓缩，得到含目标化合物的粗品，直接用于下一步。
步骤二：合成4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(5-甲基异恶唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(10)。
将上述EA66-1全部加入到茄型烧瓶中，加入8mL二氯甲烷。加入2mL三氟乙酸，室温搅拌1小时。反应结束后，用旋转蒸发仪浓缩反应混合物，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体2.5mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间19分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.66(s,1H),8.51(s,1H),8.09(s,1H),8.00-7.92(m,1H),7.45-7.37(m,2H),6.36-6.29(m,1H),2.44(s,3H),1.89(s,3H)。ESI-MS理论计算值C20H17N5O2[M+H]+＝360.14；实验测得：359.99。
终产物11：4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(吡嗪-2-基)丁-3-炔-2-醇(11，E125)
Figure BDA0001872073700000451
步骤一：合成N,N,5-三叔丁氧羰基-4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(吡嗪-2-基)丁-3-炔-2-醇(E125-1)
将E111(43mg,0.07mmol)、双三苯基膦二氯化钯(35mg,0.05mmol)、三苯基膦(52mg,0.20mmol)和碘化亚铜(19mg,0.10mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的甲苯，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺，加入2-(吡嗪-2-基)丁-3-炔-2-醇(120mg,0.55mmol)的甲苯溶液，反应溶液除氧气，加热至50℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。收集80％乙酸乙酯/石油醚组份，旋转蒸发仪浓缩，得到含目标化合物的粗品，直接用于下一步。
步骤二：合成4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(吡嗪-2-基)丁-3-炔-2-醇(11)。
将上述E125-1全部加入到茄型烧瓶中，加入3mL二氯甲烷。加入1.5mL三氟乙酸，室温搅拌1小时。反应结束后，用旋转蒸发仪浓缩反应混合物，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体1.4mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间16分钟。1HNMR(MeOD-d4,400MHz):9.10(s,1H),8.70-8.56(m,3H),8.51(s,1H),8.10(s,1H),7.99-7.91(m,1H),7.46-7.36(m,2H),1.94(s,3H)。ESI-MS理论计算值C20H16N6O[M+H]+＝357.14；实验测得：357.52。
终产物12：4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-环己基丁-3-炔-2-醇(12,EA69)
Figure BDA0001872073700000461
步骤一：合成N,N,5-三叔丁氧羰基-4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-环己基丁-3-炔-2-醇(EA69-1)
将E111(50mg,0.08mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入5mL干燥的甲苯，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺，加入2-环己基丁-3-炔-2-醇(106mg,0.70mmol)的甲苯溶液，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。收集40％乙酸乙酯/石油醚组份，旋转蒸发仪浓缩，得到含目标化合物的粗品，直接用于下一步。
步骤二：合成4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-环己基丁-3-炔-2-醇(12)
将上述EA69-1全部加入到茄型烧瓶中，加入8mL二氯甲烷。加入1mL三氟乙酸，室温搅拌1小时。反应结束后，用旋转蒸发仪浓缩反应混合物，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体3.3mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例35％，保留时间11分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.66(s,1H),8.45(s,1H),7.92-7.77(m,2H),7.44-7.34(m,1H),7.21-7.13(m,1H),2.22-2.14(m,2H),2.14-2.06(m,2H),1.84(s,3H),1.58-1.46(m,4H),1.43-1.32(m,2H),1.31-1.24(m,1H)。ESI-MS理论计算值C22H24N4O[M+H]+＝361.20；实验测得：361.13。
终产物13：1-((3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙炔基)环戊烷-1-醇(13,EA79)
Figure BDA0001872073700000462
将E108(50mg,0.15mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.20mmol)和碘化亚铜(19mg,0.10mmol)加入到两口烧瓶中，加入5mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和1-乙炔基环戊烷-1-醇(85mg,0.77mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体3.3mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间17分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.68(s,1H),8.52(s,1H),8.07(s,1H),7.97-7.90(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.39-7.35(m,1H),2.09-1.98(m,4H),1.94-1.78(m,4H)。ESI-MS理论计算值C19H18N4O[M+H]+＝319.15；实验测得：319.74。
终产物14：3-((3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙炔基)-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮(14,EA72)
Figure BDA0001872073700000471
步骤一：合成N,N,5-三叔丁氧羰基-3-((3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙炔基)-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮(EA72-1)
将E111(50mg,0.08mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.10mmol)、三苯基膦(52mg,0.20mmol)和碘化亚铜(19mg,0.10mmol)加入到两口烧瓶中，加入5mL干燥的甲苯，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺，加入3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮(80mg,0.57mmol)的甲苯溶液，反应溶液除氧气，加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。收集10％-20％甲醇/二氯甲烷组份，旋转蒸发仪浓缩，得到含目标化合物的粗品，直接用于下一步。
步骤二：合成3-((3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)乙炔基)-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮(14)
将上述EA72-1全部加入到茄型烧瓶中，加入8mL二氯甲烷。加入2mL三氟乙酸，室温搅拌1小时。反应结束后，用旋转蒸发仪浓缩反应混合物，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体3.7mg。HPLC纯化条件：起始甲醇比例15％，保留时间29分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.62(s,1H),8.48(s,1H),8.13-8.03(m,1H),7.98-7.89(m,1H),7.44-7.32(m,2H),3.51-3.46(m,2H),2.95(s,3H),2.63-2.56(m,1H),2.38-2.29(m,1H)。ESI-MS理论计算值C19H17N5O2[M+H]+＝348.14；实验测得：348.45。
终产物15：4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-羟基-N,N,2-三甲基丁-3-炔酰胺(15,E015)
Figure BDA0001872073700000472
步骤一：合成N,N,5-三叔丁氧羰基-4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-羟基-N,N,2-三甲基丁-3-炔酰胺(E012)
将E09(70mg,0.18mmol)、双三苯基膦二氯化钯(56mg,0.08mmol)、三苯基膦(42mg,0.16mmol)和碘化亚铜(16mg,0.08mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的甲苯，反应溶液除氧气。加入0.1mL二异丙基胺，加入2-羟基-N,N,2-三甲基丁-3-炔酰胺(70mg,0.50mmol)的甲苯溶液，反应溶液除氧气，加热至90℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。收集60％-80％乙酸乙酯/石油醚组份，旋转蒸发仪浓缩，得到含目标化合物的粗品，直接用于下一步。
步骤二：合成4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-羟基-N,N,2-三甲基丁-3-炔酰胺(15,E015)
将上述E012全部加入到茄型烧瓶中，加入6mL二氯甲烷。加入4mL三氟乙酸，室温搅拌1小时。反应结束后，用旋转蒸发仪浓缩反应混合物，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体3.2mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间16分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.65(s,1H),8.52(s,1H),8.10-8.04(m,1H),8.01-7.94(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.39-7.33(m,1H),3.45(s,3H),3.02(s,3H),1.76(s,3H)。ESI-MS理论计算值C19H19N5O2[M+H]+＝350.15；实验测得：349.86。
终产物16：4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(16,EA77)
Figure BDA0001872073700000481
将E111(60mg,0.18mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.20mmol)和碘化亚铜(19mg,0.10mmol)加入到两口烧瓶中，加入5mL干燥的甲苯，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-甲基丁-3-炔-2-醇(60mg,0.40mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体1.7mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间12分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.68(s,1H),8.51(s,1H),8.06(s,1H),7.97-7.91(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.38-7.34(m,1H),1.61(s,6H)。ESI-MS理论计算值C17H16N4O[M+H]+＝293.13；实验测得：293.47。
终产物17：7-(3-(3-甲基丁-3-烯-1-炔-1-基)苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺(17,EA68)
Figure BDA0001872073700000482
步骤一：合成N,N,5-三叔丁氧羰基-7-(3-(3-甲基丁-3-烯-1-炔-1-基)苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺(EA68-1)
将E111(50mg,0.08mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入5mL干燥的甲苯，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺，加入2-甲基丁-3-炔-2-醇(73mg,0.87mmol)的甲苯溶液，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。收集60％乙酸乙酯/石油醚组份，旋转蒸发仪浓缩，得到含目标化合物的粗品，直接用于下一步。
步骤二：合成7-(3-(3-甲基丁-3-烯-1-炔-1-基)苯基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺(17)
将上述EA68-1全部加入到茄型烧瓶中，加入10mL二氯甲烷。加入1.5mL三氟乙酸，室温搅拌1小时。反应结束后，用旋转蒸发仪浓缩反应混合物，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体0.3mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例30％，保留时间23分钟。1HNMR(MeOD-d4,400MHz):8.89(s,1H),8.85(s,1H),8.24-8.19(m,1H),8.07-8.00(m,1H),7.47-7.41(m,1H),7.40-7.35(m,1H),5.41-5.38(m,1H),5.37-5.34(m,1H),2.02-1.98(m,3H)。ESI-MS理论计算值C17H14N4[M+H]+＝275.12；实验测得：275.06。
终产物18：4-(3-(2-氨基-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(18,EA65)
Figure BDA0001872073700000491
步骤一：合成(7-(3-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯基)-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(EA63)
将二(氰基苯)二氯化钯(62mg,0.16mmol)、碘化亚铜(19mg,0.10mmol)和四氟硼酸三叔丁基膦(93mg,0.32mmol)加入到两口烧瓶中，加入EA62(85mg,0.14mmol)的二甲基亚砜溶液，反应溶液除氧气。加入0.3mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(90mg,0.59mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。收集15％甲醇/二氯甲烷组份，旋转蒸发仪浓缩，得到含目标化合物的粗品，直接用于下一步。
步骤二：合成4-(3-(2-氨基-6-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(18)。
将上述EA63全部加入到茄型烧瓶中，加入8mL二氯甲烷。加入2mL三氟乙酸，室温搅拌1小时。反应结束后，用旋转蒸发仪浓缩反应混合物，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体6mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间13分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.50(s,1H),7.80-7.76(m,1H),7.68(s,1H),7.60-7.53(m,2H),7.50-7.43(m,2H),2.61(s,3H),1.95(s,3H)。ESI-MS理论计算值C20H17N5OS[M+H]+＝376.12；实验测得：375.95。
终产物19：4-(3-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(19,E018)
