TW202031261A - 人類免疫缺乏病毒複製之抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明闡述用於治療人類免疫缺乏病毒(HIV)感染之式I化合物(包括其醫藥上可接受之鹽)、組合物及方法：

Description

人類免疫缺乏病毒複製之抑制劑
本發明係關於用於治療人類免疫缺乏病毒(HIV)感染之化合物、組合物及方法。更特定言之，本發明提供新穎之衣殼抑制劑、含有此等化合物之醫藥組合物及使用此等化合物以治療HIV感染之方法。本發明亦係關於用於製造下文描述之化合物之方法。
獲得性免疫缺乏症候群(AIDS)係由HIV感染之結果。HIV仍係主要之全球公共健康問題。在2015，估計3670萬人患有HIV (包括180萬兒童)，全球HIV盛行率0.8%。此數量中之絕大部分生活在中低收入國家中。同年，110萬人死於AIDS相關疾病。
用於受HIV感染之個體之當前治療由經批准之抗逆轉錄病毒藥劑之組合構成。當前批准近四十多種藥物用於HIV感染，作為單一藥劑、固定劑量組合或單一錠劑方案；後兩者含有2至4種經批准之藥劑。此等藥劑屬於許多不同之類別，在病毒複製週期期間靶向病毒酶或病毒蛋白之功能。因此，將藥劑分類為核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)、整合酶鏈轉移抑制劑(INSTI)或進入抑制劑(一種為馬拉韋羅(maraviroc)，其靶向宿主CCR5蛋白，而另一種為恩夫韋地(enfuvirtide)，其係靶向病毒gp160蛋白之gp41區域之肽)。另外，藥物動力學增強劑(可比司他(cobicistat)或利托那韋(ritonavir))可與需要加強之抗逆轉錄病毒藥劑(ARV)組合使用。
儘管藥劑及藥物組合之醫療設備，但仍存在對新穎之抗逆轉錄病毒藥劑之醫療需求。高度病毒異質性、藥物相關毒性、耐受性問題及較差之依從性可全部導致治療失敗且可導致選擇具有賦予一或多種抗逆轉錄病毒藥劑或甚至來自整個分類之多種藥物耐藥性之突變之病毒(Beyrer, C., Pozniak A. HIV drug resistance - an emerging threat to epidemic control. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 1605-1607；Gupta, R. K., Gregson J.等人，HIV-1 drug resistance before initiation or re-initiation of first-line antiretroviral therapy in low-income and middle-income countries: a systematic review and meta-regression analysis. Lancet Infect. Dis. 2017, 18, 346-355；Zazzi, M.、Hu, H.、Prosperi, M.，The global burden of HIV-1 drug resistance in the past 20 years. PeerJ. 2018, DOI 10.7717/peerj.4848)。因此，需要更易服用、對耐藥性之發展具有高度遺傳障礙且相較於當前藥劑具有經改善之安全性之新穎藥物。在此一系列選擇中，可用作較佳之抗逆轉錄病毒治療(ART)之一部分之新穎之作用機制(MOA)可仍發揮主要作用，因為其等針對對當前藥劑耐藥之病毒應係有效的。
某些潛在治療化合物現已描述於此項技術中並闡述於Blair, Wade S.等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2009), 53(12), 5080-5087, Blair, Wade S.等人，PLoS Pathogens (2010), 6(12), e1001220, Thenin-Houssier, Suzie; Valente, Susana T. Current HIV Research, 2016, 14, 270-282及具有下列編號之PCT專利申請案中：WO 2012065062、WO 2013006738、WO 2013006792、WO 2014110296、WO 2014110297、WO 2014110298、WO 2014134566、WO 2015130964、WO2015130966、WO 2016033243、WO2018035359、WO2018203235、WO 2019161017及WO 2019161280。
此項技術中現需新穎且適用於治療HIV之額外化合物。另外，此等化合物應為醫藥用途提供優勢，例如，關於其等作用機制、結合、抑制效用、目標選擇性、可溶性、安全性概況、生物利用度或經降低之給藥頻率中之一者或多者。此項技術中亦需利用此等化合物之新穎調配物及治療方法。
簡而言之，在一項態樣中，本發明揭示式I化合物，或其醫藥上可接受之鹽：
Figure 02_image001
式I 其中： G1 係經-N(CH3 )S(O2 )CH3 、-S(O2 )C(CH3 )3 、-CHF2 、-CF3 、-OCHF2 、-OCF3 或-C(CH3 )2 OH取代一次之苯基，前提條件為當G1 係-CHF2 或CF3 時，G1 係非在對位中或G1 係下列中之一者：
Figure 02_image006
Figure 02_image008
Figure 02_image010
Figure 02_image012
Figure 02_image014
Figure 02_image016
Figure 02_image018
Figure 02_image020
Figure 02_image022
Figure 02_image024
Figure 02_image026
Figure 02_image028
Figure 02_image030
Figure 02_image032
Figure 02_image034
Figure 02_image036
； G2 及G3 係獨立地選自H或-CH3 ； G4 係H、-CH3 或-OCH3 ； G4a 係-CH3 或-OCH3 ； G5 係-CH3 或CH2 CH3 ； G6 係H、-CH3 或CH2 CH3 ； G7 係乙基、異丙基、第三丁基、-CHF2 或-CF3 ； G8 係H、甲基、乙基、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 或-OCH2 CH3 ； G9 係乙基、異丙基、環丙基、-CH2 OH、-OCH3 ； G10 係乙基、異丙基、環丙基、第三丁基、-CHF2 或-CF3 ； G11 係甲基、-OCH3 、-CHF2 、-CF3 、-S(O2 )CH3 ； G12 係F、-CH3 、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 、-S(O2 )CH3 ； G13 係C1 -C4 烷基、C1 -C6 環烷基、-CH2 O(C1 -C3 烷基)； G14 係H、C1 -C4 烷基、-CHF2 、-CF3 、-O(C1 -C3 烷基)； G15 係H、F、-CH3 或CH3 ； R3 係H、F、Cl、-CH3 或-OCH3 ； R4 係H或C1 -C3 烷基，其中C1 -C3 烷基係視需要經1至3個氟取代； R5 係C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基； W係選自：
Figure 02_image038
其中R6 係視需要經1至3個氟取代之甲基。
在另一態樣中，本發明揭示包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物。
在另一態樣中，本發明揭示治療HIV感染之方法，其包括向病患投與包含式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物。
在另一態樣中，本發明揭示用於治療中之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明揭示用於治療HIV感染之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明揭示式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療HIV感染之藥劑。
在一項實施例中，本發明揭示式II化合物或其醫藥上可接受之鹽；
Figure 02_image040
式II 其中所有變量具有如針對式I定義之相同含義。
在一項實施例中，本發明揭示式I或式II化合物或其鹽，其中W係：
Figure 02_image042
。
在另一實施例中，本發明揭示式I或式II化合物或其鹽，其中W係：
Figure 02_image044
。
在另一實施例中，本發明揭示式I或式II化合物或其鹽，其中W係下列中之一者：
Figure 02_image046
。
在一項實施例中，本發明揭示式I或式II化合物或其鹽，其中R3 係Cl；R4 係-CH3 、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 ；及R5 係甲基或環丙基。在另一實施例中，本發明揭示式I或式II化合物或其鹽，其中R3 係-CH3 ；R4 係-CH3 、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 ；及R5 係甲基或環丙基。在另一實施例中，本發明揭示式I或式II化合物或其鹽，其中R3 係Cl；R4 係-CH3 ，及R5 係甲基。
在一項實施例中，本發明揭示式I或式II化合物或其鹽，其中G1 係下列中之一者：
Figure 02_image022
Figure 02_image024
。
在另一實施例中，本發明揭示式I或式II化合物或其鹽，其中G1 係下列中之一者：
Figure 02_image028
Figure 02_image030
Figure 02_image032
。
在另一實施例中，本發明揭示式I或式II化合物或其鹽，其中G1 係下列：
Figure 02_image026
。
在另一實施例中，本發明揭示式I或式II化合物或其鹽，其中G1 係下列中之一者：
Figure 02_image020
Figure 02_image018
Figure 02_image034
。
在另一實施例中，本發明揭示式I或式II化合物，其中G1 係下列中之一者：
Figure 02_image006
Figure 02_image008
Figure 02_image010
Figure 02_image012
Figure 02_image014
Figure 02_image016
Figure 02_image036
。
在另一實施例中，本發明揭示式I或式II化合物或其鹽，其中G1 係下列中之一者：
Figure 02_image055
。
在另一實施例中，本發明揭示式I或式II化合物或其鹽，其中G1 係下列中之一者：
Figure 02_image057
。
在另一實施例中，本發明揭示式I或式II化合物或其鹽，其中G1 係下列中之一者：
Figure 02_image059
Figure 02_image061
Figure 02_image063
Figure 02_image065
Figure 02_image067
。
在另一實施例中，本發明揭示式I或式II化合物或其鹽，其中G1 係下列中之一者：
Figure 02_image069
Figure 02_image071
Figure 02_image073
Figure 02_image075
Figure 02_image077
。
在另一實施例中，本發明揭示式I或式II化合物或其鹽，其中G1 係下列中之一者：
Figure 02_image079
Figure 02_image081
Figure 02_image083
Figure 02_image085
Figure 02_image087
Figure 02_image089
Figure 02_image091
Figure 02_image093
Figure 02_image095
Figure 02_image097
Figure 02_image099
Figure 02_image101
Figure 02_image103
。
在另一實施例中，本發明揭示式I或式II化合物或其鹽，其中G1 含有一個氟原子。
在另一實施例中，本發明揭示式I或式II化合物或其鹽，其中G1 係：
Figure 02_image105
。
在另一實施例中，本發明揭示式I或式II化合物或其鹽，其中G1 係：
Figure 02_image107
。
在另一實施例中，本發明揭示式I或式II化合物或其鹽，其中G1 係：
Figure 02_image109
。
在另一實施例中，本發明揭示式I或式II化合物或其鹽，G1 係：
Figure 02_image111
。
在另一實施例中，本發明揭示式I或式II化合物或其鹽，其中G1 係：
Figure 02_image113
。
在另一實施例中，本發明揭示式I或式II化合物或其鹽，其中G1 係：
Figure 02_image115
。
在另一實施例中，本發明揭示式I或式II化合物或其鹽，其中G1 係：
Figure 02_image117
。
在另一實施例中，本發明揭示式I或式II化合物或其鹽，其中G1 係：
Figure 02_image119
。
在另一實施例中，本發明揭示式I化合物或其鹽，選自由以下組成之群：
Figure 02_image121
及其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明揭示選自由以下組成之群之化合物或鹽：
Figure 02_image123
Figure 02_image125
Figure 02_image127
，及其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明揭示選自由以下組成之群之化合物或鹽：
Figure 02_image123
，及其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明揭示選自由以下組成之群之化合物或鹽：
Figure 02_image125
，及其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明揭示選自由以下組成之群之化合物或鹽：
Figure 02_image127
，及其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明揭示選自由以下組成之群之化合物或鹽：
Figure 02_image132
Figure 02_image134
Figure 02_image136
Figure 02_image138
Figure 02_image140
Figure 02_image142
Figure 02_image144
，及其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明揭示選自由以下組成之群之化合物或鹽：
Figure 02_image146
Figure 02_image148
Figure 02_image150
Figure 02_image152
Figure 02_image154
Figure 02_image156
Figure 02_image158
，及其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明揭示選自由以下組成之群之化合物或鹽：
Figure 02_image160
Figure 02_image162
Figure 02_image164
Figure 02_image166
Figure 02_image168
Figure 02_image170
Figure 02_image172
，及其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明揭示選自由以下組成之群之化合物或鹽：
Figure 02_image174
Figure 02_image176
Figure 02_image178
Figure 02_image180
Figure 02_image182
，及其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明揭示選自由以下組成之群之化合物或鹽：
Figure 02_image184
Figure 02_image186
Figure 02_image188
Figure 02_image190
Figure 02_image192
Figure 02_image194
Figure 02_image196
，及其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明揭示選自由以下組成之群之化合物或鹽：
Figure 02_image198
Figure 02_image200
Figure 02_image202
Figure 02_image204
Figure 02_image206
Figure 02_image208
Figure 02_image210
，及其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明揭示選自由以下組成之群之化合物或鹽：
Figure 02_image212
Figure 02_image214
Figure 02_image216
Figure 02_image218
Figure 02_image220
Figure 02_image222
Figure 02_image224
Figure 02_image226
Figure 02_image228
Figure 02_image230
Figure 02_image232
，及其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明揭示選自由以下組成之群之化合物或鹽：
Figure 02_image234
Figure 02_image236
Figure 02_image238
Figure 02_image240
Figure 02_image242
，及其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明揭示式II化合物或其鹽，選自由以下組成之群：
Figure 02_image244
，及其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明揭示選自由以下組成之群之化合物或鹽：
Figure 02_image246
，及其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明揭示式II化合物或其鹽，選自由以下組成之群：
Figure 02_image248
，及其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明揭示式I化合物或其鹽，選自由以下組成之群：
Figure 02_image250
，及其醫藥上可接受之鹽。
式I及式II化合物之鹽係醫藥上可接受的。此等鹽可係酸加成鹽或鹼加成鹽。為回顧合適之醫藥上可接受之鹽，參見Berge等人，J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977。在一實施例中，酸加成鹽係選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、蔗糖鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、樟腦磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽。在一實施例中，鹼加成鹽包括金屬鹽(諸如鈉、鉀、鋁、鈣、鎂及鋅鹽)及銨鹽(諸如異丙胺、二乙胺、二乙醇胺鹽)。其他鹽(諸如三氟乙酸鹽、草酸鹽及膽鹼鹽)可用於製造式I及式II化合物及其等醫藥上可接受之鹽且包括於本發明之範圍內。式I及式II化合物之鹽之所有可能之化學計量及非化學計量形式包括於本發明之範圍內。酸及鹼加成鹽可由熟習化學家，藉由用適當之酸或鹼在合適之溶劑中處理式I及式II化合物，接著結晶並過濾進行製備。
本發明之化合物中之一些以立體異構形式存在。本發明包括該化合物之所有立體異構形式，包括對映異構體及非映異構體(包括阻轉異構體)。術語同手性係用作描述符，根據公認之慣例，以描述為單一立體異構體之結構。未在所有情況下分配絕對立體化學。因此，在對掌性中心處將該化合物繪製為未指定的但標記為同手性的且在製程中該化合物係由其性質識別，諸如，例如，根據化學家之慣例，首先自正常或對掌性管柱溶析。應注意本發明提供之實驗製程教義即使未以絕對構型繪製仍可製造精確化合物之方法。製造及分離立體異構體之方法係為此項技術中已知。本發明包括該等化合物之所有互變異構形式。本發明包括阻轉異構體及旋轉異構體。
就式I及式II化合物而言，可變取代基之任何實例之範圍可與可變取代基之任何其他實例之範圍獨立使用。因此，本發明包括不同實施例之組合。在一些實例中，可見阻轉異構體且瞭解取決於用於處理該化合物之條件，此等阻轉異構體在慢或快速率下轉化或甚至根本不轉化。此等阻轉異構體被稱為阻轉異構體之混合物，其中其等在周圍溫度下相互轉化或轉化為阻轉異構體1及阻轉異構體2，其中其等係經分離。由於該等化合物係由其等性質而非來自結晶結構之精確結構分配識別，因此在此項技術中應瞭解在未指定之情況下，阻轉異構體係經涵蓋且推斷由化學結構涵蓋。
在本發明之方法中，較佳之投與途徑係經口的且藉由注射以皮下遞送。因此，較佳之醫藥組合物包括適用於經口投與之組合物(例如，錠劑)及適用於注射(包括肌內注射)之調配物。
據信本發明之化合物及鹽具有HIV衣殼作為其等生物目標且因此其等作用機制係以一種或多種方式修飾該HIV衣殼之功能。
本發明之化合物及其等鹽、溶劑合物或其其他醫藥上可接受之衍生物可單獨使用或與其他治療劑組合使用。本發明之化合物及鹽及任何其他醫藥上之活性劑可一起投與或分別投與，且當分別投與時，投與可同時或以任何順序順序發生。本發明之化合物及鹽及其他醫藥上之活性劑之量及投與之相對時間安排將經選擇以達成所需之組合治療效應。本發明之化合物及其鹽、溶劑合物或其他醫藥上可接受之衍生物及其他治療劑之組合投與可在以下情況下藉由合併投與進行組合：(1)包括多種化合物之單一醫藥組合物；或(2)不同醫藥組合物，各包括該等化合物中之一者。或者，該組合可以順序方式分別投與，其中首先投與一種治療劑及其他第二種治療劑或反之亦然，且視需要，不同之藥劑可按不同之時間表投與。此順序投與可在時間上接近或在時間上相隔甚遠。式I或式II化合物或其鹽及其他醫藥上之活性劑之量及投與之相對時間安排將經選擇以達成所需之組合治療效應。
因此，本發明之化合物及鹽可與一或多種適用於預防或治療HIV之藥劑組合使用。
在另一態樣中，本發明揭示式I或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽，適用於治療HIV感染，其中該方法進一步包括投與用於治療AIDS或HIV感染之選自由以下組成之群之至少一種其他藥劑：核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV附著抑制劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、HIV出芽或成熟抑制劑及HIV整合酶抑制劑。
在另一態樣中，本發明揭示式I或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於治療HIV感染，其中該方法進一步包括投與選自由以下組成之群之至少一種其他藥劑：度魯特韋(Dolutegravir)、拉米夫定(lamivudine)、福司他韋(Fostemsavir)、卡柏格韋(Cabotegravir)、馬拉韋羅(maraviroc)、利匹韋林(rilpiverine)、雷亞塔茲(Reyataz)、替諾福韋(Tenofovir)、阿芬醯胺(Afenamide)、EfDA、朵拉維林(Doravirine)及達魯那韋(Preziata)。
在另一態樣中，本發明揭示式I或式II化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於治療HIV感染，其中該方法進一步包括投與選自由以下組成之群之至少一種其他藥劑：度魯特韋、拉米夫定、福司他韋及卡柏格韋。
實例 一般合成方法：一般製程 D ：
向配備攪拌棒並放置於氬氣氛下之小瓶添加Pd(OAc)2 (0.1當量)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)磷烷(0.2當量)、磷酸三鉀(3當量)、N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(1當量，通常25至50 mg)及適當之芳基/雜芳基鹵化物(3當量)。該小瓶用隔膜蓋密封。向該小瓶添加THF:水(4:1)以在硼酸酯中提供反應體積0.05 M。反應混合物用氬脫氣，然後在周圍溫度下或在45℃下將該反應混合物攪拌16至48 h。一經冷卻至周圍溫度，即在真空中濃縮該反應混合物及所得殘餘物係經HPLC純化以提供指定產物。
HPLC 純化：
HPLC純化係使用下文指定條件中之一者，視需要接著使用下文指定之不同條件之第二HPLC純化進行。基於在粗反應混合物上獲得之分析HPLC資料，純化條件係針對各目標化合物藉由修飾初始溶劑A:溶劑B比率、梯度時間、最後溶劑A:溶劑B比率及在最後溶劑A:溶劑B濃度下之保持時間最佳化。
HPLC條件A：管柱：Zorbax Eclipse Plus C18，21.2 x 100 mm，5 μm顆粒；溶劑A = 0.1%甲酸於100%水中。溶劑B =乙腈。流動速率= 40 mL/min。波長= 215及254 nm。ESI+範圍：150至1500道爾頓。
HPLC條件B：管柱：Sunfire製備型C18 OBD，30 x 100 mm，5 μm顆粒；溶劑A:水:MeCN 95:5 w/ 0.1% TFA，溶劑B：MeCN:水95:5 w/ 0.1% TFA。流動速率= 42 mL/min。波長= 220及254 nm。
HPLC條件C：管柱：Waters Xterra C18，19 x 100 mm，10 μm顆粒；溶劑A = 0.1% NH4 OH於100%水中。溶劑B =乙腈。流動速率= 40 mL/min。波長= 215及254 nm。ESI +範圍：150至1500道爾頓。
一般LCMS分析方法：LCMS 方法 C ：
管柱：Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 30 mm，1.7 μm顆粒；溶劑A = 0.1%甲酸於100%水中。溶劑B = 0.1%甲酸於100%乙腈中。流動速率= 0.8 mL/min。開始% B = 5。最後% B = 95。梯度時間= 1.6 min，然後在95% B下保持0.25 min。波長= 215 nm。
LCMS 方法 F ：
管柱：Acquity BEH C18，2.1 x 30 mm，1.7 μm顆粒；溶劑A = 0.1%甲酸於100%水中。溶劑B = 0.1%甲酸於100%乙腈中。流動速率= 0.8 mL/min。開始% B = 5。最後% B = 95。梯度時間= 1.7 min，然後0.2 min在95% B下保持。波長= 215及254 nm。
3-溴-6-氯-2-氟苯甲醛之製備
Figure 02_image252
在-50℃下向1-溴-4-氯-2-氟苯(200 g，0.955 mol，1.0當量)於無水THF (2.0 L)中之經攪拌溶液添加LDA於THF (2.0 M，620 mL，1.24 mol，1.3當量)中之溶液。容許將反應混合物升溫至-20℃並攪拌1 h。將該混合物冷卻至-50℃並向該混合物緩慢添加DMF (184.8 mL，2.48 mol，2.6當量)，維持-50℃之溫度。容許將該混合物升溫至0℃並在相同溫度(0℃)下攪拌30至45 min。該混合物係經由緩慢添加冰冷之水(2.0 L)淬滅。該反應混合物用乙酸乙酯(2.0 L)稀釋並在室溫下攪拌15 min。將有機層分離並保留；水層用乙酸乙酯(2 x 1.0 L)萃取。經組合之有機層用水(2 x 1.0 L)；1.0 N HCl (1.0 L)及然後15% NaCl溶液(2.0 L)洗。有機溶液係於Na2 SO4 上乾燥；過濾；及然後在真空中濃縮。所得粗固體無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。粗產物之產率：210.0 g (93%)。
3-溴-6-氯-2-氟苯甲腈之製備
Figure 02_image254
在室溫下向3-溴-6-氯-2-氟苯甲醛(210.0 g，0.89 mol，1.0當量)於水(2.1 L)中之經攪拌溶液添加羥胺-O-磺酸(175.15 g，1.55 mol，1.75當量)。將反應混合物加熱至50℃並攪拌18 h。將該混合物冷卻至室溫並攪拌1至1.5 h。經由過濾分離固體及然後用水洗。在真空下在50℃下將濕固體乾燥12至15 h以提供3-溴-6-氯-2-氟苯甲醛，190.0 g (91%)。
7-溴-4-氯-1H-吲唑-3-胺之製備
Figure 02_image256
向配備水冷冷凝器、溫度計及機械攪拌器之3 L三頸圓底燒瓶添加3-溴-6-氯-2-氟苯甲腈(100 g，427 mmol)及乙醇(500 mL)。在室溫下向溶液添加水合肼(104 mL，2133 mmol)。一經將該溶液加熱至80℃並在該溫度下維持1 h，該混合物即變為均質溶液且LCMS分析指示該反應完成。容許將該溶液冷卻至45℃及然後緩慢添加水(1 L)以產生呈黏稠漿體之白色沈澱。在添加後，將該混合物攪拌30分鐘。經由過濾分離固體。該等固體用水(1 L)洗及然後在真空下在45℃下乾燥以提供呈淺橙色固體之7-溴-4-氯-1H-吲唑-3-胺，103 g (98%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.21 (bs, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.34 (bs, 2H) ppm。
7-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-胺之製備
Figure 02_image258
在25至35℃下向3-溴-6-氯-2-氟苯甲腈(360.0 g，1.55 mol，1.0當量)於乙醇(1.08 L)中之溶液添加硫酸甲肼(1.11 kg，7.73 mol，5.0當量)，接著添加三乙胺(1.3 L，9.3 mol，6.0當量)。將該反應混合物加熱至110℃並在該溫度下維持15 h。將該混合物冷卻至室溫並向該混合物添加水(3.0 L)。在室溫下將該混合物攪拌1 h。經由過濾分離固體並用水洗。在真空下在50℃下將濕固體乾燥12至15小時。材料係經矽膠管柱層析術(己烷:EtOAc 90:10 à 60:40)以提供呈淺黃色固體之7-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-胺，185.0 g (46 %)。
7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-胺之製備
Figure 02_image260
在0℃下向7-溴-4-氯-1H-吲唑-3-胺(128.0 g，0.52 mol，1.0當量)於無水THF (1.92 L)中之經攪拌溶液分批添加 t BuOK (76 g，0.67 mol，1.3當量)。在0℃下將反應混合物攪拌10 min；然後在0℃下向溶液緩慢添加2,2-二氟乙基三氟-甲磺酸鹽(122.5 g，0.57 mol，1.1當量)。將該混合物緩慢升溫至室溫及然後攪拌2 h。該混合物用冰冷之水(3.0 L)及MTBE (2 x 1.5 L)稀釋。將有機層分離，用水(2 x 1.2 L)洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾，及然後在真空中濃縮。所得粗材料係經矽膠層析術(己烷:EtOAc 95:5à90:10)。受非所需之區域異構體污染之含有產物之溶離份係經濃縮及然後用DCM (5 mL/g)研磨以提供純之所需產物，其然後可與純物質之溶離份組合。此方法提供呈淡黃色固體之7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-胺，110 g (68%)。1 H NMR (DMSO-d6 , 500 MHz) δ 7.55 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.96 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.1-6.5 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.94 (dt, 2H, J=3.8, 14.1 Hz)。
7-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺之製備
Figure 02_image262
在室溫下向7-溴-4-氯-1H-吲唑-3-胺(70 g，284 mmol，1.0當量)於無水DMF (700 mL)中之經攪拌溶液分批添加Cs2 CO3 (184 g，568 mmol，2當量)。在室溫下將反應混合物攪拌10 min。在室溫下向該反應混合物緩慢添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(72.5 g，312 mmol，1.10當量)。在反應完成後(藉由TLC監測)，該混合物一經用冰冷之水(700 mL)稀釋，即形成沈澱。容許將該混合物升溫至室溫及然後在室溫下攪拌30分鐘。經由過濾分離固體及然後用水(500 mL)洗。在室溫下將濕產物溶解於DMF (350 mL)中及然後用水(350 mL)稀釋。將物料攪拌30 min，然後經由過濾收集固體並用水(200 mL)洗，接著用己烷(700 mL)洗。在真空下在50至55℃下將濕固體乾燥18至20 h以提供呈淡黃色固體之7-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(4)，64.0 g (69%)。
N-(7-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺之製備
Figure 02_image264
向7-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(90 g，0.34 mol，1.0當量)於CH2 Cl2 (900 mL)中之溶液添加二異丙基乙胺(「DIPEA」，180.4 mL，1.04 mol，3.0當量)及4-二甲基胺基吡啶(「DMAP」，2.07 g，0.017 mol，0.05當量)。將該混合物攪拌5 min，然後冷卻至0℃並添加甲磺醯氯(67.7 mL，0.87 mol，2.5當量)，導致明顯放熱。一經將該反應混合物升溫至室溫並在該溫度下攪拌3 h，即形成沈澱。該混合物用二氯甲烷(1.0 L)稀釋及然後用水(2.0 L)洗，接著用HCl水溶液(1.0 M，1.0 L)洗，及然後用鹽水(1.5 L)洗。有機溶液係於Na2 SO4 上乾燥；過濾，及然後在真空中濃縮。將粗殘餘物溶解於EtOH (1.8 L)中。一經在室溫下向該溶液添加NaOH水溶液(20%，650 mL)，即注意輕微放熱。一經將所得混合物攪拌2 h，該混合物即變為均質溶液。該溶液用水(2.0 L)稀釋並使用HCl水溶液(1.0 M，約3.0 L)將pH調整至pH 2至3。藉由過濾收集形成之沈澱。固體用水洗及然後在真空中乾燥以提供呈灰白色固體之N-(7-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺，96 g (82%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 6.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.38 (s, 3H), 3.42 (s, 3H)。 LC/MS (M+H)+ = 337.80。
N-(7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺之製備
Figure 02_image266
向7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(40.0 g，0.12 mol，1.0當量)於無水DCM (400 mL)中之經攪拌溶液添加DIPEA (67 mL，0.38 mol，3.0當量)及DMAP (0.78 g，0.0064 mol，0.05當量)。將該溶液攪拌5 min，然後將反應混合物冷卻至0℃並向該混合物緩慢添加甲磺醯氯(31.0 mL，0.38 mol，3.0當量)。容許將該反應混合物升溫至室溫及然後攪拌2 h。在反應完成後(藉由TLC監測)，該混合物用DCM (2 x 2.5 L)及水(2.0 L)稀釋。將有機層分離並用水(2 x 1.5 L)；鹽水(1.5 L)洗；於Na2 SO4 上乾燥；過濾；並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(320 mL)中並向溶液添加NaOH水溶液(20% w/w，320 mL)。在室溫下將該反應混合物攪拌2 h。在反應完成後(藉由TLC監測)，該混合物用水(1.0 L)稀釋並使用HCl水溶液(1.0 M)酸化至pH 2至3。經由過濾收集所得固體。該等固體用己烷:EtOAc (95:5，10 V)研磨並經由過濾再次分離。在真空下在50℃下乾燥濕固體以提供呈淡黃色固體之N-(7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(5)，45.7 g (91%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (bs, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.16 (tt, J1 = 4.3 Hz, J2 = 8.6 Hz, J3 = 55.4 Hz, 1H), 5.15 (td, J1 = 4.3 Hz, J2 = 12.7 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H)。
N-(7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)環丙烷磺醯胺之製備
Figure 02_image268
向7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(10 g，0.032 mol，1.0當量)於無水吡啶(100 mL)中之經攪拌溶液添加環丙基磺醯氯(18.1 g，0.128 mol，4.0當量)。在室溫下將該反應混合物攪拌48 h。該混合物用水(400 mL)稀釋並用MTBE (2 x 100 mL)萃取。經組合之有機層用水(3 x 300 mL)、鹽水(300 mL)洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾並在真空中濃縮。所得粗材料用己烷(15 V)研磨以獲得呈淡紅色固體之N-(7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)環丙烷磺醯胺，11.1 g (82%)。
N-(7-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺之製備
Figure 02_image270
向7-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(60 g，182.64 mmol，1.0當量)於無水DCM (600 mL，10 V)中之經攪拌溶液添加DIPEA (94.8 mL，547.92 mmol，3.0當量)及DMAP (1.11 g，9.13 mmol，0.05當量)。在攪拌15 min後，將該溶液冷卻至0℃。向該溶液緩慢添加甲磺醯氯(52.3 g，456.6 mmol，3.0當量)。然後容許將反應混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌2 h。反應(雙甲磺醯化)之進程係藉由TLC監測。在確定該反應完成後，該混合物用DCM (200 mL)及水(200 mL)稀釋。將有機層分離並用水(500 mL)、鹽水(300 mL)洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於乙醇(600 mL)中並向該溶液添加NaOH水溶液(20% w/w，600 mL)。在室溫下將該反應混合物攪拌2 h。在反應(單脫甲基化，藉由TLC監測)完成後，該溶液用水(300 mL)稀釋並使用HCl水溶液(1.0 M)酸化至pH 2至3。經由過濾分離所得固體及然後用水洗。在真空下在50至55℃下乾燥該等固體。固體材料係藉由使用己烷:EtOAc (95:5，15V)研磨進一步純化以提供呈淡黃色固體之N-(7-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺，55.1 g (75%)。
N-(7-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺之製備
Figure 02_image272
向N-(7-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(49 g，0.144 mol，1.0當量)於DMF (980 mL)中之混合物添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(23.54 mL，0.17 mol，1.2當量)。向該混合物添加碳酸銫(61.3 g，0.18 mol，1.3當量)。將該混合物加熱至80℃並在該溫度下維持2 h。在反應完成後(藉由TLC監測)，將該混合物倒入水(2.0 L)中。該混合物用EtOAc (2 x 1.5 L)萃取。經組合之有機層用鹽水(1.0 L)洗；於Na2 SO4 上乾燥；過濾及然後在真空中濃縮。殘餘物係結晶自己烷:EtOAc (9:1，120 mL)以提供呈白色固體之所需產物N-(7-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺。產率：62 g (94%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.99 (br s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.40 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.01 (s, 3H)。
N-(7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺之製備
Figure 02_image274
向N-(7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(45.7 g，0.117 mol，1.0當量)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(22.1 g，0.141 mol，1.2當量)於DMF (460 mL，10 V)中之經攪拌溶液添加碳酸銫(49.8 g，0.152 mol，1.3當量)。將該反應混合物加熱至80℃並在相同溫度下攪拌2 h。在反應完成後(藉由TLC監測)，將該混合物冷卻至室溫及然後倒入水(2.0 L)中。該混合物用EtOAc (2 x 1.5 L)萃取。經組合之有機層用鹽水(1.0 L)洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾並在真空中濃縮。所得粗材料係經矽膠管柱純化(用己烷:EtOAc 85:15 à 75:25溶析)以提供呈淡黃色固體之N-(7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺，56 g (93%)。
N-(7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)環丙烷磺醯胺之製備
Figure 02_image276
向N-(7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)環-丙烷磺醯胺(15 g，0.036 mol，1.0當量)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(6.79 g，0.043 mol，1.2當量)於DMF (150 mL)中之經攪拌之混合物添加碳酸銫(15.32 g，0.047 mol，1.3當量)。將該反應混合物加熱至80℃並在該溫度下攪拌2 h。在反應完成後(藉由TLC監測)，將該混合物倒入水(300 mL)中及產物用MTBE (2 x 200 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(300 mL)洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾並在真空中濃縮。所得粗材料係經矽膠管柱純化(己烷:EtOAc 80:20 à 75:25)以提供呈膠狀液體之N-(7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺，16.5 g (86%)。
N-(7-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺之製備
Figure 02_image278
在室溫下向N-(7-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(6.0 g，14.77 mmol，1.0當量)於無水DMF (60 mL，10 V)中之經攪拌溶液分批添加Cs2 CO3 (6.25 g，19.20 mmol，1.3當量)。在室溫下將該混合物攪拌10 min，然後向該混合物緩慢添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(2.77 g，17.724 mmol，1.2當量)。將該反應混合物加熱至80℃並在該溫度下維持2 h。在反應完成後(藉由TLC監測)，將該混合物冷卻至室溫及然後用冰冷之水(60 mL)及乙酸乙酯(60 mL)稀釋。將有機層分離；用水(40 mL)洗；於Na2 SO4 上乾燥；過濾並在真空中濃縮。所得粗材料使用己烷:EtOAc (97:3，15V)研磨以提供呈淡黃色固體之N-(7-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺，7.0 g (90%)。
N-(7-胺基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺之製備
Figure 02_image280
在室溫下向N-(7-溴-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺(55 g，0.12 mol，1.0當量)於NMP (900 mL)中之經攪拌溶液添加碘化銅(I) (4.57 g，0.024 mol，0.2當量)、抗壞血酸鈉(47.4 g，0.24 mol，2當量)及(1R,2R)-N1 ,N2 -二甲基環己烷-1,2-二胺(8.52 g，0.06 mol，0.5當量)。然後添加疊氮化鈉(23.3 g，0.36 mol，3.0當量)於水(182 mL)中之溶液。將該混合物加熱至100℃並在該溫度下維持12 h。將該反應混合物冷卻至室溫並用乙酸乙酯(1.5 L)稀釋，然後濾過矽藻土墊。過濾墊用EtOAc (500 mL)萃取。經組合之濾液用水(2.0 L)稀釋及將有機層分離並保留。水相用EtOAc (2 x 1.0 L)萃取。經組合之有機層用水(1.0 L)、鹽水(1.0 L)洗；於Na2 SO4 上乾燥；過濾；並在真空中濃縮。粗材料係藉由矽膠管柱層析術(己烷:EtOAc 100:0à80:20)純化以提供標題化合物，呈灰白色固體之N-(7-胺基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺，27.0 g (57%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.33 - 7.29 (m, 2H), 6.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 6.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.11 (br.s, 1H), 4.81 (br.s, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.80 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.99 (s, 3H)。 LC/MS (M+H)+ = 395.00。
N-(7-胺基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺之製備
Figure 02_image282
在室溫下向N-(7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺(62 g，0.12 mol，1.0當量)於NMP (745 mL)中之經攪拌溶液添加碘化銅(I) (4.64 g，0.024 mol，0.2當量)、抗壞血酸鈉(48.3 g，0.24 mol，2當量)及(1R,2R)-N1 ,N2 -二甲基環己烷-1,2-二胺(8.7 g，0.06 mol，0.5當量)。向該混合物添加疊氮化鈉(23.8 g，0.36 mol，3.0當量)於水(204 mL)中之溶液。將該混合物加熱至100℃並在該溫度下維持15 h。將該混合物冷卻至室溫及然後用乙酸乙酯(1.5 L)稀釋。使該混合物濾過矽藻土墊及過濾墊用EtOAc (500 mL)萃取。經組合之濾液用水(2.0 L)稀釋，將有機層分離及水層用EtOAc (2 x 1.0 L)萃取。經組合之有機層用水(1.2 L)、鹽水(1.0 L)洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾及然後在真空中濃縮。所得殘餘物係經矽膠管柱層析術(己烷:EtOAc 100:0à75:25)以提供標題化合物，呈灰白色固體之N-(7-胺基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺，23.0 g，(44%)。
N-(7-胺基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)環丙烷磺醯胺之製備
Figure 02_image284
在室溫下向N-(7-溴-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)環丙烷磺醯胺(32 g，0.059 mol，1.0當量)於NMP (512 mL)中之經攪拌溶液添加碘化銅(I) (2.27 g，0.012 mol，0.2當量)、抗壞血酸鈉(23.7 g，0.12 mol，2當量)及(1R,2R)-N1 ,N2 -二甲基環己烷-1,2-二胺(4.25 g，0.03 mol，0.5當量)。向該混合物添加疊氮化鈉(11.6 g，0.18 mol，3.0當量)於水(112 mL)中之溶液。將反應加熱至100℃並在相同溫度下攪拌18 h。將該混合物冷卻至室溫並用乙酸乙酯(1.2 L)稀釋。使該混合物濾過矽藻土墊，用EtOAc (300 mL)萃取。將經組合之濾液倒入水(1.5 L)中及將有機層分離並保留。水層用EtOAc (2 x 0.8 L)萃取。經組合之有機層用水(0.8 L)、鹽水(0.8 L)洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾及然後在真空中濃縮。粗殘餘物係經矽膠管柱層析術(己烷:EtOAc 100:0à80:20)以提供標題化合物，呈灰白色固體之N-(7-胺基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)環丙烷磺醯胺，14.2 g (50%)。
N-(7-胺基-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺之製備
Figure 02_image286
在室溫下向N-(7-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺(3 g，5.69 mmol，1.0當量)於NMP (45 mL)中之經攪拌溶液添加碘化銅(I) (0.22 g，1.13 mmol，0.2當量)、抗壞血酸鈉(2.25 g，11.38 mmol，2當量)及(1R,2R)-N1 ,N2 -二甲基環己烷-1,2-二胺(0.4 g，2.84 mmol，0.5當量)。向該混合物添加疊氮化鈉(1.1 g，17.07 mmol)於水(15 mL)中之溶液。將該混合物加熱至100℃並在該溫度下維持13 h。將該反應混合物冷卻至室溫及然後用乙酸乙酯(50 mL)稀釋。使該混合物濾過矽藻土墊床，用EtOAc (30 mL)萃取。將經組合之濾液倒入水(50 mL)中及將有機層分離並保留。水相用EtOAc (2 x 30 mL)萃取。經組合之有機物用水(50 mL)、鹽水(40 mL)洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾並在真空中濃縮。所得殘餘物係經矽膠管柱層析術(己烷:EtOAc 100:0à75:25)以提供標題化合物，呈灰白色固體之N-(7-胺基-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺，1.6 g (61%)。
雙環[3.1.0]己-3-醇之製備
Figure 02_image288
在N2 氣氛下在0至5℃下向環戊-3-烯醇(130 g，1545 mmol)於DCM (1200 mL)中之經攪拌溶液滴加二乙基鋅於己烷(1.0 M，3091 mL，3091 mmol)中之溶液，歷時3 h。在0℃下向該溶液滴加二碘甲烷(249 mL，3091 mmol)於DCM (300 mL)中之溶液，歷時1 h。該反應混合物升溫至27℃，之後可見形成白色沈澱。將該混合物攪拌16 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，20% EtOAc/石油醚，Rf = 0.3，UV惰性，PMA活性)。該反應混合物係經由小心添加飽和NH4 Cl水溶液(1.5 L)淬滅。使該混合物濾過矽藻土墊。水層用DCM (2 x 1 L)萃取。經組合之有機層係於無水Na2 SO4 上乾燥，過濾及然後在減壓下濃縮以提供呈紅色液體之粗雙環[3.1.0]己-3-醇，180 g。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 4.41 - 4.35 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.73 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 0.57 - 0.43 (m, 2H)。 GCMS: m/z = 98.1)。
雙環[3.1.0]己-3-酮之製備
Figure 02_image290
在N2 氣氛下在0℃下向雙環[3.1.0]己-3-醇(210 g，2054 mmol)於DCM (5000 mL)中之經攪拌溶液分批添加戴斯-馬丁高碘烷(954 g，225 mmol)。容許將該混合物升溫至27℃及然後攪拌16 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，20%丙酮/己烷，Rf = 0.3，UV惰性，PMA活性)。使該反應混合物濾過矽藻土墊及濾液用NaOH水溶液(1 N，8x 1 L)洗。經組合之水相用DCM (5 X 1 L)萃取。經組合之有機層係於無水Na2 SO4 上乾燥，過濾，及然後在減壓下濃縮(浴溫：20℃)以提供呈棕色液體之粗雙環[3.1.0]己-3-酮。該液體係藉由在70℃下向下蒸餾進一步純化以提供呈淺黃色黏性液體之雙環[3.1.0]己-3-酮，125 g (62%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.17 - 2.12 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 0.92 - 0.86 (m, 1H), -0.01 - -0.08 (m, 1H)；GCMS: M/Z = 96.1。
2-(2,2-二氟乙醯基)雙環[3.1.0]己-3-酮之製備
Figure 02_image292
在N2 氣氛下在-78℃下向雙環[3.1.0]己-3-酮(125 g，1274 mmol)於THF (1500 mL)中之經攪拌溶液添加LDA (2.0 M於THF中，0.701 L，1402 mmol)。在-78℃下將該溶液攪拌1 h。歷時30分鐘，向該溶液緩慢添加二氟乙酸乙酯(174 g，1402 mmol)於THF (300 mL)中之溶液，維持-78℃之溫度。容許將該反應混合物升溫至27℃及然後攪拌1 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，20%丙酮/己烷，Rf = 0.3，UV活性)。該反應混合物係經由添加HCl水溶液(1 N，2000 mL)淬滅。將該混合物攪拌30 min及然後用EtOAc (3 x 1000 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(1000 mL)洗，於無水Na2 SO4 上乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液以提供呈淺黃色黏性液體之2-(2,2-二氟乙醯基)雙環[3.1.0]己-3-酮，180 g (71%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 6.18 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.35 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 2.14 (br s, 1H), 1.26 - 1.21 (m, 1H), 1.04-1.03 (m, 1H), 0.22-0.21 (m, 1H),LCMS：M/Z = 173.17)。
2-(3-(二氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯之製備。
Figure 02_image294
在N2 氣氛下在27℃下向2-(2,2-二氟乙醯基)雙環[3.1.0]己-3-酮(180 g，910 mmol)於乙醇(2 L)中之經攪拌溶液添加2-乙酸肼鹽酸乙酯(422 g，2729 mmol)，接著添加硫酸(20 mL，375 mmol)。將混合物攪拌30 min及然後加熱至100℃並攪拌16 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，20%丙酮/己烷，Rf = 0.3，UV活性)。在減壓下濃縮該反應混合物。將殘餘物溶解於EtOAc (2000 mL)中並用水(2 x 1 L)、鹽水(1.0 L)洗，於無水Na2 SO4 上乾燥，過濾，及然後在減壓下濃縮。所得殘餘物係經矽膠管柱層析術(石油醚:丙酮100:0à98:2)以提供呈灰白色固體之2-(3-(二氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯，110 g (46%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 6.86 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 - 1.03 (m, 1H), 0.14 (q, J = 4.3 Hz, 1H)。
2-(3-(二氟甲基)-5-側氧基-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯之製備。
Figure 02_image296
在0℃下向2-(3-(二氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(110 g，422 mmol)及矽藻土(395 g)於環己烷(3.5 L)中之經攪拌溶液分批添加重鉻酸吡啶鎓(794 g，2110 mmol)。在氮氣氛下向混合物滴加第三丁基氫過氧化物(355 mL，2130 mmol)，歷時10 min。將該反應混合物升溫至27℃及然後在該溫度下攪拌48 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，30%丙酮/石油醚，Rf = 0.4，UV活性)。將該反應混合物過濾及濾餅用EtOAc (1000 mL)萃取。濾液用飽和Na2 S2 O3 水溶液(2x500 mL)；飽和FeSO4 水溶液(300 mL)；及然後鹽水(500 mL)洗。有機層係於無水Na2 SO4 上乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得粗標題化合物(150 g)。
2-(3-(二氟甲基)-4,4a-二氫螺[環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-5,2'-[1,3]二硫雜環戊烷]-1(3bH)-基)乙酸乙酯之製備。
Figure 02_image298
在27℃下在氮氣氛下向2-(3-(二氟甲基)-5-側氧基-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(75 g，269 mmol)於DCM (1500 mL)中之經攪拌溶液添加乙烷-1,2-二硫醇(43.0 mL，511 mmol)，接著添加三氟化硼乙酸(72.6 mL，511 mmol)。將該溶液攪拌16 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，20%丙酮/石油醚，Rf = 0.35，UV活性)。在完成後，將該反應混合物冷卻至0℃並經由添加飽和NaHCO3 水溶液(500 mL)淬滅。該混合物用DCM (2 X 1000 mL)萃取。經組合之有機物用鹽水(1000 mL)洗，於無水Na2 SO4 上乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得棕色液體。此材料係經矽膠管柱層析術(石油醚:EtOAc 95:5à90:10)以提供呈灰白色固體之2-(3-(二氟甲基)-4,4a-二氫螺[環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-5,2'-[1,3]二硫雜環戊烷]-1(3bH)-基)乙酸乙酯，80 g (74%)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 6.61 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 5.00 - 4.85 (m, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 4H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 1.30 - 1.24 (m, 4H), 0.65 - 0.60 (m, 1H)。LCMS M+H = 346.9。
2-(3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯之製備。
Figure 02_image300
在-70℃下在N2 氣氛下向1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(26.3 g，92 mmol)於DCM (20 mL)中之經攪拌溶液添加HF-吡啶(2.460 g，24.83 mmol)。將該溶液攪拌30 min。向該溶液添加2-(3-(二氟甲基)-4,4a-二氫螺[環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-5,2'-1,3]二硫雜環戊烷]-1(3bH)-基)乙酸乙酯(10 g，25 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液。容許將該反應混合物升溫至-40℃及然後在該溫度下攪拌1 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，30% EtOAc/石油醚，Rf = 0.3，UV惰性)。該反應混合物係經由添加飽和NaHCO3 水溶液(200 mL)淬滅。將該混合物升溫至室溫及然後用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。經組合之有機物用鹽水(50 mL)洗；於無水Na2 SO4 上乾燥；過濾；並在減壓下濃縮以提供棕色固體。此材料係經矽膠管柱層析術(石油醚:EtOAc 100:0à75-25)以提供呈淺黃色固體之2-(3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯，8.5 g (91%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 6.62 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 2.51 - 2.37 (m, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.31 - 1.23 (m, 3H), 1.14 - 1.08 (m, 1H)。LCMS M+H = 293.07。
2-(3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸之製備
Figure 02_image302
在0℃下在N2 氣氛下向2-(3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(15 g，50 mmol)於THF (17 mL)及MeOH (66 mL)中之經攪拌溶液添加LiOH (1.788 g，74.7 mmol)於水(66 mL)中之溶液。容許將該反應混合物升溫至27℃及然後在該溫度下攪拌3 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，5% MeOH/DCM，Rf = 0.2，UV活性)。在完成後，在減壓下濃縮該反應混合物；用水(50 mL)稀釋；並用EtOAc (2 x 250 mL)洗以移除雜質。使用HCl水溶液(1 M)將水層調整至pH 2至3，然後用EtOAc (3 x 1000 mL)萃取。經組合之有機物係於無水Na2 SO4 上乾燥；過濾；並在減壓下濃縮以提供呈灰白色固體之2-(3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸，14 g (98%)。LCMS M+H = 265.15。
提供2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸及2-((3bR,4aS)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸之分離
Figure 02_image304
將2-(3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(5.5 g)溶解於異丙醇(20 mL)中。溶液係分批經如下之SFC對掌性分離：儀器= Thar 80；管柱= Chiralpak IC 30x250 mm，5微米；溶劑A =超臨界CO2 ；溶劑B =具有0.5%異丙胺(v/v)之異丙醇；溶析液組成= 70%A:30%B；流動速率= 65 g/min；背壓= 100 bar；溫度= 30℃；注射體積= 2.5 mL；偵測= 220 nm。2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸係作為自7.5 min至14 min溶析之峰值收集；2-((3bR,4aS)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸係作為自2.7 min至5.8 min溶析之峰值收集。就各對映異構體而言，在減壓下濃縮所得溶液並將所得固體溶解於EtOAc中，然後用檸檬酸水溶液(1 M)，接著水，接著鹽水洗兩次。有機溶液係於Na2 SO4 上乾燥；過濾；然後在真空中濃縮來以80至90%回收率提供經分離之對映異構體。
2-(3,5-雙(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯之製備
Figure 02_image306
在N2 氣氛下在26℃下向1,1,5,5-四氟戊烷-2,4-二酮(15 g，87 mmol)於乙醇(150 mL)中之經攪拌溶液添加硫酸(1.394 mL，26.2 mmol)，接著添加胺基甘胺酸乙酯鹽酸鹽(16.17 g，105 mmol)。將反應混合物加熱至100℃及然後在該溫度下攪拌3 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，30% EtOAc/石油醚，Rf = 0.4，UV活性)。在完成後，將該反應混合物冷卻至室溫及然後在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解於水(100 mL)中及然後用EtOAc (2 X 100 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(50 mL)洗，於無水Na2 SO4 上乾燥，過濾及然後在減壓下濃縮以提供呈淺黃色固體之2-(3,5-雙(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯，22.0 g (86 %)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 6.91 - 6.52 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 1.32 - 1.25 (m, 3H)。LCMS：(M+H) = 255.21，LCMS純度= 86.6%。
2-(3,5-雙(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸之製備
Figure 02_image308
在N2 氣氛下在0℃下向2-(3,5-雙(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(22 g，75 mmol)於THF (50 mL)及甲醇(25 mL)中之經攪拌溶液滴加氫氧化鋰(5.41 g，226 mmol)於水(25 mL)中之溶液。容許將反應混合物升溫至27℃及然後在該溫度下攪拌16 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，50% EtOAc/石油醚，Rf = 0.2，UV活性)。在完成後，在減壓下濃縮該反應混合物。將所得殘餘物溶解於水(100 mL)中並使用HCl水溶液(2 N)將該溶液調整至pH 3。該溶液用EtOAc (4 X 50 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(50 mL)洗，於無水Na2 SO4 上乾燥，過濾，及然後在減壓下濃縮以提供呈淺黃色固體之2-(3,5-雙(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸，15 g (87 %)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 13.53 - 13.24 (m, 1H), 7.46 - 7.07 (m, 3H), 5.14 (s, 2H)。LCMS：(M-H) = 225.15；LCMS純度= 98.7%。
