JP2013501034A - 新規ウイルス複製阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
−限定されないが、アジドチミジン(AZT)及びラミブジン(3TC)等の、ヌクレオシド逆転写酵素(RT)阻害剤、
−限定されないが、テノホビル(R−PMPA)等の、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、
−限定されないが、ネビラピン、エファビレンツ等の、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、
−限定されないが、ネルフィナビル、サキナビル、リトナビル、及びアンプレナビル等の、プロテアーゼ阻害剤、
−エンフビルチド等の融合阻害剤、及び
−ラルテグラビル又はエルビテグラビル等のインテグラーゼ阻害剤。
本発明は、新しい抗ウイルス剤、特に抗レトロウイルス剤、そしてより特別には抗HIV化合物を提供する。これらの化合物は、抗ウイルス活性、より具体的にはHIVに対する活性を保有することが示された、ピリミジン類、又はその類似体もしくは誘導体である。本発明は、これらの化合物がHIVの複製を効果的に阻害することを実証する。したがって、これらのピリミジン誘導体は、動物、哺乳動物、及びヒトにおけるウイルス感染症の治療及び/又は予防に、より具体的には、ヒトにおけるHIVの治療及び/又は予防のために使用することができる、一群の新しい強力な抗ウイルス化合物を構成する。
− 点線はそれぞれ、任意選択的な二重結合を表わし、これにより点線“a”が二重結合を形成している場合は点線“b”は二重結合を形成しておらず、これにより点線“b”が二重結合を形成している場合は点線“a”は二重結合を形成しておらず;
− R1は、アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル;複素環−ヘテロアルケニル又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
− R2a及びR2bのそれぞれは、水素;シアノ;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル;複素環−ヘテロアルケニル;又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択されるか、あるいはR2aとR2bは、一緒になって、ビニル、ビニルアルキル又はビニルヘテロアルキルを形成していてもよく;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル又は複素環−ヘテロアルキニル、ビニル、ビニルアルキル又はビニルヘテロアルキルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
あるいは、
− R2aとR7、又はR2bとR7は、一緒になって、4、5、6又は7員のラクトンを形成していてもよく;
− R3は、−CN;−CONH2;−COOR7;−C(O)NHCN;−C(O)NHOH;−S(O)2OH;−S(O)2NHZ4;−P(O)(OH)NH2;−P(O)(OH)O−アルキル;−P(O)(O−アルキル)2;−P(O)OH2;−NHC(O)NHS(O)2−アリール;−NHC(O)NHS(O)2−ヘテロアリール;−C(O)NHS(O)2−アリール;−C(O)NHS(O)2−ヘテロアリール;−S(O)2NHS(O)2−アリール;−S(O)2NHS(O)2−ヘテロアリールより;又は以下の構造:
− 点線“a”が二重結合を形成している場合、R4は、水素;ハロゲン;シアノ;ヒドロキシル;アルキル;アルケニル、アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;及び複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル;複素環−ヘテロアルケニル;及び複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;点線“b”が二重結合を形成している場合、R4は、O及びSより独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
− 点線“a”が二重結合を形成している場合、R6は存在せず、点線“b”が二重結合を形成している場合、R6は、水素;アルキル;アルケニル、アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル;複素環−ヘテロアルケニル;複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
− R5は、ハロゲン;シアノ;−NR10R11;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のR20で置換されていてもよく;
− R10及びR11はそれぞれ、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;あるいはR10とR11は、4、5、6、7又は8員複素環を形成するために、それらが付く窒素と一緒になっていてもよく、それらは、未置換であっても、1以上のR20で置換されていてもよく;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のR20で置換されていてもよく;
− R20はそれぞれ、ハロゲン;−OR21;=O;−SR21;=S;−S(O)R22;−S(O)2R22;−S(O)2NR23R24;トリフルオロメチル;ニトロ;−NR23R24;−NR21S(O)2R22;シアノ;−NR21C(O)R22;−NR21C(O)NR23R24;−C(O)OR21;−C(O)NR23R24;−C(O)R22;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル;複素環−ヘテロアルケニル;又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
− R21はそれぞれ、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル;複素環−ヘテロアルケニル;及び複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、及び複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
− R22はそれぞれ、水素;ヒドロキシル;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル;複素環−ヘテロアルケニル;及び複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、及び複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
− R23及びR24はそれぞれ、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル;複素環−ヘテロアルケニル;及び複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;あるいは、R23とR24は、4、5、6、7又は8員複素環を形成するために、それらが付く窒素と一緒になっていてもよく、それらは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、及び複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
− Z1はそれぞれ、水素;ハロゲン;−OZ2;=O;−SZ2;=S;−S(O)Z3;−S(O)2Z3;−S(O)2NZ4Z5;トリフルオロメチル;ニトロ;−NZ4Z5;−NZ2S(O)2Z3;シアノ;−NZ2C(O)Z3;−NZ2C(O)NZ4Z5;−C(O)OZ2;−C(O)NZ4Z5;−C(O)Z3;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルからなる群より独立して選択され;
* ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ11で置換されていてもよく;
−あるいは、同一の炭素原子又は窒素原子上の2つのZ1は、それらが付く4、5、6、7又は8員複素環と一緒になって、スピロ−シクロアルキル;スピロ−シクロアルケニル;スピロ−シクロアルキニル;又は飽和もしくは不飽和スピロ−複素環を形成していてもよく;
− Z11はそれぞれ、水素;ハロゲン;−OZ12;=O;−SZ12;=S;−S(O)Z13;−S(O)2Z13;−S(O)2NZ14Z15;トリフルオロメチル;ニトロ;−NZ14Z15;−NZ12S(O)2Z13;シアノ;−NZ12C(O)Z13;−NZ12C(O)NZ14Z15;−C(O)OZ12;−C(O)NZ14Z15;−C(O)Z13;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルからなる群より独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、=O、ハロゲン、−SH、=S、トリフルオロメチル、−O−アルキル、−OCF3、シアノ、ニトロ、−C(O)OH又は−NH2の群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
− R7、Z2及びZ12はそれぞれ、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、=O、ハロゲン、−SH、=S、トリフルオロメチル、−O−アルキル、−OCF3、シアノ、ニトロ、−C(O)OH又は−NH2で置換されていてもよく;
− Z3及びZ13はそれぞれ、ヒドロキシル;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、=O、ハロゲン、−SH、=S、トリフルオロメチル、−O−アルキル、−OCF3、シアノ、ニトロ、−C(O)OH又は−NH2の群より選択される1以上で置換されていてもよく;
− Z4、Z5、Z14及びZ15はそれぞれ、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
* ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、=O、ハロゲン、−SH、=S、トリフルオロメチル、−O−アルキル、−OCF3、シアノ、ニトロ、−C(O)OH又は−NH2の群より選択される1以上で置換されていてもよく;
あるいは、Z4とZ5、及びZ14とZ15は、それぞれ、(4、5、6、7又は8員)複素環を形成するために一緒になっていてもよく、それらは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−SH、トリフルオロメチル、−O−アルキル、−OCF3、シアノ、ニトロ、−C(O)OH又は−NH2で置換されていてもよい]。
− R1は、シクロアルキル;シクロアルケニル;シクロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル;複素環−ヘテロアルケニル又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
そしてここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
− R2a及びR2bのそれぞれは、水素;シアノ;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択されるか、あるいはR2aとR2bは、一緒になって、ビニル又はビニルアルキルを形成していてもよく;
そしてここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
− R3は、−C(O)H;−C(O)OR7;−C(O)NHCN;−S(O)2OH;−S(O)2OZ2;−S(O)2NHZ4;−P(O)(OH)NH2;−P(O)(OH)O−アルキル;−NHC(O)NHS(O)2−アリール;−NHC(O)NHS(O)2−ヘテロアリール;−C(O)NHS(O)2−アリール;−C(O)NHS(O)2−ヘテロアリール;−S(O)2NHS(O)2−アリール;−S(O)2NHS(O)2−ヘテロアリールより;又は以下の構造:
− R4は、水素;アルキル;アルケニル又はアルキニルより独立して選択され;ここで、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
− R5は、ハロゲン;シアノ;−NR10R11;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のR20で置換されていてもよく;
− R10及びR11はそれぞれ、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;あるいはR10とR11は、それらが付く窒素と一緒になって(5、6、又は7員)複素環を形成していてもよく、それらは、未置換であっても、1以上のR20で置換されていてもよく;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のR20で置換されていてもよく;
− R20はそれぞれ、ハロゲン;−OR21;=O;−SR21;=S;−S(O)R22;−S(O)2R22;−S(O)2NR23R24;トリフルオロメチル;ニトロ;−NR23R24;−NR21S(O)2R22;シアノ;−C(O)OR21;−C(O)NR23R24;−C(O)R22;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
そしてここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
− R21はそれぞれ、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル;複素環−ヘテロアルケニル;及び複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、及び複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
− R22はそれぞれ、水素;ヒドロキシル;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル;複素環−ヘテロアルケニル;及び複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、及び複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
− R23及びR24はそれぞれ、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル;複素環−ヘテロアルケニル;及び複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
そしてここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、及び複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
そしてここで、R23とR24は、(5、6、又は7員)複素環を形成するために一緒になっていてもよく、それらは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
− Z1はそれぞれ、水素;ハロゲン;−OZ2;=O;−SZ2;=S;−S(O)Z3;−S(O)2Z3;−S(O)2NZ4Z5;トリフルオロメチル;ニトロ;−NZ4Z5;−NZ2S(O)2Z3;シアノ;−C(O)OZ2;−C(O)NZ4Z5;−C(O)Z3;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルからなる群より独立して選択され;
そしてここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、=O、ハロゲン、−SH、=S、トリフルオロメチル、−O−アルキル、−OCF3、シアノ、ニトロ、−C(O)OH又は−NH2の群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
− R7及びZ2はそれぞれ、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、=O、ハロゲン、−SH、=S、トリフルオロメチル、−O−アルキル、−OCF3、シアノ、ニトロ、−C(O)OH又は−NH2で置換されていてもよく;
− Z3はそれぞれ、ヒドロキシル;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、=O、ハロゲン、−SH、=S、トリフルオロメチル、−O−アルキル、−OCF3、シアノ、ニトロ、−C(O)OH又は−NH2の群より選択される1以上で置換されていてもよく;
− Z4及びZ5はそれぞれ、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
* ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、=O、ハロゲン、−SH、=S、トリフルオロメチル、−O−アルキル、−OCF3、シアノ、ニトロ、−C(O)OH又は−NH2の群より選択される1以上で置換されていてもよく;
* そしてここで、Z4とZ5は、(5、6、又は7員)複素環を形成するために一緒になっていてもよく、それらは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−SH、トリフルオロメチル、−O−アルキル、−OCF3、シアノ、ニトロ、−C(O)OH又は−NH2で置換されていてもよい]。
− 2−(2−(ビス(4−メトキシフェニル)アミノ)−4−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(2−(ビス(4−フルオロフェニル)アミノ)−4−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 3’−((2−ブチル−5−(カルボキシメチル)−6−クロロピリミジン−4−イル)メチル)ビフェニル−2−カルボン酸;
− 2−(4−クロロ−6−(メチル(2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アミノ)−2−(4−(ニコチンアミド)ベンジル)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(2−(ビス(4−フルオロフェニル)メチル)−4−(3−フルオロフェニル)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(6−(2−(4−アミノフェニル)プロパ−1−エニル)−2−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル)プロパン酸;
− 2−(2−メチル−4−オキソ−6−(2−フェニルプロパ−1−エニル)−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル)プロパン酸;
− 2−(6−(2−(4−クロロフェニル)プロパ−1−エニル)−2−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル)プロパン酸;
− 2−(6−(2−(4−アミノフェニル)プロパ−1−エニル)−2−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(6−(2−(4−クロロフェニル)プロパ−1−エニル)−2−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(2−(ヒドロキシメチル)−4−オキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル)ヘキサン酸;
− 2−(2−(ヒドロキシメチル)−4−オキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル)プロパン酸;
− 2−(2−(ヒドロキシメチル)−4−オキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(4−(ピリジン−2−イルアミノ)−2−(3,4,5−トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(4−シクロプロピル−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(2−(4−(3,4−ジクロロベンズアミド)ベンジル)−4−メチル−6−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(2−(4−(2−ナフタミド)ベンジル)−4−メチル−6−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(2−(4−(2−ナフタミド)ベンジル)−4−(ジメチルアミノ)−6−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(2−(4−(2−ナフタミド)ベンジル)−4−(ジメチルアミノ)−6−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(2−(4−(2−ナフタミド)ベンジル)−4−(ジメチルアミノ)−6−モルホリノピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(4−クロロ−2−(4−(3−クロロ−4−メトキシベンズアミド)ベンジル)−6−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(4−クロロ−2−(4−(4−(メチルチオ)ベンズアミド)ベンジル)−6−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)酢酸;
−(S)−1−(2−(4−(2−ナフタミド)ベンジル)−5−(カルボキシメチル)−6−クロロピリミジン−4−イル)ピロリジン−2−カルボン酸;
− 2−(2−(4−(2−ナフタミド)ベンジル)−4−クロロ−6−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(2−(4−(2−ナフタミド)ベンジル)−4−クロロ−6−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(2−(4−(2−ナフタミド)ベンジル)−4−クロロ−6−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(2−(4−(2−ナフタミド)ベンジル)−4−クロロ−6−モルホリノピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(2−(4−(2−ナフタミド)ベンジル)−4−クロロ−6−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(2−(4−(2−ナフタミド)ベンジル)−4−クロロ−6−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(2−(4−(2−ナフタミド)ベンジル)−4−(メチル(2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(4−クロロ−2−(4−(3,4−ジクロロベンズアミド)ベンジル)−6−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)酢酸;
−(E)−2−(4−クロロ−2−(4−シンナムアミドベンジル)−6−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(4−クロロ−2−(4−(4−メトキシ−3,5−ジメチルベンズアミド)ベンジル)−6−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(4−クロロ−2−(4−(4−メトキシ−3−ニトロベンズアミド)ベンジル)−6−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(2−(1H−ピロール−1−イル)ベンズアミド)ベンジル)−4−クロロ−6−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(4−クロロ−2−(4−(4−イソプロポキシベンズアミド)ベンジル)−6−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(4−クロロ−2−(4−(4−フェノキシベンズアミド)ベンジル)−6−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(2−(4−(4−アセトアミドベンズアミド)ベンジル)−4−クロロ−6−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(4−クロロ−2−(4−(4−ニトロベンズアミド)ベンジル)−6−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(4−クロロ−2−(4−(4−グアニジノベンズアミド)ベンジル)−6−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(2−(4−(2−ナフタミド)ベンジル)−4−クロロ−6−(メチル(2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(4−(4−クロロフェニルチオ)−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−イル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブタン−2−酸
− 2−(4−(4−((4−(3,4−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−1−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)−2,6−ジメトキシピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2,2’−(6,6’−ジフェニル−2,2’−ジチオキソ−1,1’,2,2’−テトラヒドロ−4,4’−ピピリミジン−5,5’−ジイル)二酢酸;
− 2,2’−(2,2’−ジアミノ−6,6’−ジフェニル−4,4’−ピピリミジン−5,5’−ジイル)二酢酸;
− 2−(2−(5,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルアミノ)−4−オキソ−6−フェニル−1,4−ジヒドロピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−4,6−ジモルホリノピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(4−((2’−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチルアミノ)−2,6−ジメチルピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(2−ブチル−4−クロロ−6−((2’−(チアゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 4’−((2−ブチル−5−(カルボキシメチル)−6−エトキシピリミジン−4−イル)メチル)ビフェニル−2−カルボン酸;
− 4’,4”−(2−ブチル−5−(カルボキシメチル)ピリミジン−4,6−ジイル)ビス(メチレン)ジビフェニル−2−カルボン酸;
− 4’−((2−ブチル−5−(カルボキシメチル)−6−オキソ−3,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)メチル)ビフェニル−2−カルボン酸;
− 4’−((2−ブチル−5−(カルボキシメチル)−6−クロロピリミジン−4−イル)メチル)ビフェニル−2−カルボン酸;
− 4−((2−ブチル−5−(カルボキシメチル)−6−クロロピリミジン−4−イル)メチル)安息香酸;
− 2−(4−メチル−6−(3−ニトロフェニル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(4−(4−クロロフェニルチオ)−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−イル)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシブテン−2−酸ナトリウム;及び
− 2−(4−(4−クロロフェニルチオ)−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−イル)酢酸。
− R1がm−フルオロフェニルであり、R4が水素であり、かつR5が未置換又は置換ジフェニルアミノであるもの;あるいは
− R1が未置換又は置換されたビフェニルメチレン又はビフェニルメチレンアミノであり、R4がハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、又はカルボキシビフェニルメチレンであり、かつR5がアルキルであるもの;あるいは
− R1が未置換又は置換p−ピリジルカルボキサミド−フェニルメチレンであり、R4がハロゲンであり、かつR5が置換複素環ヘテロアルキルであるもの;あるいは
− R1が未置換フェニルであり、R4がヒドロキシルであり、かつR5がヒドロキシメチルであるもの;あるいは
− R1が未置換ピリジルアミノであり、R4が水素であり、かつR5がトリメトキシフェニルアミノであるもの;あるいは
− R1が未置換シクロプロピルであり、R4が水素であり、かつR5がトリフルオロメチルフェニルであるもの;あるいは
− R1が未置換又は置換されたピロリジン−1−イル、ピロリン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、シクロヘキシルアミノ、又は1−(ピロリジン−1−イル)−2−メチルアミノ−エタン−1−オンより選択され、R4がアルキル、ジアルキルアミノ又はハロゲンより選択され、かつR5が置換されたアリール−C(O)NH−フェニルメチレン又はアリールアルケニル−C(O)NH−フェニルメチレンより選択されるもの;あるいは
− R1が置換ピペリジン−1−イル−メチレン−ピペリジン−1−イルであり、R4がメトキシであり、かつR5がメトキシであるもの;あるいは
− R1が未置換フェニルであり、R4が2−アミノ−5−酢酸−6 フェニル−ピリミジン−4−イルであり、かつR5がアミノであるもの;あるいは
− R1が未置換フェニルであり、R4がヒドロキシルであり、かつR5が置換2−アミノベンゾイミダゾールであるもの;あるいは
− R1が未置換モルホリン−4−イルであり、R4がモルホリン−4−イルであり、かつR5がベンゾイミダゾール−1−イルであるもの;あるいは
− R1がp−カルボン酸−フェニルメチレンであり、R4がハロゲンであり、かつR5がn−ブチルであるもの;あるいは
− R1がm−ニトロフェニルであり、R4がメチルであり、かつR5がフェニルであるもの;あるいは
− R1がp−クロロチオフェノキシであり、R4が水素であり、かつR5がメチルチオであるもの。
− R1が置換スチリルであり、R2aがメチルであり、R4がヒドロキシルであり、かつR5がメチルであるもの;あるいは
− R1が未置換フェニルであり、R2aがアルキルであり、R4がヒドロキシルであり、かつR5がヒドロキシメチレンであるもの;あるいは
− R1がメチルであり、R2aがアルキルであり、かつR4がヒドロキシルであるもの;あるいは
− R1が未置換又は置換スチリルであり、R2aがメチル又はフェニルであり、R4がヒドロキシルであり、かつR5がメチルであるもの;あるいは
− R1が2−(フラン−2−イル)ビニルであり、R2aがメチル又はフェニルであり、R4がヒドロキシルであり、かつR5がメチルであるもの;あるいは
− R1が2−(ピリジニル)ビニルであり、R2aがメチル又はフェニルであり、R4がヒドロキシルであり、かつR5がメチルであるもの;あるいは
− R1が2−(置換ナフタレン−1−イル)ビニルであり、R2aがメチル又はフェニルであり、R4がヒドロキシルであり、かつR5がメチルであるもの;あるいは
− R1が2−(2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)ビニルであり、R2aがメチル又はフェニルであり、R4がヒドロキシルであり、かつR5がメチルであるもの;あるいは
− R1が2−(未置換又は置換フェニル)プロパ−1−エニルであり、R2aがメチル又はフェニルであり、R4がヒドロキシルであり、かつR5がメチルであるもの;あるいは
− R1がペンチルであり、R2aがメチルであり、R4がヒドロキシルであり、かつR5がアミノであるもの。
他の特別な態様において、点線“b”が二重結合を形成し、R4はOである。より特別な態様において、点線“b”が二重結合を形成し、R4はOであり、R6はアルキル及びアリールアルキルより、特にC1−C4アルキル及びベンジルより選択される。
− 2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(2−ベンジル−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(2−ベンジル−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
−(E)−2−(4−メチル−6−フェニル−2−スチリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