Figure BDA0001872073700000492
步骤一：合成7-(3-溴苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E017)。
将7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(268mg,2mmol)、1-溴-3-碘苯(1120mg,4mmol)、碳酸钾(828mg,6mmol)和脯氨酸(46mg,0.4mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(40mg,0.2mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物229mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):8.61(s,1H),7.95-7.89(m,1H),7.70-7.61(m,1H),7.49-7.40(m,1H),7.39-7.31(m,1H),7.17-7.08(m,1H),6.55-6.47(m,1H),4.93(s,2H)。ESI-MS理论计算值C12H9 79BrN4[M+H]+＝289.00；实验测得：289.22。
步骤二：合成4-(3-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(19)
将E017(110mg,0.38mmol)、双三苯基膦二氯化钯(56mg,0.08mmol)、三苯基膦(42mg,0.16mmol)和碘化亚铜(16mg,0.08mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的甲苯，反应溶液除氧气。加入1.4mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(122mg,0.80mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到含目标化合物的粗品。HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体18.6mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间17分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.65(s,1H),7.91-7.85(m,1H),7.78(d,J＝3.42Hz,1H),7.76-7.73(m,1H),7.72(d,J＝3.99Hz,1H),7.57(d,J＝3.42Hz,1H),7.55-7.50(m,2H),6.80(d,J＝3.99Hz,1H),1.96(s,3H)。ESI-MS理论计算值C19H15N5OS[M+H]+＝362.10；实验测得：362.37。
终产物20和21：4-(3-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(20,E087-1和21,E087-2)
Figure BDA0001872073700000501
步骤一：合成7-(5-溴-2-甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E083)
将7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(134mg,1.00mmol)、4-溴-2-碘-1-甲基苯(600mg,2.03mmol)、碳酸钾(420mg,3.04mmol)和脯氨酸(23mg,0.20mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(19mg,0.10mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物42mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):8.60(s,1H),7.48(dd,J＝8.26,2.07Hz,1H),7.44(d,J＝2.07Hz,1H),7.23(d,J＝8.26Hz,1H),6.87(d,J＝3.66Hz,1H),6.51(d,J＝3.66Hz,1H),4.97(s,2H),2.07(s,3H)。ESI-MS理论计算值C13H11 79BrN4[M+H]+＝303.02；实验测得：302.84。
步骤二：合成4-(3-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(20和21，两者为非对映体)
将E083(42mg,0.13mmol)、双三苯基膦二氯化钯(28mg,0.04mmol)、三苯基膦(21mg,0.08mmol)和碘化亚铜(19mg,0.08mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的甲苯，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(40mg,0.26mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到含目标化合物的粗品。HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，包含两个组份。组份一和组份二为轴手性和季碳手心中心形成的非对映异构体。组份一(20)：6.5mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间19分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.66(s,1H),7.80-7.72(m,1H),7.59-7.48(m,2H),7.48-7.34(m,3H),6.84-6.76(m,1H),2.14(s,3H),1.93(s,3H)。组份二(21)：2.2mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间21分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.64(s,1H),7.85-7.75(m,2H),7.73-7.66(m,1H),7.65-7.55(m,2H),7.46-7.41(m,1H),6.82-6.77(m,1H),2.48(s,3H),1.99(s,3H)。ESI-MS理论计算值C20H17N5OS[M+H]+＝376.12；实验测得：376.48。
终产物22：4-(3-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(22,E144)
Figure BDA0001872073700000511
步骤一：合成7-(5-溴-2-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E140)。
将7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(270mg,2.01mmol)、4-溴-1-氟-2-碘苯(1.28g,4.26mmol)、碳酸钾(840mg,6.09mmol)和脯氨酸(92mg,0.80mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(114mg,0.60mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物240mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):8.61(s,1H),7.90-7.83(m,1H),7.51-7.43(m,1H),7.20-7.11(m,1H),7.08-7.03(m,1H),6.56-6.51(m,1H),4.93(s,2H)。ESI-MS理论计算值C12H8 79BrFN4[M+H]+＝306.99；实验测得：307.21。
步骤二：合成4-(3-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(22)
将E140(50mg,0.16mmol)、双三苯基膦二氯化钯(56mg,0.08mmol)、三苯基膦(42mg,0.16mmol)和碘化亚铜(16mg,0.08mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的甲苯，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(92mg,0.60mmol)，反应溶液除氧气。加热至50℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体8.8mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间17分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.67(s,1H),7.82-7.75(m,2H),7.66-7.60(m,1H),7.60-7.54(m,2H),7.43-7.36(m,1H),6.84-6.80(m,1H),1.94(s,3H)。ESI-MS理论计算值C19H14FN5OS[M+H]+＝380.09；实验测得：380.00。
终产物23：4-(3-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲氧基苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(23,E149)
Figure BDA0001872073700000521
步骤一:合成7-(5-溴-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E096)
将7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(388mg,2.90mmol)、4-溴-2-碘-1-甲氧基苯(2.56g,8.64mmol)、碳酸钾(1.66mg,12.03mmol)和脯氨酸(83mg,0.72mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(60mg,0.31mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物60mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):8.57(s,1H),7.63(d,J＝2.46Hz,1H),7.48(dd,J＝8.86,2.46Hz,1H),7.01(d,J＝3.74Hz,1H),6.94(d,J＝8.86Hz,1H),6.47(d,J＝3.74Hz,1H),4.96(s,2H),3.77(s,3H)。ESI-MS理论计算值C13H11 79BrN4O[M+H]+＝319.01；实验测得：319.21。
步骤二：合成4-(3-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-4-甲氧基苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(23)
将E096(60mg,0.19mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.10mmol)、三苯基膦(52mg,0.20mmol)和碘化亚铜(19mg,0.10mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的甲苯，反应溶液除氧气。加入0.1mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(90mg,0.60mmol)，反应溶液除氧气。加热至50℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体9mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间17分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.61(s,1H),7.78-7.75(m,1H),7.60-7.53(m,3H),7.48-7.43(m,1H),7.25-7.20(m,1H),6.76-6.71(m,1H),3.83(s,3H),1.93(s,3H)。ESI-MS理论计算值C20H17N5O2S[M+H]+＝392.11；实验测得：392.22。
终产物24：4-(4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(24,E073)
Figure BDA0001872073700000522
步骤一：合成7-(4-溴苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E068)
将7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(70mg,0.52mmol)、1-溴-4-碘苯(560mg,2.00mmol)、碳酸钾(331mg,2.40mmol)和脯氨酸(23mg,0.20mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(19mg,0.10mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物65mg。ESI-MS理论计算值C12H9 79BrN4[M+H]+＝289.00；实验测得：289.02。
步骤二：合成4-(4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(24)
将E068(65mg,0.23mmol)、双三苯基膦二氯化钯(42mg,0.06mmol)、三苯基膦(31mg,0.12mmol)和碘化亚铜(22mg,0.06mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的甲苯，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(92mg,0.60mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体15.1mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间16分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.65(s,1H),7.83-7.77(m,3H),7.75(d,J＝4.00Hz,1H),7.66-7.55(m,3H),6.82(d,J＝4.00Hz,1H),1.96(s,3H)。ESI-MS理论计算值C19H15N5OS[M+H]+＝362.10；实验测得：362.33。
终产物25：4-(3-(2-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(25,E057)
Figure BDA0001872073700000531
步骤一：合成7-(3-溴苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E017)
将7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(268mg,2mmol)、1-溴-3-碘苯(1120mg,4mmol)、碳酸钾(828mg,6mmol)和脯氨酸(46mg,0.4mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(40mg,0.2mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物229mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):8.61(s,1H),7.95-7.89(m,1H),7.70-7.61(m,1H),7.49-7.40(m,1H),7.39-7.31(m,1H),7.17-7.08(m,1H),6.55-6.47(m,1H),4.93(s,2H)。ESI-MS理论计算值C12H9 79BrN4[M+H]+＝289.00；实验测得：289.22。
步骤二：合成7-(3-溴苯基)-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E050)
将E017(156mg,0.54mmol)加入到茄型烧瓶中，加入5mLN,N-二甲基甲酰胺。加入N-氯代丁二酰亚胺(87mg,0.65mmol)，室温搅拌12小时。反应结束后，加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用水洗涤3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到含目标化合物的粗品130mg。ESI-MS理论计算值C12H8 79Br35ClN4[M+H]+＝322.96；实验测得：322.40。
步骤三：4-(3-(2-氨基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(25)
将E050(130mg,0.40mmol)、双三苯基膦二氯化钯(56mg,0.08mmol)、三苯基膦(42mg,0.16mmol)和碘化亚铜(15mg,0.08mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的甲苯，反应溶液除氧气。加入0.1mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(122mg,0.80mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体16.4mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间20分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.59(s,1H),7.78-7.75(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.61-7.54(m,3H),7.49-7.45(m,1H),6.85(s,1H),1.95(s,3H)。ESI-MS理论计算值C19H14 35ClN5OS[M+H]+＝396.06；实验测得:396.48。