1-環丙基-4,4-二氟丁烷-1,3-二酮之製備
Figure 02_image310
在N2 氣氛下在-78℃下向1-環丙基乙-1-酮(20 g，238 mmol)於乙醚(2000 mL)中之經攪拌溶液緩慢添加NaHMDS (119 mL，238 mmol)，歷時20 min。然後在-78℃下將該溶液攪拌45 min。向該溶液添加2,2-二氟乙酸乙酯(75 mL，713 mmol)。將反應混合物緩慢升溫至27℃及然後攪拌16 h。在完成後，該反應混合物用水(80 mL)淬滅並用乙醚(100 mL)洗。水層用HCl水溶液(1 N，20 mL)酸化並用乙醚(2 x 100 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(50 mL)洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供呈淺黃色油之1-環丙基-4,4-二氟丁烷-1,3-二酮，25 g (65%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 6.07 - 5.87 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.28 - 1.19 (m, 2H), 1.10 - 1.05 (m, 2H)。
5-環丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑之製備
Figure 02_image312
在27℃下向1-環丙基-4,4-二氟丁烷-1,3-二酮(25 g，154 mmol)於乙醇(250 mL)中之經攪拌溶液添加肼.H2 O (16.13 mL，385 mmol)，接著滴加鹽酸(0.18 mL，5.92 mmol)。將反應混合物加熱至80℃並在該溫度下攪拌6 h。反應係藉由TLC監測(50% EtOAc於石油醚中；RF：0.2；偵測：KMnO4 活性)。在完成後，在減壓下濃縮該反應混合物。將所得殘餘物溶解於水(250 mL)中並用乙酸乙酯(3 x 200 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(50 mL)洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供呈黃色液體之5-環丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑，20 g (79%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 6.79 - 6.49 (m, 1H), 6.24 - 6.08 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.09 - 0.91 (m, 2H), 0.79 - 0.56 (m, 2H)LCMS：M+H = 159.11，純度= 96.91%。
2-(5-環丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯之製備：
Figure 02_image314
在27℃下在N2 氣氛下向5-環丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑(20 g，123 mmol)於乙腈(200 mL)中之經攪拌溶液添加DIPEA (53.5 mL，306 mmol)，接著添加溴乙酸乙酯(27.3 mL，245 mmol)。在65℃下將反應混合物攪拌48小時。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，移動相：30%乙酸乙酯於石油醚中；RF：0.5及KMnO4 活性)。在完成後，該反應混合物用水(20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(2 x 500 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水溶液(500 mL)洗並於無水Na2 SO4 上乾燥，過濾並在真空下濃縮以提供呈棕色油之粗化合物(30 g)。此材料係經矽膠層析術(石油醚:EtOAc 80:20à70:30)以提供呈區域異構體之混合物之2-(5-環丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯，25 g。該材料係藉由使用下列條件之HPLC進一步純化：管柱= KROMOSIL PHENYL，25 x 150 mm，10 µm；移動相A：10 mM碳酸氫銨於水中；移動相B：乙腈；流動速率= 25 mL/min；溫度=周圍溫度；梯度(分鐘/%B) = 0/10、2/10、10/30、15/30、15.2/100、18/100、18.2/10。將含有所需產物之溶離份合併及然後在減壓下濃縮以提供水性混合物。此混合物用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。經組合之有機物係於無水Na2 SO4 上乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈淺黃色油之2-(5-環丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯，2.1 g (24%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 7.05 - 6.69 (m, 1H), 6.24 - 6.14 (m, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 2H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 1H), 1.27 - 1.13 (m, 3H), 0.98 - 0.86 (m, 2H), 0.70 - 0.56 (m, 2H)。LCMS：M+H = 245.31，純度= 98.89%。
2-(5-環丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸之製備
Figure 02_image316
在27℃下向2-(5-環丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(2.1 g，8.60 mmol)於THF:甲醇(5 mL:2 mL)中之經攪拌溶液添加LiOH (1.647 g，68.8 mmol )於水(2 mL)中之溶液。在27℃下將反應混合物攪拌16小時。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，乙酸乙酯；RF：0.1，UV惰性及KMnO4 活性)。在完成後，在減壓下濃縮該反應混合物。所得水性混合物用水(50 mL)稀釋及然後用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。將水層冷卻至0℃及然後經由添加HCl水溶液(2 N)調整至pH 2。經由過濾收集經沈澱之固體及然後在真空下乾燥以提供呈灰白色固體之2-(5-環丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸，1.3 g (70%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 13.27 - 13.10 (m, 1H), 7.02 - 6.72 (m, 1H), 6.21 - 6.10 (m, 1H), 5.08 - 4.93 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 0.97 - 0.87 (m, 2H), 0.71 - 0.58 (m, 2H )。LCMS：M+H = 217.20，純度= 99.52%。
(S)-(1-(7-溴-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)甲基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁基酯之製備
Figure 02_image318
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(3.82 g，12.66 mmol)、2-胺基-4-溴苯甲酸(3.01 g，13.93 mmol)及N-(7-胺基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺(5 g，12.66 mmol)於吡啶(50 mL)中之溶液添加亞磷酸二苯酯(9.80 mL，50.6 mmol)。將所得混合物放置於經預熱之油浴(70℃)上並在70℃下加熱16 h。將該混合物冷卻至室溫及然後在減壓下濃縮。然後該混合物用EtOAc (約500 mL)稀釋並用檸檬酸水溶液(0.5 M，2 x 50 mL)、然後NaOH水溶液(1 M，3 x 50 mL)洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾，並濃縮。然後殘餘物係經由矽膠層析術(330 g矽膠管柱，己烷:EtOAc 0:100à50:50之梯度)純化以提供呈淺黃色固體泡沫之(S)-(1-(7-溴-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)甲基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁基酯(6.2 g，7.22 mmol，57.1%產率) (阻轉異構體之不可分離之混合物)。LC/MS: m/z = 801.10 [M-tBu]。
(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺之製備
Figure 02_image320
向(S)-(1-(7-溴-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)甲基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁基酯(6.2 g，7.22 mmol)於二氯甲烷(DCM) (50 mL)中之經攪拌溶液添加三氟乙酸(20 mL，260 mmol)，接著添加三氟甲磺酸(0.770 mL，8.67 mmol)。在室溫下將所得深紅色溶液攪拌1 h。在此時間點下之LCMS指示含有所需產物質量之兩個峰值，與兩種非對映異構之阻轉異構體(約30:70之比率)之存在一致。在真空下濃縮混合物並將所得殘餘物分配至EtOAc (300 mL)與NaOH水溶液(1 M，30 mL)之間。測試水相並確定為pH ＞=8.0。將有機相分離並於Na2 SO4 上乾燥，過濾，及然後在真空中濃縮。殘餘物係以三個約相等之部分經由C18層析術(275 g RediSep Gold管柱，移動相A：具有0.1 % TFA之5:95乙腈:水；移動相B：具有0.1 % TFA之95:5乙腈:水；10至60 %B之梯度，歷時30 min)純化。組合含有主要阻轉異構體之溶離份(第二溶析)，經由添加1 M NaOH水溶液調整至pH 8；用乙酸乙酯萃取；用鹽水(飽和NaCl水溶液)洗；於Na2 SO4 上乾燥；過濾；及然後濃縮以提供所需之主要阻轉異構體(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(2.4 g，3.76 mmol，52%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.11 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H), 7.33 (s, 2 H), 6.96 - 7.05 (m, 1 H), 6.75 (br d, J=7.02 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.56 (dd, J=7.63, 5.19 Hz, 1 H), 3.25 - 3.29 (m, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 2.81 (dd, J=13.43, 8.24 Hz, 1 H)。LCMS：m/z = 637.05 [M+H]+ 。
N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺之製備
Figure 02_image322
向(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(2.08 g，3.26 mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(0.861 g，3.26 mmol)及二異丙基乙胺(「DIPEA」) (1.709 mL，9.78 mmol)於四氫呋喃(THF) (30 mL)中之溶液添加HATU (1.364 g，3.59 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌3 h。向該混合物添加於甲醇(2 M，3 mL)中之氨。在室溫下將該混合物攪拌30 min。然後添加水且該混合物用乙酸乙酯萃取；用鹽水洗；於Na2 SO4 上乾燥，過濾；並在真空中濃縮。所得殘餘物係經矽膠層析術(己烷:EtOAc 100:0à30:70)以提供N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(2.5 g，2.83 mmol，87%產率)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.18 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.16 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 6.57 - 6.83 (m, 4 H), 6.38 (br d, J=5.80 Hz, 2 H), 4.71 - 4.80 (m, 1 H), 4.63 (d, J=6.71 Hz, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 3.40 (s, 3 H), 3.18 (dd, J=13.73, 6.10 Hz, 1 H), 2.86 (dd, J=13.58, 7.48 Hz, 1 H), 2.52 - 2.61 (m, 1 H), 2.41 - 2.50 (m, 1 H), 1.42 - 1.50 (m, 1 H), 1.09 - 1.16 (m, 1 H)。LCMS：m/z = 883.05 [M+H]+ 。
(S)-(1-(7-溴-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁基酯之製備
Figure 02_image324
在27℃下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(15 g，49.8 mmol)及2-胺基-4-溴苯甲酸(10.76 g，49.8 mmol)於吡啶(150 mL)中之經攪拌溶液添加亞磷酸二苯酯(9.64 mL，49.8 mmol)。混合物用氬沖洗及然後將燒瓶密封。將反應混合物加熱至80℃並在該溫度下攪拌2小時。將該反應混合物冷卻至27℃並向該混合物添加N-(7-胺基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺。將該燒瓶密封並在80℃下將該混合物加熱16小時。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，30% EtOAc/石油醚，Rf = 0.4，UV活性)。容許將該反應混合物冷卻至27℃及然後在減壓下濃縮。所得殘餘物係經矽膠管柱層析術(石油醚:EtOAc 80:20à70:30)以提供呈灰白色固體之(S)-(1-(7-溴-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁基酯，18 g (35%)。經分離之材料係立體異構體之混合物。LCMS：M+H = 907.18及909.12；純度= 89%。
(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺之製備
Figure 02_image326
在27℃下在N2 氣氛下向(S)-(1-(7-溴-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁基酯(N68085-33-A2，15 g，14.70 mmol)於DCM (150 mL)中之經攪拌溶液添加TFA (150 mL，1947 mmol)。將該溶液攪拌10 min。向反應混合物添加三氟甲磺酸(15 mL，169 mmol)。在27℃下將該溶液攪拌1 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，5% MeOH/DCM，Rf = 0.4，UV活性)。一經完成，即在溫和之氮氣流下移除溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc (500 mL)中，用飽和NaHCO3 水溶液(2 × 250 mL)、鹽水(150 mL)洗，於Na2 SO4 上乾燥並過濾。在減壓下濃縮濾液以提供灰白色固體。該固體之LCMS分析發現非對映異構體之75.42%:21.47%比率。粗固體經C18逆相管柱層析術(移動相：A：0.1% TFA於水中及B：0.1% TFA於MeCN中)。組合含有主要非對映異構體(阻轉異構體)之純溶離份，在減壓下濃縮。經由添加飽和NaHCO3 水溶液使所得水溶液呈鹼性；然後用EtOAc (2 × 500 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(200 mL)洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾並濃縮以提供呈灰白色固體之(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺，8.0 g (76%)。LCMS：M+H = 687.34，純度= 96%。此材料係如下經進一步純化以分離主要對映異構體：將(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(4.5 g，6.28 mmol)溶解於MeOH:MeCN (1:1，170 mL)中。該溶液係分批經如下之SFC對掌性分離：管柱= (R, R) WHELK-01，30x250 mm，5微米；溶劑A =超臨界CO2 ；溶劑B = 甲醇)；溶析液組成= 50%A:50%B；流動速率= 100 g/min；背壓= 90 bar；注射體積= 1.1 mL；偵測= 214 nm；堆疊時間= 6.8 min。就各經分離之對映異構體而言，在減壓下濃縮所得溶液以提供灰白色固體。(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺係作為自6 min至8 min溶析之峰值分離並提供2.1 g (48%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.11–8.05 (m, 2H), 7.83–7.78 (m, 1H), 7.47–7.41 (m, 2H), 7.03–6.97 (m, 1H), 6.76–6.69 (m, 2H), 6.41–6.14 (m, 1H), 4.47–4.22 (m, 2H), 3.54–3.49 (m, 1H), 3.25–3.21 (m, 4H), 2.83–2.76 (m, 1H)。LCMS：M+H = 687.04，純度= 99%，對掌性HPLC純度= 96%。
N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺之製備
Figure 02_image328
在27℃下在氮氣氛下向(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(1.75 g，2.52 mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(0.739 g，2.77 mmol)、HOBt水合物(0.424 g，2.77 mmol)及EDC.HCl (0.579 g，3.02 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液添加N-甲基嗎啉(2.215 mL，20.15 mmol)。在27℃下將該溶液攪拌36 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，50% EtOAc/石油醚 Rf = 0.5，UV活性)。反應混合物用冰冷之水(50 mL)稀釋，並攪拌15 min。經由過濾將經沈澱之固體分離，用水(50 mL)洗，並在真空下乾燥以獲得粗產物。此材料用EtOAc (20 mL)處理，攪拌15 min，及然後經由過濾分離固體並在真空下乾燥以提供呈灰白色固體之N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺，1.6g (64%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 10.00 (brs, 1H), 9.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.0, 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H ), 7.07–6.99 (m, 1H), 6.92 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.61(d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.11 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 4.72–4.57 (m, 2H), 4.38 (tt, J = 107, 2.9 Hz, 1H), 4.31–4.19 (m, 1H), 3.96–3.83 (m, 1H), 3.44–3.37 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.00–2.92 (m, 1H), 2.49–2.45 (m, 2H), 1.39–1.31 (m, 1H), 0.87–0.82 (m, 1H)。LCMS：M+H = 933.13，LCMS純度= 95%，HPLC純度= 96%，對掌性HPLC純度= 97%。
(S)-(1-(7-溴-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(N-(4-甲氧基苯甲基) 環丙烷磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁基酯之製備
Figure 02_image330
在26℃下在密封管中向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(15 g，49.8 mmol)及2-胺基-4-溴苯甲酸(12.91 g，59.7 mmol)於吡啶(150 mL)中之經攪拌溶液添加亞磷酸二苯酯(35.7 mL，184 mmol)。每次添加試劑時用N2 鼓泡將反應混合物脫氣。將該反應混合物加熱至80℃並攪拌2小時。將該反應混合物冷卻至26℃，然後添加N-(7-胺基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)環丙烷磺醯胺(N66734-90-A2，20.49 g，34.9 mmol)。在80℃下將該混合物加熱16 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，30% EtOAc/石油醚 Rf = 0.3)。將該反應混合物冷卻至26℃及然後在減壓下濃縮。殘餘物用水(150 mL)稀釋並用乙酸乙酯(2 x 500 mL)萃取。經組合之有機層用檸檬酸水溶液(5% w/v，2 x 150 mL)，然後鹽水(250 mL)洗；於無水Na2 SO4 上乾燥；過濾；並在減壓下濃縮以提供棕色膠狀液體(40 g)。重複上文製程，並組合兩次反覆運算之粗產物。然後此材料係經矽膠管柱層析術(石油醚:EtOAc，60:40à55:45)以提供呈黃色固體之(S)-(1-(7-溴-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)環丙烷磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁基酯(非對映異構體之混合物) (42 g，98%)。LCMS：M+H = 933.88及935.88；純度= 76.91%。
(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)環丙烷磺醯胺之製備
Figure 02_image332
在27℃下在N2 氣氛下向(S)-(1-(7-溴-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)環丙烷磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁基酯(14 g，11.53 mmol)於DCM (140 mL)中之經攪拌溶液添加TFA (140 mL)。將該溶液攪拌10 min。向該溶液添加三氟甲磺酸(7.16 mL，81 mmol)。在27℃下將反應混合物攪拌1 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，50% EtOAc/石油醚，Rf = 0.2)。在溫和之氮氣流下移除溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc (500 mL)中及有機層用飽和NaHCO3 水溶液(2 x 150 mL)，鹽水(50 mL)洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾並濃縮至乾燥至呈灰白色固體之粗化合物(12 g)。再將上文製程重複兩次並將額外之粗固體(2 x 14 g)與上文粗化合物組合。將經組合之材料溶解於二氯甲烷(500 mL)中並濃縮以提供均質粗固體。此材料用石油醚:EtOAc (80:20)洗及然後在真空下乾燥以提供棕色固體(30 g)。然後此材料係在下列條件下經C18逆相層析術：管柱= RediSep Gold HP C18 275 g；移動相A =水:MeCN:TFA (950:50:1)；移動相B =水:MeCN:TFA (50:950:1)；流動速率= 80 mL/min；梯度概況(時間/%B) = 5/5、5/10、5/15、10/20、15/30、20/40、15/45、10/50；溫度=周圍溫度。將主要峰值之溶離份合併並在減壓下濃縮以移除非水溶劑。經由添加飽和NaHCO3 水溶液(1000 mL)中和所得水溶液，然後用EtOAc (4 x 500 mL)萃取。經組合之有機物用鹽水(500 mL)洗，於無水Na2 SO4 上乾燥，過濾並濃縮以提供呈灰白色固體之(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)環丙烷磺醯胺(單一非對映異構體)。然後材料係在下列條件下經SFC純化：管柱/尺寸= Chiralpak OX-H (30x250 mm)，5 µ；溶劑A =液體CO2 ；溶劑B =具有0.5%二乙胺之甲醇；溶析液= A:B (70:30)；流動速率= 100.0 g/min；背壓= 100.0 bar；偵測= UV (214 nm)；注射體積= 1.3 mL (93 mg/注射)；160次注射。分別收集兩個峰值並在減壓下濃縮主要峰值以提供呈淺黃色固體之(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)環丙烷磺醯胺(單一立體異構體)，7.5 g (20%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.76-6.69 (m, 2H), 6.38 - 6.19 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.3 -3.20 (m, 1 H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 1.05 - 0.99 (m, 4H)。LCMS：M+H = 712.94及714.94；純度= 98.37%，對掌性HPLC純度= 96 %。
N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺之製備
Figure 02_image334
在27℃下向(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)環丙烷磺醯胺(500 mg，0.700 mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(N68084-15-A1，185 mg，0.700 mmol)及HOBt (42.9 mg，0.280 mmol)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液添加N-甲基嗎啉(0.308 mL，2.80 mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(242 mg，1.261 mmol)。在27℃下將反應混合物攪拌16 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，50% EtOAc/石油醚，Rf = 0.3，UV活性)。一經完成，即用冰冷之水(70 mL)稀釋反應混合物及然後在27℃下攪拌15 min。藉由過濾收集經沈澱之固體及然後在真空下乾燥以獲得呈灰白色固體之粗化合物。粗化合物係經矽膠層析術(石油醚:EtOAc (98:2à50:50)以提供呈灰白色固體之N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺，550 mg (80%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.99 (s, 1H), 9.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87–7.83 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06–6.79 (m, 2H), 6.64–6.58 (m, 2H), 6.23–5.98 (m, 1H), 4.74–4.57 (m, 2H), 4.41–4.35 (m, 1H), 4.29–4.16 (m, 1H), 3.94–3.84 (m, 1H), 3.38–3.34 (m, 1H), 3.02–2.93 (m, 1H), 2.90–2.83 (m, 1H), 2.48–2.35 (m, 2H), 1.37–1.30 (m, 1H), 1.02–0.90 (m, 4H), 0.87–0.82 (m, 1H)。LCMS分析方法F：RT = 6.74 min，(M+H) = 959.0及961.0；LCMS純度= 98%；對掌性HPLC純度= 98%。
(S)-2-(3,5-雙(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)乙醯胺之製備
Figure 02_image336
在27℃下向(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)環丙烷磺醯胺(500 mg，0.690 mmol)、2-(3,5-雙(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(236 mg，1.035 mmol)及HOBt (190 mg，1.242 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液添加N-甲基嗎啉(0.152 mL，1.380 mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(238 mg，1.242 mmol)。然後用氮氣將反應混合物脫氣10 min。在27℃下將該反應混合物攪拌16 h；反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，50% EtOAc/石油醚 Rf = 0.2)。在反應完成後，該反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋並用冰冷之水(2x 30 mL)，及然後鹽水(20 mL)洗。將有機層分離，於無水Na2 SO4 上乾燥，過濾並濃縮至乾燥以提供呈灰白色固體之粗化合物(700 mg)。此材料係經使用矽膠之矽膠管柱層析術(石油醚:EtOAc，100:0à50:50)以提供呈灰白色固體之(S)-2-(3,5-雙(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)乙醯胺，500 mg (76%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.99 - 9.94 (m, 1H), 9.31 - 9.25 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 - 6.82 (m, 4H), 6.65 - 6.57 (m, 2H), 6.19 - 5.99 (m, 1H), 4.94 - 4.81 (m, 2H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 1.00 - 0.92 (m, 4H)。LCMS：M+H = 921.24及923.12；純度= 98.3%，對掌性HPLC純度= 99.46%。
(S)-N-(1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(5-環丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺之製備
Figure 02_image338
在27℃下向(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-溴-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)環丙烷磺醯胺(600 mg，0.826 mmol)、2-(3-環丙基-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(179 mg，0.826 mmol)及HOBt (50.6 mg，0.330 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加N-甲基嗎啉(0.363 mL，3.30 mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(285 mg，1.487 mmol)。然後用氮氣將反應混合物脫氣10 min及然後在27℃下攪拌16 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，50% EtOAc/石油醚 Rf = 0.3)。該反應混合物用冰冷之水(70 mL)稀釋及然後在27℃下攪拌30 min。經由過濾將經沈澱之固體分離及然後在真空下乾燥以提供呈淺黃色固體之(S)-N-(1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-(5-環丙基-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺，550 mg (68%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 10.02 - 9.85 (m, 1H), 9.17 - 9.10 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.86 - 6.59 (m, 3H), 6.20 - 5.98 (m, 2H), 4.77 - 4.67 (m, 2H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.00 - 0.91 (m, 4H), 0.75 - 0.64 (m, 2H), 0.57 - 0.46 (m, 2H )。LCMS：M+H = 910.89 and 912.91；純度= 93.59%。
N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺之製備
Figure 02_image340
向配備攪拌棒之圓底燒瓶添加N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(1.00 g，1.13 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷) (431 mg，1.70 mmol)、乙酸鉀(333 mg，3.39 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (「Pd(dppf)Cl2 」) (83 mg，0.113 mmol)。用橡膠隔片密封該燒瓶，及然後放置於氬氣氛下。向該燒瓶添加二噁烷(23 mL)。反應混合物用氬脫氣，然後在60℃下將該反應混合物攪拌16 h。在真空中濃縮該反應混合物並吸附於矽藻土上。所得粉末係經矽膠層析術(己烷:EtOAc 100:0à0:100，超過10管柱體積)以提供N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(1.2 g，定量產率)。LCMS：在LCMS分析期間，可見硼酸及硼酸鹽兩者。條件：波長1：220 nm，波長2：254 nm，注射體積：5.00 μl，停止時間：4.00, Grad.時間：3.0，開始%B：0，結束%B：100，總流量：0.80 ml/min，溶劑A：95:5水:MeCN 0.1% TFA，溶劑B：5:95水:MeCN 0.1% TFA，管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm；結果：滯留時間(硼酸)：2.112 min，發現質量：849.15 (M+H)；滯留時間(硼酸酯)：2.733 min，發現質量：931.25 (M+H)。1 H NMR (CDCl3 , 500 MHz) δ 8.26 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.3-7.3 (m, 1H), 7.14 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.7-6.7 (m, 3H), 6.35 (d, 2H, J=6.8 Hz), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.1-4.2 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.24 (s, 12H), 1.1-1.2 (m, 1H)。
N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺之製備
Figure 02_image342
向配備攪拌棒之乾燥圓底燒瓶添加N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(500 mg，0.535 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷) (204 mg，0.803 mmol)、乙酸鉀(158 mg，1.606 mmol)及PdCl2 (dppf) (39.2 mg，0.054 mmol)。用隔片密封該燒瓶及然後放置於氬氣氛下(真空/填充x 3)。向該燒瓶添加1,4-二噁烷(14 mL)。將該混合物脫氣(真空/用氬填充x 3)。然後在60℃下將該混合物攪拌整夜(16 h)。在減壓下濃縮該反應混合物。使所得殘餘物吸附至矽藻土上。所得粉末係經矽膠管柱層析術(40 g矽膠管柱，己烷:EtOAc 100:0à50:50，超過10管柱體積)。收集含有產物之溶離份並在真空中濃縮以提供N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺，520 mg (99%)。1 H NMR (甲醇-d4 , 500 MHz) δ 8.2-8.3 (m, 2H), 7.97 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.28 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.9 (m, 4H), 6.00 (tt, 1H, J=4.1, 55.2 Hz), 4.75 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.38 (dtd, 1H, J=4.2, 13.3, 15.2 Hz), 4.12 (q, 1H, J=7.2 Hz), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 1H), 3.3-3.3 (m, 3H), 3.06 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.0-2.0 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 2H), 1.22 (s, 12H), 1.0-1.1 (m, 1H)。
N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺之製備
Figure 02_image344
向配備攪拌棒之乾燥圓底燒瓶添加N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(300 mg，0.312 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷) (119 mg，0.469 mmol)、乙酸鉀(92 mg，0.937 mmol)及PdCl2 (dppf) (22.86 mg，0.031 mmol)。用隔片密封該燒瓶及然後放置於氬氣氛下(真空/填充x 3)。向該燒瓶添加二噁烷(6.3 mL)。再次將該燒瓶放置於氬氣氛下(真空/填充x 3)。在60℃下將所得混合物攪拌16 h，整夜。一經冷卻至周圍溫度，即在真空中濃縮反應並使所得殘餘物吸附至矽藻土上。所得粉末係經矽膠管柱層析術(己烷:EtOAc 100:0à0:100，超過10 CV)以提供N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺，220 mg (70%)。1 H NMR (甲醇-d4 , 500 MHz) δ 8.27 (d, 2H, J=6.2 Hz), 8.26 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H, J=1.0, 7.9 Hz), 7.41 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.70 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.55 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 6.01 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.74 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.68 (d, 1H, J=16.4 Hz), 4.59 (d, 1H, J=16.4 Hz), 4.38 (dd, 1H, J=4.2, 15.2 Hz), 4.12 (q, 1H, J=7.2 Hz), 3.91 (dd, 1H, J=3.9, 15.2 Hz), 3.68 (s, 1H), 3.06 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.9-2.9 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.45 (s, 12H), 1.1-1.1 (m, 2H), 1.0-1.0 (m, 3H)。
N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)甲基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺之製備
Figure 02_image346
向N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(1.5 g，1.697 mmol)及碳酸銫(0.553 g，1.697 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (10 mL)中之經攪拌溶液添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.276 mL，2.036 mmol)，並在室溫下將所得混合物攪拌16 h。然後添加水且該混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。然後殘餘物係經矽膠管柱層析術(己烷:EtOAc 95:5à70:30)以提供N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)甲基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺，1.4 g (82%)。LCMS分析條件：波長1：220 nm；波長2：254 nm；注射體積：5.00 μl；停止時間：4.50 min；Grad.時間：3.50 min；開始%B：0；結束%B：100；總流量：0.80 ml/min；溶劑A：具有0.1% TFA之95:5水:MeCN；溶劑B：具有0.1% TFA之5:95水:MeCN；管柱= Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 100 mm，1.7 µm。LCMS分析結果：滯留時間：3.536 min，M+H: 1003.05。
N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)甲基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺之製備
Figure 02_image348
組合N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)甲基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(954 mg，0.950 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷) (362 mg，1.425 mmol)、乙酸鉀(280 mg，2.85 mmol)及PdCl2 (dppf) (69.5 mg，0.095 mmol)，乾燥並用Ar脫氣。然後將其等溶解於二噁烷(19 mL)中並用氬再次脫氣及在60℃下將所得混合物攪拌整夜(16 h)。濃縮該反應混合物，使其吸附至矽藻土上，且所得粉末係經矽膠管柱層析術(己烷:EtOAc 100:0à0:100，超過10 CV)以提供N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)甲基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺，709 mg (71%)。在LCMS分析下，可見硼酸酯及硼酸兩者。然而，1H-NMR指示產物完全係硼酸酯。LCMS分析條件：波長1：220 nm；波長2：254 nm；注射體積：5.00 μl；停止時間：2.50 min；Grad.時間：1.50 min；開始%B：0；結束%B：100；總流量：0.80 ml/min；溶劑A：具有0.1% TFA之95:5水:MeCN；溶劑B：具有0.1% TFA之5:95水:MeCN；管柱= Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50 mm，1.7 μm。LCMS分析結果：滯留時間：1.495 min，M+H: 969.15；滯留時間：1.760 min，M+H: 1051.25。
實例1之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image350
標題化合物係根據使用2-溴-4,6-二甲基吡啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.36 min；可見離子= 910.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.46 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.38 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.24 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.71 (t, 1H, J=54.8 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.55 (d, 2H, J=2.1 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 4H), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 5H)
實例2之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image352
標題化合物係根據使用2-溴-4-甲基吡啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.37 min；可見離子= 896.7 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.62 (d, 1H, J=5.7 Hz), 8.48 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.40 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.25 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.95 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.37 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.20 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 6.70 (t, 1H, J=54.8 Hz), 4.88 (d, 1H, J=5.1 Hz), 4.54 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例3之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image354
標題化合物係根據使用2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.48 min；可見離子= 951.7 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 9.31 (d, 1H, J=5.1 Hz), 9.02 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.76 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.46 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.92 (d, 1H, J=4.8 Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.25 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (t, 1H, J=54.7 Hz), 4.89 (t, 1H, J=4.6 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 1H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01 (dt, 1H, J=1.9, 3.7 Hz)
實例4之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image356
標題化合物係根據使用2-氯-4-(甲基磺醯基)吡啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.3 min；可見離子= 960.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 9.11 (dd, 1H, J=0.9, 5.1 Hz), 8.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.4-8.5 (m, 2H), 8.00 (dd, 1H, J=1.6, 4.9 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 6.70 (t, 1H, J=54.7 Hz), 4.9-4.9 (m, 2H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 4H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例5之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image358
標題化合物係根據使用3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.46 min；可見離子= 926.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.36 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.85 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 5H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.51 (s, 3H), 2.43 (ddd, 2H, J=4.0, 7.6, 11.3 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例6之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image360
標題化合物係根據使用5-溴-2,4-二甲基噻唑作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.37 min；可見離子= 916.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.35 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.95 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.76 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (t, 1H, J=54.7 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.76 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.43 (ddd, 2H, J=3.9, 7.6, 11.2 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.00 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)
實例7之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image362
標題化合物係根據使用3-溴-6-甲氧基噠嗪作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.33 min；可見離子= 913.7 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.54 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.44 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.29 (t, 2H, J=8.9 Hz), 7.39 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (br t, 2H, J=54.7 Hz), 4.54 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H, J=5.2, 13.9 Hz), 3.26 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=9.1, 14.2 Hz), 2.43 (br dd, 2H, J=3.7, 6.1 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例8之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image364
標題化合物係根據使用2-氯-3-(甲基磺醯基)吡啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.27 min；可見離子= 960.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.98 (dd, 1H, J=1.8, 4.8 Hz), 8.7-8.7 (m, 1H), 8.41 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.11 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.8-7.8 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (t, 1H, J=54.8 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.52 (d, 2H, J=1.5 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 3.01 (s, 3H), 2.43 (ddd, 2H, J=4.2, 7.7, 11.4 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例9之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image366
標題化合物係根據使用4-氯-5-甲氧基-2-甲基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.32 min；可見離子= 927.9 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.65 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.4-8.4 (m, 1H), 8.3-8.3 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 6.69 (br t, 2H, J=54.8 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.76 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例10之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image368
標題化合物係根據使用4-氯-2-甲基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.32 min；可見離子= 897.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.86 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.70 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.4-8.5 (m, 2H), 8.01 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 6.70 (t, 1H, J=54.8 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.85 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)
實例11之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image370
標題化合物係根據使用2-氯-3-甲氧基吡啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.35 min；可見離子= 912.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.3-8.4 (m, 3H), 8.12 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.71 (dd, 1H, J=1.2, 8.3 Hz), 7.53 (dd, 1H, J=4.8, 8.3 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.79 (tt, 1H, J=2.3, 9.1 Hz), 6.6-6.7 (m, 2H), 6.69 (br t, 2H, J=54.7 Hz), 4.54 (d, 2H, J=1.8 Hz), 4.00 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.1, 13.9 Hz), 2.43 (ddd, 2H, J=4.0, 7.6, 11.3 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例12之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(二氟甲基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image372
標題化合物係根據使用1-溴-2-(二氟甲基)苯作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物，N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(二氟甲基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.49 min；可見離子= 931.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.39 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.88 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.86 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.6-7.7 (m, 3H), 7.53 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.33 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.25 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.9 (m, 5H), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.42 (ddd, 2H, J=4.0, 7.7, 11.5 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.00 (dt, 1H, J=1.9, 3.8 Hz)
實例13之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(2-羥基丙-2-基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image374
標題化合物係根據使用2-(2-溴苯基)丙-2-醇作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(2-羥基丙-2-基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.42 min；可見離子= 939.9 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.26 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.79 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.77 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.45 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.33 (dt, 1H, J=1.2, 7.5 Hz), 7.25 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.11 (dd, 1H, J=1.3, 7.6 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.6-6.6 (m, 1H), 6.69 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.9-5.0 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=9.1, 13.9 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.4-1.5 (m, 6H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例14之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image376
標題化合物係根據使用1-溴-2-(三氟甲氧基)苯作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(2-(三氟甲氧基)苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.54 min；可見離子= 965.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.38 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 7.99 (s, 1H), 7.77 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 7.67 (br d, 1H, J=7.2 Hz), 7.5-7.6 (m, 3H), 7.31 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.2-7.3 (m, 1H), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.89 (br d, 1H, J=6.0 Hz), 4.54 (br s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.11 (br d, 1H, J=0.9 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01 (br d, 1H, J=3.6 Hz)
實例15之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲氧基吡嗪-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image378
標題化合物係根據使用2-氯-3-甲氧基吡嗪作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲氧基吡嗪-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.4 min；可見離子= 913.6 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.61 (s, 1H), 8.3-8.4 (m, 3H), 8.30 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (br t, 2H, J=54.8 Hz), 4.90 (br d, 1H, J=5.1 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例16之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-異丙基吡嗪-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image380