−(E)−2−(4−メチル−6−フェニル−2−スチリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−メチル−2−フェネチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−メチル−2−フェネチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−メチル−2,6−ジ p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−メチル−2,6−ジ p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(2−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(2−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−メチル−2−フェニル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−メチル−2−フェニル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(2−(2−クロロフェニル)−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(2−(2−クロロフェニル)−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(2−(2−クロロフェニル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(2−(2−クロロフェニル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−メチル−6−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−メチル−6−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−メチル−2,6−ジフェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−メチル−2,6−ジフェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(3−ヒドロキシフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−(3−ヒドロキシフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−メチル−2−モルホリノ−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−メチル−2−モルホリノ−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(2−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(2−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(2−(アゼパン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(2−(アゼパン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(2−(3−(イソブチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(2−(3−(イソブチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−メチル−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−メチル−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(2−(4−ベンジル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(2−(4−ベンジル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(2−(3−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(2−(3−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−メチル−2−(3−フェノキシピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−メチル−2−(3−フェノキシピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−メチル−2−(3−フェニルピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−メチル−2−(3−フェニルピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(2−((S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(2−((S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(2−(4−ベンズアミドピペリジン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(2−(4−ベンズアミドピペリジン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(2−(4−エチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(2−(4−エチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(2−(インドリン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(2−(インドリン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−メチル−2−フェニル−6−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−メチル−2−フェニル−6−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(アゼパン−1−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−(アゼパン−1−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−メチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−メチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(3,4−ジメチルフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−(3,4−ジメチルフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−メチル−6−(ナフタレン−2−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−メチル−6−(ナフタレン−2−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(ベンゾフラン−5−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−(ベンゾフラン−5−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−メチル−6−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−メチル−6−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−メチル−6−フェノキシ−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−メチル−6−フェノキシ−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(1H−インドール−5−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−(1H−インドール−5−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(1H−インドール−6−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−(1H−インドール−6−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−メチル−6−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−メチル−6−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(クロマン−6−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−(クロマン−6−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−メチル−6−(1−メチル−1H−インドール−6−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−メチル−6−(1−メチル−1H−インドール−6−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−メチル−6−(1−メチルインドリン−5−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−メチル−6−(1−メチルインドリン−5−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−メチル−6−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−メチル−6−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(4−クロロフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−(4−クロロフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−メチル−6−(2−オキソインドリン−6−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−メチル−6−(2−オキソインドリン−6−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(4−イソプロピルフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−(4−イソプロピルフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−メチル−2−フェニル−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−メチル−2−フェニル−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−メチル−6−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−メチル−6−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−ベンジル−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−ベンジル−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 4−メトキシ−2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ブタン酸メチル;
− 4−メトキシ−2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ブタン酸;
− 6,6,6−トリフルオロ−2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ヘキサン酸メチル;
− 6,6,6−トリフルオロ−2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ヘキサン酸;
− 2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)−3−フェニルプロパン酸メチル;
− 2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)−3−フェニルプロパン酸;
− 3−メチル−2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 3−メチル−2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(2,4−ジメチルフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−(2,4−ジメチルフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(4−イソプロピルフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−(4−イソプロピルフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−(キノリン−5−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−(キノリン−5−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−(キノリン−8−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−(キノリン−8−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;;
− 2−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−メチル−2,6−ジ(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−メチル−2,6−ジ(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(1,2−ジヒドロアセナフチレン−5−イル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−(1,2−ジヒドロアセナフチレン−5−イル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 4,4−ジメチル−2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 4,4−ジメチル−2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−tert−ブトキシ−2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)酢酸メチル;
− 2−tert−ブトキシ−2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(4−(2,3−ジヒドロピラノ[4,3,2−de]キノリン−7−イル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−(2,3−ジヒドロピラノ[4,3,2−de]キノリン−7−イル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(4−(5−クロロクロマン−6−イル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−(5−クロロクロマン−6−イル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(1−メチル−6−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)−4−p−トリル−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(1−エチル−6−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)−4−p−トリル−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−(1−ベンジル−6−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)−4−p−トリル−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)ペンタン酸;
− 2−tert−ブトキシ−2−(4−tert−ブチル−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)酢酸メチル;
− 2−tert−ブトキシ−2−(4−tert−ブチル−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)酢酸;
− 2−(4−エチル−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;及び
− 2−(4−エチル−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸。
−置換又は未置換2−(4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)酢酸誘導体を製造する工程;
−置換又は未置換2−(4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)酢酸誘導体を置換又は未置換2−(2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)酢酸誘導体に変換し、これを最終的に置換又は未置換2−(ピリミジン−5−イル)アセテートに変換する工程;
−置換又は未置換2−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)酢酸誘導体を製造する工程;
−置換又は未置換2−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)酢酸誘導体を置換又は未置換2−(ピリミジン−5−イル)アセテートに変換する工程;
−2−(ピリミジン−5−イル)アセテート誘導体を、ピリミジン部分の2及び/又は4位において、ならびに/あるいはアセテート側鎖の2位において、適切な試薬で連続して特異的様式で置換して(アミノ化、アルキル化、アリール化)目的化合物を得る工程;
−前記の工程で得られた化合物を加水分解して目的とする2−(ピリミジン−5−イル)酢酸誘導体を得る工程。
−限定されないが、アジドチミジン(AZT)及びラミブジン(3TC)等の、ヌクレオシド逆転写酵素(RT)阻害剤、
−限定されないが、テノホビル(R−PMPA)等の、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、
−限定されないが、ネビラピン、エファビレンツ等の、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、
−限定されないが、ネルフィナビル、サキナビル、リトナビル、及びアンプレナビル等の、プロテアーゼ阻害剤、
−エンフビルチド等の融合阻害剤、及び
−ラルテグラビル又はエルビテグラビル等のインテグラーゼ阻害剤。
特許請求の範囲で用いる用語“含む(comprising)”をその後に挙げる意味に限定されると解釈すべきではないことを留意すべきである;それは他の要素又は工程を除外しない。
本明細書中で用いる用語“複素環−アルキル”又は“複素環−アルキル−”は、非環式アルキル基において炭素原子、一般に末端又はsp3炭素原子に結合した水素原子のひとつが複素環式基で置き換えられたものを表わす。複素環−アルキル基の例は2−ピリジル−メチレンである。複素環−アルキル基は6〜20個の原子を含み、たとえば複素環−アルキル基のアルキル部分は炭素原子1〜6個であり、複素環部分は原子3〜14個である。
S(O)2−及びCH3−NH−S(O)2−NH−CH2−を含む。
置換基は、結合付きで表記してもよく、結合なしに表記してもよい。結合の指示にかかわらず、ある置換基が多価である(記載した構造中におけるそれの位置に基づく)場合、その置換基の可能な配向のいずれか及びすべてが考慮される。
− R1は、シクロアルキル;シクロアルケニル;シクロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル;複素環−ヘテロアルケニル又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
そしてここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
− R2a及びR2bのそれぞれは、水素;シアノ;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択されるか、あるいはR2aとR2bは、一緒になって、ビニル又はビニルアルキルを形成していてもよく;
そしてここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
− R3は、−C(O)H;−C(O)OZ2;−C(O)NHCN;−S(O)2OH;−S(O)2OZ2;−S(O)2NHZ4;−P(O)(OH)NH2;−P(O)(OH)O−アルキル;−NHC(O)NHS(O)2−アリール;−NHC(O)NHS(O)2−ヘテロアリール;−C(O)NHS(O)2−アリール;−C(O)NHS(O)2−ヘテロアリール;−S(O)2NHS(O)2−アリール;−S(O)2NHS(O)2−ヘテロアリールより;又は以下の構造:
− R4は、水素;アルキル;アルケニル又はアルキニルより独立して選択され;ここで、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
− R5は、ハロゲン;シアノ;−NR10R11;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のR20で置換されていてもよく;
− R10及びR11はそれぞれ、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;あるいはR10とR11は、それらが付く窒素と一緒になって(5、6、又は7員)複素環を形成していてもよく、それらは、未置換であっても、1以上のR20で置換されていてもよく;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のR20で置換されていてもよく;
− R20はそれぞれ、ハロゲン;−OR21;=O;−SR21;=S;−S(O)R22;−S(O)2R22;−S(O)2NR23R24;トリフルオロメチル;ニトロ;−NR23R24;−NR21S(O)2R22;シアノ;−C(O)OR21;−C(O)NR23R24;−C(O)R22;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
そしてここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
− R21はそれぞれ、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル;複素環−ヘテロアルケニル;及び複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、及び複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
− R22はそれぞれ、水素;ヒドロキシル;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル;複素環−ヘテロアルケニル;及び複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、及び複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
− R23及びR24はそれぞれ、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル;複素環−ヘテロアルケニル;及び複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
そしてここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、及び複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
そしてここで、R104とR105は、(5、6、又は7員)複素環を形成するために一緒になっていてもよく、それらは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
− Z1はそれぞれ、水素;ハロゲン;−OZ2;=O;−SZ2;=S;−S(O)Z3;−S(O)2Z3;−S(O)2NZ4Z5;トリフルオロメチル;ニトロ;−NZ4Z5;−NZ2S(O)2Z3;シアノ;−C(O)OZ2;−C(O)NZ4Z5;−C(O)Z3;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルからなる群より独立して選択され;
そしてここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、=O、ハロゲン、−SH、=S、トリフルオロメチル、−O−アルキル、−OCF3、シアノ、ニトロ、−C(O)OH又は−NH2の群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
− Z2はそれぞれ、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、=O、ハロゲン、−SH、=S、トリフルオロメチル、−O−アルキル、−OCF3、シアノ、ニトロ、−C(O)OH又は−NH2で置換されていてもよく;
− Z3はそれぞれ、ヒドロキシル;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、=O、ハロゲン、−SH、=S、トリフルオロメチル、−O−アルキル、−OCF3、シアノ、ニトロ、−C(O)OH又は−NH2の群より選択される1以上で置換されていてもよく;
− Z4及びZ5はそれぞれ、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
* ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、=O、ハロゲン、−SH、=S、トリフルオロメチル、−O−アルキル、−OCF3、シアノ、ニトロ、−C(O)OH又は−NH2の群より選択される1以上で置換されていてもよく;
* そしてここで、Z4とZ5は、(5、6、又は7員)複素環を形成するために一緒になっていてもよく、それらは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−SH、トリフルオロメチル、−O−アルキル、−OCF3、シアノ、ニトロ、−C(O)OH又は−NH2で置換されていてもよい]。
特別な態様において、R1はアリール又はヘテロアリールより選択され、よりさらに特別な態様において、フェニルより選択され、ここで、これらのアリール、ヘテロアリール又はフェニルは、未置換であっても置換されていてもよく、特別な態様において1以上のZ1で置換されている。
さらに他の特別な態様において、R4は水素及びアルキルより選択され、より特別にはメチルである。
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のR20で置換されていてもよい。
− 2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(2−ベンジル−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(2−ベンジル−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
−(E)−2−(4−メチル−6−フェニル−2−スチリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
−(E)−2−(4−メチル−6−フェニル−2−スチリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−2−フェネチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−2−フェネチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−2,6−ジ p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−2,6−ジ p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(2−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(2−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−2−フェニル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−2−フェニル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(2−(2−クロロフェニル)−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(2−(2−クロロフェニル)−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(2−(2−クロロフェニル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(2−(2−クロロフェニル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−6−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−6−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−2,6−ジフェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−2,6−ジフェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(3−ヒドロキシフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−(3−ヒドロキシフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−2−モルホリノ−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−2−モルホリノ−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(2−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(2−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(2−(アゼパン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(2−(アゼパン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸。
− 化合物(単数又は複数)を、処置される動物又は哺乳動物(ヒトを含む)に、当該技術分野で周知の手段で、すなわち経口、鼻内、皮下、筋肉内、皮内、静脈内、動脈内、非経口、又はカテーテル法により投与することができる;
− 特にヒト及び他の哺乳動物においてウイルス感染症を処置するための、化合物(単数又は複数)の製剤の療法有効量は、好ましくは、本明細書に定める式のレトロウイルス複製阻害量であり、1μg/ml〜100mg/ml、場合により10mg/mlの血漿レベルを保証する量に相当する。
したがって本発明は、ウイルス感染症に対して相乗効果を有する、下記のいずれかを含有する医薬組成物又は組合わせ製剤に関する:
A)レトロウイルス感染症の治療又は予防における同時、個別又は逐次使用のための
(a)2以上の本発明のピリミジン誘導体の組合わせ、及び
(b)任意選択的に1以上の医薬賦形剤又は医薬的に許容される担体、
あるいは
B)レトロウイルス感染症の治療又は予防における同時、個別又は逐次使用のための
(c)1以上の抗ウイルス剤、及び
(d)少なくとも1つの本発明のピリミジン誘導体、及び
(e)任意選択的に1以上の医薬賦形剤又は医薬的に許容される担体
−本発明の相乗的な抗ウイルス組成物又は組合わせ製剤に含有させるのに適した抗ウイルス剤には、たとえばテノホビル、アジドチミジン(AZT)、ラミブジン(3TC)、ネビラピン、エファビレンツ、ネルフィナビル、サキナビル、リトナビル、アンプレナビル、エンフビルチド、ラルテグラビル又はエルビテグラビルが含まれる。
(a)1以上の本明細書中の式の化合物、及び
(b)たとえば哺乳動物においてウイルス感染症、特にレトロウイルス感染症に対して相乗効果をもたらすそれぞれの割合の、生物活性薬剤としての1以上のレトロウイルス酵素阻害剤
を含む、たとえばHIV等のウイルス感染症の療法に同時、個別又は逐次使用するための組合わせ製剤の形の組成物の使用に関する。
具体的に前記に述べた成分のほかに、本発明の配合物は該当するタイプの配合物に関係する技術分野で一般的な他の作用剤を含有してもよく、たとえば経口投与に適切なものは着香剤を含有してもよいことを理解すべきである。
スキーム1:
スキーム2:
スキーム3:
この実験パートに述べるすべての調製用HPLC精製を、下記のシステムで実施した:Waters 2489 UV/Visible Detector、Waters 2545 Binary Gradient Module、Waters Fraction Collector III、及びWaters Dual Flex Injector。分離は、X−Bridge C18,5μm,19×10mmガードカラムを備えたX−Bridge Prep C18,100×19mm,5μmカラムを用いて実施された。溶離を次表に記載した勾配で実施し、検出波長を210及び254nmに固定した:
HPLC法1:
アミン(1.20mmol,5当量)を、2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(HPLC純度79.5%,0.239mmol,1当量)のテトラヒドロフラン(0.12mol/L)中における溶液に、マイクロ波バイアル内で添加した。バイアルをマイクロ波オーブン内において100℃で1時間照射した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
5N水酸化ナトリウム溶液(0.370mL;1.85mmol;10当量)を、2−(4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.185mmol;1当量)及びメタノール(2mL;0.09mmol/mL)の混合物に添加した。混合物を18時間還流し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、6N塩酸溶液の添加により溶液のpHを2〜3に調整した。沈殿を濾過により採集し、減圧下に五酸化リンで乾燥させて、目的化合物を得た。
2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(1当量)及びトリエチルアミン(5当量)のテトラヒドロフラン(2mL/制限試薬mmol)中における溶液に、密閉チューブ内でアミン(3当量)を添加した。バイアルを密閉し、マイクロ波オーブン内において100℃で1時間照射した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出液を合わせて塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
10N水酸化ナトリウム溶液(10当量)を、メチル又はエチルエステル(1当量)のメタノール(10mL/制限試薬mmol)中における混合物に添加した。混合物を制限試薬が消失するまで密閉チューブ内において100℃で加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、沈殿が生成するまで6N塩酸溶液を添加することにより溶液のpHを2〜3に調整した。沈殿を濾過により採集し、減圧下に五酸化リンで乾燥させて、目的化合物を得た。
2−(4−クロロ−6−メチル−2−置換−ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(1当量)及びアリールボロン酸(1.5〜3当量)のDME−水混合物(3:1)中における音波処理した溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.1〜0.2当量)及びジイソプロピルエチルアミン(2〜4当量)を添加した。この溶液をマイクロ波照射下に130℃で、制限化合物が消失するまで撹拌した。混合物を塩化ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、予想生成物を得た。
チオ尿素(4.00g;52.5mmol)及びアセチルコハク酸ジメチル(9.41g;50mmol)を、室温でナトリウムメトキシド(22.87ml;100mmol)のメタノール(18ml)中における溶液に添加し、混合物を還流下で18時間撹拌した。冷却後、沈殿を濾別し、塩酸溶液(12N)に0℃で撹拌しながら添加した。白色沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下に五酸化リンで乾燥させて、7.3g(73%)の表題化合物を白色粉末として得た。
10%クロロ酢酸水溶液(150mL;159mmol)を、2−(6−メチル−4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)酢酸(7.3g;36.5mmol)に添加した。混合物を還流下で24時間撹拌し、氷浴内で冷却した。生成した固体を濾過により採集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、5.17g(77%)の表題化合物を白色固体として得た。
2−(6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)酢酸(5.17g;28,1mmol)をメタノール(70.2mL)に懸濁し、この撹拌混合物に塩化チオニル(40.7ml;562mmol)を0℃で滴加した。混合物を還流下で12時間撹拌した。冷却後、白色沈殿を濾別し、メタノールで洗浄し、減圧下に五酸化リンで乾燥させて、5.4g(97%)の表題化合物を白色固体として得た;
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.06 (1H, s); 10.81 (1H, s); 3.59 (3H, s); 3.30 (2H, s); 2.04 (3H, s)。
2−(6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)酢酸メチル(5.4g;27.2mmol)を、オキシ塩化リン(38.2mL;409mmol)及びN,N’−ジメチルアニリン(4.82mL;38.1mmol)の混合物に溶解した。混合物を還流下で(115℃)2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。氷を残留溶液に添加した。この懸濁液をジエチルエーテル(2×150ml)で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(5−40%)の直線勾配を用いて精製し、5.88g(92%)の表題化合物を白色固体として得た。
2−(2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジン−5−イル)酢酸メチル(4.42g;18.80mmol)の脱ガスDME(75mL)及び水(25mL)の混合物中における懸濁液に、フェニルボロン酸(5.73g;47mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2g;1.731mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(12.96mL;75mmol)を添加した。反応物を還流下で3.5時間撹拌した。反応混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配した。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(5−40%)の直線勾配を用いて精製し、3.44g(65%)の表題化合物を白色固体として得た。ESI/APCI(+): 277 (M+H)。
2−(2−クロロ−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)酢酸メチル(2.5g;9.03mmol)の乾燥DMF(45mL)中における溶液を、−15℃に冷却した。LHMDS(10.84mL;10.84mmol;THF中1M)を滴加し、混合物を−15℃で15分間撹拌し、続いてヨードプロパン(1.765mL;18.07mmol)を滴加した。−15℃で2時間撹拌した後、混合物を室温にまで上昇させた。1時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加することにより反応を停止した。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の直線勾配を用いて精製し、0.98g(25%)の表題化合物を黄色の油として得た。ESI/APCI(+): 319 (M+H)。
2−(2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジン−5−イル)酢酸メチル(4g;17.02mmol)の脱ガスDME(75mL)及び水(25mL)の混合物中における懸濁液に、p−トリルボロン酸(4.63g;34mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2g;1.731mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(11.73mL;68.1mmol)を添加した。反応物を還流下で3.5時間撹拌した。次いで反応混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配した。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(5−40%)の直線勾配を用いて精製し、3.82g(61%)の表題化合物を白色固体として得た(純度:80%)。ESI/APCI(+): 291 (M+H)。
2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)酢酸メチル(2.5g;8.60mmol)の乾燥DMF(40mL)中における溶液を、−78℃に冷却した。LHMDS(9.46mL;9.46mmol;THF中1M)を滴加し、混合物を−78℃で15分間撹拌し、続いてヨードプロパン(1.260ml;12.90mmol)を滴加した。−15℃で2時間撹拌した後、混合物を室温にまで上昇させた。1時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加することにより反応を停止した。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の直線勾配を用いて精製し、1.131g(37%)の表題化合物を黄色の油として得た。ESI/APCI(+): 333 (M+H)。