终产物26：4-(3-(2-氨基-4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(26,E059)
Figure BDA0001872073700000541
步骤一：合成7-(3-溴苯基)-4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E055)。
将4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(164mg,1.00mmol)、1-溴-3-碘苯(560mg,1.99mmol)、碳酸钾(420mg,3.04mmol)和脯氨酸(44mg,0.38mmol)加入到茄型烧瓶中，加入二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(40mg,0.2mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌16小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物131mg。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.01-7.96(m,1H),7.72-7.66(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.44-7.38(m,1H),7.13(d,J＝3.74Hz,1H),6.49(d,J＝3.74Hz,1H),4.02(s,3H)。ESI-MS理论计算值C13H11 79BrN4O[M+H]+＝319.01；实验测得：319.06。
步骤二：合成4-(3-(2-氨基-4-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(26)
将E055(131mg,0.41mmol)、双三苯基膦二氯化钯(56mg,0.08mmol)、三苯基膦(42mg,0.16mmol)和碘化亚铜(16mg,0.08mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的甲苯，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(125mg,0.82mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体28.4mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间28分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):7.79-7.76(m,1H),7.73-7.70(m,1H),7.60-7.55(m,4H),7.16(d,J＝3.65Hz,1H),6.66(d,J＝3.65Hz,1H),4.17(s,3H),1.95(s,3H)。ESI-MS理论计算值C20H17N5O2S[M+H]+＝392.11；实验测得：392.22。
终产物27：4-(3-(2-氨基-5,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(27,E025)
Figure BDA0001872073700000542
将E024-2(50mg,0.17mmol)、双三苯基膦二氯化钯(56mg,0.08mmol)、三苯基膦(42mg,0.16mmol)和碘化亚铜(16mg,0.08mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的甲苯，反应溶液除氧气。加入0.1mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(70mg,0.46mmol)，反应溶液除氧气。加热至90℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体1mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间20分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):7.96-7.92(m,1H),7.86-7.81(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.60-7.54(m,1H),7.51-7.48(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.37-7.32(m,1H),4.33-4.25(m,2H),3.15-3.07(m,2H),1.95(s,3H)。ESI-MS理论计算值C19H17N5OS[M+H]+＝364.12；实验测得：364.22。
终产物28：3-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-炔-1-醇(28,QB89)
Figure BDA0001872073700000551
步骤一：合成N,N,5-三叔丁氧羰基-3-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-炔-1-醇(QB-079-1)
将E111(50mg,0.08mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.10mmol)、三苯基膦(52mg,0.20mmol)和碘化亚铜(19mg,0.10mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的甲苯，反应溶液除氧气。加入0.1mL二异丙基胺，加入1-(噻唑-2-基)丙-2-炔-1-醇(60mg,0.40mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。收集50％-60％乙酸乙酯/石油醚组份，旋转蒸发仪浓缩，得到含目标化合物的粗品，直接用于下一步。
步骤二：合成3-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-炔-1-醇(28)
将上述QB-079-1全部加入到茄型烧瓶中，加入4mL二氯甲烷。加入1mL三氟乙酸，室温搅拌1小时。反应结束后，用旋转蒸发仪浓缩反应混合物，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体2.2mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间24分钟。1HNMR(MeOD-d4,400MHz):8.67(s,1H),8.60(s,1H),8.43(s,1H),8.15(d,J＝3.04Hz,1H),8.12-8.08(m,1H),8.07(s,2H),8.04(d,J＝3.04Hz,1H),7.75-7.70(m,1H),7.57-7.52(m,1H)。ESI-MS理论计算值C18H13N5OS[M+H]+＝348.08；实验测得：348.14。
终产物29：4-(4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(29,QB129)
Figure BDA0001872073700000561
步骤一：合成4-(4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(29)
将QB126(40mg,0.14mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(60mg,0.4mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体37.2mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例10％，保留时间14分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.69(s,1H),8.66(d,J＝5.80Hz,1H),8.33(d,J＝2.28Hz,1H),8.12(dd,J＝5.80Hz,2.28Hz.1H),7.96(d,J＝4.14Hz,1H),7.79(d,J＝3.33Hz,1H),7.59(d,J＝3.33Hz,1H),6.89(d,J＝4.14Hz,1H),2.00(s,3H)。ESI-MS理论计算值C18H14N6OS[M+H]+＝363.09；实验测得：362.30。
终产物30：4-(3-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(30,QB136)
Figure BDA0001872073700000562
步骤一：合成4-(3-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(30)
将QB131(57mg,0.19mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(60mg,0.4mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体38.5mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例10％，保留时间18分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.82(s,1H),8.73(s,1H),7.96-7.92(m,1H),7.84-7.75(m,2H),7.63-7.54(m,3H),1.96(s,3H)。ESI-MS理论计算值C18H14N6OS[M+H]+＝363.09；实验测得：363.22。
终产物31：4-(5-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(31,QB137)
Figure BDA0001872073700000571
步骤一：合成4-(5-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-3-基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(31)
将QB132(24mg,0.08mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(40mg,0.26mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体4.2mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例10％，保留时间16分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):9.03(d,J＝1.82Hz,1H),8.73-8.64(m,2H),8.38(dd,J＝2.71Hz,1.82Hz,1H),7.82(d,J＝4.02Hz,1H),7.79(d,J＝3.39Hz,1H),7.59(d,J＝3.39Hz,1H),6.86(d,J＝4.02Hz,1H),1.97(s,3H)。ESI-MS理论计算值C18H14N6OS[M+H]+＝363.09；实验测得：363.42。
终产物32：4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(32,QB141)
Figure BDA0001872073700000572
步骤一：合成4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(32)
将E108(55mg,0.16mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(6-甲氧基吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇(42mg,0.36mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体2mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例30％，保留时间11分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.61(s,1H),8.45(s,1H),8.04-8.01(m,1H),7.90(dt,J＝7.37Hz,1.74Hz,1H),7.74(dd,J＝8.42Hz,7.44Hz,1H),7.42-7.34(m,3H),6.75(dd,J＝8.35Hz,0.68Hz,1H),3.97(s,3H),1.90(s,3H)。ESI-MS理论计算值C18H14N6OS[M+H]+＝386.15；实验测得：386.03。
终产物33：4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-羟基-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丁-3-炔-1-酮(33,QC18)
Figure BDA0001872073700000581
步骤一：合成4-(3-(2-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-羟基-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丁-3-炔-1-酮(33)
将E108(40mg,0.12mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-羟基-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丁-3-炔-1-酮(60mg,0.36mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体4.3mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间14分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.64(s,1H),8.51(s,1H),8.08(s,1H),7.97(d,J＝7.66Hz,1H),7.42(t,J＝7.66Hz,1H),7.35(dt,J＝7.77Hz,1.38Hz,1H),4.08-4.00(m,1H),3.99-3.90(m,1H),3.52(t,J＝7.10Hz,2H),2.03-1.83(m,4H),1.75(s,3H)。ESI-MS理论计算值C21H21N5O2[M+H]+＝376.17；实验测得：376.50。
终产物34：3-((4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙炔基)-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮(34,QC30)
Figure BDA0001872073700000582
步骤一：合成3-((4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙炔基)-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮(34)
将QB126(40mg,0.14mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮(40mg,0.3mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体6.2mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例10％，保留时间11分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.69(s,1H),8.65(d,J＝5.76Hz,1H),8.33(d,J＝2.32Hz,1H),8.09(dd,J＝5.76Hz,2.32Hz.1H),7.95(d,J＝4.10Hz,1H),6.89(d,J＝4.10Hz,1H),3.57-3.46(m,2H),2.94(s,3H),2.65(ddd,J＝13.26Hz,6.7Hz,4.46Hz,1H),2.35(dt,J＝14.73Hz,7.52Hz,1H)。ESI-MS理论计算值C18H16N6O2[M+H]+＝349.13；实验测得：349.17。
根据文献Journal of Medicinal Chemistry.2018,61,6801-6813中报道的方法，可以用手性拆分的方法，拆分3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮外消旋体为(R)和(S)两个光学纯的手性对映体。(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮和QB126按照上述制备终产物34的反应条件，可以得到(R)-3-((4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙炔基)-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮。(S)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮和QB126按照上述制备终产物34的反应条件，可以得到(S)-3-((4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙炔基)-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮。