標題化合物係根據使用2-氯-3-異丙基吡嗪作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-異丙基吡嗪-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.41 min；可見離子= 925.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.71 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.60 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.44 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.01 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.80 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.26 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.68 (t, 2H, J=54.8 Hz), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.33 (d, 6H, J=6.9 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例17之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-乙基吡嗪-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image382
標題化合物係根據使用2-氯-3-乙基吡嗪作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-乙基吡嗪-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.35 min；可見離子= 911.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.68 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.63 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.44 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.06 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.84 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.25 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.00 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.3 (m, 3H), 1.00 (dt, 1H, J=1.8, 3.7 Hz)
實例18之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(羥甲基)吡嗪-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image384
標題化合物係根據使用(3-氯吡嗪-2-基)甲醇作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(羥甲基)吡嗪-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.21 min；可見離子= 913.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.75 (s, 2H), 8.43 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 8.26 (s, 1H), 7.99 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 7.32 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 7.23 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 4.90 (br d, 1H, J=1.5 Hz), 4.5-4.6 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 4H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.00 (br d, 1H, J=3.3 Hz)
實例19之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲氧基喹喔啉-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image386
標題化合物係根據使用2-氯-3-甲氧基喹喔啉作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲氧基喹喔啉-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.54 min；可見離子= 963.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.67 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.15 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.97 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.81 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.71 (ddd, 1H, J=1.3, 7.0, 8.3 Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.24 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.65 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.70 (br t, 2H, J=54.7 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 3H), 4.27 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.52 (dd, 1H, J=5.2, 14.2 Hz), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例20之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image388
標題化合物係根據使用2-溴-3-甲基吡啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.29 min；可見離子= 896.7 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.5-8.6 (m, 1H), 8.42 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.00 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.90 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.79 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.47 (dd, 1H, J=5.1, 7.7 Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.54 (d, 2H, J=2.1 Hz), 3.71 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 4H), 3.11 (dd, 1H, J=9.1, 14.2 Hz), 2.4-2.5 (m, 5H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例21之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image390
標題化合物係根據使用2-氯-3-氟吡啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.38 min；可見離子= 900.7 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.64 (td, 1H, J=1.5, 4.7 Hz), 8.46 (t, 1H, J=1.5 Hz), 8.42 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.24 (td, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.84 (ddd, 1H, J=1.5, 8.4, 11.3 Hz), 7.6-7.6 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (br t, 2H, J=54.7 Hz), 4.9-4.9 (m, 2H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.3-3.3 (m, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例22之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image392
標題化合物係根據使用2-氯-3-氟-6-甲基吡啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.44 min；可見離子= 914.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.44 (t, 1H, J=1.3 Hz), 8.40 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.23 (td, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.69 (dd, 1H, J=8.5, 10.9 Hz), 7.42 (dd, 1H, J=3.3, 8.6 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (t, 2H, J=54.8 Hz), 4.55 (d, 2H, J=5.1 Hz), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.1, 14.2 Hz), 2.67 (s, 3H), 2.43 (td, 2H, J=3.6, 7.4 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例23之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-異丙基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image394
標題化合物係根據使用1-溴-2-異丙基苯作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-異丙基苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.59 min；可見離子= 923.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.35 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.79 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.6-7.6 (m, 1H), 7.5-7.5 (m, 1H), 7.46 (dt, 1H, J=1.3, 7.5 Hz), 7.2-7.3 (m, 4H), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.1-3.1 (m, 2H), 2.42 (ddd, 2H, J=4.0, 7.7, 11.3 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.24 (d, 6H, J=6.9 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例24之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(2-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image396
標題化合物係根據使用1-溴-2-(三氟甲基)苯作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(2-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.51 min；可見離子= 949.9 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.35 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.91 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.85 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.78 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.70 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.62 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.53 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.25 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.00 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)
實例25之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(二氟甲氧基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image398
標題化合物係根據一般製程D使用1-溴-2-(二氟甲氧基)苯作為偶合配偶體製備。此實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(二氟甲氧基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本係使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.46 min；可見離子= 947.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.35 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.02 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.79 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.62 (dd, 1H, J=1.6, 7.6 Hz), 7.5-7.6 (m, 1H), 7.45 (dt, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-7.0 (m, 5H), 4.87 (s, 1H), 4.53 (d, 2H, J=2.4 Hz), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.42 (ddd, 2H, J=4.0, 7.7, 11.5 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例26之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image400
標題化合物係根據一般製程D使用5-溴-2-甲基噻唑作為偶合配偶體製備。此實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本係使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.34 min；可見離子= 902.7 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.32 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 7.30 (br d, 1H, J=7.2 Hz), 7.20 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.5-4.6 (m, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.1 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.44 (br dd, 2H, J=3.0, 6.0 Hz), 1.37 (br d, 1H, J=6.3 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例27之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image402
標題化合物係根據使用N-(2-溴苯基)-N-甲基甲磺醯胺作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.35 min；可見離子= 988.9 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.34 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.99 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.74 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.6-7.6 (m, 3H), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.20 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=3.0 Hz), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 6H), 3.11 (dd, 1H, J=9.1, 13.9 Hz), 2.9-3.0 (m, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.36 (br d, 1H, J=7.5 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例28之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image404
標題化合物係根據使用N-(3-溴苯基)-N-甲基甲磺醯胺作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.36 min；可見離子= 988.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.39 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.14 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.97 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.90 (t, 1H, J=1.8 Hz), 7.80 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.64 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.6-7.6 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.70 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.55 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.6-3.6 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.36 (br d, 1H, J=7.5 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例29之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image406
標題化合物係根據使用N-(4-溴苯基)-N-甲基甲磺醯胺作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.35 min；可見離子= 988.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.37 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.14 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.97 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.9-7.9 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.20 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=3.6 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.1, 14.2 Hz), 2.99 (s, 3H), 2.43 (ddd, 2H, J=4.0, 7.7, 11.5 Hz), 1.36 (br d, 1H, J=7.5 Hz), 1.01 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)
實例30之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image408
標題化合物係根據使用2-氯-3-(三氟甲基)吡啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.4 min；可見離子= 950.8 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.95 (br d, 1H, J=4.5 Hz), 8.40 (br t, 2H, J=7.6 Hz), 7.99 (s, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.2-7.3 (m, 1H), 6.5-6.8 (m, 4H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.19 (s, 1H), 3.1-3.1 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例31之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(噠嗪-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image410
標題化合物係根據使用4-溴噠嗪作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(噠嗪-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.2 min；可見離子= 883.5 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 9.74 (dd, 1H, J=1.2, 2.4 Hz), 9.39 (dd, 1H, J=1.3, 5.5 Hz), 8.49 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.37 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.21 (dd, 1H, J=2.5, 5.5 Hz), 8.13 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (t, 1H, J=54.7 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H, J=5.2, 14.2 Hz), 3.25 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.43 (ddd, 2H, J=3.9, 7.7, 11.3 Hz), 1.37 (br d, 1H, J=7.5 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例32之製備：N-((S)-1-(7-(2-(第三丁基磺醯基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image412
標題化合物係根據使用1-溴-2-(第三丁基磺醯基)苯作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-(7-(2-(第三丁基磺醯基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.44 min；可見離子= 999.5 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.43 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.28 (t, 1H, J=1.6 Hz), 8.24 (td, 1H, J=1.1, 8.5 Hz), 8.17 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.03 (td, 1H, J=1.5, 7.8 Hz), 8.00 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.89 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.3-7.3 (m, 1H), 7.25 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.57 (d, 2H, J=7.2 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.19 (s, 1H), 2.45 (br s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例33之製備：N-((S)-1-(7-(3-(第三丁基磺醯基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image414
標題化合物係根據使用1-溴-3-(第三丁基磺醯基)苯作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-(7-(3-(第三丁基磺醯基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.44 min；可見離子= 1001.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.27 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.18 (dd, 1H, J=1.2, 8.0 Hz), 7.9-7.9 (m, 2H), 7.78 (dt, 1H, J=1.5, 7.7 Hz), 7.6-7.7 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H, J=1.2, 7.7 Hz), 7.31 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (br d, 1H, J=6.0 Hz), 6.69 (br t, 2H, J=54.8 Hz), 4.9-5.0 (m, 1H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=8.9, 14.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.37 (br d, 1H, J=7.5 Hz), 1.21 (s, 9H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例34之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image416
標題化合物係根據使用2-氯-5-甲氧基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.4 min；可見離子= 913.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.86 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.63 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.37 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.55 (d, 2H, J=2.7 Hz), 4.08 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.02 (tdd, 1H, J=2.0, 3.8, 5.6 Hz)
實例35之製備：N-((S)-1-(7-(6-(第三丁基)吡啶-2-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image418
標題化合物係根據使用2-(第三丁基)-6-氯吡啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-(7-(6-(第三丁基)吡啶-2-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.65 min；可見離子= 938.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.69 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.4-8.4 (m, 2H), 7.9-7.9 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H, J=1.2, 7.5 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 6.69 (t, 1H, J=54.7 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01 (td, 1H, J=2.0, 3.7 Hz)
實例36之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image420
標題化合物係根據使用2-氯-4-乙基-6-甲基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.55 min；可見離子= 925.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.95 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.70 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.39 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.56 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.92 (q, 2H, J=7.7 Hz), 2.65 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.4-1.5 (m, 3H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.02 (td, 1H, J=2.0, 3.7 Hz)
實例37之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image422
標題化合物係根據使用2-氯-4-異丙基-6-甲基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.61 min；可見離子= 939.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.97 (s, 1H), 8.72 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.2-7.3 (m, 3H), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.6-6.7 (m, 2H), 6.70 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.6-4.6 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.44 (br s, 2H), 1.43 (d, 6H, J=7.2 Hz), 1.3-1.4 (m, 2H), 1.02 (td, 1H, J=2.0, 3.5 Hz)
實例38之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二乙基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image424
標題化合物係根據使用2-氯-4,6-二乙基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二乙基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.62 min；可見離子= 939.5 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.97 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.73 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.40 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.2-7.3 (m, 3H), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.93 (q, 4H, J=7.5 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.44 (t, 6H, J=7.6 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例39之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image426
標題化合物係根據使用5-溴-2-甲氧基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.33 min；可見離子= 913.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 9.07 (s, 2H), 8.41 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.18 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.98 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.31 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.9-5.0 (m, 1H), 4.5-4.5 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.44 (ddd, 2H, J=4.0, 7.7, 11.5 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例40之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image428
標題化合物係根據使用5-溴-4,6-二甲基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.264 min；可見離子= 911.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.98 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.83 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.3-7.3 (m, 2H), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=4.2 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.4-2.4 (m, 8H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例41之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-環丙基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image430
標題化合物係根據使用2-氯-6-環丙基吡啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-環丙基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.55 min；可見離子= 922.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.58 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.4-8.4 (m, 1H), 8.3-8.3 (m, 1H), 7.8-7.9 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 4.5-4.6 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.43 (dt, 2H, J=2.1, 4.9 Hz), 2.2-2.2 (m, 1H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 2H), 1.1-1.1 (m, 2H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例42之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基嘧啶-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image432
標題化合物係根據使用5-溴-4-甲基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基嘧啶-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法C分析：滯留時間= 1.27 min；可見離子= 897.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 9.13 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.44 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.97 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.74 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.25 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (t, 1H, J=54.7 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J=2.7 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.2, 14.3 Hz), 2.63 (s, 3H), 2.43 (ddd, 2H, J=4.0, 7.7, 11.5 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例43之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image434
標題化合物係根據使用2-氯-4-乙基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.48 min；可見離子= 911.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.96 (s, 1H), 8.84 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.71 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.41 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.32 (br d, 1H, J=7.4 Hz), 7.24 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.56 (d, 3H, J=5.4 Hz), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.98 (q, 2H, J=7.6 Hz), 2.43 (br d, 2H, J=4.5 Hz), 1.46 (t, 3H, J=7.6 Hz), 1.35 (s, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例44之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image436
標題化合物係根據使用4-氯-2,6-二甲基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.35 min；可見離子= 911.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.67 (s, 1H), 8.4-8.4 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.64 (br dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 4.54 (d, 2H, J=2.7 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.67 (d, 3H, J=11.0 Hz), 2.44 (br dd, 2H, J=4.3, 8.2 Hz), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 1H), 1.01 (br dd, 1H, J=1.9, 3.7 Hz)
實例45之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image438
標題化合物係根據使用2-氯-5-甲氧基吡啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.4 min；可見離子= 912.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.46 (s, 1H), 8.47 (d, 2H, J=4.4 Hz), 8.36 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.25 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.07 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=3.0, 8.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.20 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.79 (br t, 1H, J=2.4 Hz), 6.64 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 6.70 (t, 1H, J=54.8 Hz), 4.54 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.1, 14.2 Hz), 2.43 (br dd, 2H, J=4.8, 6.9 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例46之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-異丙基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image440
標題化合物係根據使用2-氯-6-異丙基吡啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-異丙基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.58 min；可見離子= 924.5 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.62 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.3-8.4 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.80 (br t, 1H, J=2.4 Hz), 6.64 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 6.69 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.56 (d, 2H, J=5.7 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H, J=4.9, 14.2 Hz), 3.1-3.3 (m, 5H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.43 (d, 6H, J=7.2 Hz), 1.36 (br d, 1H, J=5.7 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例47之製備：N-((S)-1-(7-(4-(第三丁基)嘧啶-2-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image442
標題化合物係根據使用4-(第三丁基)-2-氯嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-(7-(4-(第三丁基)嘧啶-2-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.59 min；可見離子= 939.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.62 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.4-8.4 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 4.56 (d, 2H, J=4.8 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例48之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image444
標題化合物係根據使用2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.57 min；可見離子= 964.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.62 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.4-8.4 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 4.56 (d, 2H, J=4.8 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例49之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(噠嗪-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image446
標題化合物係根據使用3-氯噠嗪作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(噠嗪-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.25 min；可見離子= 883.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.28 (dd, 1H, J=1.5, 4.8 Hz), 8.63 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.45 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.37 (dd, 1H, J=6.9, 18.8 Hz), 8.38 (dd, 1H, J=10.3, 18.9 Hz), 7.92 (dd, 1H, J=5.1, 8.6 Hz), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.20 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.77 (br t, 1H, J=2.4 Hz), 6.62 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.67 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.52 (d, 2H, J=2.4 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.4-2.4 (m, 2H), 1.33 (s, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例50之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基噠嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image448
標題化合物係根據使用3-氯-6-甲基噠嗪作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基噠嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.27 min；可見離子= 897.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.63 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.46 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.36 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.31 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.82 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 6.70 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.9-5.0 (m, 1H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=1.5 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.14 (dd, 1H, J=9.4, 13.9 Hz), 2.82 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例51之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基噠嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image450
標題化合物係根據使用3-氯-4-甲基噠嗪作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基噠嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.25 min；可見離子= 897.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 9.15 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.47 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.1-8.1 (m, 1H), 7.88 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.80 (d, 1H, J=5.6 Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.25 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J=2.7 Hz), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.51 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.36 (s, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例52之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image452
標題化合物係根據使用2-氯-4,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.51 min；可見離子= 978.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.37 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.87 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.67 (dd, 1H, J=1.8, 8.0 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.69 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.62 (br dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 4.54 (d, 2H, J=4.5 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.6-2.7 (m, 7H), 2.42 (td, 2H, J=3.7, 7.5 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01 (br dd, 1H, J=1.6, 3.7 Hz)
實例53之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image454
標題化合物係根據使用2-氯-4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.54 min；可見離子= 963.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.01 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.75 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.44 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.25 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.70 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.64 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.36 (br dd, 1H, J=1.3, 7.0 Hz), 1.02 (td, 1H, J=2.0, 3.5 Hz)
實例54之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image456
標題化合物係根據使用2-氯-4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.58 min；可見離子= 979.4 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.0-9.0 (m, 1H), 8.71 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.3-7.3 (m, 1H), 7.2-7.2 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.67 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.60 (br dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.61 (s, 4H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 3.1-3.1 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.34 (br dd, 1H, J=1.3, 6.7 Hz), 0.99 (br dd, 1H, J=1.8, 3.3 Hz), 0.0-0.0 (m, 1H)
實例55之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image458
標題化合物係根據使用3-氯-5,6-二甲基-1,2,4-三嗪作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.36 min；可見離子= 910.3 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.95 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.69 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.28 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.68 (br t, 2H, J=54.8 Hz), 6.61 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J=9.1, 14.2 Hz), 2.78 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.42 (br d, 1H, J=4.5 Hz), 1.34 (br dd, 2H, J=1.2, 6.9 Hz), 0.99 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)
實例56之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image460
標題化合物係根據使用2-氯-4-(二氟甲基)嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.43 min；可見離子= 933.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.19 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.98 (s, 1H), 8.73 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.76 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-7.0 (m, 5H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=6.3 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.34 (br dd, 1H, J=1.2, 6.9 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例57之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image462
標題化合物係根據使用2-氯-4-甲氧基-6-甲基吡啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.2 min；可見離子= 926.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.41 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.36 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.19 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.37 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.28 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.1-7.2 (m, 1H), 6.94 (d, 1H, J=1.8 Hz), 6.77 (br d, 1H, J=2.4 Hz), 6.68 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.61 (br dd, 2H, J=2.4, 8.3 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.6-3.6 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=9.1, 14.2 Hz), 2.63 (d, 3H, J=17.6 Hz), 2.41 (br dd, 2H, J=4.0, 7.6 Hz), 1.34 (br d, 1H, J=5.7 Hz), 0.99 (br dd, 1H, J=1.8, 3.3 Hz)
實例58之製備：N-((S)-1-(7-(4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image464
標題化合物係根據使用2-氯-4,6-雙(三氟甲基)吡啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-(7-(4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.6 min；可見離子= 1016.5 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.72 (t, 1H, J=1.2 Hz), 8.70 (s, 1H), 8.45 (d, 2H, J=1.2 Hz), 8.19 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.20 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.67 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.61 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=7.2 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.2, 14.3 Hz), 2.41 (br dd, 2H, J=3.6, 7.2 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.99 (br dd, 1H, J=1.8, 3.9 Hz)
實例59之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image466
標題化合物係根據使用2-氯-6-(三氟甲基)吡啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.51 min；可見離子= 948.4 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.66 (s, 1H), 8.4-8.4 (m, 3H), 8.22 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.88 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.28 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 7.20 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.61 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.67 (br t, 2H, J=54.7 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.41 (br dd, 2H, J=3.7, 7.3 Hz), 1.34 (br d, 1H, J=5.4 Hz), 0.99 (br dd, 1H, J=1.9, 3.7 Hz)
實例60之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基嘧啶-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image468