アセト酢酸エチル(64mL;504mmol)の乾燥DMF(240mL)中における溶液に、窒素雰囲気下で、それの使用前に120℃で12時間乾燥させた炭酸カリウム(69.6g;504mmol)を添加した。室温で15分間撹拌した後、2−ブロモ吉草酸エチル(81.6mL;480mmol)を窒素下で徐々に添加し、混合物を室温で20時間、激しく撹拌した。反応混合物を水(240mL)に注入し、2N HClの添加により中和した。生成物をジエチルエーテル(2×240mL)で抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の黄色の油を減圧下(160℃/6mbar)での蒸留により精製し、61.8gの表題化合物を無色液体として得た(HPLC純度60%)。ESI/APCI(+): 259 (M+H)。
工程1:
塩酸ベンズアミジン(9.2g;50mmol)のメタノール(46mL)中における溶液に、ナトリウムメトキシド(25%)(23mL;100mmol)及び2−アセチル−3−プロピルコハク酸ジメチル(60%)(19.2g;50mmol)の溶液を徐々に添加した。反応混合物を18時間、加熱還流し、冷却後、白色沈殿を濾過し、少量のメタノールで洗浄した。固体を乾燥させ、低温の12N塩酸溶液(25mL)に慎重に添加した。懸濁液を0℃で1分間撹拌し、濾過し、少量のメタノールで洗浄した。沈殿を減圧下に五酸化リンで乾燥させると、17.16gの予想した2−(4−メチル−6−オキソ−2−フェニル−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)ペンタン酸が白色粉末として得られ、これをさらに精製せずに使用した;
2−(4−メチル−6−オキソ−2−フェニル−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)ペンタン酸(17.16g)を乾燥メタノール(150mL)に懸濁させ、塩化チオニル(87mL;120mmol)を滴加した。撹拌した反応混合物を18時間、加熱還流した。冷却後、白色沈殿を濾別し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(25mL)に懸濁し、ヘプタン(50mL)を添加した。白色沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させた。濾液を濃縮し、残留物を同じ操作でさらに1回沈殿させて、12.1g(80%の全収率)の表題化合物を白色沈殿粉末として得た。ESI/APCI(+): 301 (M+H); ESI/APCI(-): 299 (M-H)。
工程1:
2−(2−クロロ−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)酢酸メチル(1g;3.61mmol)を20mLのチューブに入れ、ジメチルアミン(7.23mL;14.46mmol;THF中2M)を添加した。反応物をマイクロ波照射下に100℃で1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(5−40%)の勾配で溶離して精製し、900mg(86%)の表題化合物を白色固体として得た。
2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)酢酸メチル(750mg;2.63mmol)の乾燥DMF(13mL)中における溶液を、−15℃に冷却した。LHMDS(2.89mL,2.89mmol;THF中1M)を滴加し、混合物を混合物を−15℃で15分間撹拌し、続いてヨードプロパン(0.385mL;3.94mmol)を滴加し、−15℃で2時間撹拌した後、混合物を室温にまで上昇させた。1時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液の添加により反応を停止した。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の直線勾配を用いて精製し、680mg(79%)の表題化合物を白色固体として得た。
2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(100mg;0.305mmol)のTHF(1mL)中における溶液及び2N水酸化ナトリウム溶液(1.5mL;3mmol)を密閉チューブに入れ、マイクロ波オーブン内において100℃で1時間照射し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈した。生成物が沈殿するまで1N塩酸を滴加した。固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、66mg(69%)の表題化合物を白色固体として得た。ESI/APCI(+): 314 (M+H)。
THF(4ml)を、2−(2−クロロ−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(135mg;0.423mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(24.47mg;0.021mmol)を入れたアルゴンバージしたガラスチューブ(20mL)に添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、固体が溶解した後、臭化ベンジル亜鉛(1.694ml;0.847mmol;THF中0,5M)を滴加した。室温での撹拌を15分間続け、続いて60℃で8時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液の添加により反応を停止した。この懸濁液に飽和エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム溶液を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の直線勾配を用いて精製し、101mg(64%)の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 375 (M+H). ESI/APCI(-): 373 (M-H)。
2−(2−ベンジル−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(67mg;0.17mmol)のエタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(1mL)及び2N水酸化ナトリウム溶液(0.895mL;1.789mmol)中における溶液を、室温で40時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、6N塩酸溶液で酸性にした。この懸濁液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を水で洗浄し、相分離フィルター(PS1)上での濾過により乾燥させた。粗製物質をまずシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール(1−10%)の直線勾配を用いて精製し、次いでシリカゲル上での調製用薄層クロマトグラフィーによりジクロロメタン中の10%メタノールで溶離して精製し、25mg(37%)の表題化合物を無色の油として得た。ESI/APCI(+): 361 (M+H)。
2−(2−クロロ−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(308mg;0.966mmol)、trans−ベータ−スチリルボロン酸(429mg;2.90mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(112mg;0.097mmol)を5mLの反応チューブに入れ、脱ガスDME(3mL)及び水(1mL)の混合物に溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.594mL;3.86mmol)を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において100℃で30分間照射した。反応混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配し、相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(1−10%)の直線勾配を用いて精製し、215mg(54%)の表題化合物を無色の油として得た;
(E)−2−(4−メチル−6−フェニル−2−スチリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(73mg;0.189mmol)のエタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(1mL)及び2N水酸化ナトリウム溶液(0.944mL;1.889mmol)中における溶液を、室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、6N塩酸溶液で酸性にした。生成した懸濁液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を水で洗浄し、相分離フィルター(PS1)上での濾過により乾燥させた。粗製物質をまずシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール(1−10%)の直線勾配を用いて精製し、次いでシリカゲル上での調製用薄層クロマトグラフィーによりジクロロメタン中の10%メタノールで溶離して精製し、29mg(40%)の表題化合物を無色の油として得た。ESI/APCI(+): 373 (M+H)。
(E)−2−(4−メチル−6−フェニル−2−スチリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(91mg;0.235mmol)のエタノール(2mL)中における懸濁液に、10% Pd/Cを添加した。溶液を脱酸素し、窒素雰囲気を2回、逆充填した。次いで溶液を脱ガスし、水素ガスを逆充填し、室温で一夜反応させた。反応混合物をシリンジフィルターにより濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(5−30%)の直線勾配を用いて精製すると91mgの表題化合物が得られ、これを直ちに次の工程に用いた。ESI/APCI(+): 389 (M+H)。
2−(4−メチル−2−フェネチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(91mg;0.235mmol)のエタノール(1.5mL)、テトラヒドロフラン(0.5mL)及び2N水酸化ナトリウム溶液(1.5mL;3.0mmol)中における溶液を、室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、6N塩酸で酸性にした。この懸濁液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を水で洗浄し、相分離フィルター(PS1)上での濾過により乾燥させた。粗製物質をまずシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール(1−10%)の直線勾配を用いて精製し、次いでシリカゲル上での調製用薄層クロマトグラフィーによりジクロロメタン中の10%メタノールで溶離して精製し、24mg(26%)の表題化合物を無色の油として得た。ESI/APCI(+): 375 (M+H). ESI/APCI(-): 373 (M-H)。
2−(2−クロロ−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(100mg;0.314mmol)、2−クロロフェニルボロン酸(73.6mg;0.471mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(36.2mg;0.031mmol)を5mLの反応チューブに入れ、脱ガスDME(1.50mL)及び水(0.5mL)の混合物に溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.193mL;1.255mmol)を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において130℃で1時間照射した。反応混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配し、相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の直線勾配を用いて精製し、82mg(66%)の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 395 (M+H)。
2−(4−メチル−2−フェニル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(82mg;0.208mmol)のメタノール(2.077mL)中における溶液に、10N水酸化ナトリウム溶液(208μL;2.077mmol)を添加し、混合物を100℃で一夜加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、6N塩酸で酸性にした。この懸濁液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を水で洗浄し、相分離フィルター(PS1)上での濾過により乾燥させた。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール(1−10%)の直線勾配を用いて精製し、67mg(85%)の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 381 (M+H). ESI/APCI(-): 379 (M-H)。
工程1:
2−(2−クロロ−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)酢酸メチル(200mg;0.723mmol)及びピペリジン(0.286mL;2.89mmol)のTHF(2mL)中における混合物を密閉チューブに入れ、マイクロ波照射により110℃で1時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の直線勾配を用いて精製し、158mg(63%)の2−(4−メチル−6−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)酢酸メチルを得た。ESI/APCI(+): 326 (M+H)。
2−(4−メチル−6−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)酢酸メチル(150mg;0.461mmol)の乾燥DMF(2.5mL)中における溶液を、−15℃に冷却した。LHMDS(0.507mL;0.507mmol;THF中1M)を滴加し、混合物を−15℃で15分間撹拌し、続いてヨードプロパン(0.068mL;0.691mmol)を滴加した。−15℃で2時間撹拌した後、混合物を室温にまで上昇させた。1時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液の添加により反応を停止した。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の直線勾配を用いて精製し、48mg(28%)の表題化合物を黄色の油として得た。ESI/APCI(+): 368 (M+H)。
2−(4−メチル−6−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(48mg;0.131mmol)のメタノール(1.306mL)中における溶液に、10N水酸化ナトリウム溶液(131μL;1.306mmol)を添加し、混合物を100℃で18時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、次いで沈殿が生成するまで6N塩酸を添加することにより混合物を酸性にした。固体を濾過により単離し、減圧下に五酸化リンで乾燥させて、37mg(80%)の表題化合物を白色固体として得た。
工程1:
2−(2−クロロ−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)酢酸メチル(200mg;0.723mmol)、ベンゼンボロン酸(264mg;2.168mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84mg;0.072mmol)を5mLの反応チューブに入れ、脱ガスDME(3mL)及び水(1mL)の混合物に溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.444mL;2.89mmol)を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において130℃で1時間照射した。反応混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配し、相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(5−40%)の直線勾配を用いて精製し、212mg(91%)の2−(4−メチル−2,6−ジフェニルピリミジン−5−イル)酢酸メチルを白色固体として得た。ESI/APCI(+): 319 (M+H)。
2−(4−メチル−2,6−ジフェニルピリミジン−5−イル)酢酸メチル(150mg;0.471mmol)の乾燥DMF(2.5mL)中における溶液を、−15℃に冷却した。LHMDS(0.518mL;0.518mmol;THF中1M)を滴加し、混合物を−15℃で15分間撹拌し、続いてヨードプロパン(0.069mL;0.707mmol)を滴加し、−15℃で2時間撹拌した後、混合物を室温にまで上昇させた。1時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加することにより反応を停止した。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(1−10%)の直線勾配を用いて精製し、94mg(54%)の表題化合物を無色の油として得た。ESI/APCI(+): 361 (M+H)。
2−(4−メチル−2,6−ジフェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(80mg;0.222mmol)のジオキサン(1.5mL)中における溶液に、10N水酸化ナトリウム溶液(222μL;2.219mmol)を添加し、混合物を100℃で48時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を水に溶解し、6N塩酸で酸性にした。沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下に五酸化リンで乾燥させて、62mg(80%)の表題化合物を白色固体として得た。ESI/APCI(+): 347 (M+H). ESI/APCI(-): 713 (2M-H+Na); 301 (M-CO2H)。
2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(100mg;0.30mmol)、4−トリルボロン酸(123mg;0.901mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(34.7mg;0.030mmol)を5mLの反応チューブに入れ、脱ガスDME(1.50mL)及び水(0.5mL)の混合物に溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.185mL;1.202mmol)を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において130℃で1時間照射した。反応混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配し、相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の直線勾配を用いて精製し、86mg(74%)の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 389 (M+H)。
2−(4−メチル−2,6−ジ p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(86mg;0.221mmol)のメタノール(2.214ml)中における溶液に、10N水酸化ナトリウム溶液(221μl;2.21mmol)を添加し、混合物を100℃で一夜加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、混合物を6N塩酸の添加によって酸性にした。この懸濁液を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。化合物を酢酸エチル及びヘプタンの混合物から沈殿させ、生成した固体をヘプタンで摩砕処理して、73mg(88%)の表題化合物を白色固体として得た。ESI/APCI(+): 375 (M+H)。
2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(100mg;0.30mmol)及びN−メチルシクロヘキサナミン(0.158mL;1.202mmol)のTHF(1mL)中における混合物を密閉チューブに入れ、100℃で18時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の直線勾配を用いて精製し、61mg(49%)の表題化合物を得た。
2−(2−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(61mg;0.15mmol)のメタノール(1.5mL)中における溶液に、10N水酸化ナトリウム溶液(149μL;1.489mmol)を添加し、混合物を100℃で18時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、混合物を6N塩酸の添加によって酸性にした。この懸濁液を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。化合物を酢酸エチル及びヘプタンの混合物から沈殿させ、生成した固体をヘプタンで摩砕処理して、40mg(68%)の表題化合物を白色固体として得た。ESI/APCI(+): 396 (M+H). ESI/APCI(-): 350 (M-CO2H); 394 (M-H)。
2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(100mg;0.30mmol)、ベンゼンボロン酸(110mg;0.901mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(34.7mg;0.030mmol)を5mLの反応チューブに入れ、脱ガスDME(1.50mL)及び水(0.5mL)の混合物に溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.185mL;1.202mmol)を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において130℃で1時間照射した。反応混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配し、相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(1−10%)の直線勾配を用いて精製し、100mg(89%)の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 375 (M+H)。
2−(4−メチル−2−フェニル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(80mg;0.214mmol)のテトラヒドロフラン(2.136mL)中における溶液に、10N水酸化ナトリウム溶液(214μL;2.136mmol)を添加し、混合物を100℃で18時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、混合物を6N塩酸の添加によって酸性にした。この懸濁液を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、31mg(40%)の表題化合物を白色固体として得た。ESI/APCI(+): 361 (M+H)。
2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(100mg;0.300mmol)、2−クロロフェニルボロン酸(141mg;0.901mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(34.7mg;0.030mmol)を5mLの反応チューブに入れ、脱ガスDME(1.50mL)及び水(0.5mL)の混合物に溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.185mL;1.202mmol)を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において130℃で40分間照射した。反応混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配し、相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の直線勾配を用いて精製し、100mg(81%)の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 409 (M+H)。
2−(2−(2−クロロフェニル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(27mg;0.066mmol)のメタノール(660μL)中における溶液に、10N水酸化ナトリウム溶液(66μL;0.66mmol)を添加し、混合物を100℃で18時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、混合物を6N塩酸の添加によって酸性にした。この懸濁液を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、19mg(72%)の表題化合物を白色固体として得た。ESI/APCI(+): 395 (M+H)。
工程1:
2−(2−クロロ−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)酢酸メチル(200mg;0.688mmol)及びピペリジン(0.272mL;2.75mmol)のTHF(2mL)中における混合物を密閉チューブに入れ、110℃で1時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の直線勾配を用いて精製し、186mg(87%)の2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)酢酸メチルを得た。ESI/APCI(+): 340 (M+H)。
2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)酢酸メチル(160mg;0.471mmol)の乾燥DMF(2.5mL)中における溶液を、−15℃に冷却した。LHMDS(0.519mL;0.519mmol;THF中1M)を滴加し、混合物を−15℃で15分間撹拌し、続いてヨードプロパン(0.069mL;0.707mmol)を滴加し、−15℃で2時間撹拌した後、混合物を室温にまで上昇させた。1時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加することにより反応を停止した。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の直線勾配を用いて精製し、63mg(34%)の表題化合物を黄色の油として得た。ESI/APCI(+): 382 (M+H)。
2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(63mg;0.16mmol)のメタノール(1.651mL)中における溶液に、10N水酸化ナトリウム溶液(165μL;1.651mmol)を添加し、混合物を100℃で18時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、混合物を次いで沈殿が生成するまで6N塩酸を添加することにより酸性にした。固体を濾過により単離し、減圧下に五酸化リンで乾燥させて、47.6mg(77%)の表題化合物を白色固体として得た。
工程1:
2−(2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジン−5−イル)酢酸メチル(0.5g;2.127mmol)の脱ガスDME(75mL)及び水(25mL)の混合物中における懸濁液に、3−ヒドロキシフェニルボロン酸(0.587g;4.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.246g;0.213mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.466ml;8.51mmol)を添加した。反応物を3.5時間、加熱還流した。反応混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配した。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(5−40%)の直線勾配を用いて精製し、189mg(28%)の表題化合物を白色固体として得た。ESI/APCI(+): 293 (M+H)。
2−(2−クロロ−4−(3−ヒドロキシフェニル)−6−メチルピリミジン−5−イル)酢酸メチル(189mg;0.646mmol)、ベンゼンボロン酸(236mg;1.937mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(74.6mg;0.065mmol)を5mLの反応チューブに入れ、脱ガスDME(2.40mL)及び水(0.80mL)の混合物に溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.397mL,2.58mmol)を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において130℃で30分間照射した。反応混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配し、相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(10−80%)の直線勾配を用いて精製し、172mg(75%)の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 335 (M+H)。
2−(4−(3−ヒドロキシフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)酢酸メチル(150mg;0.449mmol)、ブロモ(メトキシ)メタン(73.3μL;0.897mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(116μL;0.673mmol)を室温でフラスコに添加し、テトラヒドロフラン(449μL)に溶解し、1時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。塩類を濾過により除去し、濾液を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(10−80%)の直線勾配を用いて精製し、86mg(49%)の表題化合物を無色の油として得た。ESI/APCI(+): 378 (M+H)。
2−(4−(3−(メトキシメトキシ)フェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)酢酸メチル(79mg;0.209mmol)の乾燥DMF(1mL)中における溶液を、−15℃に冷却した(アセトン/氷)。LHMDS(0.230mL;0.230mmol;THF中1M)を滴加し、混合物を−15℃で15分間撹拌し、続いてヨードプロパン(0.031mL;0.313mmol)を滴加し、−15℃で2時間撹拌した後、混合物を室温にまで上昇させた。1時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加することにより反応を停止した。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−10%)の直線勾配を用いて精製し、65mg(73%)の表題化合物を無色の油として得た。ESI/APCI(+): 421 (M+H)。
2−(4−(3−(メトキシメトキシ)フェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(60mg;0.143mmol)をメタノール(1.5mL)に溶解し、12N塩酸(10μL;0.120mmol)を添加した。脱保護が終了するまで混合物を60℃で3時間加熱した(TLCによりモニターした)。混合物を過剰の10N水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、密閉チューブ内において80℃で18時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、6N塩酸溶液で酸性にした。沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下に五酸化リンで乾燥させて、37mg(71%)の表題化合物を黄色固体として得た。ESI/APCI(+): 363 (M+H). ESI/APCI(-): 723 (2M-H)。
2−(4−メチル−2−モルホリノ−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチルを、一般法Aに従ってモルホリン(0.107mL;1.20mmol)及び2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.100g;0.239mmol)から出発してテトラヒドロフラン(2mL)中で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(5−25%)の勾配を用いて精製し、74mg(81%)の表題化合物を油として得た。ESI/APCI(+): 384 (M+H)。
2−(4−メチル−2−モルホリノ−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸を、一般法Bに従って2−(4−メチル−2−モルホリノ−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(71mg;0.185mmol)から出発して製造した。58mg(85%)の表題化合物を白色固体として得た。ESI/APCI(+): 370 (M+H). ESI/APCI(-): 368 (M-H)。
2−(4−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチルを、一般法Aに従って1−メチルピペラジン(0.132mL;1.18mmol)及び2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.098g;0.235mmol)から出発してテトラヒドロフラン(2mL)中で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール(0−6%)の勾配を用いて精製し、68mg(74%)の表題化合物を油として得た。ESI/APCI(+): 397 (M+H)a). ESI/APCI(-): 395 (M-H)。
2−(4−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチルを、一般法Aに従ってピロリジン(0.111mL;1.32mmol)及び2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.110g;0.264mmol)から出発してテトラヒドロフラン(2mL)中で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(5−20%)の勾配を用いて精製し、90mg(93%)の表題化合物を油として得た。ESI/APCI(+): 368 (M+H), 390 (M+Na). ESI/APCI(-): 366 (M-H)。
2−(2−(アゼパン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチルを、一般法Aに従ってアゼパン(0.152mL;1.32mmol)及び2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.110g;0.264mmol)から出発してテトラヒドロフラン(2mL)中で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(5−15%)の勾配を用いて精製し、91mg(87%)の表題化合物を油として得た。ESI/APCI(+): 396(M+H), 418 (M+Na). ESI/APCI(-): 394 (M-H)。
2−(2−(アゼパン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸を、一般法Bに従って2−(2−(アゼパン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(90mg;0.227mmol)から出発して製造した。64mg(74%)の表題化合物を白色固体として得た。ESI/APCI(+): 382 (M+H). ESI/APCI(-): 380(M-H)。
2−(2−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチルを、一般法Aに従って3,5−ジメチルピペリジン(0.183mL;1.32mmol)及び2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.110g;0.264mmol)から出発してテトラヒドロフラン(2mL)中で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(5−15%)の勾配を用いて精製し、100mg(92%)の表題化合物を油として得た。ESI/APCI(+): 410 (M+H), 432 (M+Na). ESI/APCI(-): 408 (M-H)。
2−(4−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.042g;0.105mmol)のメタノール(2mL)中における溶液に、5N水酸化ナトリウム溶液(0.131mL;0.656mmol)を添加し、反応混合物を48時間、加熱還流した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、2N塩酸溶液の添加によりpHを5に調整した。生成した沈殿を濾過により採集し、減圧下で乾燥させた。調製用HPLC(HPLC法4)により精製し、0.043g(58%)の表題化合物を固体として得た;
ESI/APCI(+): 383 (M+H);
ESI/APCI(-): 381 (M-H), 337 (M-CO2)。