终产物35：4-(4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-2-羟基-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丁-3-炔-1-酮(35,QC39)
Figure BDA0001872073700000591
步骤一：合成4-(4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-2-羟基-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丁-3-炔-1-酮(35)
将QB126(40mg,0.14mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-羟基-2-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丁-3-炔-1-酮(60mg,0.36mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体3.3mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例10％，保留时间15分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.74-8.63(m,2H),8.29(d,J＝2.16Hz,1H),8.11(dd,J＝5.76Hz,2.16Hz,1H),7.97(d,J＝4.15Hz,1H),6.89(d,J＝4.15Hz,1H),4.09-3.99(m,1H),3.98-3.88(m,1H),3.51(t,J＝6.96Hz,2H),2.02-1.94(m,2H),1.93–1.85(m,2H),1.78(s,3H).ESI-MS理论计算值C20H20N6O2[M+H]+＝377.16；实验测得：376.87。
终产物36：4-(4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)吡啶-2-基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(36,QC17)
Figure BDA0001872073700000592
步骤一：合成4-(4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)吡啶-2-基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(36)
将QC10(40mg,0.14mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(60mg,0.4mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体5.3mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例10％，保留时间15分钟。ESI-MS理论计算值C17H13N7OS[M+H]+＝364.09；实验测得：364.04。
终产物37：4-(4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-2-(吡嗪-2-基)丁-3-炔-2-醇(37,QC56)
Figure BDA0001872073700000601
步骤一：合成4-(4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-2-(吡嗪-2-基)丁-3-炔-2-醇(37)
将QB126(40mg,0.14mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(吡嗪-2-基)丁-3-炔-2-醇(62mg,0.42mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体6.7mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例10％，保留时间13分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):9.10(s,1H),8.78–8.55(m,4H),8.35–8.25(m,1H),8.16–8.08(m,1H),7.96(d,J＝3.64Hz,1H),6.89(d,J＝3.64Hz,1H),1.97(s,3H)。ESI-MS理论计算值C19H15N7O[M+H]+＝358.13；实验测得：358.96。
终产物38：4-(4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-2-(5-甲基异噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(38,QC59)
Figure BDA0001872073700000602
步骤一：合成4-(4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-2-(5-甲基异噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(38)
将QB126(40mg,0.14mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(5-甲基异噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(60mg,0.4mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体54.3mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间12分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.69(s,1H),8.66(d,J＝5.83Hz,1H),8.29(d,J＝2.24Hz,1H),8.11(dd,J＝5.83Hz,2.24Hz,1H),7.96(d,J＝4.12Hz,1H),6.89(d,J＝4.12Hz,1H),6.34(s,1H),2.44(s,3H),1.91(s,3H).ESI-MS理论计算值C19H16N6O2[M+H]+＝361.13；实验测得：361.85。
终产物39：1-((4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙炔基)环戊烷-1-醇(39,QC62)
Figure BDA0001872073700000611
步骤一：合成1-((4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙炔基)环戊烷-1-醇(39)
将QB126(40mg,0.14mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和1-乙炔基环戊-1-醇(46mg,0.42mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体34.6mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间11分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.70(s,2H),8.40-8.30(m,1H),8.28–8.15(m,1H),7.99(d,J＝4.16Hz,1H),6.90(d,J＝4.16Hz,1H),2.16–2.00(m,4H),1.95–1.77(m,4H).ESI-MS理论计算值C18H17N5O[M+H]+＝320.14；实验测得：319.97。
终产物40：1-((4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙炔基)环己烷-1-醇(40,QC65)
Figure BDA0001872073700000612
步骤一：合成1-((4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙炔基)环己烷-1-醇(40)
将QB126(40mg,0.14mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和1-乙炔基环己-1-醇(52mg,0.42mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体56.8mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间13.6分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.70(s,1H),8.66(d,J＝5.93Hz,1H),8.25(d,J＝2.22Hz,1H),8.15(dd,J＝5.93Hz,2.22Hz,1H),7.98(d,J＝4.18Hz,1H),6.89(d,J＝4.18Hz,1H),2.07-1.95(m,2H),1.84–1.55(m,7H),1.44–1.29(m,1H).ESI-MS理论计算值C19H19N5O[M+H]+＝334.16；实验测得：333.37。
终产物41：1-((4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙炔基)环庚烷-1-醇(41,QC74)
Figure BDA0001872073700000621
步骤一：合成1-((4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙炔基)环庚烷-1-醇(41)
将QB126(40mg,0.14mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和1-乙炔基环庚-1-醇(58mg,0.42mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体35.1mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间15.6分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.74–8.65(m,2H),8.32(d,J＝2.03Hz,1H),8.25(dd,J＝5.96Hz,2.21Hz,1H),7.99(d,J＝4.13Hz,1H),6.90(d,J＝4.13Hz,1H),2.21–2.11(m,2H),2.02–1.91(m,2H),1.78–1.61(m,8H).ESI-MS理论计算值C20H21N5O[M+H]+＝348.17；实验测得：348.04。
终产物42：4-(5-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(42,QC86)
Figure BDA0001872073700000622
步骤一：合成4-(5-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(42)
将QC85(40mg,0.13mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(50mg,0.32mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体50.8mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间9.6分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.65(s,1H),7.91(dd,J＝6.06Hz,2.77Hz,1H),7.80–7.73(m,2H),7.69(d,J＝4.00Hz,1H),7.57(d,J＝3.25Hz,1H),7.34(t,J＝8.92Hz,1H),6.80(d,J＝4.00Hz,1H),1.97(s,3H)。ESI-MS理论计算值C19H14FN5OS[M+H]+＝380.09；实验测得：379.90。
终产物43：4-(5-(2-氨基-7H-嘌呤-7-基)-2-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(43,QC88)
Figure BDA0001872073700000631
步骤一：合成4-(5-(2-氨基-7H-嘌呤-7-基)-2-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(43)
将QC87-2(40mg,0.13mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(50mg,0.32mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体20.7mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间11分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.83(s,1H),8.72(s,1H),7.98(dd,J＝6.01Hz,2.75Hz,1H),7.83(ddd,J＝8.94Hz,4.27Hz,2.96Hz,1H),7.78(d,J＝3.29Hz,1H),7.58(d,J＝3.29Hz,1H),7.40(t,J＝8.86Hz,1H),1.97(s,3H)。ESI-MS理论计算值C18H13FN6OS[M+H]+＝381.09；实验测得：381.31。
终产物44：1-((4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙炔基)环丁烷-1-醇(44,QC92)
Figure BDA0001872073700000632
步骤一：合成1-((4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙炔基)环丁烷-1-醇(44)
将QB126(40mg,0.14mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和1-乙炔基环丁-1-醇(过量)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体25mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例10％，保留时间13.6分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.75–8.64(m,2H),8.39(d,J＝2.12Hz,1H),8.22(dd,J＝6.04Hz,2.12Hz,1H),7.99(d,J＝4.16Hz,1H),6.90(d,J＝4.16Hz,1H),2.62–2.50(m,2H),2.42–2.30(m,2H),1.99–1.86(m,2H)。ESI-MS理论计算值C18H16N4O[M+H]+＝306.13；实验测得：306.34。
终产物45：4-(5-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(45,QC94)
Figure BDA0001872073700000641
步骤一：合成4-(5-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(45)
将QC87-1(40mg,0.13mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(50mg,0.32mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体20.7mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间11分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):9.00(s,1H),8.90(s,1H),7.89(dd,J＝5.84Hz,2.77Hz,1H),7.80-7.70(m,2H),7.58(d,J＝3.29Hz,1H),7.46(t,J＝8.87Hz,1H),1.96(s,3H)。ESI-MS理论计算值C18H13FN6OS[M+H]+＝381.09；实验测得：381.36。
终产物46：4-(5-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(46,QC105)
Figure BDA0001872073700000642
步骤一：合成4-(5-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(46)
将QC103(50mg,0.16mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(80mg,0.52mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体26.7mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间13分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.61(s,1H),7.80–7.71(m,2H),7.65–7.54(m,3H),7.12(d,J＝9.02Hz,1H),6.74(d,J＝3.98Hz,1H),3.90,(s,3H),1.96(s,3H)。ESI-MS理论计算值C20H17N5O2S[M+H]+＝392.11；实验测得：392.25。
终产物47：4-(5-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(47,QC108)
Figure BDA0001872073700000651