標題化合物係根據使用5-溴-4-乙基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基嘧啶-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.32 min；可見離子= 911.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.16 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.41 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 7.90 (s, 1H), 7.69 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.29 (br s, 1H), 7.2-7.3 (m, 1H), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.52 (br s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.23 (br s, 3H), 3.1-3.1 (m, 1H), 2.89 (br d, 2H, J=7.7 Hz), 2.4-2.4 (m, 2H), 1.34 (br d, 1H, J=6.0 Hz), 1.28 (br t, 4H, J=7.5 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例61之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-環丙基吡嗪-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image470
標題化合物係根據使用2-氯-3-環丙基吡嗪作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-環丙基吡嗪-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.44 min；可見離子= 923.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.5-8.6 (m, 1H), 8.47 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.42 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.18 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.28 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.61 (dd, 2H, J=2.4, 8.0 Hz), 6.66 (t, 1H, J=54.8 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J=4.2 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.40 (br dd, 2H, J=4.3, 7.3 Hz), 2.24 (s, 1H), 1.34 (br d, 1H, J=5.7 Hz), 1.25 (qd, 2H, J=3.2, 4.7 Hz), 1.0-1.1 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 1H)
實例62之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image472
標題化合物係根據使用4-氯-6-乙基-2-甲基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.43 min；可見離子= 925.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.65 (s, 1H), 8.4-8.4 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.52 (d, 2H, J=3.3 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.48 (br dd, 3H, J=4.9, 14.2 Hz), 3.23 (s, 2H), 3.0-3.1 (m, 1H), 2.9-2.9 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.40 (t, 4H, J=7.6 Hz), 0.9-1.0 (m, 1H)
實例63之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image474
標題化合物係根據使用4-氯-2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.51 min；可見離子= 963.3 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.75 (s, 1H), 8.4-8.5 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.28 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.52 (d, 2H, J=4.2 Hz), 3.60 (s, 3H), 3.48 (dd, 1H, J=4.9, 14.2 Hz), 3.26 (br s, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.2, 14.3 Hz), 2.92 (s, 3H), 2.42 (br dd, 2H, J=4.0, 8.2 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例64之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image476
標題化合物係根據使用4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.39 min；可見離子= 913.4 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.78 (d, 1H, J=3.3 Hz), 8.59 (s, 1H), 8.4-8.4 (m, 1H), 8.35 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.30 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.67 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.61 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.52 (d, 2H, J=5.7 Hz), 3.6-3.6 (m, 3H), 3.48 (dd, 1H, J=4.8, 14.0 Hz), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.81 (d, 3H, J=0.9 Hz), 2.41 (br dd, 2H, J=3.9, 7.5 Hz), 1.34 (br d, 1H, J=5.7 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例65之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(2,5,6-三甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image478
標題化合物係根據使用4-氯-2,5,6-三甲基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(2,5,6-三甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.32 min；可見離子= 925.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.40 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H, J=1.5, 8.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.77 (br d, 1H, J=2.4 Hz), 6.67 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.6-6.6 (m, 2H), 4.51 (d, 2H, J=2.7 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.1-3.1 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.6-2.6 (m, 3H), 2.40 (br d, 2H, J=3.9 Hz), 2.33 (s, 3H), 1.33 (s, 1H), 0.98 (br d, 1H, J=3.3 Hz)
實例66之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-異丙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image480
標題化合物係根據使用4-氯-6-異丙基-2-甲基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-異丙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.51 min；可見離子= 939.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.63 (s, 1H), 8.4-8.4 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.52 (d, 2H, J=3.6 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.48 (dd, 2H, J=4.9, 14.2 Hz), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.1-3.1 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.42 (br dd, 2H, J=4.3, 8.2 Hz), 1.40 (d, 6H, J=6.9 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.99 (br dd, 1H, J=1.9, 3.4 Hz)
實例67之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-異丙基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image482
標題化合物係根據使用4-氯-2-異丙基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-異丙基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.47 min；可見離子= 925.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.86 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.74 (t, 1H, J=1.2 Hz), 8.42 (d, 2H, J=1.2 Hz), 7.99 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.3-7.3 (m, 1H), 7.22 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.4-2.4 (m, 2H), 1.46 (d, 6H, J=6.9 Hz), 1.33 (s, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例68之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二乙基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image484
標題化合物係根據使用4-氯-2,6-二乙基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二乙基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.51 min；可見離子= 939.5 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.7-8.7 (m, 1H), 8.4-8.4 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.53 (d, 2H, J=5.1 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.48 (br dd, 2H, J=4.9, 14.2 Hz), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.0-3.1 (m, 3H), 2.91 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.41 (br dd, 2H, J=4.0, 7.9 Hz), 1.3-1.5 (m, 7H), 0.99 (br dd, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)
實例69之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙氧基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image486
標題化合物係根據使用4-氯-6-乙氧基-2-甲基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙氧基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.53 min；可見離子= 941.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.55 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.4-8.4 (m, 1H), 8.2-8.3 (m, 1H), 7.28 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.26 (s, 1H), 7.19 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.7-4.8 (m, 2H), 4.5-4.5 (m, 3H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.48 (br d, 1H, J=19.4 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.10 (s, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.42 (ddd, 2H, J=2.2, 3.9, 5.8 Hz), 1.45 (t, 2H, J=7.2 Hz), 1.34 (s, 1H), 0.9-1.0 (m, 1H)
實例70之製備：N-((1S)-1-(7-(2-(第二丁基)嘧啶-4-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image488
標題化合物係根據使用2-(第二丁基)-4-氯嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((1S)-1-(7-(2-(第二丁基)嘧啶-4-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.52 min；可見離子= 939.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.86 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.7-8.7 (m, 1H), 8.42 (t, 2H, J=1.3 Hz), 7.99 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.61 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 6.67 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=6.9 Hz), 3.6-3.6 (m, 3H), 3.46 (d, 1H, J=4.8 Hz), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.41 (br dd, 2H, J=3.9, 7.5 Hz), 2.01 (s, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.43 (d, 3H, J=7.2 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.9-1.0 (m, 4H)
實例71之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-乙基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image490
標題化合物係根據使用4-氯-2-乙基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-乙基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.4 min；可見離子= 911.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.85 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.71 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.00 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.29 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.53 (br d, 2H, J=4.2 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.46 (br s, 1H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.1-3.2 (m, 4H), 2.4-2.4 (m, 2H), 1.47 (t, 3H, J=7.7 Hz), 1.34 (br d, 1H, J=6.0 Hz), 0.99 (br s, 1H)
實例72之製備：N-((S)-1-(7-(2-(第三丁基)嘧啶-4-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image492
標題化合物係根據使用2-(第三丁基)-4-氯嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-(7-(2-(第三丁基)嘧啶-4-基)-(3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.56 min；可見離子= 939.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.87 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.8-8.8 (m, 1H), 8.4-8.4 (m, 2H), 7.96 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.21 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.48 (dd, 1H, J=4.8, 14.0 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.4-2.4 (m, 2H), 1.5-1.5 (m, 9H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例73之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-環戊基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image494
標題化合物係根據使用4-氯-2-環戊基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-環戊基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.55 min；可見離子= 951.5 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.84 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.72 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.97 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.54 (d, 2H, J=6.6 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.4-3.6 (m, 3H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.41 (br dd, 2H, J=4.0, 7.3 Hz), 2.2-2.2 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.95 (br dd, 2H, J=3.3, 5.1 Hz), 1.8-1.8 (m, 2H), 1.33 (br d, 1H, J=5.7 Hz), 0.98 (br dd, 1H, J=1.8, 3.6 Hz)
實例74之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image496
標題化合物係根據使用4-氯-2-(甲氧基甲基)嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.3 min；可見離子= 927.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.94 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.72 (s, 1H), 8.43 (d, 2H, J=1.2 Hz), 8.10 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.29 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.20 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.52 (d, 2H, J=3.3 Hz), 3.6-3.6 (m, 7H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.2, 14.3 Hz), 2.41 (br dd, 2H, J=4.0, 8.2 Hz), 1.33 (s, 1H), 0.98 (br dd, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)
實例75之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(甲氧基甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image498
標題化合物係根據使用4-氯-2-(甲氧基甲基)-6-甲基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(甲氧基甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.34 min；可見離子= 941.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.70 (t, 1H, J=1.0 Hz), 8.41 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.20 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.52 (d, 2H, J=3.3 Hz), 3.6-3.6 (m, 6H), 3.48 (dd, 1H, J=5.1, 14.0 Hz), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.1, 13.9 Hz), 2.7-2.7 (m, 3H), 2.41 (br dd, 2H, J=4.2, 8.0 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.99 (br dd, 1H, J=1.9, 3.4 Hz)
實例76之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-環丁基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image500
標題化合物係根據使用4-氯-2-環丁基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-環丁基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.49 min；可見離子= 937.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.85 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.76 (s, 1H), 8.43 (d, 2H, J=1.5 Hz), 7.98 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.29 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.54 (d, 2H, J=6.6 Hz), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 4H), 3.48 (br dd, 2H, J=4.8, 14.0 Hz), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.2-3.2 (m, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.4-2.4 (m, 2H), 2.2-2.2 (m, 1H), 2.06 (br d, 1H, J=1.2 Hz), 1.33 (br d, 1H, J=5.4 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例77之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image502
標題化合物係根據使用4-氯-2,5-二甲基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.32 min；可見離子= 911.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.70 (s, 1H), 8.42 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.08 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.87 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.21 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.67 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.61 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.52 (d, 2H, J=3.6 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.47 (dd, 1H, J=5.1, 14.0 Hz), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.75 (s, 3H), 2.4-2.4 (m, 5H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例78之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-環丙基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image504
標題化合物係根據使用4-氯-2-環丙基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-環丙基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.43 min；可見離子= 923.6 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.75 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.66 (s, 1H), 8.3-8.4 (m, 2H), 7.90 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.3-7.3 (m, 1H), 7.21 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.6-3.6 (m, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.2 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.2-1.4 (m, 3H), 1.1-1.2 (m, 2H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例79之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image506
標題化合物係根據使用2-溴-6-乙基吡啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.51 min；可見離子= 910.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.53 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.37 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.29 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.9-7.9 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H, J=2.2, 6.4 Hz), 7.28 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.18 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.68 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.61 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J=4.2 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.10 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.95 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.41 (br dd, 2H, J=4.0, 7.6 Hz), 1.41 (t, 3H, J=7.6 Hz), 1.34 (br d, 1H, J=5.7 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)
N-(7-胺基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺之替代製備。
Figure 02_image508
合成方案：
Figure 02_image510
步驟1：2,6-二氯-3-硝基苯甲醛之製備
Figure 02_image512
在0至5℃下在圓底燒瓶中在低於15℃下向硫酸(H2 SO4 ) (5.63 L，4.5 V)之溶液分批添加2,6-二氯苯甲醛(1.25 kg，7.10 mol，1.0當量)。在0至5℃下將反應物料攪拌30 min。在低於10℃下將新鮮製備之硝化混合物之溶液[在0℃下製備自濃H2 SO4 (0.425 L，0.34 V)及70% HNO3 (0.85 kg，13.49 mol，1.30當量)]添加至上文反應混合物[注意：反應係輕微放熱的(3至6℃)；使得添加係較佳在較低溫度下]。在5至10℃下將該反應混合物攪拌2至3 h。在反應完成後(藉由TLC監測)，其係在低於25℃下用冰冷之水(18.75 L，15 V)淬滅。然後容許將該反應物料升溫至室溫並攪拌2 h。藉由過濾分離固體及然後用水(2.5 L，2.0 V)洗。藉由將真空過濾維持60至90 min自該等固體移除大量殘餘之水。最初在空氣氣氛下乾燥粗濕固體；然後在熱空氣烘箱中在50至55℃下乾燥10至12 h (直至含水量不大於5.0 %)以獲得經乾燥之標題產物，呈黃色固體之2,6-二氯-3-硝基苯甲醛(1.44 kg，92%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10. 44 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。
步驟2：2,6-二氯-3-硝基苯甲腈之製備
Figure 02_image514
(步驟-2a)在室溫下在圓底燒瓶中向DMSO (5.9 L，5.0 V))之溶液添加2,6-二氯-3-硝基苯甲醛(1.17 kg，5.31 mol，1.0當量)。在室溫下攪拌30 min後，添加鹽酸羥胺(0.63 kg，9.04 mol，1.70當量)並在室溫下將反應物料攪拌3 h。在反應完成後(藉由TLC監測)，反應物料係藉由添加冰冷之水(18.0 L，15.0 V)淬滅，以足以維持溫度低於30℃之速率添加(觀察：一經添加水即形成固體)。在室溫下將該反應物料攪拌60至90 min。藉由過濾分離固體；用水(2.5 L，2.0 V)洗；接著用丙酮及己烷之混合物(6.0 L，1:1比率)洗。藉由將真空過濾維持60至90 min自該等固體移除大量殘餘之水。最初空氣乾燥濕固體及然後最後在熱空氣烘箱中在50至55℃下乾燥10至12 h (直至含水量不大於1.0 %)以獲得經乾燥之目標產物，呈灰白色固體之2,6-二氯-3-硝基苯甲醛肟(1.22 kg，92%產率)。粗產物(其含有10至20%之2,6-二氯-3-硝基苯甲腈)無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。
(步驟-2b)在0至5℃下向粗肟(上文描述之製備，1.13 kg，4.80 mol，1.0當量)於DCM (9.04 L，8.0 V)中之經攪拌溶液添加三乙胺(「TEA」，1.02 kg，10.09 mol，2.1當量)。在攪拌5 min後，在15℃下緩慢添加甲磺醯氯(0.60 kg，5.29 mol，1.1當量) (觀察：在添加期間注意放熱)。然後在室溫下將反應物料攪拌30至45 min。在反應完成後(反應之進程係藉由TLC監測；移動相：20%乙酸乙酯於己烷中)，該反應物料用水(6.78 L，6.0 V)稀釋；將有機層分離；及水層用DCM (3.4 L，3.0 V)萃取。經組合之有機層用鹽水(5.65 L，5.0 V)洗；於Na2 SO4 上乾燥；並在真空下濃縮。在室溫下用己烷(4.50 L，4.0 V)研磨所得粗固體。在熱空氣烘箱中在50至55℃下將濕材料乾燥5至6 h以獲得所需產物，呈黃色固體之2,6-二氯-3-硝基苯甲腈(0.95 kg，91%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。
步驟3：4-氯-7-硝基-1H-吲唑-3-胺之製備
Figure 02_image516
在15至20℃下向2,6-二氯-3-硝基苯甲腈(750.0 g，3.45 mol，1.0當量)於乙醇(7.5 L，10.0 V)中之經攪拌溶液緩慢添加水合肼(519.0 g，10.36 mol，3.0當量)，同時維持反應物料低於25℃ (觀察：添加係輕微放熱的且一經添加即開始形成固體)。使反應混合物溫度緩慢上升至室溫及然後將該混合物攪拌3 h (觀察：在此期間，固體之數量將增加)。在反應完成後(藉由TLC監測)，該混合物用水(7.5 L，10.0 V)稀釋並在室溫下進一步攪拌1 h。經由過濾分離固體及然後用水(2.25 L，3.0 V)洗。濕固體用丙酮(1.875 L，2.5 V)及己烷(1.875 L，2.5 V)之1:1比率混合物洗。藉由將真空過濾維持60至90 min自該等固體移除大量殘餘之水。最後在熱空氣烘箱中在50℃下將濕固體乾燥7至8 h (直至含水量達成低於1.5%)以獲得所需產物，呈磚紅色固體之4-氯-7-硝基-1H-吲唑-3-胺(549.0 g，75%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 10.36 (bs, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.73 (bs, 2H)。
步驟4：4-氯-1-甲基-7-硝基-1H-吲唑-3-胺之製備
Figure 02_image518
在5至10℃下向4-氯-7-硝基-1H-吲唑-3-胺(500 g，0.42 mol，1.0當量)於DMF (5.0 L，10.0 V)中之經攪拌溶液緩慢添加碳酸銫(Cs2 CO3 ) (1.91 kg，5.88 mol，2.5當量)，同時維持反應物料低於10℃。在攪拌5至10 min後，添加硫酸二甲酯(326.3 g，2.59 mol，1.1當量)，同時維持反應物料低於10℃ (注意：為獲得更有利之區域選擇性，緩慢添加係較佳的)。然後，使反應溫度緩慢上升至室溫並在相同溫度下繼續攪拌額外之2 h。在反應完成後(藉由TLC監測)，反應物料係藉由添加冰冷之水(15.0 L，30.0 V)淬滅及然後在室溫下將所得混合物攪拌6至8 h。經由過濾分離固體及然後用水(1.5 L，3.0 V)洗。濕固體用IPA (1.5 L，3.0 V)，接著己烷(1.0 L，2.0 V)洗。藉由將真空過濾維持60至90 min自該等固體移除大量殘餘之水。在熱空氣烘箱中在50℃下將濕固體乾燥7至8 h (直至含水量低於1.0%)。經分離之材料，4-氯-1-甲基-7-硝基-1H-吲唑-3-胺(319.0 g，60%產率)，無需進一步純化即可用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.97 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.63 (bs, 2H), 3.96 (s, 3H)。
步驟5：N-(4-氯-1-甲基-7-硝基-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺之製備
Figure 02_image520
(步驟5a)在0至5℃下向4-氯-1-甲基-7-硝基-1H-吲唑-3-胺(625.0 g，2.76 mol，1.0當量)於DCM (6.25 L，10.0 V)中之溶液添加三乙胺(TEA) (837.0 g，8.27 mol，3.0當量)；接著添加4-二甲基胺基吡啶(DMAP) (20.60 g，0.165 mol，0.06當量)。將反應物料攪拌5至10 min，然後緩慢添加甲磺醯氯(MsCl) (790.0 g，6.89 mol，2.5當量)，同時維持反應物料低於10℃。容許將該反應混合物升溫至室溫及然後攪拌1.5至2.0 h。在反應完成後(藉由TLC監測)，該混合物用水(6.25 L，10.0 V)稀釋及然後在室溫下攪拌15 min。將有機層分離，且水層用DCM (6.25 L，10.0 V)萃取。經組合之有機層用鹽水(1.25 L，2.0 V)洗，於Na2 SO4 上乾燥並濃縮以獲得粗固體。在室溫下用己烷(1.25 L，2.0 V)研磨該等固體以獲得中間物，N-(4-氯-1-甲基-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(甲基磺醯基)甲磺醯胺，其可直接用於下一步驟中。
(ii)在室溫下向N-(4-氯-1-甲基-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(甲基磺醯基)甲磺醯胺(上文製備)於乙醇(10.5 L，20.0 V)中之經攪拌溶液緩慢添加5% NaOH水溶液(4.38 L，7.0 V) [注意：經由滴液漏斗緩慢添加係較佳的]。在相同溫度下將反應物料攪拌3 h。在反應完成後(藉由TLC監測) [用於TLC分析之樣本製備：用2.0 N HCl水溶液酸化~1.0 ml樣本以達成pH：2至3，其用乙酸乙酯萃取並藉由TLC分析有機層]，將該反應物料冷卻至0至5℃並藉由添加2.0 N HCl水溶液(3.13 L，5.0 V)將pH調整至2至3，同時維持反應溫度低於10℃[注意：一經添加HCl即發生沈澱且隨攪拌增加]。將該反應混合物升溫至室溫及然後攪拌1.5至2.0 h。經由過濾分離獲得之固體及然後用水(1.25 L，2.0 V)洗；接著用己烷(1.25 L，2.0 V)洗。藉由將真空過濾維持60至90 min自該等固體移除大量殘餘之水。在熱空氣烘箱中在50℃下將濕材料乾燥6至7 h (直至含水量低於1.0%)以獲得所需產物，呈黃色固體之N-(4-氯-1-甲基-7-硝基-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(640.0 g，76%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.05 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.32 (bs, 1H), 7.17 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.45 (s, 3H)。
步驟6：N-(4-氯-1-甲基-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺之製備
Figure 02_image522
在室溫下向N-(4-氯-1-甲基-7-硝基-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(635.0 g，2.08 mol，1.0當量)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(359.0 g，2.30 mol，1.1當量)於DMF (6.35 L，10.0 V)中之混合物添加碳酸鉀(374.7 g，2.70 mol，1.3當量)。將反應混合物加熱至80至90℃並在該溫度下維持3 h。在反應完成後(藉由TLC監測)，將該混合物倒入冰冷之水(19.05 L，30.0 V)中[注意：為避免由於產物沈澱而結塊，以劇烈攪拌緩慢淬滅係較佳的]。經由過濾分離所得固體並用水(1.90 L，3.0 V)洗；然後該等固體用己烷(1.27 L，2.0 V)洗。藉由將真空過濾維持60至90 min自該等固體移除大量殘餘之水。將經分離之固體溶解於乙酸乙酯(12.7 L，20.0 V)中並添加炭(63.5 g)。將該混合物加熱至60至70℃及然後在該溫度下攪拌30至45 min。在該混合物仍熱(40至50℃)時使其濾過矽藻土墊及然後該矽藻土墊用乙酸乙酯(3.17 L，5.0 V)萃取。在減壓下在低於50℃下將經組合之濾液濃縮至乾燥。在室溫下將乙酸乙酯(0.635 L，1.0 V)添加至該等固體。將所得固體懸浮液攪拌30 min。經由過濾分離固體及然後用己烷(1.27 L，2.0 V)洗。藉由將真空過濾維持45至60 min自該等固體移除殘餘之水，以提供呈黃色固體之產物N-(4-氯-1-甲基-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺(705.0 g，80%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.99 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 4.95-4.76 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.01 (s, 3H)。
步驟7：N-(7-胺基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺之製備
Figure 02_image524
在室溫下向鋅粉(540.0 g，8.23 mol，10.0當量)於THF (3.50 L，10.0 V)及水(7.0 L，20.0 V)之混合物中之經攪拌懸浮液添加氯化銨(NH4 Cl) (449.0 g，8.23 mol，10.0當量)。向該混合物添加於THF (7.0 L，20.0 V)中之N-(4-氯-1-甲基-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺(350 g，0.823 mol，1.0當量)。在室溫下將該反應混合物攪拌3至4 h。在反應完成後(藉由方法中TLC/HPLC監測)，該混合物用乙酸乙酯(3.5 L，10.0 V)及水(1.12 L，2.5 V)稀釋。將該混合物攪拌15 min。使反應物料濾過矽藻土墊床，用乙酸乙酯(1.75 L，5.0 V)洗。收集雙相濾液，並將該等相分離。水層用乙酸乙酯(3.50 L，10.0 V)萃取。經組合之有機層用鹽水(3.50 L，10 V)洗，於Na2 SO4 上乾燥，及然後在真空中濃縮以提供粗固體。向粗產物添加MTBE (3.25 L，10 V)並在室溫下將該懸浮液攪拌30 min。藉由過濾分離固體。藉由將真空過濾維持30至45 min自該等固體移除大量殘餘之水。在熱空氣烘箱(50℃)中將濕產物乾燥2 h以提供標題產物，呈灰白色固體之N-(7-胺基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺(276.0 g，85%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.29-7.26 (m, 2H), 6.86-6.79 (m, 2H), 6.42 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 4.99-4.70 (m, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.77 (s, 5H), 2.98 (s, 3H)。
N-(7-胺基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺之替代製備：
Figure 02_image526
合成方案：
Figure 02_image528
步驟1：4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-胺之製備
Figure 02_image530
在10至15℃下在維持反應物料低於20℃必需之速率下向4-氯-7-硝基-1H-吲唑-3-胺(180 g，0.85 mol，1.0當量)於DMF (1.8 L，10.0 V)中之經攪拌溶液添加碳酸銫(Cs2 CO3 ) (551 g，1.70 mol，2.0當量)。將混合物攪拌5至10 min，然後在10至15℃下在維持反應物料低於20℃必需之速率下向經攪拌混合物添加三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(133 mL，0.93 mol，1.1當量) (注意：為獲得更有利之區域選擇性，緩慢添加係較佳的)。容許將反應物料緩慢升溫至室溫及然後在相同溫度下攪拌3 h。在反應完成後(藉由TLC監測)，該反應物料係藉由添加冰冷之水(5.4 L，30.0 V)淬滅並容許將所得混合物升溫至室溫及攪拌6至8 h。經由過濾分離固體及然後用水(540 mL，3.0 V)洗。濕固體用己烷(0.9 L，5.0 V)洗。藉由將真空過濾維持60至90 min自該等固體移除大量殘餘之水。在熱空氣烘箱中在50℃下將濕固體乾燥7至8 h (直至含水量低於1.0%)。經分離之材料，4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-胺(160 g，71%產率)，無需進一步純化即可用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.00 (tt, J1 = 3.9 Hz, J2 = 7.7 Hz, 1H), 4.76 - 4.84 (m, 4H)。
步驟2：N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺之製備
Figure 02_image532
步驟2a：在0至5℃下向4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-胺(170.0 g，0.96 mol，1.0當量)於DCM (1.7 L，10.0 V)中之溶液添加三乙胺(264 mL，2.88 mol，3.0當量)，接著添加4-二甲基胺基吡啶(3.4 g，0.048 mol，0.05當量)。將反應物料攪拌5至10 min，然後緩慢添加甲磺醯氯(120 mL，2.4 mol，2.5當量)，同時維持該反應物料低於10℃。容許將該反應混合物升溫至室溫及然後攪拌1.5至2.0 h。在反應完成後(藉由TLC監測)，該混合物用水(1.7 L，10.0 V)稀釋及然後在室溫下攪拌15 min。將有機層分離，且水層用DCM (1.7 L，10.0 V)萃取。經組合之有機層用10%鹽水溶液(340 mL，2.0 V)洗，於Na2 SO4 上乾燥並濃縮以提供呈粗固體之產物。在室溫下用己烷(340 mL，2.0 V)研磨該等固體以獲得N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(甲基磺醯基)甲磺醯胺，其可直接用於下一步驟中。
步驟2b：在室溫下向N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(甲基磺醯基)甲磺醯胺(上文製備之全部材料)於乙醇(1.7 L，10.0 V)中之經攪拌溶液緩慢添加5% NaOH水溶液(1.19 L，7.0 V) [注意：經由滴液漏斗緩慢添加係較佳的]。在相同溫度下將反應物料攪拌3 h。在反應完成後[用於TLC分析之樣本製備：用2.0 N HCl水溶液酸化等分之反應溶液(~1 mL)以達成pH 2至3；然後該混合物用乙酸乙酯萃取並藉由TLC分析有機層]，將該反應物料冷卻至0至5℃並藉由在低於10℃下添加2.0 N HCl水溶液(~850 mL，5.0 V)將pH調整至2至3 [注意：一經添加HCl即發生沈澱且固體隨攪拌逐漸增加]。將該反應混合物升溫至室溫及然後攪拌1.5至2.0 h。經由過濾分離獲得之固體及然後用水(340 mL，2.0 V)洗；接著用己烷(340 mL，2.0 V)洗。藉由將真空過濾維持60至90 min自該等固體移除大量殘餘之水。在熱空氣烘箱中在50℃下將濕材料乾燥6至7 h (直至含水量低於1.0%)以提供所需產物，呈黃色固體之N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(170.0 g，75%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (bs, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.04 (tt, J1 = 3.7 Hz, J2 = 7.9 Hz, 1H), 5.02 (td, J1 = 3.9 Hz, J2 = 14.3 Hz, 2H), 3.42 (s, 4H)。
步驟3：N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺之製備
Figure 02_image534
在室溫下向N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(160.0 g，0.45 mol，1.0當量)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(67.6 mL，0.5 mol，1.1當量)於DMF (1.6 L，10.0 V)中之混合物添加碳酸鉀(93.8 g，0.59 mol，1.3當量)。將反應混合物加熱至80至90℃並在相同溫度下維持3 h。在反應完成後(藉由TLC監測)，將該混合物倒入冰冷之水(4.8 L，60.0 V)中[注意：為避免由於產物沈澱而結塊，以劇烈攪拌緩慢淬滅係較佳的]。經由過濾分離所得固體並用水(480 mL，3.0 V)洗；然後該等固體用己烷(320 mL，2.0 V)洗。藉由將真空過濾維持1至2 h自該等固體移除大量殘餘之水。將經分離之固體溶解於乙酸乙酯(1.6 L，10.0 V)中並添加炭(16.0 g)。將該混合物加熱至60至70℃及然後在該溫度下攪拌30至45 min。在該混合物仍熱(40至50℃)時使其濾過矽藻土墊及然後該矽藻土墊用乙酸乙酯(800 mL，5.0 V)萃取。在減壓下在低於50℃下將經組合之濾液濃縮至乾燥。在室溫下向所得固體添加乙酸乙酯(160 mL，1.0 V)。將懸浮液攪拌30 min。經由過濾分離固體及然後用己烷(320 mL，2.0 V)洗。藉由將真空過濾維持45至60 min自該等固體移除殘餘之水以提供呈黃色固體之產物N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺(180.0 g，92%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (bs, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 4H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.01 (tt, J1 = 3.8 Hz, J2 = 7.9 Hz, 1H), 5.12 – 4.78 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.02 (s, 3H)。
步驟4：N-(7-胺基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺之製備
Figure 02_image536
在室溫下向鐵粉(76.5 g，1.37 mol，5.0當量)於EtOH (650 mL，5.0 V)及水(780 mL，6.0 V)之混合物中之經攪拌懸浮液添加氯化銨(118.0 g，2.18 mol，8.0當量)。向該混合物添加於EtOH (520 mL，4.0 V)中之N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺(130 g，0.27 mol，1.0當量)。將反應混合物加熱至60℃及然後攪拌2 h。在反應完成後(藉由方法中TLC/HPLC監測)，將該混合物冷卻至室溫並用乙酸乙酯(1.3 L，10.0 V)及水(390 mL，3.0 V)稀釋。將該混合物攪拌15 min。使該混合物濾過矽藻土墊及然後該矽藻土墊用乙酸乙酯(650 mL，5.0 V)萃取。分離雙相濾液，並保留有機相同時水層用乙酸乙酯(650 mL，5.0 V)萃取。經組合之有機層用鹽水(1.3 L，10 V)洗，於Na2 SO4 上乾燥，及然後在真空中濃縮以提供粗固體。向粗產物添加MTBE (650 mL，5.0 V)並在室溫下將懸浮液攪拌30 min。經由過濾分離固體。藉由將真空過濾維持30至45 min自該等固體移除大量殘餘之水。在熱空氣烘箱(50℃)中將濕產物乾燥2 h以提供呈灰白色固體之標題化合物N-(7-胺基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺(100.0 g，70%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.01 (tt, J1 = 3.8 Hz, J2 = 7.7 Hz, 1H), 4.98-4.69 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 2.98 (s, 3H)。
N-(7-胺基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)環丙烷磺醯胺之替代製備
Figure 02_image538
合成方案：
Figure 02_image540
步驟1：N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)環丙烷磺醯胺之製備
Figure 02_image542
在室溫下向4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-胺(150.0 g，0.54 mol，1.0當量)於乙腈(600 mL，4.0 V)中之經攪拌溶液添加吡啶(600 mL，4.0 V)，接著添加4-二甲基胺基吡啶(30.0 g，0.27 mol，0.5當量)。在室溫下將反應物料攪拌5至10 min，然後添加環丙基磺醯氯(114 mL，1.08 mol，2.0當量)。將反應混合物加熱至50℃及然後在該溫度下攪拌3天。在反應完成後(藉由TLC監測)，將該混合物冷卻至室溫並用水(1.5 L，10.0 V)及乙酸乙酯(1.5 L，10.0 V)稀釋，然後在室溫下攪拌15 min。將有機層分離，且水層用EtOAc (300 mL，2.0 V)萃取。經組合之有機層用1.0 N HCl水溶液(600 mL，4.0 V)，接著10%鹽水溶液(1.5 L，10.0 V)洗。有機層係於Na2 SO4 上乾燥，過濾，及然後在減壓下濃縮以提供呈黏性液體之N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)環丙烷磺醯胺(124.0 g，61%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.04 (tt, J1 = 3.8 Hz, J2 = 7.7 Hz, 1H), 5.05 (td, J1 = 3.8 Hz, J2 = 14.4 Hz, 2H), 3.06 – 3.00 (m, 1H), 1.65 – 1.42 (m, 2H), 1.19 – 1.13 (m, 2H)。
步驟2：N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)環丙烷磺醯胺之製備
Figure 02_image544
在室溫下向N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)環丙烷磺醯胺(100.0 g，0.20 mol，1.0當量)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(39.2 mL，0.22 mol，1.1當量)於DMF (1.0 L，10.0 V)中之混合物添加碳酸鉀(128 g，0.33 mol，1.3當量)。將反應混合物加熱至80至90℃並在該溫度下維持3 h。在反應完成後(藉由TLC監測)，將該混合物倒入冰冷之水(3.0 L，30.0 V)中[注意：為避免由於產物沈澱而結塊，以劇烈攪拌緩慢淬滅係較佳的]。經由過濾分離所得固體並用水(300 mL，3.0 V)洗；然後該等固體用己烷(300 mL，3.0 V)洗。藉由將真空過濾維持1至2 h自該等固體移除大量殘餘之水。將濕固體溶解於乙酸乙酯(500 mL，5.0 V)中並添加炭(10.0 g)。將該混合物加熱至60至70℃及然後在該溫度下攪拌30至45分鐘。在該混合物仍熱(40至50℃)時使其濾過矽藻土墊及該矽藻土墊用乙酸乙酯(500 mL，5.0 V)萃取。在減壓下在低於50℃下將經組合之濾液濃縮至乾燥以提供呈黃色固體之N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基-苯甲基)環丙烷磺醯胺(122.0 g，92%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 3H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.98 (tt, J1 = 3.7 Hz, J2 = 7.8 Hz, 1H), 5.09-4.88 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 1H), 1.15-1.06 (m, 2H), 0.89 – 0.86 (m, 2H)。
步驟3：N-(7-胺基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)環丙烷磺醯胺之製備
Figure 02_image546
在室溫下向鋅粉(156.0 g，2.4 mol，10.0當量)於THF (1.2 L，10.0 V)及水(2.4 L，20.0 V)之混合物中之經攪拌懸浮液添加氯化銨(129.0 g，2.40 mol，10.0當量)。向該混合物添加於THF (2.4 L，20.0 V)中之N-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-7-硝基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)環丙烷磺醯胺(120 g，0.2 mol，1.0當量)。在室溫下將該反應混合物攪拌2 h。在反應完成後(藉由方法中TLC/HPLC監測)，該混合物用乙酸乙酯(1.2 L，10.0 V)及水(360 mL，3.0 V)稀釋。將該混合物攪拌15 min。使該混合物濾過矽藻土及該矽藻土墊用乙酸乙酯(600 mL，5.0 V)萃取。分離雙相濾液，並保留有機相，同時水層用乙酸乙酯(600 mL，5.0 V)萃取。經組合之有機層用10%鹽水溶液(1.2 L，10 V)洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾，及然後在真空中濃縮以提供粗固體。向粗產物添加MTBE (600 mL，5.0 V)並在室溫下將懸浮液攪拌30至45 min。藉由過濾分離固體及然後藉由將真空過濾維持30至45 min自該等固體移除大量殘餘之水。在熱空氣烘箱(50℃)中將濕產物乾燥2 h以提供呈灰白色固體之產物，N-(7-胺基-4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)環丙烷磺醯胺(81.0 g，73%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.03 (tt, J1 = 3.7 Hz, J2 = 7.9 Hz, 1H), 4.80-4.95 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 1.14 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 2.3 Hz, 2H)。
N-(7-胺基-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺之替代製備
Figure 02_image548
合成方案：
Figure 02_image550
步驟1：4-氯-7-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺之製備
Figure 02_image552
在10至15℃下在足以維持反應物料低於20℃之速率下向4-氯-7-硝基-1H-吲唑-3-胺(50 g，0.23 mol，1.0當量)於DMF (500 mL，10.0 V)中之經攪拌溶液添加碳酸銫(Cs2 CO3 ) (153.3 g，0.47 mol，2.0當量)。將混合物攪拌5至10 min，然後在10至15℃下在足以維持反應物料低於20℃之速率下向經攪拌混合物添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(60.18 g，0.26 mol，1.1當量) (注意：為獲得更有利之區域選擇性，緩慢添加係較佳的)。容許將該反應物料緩慢升溫至室溫及然後在相同溫度下攪拌2 h。在反應完成後(藉由TLC監測)，該反應物料係經由添加冰冷之水(1.5 L，30.0 V)淬滅並容許將所得混合物升溫至室溫及攪拌6至8 h。經由過濾分離固體及然後用水(150 mL，3.0 V)洗。濕固體用己烷(250 mL，5.0 V)洗及然後藉由將真空過濾維持60至90 min自該等固體移除大量殘餘之水。在熱空氣烘箱中在50℃下將濕固體乾燥7至8 h (直至含水量低於1.0%)。經分離之材料4-氯-7-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(45.0 g，60%產率)無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.09 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.14 (q, J = 8.52 Hz, 2H), 4.77 (bs, H)。
步驟2：N-(4-氯-7-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺之製備
Figure 02_image554
(步驟2a)：在0至5℃下向4-氯-7-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(20.0 g，0.068 mol，1.0當量)於DCM (200 mL，10.0 V)中之溶液添加三乙胺(29.0 mL，0.204 mol，3.0當量)，接著添加4-二甲基胺基吡啶(415 mg，0.03 mol，0.05當量)。將反應物料攪拌5至10 min，然後在足以維持反應物料低於10℃之速率下向該混合物添加甲磺醯氯(13.25 mL，0.17 mol，2.5當量)。容許將該反應混合物升溫至室溫並攪拌12 h。在反應完成後(藉由TLC監測)，該混合物用水(200 mL，10.0 V)稀釋及然後在室溫下攪拌15 min。將有機層分離，且水層用DCM (200 mL，10.0 V)萃取。經組合之有機層用10%鹽水溶液(60 mL，3.0 V)洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾，並濃縮以提供粗固體。在室溫下用己烷(60 mL，3.0 V)研磨該等固體以獲得中間物，N-(4-氯-7-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲基磺醯基)甲磺醯胺，其可直接用於下一步驟中。
(步驟2b)：在室溫下向N-(4-氯-7-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲基磺醯基)甲磺醯胺(上文製備之全部材料)於乙醇(200 mL，10.0 V)中之經攪拌之溶液緩慢添加5% NaOH水溶液(140 mL，7.0 V) [注意：經由滴液漏斗緩慢添加係較佳的]。在相同溫度下將反應物料攪拌2 h。在反應完成後[用於TLC分析之樣本製備：藉由添加2.0 N HCl水溶液酸化等分之反應溶液(~1.0 ml)以達成pH 2至3；然後該混合物用乙酸乙酯萃取及有機相藉由TLC分析]，將該反應物料冷卻至0至5℃並藉由添加2.0 N HCl水溶液(100 mL，5.0 V)將pH調整至2至3，同時維持溫度低於10℃ [注意：一經添加HCl即發生沈澱且隨攪拌增加]。將該反應混合物升溫至室溫及然後攪拌1.5至2.0 h。經由過濾分離固體及然後用水(60 mL，3.0 V)洗，接著用己烷(60 mL，3.0 V)洗。藉由將真空過濾維持60至90 min自該等固體移除大量殘餘之水。在熱空氣烘箱中在50℃下將濕材料乾燥6至7 h (直至含水量低於1.0%)以提供呈黃色固體之N-(4-氯-7-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(22.1 g，87%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.19 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.30 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.34 (q, J = 8.30 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H)。
步驟3：N-(4-氯-7-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺之製備
Figure 02_image556