2−(4−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.090g;0.227mmol)のメタノール(3mL)中における溶液に、5N水酸化ナトリウム溶液(0.490mL;2.45mmol)を添加し、反応混合物を18時間、加熱還流した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、6N塩酸溶液の添加によりpHを2〜3に調整した。生成した沈殿を濾過により採集し、減圧下でP2O5により乾燥させて、0.058g(67%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 354 (M+H)。
2−(2−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.090g;0.227mmol)のメタノール(3mL)中における溶液に、5N水酸化ナトリウム溶液(0.488mL;2.44mmol)を添加し、反応混合物を18時間、加熱還流した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、6N塩酸溶液の添加によりpHを2〜3に調整した。生成した沈殿を濾過により採集し、減圧下でP2O5により乾燥させて、0.067g(69%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 396 (M+H)。
2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.100g;0.300mmol)、塩酸N−イソブチルピペリジン−3−カルボキサミド(0.198g;0.901mmol)及びトリエチルアミン(0.211mL;1.50mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)及びDMF(0.4mL)中における混合物を、密閉チューブ内において110℃で18時間加熱した。冷却後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液中に希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン(0.5%のトリエチルアミンを含む)中の酢酸エチル(2−40%)の勾配を用いて精製し、0.150g(定量的)の表題化合物を黄色の油として得た;
ESI/APCI(+): 481 (M+H) (M+Na)。
2−(2−(3−(イソブチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.150g;0.191mmol)のメタノール(4.60mL)中における溶液に、5%水酸化ナトリウム溶液(4.60mL,5.75mmol)を添加し、反応混合物を室温で4日間撹拌し、次いで50℃で18時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、水層をジエチルエーテルで洗浄した(3回)。6N塩酸溶液の添加により水溶液のpHを2〜3に調整し、生成した沈殿を濾過により採集した。調製用HPLC(HPLC法4)により精製し、0.10g(11%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 467 (M+H);
ESI/APCI(-): 465 (M-H)。
2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.100g;0.300mmol)、3−メチルピペリジン(0.106mL;0.901mmol)及びトリエチルアミン(0.211mL;1.50mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)及びDMF(0.4mL)中における混合物を、密閉チューブ内において110℃で18時間加熱した。冷却後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液中に希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の勾配を用いて精製し、0.067g(57%)の表題化合物を黄色の油として得た;
ESI/APCI(+): 396 (M+H)。
2−(4−メチル−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.067g;0.169mmol)のメタノール(4.1mL)中における溶液に、5%水酸化ナトリウム溶液(4.1mL,5.12mmol)を添加し、混合物を室温で4日間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、6N塩酸溶液の添加によりpHを2〜3に調整した。生成した沈殿を濾過により採集した。調製用HPLC(HPLC法3)により精製し、0.004g(6%)の表題化合物を固体として得た;
ESI/APCI(+): 382 (M+H);
ESI/APCI(-): 380 (M-H)。
ナトリウムメトキシド(9.19g;170.17mmol)のメタノール(100mL)中における懸濁液に、チオ尿素(6.80g;89.08mmol)及び2−アセチル−3−プロピルコハク酸ジエチル(純度約66%;33.30g;85.08mmol)を添加した。混合物を21時間、加熱還流し(油浴80℃)、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル(400mL)中で摩砕処理し、生成した沈殿を濾過により採集し、ジエチルエーテル(100mL)に懸濁し、塩酸溶液(ジオキサン中4N)(40mL)で酸性にした。混合物を室温で30分間撹拌し、沈殿を濾過により採集し、減圧下に50℃で乾燥させると9.95gの白色固体が得られ、これをそのまま次の工程に用いた。濾液を減圧下で濃縮して、4.56gの表題化合物を油性残留物として得た(67%の全収率);
ESI/APCI(-): 241 (M-H)。
2−クロロ酢酸(8.85g;93.69mmol)の水(100mL)中における溶液を、2−(6−メチル−4−オキソ−2−チオ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)ペンタン酸(4.54g;18.74mmol)に添加し、混合物を20時間、加熱還流した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで数回抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると6.82gの粗製油が得られ、これをさらに精製せずに次の工程に用いた;
ESI/APCI(+): 227 (M+H); 249 (M+Na);
ESI/APCI(-): 225(M-H)。
2−(6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)ペンタン酸(4.24g;18.74mmol)の低温(0℃)溶液に、メタノール(70mL)中の塩化チオニル(27.27mL;374.84mmol)を滴加した。混合物を48時間還流し、次いで減圧下で濃縮して、3.46g(77%)の表題化合物を油として得た;
ESI/APCI(+): 241 (M+H); 263 (M+Na);
ESI/APCI(-): 239 (M-H)。
2−(6−メチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(3.35g;13.94mmol)のオキシ塩化リン(19.50mL;209.15mmol)中における溶液に、N,N−ジメチルアニリン(2.46mL;19.52mmol)を添加し、反応混合物を115℃で2時間加熱した。冷却後、過剰のオキシ塩化リンを減圧下で除去し、砕氷を残留物に添加した。混合物をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出し、有機層を合わせて塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(5−40%)の勾配を用いて精製し、0.843g(22%)の表題化合物を黄色の油として得た;
ESI/APCI(+): 277 (M+H)。
2−(2,4−ジクロロ−6−メチルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(2.56g,7.18mmol)の1,2−ジメトキシエタン−水(3:1,60mL)脱ガス混合物中における懸濁液に、p−トリルボロン酸(1.51g;10.77mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.846g;0.732mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(5mL;28.70mmol)を添加した。得られた混合物を90℃で2時間加熱した。冷却後、反応混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配し、相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(3−20%)の勾配を用いて精製し、0.935g(27%)の表題化合物を油として得た;
ESI/APCI(+): 333 (M+H)。
この化合物を、方法Cに従って2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.095g;0.285mmol)、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.108mL;0.856mmol)及びトリエチルアミン(0.200mL;1.43mmol)からテトラヒドロフラン(2mL)中で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−30%)の勾配を用いて精製し、0.072g(58%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI/APCI(+): 430 (M+H)。
5N水酸化ナトリウム溶液(1mL)を、2−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.072g;0.168mmol)のメタノール(1mL)中における混合物に添加した。混合物を密閉チューブ内において100℃で18時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、6N塩酸溶液の添加により溶液のpHを2〜3に調整した。沈殿を濾過により採集し、減圧下に五酸化リンで乾燥させて、0.050g(72%)の表題化合物を黄色固体として得た;
ESI/APCI(+): 416 (M+H);
ESI/APCI(-): 414 (M-H)。
この化合物を、方法Cに従って2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.095g;0.285mmol)、1−ベンジル−1,4−ジアゼパン(0.178g,0.937mmol)及びトリエチルアミン(0.200mL;1.43mmol)からテトラヒドロフラン(2mL)中で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−30%)の勾配を用いて精製し、0.083g(54%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI/APCI(+): 487 (M+H)。
5N水酸化ナトリウム溶液(0.5mL)を、2−(2−(4−ベンジル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.083g;0.195mmol)のメタノール(1.5mL)中における混合物に添加した。混合物を密閉チューブ内において100℃で18時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、6N塩酸溶液の添加により溶液のpHを3〜4に調整した。沈殿を濾過により採集し、減圧下に五酸化リンで乾燥させて、0.020g(25%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 473 (M+H)。
この化合物を、方法Cに従って2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.095g;0.285mmol)、3−イソプロピル−5−(ピペリジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(0.167g;0.856mmol)及びトリエチルアミン(0.200mL;1.43mmol)からテトラヒドロフラン(2mL)中で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−30%)の勾配を用いて精製し、0.026g(18%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI/APCI(+): 492 (M+H); 514 (M+Na)。
5N水酸化ナトリウム溶液(1mL)を、2−(2−(3−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.026g;0.053mmol)のメタノール(1mL)中における混合物に添加した。混合物を密閉チューブ内において100℃で18時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、6N塩酸溶液の添加により溶液のpHを2〜3に調整した。沈殿を濾過により採集し、減圧下に五酸化リンで乾燥させて、0.084g(33%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 478 (M+H);
ESI/APCI(-): 476 (M-H)。
この化合物を、方法Cに従って2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.095g;0.285mmol)、3−フェノキシピペリジン(0.152g;0.856mmol)及びトリエチルアミン(0.200mL;1.43mmol)からテトラヒドロフラン(2mL)中で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−30%)の勾配を用いて精製し、0.026g(38%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI/APCI(+): 474 (M+H), 496 (M+Na)。
5N水酸化ナトリウム溶液(1mL)を、2−(4−メチル−2−(3−フェノキシピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.050g;0.053mmol)のメタノール(1mL)中における混合物に添加した。混合物を密閉チューブ内において100℃で18時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、6N塩酸溶液の添加により溶液のpHを2〜3に調整した。水層を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。調製用HPLC(HPLC法4)により精製し、0.013g(26%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 460 (M+H);
ESI/APCI(-): 458 (M-H)。
2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.104g;0.312mmol)、3−フェニルピペリジン(0.151g;0.937mmol)及びトリエチルアミン(0.220mL;1.56mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中における混合物を、密閉チューブ内において110℃で5時間加熱した。反応混合物を炭酸水素塩の飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−15%)の勾配を用いて精製し、0.047g(33%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI/APCI(+): 458 (M+H)。
5N水酸化ナトリウム溶液(0.5mL)を、2−(4−メチル−2−(3−フェニルピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.047g;0.103mmol)のメタノール(1.5mL)中における混合物に添加した。混合物を密閉チューブ内において100℃で18時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、6N塩酸溶液の添加により溶液のpHを3〜4に調整した。水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。調製用HPLC(HPLC法4)により精製し、0.014g(31%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 444 (M+H);
ESI/APCI(-): 442 (M-H)。
2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.104g;0.312mmol)、(R)−N,N−ジメチルアミノピロリジン(0.119mL;0.937mmol)及びトリエチルアミン(0.220mL;1.56mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中における混合物を、密閉チューブ内において110℃で5時間加熱した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール(1−10%)の勾配を用いて精製し、0.053g(42%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI/APCI(+): 411 (M+H)。
5N水酸化ナトリウム溶液(0.5mL)を、2−(2−((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.053g;0.116mmol)のメタノール(1.5mL)中における混合物に添加した。混合物を密閉チューブ内において100℃で18時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、6N塩酸溶液の添加により溶液のpHを3〜4に調整した。水層を酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。調製用HPLC(HPLC法5)により精製し、0.007g(14%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 397 (M+H);
ESI/APCI(-): 395(M-H)。
2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.104g;0.312mmol)、N−(ピペリジン−4−イル)ベンズアミド(0.191g;0.937mmol)及びトリエチルアミン(0.220mL;1.56mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中における混合物を、密閉チューブ内において110℃で5時間加熱した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(15−80%)の勾配を用いて精製し、0.049g(34%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI/APCI(+): 501 (M+H)。
5N水酸化ナトリウム溶液(1mL)を、2−(2−(4−ベンズアミドピペリジン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.049g;0.0979mmol)のメタノール(1.5mL)中における混合物に添加した。混合物を密閉チューブ内において100℃で18時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、6N塩酸溶液の添加により溶液のpHを3〜4に調整した。沈殿を濾過により採集し、調製用HPLC(HPLC法4)により精製し、0.024g(51%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 487 (M+H);
ESI/APCI(-): 485 (M-H)。
2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.104g;0.312mmol)、1−エチル−1,4−ジアゼパン(0.120g;0.937mmol)及びトリエチルアミン(0.220mL;1.56mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中における混合物を、密閉チューブ内において110℃で5時間加熱した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール(1−30%)の勾配を用いて精製し、0.030g(21%)の表題化合物を褐色の油として得た;
ESI/APCI(+): 425 (M+H)。
5N水酸化ナトリウム溶液(0.5mL)を、2−(2−(4−エチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.030g;0.070mmol)のメタノール(1.5mL)中における混合物に添加した。混合物を密閉チューブ内において100℃で18時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、6N塩酸溶液の添加により溶液のpHを3〜4に調整した。水層を酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。粗製混合物を調製用HPLC(HPLC法5)により精製し、0.016g(60%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 411 (M+H);
ESI/APCI(-): 409 (M-H)。
2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.104g;0.312mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.122mL;0.781mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.047mg;0.312mmol)及びインドリン(0.074mL;0.625mmol)の1−メチルピロリジン−2−オン(0.5mL)及びアセトニトリル(0.5mL)混合物中における溶液を、マイクロ波オーブン内において160℃で30分間照射した。溶液を酢酸エチルと水の間で分配し、有機層をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の勾配を用いて精製し、0.040g(31%)の表題化合物を黄色の油として得た;
ESI/APCI(+): 416 (M+H)。
5N水酸化ナトリウム溶液(0.5mL)を、2−(2−(インドリン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.040g;0.096mmol)のメタノール(1.5mL)中における混合物に添加した。混合物を密閉チューブ内において100℃で18時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、6N塩酸溶液の添加により溶液のpHを3〜4に調整した。沈殿を濾過により採集し、減圧下に五酸化リンで乾燥させ、調製用HPLC(HPLC法5)により精製し、0.010g(25%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 402 (M+H);
ESI/APCI(-): 400 (M-H)。
2−(4−メチル−6−オキソ−2−フェニル−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.900g;3mmol)の乾燥トルエン(6mL)中における懸濁液に、窒素雰囲気下でオキシ塩化リン(3mL)、ジメチルアニリン(0.3mL)を慎重に添加し、反応混合物を3時間、加熱還流した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を氷浴内で冷却させ、砕氷の添加により反応停止し、中和するまで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−40%)の勾配を用いて精製し、0.701g(73%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI/APCI(+): 319 (M+H)。
ピペリジン(0.198mL;2.00mmol)を、2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.159g;0.5mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)中における溶液に添加し、反応混合物をマイクロ波オーブン内において100℃で30分間照射した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−40%)の勾配を用いて精製し、0.094g(51%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 368 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−メチル−2−フェニル−6−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.094g;0.256mmol)、10N水酸化ナトリウム溶液(0.256mL;2.56mmol)からメタノール(2.5mL)中で製造して、0.050g(56%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 354 (M+H);
ESI/APCI(-): 308 (M-CO2H)。
アゼパン(0.113mL;1.00mmol)及びトリエチルアミン(0.277mL;2.00mmol)を、2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.159g;0.5mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)中における溶液に添加した。反応器を密閉し、100℃で18時間加熱した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−40%)の勾配を用いて精製し、0.092g(98%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 382 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−(アゼパン−1−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.084g;0.220mmol)、10N水酸化ナトリウム溶液(0.220mL;2.2mmol)からメタノール(2.2mL)中で製造して、0.058g(69%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 368 (M+H);
ESI/APCI(-): 322 (M-CO2H)。
1−メチルピペラジン(0.111mL,1.00mmol)及びトリエチルアミン(0.277mL;2.00mmol)を、2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.159g;0.5mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)中における溶液に添加し、反応器を100℃で18時間加熱した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(60−100%)の勾配を用いて精製し、0.120g(63%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 383 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−メチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.120g;0.314mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.314mL;3.14mmol)からメタノール(3mL)中で製造して、0.055g(48%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 369 (M+H);
ESI/APCI(-): 323 (M-CO2H)。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.159g;0.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.058mg;0.05mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.345mL;2mmol)及び3,4−ジメチルフェニルボロン酸(0.225g;1.5mmol)から、DME−水(2mL)中、1時間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−40%)の勾配を用いて精製し、0.138g(71%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 389 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−(3,4−ジメチルフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.083g;0.214mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.214mL;2.14mmol)からメタノール(2mL)中で製造して、0.066g(81%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 375 (M+H)。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.159g;0.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.058mg;0.05mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.345mL;2mmol)及びナフタレン−2−イルボロン酸(0.258g;1.5mmol)から、DME−水(2mL)中、30分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−40%)の勾配を用いて精製し、0.147g(71%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 411 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−メチル−6−(ナフタレン−2−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.090g;0.219mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.219mL;2.19mmol)からメタノール(2mL)中で製造して、0.080g(92%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 397 (M+H)。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.159g;0.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.058mg;0.05mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.345mL;2mmol)及び2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イルボロン酸(0.246g;1.5mmol)から、DME−水(2mL)中、30分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−40%)の勾配を用いて精製し、0.184g(91%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 403 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.100g;0.248mmol)、10N水酸化ナトリウム溶液(0.248mL;2.48mmol)からメタノール(2.5mL)中で製造して、0.089g(91%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 389 (M+H)。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.159g;0.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.058mg;0.05mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.345mL;2mmol)及び2−(ベンゾフラン−5−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.366g;1.5mmol)から、DME−水(2mL)中、30分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−40%)の勾配を用いて精製し、0.171g(85%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 401 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−(ベンゾフラン−5−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.114g;0.285mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.285mL;2.85mmol)からメタノール(3mL)中で製造して、0.094g(81%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 387 (M+H)。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.159g;0.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.058mg;0.05mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.345mL;2mmol)及び1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(0.321g;1.25mmol)から、DME−水(2mL)中、30分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(5−40%)の勾配を用いて精製し、0.142g(69%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 414 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−メチル−6−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.106g;0.256mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.256mL;2.56mmol)からメタノール(2.5mL)中で製造して、0.079g(76%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 400 (M+H)。
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(0.190mL,1.5mmol)及びトリエチルアミン(0.277mL;2mmol)を、2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.159g;0.5mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)中における溶液に添加し、密閉チューブ内において100℃で18時間加熱した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(5−40%)の勾配を用いて精製し、0.194g(93%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 416 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.110g;0.265mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.265mL;2.65mmol)からメタノール(2.6mL)中で製造して、0.073g(69%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 402 (M+H)。
フェノール(0.141g;1.5mmol)及び炭酸セシウム(0.489g;1.5mmol)を、2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.159g;0.5mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)中における溶液に添加し、密閉チューブ内において100℃で18時間加熱した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−40%)の勾配を用いて精製し、0.129g(58%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 377 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−メチル−6−フェノキシ−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.082g;0.218mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.218mL;2.18mmol)からメタノール(2mL)中で製造して、0.056g(68%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 363 (M+H);