步骤一：合成4-(5-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(47)
将QC107(40mg,0.13mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(60mg,0.39mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体26.9mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间10.8分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.61(s,1H),7.81–7.74(m,2H),7.64(d,J＝4.03Hz,1H),7.62–7.55(m,2H),7.38(d,J＝8.33Hz,1H),6.76(d,J＝4.03Hz,1H),2.45(s,3H),1.99(s,3H)。ESI-MS理论计算值C20H17N5OS[M+H]+＝376.12；实验测得：376.17。
终产物48：1-(4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-3-(噻唑-2-基)戊-1-炔-3-醇(48,QC110)
Figure BDA0001872073700000652
步骤一：合成1-(4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-3-(噻唑-2-基)戊-1-炔-3-醇(48)
将QB126(40mg,0.14mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和3-(噻唑-2-基)戊-1-炔-3-醇(69mg,0.41mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体25.2mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间13分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.69(s,1H),8.65(d,J＝5.81Hz,1H),8.30(d,J＝2.17Hz,1H),8.11(dd,J＝5.81Hz,2.17Hz,1H),7.95(d,J＝4.14Hz,1H),7.80(d,J＝3.30Hz,1H),7.59(d,J＝3.30Hz,1H),6.88(d,J＝4.14Hz,1H),2.36–2.17(m,2H),1.07(t,J＝7.41Hz,3H)。ESI-MS理论计算值C19H16N6OS[M+H]+＝377.11；实验测得：376.86。
终产物49：4-(4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟吡啶-2-基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(49,QC113)
Figure BDA0001872073700000661
步骤一：合成4-(4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-氟吡啶-2-基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(49)
将QC112(40mg,0.13mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(60mg,0.39mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体54.8mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间13分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.77–8.63(m,2H),8.12(d,J＝5.57Hz,1H),7.84–7.74(m,1H),7.73–7.64(m,1H),7.61–7.54(m,1H),6.87(d J＝3.92Hz,1H),1.97(s,3H)。ESI-MS理论计算值C18H13N6OS[M+H]+＝381.09；实验测得：381.39。
终产物50：4-((4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙炔基)哌啶-4-醇(50,QC119)
Figure BDA0001872073700000662
步骤一：合成4-((4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙炔基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(QC100)
将QB126(40mg,0.14mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和4-乙炔基-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.44mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间13.5分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.76–8.64(m,2H),8.31(d,J＝1.86Hz,1H),8.20(dd,J＝5.88Hz,1.86Hz,1H),7.99(d,J＝4.09Hz,1H),6.90(d,J＝4.09Hz,1H),3.84–3.67(m,2H),3.54–3.37(m,2H),2.08–1.94(m,2H),1.87–1.74(m,2H),1.47(s,9H)。
步骤二：合成4-((4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙炔基)哌啶-4-醇(50)
将步骤一得到的QC100全部加入到茄形烧瓶中，加入12mL二氯甲烷，滴加3mL三氟乙酸，室温搅拌2小时。反应结束后，旋转蒸发仪浓缩，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体22.8mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例5％，保留时间12分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.75–8.66(m,2H),8.28(d,J＝2.27Hz,1H),8.17(dd,J＝5.80Hz,2.27Hz,1H),7.97(d,J＝4.10Hz,1H),6.90(d,J＝4.10Hz,1H),3.47–3.31(m,4H),2.34–2.21(m,2H),2.20–2.09(m,2H)。ESI-MS理论计算值C18H18N6O[M+H]+＝335.15；实验测得：335.34。
终产物51：4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯甲腈(51,QC140)
Figure BDA0001872073700000671
步骤一：合成4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯甲腈(51)
将QC136(50mg,0.16mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(60mg,0.39mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体4.5mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间9.3分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.68(s,1H),8.21(d,J＝2.19Hz,1H),8.05(dd,J＝8.64Hz,2.19Hz,1H),7.95(d,J＝8.64Hz,1H),7.82(d,J＝4.07Hz,1H),7.79(d,J＝3.27Hz,1H),7.59(d,J＝3.27Hz,1H),6.86(d,J＝4.07Hz,1H),2.02(d,3H)。ESI-MS理论计算值C20H14N6OS[M+H]+＝387.09；实验测得：387.0。
终产物52：4-(5-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,4-二氟苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(52,QD06)
Figure BDA0001872073700000672
步骤一：合成4-(5-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,4-二氟苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(52)
将QD02(50mg,0.15mmol)、双三苯基膦二氯化钯(72mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(60mg,0.39mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体55mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间14分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.67(s,1H),7.86(t,J＝7.70Hz,1H),7.77(d,J＝3.26Hz,1H),7.57(d,J＝3.26Hz,1H),7.53(dd,J＝3.99Hz,1.64Hz,1H),7.38(t,J＝9.65Hz,1H),6.81(d,J＝3.99Hz,1H),1.95(s,3H)。ESI-MS理论计算值C19H13F2N5OS[M+H]+＝398.08；实验测得：398.0。
终产物53：4-((4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙炔基)四氢-2H-吡喃-4-醇(53,QD15)
Figure BDA0001872073700000681
步骤一：合成4-((4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙炔基)四氢-2H-吡喃-4-醇(53)
将QB126(40mg,0.14mmol)、双三苯基膦二氯化钯(72mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和4-乙炔基-2H-吡喃-4-醇(过量)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体25.9mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例10％，保留时间10.5分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.75–8.64(m,2H),8.32(d,J＝1.78Hz,1H),8.20(dd,J＝6.06Hz,2.14Hz,1H),7.99(d,J＝4.14Hz,1H),6.90(d,J＝4.14Hz,1H),3.96–3.86(m,2H),3.79–3.71(m,2H),2.11–2.02(m,2H),1.91–1.84(m,2H)。ESI-MS理论计算值C18H17N5O2[M+H]+＝336.14；实验测得：336.1。
终产物54：4-(5-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(54,QD16)
Figure BDA0001872073700000682
步骤一：合成4-(5-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(54)
将QD11(40mg,0.11mmol)、双三苯基膦二氯化钯(72mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(60mg,0.39mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体20.3mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间13分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.62(s,1H),7.85–7.73(m,2H),7.66–7.52(m,3H),7.14(d,J＝8.97Hz,1H),6.75(d,J＝3.97Hz,1H),4.24–4.16(m,2H),3.82–3.74(m,2H),3.43(s,3H),1.97(s,3H)。ESI-MS理论计算值C22H21N5O3S[M+H]+＝436.14；实验测得：436.61。
终产物55：4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(55,QD21)
Figure BDA0001872073700000691
步骤一：合成4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(55)
将QD13(45mg,0.13mmol)、双三苯基膦二氯化钯(72mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(60mg,0.39mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体21.3mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间13分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.66(s,1H),8.00(d,J＝2.14Hz,1H),7.88(dd,J＝8.34Hz,2.23Hz,1H),7.83–7.76(m,2H),7.59(d,J＝2.96Hz,1H),7.51(d,J＝8.34Hz,1H),6.82(d,J＝4.02Hz,1H),3.05(s,3H),2.89(s,3H),1.95(s,3H)。ESI-MS理论计算值C22H20N6O2S[M+H]+＝433.14；实验测得：433.1。
终产物56：4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)苯甲腈(56,QD23)
Figure BDA0001872073700000692
步骤一：合成4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)丁-1-炔-1-基)苯甲腈(56)
将QC136(55mg,0.13mmol)、双三苯基膦二氯化钯(72mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(60mg,0.39mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体16.3mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间15分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.68(s,1H),8.22(d,J＝2.12Hz,1H),8.07(dd,J＝8.56Hz,2.24Hz,1H),7.95(d,J＝8.56Hz,1H),7.84(d,J＝4.06Hz,1H),6.85(d,J＝4.06Hz,1H),6.38(s,1H),2.45(s,3H),1.93(s 3H)。ESI-MS理论计算值C21H16N6O2[M+H]+＝385.13；实验测得：385.1。
终产物57：4-(5-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(甲基氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(57,QD24)
Figure BDA0001872073700000701
步骤一：合成4-(5-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(甲基氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(57)
将QD20(40mg,0.12mmol)、双三苯基膦二氯化钯(72mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(60mg,0.39mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体6.2mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间14分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.61(s,1H),7.85(d,J＝1.44Hz,1H),7.74–7.67(m,2H),7.61(d,J＝3.24Hz,1H),7.48–7.39(m,2H),6.78(d,J＝3.93Hz,1H),6.71(s,1H),3.65(s,3H),2.11(s,3H)。ESI-MS理论计算值C20H18N6OS[M+H]+＝391.13；实验测得：391.1。
终产物58：4-(5-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-(噻唑-2-基)-丁-3-炔-2-醇(58,QD38)
Figure BDA0001872073700000702
步骤一：合成4-(5-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-2-(噻唑-2-基)-丁-3-炔-2-醇(58)