在室溫下向N-(4-氯-7-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(50.0 g，0.134 mol，1.0當量)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(23.0 g，0.147 mol，1.1當量)於DMF (500 mL，10.0 V)中之混合物添加碳酸鉀(27.8 g，0.201 mol，1.5當量)。將反應混合物加熱至80至90℃並在該溫度下維持3 h。在反應完成後(藉由TLC監測)，將該混合物倒入冰冷之水(2.0 L，40.0 V)中[注意：為避免由於產物沈澱而結塊，以劇烈攪拌緩慢淬滅係較佳的]。經由過濾分離所得固體並用水(150 mL，3.0 V)洗；然後該等固體用己烷(150 mL，3.0 V)洗。藉由將真空過濾維持1至2 h自該等固體移除大量殘餘之水。將該等固體溶解於乙酸乙酯(500 mL，10.0 V)中並向該溶液添加炭(5.0 g)。將該混合物加熱至60至70℃及然後在該溫度下攪拌30至45 min。在該混合物仍熱(40至50℃)時使其濾過矽藻土墊及該矽藻土墊用乙酸乙酯(250 mL，5.0 V)萃取。在減壓下在低於50℃下將經組合之濾液濃縮至乾燥。在室溫下將該等固體與乙酸乙酯(50 mL，1.0 V)組合。將所得懸浮液攪拌30 min。經由過濾分離固體及然後用己烷(100 mL，2.0 V)洗。藉由將真空過濾維持45至60 min自該等固體移除殘餘之水以提供呈黃色固體之N-(4-氯-7-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺(56.0 g，85%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.12 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 5.50-5.25 (m, 2H), 4.94-4.79 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.02 (s, 3H)。
步驟4：N-(7-胺基-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺之製備
Figure 02_image558
在室溫下向鋅粉(66.31 g，1.01 mol，10.0當量)於THF (500 mL，10.0 V)及水(1.0 L，20.0 V)中之經攪拌之懸浮液添加氯化銨(54.78 g，1.01 mol，10.0當量)。向混合物添加N-(4-氯-7-硝基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺(50.0 g，0.101 mol，1.0當量)於THF (1.0 L，20.0 V)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌3 h。在反應完成後(藉由方法中TLC/HPLC監測)，該混合物用乙酸乙酯(1.0 L，20.0 V)及水(250 mL，5.0 V)稀釋。將該混合物攪拌15 min。使該混合物濾過矽藻土墊及該矽藻土墊用乙酸乙酯(250 mL，5.0 V)萃取。分離雙相濾液並保留有機層，同時水層用乙酸乙酯(500 mL，10.0 V)萃取。經組合之有機層用10%鹽水溶液(500 mL，10.0 V)洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾，及然後在真空中濃縮以提供粗固體。向粗產物添加MTBE (250 mL，5.0 V)並在室溫下將所得懸浮液攪拌30 min。藉由過濾分離固體及然後藉由將真空過濾維持30至45 min自該等固體移除大量殘餘之水。在熱空氣烘箱(50℃)中將濕產物乾燥2 h以提供呈灰白色固體之標題產物N-(7-胺基-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺(39.0 g，83%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.25 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 5.35-4.75 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (bs, 2H), 2.98 (s, 3H)。
上文描述或下文詳細說明用以製備實例80至151之一般製程、一般分析方法及一般純化方法。針對各特定實例提供之實驗製程識別用以製備並純化該化合物之一般方法。
一般製程 I ：
向配備攪拌棒之小瓶添加Pd(OAc)2 (0.1當量)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)磷烷(0.2當量)、K3 PO4 (3當量)及N-((S)-1-(3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(1當量，通常50至100 mg)。向該小瓶添加適當之芳基鹵化物或雜芳基鹵化物(3當量)。用隔膜蓋將該小瓶封蓋及然後放置於氬氣氛下(真空/填充x 3)。向該小瓶添加THF:水(4:1)以在硼酸酯中提供反應體積0.05 M。該反應混合物係經由使用氬之真空/填充(x3)脫氣。在周圍溫度、45℃或60℃下將該反應混合物攪拌整夜(~18 h)。一經冷卻至周圍溫度，即濃縮該反應混合物且殘餘物係經HPLC純化以提供指定產物。
一般製程 J ：
向配備攪拌棒之小瓶添加Pd(OAc)2 (0.1當量)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)磷烷(0.2當量)、K3 PO4 (3當量)及N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(1當量，通常50至100 mg)。向該小瓶添加適當之芳基鹵化物或雜芳基鹵化物(3當量)。用隔膜蓋將該小瓶封蓋及然後放置於氬氣氛下(真空/填充x 3)。向該小瓶添加THF:水(4:1)以在硼酸酯中提供反應體積0.05 M。該反應混合物係經由使用氬之真空/填充(x3)脫氣。在周圍溫度、45℃或60℃下將該反應混合物攪拌整夜(~18 h)。一經冷卻至周圍溫度，即濃縮該反應混合物且殘餘物係經HPLC純化以提供指定產物。
一般製程 Q ：
在氬下將Pd(OAc)2 (0.1當量)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)磷烷(0.2當量)、磷酸三鉀(3當量)及N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(1當量)組合於配備攪拌棒之乾燥反應容器中。向該容器添加適當之芳基鹵化物或雜芳基鹵化物(3當量)。該容器用氬脫氣並添加THF/水(4:1，0.05 M)。用氬將該混合物脫氣及然後在周圍溫度、45℃或60℃下將該混合物攪拌整夜(約18 h)。一經冷卻至周圍溫度，該混合物即經HPLC純化以提供所需產物。
LCMS 方法 A ：
管柱：Acquity BEH C18，2.1 x 100 mm，1.7 μm顆粒；溶劑A = 0.05% TFA於水中；溶劑B =乙腈；流動速率= 0.45 mL/min；梯度{時間點(min) /在時間點(%)下之%B} = 0/3、0.4/3、7.5/98、9.5/98、9.6/3、10/3；管柱溫度= 35℃。
LCMS 方法 B ：
管柱：Acquity BEH C18，2.1 x 50 mm，1.7 μm顆粒；溶劑A = 0.1%甲酸於水中；溶劑B = 0.1%甲酸於乙腈中；流動速率= 0.6 mL/min；梯度{時間點(min) /在時間點(%)下之%B} = 0/3、0.4/3、3.2/98、3.8/98、4.2/3、4.5/3；管柱溫度= 35℃。
LCMS 方法 D ：
管柱：Acquity BEH C18，2.1 x 50 mm，1.7 μm顆粒；溶劑A = 0.1%甲酸於水中；溶劑B = 0.1%甲酸於乙腈中；流動速率= 0.6 mL/min；梯度{時間點(min) /在時間點(%)下之%B} = 0/3、0.4/3、7.5/98、9.5/98、9.6/3、10/3；管柱溫度= 35℃。
LCMS 方法 G ：
管柱：Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 100 mm，1.7 μm顆粒；溶劑A = 95:5水:MeCN w/ 0.1%甲酸；溶劑B = 5:95水:MeCN w/ 0.1%甲酸；流動速率= 0.8 mL/min；梯度{時間點(min) /在時間點(%)下之%B} = 0/0、3.5/100、4.5/100；UV偵測= 220 nm及254 nm。
實例80之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺
Figure 02_image560
標題化合物係根據使用2-氯-4-(三氟甲基)吡啶作為偶合配偶體之一般製程Q製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.59 min；可見離子= 950.2 (M+H)。1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ ppm 9.02 (d, J=5.07 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=1.19 Hz, 1 H), 8.35 - 8.47 (m, 3 H), 7.77 (dd, J=5.07, 0.89 Hz, 1 H), 7.17 - 7.32 (m, 2 H), 6.57 - 6.81 (m, 4 H), 4.46 - 4.57 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.49 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.11 (dd, J=14.16, 9.39 Hz, 1 H), 2.37 - 2.46 (m, 2 H), 1.31 - 1.37 (m, 1 H), 0.96 - 1.03 (m, 1 H)。
實例81之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image562
標題化合物係根據使用4-氯-2-甲基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程J製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.38 min；可見離子= 973.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.86 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.69 (s, 1H), 8.4-8.4 (m, 2H), 8.02 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.40 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.31 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.80 (tt, 1H, J=2.2, 9.1 Hz), 6.70 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.57 (br dd, 2H, J=2.1, 7.7 Hz), 6.04 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.4-4.5 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.9-2.9 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 3H)
實例82之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image564
標題化合物係根據使用2-氯-4-乙基-6-甲基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程J製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.5 min；可見離子= 1001.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.94 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.39 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.2-7.3 (m, 2H), 6.6-6.8 (m, 4H), 6.04 (br t, 1H, J=55.3 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.77 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.5 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H, J=9.2, 14.3 Hz), 2.9-3.0 (m, 3H), 2.65 (s, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.4-1.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 2H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 4H)
實例83之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image566
標題化合物係根據使用2-溴-4,6-二甲基吡啶作為偶合配偶體之一般製程J製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.46 min；可見離子= 986.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.45 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.38 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.23 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.39 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.27 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.24 (s, 1H), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.04 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=5.1, 9.2 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.39 (br dd, 1H, J=4.0, 14.5 Hz), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.92 (tt, 1H, J=4.9, 7.9 Hz), 2.64 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 5H), 1.36 (dt, 1H, J=5.5, 7.5 Hz), 1.1-1.1 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 3H)
實例84之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image568
標題化合物係根據使用2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶作為偶合配偶體之一般製程J製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.33 min；可見離子= 1027.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.32 (d, 1H, J=5.1 Hz), 9.03 (s, 1H), 8.77 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.45 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.92 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.41 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.33 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.69 (t, 1H, J=54.8 Hz), 6.57 (br dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 6.04 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.7-4.8 (m, 2H), 4.6-4.7 (m, 1H), 4.3-4.5 (m, 1H), 3.96 (br dd, 1H, J=2.8, 13.9 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.92 (tt, 1H, J=4.8, 8.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.36 (dt, 1H, J=6.6, 7.3 Hz), 1.1-1.1 (m, 2H), 1.0-1.0 (m, 3H)
實例85之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image570
標題化合物係根據使用4-氯-2,6-二甲基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程J製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.61 min；可見離子= 987.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.67 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.4-8.4 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.40 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.04 (br t, 1H, J=55.3 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H, J=9.4, 13.9 Hz), 2.92 (tt, 1H, J=4.8, 8.0 Hz), 2.81 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.1 (m, 2H), 1.0-1.0 (m, 3H)
實例86之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image572
標題化合物係根據使用2-氯-4-(二氟甲基)嘧啶作為偶合配偶體之一般製程J製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.49 min；可見離子= 1009.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.21 (d, 1H, J=5.1 Hz), 9.01 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.76 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.43 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.78 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.41 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-7.0 (m, 5H), 6.05 (br t, 1H, J=55.3 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.4-4.5 (m, 1H), 3.96 (br dd, 1H, J=3.4, 14.8 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H, J=9.5, 14.3 Hz), 2.92 (tt, 1H, J=4.8, 8.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.1 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 3H)
實例87之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image574
標題化合物係根據使用3-氯-5,6-二甲基-1,2,4-三嗪作為偶合配偶體之一般製程J製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.54 min；可見離子= 988.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.98 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.73 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.44 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.41 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 6.04 (br t, 1H, J=55.3 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.5 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.43 (dd, 1H, J=4.6, 14.2 Hz), 3.09 (dd, 1H, J=9.5, 14.3 Hz), 2.9-2.9 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 3H)
實例88之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基噠嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image576
標題化合物係根據使用3-氯-6-甲基噠嗪作為偶合配偶體之一般製程J製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基噠嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.49 min；可見離子= 973.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.63 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.45 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.36 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.31 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.83 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.40 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.31 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.05 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.4-4.4 (m, 1H), 3.96 (br d, 1H, J=11.3 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.10 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.9-3.0 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 3H)
實例89之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(噠嗪-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image578
標題化合物係根據使用3-氯噠嗪作為偶合配偶體之一般製程J製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(噠嗪-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.41 min；可見離子= 959.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.31 (dd, 1H, J=1.5, 4.8 Hz), 8.66 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.4-8.5 (m, 3H), 7.9-8.0 (m, 1H), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.05 (br t, 1H, J=55.4 Hz), 4.78 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.4-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.10 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.9-2.9 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 1H), 1.1-1.1 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 3H)
實例90之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image580
標題化合物係根據使用3-氯-6-甲氧基噠嗪作為偶合配偶體之一般製程J製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.4 min；可見離子= 989.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.5-8.6 (m, 1H), 8.43 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.30 (s, 1H), 8.3-8.3 (m, 1H), 7.39 (d, 2H, J=9.2 Hz), 7.29 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.9 (m, 4H), 6.05 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.9, 9.4 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.95 (br dd, 1H, J=3.6, 14.9 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.9-2.9 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.1 (m, 2H), 1.0-1.1 (m, 3H)
實例91之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-異丙基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image582
標題化合物係根據使用4-氯-2-異丙基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程J製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-異丙基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.49 min；可見離子= 1001.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.88 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.8-8.8 (m, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.02 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.41 (br d, 1H, J=7.5 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.04 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.40 (br dd, 1H, J=3.6, 14.6 Hz), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.10 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.9-2.9 (m, 1H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.49 (d, 6H, J=6.9 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.1 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 3H)
實例92之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(2,5,6-三甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image584
標題化合物係根據使用4-氯-2,5,6-三甲基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程J製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(2,5,6-三甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.42 min；可見離子= 1001.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.42 (d, 1H, J=7.7 Hz), 8.02 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.8-7.8 (m, 1H), 7.41 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.05 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.76 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.40 (br dd, 1H, J=4.0, 14.5 Hz), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.07 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.92 (tt, 1H, J=4.8, 8.0 Hz), 2.72 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.2-1.4 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 3H)
實例93之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image586
標題化合物係根據使用2-氯-4-乙基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程J製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.33 min；可見離子= 987.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.96 (s, 1H), 8.85 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.71 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.40 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.4-7.4 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.70 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.04 (br t, 1H, J=55.3 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.43 (dd, 1H, J=4.8, 14.0 Hz), 3.09 (dd, 1H, J=9.5, 14.3 Hz), 2.9-3.0 (m, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.46 (t, 3H, J=7.6 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.1 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 3H)
實例94之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image588
標題化合物係根據使用4-氯-6-乙基-2-甲基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程J製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.49 min；可見離子= 1001.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.66 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.4-8.4 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.4-7.4 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.04 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.40 (br dd, 1H, J=3.3, 14.6 Hz), 3.95 (br dd, 1H, J=3.6, 14.9 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.9-3.0 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 4H), 1.1-1.1 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 3H)
實例95之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image590
標題化合物係根據使用2-氯-3-(甲基磺醯基)吡啶作為偶合配偶體之一般製程J製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.34 min；可見離子= 1036.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.98 (dd, 1H, J=1.5, 4.8 Hz), 8.69 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 8.41 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.13 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.8-7.9 (m, 2H), 7.41 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.34 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.69 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.06 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.79 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.6-4.6 (m, 2H), 4.4-4.5 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.9-3.0 (m, 4H), 2.43 (ddd, 2H, J=4.0, 7.6, 11.3 Hz), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 3H)
實例96之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image592
標題化合物係根據使用2-氯-3-氟-6-甲基吡啶作為偶合配偶體之一般製程J製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.46 min；可見離子= 990.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.44 (t, 1H, J=1.3 Hz), 8.40 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.23 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.70 (dd, 1H, J=8.5, 10.9 Hz), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.69 (t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.05 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.40 (br dd, 1H, J=3.9, 15.2 Hz), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.92 (tt, 1H, J=4.8, 8.0 Hz), 2.67 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.36 (dt, 1H, J=5.4, 7.5 Hz), 1.1-1.1 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 3H)
實例97之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image594
標題化合物係根據使用5-溴-2-甲基噻唑作為偶合配偶體之一般製程J製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.44 min；可見離子= 978.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.37 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.35 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.17 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.40 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.30 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.80 (tt, 1H, J=2.4, 9.2 Hz), 6.69 (t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.04 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.7-4.8 (m, 2H), 4.6-4.6 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.95 (br dd, 1H, J=3.0, 14.0 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.92 (tt, 1H, J=4.8, 8.0 Hz), 2.64 (d, 3H, J=1.2 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.1 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 3H)
實例98之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image596
標題化合物係根據使用2-氯-5-甲氧基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程J製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.47 min；可見離子= 989.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.86 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.64 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.36 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.40 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.29 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.70 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.04 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.77 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.69 (d, 1H, J=16.7 Hz), 4.61 (d, 1H, J=16.7 Hz), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.92 (tt, 1H, J=4.8, 8.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.1-1.1 (m, 2H), 0.9-1.0 (m, 3H)
實例99之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image598
標題化合物係根據使用5-溴-2-甲氧基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程J製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.56 min；可見離子= 989.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.08 (s, 2H), 8.41 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.18 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.99 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.39 (br d, 1H, J=7.5 Hz), 7.27 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.69 (t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.04 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.76 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.92 (tt, 1H, J=4.8, 8.0 Hz), 2.44 (ddd, 2H, J=4.0, 7.7, 11.2 Hz), 1.2-1.4 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 2H), 0.9-1.1 (m, 3H)
實例100之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image600
標題化合物係根據使用4-氯-2-甲基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程Q製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.4 min；可見離子= 963 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.86 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.68 (t, 1H, J=1.0 Hz), 8.42 (d, 2H, J=1.2 Hz), 8.01 (d, 1H, J=4.8 Hz), 7.4-7.5 (m, 2H), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.5 (m, 2H), 4.7-4.8 (m, 3H), 4.66 (s, 1H), 4.21 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.86 (s, 3H), 2.45 (br dd, 2H, J=4.2, 8.3 Hz), 1.37 (br dd, 1H, J=1.0, 6.7 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例101之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image602
標題化合物係根據使用2-溴-4,6-二甲基吡啶作為偶合配偶體之一般製程Q製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.48 min；可見離子= 978.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.42 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.33 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.20 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.41 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.22 (s, 1H), 6.4-6.8 (m, 4H), 4.6-4.8 (m, 4H), 4.18 (dd, 1H, J=8.3, 16.1 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.01 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.62 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.4-2.4 (m, 2H), 1.35 (br dd, 1H, J=1.8, 8.0 Hz), 0.99 (dt, 1H, J=1.8, 3.7 Hz)
實例102之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image604
標題化合物係根據使用2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶作為偶合配偶體之一般製程Q製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.56 min；可見離子= 1019.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.29 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.99 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.74 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.90 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.4-7.4 (m, 2H), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.67 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.4-6.5 (m, 2H), 4.6-4.8 (m, 4H), 4.20 (dd, 1H, J=8.5, 16.2 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.02 (dd, 1H, J=9.5, 14.3 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.99 (dt, 1H, J=2.2, 3.7 Hz)
實例103之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image606
標題化合物係根據使用4-氯-2,6-二甲基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程Q製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.42 min；可見離子= 979.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.63 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.37 (s, 1H), 8.3-8.4 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.35 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.69 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.5 (m, 2H), 4.6-4.8 (m, 4H), 4.1-4.2 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.79 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.99 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)
實例104之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image608
標題化合物係根據使用2-氯-4-(二氟甲基)嘧啶作為偶合配偶體之一般製程Q製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.5 min；可見離子= 999.2 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.19 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.98 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.73 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.38 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.76 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-7.0 (m, 5H), 4.6-4.8 (m, 4H), 4.20 (d, 1H, J=8.0 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.02 (dd, 1H, J=9.7, 14.2 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.34 (br d, 1H, J=6.6 Hz), 0.99 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)
實例105之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image610
標題化合物係根據一般製程Q使用3-氯-5,6-二甲基-1,2,4-三嗪作為偶合配偶體製備。此實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本係使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.43 min；可見離子= 980.1 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.97 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.72 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.42 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.4-7.5 (m, 2H), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.71 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.51 (dd, 2H, J=1.9, 7.9 Hz), 4.7-4.8 (m, 4H), 4.22 (dd, 1H, J=8.3, 16.1 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.81 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01 (dt, 1H, J=1.8, 3.7 Hz)
實例106之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基噠嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image612
標題化合物係根據一般製程Q使用3-氯-6-甲基噠嗪作為偶合配偶體製備。此實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基噠嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本係使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.34 min；可見離子= 965.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.62 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.43 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.35 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.30 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.83 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.44 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.70 (t, 1H, J=54.7 Hz), 6.5-6.5 (m, 2H), 4.7-4.8 (m, 4H), 4.22 (dd, 1H, J=8.3, 16.1 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.04 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.82 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例107之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(噠嗪-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image614
標題化合物係根據使用3-氯噠嗪作為偶合配偶體之一般製程Q製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(噠嗪-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.31 min；可見離子= 951.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.31 (dd, 1H, J=1.5, 5.1 Hz), 8.65 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.4-8.5 (m, 3H), 7.95 (dd, 1H, J=5.1, 8.6 Hz), 7.45 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 4.7-4.8 (m, 4H), 4.23 (dd, 1H, J=8.2, 16.2 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.05 (dd, 1H, J=9.5, 14.3 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01 (dt, 1H, J=1.9, 3.7 Hz)
實例108之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-異丙基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image616
標題化合物係根據使用4-氯-2-異丙基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程Q製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-異丙基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.54 min；可見離子= 993.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.88 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.76 (d, 1H, J=0.9 Hz), 8.4-8.5 (m, 2H), 8.01 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.45 (br d, 1H, J=7.5 Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 4.7-4.8 (m, 4H), 4.22 (dd, 1H, J=8.5, 16.2 Hz), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.05 (dd, 1H, J=9.7, 13.9 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.49 (d, 6H, J=6.9 Hz), 1.36 (br dd, 2H, J=1.8, 7.7 Hz), 0.9-1.0 (m, 1H)
實例109之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(2,5,6-三甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image618
標題化合物係根據使用4-氯-2,5,6-三甲基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程Q製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(2,5,6-三甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.39 min；可見離子= 993.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.00 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.8-7.8 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.4-7.4 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.69 (t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.5 (m, 2H), 4.6-4.8 (m, 4H), 4.21 (dd, 1H, J=8.0, 16.4 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.03 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.72 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例110之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image620
標題化合物係根據使用3-氯-6-甲氧基噠嗪作為偶合配偶體之一般製程Q製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.41 min；可見離子= 981.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.53 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.41 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.3-8.3 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 3H), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.70 (t, 1H, J=54.8 Hz), 6.5-6.5 (m, 2H), 4.7-4.8 (m, 4H), 4.1-4.2 (m, 4H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H, J=9.5, 14.3 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)
實例111之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image622
標題化合物係根據使用2-氯-4-乙基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程Q製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.55 min；可見離子= 979.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.95 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.85 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.71 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.38 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.4-7.5 (m, 3H), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.71 (t, 1H, J=54.7 Hz), 6.5-6.5 (m, 2H), 4.7-4.8 (m, 4H), 4.22 (dd, 1H, J=8.5, 16.2 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.0-3.1 (m, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.4-1.5 (m, 3H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例112之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image624
標題化合物係根據使用2-氯-3-(甲基磺醯基)吡啶作為偶合配偶體之一般製程Q製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.35 min；可見離子= 1028.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.98 (dd, 1H, J=1.6, 4.9 Hz), 8.69 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.39 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.11 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.8-7.9 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 2H), 6.79 (br t, 1H, J=2.4 Hz), 6.69 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.50 (br d, 2H, J=6.3 Hz), 4.7-4.8 (m, 3H), 4.6-4.7 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.03 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.96 (s, 3H), 2.44 (ddd, 2H, J=3.9, 7.5, 11.3 Hz), 1.37 (br d, 1H, J=7.5 Hz), 1.01 (br dd, 1H, J=1.8, 3.6 Hz)
實例113之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image626