ESI/APCI(-): 361 (M-H)。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.159g;0.5mmol),テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.058mg;0.05mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.345mL;2mmol)及び1H−インドール−5−イルボロン酸(0.201g;1.25mmol)から、DME−水(2mL)中、30分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(5−40%)の勾配を用いて精製し、0.161g(81%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 400 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−(1H−インドール−5−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.098g;0.245mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.245mL;2.45mmol)からメタノール(2.5mL)中で製造して、0.047g(48%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 386 (M+H)。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.159g;0.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.058mg;0.05mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.345mL;2mmol)及び1H−インドール−6−イルボロン酸(0.201g;1.25mmol)から、DME−水(2mL)中、30分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(5−40%)の勾配を用いて精製し、0.165g(83%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 400 (M+H);
ESI/APCI(-): 398 (M-H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−(1H−インドール−6−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.108g;0.270mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.270mL;2.7mmol)からメタノール(2.7mL)中で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール(1−10%)の勾配を用いて精製し、0.055g(52%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 386 (M+H);
ESI/APCI(-): 769 (2M-H)。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.08g;0.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.029mg;0.025mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.173mL;1mmol)及び3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イルボロン酸(0.097g;0.5mmol)から、DME−水(2mL)中、30分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−40%)の勾配を用いて精製し、0.092g(75%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 433 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.092g;0.213mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.213mL;2.13mmol)からメタノール(2.1mL)中で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール(1−10%)の勾配を用いて精製し、0.063g(70%)の表題化合物を油として得た;
ESI/APCI(+): 419 (M+H);
ESI/APCI(-): 373 (M-CO2H); 835 (2M-H); 857 (2M-2H+Na)。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.08g;0.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.029mg;0.025mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.173mL;1mmol)及び4−メチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン(0.138g;0.5mmol)から、DME−水(2mL)中、30分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−40%)の勾配を用いて精製し、0.075g(68%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 432 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−メチル−6−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.075g;0.174mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.174mL;1.74mmol)からメタノール(1.7mL)中で製造して、0.059g(80%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 418 (M+H)。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.08g;0.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.029mg;0.025mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.173mL;1mmol)及び2−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.131g;0.5mmol)から、DME−水(2mL)中、30分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−40%)の勾配を用いて精製し、0.047g(42%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 417 (M+H)。
2 この化合物を、一般法Dに従って2−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.047g;0.113mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.113mL;1.13mmol)からメタノール(1.1mL)中で製造して、0.037g(79%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 403 (M+H)。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.08g;0.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.029mg;0.025mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.173mL;1mmol)及び2−(クロマン−6−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.131g;0.5mmol)から、DME−水(2mL)中、30分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−40%)の勾配を用いて精製し、0.094g(86%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 417 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−(クロマン−6−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.094g;0.226mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.226mL;2.26mmol)からメタノール(2.2mL)中で製造して、0.070g(74%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 403 (M+H)。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.08g;0.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.029mg;0.025mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.173mL;1mmol)及び1−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(0.129g;0.5mmol)から、DME−水(2mL)中、30分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−40%)の勾配を用いて精製し、0.076g(61%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 414 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−メチル−6−(1−メチル−1H−インドール−6−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.076g;0.184mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.184mL;1.838mmol)からメタノール(1.8mL)中で製造して、0.058g(75%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 400 (M+H)。
2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.159g;0.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.059mg;0.05mmol)及び4−クロロ−2−フルオロフェニルボロン酸(0.131g;0.75mmol)のDME−水混合物(2mL)中における懸濁液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.345mL;2mmol)を添加し、混合物を密閉チューブ内において100℃で3時間加熱した。混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−40%)の勾配を用いて精製し、0.164g(75%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 413 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.164g;0.397mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.397mL;3.97mmol)からメタノール(4mL)中で製造して、0.082g(49%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 399 (M+H)。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.08g;0.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.029mg;0.025mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.173mL;1mmol)及び1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドリン(0.130g;0.5mmol)から、DME−水(2mL)中、30分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−40%)の勾配を用いて精製し、0.064g(58%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 416 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−メチル−6−(1−メチルインドリン−5−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.064g;0.154mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.154mL;1.54mmol)からメタノール(1.5mL)中で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール(1−10%)の勾配を用いて精製し、続いて調製用HPLC(HPLC法1)により精製し、0.029g(45%)の表題化合物を赤色の油として得た;
ESI/APCI(+): 402 (M+H)。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.08g;0.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.029mg;0.025mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.173mL;1mmol)及び2−フルオロ−4−メチルフェニルボロン酸(0.077g;0.5mmol)から、DME−水(2mL)中、30分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の勾配を用いて精製し、0.067g(67%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 393 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.067g;0.171mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.171mL;1.71mmol)から、メタノール(1.7mL)中で製造して、0.056g(86%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 379 (M+H)。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.159g;0.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.059mg;0.05mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.345mL;2mmol)及び5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(0.325g;1.25mmol)から、DME−水(2mL)中、30分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(5−100%)の勾配を用いて精製し、0.273g(85%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 417 (M+H);
ESI/APCI(+): 415 (M-H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−メチル−6−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.180g;0.432mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.432mL;4.32mmol)から、メタノール(4.3mL)中で製造した。調製用HPLC(HPLC法2)により精製し、0.024g(13%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 403 (M+H);
ESI/APCI(-): 803 (2M-H)。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.08g;0.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.029mg;0.025mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.173mL;1mmol)及び4−クロロフェニルボロン酸(0.058g;0.37mmol)から、DME−水(1mL)中、2.5時間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の勾配を用いて精製し、0.056g(51%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 395 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−(4−クロロフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.056g;0.142mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.142mL;1.42mmol)からメタノール(1.4mL)中で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール(1−10%)の勾配を用いて精製し、続いて調製用HPLC(HPLC法1)により精製し、0.026g(48%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 381 (M+H);
ESI/APCI(-): 335 (M-CO2H)。
6−ブロモインドリン−2−オン(0.424g;2mmol)、酢酸カリウム(0.687g;7.0mmol)及びビス[ピナコラト]ジボラン(0.762g;3.0mmol)を、20mLのマイクロ波バイアルに入れ、乾燥DMF(13mL)に溶解し、フラスコを窒素でパージした。触媒[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド[ジクロロメタンとの錯体](0.169g;0.20mmol)を添加し、フラスコをアルゴンで再びパージし、密閉し、反応物を95℃で18時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、この懸濁液を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(10−80%)の勾配を用いて精製し、0.390g(40%)の表題化合物を得た。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.08g;0.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.029mg;0.025mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.173mL;1mmol)及び中間体17 6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インドリン−2−オン(0.133g;0.75mmol)から、DME−水(2mL)中、30分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(10−80%)の勾配を用いて精製し、0.066g(56%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 416 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−メチル−6−(2−オキソインドリン−6−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.066g;0.159mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.159mL;1.59mmol)からメタノール(1.5mL)中で製造した。調製用HPLC(HPLC法2)により精製し、0.0012g(2%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 402 (M+H);
ESI/APCI(-): 356 (M-CO2H)。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.08g;0.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.029mg;0.025mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.173mL;1mmol)及び4−イソプロピルフェニルボロン酸(0.082g;0.5mmol)から、DME−水(1mL)中、20分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の勾配を用いて精製し、0.074g(73%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 403 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−(4−イソプロピルフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.074g;0.184mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.184mL;1.84mmol)からメタノール(2mL)中で製造して、0.060g(83%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 389 (M+H)。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.08g;0.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.029mg;0.025mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.173mL;1mmol)及び4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(0.095g;0.5mmol)から、DME−水(1mL)中、20分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の勾配を用いて精製し、0.061g(57%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 429 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−メチル−2−フェニル−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.061g;0.142mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.200mL;2.0mmol)からメタノール(2mL)中で製造して、0.058g(98%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 415 (M+H)。
2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.239g;0.75mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.087mg;0.075mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.517mL;3mmol)及び4−クロロ−2−メトキシフェニルボロン酸(0.210g;1.125mmol)のDME−水混合物(2mL)中における懸濁液を、密閉したチューブ内で2.5時間加熱した。混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(5−40%)の勾配を用いて精製し、0.190g(60%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI/APCI(+): 425 (M+H)。
10N水酸化ナトリウム溶液(0.2mL;2mmol)を、2−(4−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.063g;0.148mmol)のメタノール(2mL)中における混合物に添加した。混合物を密閉チューブ内において60℃で18時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、沈殿が生成するまで6N塩酸溶液を添加することにより溶液のpHを2〜3に調整した。沈殿を濾過により採集し、減圧下に五酸化リンで乾燥させて、0.048g(77%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 411 (M+H)。
2−(4−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.125mg;0.294mmol)のジクロロメタン(1.5mL)中における冷却(−78℃)撹拌溶液に、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M)(0.340mL;0.340mmol)を滴加した。1時間後、混合物を室温にまで上昇させ、反応物を16時間撹拌した。水の添加により反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール(0−10%)の勾配を用いて精製し、そしてシリカゲル上での調製用TLCによりメタノール−ジクロロメタン混合物(5:95)を溶離剤として用いて精製し、0.0018g(1.5%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 397 (M+H);
ESI/APCI(-): 395 (M-H)。
6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(0.422g;2mmol)、酢酸カリウム(0.687g;7.0mmol)及びビス[ピナコラト]ジボラン(0.762g;3.0mmol)を20mLのマイクロ波バイアルに入れ、乾燥DMF(13mL)に溶解し、フラスコを窒素でパージした。触媒[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド[ジクロロメタンとの錯体](0.169g;0.20mmol)を添加し、フラスコをアルゴンで再びパージし、密閉し、反応物を95℃で18時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、この懸濁液を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(10−80%)の勾配を用いて精製し、0.467g(90%)の表題化合物を得た。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.159g;0.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.059mg;0.05mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.345mL;2mmol)及び中間体18 6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(0.325g;1.25mmol)から、DME−水(2mL)中、30分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−40%)の勾配を用いて精製し、0.117g(56%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 415 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−メチル−6−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.177g;0.282mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.282mL;2.82mmol)からメタノール(2.8mL)中で製造した。調製用HPLC(HPLC法1)により精製し、0.0016g(1.4%)の表題化合物を褐色固体として得た;
ESI/APCI(+): 401 (M+H)。
6−ブロモベンゾ[d]チアゾール(0.428g;2mmol)、酢酸カリウム(0.687g;7.0mmol)及びビス[ピナコラト]ジボラン(0.762g;3.0mmol)を20mLのマイクロ波バイアルに入れ、乾燥DMF(13mL)に溶解し、フラスコを窒素でパージした。触媒[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド[ジクロロメタンとの錯体](0.169g;0.20mmol)を添加し、フラスコをアルゴンで再びパージし、密閉し、反応物を95℃で18時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、この懸濁液を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(10−80%)の勾配を用いて精製し、0.510g(98%)の表題化合物を得た。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.08g;0.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.029mg;0.025mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.173mL;1mmol)及び中間体19 6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]チアゾール(0.098g;0.5mmol)から、DME−水(1mL)中、20分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(5−40%)の勾配を用いて精製し、0.041g(39%)の表題化合物を得た;
ESI(+): 418 (M+H)。
2−(4−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.041g;0.098mmol)及びヨウ化リチウム(0.039mg;0.295mmol)をマイクロ波バイアルに入れ、ピリジン(0.7mL)に溶解した。バイアルを窒素でパージし、125℃に48時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、沈殿が生成するまで6N塩酸溶液を添加することにより溶液のpHを2〜3に調整した。沈殿を濾過により採集し、減圧下に五酸化リンで乾燥させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール(1−10%)の勾配を用いて精製し、0.015g(35%)の表題化合物を褐色固体として得た;
ESI(+): 404 (M+H)。
無水塩化亜鉛(0.060mg;0.439mmol)のテトラヒドロフラン(0.8mL)中における冷却(0℃)溶液に、窒素雰囲気下でベンジルマグネシウムクロリド溶液(THF中1M)(0.408mL;0,408mmol)を滴加した。15分後、溶液を10分間で室温にまで上昇させた。アルゴンパージした反応チューブに、2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.100g;0.314mmol)、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)−ジクロロパラジウム(II)[ジクロロメタンとの錯体](0.015g;0.022mmol)及びテトラヒドロフラン(3mL)を添加した。乳濁したベンジル亜鉛溶液を滴加し、混合物を室温で30分間撹拌し、次いで65℃で20時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせてエチレンジアミン四酢酸溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の勾配を用いて精製し、0.095g(81%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI(+): 375 (M+H)。
10N水酸化ナトリウム溶液(0.300mL;3.0mmol)を、2−(4−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.095g;0.254mmol)のメタノール(3mL)中における溶液に添加した。混合物を密閉チューブ内において60℃で18時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、沈殿が生成するまで6N塩酸溶液を添加することにより溶液のpHを2〜3に調整した。沈殿を濾過により採集し、減圧下に五酸化リンで乾燥させて、0.078g(84%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 361 (M+H)。
2−メトキシ−4−メチル−1−ニトロベンゼン(5g;29.9mmol)のメタノール(200mL)中における溶液に、塩化スズ(II)2水和物(33.7g;150mmol)を添加し、混合物を3時間、加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を、pH8になるまで添加した。懸濁液が生成し、この混合物をセライトのプラグで濾過した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をそのまま次の工程に用いた。
工程1:
臭化銅(II)(6.35g;28.4mmol)のアセトニトリル(25mL)中における溶液に、亜硝酸tert−ブチル(2.85mL;24.06mmol)を添加し、混合物を窒素雰囲気下に65℃で加熱した。2−メトキシ−4−メチルアニリン(3g;21.87mmol)のアセトニトリル(25mL)中における溶液を慎重に添加し、混合物を65℃で20分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、5%アンモニア水溶液、水、エチレンジアミン四酢酸溶液、水、ブラインで洗浄し(×3)、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−50%)の勾配を用いて精製し、2.32g(53%)の表題化合物を黄色の油として得た。
1−ブロモ−2−メトキシ−4−メチルベンゼン(0.5g;2.49mmol)の乾燥THF(12.5mL)中における冷却(−78℃)溶液に、アルゴン雰囲気下でtert−ブチルリチウム溶液(ペンタン中1.6M)(3.65mL;5.47mmol)を滴加した。10分後、ホウ酸トリメチル(0.424mL;3.73mmol)を液体そのものとして滴加し、反応物を−78℃で1時間撹拌した。反応物を室温にまで上昇させ、さらに1時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で反応停止し、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を2N塩酸溶液で酸性にし、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン−ヘプタン混合物から粗生成物を析出させ、濾過し、ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、0.095g(23%)の表題化合物を灰白色固体として得た。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.10g;0.314mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.036mg;0.031mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.216mL;1.25mmol)及び2−メトキシ−4−メチルフェニルボロン酸(0.078g;0.47mmolから、DME−水(1mL)中、20分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の勾配を用いて精製し、0.082g(65%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI/APCI(+): 405 (M+H)。
2−(4−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.040g;0.099mmol)及びヨウ化リチウム(0.066g;0.494mmol)のピリジン(0.5mL)中における溶液を、密閉マイクロ波チューブ内において170℃で3時間照射した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、6N塩酸溶液の添加によりpHを2〜3に調整した。この懸濁液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて減圧下で濃縮した。残留物を再び水に懸濁し、5N水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ヘプタンと酢酸エチルの混合物(1:1)で洗浄した。6N塩酸溶液の添加により水溶液のpHを2〜3に調整し、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。調製用HPLC(HPLC法1)により精製し、0.008g(21%)の2−(4−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸及び0.002g(5%)の2−(4−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸を得た;