将QD31(40mg,0.10mmol)、双三苯基膦二氯化钯(72mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(60mg,0.39mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体12.7mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例10％，保留时间14分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.65(s,1H),7.87(d,J＝2.69Hz,1H),7.81(d,J＝3.33Hz,1H),7.73(dd,J＝8.94Hz,2.77Hz,1H),7.67(d,J＝3.97Hz,1H),7.59(d,J＝3.33Hz,1H),7.25(d,J＝8.94Hz,1H),6.79(d,J＝3.97Hz,1H),4.53–4.47(m,2H),3.70–3.64(m,2H),3.05(s,6H),1.96(s,3H)。ESI-MS理论计算值C23H24N6O2S[M+H]+＝449.18；实验测得：449.0。
终产物59：4-(5-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-((2-甲氧基乙基)氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)-丁-3-炔-2-醇(59,QD41)
Figure BDA0001872073700000711
步骤一：合成4-(5-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-((2-甲氧基乙基)氨基)苯基)-2-(噻唑-2-基)-丁-3-炔-2-醇(59)
将QD33(40mg,0.11mmol)、双三苯基膦二氯化钯(72mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(60mg,0.39mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体6mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间14分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.58(s,1H),7.79(d,J＝3.28Hz,1H),7.58(d,J＝3.28Hz,1H),7.55-7.53(m,2H),7.44(dd,J＝8.89Hz,2.61Hz,1H),6.78(d,J＝8.89Hz,1H),6.72(d,J＝3.93Hz,1H),3.62(t,J＝5.46Hz,2H),3.41(t,J＝5.46Hz,2H),3.37(s,3H),1.97(s,3H)。ESI-MS理论计算值C22H22N6O2S[M+H]+＝435.15；实验测得：435.22。
终产物60：3-((4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙炔基)-3-羟基-1-甲基哌啶-2-酮(60,QD55)
Figure BDA0001872073700000712
步骤一：合成3-((4-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙炔基)-3-羟基-1-甲基哌啶-2-酮(60)
将QB126(40mg,0.11mmol)、双三苯基膦二氯化钯(72mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和3-乙炔基-3-羟基-1-甲基哌啶-2-酮(55mg,0.36mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体3.2mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例10％，保留时间13分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.69(s,1H),8.65(d,J＝5.69Hz,1H),8.32(d,J＝2.18Hz,1H),8.09(dd,J＝5.69Hz,2.18Hz,1H),7.96(d,J＝4.12Hz,1H),6.89(d,J＝4.12Hz,1H),3.49–3.41(m,2H),2.99(s,3H),2.41–2.33(m,1H),2.30–2.18(m,1H),2.17–2.11(m,1H),2.11–2.01(m,1H)。ESI-MS理论计算值C19H18N6O2[M+H]+＝363.15；实验测得：363.62。
终产物61：4-(3-(2-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(61,QD81)
Figure BDA0001872073700000721
步骤一：合成4-(3-(2-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(61)
将QD76(85mg,0.16mmol)、双三苯基膦二氯化钯(112mg,0.16mmol)、三苯基膦(84mg,0.32mmol)和碘化亚铜(31mg,0.16mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(73mg,0.48mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体15.9mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例30％，保留时间9.6分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.79(s,1H),7.98–7.90(m,1H),7.89–7.83(m,2H),7.80–7.74(m,2H),7.71(d,J＝3.85Hz,1H),7.58–7.49(m,3H),7.31–7.22(m,1H),6.84(d,J＝3.85Hz,1H),4.98(s,1H),3.66–3.43(m,2H),3.25–3.11(m,2H),2.94–2.88(m,3H),2.42–2.09(m,4H),1.98–1.94(m,3H)。ESI-MS理论计算值C32H29F3N6O2S[M+H]+＝619.20；实验测得：619.21。
终产物62：4-(3-(2-((5-氯-2-甲基苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(62,QD120)
Figure BDA0001872073700000722
步骤一：合成4-(3-(2-((5-氯-2-甲基苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(62)
将QD115(50mg,0.12mmol)、双三苯基膦二氯化钯(84mg,0.12mmol)、三苯基膦(63mg,0.24mmol)和碘化亚铜(23mg,0.12mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(55mg,0.36mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体21mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例35％，保留时间17分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.75(s,1H),7.82–7.75(m,4H),7.73(d,J＝2.13Hz,1H),7.56(d,J＝2.69Hz,1H),7.53–7.48(m,2H),7.27(d,J＝8.39Hz,1H),7.16(dd,J＝8.39Hz,2.13Hz,1H),6.86(d,J＝3.98Hz,1H),2.28(s,3H),1.96(s,3H)。ESI-MS理论计算值C26H20 35ClN5OS[M+H]+＝486.11；实验测得：486.53。
终产物63：4-(3-(2-((5-氯-2-甲基苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(5-甲基异恶唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(63,QD121)
Figure BDA0001872073700000731
步骤一：合成4-(3-(2-((5-氯-2-甲基苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(5-甲基异恶唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(63)
将QD115(50mg,0.12mmol)、双三苯基膦二氯化钯(84mg,0.12mmol)、三苯基膦(63mg,0.24mmol)和碘化亚铜(23mg,0.12mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(5-甲基异噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇(55mg,0.36mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体29.4mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例40％，保留时间14分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.73(s,1H),7.81–7.75(m,2H),7.74(s,1H),7.71(d,J＝3.94Hz,1H),7.50–7.44(m,2H),7.23(d,J＝8.24Hz,1H),7.11(dd,J＝8.24Hz,2.13Hz,1H),6.82(d,J＝3.94Hz,1H),6.29(s,1H),2.42(s,3H),2.27(s,3H),1.87(s,3H)。ESI-MS理论计算值C27H22 35ClN5O2[M+H]+＝484.15；实验测得：483.68。
终产物64：4-(5-(2-((5-氯-2-甲基苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(64,QD125)
Figure BDA0001872073700000732
步骤一：合成4-(5-(2-((5-氯-2-甲基苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(64)
将QD122(50mg,0.12mmol)、双三苯基膦二氯化钯(84mg,0.12mmol)、三苯基膦(63mg,0.24mmol)和碘化亚铜(23mg,0.12mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(55mg,0.36mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体28mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例40％，保留时间13分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.75(s,1H),7.84–7.68(m,5H),7.56(d,J＝3.29Hz,1H),7.34–7.23(m,2H),7.16(dd,J＝8.23Hz,2.13Hz,1H),6.85(d,J＝3.95Hz,1H),2.28(s,3H),1.97(s,3H)。ESI-MS理论计算值C26H19 35ClFN5OS[M+H]+＝504.10；实验测得：504.44。
终产物65：4-(5-(2-((5-氯-2-甲基苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(65,QD130)
Figure BDA0001872073700000741
步骤一：合成4-(5-(2-((5-氯-2-甲基苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(65)
将QD118(50mg,0.12mmol)、双三苯基膦二氯化钯(84mg,0.12mmol)、三苯基膦(63mg,0.24mmol)和碘化亚铜(23mg,0.12mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(55mg,0.36mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体17mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例40％，保留时间14分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.73(s,1H),7.77(d,J＝3.29Hz,1H),7.74–7.67(m,3H),7.64(dd,J＝8.26Hz,2.31Hz,1H),7.56(d,J＝3.29Hz,1H),7.37(d,J＝8.42Hz,1H),7.26(d,J＝8.24Hz,1H),7.15(dd,J＝8.24Hz,2.17Hz,1H),6.83(d,J＝3.95Hz,1H),2.45(s,3H),2.27(s,3H),1.98(s,3H)。ESI-MS理论计算值C27H22 35ClN5OS[M+H]+＝500.12；实验测得：500.0。
终产物66：1-((3-(2-((5-氯-2-甲基苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基)乙炔基)环戊烷-1-醇(66,QD133)
Figure BDA0001872073700000742
步骤一：合成1-((3-(2-((5-氯-2-甲基苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基)乙炔基)环戊烷-1-醇(66)
将QD115(50mg,0.12mmol)、双三苯基膦二氯化钯(84mg,0.12mmol)、三苯基膦(63mg,0.24mmol)和碘化亚铜(23mg,0.12mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和1-乙炔基环戊烷-1-醇(40mg,0.36mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体24.2mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例45％，保留时间13.6分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.75(s,1H),7.88–7.67(m,4H),7.56–7.39(m,2H),7.33–7.14(m,2H),6.86(s,1H),2.33–2.28(m,2H),2.03–1.99(m,2H),1.91–1.73(m,4H)。ESI-MS理论计算值C26H23 35ClN4O[M+H]+＝443.16；实验测得：442.96。
终产物67：4-(3-(2-((2-甲氧基苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(67,QD137)
Figure BDA0001872073700000751
步骤一：合成4-(3-(2-((2-甲氧基苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(67)
将QD132(50mg,0.12mmol)、双三苯基膦二氯化钯(84mg,0.12mmol)、三苯基膦(63mg,0.24mmol)和碘化亚铜(23mg,0.12mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(55mg,0.36mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体11mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例40％，保留时间8分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.77(s,1H),8.02–7.92(m,2H),7.82–7.70(m,3H),7.60–7.51(m,3H),7.21–7.04(m,2H),6.97(t,J＝7.47Hz,1H),6.87(d,J＝3.42Hz,1H),3.90(s,3H),1.97(s,3H)。ESI-MS理论计算值C26H21N5O2S[M+H]+＝468.14；实验测得：468.22。
终产物68：4-(3-(2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(68,QD147)
Figure BDA0001872073700000752
步骤一：合成4-(3-(2-((2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹-7-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)苯基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(68)
将QD142(50mg,0.12mmol)、双三苯基膦二氯化钯(84mg,0.12mmol)、三苯基膦(63mg,0.24mmol)和碘化亚铜(23mg,0.12mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(55mg,0.36mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体1.9mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例10％，保留时间22分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.76(s,1H),7.99–7.93(m,1H),7.79–7.69(m,3H),7.68–7.63(m,1H),7.61–7.52(m,4H),7.28(d,J＝8.50Hz,1H),6.83(d,J＝3.91Hz,1H),4.57–4.21(m,2H),3.82–3.66(m,1H),3.48–3.34(m,1H),3.27–2.99(m,5H),1.97(s,3H)。ESI-MS理论计算值C29H26N6OS[M+H]+＝507.19；实验测得：506.95。