標題化合物係根據使用2-氯-3-氟-6-甲基吡啶作為偶合配偶體之一般製程Q製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.53 min；可見離子= 982.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.43 (s, 1H), 8.38 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.23 (td, 1H, J=1.3, 8.5 Hz), 7.70 (dd, 1H, J=8.5, 10.9 Hz), 7.4-7.5 (m, 3H), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.70 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.50 (d, 2H, J=6.7 Hz), 4.6-4.8 (m, 4H), 4.22 (dd, 1H, J=8.3, 16.4 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.04 (dd, 1H, J=9.5, 14.3 Hz), 2.67 (s, 3H), 2.45 (td, 2H, J=3.6, 7.4 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例114之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image628
標題化合物係根據使用5-溴-2-甲基噻唑作為偶合配偶體之一般製程Q製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.51 min；可見離子= 970.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.37 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.33 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.17 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.73 (d, 1H, J=1.2 Hz), 7.44 (br d, 1H, J=7.5 Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.70 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.50 (d, 2H, J=6.6 Hz), 4.7-4.8 (m, 4H), 4.2-4.3 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.03 (dd, 1H, J=9.7, 14.2 Hz), 2.64 (d, 3H, J=1.2 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)
實例115之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image630
標題化合物係根據使用2-氯-5-甲氧基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程Q製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.47 min；可見離子= 981.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.83 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.68 (s, 2H), 8.61 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.32 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.42 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 7.34 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.68 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.49 (d, 2H, J=6.6 Hz), 4.6-4.8 (m, 4H), 4.1-4.2 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.02 (dd, 1H, J=9.5, 14.3 Hz), 2.43 (td, 2H, J=4.0, 8.0 Hz), 1.35 (br dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 0.99 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)
實例116之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image632
標題化合物係根據使用5-溴-2-甲氧基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程Q製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.39 min；可見離子= 981.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.05 (s, 2H), 8.36 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.14 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.97 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 2H), 6.48 (dd, 2H, J=1.9, 7.9 Hz), 4.7-4.8 (m, 4H), 4.19 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.42 (dt, 2H, J=4.0, 7.4 Hz), 1.35 (br d, 1H, J=7.2 Hz), 0.99 (br dd, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)
實例117之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image634
標題化合物係根據使用2-溴-6-(二氟甲基)吡啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-(二氟甲基)吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.42 min；可見離子= 930.1 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.2-9.2 (m, 1H), 8.88 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.47 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.24 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.04 (dd, 1H, J=1.8, 8.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.09 (t, 1H, J=55.3 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=3.0 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H, J=5.1, 14.0 Hz), 3.26 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.43 (dt, 2H, J=3.7, 7.5 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01 (br dd, 1H, J=1.8, 3.6 Hz)
實例118之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(羥甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image636
標題化合物係根據使用(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)甲醇作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(羥甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.31 min；可見離子= 927.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.75 (d, 1H, J=0.9 Hz), 8.4-8.5 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.71 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.65 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.8-4.9 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=8.9, 14.0 Hz), 2.70 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.36 (br d, 1H, J=5.7 Hz), 1.01 (br dd, 1H, J=1.9, 3.4 Hz)
實例119之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image638
標題化合物係根據使用4-氯-5-氟-2,6-二甲基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.49 min；可見離子= 929.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.57 (s, 1H), 8.44 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.32 (td, 1H, J=1.3, 8.5 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.25 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.79 (br t, 1H, J=2.4 Hz), 6.70 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.63 (dd, 2H, J=2.1, 8.0 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=5.1 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.50 (dd, 1H, J=5.1, 14.0 Hz), 3.26 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.77 (d, 3H, J=0.9 Hz), 2.64 (d, 3H, J=2.7 Hz), 2.44 (br dd, 2H, J=3.9, 7.5 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.01 (br dd, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)
實例120之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(二氟甲基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image640
標題化合物係根據使用1-溴-3-(二氟甲基)苯作為偶合配偶體之一般製程D製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(二氟甲基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.55 min；可見離子= 929 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.40 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.17 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.0-8.0 (m, 3H), 7.7-7.7 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.23 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.94 (t, 1H, J=56.0 Hz), 6.80 (br t, 1H, J=2.4 Hz), 6.70 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.64 (dd, 2H, J=2.4, 8.0 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.55 (d, 2H, J=4.5 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.50 (dd, 1H, J=4.9, 14.2 Hz), 3.26 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=9.2, 14.3 Hz), 2.43 (dt, 2H, J=4.2, 7.6 Hz), 1.36 (br d, 1H, J=7.5 Hz), 1.01 (br dd, 1H, J=1.9, 3.4 Hz)
實例121之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image642
標題化合物係根據使用4-氯-2-甲基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程I製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.38 min；可見離子= 947.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.83 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.4-8.4 (m, 2H), 7.99 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.28 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.02 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.02 (br t, 1H, J=55.3 Hz), 4.75 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.6 (m, 2H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.07 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.83 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.1-1.2 (m, 3H), 0.99 (td, 1H, J=2.1, 3.6 Hz)
實例122之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image644
標題化合物係根據使用2-氯-3-氟-6-甲基吡啶作為偶合配偶體之一般製程I製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.52 min；可見離子= 964.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.42 (t, 1H, J=1.3 Hz), 8.37 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.20 (td, 1H, J=1.3, 8.5 Hz), 7.68 (dd, 1H, J=8.5, 10.9 Hz), 7.41 (dd, 1H, J=3.6, 8.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.27 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.02 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.02 (br t, 1H, J=55.3 Hz), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.5-4.7 (m, 2H), 4.35 (br d, 1H, J=4.2 Hz), 3.8-4.0 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.07 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.64 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例123之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image646
標題化合物係根據使用5-溴-2-甲基噻唑作為偶合配偶體之一般製程I製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.5 min；可見離子= 952.1 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.35 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.33 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.15 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.27 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.01 (br d, 1H, J=8.0 Hz), 6.01 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.73 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.5-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.93 (br dd, 1H, J=4.0, 15.3 Hz), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.61 (d, 3H, J=1.2 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例124之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image648
標題化合物係根據使用2-氯-5-甲氧基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程I製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.46 min；可見離子= 963.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.83 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.61 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.34 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.36 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.26 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.67 (br t, 1H, J=51.1 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.02 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.02 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.75 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.61 (q, 2H, J=16.4 Hz), 4.35 (br d, 1H, J=4.5 Hz), 4.05 (s, 3H), 3.94 (br d, 1H, J=11.3 Hz), 3.42 (dd, 1H, J=4.9, 14.5 Hz), 3.07 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例125之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image650
標題化合物係根據使用5-溴-2-甲氧基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程I製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.38 min；可見離子= 963.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.05 (s, 2H), 8.38 (d, 1H, J=7.7 Hz), 8.16 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.97 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.24 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.02 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.02 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.74 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.6 (m, 2H), 4.35 (br d, 1H, J=4.2 Hz), 4.12 (s, 3H), 3.92 (br d, 1H, J=11.3 Hz), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.9-1.0 (m, 1H)
實例126之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image652
標題化合物係根據使用2-氯-4-乙基-6-甲基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程I製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.61 min；可見離子= 975.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.92 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.67 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.36 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.36 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.27 (s, 1H), 7.27 (d, 2H, J=6.4 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.68 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.56 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.02 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.02 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.76 (dd, 1H, J=4.9, 9.4 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.95 (br s, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.07 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.90 (q, 2H, J=7.7 Hz), 2.63 (s, 3H), 2.41 (td, 1H, J=4.5, 8.6 Hz), 1.41 (t, 3H, J=7.6 Hz), 1.34 (br dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例127之製備：N-((S)-1-(7-(3-(第三丁基磺醯基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image654
標題化合物係根據使用1-溴-3-(第三丁基磺醯基)苯作為偶合配偶體之一般製程I製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-(7-(3-(第三丁基磺醯基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.49 min；可見離子= 1051.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.40 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.27 (t, 1H, J=1.6 Hz), 8.22 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.14 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.0-8.0 (m, 2H), 7.86 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.37 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.29 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.02 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.02 (br t, 1H, J=55.4 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.6-4.6 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.06 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.9-1.0 (m, 1H)
實例128之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image656
標題化合物係根據使用2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶作為偶合配偶體之一般製程I製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.54 min；可見離子= 999.3 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.29 (d, 1H, J=5.1 Hz), 9.00 (s, 1H), 8.74 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.42 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.90 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.02 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.02 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.75 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.95 (br dd, 1H, J=4.2, 15.2 Hz), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.08 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.99 (tdd, 1H, J=2.2, 3.8, 5.6 Hz)
實例129之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image658
標題化合物係根據使用3-氯-6-甲氧基噠嗪作為偶合配偶體之一般製程I製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.4 min；可見離子= 963.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.52 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.40 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.28 (s, 1H), 8.3-8.3 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.26 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.02 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.02 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.76 (dd, 1H, J=4.9, 9.4 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.94 (br s, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.07 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.4-2.4 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.98 (dt, 1H, J=1.9, 3.7 Hz)
實例130之製備：N-((S)-1-(7-(2-(第三丁基磺醯基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image660
標題化合物係根據使用1-溴-2-(第三丁基磺醯基)苯作為偶合配偶體之一般製程I製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-(7-(2-(第三丁基磺醯基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.49 min；可見離子= 1051.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.23 (d, 1H, J=8.6 Hz), 8.16 (dd, 1H, J=1.3, 8.2 Hz), 7.8-7.9 (m, 2H), 7.76 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.64 (dd, 1H, J=1.6, 8.2 Hz), 7.53 (dd, 1H, J=1.2, 7.5 Hz), 7.36 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.2-7.3 (m, 1H), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.04 (t, 1H, J=55.3 Hz), 4.75 (br s, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H, J=8.9, 14.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例131之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image662
標題化合物係根據使用4-氯-2,6-二甲基嘧啶作為偶合配偶體之一般製程I製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.41 min；可見離子= 961.4 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.64 (s, 1H), 8.3-8.4 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.27 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.01 (br t, 1H, J=55.3 Hz), 4.75 (dd, 1H, J=5.1, 9.2 Hz), 4.5-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.07 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.79 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 1H), 0.9-1.0 (m, 1H)
實例132之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image664
標題化合物係根據使用2-氯-4-(二氟甲基)嘧啶作為偶合配偶體之一般製程I製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.49 min；可見離子= 983.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.19 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.99 (s, 1H), 8.7-8.7 (m, 1H), 8.40 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.76 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.29 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.5-7.0 (m, 5H), 6.02 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.76 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.95 (br dd, 1H, J=4.0, 15.1 Hz), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.08 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例133之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image666
標題化合物係根據使用3-氯-5,6-二甲基-1,2,4-三嗪作為偶合配偶體之一般製程I製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.42 min；可見離子= 960.2 (M-H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.95 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.70 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.41 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.29 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 6.02 (br t, 1H, J=55.4 Hz), 4.76 (dd, 1H, J=4.8, 9.5 Hz), 4.6-4.6 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.2-3.2 (m, 3H), 3.07 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.78 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例134之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基噠嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image668
標題化合物係根據使用3-氯-6-甲基噠嗪作為偶合配偶體之一般製程I製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基噠嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.33 min；可見離子= 947.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.60 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.42 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.33 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 8.28 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.80 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.36 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.27 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.55 (s, 4H), 6.02 (br t, 1H, J=55.4 Hz), 4.76 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.6 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.07 (dd, 1H, J=9.5, 14.0 Hz), 2.80 (s, 3H), 2.4-2.4 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.98 (tdd, 1H, J=2.1, 3.9, 5.6 Hz)
實例135之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(噠嗪-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image670
標題化合物係根據使用3-氯噠嗪作為偶合配偶體之一般製程I製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(噠嗪-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.3 min；可見離子= 933.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移9.28 (dd, 1H, J=1.6, 4.9 Hz), 8.63 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.3-8.5 (m, 3H), 7.92 (dd, 1H, J=5.1, 8.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.28 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.03 (br t, 1H, J=55.4 Hz), 4.76 (dd, 1H, J=4.9, 9.4 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.38 (br dd, 1H, J=4.3, 15.1 Hz), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.08 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.4-2.4 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.98 (dt, 1H, J=1.9, 3.7 Hz)
實例136之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image672
標題化合物係根據使用2-氯-3-(甲基磺醯基)吡啶作為偶合配偶體之一般製程I製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.34 min；可見離子= 1010.1 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz) δ 8.95 (dd, 1H, J=1.6, 4.9 Hz), 8.66 (dd, 1H, J=1.5, 8.0 Hz), 8.38 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.1-8.1 (m, 1H), 7.8-7.8 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.30 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.66 (br t, 1H, J=53.9 Hz), 6.5-6.6 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.04 (br t, 1H, J=55.3 Hz), 4.5-4.6 (m, 2H), 4.3-4.5 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.94 (s, 3H), 2.41 (ddd, 2H, J=4.0, 7.6, 11.3 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)
實例137之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image674
標題化合物係根據使用2-溴-4,6-二甲基吡啶作為偶合配偶體之一般製程I製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.46 min；可見離子= 960.2 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.43 (d, 1H, J=1.2 Hz), 8.35 (d, 1H, J=7.7 Hz), 8.20 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.24 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.22 (s, 1H), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.02 (t, 1H, J=55.4 Hz), 4.75 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.7 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.62 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 5H), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.9-1.0 (m, 1H)
實例138之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image676
標題化合物係根據使用2-氯-6-(三氟甲基)吡啶作為偶合配偶體之一般製程I製備。實驗提供標題化合物N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。樣本使用LCMS方法F分析：滯留時間= 1.56 min；可見離子= 100.3 (M+H)。1H NMR (甲醇-d4, 500 MHz)位移8.7-8.7 (m, 1H), 8.3-8.4 (m, 3H), 8.22 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.88 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.37 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.28 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.5-6.8 (m, 4H), 6.02 (br d, 1H, J=8.3 Hz), 6.02 (br t, 1H, J=55.3 Hz), 4.75 (dd, 1H, J=4.8, 9.2 Hz), 4.6-4.6 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 3.9-4.0 (m, 1H), 3.4-3.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.08 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.3-2.5 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 1H), 0.9-1.0 (m, 1H)
實例139之製備：2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(3-(1,4-二甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-(3P)-7-(6-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)乙醯胺
Figure 02_image678
合成方案：
Figure 02_image680
向N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(「實例62」，50 mg，0.054 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.400 mL)中之經攪拌溶液添加磷酸三鉀(34.4 mg，0.162 mmol)並在氬氣下將所得反應混合物脫氣10 min。然後，在27℃下向該反應混合物添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼烷(271 mg，1.081 mmol)，接著添加RuPhos Pd G3 (4.52 mg，5.40 µmol)。將該反應混合物加熱至100℃並攪拌16小時。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，50% EtOAc/石油醚，Rf = 0.4，UV活性)。一經完成，該反應混合物即用EtOAc (50 mL)稀釋並濾過小矽藻土墊。該矽藻土墊用EtOAc (5 × 20 mL)萃取。經組合之濾液用水(2 × 10 mL)洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供呈淺黃色半固體之粗殘餘物(90 mg)，其係藉由使用下列條件之製備型HPLC純化：移動相A = 10 mM碳酸氫銨(水溶液)；移動相B =乙腈；管柱= X-Select-C18 (150 x 25 Mm，10 µ)；流動速率= 25 mL/min；梯度(時間(分鐘)/ B%) = 0/57、15/57、15.1/98、20/98、20.1/57、23/57；樣本溶液(溶解於) =乙腈:水:THF；溫度=周圍溫度。將含有產物之溶離份收集、冷凍，及然後凍乾以提供呈白色固體之2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(3-(1,4-二甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-(3P)-7-(6-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)乙醯胺。1H-NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = 8.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.42–8.34 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.82–6.51 (m, 4H), 4.81 (dd, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 4.65–4.54 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.49–3.42 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.06–2.99 (m, 1H), 2.90 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.46–2.37 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.36–1.31 (m, 1H), 1.02–0.98 (m, 1H)。LCMS方法B：滯留時間= 2.73 min；可見離子= 905.55 (M+H)。
實例140之製備：2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(3-(1,4-二甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-(3P)-7-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)乙醯胺
Figure 02_image682
合成方案：
Figure 02_image684
向N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(「實例64」，20 mg，0.022 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(0.200 mL)中之經攪拌溶液添加磷酸三鉀(13.92 mg，0.066 mmol)並在氬氣下將所得反應混合物脫氣5 min。然後，在27℃下向該反應混合物添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼烷(54.9 mg，0.437 mmol)，接著添加RuPhos-Pd-G3 (1.828 mg，2.185 µmol)。將該反應混合物加熱至90℃並攪拌16小時。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，80% EtOAc/石油醚，Rf = 0.4，UV活性)。一經完成，該反應混合物即用EtOAc (50 mL)稀釋並濾過小矽藻土墊。該矽藻土墊用EtOAc (5 × 20 mL)萃取。經組合之濾液用水(2 × 20 mL)洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以獲得呈淺黃色半固體之粗殘餘物(45 mg)。此材料係藉由使用0至60% EtOAc/石油醚溶析之矽膠層析術(4 g管柱)純化。收集含有產物之溶離份並在減壓下濃縮以提供呈灰白色固體之2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-(3-(1,4-二甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-(3P)-7-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)乙醯胺。1H-NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = 8.78 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.79–6.50 (m, 4H), 4.83–4.79 (m, 1H), 4.64–4.53 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.58–3.42 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.06–3.00 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.43–2.37 (m, 2H), 1.36–1.33 (m, 1H), 1.00–0.96 (m, 1H)。LCMS方法D：滯留時間= 5.09 min；可見離子= 895.46 (M+H)。
實例141之製備：2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-((3P)-3-(1,4-二甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(噠嗪-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)乙醯胺
Figure 02_image686
合成方案：
Figure 02_image688
向N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(噠嗪-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(「實例49」，45 mg，0.051 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.400 mL)中之經攪拌溶液添加磷酸三鉀(32.4 mg，0.153 mmol)並在氬氣下將所得反應混合物脫氣5 min。然後，在27℃下向該反應混合物添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼烷(256 mg，1.019 mmol)，接著添加RuPhos-Pd-G3 (8.52 mg，10.19 µmol)。將該反應混合物加熱至90℃並攪拌16小時。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，50% EtOAc/石油醚，Rf = 0.3，UV活性)。一經完成，該反應混合物即用EtOAc (50 mL)稀釋並濾過小矽藻土墊。該矽藻土墊用EtOAc (5 × 20 mL)萃取。經組合之濾液用水(2 × 20 mL)洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈淺黃色半固體之粗殘餘物(95 mg)。此材料係藉由使用下列條件之製備型HPLC純化：移動相A = 10 mM碳酸氫銨(水溶液)；移動相B =乙腈；管柱= X-Select-C18 (250 x 19 mm，5 µ)；流動速率= 25 mL/min；梯度(時間(分鐘)/ B%) = 0/50、14/50、14.1/98、22/98、22.1/50、25/50；樣本溶液(溶解於) =乙腈:水:THF；溫度=周圍溫度。將含有產物之溶離份收集並冷凍，及然後凍乾以提供呈灰白色固體之2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)-N-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-((3P)-3-(1,4-二甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(噠嗪-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)乙醯胺。1H-NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = 9.27 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.38–8.33 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 8.6, 5.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.79–6.52 (m, 4H), 4.83–4.81 (m, 1H), 4.64–4.53 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 13.8, 4.6 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.07–3.01 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.44–2.38 (m, 2H), 1.37–1.31 (m, 1H), 1.00–0.97 (m, 1H)。LCMS方法B：滯留時間= 2.42 min；可見離子= 863.42 (M+H)。
實例142之製備：N-((S)-1-(7-(2-(第三丁基磺醯基)苯基)-(3P)-3-(3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺
Figure 02_image690
合成方案：
Figure 02_image692
向N-((S)-1-(7-(2-(第三丁基磺醯基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(「實例143」，40 mg，0.037 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.4 mL)中之經攪拌溶液添加磷酸三鉀(23.64 mg，0.111 mmol)並在氬氣下將所得反應混合物脫氣5 min。然後，在27℃下向該反應混合物添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼烷(186 mg，0.742 mmol)，接著添加RuPhos-Pd-G3 (6.21 mg，7.42 µmol)。將該反應混合物加熱至90℃並攪拌18小時。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，50% EtOAc/石油醚，Rf = 0.4，UV活性)。一經完成，該反應混合物即用EtOAc (50 mL)稀釋並濾過小矽藻土墊。該矽藻土墊用EtOAc (5 × 20 mL)萃取。經組合之濾液用水(2 × 10 mL)洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈淺黃色半固體之粗殘餘物(110 mg)。此材料係藉由使用下列條件之製備型HPLC純化：移動相A = 10 mM碳酸氫銨(水溶液)；移動相B =乙腈；管柱= X-Select CSH C18 (250 x 19 mm，5 µ)；流動速率= 25 mL/min；梯度(時間(分鐘)/ B%) = 0/65、2/65、10/35、20/35；樣本溶液(溶解於) =乙腈:THF；溫度=周圍溫度。將含有產物之溶離份合併、冷凍，及然後凍乾以提供呈灰白色固體之N-((S)-1-(7-(2-(第三丁基磺醯基)苯基)-(3P)-3-(3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。1H-NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.87–7.83 (m, 2H), 7.77–7.73 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.21–7.18 (m, 1H), 7.12–7.09 (m, 1H), 6.78–6.51 (m, 2H), 6.43 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.15–5.85 (m, 1H), 4.74–4.58 (m, 3H), 4.35–4.31 (m, 1H), 3.94–3.91 (m, 1H), 3.37–3.32 (m, 1H), 2.99–2.93 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.89–2.83 (m, 1H), 2.44–2.38 (m, 2H), 1.36–1.31 (m, 1H), 1.18 (s, 9H), 1.08–1.02 (m, 2H), 1.01–0.96 (m, 3H)。LCMS方法A：滯留時間= 6.50 min；可見離子= 1057.2 (M+H)。
實例143之製備：N-((S)-1-((7-(2-(第三丁基磺醯基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺
Figure 02_image694
在26℃下在N2 氣氛下向N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(250 mg，0.129 mmol)、1-溴-2-(第三丁基磺醯基)苯(54.2 mg，0.194 mmol)於THF (4 mL)及水(4 mL)中之經攪拌溶液添加磷酸氫二鉀(67.4 mg，0.387 mmol)。用N2 鼓泡將該混合物脫氣10 min及然後向該反應混合物添加二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸]鈀(II) (4.88 mg，6.45 µmol)。在60℃下將該混合物攪拌5 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，80% EtOAc/石油醚，Rf = 0.3)。在反應完成後，該反應混合物用水(20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(2 x 35 mL)萃取。經組合之有機物係於無水Na2 SO4 上乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供粗產物。此材料係藉由使用下列條件之製備型HPLC純化：移動相A = 0.1%甲酸於水中；移動相B =乙腈；管柱= Synergy Polar (250 x 21 mm，4.7 µ)；流動速率= 18mL/min；梯度(時間(分鐘)/ B%) = 0/15、2/15、10/50；樣本溶液(溶解於) =乙腈:水:THF；溫度=周圍溫度。將含有純產物之溶離份合併、冷凍，及然後凍乾以提供呈灰白色固體之N-((S)-1-((7-(2-(第三丁基磺醯基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.98 (br s, 1H), 9.24 (br s, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.89–7.73 (m, 4H), 7.61–7.46 (m, 3H), 7.04–6.75 (m, 2H), 6.61–6.56 (m, 2H), 6.23–5.96 (m, 1H), 4.71–4.55 (m, 2H), 4.46–4.40 (m, 1H), 4.28–4.19 (m, 1H), 3.92–3.86 (m, 1H), 3.41–3.34 (m, 1H), 2.98–2.92 (m, 1H), 2.88–2.82 (m, 1H), 2.46–2.40 (m, 2H), 1.35–1.29 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.97–0.82 (m, 5H)。LCMS方法A：滯留時間= 6.77 min；可見離子= 1077.00 (M+H)。
實例144之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺
Figure 02_image696
在26℃下在N2 氣氛下向N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(250 mg，0.213 mmol)及N-(2-溴苯基)-N-甲基甲磺醯胺(89 mg，0.320 mmol)於THF (4 mL)及水(4 mL)中之經攪拌溶液添加磷酸氫二鉀(112 mg，0.640 mmol)。經由N2 鼓泡將該混合物脫氣10 min。然後，向該反應混合物添加二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸]鈀(II) (8.07 mg，10.67 µmol)並在60℃下將該混合物攪拌5 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，80% EtOAc/石油醚，Rf = 0.3)。在反應完成後，該反應混合物用水(20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(2 x 35 mL)萃取。經組合之有機物係於無水Na2 SO4 上乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供粗產物。此材料係藉由使用下列條件之製備型HPLC純化：移動相A = 10 mM碳酸氫銨(水溶液)；移動相B =乙腈；管柱= X-Select C18 (250 x 19 mm，5 µ)；流動速率= 16 mL/min；梯度(時間(分鐘)/ B%) = 0/40、2/40、10/50；樣本溶液(溶解於) =乙腈:THF:MeOH；溫度=周圍溫度。將含有純產物之溶離份合併、冷凍，及然後凍乾以提供呈灰白色固體之N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.98 (br s, 1H), 9.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85–7.81 (m, 2H), 7.72–7.61 (m, 2H), 7.61–7.54 (m, 4H), 7.06–7.76 (m, 2H), 6.58 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.07 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.48–4.43 (m, 1H), 4.17–4.13 (m, 1H), 3.86–3.82 (m, 1H), 3.41–3.35 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.01–2.81 (m, 5H), 2.46–2.39 (m, 2H), 1.36–1.31 (m, 1H), 0.92–0.94 (m, 4H), 0.86–0.82 (m, 1H)。LCMS方法B：滯留時間= 2.69 min；可見離子= 1064.30 (M+H)。
實例145之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺
Figure 02_image698
合成方案：
Figure 02_image700