ESI/APCI(+): 377 (M+H) ;
ESI/APCI(-): 375 (M-H); 331 (M-CO2H);
ESI/APCI(+): 391 (M+H)。
2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)酢酸メチル(3g;10.32mmol)の2−メチルテトラヒドロフラン(20ml)中における溶液に、ピペリジン(4.09mL;41.3mmol)及びトリエチルアミン(5.72mL;41.3mmol)を添加した。反応物を5時間、加熱還流し、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和溶液の間で分配した。相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の勾配を用いて精製し、1.88g(48%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 340 (M+H)。
2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)酢酸メチル(0.100g;0.295mmol)の乾燥DMF(1.5mL)中における冷却(−15℃)溶液に、THF中の1N LHMDS溶液(0.324mL;0.324mmol)を滴加し、混合物を(−15℃)で15分間撹拌し、続いて2−ブロモエチルメチルエーテル(0.083mL;0.884mmol)を滴加した。(−15℃)で2時間撹拌した後、混合物を室温にまで上昇させた。1時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加することにより反応を停止し、混合物を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の勾配を用いて精製し、0.018g(15%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI/APCI(+): 421 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って4−メトキシ−2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ブタン酸メチル(0.018g;0.045mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.045mL;0.45mmol)からメタノール(0.4mL)中で製造して、0.007g(38%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 384 (M+H)。
2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)酢酸メチル(0.100g;0.295mmol)の乾燥DMF(1.5mL)中における冷却(−15℃)溶液に、THF中の1N LHMDS溶液(0.324mL;0.324mmol)を滴加し、混合物を(−15℃)で15分間撹拌し、続いて1,1,1−トリフルオロ−4−ヨード−ブタン(0.076mL;0.589mmol)を滴加した。(−15℃)で2時間撹拌した後、混合物を室温にまで上昇させた。1時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加することにより反応を停止し、混合物を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の勾配を用いて精製し、0.102g(66%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI/APCI(+): 450 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って6,6,6−トリフルオロ−2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ヘキサン酸メチル(0.102g;0.227mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.227mL;2.27mmol)からメタノール(2.2mL)中で製造した。調製用HPLC(HPLC法1)により精製し、0.062g(60%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 436 (M+H);
ESI/APCI(-): 434 (M-H)。
2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)酢酸メチル(0.100g;0.295mmol)の乾燥DMF(1.5mL)中における冷却(−15℃)溶液に、THF中の1N LHMDS溶液(0.324mL;0.324mmol)を滴加し、混合物を(−15℃)で15分間撹拌し、続いて臭化ベンジル(0.070mL;0.589mmol)を滴加した。(−15℃)で2時間撹拌した後、混合物を室温にまで上昇させた。1時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加することにより反応を停止し、混合物を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の勾配を用いて精製し、0.087g(60%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI/APCI(+): 430 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)−3−フェニルプロパン酸メチル(0.087g;0.203mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.203mL;2.02mmol)からメタノール(2mL)中で製造して、0.071g(80%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 416 (M+H);
ESI/APCI(-): 414 (M-H); 371 (M-CO2H)。
中間体23:2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)酢酸メチル(0.100g;0.295mmol)の乾燥DMF(1.5mL)中における冷却(−15℃)溶液に、THF中の1N LHMDS溶液(0.324mL;0.324mmol)を滴加し、混合物を(−15℃)で15分間撹拌し、続いて2−ヨードブタン(0.068mL;0.589mmol)を滴加した。(−15℃)で2時間撹拌した後、混合物を室温にまで上昇させた。1時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加することにより反応を停止し、混合物を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の勾配を用いて精製し、0.039g(33%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI/APCI(+): 396 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って3−メチル−2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.039g;0.099mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.100mL;0.1mmol)からメタノール(1mL)中で製造して、0.028g(73%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 382 (M+H);
ESI/APCI(-): 380 (M-H)。
工程1:
ピペリジン−1−カルボキシイミドアミド(H2SO4と複合体形成した二量体)(5g;39.3mmol)のメタノール(56mL)中における溶液に、ナトリウムメトキシド(MeOH中25w%)(17.98mL;79mmol)及び2−アセチル−3−プロピルコハク酸ジエチル(10.15g;39.3mmol)を徐々に添加した。反応物を18時間、加熱還流し、室温にまで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、濃塩酸に溶解した。このスラリーを減圧下で濃縮し、粗生成物をそのまま次の工程に用いた;
ESI/APCI(+): 294 (M+H)。
最終工程からの粗製混合物のメタノール(110mL)中における冷却(0℃)溶液に、塩化チオニル(5.93mL;82mmol)を滴加し、反応混合物を18時間、加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で中和した。この懸濁液を酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をそのまま次の反応に用いた;
ESI/APCI(+): 308 (M+H)。
2−(4−メチル−6−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(5.97g;19.42mmol)の乾燥トルエン(40mL)中における懸濁液に、窒素雰囲気下でオキシ塩化リン(18.05mL;194mmol)及びジメチルアニリン(1.961mL,15.54mmol)を慎重に添加した。反応物を3時間、加熱還流し、室温にまで冷却した後、揮発性成分を減圧下で除去し、残った残留物を氷浴内で冷却させ、砕氷の添加により反応停止し、中和するまで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加した。生成物を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(1−10%)の勾配を用いて精製し、2.45g(39%)の表題化合物を黄色の油として得た。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.081g;0.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.029g;0.025mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.172mL;1.00mmol)及び2,4−ジフルオロフェニルボロン酸(0.079g;0.500mmol)から、DME−水(1mL)中、20分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(1−10%)の勾配を用いて精製し、0.056g(55%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 422 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.056g;0.139mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.200mL;2.00mmol)から、メタノール(2mL)中、60℃、18時間で製造して、0.039g(69%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 390 (M+H);
ESI/APCI(-): 388 (M-H)。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.081g;0.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.029g;0.025mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.172mL;1.00mmol)及び2,4−ジメチルフェニルボロン酸(0.075g;0.500mmol)から、DME−水(1mL)中、20分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(1−10%)の勾配を用いて精製し、0.073g(74%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 396 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−(2,4−ジメチルフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.073g;0.185mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.200mL;2.00mmol)から、メタノール(2mL)中、60℃、18時間で製造して、0.063g(88%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 382 (M+H);
ESI/APCI(-): 381 (M-H)。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.081g;0.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.029g;0.025mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.172mL;1.00mmol)及び4−イソプロピルフェニルボロン酸(0.082g;0.500mmol)から、DME−水(1mL)中、20分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(1−10%)の勾配を用いて精製し、0.074g(71%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 393 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−(4−イソプロピルフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.074g;0.181mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.200mL;2.00mmol)から、メタノール(2mL)中、60℃、18時間で製造して、0.054g(73%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 396 (M+H);
ESI/APCI(-): 394 (M-H)。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.081g;0.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.029g;0.025mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.172mL;1.00mmol)及び2−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸(0.085g;0.500mmol)から、DME−水(1mL)中、20分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(1−10%)の勾配を用いて精製し、0.072g(68%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 416 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.072g;0.173mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.200mL;2.00mmol)から、メタノール(2mL)中、60℃、18時間で製造して、0.065g(89%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 402 (M+H);
ESI/APCI(-): 400 (M-H)。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.081g;0.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.029g;0.025mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.172mL;1.00mmol)及びキノリン−5−イルボロン酸(0.086g;0.500mmol)から、DME−水(1mL)中、20分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(5−40%)の勾配を用いて精製し、0.070g(67%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 419 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−(キノリン−5−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.070g;0.167mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.200mL;2.00mmol)から、メタノール(2mL)中、60℃、18時間で製造して、0.063g(88%)の表題化合物を黄色固体として得た;
ESI/APCI(+): 405 (M+H);
ESI/APCI(-): 403 (M-H)。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.081g;0.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.029g;0.025mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.172mL;1.00mmol)及びキノリン−8−イルボロン酸(0.086g;0.500mmol)から、DME−水(1mL)中、20分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(5−40%)の勾配を用いて精製し、0.057g(52%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 419 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−(キノリン−8−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.057g;0.136mmol)、10N水酸化ナトリウム溶液(0.200mL;2.00mmol)から、メタノール(2mL)中、60℃、18時間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール(1−10%)の勾配を用いて精製し、続いて調製用HPLC(HPLC法1)により精製し、0.0059g(9%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 405 (M+H)。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.081g;0.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.029g;0.025mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.172mL;1.00mmol)及び2,4,5−トリフルオロフェニルボロン酸(0.088g;0.500mmol)から、DME−水(1mL)中、20分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(1−10%)の勾配を用いて精製し、0.080g(76%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 422 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.080g;0.190mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.200mL;2.00mmol)から、メタノール(2mL)中、60℃、18時間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール(1−10%)の勾配を用いて精製し、次いで調製用HPLC(HPLC法1)により精製し、0.0024g(31%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 408 (M+H);
ESI/APCI(-): 406 (M-H)。
2−(4−クロロ−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.081g;0.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.029g;0.025mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.172mL;1.00mmol)及び2−クロロ−4−メチルフェニルボロン酸(0.064g;0.375mmol)のDME−水混合物(3:1,1mL)中における懸濁液を、密閉チューブ内において100℃で2.5時間加熱した。混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール(1−10%)の勾配を用いて精製し、0.069g(64%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI/APCI(+): 420 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.069g;0.166mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.200mL;2.00mmol)から、メタノール(2mL)中、60℃、18時間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール(1−10%)の勾配を用いて精製し、0.033g(44%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 402 (M+H);
ESI/APCI(-): 400 (M-H)。
2−(4−クロロ−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.081g;0.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.029g;0.025mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.172mL;1.00mmol)及び4−クロロ−2−フルオロフェニルボロン酸(0.065g;0.375mmol)のDME−水混合物(3:1,1mL)を、100℃で2.5時間加熱した。混合物をブラインとジクロロメタンの間で分配し、相分離フィルター(1PS)で濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(1−10%)の勾配を用いて精製し、0.049g(38%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI/APCI(+): 420 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.049g;0.117mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.200mL;2.00mmol)から、メタノール(2mL)中、60℃、18時間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール(1−10%)の勾配を用いて精製し、続いて調製用HPLC(HPLC法1)により精製し、0.009g(19%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 406 (M+H);
ESI/APCI(-): 404 (M-H)。
2−(4−クロロ−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.081g;0.25mmol)、ピペリジン(0.122mL;1.228mmol)及び炭酸カリウム(0.102mg;0.737mmol)のアセトニトリル(1mL)中における懸濁液を、マイクロ波オーブン内において130℃で2時間照射した。混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配し、相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(1−10%)の勾配を用いて精製し、0.042g(46%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI/APCI(+): 375 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−メチル−2,6−ジ(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.042g;0.112mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.150mL;1.50mmol)から、メタノール(2mL)中、60℃、18時間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール(1−10%)の勾配を用いて精製し、続いて調製用HPLC(HPLC法2)により精製し、0.013g(31%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 361 (M+H)。
5−ブロモ−1,2−ジヒドロアセナフチレン(0.466g;2mmol)、酢酸カリウム(0.687g;7.00mmol)及びビス[ピナコラト]ジボラン(0.762g;3.00mmol)をマイクロ波バイアルに入れ、乾燥DMF(13mL)に溶解し、フラスコを窒素でパージした。触媒[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド[ジクロロメタンとの錯体](0.169g;0.200mmol)を添加し、フラスコをアルゴンでパージし、密閉し、反応物を95℃で18時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、この懸濁液を酢酸エチルで抽出した(3×)。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の勾配を用いて精製し、0.309g(46%)の表題化合物を淡褐色固体として得た。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.081g;0.25mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.029g;0.025mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.172mL;1.00mmol)及び2−(1,2−ジヒドロアセナフチレン−5−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.105g;0.375mmol)から、DME−水(1mL)中、20分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(1−10%)の勾配を用いて精製し、0.040g(36%)の表題化合物を黄色の油として得た;
ESI/APCI(+): 444 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−(1,2−ジヒドロアセナフチレン−5−イル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.040g;0.090mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.150mL;1.50mmol)から、メタノール(1.5mL)中、60℃、18時間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール(1−10%)の勾配を用いて精製し、続いて調製用HPLC(HPLC法1)により精製し、0.042g(100%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 430 (M+H);
ESI/APCI(-): 428 (M-H)。
2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)酢酸メチル(0.200g;0.589mmol)の乾燥DMF(1.2mL)及びHMPA(0.3mL)の混合物中における冷却(−15℃)溶液に、THF中の1N LHMDS溶液(0.825mL;0.825mmol)を滴加し、混合物を(−15℃)で15分間撹拌し、続いて1−ヨード−2,2−ジメチルプロパン(0.313mL;2.357mmol)を滴加した。(−15℃)で2時間撹拌した後、混合物を室温にまで上昇させ、撹拌を4時間続けた。塩化アンモニウムの飽和溶液を添加することにより反応を停止し、混合物を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の勾配を用いて精製し、0.024g(9%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 410 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って4,4−ジメチル−2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.024g;0.059mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.100mL;1.00mmol)から、メタノール(1mL)中、60℃、18時間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール(1−10%)の勾配を用いて精製し、続いて調製用HPLC(HPLC法1)により精製し、0.007g(29%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI/APCI(+): 361 (M+H)。
尿素(2,70g;45mmol)、塩化銅(I)(0,297g;3mmol)、p−トルアルデヒド(3,53ml;30mmol)、アセト酢酸エチル(3,81ml;30mmol)、酢酸(0,172ml;3mmol)及び三フッ化ホウ素エーテレート(4,90ml;39mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(60mL)中における懸濁液を、21時間、加熱還流した。室温にまで冷却した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液の添加により反応停止し、この水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をトルエンに懸濁し、室温で24時間放置した。生成した固体を濾過し、トルエンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、7,45g(91%)の表題化合物を緑色固体として得た。
硝酸(70%)(34ml)及び水(6mL)の低温(0℃)混合物に、6−メチル−2−オキソ−4−p−トリル−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(6g;21,87mmol)を少量ずつ添加した(3分以内)。混合物を30分間撹拌し、その間に次第に室温に到達させた。反応物を砕氷上に注ぎ、炭酸カリウムの添加によりpH8になるまで中和した。水層をクロロホルムで抽出し(3回)、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた緑色の油をジクロロメタンに溶解し、減圧下で濃縮すると緑色固体が得られ、これをエタノールから結晶化し、得られた緑色結晶をヘプタンで摩砕処理して、3.7g(60%)の表題化合物を白色ないし緑色の固体として得た;
ESI/APCI(+): 273 (M+H)。
6−メチル−2−オキソ−4−p−トリル−1,2−ジヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(2g;7,34mmol)のジオキサン(35mL)中における撹拌溶液に、PyBrOP(3,77g;8,08mmol)、トリエチルアミン(2,06mL;14,69mmol)及びピペリジン(0,945mL;9,55mmol)を添加し、混合物を室温で4日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の勾配を用いて精製し、2g(80%)の表題を黄色の油として得た;
ESI/APCI(+): 340 (M+H)。
4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−カルボン酸エチル(2g;5,89mmol)の乾燥ジクロロメタン(20mL)中における溶液に、(−78℃)で窒素雰囲気下に水素化ジイソブチルアルミニウム溶液(ジクロロメタン中1M)(13mL;13mmol)を徐々に添加し、反応物を(−78℃)で1時間撹拌し、次いで0℃にまで上昇させ、撹拌をさらに2時間続けた。1N塩酸溶液の添加により反応を停止し、混合物を1時間激しく撹拌した。相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。目的化合物が白色固体(1.48g;84%)として得られ、これをそのまま次の工程に用いた。
(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)メタノール(0.800g;2,69mmol)のジクロロメタン(27mL)中における溶液に、モレキュラーシーブ(4Å)及び二クロム酸ピリジニウム(1,52g;4,04mmol)を添加した。反応物を室温で21時間撹拌した。過剰のセライトを反応物に添加し、この懸濁液を30分間撹拌し、セライトのプラグで濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の勾配を用いて精製し、0.487g(61%)の目的化合物を白色固体として得た。
4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−カルボアルデヒド(0.48g;1,625mmol)及びヨウ化亜鉛(0.259g;0,813mmol)のジクロロメタン(8mL)中における低温(0℃)混合物に、シアン化トリメチルシリル(0,436mL;3,25mmol)を添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で反応停止した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をそのまま次の反応に用いた;
ESI/APCI(+): 395 (M+H)。
メタノールの冷却(0℃)撹拌溶液(4mL)に、アルゴン雰囲気下で硫酸(0.8mL)を滴加した。この溶液を室温にまで上昇させ、直ちに2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)−2−(トリメチルシリルオキシ)アセトニトリル(0.529g;1.39mmol)の溶解に用いた。得られた混合物を24時間、加熱還流した。冷却後、揮発性成分を減圧下で除去し、残った残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和溶液の間で分配した。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(5−40%)の勾配を用いて精製し、0.591g(44%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 356 (M+H)。
2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)酢酸メチル(0.135g;0.380mmol)の酢酸tert−ブチル(1.5mL;11.23mmol)中における溶液に、窒素雰囲気下で70%過塩素酸(0.049mL;0.570mmol)を添加し、反応物を室温で2日間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液の添加により反応を停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(1−40%)の勾配を用いて精製し、0.063g(40%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI/APCI(+): 412 (M+H)。
2−tert−ブトキシ−2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)酢酸メチル(0.030g;0.073mmol)のジクロロメタン−メタノール混合物(10:1)(0.55ml)中における混合物に、水酸化ナトリウム溶液(メタノール中2N)(0.075ml;0.150mmol)を添加し、反応物を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。2N塩酸溶液で水層のpHを2に調整し、この懸濁液をジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、0.020g(65%)の表題化合物を白色固体として得た;
ESI/APCI(+): 398 (M+H);
ESI/APCI(-): 396 (M-H)。
ベンゾイ酢酸エチル(8.71mL;50mmol)の乾燥DMF(25mL)中における溶液に、窒素雰囲気下で、使用前に120℃で12時間乾燥させた炭酸カリウム(7.6g;55mmol)を添加した。室温で15分間撹拌した後、2−ブロモ吉草酸エチル(8.53mL;50mmol)を窒素下で徐々に添加し、混合物を室温で24時間、激しく撹拌した。反応混合物を水(240mL)に注入し、6N塩酸溶液の添加により中和した。生成物をジエチルエーテル(2×240mL)で抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。減圧下での蒸留により精製し、6g(37%)の表題化合物を無色液体として得た;
ESI/APCI(+): 321 (M+H)。
ピペリジン−1−カルボキシイミドアミド(H2SO4と複合体形成した二量体)(0.6g;4.71mmol)及び2−ベンゾイル−3−プロピルコハク酸ジエチル(1.51g;4.71mmol)のメタノール(5mL)中における溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシド溶液(25% w:w)(2.16mL;9.43mmol)を徐々に添加し、反応物を21時間、加熱還流した。揮発性成分を減圧下で除去し、粗残留物をそのまま次の反応に用いた;