终产物69：3-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯甲腈(69,QE12)
Figure BDA0001872073700000761
步骤一：合成3-(2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)苯甲腈(69)
将QE09(50mg,0.16mmol)、双三苯基膦二氯化钯(112mg,0.16mmol)、三苯基膦(84mg,0.32mmol)和碘化亚铜(30mg,0.16mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(73mg,0.48mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体17.8mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间10分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.68(s,1H),8.31–8.26(m,1H),8.22–8.18(m,1H),7.88–7.84(m,1H),7.83–7.76(m,2H),7.58(d,J＝3.32Hz,1H),6.84(d,J＝4.03Hz,1H),1.96(s,3H)。ESI-MS理论计算值C20H14N6OS[M+H]+＝387.09；实验测得：386.89。
终产物70：4-(4-(2-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔丙-2-醇(70,QE20)
Figure BDA0001872073700000762
步骤一：合成4-(4-(2-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔丙-2-醇(70)
将QE15(50mg,0.16mmol)、双三苯基膦二氯化钯(112mg,0.16mmol)、三苯基膦(84mg,0.32mmol)和碘化亚铜(30mg,0.16mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(73mg,0.48mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体3.2mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间14分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.70(s,1H),8.67(d,J＝2.40Hz,1H),8.42(d,J＝1.95Hz,1H),8.19(dd,J＝5.91Hz,2.40Hz,1H),7.97(d,J＝4.23Hz,1H),7.79(d,J＝3.21Hz,1H),7.60(d,J＝3.21Hz,1H),6.89(d,J＝4.23Hz,1H),3.08(s,3H),1.99(s,3H)。ESI-MS理论计算值C19H16N6OS[M+H]+＝377.11；实验测得：377.03。
终产物71：4-(4-(2-(苄基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(71,QE56)
Figure BDA0001872073700000771
步骤一：合成4-(4-(2-(苄基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(71)
将QE52(40mg,0.1mmol)、双三苯基膦二氯化钯(70mg,0.1mmol)、三苯基膦(52mg,0.2mmol)和碘化亚铜(19mg,0.1mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(46mg,0.3mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体1.3mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例30％，保留时间8分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.72(s,1H),8.60(d,J＝5.83Hz,1H),8.36(d,J＝1.55Hz,1H),7.96–7.90(m,2H),7.74(d,J＝3.29Hz,1H),7.53(d,J＝3.29Hz,1H),7.44–7.38(m,2H),7.35–7.29(m,2H),7.26–7.21(m,1H),6.87(d,J＝4.10Hz,1H),4.70(s,2H),1.98(s,3H)。ESI-MS理论计算值C25H20N6OS[M+H]+＝453.14；实验测得：454.01。
终产物72：N-(7-(2-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶吡啶-2-基)乙酰胺(72,QE75)
Figure BDA0001872073700000772
步骤一：N-(7-(2-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基)吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶吡啶-2-基)乙酰胺(72)
将QE64(56mg,0.17mmol)、双三苯基膦二氯化钯(119mg,0.17mmol)、三苯基膦(89mg,0.34mmol)和碘化亚铜(32mg,0.17mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(78mg,0.51mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体2.2mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间12.5分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):9.06(s,1H),8.71(d,J＝5.70Hz,1H),8.40(d,J＝1.31Hz,1H),8.21(d,J＝3.64Hz,1H),8.17(dd,J＝5.70Hz,1.87Hz,1H),7.80(d,J＝3.29Hz,1H),7.60(d,J＝3.29Hz,1H),7.12(d,J＝3.64Hz,1H),2.36(s,3H),2.01(s,3H)。ESI-MS理论计算值C20H16N6O2S[M+H]+＝405.11；实验测得：405.27。
终产物73：4-(4-(2-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(73,QE80)
Figure BDA0001872073700000781
步骤一：合成4-(4-(2-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(73)
将QE79(47mg,0.15mmol)、双三苯基膦二氯化钯(105mg,0.15mmol)、三苯基膦(79mg,0.30mmol)和碘化亚铜(29mg,0.15mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇(69mg,0.45mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体11.7mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间16分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.71–8.64(m,2H),8.42(d,J＝1.94Hz,1H),8.10(dd,J＝5.85Hz,2.25Hz,1H),7.96(d,J＝4.16Hz,1H),7.79(d,J＝3.26Hz,1H),7.59(d,J＝3.26Hz,1H),6.88(d,J＝4.16Hz,1H),3.55(q,J＝7.27Hz,1H),2.00(s,3H),1.31(t,J＝7.27Hz,3H)。ESI-MS理论计算值C20H18N6OS[M+H]+＝391.13；实验测得：391.26。
终产物74：3-((4-(2-氨基-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙炔基)-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮(74,QE138)
Figure BDA0001872073700000782
步骤一：合成3-((4-(2-氨基-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙炔基)-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮(74)
将QE135(10mg,0.03mmol)、双三苯基膦二氯化钯(21mg,0.03mmol)、三苯基膦(15mg,0.06mmol)和碘化亚铜(5.7mg,0.03mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮(13mg,0.09mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体2.2mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例10％，保留时间14分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.64(d,J＝5.71Hz,1H),8.32(d,J＝2.27Hz,1H),8.04(dd,J＝5.71Hz,2.27Hz,1H),7.89(d,J＝4.12Hz,1H),6.97(d,J＝4.12Hz,1H),3.54–3.47(m,2H),2.94(s,3H),2.78(s,3H),2.68–2.60(m,1H),2.39–2.30(m,1H)。ESI-MS理论计算值C19H18N6O2[M+H]+＝363.15；实验测得：363.61。
终产物75：3-((4-(2-氨基-4-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙炔基)-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮(75,QF08)
Figure BDA0001872073700000791
步骤一：合成3-((4-(2-氨基-4-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡啶-2-基)乙炔基)-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮(75)
将QF07(20mg,0.063mmol)、双三苯基膦二氯化钯(44mg,0.63mmol)、三苯基膦(33mg,0.126mmol)和碘化亚铜(12mg,0.063mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮(26mg,0.189mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体2.4mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例10％，保留时间14分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.64(d,J＝5.71Hz,1H),8.32(d,J＝2.05Hz,1H),8.05(dd,J＝5.71Hz,2.05Hz,1H),7.90(d,J＝4.14Hz,1H),7.00(d,J＝4.14Hz,1H),3.55–3.47(m,2H),3.11(q,J＝7.61Hz,2H),2.94(s,3H),2.68–2.61(m,1H),2.39–2.31(m,1H),1.45(t,J＝7.61Hz,3H)。ESI-MS理论计算值C20H20N6O2[M+H]+＝377.42；实验测得：377.44。
终产物76：3-((4-(6-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)乙炔基)-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮(76,QE141)
Figure BDA0001872073700000801
步骤一：合成1-(2-溴-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-胺(QE126)
将1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-胺(57mg,0.42mmol)、2-溴-4-碘吡啶(100mg,0.35mmol)、磷酸钾(156mg,0.73mmol)和反式环己二胺(40mg,0.35mmol)加入到茄型烧瓶中，加入1,4-二氧六环，反应溶液除氧气。加入碘化亚铜(7mg,0.036mmol)，反应溶液除氧气。加热至110℃，搅拌24小时。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，用硅藻土过滤，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化，得到目标化合物33mg。1H NMR(CDCl3,400MHz):9.37(d,J＝1.40Hz,1H),8.08(d,J＝5.21Hz,1H),8.00(d,J＝3.84Hz,1H),7.68(d,J＝8.39Hz,1H),7.46(d,J＝5.21Hz,1.40Hz,1H),6.47(d,J＝3.84Hz,1H),6.44(d,J＝8.39Hz,1H)。
步骤一：合成3-((4-(6-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)吡啶-2-基)乙炔基)-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮(76)
将QE134(33mg,0.11mmol)、双三苯基膦二氯化钯(80mg,0.11mmol)、三苯基膦(58mg,0.22mmol)和碘化亚铜(21mg,0.11mmol)加入到两口烧瓶中，加入10mL干燥的二甲基亚砜，反应溶液除氧气。加入0.2mL二异丙基胺和3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮(45mg,0.33mmol)，反应溶液除氧气。加热至80℃，搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，硅胶柱纯化。得到含目标化合物的粗品，HPLC纯化得到目标化合物的三氟乙酸盐，冻干得到固体23mg。HPLC纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间14分钟。1H NMR(MeOD-d4,400MHz):8.53(d,J＝5.22Hz,1H),8.15(d,J＝8.14Hz,1H),7.85(s,1H),7.82(d,J＝3.81Hz,1H),7.37(dd,J＝5.22Hz,0.82Hz,1H),6.77(s,1H),6.74(t,J＝3.53Hz,1H),3.55–3.47(m,2H),2.94(s,3H),2.67–2.58(m,1H),2.40–2.30(m,1H)。ESI-MS理论计算值C19H17N5O2[M+H]+＝348.14；实验测得：348.1。
Figure BDA0001872073700000802
合成化合物cpd-186:3-(4-(6-氨基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)吡啶-2-基)乙炔基)-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮
N-杂吲哚S1与二苯甲酮亚胺S2发生Buchwald-Hartwig类型的C-N偶联反应，可以生成S3。用盐酸羟胺作为主要试剂，可以脱去二苯甲酮得到S4。S4和S5发生C-N偶联反应可以得到S6。最后S6可以与炔丙基醇类化合物发生Sonogashira偶联反应得到化合物cpd186。
选用相应的原料，制备得到下述各个化合物：
Figure BDA0001872073700000811
Figure BDA0001872073700000821
Figure BDA0001872073700000831
Figure BDA0001872073700000841
Figure BDA0001872073700000851
Figure BDA0001872073700000861
Figure BDA0001872073700000871
Figure BDA0001872073700000881
Figure BDA0001872073700000891
Figure BDA0001872073700000901
Figure BDA0001872073700000911
Figure BDA0001872073700000921
Figure BDA0001872073700000931
Figure BDA0001872073700000941
Figure BDA0001872073700000951
Figure BDA0001872073700000961
Figure BDA0001872073700000971
Figure BDA0001872073700000981
Figure BDA0001872073700000991
Figure BDA0001872073700001001