在26℃下在N2 氣氛下向N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(「實例144」，40 mg，0.038 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.400 mL)中之經攪拌溶液添加磷酸三鉀(23.93 mg，0.113 mmol)。經由N2 鼓泡將該混合物脫氣10 min，然後向該混合物添加2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼烷(189 mg，0.752 mmol)，接著添加RuPhos-Pd-G3 (3.14 mg，3.76 µmol)。在75℃下將該混合物攪拌16 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，50% EtOAc/石油醚，Rf = 0.4)。在反應完成後，該反應混合物用乙酸乙酯(40 mL)稀釋並濾過矽藻土墊。該矽藻土墊用乙酸乙酯(5 X 20 mL)萃取。經組合之濾液係於無水Na2 SO4 上乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供粗產物。此材料係藉由使用下列條件之製備型HPLC純化：移動相A = 10 mM碳酸氫銨(水溶液)；移動相B =乙腈；管柱= X-Select CSH C18 (150 x 19 mm，5 µ)；流動速率= 19 mL/min；梯度(時間(分鐘)/ B%) = 0/50、2/50、10/60；樣本溶液(溶解於) =水:乙腈:THF；溫度=周圍溫度。將含有純產物之溶離份合併、冷凍，及然後凍乾以提供呈灰白色固體之N-((S)-1-((3P)-3-(3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.96 - 9.86 (m, 1H), 9.30 - 9.24 (m, 1H), 8.29 - 8.21 (m, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 3H), 7.59 - 7.44 (m, 3H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 7.06 - 6.88 (m, 2H), 6.55 - 6.45 (m, 2H), 6.27 - 5.92 (m, 1H), 4.77 - 4.60 (m, 2H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 3H), 3.04 - 2.82 (m, 5H), 2.80 - 2.58 (m, 3H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 1.40 - 1.32 (m, 1H), 1.08 - 0.89 (m, 4H), 0.84 - 0.76 (m, 1H)。LCMS方法A：滯留時間= 6.24 min；可見離子= 1044.10 (M+H)。
1-溴-3-(第三丁基磺醯基)苯之製備：
Figure 02_image702
在0℃下在氮氣氛下向(3-溴苯基)(第三丁基)硫烷(10 g，24.47 mmol)於DCM (100 mL)中之經攪拌溶液分批添加mCPBA (20 g，116 mmol)。容許將反應混合物升溫至28℃及然後攪拌24 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，20% EtOAc/石油醚，Rf = 0.3，UV活性)。一經完成，該反應混合物即用水(100 mL)稀釋並用DCM (3 × 300 mL)萃取。經組合之有機層用飽和硫代硫酸鈉(2 × 200 mL)，飽和NaHCO3 (2 × 200 mL)，接著鹽水(500 mL)洗及然後係於無水Na2 SO4 上乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生灰白色固體之粗化合物。此材料係藉由用0至5% EtOAc/石油醚溶析之矽膠層析術純化。收集含有產物之溶離份並在減壓下濃縮以提供呈灰白色固體之1-溴-3-(第三丁基磺醯基)苯(5 g，15%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.02–7.99 (m, 1H), 7.93–7.91 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.64 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H)。
2-(3-(第三丁基磺醯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷之製備：
Figure 02_image704
向1-溴-3-(第三丁基磺醯基)苯(500 mg，1.752 mmol)及雙(頻哪醇)二硼烷(667 mg，2.63 mmol)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液添加乙酸鉀(860 mg，8.76 mmol)。在經由氮鼓泡下將反應混合物脫氣10 min，然後向該反應混合物添加PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(229 mg，0.280 mmol)。在80℃下將該混合物攪拌16 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，30% EtOAc/石油醚，Rf = 0.5，UV活性)。一經完成，即使該反應混合物濾過小矽藻土墊。該矽藻土墊用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。經組合之濾液用水(20 mL)，鹽水(10 mL)洗，於無水Na2 SO4 上乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供呈棕色液體之2-(3-(第三丁基磺醯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(250 mg，16%)。此材料無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。
實例146之製備：N-((S)-1-(7-(3-(第三丁基磺醯基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺
Figure 02_image706
在27℃下向經由氮氣鼓泡脫氣10 min之N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(50 mg，0.051 mmol)於THF (5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液添加2-(3-(第三丁基磺醯基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(65.7 mg，0.077 mmol)及磷酸氫二鉀(44.4 mg，0.255 mmol)。向反應混合物添加二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸]鈀(II) (2.93 mg，3.06 µmol)及然後在70℃下將該混合物攪拌3 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，50% EtOAc/石油醚，Rf = 0.3，UV活性)。一經完成，即使該反應混合物濾過矽藻土墊。該矽藻土墊用EtOAc (30 mL)萃取。經組合之濾液係於無水Na2 SO4 上乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供呈棕色固體之粗產物，其係藉由使用下列條件之製備型HPLC純化：移動相A = 10 mM碳酸氫銨(水溶液)；移動相B =乙腈；管柱= Kromosil-苯基C18 (150 x 25 mm，10 µ)；流動速率= 25 mL/min；梯度(時間(分鐘)/ B%) = 0/60、15/60、15.1/98、18/98、18.1/60、20/60；樣本溶液(溶解於) =水:乙腈:THF；溫度=周圍溫度。將含有產物之溶離份收集、冷凍並凍乾以提供呈灰白色固體之N-((S)-1-(7-(3-(第三丁基磺醯基)苯基)-(3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.97 (br s, 1H), 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.34–8.29 (m, 2H), 8.18 (br s, 1H), 8.07–8.02 (m, 2H), 7.99–7.95 (m, 1H), 7.92–7.88 (m, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.06–6.76 (m, 2H), 6.61 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.11 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.46–4.40 (m, 1H), 4.26–4.19 (m, 1H), 3.94–3.88 (m, 1H), 3.41–3.35 (m, 1H), 3.03–2.97 (m, 1H), 2.99–2.83 (m, 1H), 2.46–2.41 (m, 2H), 1.34 (s, 10H), 1.24 (br s, 1H), 0.97–0.82 (m, 4H)。LCMS方法B：滯留時間= 2.83 min；可見離子= 1077.3 (M+H)。
N-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)苯基)甲磺醯胺之製備：
Figure 02_image708
向N-(4-溴苯基)-N-甲基甲磺醯胺(1.5 g，5.45 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之經攪拌溶液添加雙(頻哪醇)二硼烷(2.077 g，8.18 mmol)及乙酸鉀(0.535 g，5.45 mmol)。經由氮鼓泡將反應混合物脫氣10 min。向該反應混合物添加PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(0.712 g，0.872 mmol)及然後在90℃下將該混合物攪拌16 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，30% EtOAc/石油醚，Rf = 0.5，UV活性)。一經完成，即使該反應混合物濾過小矽藻土墊。該矽藻土墊用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。經組合之濾液用水(20 mL)，鹽水(10 mL)洗，於無水Na2 SO4 上乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供呈棕色液體之粗化合物。此材料係藉由用0至10% EtOAc/石油醚溶析之矽膠層析術純化。將含有產物之溶離份合併並在減壓下濃縮以提供呈灰白色固體之N-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)苯基)甲磺醯胺(200 mg，9%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 1.31 (s, 12H)。
N-甲基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)苯基)甲磺醯胺之製備：
Figure 02_image710
向N-(3-溴苯基)-N-甲基甲磺醯胺(1 g，3.45 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之經攪拌溶液添加雙(頻哪醇)二硼烷(1.315 g，5.18 mmol)及乙酸鉀(0.678 g，6.91 mmol)。經由氮氣鼓泡將反應混合物脫氣10 min。向該反應混合物添加PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(0.423 g，0.518 mmol)及然後在90℃下將該混合物攪拌16 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，30% EtOAc/石油醚，Rf = 0.5，UV活性)。一經完成，即使該反應混合物濾過小矽藻土墊。該矽藻土墊用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。經組合之濾液用水(20 mL)，鹽水(30 mL)洗，於無水Na2 SO4 上乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供呈棕色液體之粗化合物。此材料係藉由用0至10% EtOAc/石油醚溶析之矽膠層析術純化。收集含有產物之溶離份並在減壓下濃縮以提供呈棕色固體之N-甲基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)苯基)甲磺醯胺(250 mg，13%產率)。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 7.76–7.69 (m, 2H), 7.54–7.48 (m, 1H), 7.40–7.37 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.35 (s, 12H)。
實例147之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺
Figure 02_image712
向在27℃下並經由氮氣鼓泡脫氣10 min之N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(50 mg，0.051 mmol)於THF (4 mL)及水(0.5 mL)中之經攪拌溶液添加N-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)苯基)甲磺醯胺(28.3 mg，0.077 mmol)及磷酸三鉀(108 mg，0.510 mmol)。向反應混合物添加二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸]鈀(II) (2.93 mg，3.06 µmol)及然後在70℃下將該混合物攪拌3 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，50% EtOAc/石油醚，Rf = 0.3，UV活性)。一經完成，即使該反應混合物濾過小矽藻土墊。該矽藻土墊用EtOAc (30 mL)萃取。經組合之濾液係於無水Na2 SO4 上乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以產生呈棕色固體之粗化合物，其係藉由使用下列條件之製備型HPLC純化：移動相A = 10 mM碳酸氫銨(水溶液)；移動相B =乙腈；管柱= YMC Triart C18 (150 x 25 mm，10 µ)；流動速率= 25 mL/min；梯度(時間(分鐘)/ B%) = 0/50、2/50、10/70；樣本溶液(溶解於) =水:乙腈:THF；溫度=周圍溫度。將含有產物之溶離份合併並在減壓下濃縮。將剩餘之溶液(水溶液)冷凍及然後凍乾以提供呈灰白色固體之N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 10.1–9.95 (br s, 1H), 9.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04–7.99 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (br s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46–7.36 (m, 2H), 7.06–6.76 (m, 2H), 6.61 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.10 (t, J = 55.7 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.48–4.42 (m, 1H), 4.20 (br s, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.38 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.01–2.96 (m, 1H), 2.87–2.81 (m, 1H), 2.47–2.40 (m, 2H), 1.36–1.30 (m, 1H), 0.93 (br s, 5H)。LCMS方法A：滯留時間= 6.51 min；可見離子= 1064.1 (M+H)。
實例148之製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺
Figure 02_image714
向在27℃下並用氮氣鼓泡脫氣10 min之N-((S)-1-((3P)-7-溴-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(50 mg，0.051 mmol)於THF (4 mL)及水(0.5 mL)中之經攪拌溶液添加N-甲基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)苯基)甲磺醯胺(42.6 mg，0.077 mmol)及磷酸三鉀(108 mg，0.510 mmol)。向反應混合物添加二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸]鈀(II) (2.93 mg，3.06 µmol)及然後在70℃下將該反應混合物攪拌3 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，50% EtOAc/石油醚，Rf = 0.3，UV活性)。一經完成，即使該反應混合物濾過小矽藻土墊。該矽藻土墊用EtOAc (30 mL)萃取。經組合之濾液係於無水Na2 SO4 上乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈棕色固體之粗化合物，其係藉由使用下列條件之製備型HPLC純化：移動相A = 10 mM碳酸氫銨(水溶液)；移動相B =乙腈；管柱= YMC Triart C8 (150 x 25 mm，10 µ)；流動速率= 25 mL/min；梯度(時間(分鐘)/ B%) = 0/60、15/60、15.1/98、18/98、18.1/60、20/60；樣本溶液(溶解於) =水:乙腈:THF；溫度=周圍溫度。將含有產物之溶離份合併、冷凍，及然後凍乾以提供N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-3-(環丙烷磺醯胺基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-7-(3-(N-甲基甲基磺醯胺基)苯基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺及灰白色固體。1 HNMR (400 MHz, MeOH-d4 ) δ = 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79–7.76 (m, 1H), 7.64–7.56 (m, 2H), 7.38–7.35 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81–6.52 (m, 4H), 6.18–5.86 (m, 1H), 4.76–4.71 (m, 1H), 4.69–4.56 (m, 2H), 4.42–4.31 (m, 1H), 3.97–3.87 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.41–3.37 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 14.0, 9.2 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.89 (tt, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 2.45–2.37 (m, 2H), 1.37–1.28 (m, 1H), 1.13–1.03 (m, 2H), 1.01–0.89 (m, 3H)。LCMS方法D：滯留時間= 5.28 min；可見離子= 1064.09 (M+H)。
2-胺基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸之製備：
Figure 02_image716
步驟1：2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)苯甲酸甲酯之製備
在26℃下在N2 氣氛下向4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(600 g，2307 mmol)於1,4-二噁烷(6000 mL)中之經攪拌溶液添加雙(頻哪醇)二硼烷(615 g，2423 mmol)及乙酸鉀(679 g，6922 mmol)。藉由鼓泡N2 氣體通過混合物10 min將反應混合物脫氣。向該反應混合物添加PdCl2 (dppf) (84 g，115 mmol)及然後在80℃下將該混合物攪拌3小時。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，20% EtOAc/石油醚，Rf = 0.4)。一經完成，即在減壓下濃縮該反應混合物。將所得殘餘物溶解於EtOAc (6000 mL)中及然後用水(2400 mL)稀釋。混合該混合物及然後濾過矽藻土墊以移除固體。該矽藻土墊用EtOAc (2400 mL)萃取。分離經組合之濾液，並分離有機層，於無水Na2 SO4 上乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供粗產物。用乙醚如下研磨此材料：首先，該材料用Et2 O (2400 mL)研磨並經由過濾收集所得灰白色固體，用Et2 O (2 x 900 mL)洗，並保留(480 g經分離)。一經在N2 氣流下將經組合之濾液濃縮至原始體積之一半，即將該溶液冷卻至低於周圍溫度並使灰白色固體沈澱。經由過濾收集該沈澱，用Et2 O (2 x 600 mL)洗，並保留(90 g經分離)。一經在N2 氣流下將經組合之濾液濃縮至原始體積之一半，即將該溶液冷卻至低於周圍溫度並使灰白色固體沈澱。經由過濾收集該沈澱，用Et2 O (2 x 600 mL)洗，並將此材料(30 g經分離)與先前經分離之固體組合以提供呈灰白色固體之產物2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)苯甲酸甲酯，600 g (83%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.20–8.14 (m, 1H), 8.10–8.05 (m, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.33 (s, 12H)。GCMS純度= 97.5%。
步驟2：2-硝基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯之製備
在26℃下在N2 氣氛下向2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)苯甲酸甲酯(600 g，1954 mmol)及2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(357 mL，2931 mmol)於四氫呋喃(THF) (5214 mL)中之溶液緩慢添加磷酸三鉀(1244 g，5861 mmol)於水(1307 mL)中之溶液。藉由鼓泡N2 氣體通過該混合物10 min將反應混合物脫氣。向該混合物添加二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸]鈀(II) (73.8 g，98 mmol)，然後在氮氣氛下在60℃下將該混合物攪拌16小時。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，20% EtOAc/石油醚，Rf = 0.3)。一經完成，即在減壓下濃縮該反應混合物且所得殘餘物用乙酸乙酯(5000 mL)稀釋及然後用水(2 x 2000 mL)洗。有機層係於無水Na2 SO4 上乾燥，過濾，並濃縮至乾燥。將殘餘物與乙醚(634 mL)混合並經由過濾收集固體，用Et2 O (634 mL)洗，及然後在真空下乾燥以提供灰白色固體(420 g經分離)，將其保留。一經在N2 氣流下將經組合之濾液(紅色)濃縮至原始體積之一半，灰白色固體即沈澱。經由過濾收集該等固體，用乙醚(2 x 634 mL)洗，並將經分離之材料(80 g)與先前經分離之固體組合。在真空下乾燥混合材料以提供呈灰白色固體之2-硝基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯，500 g (75%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.82–8.78 (m, 1H), 8.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H)。LCMS純度= 95.71%。
步驟3：2-胺基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯之製備
在26℃下向2-硝基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯(500 g，1528 mmol)於乙醇(6945 mL)及水(695 mL)中之溶液添加Fe粉(853 g，15.3 mol)及NH4 Cl (817 g，15.3 mol)。在70℃下將反應混合物攪拌16小時。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，20% EtOAc/石油醚 RF：0.4)。一經完成，即使該反應混合物在仍熱時濾過矽藻土墊並在減壓下濃縮濾液。所得殘餘物用水(2500 mL)稀釋及然後用EtOAc (2 x 5000 mL)萃取。經組合之有機物用鹽水溶液(3000 mL)洗及然後於無水Na2 SO4 上乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈黃色固體之2-胺基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯，330 g (69%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.30–9.28 (m, 1H), 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。LCMS純度= 95.51%。
步驟4：2-胺基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸之製備
在20℃下向2-胺基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯(320 g，1077 mmol)於甲醇(1600 mL)及THF (1600 mL)中之溶液滴加5 M氫氧化鈉水溶液(646 mL，3230 mmol)。在60℃下將反應混合物攪拌16小時。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，80% EtOAc/石油醚 RF：0.3)。一經完成，即在減壓下濃縮該反應混合物以移除揮發性有機物及然後藉由添加1 N HCl水溶液將所得殘餘物酸化至pH~4。經由過濾收集固體並用水(5000 mL)洗。在真空下乾燥固體及然後在50℃烘箱中進一步乾燥24小時以提供呈黃色固體之2-胺基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸，288 g (91%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.31–9.26 (m, 1H), 7.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.90–7.85 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 1.7, 8.4 Hz, 1H)。LCMS純度= 96.71%。
實例3之替代製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image354
合成方案：
Figure 02_image719
步驟1：(S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)甲基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁基酯之製備
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(76 g，253 mmol)及2-胺基-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸(79 g，279 mmol)於乙腈(2560 mL)中之經攪拌溶液添加吡啶(49.2 mL，608 mmol)及然後將混合物冷卻至-5℃並在此溫度下攪拌10 min。在-5℃下向該混合物緩慢添加T3P (50%於EtOAc中，754 mL，1266 mmol)。在-5℃下將該反應混合物攪拌2小時，然後向該混合物一次性添加N-(7-胺基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺(100 g，253 mmol)。將該混合物緩慢升溫至25℃並攪拌18小時。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，40% EtOAc/石油醚 Rf = 0.2)。一經完成，即在減壓下濃縮該反應混合物以移除乙腈及吡啶。將所得殘餘物稀釋於EtOAc (2500 mL)中並用2 M氫氧化鈉水溶液(~4000 mL)，接著鹽水(4000 mL)洗。有機層係於Na2 SO4 上乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供粗產物。此材料係藉由用30至40% EtOAc/石油醚溶析之矽膠層析術純化。收集含有所需產物之溶離份並在減壓下濃縮以提供呈同手性阻轉異構體(非對映異構體)之混合物之(S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)甲基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁基酯(215 g，87%產率，黃色固體)。LCMS純度= 94.91%。
步驟2：(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-4-側氧基-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺之製備
在27℃下向(S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)甲基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁基酯(425 g，459 mmol)於TFA (1415 mL，18.4 mol)中之經攪拌溶液緩慢添加三氟甲磺酸(122 mL，1378 mmol)。在氮氣氛下將該溶液攪拌2小時。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，50% EtOAc/石油醚 Rf = 0.2)。一經完成，即在溫和之氮氣流下移除揮發物。將所得殘餘物溶解於EtOAc (3000 mL)中。有機溶液用2 M氫氧化鈉(4000 mL，足以達成水相pH ＞7)，接著鹽水(4000 mL)洗。有機層係於Na2 SO4 上乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供呈同手性阻轉異構體(非對映異構體)之混合物之粗(S)-N-(7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-4-側氧基-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(425 g，97%產率，黃色固體)。重複上文製程並將來自實例之產物組合(總計825 g)、混合，及然後藉由用於DCM中之5至10% MeOH溶析之矽膠層析術純化。將含有所需產物之溶離份合併及然後在減壓下濃縮以提供黃色固體，580 g，阻轉異構體(非對映異構體)之混合物。將一部分此材料(490 g)與甲醇(5000 mL，10V)混合及然後過濾以移除保留之固體。在減壓下濃縮濾液以提供255 g產物，有利於所需阻轉異構體之~85:15比率之阻轉異構體。將此材料溶解於甲醇:乙腈(10:90，約1.5 L)中。所得溶液係經使用下列方法之製備型SFC層析術：管柱= (R,R) Welk-01，30 x 250 mm，5 µ；溶析液= CO2 :甲醇(1:1)；流動速率= 100.0 g/min；背壓= 100.0 bar；偵測= 254 nm (UV)；堆疊時間= 14.0 min；每次注射之負荷= 1000 mg。分別收集兩個峰值並在減壓下濃縮主要峰值(第二溶析)以提供呈黃色固體之(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-4-側氧基-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺，199 g。此材料受0.5%之其他阻轉異構體(溶析之第一峰值)污染；因此，遵循上文描述之方法，一部分材料(173 g)係經第二輪製備型SFC純化。將對應於主要峰值之溶離份合併並在減壓下濃縮以獲得呈黃色固體之(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-4-側氧基-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺，160 g。該材料係單一立體異構體。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40–7.34 (m, 2H), 7.01 (tt, J = 9.5, 2.2 Hz, 1H), 6.81–6.72 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.62–3.57 (m, 1H), 3.38–3.34 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.92–2.85 (m, 1H)。LCMS純度= 95.86%。
步驟3：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺之製備
在27℃下在N2 氣氛下向(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-4-側氧基-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(40 g，56.7 mmol)於DMF (280 mL)中之經攪拌溶液添加2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(17.99 g，68.1 mmol)，接著添加EDC.HCl (13.05 g，68.1 mmol)、HOBt水合物(10.43 g，68.1 mmol)及N-甲基嗎啉(24.95 mL，227 mmol)。在27℃下將反應攪拌16小時。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，50% EtOAc/石油醚 Rf = 0.5)。一經完成，該反應混合物即用冰水(2000 mL)稀釋並經由過濾將經沈澱之固體分離，用冰水(2000 mL)洗，並在減壓下乾燥以提供呈灰白色固體之粗N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺，60 g (98%產率)。LCMS純度= 88.31%。將上文製程重複額外三次以產生總計233 g粗產物。此粗材料係以兩個相等之部分經由用於石油醚中之40% EtOAC溶析之矽膠層析術純化。組合因此獲得之經純化之產物並在異丙醇(1650 mL)中在95℃下加熱2小時及然後歷時16 h緩慢冷卻至27℃以促進結晶。經由過濾收集所得固體，用異丙醇(1200 mL)洗，及然後在真空下乾燥。藉由使用研缽及研杵研磨化合物及然後在52℃烘箱中將細固體維持1至2 h移除痕量異丙醇殘餘物；將研磨及加熱之此方法重複額外4次直至完全移除殘餘之異丙醇以提供呈灰白色固體之N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺，132.2 g (80%產率)。1 H NMR (丙酮-d6) δ: 9.40 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.88 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.69 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.41 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.14 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.86 (tt, J=9.3, 2.2 Hz, 1H), 6.73 (br d, J=6.3 Hz, 2H), 6.77 (br t, J=54.7 Hz, 1H), 4.93 (td, J=8.9, 4.8 Hz, 1H), 4.65-4.77 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.56 (dd, J=14.3, 4.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (dd, J=14.0, 9.2 Hz, 1H), 2.41-2.53 (m, 2H), 1.37-1.43 (m, 1H), 0.95-1.00 (m, 1H)。LCMS方法A：滯留時間= 6.59 min；可見離子= 951.0 (M+H)，純度= 99.78%。
2-胺基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸之製備：
Figure 02_image721
合成方案：
Figure 02_image723
步驟1：2-胺基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)苯甲酸甲酯之製備
在氬下在97℃下將2-胺基-4-溴苯甲酸甲酯(10 g，43.5 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷) (11.04 g，43.5 mmol)、PdCl2 (dppf) (1.590 g，2.173 mmol)及乙酸鉀(12.80 g，130 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之混合物加熱2 h。將該混合物冷卻至室溫及然後用DCM稀釋。有機層用水，接著鹽水洗，於MgSO4 上乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供粗產物。粗產物係經由矽膠層析術(330 g管柱，5至30% EtOAc:己烷)純化以提供呈黃色固體之產物2-胺基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)苯甲酸甲酯(9.2 g，76 %)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.86 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.06 (dd, J=7.90, 1.04 Hz, 1 H), 5.67 (br s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 1.37 (s, 12 H)。
步驟2：2-胺基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯之製備
在圓底燒瓶中組合2-胺基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼-2-基)苯甲酸甲酯(14.8 g，53.4 mmol)、2-氯-4-(二氟甲基)嘧啶(8.79 g，53.4 mmol)、PdCl2 (xantphos) (2.019 g，2.67 mmol)及碳酸鉀(22.14 g，160 mmol)。用橡膠隔片密封該燒瓶並向該燒瓶添加1,4-二噁烷(200 mL)及水(50.0 mL)。然後用氬回填該燒瓶(真空，然後用氬回填3次)。在60℃下將該混合物攪拌3.5 h。將該混合物冷卻至室溫並在減壓下移除揮發性有機物以提供水性混合物。將漿體溶解於EtOAc (300 mL)中及然後用水(400 mL)進一步稀釋。混合該混合物及然後濾過矽藻土墊以移除不溶性材料。然後分離有機層並用鹽水洗，於MgSO4 上乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於最少量EtOAc (100 mL)中及然後與矽藻土混合並在減壓下濃縮以提供自由流動之粉末。將此粉末分為三個相等之部分且各部分係經用(95:5水:MeCN + 0.1%甲酸):(95:5 MeCN:水+ 0.1%甲酸) 25:75à0:100溶析之逆相層析術(415g RediSep Gold C18管柱)。將含有所需產物之溶離份合併並在減壓下部分濃縮以提供水性混合物。將漿體與EtOAc組合並藉由添加5 N NaOH水溶液使水層呈輕微鹼性(pH 8)。混合該混合物及然後將有機層分離並用鹽水洗，於MgSO4 上乾燥，並在減壓下濃縮以提供呈深黃色固體之產物2-胺基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯(10.2 g，68%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.02 (br d, J=4.77 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.76 (br d, J=8.35 Hz, 1 H), 7.55 (br d, J=4.77 Hz, 1 H), 6.52 - 6.78 (m, 1 H), 5.88 (br s, 2 H), 3.94 (s, 3 H)。LCMS方法G：滯留時間= 2.66 min；可見離子= 321.1 (M+MeCN)。
步驟3：2-胺基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸之製備
向2-胺基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯(12 g，43.0 mmol)於甲醇(50 mL)及THF (50.0 mL)中之溶液添加5 N氫氧化鈉水溶液(25.8 mL，129 mmol)及然後在60℃下將混合物攪拌1 h，之後LCMS分析即指示該反應完成。將該混合物冷卻至室溫及然後向該混合物添加1 M HCl水溶液(129 mL，129 mmol)。一經向黏稠黃色漿體添加EtOAc (250 mL)及水(150 mL)，該黃色漿體即部分溶解；有機層係渾濁的，而水層呈均質。有機層用鹽水洗並保持渾濁。分離並加熱有機層直至渾濁混合物變為澄清黃色溶液。該溶液係於MgSO4 上乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供呈黃色固體之產物2-胺基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸(11.3 g，99 %)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ ppm 9.06 (d, J=5.07 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=1.19 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.49, 1.64 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=5.07 Hz, 1 H), 6.66 - 6.91 (m, 1 H)。LCMS方法G：滯留時間= 2.14 min；可見離子= 307.0 (M+MeCN)。
2-胺基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸之替代製備：
Figure 02_image721
合成方案：
Figure 02_image725
4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯之製備：
此化合物係以200 g規模藉由遵循WO 2005037796及J. Am. Chem. Soc., 2018, 140 (33), 10553–10561報導之製程製備。
步驟1：4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯之製備
在氮氣氛下在27℃下向4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(340 g，1307 mmol)於DMF (3000 mL)中之經攪拌溶液添加氰化銅(I) (234 g，2615 mmol)。然後在150℃下將反應混合物攪拌5 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，20% EtOAc/石油醚，Rf = 0.6，UV活性)。一經完成，即容許將該反應混合物冷卻至27℃。
將反應混合物倒入EtOAc (5000 mL)中及所得混合物用5%乙二胺溶液(5000 mL)洗以移除銅鹽。然後有機溶液用冰冷之水(3 × 3000 mL)，接著冰冷之鹽水(3000 mL)洗。有機層係於Na2 SO4 上乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以提供呈棕色固體之4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯，280 g (83%)。產物無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。注意：處理方法係經進一步最佳化以避免需過濾：將該反應混合物倒入EtOAc (5000 mL)中及所得混合物用5%乙二胺水溶液(5000 mL)洗以移除銅鹽。然後有機溶液用冰冷之水(3 × 3000 mL)，接著冰冷之鹽水(3000 mL)洗。剩餘方法係與上文描述相同。
步驟2：4-甲脒基-2-硝基苯甲酸甲酯鹽酸鹽之製備
在氮氣氛下向4-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯(280 g，1358 mmol)於MeOH (4000 mL)中之經攪拌溶液添加甲醇鈉(44.0 g，815 mmol)及然後在27℃下將反應混合物攪拌16 h。向該反應混合物添加氯化銨(72.6 g，1358 mmol)及然後在27℃下將該反應混合物攪拌18 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，80% EtOAc/石油醚，Rf = 0.1，UV活性)。一經完成，即過濾該反應混合物，且濾餅用於DCM (3 × 1000 mL)中之10% MeOH萃取。在減壓下濃縮經組合之濾液以獲得呈膠狀固體之粗產物。用EtOAc (1000 mL)研磨此材料以提供呈黃色固體之4-甲脒基-2-硝基苯甲酸甲酯鹽酸鹽，250 g (56%)。產物無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.01 (br s, 3H), 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H)。LCMS純度= 79%。
(E)-4-乙氧基-1,1-二氟丁-3-烯-2-酮之製備：
Figure 02_image727
在0℃下歷時1 h向2,2-二氟乙酸酐(179 mL，1436 mmol)於DCM (1250 mL)中之經攪拌溶液滴加吡啶(128 mL，1580 mmol)及乙氧乙烯(165 mL，1724 mmol)之混合物。容許將反應混合物升溫至27℃及然後攪拌12 h。該反應混合物係係藉由添加冰冷之水(1000 mL)淬滅。將有機層分離並用飽和NaHCO3 水溶液(1000 mL)，然後鹽水(1000 mL)洗，於Na2 SO4 上乾燥，並過濾。在減壓下小心濃縮濾液(壓力≥ 100 mbar；浴溫度≤ 25℃)以提供呈棕色液體之(E)-4-乙氧基-1,1-二氟丁-3-烯-2-酮，180 g (80%)。粗化合物無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 7.84 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.89–5.63 (m, 2H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。GC-MS純度= 95%。
步驟3：4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯甲酸甲酯之製備
在5 L高壓釜燒瓶中在氮氣氛下在27℃下向4-甲脒基-2-硝基苯甲酸甲酯(200 g，708 mmol)於EtOH (2000 mL)中之經攪拌溶液添加(E)-4-乙氧基-1,1-二氟丁-3-烯-2-酮(159 g，1062 mmol)，接著添加三乙胺(296 mL，2124 mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌16 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，20% EtOAc/石油醚，Rf = 0.5，UV活性)。將該反應混合物過濾並在減壓下濃縮濾液以提供呈棕色液體之4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯甲酸甲酯，220 g (58%)。產物無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 9.07–9.00 (m, 1H), 8.80 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78–7.56 (m, 1H), 7.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H)。HPLC純度：58%。
步驟4：2-胺基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯之製備
在27℃下向4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯甲酸甲酯(220 g，711 mmol)於EtOH (2150 mL)及水(215 mL)中之經攪拌溶液添加氯化銨(190 g，3557 mmol)，接著添加鐵(199 g，3557 mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌16 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，20% EtOAc/石油醚，Rf = 0.4，UV活性)。一經完成，即在該反應混合物仍熱時使其濾過矽藻土墊及然後該矽藻土墊用EtOAc (4 × 500 mL)萃取。在減壓下濃縮經組合之濾液以提供呈黃色固體之2-胺基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯，230 g (64%)。產物無需任何進一步純化即可直接用於下一步驟中。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 8.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H)。LCMS純度= 56%。
步驟5：2-胺基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸之製備
在27℃下向2-胺基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯(230 g，461 mmol)於THF (2300 mL)、MeOH (575 mL)及水(192 mL)中之經攪拌溶液添加LiOH (66.3 g，2767 mmol)。在50℃下將反應混合物攪拌16 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，40% EtOAc/石油醚，Rf = 0.1，UV活性)。一經完成，即容許將該反應混合物冷卻至27℃及然後在減壓下濃縮。將粗殘餘物溶解於水(1000 mL)中並用EtOAc (2 × 250 mL)洗。用1 N HCl水溶液將水層酸化至pH ~6。經由過濾收集經沈澱之固體並用水(500 mL)，然後正戊烷(500 mL)洗及然後乾燥以提供呈黃色固體之2-胺基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸，80 g (63%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.87–7.84 (m, 2H), 7.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 54.2 Hz, 1H)。LCMS純度= 96%。
實例56之替代製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺
Figure 02_image460
合成方案：
Figure 02_image730
步驟1：(S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)甲基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁基酯之製備
向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(76 g，253 mmol)及2-胺基-4-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)苯甲酸(73.9 g，279 mmol)於乙腈(2.1 L)中之經攪拌溶液添加吡啶(0.049 L，608 mmol)及將反應混合物冷卻至-5℃並在相同溫度下攪拌10 min。然後在-5℃下向該反應混合物緩慢添加T3P (50%於EtOAc中) (0.754 L，1266 mmol)。在-5℃下將該混合物攪拌20 min，然後容許升溫至27℃，及然後攪拌2 h。在27℃下向該反應混合物一次性添加N-(7-胺基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺(100 g，253 mmol)及然後將該混合物攪拌18 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，40% EtOAc/石油醚，Rf = 0.4，UV活性)。在減壓下濃縮該反應混合物以移除乙腈及然後用EtOAc (1000 mL)稀釋並用水(2000 mL)洗。將有機層分離並用飽和Na2 CO3 水溶液(3 × 500 mL)及然後鹽水(500 mL)洗，於無水Na2 SO4 上乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供呈棕色膠狀液體之粗產物，其係藉由在矽膠上用30至40% EtOAc/石油醚溶析之管柱層析術純化。收集含有所需產物之溶離份並在減壓下濃縮以提供呈同手性阻轉異構體(非對映異構體)之混合物之(S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)甲基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁基酯(180 g，78 %，黃色固體)。
步驟2：(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺之製備
在27℃下在N2 氣氛下向(S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)甲基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁基酯(110 g，121 mmol)於DCM (500 mL)中之經攪拌溶液添加TFA (374 mL，4849 mmol)並將該溶液攪拌10 min。向該溶液添加三氟甲磺酸(32.3 mL，364 mmol)並在27℃下將該溶液攪拌1 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，50% EtOAc/石油醚，Rf = 0.2)。在溫和之氮氣流下移除揮發物。將所得殘餘物溶解於EtOAc (1500 mL)中及然後用1 M NaOH水溶液(2 × 750 mL)，接著鹽水(750 mL)洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供呈灰白色固體之粗產物。此材料係藉由用80至98% EtOAc/石油醚溶析之矽膠層析術純化。收集含有所需產物之溶離份並在減壓下濃縮以提供呈黃色固體之(S)-N-(7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺，65 g (74%)。該產物係同手性阻轉異構體(非對映異構體)之混合物。將上文製程重複額外四次以產生總計310 g之(S)-N-(7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺，將其溶解於DCM:MeCN (30:70，3055 mL)中及然後經使用下列方法之製備型SFC：管柱= (R,R) Welk-01，30 x 250 mm，5 µ；溶析液= CO2 :甲醇(1:1)；流動速率= 90.0 g/min；背壓= 120.0 bar；偵測= 254 nm (UV)；堆疊時間= 16.0 min；每次注射之負荷= 800 mg。分離產生兩個峰值。收集主要峰值(第二溶析)並在減壓下濃縮以提供呈黃色固體之(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺，170 g (51%)。產物係單一立體異構體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 9.16–9.07 (m, 1H), 9.01–8.95 (m, 1H), 8.71–8.62 (m, 1H), 8.46–8.37 (m, 1H), 7.68–7.61 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86–6.55 (m, 2H), 6.54–6.45 (m, 3H), 3.79–3.74 (m, 3H), 3.71–3.63 (m, 1H), 3.44–3.33 (m, 4H), 2.94–2.83 (m, 1H)。LCMS純度= 94%。
步驟3：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺之製備
在27℃下向(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(50 g，61.9 mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(16.34 g，61.9 mmol)及1-羥基苯并三唑水合物(「HOBt水合物」，3.79 g，24.74 mmol)於DMF (500 mL)中之溶液添加N-甲基嗎啉(13.60 mL，124 mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(21.34 g，111 mmol)。在27℃下將反應混合物攪拌16 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，50% EtOAc/石油醚，Rf = 0.5，UV活性)。該反應混合物用冰冷之水(7 L)稀釋及然後攪拌30 min。經由過濾收集經沈澱之固體及然後在真空下乾燥以提供呈灰白色固體之粗化合物，75 g。LCMS純度= 60%。將上文製程重複額外三次以產生總計185 g之粗N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺，其係經混合及然後藉由用30至40% EtOAc/石油醚溶析之矽膠層析術純化。收集含有所需產物之溶離份並在減壓下濃縮以提供呈灰白色固體之所需產物(100 g，LCMS純度：97%)。將此材料懸浮於異丙醇(1000 mL，10V)中，在70℃下加熱30 min，然後容許緩慢冷卻至27℃，歷時16 h，以產生結晶產物。經由過濾收集獲得之固體及然後在真空下乾燥以提供呈灰白色固體之N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-7-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺，80 g (79%)。1H NMR (丙酮-d6) δ: 9.27 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.69 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J=54.4 Hz, 1H), 6.86 (tt, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.70-6.76 (m, 2H), 6.78 (t, J=54.7 Hz, 1H), 4.93 (td, J=9.0, 4.6 Hz, 1H), 4.65-4.76 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.56 (dd, J=14.2, 4.6 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (dd, J=14.3, 9.2 Hz, 1H), 2.42-2.53 (m, 2H), 1.37-1.44 (m, 1H), 0.95-1.00 (m, 1H)。LCMS方法B：滯留時間= 2.73 min；可見離子= 933.09 (M+H)；純度= 99%。
2-胺基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酸之製備：
Figure 02_image732
合成方案：
Figure 02_image734
步驟1：4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯之製備
在0℃下向4-溴-2-硝基苯甲酸(500 g，2032 mmol)於甲醇(2000 mL)中之經攪拌溶液添加硫酸(500 mL，9381 mmol)。在70℃下將該溶液攪拌4小時。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，30% EtOAc/石油醚 Rf = 0.3)。在反應完成後，將反應物料冷卻至室溫及然後在減壓下濃縮以移除甲醇。將所得殘餘物倒入水(1000 mL)中並經由添加無水碳酸鈉將pH調整至pH 9。該混合物用乙酸乙酯(2 x 1000 mL)萃取。經組合之有機物用水(500 mL)及然後鹽水溶液(500 mL)洗。有機層係於無水Na2 SO4 上乾燥，過濾，及然後在減壓下濃縮以提供呈灰白色固體之4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(520 g，94%)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 8.04–7.99 (m, 1H), 7.85–7.78 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H)。LCMS純度= 95.2%。產物無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。
步驟2：2-胺基-4-溴苯甲酸甲酯之製備
在0℃下在氮氣氛下向鋅粉(704 g，10.8 mol)於水(2000 mL)中之經攪拌溶液緩慢添加4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(400 g，1538 mmol)於四氫呋喃(THF) (4000 mL)中之溶液，接著添加乙酸(1057 mL，18.5 mol)。在27℃下將反應混合物攪拌4小時。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，20% EtOAc/石油醚 Rf =0.4)。一經完成，即使該反應混合物濾過矽藻土墊且該矽藻土墊用EtOAc (2000 mL)萃取。在減壓下濃縮經組合之濾液。所得殘餘物用水(3000 mL)稀釋並用EtOAc (2 x 4000 mL)萃取。經組合之有機物用飽和Na2 CO3 溶液(2 x 3000 mL)及然後鹽水(2 x 2000 mL)洗。有機層係於無水Na2 SO4 上乾燥，過濾，及然後在減壓下濃縮以提供呈灰白色固體之2-胺基-4-溴苯甲酸甲酯(350 g，94%)。1H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 7.76–7.65 (m, 1H), 6.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.78–6.72 (m, 1H), 5.91–5.63 (m, 2H), 3.86 (s, 3H)。LCMS純度= 95.0%。產物無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。
步驟3：2-胺基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯之製備
Figure 02_image736
向2-胺基-4-溴苯甲酸甲酯(350 g，1521 mmol)於1,4-二噁烷(7000 mL)中之經攪拌溶液添加雙(頻哪醇)二硼烷(522 g，2054 mmol)及乙酸鉀(597 g，6085 mmol)。藉由鼓泡N2 氣體通過混合物10 min將反應混合物脫氣。向該反應混合物添加PdCl2 (dppf) (78 g，106 mmol)。在90℃下將該混合物攪拌4小時。反應之進程係藉由TLC監測。反應一經完成，即將該混合物冷卻至室溫。向該混合物添加2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(359 g，1978 mmol)、磷酸三鉀(1130 g，5325 mmol)及水(1190 mL)。經由氮氣鼓泡10 min將該混合物脫氣。向該混合物添加PdCl2 (dppf) (78 g，106 mmol)。在60℃下將該反應混合物攪拌16小時。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，20% EtOAc/石油醚 Rf = 0.4)。一經完成，即使該反應混合物濾過矽藻土及然後該矽藻土墊用乙酸乙酯(2000 mL)萃取。在減壓下濃縮經組合之濾液以提供呈棕色液體之粗產物(550 g)。此材料係經由用5至30% EtOAc/石油醚溶析之矽膠層析術純化。將含有所需產物之溶離份合併並在減壓下濃縮。經分離之材料用正戊烷(2200 mL)洗並經由過濾收集固體及然後在真空下乾燥以提供呈灰白色固體之2-胺基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(380 g，83%)。1 H NMR (氯仿-d) δ: 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.92-7.98 (m, 2H), 7.67 (dd, J=6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 5.90 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H)。LCMS純度= 98.25%。
步驟4：2-胺基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酸之製備：
在0℃下在氮氣氛下向2-胺基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(650 g，2194 mmol)於四氫呋喃(THF) (5000 mL)及水(2167 mL)中之經攪拌溶液添加單水氫氧化鋰(369 g，8776 mmol)。在70℃下將反應混合物攪拌16小時。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，50% EtOAc/石油醚 Rf = 0.4)。一經完成，即在減壓下濃縮該反應混合物及然後將所得殘餘物溶解於水(5000 mL)中並經由添加3 N HCl (3000 mL)酸化至pH 4。經由過濾收集所得沈澱並用水(4000 mL)，然後正己烷(5000 mL)洗，及然後乾燥以提供呈灰白色固體之2-胺基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酸(581 g，93%)。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.18 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.92–7.88 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H)。LCMS純度= 99.62%。
實例59之替代製備：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image738
合成方案：
Figure 02_image740
步驟1：(S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)甲基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁基酯之製備