ESI/APCI(-): 354 (M-H)。
メタノールの低温溶液(20mL)に、塩化チオニル(2.90mL;40mmol)を滴加した。この酸性溶液を、2−(6−オキソ−4−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)ペンタン酸(1.67g;4.71mmol)を入れたフラスコに添加し、混合物を18時間、加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で中和した。この懸濁液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この生成物をそのまま次の反応に用いた;
ESI/APCI(+): 370 (M+H)。
2−(6−オキソ−4−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(1.74g;4,71mmol)の乾燥トルエン(10mL)中における懸濁液に、窒素雰囲気下でオキシ塩化リン(4.38mL;47.1mmol)及びジメチルアニリン(0.476mL;3.77mmol)を慎重に添加し、反応混合物を3時間、加熱還流した。揮発性成分を減圧下で除去し(反応混合物がまだ高められた温度のうちに)、残留物を氷浴内で冷却し、砕氷の添加により反応停止し、中和するまで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(1−10%)の勾配を用いて精製し、0.040g(1.6%,最後の3工程にわたる)の表題化合物を黄色の油として得た;
ESI/APCI(+): 388 (M+H)。
2−(4−クロロ−6−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.031g;0.228mmol)、p−トリルボロン酸(0.031g;0.228mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.013g;0.011mmol)を5mLの反応チューブに入れ、脱ガスDME(0.75mL)と水(0.25mL)の混合物に溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.060mL;0.344mmol)を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において130℃で30分間照射した。反応混合物を1N塩酸溶液と酢酸エチルの間で分配した。相を分離し、有機相を1N炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(0−10%)の直線勾配を用いて精製し、0.018g(45%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 444 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.018g;0.041mmol)、5N水酸化ナトリウム(0.100mL;0.50mmol)から、メタノール(1mL)中、60℃、72時間で製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。沈殿が生成するまで6N塩酸溶液を添加することにより水層のpHを2〜3に調整した。この懸濁液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、0.012g(68%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 430 (M+H);
ESI/APCI(-): 428 (M-H); 384 (M-CO2H)。
3−オキソペンタン酸エチル(7.21mL;50mmol)の乾燥DMF(25mL)中における溶液に、窒素雰囲気下で、使用前に120℃で12時間乾燥させた炭酸カリウム(7.6g;55mmol)を添加した。室温で15分間撹拌した後、2−ブロモ吉草酸エチル(8.53mL;50mmol)を窒素下で徐々に添加し、混合物を室温で24時間、激しく撹拌した。反応混合物を水(240mL)に注入し、6N塩酸溶液の添加により中和した。生成物をジエチルエーテル(2×240mL)で抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。減圧下での蒸留により精製し、7.9g(58%)の表題化合物を無色液体として得た(bp.130〜135℃,4mbar,油浴の温度150℃);
ESI/APCI(+): 273 (M+H);
ESI/APCI(-): 271 (M-H)。
ピペリジン−1−カルボキシイミドアミド(H2SO4と複合体形成した二量体)(1g;7.86mmol)及び2−プロピオニル−3−プロピルコハク酸ジエチル(2.14g;7.86mmol)のメタノール(8mL)中における溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシド溶液(25% w:w)(3.60mL;15.72mmol)を徐々に添加し、反応物を18時間、加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製残留物をそのまま次の反応に用いた;
ESI/APCI(+): 330 (M+Na); 308 (M+H);
ESI/APCI(-): 306 (M-H)。
メタノールの低温溶液(40mL)を、塩化チオニル(5.8mL;80mmol)に滴加した。この酸性溶液を、2−(4−エチル−6−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)ペンタン酸(2.416g;7.86mmol)を入れたフラスコに添加し、混合物を18時間、加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物をそのまま次の反応に用いた;
ESI/APCI(+): 322 (M+H);
ESI/APCI(-): 320 (M-H)。
2−(4−エチル−6−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(2.53g;7.86mmol)の乾燥トルエン(15mL)中における溶液に、窒素雰囲気下でオキシ塩化リン(7.30mL;79mmol)及びジメチルアニリン(0.794mL;6.29mmol)を慎重に添加し、反応混合物を3時間、加熱還流した。揮発性成分を減圧下で除去し(反応混合物がまだ高められた温度のうちに)、残留物を氷浴内で冷却し、砕氷の添加により反応停止し、中和するまで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を採集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(1−10%)の勾配を用いて精製し、0.352g(8.6%,最後の3工程にわたる)の表題化合物を黄色の油として得た;
ESI/APCI(+): 340 (M+H)。
2−(4−クロロ−6−エチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.190g;0.559mmol)、p−トリルボロン酸(114mg;0.839mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(64.6mg;0.056mmol)を5mLの反応チューブに入れ、脱ガスDME(1.50mL)と水(0.5mL)の混合物に溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.344mL;2.236mmol)を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において130℃で30分間照射した。反応混合物をブラインとジクロロメタンの間で分配し、相分離フィルター(1PS)で濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の直線勾配を用いて精製し、85mg(35%)の表題化合物を黄色の油として得た。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−エチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.085g;0.215mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.15mL;1.50mmol)から、メタノール(1.5mL)中、60℃、18時間で製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。沈殿が生成するまで6N塩酸溶液を添加することにより水層のpHを2〜3に調整した。この懸濁液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、0.061g(74%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 382 (M+H);
ESI/APCI(-): 380 (M-H); 336 (M-CO2H)。
2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(100mg;0.300mmol),2−フルオロフェニルボロン酸(126mg;0.901mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(34.7mg;0.030mmol)を5mLの反応チューブに入れ、脱ガスDME(1.50mL)と水(0.5mL)の混合物に溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.185mL;1.202mmol)を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において130℃で1時間照射した。反応混合物をブラインとジクロロメタンの間で分配し、相分離フィルター(1PS)で濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(5−40%)の直線勾配を用いて精製し、69mg(41%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI/APCI(+): 393 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(2−(2−フルオロフェニル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.069g;0.176mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.10mL;1.00mmol)から、メタノール(1mL)中、60℃、18時間で製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。沈殿が生成するまで6N塩酸溶液を添加することにより水層のpHを2〜3に調整した。この懸濁液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、0.006g(9%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 379 (M+H)。
2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(100mg;0.300mmol)、2−ヒドロキシフェニルボロン酸(124mg;0.901mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(34.7mg;0.030mmol)を5mLの反応チューブに入れ、脱ガスDME(1.50mL)と水(0.5mL)の混合物に溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.185mL;1.202mmol)を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において130℃で1時間照射した。反応混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配し、相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(5−40%)の直線勾配を用いて精製し、83mg(49%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 391 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(2−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.083g;0.213mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.10mL;1.00mmol)から、メタノール(1mL)中、60℃、18時間で製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。沈殿が生成するまで6N塩酸溶液を添加することにより水層のpHを2〜3に調整した。この懸濁液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、0.041g(51%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 377 (M+H)。
2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(100mg;0.300mmol)、キノリン−5−イルボロン酸(156mg;0.901mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(34.7mg;0.030mmol)を5mLの反応チューブに入れ、脱ガスDME(1.50mL)と水(0.5mL)の混合物に溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.185mL;1.202mmol)を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において130℃で1時間照射した。反応混合物をブラインとジクロロメタンの間で分配し、相分離フィルター(1PS)で濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(10−80%)の直線勾配を用いて精製し、84mg(43%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI/APCI(+): 426 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−メチル−2−(キノリン−5−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.084g;0.197mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.10mL;1.00mmol)から、メタノール(1mL)中、60℃、18時間で製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。沈殿が生成するまで6N塩酸溶液を添加することにより水層のpHを2〜3に調整した。この懸濁液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、0.021g(26%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 412 (M+H)。
2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(100mg;0.300mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(188mg;0.901mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(34.7mg;0.030mmol)を5mLの反応チューブに入れ、脱ガスDME(1.50mL)と水(0.5mL)の混合物に溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.185mL;1.202mmol)を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において130℃で1時間照射した。反応混合物をブラインとジクロロメタンの間で分配し、相分離フィルター(1PS)で濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(10−80%)の直線勾配を用いて精製し、114mg(63%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI/APCI(+): 379 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.114g;0.301mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.10mL;1.00mmol)から、メタノール(1mL)中、60℃、18時間で製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。沈殿が生成するまで6N塩酸溶液を添加することにより水層のpHを2〜3に調整した。この懸濁液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、0.017g(15%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 365 (M+H)。
2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(100mg;0.300mmol、炭酸セシウム(294mg;0.901mmol)及びチオフェノール(0.092mL;0.901mmol)を2mLの反応チューブに入れ、テトラヒドロフラン(0.6mL)に溶解した。チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において130℃で30分間照射した。反応混合物をブラインとジクロロメタンの間で分配し、相分離フィルター(1PS)で濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(5−40%)の直線勾配を用いて精製し、57mg(32%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI/APCI(+): 407 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−メチル−2−(フェニルチオ)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.057g;0.140mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.10mL;1.00mmol)から、メタノール(1mL)中、60℃、18時間で製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。沈殿が生成するまで6N塩酸溶液を添加することにより水層のpHを2〜3に調整した。この懸濁液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、0.035g(64%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 393 (M+H)。
2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(100mg;0.300mmol)、アニリン(0.033mL;0.361mmol)、酢酸パラジウム(2mg,0.009mmol)及びキサントホス(10mg;0.018mmol)を2mLの反応チューブに入れ、ジオキサン(1mL)に溶解し、チューブをアルゴンでパージし、密閉し、マイクロ波オーブン内において130℃で15分間照射した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液とジクロロメタンの間で分配し、相分離フィルター(1PS)で濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(5−40%)の直線勾配を用いて精製し、58mg(39%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI/APCI(+): 390 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−メチル−2−(フェニルアミノ)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.058g;0.149mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.10mL;1.00mmol)から、メタノール(1mL)中、60℃、18時間で製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。沈殿が生成するまで6N塩酸溶液を添加することにより水層のpHを2〜3に調整した。この懸濁液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、0.035g(62%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 376 (M+H);
ESI/APCI(-): 374 (M-H)。
2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(100mg;0.300mmol)及びベンジルアミン(0.164mL;1.502mmol)を2mLの反応チューブに入れ、イソプロパノール(1.5mL)に溶解した。チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において180℃で1時間照射した。反応混合物をブラインとジクロロメタンの間で分配し、相分離フィルター(1PS)で濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(5−40%)の直線勾配を用いて精製し、55mg(33%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI/APCI(+): 404 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(2−(ベンジルアミノ)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.055g;0.136mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.10mL;1.00mmol)から、メタノール(1mL)中、60℃、18時間で製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。沈殿が生成するまで6N塩酸溶液を添加することにより水層のpHを2〜3に調整した。この懸濁液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、0.049g(92%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 390 (M+H);
ESI/APCI(-): 388 (M-H)。
2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(100mg;0.300mmol)、p−トルエンスルホンアミド(0.061mg;0.361mmol)、酢酸パラジウム(2mg,0.009mmol)及びキサントホス(10mg;0.018mmol)を2mLの反応チューブに入れ、ジオキサン(1mL)に溶解し、チューブをアルゴンでパージし、密閉し、マイクロ波オーブン内において160℃で30分間照射した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液とジクロロメタンの間で分配し、相分離フィルター(1PS)で濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(10−80%)の直線勾配を用いて精製し、32mg(22%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI/APCI(+): 468 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−メチル−2−(4−メチルフェニルスルホンアミド)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.032g;0.068mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.10mL;1.00mmol)から、メタノール(1mL)中、60℃、18時間で製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。沈殿が生成するまで6N塩酸溶液を添加することにより水層のpHを2〜3に調整した。この懸濁液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、0.029g(93%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 454 (M+H);
ESI/APCI(-): 452 (M-H)。
2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(100mg;0.300mmol)、2,6−ジフルオロフェニルボロン酸(142mg;0.901mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(34.7mg;0.030mmol)を5mLの反応チューブに入れ、脱ガスDME(1.50mL)と水(0.5mL)の混合物に溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.185mL;1.202mmol)を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において130℃で1時間照射した。反応混合物をブラインとジクロロメタンの間で分配し、相分離フィルター(1PS)で濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(10−80%)の直線勾配を用いて精製し、33mg(16%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI/APCI(+): 411 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.033g;0.080mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.10mL;1.00mmol)から、メタノール(1mL)中、60℃、18時間で製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。沈殿が生成するまで6N塩酸溶液を添加することにより水層のpHを2〜3に調整した。この懸濁液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、0.022g(69%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 397 (M+H);
ESI/APCI(-): 395 (M-H)。
2−(2−クロロ−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(100mg;0.300mmol)及びネオペンチルアミン(0.177mL;1.502mmol)を2mLの反応チューブに入れ、イソプロパノール(1.5mL)に溶解した。チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において180℃で1時間照射した。反応混合物をブラインとジクロロメタンの間で分配し、相分離フィルター(1PS)で濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル(2−20%)の直線勾配を用いて精製し、57mg(49%)の表題化合物を無色の油として得た;
ESI/APCI(+): 384 (M+H)。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−メチル−2−(ネオペンチルアミノ)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(0.057g;0.149mmol)、10N水酸化ナトリウム(0.10mL;1.00mmol)から、メタノール(1mL)中、60℃、18時間で製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。沈殿が生成するまで6N塩酸溶液を添加することにより水層のpHを2〜3に調整した。この懸濁液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、0.048g(87%)の表題化合物を得た;
ESI/APCI(+): 370 (M+H);
ESI/APCI(-): 368 (M-H)。
マロン酸ジエチル(8.01g;50mmol)の乾燥DMF(25mL)中における溶液に、窒素雰囲気下で、使用前に120℃で12時間乾燥させた炭酸カリウム(7.6g;55mmol)を添加した。室温で15分間撹拌した後、2−ブロモ吉草酸エチル(8.53mL;50mmol)を窒素下で徐々に添加し、混合物を室温で24時間、激しく撹拌した。反応混合物を水(240mL)に注入し、6N塩酸溶液の添加により中和した。生成物をジエチルエーテル(2×240mL)で抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。減圧下での蒸留により精製し、12.8g(99%)の表題化合物を無色液体として得た(bp.117℃,2mbar,油浴の温度165℃);
ESI/APCI(+): 259 (M+H);
ESI/APCI(-): 257 (M-H)。
ピペリジン−1−カルボキシイミドアミド(H2SO4と複合体形成した二量体)(1.32g;10.4mmol)及びペンタン−1,1,2−トリカルボン酸トリエチル(3g;10.4mmol)のメタノール(15mL)中における溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシド溶液(25% w:w)(4.76mL;20.81mmol)を徐々に添加し、反応物を18時間、加熱還流した。揮発性成分を減圧下で除去し、粗製残留物をそのまま次の反応に用いた。
メタノールの低温溶液(50mL)に、塩化チオニル(7.25mL;100mmol)を滴加した。この酸性溶液を、2−(4,6−ジヒドロキシ−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸(3.07g;10.4mmol)を入れたフラスコに添加し、混合物を18時間、加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物をそのまま次の反応に用いた。
2−(4,6−ジオキソ−2−(ピペリジン−1−イル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(1当量)の乾燥トルエン(2mL/mmol)中における懸濁液に、窒素雰囲気下でオキシ塩化リン(10当量)及びジメチルアニリン(0.8当量)を慎重に添加し、反応混合物を3時間、加熱還流する。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を氷浴内で冷却し、砕氷の添加により反応停止し、中和するまで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加する。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を採集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いて精製を行なう。
2−(4,6−ジクロロ−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(1当量)、p−トリルボロン酸(1当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1当量)を反応チューブに入れ、脱ガスDMEと水の混合物(3/1 v/v;5mL/mmol)に溶解する。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4当量)を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において130℃で30分間照射する。反応混合物をブラインとジクロロメタンの間で分配し、相分離フィルター(1PS)で濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いて粗製物質の精製を行なう。
2−(4−クロロ−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチルの酢酸及び水(4/1 v/v;30mL/mmol)中における混合物を、完了まで150℃で撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチルの直線勾配を用いて精製を行なう。
この化合物を、一般法Dに従って2−(6−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)−4−p−トリル−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(1当量)、10N水酸化ナトリウム(10当量)から、メタノール(6mL/mmol)中、60℃、18時間で製造する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出する。6N塩酸溶液の添加により水層のpHを2〜3に調整する。この懸濁液を酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得る。
LHMDS(TH中1M;2当量)を、2−(6−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)−4−p−トリル−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(1当量)の乾燥DMF(2mL/制限試薬mmol)中における低温(−10℃)撹拌溶液に添加する。5分間撹拌した後、ヨウ化メチル(2当量)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌する。次いで塩化アンモニウムの飽和溶液を添加し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると2−(1−メチル−6−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)−4−p−トリル−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチルが得られ、これを一般法Dに従って脱保護して、表題化合物を得る。
LHMDS(TH中1M;2当量)を、2−(6−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)−4−p−トリル−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(1当量)の乾燥DMF(2mL/制限試薬mmol)中における低温(−10℃)撹拌溶液に添加する。5分間撹拌した後、ヨウ化エチル(2当量)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌する。次いで塩化アンモニウムの飽和溶液を添加し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると2−(1−エチル−6−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)−4−p−トリル−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチルが得られ、これを一般法Dに従って脱保護して、表題化合物を得る。
LHMDS(TH中1M;2当量)を、2−(6−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)−4−p−トリル−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル(1当量)の乾燥DMF(2mL/制限試薬mmol)中における低温(−10℃)撹拌溶液に添加する。5分間撹拌した後、臭化ベンジル(2当量)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌する。次いで塩化アンモニウムの飽和溶液を添加し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると2−(1−ベンジル−6−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)−4−p−トリル−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチルが得られ、これを一般法Dに従って脱保護して、表題化合物を得る。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル及び2,3−ジヒドロピラノ[4,3,2−de]キノリン−7−イルボロン酸から出発して製造する。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−(2,3−ジヒドロピラノ[4,3,2−de]キノリン−7−イル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチルから出発して製造する。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル及び2−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランから出発して製造する。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチルから出発して製造する。
この化合物を、一般法Eに従って2−(4−クロロ−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル及び2−(5−クロロクロマン−6−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランから出発して製造する。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−(5−クロロクロマン−6−イル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチルから出発して製造する。