Figure BDA0001872073700001011
Figure BDA0001872073700001021
Figure BDA0001872073700001031
Figure BDA0001872073700001041
Figure BDA0001872073700001051
Figure BDA0001872073700001061
Figure BDA0001872073700001071
Figure BDA0001872073700001081
Figure BDA0001872073700001091
Figure BDA0001872073700001101
Figure BDA0001872073700001111
实验实施例1：化合物与抑制NIK激酶活性的测试方法
使用仪器：酶标仪EnvisionTM(PerkinElmer,USA)；实验材料：人源重组NIK(318-947)，购自BPS Bioscience公司；ADP-GloTM激酶活性检测试剂盒购自Promega公司。待测化合物处理：样品用DMSO溶解，低温保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。
在384孔板上，将NIK试剂盒成分和待测化合物DMSO溶液用HEPES缓冲溶液(50mMHEPES,10mM MgCl2,0.01％Triton X-100,2mM DTT,pH7.2)稀释,使每孔含有NIK激酶浓度为(30nM),底物Ultra Pure ATP浓度为(5μM)和待测化合物浓度梯度为44.6μM-0.0218μM或者1.116-0.544nM。将上述装有试剂的384孔板在室温孵育1小时。随后，加入5μL ADP-GloTM试剂淬灭反应并取出未反应的ATP。最后，加入激酶检测试剂——该试剂具有两个功能(1)将ADP转化为ATP并使新生产的ATP(2)检测新生成的ATP。初筛选择单浓度条件下，例如20μM，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品，例如抑制率％Inhibition大于50，测试活性剂量依赖关系，即IC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism 5，拟合所使用的模型为sigmoidal dose-response(varible slope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。
通过以上方法，测得化合物的NIK激酶活性抑制IC50值，如下表所示：
Figure BDA0001872073700001112
Figure BDA0001872073700001121
Figure BDA0001872073700001131
实验实施例2：化合物细胞活性测试方法
用100％二甲基亚砜溶解待测样品，配制20mM的化合物母液。用100％二甲基亚砜稀释化合物至实验所需的最高浓度(2.5mM)。
首先，在96孔平底透明细胞培养板的B1-G1孔中加入145μL细胞完全培养基，B2-G12孔中分别加入100μL完全培养基。然后，在B1-D1和E1-G1孔中分别加入5μL 2.5mM化合物溶液，依次按3倍梯度稀释至B12-D12和E12-G12。最后，向各孔中加入50μL待测细胞溶液，每孔的细胞数为10000-20000左右，每孔总体积为150μL。实验中，除所测化合物外，另设置两对照组分别是：1)加细胞和完全培养基，但是不加化合物对照组；2)仅加完全培养基，无细胞无化合物组。将96孔板置于含5％二氧化碳的37℃细胞培养箱中孵育4天后，每孔加入15μL CCK-8试剂，然后于37℃孵育2-4小时。用TECAN酶标仪读取96孔板，取在450nm波长下的吸收值。
不同浓度化合物对细胞活性的影响用以下公式计算：[实验组吸收值-仅加完全培养基(无细胞无化合物组)吸收值]/[加细胞不加化合物组吸收值-仅加完全培养基(无细胞无化合物组)吸收值]×100％。
利用GraphPad Prism 6软件处理以上数据，所取IC50值为对细胞生长抑制率达50％时所对应的化合物浓度。
基于以上化合物细胞活性测试方法，测得化合物在多发性骨髓瘤MM.1S，套细胞淋巴瘤Jeko-1、Z-138，和Non-Hodgkin's淋巴瘤Mino等癌细胞株中的IC50值列在下表。
Figure BDA0001872073700001132
实验实施例3：检测化合物对p100切割和p52生成的影响
1.检测多发性骨髓瘤MM.1S细胞中，化合物E098对于p100切割和p52生成的影响。
将1mL MM.1S细胞悬液均匀地铺于6孔板，分别向6孔板每孔中的相应孔中加入1mL含不同浓度化合物E098(分别是0.156μM,0.312μM、0.626μM、1.25μM、2.5μM、5μM、10μM、20μM、40μM)的新鲜培养基，置于37℃细胞培养箱中孵育16小时。孵育结束后，先去除6孔板中含化合物的培养基，再用冰浴的PBS冲洗两次，最后向每孔加入100μL细胞裂解液，于冰上裂解30分钟，13000转每分钟于4℃离心30分钟后取细胞裂解上清液。采用BCA蛋白浓度检测试剂盒测定各蛋白样品的浓度。
采用Western Blot检测分析以上所得蛋白质样品。按每孔上样20μg蛋白先进行SDS-PAGE，然后将蛋白转至硝酸纤维素膜上。用1×TBST(20mM Tris，150mM NaCl，pH 7.6，0.1％Tween-20)配制终浓度为5％脱脂奶粉溶液，在室温下封闭硝酸纤维素膜1小时后用1XTBST洗膜5×5分钟。随后，加入相应蛋白(NIK、p52、p100和GAPDH)的一抗在4℃孵育过夜。次日移去一抗后，用1×TBST洗膜5×5分钟，加入相对应的二抗，并在室温孵育1小时后用1×TBST洗膜5×5分钟。最后，ECL发光试剂盒(Thermo Scientific)检测分析相应蛋白的条带。所读取图片用photoshop和power point处理得到相应的图片数据，结果如图1中所述。结果显示，化合物E098可以提高MM.1S细胞内NIK蛋白浓度，降低p52、p100的浓度。这一结果说明化合物E098可以抑制NIK激酶活性，降低p52的生成，进而抑制NF-κB介导的基因转录。
2.检测胰腺癌PANC-1细胞中，化合物E018对于p100切割和p52生成的影响。
将PANC-1细胞经胰酶消化后均匀地铺于6孔板，培养过夜待完全贴壁后去除原培养基，再分别向6孔板每孔中加入含不同浓度化合物E018(分别是0.156μM、0.313μM、0.625μM、1.25μM、2.5μM、5μM、10μM、20μM)的新鲜培养基，置于37℃细胞培养箱中孵育16小时。孵育结束后，先去除6孔板中含化合物的培养基，再用冰浴的PBS冲洗两次，最后向每孔加入100μL细胞裂解液，于冰上裂解30分钟，13000转每分钟于4℃离心30分钟后取细胞裂解上清液。采用BCA蛋白浓度检测试剂盒测定各蛋白样品的浓度。
采用Western Blot检测分析以上所得蛋白质样品。按每孔上样20μg蛋白先进行SDS-PAGE，然后将蛋白转至硝酸纤维素膜上。用1×TBST(20mM Tris，150mM NaCl，pH 7.6，0.1％Tween-20)配制终浓度为5％脱脂奶粉溶液，在室温下封闭硝酸纤维素膜1小时后用1XTBST洗膜5×5分钟。随后，加入相应蛋白(NIK,p52和GAPDH)的一抗在4℃孵育过夜。次日移去一抗后，用1×TBST洗膜5×5分钟，加入相对应的二抗，并在室温孵育1小时后用1×TBST洗膜5×5分钟。最后，ECL发光试剂盒(Thermo Scientific)检测分析相应蛋白的条带。所读取图片用photoshop和power point处理得到相应的图片数据，结果如图2中所述。结果显示，化合物E018可以提高PANC-1细胞内NIK蛋白浓度，降低p52的浓度。这一结果说明化合物E018可以抑制NIK激酶活性，降低p52的生成，进而抑制NF-κB介导的基因转录。
本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (16)

1.一种通式(1)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003972553800000011
其中，A、W、E和D各自独立地为C或N，Q和Z各自独立地为CH或N，并且A和W中的至少一个为N，Q和Z中的至少一个为N；
Figure FDA0003972553800000012
表示单键或双键，其中，与R3连接的环碳原子不能同时参与形成两个双键；
R1和R2各自独立选自H；卤素；羟基；氨基；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；
R3选自H；卤素；羟基；氨基；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；
R4、R5、R8各自独立地选自：H；卤素；硝基；氰基；羟基；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；被选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基氧基和-NR13R14中的一个或多个取代基取代的C1-C6烷基氧基或C1-C6烷基；
R6、R7各自独立地选自：H；卤素；硝基；氰基；羟基；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；被选自卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基氧基和-NR13R14中的一个或多个取代基取代的C1-C6烷基氧基或C1-C6烷基、
Figure FDA0003972553800000013
且R6、R7中的一个基团为
Figure FDA0003972553800000014
当D为N时，R5不存在；以及当E为N时，R6不存在；
其中，R9、R10和R11中的一个基团为羟基；且，R9、R10和R11中的另一个基团选自：H；甲基、乙基；且，R9、R10和R11中的再一个基团选自：取代或未取代的3至8元环烷基；取代或未取代的3至8元杂环基；取代或未取代的6至8元芳基；取代或未取代的5至8元杂芳基；取代或未取代的3至8元环烷基羰基；取代或未取代的3至8元杂环基羰基；取代或未取代的6至8元芳基羰基；取代或未取代的6至8元杂芳基羰基；所述取代的3至8元环烷基、所述取代的3至8元杂环基、所述取代的6至8元芳基和所述取代的6至8元杂芳基中的取代基为选自羟基、-NR15R16、卤素、硝基、氰基、氧代基团＝O、C1-C10烷基和C1-C10烷氧基中的一个或多个；
或者R9、R10和R11中的一个为羟基，另外两个基团和与它们连接的碳原子一起形成未取代或被选自卤素、羟基、-NR15R16、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氧代基团＝O中的一个或多个取代基取代的3至8元环烷环、3至8元杂环；
R13和R14各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基或C1-C6酰基；
R15和R16各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6酰基；
G表示H、C1-C10烷基、C1-C10酰基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基或者取代或未取代的1,2,3,4-四氢异喹啉基，其中，取代的苯基、取代的苄基和取代的1,2,3,4-四氢异喹啉基中的取代基为选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基和被一个或多个C1-C10烷基取代的哌啶基氧基中的一个或多个基团；
其中，所述3至8元杂环是指在环中含有选自N、O或S中的一个或多个杂原子的饱和或不饱和的非芳香性的3至8元杂环。
2.根据权利要求1所述的通式(1)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R9、R10和R11中的一个基团为羟基；且，R9、R10和R11中的另一个基团选自：H、甲基、乙基；且，R9、R10和R11中的再一个基团选自：未取代或被选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、羟基、硝基、氰基、卤素、-NR15R16和氧代基团＝O中的一个或多个取代基取代的噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、3至8元环烷基、吡啶基、呋喃基、呋咱基、哒嗪基、噁二唑基、四氢吡咯基、吡咯基、二氢吡咯基、苯基、1,4-氧氮杂环庚烷、吗啉基、2-氮杂二环[2.2.2]辛烷基、四氢吡咯基羰基、噻唑基羰基、异噁唑基羰基、噁唑基羰基、吡嗪基羰基、嘧啶基羰基、咪唑基羰基、吡唑基羰基、3至8元环烷基羰基、吡啶基羰基、呋喃基羰基、呋咱基羰基、哒嗪基羰基、噁二唑基羰基、吡咯基羰基、二氢吡咯基羰基或苯基羰基；其中，R15和R16与权利要求1中的定义相同。
3.根据权利要求1所述的通式(1)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R9、R10和R11中的一个为羟基，另外两个基团和与它们连接的碳原子一起形成未取代或被选自卤素、羟基、-NR15R16、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氧代基团＝O中的一个或多个取代基取代的环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、环庚烷环、四氢吡咯环、四氢吡啶环、哌啶环、四氢吡喃环、氮杂环丁烷环、氮杂环戊烷环、氮杂环己烷环、氮杂环庚烷环、氧杂环丁烷环、氧杂环戊烷环、氧杂环己烷环、氧杂环庚烷环、氧杂氮杂环己烷环或氧杂氮杂环庚烷环；
其中，R15和R16与权利要求1中的定义相同。
4.根据权利要求1所述的通式(1)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，所述通式(1)所示的化合物为选自通式(1-1)至(1-9)所示的化合物：
Figure FDA0003972553800000021
Figure FDA0003972553800000031
其中，G和R1至R8与权利要求1中的定义相同。
5.化合物，或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为选自如下的化合物：
Figure FDA0003972553800000032
Figure FDA0003972553800000041
Figure FDA0003972553800000051
Figure FDA0003972553800000061
Figure FDA0003972553800000071
Figure FDA0003972553800000081
Figure FDA0003972553800000091
Figure FDA0003972553800000101
6.一种制备通式(1)所示的化合物的方法，其包括如下步骤：
Figure FDA0003972553800000111
a)将式(2)所示的化合物与
Figure FDA0003972553800000112
发生Sonogashira偶联反应得到式(3)所示的化合物；
b)使式(3)所示的化合物进行脱保护基反应得到通式(1-a)所示的化合物；
或者
c)使(1-a)所示的化合物与醛发生还原胺化反应，得到通式(1)所示的化合物，
其中，Q、Z、W、A、D、E和R1至R8与权利要求1中的定义相同，以及，除了不为H之外，G的定义与权利要求1中的定义相同，
R17至R21中的至少一个为碘或溴，其余的与R4与R8的定义相同。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，
步骤a)中使用的催化剂为双(三苯基膦)二氯化钯和碘化亚铜、或二氰基苯二氯化钯和碘化亚铜；反应温度为50～120℃；溶剂选自甲苯、二甲亚砜、胺、酰胺或醚；
步骤b)通过选自三氟乙酸法、盐酸法和硅胶催化法中的任意一种方法进行，反应温度为0～60℃；
步骤c)中使用的催化剂为铜盐，催化剂配体选自脯氨酸、脯氨醇和环己二胺；反应所用碱为三乙胺、二乙基异丙基胺、N-甲基吗啉、磷酸钾、碳酸钾、叔丁醇钾或叔丁醇钠；反应温度为50～120℃；溶剂选自二甲亚砜、甲苯、胺、酰胺或醚。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，步骤a)中，所述反应温度为60至90℃。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，步骤a)中，所述溶剂选自三乙胺、二乙胺、二异丙基胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃。
10.根据权利要求7所述的方法，其中，步骤b)中，所述反应温度为10至50℃。
11.根据权利要求7所述的方法，其中，步骤c)中，所述催化剂选自CuI、CuCl、CuBr。
12.根据权利要求7所述的方法，其中，步骤c)中，所述反应温度为60至90℃。
13.根据权利要求7所述的方法，其中，步骤c)中，所述溶剂选自三乙胺、二乙胺、二异丙基胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环。
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至4中任一项所述的通式(1)所示的化合物、权利要求5所述化合物，或其药学上可接受的盐，和任选的药学上可接受的赋形剂或载体。
15.权利要求1至4中任一项所述的通式(1)所示的化合物、权利要求5所述化合物，或其药学上可接受的盐或权利要求14所述的药物组合物在制备NIK激酶抑制剂中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中，所述NIK激酶抑制剂用于预防和/或治疗癌症和代谢性疾病；
所述癌症和代谢性疾病为B细胞功能异常相关的癌症、前列腺癌、肝癌、肠癌、药物诱发肝脏损伤、酒精诱发肝脏损伤、毒物诱发急性肝损伤或慢性肝脏炎症，所述B细胞功能异常相关的癌症为多发性骨髓瘤、套细胞淋巴癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病。
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