在氮氣氛下在27℃下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸(91 g，301 mmol)及2-胺基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酸(94 g，332 mmol)於乙腈(3.8 L)中之經攪拌溶液添加吡啶(0.059 L，724 mmol)。將所得混合物冷卻至-9℃，歷時10 min，然後滴加2,4,6-三氧化2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷(「T3P」，50重量%於EtOAc中，0.888 L，1507 mmol)，歷時10 min。在-9℃下在N2 氣氛下將該溶液攪拌2.1小時。在-9℃下向該溶液添加N-(7-胺基-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甲磺醯胺(120 g，301 mmol)，之後該溶液升溫至-5℃並在該溫度下維持及攪拌1小時。然後容許將反應物料緩慢升溫至27℃及然後在該溫度下攪拌16小時。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，50% EtOAc/石油醚 Rf = 0.5)。一經完成，即在減壓下濃縮該反應混合物並將所得殘餘物溶解於EtOAc (5000 mL)中及然後用1 N NaOH溶液(2000 mL)，接著鹽水(1000 mL)洗。有機層係於Na2 SO4 上乾燥，過濾，及然後在減壓下濃縮以提供粗產物，其係藉由用30至35% EtOAc/石油醚溶析之矽膠層析術純化。將含有所需產物之溶離份合併並在減壓下濃縮以提供呈同手性阻轉異構體(非對映異構體)之混合物之(S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)甲基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁基酯(252 g，88%，灰白色固體)。
步驟2：(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-4-側氧基-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺之製備
在27℃下向(S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(4-甲氧基苯甲基)甲基磺醯胺基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺甲酸第三丁基酯(97%純度，252 g，264 mmol)於TFA (815 mL，10.6 mol)中之經攪拌溶液添加三氟甲磺酸(70.4 mL，793 mmol)。在氮氣氛下將該溶液攪拌2 h。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，50% EtOAc/石油醚 Rf = 0.2)。一經完成，即在溫和之氮氣流下移除揮發物。將殘餘物溶解於EtOAc (5000 mL)中及然後用1 N NaOH溶液(2000 mL)，接著鹽水(1500 mL)洗。有機層係於Na2 SO4 上乾燥，過濾，及然後在減壓下濃縮以提供粗產物，其係藉由用於DCM中之5至15% MeOH溶析之矽膠層析術純化。將含有所需產物之溶離份合併並在減壓下濃縮以提供呈同手性阻轉異構體(非對映異構體)之混合物之(S)-N-(7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-4-側氧基-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(180 g，95%，灰白色固體)。將材料溶解於甲醇:乙腈(40:60，3000 mL)中及然後藉由使用下列方法之製備型SFC純化：管柱= (R,R) Welk-01，30x250 mm，5 µ；溶析液= CO2 :甲醇(1:1)；流動速率= 90.0 g/min；背壓= 120.0 bar；偵測= 254 nm (UV)；堆疊時間= 8.8 min；每次注射之負荷= 700 mg。SFC分離產生經分別收集之兩個峰值。在減壓下濃縮主要峰值(溶析之第二峰值)以提供呈灰白色固體之(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-4-側氧基-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(100 g，54%)。產物係單一立體異構體。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 8.64–8.55 (m, 2H), 8.44–8.25 (m, 3H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42–7.31 (m, 2H), 7.07–6.95 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 4.8, 8.2 Hz, 1H), 3.35 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.92–2.83 (m, 1H)。LCMS純度= 99%。
步驟3：N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺之製備：
在27℃下向(S)-N-((6P)-7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-4-側氧基-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-3(4H)-基)-4-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲磺醯胺(45 g，63.9 mmol)於DMF (450 mL)中之經攪拌溶液添加2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4] 環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(20.26 g，77 mmol)，接著添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(「EDC-HCl」，14.70 g，77 mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(「HOBt水合物」，11.75 g，77 mmol)及N-甲基嗎啉(28.1 mL，256 mmol)。在27℃下將反應物料攪拌24小時。反應之進程係藉由TLC監測(SiO2 ，50% EtOAc/石油醚 Rf = 0.5)。一經完成，即用冰水(1.5 L)稀釋該反應物料並經由過濾收集所得沈澱及然後在真空下乾燥以提供呈灰白色固體之粗產物(59 g)。將此粗產物與藉由重複製程以相同規模產生之另一批粗產物(61 g)混合。同時，120 g粗產物係藉由用20至40% EtOAc/石油醚溶析之矽膠層析術純化。將含有所需產物之溶離份合併並在減壓下濃縮以提供經純化之產物。藉由使用研缽及研杵研磨化合物及然後在50℃烘箱中將細固體維持約2 h移除痕量EtOAc殘餘物；將研磨及加熱之此方法重複額外4次直至將EtOAc含量減小至低於4000 ppm以提供呈灰白色固體之N-((S)-1-((3P)-3-(4-氯-1-甲基-3-(甲基磺醯胺基)-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-3-(二氟甲基)-5,5-二氟-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(85.7 g，79%)。1 H NMR (丙酮-d6) δ: 8.60 (t, J=1.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J=0.9 Hz, 2H), 8.32 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 7.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (tt, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.70-6.76 (m, 2H), 6.77 (t, J=54.7 Hz, 1H), 4.93 (td, J=9.0, 4.6 Hz, 1H), 4.63-4.74 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (dd, J=14.2, 4.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.15 (dd, J=14.2, 9.4 Hz, 1H), 2.42-2.51 (m, 2H), 1.37-1.43 (m, 1H), 0.95-1.00 (m, 1H)。LCMS方法D：滯留時間= 5.57 min；可見離子= 949.98 (M+H)；LCMS純度= 99.4%。
IUPAC化學名稱：
下文列舉用於各實例之IUPAC化學名稱。目前，此等名稱無法由諸如ChemDraw或JChem之此等常用軟體工具識別。因此，整個上文實例部分使用之化學名稱係用ChemDraw以手動嵌入之P/M命名法產生。在移除P/M命名法(例如，「(3P)-」)後使用ChemDraw可將該等化學名稱轉化為化學結構。
實例 IUPAC名稱
實例1 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例2 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例3 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例4 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲磺醯基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例5 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例6 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例7 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例8 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲磺醯基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例9 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例10 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例11 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲氧基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例12 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[2-(二氟甲基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例13 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[2-(2-羥基丙-2-基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例14 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例15 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲氧基吡嗪-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例16 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-[3-(丙-2-基)吡嗪-2-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例17 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(3-乙基吡嗪-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例18 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[3-(羥甲基)吡嗪-2-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例19 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲氧基喹喔啉-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例20 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(3-甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例21 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例22 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例23 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-[2-(丙-2-基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例24 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-[2-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例25 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[2-(二氟甲氧基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例26 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例27 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例28 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[3-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例29 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[4-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例30 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例31 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(噠嗪-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例32 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[2-(2-甲基丙烷-2-磺醯基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例33 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[3-(2-甲基丙烷-2-磺醯基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例34 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例35 N-[(1S)-1-[7-(6-第三丁基吡啶-2-基)-3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例36 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例37 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[4-甲基-6-(丙-2-基)嘧啶-2-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例38 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二乙基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例39 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例40 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例41 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(6-環丙基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例42 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基嘧啶-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例43 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例44 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例45 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例46 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-[6-(丙-2-基)吡啶-2-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例47 N-[(1S)-1-[7-(4-第三丁基嘧啶-2-基)-3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例48 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例49 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(噠嗪-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例50 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(6-甲基噠嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例51 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲基噠嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例52 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[4,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例53 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例54 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[4-甲氧基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例55 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例56 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[4-(二氟甲基)嘧啶-2-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例57 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例58 N-[(1S)-1-{7-[4,6-雙(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例59 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例60 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(4-乙基嘧啶-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例61 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(3-環丙基吡嗪-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例62 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例63 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例64 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例65 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(2,5,6-三甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例66 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[2-甲基-6-(丙-2-基)嘧啶-4-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例67 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-[2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例68 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2,6-二乙基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例69 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙氧基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例70 N-[(1S)-1-{7-[2-(丁-2-基)嘧啶-4-基]-3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例71 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2-乙基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例72 N-[(1S)-1-[7-(2-第三丁基嘧啶-4-基)-3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例73 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2-環戊基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例74 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例75 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[2-(甲氧基甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例76 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2-環丁基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例77 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2,5-二甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例78 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(2-環丙基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例79 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(6-乙基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例80 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例81 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-環丙烷磺醯胺基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例82 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-環丙烷磺醯胺基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例83 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-環丙烷磺醯胺基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例84 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-環丙烷磺醯胺基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-4-側氧基-7-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例85 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-環丙烷磺醯胺基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例86 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-環丙烷磺醯胺基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-[4-(二氟甲基)嘧啶-2-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例87 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-環丙烷磺醯胺基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例88 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-環丙烷磺醯胺基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(6-甲基噠嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例89 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-環丙烷磺醯胺基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-4-側氧基-7-(噠嗪-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例90 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-環丙烷磺醯胺基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例91 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-環丙烷磺醯胺基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-4-側氧基-7-[2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例92 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-環丙烷磺醯胺基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-4-側氧基-7-(2,5,6-三甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例93 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-環丙烷磺醯胺基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(4-乙基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例94 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-環丙烷磺醯胺基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(6-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例95 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-環丙烷磺醯胺基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(3-甲磺醯基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例96 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-環丙烷磺醯胺基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例97 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-環丙烷磺醯胺基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例98 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-環丙烷磺醯胺基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例99 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-環丙烷磺醯胺基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例100 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺醯胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例101 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺醯胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例102 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺醯胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-4-側氧基-7-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例103 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺醯胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例104 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺醯胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-[4-(二氟甲基)嘧啶-2-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例105 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺醯胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例106 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺醯胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(6-甲基噠嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例107 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺醯胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-4-側氧基-7-(噠嗪-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例108 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺醯胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-4-側氧基-7-[2-(丙-2-基)嘧啶-4-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例109 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺醯胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-4-側氧基-7-(2,5,6-三甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例110 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺醯胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例111 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺醯胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(4-乙基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例112 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺醯胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(3-甲磺醯基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例113 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺醯胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例114 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺醯胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例115 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺醯胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例116 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-甲磺醯胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例117 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[6-(二氟甲基)吡啶-2-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例118 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[2-(羥甲基)-6-甲基嘧啶-4-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例119 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例120 N-[(1S)-1-[3-(4-氯-3-甲磺醯胺基-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-7-[3-(二氟甲基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例121 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺醯胺基-1H-吲唑-7-基]-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例122 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺醯胺基-1H-吲唑-7-基]-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例123 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺醯胺基-1H-吲唑-7-基]-7-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例124 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺醯胺基-1H-吲唑-7-基]-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例125 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺醯胺基-1H-吲唑-7-基]-7-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例126 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺醯胺基-1H-吲唑-7-基]-7-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例127 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺醯胺基-1H-吲唑-7-基]-7-[3-(2-甲基丙烷-2-磺醯基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例128 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺醯胺基-1H-吲唑-7-基]-4-側氧基-7-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例129 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺醯胺基-1H-吲唑-7-基]-7-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例130 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺醯胺基-1H-吲唑-7-基]-7-[2-(2-甲基丙烷-2-磺醯基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例131 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺醯胺基-1H-吲唑-7-基]-7-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例132 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺醯胺基-1H-吲唑-7-基]-7-[4-(二氟甲基)嘧啶-2-基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例133 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺醯胺基-1H-吲唑-7-基]-7-(5,6-二甲基-1,2,4-三嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例134 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺醯胺基-1H-吲唑-7-基]-7-(6-甲基噠嗪-3-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例135 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺醯胺基-1H-吲唑-7-基]-4-側氧基-7-(噠嗪-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例136 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺醯胺基-1H-吲唑-7-基]-7-(3-甲磺醯基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例137 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺醯胺基-1H-吲唑-7-基]-7-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例138 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-1-(2,2-二氟乙基)-3-甲磺醯胺基-1H-吲唑-7-基]-4-側氧基-7-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例139 2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]-N-[(1S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-[7-(6-乙基-2-甲基嘧啶-4-基)-3-(3-甲磺醯胺基-1,4-二甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]乙基]乙醯胺
實例140 2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]-N-[(1S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-[7-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-3-(3-甲磺醯胺基-1,4-二甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基]乙基]乙醯胺
實例141 2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]-N-[(1S)-2-(3,5-二氟苯基)-1-[3-(3-甲磺醯胺基-1,4-二甲基-1H-吲唑-7-基)-4-側氧基-7-(噠嗪-3-基)-3,4-二氫喹唑啉-2-基]乙基]乙醯胺
實例142 N-[(1S)-1-{3-[3-環丙烷磺醯胺基-1-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-1H-吲唑-7-基]-7-[2-(2-甲基丙烷-2-磺醯基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例143 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-環丙烷磺醯胺基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-[2-(2-甲基丙烷-2-磺醯基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例144 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-環丙烷磺醯胺基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-[2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例145 N-[(1S)-1-{3-[3-環丙烷磺醯胺基-1-(2,2-二氟乙基)-4-甲基-1H-吲唑-7-基]-7-[2-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例146 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-環丙烷磺醯胺基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-[3-(2-甲基丙烷-2-磺醯基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例147 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-環丙烷磺醯胺基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-[4-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
實例148 N-[(1S)-1-{3-[4-氯-3-環丙烷磺醯胺基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吲唑-7-基]-7-[3-(N-甲基甲磺醯胺基)苯基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}-2-(3,5-二氟苯基)乙基]-2-[(2S,4R)-9-(二氟甲基)-5,5-二氟-7,8-二氮雜三環[4.3.0.0²,⁴]壬-1(6),8-二烯-7-基]乙醯胺
生物方法：
HIV細胞培養分析-MT-2細胞、293T細胞及NL4-3 病毒之前病毒DNA純系係獲得自NIH AIDS研究及參考試劑計劃(NIH AIDS Research and Reference Reagent Program)。在用10%熱滅活胎牛血清(FBS)、100 mg/ml青黴素G及高達100個單位/mL鏈黴素補充之RPMI 1640培養基中繁殖MT-2細胞。在用10%熱滅活FBS、100 mg/mL青黴素G及100 mg/mL鏈黴素補充之DMEM培養基中繁殖293T細胞。使用其中nef基因之部分係經海腎螢光素酶基因置換之重組NL4-3 前病毒純系以製造此等研究中使用之參考病毒。重組病毒係通過使用來自Mirus Bio LLC (Madison, WI)之Transit-293轉染試劑將重組NL4-3 前病毒純系轉染至293T細胞中來製備。在2至3天後收穫上清液並在MT-2細胞中使用螢光素酶酶活性作為標誌物藉由量測螢光素酶酶活性滴定存在之病毒之量。使用來自Promega (Madison, WI)之EnduRen活細胞受質定量螢光素酶。藉由在用重組病毒轉染4至5天之MT-2細胞中在化合物之連續稀釋物之存在下量測螢光素酶活性定量化合物對重組病毒之抗病毒活性。
藉由使用中效方程之指數形式計算50%有效濃度(EC50 )，其中(Fa) = 1/[1+ (ED50 /藥物濃度)m] (Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research.編，Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990)。藉由使用中效方程之指數形式計算50%抑制濃度(EC50 )，其中抑制百分率= 1/[1 + (EC50 /藥物濃度)m]，其中m係反映濃度-反應曲線之斜率之參數。
除使用未經轉染之細胞外，使用與抗病毒分析中描述之相同方案測定化合物細胞毒性及相應之CC50 值。在第4天藉由使用基於XTT (2,3-雙[2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基]-2H-四唑鎓-5-羧基苯胺內鹽)之比色分析(Sigma-Aldrich, St Louis, Mo)評估在未經轉染之MT2細胞中之細胞毒性。
實例 EC50 nM CC50 µM
實例1 0.15 ＞ 0.5
實例2 0.059 ＞ 0.5
實例3 0.10 ＞ 0.5
實例4 0.053 ＞ 0.5
實例5 0.94 ＞ 0.5
實例6 0.12 ＞ 0.5
實例7 0.053 ＞ 0.5
實例8 0.078 ＞ 0.5
實例9 0.058 ＞ 0.5
實例10 0.042 ＞ 0.5
實例11 0.12 ＞ 0.5
實例12 0.37 ＞ 0.5
實例14 2.1 ＞ 0.5
實例15 0.15 ＞ 0.5
實例16 0.12 ＞ 0.5
實例17 0.11 ＞ 0.5
實例18 0.099 ＞ 0.5
實例19 5.5 ＞ 0.5
實例21 0.091 ＞ 0.5
實例22 0.11 ＞ 0.5
實例23 2.2 ＞ 0.5
實例24 0.84 ＞ 0.5
實例25 0.85 ＞ 0.5
實例26 0.11 ＞ 0.5
實例27 0.49 ＞ 0.5
實例28 0.22 ＞ 0.5
實例29 0.29 ＞ 0.5
實例30 0.22 ＞ 0.5
實例31 0.29 ＞ 0.5
實例32 0.11 ＞ 0.5
實例33 0.12 ＞ 0.5
實例34 0.058 ＞ 0.5
實例35 0.97 ＞ 0.5
實例36 0.087 ＞ 0.5
實例37 0.16 ＞ 0.5
實例38 0.21 ＞ 0.5
實例39 0.042 ＞ 0.5
實例40 0.053 ＞ 0.5
實例41 0.33 ＞ 0.5
實例42 0.074 ＞ 0.5
實例43 0.058 ＞ 0.5
實例44 0.040 ＞ 0.5
實例45 0.10 ＞ 0.5
實例46 0.23 ＞ 0.5
實例47 0.19 ＞ 0.5
實例48 0.50 ＞ 0.5
實例49 0.071 ＞ 0.5
實例50 0.047 ＞ 0.5
實例51 0.14 ＞ 0.5
實例52 0.48 ＞ 0.5
實例53 0.16 ＞ 0.5
實例54 0.31 ＞ 0.5
實例55 0.032 ＞ 0.5
實例56 0.056 ＞ 0.5
實例57 0.15 ＞ 0.5
實例58 0.95 ＞ 0.5
實例59 0.12 ＞ 0.5
實例60 0.077 ＞ 0.5
實例61 0.16 ＞ 0.5
實例62 0.11 ＞ 0.5
實例63 0.33 ＞ 0.5
實例64 0.093 ＞ 0.5
實例66 0.15 ＞ 0.5
實例67 0.15 ＞ 0.5
實例68 0.18 ＞ 0.5
實例69 0.43 ＞ 0.5
實例70 0.26 ＞ 0.5
實例72 0.43 ＞ 0.5
實例73 0.96 ＞ 0.5
實例74 0.079 ＞ 0.5
實例75 0.077 ＞ 0.5
實例76 0.18 ＞ 0.5
實例77 0.071 ＞ 0.5
實例78 0.16 ＞ 0.5
實例80 0.20 ＞ 0.1
實例81 0.092 ＞ 0.5
實例82 0.25 ＞ 0.5
實例83 0.44 ＞ 0.5
實例84 0.22 ＞ 0.5
實例85 0.088 ＞ 0.5
實例86 0.078 ＞ 0.5
實例87 0.058 ＞ 0.5
實例88 0.058 ＞ 0.5
實例89 0.075 ＞ 0.5
實例90 0.085 ＞ 0.5
實例91 0.19 ＞ 0.5
實例92 0.10 ＞ 0.5
實例93 0.18 ＞ 0.5
實例94 0.13 ＞ 0.5
實例95 0.053 ＞ 0.5
實例96 0.24 ＞ 0.5
實例97 0.22 ＞ 0.5
實例98 0.16 ＞ 0.5
實例99 0.089 ＞ 0.5
實例100 0.042 ＞ 0.5
實例101 0.21 ＞ 0.5
實例102 0.13 ＞ 0.5
實例103 0.059 ＞ 0.5
實例104 0.063 ＞ 0.5
實例105 0.040 ＞ 0.5
實例106 0.043 ＞ 0.5
實例107 0.048 ＞ 0.5
實例108 0.12 ＞ 0.5
實例109 0.11 ＞ 0.5
實例110 0.071 ＞ 0.5
實例111 0.11 ＞ 0.5
實例112 0.075 ＞ 0.5
實例113 0.10 ＞ 0.5
實例114 0.15 ＞ 0.5
實例115 0.098 ＞ 0.5
實例116 0.072 ＞ 0.5
實例117 0.069 ＞ 0.5
實例118 0.048 ＞ 0.5
實例119 0.087 ＞ 0.5
實例120 0.38 ＞ 0.5
實例121 0.067 ＞ 0.5
實例122 0.080 ＞ 0.5
實例123 0.087 ＞ 0.5
實例124 0.092 ＞ 0.5
實例125 0.060 ＞ 0.5
實例126 0.12 ＞ 0.5
實例127 0.14 ＞ 0.5
實例128 0.079 ＞ 0.5
實例129 0.054 ＞ 0.5
實例130 0.13 ＞ 0.5
實例131 0.038 ＞ 0.5
實例132 0.060 ＞ 0.5
實例133 0.040 ＞ 0.5
實例134 0.032 ＞ 0.5
實例135 0.054 ＞ 0.5
實例136 0.046 ＞ 0.5
實例137 0.20 ＞ 0.5
實例138 0.079 ＞ 0.5
實例139 0.13 ＞ 0.5
實例140 0.097 ＞ 0.5
實例141 0.13 ＞ 0.5
實例142 0.38 ＞ 0.5
實例143 0.28 ＞ 0.5
實例144 0.18 ＞ 0.5
實例145 0.68 ＞ 0.5
實例146 0.39 ＞ 0.5
實例147 0.34 ＞ 0.5
實例148 0.28 ＞ 0.5
本發明不限於前述說明性實例且在所有態樣中，該等實例應被視為說明性而非限制性的，對隨附申請專利範圍作出參考，而非對前述實例作出參考，且因此，意欲包含於該等申請專利範圍之等同物之含義及範圍內之所有變化。
Figure 108138086-A0101-11-0002-3

Claims (38)

  1. 一種式I化合物，或其醫藥上可接受之鹽：
    Figure 03_image001
    式I 其中： G1 係經-N(CH3 )S(O2 )CH3 、-S(O2 )C(CH3 )3 、-CHF2 、-CF3 、-OCHF2 、-OCF3 或-C(CH3 )2 OH取代一次之苯基，條件為當G1 係-CHF2 或CF3 時，G1 係非在對位中或G1 係下列中之一者：
    Figure 03_image006
    Figure 03_image008
    Figure 03_image010
    Figure 03_image012
    Figure 03_image014
    Figure 03_image016
    Figure 03_image018
    Figure 03_image020
    Figure 03_image022
    Figure 03_image024
    Figure 03_image026
    Figure 03_image028
    Figure 03_image030
    Figure 03_image032
    Figure 03_image034
    Figure 03_image036
    ； G2 及G3 係獨立地選自H或-CH3 ； G4 係H、-CH3 或-OCH3 ； G4a 係-CH3 或-OCH3 ； G5 係-CH3 或CH2 CH3 ； G6 係H、-CH3 或CH2 CH3 ； G7 係乙基、異丙基、第三丁基、-CHF2 或-CF3 ； G8 係H、甲基、乙基、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 或-OCH2 CH3 ； G9 係乙基、異丙基、環丙基、-CH2 OH、-OCH3 ； G10 係乙基、異丙基、環丙基、第三丁基、-CHF2 或-CF3 ； G11 係甲基、-OCH3 、-CHF2 、-CF3 、-S(O2 )CH3 ； G12 係F、-CH3 、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 、-S(O2 )CH3 ； G13 係C1 -C4 烷基、C1 -C6 環烷基、-CH2 O(C1 -C3 烷基)； G14 係H、C1 -C4 烷基、-CHF2 、-CF3 、-O(C1 -C3 烷基)； G15 係H、F、-CH3 或OCH3 ； R3 係H、F、Cl、-CH3 或-OCH3 ； R4 係H或C1 -C3 烷基，其中C1 -C3 烷基係視需要經1至3個氟取代； R5 係C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基； W係選自：
    Figure 03_image038
    其中R6 係視需要經1至3個氟取代之甲基。
  2. 如請求項1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中W係：
    Figure 03_image042
    。
  3. 如請求項1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中W係：
    Figure 03_image044
    。
  4. 如請求項1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中W係下列中之一者：
    Figure 03_image046
    。
  5. 如請求項1至4中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 係Cl；R4 係-CH3 、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 ；及R5 係甲基或環丙基。
  6. 如請求項1至4中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 係-CH3 ；R4 係-CH3 、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 ；及R5 係甲基或環丙基。
  7. 如請求項1至4中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 係Cl；R4 係-CH3 ，及R5 係甲基。
  8. 如請求項1至4中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係下列中之一者：
    Figure 03_image022
    Figure 03_image024
    。
  9. 如請求項1至4中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係下列中之一者：
    Figure 03_image028
    Figure 03_image030
    Figure 03_image032
    。
  10. 如請求項1至4中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係下列中之一者：
    Figure 03_image026
    。
  11. 如請求項1至4中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係下列中之一者：
    Figure 03_image020
    Figure 03_image018
    Figure 03_image034
    。
  12. 如請求項1至4中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係下列中之一者：
    Figure 03_image006
    Figure 03_image008
    Figure 03_image010
    Figure 03_image012
    Figure 03_image014
    Figure 03_image016
    Figure 03_image036
    。
  13. 如請求項1至4中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係下列中之一者：
    Figure 03_image055
    。
  14. 如請求項1至4中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係下列中之一者：
    Figure 03_image057
    。
  15. 如請求項1至4中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係下列中之一者：
    Figure 03_image059
    Figure 03_image061
    Figure 03_image063
    Figure 03_image065
    Figure 03_image067
    。
  16. 如請求項1至4中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係下列中之一者：
    Figure 03_image069
    Figure 03_image071
    Figure 03_image073
    Figure 03_image075
    Figure 03_image077
    。
  17. 如請求項1至4中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G1 係下列中之一者：
    Figure 03_image079
    Figure 03_image081
    Figure 03_image083
    Figure 03_image085
    Figure 03_image087
    Figure 03_image089
    Figure 03_image091
    Figure 03_image093
    Figure 03_image095
    Figure 03_image097
    Figure 03_image099
    Figure 03_image101
    Figure 03_image103
    。
  18. 如請求項1至4中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中G1 含有一個氟原子。
  19. 如請求項1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image121
    ，及 其醫藥上可接受之鹽。
  20. 如請求項1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image123
    Figure 03_image125
    Figure 03_image127
    ， 及其醫藥上可接受之鹽。
  21. 如請求項1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image123
    ，及其醫藥上可接受之鹽。
  22. 如請求項1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image125
    ，及其醫藥上可接受之鹽。
  23. 如請求項1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image127
    ，及其醫藥上可接受之鹽。
  24. 如請求項1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image132
    Figure 03_image134
    Figure 03_image136
    Figure 03_image138
    Figure 03_image140
    Figure 03_image142
    Figure 03_image144
    ， 及其醫藥上可接受之鹽。
  25. 如請求項1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image146
    Figure 03_image148
    Figure 03_image150
    Figure 03_image152
    Figure 03_image154
    Figure 03_image156
    Figure 03_image158
    ， 及其醫藥上可接受之鹽。
  26. 如請求項1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image160
    Figure 03_image162
    Figure 03_image164
    Figure 03_image166
    Figure 03_image168
    Figure 03_image170
    Figure 03_image172
    ， 及其醫藥上可接受之鹽。
  27. 如請求項1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image174
    Figure 03_image176
    Figure 03_image178
    Figure 03_image180
    Figure 03_image182
    ，及其醫藥上可接受之鹽。
  28. 如請求項1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image184
    Figure 03_image186
    Figure 03_image188
    Figure 03_image190
    Figure 03_image192
    Figure 03_image194
    Figure 03_image196
    ， 及其醫藥上可接受之鹽。
  29. 如請求項1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image198
    Figure 03_image200
    Figure 03_image202
    Figure 03_image204
    Figure 03_image206
    Figure 03_image208
    Figure 03_image210
    ， 及其醫藥上可接受之鹽。
  30. 如請求項1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image212
    Figure 03_image214
    Figure 03_image216
    Figure 03_image218
    Figure 03_image220
    Figure 03_image222
    Figure 03_image224
    Figure 03_image226
    Figure 03_image228
    Figure 03_image230
    Figure 03_image232
    ， 及其醫藥上可接受之鹽。
  31. 如請求項1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image234
    Figure 03_image236
    Figure 03_image238
    Figure 03_image240
    Figure 03_image242
    ， 及其醫藥上可接受之鹽。
  32. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至31中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  33. 如請求項32之醫藥組合物，其進一步包含醫藥上可接受之載劑、賦形劑及/或稀釋劑。
  34. 一種如請求項1至31中任一項之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項32或請求項33之醫藥組合物之用途，其用於製造用以治療HIV感染之藥劑。
  35. 如請求項34之用途，其中該藥劑係用於經口投與。
  36. 如請求項34之用途，其中該藥劑係藉由皮下注射投與。
  37. 如請求項34之用途，其中該藥劑係藉由肌內注射投與。
  38. 如請求項34之用途，其中該藥劑進一步包含至少一種用於治療AIDS或HIV感染之其他藥劑或與至少一種用於治療AIDS或HIV感染之其他藥劑組合使用，該至少一種其他藥劑選自由核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV附著抑制劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、HIV出芽或成熟抑制劑及HIV整合酶抑制劑組成之群。
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