この化合物を、実施例184に記載したものと同じ方法に従って製造し、その際、2−ヒドロキシ−2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)酢酸メチルを2−(4−tert−ブチル−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−2−ヒドロキシ酢酸メチルにより置き換える。
この化合物を、実施例185に記載したものと同じ方法に従って製造し、その際、2−tert−ブトキシ−2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)酢酸メチルを2−tert−ブトキシ−2−(4−tert−ブチル−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)酢酸メチルにより置き換える。
この化合物を、2−(4−クロロ−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル及びエチルマグネシウムクロリドからTHF中、−10℃で、CuIの存在下に、下記の参考文献の記載に従って製造する: Chemistry-A European Journal, 15(29), 7167-7179, S7167/1 - S7167/121 ; 2009。
この化合物を、一般法Dに従って2−(4−エチル−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチルから出発して製造する。
実施例238:本発明化合物の抗HIV活性の評価
抗HIV剤のインビトロ評価のために迅速自動アッセイ法を用いた。HIV感染に対して感受性が高く許容性であることが以前に示された、HTLV−1形質転換したT4−細胞系MT−4を、標的細胞系として用いた。HIV誘発による細胞変性作用をエンドポイントとして用いた。HIV感染細胞及び偽感染細胞の両方の生存性を、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)のインサイチュ還元により分光光度法で評価した。50%細胞毒性濃度(CC50、μg/ml)は、偽感染対照試料の吸光度を50%低下させた化合物の濃度と定義された。HIV感染細胞において化合物により達成された防御率を次式により計算した:
細胞:MT−4細胞(Miyoshi et al., 1982)を、10%の熱不活化ウシ胎仔血清、2mMのl−グルタミン、0.1%の炭酸水素ナトリウム、及び20aegのゲンタマイシン/mlを補充したRPMI 1640培地で増殖及び維持した;
ウイルス:HIV−1(NL4.3)株(Adachi et al., 1986)は、国立予防衛生研究所(メリーランド州ベテスダ)から入手した分子クローンである。HIV−2(ROD)(Barr,-Sinoussi et al., 1983)保存株は、HIV−2感染細胞系の培養上清から得られた。
AlphaScreenアッセイを製造業者のプロトコルに従って実施した(Perkin Elmer,Benelux)。反応を25μlの最終容量で384ウェルOptiwell(商標)マイクロタイタープレート(Perkin Elmer)内で実施した。反応用緩衝液は、25mMのTris−HCl(pH7.4)、150mMのNaCl、1mMのMgCl2、0.01%(v/v)のTween−20及び0.1%(w/v)のウシ血清アルブミンを含有していた。His6タグ付きインテグラーゼ(最終濃度300nM)を、化合物と共に4℃で30分間インキュベートした。化合物を0.1から100μMに及ぶ広範な種々の濃度で添加した。その後、100nMのflag−LEDGF/p75を添加し、4℃でさらに1時間、インキュベーションを続けた。次いで5μlのNiキレートでコートしたアクセプタービーズ及び5μlの抗flagドナービーズを添加して、両ビーズを20μg/mlの最終濃度にした。会合を行なわせるために、タンパク質とビーズを30℃で1時間インキュベートした。反応物が直射光に曝露されるのを可能な限り避け、アクセプタービーズからの発光をEnVisionプレートリーダー(Perkin Elmer,Benelux)で測定し、EnVision managerソフトウェアを用いて分析した。IN/DNA結合を同様な設定で、His6タグ付きインテグラーゼ(最終濃度1μM)及びIN ELISAオリゴヌクレオチド基質を模したオリゴデオキシヌクレオチド(最終濃度30nM)を用いて分析した。それぞれJPO2又はPogZを用いたカウンタースクリーンを、本質的に先の記載に従って実施した。
Claims (25)
- 式(A1)の化合物:
[式中:
− 点線はそれぞれ、任意選択的な二重結合を表わし、これにより点線“a”が二重結合を形成している場合は点線“b”は二重結合を形成しておらず、これにより点線“b”が二重結合を形成している場合は点線“a”は二重結合を形成しておらず;
− R1は、アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル;複素環−ヘテロアルケニル又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
− R2a及びR2bのそれぞれは、水素;シアノ;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル;複素環−ヘテロアルケニル;又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択されるか、あるいはR2aとR2bは、一緒になって、ビニル、ビニルアルキル又はビニルヘテロアルキルを形成していてもよく;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル又は複素環−ヘテロアルキニル、ビニル、ビニルアルキル又はビニルヘテロアルキルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
あるいは、
− R2aとR7、又はR2bとR7は、一緒になって、4、5、6又は7員のラクトンを形成していてもよく;
− R3は、−CN;−CONH2;−COOR7;−C(O)NHCN;−C(O)NHOH;−S(O)2OH;−S(O)2NHZ4;−P(O)(OH)NH2;−P(O)(OH)O−アルキル;−P(O)(O−アルキル)2;−P(O)OH2;−NHC(O)NHS(O)2−アリール;−NHC(O)NHS(O)2−ヘテロアリール;−C(O)NHS(O)2−アリール;−C(O)NHS(O)2−ヘテロアリール;−S(O)2NHS(O)2−アリール;−S(O)2NHS(O)2−ヘテロアリールより;又は以下の構造:
− 点線“a”が二重結合を形成している場合、R4は、水素;ハロゲン;シアノ;ヒドロキシル;アルキル;アルケニル、アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;及び複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル;複素環−ヘテロアルケニル;及び複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;点線“b”が二重結合を形成している場合、R4は、O及びSより独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
− 点線“a”が二重結合を形成している場合、R6は存在せず、点線“b”が二重結合を形成している場合、R6は、水素;アルキル;アルケニル、アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル;複素環−ヘテロアルケニル;複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
− R5は、ハロゲン;シアノ;−NR10R11;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のR20で置換されていてもよく;
− R10及びR11はそれぞれ、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;あるいはR10とR11は、4、5、6、7又は8員複素環を形成するために、それらが付く窒素と一緒になっていてもよく、それらは、未置換であっても、1以上のR20で置換されていてもよく;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のR20で置換されていてもよく;
− R20はそれぞれ、ハロゲン;−OR21;=O;−SR21;=S;−S(O)R22;−S(O)2R22;−S(O)2NR23R24;トリフルオロメチル;ニトロ;−NR23R24;−NR21S(O)2R22;シアノ;−NR21C(O)R22;−NR21C(O)NR23R24;−C(O)OR21;−C(O)NR23R24;−C(O)R22;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
− R21はそれぞれ、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル;複素環−ヘテロアルケニル;及び複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、及び複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
− R22はそれぞれ、水素;ヒドロキシル;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル;複素環−ヘテロアルケニル;及び複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、及び複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
− R23及びR24はそれぞれ、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル;複素環−ヘテロアルケニル;及び複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;あるいは、R23とR24は、4、5、6、7又は8員複素環を形成するために、それらが付く窒素と一緒になっていてもよく、それらは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、及び複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよく;
− Z1はそれぞれ、水素;ハロゲン;−OZ2;=O;−SZ2;=S;−S(O)Z3;−S(O)2Z3;−S(O)2NZ4Z5;トリフルオロメチル;ニトロ;−NZ4Z5;−NZ2S(O)2Z3;シアノ;−NZ2C(O)Z3;−NZ2C(O)NZ4Z5;−C(O)OZ2;−C(O)NZ4Z5;−C(O)Z3;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルからなる群より独立して選択され;
* ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ11で置換されていてもよく;
−あるいは、同一の炭素原子又は窒素原子上の2つのZ1は、それらが付く4、5、6、7又は8員複素環と一緒になって、スピロ−シクロアルキル;スピロ−シクロアルケニル;スピロ−シクロアルキニル;又は飽和もしくは不飽和スピロ−複素環を形成していてもよく;
− Z11はそれぞれ、水素;ハロゲン;−OZ12;=O;−SZ12;=S;−S(O)Z13;−S(O)2Z13;−S(O)2NZ14Z15;トリフルオロメチル;ニトロ;−NZ14Z15;−NZ12S(O)2Z13;シアノ;−NZ12C(O)Z13;−NZ12C(O)NZ14Z15;−C(O)OZ12;−C(O)NZ14Z15;−C(O)Z13;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルからなる群より独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、=O、ハロゲン、−SH、=S、トリフルオロメチル、−O−アルキル、−OCF3、シアノ、ニトロ、−C(O)OH又は−NH2の群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
− R7、Z2及びZ12はそれぞれ、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、=O、ハロゲン、−SH、=S、トリフルオロメチル、−O−アルキル、−OCF3、シアノ、ニトロ、−C(O)OH又は−NH2で置換されていてもよく;
− Z3及びZ13はそれぞれ、ヒドロキシル;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、=O、ハロゲン、−SH、=S、トリフルオロメチル、−O−アルキル、−OCF3、シアノ、ニトロ、−C(O)OH又は−NH2の群より選択される1以上で置換されていてもよく;
− Z4、Z5、Z14及びZ15はそれぞれ、水素;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;複素環;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され;
* ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、=O、ハロゲン、−SH、=S、トリフルオロメチル、−O−アルキル、−OCF3、シアノ、ニトロ、−C(O)OH又は−NH2の群より選択される1以上で置換されていてもよく;
あるいは、Z4とZ5、及びZ14とZ15は、それぞれ、(4、5、6、7又は8員)複素環を形成するために一緒になっていてもよく、それらは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−SH、トリフルオロメチル、−O−アルキル、−OCF3、シアノ、ニトロ、−C(O)OH又は−NH2で置換されていてもよい]。 - R3は−C(O)OHである、請求項1に記載の化合物。
- R1はアリール又はヘテロアリールより選択され、ここで前記アリール又はヘテロアリールは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよい、請求項1及び2に記載の化合物。
- R1はベンゾチアゾリル、キノリニル、ピペリジニル、1−H−アゼピニル、4−メチル−ピペラジニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、N−メチル−インダゾリル、クロマニル、4H−イソキノリニル、イソクロマニル、5−F、8−Me−イソクロマニル、5−Cl−イソクロマニル、t−ブチル、エチル、フェニル、O−フェニル、及びC1−C4−アルキル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群より独立して選択される1、2又は3つの置換基で置換されたフェニルより選択される、請求項3に記載の化合物。
- R2a及びR2bのうち一方は水素であり、R2a及びR2bのうち他方は水素;シアノ;アルキル;アルケニル;アルキニル;ヘテロアルキル;ヘテロアルケニル;ヘテロアルキニル;アリール;アリールアルキル;アリールアルケニル;アリールアルキニル;アリールヘテロアルキル;アリールヘテロアルケニル;アリールヘテロアルキニル;複素環;複素環−アルキル;複素環−アルケニル;複素環−アルキニル;複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより選択され;あるいは、R2aとR2bは一緒になって、ビニル又はビニルアルキルを形成していてもよく;
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、1以上のZ1で置換されていてもよい、
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。 - R5は、NR10R11;アリール;アリールアルキル;アリールアルケニル;−O−アリール;S−アリール,NH−アリール、及び複素環より選択され;ここで、前記アリール,アリールアルキル,−O−アリール,S−アリール及び複素環は、未置換であっても、ハロゲン;−OH;−O−フェニル、−N(CH3)2、NH(CO)(フェニル);−C(O)NH(C1−C4−アルキル);C1−C4−アルキル;フェニル;1,2,4−オキサジアゾリル;ベンジル;フェニルエチレニルからなる群より独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記1,2,4−オキサジアゾリルはさらに1つのC1−C4−アルキル、好ましくはイソプロピルで置換されている、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- 下記のリストより選択される、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
− 2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(2−(ジメチルアミノ)−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(2−ベンジル−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(2−ベンジル−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
−(E)−2−(4−メチル−6−フェニル−2−スチリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
−(E)−2−(4−メチル−6−フェニル−2−スチリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−2−フェネチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−2−フェネチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−2,6−ジ p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−2,6−ジ p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(2−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(2−(シクロヘキシル(メチル)アミノ)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−2−フェニル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−2−フェニル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(2−(2−クロロフェニル)−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(2−(2−クロロフェニル)−4−メチル−6−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(2−(2−クロロフェニル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(2−(2−クロロフェニル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−6−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−6−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−2,6−ジフェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−2,6−ジフェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(3−ヒドロキシフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−(3−ヒドロキシフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−2−モルホリノ−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−2−モルホリノ−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(2−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(2−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(2−(アゼパン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(2−(アゼパン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(2−(3−(イソブチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(2−(3−(イソブチルカルバモイル)ピペリジン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(2−(4−ベンジル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(2−(4−ベンジル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(2−(3−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(2−(3−(3−イソプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−2−(3−フェノキシピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−2−(3−フェノキシピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−2−(3−フェニルピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−2−(3−フェニルピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(2−((S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(2−((S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(2−(4−ベンズアミドピペリジン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(2−(4−ベンズアミドピペリジン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(2−(4−エチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(2−(4−エチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(2−(インドリン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(2−(インドリン−1−イル)−4−メチル−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−2−フェニル−6−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−2−フェニル−6−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(アゼパン−1−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−(アゼパン−1−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(3,4−ジメチルフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−(3,4−ジメチルフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−6−(ナフタレン−2−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−6−(ナフタレン−2−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(ベンゾフラン−5−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−(ベンゾフラン−5−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−6−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−6−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−6−フェノキシ−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−6−フェノキシ−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(1H−インドール−5−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−(1H−インドール−5−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(1H−インドール−6−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−(1H−インドール−6−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−6−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−6−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−(ベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(クロマン−6−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−(クロマン−6−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−6−(1−メチル−1H−インドール−6−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−6−(1−メチル−1H−インドール−6−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−6−(1−メチルインドリン−5−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−6−(1−メチルインドリン−5−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−6−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−6−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(4−クロロフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−(4−クロロフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−6−(2−オキソインドリン−6−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−6−(2−オキソインドリン−6−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(4−イソプロピルフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−(4−イソプロピルフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−2−フェニル−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−2−フェニル−6−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−6−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−6−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−ベンジル−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−ベンジル−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−(2−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(2−メトキシ−4−メチルフェニル)−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 4−メトキシ−2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ブタン酸メチル
− 4−メトキシ−2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ブタン酸
− 6,6,6−トリフルオロ−2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ヘキサン酸メチル
− 6,6,6−トリフルオロ−2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ヘキサン酸
− 2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)−3−フェニルプロパン酸メチル
− 2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)−3−フェニルプロパン酸
− 3−メチル−2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 3−メチル−2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(2,4−ジメチルフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−(2,4−ジメチルフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(4−イソプロピルフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−(4−イソプロピルフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−(キノリン−5−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−(キノリン−5−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−(キノリン−8−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−(キノリン−8−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−(2−クロロ−4−メチルフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル;
− 2−(4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−メチル−2,6−ジ(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−メチル−2,6−ジ(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(1,2−ジヒドロアセナフチレン−5−イル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−(1,2−ジヒドロアセナフチレン−5−イル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 4,4−ジメチル−2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 4,4−ジメチル−2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−tert−ブトキシ−2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)酢酸メチル
− 2−tert−ブトキシ−2−(4−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)−6−p−トリルピリミジン−5−イル)酢酸
− 2−(4−(2,3−ジヒドロピラノ[4,3,2−de]キノリン−7−イル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−(2,3−ジヒドロピラノ[4,3,2−de]キノリン−7−イル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(4−(5−クロロクロマン−6−イル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−(5−クロロクロマン−6−イル)−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(1−メチル−6−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)−4−p−トリル−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(1−エチル−6−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)−4−p−トリル−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−(1−ベンジル−6−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)−4−p−トリル−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)ペンタン酸
− 2−tert−ブトキシ−2−(4−tert−ブチル−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)酢酸メチル
− 2−tert−ブトキシ−2−(4−tert−ブチル−6−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)酢酸
− 2−(4−エチル−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸メチル
− 2−(4−エチル−6−メチル−2−フェニルピリミジン−5−イル)ペンタン酸。 - 医薬品として使用するための、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- 動物におけるウイルス感染症の予防用又は治療用の医薬品として使用するための、請求項11に記載の化合物。
- ウイルス感染症がHIVによる感染症である、請求項12に記載の化合物。
- 動物が哺乳動物又はヒトである、請求項12及び13に記載の化合物。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の化合物の、医薬品の製造のための使用。
- 医薬品が、動物におけるウイルス感染症の予防用又は治療用である、請求項15に記載の使用。
- ウイルス感染症がHIVによる感染症である、請求項16に記載の使用。
- 動物が哺乳動物又はヒトである、請求項16に記載の使用。
- −置換又は未置換2−(4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)酢酸誘導体を製造する工程;
−置換又は未置換2−(4−オキソ−2−チオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)酢酸誘導体を置換又は未置換2−(2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−イル)酢酸誘導体に変換し、これを最終的に置換又は未置換2−(ピリミジン−5−イル)アセテートに変換する工程;
−置換又は未置換2−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)酢酸誘導体を製造する工程;
−置換又は未置換2−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−5−イル)酢酸誘導体を置換又は未置換2−(ピリミジン−5−イル)アセテートに変換する工程;
−2−(ピリミジン−5−イル)アセテート誘導体を、ピリミジン部分の2及び/又は4位において、ならびに/あるいはアセテート側鎖の2位において、適切な試薬で連続して特異的様式で置換して(アミノ化、アルキル化、アリール化)目的化合物を得る工程;
−前記の工程で得られた化合物を加水分解して目的とする2−(ピリミジン−5−イル)酢酸誘導体を得る工程;
を含む、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物の製造方法。 - 有効成分としての請求項1〜10のいずれかに記載の化合物を少なくとも1つの医薬的に許容される担体との混合物として含む、医薬組成物。
- 抗ウイルス活性を有する、請求項20に記載の医薬組成物。
- 抗HIV活性を有する、請求項21に記載の医薬組成物。
- 逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤、及び他の作用機序を有する化合物より選択される、抗ウイルス活性を有する化合物をさらに含む、請求項21〜22に記載の医薬組成物。
- ウイルス感染症の処置を必要とする動物又は哺乳動物に療法有効量の請求項1〜10のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、動物又は哺乳動物におけるウイルス感染症の予防又は治療の方法。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の化合物の、ウイルス学及び生化学における化学ツールとしての使用。
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